WO1993008804A1 - Pharmaceutical preparation containing prostaglandin compound for rectal or vaginal administration - Google Patents

Description

明細書 プロスタグランジン化合物含有直腸または膣投与用製剤

「技術分野」

本発明は、 医薬として有用なプロスタグランジン化合物 （以下 P Gという） の 直腸または膣投与用製剤に関し、 当該製剤は P Gの吸収性に優れている。

「背景技術」

P Gはァラキドン酸のようなエイコサボリエン酸から動物組織で合成される一 群の生理活性物質である。 当該化合物は血圧降下、 血小板凝集阻害、 血管拡張、 血流増加作用、 胃液分泌抑制、 腸管運動亢進、 子宮収縮、 利尿、 気管支拡張、 収 縮など広範囲にわたる薬理作用を示すことが知られている。

P Gは経口投与では吸収され難いため、 従来は専ら注射剤として投与されてい る。 しかし、 注射による投与は患者に苦痛を与えるという問題点がある。

また、 一般に注射による投与は医師のもとに足を運ぶ必要があり、 時間的、 肉 体的負担が大きく、 注射薬以外の投与剤型の開発、 実用化が望まれている。 その 際には難吸収性薬剤の有効なバイオアベイラビリティ一を発揮させること、 不安 定な P Gの安定化が技術的課題として要求される。

本発明は上記の課題を解決することを目的とする。 即ち、 従来注射薬として投 与されてきた P Gを別の剤型とすること、 別の投与方法とすることにより上記課 題を解決することを百的とする。

「発明の開示」

本発明者らは前記課題を解決するため、 P Gの投与剤型、 投与経路などと、 バ ィォアベイラビリティ一との関係などを検討した結果、 P Gを直腸または膣から 投与することにより、 意外にも P Gがこれらの粘膜層から有効に吸収されて所望 の薬理効果を発揮すること、 その際炭素数 8〜1 2の脂肪酸のアルカリ金属塩を 存在させることによって、 P Gが直腸および膣からより容易に吸収されて血中へ 移行すること、 さらにはこれらの製剤用基剤として油性基剤を使用し、 炭素数 8 〜1 2の脂肪酸のアルカリ金属塩を存在させることにより、 P Gが安定化され、 且つ直腸および膣から P Gが容易に吸収されることなどを見出し、 それらの新知 見に基づいて本発明を完成した。

P Gの直腸投与用製剤、 膣投与用製剤及びそのバイオアベィラピリティ一につ いては未だ報告がされていない。 また、 一般にどのような医薬が直腸、 膣などよ りの投与によって有効なバイオアベイラビリティ一を示すか容易に予測すること はできない。

本発明は、 次の通りである。

(1) P Gおよび炭素数 8〜1 2の脂肪酸アルカリ金属塩よりなる P G含有直腸ま たは膣投与用製剤。

(2) P Gを炭素数 8〜 1 2の脂肪酸アル力リ金属塩の存在下に直腸または膣投与 することによる P Gの投与方法。

以下さらに本発明について詳細に説明する。

本発明における有効成分である P G自体は実質的に公知の化合物であり、 プロ ス夕ン酸を基本構造とし、 五員環部分につく酸素原子と二重結合の違いに応じて A〜Iの各群に区別される。 本発明においては、 一般にプロスタグランジンと称 せられる各種のタイプ、 誘導体をすベて包含するものである。 たとえば、 それら の誘導体としては 7—チア体、 9一ァシルォキシ体、 アルキルエステル体、 アル コキシカルボニルアルキルエステル体、 ァシルォキシカルボニルアルキルエステ ル体などが例示され、 それらの薬理作用も前述のように多岐にわたる。

本発明の製剤中に含有される P Gの成人 1回投与量は 1〜 1 0 , 0 0 0 gが 適当である。 かくして本発明によれば P Gを直腸または膣投与用薬剤として投与 することにより有効な効力及び持続時間が得られることが明らかになった。

本発明において使用される炭素数 8〜 1 2の脂肪酸アル力リ金属塩としては直 鎖状のものが好ましく、 たとえばカブリン酸、 ラウリン酸、 力プリル酸、 ペラル ゴン酸などのナトリゥム塩または力リウム塩が挙げられる。 これらの脂肪酸塩の 使用量は製剤中、 通常 0 . 5〜2 0重量％、 好ましくは 1〜5重量％である。 ま すこ、 P G 1 0 0重量部に対して、 通常 4 5〜3 6 , 0 0 0 , 0 0 0重量部、 好ま しくは 9 0〜 9 , 0 0 0 , 0 0 0重量部使用される。 本発明の製剤の剤型としては、 通常の直腸坐剤および膣用坐剤の他、 液状の油 性基剤または軟膏状のものを軟カプセルに充塡するかまたはチューブに入れて用 時注入する剤型などが例示される。 基剤としては油性基剤、 水溶性基剤、 乳剤性 基剤、 軟膏様基剤などが挙げられる。 たとえば、 油性基剤としては、 ラッカセィ 油、 オリ一ブ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ油、 カカオ脂、 ラウリン脂、 脂肪酸の グリセリンエステル、 たとえばファーマゾル （日本油脂社製品） 、 ウイテブゾー ル （ダイナマイトノーベル社製品） 、 S B—基剤 （鐘淵化学工業社製品） 、 ラノ リン脂などの油脂類が例示され、 水溶性基剤としては、 たとえばポリエチレング リコール、 ポリプロピレングリコール、 グリセリン、 グリセ口ゼラチンなどが例 示される。 乳剤性基剤は水溶性基剤と油性基剤との乳化基剤であり、 O ZW型、 WZO型のいずれでもよい。 本発明においては、 油性基剤を使用することが望ま しく、 これによつて P Gがより安定に存在し、 且つ P Gの優れた薬理効果が得ら れる。 これらの基剤は一種または二種以上適宜混和して使用してもよい。

特に、 本発明においては基剤として油性基剤を用い、 吸収促進剤として前記脂 肪酸のアル力リ金属塩を併用すれば、 P Gの最も好ましいバイオアベィラビリテ ィ一が得られることが判明した。 特に両者を併用した直腸または膣用坐剤が最も 好ましい実施態様として挙げられる。

本発明の製剤は自体既知の一般的製法に従って容易に調製される。

次に、 実施例を挙げてより具体的に本発明を説明する。 なお、 本発明はこれら の実施例に示される範囲に限定されるものではない。

実施例 1

ファーマゾール B— 1 0 5 (日本油脂株式会社製） 8 . 8 0 2を4 0て以下で 溶解した後、 1 0 0メッシュの篩を通過した力プリン酸ナトリウム 0 . 1 8 gを 加え、 よく攪拌して均一に分散させた後、 1 0 0メッシュの篩を通過した P G E ! 0 . 0 2 gを加えて均一に分散させる。 これを坐剤用コンテナに 0 . 9 gあて充 填して成形し、 肛門坐剤あるいは膣坐剤とする。

実施例 2

以下の組成からなる坐剤 （直腸坐剤、 膣坐剤） を常法により調製した。 P GEx 2mg

カプリン酸ナトリゥム 1 8mg

乳化基剤 8 8 0mg

-ファーマゾール B— 1 1 5 1 5 O g

PEG 1 0 0 0 45 Omg

ュニループ 70DP— 95 0 B 1 1 Omg

-パナセート 8 1 0 1 7 Omg

9 0 Omg

実験例 1

1 6時間絶食させたィヌをペントバルビタールナトリウム塩 25mgZkg ( 体重） 静脈投与により麻酔し、 背位に固定した後に右側総頸動脈を剝雜して非観 血式プローブを装填し、 電磁血流計に接続した。 表 1に記載の坐剤を投与した後 に経時的に総頸動脈血流量を測定した。 その結果は表 1に示した通りである。 な お、 試験した各 剤の組成は表 2の通りである。

表 1

油脂性基剤使用 PGEt坐剤

PGEii カブリン酸 総頸動脈血流量 (96) *

坐剤 g ナトリウム ¾¾ 後'

添加率 投与前 10分 30分 60分 120分

1 0 0 % 100±0 104±2 111±5 109±7 N. T.

2 0 2 % 100±0 102±5 103±12 111±11 N. T.

3 2000 0 % 100±0 113±11 U7±4 * 109±4 95 ± 6

4 2000 2 % 100±0 129±4 ' 123±9 121±5 * 112 ±13

# ： 投与前の値に対する割合 （％) 、 Mean士 S.E. (n=3)

* ： p<0.05, ： p〈0.01, *** ： pく 0.01 (対投与前値） 表 2

実験例 2

下記の A処方 （力プリン酸ナトリウム無添加） 'および B処方 （力プリン酸ナト リウム 2W/W %添加） の坐剤を 5でに 1 8ヶ月保存後した後、 PGE, の残存率 を調べた結果は表 3の通りである。

処方 A： PGEi 5 0 fi g

—ファーマゾ一ル B— 1 0 5 8 9 9. 9 5 mg

全 量 9 0 0 m g 処方 B ： PGE, 5 0 II g

カプリン酸ナトリゥム 1 8 m g ファ一マゾール B— 1 0 5 8 8 1. 9 5 m g

全 量 9 0 0 m g 表 3

従来注射剤として投与されてきた P Gが、 本発明によれば、 直腸、 膣より投与 可能となり、 従来の注射薬投与による不便さ、 苦痛、 身体的障害などの問題点を 解消することが可能となった。 また、 本発明の製剤によれば長時間にわたる持続 的な薬理作用が得られ、 しかも良好なバイオアベイラビリティ一が得られる。

Claims

請求の範囲

1 . ブロスタグランジン化合物および炭素数 8〜1 2の脂肪酸アルカリ金属塩 よりなるプロスタグランジン化合物含有直腸または膣投与用製剤。

2 . 脂肪酸アル力リ金属塩がカプリン酸アル力リ金属塩である請求の範囲第 1

,4

項記載の直腸または膣投与用製剤。

3 . カプリン酸アル力リ金属塩がカプリン酸ナトリゥム塩である請求の範囲第 2項記載の直腸または膣投与用製剤。

4 . 炭素数 8〜 1 2の脂肪酸アル力リ金属塩の配合量が、 製剤中 0 . 5〜 2 0 重量％である請求の範囲第 1項記載の直腸または膣投与用製剤。

5 . プロスタグランジン化合物および炭素数 8〜1 2の脂肪酸アルカリ金属塩 を油性基剤中に分散させた請求の範囲第 1項記載の直腸または膣投与用薬剤。

6 . 坐剤の形態である請求の範囲第 1項記載の直腸または膣投与用製剤。

7 . プロスタグランジン化合物を炭素数 8〜1 2の脂肪酸アルカリ金属塩の存 在下に直腸または膣投与することによるブロスタグランジンの投与方法。