Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA67754C2 - Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA67754C2
UA67754C2 UA2000042002A UA00042002A UA67754C2 UA 67754 C2 UA67754 C2 UA 67754C2 UA 2000042002 A UA2000042002 A UA 2000042002A UA 00042002 A UA00042002 A UA 00042002A UA 67754 C2 UA67754 C2 UA 67754C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
stage
amino
methyl
phenyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
UA2000042002A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кімберлі О'Кіф Камерон
Брюс Аллен Лефкер
Роберт Луїс Росеті
Original Assignee
Пфайзер, Інк.
Пфайзер, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер, Інк., Пфайзер, Инк. filed Critical Пфайзер, Інк.
Publication of UA67754C2 publication Critical patent/UA67754C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до агоністів простагландину формули І , де А є SO2 або CO, В є N або CH, інші значення визначені в описі винаходу, фармацевтичних композицій, що містять такі агоністи простагландину та комплекти таких агоністів простагландину. Агоністи простагландину використовуються для лікування кісткових розладів, включно остеопорозу.

Description

Опис винаходу
Даний винахід пов'язаний з агоністами простагландину, фармацевтичними сполуками, що містять агоністи, та 9 їх застосуванням для запобігання втрати кісткових тканин або для їх відновлення чи нарощування кісткової маси, а також для прискорення лікування хвороб, пов'язаних з низькою кістковою масою та/або ушкодженнями кісток у ссавців.
Остеопороз - це соматичне захворювання скелету, яке характеризується низькою кістковою масою та пошкодженням кісткових тканин, що призводить до крихкості кісток і зростання імовірності переломів. В США від 70 цієї хвороби страждає більше 25млн. людей. Кожний рік вона призводить до більше ніж 1,Змлнпереломів, включаючи 500.000 спинних, 250.000 переломів стегна, і 240.000 переломів руки. Найбільш тяжким наслідком остеопорозу є перелом стегна, оскільки 5-2590 хворих помирають протягом першого року, а 5096 залишаються каліками.
Літні люди мають більше ризику захворіти остеопорозом, і передбачається, що ситуація значно ускладниться 12 у зв'язку із зростанням загального віку населення. Прогнозують, що у всьому світі кількість переломів зросте в три рази за наступні 60 років, а ще одне дослідження доводить, що в 2050 році кількість переломів в світі сягне 4,5мМлн.
Жінки більше ризикують захворіти, ніж чоловіки. У жінок відбувається різке зростання втрати кісткової маси протягом п'яти років після клімактерічного періоду. Іншими факторами, що впливають на імовірність 20 захворювання є паління, вживання алкоголю, малорухливий спосіб життя, та мала кількість кальцію в їжі.
Сьогодні існує два основних типи фармацевтичної терапії для лікування остеопорозу. Перший передбачає застосування проти-резорбційних сполук для зниження резорбції тканин кістки.
Естроген є прикладом проти-резорбтивного препарату. Відомо, що естроген зменшує кількість переломів.
Крім того Блек еї аі у ЕР 0605193А1 стверджує, що естроген, особливо при оральному прийомі, знижує рівень с 25 ЛНЩіліпопротеїни низької щільності) і підвищує кількість корисних ліпопротеїнів високої щільност(ЛВЩ). Однак. (У при захворюванні скелету остеопорозом естроген не в змозі відновити кістки до рівня, який має молода доросла людина. Більш того, довготривала естрогенна терапія призводила до різноманітних порушень, включно підвищення ризику раку матки, раку ендометрію та раку молочних залоз, що змушувало багатьох жінок відмовлятись від подібного лікування. Значні небажані побічні ефекти, викликані естрогенною терапією в 30 підштовхнули до необхідності шукати альтернативні види лікування остеопорозу, які б мали необхідний вплив на ю
ЛНЩ сироватки і не викликали б побічних ефектів.
Другим типом фармацевтичної терапії для лікування остеопорозу є застосування анаболічних препаратів для в стимулювання росту кісток та зростання кісткової маси. Вважається, що даний клас препаратів відновлює кістки ча при остеопорозі скелету. 325 ОБ патент Мо4,112,236 описує окремі інтерфенілен 8-аза-9-діоксотіа-11,12-секопростагландини для лікування о пацієнтів з погіршеним станом нирок.
Деякі агоністи простагландину описуються в СВ 1478281, СВ 1479156 та 05 патентах Мо 4,175,203 4,055,596 4,175,203 3,987,091 та 3,991,106 як такі, що є ефективними ренальними вазодилататорами. «
ОБ патент Мо4,033,996 описує певні 8-аза-9-оксо(та діоксо)-тіа-11,12-секопростагландини, які є ефективними - 70 ренальними вазодилататорами, для запобігання утворення тромбів, для індукування вивільнення гормону росту, с та як регулятор імунної відповіді.
Із» Французький патент Мо897,566 описує деякі похідні амінокислоти як засіб для лікування неврологічних, психічних та серцево-судинних хвороб.
У. Ога. Спет. 26;1961;1437 описує М-ацетил-М-бензил-р-амінофенілмеркаптооцтову кислоту. 45 5 патент Мо4,761,430 описує деякі сполуки арилбензолсульфонаміду як засіб для зниження рівня ліпідів.
Ме 5 патент Мо4,443,477 описує деякі сульфонамідофенілкарбоновікислоти як засіб для зниження рівня ліпідів. -І 5 патент Мо3,528,961 описує деякі похідні є-капролактаму як фарбники. патент Мо3,780,095 описує деякі ацильовані анілінкарбоновікислоти як жовчогінні. і 5 патент Мо4,243,678 описує деякі ацилгідрокарбіламіноалканові кислоти, як засіб для лікування виразки с 50 шлунку, як інгібітор виділень сальної залози та як препарат від запалення шкіри.
І» 5 патент Мо4,386,031 описує деякі М-бензоїл- о-аніліналканкарбонові кислоти як протиалергічні препарати, інгібітори утворення тромбів, протизапальні засоби, та засоби зниження рівня ліпідів.
Окрім остеопорозу приблизно 20-25млн. жінок та зростаюча кількість чоловіків страждають від пошкоджень хребта, як наслідок низької кісткової маси. Тільки в Америці кожен рік реєструється 250,000 переломів стегна. 59 Останній показник ще і супроводжується 12905 рівнем смертності на протязі перших двох років і 3095 рівнем
ГФ) пацієнтів, що потребують домашнього догляду після перелому. Очікується що вже на сьогоднішній день значні 7 економічні та медичні наслідки повільного або неправильного лікування захворювання кісток, зростатимуть у зв'язку із загальним старіння населення. во Було доведено (Воїапдег еї аї, ЗВ? Аппиа! Меейпуд Огпіпореадіс РБезеагспй Зосіеїу, 1992), що естрогени покращують якість лікування аппендикулярних переломів. Однак прийнятність естрогенної терапії пацієнтами порівняно низька, через побічні ефекти, включаючи поновлення менструації, мастодинію, підвищений ризик раку грудей та супутнє вживання прогестинів. Крім того чоловіки можливо теж відмовляться від естрогенного лікування. Існує необхідність в терапії, яка була б ефективною для тих, хто зазнав перелом через виснаження бе кісток, і яка була б більш прийнятною для пацієнтів.
Хоча є різноманітні терапії проти остеопорозу, однак існує постійна потреба і йде постійний пошук альтернативних способів лікування цієї хвороби. Крім того, є необхідність в нових видах терапії для лікування переломів кісток. Також потрібен спосіб лікування, який би стимулював поновлення росту кісток на ділянках скелету з пошкодженнями, викликаними, наприклад, пухлиною в кістці.
Даний винахід спрямований на сполуки Формули І: вв
К.М
Формула ! їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та проліків, де
А є 5О» або СО; о є Аг-У-Агг, Аг-(С-Со)алкілен, Аг-СОМН-(С.-Св)алкілен, В! В2 -аміно, окси(Сі-Св)алкілен, амін, заміщений
Аг, або амін, заміщений Агп(С.-Су)алкіленом та В", де В! є Н або (Сі-Св)алкіл, В! та КВ? можуть братись окремо 19 | незалежно вибиратись з поміж Н та (С.--Св)алкілу, або В! та В? беруться разом, з атомом азоту аміногрупи для утворення п'яти-шестичленного азациклоалкілу, причому даний азациклоалкіл необов'язково містить атом кисню і необов'язково моно-, ди-, або три-заміщується в кількості до двох(атомами) оксо, гідрокси(С 4-С/)алкілом, фтором або хлором;
В є М або СН;
О є -(С5-Св)алкілен-Му-(С4-Сз)алкілен-, кожний з алкіленів необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С4-С./)алкілу, -(С,.-Св)алкілен-, де згаданий необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.-С)алкілу, -Х-(С1-Св)алкілен-, де згаданий необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що с 29 незалежно вибираються з фтору або (С.4-С.)алкілу, Ге) --(С4-Св5)-алкілен-Х-, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.-С.)алкілу, -(С1-Сз)алкілен-Х-(С4-Сз)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С4-Сд)алкілу, З -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості ю до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.-С)алкілу, -(Со-Сл)алкілен-Х-Му-(С1-Сз)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості - до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або(С4-Су)алкілу, - -(С5-Св)алкілен-М/-Х-М/-(С1-Сз)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С1-С./)алкілу, о -«-С4-С/)алкілен-етенілен-(С.-С/)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С4-С./)алкілу, -(-С4-С/)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-(Со-Св)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується « замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.4-С.)алкілу, - 70 -«-С4-С.)алкілен-етенілен-(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С4-Сз)алкілен, згаданий алкілен необов'язково заміщується с замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.4-С.)алкілу, з» -(С4-С/д)алкілен-етинілен-(С4-С/)алкілен, де згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С4-С./)алкілу, -«-С4-С.)алкілен-етінілен-Х-(Со-Сз)алкілен, згаданий алкілен необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С1-С./)алкілу; б 7 є карбоксил, (С.і-С/)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, / 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, -І 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, -(С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл;
К є зв'язуючий, (с 1-Св)алкілен, тіо(С.--Су)алкілен, (С.4-С,)алкілентіо(С .-С.)алкілен, 7 (С4-С/)алкіленокси(С1-С/)алкілен або окси(С.і-С/)алкілен, де вищезгаданий (Сі-Со)алкілен є необов'язково 4! 20 моно-ненасиченим і де, якщо К є незв'язуючим, то К необов'язково моно-, ди-, або три-заміщується хлором, фтором, гідрокси або метилом; ї» М є -АгЗ, -Аг?-М-Аг, -Аг7-8-Аг?, -Аг!-80-Аг?, -Аг!-505-Аг? або -Аг"-О-Аг?;
Аг є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти-вісьми членним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, які незалежно вибираються з кисню сірки та азоту, або біциклічним кільцем, 59 яке складається з двох з'єднаних, незалежно, частково насичених, повністю насичених або повністю
ГФ) ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які беруться незалежно, необов'язково мають від одного до чотирьох 7 гетероатомів вибраних незалежно з поміж азоту сірки та кисню, або трициклічним кільцем, яке складається з трьох з'єднаних, незалежно, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибраних незалежно з 60 поміж азоту сірки та кисню, вищезгадані частково або повністю насичене кільце, біциклічне кільце або трициклічне кільце необов'язково мають одну або дві оксо групи, що заміщаються на вуглецю, або одну або дві оксо групи, що заміщаються на сірці; або Аг є повністю насичене п'яти-семичленне кільце, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту; бе Аг! та Аг? є кожний незалежно частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим п'яти-вісьмичленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, які незалежно вибираються з кисню, сірки та азоту, або біциклічним кільцем, яке складається з двох з'єднаних, незалежно, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти - шестичленних кілець, які беруться незалежно, необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибраних незалежно з поміж азоту сірки та
Кисню, або трициклічним кільцем, яке складається з трьох з'єднаних, незалежно, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибраних незалежно з поміж азоту, сірки та кисню, вищезгадані частково або повністю насичене кільце, біциклічне кільце або трициклічне кільце необов'язково мають одну або дві оксогрупи, що заміщаються на атом вуглецю, або одну або дві оксогрупи, що заміщаються на сірку; 70 вищезгадані Аг, Аг! та Аг? частки необов'язково заміщаються на вуглецю або азоті, на одному кільці, якщо частка є моноциклічною, на одному або на двох кільцях, якщо частка є біциклічною, або на одному двох або трьох кільцях, якщо частка є трициклічною, замісниками в кількості до трьох на частку, які вибираються з поміж КЗ Ві та Б5 де КЗ в! та КО є незалежно гідрокси, хлоро, нітро, карбокси, (С.-С)алкокси, (С, -С далкокси(С 1 -С/)алкіл, (С4-С7)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С5-С7)алкеніл, (С2-С7)алкініл, 79. (С3-С7)циклоалкіл, (Сз-С/(циклоалікіл(С 1-Су)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Су)алканоїл, форміл, (С4-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-С.)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, гідроксисульфоніл, амінокарбоніламіно або моно-М-, ді-ММ-, ді-ММ'-або три-М,М,М'(Сі-С/)алкіл заміщуваний амінокарбоніламіно, сульфонамідо, (С--С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно -М- або ди-М, М-(С.4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно -М- або ди-М,М-(С.--С/)алкілкарбамоїл, циано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4і-Св)алкілсульфініл, (С4-С/)алкілсульфонил, або моно -М- або ді-М,М-(Сі-С.)алкіламіносульфініл;
Аг Аг? та Аг? є кожний незалежно частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим п'яти-вісьмичленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, які незалежно вибираються з кисню, сірки та азоту, або біциклічним кільцем, яке складається з двох з'єднаних, незалежно, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які беруться с 22 незалежно, необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибраних незалежно з поміж азоту сірки та Го) кисню, або трициклічним кільцем, яке складається з трьох з'єднаних, незалежно, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з поміж азоту, сірки та кисню, вищезгадані частково або повністю насичене кільце, біциклічне кільце або трициклічне кільце необов'язково мають одну або дві оксо групи, що заміщаються З вна вуглець, або одну або дві оксо групи, що заміщаються на сірку; ою вищезгадані Аг, Аг" та Аг? частки необов'язково заміщаються на вуглець або азот на одному кільці, якщо частка є моноциклічною, на одному або на двох кільцях, якщо частка є біциклічною, або на одному двох або - трьох кільцях, якщо частка є трициклічною, замісниками в кількості до трьох на частку, які вибираються з - поміж КЗ ДЯ та ВР, де КЗ! дл! та В?! є незалежно гідрокси, нітро, гало, карбокси, (С4-С7)алкокси, со (С, -С далкокси(С 1 -С/)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С5-С7)алкеніл, (С2-С7)алкініл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Су)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Су/)алканоїл, форміл, (Сі-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-С.)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, гідроксисульфоніл, амінокарбоніламіно або моно-М-, ди-ММ-, ди-ММ'-або три-М,М,М'(С1-С/)алкіл заміщуваний амінокарбоніламіно, « сульфонамідо, (С.4-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М-або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно -М-або Ще с ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, циано, тіол, (Сі-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С.--С/)алкілсульфоніл, або й моно-М-або ди-М,М-(С4-Су)алкіламіносульфініл; «» МУ є окси тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл, моно-М-(С41-С/)алкіленаміносульфоніл, сульфоніламіно,
М-(С4-С/)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, М-(С--С/)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідоокси, М-(С4-Су) алкіленкарбоксамідоокси, карбомоїл, моно-(С.4-С/)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або
Ге»! моно-М-(С4-С/)алкіленкарбамоїлокси, де вищезгадані МУ алкільні групи необов'язково заміщаються на вуглець з одним-трьома (атомами) фтору; і Х є п'яти або шестичленним ароматичним кільцем, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані -І незалежно з поміж кисню азоту або сірки, згадане кільце необов'язково моно-, ди-, або три-заміщене галогеном, «С1-Сз)алкілом, трифторометилом, трифторометилокси, дифторометилокси, гідроксилом, (Сі-Св)алкокси або о карбамоїлом;
Т» якщо ВК", 2, ВЗ, В, 5, В, В, в та В, містять алкільну, алкіленову, алкеніленову або алкініленову частку, то вони необов'язково моно-, ди-, або три-заміщені на вуглець незалежно з галогеном або гідрокси; та
М та М' є кожний незалежно зв'язуючим, тіо(С 4-С/)алкіленом, (С.4-Су)алкілентіо, (С.4-Су)алкіленеокси, окси(С.-С/)алкіленом, або(С1-Сз)алкіленом, що необов'язково моно-або ди-заміщені фтором або гідрокси;
Ге) за умови: а. якщо К є (Со-С/)алкіленом, а М є Аг, а Аг? є циклопент-1-илом, циклогекс-1-илом, циклогепт-1-илом, або о циклоокт-1-илом, то вищезгадані (Св5-Св)циклоалкільні заміщувачі не заміщаються на одній позиції з гідрокси; та р. якщо К є зв'язуючим; С є фенілом, фенілметилом, заміщуваним фенілом або заміщуваним фенілметилом; 60 д є (Сз-Св)алкіленом; а М є Аг або Аг -Аг?, то А є сульфонілом.
Група сполук, що називається А Групою, включає сполуки з Формулою 1, як це показано вище, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків де В є М; 7 є карбоксил, (Сі-Св)алкоксикарбоніл, або тетразоліл; Аг є феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, бо піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл,
імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піридил, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, азепініл, оксепініл, тієпініл, циклопентеніл, циклогексеніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензітіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, та 1,4-бензодіоксан; Аг, Аг, Аг, Аг, та Аг? є кожний незалежно циклогептил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, феніл, фурил, тієніл, опіроліл, ооксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл; піразиніл, 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, піроліл, 70. 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл,піридил, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолінілпіперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, азепініл, оксепініл, тієпініл, 1,2,4-діазепініл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклооктадієніл, індолізиніл, 75 індоліл, ізоїндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-ізоїндоліл, індолініл, циклопента(р)піридиніл, пірано(З,4-Б)піроліл, бензофурил, ізобензофурил, бензо(Б)тієніл, бензо(с)тієніл, 1Н-індазоліл, індоксазиніл, бензоксазоліл, антраніліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пурініл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридініл, птеридініл, іденіл, ізоінденіл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, 1,4-бензодіоксан, піридо(З,4-5)-піридиніл, піридо(З,2-5)-піридиніл, піридо(4,3-5)-піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 28-1,4-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 4Н-3,1-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл, та 4Н-1,4-бензоксазиніл; та Х є тетрагідрофураніл, феніл, тіазоліл, тієніл, піридил, пірразоліл, фураніл або опіримідил, де ХХ необов'язково моно-, ди-, або три-заміщується хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом або метилом; та де кожна з вищезгаданих Аг, Аг' та Аг? груп необов'язково заміщується вуглецем або азоті з замісниками в с кількості до трьох, що вибираються з ВЗ В та В»; кожна з Аг, Аг! та Аг? груп необов'язково заміщується на о вуглець або сіркуоднією або двома оксогрупами; кожна з вищезгаданих Аг, Аг" та Аг? груп необов'язково заміщується вуглецем або азотом, незалежно, Б З! Б"! та БР! групами, в кількості до трьох і кожна з вищезгаданих Аг, Аг" та Аг? груп необов'язково заміщується вуглецем або сіркою з однією або двома оксогрупами. ч 3о Група сполук в межах А Групи, що називається В Групою, включає сполуки, їх проліки та фармацевтично ІС о) прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де А є СО; о є окси (Сі-Св)алкілен; О є (С2-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, ге (С/-Св)алкілен-, згаданий (С/-Св)алкілен, необов'язково заміщений замісниками в кількості до чотирьох, що ї- незалежно вибираються з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, і -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(Сь-Сд)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен-, або « дю -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С.-Сз)алкілен-; та Х є феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково з моно-, ди-, або три-заміщений хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом с або метилом. :з» Група сполук, якій віддається перевага в межах А Групи, що називається С Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, деА є СО; з є Аг; 0 є (С2-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, б 15 (С/-Св)алкілен-, згаданий (С/-Св)алкілен, необов'язково заміщений замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.-С.)алкілу, -і -Х-(С2-Св)алкілен-, - -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, 1 50 --С2-С/)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен-, або
ГТ» -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С1-Сз)алкілен-; та Х є феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди-, або три-заміщений хлором , фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом або метилом.
Ще одна група сполук, якій віддається перевага в межах А Групи, що називається Ю Групою, включає сполуки 25 їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, деА є СО; о є
Ф) КТ р - аміно або амінозаміщений Аг, або амінозаміщений Ап(С.-Су)алкіленом або В! де ВК! є Н; С є ко -(Со-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, (С/-Св)алкілен-, згаданий(С.-Св)алкілен, необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, бо що незалежно вибираються з фтору або (С.-С.у)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(Сь-Сд)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен-, або 65 -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С.-Сз)алкілен-; та Х є феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди-, або три-заміщений хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом та метилом; і де В! та ВК? можуть братись окремо і незалежно вибираються з поміж Н та (С 4-Св)алкілу, або ВК та В? беруться разом для утворення п'яти або шести--ленного азациклоалкілу, причому згаданий азациклоалкіл необов'язково містить атом кисню.
Ще одна група сполук, якій віддається перевага в межах С Групи, що називається Е Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де А є 505; 0 є
Кр. аміно або амінозаміщений Аг та К17; 0) є (С2-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, (С/-Св)алкілен-, згаданий (С/-Св)алкілен, необов'язково заміщений замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, -(Со-С.)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С.-Сз)алкілен-; та Х є феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди-, або три-заміщений хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом та метилом; і де ВЕ! та ВК? можуть братись окремо і незалежно вибираються з поміж Н та (С 4-Св)алкілу, або ВЕ та в? беруться разом для утворення п'яти або шести членного азациклоалкілу, причому згаданий азациклоалкіл необов'язково містить атом кисню.
Ще одна група сполук, якій віддається перевага в межах А Групи, що називається Е Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де А є 505; 0 є
Аг, Ап(С1-Со)алкілен або Аг -У-Аг7; 0) є с (Со-Св)алкілен-О-(С41-Сз)алкілен-, Ге) (С/-Св)алкілен-, згаданий (Су/-Св)алкілен, необов'язково заміщується замісниками в кількості до чотирьох, що незалежно вибираються з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, т -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, юю -(С5-С/)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен-, або -(Со-С/л)алкілен-Х-О-(С4-Сз)алкілен-; та Х є феніл, піримідил, піридил, тієніл, тетрагідрофураніл, фураніл - або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди-, або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторометокси, - трифторометокси, трифторометилом та метилом.
Зо Група сполук, якій особливо віддається перевага в межах Е Групи, що називається ГА Групою, включає іш сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де б є Аг або АгС.-Со)алкілен або Аг-М-Аг2; Аг є феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піриділ, піридазиніл, піримідініл, піразиніл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, « 20 1,2,4-триазоліл або 1,3,4-тіадіазоліл, де кожна з вищезгаданих Аг груп необов'язково заміщується вуглецем або з с азотом з В' В? або ВЗ; Аг є циклопентил, циклогексил, циклогептил, цикпооктил, феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, :з» піримідініл, піразиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, піраніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, азепініл, оксепініл, або тієпініл де кожна з Аг" груп моно-, ді-, або три-заміщується вуглецем або азотом з Б! Б?! або ВР!; Аг? є циклопентил, циклогексил, циклогептил,
Ге») циклооктил, феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, піраніл, і 1,4-діоксаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, азепініл, -і оксепініл або тієпініл, де кожна з Аг? груп довіцльно моно-, ди-, або три-заміщується вуглецем або азотом з ВЗ! ся 20 ВУ або ВУ 0 є Св-Слалкілен-, /(С1-Со)алкілен-Х-(С1-Со)алкілен-, / -(С4-С2)-Х-О-(С4-Со)алкілен-, -(С.-С,)алкілен-тіазоліл-; Х є феніл, піримідил, піридил, або тієніл, а вищезгадані Х групи необов'язково т» моно-, ди-, або три-заміщаються хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом та метилом; вищезгадані -(С2-С/) алкілен-фураніл- та -(С2-С/4) алкілен-тієніл мають 2,5 модель заміщення напр., й пд д
ГФ) (СС. )аікуівпе Ге) (сгслвівтнте їмо) Група сполук, якій надається перевага в межах РА Групи, що називається ЕВ Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де К є метилен, М є 60 Ага дб, дг?-О-Аг? або Аг!-5-Аг?, а Аг є феніл, фурил, піридил, піразоліл, піримідил, тієніл, або тіазоліл, де з Аг необов'язково моно-, ди-, або три-заміщений на вуглець або азот ВЗ В" або КУ.
Група сполук, якій надається перевага в межах ЕВ Групи, що називається ЕС Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де М є Аг" -Аг? Аг є ве феніл, піридил, фурил; а Аг? є циклогептил, циклопентил, циклогексил, феніл, піридил, імідазоліл, піриміділ, тієніл, піридазиніл, піразиніл, піразоліл або тіазоліл, де Аг Аг! та Аг? необов'язково моно-, ді-, або три-заміщений вуглецем або азотом незалежно хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом та метилом.
Група сполук, якій надається перевага в межах ЕС Групи, що називається РО Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де О є -(С4-С7)алкілен.
Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах ЕС Групи, що називається РЕ Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є
СНо-Х-СНо, а Х є метафенілен, що необов'язково моно-, ди-, або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, трифторометилом та метилом. 70 Групою сполук, яким надається перевага в межах РЕ Групи, є сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі і проліки, вибрані з поміж(3-((піридін-3-сульфоніл)-(4-піримідін-5-іл-бензил)-аміно)-метил)-феніл)-оцтової кислоти; (3-((5-феніл-фуран-2-ілметил)-(піридін-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтової кислоти; (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-іл-бензил)-аміно)-метил)-феніл)-оцтової кислоти; (3-((піридін-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-іл-бензил)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота; (3-((4-піразин-2-іл-бензил)-(піридін-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота.
Сполука, якій надається особлива перевага в межах РЕ Групи є сполука в якій Аг є пірид-3З-іл; 7 є карбокси; М є Аг" -Аг? де Аг" є фуранільне кільце а Аг? є феніл, де згаданий фенільна частка заміщується на п'ятій позиції вищезгаданого фуранільного кільця; та 0 є СНо-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще одна сполука, якій надається особлива перевага в межах РЕ Групи є сполука де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; М є Аг -АгЗ де Аг" є феніл, а Аг? є піримід-2-іл, а згадана піримід-2-ілова частка заміщується на четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця; та ОО є СНЬ-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще одна сполука, якій надається особлива перевага в межах РЕ Групи є сполука де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; М є Аг -Аг? де Аг? є феніл, а Аг? є тіазол-2-іл, а згадана тіазол-2-ілова частка заміщується на четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця; та ОО є СН»-Х-СН», де Х є метафенілен. с
Ще одна сполука, якій надається особлива перевага в межах РЕ Групи є сполука де Аг є пірид-З-іл; 7 є о карбокси; М є Аг -Аг? де Аг" є феніл, а Аг? є піримід-5-іл, а згадана піримід-5-ілова частка заміщується на четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця; та ОО є СНЬ-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще одна сполука, якій надається особлива перевага в межах РЕ Групи є сполука де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; М є Аг" -Аг? де Аг" є феніл, а Аг? є піразин-2-іл, а згадана піразин-2-ілова частка заміщується на З четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця; та ОО є СНЬ-Х-СН», де Х є метафенілен. ю
Група сполук, якій надається перевага в межах ЕС Групи, що називається С Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є - -(С5-С)алкілен-тієніл-, -(Со-С/)алкілен-фураніл- або -(Со-С./)алкілен-тіазоліл. -
Сполукою, якій надається особлива перевага в межах о Групи є
Зо 5-(3-((піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-іл-бензил)-аміно)-пропіл)-тіофен-2-карбоксильна кислота. о
Сполукою, якій надається особлива перевага в межах б Групи є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є п-пропіленіл; Х є тієніл; 7 є карбокси;
Аг є З-піридил; Аг є феніл; Аг? є 2-тіазоліл; згаданий 2-тіазоліл заміщений на четвертій позиції вищезгаданого « дю фенілу. з
Група сполук, якій надається перевага в межах ЕС Групи, що називається Н Групою, включає сполуки їх с проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де О є СН»-Х-О СН»; :з» Аг! є феніл або піридил; згадані феніл та піридил необов'язково заміщаються хлором, фтором, трифторометилокси, дифторометилокси, трифторометилом та метилом; та Х є метафенілен. 415 Групою сполук, яким надається перевага в межах Нн Групи є б (3-(«(4-циклогексил-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феноккси)-оцтова кислота; (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-2-іл-бензил)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтова кислота; - (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-іл-бензил)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтова кислота; - (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-4-іл-бензил)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтова кислота; (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-іл-бензил)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтова кислота. о Сполукою, якій надається особлива перевага в межах Н Групи є сполука її проліки та фармацевтично ї» прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де Аг є пірид-3З-іл; 7 є карбокси; Аг! є феніл; Аг? є циклогексил; а згадана циклогексилова частка заміщується на четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця.
Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах Н Групи є сполука, в якій Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; Аг" є феніл; Аг? є тіазол-2-іл; а згадана тіазол-2-ілова частка заміщується на четвертій позиції
Ф, вищезгаданого фенільного кільця. ко Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах Н Групи є сполука, в якій Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; Аг" є феніл; Аг? є 2-піридил; а згадана 2-піридильна частка заміщується на четвертій позиції 60 вищезгаданого фенільного кільця.
Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах Н Групи є сполука, в якій Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; Аг? є феніл; Аг? є З-піридил; а згадана З-піридильна частка заміщується на четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця.
Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах Н Групи є сполука, в якій Аг є пірид-З-іл; 7 65 є карбокси; Аг" є феніл; Аг? є 4-піридил; а згадана 4-піридильна частка заміщується на четвертій позиції вищезгаданого фенільного кільця.
Група сполук, якій надається перевага в межах РА Групи, що називається | Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де К є метилен, С є Аг;
Аг є о феніл, піридазиніл, піразоліл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл та тіазолділ, Аг необов'язково моно-, ди-, або тризаміщений ВЗ в або в», М є Аг де згаданий Аг є циклогексил, циклопентил, феніл, тієніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофурил, бензо(р)тієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтил, тетралініл, 2Н-1-бензопіраніл або 1,4-бензодіоксан та необов'язково моно-, ди-, або тризаміщений ВЗ! хлором, фтором, метокси, дифторометокси, трифторометокси, 70 трифторометилом або метилом.
Групою сполук, яким надається особлива перевага в межах | Групи є (3-(42,3-дигідро-бензо|1,4|діоксин-б6-ілметил)-(пірдин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота; та (3-(бензофуран-2-ілметил-(піридин-3-сульфоніл)-метил)-феніл)-оцтова кислота.
Сполукою, якій надається особлива перевага в межах І Групи є сполука її проліки та фармацевтично 75 прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; М є 6-(1,4-бензодіоксан); а О є СНЬ-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах | Групи, є сполука, в якій Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; М є 2-бензофурил; а ОО є СНО-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах І Групи, що називається .) Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де Аг є феніл, піридил, або імідазоліл, згадані є феніл, піридил, та імідазоліл необов'язково заміщаються хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, трифторометилом або трифторометокси; Аг" є феніл, що заміщується
ВМ, де КУ! є (С.-С)алкіл, моно-М-або ди-М,М-(С4-С/)алкіламін, або (С4-Св)алкокси, згаданий (С.4-Св)алкіл або (С4-Св)алкокси необов'язково моно-, ди-, або три-заміщені незалежно гідрокси або фтором; а Аг? необов'язково с 29 моно-, ди-, або три-заміщений хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, трифторометилом або (3 трифторметокси.
Група сполук, якій надається перевага в межах .) Групи, що називається К Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де О є -(Св-С7)алкілен.
Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах У Групи, що називається І Групою, включає сполуки З їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де СО) є СНО-Х-СНо, юю а Х є феніл, що необов'язково заміщується хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, трифторометилом або трифторметокси. -
Групою сполук, яким надається особлива перевага в межах Гн Групи є ча (3-((4-бутіл-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова
Зо кислота;(3-((бензилсульфоніл-(4-бутіл-бензил))-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота; о (3-((4-бутіл-бензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл))-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота; (3-«(4-диметиламіно-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота.
Сполукою, якій надається особлива перевага в межах | Групи є згадана сполука, її проліки та « фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; -
Ме феніл, що заміщується на четвертій позиції п-бутілом; а 0 є СНо-Х-СН», де Х є метафенілен. с Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах | Групи є сполука, її проліки та з» фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є феніл; 7 є карбокси; М є феніл, що заміщується на четвертій позиції п-бутілом; а ОО є СНо-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах | Групи є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є 4-(1-метил-імідазоліл); 7 б є карбокси; М є феніл, що заміщується на четвертій позиції п-бутілом; а ОО є СНь-Х-СН», де Х є метафенілен. -І Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах | Групи є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; 7 М є феніл, що заміщується на четвертій позиції диметиламіно; а ОО є СНЬ-Х-СН», де Х є метафенілен. 4! 20 Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах ) Групи включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є -(С 5-С/)алкілен-.тієніл,
Т» -(С5-С/)алкілен-фураніл або -(Со-С./)алкілен-тіазоліл.
Група сполук, якій надається перевага в межах У Групи, що називається М Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є --С1-С5)-Х-0О-(С.і-Со) алкілен а Х є метафенілен, причому згаданий Х необов'язково моно-, ди-, або
ГФ) три-заміщується хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, трифторометилом або трифторометокси.
Групою сполук, яким надається особлива перевага в межах М Групи є о (3-«(4-диметиламіно-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота та (3-((4-тетра-бутіл-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота. 60 Сполукою, якій надається особлива перевага в межах М Групи є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; М є феніл, що заміщується на четвертій позиції диметиламіно; а ОО є СНЬ-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще однією сполукою, якій надається особлива перевага в межах М Групи є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де Аг є пірид-З-іл; 7 є карбокси; б Ме феніл, що заміщується на четвертій позиції трет-бутілом; а ОО є СНо-Х-СН», де Х є метафенілен.
Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах БА Групи, що називається М Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де с є Аг; К є (Со-С.) алкіленабо п-пропенілен; Аг є феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг необов'язково моно-, ди-, або три-заміщується К Зві'тавзам є г, що необов'язково моно-, ди-, або три-заміщується хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, трифторометилом або трифторометокси.
Групою сполук, яким надається особлива перевага в межах М Групи є транс-(3-((3-3,5-дихлор-феніл)-аліл)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота. 70 Сполукою, якій надається особлива перевага в межах М Групи, є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де К є транс-п-пропенілен, причому вищезгадана
М група приєднується до 1 позиції п-пропенілену а згаданий М атом приєднується до З позиції п-пропенілену; Аг є пірид-З-іл; М є феніл 3,5-ди-заміщений хлором; 7 є карбокси; а ОО є СНо-Х-СН», де Х є метафенілен.
Група сполук, якій надається перевага в межах М Групи, що називається О Групою, включає сполуки їх 75 проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де Аг? є феніл, що необов'язково заміщується хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, трифторометилом або трифторометокси.
Група сполук, якій надається перевага в межах О Групи, що називається Р Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де О є -(Св-С7)алкілен.
Ще одна група сполук в межах О Групи, що називається С Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, С) є СН 25-Х-СНо, де Х є метафенілен.
Ще одна група сполук в межах О Групи, що називається К Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, С) є -(Со-С/у)алкілен-Х-і,ї ахвє «с фураніл, тієніл або тіазоліл. о
Ще одна група сполук в межах О Групи, що називається З Групою, включає сполуки, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, (ев. є -(-С4-С2)-Х-О-(С4-С2)алкілен-, а Х є метафенілен.
Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах РА Групи, що називається Т Групою, включає Й сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де с є Аг; К є тіоетилен або оксиетилен, Аг є феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, о тієніл або тіазоліл, де Аг необов'язково моно-, ди-, або тризаміщений 23, в, та В в кількості до трьох ам є ї"-
Аг, що необов'язково моно-, ди-, або тризаміщений хлором, фтором, метилом, метокси, дифторометокси, ї- трифторометилом або трифторометокси.
Зо Група сполук, якій надається перевага в межах Т Групи, що називається О Групою, включає сполуки їх ісе) проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де Аг? є феніл.
Група сполук, якій надається перевага в межах О Групи, що називається М Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де О є -(Св-С7)алкілен. «
Група сполук, якій надається перевага в межах О Групи, що називається МУ Групою, включає сполуки їх - 70 проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є СН 5-Х-СН», с де Х є метафенілен. з» Група сполук, якій надається перевага в межах О Групи, що називається У Групою, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де С) є -(С5-С.)алкілен-хХ-, а Х є фураніл, тієніл або тіазоліл.
Група сполук, якій надається перевага в межах О Групи, що називається Х Групою, включає сполуки їх б проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків де С) є -І -(-С4-С2)-Х-О-(С4-С2)алкілен-, а Х є метафенілен.
Сполукою, якій надається особлива перевага в межах У Групи є 7 (3-((2-(3,5-дихлоро-фенокси)-етил)-)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-феніл)-оцтова кислота. 4! 20 Сполукою, якій надається особлива перевага в межах МУ Групи, є сполука її проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки та вищезгаданих проліків, де К є етиленілокси; згадана М група
Т» приєднується до атому кисню етиленокси групи, а згаданий М атом приєднується до 2 позиції етиленокси групи;
Аг є пірид-З-іл; М є феніл 3,5-ди-заміщуваний хлором; 7 є карбокси; а О є СНЬ-Х-СН», де Х є другим фенільним кільцем, а згадані СН» та ОСНО заміщувачі розташовані по схемі мета заміщення (іп а тейїа з!ЇТрзйшіоп рацегп) на згаданому другому кільці.
ГФ) Ще одна група сполук, що називається 7 Групою включає сполуки Формули 1 їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де В є СН. о Група сполук, якій надається перевага в межах 7 Групи, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де А є СО; о є Аг, К є метиленіл, пропіленіл, бо пропеніленіл або оксиетиленіл; М є Аг? або Аг" - Аг"; Аг? є феніл або піридил; Аг" є феніл, тієніл, піридил або фураніл; Аг? є (Сб-С7)циклоалкіл, феніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл, піридазиніл, піразиніл, піразоліл або тіазоліл; Аг є феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг, Аг), Аг? та Аг? необов'язково заміщаються незалежно хлором, фтором, метилом, 65 дифторометокси, трифторометилом або трифторометокси.
Ще одна група сполук, якій надається перевага в межах 7 Групи, включає сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук та вищезгаданих проліків, де А є СО; о є Аг, К є метиленіл, пропіленіл, пропеніленіл або оксиетиленіл; М є Аг? або Аг" - Аг?; Аг є феніл або піридил; Аг? є феніл, тієніл, піридил або фураніл; Аг? є (Сб-С7)циклоалкіл, феніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл.піридазиніл, піразиніл, піразоліл або тіазоліл; Аг є феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, |імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де АГ, Аг, Аг? та Аг? необов'язково заміщаються незалежно хлором, фтором, метилом, дифторометокси, трифторометилом або трифторометокси.
Даний винахід також спрямований на способи лікування хребетних, наприклад ссавців з ознаками низької кісткової маси, що включає вживання хребетними, наприклад ссавцем з ознаками низької кісткової маси, 70 терапевтично ефективної кількості сполуки Формули 1, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки або вищезгаданих проліків. Лікуються переважно жінки після клімаксу та чоловіки у віці понад 60 років. Сюди включають також, незважаючи на вік, осіб із значно зниженою кістковою масою, тобто яка дорівнює або перевищує 1,5 стандартне відхилення нижче нормального рівня у молодої особи.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування остеопорозів, переломів кісток, остеотомії, втрати кісткової тканини, що асоціюються з періодонтитом або протезним вростанням всередину у хребетних, наприклад ссавців(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від остеопорозу, переломів кісток, остеотомії, втрати кісткової тканини, що асоціюються з періодонтитом або протезним вростанням всередину, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування остеопорозу, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від остеопорозу, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її пролікв або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування остеотомії, у хребетного, наприклад у с ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від о остеотомії, відновлюючої кістки лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків, де відновлююча кістки лікувальна кількість сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків є достатньою для відновлення кістки на уражених остеотомією ділянках. В даному випадку сполука «І
Формули 1 її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків ю застосовуються локально, на ділянках уражених остеотомією.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування втрати тканин альвеолярної або і - мандибулярної кістки, у хребетного, наприклад у ссавця (включаючи людину), який передбачає вживання їм хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від втрати тканин альвеолярної або мандибулярної кістки, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, (Се) або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування втрати кістокової тканини, по'язаної з періодонтитом, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, « наприклад ссавцем, що страждає від втрати кісткової тканин по'язаної з періодонтитом, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих т с проліків. ч Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування дитячої ідиопатичної втрати кісткової -» тканини, у дитини, який передбачає вживання дитиною, що страждає від дитячої ідиопатичної втрати кісткової тканини, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. (22) Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування "вторинного остеопору", що включають -1 викликаний глюкокортікоїдами остеопороз, викликаний гіпертиреозом остеопороз, викликаний малорухливістю остеопороз, викликаний гепарином остеопороз, або викликаний подавленням імунітету остеопороз, у - хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), шляхом вживання хребетним, що страждає від "вторинних с 50 остеопорозів", лікувальної кількості сполуки Формули 1, її пролікв або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. їз» Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування викликаного глюкокортікоїдами остеопорозу, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від викликаного глюкокортікоїдами остеопорозу, лікувальної кількості сполуки
Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. о Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування викликаного гіпертиреозом остеопорозу, у хребетного, наприклад у ссавця(вкпючаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад де ссавцем, що страждає від викликаного гіпертиреозом остеопорозу, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. бо Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування викликаного малорухливістю остеопорозу, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від викликаного малорухливістю остеопорозу, лікувальної кількості сполуки
Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування викликаного гепарином остеопорозу, у б5 хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від викликаного гепарином остеопорозу, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування викликаного подавленням імунітету остеопорозу, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від викликаного подавлениям імунітету остеопорозу, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування переломів кістки у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що 7/0 бтраждає від перелому кістки, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. З одного боку даний винахід передбачає, що для лікування перелому кістки, сполука Формули 1, її проліки або фармацевтично прийнятна сіль вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків застосовуються локально, в місці перелому. З іншого боку даний винахід передбачає систематичне вживання сполуки Формули 1, її пролікв або фармацевтично прийнятної солі /5 вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи прискорення заживлення кісток обличчя та щелепин після їх відновлення у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що переніс відновлення кісток обличчя та щелепин, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. Даний винахід, в цьому аспекті передбачає, що сполука Формула І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків вживаються локально в місці відновлення кістки.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи лікування протезних вростань, таких як стимулювання вростання кістки в кісткові протези у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який с ов передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від протезного вростання, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або і) вищезгаданих проліків.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи стимулювання хребетного синостозу, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, -«ф зо що проходить хірургічне лікування хребетного синостозу, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. о
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи подовження довгої кістки, у хребетного, наприклад М у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, що страждає від недостатньої довжини довгої кістки, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично ї- прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. «о
Ще один аспект даного винаходу спрямований на способи закріплення пересадженої кістки, у хребетного, наприклад у ссавця(включаючи людину), який передбачає вживання хребетним, наприклад ссавцем, якому пересадили кістку, лікувальної кількості сполуки Формули 1, її пролікв або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. Крім того сполуки Формули 1, їх проліки або фармацевтично « 470 прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків можуть застосовуватись як альтернатива в с пересадці кістки. З одного боку даний винахід передбачає, що сполука Формули 1 , її проліки або
Й фармацевтично прийнятна сіль вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків застосовуються локально, в и?» місці пересадки кістки. З іншого боку даний винахід передбачає, сполуки Формули 1, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків доставляються до кістки шляхом ін'єкції або шляхом безпосереднього нанесення на кістку.
Ге» Перевага надається дозі від 0,001 до 10Омг/кг;/день сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. Особлива перевага надається дозі від 0,01 до
Ш- 10мг/кг/день сполуки Формули 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданої сполуки, або -І вищезгаданих проліків.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші, що включають терапевтично ефективну кількість о сполуки Формули 1, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих ї» проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник(розріджувач).
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для нарощення кісткової маси, які включають ефективну для нарощення кісткової маси кількість сполуки з Формулою І!, її проліки або фармацевтично ов прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Ф) Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування хвороб пов'язаних з низькою ка кістковою масою, які включають ефективну для лікування хвороб пов'язаних з низькою кістковою масою кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих бор проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для локального або соматичного лікування остеопорозів, переломів кісток, остеотомії, втрати кісткових тканин пов'язаних з періодотитом або протезним вростанням, які включають терапевтично ефективну кількість сполуки з Формулою І!, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний 65 носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування "вторинних остеопорозів", до яких входять викликаний глюкокортикоїдами остеопороз, викликаний гіпертиреозом остеопороз, викликаний малорухливістю остеопороз, викликаний гепарином остеопороз, або викликаний подавленням імунітету остеопороз, дані суміші включають ефективну для лікування "вторинних остеопорозів" кількість сполуки з
Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування остеопорозів у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування остеопорозів кількість сполуки з
Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та 7/0 фФармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для прискорення заживления переломів кісток у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування переломів кісток кількість сполуки з Формулою І!, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування остеотомії у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), яке передбачає вживання згаданим хребетним, наприклад ссавцем, що переніс остеотомію ефективної для відновлення кістки кількості сполуки з Формулою І!, її проліків або фармацевтично прийнятних солей вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків, де ефективна для відновлення кістки кількість сполуки з Формулою !, її пролікв або фармацевтично прийнятних солей вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків є достатньою для відновлення кістки на ділянках уражених остеотомією. В даному аспекті сполука з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків застосовуються локально в місці ураження остеотомією.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для прискорення заживления кістки після остеотомії у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), яке передбачає вживання згаданим хребетним, с об наприклад ссавцем, що переніс остеотомію, ефективної для заживления кістки кількості сполуки з Формулою І, її проліків або фармацевтично прийнятних солей вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків. В даному і) аспекті сполука з Формулою І!, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків застосовуються локально в місці ураження остеотомією.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування втрати тканин альвеолярної або «г зо мандибулярної кістки у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування втрати тканин альвеолярної або мандибулярної кістки кількість сполуки з Формулою |, її проліки або о фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний М носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування дитячої ідиопатичної втрати ї- кісткової тканини у дитини, які включають ефективну для лікування дитячої ідиопатичної втрати кісткової «о тканини кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування втрати кістокової тканин, по'язаної з періодонтитом у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування «
Втрати кістокової тканин, поязаної з періодонтитом кількість сполуки з Формулою І!, її проліки або з с фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник. ;» Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування протезного вростання у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування протезного
Вростання кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, б або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для стимулювання хребетного синостозу у
Ш- хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну кількість сполуки з Формулою |, її -І проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник. о Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для зміцнення кісткового з'єднання в процесі ї» подовження довгої кістки у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для нарощення кісткової маси кількість сполуки з Формулою !, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування викликаного глюкокортикоїдами остеопорозу у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування
Ф) викликаного глюкокортикоїдами остеопорозу кількість сполуки з Формулою І!, її проліки або фармацевтично ка прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник. во Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування викликаного гіпертиреозом остеопорозу у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування викликаного гіпертиреозом остеопорозу кількість сполуки з Формулою |, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування викликаного малорухливістю 65 остеопорозу у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування викликаного малорухливістю остеопорозу кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування викликаного гепарином остеопорозу у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для лікування викликаного гепарином остеопорозу кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Даний винахід також спрямований на фармацевтичні суміші для лікування викликаного подавлениям імунітету остеопорозу у хребетного, наприклад ссавця (включаючи людину), які включають ефективну для 7/0 лікування викликаного подавлениям імунітету остеопорозу кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на комбінації сполук з Формулою ! її проліків або фармацевтично прийнятних солей вищезгаданих сполук, або вищезгаданих проліків та інших сполук.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на фармацевтичні суміші, що включають сполуку з Формулою
Ї, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та антирезорбтивну речовину її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої речовини, або вищезгаданих проліків, а також застосування таких сполук для лікування або попередження хвороб пов'язаних з низькою кістковою масою, включаючи остеопороз у хребетних, наприклад ссавців (наприклад людей і особливо
Жінок) або застосування таких сполук для нарощення кісток з іншою метою.
Комбінації даного винаходу складаються з терапевтично ефективної кількості першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків; та терапевтично ефективної кількості другої сполуки, причому згадана друга сполука є протирезорбтивна речовина, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сч ов речовини, або вищезгаданих проліків такі як агоніст/антагоніст естрогену або бісфосфонат.
Інший аспект даного винаходу, спрямований на способи лікування хребетних, наприклад ссавців з низькою і) кістковою масою, які передбачають вживання хребетними, наприклад ссавцями, з ознаками хвороби викликаної низькою кістковою масою. а. певної кількості першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою з Формулою І, її проліки або «г зо фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків; та р. певної кількості другої сполуки, причому згадана друга сполука є протирезорбтивна речовина, її проліки о або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої речовини, або вищезгаданих проліків; та вищезгаданих агентів, М або вищезгаданих проліків, таких, як агоністи/антагоністи естрогену та бісфосфонати.
Такі композиції і способи можуть застосовуватись для нарощення кісток з іншою метою. ї-
Переважним аспектом даного способу є стани, при яких остеопороз супроводжується низькою кістковою со масою.
Іншим переважним аспектом даного способу є майже одночасне застосування першої та другої сполук.
Іншим переважним аспектом даного способу є застосування першої сполуки протягом періоду від одного тижня до п'яти років. «
Найбільш переважним аспектом даного способу є застосування першої сполуки протягом періоду від одного пт») с тижня до трьох років.
Необов'язкове призначення першої сполуки з послідуючим призначенням другої сполуки, коли друга сполука ;» є агоніст/антагоніст естрогену протягом періоду від трьох місяців до трьох років без призначення першої сполуки протягом періоду від трьох місяців до трьох років.
Альтернативно, призначення першої сполуки з послідуючим призначенням другої сполуки, коли друга
Ге» сполука є агоніст/антагоніст естрогену протягом періоду більшим, ніж три роки без призначення першої сполуки протягом періоду більшим, ніж три роки. ш- Іншим аспектом даного винаходу є комплект, що містить: -І а. певну кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник, в першій об'єднаній о формі дозування; ї» Б. певну кількость антирезорбтивного агенту, його проліків або фармацевтично прийнятної солі вищезгаданого агента або проліків, таких як антагоністи/агоністи естрогену або біросфонати та фармацевтично прийнятний носій або розчинник, в другій об'єднаній формі дозування. с. контейнер для розміщення вищезгаданих першої і другої форм дозування.
Ще один аспект даного винаходу спрямований на фармацевтичні суміші, що включають сполуку з Формулою
Ф) Ї, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків та ка антирезорбтивну речовину її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої речовини, або вищезгаданих проліків, а також застосування таких сполук для лікування або попередження хвороб пов'язаних з бор низькою кістковою масою, включаючи остеопороз у хребетних, наприклад ссавців (наприклад людей і особливо жінок) або застосування таких сполук для нарощення кісток з іншою метою. Комбінації даного винаходу складаються з терапевтично ефективної кількості першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою з
Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків; та терапевтично ефективної кількості другої сполуки, причому згадана друга сполука є анаболічна речовина, Її 65 проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої речовини, або вищезгаданих проліків та агентів.
Інший аспект даного винаходу спрямований на способи лікування хребетних, наприклад ссавців з низькою кістковою масою, які передбачають вживання хребетними, наприклад ссавцями, з ознаками хвороби викликаної низькою кістковою масою. а. певної кількості першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої сполуки, або вищезгаданих проліків; та р. певної кількості другої сполуки, причому згадана друга сполука є анаболічна речовина, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої речовини, або вищезгаданих проліків.
Такі суміші та способи можуть також використовуватись для нарощування кісток з іншою метою.
Перевага віддається тому аспекту даного методу, де хворобою пов'язаною з низькою кістковою масою є 7/0 остеопороз.
Перевага віддається ще одному аспекту даного методу, де перша сполука і друга сполука вживаються майже одночасно.
Ще одним аспектом аспектом даного винаходу є комплект, що включає: а. певну кількість сполуки з Формулою І, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої /5 сполуки, або вищезгаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій або розчинник, в першій об'єднаній формі дозування; р. певну кількость другої сполуки, причому згадана друга сполука є ще однією анаболічною речовиною, її проліки або фармацевтично прийнятні солі вищезгаданої речовини, або вищезгаданих проліків, в другій об'єднаній формі дозування. с. контейнер для розміщення вищезгаданих першої і другої форм дозування.
При використанні у вищезгаданих методах, комплектах та сумішах, анаболічним речовинам, агоністам/антагоністам естрогену та бісфосфонатам віддається перевага або особлива перевага.
Кістково-анаболічні речовини, яким надається перевага, включають ІСЕ-1, простагландини, агоністи/антагоністи простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гармон(ПТГ), активні фрагменти сч ов паратиреоїдного гормону, зв'язані з паратиреоїдним гормоном пептиди та зв'язані з активними фрагментами та аналогами паратиреоїдного гормону пептиди, гормони росту або та їх фармацевтично прийнятні солі. і)
Агоністи/антагоністи естрогену, яким надається перевага включають дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен; 4-гідрокси-тамоксифен; тореміфен; центхроман; левормелоксифен; ідоксифен; 6-(4-гідрокси-феніл)-5-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил)-нафтален-2-ол; «г зо (4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1|гепт-2-іл)-етокси)-феніл)-(6б-гідрокси-2-(4-гідрокси-феніл)-бензолі|БІгіофен-3-іл)-метанон; 3-(4-(1,2-дифеніл-бутіл-1-єніл)-феніл)-акрилова кислота; о 2-(4-метокси-феніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензо|БІгіофен-6б-ол; М цис-6-(4-фторо-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-ол; ї- -цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; «о -цис-1-(6'-піролодиноетокси-3 -піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторофеніл)-6б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроксисохінолін; -цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; та 1-(4-пірролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін та їх фармацевтично « 70 прийнятні солі. в с Особлива перевага віддається таким агоністам/антагоністам естрогену як дролоксифен; . 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл)-акрилова кислота; и?» 2-(4-метокси-феніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензо|БІгіофен-6б-ол; цис-6-(4-фторо-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; -цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол;
Ге» цис-б-феніл-5-(4--2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; -цис-1-(6'-піролодиноетокси-3'-піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален;
Ш- 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторофеніл)-6б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроксисохінолін; -І -цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; 1-(4-пірролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін та їх фармацевтично о прийнятні солі. ї» Перевага віддається таким бісфосфонатам як тілудронова кислота, алендронова кислота, золедронова кислота, ібандронова кислота, різедронова кислота етідронова кислота, клодронова кислота і памідронова кислота, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Слід зазначити, що проліки та фармацевтично прийнятні солі можуть утворюватись із сполук, які застосовуються як другі сполуки в сумішах даного винаходу. Утворені таким способом проліки та (Ф, фармацевтично прийнятні солі входять в рамки даного винаходу. Особлива перевага віддається таким солям як ка цитрат дролоксифену, гідрохлорид дролоксифену, цитрат тамоксифену та цитрат тореміфену. Фраза "хвороби пов'язані з низькою кістковою масою" відноситься до хвороб, при яких рівень кісткової маси є нижчим за во нормальний для певного віку, як це визначено в стандартах Світової Організації Здоров'я "Оцінка ризику переломів та її застосування в дослідженні постклімактеричнго остеопорозу" (1994) доповідь дослідницької групи Світової Організації Здоров'я. Ууогід Тесппіса! зегіев 843". Первинні та вторинні остеопорози теж входять в "хвороби пов'язані з низькою кістковою масою". Вторинні остеопорози включають викликаний глюкокортикоїдами (діисосогіїсоїд; осопіс - кора головного мозку)остеопороз, викликаний гіпертиреозом 65 остеопороз, викликаний малорухливістю остеопороз, викликаний гепарином остеопороз, або викликаний подавлениям імунітету остеопороз. Сюди також входять періодонтальна хвороба, втрата тканин альвеолярної кістки, стан після перенесеної остеотомії кістки(овіеоїоту) та дитяча ідопатична втрата кісткової тканини.
Фраза "хвороби пов'язані з низькою кістковою масою" також означає довготривалі ускладнення остеопорозу, такі як викривлення хребта, втрата ваги та протезування.
Фраза "хвороби пов'язані з низькою кістковою масою" також відноситься до хребетних, наприклад ссавців, які мають більший ризик захворіти вищезгаданими хворобами включаючи остеопороз(жінки в пост-клімактичний період, чоловіки у віці за 60).
Нарощення або збільшення маси кісток застосовують також для відновлення кісток, для прискорення заживления переломів, для повної відмови від пересадки кісток, для збільшення кількості вдалих пересадок 7/о Кісток, для заживления кісток обличчя та щелепи після їх відновлення, для протезного вростання, хребетного синостозу або подовження трубчатої кістки.
Сполуки та суміші даного винаходу можуть також застосовуватись в ортопедичних пристроях таких як клітки для зрощення хребта, каркаси для зрощення хребета, внутрішні та зовнішні фіксатори кісток та ін.
Слід розуміти, що термін кісткова маса в дійсності означає кісткову масу на одиницю площі, що іноді(хоча 7/5 1 не зовсім точно) називають мінеральною щільністю кістки.
Терміни "лікування" "лікувальний" та "лікувати" означають превентивне, знеболююче та зціляюче лікування.
Під "фармацевтично прийнятний" мається на увазі те, що носії, розчинники, наповнювачі та/або солі мають бути сумісними з іншими інгредієнтами Форми та нешкідливими для пацієнта.
Термін "проліки" означає сполуки, дія яких передує дії ліків і які після при цьому вивільняють ліки іп МУїмо шляхом хімічних або фізіологичних процесів. Наприклад, після розпаду проліки вивільняють вдповідну вільну кислоту, і такі радикали, що утворюють ефір та піддаються гідролізу і входять в сполуки Формули 1 включають заміщувачи де 7 частка є незалежно карбоксил, а вільний водень заміщується (С .4-Су; )алкілом, (Со-С7)алканолоксиметилом, 1--алканолокси)етилом, що мають від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканокси)-етил, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що має від З до 6 сч ов атомів вуглецю, 1-«(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має і) від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)амінодетил, що має від 4 до 10 атомів вуглецю,
З-фталідил,4-кротонолактоніл, гамма-бутіролактон-4-іл, ди-М,М-(С4-Со)алкіламіно(Со-Сз) алкіл (такий як
Б-диметиламіноетил), карбамоїл-(Сі-Со)алкіл, М,М-ди(С1-Со)алкілкарбамоїл-(С.і-Со)алкіл та піперідино-, «г зо пірролідино-або морфоліно(Со-Сз)алкіл.
Наприклад п'яти-шести членними ароматичними кільцями, що необов'язково мають один або два юю гетероатоми, які вибираються з кисню, азоту та сірки є феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, М імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, ізотіазоліл.
Наприклад частково насичені, повністю насичені або повністю ненасичені п'яти-шестичленні кільця, що в. необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибранних незалежно з кисню, сірки та азоту со (наприклад Аг Аг! та Аг?) є циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та феніл. Далі, прикладом п'яти членних кілець є фурил, тієніл, 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолініл, піразоліл, « 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл, ЗН-1,2-оксатіоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3З-триазоліл, ЩО с 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3,4-оксатриазоліл, 1,2,3,5-оксатриазоліл, ЗН-1,2,3-діоксазоліл, ц 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,3,4-діоксазоліл, 5Н-1,2,5-оксатіазоліл та 1,3-оксатіоліл. и"? Далі, прикладом шести членних кілець є 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піридил, піперидиніл, 1,2-диоксиніл, 1,3-диоксиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, Ппіперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-трітіаніл, Адн-1,2-оксазиніл,
Ге») 2Н-1,3-оксазиніл, б6Н-1,3-оксазиніл, бН-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, 4Н-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, О-ізоксазиніл, р-ізоксазиніл, 1,2,6-оксатіазиніл, 1,4,2-оксадіазиніл та 1,3,5,2-оксадіазиніл.
Ше Далі, прикладом семи членних кілець є азепініл, оксепініл, тієпініл, та 1,2,4-диізепеніл. -І Прикладами вісьми членних кілець є циклоокліл, циклооктеніл та циклооктадієніл.
Прикладами біциклічних кілець що складаються з двох з'єднаних незалежно частково насичених, повністю і-й насичених або повністю ненасичених п'яти або шести членних кілець, взятих незалежно, що необов'язково
Чл» мають від одного до чотирьох гетероатомів вибранних незалежно з поміж азоту, сірки та кисню є індолізиніл, індоліл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-ізоіндоліл, індолініл, циклопента(Б)піридиніл, пірано(3,4-в)піроліл, бензофурил, ізобензофурил, бензо(Б)тієніл, бензо(с)тієніл, 1Н-індазоліл, індоксазоліл, бензоксазоліл, антранілін, бензімідазоліл, бензтіазоліл, піриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, ціннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридініл, птеридініл, інденіл, ізоінденіл, нафтил, іФ) тетралінілдекалініл, 2Н-1-бензопіраніл, 1,4-бензодіоксан, піридо(3,4-5)-піридиніл, піридо(3,2-5)-піридиніл, ко піридо(4,3-5)-піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 28-1,4-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 4н-3,1-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл та 4Н-1,4-бензоксазиніл. во Пикладами трициклічних кілець, що складаються з трьох з'єднаних незалежно частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти або шести членних кілець, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів вибранних незалежно з поміж азоту, сірки та кисню є індацелін, дифеніленіл, аценафтиленіл, фтореніл, феналеніл, фенантреніл, антраценіл, нафтотієніл, тіантреніл, ксантеніл, феноксантієніл, карбоксазоліл, карболініл, фенантрідініл, акрідініл, перимідініл, фенантролініл, феназиніл, 65 фенотіазиніл та феноксазиніл. Зрозуміло, що повністю насичені і всі частково насичені форми ціх кілець входять в рамки даного винаходу. Далі, зрозуміло, що азот може заміщуватись, як гетероатом в буд-якій позиції включаючи позицію місткового зв'язку (ргіддепеад). Зрозуміло, що сірка та кисень можуть заміщуватись як гетероатом в будь-якій позиції окрім позиції місткового зв'язку Бгідденеава.
Під алкіленом розуміється насичений вуглеводеньь (прямий ланцюг або розгалужений), де атом водню видалений з кожного з кінцевих вуглеводнів. Прикладами таких груп (їх кількість охоплює тільки окремий приклад) є метилен, етилен, пропілен, бутілен, пентилен, гексилен та гептилен.
Під алкіленом розуміється вуглеводень, що містить мононенасиченість у формі одного подвійного зв'язку, де згаданий вуглеводень є прямим ланцюгом або розгалуженим і де атом водню видалений з кожного з кінцевих вуглеводнів. Прикладами таких груп (їх кількість охоплює тільки окремий приклад) є етенілен(або вінілен), 70 пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен та гептенілен.
Під галогеном розуміється хлор, бром, йод або фтор.
Під алкілом розумієься насичений вуглеводень прямого ланцюга або насичений вуглеводень розгалуженого ланцюга. Прикладами таких груп (їх кількість охоплює тільки окремий приклад) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутіл, сек-бутіл, третичний бутіл, пентил, ізопентил, неопентил, третичний пентил, 1-метилбутіл, 2-метилбутіл, 4-метилбутіл, гексил, ізогексил, гептил та октил.
Під алкокси розуміється насичений алкіл прямого ланцюга або насичений алкіл розгалуженого ланцюга, зв'заний через окси. Прикладами таких алкокси груп (їх кількість охоплює тільки окремий приклад) є метокси етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, третичний бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, третичний пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси.
Так як він вживається в данній роботі, термін моно-М-або ди-М,М-(С 4-С,) алкіл... відноситься до -(С 41-С;) алкілової частки, взятої незалежно, якщо це ди-М,М-(С 4-С,) алкіл... (Х відноситься до цілих чисел і береться незалежно якщо присутні дві (С 4-С,) алкільні групи. Наприклад метилетиламіно входить в рамки ді-м,Мм-(С4-С)алкілу).
За відсутності інших застережень, визначені вище "М" частки заміщаються необов'язково (наприклад сч
Включення до переліку такого заміщувача як К 1 не означає що М завжди заміщується Б! часткою, якщо не пояснюєтся, що М частка заміщується ВЕ 7). Однак в сполуках Формули 1, якщо К є зв'язуючим, а М є фенілом, о то згадана фенільна група заміщується замісниками в кількості від одного до трьох. Крім того в сполуках
Формули 1, якщо Аг або Аг! є повністю насичене п'яти-шестичленне кільце, то згадане кільце не заміщується.
Слід розуміти що, коли карбоциклічна або гетероциклічна частка може бути приєднана до Ж субстрату(зирзіга(е), через атоми, що різняться, і точне місце приєднання не вказане, то тоді маються на ю увазі всі можливі місця, буде це атом вуглецю, або наприклад, тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3-, або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2-, або З-тієніл, і т.д. -
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" означає нетоксичну аніонну сіль, що містить таку аніони як хлорид, їч- бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат та 4-толуол-сульфонат. Вираз також означає нетоксичну катіонну сіль, таку якнатрій,, «0 калій, кальцій, магній, амоній або протонований бензантин(М,М'-дибензілетилендіамін), холін, етаноламін, диетаноламін, етилендіамін, мегламін(М-метил-глюжамін), бенетамін(М-бензилфенетиламін), піперазін або трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол). «
Вираз "реакційний "Інертний розчинник та інертний розчинник" відноситься до розчинника, який не взаємодіє з початковими матеріалами, реагентами, проміжними сполуками та продуктами так, що призводить до т с зворотньої дії на вихід кінцевого продукту. ч Будь-який хімік зрозуміє, що деякі сполуки даного винаходу можуть мати один або два атоми в певній » стереохімічній або геометричній конфігурації, даючи початок таким стереоіїзомерам яке енантіомери та діастереомери; та конфігураційні ізомери такі як цис-і транс-олефіни та цис-і транс-моделі (рабКегпз) заміщення на насичених аліциклічних кільцях. Всі подібні ізомери та їх суміші включаються в даний винахід. (22) Включаються також гідрати та солвати сполук даного винаходу. - ДТТ означає дитіотреїтол. ДМСО означає диметилсульфоксид. ЕДТА означає етилендіамінтетраоцтову кислоту. - Методи та сполуки даного винаходу формують кістки, що призводить до зниження кількості переломів. Даний с 50 винахід є значним вкладом в науку оскільки він відкриває нові сполуки та способи які прискорюють формування кісток, що призводить до запобігання, зупинки та/або регресії остеопорозу та пов'язаних з ним пошкоджень їз» кісток.
Інші особливості та переваги будуть розкриті в наступних розділах.
Даний винахід також спрямований на способи лікування глаукоми у ссавців, що страждають від глаукоми, які передбачають вживання згаданим ссавцем терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з Пунктом 1 (розділ
Ге! "

Claims (1)

  1. Формула винаходу"), її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
    Даний винахід також спрямований на способи лікування гіпертензії ока у ссавців що страждають від гіпертензії де ока, які передбачають вживання згаданим ссавцем терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з Пунктом 1 (розділ "Формула винаходу"), її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих
    60 проліків.
    Взагалі, процес виготовлення сполук даного винаходу включає добре відомі в хімії способи, особливло у відповідності з наведеним нижче описанням.
    Деякі способи виготовлкння сполук даного винаходу подаються як подальший розгляд особливостей даного винаходу та ілюструються схемами реакцій.
    Інші процеси описуються в експериментальній частині.
    65 Деякі заміщувачі (наприклад карбоксил) можна приготувати шляхом перетворення іншої функціональної групи (наприклад, карбоновізаміщувачі можна приготувати через перетворення, напр. гідроксилу або карбоксальдегіду) на пізнішій стадії синтетичного циклу(послідовності). Сполуки Формули 1 де В є азот можна приготувати, застосовуючи способи описані в СХЕМАХ 1-5. Ці способи включають (а) послідовне алкілування сульфонаміду або аміду двома відповідними алкілувальними реагентами, В основному галідами алкілу або сульфонатами алкілу; (б) алкілування сульфонаміду або аміду галідом алкілу або сульфонатом алкілу; або (с) відновлююче амінування альдегіду за якою йде реакція з адилуючим реагентом, таким як хлорид ацилу, хлороформат, ізоцианат або амід хлорокарбонілу; або сульфонілувальним реагентом, таким як хлорид сульофонілу. При проведенні послідовного алкілування, один з алкілувальних реагентів буде містити 0-27 частку, де 7 позиція захищається при необхідності, а інший алкілувальний реагент буде містити К-М /о частку, де захищаються будь-які функціональні групи, які потребують захисту. Послідовність алкілування, тобто буде алкілувальний реагент, що містить 0-7 частку, добавлятись першим чи другим, залежатиме від реактивності електрофільного бокового ланцюга. При проведенні відновлюючого амінування, С-7 частка може приєднуватись або до амінового реагенту або до альдегідного реагенту в залежності від складності приготування реагенту та реактивності реагентів в відновлюючій реакції амінування. За відновлювальним /5 амінуванням йде ацилювання або сульфонілування відповідним ацилуючим реагентом або хлоридом сульфонілу, після чого при необхідності речовина гідролізується. Початкові матеріали, включаючи аміни, альдегіди та алкілувальні реагенти виготовляються добре відомими способами. Деякі способи їх приготування, яким надається перевага, описуються в данній роботі. Наприклад, сполуки Формули 1 де В є М готуються застосовуючи способи описані в СХЕМАХ 1 та 2. В основному, вимагається послідовне алкілування відповідного сульфонаміду Формули 1 або аміду Формули 1 двома відповідними галідами алкілу або сульфонатами алкілу. СХЕМИ 1 та 2 відрізняються тільки тим, в якій послідовності добавляються алкілувальні реагенти. В основному послідовність вибирається в залежності від реактивності електрофільного бокового ланцюга. Переважно, першим в реакцію вводиться менш реактивний електрофілоний ланцюг. Це зменшує обсяг диалкілування, яке трапляється на першому етапі алкілування, що с ов призводить до більшого виходу моноалкілованого матеріалу для подальшого алкілування. В СХЕМАХ 1 та 2 один з алкілувальних реагентів містить ізостер карбоксильної кислоти, який при необхідності захищається і) відповідною захисною групою. Далі, в СХЕМАХ 1 та 2 у відповідності з Формулою З, речовиною що передує карбоксиловій кислоті є ефір карбоксильної кислоти де К є придатна захисна група карбоксильної кислоти. В основному, захисною групою є або нижчий алкіл, бажано метил чи етил, або трет-бутильна чи фенілова група. «ж зо Інші ізостери кислоти можна застосувати шляхом відповідної модифікації СХЕМ 1 та 2 добре відомими способами (наприклад, див. СХЕМУ 6, яка ілюструє процес приготування тетразолу). Типовими алкілувальними о реагентами є первинні, вторинні, бензілові або алілові галіди та сульфонати. Перевага віддається бромідам М алкілу або йодидам алкілу. Сульфонамід або амід Формули 1 перетворюється у свій аніон за допомогою сильної основи, такої як гідрат ї- натрію, диізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію, трет-бутоксид «о калію і тд. в апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран або диметилформамід/бензол при температурі від -787С до 100"С. Утворений аніон алкілується відповідним галідом алкілу Формул 2 і З або відповідним сульфонатом алкілу Формул 2 і 3, де Хі є галідна або сульфонатна частка алкілувального реагенту, при температурі від О"С до 100"С, після чого одержується відповідна моноалкілована « бполука Формул 4 і 5. В деяких випадках утворюється, в різній кількості, побічний продукт, причиною чому є з с диалкілування аміду або сульфонаміду. Такий побічний продукт можна видалити застосовуючи методи хроматографії, бажано спалахову хроматографію. (МУ.С. БІ, М.Кайп, А.Міїга, У. Огуд. Спет. 43,2923, 1978). ;» Після того як завершиться перше алкілування, сполука Формул 4 і 5 перетворюється в аніон застосовуючи придатну основу, таку як гідрат натрію, диізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію, трет-бутоксид калію або карбонат калію в апротонному розчиннику, такому як Ге» М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід/бензол або ацетон при температурі від -787С до 100"С. Алкілування аніона відповідним вторинним галідом алкілу Формул З і 2 або сульфонатом алкілу Ш- Формул З і 2 дає відповідну диалкіловану сполуку Формули 6. Якщо К є метил або етил, то ефір Формули 6 -І гідролізується до відповідної карбоксильної кислоти Формули 1 розбавленим водним розчином основи. Такий гідроліз бажано проводити застосовуючи гідроксид натрію або калію у водному метанолі або етанолі, гідроксид о літію у водному спиртовому розчиннику або водному тетрагідрофурані при температурі від ОС до 80"7С. Крім ї» цього гідроліз можна проводити застосовуючи добре мідомі в хімії способи, описані в "Ргоїесііпд Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів", Зесопа Еадйіоп, Т.М. Сгееп апа Р.О.М. Уивії, допп УМіеу апа 5опв, Іпс., 1991. СХЕМА 1
    І. Вахе І. Вахе 29 Ф- А МН, ---- в-А- - Кк ОС «6 ЛЛ.А--к ГФ! 1 2. х-к--Мм 2 х- а-сож з 2 4 З во в-А-к-2й соя 1, МаІОН 5-А-йк - - 2-0 пл 6 І б5
    СХЕМА 2
    1. Ваве 1, Набе б-А---МНУ 0 в--А- ШК 5х0- -сОжЖ я
    4 2. ж-2-со8 2. х--К-М 3 5 2 б-А-К- 2--с05Ж8 ф 1. маОН 6--А-якх5 -2--сожю плявтУ 70 к--М 2. Нзо» К-м 6 І Сполуки Формули 1, де В є М також одержуються з амінів, як це показано в СХЕМАХ 3-4. В основному відповідні початкові амінові матеріали Формул 9 і 10 купуються або їх можна одержати, застосовуючи добре 75 відомі методи, (див. "пе СПпетівігу ої Атіпо, Мійгово апа Мійго Сотроцпаз апа (Неїг Оегімаймев", Еа. 5. Раїаї, У. ММпеу, Мем Могк, 1982). Наприклад, амінові початкові речовини одержуються з відповідних нітрилів Формул 7 і 8. Згадані нітрили можна купити або приготувати добре відомими способами (див. Каррарогі, "Тпе Спетівігу ої (Ше Суапо Сгоцр" Іпіегесіепсе, Мем Могк, 1970 або Раїаі апа Каррарогі, "Пе СПетівзігу ої Еипсіопа! Сгоцрве", рі 2, ММпеу, Мем МогК, 1983). Нітрил Формул 7 і 8 відновлюється відновлювальним реагентом, таким як боран-тетрагідрофурановий комплекс, сульфід боран-метиловий комплекс або літій алюміній гідрид (Ійпішт аіштіпішт пуагіде) в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран абодиетиловий ефір при температурі -78"С-607С. Крім того нітрил гідрогенізується у водневій атмосфері при 0-5Орві в присутності Капеу нікелю або платинового чи паладієвого каталізатора в протонному розчиннику, такому як метанол або етанол при температурі від 0" до 50"С. Для завершення відновлення може виявитись необхідним с добавити еквівалентну кількість кислоти, такої як соляна. Одержаний таким способом амін Формул 9 і 10 о перетворюється в сульфонамід Формул 11 і 12 шляхом сульфонілування хлоридом сульфонілу або згаданий амін перетворюється в амід Формул 11 і 12 шляхом ацилювання відповідним хлоридом ацилу. Як реакція сульфонілування так і реакція ацилювання проходить в основному в присутності слабої основи, такої як триетиламін, піридин, або 4-метилморфолін в апротонному розчиннику, такому як хлорид метилену або «І диетиловому ефірі при температурі від -207 до 50"С. Крім того, з'єднання амінів Формул 9 і 10 з карбоксильними кислотами проводиться в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ю М,М-диметилформамід, за допомогою зв'зуючого реагенту, такого як гідрохлорид - 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодімід (ХЕД) або 1,3-дициклогексилкарбодімід (ДЦК) в присутності гідрату 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) для одержання сполук Формул 11 і 12. Там де присутній амін у вигляді - гідрохлориду або іншої солі, до реакційної суміші бажано додавати один еквівалент відповідної основи, такої «о як триетиламін. Крім того з'єднання можна проводити за допомогою такого з'єднуючого реагенту як гексафторофосфат бензотриазол-1-ілокси-тріс(диметиламіно)-фосфонію (БОФ) в інертному розчиннику, такому як метанол. Такі з'єднуючі реакції в основному протікають при температурі від 30" до 80"С, бажано від 0" до « 25"С. для обговорення інших умов з'єднання пептидів дивіться Ноиреп-Уу/еу!Ї, Мої. ХМ, рай ІІ, Е.МУспзй, Евд., Сеогде ТПпеіте Мегпад, 1974, Біда. Алкілування і, якщо необхідна депротекція(зняття захисту) - с (дергоїесійоп; від ргоїесіоп - захист) із сполуки Формули 11 або 12, як це проілюстровано в СХЕМАХ 1 і2, а дає відповідну кислоту сполуки Формул 13 та 14. Сполуки Формул 11 і 12 алкілуються способом аналогічним "» тому, який застосовується для алкілації сполук Формул 1, 4 та 5 на СХЕМАХ 1 та 2. З алкілованих продуктів при необхідності знімається захист і утворюються сполуки Формул 13 і 14. Аміни Формул 9 і 10 також одержуються шляхом відновлення відповідного аміду Формул 15 і 16. Таке (о) відновлення досягається шляхом застосування таких реагентів як боран-тетрагідрофурановий комплекс, - сульфід боран-метиловий комплекс або гідрид диіїзобутиалюмінію в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диетиловий ефір при температурі -78"С до 607С. -і Аміни Формул 9 та 10 також одержуються з відповідних нітро попередників шляхом відновлення нітрогрупи, сл 50 застосовуючи відновлюючі реагенти, такі як цинк/НСІ, гідрогенізацію в присутності Капеу нікелю, паладієвого або платинового каталізатора та інших реагентів описаних Р.М. КуїЇапаег іп "Нудгодепайоп Меїйоаз", Асадетіс їз» Ргезз, Мем Хогк, 1985. Ф) іме) 60 б5
    СХЕМА З З М ники (м Ко іні м шлю 70 Ма; ти нж к7 7 В БАС Вазе 15 пн пре нн бін Кк з г й 11
    | З. Нуагоувів СХЕМА 4 ра 2 с На 7 :: В о Ін! м ІІ Ї З Ж о Ео08-8-5е353Нн 7 ат іт) ат ? ча а 10 ча зв Ве Ф БОзН век І. Баве « припинили А 2 к-м гом 4 здох о с 2 " . 14 З. Нуасоіузів 12 ,» Описання та способи одержання амінів та алкілувальних реагентів, що застосовуються у вищезгаданих реакціях синтезу, наведені в розділі "Способи одержання сполук". Альтернативно, сполуки Формули 1, де В є М одержуються способом відновлюючої амінації альдегіду, що (о) містить відповідно захищену функціональність з аміном. Ця послідовність ілюструється на СХЕМІ 5. - Альтернативно, амін може містити відповідно захищену кислотну функціональність. Відновлююча амінація проводиться при рН між 6 та 8, із застосуванням відновлюючого реагенту, такого як цианоборогідрид натрію або -і триацетоксиборогідрид натрію. Звичайно реакція відбувається в протонному розчиннику, такому як метанол або сл 50 етанол при температурі від -78 амінація (для прикладу дивться А.АБраеІ-Мадіа, С. Магуапоїї, Кхаггоп, Тегапеагоп Гей, 31, 5595-5598, 1990). Реакція відновлюючої амінації може також проводитись із застосуванням чз» ізопропоксиду титану та цианоборогідриду натрію (К.). Майзвоп еї аі., У. Огу. Спет. 1990, 55, 2552-4) або шляхом попереднього утворення (ргегтаїййогп) іміну в умовах дегідрації, після чого відбувається відновлення. Одержаний в результаті амін Формул 42 і 42А, перетворюється в необхідний амід або сульфонамід шляхом з'єднання з хлрангідридом, хлоридом сульфонілу або карбоксильною кислотою, так як це ілюструється в о СХЕМАХ З ії 4. При необхідності проміжні сполуки аміну Формул 42 і 42А можна перетворити в уретан шляхом обробки хлороформом або в тетразаміщену сечовину обробивши амідом хлорокарбонілу. Дані реакції іме) протікають в присутності слабої основи, такої як триетиламін, піридин, або 4-метилморфолін в апротонному розчиннику, ткому як хлорид метилену або диетиловий ефір при температурі від -207С до 50"С (для прикладу 60 див. СХЕМА 5А). В тих випадках, коли амін присутній як гідрохлоридна сіль, бажано додавати до реакції еквівалент відповідної основи, такої як триетиламін. При необхідності, шляхом гідролізу одержаних сульфонаміду або аміду, одержують необхідну кислоту. б5
    СХЕМА 5 на-а-с08 ни-я-хсо ж ІН! ще сжк-к--»454 | г М ве вВаса Ма ЧИЧНИ ря 5 ненаттсовя з. ман о - п -осья
    - 2. Нас С. м | и ч3 А в аоюдо ЦЮ и дося ї гниє Ї : й К--к Їке База пасти Ін но тетооя то
    Б.Я тпм сля. жи Вв-. ХМ Ге) онс-а--сож М А СХЕМА БА А « ни-5-- р нь ато САМСО Ге. М--юяо0ж щ |. о ння. жини фо і й Уч ча М М (Се)
    1. МОН
    2. НіОя ра в н-а--сожн - с що ;» Її М Ме 13 -І Описання та способи одержання альдегідів, задіяних в СХЕМІ 5, наводяться в розділі "Способи одержання сполук". Ше Способи одержання сполук Формули 1 де В є М, а 7 є тетразоліл описані в СХЕМІ 6. Для одержання нітрилу с 20 Формули 59 сульфонамід або амід Формули 4 алкілується відповідним алкіл галогенідом або сульфонатом (де Х' є галогенід або сульфонат), бажано первинним, вторинним, бензиловим або аліловим алкіл бромідом, йодидом Т» або сульфонатом, які містять нітрил. Дане алкілування досягається шляхом обробки сульфонаміду або аміду Формули 59 основою, такою як гідрид натрію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію, трет-бутоксид калію, або карбонат калію в апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилформамід/бензол, або ацетон, після чого проводиться реакція одержаного аніону з відповідним (ФІ алкілувальним реагентом. Алкілування відбувається при температурі від -78"С до 1007С. Способом юю перетворення одержаного нітрилу Формули 59 в тетразол Формули 60, якому надається перевага, є обробка алкілованого нітрилу оксидом дибутиліну або триметилсилілазидом, в толуолі що орошується(гейихіпа) (5.3. УуЧепрегдег апа В.О. Юогтег, у). Огу. Спет. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Для ознайомлення з альтернативними 60 способами одержання тетразолів див. К.М. ВиМег, Тейгагоіїв, в Сотргепепвзіме Негйегосусіс Спетівігу; Ройв,
    К.Т. Ед.; Регдатоп Ргев: Охіога, 1984, Мої. 5 рр 791-838. б5
    СХЕМА 6 н засн і й ' х т Ба ивню Аоронтю
    Ж. в--ютете- ки нм во Альтернативно, деякі сполуки Фомули І де В є М одержуються так, як це показано на СХЕМІ 7. Так, ефіри Формули 46 одержуються шляхом застосуваня способів описаних вище в СХЕМАХ 1 і 2. Послідовне Неск з'єднання цієї проміжної сполуки з арилгалогенідом (бажано арил бромідом або арил йодидом), арилтрифлатом або з кільцевою системою, що містить вініл бромід, йодид або трифлат, здійснюється палладієвим каталізатором, таким як ацетат палладію, або тетракси(трифенілфосфін)паладій(0) в присутності триалкіламіну, такого як триетиламін. В деяких випадках до реакції додаються такі добавки як триарилфосфін або триариларсен. В основному реакція проходить в апротонномо розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил при температурі від О до 1507 (К.Р. НескК в Сотр. Ого9. 5уп., Мої. 4, Сп. 4.3, р. 833 або Рамез сч апа Неїрего, Спет. Кеу. 1989, 89, 1433). При необхідності сполуку Формули 47 можна гідролізувати до відповідної кислоти. Альтернативно сполука і) Формули 47 може бути гідрогенізована і, при необхідності, гідролізована до необхідної кислоти Формули 49. Гідрогенізація досягається у водневій атмосфері при від О до 50 рзі(фунт на квадратний дюйм) в присутності палладієвого або платинового каталізатора в спиртовому розчиннику, такому як етанол або метанол при «Е зо температурі від О до 50". У випадку, коли М являє собою частково насичену кільцеву систему, гідрогенізація дасть повністю насичену кільцеву систему. юю СХЕМА 7 їм- ш-А--2-00жк по М ---2-сол4 м їпаб-М я ражскячт савани і (Се) Що 4 «ом «
    4. На, саіаіуи о) с ря з а-А-н-2-щ95Н 2. Нужконзхіх НІ Ф і М -і 49 Альтернативно, деякі сполуки Формули 1 в яких В є М одержуються так як це показано на СХЕМІ 8. Сполуки
    1 . . Формули 51 одержуються так, як це показано на СХЕМАХ 1 і 2, шляхом алкілування сполук Формули 5 чз» електрофілом Формули 2 , що містить відповідну функціональність на М кільці. Принаймні один із заміщувачів на М кільці має бути придатним для послідовного перетворення в альдегід. Наприклад, для того щоб одержати сполуки Формули 51, електрофіли Формули 2, що містять захищений спирт на М кільці, можуть бути алкілованими та оксидованими до альдегіду добре відомими способами. Альтернативним способом є алкілування електрофілом Формули 2, в якій М містить вінільну групу. Після алкілування, окислюючий розрив о подвійного звязку дає необхідний альдегід Формули 51. Окислюючий(охідайме) розрив здійснюзться шляхом іме) трансформації подвійного звязку в 1,2-диол каталізуючими тетроксидом осмію або М-метилморфолінілом, після чого, при застосуванні періодату натрію, відбувається окислюючий розпад до альдегіду. Альтернативно, 60 окислюючий розрив шляхом озонолізу, після якого відбувається реакція оновлення за допомогою таких реагентів як метилсульфід, трифенілфосфін, цинк/оцтова кислота або тіосечовина, утворює необхідний альдегід Формули
    51. Додавання І металу, де І -металом є будь-який органометалевий реагент, такий як органолітій або Сгідпага реагент, в апротонному розчиннику, такому як диетиловий ефір або тетрагідрофуран при температурі від 78 до 80"С з послідуючим гідролізом ефіру, так як: це описувалось вище, призводить до утворення необхідної сполуки 65 Формули 50.
    СХЕМА Я в---А--- со 20-яАя- Кн - т5х-0053
    Ї 1. (Мане ! Кк Ї новітня К ти 2. Некоїузіх - М 6 Х но Її Б1 70 | зо ш Альтернативно, деякі сполуки Формули І, де В є М, одержуються так, як це показано на СХЕМІ 9. Відповідний сульфонамід або амід Формули 5 алкілується способами, що наведені в СХЕМАХ 1 і 2. При одержанні сполуки Формули 53, алкілувальним реагентом є електрофіл, що містить ароматичний бромід чи йодид або кільцеву систему, яка містить вінілбромід або йодид (Аг 7). Сузукі - Тпп(Зигикі-їуре) з'єднання одержаної сполуки 75 Формули 53 з арил борною кислотою (Аг?) утварює сполуки Формули 53а. для ознайомлення з Сузукі реакцією див. А.К. Магііп апа М. Мапд в Асіа Спет. Зсазпа. 1993, 47, 221. Реакція з'єднання досягається шляхом застосування приблизно двох еквівалентів основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид таллію або фосфат калію, в присутності палладієвого каталізатора, такого як тетракси(трифенілфосфін)паладій(0), ацетат палладію, хлорид палладію, трис(дібензиліденацетон)діпаладій(о) або (|1,4-біс(дифенілфосфін)бутан|паладій(0). Реакція може проводитись у водному спиртовому розчиннику, такому як метанол або етанол; або в інших водних розчинниках, таких як водний тетрагідрофуран, водний ацетон, водний глікольдиметиловий ефір або водний бензол при температурі від 0 до 1207 С. Коли Аг! є частково насиченим кільцем, то на цьому етапі, при необхідості, проводиться реакція відновлення , для того щоб одержати насичену кільцеву систему. Таке перетворення досягається шляхом гідрогенізації частково с насиченого кільця в присутності такого каталізатора як паладій або платина, в спиртовому розчиннику(етанол о або метанол) та/(або в етилацетаті. При необхідності ефірний гідроліз сполук Формул 53 та 53а утворює відповідну кислоту. Одержані кислоти можуть мати функціональні групи на будь-якій з кільцевих систем (Аг! або Аг), які можна модифікувати добре відомими способами. Приклади таких модифікацій наведені в СХЕМІ 10. « СХЕМА 9
    1. ман Іс) в--А-- «5 й- 00 Ж сення в-А-я-яя НД ТВ й й (ве. - Кк ван ран Кі й х Аг Ге 53 - Ві |се) АГ Ра спав Бе «
    - . и"? Конді
    Ї. за А Ге») Сполуки Фомули 54, що містять альдегідну функціональну групу, одержуються шляхом застосування методів, описаних в СХЕМАХ 8 і 9. На СХЕМІ 10 обробка сполуки Формули 54 відповідним органометалевим реагентом, 7 таким як органолітій або Сгідпага реагент в апротонному розчиннику, такому як диетиловий ефірабо -І тетрагідрофуран при температурі від 787"С до 80"С з послідуючим гідролізом ефіру, призводить до утворення сл 50 сполук Формули 56. Альтернативно, відновлення альдегіду з подальшим гідролізом дає сполуки Формули 55. с» Ф) іме) 60 б5
    СХЕМА 10 -е АТМ Дн и СОН Ф-А-хк -а4-?с0ж "
    ! 1. 13 Кк Енн пив чи нини ж Кок Що 2. Нудгоувів
    АК. ва чесно дк стон
    1. ІМейзі
    7. Нудгоїунів Гени ні; ни м ни Коди ів ит ве й й Альтернативно, деякі сполуки Формули 1, де В є М, одержуються так як це показано на СХЕМІ 11. Початкові сполуки Формули 58 одержуються добре відомими способами, наприклад, так як це проілюстровано на СХЕМАХ 1 12. Для будь-якого хіміка зрозуміло, що для синтеза деяких спиртів можуть знадобитись захисні групи. сч Проміжна сполука 58 з'єднується з різними арильними спиртами (М є таким як було визначено вище) шляхом застосування умов з'єднання Мітсонобу (для довідки див. О. Міївопори, Зупіпевів, 1, 1981). В основному Го) з'єднання досягається шляхом додавання зв'зуючого реагенту, такого, як трифенілфосфен та діетил азодікарбоксилат або диізопропіл азодікарбоксилат в інертному розчиннику, такому як метилен хлорид або тетрагідрофуран при температурі 0-807С. При необхідноті послідовний гідроліз дає відповідну кислоту. « зо СХЕМА 11 раль ре о с ш-антсож в -е-сож4 і» НН й І я моно ----- а Скеон реАо Св ї- «В І 57 і Альтернативно, деяки сполуки Формули 1, де В є М одержуються так як це показано на СХЕМІ 12. Сполука Формули 102 додається до сполуки Формули 105 (де Х є такий як було визначено вище в описанні Формули 1) в присутності І ем/із кислоти, такої як тетрахлорид титану, або мінеральної кислоти, такої як соляна кислота. При « необхідності ефір Формули 106 можна перетворити у відповідну кислоту шляхом гідролізу або зняття з с захисту(дергоїесііоп). СХЕМА 12 ;» та х ди . СОЯ уяв Асні ре ' | я А--Щ Х п с к-м тв" ен" ес ме) мо к-и 18 -і Альтернативно, деякі сполуки Формули 71, де В є М, одержуються так як це показано на СХЕМІ 13. - Хлорметилові сполуки Формули 104 обробляються відповідною заміщеною ароматичною кільцевою системою, М, такою як 4-етоксибензол або тіофен в присутності І ем/із кислоти, такої як тетрахлорид титану, або 1 мінеральної кислоти, такої як соляна кислота, в апротонному розчиннику, такому як хлороформ при температурі ГТ» від 0"С-807С після чого утворюються сполуки Формули 107, які можна перетворити у відповідну кислоту шляхом гідролізу або зняття захисту, так як це описувалось вище. Альтернативно, для одержання сполук Формули 108, хлорметилові сполуки Формули 104 можна обробити І ем/із кислотою, такою як тетрахлорид титану, відповідно заміщеним вінілсиланом, в апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид при температурі від -50 до 507С до утворення сполук формули 108. Якщо бажано, сполуки формули 108 можна послідовно гідролізувати, або ГФ) провести зняття захисних груп, так як це описувалось вище в СХЕМІ 7, і одержати відповідну кислоту. іме) 60 б5
    СХЕМА 13 Стежки 0-00 Ж М що З-А-ТА-- Моно СО Гечлв асій щ іі 104 М Ж 107 М Гежіз Асій -А- 5 --552--« 00 8 М тв Альтернативно, деякі сполуки Формули 71, де В є М, одержуються так як це показано на СХЕМІ 14. Хлорметилові сполуки Формули 104 обробляються І ем/ліз кислотою, такою як тетрахлорид титану та відповідно заміщеним аліл силаном в апротонному розчиннику, такому як хлороформ при температурі від 0О"С до 807С до утворення сполук формули 109, котрі якщо бажано, можна послідовно гідролізувати, або провести зняття захисних груп, і одержати відповідні карбоксильні кислоти.
    СХЕМА 14 ри 2-2-А - " - - 0 - -6оЖж сч ТАТКО дія дод о щ ік 104 « с м у ти заз ю ; щ о М - Альтернативно, деякі сполуки Формули 71, де В є М, одержуються так як це показано на СХЕМІ 15. Хлорметилові сполуки Формули 104 обробляються сульфоновою кислотою Формули 111 в присутності такої (Се) основи як триетиламін в апротонному розчиннику, такому як хлороформ при температурі від -307С до 50"С, після чого утворюються сполуки Формули 112, які після послідовного гідролізу та зняття захисту перетворюються у відповідні кислоти. « СХЕМА 15 7 б ч- 0-0 2554 вто щ с А о Баса вд.
    ЕціЯ щ ння о ї» І ! 02 104 І М (22) я 12 -1 ноз М -І ті Сполуки Формули 1 де В є С(Н), а 90, б, М та К є такими, як це визначено вище в Підсумку винаходу, о одержуються за СХЕМОЮ 16. Бета-кетоефіри Формули 113 послідовно алкілуються сполуками Формули 114, в ї» результаті чого утворюються сполуки Формули 115, які, в свю чергу алкілуються сполуками Формули 116, що призводить до утворення сполуки Формули 117. (). Мед.
    Спет. 26, 1993, р 335-411). Алкіляції можуть проводитись в придатному розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ(тетрагідрофуран), ефір, або бензол, застосовуючи ов Відповідну основу, таку як гідрат натрію, ОА, або карбонат калію при температурі від -78"С до 80"7С.
    Для одержання відповідної сполуки Формули 118, утворені в результаті кето-ефіри Формули 117 гідролізуються та (Ф) декарбоксилуються, застосовуючи такі водні основи як гідроксид натрію для гідролізу ефіру, після чого, для ка здійснення декарбоксилування, проводиться кислотне погашення водною соляною кислотою. 60 б5
    СХЕМА 16 о о а о Ваза со. Ман ЕЕ Ко ння В х7 ЕТ а я а о. хв, С ОМ; 13 ж -к 115 й о о ке 715 й хе, ОМ пахв ед. Ман 14 о о о й «чу туман У ба зРчнтч ин нини 2ННх Кк Кк а за 9 | Од м сч о 118 117 Альтернативно, сполуки Формули 1 де В є С(Н), а О, 0, М та К є такими як це визначено вище в Підсумку винаходу, одержуються за СХЕМОЮ 17. Послідовне алкілування похідної малонату Формули 119 дає диалкіловану сполуку Формули 121. Зняття захисту з ефірної групи шляхом обробки сильною кислотою, такою як - ТЕА або НС в етанолі, при температурі від -20С до 502 призводить до утворення декарбоксилованого ю продукту Формули 122. Перетворення кислоти в хлорангідрид, застосовуючи тіонілхлорид або оксаліл хлорид, в апротонному розчиннику, при температурі -787С до 50"С, або в М/еіпгеб аміді, застосовуючи метоксиметиламін, в ї- присутності придатного звязуючого реагенту, такого як ОСС або ОЕС, в апротонному розчиннику, при М температурі від -307С до 50"С, дає сполуки Формули 123. Сполуки Формули 123 є придатними субстратами для Зо додавання різноманітних органометалічних речовин, напр. Сгідпага реагентів, та органокадмієвих реагентів, які ісе) після гідролізу кінцевого ефіру, утворюють кето кислотні сполуки Формули 118. Альтернативно, сполуки Формули 118 можна одержати застосовуючи методи описані раніше в СХЕМАХ 7-11, де один або обидва бокові ланцюги в подальшому функціоналізуються після приєднання до алканоїльного « фрагменту. -
    с . и? (22) -І -І с 50 с» Ф) іме) 60 б5
    СХЕМА 17 о о ГІ Кк Кк Зо ал вд.
    Ман миши а Живе СМ, ОМ5 119, ке В о, - р е те 2 о Кк ХХ є 120 ба а7 кеВ, с, ме Ваов 114 ів, вн о а о п о в о а Кк є й Я сан шу У Кк на ка - 6 І - 7 в т я 122 5 с 29 | їм о Ге о « 1) Сапа ІС о) а ІЕ, мМа о ЧО нн гг птн ми 0 (ОМ) й й маон 8 Я Е ї- Кк К - 0 - ма и ш них чів ї-о Способи одержання Аміни, Аміди та Сульфонаміди Деякі аміди або сульфонаміди, описані у Формулах 21, 22 та 23, де МУ та 7 є такими, як вони визначені вище « дю в Підсумку винаходу, а Х та М є ароматичними або насиченими кільцевими системами, одержуються так як це -о показано на СХЕМІ 18. Алкініламіди або сульфонаміди Формул 25, 26 та 27 одержуються шляхом з'єднання с алкінілсульфонаміду або алкініламіду Формули 24 з ароматичним або вініловим галагенідом, бажано :з» ароматичним або вініловим бромідом або йодидом, де УУ та 7 є такими як вони визначені вище, таде хі М представляють ароматичне кільце або частково насичену кільцеву систему.
    З'єднання в основному проходить в 15 присутності йодиду міді, палладієвого каталізатору, такого як хлорид палладію, дихлорид б біс(трифенілфосфін)іпалладію, або тетракс(трифенілфосфін)паладій(0), та аміну, такого як триетиламін, диізопропіламін або бутіламін в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі від 0 до -і 1007С.
    Алкіни Формул 25, 26 та 27 перетворюються у відповідні алкани формул 21, 22 або 23 шляхом - гідрогенізації в присутності палладієвого або платинового каталізатору в розчиннику, такому як метанол, етанол та/або етилацетат, при температурі від О до 50"С.
    У випадку, коли М являє собою частково насичену 1 кільцеву систему, гідрогенізація перетворить М в повністю насичену кільцеву систему.
    Альтернативно, алкіни ГТ» перетворюються в цис-алкени застосовуючи Іі іпаїаг каталізатор (Ра-СасСо 3 - РРО) або інший придатний каталізатор.
    Алкілування та зняття захисту як це описувалось в СХЕМАХ 1 і 2 утворює відповідні сполуки Формули 1.
    Ф) іме) 60 б5
    СХЕМА 18 й т ча що Ки яхт с пенншакчс 70 ше ав й ра 25 - хто зн а: щ зо) сини. вн и ди радники ди у банні В т а ЗОНЕМЕ 15 х -В ен "чесну Вас» ванн сну 32 З1 онннне акне М, Вахв. асаїте ог МЕ с о бо Ж 5 ЬА-- сн х за а "З "чен Ге) т св СХЕМА 19 ня А ші ЗА дАНН х М Сня Тосто Вше ел осн шо 12 З - ча ДЗетийгішість а (Се) ши ше бан Важа, асабела ог СОМЕ ож Ж 54ХЧь - --: т - сан х ті З З он « че ш-в є 40 2 ск Сполуки Формули 33 одержуються з відповідного аміну Формули 32 (напр. метоксиарилалкіламін). Аміни :з» Формули 32 закуповуються або одержуються добре відомими способами(див. наприклад СХЕМУ 4). Аміни Формули 32 перетворюються в сульфонаміди або аміди Формули 31 застосовуючи методи, описані, наприклад, в СХЕМІ З та 4. Одержаний в результаті ароматичний ефір метилу Формули 31 позбавляється захисту такими бо реагентами як трибромід бору, гідрохлорид піридину, воднева бромід/оцтова кислота, або іншими реагентами, як це описувалось в Ргоїесіїпд дгоирз іп Огдапіс Зупіпезіз, Зесопа еаййіоп, Т.М/. Сгееп апа Р.с.М.
    МУців, допп -і Умпеу апа Зопв, Іпс., 1991. Алкілування бромалкілефіром застосовуючи помірну основу, таку як карбонат калію в -1 апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетон при температурі від 0 до 1007 С, що забезпечує одержання аміду або сульфонаміду Формули 33. 1 «з»
    Ф) іме) 60 б5
    СХЕМА 20 нК-М в-А-Аи. г « нс В х . МВ у нні рр них й о ще такса "Я тету вени 2 щі "и н-Х-мЖ ВІсне-хе-- Чк- ї ун- Алкілуючі агенти Існує багато способів синтезу необхідних алкілуючих реагентів, що застосовуються у вищезгаданих схемах. Всі вони добре відомі кваліфікованим хімікам. (див. "ПТпе Спетізігу ої (йе Сагроп-Наюдеп Вопа" Еа. 5. Раїаї,
    У.ММйеу, Мем Могк, 1973 та "Те СПетівігу ої Наїїдез5, Рзецйдо-Наїйдев5, п? агідев", Едв. 5. Раїаі апа 7. Каррарогі, У. ММПеу, Мем ХогК, 1983). Деякі приклади наводяться в СХЕМАХ 20-24. Як показано в СХЕМІ 20, с субстрати толілу та алілу можуть перетворюватись, шляхом галогенування, в бензилові або алілові броміди де о М, Х, МУ та 7 є такими, як вони описані вище в Підсумку винаходу. Дана реакція в основному проходить з М-бромосукцинімідом(МБС) в присутності радикального ініціатора, такого як 2,2'-азобісізобутиронітрил(АІБН) або пероксид, бажано бензоїлпероксид. Альтернативно, реакція може бути започаткована світлом. Реакція проходить в інертному розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю або хлороформ, при температурі 50-1002С. - СХЕМА 21 щі ю Уаш-Аг ; ва слів нЕш-а" МЕ їм х Я --А сняться Моз тет 0-х віоНу возе зону х, де й 35 (Се) СХЕМА 21 ілюструє синтез алкілувального реагенту, необхідного для одержання сполук Формули І, де М представляє біарил або арильну циклічну групу. Сузукі-сип з'єднання арилийодиду чи броміду або кільцевої системи, що містить вінілбромід або йодид (А?) з метиларилборною кислотою(Аг!), застосовуючи умови описані « в СХЕМІ 9 дає сполуки Формули 34. Там де застосовуються вінілбромід або йодид, сполуки Формули 34 можна відновити для утворення повністю насиченого кільця. Відновлення здійснюється шляхом гідрогенізації в - с присутності палладієвого або платинового каталізатора, в протонному розчиннику, такому як метанол або ч етанол; або в тетрагідрофурані, чи етилацетаті. Галогенування метилової групи, застосовуючи реагенти та » умови, що описуються в СХЕМІ 20, утворює алкілувальні групи Формули 35. СХЕМА 22 о Ф Ж Мо 0 пудів реч М - в клон о они -| в з Н. ак с 20 Ще одним способом одержання алкілгалогенідів є галогенування спирту або його похідних. Спирти закуповуються або можуть одержуватись добре відомими в хімії способами. Наприклад, СХЕМА 22 ілюструє ї» відновлення карбоксильної кислоти або ефіру до відповідного спирту за допомогою таких реагентів, як борогідрид натрію, літій алюміній гідрид, боран-тетрагідрофурановий комплекс, боран-метил сульфідний комплекс і т.д. Відповідні алкілхлориди одержуються зі спиртів такими реагентами, як хлорид водню, хлорид тіонілу, фосфористий пентахлорид, фосфористий оксихлорид або тетрахлорид трифенілфосфіну/вуглецю. Для о одержання алкілбромідів, спирт обробляють такими реагентами, як бромід водню, фосфористий трибромід, трифенілфосфін/бромін, або карбонілдіімідазол/аліл бромід (Каті, Т., Нагада, Н., г і2гика, К. Спет. РНагт. ко Ви. 1983, 38, 4189). Для одержання алкілйодидів, здійснюється реакція відповідного спирту з такими реагентами, як трифенілфосфін/один/імідазол або йодид водню. Альтернативно, алкілхлориди можуть бути 60 перетворені в більш реактивні алкіл броміди або алкілиодиди шляхом реакції з неорганічною сіллю, такою як бромід натрію, бромід літію, йодид натрію або йодид калію в таких розчинниках як ацетон або метил етил кетон. Алкіл сульфонати також можуть застосовуватись як електрофіли або можуть бути перетворені в алкілгалогеніди. Алкіл сульфонати одержуються з відповідних спиртів застосовуючи помірну основу, таку, як триметиламін або піридин та сульфоніл хлорид в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид або ефірдіетилу. При 65 необхідності можна здійснити перехід до галогенідів шляхом обробки алкілсульфонату неорганічним галогенідом (йодид натрію, бромід натрію, йодид калію, бромід калію, хлорид літію, бромід літію і т.д.) або галогенідом тетрабутиламонію. СХЕМА 23 ше ах 37 о Ж аль ЕО М но М К сх Н, діку! а Нудлйе Но світу о ЖАЖА на М за вав и т зв с Коричні кислоти або ефіри звичайно одержують з комерційних джерел і вони можуть бути перетворені в о алкілувальні реагенти Формул 37 і 38 (див. СХЕМА 23). Похідні коричної кислоти або ефіру відновлюються шляхом гідрогенізації в присутності палладієвого або платинового каталізатора, в протонних розчинниках (напр. метанол або етанол), тетрагідрофурані, або етилацетаті. Реакція відновлення та перетворення в алкілгалогенід або сульфонат, як це показано на СХЕМІ 22 дає сполуки Формули 38. Там, де це можливо коричні кислоти або «Ж ефіри перетворюються безпосередньо в спирти Формули 39 шляхом їх обробки такими реагентами, як літій ою алюміній гідрид в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран та діетиловий ефір. Альтернативно, корична кислота або ефір можуть бути відновлені до алілового спирту Формули 40, застосовуючи такі реагенти як літій - алюміній гідрид/алюміній хлорид, диізобутілалюміній або літій борогідрид. Перетворення в аліловий галогенід м або сульфонат, як це описано в СХЕМІ 22 дає сполуки Формули 37. СХЕМА 24 (Се)
    4. Ваве -М их хв « 42 х Ве: 41 - с Хо, "з Спосіб одержання алкілувальних реагентів Формули 41 де МУ і М є такими, як вони описані вище в Підсумку " винаходу, наводиться в СХЕМІ 24. Сполуки Формули 42 можуть алкілуватись багатьма основами. Вибір основи залежить від природи МУ і М. Деякі основи, яким надається перевага, включають гідроксид натрію, гідрид натрію, диізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію та третбутоксид калію. (о) Обробка одержаного аніону одним з багатьох дигалогенідів утворює необхідні алкілувальні реагенти Формули - 41. Для одержання сполук в яких МУ є кисень, а М є ароматичне кільце, бажано утворити алкоксид аніон за допомогою гідроксиду натрію, а потім добавити дигалогеналкен, наприклад дибромоалкен. Звичайно реакція -і проходить у воді при температурі від 7572 до 12570. СХЕМА 25 1 он с» ко щу НО І Лавіві о п М нт м Е Ва 44 Ео 45 Ф) з не 60 он ре ХХ рас М і. б5 43
    Альдегіди, необхідні для процесу, описанного в СХЕМІ 5, можна придбати скориставшись комерційними джерелами, або їх можна одержати з проміжних сполук, що маються в наявності, застосовуючи добре відомі способи (для довідки див. "Пе СПептівігу ої їйг Сагропі Стор", Ей. 5. Раїаї, Іпіегесіепсе, Мем Могк
    91966-70)). СХЕМА 25 демонструє для прикладу спосіб, що застосовується для одержаня гідрокси альдегідів Формули 43, де М на СХЕМІ 5 містить гідроксизаміщену алкільну групу.
    Обробка диальдегіду, де один з альдегідів захищений як ацеталь Формули 44, де ОК групи є звичайними замісниками, що застосовуються в ацетальній захисній групі, органометалічним реагентом (І Металом), бажано органолітієм або Сгідпага реагентом, в інертному розчинникудакому як тетрагідрофуран або диетиловий ефір, призводить до утворення
    7/0 бполук Формули 45. Послідовний ацетальний гідроліз в помірно кислому середовищі, напр. це можуть бути розбавлена соляна кислота, Атрегіїві-15 смола, силікагель, або інші реагенти, як описується в "Ргоїесііпа Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевзів", Зесопа Еайіоп, Т.М/. Сгееп апа Р.с.М.
    МУців, доп УМПеу апа 5опв.
    Іпс, 1991 призводить до утворення необхідних гідрокси альдегідів Формули 43.
    Альдегіди, необхідні для процесу, описанного в СХЕМІ 5, можна одержати застосовуючи способи наведені в
    СХЕМАХ 26-28. Наприклад, як показано на схемі 26, арилборна кислота, що містить альдегід, може бути з'єднана з арилбромідом, арилийодидом або кільцевою системою, що містить вініл бромід або йодид, застосовуючи Сузукі протокол описаний для СХЕМИ 9, в результаті чого утворяться альдегіди Формули 60.
    СХЕМА 27 ілюструє спосіб одержання альдегідів Фомули 62, що містять відповідно захищену кислотну частку і можуть застосовуватись для одержання сполук Формули 42А описаних в СХЕМІ 5. Вибіркове відновлення нітрилів (див.
    СХЕМИ 3-4) Формули 61 дає альдегіди Формули 62. Спосіб даного відновлення, якому надається перевага, передбачає нагрівання нітрилу разом з алюміній-нікелевої(Капеу) домішкою в присутності кислоти, такої як мурашина кислота.
    Альдегіди Формули 64, необхідні для одержання сполук Формули 42 (СХЕМА 5) можна одержати з початкових нітрилів Фомули 63 шляхом їх обробки різними відновлювальними реагентами, такими як гідрат диізобутілалюмінію, хлорид олова(ІПу/соляна кислота або триетоксиаланат літію. сч
    Спосіб одержання пропріональдегідів Формули 65 наводиться в СХЕМІ 28 і передбачає процедури описані Кангом (У.
    Огд.
    Спет. 1996, 61, 2604) і Джеффері (У.
    Спет.
    Соттип. 1984. 19 1287). Арилиодид або бромід і) приєднується до алілового спирту в присутності відповідного палладієвого каталізатору, бажано ацетату палладію.
    Реакція проходить у відповідному полярному, апротонному розчиннику, бажано диметилформаміді, з додаванням основи, такої як бікарбонат натрію, і солі амонія, такої як хлорид тетрабутіламонію, і врезультаті «г зо утворюються пропіональдегіди Формули 65.
    СХЕМА 76 що)
    несення Раса 0 ОнНС-А М.
    іч тдДаю-А ш--ооооосллс-лянв х ВН» Базе де в во (Се) СХЕМА 27 о няЕ- 2-2 т дрн-н- їх Гн пивний Чи сп шен шик ення. ші с в Н 62 . и? (о) Е-- нині з інші ни п нн пень к--М - 63 н БА -І сл 20 СХЕМА 28 т Манія іній ШИ Аг -паю я п Мансоз, Вид сно БВ Ф) іме) 60 б5
    СХЕМА 26 ОонбеннАй Расааіуя | онНС--А х ЖДВЮ---АЙ 0 нт нн х Він басе де Б СХЕМА 27 кі о Мине) --- й пні тотнньтотьніф. бутан вії Н 62 Га) шо ІН) КЕ пишні з ні! змлажалиньни-пли-лліри. --М 63 н ба СХЕМА 28 р. ра сажу А Аг - паю п тю понти Ще се Ммансо», Би, сно (8) Б5 СХЕМА 26 ОнесснА Расаауя 0 ОНС-А" х і НН на Ух - Вон» раза де ю Б ча СХЕМА 27 ча
    І . 2 (Се) Ниднене--Ї нн ни пн пий Із зн Я в1 н 62 « ші с о шк ІН) з Ми ння - М па вищ к-м 63 н 64 (22) СХЕМА 28 -І раса Аг їв. А--ййю 0000 йно п Я с мансоз, Вис сно ї» позі 5 Хлорметильні похідні. Хлорметильні похідні можна одержати так, як це показано на СХЕМАХ 29 і 30. В основному, вдповідний сульфонамід або карбоксамід Фомули 6б або 68 обробляється еквівалентом формальдегіду, такого як параформальдегід, в інертному органічному розчиннику, такому як метилен хлорид або хлороформ, разом з ГФ) придатним каталізатором, таким як НСІ, хлорид цинку або хлорид триметилсилілу при температурі 0-607С до 7 утворення похідних хлорметилу формул 67 та 69. 60 б5
    СХЕМА 29 що (сном вікон Та 8-А-- - | на сгтм5а 5 67 (СНО) 70 ва вос: ог РСВ ил он МН ! Км СХЕМА 30 Ге -А 585 -05-оО0ОЖж Б-А-М-02-00Ж -- щ вв сі в (сно, с осі: Ре о -5З-А- т - -54-с00жЖ щ ч Он СХЕМА 29 що щ. (сном вікон Та Як 8-А-- - м на сгтм5а Км к-м Ге) 5 67 (СНО) «
    БОС. 70 РО н-
    с . ил он ;» т Кк тем (22) СХЕМА 30 -І Ге -А 585 -05-оО0ОЖж 7 б-А-А--- МНН ОК --- с 50 вв І» У а (сно, осі: ш ра Ге) -5З-А- т - -54-с00жЖ ю щ Он 6о СХЕМА 31 ілюструє синтез альдегідів біарилу Формули 60. Фторбензонітрили Формули 70 нагріваються разом з нуклеофільною групою, такою як піразол або імідазол у відповідному розчиннику, бажано ДМФ(М,М-диметилформамід), для того щоб здійснити зміщення фторгрупи, після чого утворюються проміжні сполуки Формули 71. Описані альдегіди біарилу Формули 60 одержуються щляхом відновлення нітрилу, в процесі гідрогенізації Капеу домішкою, в мурашиній кислоті, або шляхом відновлення за допомогою гідриду, бо такого як гідрид диізобутилалюмінію.
    / 9 в МН | з Ка-мі АПоу с- Сн Тогтіс асій - Е -ї- З р де то 7 м 50 Аг з ругагое, ЗеСНноагМ рус ог ітідахсів Зрозуміло, що сполуки Формули 1 даного винаходу можуть існувати в радіоміченій формі, тобто згадані сполуки можуть містити один або більше атомів, що мають атомну масу або масове число, який відрізняється від т природньої атомної маси або масового числа. Радіоїзотопи водню, вуглецю фосфору, фтору та хлору включають відповідно ЗН, С, З2рР, 358, 186 та З6С|, Сполуки Формули 1 даного винаходу, що містять такі радіоізотопи та/або радіоізотопи інших атомів входять в рамки даного винаходу. Особлива перевага надається радіоізотопам трітію тобто ЗН та вуглецю-14, тобто "7С, завдяки тому, що їх легко одержувати і відсліджувати. Радіомічені сполуки Формули 1 даного винаходу можна одержати застосовуючи добре відомі методи. Такі радіомічені сполуки можна одержати здійснивши всі процеси описані в Схемах та/або в Прикладах і Способах одержання сполук, шляхом заміщення радіоміченим реагентом нерадіоміченого реагенту. Кваліфіковані фахівці визнають, що антирезорбтивні реагенти (наприклад прогестини, поліфосфонати, бісфосфонати, агоністи/антагоністи естрогену, естроген, комбінації естрогену/прогестину, РгетагіпеФ)», естрон, сч ов естріол або 17-оу, або 17-ретинілестрадіол) можна застосовувати в поєднанні із сполуками даного винаходу. Прогестини можна одержати з комерційних джерел і вони включають: алгестон ацетофенід, алтреногест, о амадінон ацетат, анагестон ацетат, хлормадінон ацетат, цингестол, клогестон ацетат, кломегестон ацетат, делмадінон ацетат, десогестрел, діметістерон, дідрогестерон, етінерон, етінодіол діацетат, етоногестрел, флурогестон ацетат, гестаклон, гестоден, гестонорон капроат, гестрінон, галогенпрогестерон, «ф зо гідроксипрогестерон капроат, левоноргестрел, лінестренол, медрогестон, медроксипрогестерон ацетат, меленгестрол ацетат, метінодіол ацетат, норетіндрон, норетіндрон ацетат, норетінодрел, норгестімат, о норгестомет, норгестрел, оксогестон фенпропіонат, прогестерон, хінгестанол ацетат, хінгестрон, та тігестол. че Перевага надається таким прогестинам як медроксипрогестрон, норетіндрон та норетінодрел. Наприклад, до поліфосфонатів, що подавляють резорбцію кістки належать поліфосфонати описані в Ц.5. - Зз5 Раїепі 3,683,080, що наводиться тут для довідки. Перевага надається таким поліфосфонатам як гемінал Ге) дифосфонати (вони також називаються біс-фосфонатами). Особлива перевага надається тілудронату дінатрію. Особлива перевага надається такому поліфосфонату як ібандронова кислота. Особлива перевага надається такому поліфосфонату як алендронат. Особлива перевага надається такому поліфосфонату як золендронова кислота. Іншими поліфосфонатами, яким надається перевага є б-аміно-1-гідрокси-гексиліден-бісфосфонова « Кислота та 1-гідрокси-З(метилпентиламіно)-пропіліден-бісфосфонова кислота. Поліфосфонати можуть Ед с вживатись у формі кислоти, або розчинної солі лужного металу, чи солі земельно-лужного металу. Сюди також й включають ефіри поліфосфонатів, які піддаються гідролізу. Характерним прикладами є етан-1-гідрокси и? 1,1-дифосфонова кислота, метан дифосфонова кислота, пентан-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, метан дихлородифосфонова кислота, метан гідрокси дифосфонова кислота, етан-1-аміно-1,1-дифосфонова кислота, етан-2-аміно-1,1-дифосфонова кислота, пропан-3-аміно-1-гідрокси-1,1-диосфонова кислота, Ге»! пропан-М,М-диметил-3-аміно-1-гідрокси-14,р,1 дифосфонова кислота, пропан-3,3-диметил-3З-аміно-1-гідрокси-1,1 дифосфонова кислота, феніл аміно метан дифосфонова кислота, М,М-диметиламіно метан дифосфонова Ше кислота, М(2-гідроксиетил) аміно метан дифосфонова кислота, бутан-4-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова -І кислота, пентен-5-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота, гексан-б-аміно-1-гідрокси-1,1-дифосфонова 5р Кислота та їх фармацевтичо прийнятні ефіри і солі. і-й Зокрема, сполуки даного винаходу можуть поєднуватись з агоністами/антагоністами естрогену ссавців. Та» Будь-який агоніст/антагоніст естрогену може використовуватись як друга сполука винаходу. Термін агоністи/антагоністи естрогену відноситься до сполук, які з'єднуюься з рецептором естрогену, стримують виснаження кісток та/або запобігають втраті кісткових тканин. Зокрема агоністи естрогену характеризуються в данній роботі як хімічні сполуки, що можут з'єднуватись з певними ділянками рецептора естрогену в тканинах ссавця та імітувати дію естрогену в тканинах. Агоністи естрогену характеризуються в даній роботі як хімічні іФ) сполуки, що можуть з'єднуватись з певними ділянками рецептора естрогену в тканинах ссавця та блокувати дію ко естрогену в тканинах. Подібні процеси легко визначаються фахівцями в галузі стандартних випробувань, включаючи випробування рецептора естрогену на з'єднуваність, стандартну гістоморфометрію і денситометрію бо Кістки, та Егіквеп Е.Р. еї аІ., Вопе Нізіотогрпотпеу, Камеп Ргевзв, Мем ЖМогк, 1994, радез 1-74; Спег 5... еї аі. Те Ове ої ЮцеІ-Епегду Х-гау Арзогріотеїйгу іп Апітаїв, Іпу. Кадіо!ї.,, 1996, 31(1):50-62; ММанппег Н.МУ. апа Еодеітап !., Те Емаїцайоп ої Овіеороговіз: ЮцеІ-Епегду Х-гау АБбзогріотейгу іп Сіїпісаї Ргасіісе., Мапіп Оп: Ца., Гопдоп 1994, радез 1-296). Перевага надається такому агоністу/антагоністу естрогена як дрілоксифен: (феннол, ве З-(1(4-(2-(диметиламіно)феніл)-2-феніл-1-бутеніл)-, (Е)-) та пов'язаних з ним сполук описаних в США патенті 5,047,431, що наводиться тут для довідки.
    Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)-феніл)у-акрилова кислота, що описується в УМіїЇвоп еї аї., Епдосгіпоіоду, 1997, 138, 3901-3911. Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є тамоксифен: (етанамін, 2-(-4-(1,2-дифеніл-1-бутент)фенокси)-М,М-диметил, (2)-2-, 2-гідрокси-1,2,3-пропанетрикарбоксилат(1:1)) та пов'язаних з ним сполук описаних в США патенті 4,536,516, що наводиться тут для довідки. Ще однією псполукою є 4-гідрокси тамоксифен, що описується в США патенті 4,623,660, що наводиться тут для довідки. 70 Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є ралоксифен: (метанон, (б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо)|(б)гієн-3-іл)(4-(2-(1-піперидиніл)етокси)феніл)-гідрохлорид), описаний в США патенті 4,418,068, що наводиться тут для довідки. Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є тореміфен: (етанамін, 2-(4-(4-хлоро-1,2-дифеніл-1-бутеніл)фенокси)-М,М-диметил, (2)-, 2-гідрокси-1,2,3-пропанетрікарбоксилат(1:1), описаний в США патенті 4,996,225, що наводиться тут для довідки. Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є центхроман: 1-(-2-(4-(-метокси-2,2, диметил-3-феніл-хроман-4-іл)-фенокси)-етил)-піролідин, описаний в США патенті 3,822,287, що наводиться тут для довідки. Перевага також надається левормелоксифену. Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є ідоксифен:(Е)-1-(2-(4-(1-(4-іодо-феніл)-2-феніл-бут-1-еніл)-фенокси)-етил)-піролідинон, описаний в США патенті 4,839,155, що наводиться тут для довідки. Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є 2-(4-метокси-феніл)-3-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|бензо(|р|Ітіофен-б6-ол, описаний в США патенті 5,488,058, що наводиться тут для довідки. сч Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є 6-(4-гідрокси-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил)-нафтален-2-ол, описаний в США патенті 5,484,795, і) що наводиться тут для довідки. Ще одиним агоністом/антагоністом естрогена, якому надається перевага є (4-(2-(2-аза-біцикло|2.2.1)гепт-2-іл)-етокси)-феніл)-(6б-гідрокси-2-(4-гідрокси-феніл)-бензо|бІгіофен-3-іл)-мет «г зо анон, який описується разом із способами одержання в РСТ публікації Мо М/УО 95/10513 призначеній для Ріїгег
    Іпс. юю Інші агоністи/антагоністи естрогена, яким надається перевага, включають сполуки описані в 0.5. раїепі М 5,552,412, що наводиться тут для довідки. Серед них особлива перевага надається таким сполукам як: Цис-6-(4-фтор-феніл)-5-(4-(2-піперидін-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-ол; ї- (-)-кис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; «о цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; цис-1-(6'-піролодинетокси-3'-піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; 1-(4-піролідиноетксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-ол; та « 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-тетрагідроізохінолін. з с Інші агоністи/антагоністи естрогену описані в И.5. раїепі 4,133,814, (що наводиться тут для довідки).
    ЦИ.5. раїепі 4,133,814 описує похідні 2-феніл-З-ароїл-бензотіофену та 2-феніл-3З-ароїл-бензотіофен-1-оксиду. ;» Фахівці визнають, що інші кістково анаболічні реагенти, які ще називають агентами нарощення кісткової маси, можуть застосовуватись в поєднанні із сполуками даного винаходу. Агентом нарощення кісткової маси є сполука, яка нарощує масу кістки до рівня, що перевищує критичний для перелому кістки рівень. Більш детально Ге» про це говориться в Дослідженні Світової Організації Здоров'я "Авззезвтепі ої Ггасіцге Ківк апа ів Арріїсайоп о 5сгеепіпд ог Розітепораиза!| Овіеороговіз (1994). Кероп ої а МУНО 5їщау Огоцир. Уопй Неакй Ш- Огдапігайноп Зегієз 843". -І Будь-який простагландин, або агоніст/антагоніст простагландину може використовуватись як друга сполука у Відповідності з деякими аспектами даного винаходу. Це включає застосування двох різних сполук Формули 1 о даного винаходу. Досвідчені фахівці визнають що ІСЕ-1, фторид натрію, гормон паращитовидної залози (ГПЗ), ї» активні фрагменти гормону паращитовидної залози, гормон росту або речовини, що підсилюють секрецію гормонів росту теж можуть застосовуватись. Наступні параграфи більш детально описують другі сполуки даного винаходу. 5Б Будь-який простагландин може використовуватись як друга сполука у відповідності з деякими аспектами даного винаходу. Термін простагландин відноситься до сполук які є аналогами натуральних простагландинів Ф) РОБІ, РОЮ», РОЕ», РОЮ», та РОГ», і необхідні при лікуванні остеопорозу. Такі сполуки приєднуються до ка рецепторів простагландину. Подібне приєднання легко визначається фахівцями в галузі стандартних випробувань (наприклад Ап 5. еї аїЇ., Сіопіпд апа Ехргезвіоп ої (Ше ЕРо ЗиуБіуре ої Нитап Кесейогв ог бо Ртовіадіапаїп Е2, Віоспетіса! апа Віорпізіса! Кезеагсй Соттипісайнопв, 1993, 197(1):263-277). Простагландини, це аліциклічні сполуки звязані з основною сполукою простанової кислоти. Атоми вуглецю нумеруються послідовно, починаючи з карбоксилового атому вуглецю, через циклопентилове кільце і до кінцевого атому вуглецю на суміжному боковому ланцюгу. Звичайно суміжні бокові ланцюги знаходяться в транс-орієнтації. Присутність оксогрупи на С-9 циклопентилової частки є ознакою простагландину в межах Е 65 класу, в той час як РОЕ» містить транс ненасичений подвійний звязок на С.3-С/4, та цис-подвійний звязок на Св-Св позиції.
    Багато простагландинів описані і наводяться нижче, як приклади. Хоча кваліфікованим хімікам відомі і інші простагландини. Зразкові простагландини описані в США патентах 4,171,331 та 3,927,197 які наводяться тут для прикладу. Моггаї ей а), Те Коїе ої Рговіадіапайв іп Вопе іп Мімо, Ргозвіадіапаійпз ІеиКоїйіеєпе Евззепііаі! Рацу Асідз 41, 139-150, 1990 є оглядом кістково анаболічних простагландинів. Будь-який агоніст/антагоніст простагландину може використовуватись як друга сполука у відповідності з деякими аспектами даного винаходу. Термін агоніст/антагоніст простагландину відноситься до сполук які приєднуються до рецепторів простагландину (наприклад Ап 5. еї аі., Сіопіпд апа Ехргезвіоп ої Ше ЕР» ЗибБіуре 70 ої Нитап Кесейге ог Рговіадіапаіп Є», Віоспетіса! апа Віорпізісаї Кезеагі Соттипіса(опв5, 1993, 197(1):263-277) і імітують дію простагландину іп мімо (наприклад стимулюють формування кісток та збільшують кісткову масу). Подібні процеси легко визначаються фахівцями в галузі стандартних випробувань. Егікзеп Е.Р. еї аі,, Вопе Нівіотогрпотеї(гу, гамеп Ргез5, Мем МогК, 1994, радез 1-74; ОСгпег 5.9. еї аЇ, Те Ове ої ОЮеІ-Епегду Х-гау Абрзогрітейгу іп АпітаїЇ5, Іпу. Кадіоі., 1996, 31(1):50-62; Муаппег Н.МУ. апа Родеїтап І1., 7/5 Ше Емаїмайоп ої Овівеороговіз: Юиеі-Епегду Х-тау Арзвогріотейу іп Сіїпісаї Ргасіїсе, Мапіп Оцпй2 Це., Їопдоп 1994, радез 1-296). Багато простагландинів описані і наводяться нижче, як приклади. Хоча кваліфікованим хімікам відомі і інші агоністи/антагоністи простагландину. Зразкові простагландини описані в: США патент 3,932,389, що наводиться тут для довідки, описує 2-дескарбокси-2-(тетразол-5-іл)-11-десокси-15-заміщені-омега пентанорпростагландини, необхідні для формування кісток. США патент 4,018,892, що наводиться тут для довідки, описує 16-арил-13, 14-дигідро-РОЕ 5 р-феніл ефіри, необхідні для формування кісток. США патент 4,219,483, що наводиться тут для довідки, описує 2,3,6-заміщені-4-пірони, необхідні для формування кісток. сч США патент 4,132,847, що наводиться тут для довідки, описує 2,3,6-заміщені-4-пірони, необхідні для формування кісток. і) США патент 4,000,309, що наводиться тут для довідки, описує 16б-арил-13,14-дигідро-РОЕ 5 р-феніл ефіри, необхідні для формування кісток. США патент 3,982,016, що наводиться тут для довідки, описує 16-арил-13,14-дигідро-РОЕ 5 р-феніл ефіри, «г зо необхідні для формування кісток. США патент 4,621,100, що наводиться тут для довідки, описує заміщені циклопентани, необхідні для що) формування кісток. М США патент 5,216,183, що наводиться тут для довідки, описує циклопентани, необхідні для формування кісток. - Фторид натрію може застосовуватись як друга сполука у відповідності з деякими аспектами даного винаходу. (со Термін фторид натрію відноситься до фториду натрію у всіх його формах (наприклад фторид натрію повільного вивільнення, фторид натрію довготривалого вивільнення). Фторид натрію довготривалого вивільнення описується в США патенті 4,904,478, що наводиться тут для довідки. Дія фториду натрію легко визначаються фахівцями в галузі стандартних випробувань (наприклад див. Егікзеп Е.Р. еї аі., Вопе Нізіотогрпотеїгйгу, гамеп « Ртевзв, Мем/ Хогк, 1994, радез 1-74; Сгіег 5.). ек аі. Те Ове ої ЮОцеІ-Епегоу Х-гтау Арзогріотейу іп Апітаів, Ше) с Іпу. Кадіо!ї.,, 1996, 31(1):50-62; МУаптег Н.МУ. апа Родеітап І., Те Емаїцайоп ої Овіеороговів: ЮцеІ-Епегду
    . Х-тау Арзогрііотеїгу іп Сіїпіса! Ргасіісе., Майіп ЮОипії2 Ца., Гопдоп 1994, радез 1-296). а Кістковий морфогенетичний протеїн може застосовуватись як друга сполука даного винаходу (наприклад див. Опо, еї аї.,, Рготоїйоп ої (Ше Овіеодепеїйїс Асіїміу ої Кесотріпапі Нитап Вопе Могрподепеїйіс Ргоївіп Бу Ргозіадіапаїп Е1, Вопе, 1996, 19(6), 581-588. Ге» Будь-який гормон паращитовидної залози (ГПЗ) може застосовуватись, як друга сполука у відповідності з деякими аспектами даного винаходу. Термін гормон паращитовидної залози відноситься до гормону Ш- паращитовидної залози, його фрагментів або метаболітів та його структурних аналогів, які можуть стимулювати -І формування кісток та нарощення кісткової маси. Сюди також включаються пептиди звязані з гормоном 5ор паращитовидної залози та активні фрагменти і аналоги пептидів гормону паращитовидної залози (див. РСТ о публікацію Мо УУО 94/01460). Така кістково анаболічна функціональна дія легко визначається фахівцями в галузі ї» стандартних випробувань (наприклад див. Егіквзеп Е.Р. еї аІ., Вопе Нізіотогрпотеїйгу, гамеп Ргезв, Мем/ Могк, 1994, радевз 1-74; Сгіег 5.9У. е( аі, Те Ове ої ЮцеІ-Епегду Х-гау АбБзогрітейгу іп Апітаїв5, Іпу. Касдіо)., 1996, 31(1):50-62; МУаппег Н.МУ. апа Родеітап !., Тйе ЕмаїЇцайоп ої Овіеороговзів: ЮОцеІ-Епегду Х-гау в Арзогріотейгу іп Сіїпіса! Ргасіїсе.,, Магпіп Ойцпй» ЦЯ. Гопдоп 1994, радез 1-296). Багато подібних сполук описані і наводяться нижче як приклади. Хоча кваліфікованим хімікам відомі і інші гормони паращитовидної Ф) залози. Зразкові гормоном паращитовидної залози описані в: ка "Нитап Рагайігоіїд Реріїде Тгтеаїтепі ої Мегіебга! Овіеороговів", Овіеороговів Іпі., З, (Зиррі): 199-203. "РТН 1-34 Тгеайтепі ої Овіеороговіз мййп Аадей Ногтопе Керіасетепі Тпегару: Віоспетіса!, Кепеїйіс апа бо Нівіоіодіса! Кезропзез" Овіеороговів Іпі., 1:162-170. Будь-який гормон росту або речовина, що підсилює секрецію гормону росту може застосовуватись як друга сполука у відповідності з деякими аспектами даного винаходу. Термін речовина, що підсилює секрецію гормону росту відноситься до сполуки, яка стимулює виділення гормону росту або імітує його дію (наприклад, прискорює формування кісток, яке призводить до збільшення кісткової маси). Така дія легко визначається фахівцями в 65 галузі стандартних випробувань. Багато подібних сполук описані в наступних РСТ патентних заявках: УУО 95/14666; УМО 95/13069; УМО 94/19367; МО 94/13696; та УМО 95/34311, однак кваліфікованим хімікам відомі і інші гормони росту.
    Зокрема перевага надається таким речовинам, що підсилює секрецію гормону росту, як М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2-
    аміно-2-метилпропанамід: МК-677.
    Іншими речовинами, що підсилюють секрецію гормону росту, яким надається перевага є:
    2-аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідро-піразоло-І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)бенз илоксиметил-2-оксо-етил)-ізобутірамід або його сіль І -винної кислоти;
    2-аміно-М-(1-(«К)-бензилоксиметил-2-(За-(К)-(4-фторо-бензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідро-піразол
    70 о-І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етил)ізобутірамід;
    2-аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гексагідро-піразоло-|(4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)-бензилоксим етил-2-оксо-етил)-ізобутірамід; та
    2-аміно-М-(1-(2,4-фторо-бензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторо-етил)-2,3 "За,4,6,7-гексагідро-піразоло-|(4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)-2-метил-пропіонамід.
    Деякі способи одержання описаних тут сполук можуть вимагати захисту віддаленої функціональності (наприклад, первинний амін, вторинний амін, карбоксил в попередниках Формули 1). Ступінь необхідності захисту буде коливатись в залежності від природи віддаленої функціональності та умов способу одержання.
    Необхідність такого захисту легко визначається кваліфікованим фахівцем.
    Застосування подібних методів встановлення захисту/зняття захисту теж входить в рамки даного винаходу.
    Для ознайомлення із загальним описом захисних груп, див.
    Т.М.
    Сгееп, Ргоіесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів допп УмМіеу 8 Зопв, Мем/ Уогк, 1991.
    Початкові матеріали та реагенти для описаних вище сполук можна легко придбати або синтезувати, застосовуючи звичайні способи органічного синтезу.
    Наприклад, багато із сполук, що використовуються для цього, пов'язані або походять від сполук, що існують в природі.
    Такі сполуки викликають зацікавленість з боку науковців і мають великий комерційний попит.
    Тому чимало з подібних сполук можна придбати в комерційній с
    Мережі або прочитати про них в літературі.
    Їх також легко одержати з інших доступних речовин застосовуючи способи описані в літературі.
    Такі сполуки включають, наприклад, простагландини. і)
    Фахівці визнають, що деякі із сполук даного винаходу мають принаймні один асиметричний атом вуглецю і тому є енантіомерами або діастереомерами.
    Діастереометричні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери на основі їх фізикохімічної несхожісті такими методами як хроматографія та/або фракційна «г зо Кристалізація.
    Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіометричної суміші в діастерометричну суміш в ході реакції з відповідною оптично активною сполукою (напр. спирт), з подальшим о розділенням діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізування, включаючи обидва способи хімічного М гідролізу та способи мікробно ліпазного гідролізу, напр. гідроліз, що каталізується ензімом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери.
    Всі подібні ізомери, включаючи діастереомери, енантіомери та ї-
    Зз5 їх сполуки вважаються частиною даного винаходу.
    Також, деякі сполуки даного винаходу є атропізомерами со (напр. заміщені біарили) і вважаються частиною даного винаходу.
    Багато із сполук даного винаходу, включаючи сполуки Формули 1, анти-резорбтивні реагенти, кістково анаболічні реагенти, агоністи/антагоністи простагландину, гормони паращитовидної залози, гормони росту та речовини, що стимулюють секрецію гормонів росту, є кислотними і утворюють сіль з фармацевтично придатним «
    Катіоном.
    Деякі із сполук даного винаходу, включаючи сполуки Формули 1, анти-резорбтивні реагенти, кістково пл)
    с анаболічні реагенти, агоністи/антагоністи простагландину, гормони паращитовидної залози, гормони росту та
    Й речовини, що стимулюють секрецію гормонів росту, є основами і утворюють свою сіль з фармацевтично а придатним аніоном.
    Всі ці солі входять в рамки даного винаходу і можуть одержуватись звичайними способами.
    Наприклад, їх можна одержати шляхом вступу в контакт кислотних і основних речовин, в соновному в стехіометричній пропорції у водному, безводному або частково водному середовищі.
    Солі вилучаються б фільтрацією, осадженням за допомогою нерозчинника з подальшою фільтрацією, випарюванням розчинника або, якщо це водні розчини, ліофілізацією.
    ш- Крім того, якщо сполуки даного винаходу, включаючи сполуки Формули 1, анти-резорбтивні реагенти,
    -І кістково анаболічні реагенти, агоністи/антагоністи простагландину, гормони паращитовидної залози, гормони росту та речовини, що стимулюють секрецію гормонів росту, утворюють гідрати або сольвати то вони теж о входять в рамки даного винаходу.
    ї» Крім того, всі проліки сполук даного винаходу, включаючи сполуки Формули 1, анти-резорбтивні реагенти, кістково анаболічні реагенти, агоністи/антагоністи простагландину, гормони паращитовидної залози, гормони росту та речовини, що стимулюють секрецію гормонів росту, входять в рамки даного винаходу.
    Всі сполуки даного винаходу, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук та проліків адаптовані до терапевтичного застосування як реагенти, що стимулюють формування кісток та зростання
    Ф) кісткової маси у хребетних, наприклад ссавців, і особливо у людей.
    Оскільки формування кісток тісно пов'язане ка з розвитком остеопорозу та руйнацією кісток, то такі сполуки їх проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук та проліків, шляхом їх дії на тканини кісток запобігає, зупиняє та/або призводить до регресу бо остеопорозу.
    Корисність сполук даного винаходу як медичних препаратів при лікуванні хвороб пов'язаних з низькою кістковою масою (наприклад, остеопороз) у хребетних, напр. ссавців (напр. у людей, і особливо у жінок) демонструється дією сполук даного винаходу під час загальноприйнятих випробувань, включаючи іп мімо випробування, випробування рецептору на з'єднуваність, випробування циклічного АМР та випробування на
    65 заживлюваність переломів (всі вони описуються нижче). Іп мімо випробування (з необхідними модифікаціями) можуть бути застосовані для визначення характеру дії інших анаболічних реагентів та агоністів простагландину даного винаходу.
    Протокол агоніст/антагоніст есторогену може застосовуватись зокрема для визначення характеру дії агоністів/(антагоністів естрогену, а також інших анти-резорбтивних реагентів (з відповідною модифікацією). Протокол комбінованого та послідовного лікування, що наводиться нижче, є необхідним для визначення корисності комбінацій анаболічних реагентів (напр. сполук даного винаходу) з антирезорбтивними реагентами (напр. агоністи/антагоністи естрогену). Подібні випробування дають можливість порівнювати характер дії сполук даного винаходу (або інших анаболічних реагентів та антирезорбтивних реагентів описаних тут) поміж собою, та з характером дії інших відомих сполук.
    Результати порівнянь необхідні для визначення рівнів дозування у хребетних, напр. ссавців, включаючи людину, для лікування хвороб. 70 Випробування анаболічного реагенту іп мімо Випробування дії кістково анаболічних реагентів щодо стимулювання процесу формування кісток та нарощення кісткової маси, може проводитись на нестерилізованих щурах жіночої та чоловічої статі, та на щурах жіночої або чоловічої статі позбавлених статевих гормонів.
    Для дослідження беруться щури чоловічої та жіночої статі, в різному віці (напр. трьохмісячні). Щури /5 Можуть бути нестерилізованими або кастрованими.
    Шляхом підшкірної ін'єкції або примусового годування(через зонд) щурам вводять агоністи простагландину в різних дозах (1,3 або 1Омг/кг/день) на протязі ЗО днів.
    У кастрованих щурів лікування починається на наступний день після хірургічного втручання (для запобігання втрати кісткової ткані) або тоді коли втрата кісткової тканини вже відбулась (для відновлення кісткової маси). Під час дослідження всі щури мають вільний доступ до води та гранульованої їжі (ТеКіІай Кодепі Ріе(й8о064, Напап Текіай, Мавізоп, МІ), що містить 1,459 кальцію, 0,9995 фосфору та 4,9610/9 вітаміну Оз.
    Всім щурам роблять підшкірну ін'єкцію кальцеіну(саїісеїп) на 12 та 2 день перед умертвленням.
    Щури умертвляються.
    Визначаються кінцеві результати, такі як: Вимір мінералів в стегневій кістці При аутопсії від кожного щура відділяється стегнева кістка і сканується, застосовуючи ренгенівський сч г абсорбціометр подвійної енергії (ХА, ОК Л1О00ЛМ, Ноодіс Іпа.
    Муаййтат, МА) обладнаний програмним забезпеченням "Кедіопа! Нідпй Кезоїшіоп Зсап' (Ноіодіс Іпс.
    МУактат, МА) Розмір поля сканування і) 5,08х1,902см, спроміжність (степінь виявлення деталей) 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мм/сек.
    Сканерні знімки стегна аналізуються, після чого визначається площа кістки, вміст мінералів в кістці (ВМК), та щильність мінералів кістки (ЩМК) на всій стегневій кістці (ВСК), на периферійних ділянках стегневої кістки «г зо «ПДСК), на діафізі стегневої кістки (ДСК) та на проксимальних ділянках стегневої кістки (ПДСК). Гістоморфометричний аналіз великогомілкової кістки о При аутопсії відділяється права великогомілкова кістка, звільняється від м'язів, і розрізається на три М частини.
    Проксимальна ділянка великогомілкової кістки та діафіз великогомілкової кістки фіксуються в 7090 етанолі, дегідруються в етанолі, що має розподілену на рівні концентрацію, обезжирюються в ацетоні, а потім ї- поміщаються в метил метакрилат (Еазіатап Огдапіс Спетісаїв, Коспевівг, МУ). «о Застосовуючи мікротом Кеїіспеп-уУипд 5 робляться фронтальні зрізи метафізісу проксимальної ділянки великогомілкової кістки, товщиною 4 і 1ТОцт. 4цт зрізи фарбуються фарбником Маззгоп'з Тгіспгот, в той час як 1бут зрізи залишаються незабарвленими.
    Один 4ут та один 1ТОцт зрізи від кожного щура застосовуються для « гістоморфометрії губчатої кістки.
    Застосовуючи мікротом Кеїіспеп-дипд З робляться поперечні зрізи діафізу великогомілкової кістки товщиною - с 1ТОцт.
    Ці зрізи застосовуються для гістоморфометричного аналізу кортікального шару кістки. а Гістоморфометричний аналіз губчатої кісткової речовини "» Гістоморфометрична система Віодоапі 05/2 застосовується для статичних та динамічних гістоморофометричних вимірів вторинних спонгіозів проксимальних великогомілкових метафізів між 1,2 та З,бмм дистальними ділянками і наростом пластинчасто-епіфізного з'єднання|(ріа(ге-ерірпузіа! |дпсіоп). Перші 1,2мм (о) великогомілкової метафізної ділянки слід пропустити, для того щоб зосередити виміри на вторинному -1 спонгіозі. 4Адт зрізи застосовуються для визначення показників пов'язаних з обсягом кістки та резорбцією кістки, в той час як Тут зрізи застосовуються для визначення показників пов'язаних з формуванням кістки та - перетворенням кістки (ропе (шгпомег). с 20 І) Виміри та розрахунки, пов'язані з обсягом та структурою губчатої кістки. (1) Загальна метафізна площа (ТМ, мм"): метафізна площа між 1,2 та З,бмм дистальною ділянкою та Т» наростом пластинчасто-епіфізного з'єднання. (2) площа губчатої кістки (ВМ, мм 2): загальна площа губчатої кістки в межах ТМ. (3) Периметр губчатої кістки (В5, мм): довжина загального периметру губчатої кістки. (4) обсяг губчатої кістки (ВМ/Т1М9Ув): ВМ/ТМх100. (5) Число (показник, коефіцієнт, кількість) губчатої кістки (ТВМя/мм): 1,199/2Х ВЗЛУ. (6) товщина губчатої кістки (ТВТ, иМ): (2000/1,199)Х(ВМ/В5). (7) розшаровування (Ф) губчатої кістки (ТВ8, дцт)/(2000х1,199)Х(ТМ-ВУ). ГІ І) виміри та підрахунки пов'язані з резорбцією кістки: 1) Число остеокласту (ОСМ,Ж): повне число остеокласту в межах загальної площі метафізу. (2) периметр бо остеокласту (ОСР, мм): довжина губчатої кістки покритої остеокластом. (3) Число/мм остеокласту (ОСМ/мм, Я/мм): ОСМ/В5. (4) відсоток периметру остеокласту (95 ОСР, Ув): ОСР/В5Х100. (І) Виміри та розрахунки пов'язані з Формуванням та перетворенням кістки: (1) Периметр мічений одним кальцеїном (51 5, мм): вся довжина периметру губчатої кістки, поміченого однією кальцеїновою міткою. (2) периметр мічений двома кальцеїновими мітками (0 5, мм) загальна довжина перимеру 65 поміченого бвома кальцеіновими мітками. (3) Довжина між мітками (І/МУ, І МУ, загальна дідстань між двома кальцеїновими мітками. (4) Процент мінералізації периметру (РМ5,90): (ЗІ 5/2-01 53/85Х100. (5) Інтенсивність мінералізації (приєднання нових шарів). (МАК, цшт/день): І МуУ/нтервал між мітками. (6) відношення швидкістьлпловерхня при формуванні кістки (ВЕР/В5, шт/а/шт) (81-80 5)хМАВ/В5 (7)інтенсивність перетворення кістки (ВТК,Зо/у) (55/20 5)ХМАК/ВУХ100. Гістоморфометрія кортикального шару кістки. Гістоморфометрична система Віодцапі О5/2(КЯМ бБіотеїгісв Іпс., МазиміШе, ТМ) застосовується для статичних та динамічних гістоморфометричних вимірів кортикального шару тіла великогомілкової кістки. Вимірюється загальна площа тканин, площа кістково мозкової порожнини, періостальний периметр, ендокортикальний периметр, мічений однією міткою периметр, мічений двома мітками периметр, та відстань між 70 мітками як на періостальній так і на ендокортикальній поверхні, а також вираховується площа кортикального шару кістки (загальна площа тканин - кістково-мозкова порожнина), відсоток площі кортикального шару кістки (площа кортикального шару/загальна площа тканин х 100), відсоток площі кістково мозкової порожнини (площа мозкової порожнини/загальна площа тканин х 100), відсоток періостального та ендокортикального міченого периметру МКмічений однією міткою периметр/2 «т мічений двома мітками периметр) / загальний периметр х 100), 75 інтенсивність мінеральної апозиції (відстань між мітками / інтервали), та швидкість формування кістки Кмічений однією міткою периметр/ 2 - мічений двома мітками периметр)/ весь периметрі. Статистика. Статистичні данні можна одержати застосувавши 5іаї Міему 4.0 раскадез (Арасиз Сопсерів, Іпс., Вегкеїеу,
    СА). Для порівняння між групами застосовують аналіз розбіжностей (АМОМА) після чого проводиться Різпегз РІО (8їаї Міем, Арасиз Сопсерів, Іпс., ВегкеіІєу, СА 94704-1014). Визначення ступеню збільшення сАМР 293-5 клітинних лініях із стабільно надмірною експресією рекомбінованих людських рецепторів ЕР» та ЕР; СДНК (примечание: буква "с" относится к англ. Алфавіту), що представляють собою завершені відкриті системи зчитування людських рецепторів ЕР» та ЕР; утворюються шляхом зворотньої транскрибційної Ге ланцюгової реакції в присутності полімераз (роїутегазе - каталізатор утворення ДНК) застосовуючи шаблонні (5) молекули олігонуклеотиду, основані на розтиражованих послідовностях (1,2), та РНК первинні клітини нирки людини (ЕР») або первинні клітини легень людини (ЕР/4). СДНК клонуються в складену клонну ділянку реоднкКЗ (Іпийгодеп Согрогаййоп, 39858 Зоітепіо МаїІеу Віма., Зап Оіедо, СА 92121) і застосовуються для розсічення 293-5 ембріональних клітин нирки за допомогою співосадження фосфату кальцію. (3418 - стійкі колонії «І розширяються і тестуються на специфічну | "НІРОЕ» з'єднуваність. Відсічені частини, що проявляють високий ю рівень специфічної |"НІРОЕ» з'єднуваності, далі підлягають аналізу Зсаїснага для визначення Вмакс та Ка для РОБ». Лінії, вибрані для складного аналізу, мають приблизно 338400 рецепторів на клітину і Ка-12пМ для РОЕ» - (ЕР»), та приблизно 256400 рецепторів на клітину і Ка-2,90М для РОЕ 5 (ЕР/). Складова експресія обох ч- рецепторів в материнських 293-5 клітинах є незначною. Клітини зберігаються в КРМІ з добавкою бичачої сироватки (1095 кінцевий) та С 418 (700ид/ті кінцевий). ісе) САМР реагування в 293-5/ЕР 5 та 293-5/ЕРу; лініях визначається шляхом вилучення клітин з культури в колбах в їмл РВЗ (фосфатно-соляний буфер) позбавленого Са"" та Мд"", після чого до них додається ЕРМІ з доведенням кінцевої концентрації до 1х10 бклітин/мл, та 3-ізобутіл-1-метилксантін з доведенням кінцевої « концентрації до їтптМ. Один мілліметр клітинної суспензії негайно поміщається в 2мл капсулу мікроцентрифуги і - то інкубується 10 хвилин, з незакритою кришкою, при 37"С, 595 СО», 9595 відносної вологості. Потім сполука, що с досліджується, добавляється до клітин при розбавленні 1:100, так щоб кінцева концентрація ДМСО :з» (диметилсульфоксид) була 1905. Зразу ж після додавання сполуки пробирки закриваються, вміст двічі перемішується перевертанням, та інкубується при 37"С 12 хвилин. Потім проби лізуються шляхом інкубації при 1007С протягом 10 хвилин і негайно охолоджуються на льоду на протязі 5 хвилин. Клітинні залишки ФУ 15 гранулюються на центрифузі при 1000 х 9 на протязі 5 хвилин, а очищені лізати переміщаються в чисті пробирки. Концентрація САМР визначається застосовуючи набір для радіоїмунного аналізу (гадіоїттипоаззау) САМР КІА -і (МЕК - 033, ОиРОШИМЕМ Кевгзеагсп Ргодисів, 549 АІрапу 5ї., Вовіоп, МА 02118) після розрідження очищених - лізатів 1:100 в анапізному буфері КІА (входить до набору). Звичайно клітини обробляються 6-8 концентраціями сполуки що досліджується з 1 лгоритмом нарощення. ЕС5О розрахунки здійснюються на калькуляторі, 1 20 застосовуючи аналіз лінійної регресії на лінійній ділянці кривої реагування на дію препарату. ГТ» Список літератури Кедап, 9У.М/. Вайеу, Т.)У. Рерреп, 0.9). Ріегсе К.І Водагдиз, А.М. ЮОопеїо, 9У.Е. Раїграійт, С.Е. Кеа?ліє,
    К.М. УУоодуага, О.Р. апа сії, ОМ. 1994 Сіопіпд ої а МомеІ! Нитап Ргозіадіапаіп Кесеріог мййпй Спагасіегівіїсв ої Те РіаптасоіодісаПу Оеїйпа ЕР» Зи,ибБіуре. Мої. Рпагтасоїіоду 46:213 - 220. Вазіеп, Її, бамуег, М., Сгудогс2гукК, К., Мейіеге, К., апа Адат, М. 1994 Сіопіпд, ЕРипсіопа! Ехргезвіоп, ГФ) апа Спагасіегігавноп ої (пе Нитап Ргозіадіапаіп Е2 Кесеріог ЕР2 Зи,Їбіуре. -. Вісі. Спет. Мої 269, 16:11873 -11877. ГФ Дослідження з'єднуваності з рецепторами простагландину Е2 Одержання мембрани. Всі операції проводяться при 4"С. Мічені клітини з екпресією рецепторів простагландину Е 2» типу 1 (ЕР.), 60 о, й г. типу 2 (ЕР»), типу З (ЕР»з), та типу 4 (ЕР), збираються та суспендуються до 2 мілліонів клітин на мілліметр в Буфері А |5О0тМ Ттів-НСІ (рН 7,4), тпм МоасСіІ», їптМ ЕОТА, 1тМ Пефаблок (Регаріос) пептид, (Воепгіпдег Маппвпеїт Согр., Іпаіапороїїв, ІМ), Т10ИМ Фоспорамідон пептид, (Зідта, 5. І оців, МО), ЛиМ Пепстатин А пептид, (бідта, 5. Іоців, МО), еластатинальний пептид, (Зідта, 51. Гоців, МО), 100иМ антипаїн пептид (Зідта, 51. Ї оців, МО)). Клітини лізуються шляхом соніфікації на Соніфікаторі Бренсона (Моде! 2250, Вгепзоп ШКгазвопіс бо Согрогайоп, Юапригу, СТ) двома 15 секундними імпульсами. Нелізовані клітини та залишки видаляються центрифугуванням на центрифузі при 100 х д на протязі 10 хвилин. Потім мембрани збираються центрифугуванням при 45,000 х д на протязі ЗОхв. Гранульовані мембрани ресуспендуються до 3-1О0мг протеїну на мл, причому концентрація протеїну визначається методом Бредфорда |Вгасдітога, М., Апаї. Віоспет., 72, 248(1976)). Потім мембрани зберігаються для подальшого використання в замороженому вигляді при -807С. Дослідження з'єднуваності. Заморожені мембрани розморожуються і розріджуються до 1мг протеїну на мілліметр в Буфері А, що згадувався вище. Один обсяг мембранного препарату змішується з 0,05 обсягом сполуки, що досліджується, або буферу та з одним обсягом ЗИМ ЗН-простагландину Е» (2 ТЕК 431, Атегепат, Апіпдіоп Неїднів, І) в буфері 70 А. Суміш (певний обсяг 205 ці!) інкубується 1 годину при 257"С. Потім мембрани видаляються шляхом фільтрування через ЗР/С скловолоконні фільтри (21205-401, УуУаЇЇїас, Сайпегериго, МО) збирального апарату Тотес (Моде! Мас 1/96, Тотес, Огапде, СТ). Мембрани з приєднаним ЗН-простагландином Е» уловлюються фільтром, а буфер і неприєднаний ЗН-простагландин Ео проходять через фільтр. Потім кожна проба три рази промивається трьома міллілітрами (5ОтМ Ттів-НСІ (рН 7,4), 10 М МосСіІ», тпм ЕОТАЇ. Після чого фільтри висушуються в мікрохвильовій пічці. Для того щоб визначити кількість ЗН-простагландину приєднаного до мембран, висушені фільтри поміщаються в пластикові мішки із сцинтиляційною рідиною і підраховуються в І КВ 1205 Вейаріае Кеадег (УМайас, Сайпегериго, МО). ІС5О визначаються по концентрації сполуки, що досліджується, необхідної для зміщення 5095 специфічно приєднаного ЗН-простагландин Е». Рецептор ЕР. повної довжини одержується так, як це описано в ЕипК еї аї., доцгпа! ої Віоіодісаї! Спетезігу, 1993, 268, 26767-26772. Рецептор ЕР» повної довжини одержується так як це описано в Кедап еї аІ., Моіесціаг Рпагтасоїіоду, 1994, 46, 213-220. Рецептор ЕР» повної довжини одержується так, як це описано в в Кедап еї аї., Вгйівй дошгпаї! ої Рпагтасоїіоду, 1994, 112, 377-385. Рецептор ЕР) повної довжини одержується так, як це описано в Вавііеп, доцгпа! ої Віоіодіса!ї Спетівігу, 1994, 269, 11873-11877. Такі рецептори повної довжини застосовуються для одержання 2935 клітин що проявляють експресію рецепторів ЕР. ЕР» ЕР» та ЕР. с 2935 клітини з експресією будь-якого з рецепторів ЕР) ЕР» ЕРз та ЕР; простагландину Е» утворюються Ге) добре відомими фахівцям способами. В основному шаблони ПЛР (полімеразної ланцюгової реакції), що відповідають 5 і З кінцям роз тиражованого (рибріїзпйей) рецептора повної довжини, одержуються у відповідності із способами, що описувались вище, і використовуються в ПЛР реакції, в якій застосовуються повні РНК нирки людини (для ЕР».), легень людини (для ЕР»), легень людини (для ЕР»), та лімфоузлів людини З (для ЕР). Продукти ПЛР клонуються ЗТ (зворотня транскрибційна) способом в рСК2.1 (Іпмігодеп, Сагірайд, СА), юю а ідентичність клонованого рецептора підтверджується послідовністю ДНК. 2935 клітини (Мауо, ЮОері. ої Віоспетівігу, Могіпулевіегп Опім.) розсікаються клонованим рецептором в - родНКкКЗ шляхом електропорації. Стабільні клітинні лінії з експресією максимальної кількості рецепторів їч- установлюються після відбору розсічених клітин. Зо Клональні клітинні лінії з експресією максимальної кількості рецепторів вибираються після повного аналізу ї-оі клітини ЗН-РОЕ» на зеднуваність застосовуючи немічену РОЕ» як конкурент. Випробування на заживления переломів. Дослідження впливу препаратів на процес заживления переломів після системного призначення. « 20 Процедура нанесення перелому. Зргаде-баміеу щури у віці З місяців анастезуються Кетаміном (Ке(атіпе). -в Надріз розміром їсм робиться біля середньої ділянки (апіеготедіа! азрес) проксимальної частини правої с великогомілкової або стегневої кістки. Далі описується хірургічна операція на великоберцовій кістці. Надріз :з» поглиблюється до кістки, після чого просвердлюється 1мм отвір, 4мм від проксимальної до дистальної частини бугристості великогомілкової кістки, 2мм від середнього до передньго гребня. Далі робиться інтермедуллярний 15 внутрішньокістковий остеосинтез, засосовуючи О0,8мм нержавіючу стальну трубку (максимальне навантаження бо 36,3М, максимальна жорсткісь 61,8М/мм, випробуються при тих самих умовах що і кістки). Медулярний канал не розсверлюється. Потім робиться стандартний закритий перелом, 2мм вище великогомілкового/малогомілкового -і (Нріоїршіаг) з'єднання шляхом трьохточечного згибання (ІНгее-роїпі репаіпо), застосовуючи щипці з тупими -1 кінцями спеціальної конструкції. Для того щоб зменшити пошкодження м'яких тканин, необхідно слідкувати, щоб перелом не змістився. Шкіра зашивається моноіїфламентним нейлоновим швом. Операція проводиться в 1 стерильних умовах. Зразуж після внутрішньокісткового остеосинтезу робляться ренгенівські знімки і щури з Т» переломами, що знаходяться за межами діафізарної зони або із зміщеним гвіздком виключаються з досліду. На момент проведення досліду, щури що залишились, навмвння розподіляються на підгрупи, по 10-12 тварин в кожній. Перша група щоденно одержує через зонд наповнювач (вода: 10095 Етанол--95:5) по Ттмл/щур, в той час 5 як інші одержують щоденну порцію, від 0,01 до 10Омг/кг/день, сполуки що досліджується (Імл/щур) на протязі 10, 20, 40 та 80 днів. (Ф) На 10, 20, 40 та 80 день по 10-12 щурів з кожної групи анестезуються Кетаміном та умертвляються Ге кровопусканням. При аутопсії, вилучаються великогомілкова та малогомілкова кістки і від них відсікаються м'кі тканини. Кістки 5-6 щурів від кожної групи зберігаються в 7095 етанолі для гістологічного аналізу, а кістки во інших 5-6 щурів з кожної фупи зберігаються в буферному розчині Зінгера (Кіпдег) (ї4"С рн 7,4) доля рентгенівського та біохімічного досліджень. Гістологічний аналіз: методи гістологічного аналізу перелому кістки вже друкувались Мосекілдом та Беком (Мозекіде апа ВаКе) (Те ЕПесів ої Сто Ногтопе оп Егесіцге Неаїїпуд іп Каїв: А Нізіоіодіса! Оезсгірійоп. Вопе, 14:19-27, 1993). Далі наводиться описання в короткому викладі. Місце перелому відпилюється, 8мМм в в5 кожний бік від лінії перелому, і поміщається недекальцінованим в метіметакрилат, після чого робляться фронтальні зрізи товщиною тт на мікротомі Кеіспегі-Уипд Роїусції. Для демонстрації реагування тканин і клітин при заживленні перелому із застосуванням препаратів і без них, використовують середньо-фронтальні зрізи (включаючи як великогомілкову так і малогомілкову кістки), пофарбовані Массон-Трихромом (Маззоп-Тгіспготе). Ярко червоні зрізи ілюструють характеристики структури кісткової мозолі та різницю між сплетеними кістковими тканинами та пластинчастими кістковими тканинами в місці перелому. Перевага надається наступним вимірам: (1) щілина перелому - виміряється як найкоротша відстань між кінцями кортикального шару на переломі, (2) довжина та діаметр кісткової мозолі, (3) вся площа кісткової мозолі, (4) кісткові тканини на площу тканин в середині кісткової мозолі, (5) волокнисті тканини в кістковій мозолі та (6) хрящева площа в кістковій мозолі. Біомеханічний аналіз. Методи біомеханічного аналізу перелому кістки вже друкувались Мосекілдом та Беком 7/0 (Мозекіїде апа Ваке) (Те ЕбПесів ої Сгомлп Ногтопе оп Ргесійге Неаїїпу іп Каїв: А Нівіоіодіса! Оевогірноп. Вопе, 14:19-27, 1993). Далі наводиться описання в короткому викладі. Перед біомеханічним тестом робляться ретгенівські знімки всіх переломів. Механічні властивості всіх преломів, що знаходяться в процесі заживления, аналізуються шляхом деструктивної процедури згинання в З або 4 місцях. Визначаються максимальне навантаження, жорсткість, енергія при максимальному навантаженні, деформація при максимальному /5 навантаженні і максимальному стресі. Дослідження впливу препаратів на процес заживления переломів, після локального лікування. Процедура нанесення перелому. Дослідження проводиться на двохрічних гончакових собаках обох статей під анастезією. Зворотні променеві переломи наносяться шляхом повільного, тривалого навантаження в ході трьохточечного згинання, як це описується у Ленехана (І епепап, Т.М.; Ваїїдапа, М.; Мипатекег, О.М.; Ууосд, Б.Е.: ЕПесів ої ЕНОР оп Егасіиге Неаїїпо іп Юодз. У Опійпор Кез 3:499-507; 1985). Потім через місце перелому пропускається дріт, для того щоб впевнитись в повному анатомічному розриві кісткової тканини. Далі на протязі 10, 15 та 20 тижнів на місце перелому наносять агоністи простагландину шляхом поступового вивільнення сполуки із гранули з уповільненою дією, або шляхом застосування інших придатних Формул, таких як гелеві розчини або суспензії. сч Гістологічний аналіз: методи гістологічного аналізу перелому кістки вже друкувались Мосекілдом та Беком (Мозекіїде апа ВаКе) (Те ЕПесів ої Ого Ногтопе оп Егесіцге Неаїїпу іп Каїв: А Нівіоіодіса! ЮОезсгіріоп. і) Вопе, 14:19-27,1993) та Петером (Регег, С.Р.; СоокК, МУ.О.; Мипатакег, О.М.; Ргомові, М.Т.; Зеедог.у.б.; Кодап,
    С.А. ЕПесів ої аІепагопаїе оп їгасіцге Пеаїйпуд апа гетодеїїпуд іп додв. У. Опйпор. Кев. 14:74-70, 1996). Далі наводиться описання в короткому викладі. Місце перелому відпилюється, Зсм в кожний бік від лінії перелому, і «г зр поміщається недекальцінованим в метилметакрилат, після чого робляться фронтальні зрізи товщиною 8 Дт на мікротомі Кеїспеп-дипуд Роїусції. Для демонстрації реагування тканин і клітин при заживленні перелому із о застосуванням препаратів і без них, використовують середньо-фронтальні зрізи (включаючи як великоберцову че так і малоберцову кістки) пофарбовані Массон-Трихромом (Маззоп-Ігіспготе). Ярко червоні зрізи ілюструють характеристики структури кісткової мозолі та різницю між сплетеними кістковими тканинами та пластинчастими в Кістковими тканинами в місці перелому. Перевага надається наступним вимірам: (1) щілина перелому - Ге) виміряється як найкоротша відстань між кінцями кортикального шару на переломі, (2) довжина та діаметр кісткової мозолі, (3) вся площа кісткової мозолі, (4) кісткові тканини на площу тканин в середині кісткової мозолі, (5) волокнисті тканини в кістковій мозолі та (6) хрящева площа в кістковій мозолі. Біомеханічний аналіз. Методи біомеханічного аналізу перелому кістки вже друкувались Баком і Андрісеном « (Вак апа Апагеаззеп) (Те ЕбПесів ої Адіпд оп ЕРгесіиге Неаїїпу іп Каїв: Саїсії Тізвце п 45:292-297, 1989) щу с та Петером (Рефег, СР.; СоокК, М.О. Мипатакег, О.М. Ргомові, М.Т.; Зеедог.дУ.б.; Кодап, С.А. ЕПесів ої й аіепдгопаїе оп ігасіцге Пеаїйпуд апа гетодеїйпо іп додве. 9У. Оппор. Кев. 14:74-70, 1996). Далі наводиться «» описання в короткому викладі. Перед біомеханічним тестом робляться ретгенівські знімки всіх переломів. Механічні властивості всіх преломів, що знаходяться в процесі заживления, аналізуються шляхом деструктивної процедури згинання в З або 4 місцях. Визначаються максимальне навантаження, жорсткість, енергія при б максимальному навантаженні, деформація при максимальному навантаженні і максимальному стресі. Протокол агоністу/антагоністу естрогену Ше Агоністи /антагоністи естрогену - це сполуки які затримуюь перетворення ((Штпомег) кістки та запобігають -І втраті кісткової тканини, викликаної недостатністю естрогену. Втрата кісткової тканини у овариектомізованих щурів широко застосовується як модель втрати кісткових тканин в постклімактеричний період. Застосовуючи іні дану модель, можна перевірити ефективність агоністів/(антагоністів естрогену щодо запобігання втраті кісткових Та» тканин та затримки резорбції кістки. Дослідження проводяться на Зргадоие-Оаміеу щурах жіночої спіпз (Спагіевз Кімег, УМітіпдіоп МА) в різному віці (5 місічні). Під час експерименту щури живуть по одному в клітці (20смхЗ2смх2Осм), всі щури мають Вільний доступ до води та гранульованої їжі (Адумау Ргоїар 300, Адулау Соцпіу Роосд, Іпс., Зугасиве МУ), що містять 0,979о кальцію, 0,859 фосфору та 1,0510/9 Вітаміну Оз. іФ) В одній групі щурів (від 8 до 10) операція симулюється і їм дають наповнювач (1095 етанол та 9095 ко фізіологічний розчин, Імл/день), в той час як решта щурів білатерально овариектомізуються (ОМХ) і їм дають один з наступних наповнювачів: 17-р-естрадіол (Зідта, Е-8876, Е», ЗОма/ка, щоденні підшкірні ін'єкції) або бо агоніст/антагоніст (такий як дролоксифен, по 5, 10 та 20мг/кг щоденно р.о. (прим. букви англ алф) на протязі певного періоду (4 тижні). Для того щоб дослідити динаміку змін в кісткових тканинах всім щурам роблять підшкірні інєкції ТОмг/кг кальцеїну (фторохром) на 12 та 2 день перед умертвленням. Після 4 тижнів вживання препаратів щури умертвляються і проводиться аутопсія. Визначаються наступні кінцеві результати. Збільшення ваги тіла: вага тіла при аутопсії мінус вага тіла після операції 65 Вага матки та гістологія: під час аутопсії у щурів видаляються матки і негайно зважуються. Далі матки обробляються для гістологічних вимірів, таких як площа поперечного січення тканин матки, товщина строми та товщина порожниного епітелію.
    Повний вміст холестерину: кров береться шляхом пункції і скипається при 4"С, потім її центрифугують при 20009 на протязі 7Охв.
    Проби плазми аналізуються на повний вміст холестерину застосовуючи високоефективний калориметричний аналіз холестерину (Воепгіпдег Мапнеїт Віоспетісаїв, Іпаіапороїїв, ІМ). Вимір мінералів в стегневій кістці При аутопсії від кожного щура відділяється права стегнева кістка і сканується, застосовуючи ренгенівський абсорбціометр подвійної енергії (ХА, ОК ЛО00ЛЛ/, Ноіодіс Іпс.
    УМайпат, МА) обладнаний програмним забезпеченням "Кедіопа! Нідп Кезоїшіоп Зсап' (Ноіодіс Іпс.
    УУактат, МА). Розмір поля сканування
    70 5,08х1,902см, спроміжність (ступінь виявлення деталей) 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мм/сек.
    Сканерні знімки стегна аналізуються, після чого визначається площа кістки, вміст мінералів в кістці (ВМК), та щильність мінералів кістки (ЩМК) на всій стегпевій кістці (ВСК), на периферійних ділянках стегневої кістки (ПДСК), на діафізі стегневої кістки (ДСК) та на проксимальних ділянках стегневої кістки (ПДСК).
    Гістоморфометричний аналіз губчатої речовини метафізу проксимальної ділянки великогомілкової кістки.
    При аутопсії відділяється права великогомілкова кістка, звільняється від м'язів, і розрізається на три частини.
    Проксимальна ділянка великогомілкової кістки та діафіз великогомілкової кістки фіксуються в 7090 етанолі, дегідруються в етанолі, що має розподілену на рівні концентрацію, обезжирюються в ацетоні, а потім поміщаються в метилметакрилат (Еавітап Огдапіс Спетіса!5, Коспевзіег, МУ).
    Застосовуючи мікротом Кеїіспеп-уУипд 5 робляться фронтальні зрізи метафізісу проксимальної ділянки
    2о великогомілкової кістки, товщиною 4 і 1О0цт. 4дт зрізи фарбуються фарбником Маззоп'з Тгіспгот, в той час як 1бут зрізи залишаються незабарвленими.
    Один 4ут та один 1ТОцт зрізи від кожного щура застосовуються для гістоморфометрії губчатої кістки. 4ут зрізи фарбуються фарбником Маззоп'з Тгіспгот, в той час як Тут зрізи залишаються незабарвленими.
    Гістоморфометрична система Віодоапі 05/2 застосовується для статичних та динамічних Ге гістоморофометричних вимірів вторинних спонгіозів проксимальних великогомілкових метафізів між 1,2 та З,бмм о дистальними ділянками і наростом пластинчасто-епіфізного з'єднання (ріа(е-ерірпузіа! |ппсіоп). Перші 1,2мм великогомілкової метафізної ділянки слід пропустити, для того щоб зосередити виміри на вторинному спонгіозі. 4Аут зрізи застосовуються для визначення показників пов'язаних з обсягом кістки та резорбцією кістки, в той час як 1Оут зрізи застосовуються для визначення показників пов'язаних з формуванням кістки та «
    перетворенням кістки (ропе (шгпомег) ю
    І) Виміри та розрахунки пов'язані з обсягом та структурою губчатої кістки. 1) Загальна метафізна площа (ТМ, мм?) :метафізна площа між 1,2 та З,бмм дистальною ділянкою та ї- наростом пластинчасто-епіфізного з'єднання.
    М 2) Площа губчатої кістки (ВМ, мм): загальна площа губчатої кістки в межах ТУ. 3) Периметр губчатої кістки (В5, мм): довжина загального перимет бчатої кістки. ї-о р р У , Д р РУ ТУ 4) Обсяг губчатої кістки (ВМ/ТМ9в): ВМ/ТМХ100. 5) Число (показник, коефіцієнт, кількість) губчатої кістки (ТВМ, й/мм): 1,199/2х ВБ/М. 6) Товщина губчатої кістки (ТВТ, міт): (2000/1,199)Х(ВМ/В5). «
    дю 7) Розшаровування губчатої кістки (ТВ5, ТВ, кістки (2000х1,199)Х(ТМ-ВМ). з
    І) виміри та підрахунки пов'язані з резорбцією кістки: с 1) Число остеокласту (ОСМ,Ж): повне число остеокласту в межах загальної площі метафізу. :з» 2) Периметр остеокласту (ОСР, мм): довжина губчатої кістки покритої остеокластом.
    З) Число/мм остеокласту (ОСМ/мм, й/мм): ОСМ/В5.
    4) Відсоток периметру остеокласту (95 ОСР, 90): ОСР/В5З х 100. б 15 (І) Виміри та розрахунки пов'язані з формуванням та перетворенням кістки:
    1) Периметр, мічений одним кальцеїном (51 5, мм): вся довжина периметру губчатої кістки, поміченого однією -і кальцеїновою міткою.
    - 2) Периметр, мічений двома кальцєїновими мітками (0 5, мм) загальна довжина перимеру поміченого бвома кальцєїновими мітками.
    1 20 З) Довжина між мітками (ІПМ, дт): на відстань між двома кальцєїновими мітками.
    Т» 4) Процент мінералізації периметру (РМ, 90): (ЗІ 5/240І 5У/В5Х100.
    5) Інтенсивність мінералізації (приєднання нових шарів) (МАК, цт/день): І.
    М//Інтервал між мітками.
    6) Відношення швидкість/поверхня при формуванні кістки (ВЕК/В5, шт /а/вт)8І-8- 101 8)хХМАВ/ВЗ
    7) Інтенсивність перетворення кістки (ВТК, Зо/у):(51 5/2-01І 5)ХМАК/ВУХ100.
    Статистичні данні можна одержати застосувавши 5іаї Міему 4.0 раскадез (Арасиз Сопсерів, Іпс., Вегкеїеу, іФ) СА). Для порівняння між групами застосовують аналіз розбіжностей (АМОМА) після чого проводиться Різпегз ко РІ БО (5Іаї Міему, Абасив Сопсерів, Іпс., ВегкеіІеу, СА 54704 -1014).
    Протокол комбінованого та послідовного лікування.
    во Зрозуміло, що кваліфіковані фахівці зможуть модифікувати наведені нижче протоколи.
    Наприклад, дослід може проводитись на нестерилізованих щурах жіночої або чоловічої статі, а також на позбавлених статевих гормонів щурах жіночої або чоловічої статі.
    Крім того досліди можуть проводитись на самцях та самках різного віку (12 місяців). Кастровані або некастровані щури вживають анаболічні реагенти, такі як сполуки даного винаходу в різних дозах (1,3 або бмг/кг/день) на протязі певного періоду (два тижні або два місяці), після бб5 чого їм дають антирезорбтивний реагент, такий як дролоксифен в різних дозах 1, 5, 1Омг/кг/день) на протязі певного періоду (від двох тижнів до двох місяців), або вони вживають комбінацію з анаболічних та антирезорбтивних реагентів в різних дозах на протязі певного періоду (від двох тижнів до двох місяців). Кастрованим щурам препарат починають давати на наступний після операції день (для запобігання втраті кісткових тканин) або тоді, коли втрата кісткових тканин вже відбулась (для відновлення кісткової маси). Щури умертвлюються під кетаміновою анестезією. Визначаються наступні кінцеві результати. Вимірювання вмісту мінералів в стегневій кістці проводиться так як це описувалось вище в протоколі агоністу/антагоністу естрогену. Вимврювання вмісту мінералів в поперековій хребетній кістці. Для визначення площі кістки, вмісту мінералів (ВМ) та щільності мінералів (ЩМ) у всьому поперековому /о хребті та в кожному з шести хребців анестезованого щура, застосовується рентгенівська абсорбціометрія подвійної енергії з програмним забезпеченням "КедіопаІ! Нідй Кезоїшіоп Зсап" (Ноіодіс Іпс., МУак(тат, МА). Щури анестезуються ін'єкцією (і.р.) Тмг/кг суміші кетамін/ром пун (готрип) (пропорція 4 до 3) і поміщаються на платформу. Розмір поля сканування 6хХ1,9см, спроміжність (ступінь виявлення деталей) 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мм/сек. Одержується і аналізується зображення всього поперекового хребта. Після 7/5 чого визначається площа кістки (ПК), та вміст мінералів в кістці (ВМ), Її вираховується щильність мінералів кістки (ЩМ) (ВМ поділений на ПК) для всього поперекового хребта та для кожного з шести хребців. Гістоморфометричний аналіз губчатої речовини метафізу проксимальної ділянки великогомілкової кістки проводиться так, як це описувалось вище в протоколі агоністу/антвгоністу естрогену. Вимірювання та підрахунки пов'язані з обсягом та структурою губчатої кістки проводяться так, як це описувалось вище в протоколі агоністу/антагоністу естрогену. Вимірювання та підрахунки пов'язані з резорбцією кістки проводяться так, як це описувалось вище в протоколі агоністу/антагоністу естрогену. Вимірювання та підрахунки пов'язані з формуванням та перетворенням кістки проводяться так як це описувалось вище в протоколі агоністу/антагоністу естрогену. Одержані данні аналізуються застосовуючи методи сатистики, описані в протоколі агоністу/антвгоністу естрогену. сч Дослідження регенерації нирки. Роль агоністу простагландину в регенерації нирки досліджується застосовуючи здатність Простагландину Е» і) (РОЕ») або агоністу простагландину викликати експресію Кісткового Морфогенетичного Протеїну 7 (КМП-7) в звичайних клітинах 2935 та в 2935 клітинах розсічених ЕР». Способи: 2935 та ЕР» 2935 клітини вирощуються в модифікованому Едаїе середовищі ЮОцрессо (ОМЕМ, «г зо Сірсо, ВК; Сайпегезриго, МО). За день до обробки РОЕ» або агоністом простагландину, клітини висіваються на чашку із щільністю 1,5х1ОУклітин/ЛОсм. Через 16-24 години клітинний моношар промивається застосовуючи о ОрІМЕМ (бСірсо, ВКІ; Сайпетгзриго, МО) після чого додається їОмл ОріМЕМ на чашку в присутності і у рч- відсутності наповнювача (ДМСО-диметилсульфоксид) , РОЕ» (109М) або агоніста простагландину (10М). Клітини збираються і через 8, 16 та 24 години вилучається РНК. Плямовий аналіз Нортхема (Могійат) для ге визначення всієї кількості РНК (20мг/апе) проводиться шляхом зондування плям за допомогою /-З2Р-міченого (Се) КМП-зонду. Плями нормалізуються для навантаження РНК шляхом гібридизації З2Р-міченим 185 рібосомним РНК зондом. РОЕ» та агоністи простагландину викликають експресію КМП-7 в ЕР» 2935 клітинах в залежності від часу. Подібне спонукання експресії в основному не спостерігається в материнській клітинній лінії. Роль « КМП-7 в регенерації нирки та здатність агоністу простагландину викликати експресію КМП-7 в 2935 клітинах нирки, специфічним, що залежить від часу та рецептору способом, визначають роль агоніста простагландину в З с регенерації нирки. "» Вживання сполук даного винаходу може здійснюватись будь-яким способом, який передбачає системну або " локальну доставку сполуки (напр. до місця перелому, остеотомії або ортопедичного хірургічного втручання). Такі способи включаюють оральний, паратеральний, інтрадуоденальний і т.д. В основному сполуки даного винаходу вживаються орально але може застосовуватись і парентеральне вживання (напр. внутрішньовенне,
    Ме. внутрішньом'язове, трансдермальне, підщкірне, ректальне або інтрамедуллярне), наприклад тоді, коли оральний -І прийом не відповідає цілям або коли пацієнт не може проковтнути ліки. Сполуки використовуються для лікування остеопорозів та для прискорення заживления переломів кістки Ш- шляхом локального застосування (напр. в місці перелому, остеопорозу) сполук даного винаходу або їх сумішей. с 20 Сполуки даного винаходу доставляються до місця перелому кістки або остеотомії шляхом ін'єкції сполуки в придатному розчиннику (напр. маслянистий розчинник, такий як арахісове масло) в пластинку хрящевого Т» наросту або, у випадку відкритої операції, шляхом локального нанесення сполуки в придатному носії або розчиннику, такому як кістковий віск, демінералізований кістковий порошок, полімерні кісткові цементи, кісткові пломби і т.д. Крім того, розчин або дисперсія сполуки в придатному носії або розчиннику, може наноситись на поверхню або вводитись до складу твердих та напівтвердих імплантатів, що застосовуються в ГФ) ортопедичній хірургії, таких як дакронна сітка, гелева гумка або протези. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватись локально, в місці перелому або остеопорозу, в де придатному носії або розчиннику в комбінації з одним або більше анаболічними агентами або антирезорбтивними агентами, як це описувалось вище. 6о Такі комбінації можуть вживатись одночасно або послідовно в будь-якому порядку, або може вживатись єдиний фармацевтичний розчин, що містить сполуку Формули 1, її проліки або фармацевтично прийнятні солі згаданої сполуки або згаданих проїків, що описувались вище, та другу сполуку, що описувалась вище, в фармацевтично прийнятному носії або розчиннику. Наприклад, кістково анаболічний агент може вживатись окремо або в комбінації з анти-резорбтивним агентом бо на протязі від трьох місяців до трьох років, після чого анти-резорбтивний реагент вживається окремо на протязі від трьох місяців до трьох років, курс лікування при необхідності повторюється.
    Крім того, кістково анаболічний агент може вживатись окремо або в комбінації з анти-резорбтивним реагентом на протязі від трьох місяців до трьох років, після чого анти-резорбтивний реагент вживається окремо до кінця життя пацієнта.
    Наприклад, згідно з одним режимом прийому ліків, сполука Формули 1, її проліки або фармацевтично прийнятні солі згаданої сполуки або згаданих проїків, що описувались вище, може вживатись один раз на день, а друга сполука, що описувалась вище (напр. агоніст/антагоніст естрогену) може вживатись один раз на день в єдиній або складеній формі дозування.
    Згідно з іншим режимом прийому ліків, дві сполуки можуть вживатись послідовно де сполука Формули 1, її проліки або фармацевтично прийнятні солі згаданої сполуки або згаданих /о проліків, що описувались вище, може вживатись один раз на день на протязі періоду достатнього для нарощення кісткової маси до рівня, що перевищує критичний рівень перелому кістки (Дослідження Світової Організації Здоров'я "Оцінка ризику переломів та її застосування в дослідженні постклімактичнго остеопорозу" (1994) доповідь дослідницької групи Світової Організації Здоров'я.
    Ууогід Тесппіса! зегіев 8437), після чого вживається друга сполука, що описувалась вище (напр. агоніст/антагоніст естрогену), один раз на день в єдиній /5 або складеній формі дозування.
    Бажано, щоб перша сполука, яка описувалась вище, вживалась один раз на день і швидко доставлялась в організм, наприклад шляхом орального прийому.
    В будь-якому випадку кількість сполуки та частота вживання будуть залежати від пацієнта що лікується, гостроти захворювання, способу вживання ліків, та від рішення лікаря що прописує ліки.
    З огляду на різницю між пацієнтами, викладені нижче кількісні показники доз носять необов'язковий характер і лікар може титрувати 2о дози для досягнення необхідного терапевтичного ефекту (напр. нарощення кісткової маси). Обмірковуючи інтенсивність лікування лікар має враховувати багато факторів, таких як початкова кісткова маса, вік пацієнта, хвороби, якими пацієнт хворів і якими хворіє (напр. серцево судинні захворювання). В основному застосовується така кількість сполуки даного винаходу, яка була б достатньою для нарощення кісткової маси до рівня, що перевищує критичний рівень перелому кістки (Дослідження Світової Організації сч ов Здоров'я "Оцінка ризику переломів та її застосування в дослідженні постклімактичнго остеопорозу" (1994) доповідь дослідницької групи Світової Організації Здоров'я.
    Ууогід Тесппісаї! зегіез 8437). і) В основному ефективна доза анаболічних реагентів, що застосовуються в даному винаході і описуються вище, становить від 0,001 до 10Омг/кг/день.
    В наступних параграфах наведені кількісні показники доз, яким надається перевага, для різних «г зо антирезорбтивних реагентів.
    Кількість анти-резорбтивного реагенту, що буде вживатись визначається його активністю щодо затримання юю втрати кісткових тканин.
    Така активність визначається застосовуючи описані вище протоколи (напр. протокол ї- агоністу/антагоністу простагландину), за допомогою фармакокінетики окремої сполуки та порівняння її мінімально ефективної з максимально ефективною дозою для затримання втрати кісткових тканин. - В основному ефективна доза антирезорбтивного агенту становить від 0,001мг/кг/день до 2Омг/кг/день. «о В основному ефективна доза прогестинів становить від 0,1 до 1Омг в день.
    В основному ефективна доза поліфосфонатів визначається їх ефективністю щодо затримки резорбції кістки, в процесі стандартних випробувань.
    Щоденні дози деяких поліфосфонатів становлять від 0,001мг/кг/день до 20мг/кг/день. « В основному ефективна доза лікування у відповідності з данним винаходом, наприклад лікування резорбції з с кістки у відповідності з данним винаходом, для агонітів/антагоністів естрогену даного винаходу, становить від . 0,01 до 200мг/кг/день, бажано від 0,5 до 10Омг/кг/день. и? Зокрема, ефективна лікувальна доза для дролоксифену становить від 0,1 до 4Омг/кг/день, бажано від 0,1 до БбБмг/кг/день.
    Зокрема, ефективна лікувальна доза для ралоксифену становить від 0,1 до 10Омг/кг/день, бажано від 0,1 до Ге» 1Омг/кг/день.
    Зокрема, ефективна лікувальна доза для тамоксифену становить від 0,1 до 10Омг/кг/день, бажано від 0,1 до - БбБмг/кг/день. -І Зокрема, ефективна лікувальна доза для 2-(4-метокси-феніл)-3-(4-(2-піперидиін-1-іл-етокси)-фенокси)|-бензо|БІгіофен-б-олу становить від 0,001 до 1 1мг/кг/день, бажано від 0,001 до 1мг/кг/день ї» Зокрема, ефективна лікувальна доза для Цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу; (--Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-олу; Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-олу; Цис-1-(6'-піролодиноетокси-3'-піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; Ф) 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; ка Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піпереден-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-нафтален-2-олу; або 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін во становить від 0,0001 до 100Омг/кг/день, бажано від 0,001 до 1Омг/кг/день.
    Зокрема, ефективна лікувальна доза для 4-гідрокси тамоксифену становить від 0,0001 до 10Омг/кг/деьь, бажано від 0,001 до 1Омг/кг/день.
    Сполуки даного винаходу в основному вживаються у вигляді фармацевтичної суміші, що містить принаймні одну із сполук даного винаходу та фарміцевтично прийнятний наповнювач або розчинник.
    Таким чином сполуки 65 даного винаходу можуть вживатись окремо або разом в будь-якій оральній, парентеральний або трансдермальний формі дозування.
    Для орального прийому фармацевтична суміш може мати форму розчинів суспензій, таблеток, капсул, порошків і т.д.
    Таблетки, що містять різноманітні наповнювачі, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію, та фосфат кальцію застосовуються паралельно з різними дезінтегруючими агентами, такими як крохмаль і бажано картопляний або тапіоковий та деякі складні сілікати, разом з в'яжучими реагентами, такими як полівінілпірролідон, сахароза, желатин та гуміарабік (асасіа). Для виготовлення таблеток дуже часто стають в пригоді такі змазуючі реагенти як стеарат магнію, сульфат лаурилу натрію та тальк.
    Тверді суміші подібного типу застосовуються також для наповнення твердих та м'яких желатинових капсул; в зв'язку з цім перевага надається таким матеріалам як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленглікюлю з високою
    7/0 молекулярною масою.
    Якщо для орального прийому необхідні водні суспензії та/або еліксири, сполуки даного винаходу можуть поєднуватись з різноманітними підсолоджуючими, смаковими, фарбуючими, емульсифуючими та/або суспендуючими реагентами, а також з такими розчинниками як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їх суміші.
    Для парентерального вживання застосовуються розчини в сезамовому чи арахісовому маслі або у водному пропіленгліколі, а також стерильні водні розчини відповідних розчииних у воді солей.
    При необхідності, такі водні розчини можна відповідним чином буферувати, а рідкий розчин перевести в ізотонічний достатньою кількістю солі або глюкози.
    Подібні водні розчини особливо придаті для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та інтраперитонеальних ін'єкцій.
    Вищезгадане, стерильне водне середовище, легко одержується звичайними, добре відомими фахівцям способами.
    Для трансдермального вживання застосовуються розбавлені, стерильні, водні або частково водні розчини (звичайно з концентрацією від 0,195 до 590) подібні до описаних вище.
    Способи одержання різноманітних фармацевтичних сполук з певною кількістю активного інгредієнту вже відомі фахівцям або стануть зрозумілими з пояснень даної роботи.
    Для довідок щодо способів одержання фармацевтичних сумішей дивіться Кетіпдіоп'з Рпагтгсеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазвіег, Ра., сч дв 151 Еайоп (1975).
    Фармацевтичні суміші винаходу можуть містити 0,195-9596 сполук(и) винаходу, бажано 1905-7095. В будь-якому о випадку суміш або Склад, що вживаєься, буде містити сполуку(и) винаходу в кількості, що є достатньою для ефективного лікування хвороби/стану у пацієнта, напр. пошкодження кістки.
    Оскільки один з аспектів даного винаходу пов'язаний з нарощенням та збереженням кісткової маси шляхом чЕ комбінованого лікування активними інгредієнтами, які можуть вживатись окремо, то винахід також пов'язаний і з комбінуванням окремих фармацевтичних сумішей у вигляді комплекту.
    Комплект складається з двох окремих о фармацевтичних сумішей: сполука Формули 1 її проліки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки - або згаданих проліків і друга сполука, що описувалась вище.
    Комплект включає контейнер для розміщення окремих сполук, такий як напрклад пляшка або пакет з перегородкою, хоча сполуки також можуть зберігатись і в -
    Контейнері без перегородки.
    Як правило до комплекту входить інструкція щодо вживання окремих компонентів. (Се) Комплект особливо зручний в тих випадках, коли окремі компоненти вживаються в різних формах дозування (напр. оральна і парентеральна), через різні відрізки часу, або якщо за рішеням лікаря необхідно титрувати компоненти сполуки. «
    Прикладом подібного комплекту може бути так званий бульбашковий пакет.
    Бульбашкові пакети добре відомі в пакувальній промисловості і широко застосовуються для пакування єдиних форм дозування (таблетки, капсули -Щ-
    с і т.д.). Бульбашкові пакети складаються з листа відносно цупкого матеріалу покритого пластиковою, бажано ц прозорою плівкою.
    Під час пакування на пластиковій плівці робляться заглиблення.
    Заглиблення мають розміри і ,» форму таблеток або капсул.
    Потім таблетки або капсули поміщаются в заглиблення і запечатуються цупким матеріалом.
    В результаті, таблетки або капсули опиняються в заглибинах між пластиковою плівкою і листом.
    Бажано, щоб цупкість листа була такою, щоб таблетки або капсули можна було легко вилучати натисканням на
    Ге») пластикову плівку в місці заглиблення розриваючи лист.
    Може виникнути необхідність додати до комплекту пам'ятку, наприклад, напроти таблеток або капсул ї нанести числа, що вказують дату, коли слід приймати форму дозування.
    Іншим прикладом пам'ятки може бути -І календар надрукований на картці.
    Напр.
    Перший тиждень, Понеділок, Вівторок... і т.д.
    Другий тиждень, Понеділок, Вівторок,... "Цоденною дозою" може бути одна таблетка або капсула або декілька таблеток або Мн капсул, що приймаються в певний день.
    Також сполука Формули 1 її проліки або фармацевтично прийнятна сіль Я» згаданої сполуки або згаданих проліків може складатись з однієї таблетки або капсули, в той час як щоденна доза другої сполуки може складатись з декількох таблеток або капсул і навпаки.
    Про це слід нагадувати в пам'ятці.
    Ще один специфічний комплект даного винаходу включає роздатчик призначений для розподілення щоденних доз у відповідності з графіком їх вживання.
    Бажано щоб роздатчик мав пам'ятку для ще більш і) ретельного додержання режиму.
    Прикладом такої пам'ятки може бути механічний лічильник, що відмічає ко кількість виданих доз.
    Ще одним прикладом пам'ятки може бути мікрочип пам'яті, що праціє від батарейки і з'єднаний з монітором на рідких кристалах або пристроєм голосового нагадування, який, наприклад, зчитує дату, бо коли була прийнята остання щоденна доза та/або нагадує коли слід приймати наступну.
    Сполуки даного винаходу окремо, або в комбінації один з одним чи з іншими сполуками вживаються в зручних Складах.
    Наступні приклади Складів є ілюстративними і не призначені для обмеження рамок даного винаходу.
    В наступних рецептурах "активний інгредієнт" означає сполуку або сполуки даного винаходу.
    65 Рецептура 1: Желатинові капсули
    Великі желатинові капсули одержують використовуючи наступні компоненти:
    й Рецептури пігулок одержують використовуючи слідуючи компоненти: / Рецептура 2: Пігулки 9 Компоненти змішували і формували в пігулки. Альтернативно, пігулки з вмістом 0,25-10Омг активного інгредієнту одержуються наступним чином: Рецептура 3: Пігулки см о « Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускали крізь сито Мо45 меш і змішували. Розчин ю полівінілпіролідону змішували з одержаним порошком і одержану суміш потім пропускали крізь сито Мо14 меш. Гранули, що утворилися сушили при 50-602С і пропускали крізь сито Мо18 меш. Крохмаль карбоксиметил натрію, Ме стеарат магнію і тальк пропускали крізь сито МобОо меш і додавали до гранул, після чого, все змішували і їм одержану суміш завантажували в пігулкову машину для одержання пігулок. 3 Суспензії, що містять 0,25-100Омг активного інгредієнту на кожну 5мл дозу одержували наступним шляхом: |се) Рецептура 4: Суспензії « 2 2 с . г» (22) - Активний інгредієнт пропускали крізь сито Мо45 меш і змішували з целюлози карбоксиметилнатрієм і сиропом до одержання рівномірної пасти. Розчин бензойної кислоти, органолептичний коригент і барвник розводили -| деякою кількістю води і додавали при перемішуванні. Потім додавали достатню кількість води до одержання сл 50 потрібного об'єму. Одержані аерозольні розчини вміщували слідуючи інгредієнти: чз» ІЇ Рецептура 5: Аерозоль вв о іме) Активний інгредієнт змішували з етанолом і до суміші додавали порцію пропеланту 22, охолодженого до З07С бо 1! поміщали в придатну посудину. Бажану кількість тоді поміщали в стальний контейнер і розводили достатньою кількістю препеланту. Заряджений контейнер споряджали клапаном. Супозиторії одержували наступним чином: Рецептура 6: Супозиторії й Активний інгредієнт 250 -Д7-
    Активний інгредієнт пропускали крізь сито Мо 60 меш і суспендували при нагріванні з гліциридами насичених жирних кислот, використовуючи мінімальну температуру.
    Суміш виливали в супозиторні формочки вмістом 2г і охолоджували.
    Внутрішньовенну рецептуру одержували наступним чином: Рецептура 6: Внутрішньовенний розчин ді Розчин, вище вказаних інгредієнтів, призначали пацієнту внутрішньовенно із швидкістю приблизно Тмл на хвилину.
    Вище перерахований активний інгредієнт також може бути комбінованим.
    Скорочення "Ме", "ЕЄ, "Рі", "ТП, "Ви", "РИ", "ЕОС" та "Ас", що використовуються тут, означають "метил", "етил", "Ізопропіл", "трифліл", "бутил", "феніл", "гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду" та "ацетил", відповідно.
    ОСНОВНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ
    Якщо не вказано інше, всі реакції проводили в інертній атмосфері, такій як азот (Мо).
    ЯМР спектри знімали на спектрометрах Магіап ХІ-300 (Магап Со., Раю АЮ, Саїйогпіа), ВгиКкег АМ-300 (Вгикег Со., ВіМПегіза, Маззаспизейв) або Магіап Опіу 300 при температурі 23"С, для протонів при З00 або 400МГЦц і для атомів вуглецю при 75,МГЦц.
    Хімічний зсув визначали в мільйонних частках відносно тетраметилсилану, як внутрішнього стандарту.
    Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; с
    29 т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; шс, широкий синглет.
    Резонанс позначали як спроможність до обміну, що г) не проявляється в роздільних ЯМР експериментах, при додаванні декількох краплин О 50. Масспектри хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ) одержували на Рісопс Ріацйогт І! Зресіготей(ег.
    Масспектри хімічної іонізації одержували на приладі Неміей-РасКага 5989 (Неулей-Раскага Со., Раїо АП, Саїйогпіа) (іонізація амонію, РВМ5). Хоча спостерігалась інтенсивність хлор- або бром- вмісного іону, описувалась інтенсивність -
    співвідношення (приблизно 3:11 для //З5СІ/37СІ-вміщуючого іону і 1:11 для //5Вг/8'Вг-вміщуючого іону) і щ3 інтенсивність тільки іону з найменшою масою.
    Колонкова хроматографія проводилась на ВакКег Сіїїса (зе! (40 ум) (9.7. ВаКег, РАйірерига, М.9.) або - Сіїйса Се! 60 (ЕМ бЗсіепсев, (зірбзіомуп, М.У.) в скляній колонці під низьким тиском азоту.
    Радіальну ч- хроматографію проводили використовуючи СПпготаїйоіїгоп (Моде! 7924Т, Наїтізоп Кезеагсі) і його різновиди,
    реагенти, що використовувались, одержувались з комерційних джерел.
    Диметилформамід, 2-пропанол, ї-о тетрагідрофуран і дихлорметан, що використовувались в реакціях в якості розчинників, були зневоднені і одержувались від АЇйгісй Спетісаї Сотрапу (Мім/айКее, МУУівзсопвіп). Під терміном "концентрування" і "упарювання" слід розуміти видалення розчинника на роторному випаровувачі з водяним насосом при « температурі менше ніж 45"С.
    Під умовами реакції "0-207С" або "0-257С" розуміється охолодження колби -о 70 льодяною банею, яка потім прибирається і колба нагрівається до кімнатної температури протягом декількох с годин.
    Під абревіатурою "хв" і "г" розуміють "хвилини" і "години", відповідно. :з» Приклад 1 7-(4-Бутилбензил)-піридин-3-сульфоніл)аміно)гептанова кислота Стадія А: Відновне амінування б» 395 7-(4-Бутилбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер.
    Розчин гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового естеру, одержували в Приготуванні 1, (1,12г, 5,9ммоль), 4-бутилбензальдегід (0,915г, 5,65ммоль) і - І триетиламін (0,8Змл, 5,98ммоль) в 20мл МеонН перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
    Після охолодження до 0"С, додавали Мавнаі (0,342 г, 9,04 ммоль) і реакційну суміш перемішували 15 хвилин при -і : но . : й , й й - кімнатній температурі.
    Суміш гасили 1:11 МансСо»з:НьЬО і Меон видаляли під вакуумом.
    Одержаний залишок (9) 50 розводили СНе»есСі» і органічний розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили Т» над Мо5О), фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (14). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,08-7,38 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,52-2,66 (м, 4Н), 2,25 (т, 2Н), 1,53-1,63 (м, 6Н), 1,25-1,40 (м, 6Н), 0,85 (т, ЗН); МО 306 (Мн1).
    Стадія В: Одержання аміду
    7-(4-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)гептанової кислоти метиловий естер.
    Ф) Розчин 7-(4-бутилбензиламіно)гептанової кислоти метилового естеру одержаному в Прикладі 1, Стадія А ко (0,10г, 0,ЗЗммоль), М,М-діїзопропілетиламін (0,85г 0,ббммоль) і гідрохлорид піридин-3З-сульфонілхлориду, одержували в Приготуванні 2, (0,070г, О0,3Зммоль) в Змл СНоЬСіІ» перемішували при кімнатній температурі бо протягом ночі.
    Суміш розводили СН Сі» і органічний розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5зО), фільтрували і концентрували під вакуумом.
    Продукт очищали флеш хроматографією на силікагелі (1095 Е(ОАс/гексан до 3095 ЕЮАс/гексан) одержуючи вказану в заголовку Стадії В сполуку. "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,01 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,23 (м, 4Н),
    4,30 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,08 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 1,10-1,58 (м, 12Н), 0,87 (т, ЗН); МС 447 (М.н1).
    65 Стадія С: Гідроліз естеру
    7-(4-Бутилбензил)-піридин-3-сульфоніл)аміно)гептанова кислота.
    Розчин
    7-(4-бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)гептанової кислоти метилового естеру одержаному в Прикладі 1, Стадія В (0,040г, 0,158ммоль), в 2мл Меон і О,5мл 2М Маон перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили 2М НОЇ ї розводили СНоСі». Органічний шар промивали 1М НС і водою, сушили над МаЗО»,, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали флеш хроматографією на силікагелі (290 Меон/снеосі» до 596 Меон/СН»осСі) одержуючи вказану в заголовку сполуку (42мгГ). ТН ЯМР (400МГЦ, СОС») 6 9,09 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,48 (дд, 71Н), 7,09 (м, 4Н), 4,32 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 1,12-1,58 (м, 12Н), 0,88 (т, ЗН); МС 431 (М-1). Приклади Та-1ап Приклади 1а-1ап одержували з прийнятних вихідних матеріалів за методикою подібної до методу Прикладу 1, варіюючи, як вказано, час реакції, температуру і реагенти. Приклад Та 7-(Бензолсульфоніл-(4-бутилбензил)аміно)гептанова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,83 (д, 2Н), 7,51-7,59 (м, ЗН), 7,11 (м, 4Н), 4,28 (с, 2Н), 3,07 (т, 2Н),
    15. 2,57 (т, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,44-1,49 (м, 2Н), 1,27-1,35 (м, 4Н), 1,08-1,15 (м, 4Н), 0,91 (т, ЗН); МС 430 (М-1). Приклад 1Б (3-(((1-Метил-1Н-індол-3-ілметил)-(піридин-3-сульФоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГЦ, (СОСІз) 5 8,93 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,96 (д, 71Н), 7,39 (д, 1Н), 7,01-7,37 (м, 9Н), вт (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,52 (с, 2Н); МО 448 (М-1). Приклад 1с (3-«((5-Фенілфуран-2-ілметил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, (СОСІз) 5 8,02 (д, 1Н), 7,22-7,34 (м, 12Н), 6,42 (д, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н); МО 461 (М-1). с Приклад 149 о (3-(«(5-Бензилпіридин-2-ілметил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: Час реакції 3З,5г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,97 (с, 1Н), 8,71 (д, 11-1), 8,15 (с, 1Н), 7,98 (д, 71Н), 7,44 (д, 1Н), 7,04-7,34 (м, ТОН), 4,54 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,87 (с, «Ж зо 2Н), 3,50 (с, 2Н); МС 486 (М-1). Приклад Те що) 3-((4-Фенетилсульфанілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота М Стадія А: Час реакції 4г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,00 (д, 1Н), 7,50 (шс, 1Н), 6,90-7,38 (м, 15Н), 4,31 (с, АН), 3,49 (с, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н); МО 531 (М-1). - Приклад 1 (се) (3-«(3-Гідрокси-4-пропоксибензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: Час реакції 3,5г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,95 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,98 (д, 71Н), 7,37 (м, 1Н), 7,13-7,23 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 6,55-6,68 (м, ЗН), 4,55 (с, 2Н), 4,31 (с, « 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 0,99 (т, ЗН). Приклад 14 о, с (3-((4-Пентилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)Феніл)оцтова кислота з» Стадія А: Час реакції 3,5г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,98 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 6,95-7,05 (м, 6Н), 4,35 (с, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,29 (м, 4Н), 0,88 (т, ЗН); МС 465 (М-1). Приклад 1п б (3-«(4-Метилсульфамоілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота - І Стадія А: Час реакції 3,5г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,06 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), - 8,16 (д, 1Н), 7,53-7,64 (м, ЗН), 6,91-7,26 (м, 6Н), 4,39 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН); МС 488 (М-1). Приклад 1ї 1 50 (3-(4-ІзопропоксибензилНп!Ридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оситова кислота Їх» Стадія А: Час реакції 3,5г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ»5) 5 8,97 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,03 (м, 71Н), 7,42 (м, 71Н), 6,94-7,25 (м, 6Н), 6,72 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,32 (м, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 1,29 (т, 6Н); МС 453 (М-1). Приклад 1) (3-«(4-Хлортіофен-2-ілметил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Ф, Стадія А: Час реакції 3,5г при кімнатній температурі. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,01 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), іме) 8,07 (д, 1), 7,45 (м, 1), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н); МС 435 (М-1). 60 Приклад 1К (3-(«(4-Бутилбензил)-(4-нітробензолсульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,23 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 695-7,02 (м, 6Н), 4,32 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н), 0,89 (т, ЗН); МС 495 (М-1). Приклад 11 б5 (3-(«(4-Бутилбензил)-(4-ціанобензолсульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота
    ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,21 (д, 1Н): 7,67-7,84 (м, ЗН), 6,89-7,24 (м, 8Н), 4,46 (с, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 3,54 (с, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 1,29 (с, 1Н), 0,89 (т, ЗН); МО 475 (М-1). Приклад 1т (3-«(4-Бутилбензил)-(3-фторбензолсульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,58 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 6,92-7,24 (м, ТОН), 4,29 (м, 4Н), 3,52 (д, 2Н), 2,52 (д, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 0,90 (м, ЗН); МС 468 (М-1). Приклад тп (3-«(4-Бутилбензил)-(5-піридин-2-ілтіофФен-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія В: М,М-діїіззопропілетиламін заміняли на триетиламін. ТН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,81 (м, 2Н), 7,17-7,27 (м, 6Н), 6,94-7,16 (м, 6Н), 4,29 (д, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН); МО 533 (М-1). Приклад 10 12 (3-«(4-Бутилбензил)-(толуол-4-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оитова кислота Стадія В: М,М-діїіззопропілетиламін заміняли на триетиламін. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 85 7,71 (д, 2Н), 7,24-71,29 (м, 2Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 6,87-7,01 (м, 2Н), 4,26 (д, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 1,54 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН); МС 464 (М-1). Приклад Тр (3-(«(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-б-ілметил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)-оитова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,98 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,40 (м, 1), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,59 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 4,20 (с, АН), 3,55 (с, 2Н); МС453(М-1). Приклад 14 сч (3-(Бензофуран-2-ілметил-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85 9,05 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,11-7,42 (м, 9Н), 6,44 (с, 1Н), і9) 4,45 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,59 (с, 1Н); МС 435 (М-1). Приклад 1г (3-«(4-Бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)аміно)дметил)феніл)оцтова кислота ч;Е ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,58 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,99-7,26 (м, 8Н), 4,33 (д, 4Н), 3,65 (с, ЗН), ою 3,52 (с, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН); МС 454 (М-1). Приклад 15 і - (3-((4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота чн ТН яЯМР (400МГгЦц, СО3О0) 5 9,45 (м, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,03 (м, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 8,04 Зо (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 7,11 (м, 4Н), 4,70 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,33 (с, 2Н); МС 461 (М-1). о Приклад 1 (3-«(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 8 9,10 (с, 1Н), 8,80 (м, ЗН), 8,14 (д, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 7,47 (м, /1Н), « дю 7,06-7,25 (м, 6Н), 6,83 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н); МО 473 (М-1). - Приклад Ти с 3-((Піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)дметил)феніл)оцтова кислота з ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,11 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,07-7,27 (м, 6Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н). Приклад 1М Ге» (3-(((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія В: М,М-діізопропілетиламін заміняли на триетиламін. ІН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,85 (с, 1Н),7,59 їв. (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,07-7,25 (м, 6Н), 6,88 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,77 (с, -І ЗН), 3,40 (с, 2Н); МС 483 (М-1). Приклад їм і-й (3-«(4-Диметиламінобензил)-(піридин-3-сульФоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота «з» Стадія А: Час реакції 4г при кімнатній температурі. Стадія В: М,М-діізопропілетиламін заміняли на триетиламін. ІН яЯМР (400МГц, С0300) 5 8,09 (д, 1Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 7Н), 6,65 (д, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,89 (с, 6Н); МС 438 (М-1). Приклад 1х о (3-«(4-Циклогексилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтова кислота Стадія В: М,М-дізопропілетиламін заміняли на триетиламін. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 8,95 (с, 1Н), 8,73 о (д, 1), 8,00 (д, 71), 7,39 (м, 1Н), 7,17 (т, 7Н), 7,13 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 6,81 (д, 71Н), 6,73 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,34 (с, 4Н), 2,43 (м, 1Н), 1,81 (д, 4Н), 1,37 (т, 4Н), 1,23 (м, 1Н); МС 495 (М.-1), 493 (М-1). 60 Приклад 1у (3-((2-(3,5-Дихлорфенокси)етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтова кислота Стадія В: М,М-дізопропілетиламін заміняли на триетиламін. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 9,07 (с, 1Н), 8,78 (д, 1), 8,12 (д, 71Н), 7,47 (м, 1), 7,25 (м, 1Н), 6,82-6,91 (м, 4Н), 6,53 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,47 (с, в 2Н), 3,91 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н); МО 511 (Мт), 509 (М-1). Приклад 127 -БО0-
    (3-«(4-Диметиламінобензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтова кислота Стадія В: М,М-дізопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 8,91 (с, 1Н), 8,79 (м, 7), 8,04 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 6,81 (д, 2Н), 6,64 (д, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 54,51 (с, 2Н), 4,28 (с, 4Н), 2,91 (с, 6Н); МС 456 (М'н1), 454 (М-1). Приклад 1аа (3-((4-трет-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтова кислота Стадія В: М,М-діїзопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 8,95 (с, 1Н), 8,74 (с, 1), 7,99 (д, 1Н), 7,39 (м, 71Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (т, 1), 7,04 (д, 2Н), 6,81 (д, 71Н), 6,72 (д, 1Н), 70 6,62 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,35 (с, 4НХ( 1,27 (с, 9Н); МС 469 (М.41), 467 (М-1). Приклад тар (3-((3-(3-Хлорфеніл)-пропіл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтова кислота Стадія В: М,М-дізопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 8,98 (с, 1Н), 8,77 (д, 1), 8,07 (д, 1), 7,48 (м, 71Н), 7,21 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,86 (м, ЗН), 6,78 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 19 ДЗ (с, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 1,68 (м, 2Н); МО 475 (М'н1), 473 (М-1). Приклад Тас (3-((4-трет-Бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)аміно)дметил)фенокси)оцтова кислота Стадія В: М,М-діїіззопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ТН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,66 (с, 1Н), 20 7,08-7,31 (м, 6Н), 6,70-6,78 (м, ЗН), 4,54 (с, 2Н), 4,35 (с, АН), 3,68 (с, ЗН), 1,27 (с,9Н); МС 469,9 (М-1). Приклад Тай (3-«(4-Циклогексилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія В: М,М-діїізопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ») 5 8,98 (ше, 1Н), 8,75 (шс, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,39 (шс, 1Н), 6,97-7,25 (м, 8Н), 4,36 (д, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 2,44 (с, 1Н), 1,72-1,82 с ов (м, АН), 1,24-1,36 (м, 5Н); МО 476,9 (М-1). Приклад їавае (8) (3-((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-феноксибензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія В: М,М-діїіззопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ТН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,52 (с, 1Н), 7,06-7,37 (м, ТОН), 6,94 (д, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 4,38 (с, 4Н), 3,71 (с, ЗН), 1,72-1,82 (м, АН), 3,56 (с, 2Н); МС 490 (М-1). чу 30 Приклад Таї (3-«(4-Феноксибензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота о ТН яЯМР (400МГц, СОСІї) 5 9,00 (шс, 1Н), 8,76 (шс, 71Н), 8,04 (д, 71Н), 7,41 (т, 1Н), 7,35 (м, їн), ї- 6,86-7,32 (м, 1ОН), 6,84 (д, 2Н), 4,37 (д, 4Н), 3,54 (с, 2Н); МС 487 (М-1). їч- Приклад Іад 3 (3-(«(4-(2-Оксопіролідин-1-іл)бензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота |се) Стадія В: М,М-діїізопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,06 (шс, 1Н), 8,80 (шс, 1Н), 8,14 (м, 71), 7,47 (м, 1Н), 6,96-7,26 (м, 7Н), 4,28 (м, 4Н), 3,78 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н); МС 478 (М-1). « Приклад Тап 50 (3-(Бензо|1,3)діоксол-5-ілметил-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота З с ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,98 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,41(м, 1Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,00 :з» (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,64 (т, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н); МС 439 (М-1). Приклад 1аї (3-(((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно)дметил)феніл)оцтова кислота Ф Стадія В: М,М-дізопропілетиламін заміняли на триетиламін.
    ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 9,18 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 7,05-7,54 (м, 11Н). 4,49 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,55 (с, 2Н); МС 476 (М-1). Ш- Приклад Таї -І (3-«(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота сл 50 ТН яЯМР (400МГгц, СО53О0) 5 9,17 (с, 71Н), 9,01 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,57 (м, 4Н), 7,45 (д, 2Н), 7,05-7,16 (м, 5Н), 4,48 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н). «г» Приклад Так (3-«(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 9,18 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н). о Приклад Таї (3-(((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)дметил)феніл)оцтова кислота о ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 3,78 (д, 2Н), 7,94 (д, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,22-7,03 (м, бН), 6,87 (с, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,38 (с, 2Н); МО 476 (М-1). бо Приклад Тат (3-«(4-Бутилбензил)фенілметансульфоніламіно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,31-6,96 (м, 13Н), 4,13 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН); МС 464 (М-1). б Приклад Тап 5-(3-((Піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    Стадія А: Триетиламін заміняли на М,М-діїізопропілетиламін. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ») 5 9,18 (д, 1н), 8,82 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,73-7,20 (м, 8Н), 6,60 (д, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,85-1,70 (м, 2Н). Приклад 2 (3-«(2-(3-Хлорфенокси)етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота кислота Стадія А: Алкілування (3-(«(2-(3-Хлорфенокси)етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)дметил)феніл)оцтової кислоти метиловий естер. До розчину гідриду натрію (6095 в мінеральному маслі, 0,016бг, 0,399бммоль) в 2мл ДМФА додавали (3-(піридин-3-сульфоніламіно)метил)феніл)уоцтової кислоти метиловий естер (з Приготування 14, 0,096г, 70 0,3З3Зммоль) при 0"С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після охолодження до 0"С додавали 1-(2-брометокси)-3-хлорбензол (з Приготування 29, 0,094г, 0,399ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ДМФА видаляли під вакуумом. Залишок розводили ЕАс і органічний розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5зО,, фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали флеш хроматографією на силікагелі 75 (0,596 Меон/СнНьсіІЬ до 2965 Меон/СНьЬсСіІ») одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (0,025г). МО 475 (Мт). Стадія В: Гідроліз естеру (3-«((2-(3-Хлорфенокси)етил)-(піридин-3-супьфоніл)аміно)метил)феніл)уоцтова кислота. Розчин сполуки Прикладу 2, Стадія А (0,025г, 0,05З3ммоль), в 2мл Меон і 0,бмл 2М Маон перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили 2М НОЇ ї розводили СНьоСі». Органічний шар промивали 1М НОЇ і водою, сушили над МазО»), фільтрували і концентрували під вакуумом. Продукт очищали флеш хроматографією на силікагелі (290 Меон/СнНосСіІ» до 5956 Меон/СНьЬсСіІ») одержуючи вказану в заголовку сполуку (20мгГ). ТН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 9,05 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,11 (д, 71Н), 7,43 (м, 1Н), 7,08-7,27 (м, 5Н), 6,89 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,59 (с, 4Н); МО 495 (М-2). с Приклади 2а-2с о Сполуки Прикладів 2а-2с одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 2. Приклад 2а Транс-(3-((3--335-Дихлорфеніл)аліл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота - "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,08 (шс, 1Н), 8,81 (шс, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,48 (шс, 1Н), 7,12-7,28 (м, 4Н), ю 6,98 (с, 2Н), 6,19 (д, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 3,58 (с, 2Н). Приклад 2р в (3-((2-(3,5-Дихлорфенокси)етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ча ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,96 (шс, 1Н), 8,70 (шс, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,41 (м, 1), 7,24-7,09 (м, 4Н), 6,86 (с, 1Н), 6,47 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,31 (м, 2Н). Ф Приклад 2с (3-(«(4-(1-Гідроксигексил)бензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)дметил)феніл)оцтова кислота ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,91 (шс, 1Н), 8,72 (шс, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,40 (шс, 1Н), 7,16-6,99 (м, 7Н), «
    420... 8,81 (с, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 4,29 (с, 4Н), 3,43 (м, 2Н), 1,70 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,32-1,16 (м, 8Н), 0,82 (т, ЗН). в с Приклад З . 5-(3-(2-Бензилсульфанілетил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пиопіл)тіофен-2-карбонова кислота и? Стадія А: Відновне амінування 5-(3--2-Бензилсульфанілетиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер. Стадію А виконували аналогічно до способу Стадії А, Приклад 1. Ге» Стадія В: Одержання аміду 5-(3-(2-Бензилсульфанілетил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти Ш- трет-бутиловий естер. -І Стадію В виконували аналогічно до способу Стадії В, Приклад 1, за винятком триетиламіну, який 5р Використовували замість М,М-діїзопропілетиламіну. о Стадія С: Гідроліз естеру ї» 5-(3-(2-Бензилсульфанілетил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота» ТФК. Розчин 5-(3-(2-бензилсульфаніл-етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру одержаного в Прикладі З, Стадія В, (0,038г) в тїмл СН Сі» охолоджували до 0"С і додавали їмл ТФК. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували г. СНоСі» і ТФК видаляли о азеотропним випарюванням з додаванням СНоСі» до одержання вказаної в заголовку сполуки (46,3мг). МС 475 (М-1). ко Сполуки Прикладів За-3і одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 3, з вказаними змінами. во Приклад За 5-(3-(2-(3-Хлорфенілсульфаніл)етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 8,93 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19-7,28 (м, ЗН), 6,87 (с, 1Н), 3,16-3,35 (м, 6Н), 2,87 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н); МС 497,499 (Ма). Приклад ЗБ 65 (3-«((«Піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтова кислотаг2 ТФК
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,40 (шс, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Нн), 7,78 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,24 (м, ЗН), 7,12 (т, 1Н), 6,77 (м, 71Н), 6,48 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н); МО 494 (М-1). Приклад Зс (3-«((Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтова кислотаг2НСЇ ТФК сіль перетворювали у НСЇ сіль, перемішуючи з 2 еквівалентами 1М НОСІЇ з наступним видаленням води і висушуванням під вакуумом.
    ІН ЯМР (400мМГц, 20300) 5 9,00 (д, 2Н), 8,78 (д, 1Н), 8,25 (д, 2Н), 8,08 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,42 (м, ЗН), 7,11 (м, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,72 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н). Приклад За (3-((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)дметил)фенокси)оцтова щ кислотаг2ТФК ТН яЯМР (400МГгЦц, СО3О0) 5 7,93 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН); МС 498 (Мк). 75 Приклад Зе (3-«((Піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-2-ілбензил)аміно)дметил)фенокси)оцтова кислотаеНСІ На Стадії А не використовували триетиламін.
    ТФК сіль перетворювали у НСІ сіль, перемішуючи з 2 еквівалентами 1М НС з наступним видаленням води і висушуванням під вакуумом.
    МС 490 (М 1), 488 (М-1). Приклад ЗІ (3-((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піридин-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)-оцтова кислотаеНсІі На Стадії А не використовували триетиламін.
    ТФК сіль перетворювали у НСЇ сіль, перемішуючи з 2 еквівалентами 1М НСЇ з наступним видаленням води і висушуванням під вакуумом.
    МС 493 (М'я1), 491 (М-1). Приклад За (3-«((Піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтова кислотаеНСІ Га На Стадії А не використовували триетиламін.
    ТФК сіль перетворювали у НСІ сіль, перемішуючи з 2 о еквівалентами 1М НСЇ з наступним видаленням води і висушуванням під вакуумом.
    МС 490 (М'-1), 488 (М-1). Приклад Зп (3-((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно)метил)-фенокси)оцтова кислотаеНсІі На Стадії А не використовували триетиламін.
    ТФК сіль перетворювали у НСІ сіль, перемішуючи з 2... їЖ еквівалентами 1М НОСІЇ з наступним видаленням води і висушуванням під вакуумом.
    МС 493 (М'-1), 491 (М-1). ю Приклад Зі (3-«((Піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-4-ілбензил)аміно)дметил)фенокси)оцтова кислотаеНСІ - На Стадії А не використовували триетиламін.
    ТФК сіль перетворювали у НСІ сіль, перемішуючи з 2 ча еквівалентами 1М НС з наступним видаленням води і висушуванням під вакуумом.
    МС 490 (М 1), 488 (М-1). Зо Приклад 4 ісе) 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Одержання сульфонаміду 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий « естер.
    Розчин 5-(3-(3-(З3-хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру (з в) с Приготування 8, 0,о855г, 0,243ммоль), триетиламін (0,0541г, О,534ммоль) і гідрохлорид "» піридин-3-сульфонілхлориду (з Приготування 2, 0,0572г, 0,267ммоль) в 1Омл СН Сі» об'єднували при 0"С і " перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
    Органічний розчин промивали водою, насиченим Мансо» і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МазО), фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку, у вигляді масла.
    МС 494 (М'н1). Ме Стадія В: Гідроліз естеру -І 5-(3-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота.
    Розчин 5-(3-((3-(З-хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти і метилового естеру одержаного в Прикладі 4, Стадія А (0,119г, 0,241ммоль), в бмл ЕН і 0,72мл 1М Ммаон г 20 перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
    Реакційну суміш підкислювали до рН 6,2 і шари розділяли.
    Органічний розчин промивали водою, сушили над МаЗО»5, фільтрували і концентрували під вакуумом Т» одержуючи вказану в заголовку сполуку (1бмг). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 8,00 (д, 1Н, 9-8), 7,70 (д, 1Н, 4-4), 7,30-7,60 (м, 6Н), 6,75 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,95 (т, 2Н, 9-7), 2,60 (т, 2Н, 9-7), 1,70-2,00 (м, 4Н); МО 478 (М.нт), 476 (М-1). Приклади 4а-4п ГФ) Сполуки Прикладів 4а-4пй одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу т Прикладу 4. Приклад 4а 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(4-метоксибензолсульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота бо ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (д, МН, 9-7), 7,00-7,40 (м, 8Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,89 (с, ЗН), 3,10 (м, 4Н), 2,95 (т, 2Н, 9-7), 2,50 (т, 2Н, 9-7), 1,70-2,00 (м, 2Н); МО 508 (М.-1), 506 (М-1). Приклад 4р 5-(3-((Бензо!|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніл)-(3-(3-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота 65 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,00-7,70 (м, 8Н), 6,70 (д, 1Н, 9-4), 3,05 (м: 4Н), 2,90 (т, 2Н, 9-7), 2,54 (т, 2Н, 9-7), 1,72-1,92 (м, 2Н); МО 536 (Му), 535 (М-1).
    Приклад 4с
    5-(3-"Бензолсульфоніл-(3-(3-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85 6,70-7,92 (м, 11Н), 3,26 (м, 4Н), 3,05 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н),
    51,70 (м, 2Н); МО 578 (М.н1), 576 (М-1).
    Приклад 4а
    5-(3-(3--3-Хлорфеніл)пропіл)/фенілметансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,50 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,40 (м, 9Н), 6,85 (д, 1Н, 9-4), 3,00 (м, 4Н), 2,60 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 2Н); МС 490 (М-1).
    Приклад де
    5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)пропіл)уфуран-2-карбонова кислота
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,00 (м, 1Н), 8,70 (м, 71Н), 8,00 (д, 1Н, 9-6), 7,50 (м, 1Н), 6,80-7,04 (м, 6Н), 3,20 (м, 4Н), 2,78 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,62-2,00 (м, 4Н); МО 463 (М.-1), 461 (М-1).
    Приклад 4ї
    12 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)проліл)-(нафтален-2-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,40 (д, 1Н, 9-2), 7,00-8,00 (м, 11Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н, 9-7), 2,60 (т, 2Н, 9-7), 1,80-2,00 (м, 2Н); МО 528,9 (М.-1).
    Приклад 449
    5-(3-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(нафтален-1-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,60 (д, 1Н, 9-5), 6,95-8,22 (м, 11Н), 6,70 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н, 9-7), 1,72-1,95 (м, 4Н); МО 528,9 (М-н1).
    Приклад 4п
    5-(3-(2-Ацетиламіно-4-метилтіазол-5-сульфоніл)-(3-(З-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)-тіофен-2-карбонова сч об Кислота
    ТН яЯМР (400МГц, СОСІї) 5 7,61 (д, МН, 9-4), 7,00-7,30 (м, 4Н), 3,60 (д, 1Н, 9-3,8), 2,80 (т, 2Н, і9) 97,0), 2,60 (т, 2Н, 9У-6,8), 2,40 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,70-2,00 (м, 4Н); МО 556 (М'н1), 554. (М-1).
    Приклад 5
    5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-карбоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ч;Е
    Стадія А: Одержання аміду
    5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-карбоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий о естер. -
    Розчин 5-(3-(3-(З3-хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру (з Приготування 8, 0,075г, 0,21Зммоль), ОСС (0,0483г 0,234ммоль) і нікотинову кислоту (0,0289г, 0,234ммоль) в т
    Омл СНьЬСІ» перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
    Суміш фільтрували і фільтрат (Се) концентрували під вакуумом.
    Залишок розчиняли в 1бмл ЕфОАс і не розчинний залишок видаляли фільтруванням.
    Органічний розчин промивали водою потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма950О), фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку, у « вигляді масла (11Змг). МС 457 (Мк).
    Стадія В: Гідроліз естеру -
    с Стадію В виконували аналогічно до способу Стадії В, Приклад 4. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ») 5 8,60 (д, 1Н, "» 3-8), 6,80-7,70 (м, 8Н), 6,60 (д, 1Н, 9-4), 3,25 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 1,60-2,05 (м, 4Н); МО " 443 (М'-1), 441 (М-1).
    Приклади 5а-5Б5
    Сполуки Прикладів 5а-55 одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу
    (22) Прикладу 5. -І Приклад 5а 5-(3-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-2-ілацетил)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота - ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,60 (м, 1Н), 7,00-7,80 (м, 8Н), 6,60 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,32 (м, 4Н), с 20 2,12 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н); МС 457 (М.-1), 455 (М-1). Приклад 5р Т» 5-(3-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(піридин-3-ілацетил)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,60-7,80 (м, 2Н), 7,00-7,50 (м, 7Н), 6,70 (д, 1Н, 9-4), 3,60 (с, 2Н),
    3,10-3,40 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н); МС 457 (М.-1), 455 (М-1).
    Приклад 6
    ГФ) 5-(3-((2-Хлорбензолсульфоніл)-(3-(З-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота з Стадія А: Одержання аміду
    5-(3-(2-ХлорбензолсульфФоніл)-(3-(3З-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти во трет-бутиловий естер.
    Одержували готовий розчин //5-(3-(3-(З-хлорфеніл)-пропіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (з Приготування 9, 0,10г, О0,254ммоль) в їОмл СН »Сі» і додавали мл розчину (0,010Гг, 0,0254ммоль) до 4мл флакончику.
    До цього розчину додавали триетиламін (0,78мл, 0,05бммоль) і 2-хлорбензолсульфонілхлорид (0,0059г, 0,028ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при б кімнатній температурі і розводили 2мл СНоСі». Органічний розчин промивали Змл 5,595 водного розчину НОСІ (2 рази) і Змл насиченого розчину бікарбонату (2 рази). Органічний шар сушили над М95О) і концентрували до
    -Б4-
    одержання вказаної в заголовку Стадії А сполуки (1ОмгГ). Стадія В: Гідроліз естеру 5-(3-(2-Хлорбензолсульфоніл)-(3-(3З-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота.
    Розчин /5-(3-(2-хлорбензолсульфоніл)-(3-(3З-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру одержаного в Прикладі 6, Стадія А (0,010г, О,01Оммоль) в 4М НОСІ в 1,4-діоксані (Змл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
    Крізь реакційну суміш пропускали НСЇ (г) визначаючи завершення реакції за тонкошаровою хроматографією.
    Реакційну суміш концентрували під вакуумом.
    Одержаний органічний залишок піддавали азеотропуванню з ССІ; до одержання порошку (5мг). "Н ЯМР
    70 (400МГц, СОСІз) 6 8,00 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,72 (м, 8Н,), 6,75 (д, 71Н, 9-4), 3,20-3,40 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н),
    2,52 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н); МО 509,9 (М-1).
    Приклади ба-6б) Сполуки Прикладів ба-б одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 6.
    Приклад ба
    5-(3-(3--3-Хлорфеніл)пропіл)-(2,5-диметилбензолсульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (д, 1Н, 9-7), 7,00-7,40 (м, 7Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,32 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,84 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н); МО 506,1 (М'-1), 504,1 (М-1).
    Приклад бр
    5-(3-((3--3-Хлорфеніл)пропіл)-(2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б6-сульфоніл)аміно)-пропіл)тіофен-2-к арбонова кислота ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85 6,80-7,92 (м, 9Н), 3,20 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 1,75-2,00 (м, 4Н), 1,20 (м, 2Н); МО 594,0 (М-18С1). Приклад бс с
    5-(3-((4-(2-Карбоксибензоїламіно)бутан-1-сульфоніл)-(3-(3-хлорфеніл)пропіл)аміно)-пропіл)тіофен-2-карбонов Ге) а кислота
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (5, 1Н, 9-6), 7,62 (д, 1Н, 9-4), 7,55 (д, 1Н, 9-8), 7,45-7,20 (м, бН), 6,80-6,90 (м, ТОН), 3,22 (м, 4Н), 2,70 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,80-2,00 (м, 4Н), 1,22 (м, 23);МСО 620,1 (М-1). «
    Приклад ба
    5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(4-(3,5-діоксо-4,5-дигідро-ЗН-(1,2,4)триазин-2-іл)-бензолсульфоніл)аміно)про ІФ) пілутіофен-2-карбонова кислота м ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,60-7,92 (м, 4Н), 6,80 (м, 7Н), 3,22 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н); МО 5871 (М-1). - Приклад бе «о 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(2-метоксикарбонілбензолсульфоніл)аіїціно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,75 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,70 (м, 8Н), 6,85 (д, 1Н, 9-4), 3,90 (с, ЗН), 3,31 (м, 4Н), 2,70 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,82-2,00 (м, 4Н), 1,20 (м, 2Н); МО 5341 (М-1). « Приклад 6 5-(3-(4-Бромбензолсульфоніл)-(3-(3-хлорфеніл)пропіл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота - с ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8 7,75 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,70 (м, 8Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,10 (м, 4Н), 2,86 "» (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н); МО 557,9 (Мт), 555,9 (М-1). " Приклад ба 5-(3-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(4-(1,1-диметилпропіл)бензолсульфоніл)аміно)пропіл)-тіофен-2-карбонова кислота Ме ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,95 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,80 (м, 8Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,80 -і (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,30 (с, ЗН), 1,70-1,90 (м, 4Н), 1,55 (м, 2Н), 0,60 (т, ЗН, 9-7); МО 548 (М--1). Приклад бп 7 5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(3,5-диметилізоксазол-4-сульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота 1 20 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 6,95-7,40 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 9-8), 6,75 (д, 1Н, 9-8), 2,91 (м, 2Н), 2,60 ГТ» (с, ЗН), 2,40 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,72-1,92 (м, 4Н), 1,20 (м, 2Н); МС 495 (М-1). Приклад бі 5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-(2,5-диметоксибензолсульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,50 (м, 7Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 4,00 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,25 (м, АН), 2,85 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 2Н); МО 538,1 (М'-1), 536,1 (М-1). Ф) Приклад 6Ї ка 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(2-фторбензолсульфоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,00-8,00 (м, 9Н), 6,80 (д, 1Н, 9-72), 3,30 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,55 (м, 60 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н), 1,20 (м, 2Н); МС 494,1 (М-1). Приклад 7 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3З-етилуреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Приєднання ізоціанату 5-(3-(1-(3-"3-Хлоофеніл)-пропіл)-3-етилусеїдо)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
    65 Одержували готовий розчин //5-(3-(3-(З-хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (з Приготування 9, 0,10г, 0,254ммоль) в ТОмл СН 25Сі» і додавали мл (0,010Гг,
    0,0254ммоль) до 4мл флакончику.
    Додавали триетиламін (0,/7мл, 0,05їммоль) і етилізоціанат (0,004г, 0,051ммоль) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
    Розчин розводили 2мл СН2СІ2. Органічний розчин промивали Змл 5,596 водного розчину НСІ (2 рази) після чого Змл насиченого розчину бікарбонату (2 рази). Органічний шар сушили над Мо50, і концентрували до одержання вказаної в заголовку Стадії А сполуки (1ОмгГг). Стадія В: Гідроліз естеру Стадію В виконували за способом аналогічним до способу Стадії В, Приклад 6. ІН яЯМР (400МГц, СОС») 5 7,70 (д, 1Н, 2-4), 7,00-7,40 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 2-4), 3,20 (м, 6Н), 2,80 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,80-2,00 70 (м, 4Н), 1,05 (т, ЗН, 9-7); МС 409,1 (М'-1), 407,1 (М-1). Приклади 7а-7 Сполуки Прикладів 7а-7| одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 7. Приклад 7а 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-ізопропілуреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8 7,70 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,40 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,75-2,00 (м, 4Н), 1,05 (д, 6Н, 9-7); МО 423,1 (Мт), 4211 (М-1). Приклад 7р 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-фенілуреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,75 (д, 1Н, 9-7), 7,00-7,50 (м, 9Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,90 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,80-2,00 (м, 4Н); МО 457,1 (Мт), 455,2 (М-1). Приклад 7с 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-(3,4-дихлорфеніл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 6,80-7,60 (м, 9Н), 3,20 (м, 4Н), 2,90 (м, 2Н), 2 60 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, с 75 дну; МО 527,0 (Ма), 525,0 (М-1). (о) 134 Приклад 7а 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3З-пропілуреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота « зо ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (д, МН, 9-4), 7,00-7,30 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20-3,30 (м, 5Н), 2,95 (т, 2Н, 9-7), 2,60 (т, 2Н, 9-7), 1,70-2,00 (м, 4Н), 0,95 (т, ЗН, 9-7); МО 423 (М'-1), 421 (М-1). юю Приклад 7е М 5-(3-(3-(4-Хлорфеніл)-1-(3-(З-хлорфеніл)пропіл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8 7,70 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,30 (м, 8Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,22 (м, 4Н), 2,90 - (М, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,69-2,02 (м, 4Н); МС 491 (М.-1), 489 (М-1). (Се) Приклад 7ї 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-(2,3-дихлорфеніл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (шс, 1Н), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,80 (шс, 1Н), 3,20 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), « 2,60 (м, 2Н), 1,75-2,00 (м, 4Н); МО 527 (Мт), 525,1 (М-1). Приклад 749 т с 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-(3,5-дихлорфеніл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота "» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ) 5 7,70 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,80 " (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н); МО 527,1 (Мт), 525,1 (М-1). Приклад 7п 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-(2,6-дифторфеніл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Ф ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8 7,70 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,86 -і (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,73-1,95 (м, 4Н); МС 493,1 (М'-1), 491,1 (М-1). -1 Приклад 7і 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3-(4-фторфеніл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота 1 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (шс, 1Н), 7,00-7,60 (м, 8Н), 6,80 (шс, 1Н), 3,30 (м, 4Н), 2,90 (м, 2Н), ї» 2,60 (м, 2Н), 1,80-2,00 (м, 4Н); МО 475,1 (М-н1), 473,1 (М-1). Приклад 7 5-(3-(3-Бутил-1-(3-(3-хлорфеніл)пропіл)уреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,70 (шс, 1Н), 7,00-7,20 (м, 4Н), 6,80 (шс, 1Н), 3,20 (м, 6Н), 2,90 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н), 0,95 (т, ЗН, У-6,8); МО 437,2 (М.н1), 435,2 (М-1). о Приклад 8 ко 5-(3-((3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-піролідин-1-карбоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Одержання аміду 60 5-(3-(1-(3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-3З-етилуреїдо)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
    Одержували готовий розчин 5-(3-(3-(3-хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)-тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (з Приготування 9, 0,10г, 0,254ммоль) в ТОмл СН 25Сі» і додавали мл (0,010Гг, 0,0254ммоль) до 4мл флакончику.
    Додавали триетиламін (0,/7мл, 0,05їммоль) і етилізоціанат (0,004г, 0,051ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
    Реакційну суміш 65 розводили 2мл СН»оСі» і органічний розчин промивали Змл 5,595 водного розчину НСІ (2 рази) і потім Змл насиченого розчину бікарбонату (2 рази). Органічний шар сушили над Мо5О, і концентрували до одержання -58в-
    вказаної в заголовку Стадії А сполуки (1ОмгГ). Стадія В: Гідроліз естеру Стадію В виконували за способом аналогічним до способу Стадії В, Приклад 6. ІН яЯМР (400МГц, СОС») 5 57,0 (д, 1Н, 2-4), 7,00-7,40 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 8Н), 2,80 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 8Н), 1,20 (м, 4Н); МС 435,1 (М.-1), 433,2 (М-1). Приклади Ва-8с Сполуки Прикладів вВа-8с одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 8. Приклад ва 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-(морфолін-4-карбоніл)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 8 7,65 (д, МН, 9-4), 7,00-7,40 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,60 (м, 4Н), 3,00-3,20 (м, 8Н), 2,80 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н); МС 451,1 (М.-1), 449,2 (М-1). Приклад 856 5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіл)-ізопропоксикарбоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 6,70 (д, 1Н, 9-4), 7,00-7,30 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 9-4), 3,20 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н, 9-6,7), 2,60 (т, 2Н, У-6,7), 1,80-2,00 (м, 4Н), 1,01 (д, 6Н); МС 424 (М.н1), 422 (М-1). Приклад 8с 5-(3-((3-"3-Хлорфеніл)пропіл)-пропоксикарбоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ8) 85 7,70 (шс, 1Н), 7,00-7,30 (м, 4Н), 6,80 (шс, 1Н), 4,00 (т, 2Н, 9-6,8), 3,30 (м, 720 АН), 2,80 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,40-2,00 (м, 6Н), 0,90 (т, ЗН, 9-7); МС 424 (М--1), 422,2 (М-1). Приклад 9 (3-«(4-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота Стадія А: Відновне амінування ря (3-(4-Бутилбензиламіно)метил)феніл)оцтової кислоти метиловий естер. см Розчин 4-бутилбензиламіну (з Приготування 15, 0,918г, бммоль) в МеоН додавали до 4М НОСІ в діоксані о (0,75мл, Зммоль) і потім додавали (3З-формілфеніл)оцтової кислоти метиловий естер (з Приготування 13, 0,534Гг, З, ммоль). Додавали МасмюмВнН» (0,194мл, Зммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
    Суміш розводили Е(ОАс і додавали 2М МаоОонН.
    Органічний розчин сушили над Мо5Оо у, « 30 фільтрували і концентрували під вакуумом.
    Продукт очищали за допомогою флеш хроматографії (5095 гексан, 5096 ЕОАс, 0,195 ЕМ) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,08-7,38 іт) (м, 8Н), 3,75 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,62 (с, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,37 (м, 23), кю. 0,92 (т, ЗН); МО 326 (М.-1). Стадія В: Одержання аміду - 35 (3-«(4-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оитової кислоти метиловий естер. «о Стадію В виконували за способом аналогічним до способу Стадії В Прикладу 1, одержуючи вказану в заголовку сполуку.
    Стадія С: Пдроліз естеру (3-«(4-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтова кислота. « 40 Стадію С виконували за способом аналогічним до способу Стадії С, Приклад 1, одержуючи вказану в пт») с заголовку сполуку.
    ТН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,99 (шс, 1Н), 8,74 (шс, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,36 (шс, 1Н), ц 7,20-7,25 (м, 2Н), 6,95-7,19 (м, 6Н), 4,33 (с, 4Н), 3,3,54 (с, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН). "» Приклади ЗУа-9а Сполуки Прикладів За-9й одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу 45 Прикладу 9. Ге») Приклад 9а -1 (3-(Бензолсульфоніл-(4-бутилбензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,83 (д, 2Н), 7,46-7,58 (м, ЗН), 7,24 (с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,86-6,98 (м, і 5Н), 4,29 (д, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н), 0,90 (т, 2Н); МС 450 (М-1). сл 50 Приклад 9р (3-«(4-Бутилбензил)-(тіофен-2-сульфонт)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ї» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 85 7,53 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 6,89-7,14 (м, 7Н), 4,27 (д, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 0,88 (т, 2Н); МС 456 (М-1). Приклад 9с (3-((4-Ацетиламінобензолсульфоніл)-(4-бутилбензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ГФ) ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,69 (м, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,06-7,23 (м, 6Н), 6,91 (д, 1Н), 6,68 (с, 1Н), ГФ 4,30 (д, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,54 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 0,89 (т, 2Н); МО 507 (М-1). Приклад 9а во (3-((Бензої|1,2,5|оксадіазол-4-сульфоніл)-(4-бутилбензил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,94 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,07 (с, 2Н), 6,90-6,96 (м, 6Н), 53 (д, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н), 0,88 (т, 2Н); МС 4,92 (М-1). Приклад 10 (3-((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)фенікси)-оцтова кислотаеНСІ 65 Стадія А: Відновне амінування (3-(4-Піримідин-2-ілбензиламіно)метил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Стадію А виконували за способом аналогічним до способу Стадії А Прикладу 1. Стадія В: Одержання аміду (3-(((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Стадію В виконували за способом аналогічним до способу Стадії В, Приклад 1, використовуючи в якості основи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. Стадія С: Гідроліз естеру (3-((1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)фенікси)-оцтова кислотаеНСЇІ. 70 Розчин (3-((1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру одержаному в Прикладі 10, Стадія В (0,094г, 0,17ммоль) в 1М НСЇІ в діетиловому етері перемішували 20 хвилин до утворення осаду. До суміші додавали мл води і мл діоксану і реакційну суміш перемішували З години. Розчинник видаляли під вакуумом, азетропували з етанолом до одержання вказаної в заголовку сполуки, у вигляді твердої речовини (54мг). "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 9,09 (м, 2Н), 8,95 (ше, 1Н), 75 8,24 (д, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,71 (с, 1), 7,44 (д, 2Н), 7,13 (м, 71Н), 6,82 (д, 71Н), 6,76 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН); МС 494 (М.-1). Приклади 118-117, 12а2-127 Сполуки Прикладів 11а8-117, 1228-1272 одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 1, варіюючи час реакції, температуру і реагенти, як вказано. Приклад 11а8 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-3-(4-Піразин-2-ілбензиламіно)метилІ|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти С метилового естеру, Приготування 44, і 4-піразин-2-іл-бензальдегіду, Приготування 27, використовуючи спосіб о описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеоОнН при кип'ятінні протягом 2г. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз3) 65 9,01 (с, 1Н), 8,62 (дд, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,54-7,43 (м, ЗН), 7,24 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 362 (М--1). Стадія В: Одержання аміду в 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. ю Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували З 3-13-К4-піразин-2-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і - бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін ч- замість М,М-діізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,98 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,87 (м, 4), 7,63 (м, 1), 7,56 (м, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,12 (м, 7Н), 7,02 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), ї-о 4,37 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н); МО 502 (М-н1). Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-ІБензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. « Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія, С з -о 70 3-(3-Ібензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія с В. МС 486 (М-1). :з» Приклад 116 3-(3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метилуфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування б» 395 3-3-(4-Піридин-3-ілбензиламіно)метил|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти - І метилового естеру, Приготування 44, і 4-піридин-3-ілбензальдегіду, Приготування 23, використовуючи спосіб -1 описаний в Прикладі 1, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 5 8,81 (д, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,53 (д, 2), 7,44 (д, 2Н), 7,33 (м, 71Н), 7,26-7,18 (м, ЗН), 7,07 (д, 71Н), 3,84 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,64 (с, 1 ЗН), 2,92 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н); МО 361 (М--1). Їх» Стадія В: Одержання аміду 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували з 3-13-К4-піридин-3-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін Ф) замість М,М-діізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз3) 65 8,79 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 7,87 (м, ЗН), 7,61 іме) (м, 1), 7,54 (м, 2Н), 7,40 (м, ЗН), 7,18 (м, ЗН), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н); МО 501 (М--1). во Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    В. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,14 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 7,90 (м, ЗН), 7,63 (м, ЗН), 7,40 (д, 65 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,91 (м, ЗН), 6,75 (д, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н); МС 485 (М-1). Приклад 11с
    7-КПіридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанова кислота Стадія А: Відновне амінування 7-(4-Тіазол-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового естеру, Приготування 1, і 4-тіазол-2-іл-бензальдегіду, Приготування
    25. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,91 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,62 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,33 (м, 4Н); МС 333 (М'-1). Стадія В: Одержання сульфонаміду 70 7-КПіридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 7-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)дгептанової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47. "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 9,06 (д, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,10 (м, 7), 7,91 (д, 2Н), 7,86 (м, 71Н), 7,46 (м, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 4,39 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 152,21 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 1,15 (м, 4Н); МС 474 (М-н1). Стадія С: Гідроліз естеру 7-КПіридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 1, з 7-Кпіридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|)гептанової кислоти метилового естеру, Стадія В. "НН ЯМР (400МГгц, СОСІз) 5 9,07 (с, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,87 (м, ЗН), 7,48 (м, 1Н), 7,37 (м, ЗН), 4,37 (с, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,13 (м, 4Н). Приклад1тйа (3-(4-Бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)амінометил)уфеніл)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду с (3-(4-Бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульаоніл)аміно|метилуфеніл)оцтової кислоти метиловий естер. Ге) Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 13-(4-бутилбензиламіно)метил|феніл)оцтової кислоти метилового естеру, одержаного на Стадії А, Приклад 9, і 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 85 7,47 (с, 1), 7,34 (с, 1Н), 7,18-7,02 « зо (м, 8Н), 4,38 (с, 4Н), 3,71 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 3,52 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН); МС 470 (Мт). ів) Стадія В: Пдроліз естеру м (3-(4-Бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)аміно|метил)феніл)оцтова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 1, з ї"- (3-(4-бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)аміно|метилуфеніл)оцтової кислоти метилового естеру, со Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,58 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,15-6,99 (м, 8Н), 4,36 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,52 (с, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН); МО 454 (М-1). Приклад 11е 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфеніл)іпропіонова кислота « Стадія А: Відновне амінування з с 3-13-(4-Тіазол-2-ілбензиламіно)метиліІ|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. . Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти и?» метилового естеру, Приготування 44, і 4-тіазол-2-іл-бензальдегіду, Приготування 25, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні протягом 2г. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ3) 6 7,93 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 7,28-7,09 (м, 4Н), 3,84 (с, 2Н), Ге») 3,79 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 367 (М'1). Стадія В: Одержання аміду ї 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфеніл)пропіонової кислоти -І метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 3-13-((4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової й кислоти метилового естеру, «г» Стадія А, і 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В. МС 511 (М-н1). Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з ІФ) 3-(3-Д(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти іме) метилового естеру, Стадія В. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,86 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н)У, 7,36 (м, 1Н), 7,19 (д, 2Н), 7,15-6,99 (м, ЗН), 6,88 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 60 2,80 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н); МС 495 (М-1). Приклад11?7 7-(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|гептанова кислота Стадія А: Відновне амінування 7-(4-Піразол-1-ілбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку бо одержували з гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового естеру, Приготування 1, і
    4-піразол-1-іл-бензальдегіду, Приготування 42, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,90 (м, 1Н), 7,70 (д, 71Н), 7,63 (д, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 6,45 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,61 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 1,63-1,32 (м, 4Н), 1,25 (м, 4Н); МС 316 (М--1). Стадія В: Одержання аміду 7-(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|їгептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 7-(4-піразол-1-ілбензиламіно)гептанової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 9,06 (м, 70 1Нн), 8,80 (дд, 71Н), 8,10 (м, 1Н), 7,92 (д, 1), 7,71 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 6,46 (д, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,14 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н); МС 457 (М'н1). Стадія С: Гідроліз естеру 7-М(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|гептанова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з
    15. 7-МКа-піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|гептанової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 65 9,07 (д, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,48 (м, 1), 7,41 (д, 2Н), 6,48 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 147 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 1,17 (м, 4Н); МС 441 (М-1). Приклад 119 7-(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|гептанова кислота Стадія А: Одержання аміду 7-(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 7-(4-піразол-1-ілбензиламіно)гептанової кислоти метилового естеру, Приклад 1171, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, с слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість Ге) М,М-діїізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,70 (м, 1), 7,99-7,87 (м, ЗН), 7,71 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н), 6,46 (дд, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 1,46 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н); МС 457 (М--1). пи , «І Стадія В: Гідроліз естеру 7-М(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|гептанова кислота. І в) Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з м 7-(4-піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|)гептанової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,71 (м, 1), 7,99 (д, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,48 (м, ЗН), 647 о (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 1,46 (м,2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н); МС 441 (М-1). со Приклад 11п 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-13-(4-Піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. « Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3З-амінометилфеніл)пропіонової КИСЛОТИ ета) с метилового естеру, Приготування 44, і 4-піразол-1-ілбензальдегіду, Приготування 42, використовуючи спосіб ц описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеОнН при кип'ятінні 2г. "Н ЯМР (400МГЦ, «» СОСІз) 5 7,81 (с, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,17 (м, ЗН), 7,07 (д, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,92 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н); МС 350 (М'-1). Стадія В: Одержання аміду Ге») 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували з - 3-13-К(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і -І бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін сл 50 замість М,М-дізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,87 (д, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,64-7,53 (м, ЗН), 7,20 (м, 5), 7,11 (м, 7Н), 7,02 (д, 1Н), 6,84 (д, 7), 6,78 (д, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,65 (с, ї» ЗН), 2,78 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н); МС 490 (М 1). Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. 22 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з о 3-(3-Тбензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    В. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 (деякі сигнали) 4,44 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н); МС 474 (М-1). о Приклад 111 7-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)гептанова кислота бо Стадія А: Відновне амінування 7-(4-Піридин-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового естеру, Приготування 1, і 4-піримідин-2-ілбензальдегіду, Приготування 21, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,78 (д 2Н), 8,37 (д, 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 3,85 65 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,62 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 1,55 (м, 4Н), 1,32 (м, 4Н); МС 328 (М 1).
    Стадія В: Одержання аміду 7-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 7-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти Метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Приклад 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,07 (д, 1Н), 8,80 (м, ЗН), 8,37 (д, 2Н), 8,10 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,19 (М, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,14 (м, 4Н); МС 469 (М--1). Стадія С: Гідроліз естеру 7-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|гептанова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 7-Кпіридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|гептанової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,08 (с, 1Н), 8,82 (м, ЗН), 8,29 (д, 2Н), 8,13 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н); МС 453 (М-1). Приклад 111 7-(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанова кислота Стадія А: Відновне амінування 7-(4-Тіазол-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового естеру, Приготування 1, і 4-тіазол-2-ілбензальдегіду, Приготування 25, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,91 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,62 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,33 (м, 4Н); МС 333 (М 1). Стадія В: Одержання аміду 7-(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|)гептанової кислоти метиловий естер. с Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 7-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти (3 метилового естеру, Стадія А, і 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 7,90 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (м, ЗН), 7,32 (д, 71Н), 447 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 3,20 « (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,15 (м, 4Н); МС 477 (М--1).
    30 . . й Стадія С: Гідроліз естеру ІФ) 7-(К(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанова кислота. м Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 7-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанової кислоти метилового естеру, Стадія -
    В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,87 (м, ЗН), 7,48-7,34 (м, 4Н), 7,32 (д, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,19 со (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 1,16 (м, 2Н). Приклад 11К 5-3-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Відновне амінування « 5-ІЗ-(4-Тіазол-2-ілбензиламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку тв) с Стадії А сполуку одержували з 5-(3-амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру, Приготування . 5, і 4-тіазол-2-ілбензапьдегіду, Приготування 25, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, "» окрім М,М-діїзопропілетиламіну, який використовували замість триетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»5) 5 8,97-7,32 (м, 7Н), 6,72 (д, 1Н, 9У-4Гц), 3,82 (с, ЗН), 3,70 (с, 2Н), 2,91 (т, 2Н, 9У-7Гуц), 2,62 (т, 2Н, 9-7Гу), 1,90 (м, 2Н); МС 373 (М'-1). Ге») Стадія В: Одержання аміду 5-3-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|Іпропілугіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер. - Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували з -І 5-І3-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)пропіл|тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду сл 50 піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Приклад 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-дізопропілетиламіну. МС 514 (М.н1). ЧТ» Стадія С: Гідроліз естеру 5-3-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|пропілугіофен-2-карбонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 5-І3-Кпіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|пропілутіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру, о Стадія В, використовуючи в якості розчинника ЕН, замість МеОнН. ІН яЯМР (400МГц, СОС») 6 9,12 (д, 1Н, 9-4 Гц), 8,81 (д, 71Н, 9У-5Гуц), 8,17-7,21 (м, 9Н), 6,61 (д, 1Н, 9-4Гц), 4,41 (с, 2Н), 3,25 (т, 2Н, 9У-6,5Гц), 2,72 ко (т, 2Н, У-6,5Гц), 1,73 (м, 2Н); МС 498 (М-1). Приклад 111 60 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІцНиклопропансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота Стадія А: Одержання аміду 5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|ІцНиклопропансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер. До розчину 5-13-І3-(З-хлорфеніл)пропіламіно|Іпропілутіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру (51,5мгГ, бо 0,146З3ммоль), Приготування 8, в СН 2Сі» (1Омл) при 0"С додавали циклопропансульфонілхлорид (22,бмг, 0О,16їммоль) і триетиламін (04бмл, 0,32ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували 48г.
    Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 48г і додатково додавали триетиламін (045мл) і циклопропансульфонілхлорид (22,6мг). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 7,5г, охолоджували до кімнатної температури і перемішували 72г.
    Реакційну суміш нагрівали із зворотнім
    /Холодильником 24г.
    Органічний розчин послідовно промивали 5,595 водною НСІ, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію.
    Органічний розчин сушили (Мо5О)), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (78,1мг). МС 456 (Мк).
    Стадія В: Гідроліз естеру
    5-(3-13-(3-Хлорфеніл)пропіл|Іцниклопропансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота.
    70 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 5-(3-13-(3-хлорфеніл)пропіл|циклопропансульфоніламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру, Стадія А, окрім того, що реакцію проводили в ЕЮН. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 7,62 (д, 1Н, У-3,4Гц), 7,42-7,00 (м, 4Н), 6,62 (д, 1Н, 9-34ГуЦ), 3,25 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 1,32-0,90 (м, 4Н); МС 440 (М-1).
    Приклад 11т
    3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Відновне амінування
    3-3-(4-Піридин-3-ілбензиламіно)метил|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 4-піридин-3-ілбензальдегіду, Приготування 23, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А.
    ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,79 (с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,53 (д, 2), 7,46 (д, 2Н), 7,32 (м, 1), 7,22 (м, ЗН), 7,09 (д, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН),
    2,92 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н).
    Стадія В: Одержання аміду с
    3-(3--(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. о Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 3-(3-(4-піридин-3-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхпориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз3) 5 9,05 (д, 1Н), 8,80 (м, 2Н), 8,60 (д, 1Н), 8,06 (м, 1), 7,91 (м, 1Н), 7,44 (м, 4Н), в
    721 (д, 2Н), 7,15 (м, 71Н), 7,06 (д, 71Н), 6,92 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,65 (с, ю ЗН), 2,82 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н); МО 502 (М--1).
    Стадія С: Гідроліз естеру в
    3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)іфеніл)пропіонова кислота. ча
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з
    3о 3-(3-(піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, ее, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,02 (с, 1Н), 8,89 (м, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н),
    7,99 (д, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 7,21 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 6,87 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н); МС 486 (М-1). «
    20 Приклад 11п з
    3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота с Стадія А: Одержання аміду :з» 3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з
    15 3-13-(4-піридин-3-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А,
    Фу Приклад 11т, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Приклади 1, Стадія В, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 6 ш- 8,79 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,49-7,38 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 -І (м, 7), 7,02 (д, 7Н), 6,95 (д, 71Н), 6,90 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 449 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 50249 (т, 2Н); МО 502 (М.н1). о Стадія В: Гідроліз естеру ї» 3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)іфеніл)пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-4(піридин-2-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру,
    Стадія А. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,84 (с, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н),
    7,47 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,89 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,80 (т, о 2Н), 2,52 (т, 2Н); МС 486 (М-1). іме) Приклад 110
    3-(3-4(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    60 Стадія А: Відновне амінування
    3-13-К4-Піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 4-піразол-1-ілбензальдегіду, Приготування 42, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні 2г. "Н ЯМР (400МГуЦ,
    65 СОСІ3) 5 7,89 (дд, 71Н), 7,70 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,28-7,19 (м, ЗН), 7,10 (д, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 350 (М.1).
    Стадія В: Одержання аміду 3-(3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували з 3-13-К(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-З-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 5 9,03 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,04 (м, 1). 7,87 (д, 1Н), 7,68 (д, 71Н), 7,54 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,14 (м, ЗН), 7,07 (м, 1), 6,88 (д, 71Н), 6,83 (с, 1Н), 6,44 (дд, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,49 (т,
    70 ...2Н); МС 491 (М--1). Стадія С: Пдроліз естеру 3-(3-Щ(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Щ(4-піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, 75 Стадія В. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,08 (шс, 1Н), 8,85 (м, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,52 (м, 1), 7,47 (д, 2Н), 7,14 (м, ЗН), 7,07 (д, 7Н), 6,96 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н),2,52 (т, 2Н); МС 475 (М-1). Приклад 11р 3-(3-Щ(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 3-13-К(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, одержаного на Стадії А, Приклад 110, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в с 29 Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в) 5 Ге) 8,66 (м, 71Н), 7,96 (м, 1), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, 1), 7,50 (д, 2Н), 7,46 (м, 7), 7,16 (д, 2Н), 7,09 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,43 (м, 7Н), 448 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н); МС 491 (М.-1). Стадія В: Гідроліз естеру в 3-(3-Щ(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. ю Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Щ(4-піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, - Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,75 (м, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), їх 7,52 (м, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,16-6,99 (м, 5Н), 6,80 (с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,78 с (т, 2Н), 2,47 (т, 23); МС 475 (М-)0 Приклад 119 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду « 20 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти з метиловий естер. с Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з :з» 3-13-К(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, Приклад 110, і 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-дізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,89 (д, 1Н), 7,70 (с, 1), 7,54 (м, б ЗН), 7,39 (д, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,14 (м, 1), 7,04-6,97 (м, ЗН), 6,45 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,83 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н); МС 494 (М.-1). - Стадія В: Гідроліз естеру -І 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з о 3-(3-ЦД(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти Чл» метилового естеру, Стадія А. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,79 (д, 1Н), 7,70 (д, 1), 7,57 (с, 1Н), 7,46 (с, 1), 7,40 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н); МС 478 (М-1). Приклад 11г 3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота і) Стадія А: Одержання аміду ко 3-(3-((Піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 3-13-((4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової 60 кислоти метилового естеру, 11е, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "НН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,68 (д, 1Н), 7,97 (д, 1), 7,87 (м, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 7,47 (м, 1), 7,33 (д, 1), 7,18 (д, 2Н), 7,12 (м, 71), 7,02 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н). 4,52 (с, 2Н), 447 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н); МО 508 (М 1). б5 Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-4(піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфеніл)упропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,72 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 749 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,07 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н); МС 492 (М-1). Приклад 115 3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 70 3-(3-((Піридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 3-13-((4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 11е, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 9,05 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,84 (м, ЗН), 12 7АЗ (м, 71Н), 7,34 (д, 1Н), 7,15 (м, ЗН), 7,06 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,82 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н); МО 508 (М.1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-«(піридин-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,03 (с, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,13 (м, 1), 7,84 (м, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,12 (м, ЗН), 7,06 (м, 71Н), 6,92 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н); МС 492 (М-1). Приклад 11ї с 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метиліфеніл)пропіонова кислота Ге) Стадія А: Відновне амінування 3-3-(4-Піримідин-5-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 4-піримідин-5-ілбензальдегіду, Приготування 26, використовуючи спосіб З описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні 2г. "НН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 9,19 (с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 7,55 (м, 4Н), 7,25 (м, ЗН), 7,11 (д, 71Н), 3,87 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), м 3,66 (с, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 362 (М--1). Стадія В: Одержання аміду ї- 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. со Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували з 3-3-(4-піримідин-5-ілбензиламіно)метил|феніліупропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 65 9,20 (с, 1Н), 8,90 (с, 2Н), 7,88 (м, 2Н), 7,62 « 420 (М, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,12 (м, 7Н), 7,03 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), З с 4,36 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н). . Стадія С: Гідроліз естеру а 3-(3-ІБензолсульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з З-(3-Чбензолсульфоніл-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, б Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,19 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,89 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 7,03 (д, 71Н), 6,87 (д, 71Н), 6,81 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,33 (с,
    їв. 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МС 486 (М-1). -І Приклад 11и 3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Мн Стадія А: Одержання аміду «з» 3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 3-13-(4-піримідин-5-ілбензиламіно)метилІ|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, Приклад 11, 1 гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія о В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз3) 5 9,20 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,08 (м, 71Н), 7,46 (м, ЗН), 7,26 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,06 (д, о 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,82 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н). Стадія В: Гідроліз естеру бо 3-(3--(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3--(піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилуфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,20 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 8,79 (д, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 7,31 (д, 2Н), 7,20-7,09 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), бо 2,87 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н); МС 487 (М-1).
    Приклад 11М 3-(3--(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)іпропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-((Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували З 3-13-К4-піримідин-5-ілбензиламіно)метилІ|феніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, Приклад 111, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія 70 В, використовуючи триєетиламін замість М,М-діззопропілетиламіну.
    ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,20 (с, 1Н), 8,90 (с, 2Н), 8,70 (д, 1), 7,99 (м, 1), 7,89 (м, 1), 7,49 (м, 1), 7,42 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н); МО 503 (М.-1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-(піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилуфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,19 (с, 1Н), 8,94 (с, 2Н), 8,71 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,90 (м, 1Н)У, 7,50 (м, 7Н), 7,42 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,09 (м, 71Н), 7,02 (д, 71Н), 6,92 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н); МС 487 (М-1). Приклад 1їм/ 3-(3-Д(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)іфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3--(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміноїметиліфеніл)упропіонової кислоти метиловий СМ естер. (о) Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 3-13-(4-піримідин-5-ілбензиламіно)метилІ|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, Приклад 11, і 4-хлорбензолсульфонілхлориду, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїззопропілетиламіну.
    ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,20 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 7,78 (д, « 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,81 (с, 18), 436 Фю (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н); МО 536 (Ме). Стадія В: Гідроліз естеру в 3-(3-((4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. ча Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3о 3-(3-((4-хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового ее, естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,20 (с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н); МО 522 (Ме). « 20 Приклад 11х з 3-(3-((4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|-метиліфеніл)пропіонова кислота с Стадія А: Відновне амінування :з» 3-3-(4-Піразин-2-ілбензиламіно)метилІ|феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти 15 метилового естеру, Приготування 44, і 4-піразин-2-ілбензальдегіду, Приготування 27, використовуючи спосіб Ф описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеОнН при кип'ятінні 2г. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 9,02 (д, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,25 (м, 1), 7,19 (м, 2Н), ш- 7,09 (д, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 362 (М--1). -І Стадія В: Одержання аміду 3-(3-Щ(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. о Вказану в заголовку Стадії в сполуку одержували з ї» 3-13-К(4-піразин-2-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-З-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 5 9,06 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,51 (д, 71Н), 8,06 (м, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,43 (м, 1), 7,23 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,92 (д, 71Н), 6,86 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,82 (її, о 2Н), 2,50 (т, 2Н); МО 502 (М-н1). іме) Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-4(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. 60 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-((4-піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,02 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,13 (м, 71), 7,78 (д, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н); МС 487 (М-1). бо Приклад 11М 3-(3-((4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Одержання аміду 3-(3-Щ(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з -00З-13-(4-піразин-2-ілбензиламіно)метилІфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 111х, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 8,98 (д, 71Н), 8,69 (м, 1), 8,62 (м, 71Н), 8,50 (д, 71Н), 7,99 (м, 1Н), 7,86 (м, ЗН), 7,48 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,11 (м, 71Н), 7,01 (д, 71Н), 6,94 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 448 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80
    70. (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н); МО 503 (М--1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-((4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-((4-піразин-2-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, 75 Стадія А. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,96 (с, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,91 (м, 1), 7,74 (д, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,12 (м, 7Н), 7,04 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МО 487 (М-1). Приклад 1127 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метиліфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-(3-((4-Піримідин-2-ілбензиламіно)метил|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 4-піримідин-2-ілбензальдегіду, Приготування 21, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в Меон після кип'ятінні реакційної суміші с 29 2г. їн ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,79 (д, 2Н), 8,40 (д, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,65 (с, г) ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н). Стадія В: Одержання аміду 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метиловий естер. М Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з ю 3-3-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)метиліІ|феніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, і 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,81 (м, 2Н), 8,30 (д, 2Н), 7,52 (с, - 1), 7,39 (с, 1), 7,28-7,20 (м, ЗН), 7,14 (м, 1), 7,04-6,63 (м, ЗН), 4,46 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,72 (с, ї- ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,83 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МО 506 (М-н1). вира . (Се) Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-4(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти « 0 Метилового естеру, Стадія В. Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,80 (д, 2Н), 8,04 (д, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,47 (с, - с 1Н), 7,25-6,99 (м, 6Н), 6,88 (с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МС 490 (М-1). Приклад 12а ;» 3-(3-4(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3--(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)упропіонової кислоти метиловий б естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з Ш- 3-13-К(4-піразин-2-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, -І Приклад л11х, і 4-хлорбензолсульфонілхлориду, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. ТН ЯМе (400МГЦ, СОСІз) 6 8,99 (с, 1Н), 8,62 й (м, 1), 8,51 (д, 71Н), 7,89 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), «з» 6,89 (д, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н); МО 536 (М'1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-Ц(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з о 3-(3-((4-хлорбензолсульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,05 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,86 (д, о 2Н), 7,59 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 7,09 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,42 (с, 2Н); МО 520 (М-1). 60 Приклад 126 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)Іфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 3-13-((4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової 65 кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А: Приклад 11е, і бензолсульфонілхлориду, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "НН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,87 (м, ЗН), 7,80 (д, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,11 (м, ЗН), 7,03 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н); МО 507 (М.-1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-ІБензолсульфоніл-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Ібензолсульфоніл-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    А. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,86 (м, ЗН), 7,67-7,53 (м, 5Н), 7,34 (с, 1Н), 7,06 (м, ЗН), 6,98 (д, 1Н), 6,90 70 (д, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н); МО 491 (М-1). Приклад 12с 7-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|)гептанова кислота Стадія А: Одержання аміду 7-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 7-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 11с, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу Прикладу 1, Стадія В. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,06 (д, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,09 (м, 7Н), 7,91 (д, 2Н), 7,86 (м, 71Н), 7,46 (м, 71Н), 7,34 (м, ЗН), 4,39 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 1,14 (м, 4Н); МС 474 (М-н1). Стадія В: Гідроліз естеру 7-КПіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|гептанова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 7-Кпіридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)гептанової кислоти метилового естеру, Стадія А. "НН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,07 (с, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,87 (м, ЗН), 7,48 (м, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,36 с (д, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н),1,48 (м, 2Н),1,30 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н); МС 458 (М-1). (о) Приклад 124 7-(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|)гептанова кислота Стадія А: Відновне амінування
    ! . . - « 7-(4-Піразин-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового 3 естеру, Приготування 1, і 4-піразин-2-ілбензальдегіду, Приготування 27, використовуючи спососіб описаний в м Прикладі 1, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,01 (д, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,33 (м, 4Н); МС 328 (М--1). - Стадія В: Одержання аміду «о 7-(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 7-(4-піразин-2-ілбензиламіно)гептанової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу Прикладу 1, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,04 (д, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), « 400 8,49 (д, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,14 (т, 2), 2,18 ШО с (т, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 1,12 (м, 4Н). ц Стадія С: Гідроліз естеру ,» 7-(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|гептанова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 7-МК4-піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|)гептанової кислоти метилового естеру, Стадія В. "НН ЯМР (22) (400МГц, СОСІз) 5 9,07 (м, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 8,63 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,92 - (д, 2Н), 7,47 (м, ЗН), 4 41 (с, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 1,48 (м, 2Н). 1,33 (м, 2Н), 1,13 (м, 4Н); МС 453 (М-1). Приклад 12е і 7-К4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно)гептанова кислота с 50 Стадія А: Відновне амінування 7-(4-Імідазол-1-ілбензиламіно)гептанової кислоти метиловий естер. їз» Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 7-аміногептанової кислоти метилового естеру, Приготування 1, і 4-імідазол-1-ілбензальдегіду, Приготування 43, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеОн після кип'ятіння реакційної суміші г. "НН ЯМР 22 (400МГц, СОС) 5 7,82 (м, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,25 (м, 71Н), 7,18 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,65 ГФ) (с, ЗН), 2,62 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,33 (м, 4Н). Стадія В: Одержання аміду о 7-М(4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|)гептанової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 7-(4-імідазол-1-ілбензиламіно)гептанової кислоти 60 метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу Прикладу 1, Стадія В, з часом реакції 20г і використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. /Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 8,70 (м, 1Н), 7,98 (м, 71Н), 7,89 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 7,34 (д, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 1,13 (м, 4Н). б Стадія С: Гідроліз естеру 7-К4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|гептанова кислота.
    Суміш 7-К4-імідазол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|)гептанової кислоти метилового естеру (52МмгГг), порції ліпази підшлункової залози (81мг), ацетону (Імл) і фосфатного буферу (рН-7, 5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20г.
    Продукт екстрагували СН 5Сіо (Зх). Органічний розчин сушили (Мо50)4),
    фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (44мгГ). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5. 8,71 (м, 1), 8,24 (с, 1Н), 8,07-7,98 (м, 2Н), 7,64-7,54 (м, 6Н), 7,19 (с, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 1,41 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 1,13 (м, 4Н). Приклад 127 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метиліфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду
    3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-13-К4-піримідин-2-ілбензиламіно)метил|феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 117, і бензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. /Н
    75 ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,79 (м, 2Н), 8,27 (дд, 2Н), 7,88 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,12 (м, ЗН), 7,03 (д, 1), 6,88 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н); МО 502 (М-1).
    Стадія В: Гідроліз естеру
    3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)іфеніл)пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метиліфеніл)упропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,80 (д, 2Н), 8,07 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н),
    7,24 (м, 1), 7,10 (м, ЗН), 7,01 (д, 7Н), 6,94 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,51 (т, 2); МС 486 (М-1). с
    Приклад 1249 Ге)
    3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Одержання аміду
    3-(3-ТЧПіридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з в
    3-3-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)метиліІ|феніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, ю Приклад 1172, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,80 (д, 2Н), 8,68 (м, 1), 8,27 (д, 2Н), 7,98 (м, 1Н), - 7,86 (м, 1), 7,46 (м, 1), 7,20 (м, ЗН), 7,12 (м, 1), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,55 (с, ї- 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н); МО 503 (М 1).
    рима . (Се)
    Стадія В: Гідроліз естеру
    3-(3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-І(піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового «
    70 естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,82 (д, 2Н), 8,75 (м, 1Н), 8,06 (м, ЗН), 7,92 (м, 1Н), 7,52(м, З с 1), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,10 (м, 7), 7,01 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 2,80 Й (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н); МС 487 (М-1). ит Приклад 12п
    3-(3-ТЧПіридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Одержання аміду
    Ге» 3-(3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер.
    Ш- Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з
    -І 3-3-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)метиліІ|феніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А,
    Приклад 112, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, використовуючи триетиламін замість іні М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 9,03 (д, 1Н), 8,77 (м, ЗН), 8,29 (д, 2Н), 8,03 (м, 1Н), ЧТ» 7,40 (м, 1), 7,15 (м, 4Н), 7,04 (д, 71Н), 6,90 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н); МС 487 (М-1).
    Стадія В: Гідроліз естеру
    3-(3-ТЧПіридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з і) 3-(3-І(піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового іме) естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 9,05 (с, 1Н), 8,81 (м, ЗН), 8,16 (м, ЗН), 7,49 (м, 1Н), 7,24 (м, 1), 7,16 (м, ЗН), 7,06 (д, 7Н), 6,95 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,56
    60 (т, 2Н); МС 487 (М-1).
    Приклад 12і
    3-(3-Ч4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Одержання аміду
    3(3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метиліфеніл)упропіонової кислоти метиловий
    65 естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з
    3-13-К4-піримідин-2-ілбензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 117, і 4-хлорбензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-днзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,78 (м, 2Н), 8,28 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 57,15 (м, 4Н), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н); МО 536 (М-1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-44-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з
    70. 3-(3--4(4-хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)уфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,80 (д, 2Н), 8,09 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 7,11 (м, АН), 7,02 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н); МО 520 (М-1). Приклад 121 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)-2-метилпропіонова кислота Стадія А: Відновлення 3-(3-Ціанофеніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Суміш 3-(3-ціанофеніл)акрілової кислоти метилового естеру (3,24г, 17,3іммоль), одержаному на Стадія В, Приготування 44, і паладій на вугіллі (1095, 0,600г) в ЕЮАс (ЗОмл) гідрували при 25псі в шейкері Парра г. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь Целіт і розчин концентрували під вакуумом. Хроматографія середнього тиску (6:1 гексан'ЄІЮАс), одержали вказану в заголовку Стадії А сполуку, у вигляді чистого масла (2,98г). "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 7,50-7,36 (м, АН), 3,65 (с, ЗН), 2,97 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МС 190 (М-н1). Стадія В: Алкілування 3-(3-Ціанофеніл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер. До розчину 3-(3-ціанофеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А (22Омг, 1,1бммоль) в ТГФ (5мл) с при -78"С додавали біс(триметилсиліл)амід натрію (1М в ТГФ, 1,2мл, 1,2ммоль). Реакційну суміш перемішували (3 О,5г і додавали Ме! (0,08мл, 1,28ммоль). Через 1г, додавали насичений розчин МансСоОз':вода (1:1) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Водний розчин промивали СНоСіІ» (Зх) і об'єднані органічні розчини сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Хроматографія середнього тиску (6:11 гексан:"Е(ОАс), одержали вказану в заголовку Стадії В сполуку, у вигляді безбарвного масла (б2мг). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 З 7,50-7,34 (м, 4Н), 3,62 (с, ЗН), 3,01 (м, 1Н), 2,71 (м.2Н), 1,16 (д, ЗН). ІФ) Стадія С: Відновлення
    . . . . - - 3-(3-Амінометилфеніл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер. Суміш 3-(3-ціанофеніл)-2-метилпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В (62мг, 0,3Оммоль) і паладій - з на вугіллі (1095, 5Омг) в Меон (1Омл), ЕЮАс (1Омл) і гідроксид амонію (5мл) гідрували при 4Опсі протягом 24Гг. со Каталізатор видаляли фільтруванням крізь Целіт використовуючи МеонН. Розчинник видаляли під вакуумом. Хроматографували (1:11 гексан:'ЄЮАс до СНЬСІ»:Меон:МН.онН, 95:5:0,1) одержуючи вказану в заголовку Стадії С сполуку (45мг). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,31-7,14 (м, 4Н), 3,94 (с, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 2,96 (м, 1Н), 2,712 (м, 2Н), 1,12 (д, ЗН); МО 208 (М.н1). « Стадія 0: Відновне амінування з с 2-Метил-3-13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метиловий естер. . Вказану в заголовку Стадії Ю сполуку одержували з 3-(3-амінометилфеніл)-2-метил-пропіонової кислоти и?» метилового естеру, Стадія С, і 4-піразол-1-ілбензальдегіду, Приготування 42, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що основу не використовували. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,90 (м, 1Н), 7,66 (мМ, ЗН), 7,41 (м, 2Н), 7,24-7,02 (м, 4Н), 6,45 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,01 (дд, Ге») 1Н), 2,76-2,60 (м, 2Н), 1,14 (д, ЗН); МС 364 (М.н1). Стадія Е: Одержання аміду ї 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий - | естер. Вказану в заголовку Стадії Е сполуку одержували з і-й 2-метил-3-13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія 0, і «з» бензолсульфонілхлориду, слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія В, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну і часом реакції 4г. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,87 (м, ЗН), 7,69 (м, 1Н), 7,61 (м, 71), 7,54 (м, 4Н), 7,10 (м, ЗН), 6,98 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 4,31 (с, 29 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 2,87 (дд, 1Н), 2,61-2,47 (м, 2Н), 1,06 (д, ЗН); МО 504 (М'н1). о Стадія Е: Гідроліз естеру 3-(3-ЧБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)-2-метилпропіонова кислота. ю Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)феніл)-2-метилпропіонової кислоти метилового 60 естеру, Стадія Е, окрім того, що гідроліз проводили в Меон при кип'ятінні 24г. "Н ЯМР (400МГц, СО300) 5 8,14 (м, 1), 7,90 (м, 2Н), 7,69-7,53 (м, 6Н), 7,17 (м, 2Н), 7,07 (м, 7Н), 6,99 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 1,02 (д, ЗН); МС488 (М-1). Приклад 12К 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота бо Стадія А: Одержання аміду
    3-(3-Ц1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з -00З-13-((4-піразин-2-ілбензиламіно)метилІфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, Приклад 114, і 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 8,99 (д, 1Н), 8,63 (м, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,13 (м, 71), 7,04-6,97 (м, ЗН), 4,47 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,82 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н); МО 506 (М.-1). 70 Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-4(1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія, С з 3-(3-Д(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 8,96 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,78 (д, 12 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,44 (с, 1), 7,28 (д, 2Н), 7,11 (м, 71Н), 7,01 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н). Приклад 12т 3-(3-Д(Бензолсульфоніл-4-феніл-4-ілметиламіно)метил|феніліпропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-(3-ТБіфеніл-4-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і біфеніл-4-карбальдегіду використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні Зг. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,55 (м, 4Н), 7,40 (м, 4Н), 7,32 (м, 1), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,17 (м, 7Н), 7,07 (д, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,64 с 29 (с, ЗН), 2,93 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н); МО 360 (М'-1). Го) Стадія В: Одержання аміду 3-3-(Бензолсульфонілбіфеніл-4-ілметиламіно)метил|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-(3-((біфеніл-4-ілметил)аміно|метиліфеніл)упропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і З бензолсульфонілхлориду, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "ЇН ЯМР (400МГЦ, юю СОСІз) 5 7,85 (д, 2Н), 7,60-7,29 (м, 10Н), 7,08 (м, ЗН), 7,01 (д, 71Н), 6,88 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,33 (с, м 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н); МО 500 (М.-1). Стадія С: Гідроліз естеру - 3-3-(Бензолсульфонілбіфеніл-4-ілметиламіно)метил|феніл)іпропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку со одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, Кк! 3-3-(бензолсульфонілбіфеніл-4-ілметиламіно)метил|фенілупропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,85 (м, 2Н), 7,60-7,29 (м, 10), 7,13-7,01 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МС 484 (М-1). « Приклад 12п з с 3-(3-ТБензолсульфоніл-(2.3-дигідробензо|1,4діоксин-б6-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота . Стадія А: Відновне амінування и?» 3-(3-Щ(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-6-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти Метилового естеру, Приготування 44, їі 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-6-карбальдегіду використовуючи спосіб Ге») описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеОнН при кип'ятінні Зг. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 7,26-7,16 (м, ЗН), 7,07 (д, 1Н), 6,85-6,78 (м, ЗН), 4,24 (с, 4Н), 3,75 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,66 ї (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н); МО 342 (М--1). - І Стадія В: Одержання аміду сл 50 3-(3-ЦБензолсульфоніл-(2,3-дигідробензо 1,4Ідіоксин-6-ілметил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метиловий естер. «з» Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-(3-1(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-6-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,84 (м, 2Н), 7,60-7,49 (м, ЗН), 7,14 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), о 6,69 (д, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,20 (м, ЄН), 3,67 (с, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н). Стадія С: Пдроліз естеру ю 3-(3-ЧБензолсульфоніл-(2,3-дигідробензо|1,4діоксин-б6-ілметил)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 60 3-(3-І6бензолсульфоніл-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-6-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 7,82 (дд, 2Н), 7,59-7,47 (м, ЗН), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (д, 1), 6,88 (д, 71Н), 6,78 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,49 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 4,18 (с, 4Н), 4,16 (с, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н); МС 466 (М-1). Приклад 120 бо 3-(3-Щ(2,3-Дигідробензої|1,4)діоксин-б-ілметил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Одержання аміду 3-(3-Щ(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-б6-ілметил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-(3-4(2,3-дипдробензої|1,4|дюксин-б6-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 12п, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,66 (м, 1Н), 7,95 (д, 1), 7,85 (м, 71Н), 7,45 (м, 1Н), 7,15-6,91 (м, 4Н), 6,68-6,54 (м, ЗН), 4,45 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,19 70 (с, АН), 3,68 (с, ЗН), 2,82 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н); МС 483 (М--1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-1(2,3-Дигідробензої|1,4|діоксин-б-ілметил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-1(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-б6-ілметил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти 75 метилового естеру, Стадія А. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,65 (м, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н)У, 7,12 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,95 (д, 71Н), 6,88 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,17 (с, 4Н), 2,81 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н); МС 467 (М-1). Приклад 12р 3-(3-((4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)уфеніл)іпропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-((4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-13-((4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, СМ Приклад 11 є, і 4-хлорбензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість о М,М-діїзопропілетиламіну. їН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,85 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,12 (м, ЗН), 7,04 (д, 71Н), 6,88 (д, 7Н), 6,80 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н). Стадія В: Гідроліз естеру З 3-(3-((4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. юю Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-((4-хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, - Стадія А. Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 65 7,84 (д, 1Н), 7,82 (дд, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,34 (м, тн), ї- з 7,13-7,01 (м, 4Н), 6,92 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н). с Приклад 124 3-(3-ІБіфеніл-4-ілметил-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метилуфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-ПБіфеніл-4-ілметил-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. « 20 Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, 3 -) 3-(3-(біфеніл-4-ілметил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, с Приклад 12т, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, використовуючи триетиламін :з» замість М,М-діізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,65 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,51 (дд, 2Н), 7,45-7,29 (м, б6Н), 7,16-7,10 (м, ЗН), 7,08-6,90 (м, ЗН), 4,50 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 450 2,19 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н); МО 501 (Мт). Ге») Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-ЇБіфеніл-4-ілметил-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метилуфеніл)пропіонова кислота.
    це. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з -І 3-(3-Тбіфеніл-4-ілметил-(піридин-2-сульфоніл)аміно)метил)іфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    В. "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 8,68 (м, 1Н), 7,97 (м, 71Н), 7,85 (м, 71Н), 7,53 (дд, 2Н), 7,47-7,31 (м, 6Н), й 7,18-7,11 (м, ЗН), 7,04-6,93 (м, ЗН), 4,52 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н); МС 485 (М-1). їз» Приклад 12г 3-3-((Біфеніл-4-ілметил-метансульфоніламіно)метил|феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-13-(Біфеніл-4-ілметил-метансульфоніламіно)метил|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з о 3-(3-(біфеніл-4-ілметил)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, де Приклад 12т, і метансульфонілхлориду, використовуючи триєетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,56 (м, 4Н), 7,44-7,23 (м, 6Н), 7,14 (м, ЗН), 4,35 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 60 2,92 (т, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н). Стадія В: Гідроліз естеру 3-3-(Біфеніл-4-ілметил-метансульфоніламіно)метил|феніл)іпропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-13-Кбіфеніл-4-ілметил-метансульфоніламіно)метил|феніліпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія 62 А, НН ЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,57 (м, 4Н), 7,45-7,24 (м, 6Н), 7,15 (м, ЗН), 4,36 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,94
    (т, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,66 (т, 2Н); МС 422 (М-1). Приклад 125 3-13-(4-трет-Бутилбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-13-(4-трет-Бутилбензиламіно)метилі|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 4-трет-бутилбензальдегіду використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні Зг. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,35 (м, 2Н),
    70. 7,25 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 1,31 (с, 9Н); МС 340 (М--1). Стадія В: Одержання аміду 3-(3-((4-трет-Бутилбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з
    15... 3-13-К4-трет-бутилбензиламіно)метилі|феніл)і-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47 використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,62 (м, 1), 7,90 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,41 (МІ 1Н), 7,17 (д, 2Н). 7,09 (м, 1Н), 6,99 (м, ЗН), 6,92 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 443 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 1,24 (т, 9Н); МС 481 (М--1). Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-(4-трет-Бутилбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-((4-трет-бутилбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 65 8,64 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,19 (д, 2Н), с 29 72 (м, 1Н), 7,02 (м, ЗН), 6,94 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 1,26 (т, 9Н); МС 465 (М-1). Го) Приклад 12 3-(3-ТІБензолсульфоніл-(4-трет-бутилбензил)аміно|метиліфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-ІБензолсульфоніл-(4-трет-бутилбензил)аміно|метилуфеніл)пропіонової кислоти метиловий естер. З Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з ю 3-13-(4-трет-бутилбензиламіно)метил|феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 125, і бензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР - (400МГуц, СОСІ3) 5 7,81 (дд, 2Н), 7,56 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,94 Її (д, 2Н), 6,86 (д, 7), 6,79 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,79 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н), с 1,25 (с, 9Н); МС 480 (М--1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-трет-бутилбензил)аміно|метил)Іфеніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з « 20 3-(3-Тбензолсульфоніл-(4-трет-бутилбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія з с А. Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,82 (дд, 2Н), 7,59-7,47 (м, ЗН), 7,21 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), Й 6,95 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 1,26 (с, 9Н); МС 464 (М-1). и? Приклад 12! 3--33-(Бензолсульфонілбензофуран-2-ілметиламіно)метил|феніл)іпропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування Ге» 3-(3-Д(Бензофуран-2-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти Ш- метилового естеру, Приготування 44, і бензофуран-2-карбальдегіду використовуючи спосіб описаний в Прикладі -І 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні Зг. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,50 (дд, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,25-7,14 (м, 5Н), 7,07 (д, 1Н), 6,55 (д, 7Н), 3,91 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,92 о (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н). ЧТ» Стадія В: Одержання аміду 3-3-(Бензолсульфонілбензофуран-2-ілметиламіно)метилІ|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-(3-«((бензофуран-2-ілметил)амінометилуфеніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і о бензолсульфонілхлориду, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 7,83 (м, 2Н), 7,52-7,42 (м, ЗН), 7,26-7,09 (м, 8Н), 6,39 (д, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,68 ко (с, ЗН), 2,88 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н). Стадія С: Гідроліз естеру 60 3--33-(Бензолсульфонілбензофуран-2-ілметиламіно)метил|феніл)іпропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-33-(бензолсульфонілбензофуран-2-ілметиламіно)метилІ|феніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ5) 5 7,81 (м, 2Н), 7,51-7,37 (м, ЗН), 7,25-7,06 (м, 8Н), 6,36 (д, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н); МС 448 (М-1). бо Приклад 12М
    3-(3-ТБензофуран-2-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-ТБензофуран-2-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метиліфеніл)упропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1, з 3-(3-((бензофуран-2-ілметил)аміно|метил)-феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 12у, і 4-фторбензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 7,82 (м, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,28-7,03 (м, 9Н), 6,42 (с,
    70. ЛН), 4,45 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,90 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-ТБензофуран-2-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензофуран-2-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового 75 естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,81 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,24-7,03 (м, 9Н), 6,41 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н); МС 466 (М-1). Приклад 12»у 3-(3-4(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)метансульфоніламіно|метилюфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-(3-Щ4(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 2,3-дигідробензофуран-5-карбальдегіду використовуючи спосіб описаний в Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні Зг. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,23 (м, 4Н), 7,07 (м, 2Н), 6,73 (д, 71Н), 4,54 (т, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,18 (т, с 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 326 (М--1). Го) Стадія В: Одержання аміду 3-(3-1(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)метансульфоніламіно|Іметиліфеніл)іпропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 1 з в 3-(3-1(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і ю метансульфонілхлориду, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 7,27 (м, 2Н), 7,14 (м, ЗН), 6,98 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4:29 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), - 3,66 (с, ЗН), 3,19 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,61 (т, 2Н). ї- Стадія С: Гідроліз естеру со 3-(3-4(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)метансульфоніламіно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-1(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)метансульфоніламіно|метил)-феніл)упропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 65 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, ЗН), 6,98 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 4,57 (т, «
    40... 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,66 (т, 2Н); МО 388 (М-1). в с Приклад 12х
    . 3-(3-ТБензолсульфоніл-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота ит Стадія А: Одержання аміду 3-(3-ТБензолсульфоніл-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Ге» Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-(3-1(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному Ш- на Стадії А, Приклад 12м, і бензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість -І М,М-діїізопропілетиламіну. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,82 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, ЗН), 7,10 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 4,21 о (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,06 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н). ЧТ» Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-ТБензолсульфоніл-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензолсульфоніл-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)-феніл)пропіонової кислоти метилового о естеру, Стадія А. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 65 7,82 (дд, 2Н), 7,59-7,47 (м, ЗН), 7,11 (м, 1Н), 7,02 (д, 1), 6,88 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,06 (т, ко 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МО 450 (М-1). Приклад 12у 60 3-(3-1(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-42,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метиліфеніл)-пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 65 3-(3--З(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 12м, і 4-фторбензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість
    М,М-діїізопропілетиламіну.
    ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,79 (м, 2Н), 7,14 (м, ЗН), 7,03 (д, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 6,79 (с, 1), 6,71 (д, 1), 6,58 (д, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,08 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-1(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-13-Щ(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метиліфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А.
    ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,79 (м, 2Н), 7,14 (м, ЗН), 7,03 (д, 1Н), 6,89 (м,
    70 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,70 (д, 71Н), 6,58 (д, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,55 (т,2Н); МС 468 (М-1).
    Приклад 1227
    3-(3-ІБензолсульфоніл-(4-ізобутилбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота
    Стадія А: Відновне амінування
    3-13-(4-Ізобутилбензиламіно)метилі|феніл)іпропіонової кислоти метиловий естер.
    Розчин гідрохпориду 3-(3З-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру (400Омг, 1,74ммоль), 4-ізобутилбензальдегід (311мг, 1,9їммоль) і триетиламін (0,2бмл, 1,91ммоль) в СНьЬСІі» (4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4г.
    Додавали триацетоксиборгідрид натрію (59Омг, 2,78ммоль) і реакційну суміш перемішували 20г.
    Додавали водний розчин Мансо» і водний розчин промивали СНьосСі». Органічний розчин сушили (М950)5), фільтрували і концентрували.
    Хроматографували (6595 ЕЮАс в гексані) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (178мг). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,26-7,04 (м, 8Н), 3,77 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,91 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,41 (д, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 0,85 (м, ЄН); МС 340 (М-1). Стадія В: Одержання аміду 3-(3-ЧБензолсульфоніл-(4-ізобутилбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. с Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з (39 3-13-(4-ізобутилбензиламіно)метил|феніл)іпропіонової // кислоти метилового естеру, Стадія.
    А, і бензолсульфонілхлориду, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 7,83 (дд, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,11 (м, 71Н), 7,03-6,86 (м, 6Н), 6,79 (с, 1Н), 4,29 (с, « зо 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,40 (д, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 0,86 (м, 6Н); МС 480 (М'-1).
    Стадія С: Гідроліз естеру ІФ)
    3-(3-ТБензолсульфоніл-(4-ізобутилбензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. м
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензолсульфоніл-(4-ізобутилбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, ї-
    Стадія В. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,82 (д, 2Н), 7,58-7,46 (м, ЗН), 7,10 (м, 1Н), 7,02-6,84 (м, 6Н), 6,78 «со (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,38 (д, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 0,84 (м, ЄН); МС 464 (М-1).
    Приклад 13За-2, 14а8-14е
    Сполуки Прикладів 1За-137, 14а-14е одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Прикладу 13, варіюючи час реакції, температуру і реагенти, як вказано. «
    Приклад 13а шщ с (3-ІБензолсульфоніл-(4-піразоп-1-ілбензил)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль й Стадія А: Відновне амінування «» 13-К4-Піразол-1-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-піразол-1-ілбензальдегіду, Приготування 42, використовуючи спосіб описаний в (Ге) Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що не викристовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,90 (м, 1Н), - 7,70 (м, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,44 (дд, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МС 394 (М1). -| Стадія В: Одержання аміду сл 50 (3-ІБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 13-((4-піразол-1-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової чз» кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В, з часом реакції 2г. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 8,01 (д, 1Н), 7,86-7,49 (м, 8Н), 7,07 (м, ЗН), 6,73 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МО 534 (М--1). 29 Стадія С: Гідроліз естеру ГФ! (3-ІБензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль.
    ТФК сіль о одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, Кк! о (3-Тбензолсульфоніл-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    НСІ сіль одержували розчиняючи ТФК сіль в ТГФ (2мл) і потім додавали 0,18мл 1М НСЇ.
    Розчин бо концентрували під вакуумом, азеотропували з СНоСіІ» (3х) одержуючи вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400МГц, СО300) 5 8,16 (д, 1Н), 7,89-7,51 (м, 8Н), 7,17 (д, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,67 (д, МН), 6,59 (с, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МС 476 (М-1). Приклад 136 (3-((4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль бо Стадія А: Відновне амінування
    13-(4-Піразин-2-ілбензиламіно)метил|феноксиюцтової кислоти трет-бутиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-піразин-2-ілбензальдегіду, Приготування 27, використовуючи спосіб описаний в Прикладі З, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,00 (с, 1Н), 8,60 (м, 1), 8,47 (д, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,62 (м, 1), 7,47 (д, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 6,94 (м, 1), 6,76 (дд, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МС 406 (М--1). Стадія В: Одержання аміду (3-(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 13-((4-піразин-2-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія В. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 9,05 (с, 1Н), 8,97 (м, 1), 8,78 (м, 7Н), 8,60 (м, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МО 547 (Мт). Стадія С: Гідроліз естеру (3-(4-Піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-((4-піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|-метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В. НСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а, одержуючи вказану в заголовку сполуку. ІН яЯМР (400МГц, С0300) 5 9,25 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 9,00 (м, 2Н), 8,87 (д, 1Н), 8,66 (д, 1), 8,17 (м, 71Н), 8,04 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,73 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н); МС 489 (М-1). Приклад 13с (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти ТФК сіль с Стадія А: Одержання аміду Ге) (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 13-((4-піразол-1-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, Приклад За, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В, з часом реакції 2г. "Н ЯМР (400МГЦ, З СОСІз) 5 8,66 (м, 1Н), 7,95 (д, 71Н), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,45 (м, 1), 7,16 (д, 23), ю 7,08 (т, 1Н), 6,70 (м, ЗН), 6,43 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МО 535 (М 1). м Стадія В: Гідроліз естеру (3-(4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульФоніл)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти ТФК сіль. - Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з
    35 . . . : . . (Се) (3-(Ц4-піразол-1-ілбензил)-(піридин-2-сульфоніл)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 8,68 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,24 (д, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,73 (м, ЗН), 6,49 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н); МС 477 (М-1). « Приклад 13а з с (3-ІБензолсульфоніл-(4піридин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти натрієва сіль . Стадія А: Відновне амінування и?» 13-(4-Піридин-2-ілбензиламіно)метил|феноксиюцтової кислоти трет-бутиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-піридин-2-ілбензальдегіду, Приготування 22, використовуючи спосіб описаний в Ге») Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 8,67 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,84 (с, - 2Н), 3,78 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МС 405 (М'-1). -І Стадія В: Одержання аміду (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-2-ілбензил)аміно|-метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. і-й Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 413-(4-піридин-2-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової «з» кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,67 (д, 1Н), 7,86 (м, 4Н), 7,77-7,51 (м, 5Н), 7,24 (м, 1Н), 7,11 (м, ЗН), 6,76 (дд, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н); МО 545 (М'н1). 22 Стадія С: Гідроліз естеру о (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-2-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти натрієва сіль. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з ко (3-Ібензолсульфоніл-(4-піридин-2-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В. ТФК сіль розводили Ес і водою і водний розчин підлуговували до рН 11 Маон (1М). Водний розчин 60 підкислювали гліциноцтовою кислотою до рН 5 і промивали ЕЮАс (Зх). Органічний розчин сушили (Мао), фільтрували і концентрували, азеотропували з толуолом, одержуючи вільну кислоту (128мг). Кислоту розчиняли в суміші ацетон (4мл), МеОнН (4мл) і вода (0,5мл) і додавали МансСо» (22мг, 0,258ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували 24г і концентрували під вакуумом, азеотропували з ЕЮН (Зх) і СНСІз (1х) одержуючи вказану в заголовку натрієву сіль (137мг). "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 8,56 (дд, 1Н), 7,89-7,76 (м, 6Н), бо 7,85-7,56 (м, ЗН), 7,33 (м, 71), 7,21 (д, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,31
    (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н); МС 487 (М-1). Приклад 1Зе (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти натрієва сіль Стадія А: Відновне амінування 13-(4-Піридин-3-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-піридин-3З-ілбензальдегіду, Приготування 23, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 8,82 (д, 1Н), 70 8,56 (м, 71Н), 7,85 (м, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МС 405 (М-н1). Стадія В: Одержання аміду (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метиліуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 413-(4-піридин-3-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової 75 Кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,80 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 7,89 (м, ЗН), 7,60 (и, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,41 (м, ЗН), 7,17 (д, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,74 (м, 71Н), 6,64 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н); МО 545 (М.н1). Стадія С: Гідроліз естеру (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти натрієва сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-Ібензолсульфоніл-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    Натрієву сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 134. "Н ЯМР (400МГуЦ, С03О0) 5 8,74 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 2Н), 7,67-7,47 (м, 6Н), 7,23 (д, 2Н), 7,05 с 29 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н); МС 487 (М-1). Ге) Приклад 13 13-(Бензолсульфоніл-(4-піридин-4-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтова кислота натрієва сіль Стадія А: Відновне амінування 13-(4-Піридин-4-ілбензиламіно)метил|феноксиюцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    З Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (3-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового цщ естеру, Приготування 20, і 4-піридин-4-ілбензальдегіду, Приготування 24, використовуючи спосіб описаний в Прикладі З, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін.
    ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,63 (дд, - 2Н), 7,60 (дд, 2Н), 7,47 (м, 4Н), 7,24 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,85 (с, 230), 3,80 її з (с, 2Н), та (с, 9Н); МО 405 (Мт). с Стадія В: Одержання аміду (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-4-ілбензил)аміно|метиліуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 413-(4-піридин-4-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, « 70 Стадія В, з часом реакції Зг. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,63 (д, 2Н), 7,86 (дд, 2Н), 7,62-7,46 (м, 7Н), 7,17 ш-в с (д, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 6,71 (дд, 71Н), 6,60 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), . 1,46 (с,9Н); МО 545 (М--1). «» Стадія С: Гідроліз естеру (3-ІБензолсульфоніл-(4-піридин-4-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти натрієва сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з Ге») (3-Ібензолсульфоніл-(4-піридин-4-ілбензил)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    Натрієву сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 134. "Н ЯМР (400МГуЦ, ї СО.О0) 5 8,56 (шс, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 7,68-7,59 (м, 7Н), 7,25 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,63 (д, -і 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н); МО 487 (М-1). сл 50 Приклад 1349 (3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль їз» Стадія А: Відновне амінування 13-(4-Піримідин-5-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер, Приготування 20, і 4-піримідин-5-ілбензальдегіду, Приготування 26, використовуючи спосіб описаний в ГФ! Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що час реакції утворення іміну 1,5г і не використовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,18 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,48 (м, ЗН), 7,24 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,77 о (д, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МО 406 (М--1). Стадія В: Одержання аміду 6о (3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 13-(4-піримідин-5-ілбензиламіно)метил|Іфенокси оцтової кислоти трет-бутиловий естер, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В.
    ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,19 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,89 (с, бо 2Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,12 (Т, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,66
    (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МО 547 (М.-1). Стадія С: Гідроліз естеру (3-(Піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-((піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    НСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а. "Н ЯМР (400МГЦ, СО3О0) 5 9,40 (с, 2Н), 9,17 (м, 1Н), 9,00 (м, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,11 (м, 1), 7,72-7,29, (м, 5Н), 7,10 (м, 1Н), 6,80-6,65 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н); МС 489 (М-1).
    Приклад1Зп
    (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль
    Стадія А: Відновне амінування
    13-(4-Піразол-1-ілбензиламіно)метил|Іфеноксиюцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20,
    75 і 4-піразол-1-ілбензальдегіду, Приготування 42, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,89 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 741 (д, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МО 394 (М.-1).
    Стадія В: Одержання аміду (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 13-((4-піразол-1-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В, з часом реакції 2г. "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,05 (с, 1Н), 8,78 (д, 1), 8,03 (дд, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,13 (м, ЗН), 6,76 с 29 (д, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 6,45 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МО 535 (М--1). Го) Стадія С: Гідроліз естеру (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-((4-піразол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, З
    Стадія В.
    НСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а. "Н ЯМР (400МГЦц, СО300)5 юю 9,15 (м, 7Н), 9,02 (м, їн), 8,88 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,39 (м, м 2Н), 7,12 (т, 1Н), 6,82-6,72 (м, ЗН), 6,58 (м, 1Н) 4,63 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н); МО 477 (М-1).
    Приклад 13і ї-
    (3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота со
    Стадія А: Відновне амінування
    13-(4-Тіазол-2-іІлбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-тіазол-2-ілбензальдегіду, Приготування 25, слідуючи способу описаному в Прикладі «
    20 З, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін.
    ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,90 (д, 2Н), 7,82 (д, - с 1), 7,39 (д, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,77 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,76 Й (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МС411 (М-н1). и?» Стадія В: Одержання аміду
    (3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)іаміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Ге» Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 43-Ї(4-тіазол-2-ілбензиламіно)метилІфенокси юцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і 4-хлорбензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в
    Ш- Прикладі 3, Стадія В, з часом реакції 9бг.
    МС 584 (М.н1).
    -І Стадія С: Гідроліз естеру
    (3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота.
    о До (3-Щ(4-хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового ї» естеру (48мг), Стадія В, додавали НСІ в діоксані (4АМ, Змл) при кімнатній температурі і залишали на 24г.
    Реакційну суміш концентрували під вакуумом, азеотропували з СНЬСІі» одержуючи вказану в заголовку сполуку (З2мг). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,20-6,80 (м, 11Н), 6,75 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,16 (с, 2Н); МО 526 (М-1). Приклад 131) ІФ) (3-ІБензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метиліуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль ко Стадія А: Одержання аміду (3-ІБензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метиліуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    60 Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 13-((4-піразин-2-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 135, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія В.
    ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,97 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 7,87 (м, 4Н), 7,61-7,51 (м, ЗН), 7,26-7,08 (м, ЗН), 6,75 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 6,58 (м, 71Н), 4,38 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МО 546 (Мн1).
    б5 Стадія В: Гідроліз естеру
    (3-ІБензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-ІЇбензолсульфоніл-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А.
    НСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 9,18 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,91 (м, 4Н), 7,69-7,58 (м, ЗН), 7,26 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 6,57 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н); МС 488 (М-1). Приклад 1З3К (3-Ф1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохпоридна сіль Стадія А: Одержання аміду (3-Ф1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 13-((4-піразол-1-ілбензиламіно)метилІфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 13, і 75 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В, з часом реакції 2г. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,87 (д, 1), 7,67 (д, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,73 (м, ЗН), 6,42 (м, 1Н), 4,41 (с, 4Н), 4,36 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н); МО 538 (М'-1). Стадія В: Гідроліз естеру (3-441-Метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)фенокси)-оцтової кислоти тідрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-41-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    НСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а.
    Ме 480 (М-1). с Приклад 131 (о) (3-ЇБензолсульфоніл-(4-імідазол-1-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль Стадія А: Відновне амінування 13-(4-Імідазол-1-ілбензиламіно)метил|феноксиоцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-імідазол-1-ілбензальдегіду, Приготування 43, використовуючи спосіб описаний в ю Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 7,78 (с, 1Н), 7,40 (д, 2), 7,28 (д, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,13 (м, 1), 6,89 (м, 2Н), 6,73 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,78 (с, - 2Н), 3,74 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н); МО 394 (М.1). ї- Стадія В: Одержання аміду 3о (3-ІБензолсульфоніл-(4-імідазол-1-ілбензил)амінометилуфенокси)оитової кислоти трет-бутиловий естер. ее, Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 13-((4-імідазол-1-ілбензиламіно)метилІфенокси юцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,86 (м, ЗН), 7,62-7,52 (м, ЗН), 7,22 (м, 6Н), 7,15 (т, 1Н), 6,71 (д, « дю 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,56 (с, 1); МО 534 (М.1). - Стадія С: Пдроліз естеру с (3-ЇБензолсульфоніл-(4-імідазол-1-ілбензил)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль. :з» Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-Ібензолсульфоніл-(4-імідазол-1-ілбензил)іаміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    НСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 1За. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 Ге» 9,67 (с, 1), 7,91 (д, 2Н), 7,67-7,59 (м, ЗН), 7,46 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27-7,18 (м, 4Н), 6,85 (т, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н); МО 476 (М-1). - Приклад 13т -І (3-((4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль Стадія А: Одержання аміду о (3-((4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий ї» естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 13-К(4-імідазол-1-ілбензиламіно)метил|феноксиюцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 131, і гідрохлориду піридин-3-сульфонілхлориду, Приготування 2, слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,04 (д, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,22 (м, 6Н), 7,11 (т, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,64 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ІФ) Стадія В: Гідроліз естеру ко (3-((4-Імідазол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з 6о /«3-МК4-імідазол-1-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)іаміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    НОСІ сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а.
    ІН ЯМ (40омМгГц, 20300, деякі сигнали) 5 4,67 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н); МС 477 (М-1). Приклад 1Зп (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль бо Стадія А: Одержання аміду (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    До розчину 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метилІфеноксиюцтової кислоти трет-бутилового естеру (78,9мг, 0,200ммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 13а, триетиламіну (44,бмг, 0,221ммоль) і дихлоретану (1Омл) додавали тіофен-2-сульфонілхлорид (40,З3мг, 0,221ммоль). Реакційну суміш перемішували 24г і ще додавали триетиламін (0,221ммоль) і тіофен-2-сульфонілхлорид (40,3мг, 0,221ммоль). Після перемішування 24г при кімнатній температурі реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 24г і охолоджували до кімнатної температури. Органічний розчин послідовно промивали 5,595 НС, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний розчин сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Піддавали флеш хроматографії (СНСІЗ:Меон 99:1) одержуючи вказану в заголовку Стадії А 7/0 бполуку (58мг). МС 539 (М'н1). Стадія В: Гідроліз естеру (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 13і, Стадія С, з (3-((4-піразол-1-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)амінометилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, 75 Стадія А. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,22-6,80 (м, ТОН), 6,72 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 447 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н); МС 481 (М-1). Приклад 130 (3-ІБензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти натрієва сіль Стадія А: Відновне амінування 20 (3-(4-Піримідин-2-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Приготування 20, і 4-піримідин-2-ілбензальдегіду, Приготування 21, використовуючи спосіб описаний в Прикладі 3, Стадія А, окрім того, що не використовували триетиламін. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 8,89 (д, 2Н), 8,38 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 7,23 (м, 1), 7,17 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,86 (с, Є 25 2Н), 3,79 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н); МС 406 (М.-1). о Стадія В: Одержання аміду (3-ІБензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з 13-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)метил|Іфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, і бензолсульфонілхлориду слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Ж 30 Стадія В. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,78 (дд, 2Н), 8,27 (д, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 7,59-7,50 (м, ЗН), 7,18 (м, (3 1Н), 7,11 (м, ЗН), 6,75 (д, 71Н), 6,64 (д, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 1,48 (с, ЗНУ;МС 546 (Мн1). - Стадія С: Гідроліз естеру ча (3-ІБензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти натрієва сіль. 325 ТФК сіль о одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, Кк! ке, (3-Ібензолсульфоніл-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В. Натрієву сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 13а, використовуючи в якості розчинника МеонН (5мл) і воду (їмл). "Н ЯМР (400МГц, СОз3О0) 5 8,80 (д, 2Н), 8,23 (д, 2Н), 7,89 (м, « дю 2Н), 7,67-7,56 (м, ЗН), 7,32 (м, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,06 (м, 7), 6,75 (дд, 71Н), 6,63 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н), - 4,32 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н); МО 488 (М-1). с Приклад 1З3р :з» | (3-Ф(5-Піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль Стадія А: Одержання аміду Фу (3-(5-Піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. -і До розчину 13-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)метилІфенокси)-оцтової кислоти трет-бутилового естеру (111мгГг, 0,27О0ммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 13і, триетиламіну (120мг, 1,1Уммоль) і дихлоретану (1Омл) додавали 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлорид (77,2мг, 0,297ммоль). Реакційну суміш перемішували 72г і ще й с. й но й й 1 додавали 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлорид (38,5мг). Реакційну суміш додатково перемішували 48Гг. Т» Органічний розчин послідовно промивали 5,595 НСІ, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний розчин сушили (МаоЗО)), фільтрували і концентрували. Піддавали флеш хроматографії (СНСІз:Меон 99:1) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (58мг). МО 633 (М 1). Стадія В: Гідроліз естеру (3-((5-Піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти ГФ) гідрохлоридна сіль. з Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 13і, Стадія С, з (3-((5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота во трет-бутилового естуру, Стадія А. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 8,75 (д, 9У-5,2ГЦ, 1Н), 8,39 (т, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 8,20 (д, 9У-8,1ГЦ, 1), 8,15 (д, 9У-3,7ГЦ, 71Н), 8,00-7,40 (м, 8Н), 7,10 (т, 9У-81ГЦ, 1Н), 6,80 (д, 9-7,5Гц, 1Н), 6,75 (д, У-5,3ГЦ, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н); МО 575 (М-1). Приклад 134 (3-1(3,5-Диметилізоксазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти 65 гідрохлоридна сіль Стадія А: Одержання аміду
    (3-1(3,5-Диметилізоксазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    До розчину 13-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)-метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру
    (83,3мг, 0,2054ммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 130, в СНьЬСіІ» додавали триетиламін (0,94мл, О,бвммоль) і 3,5-диметилізоксазол-4-сульфонілхлорид (44,2мг, 0,22бммоль) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі.
    Після охолодження до кімнатної температури, ще додавали триетиламін (0,94мл) і 3,5-диметилізоксазол-4-сульфонілхлорид (44мг). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 72г і охолоджували до кімнатної температури.
    Органічний розчин послідовно промивали 5,595
    7/0 Водною НСЇ, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію.
    Органічний розчин сушили (М950,), фільтрували і концентрували.
    Піддавали флеш хроматографії (СНСІз:Меон 99:1) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (б1мг). МС 565 (М 'н1).
    Стадія В: Гідроліз естеру
    (3-1(3,5-Диметилізоксазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)-оцтової кислоти
    7/5 Підрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі З, Стадія С, з (3-(3,5-диметилізоксазол-4-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метиліуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А . НСІ сіль одержували обробляючи ТФК сіль НСЇ в діоксані (4М), як описано на Стадії С, Приклад 13і. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,92 (д, 1Н, уУ-4,1Гц), 8,25 (д, 1Н, У-2,9Гц), 7,55-6,71 (м,
    8Н), 6,62 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН); МО 507 (М-1).
    Приклад 13Зг
    (3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти натрієва сіль
    Стадія А: Одержання аміду
    (3-«(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий СУ естер. о
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з 13-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)метил|Іфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 130, і гідрохлориду піридин-2-сульфонілхлориду, Приготування 47, слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія В. "НН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,78 (д, 2Н), 8,67 (д, 1), 8,26 (д, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 7,85 (м, 1), 7,44 (м, 1), Ж
    7,19-7,09 (м, 4Н), 6,73 (м, ЗН), 4,54 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н); МО 547 (М--1). ю
    Стадія В: Гідроліз естеру
    (3-(Піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)ситової кислоти натрієва сіль. о
    ТФК сіль одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 3, Стадія С, з чн (3-((піридин-2-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія В.
    Натрієву сіль одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 134, |се) використовуючи в якості розчинника МеонН (5мл) і воду (мл). "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗОБ) 5 8,79 (д, 2Н), 8,65 (д, 71), 8,23 (д, 2Н), 7,96 (м, 2Н), 7,56 (м, 71Н), 7,31 (м, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,72 (д, 1Н),
    6,66 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 4,22 (с,2Н);МС 489 (М-1). «
    Приклад 135 З
    50 (3-((4-Тіазол-2-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метилІіфенокси)оцтова кислота с Стадія А: Одержання аміду Із» (3-((4-Тіазол-2-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    До розчину 413-((4-тіазол-2-ілбензиламіно)метилфеноксиюцтової кислоти трет-бутилового естеру (87,ЗмгГ, 0,21З3ммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 13і, триетиламіну (47,3мг, 0,234ммоль) і дихлоретану (1Омл)
    додавали тіофен-2-сульфонілхлорид (42,7мг, 0,234ммоль). Реакційну суміш перемішували 24г і ще додавалиїі б триетиламін (0,234ммоль) і тіофен-2-сульфонілхлорид (42,7мг, 0,234ммоль). Реакційну суміш перемішували -І додатково 24г.
    Органічний розчин послідовно промивали 5,595 НСІ, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію.
    Органічний розчин сушили (М9504), фільтрували і і концентрували.
    Піддавали флеш хроматографії (СНСІЗ:Меон 99:1) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сло 50 сполуку (бЗмг). МС 556 (М-н1).
    Стадія В: Гідроліз естеру
    Т» (3-((4-Тіазол-2-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метилІіфенокси)оцтова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 13і, Стадія С, з (3-((4-тіазол-2-ілбензил)-(тіофен-2-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру,
    Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,20-7,00 (м, 9Н), 6,73 (м, ЗН), 6,62 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 441 (с,
    (Ф) 2Н), 4,32 (с, 2Н); МС 499 (М-1). з Приклад 13
    (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піролідин-1-карбоніл)амінометилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль во Стадія А: Одержання аміду
    (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(піролідин-1-карбоніл)амінометилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Розчин 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру (15мг, 0,0Звммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 13а, піролідин-1-карбонілхлориду (бек) і триетиламіну (бек) в СНЬСІ» (1-2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72г.
    Додавали додаткову порцію б піролідин-1-карбонілхлориду (бек) і триетиламіну (бек) і реакційну суміш перемішували 24г і потім додавали тріс(2-аміноетил)амін на полімерній основі.
    Реакційну суміш перемішували 24г і смолу видаляли фільтруванням з СНьЬсСІ». Органічний розчин послідовно промивали 5,595 водною НС! і насиченим розчином Мансоз. Органічний розчин концентрували і використовували на Стадія В без подальшої очистки. Стадія В: Пдроліз естеру (3-4(4-Піразол-1-ілбензил)-(піролідин-1-карбоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 13і, Стадія С, з (3-(4-піразол-1-ілбензил)-(піролідин-1-карбоніл)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,35 (с, 1Н), 7,95-7,20 (м, 9Н), 6,55 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 1,82 (м,.4Н); МС 433 (М-1). Приклад 1Зи (3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль Стадія А: Одержання аміду (3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)іфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Розчин 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру (15мг, 0,0Звммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 1За, 4-хлорбензолсульфонілхлориду (5ею) і триетиламіну (бек) в СНЬСІ» (1-2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72г. Додавали додаткову порцію піролідин-1-карбонілхлориду (бек) і триетиламіну (бек) і реакційну суміш перемішували 24г і потім додавали тріс(2-аміноетил)амін на полімерній основі. Реакційну суміш перемішували 24г і смолу видаляли фільтруванням з СНоСіІ». Органічний розчин послідовно промивали 5,595 водною НСІ і насиченим розчином Мансоз. Органічний розчин концентрували і використовували на Стадія В без подальшої очистки. Стадія В: Гідроліз естеру (3-(4-Хлорбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль. Ге Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 13і, Стадія С, з о (3-(4-хлорбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|-метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,37 (с, 1Н), 8,00-6,72 (м, 13Н), 6,55 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н); МО 510 (М-1). Приклад 13М « (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)амінометилуфенокси)оцтової кислоти ю гідрохлоридна сіль Стадія А: Одержання аміду і - (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)аміно|метил)фенікси)оцтової кислоти чн трет-бутиловий естер. 3 Розчин 3-((4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|-феноксиМоцтової кислоти трет-бутилового оестеру (15мг, Ф О,0Звммоль), одержаному на Стадії А, Приклад 1За, 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлориду (5ек) і триетиламіну (бек) в СНЬСІЬ (1-2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72г. Додавали додаткову порцію піролідин-1-карбонілхлориду (бек) і триетиламіну (бек) і реакційну суміш перемішували 24г і потім « додавали тріс(2-аміноетил)іамін на полімерній основі. Реакційну суміш перемішували 24г і смолу видаляли фільтруванням з СН Сі». Органічний розчин послідовно промивали 5,595 водною НОСІЇ і насиченим розчином о, с Мансо». Органічний розчин концентрували і використовували на Стадія В без подальшої очистки. "» Стадія В: Гідроліз естеру " (3-(4-Піразол-1-ілбензил)-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)аміно|метилуфенокси)-оцтової кислоти гідрохлоридна сіль. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 13і, Стадія С, з Ме, (3-(4-піразол-1-ілбензил)-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти -і трет-бутилового естеру, Стадія А. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 8,61 (с, 1Н), 8,00-6,72 (м, 15Н), 6,46 (с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н); МО 559 (М-1).
    це. Приклад 13м/ сл 20 (3-(4-Метоксибензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)уфенокси)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду Т» (3-(4-Метоксибензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. Ожержували готовий розчин ЕМ (0,515мл) в СНЬСІ». (80мл) і 2мл додавали до 13-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|феноксиюцтової кислоти трет-бутилового естеру (29,8Омг, 0,072бммоль), 29 одержаному на Стадії А, Приклад 13і. Одержували розчин 4-метоксибензолсульфонілхлориду (17мгГ, ГФ) О,О84ммМоль) в СНоСІ» (мл) і ДМФА (їмл) і О,5бмл додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24г і розводили водним розчином НОСІ (0,5М, Тмл). Водний о розчин промивали СНьоСі» (2 рази) і об'єднані органічні розчини сушили (Ма»5О)) і концентрували. Очищали ВЄРХ з оберненою фазою, використовуючи в якості розчинника градієнт вода:ацетонітрил:0,196Т ФК, одержуючи 60 вказану в заголовку Стадії А сполуку (20,4мг). МО 581 (М'н1). Стадія В: Гідроліз естеру (3-(4-Метоксибензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміної||метил)фенокси)оцтова кислота. До розчину /(3-Ї(4-метоксибензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, в СН Сі» (2мл) при 0"С додавали холодну ТФК (мл) і реакційну суміш бо перемішували при кімнатній температурі протягом 1г. Реакційну суміш концентрували використовуючи потік азоту. Додавали додаткову порцію СНоСі» (т1мл) і розчин концентрували використовуючи потік азоту. Цю процедуру повторювали і залишок сушили під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку (24,б6мг). МС 524 (М-1). Приклад 13хХ (3-4(5-Хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду (3-4(5-Хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. 70 Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 13м, з 13-К4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 131, ії 5-хлортіофен-2-сульфонілхлориду з наступними виключеннями. Сульфонілхлорид розчиняли в СНоСІЬ (мл) і О0,28мл додавали до реакційної суміші. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,03 (д, 1Н), 7,79 (д, 2Н), 7,43 (д, 1), 7,34 (д, 71Н), 7,24 (м, ЗН), 7,13 (м, 7Н), 6,94 (д, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 441 (с,
    75. 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н); МО 591 (Ме). Стадія В: Гідроліз естеру (3-((5-Хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)! метил)фенокси)оцтова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 13м, з (3-((5-хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А. МС 524 (М-1). Приклад 13Зм (3-(3-Фторбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)іфенокси)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду (3-(3-Фторбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)уфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий СУ естер. о Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 13м, з 13-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|фенокси)-оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 13, ії З-фторбензолсульфонілхлориду з наступними виключеннями. Сульфонілхлорид розчиняли в СНоСІЬ (мл) і О0,28мл додавали до реакційної суміші. МС 569 (М'-1). ч;Е Стадія В: Пдроліз естеру (3-(3-Фторбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метил)іфенокси)оцтова кислота. о Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 13Мм, з |ч- (3--Х3-фторбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А. МС 534 (М-1). - Приклад 1327 (се) (3-(4-Метоксибензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метиліфенокси)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду (3-(4-Метоксибензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилІфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий « естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 13, 3 -д с 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, ц Приклад 13а, і 4-метоксибензолсульфонілхлориду. МС 564 (М'-1). ,» Стадія В: Пдроліз естеру (3-(4-Метоксибензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилІуфенокси)оцтова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 13м, з (є) (3-(4-метоксибензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового -1 естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 8,14 (м, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 7,09 (м, ЗН), 6,72 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 447 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,87 і (с, ЗН); МО 507 (М-1). сл 20 Приклад 14а (3-Щ(5-Хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота ї» Стадія А: Одержання аміду (3-((5-Хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оитової кислоти трет-бутиловий естер. оо Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 13м, з о 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 13а, і 5-хлортіофен-2-сульфонілхлориду з наступними виключеннями. Сульфонілхлорид розчиняли в ю СНоСІЬ (мл) і О0,28мл додавали до реакційної суміші. МС 574 (Ме). Стадія В: Гідроліз естеру 60 (3-(«(5-Хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 13м, з (3-((5-хлортіофен-2-сульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А. МО 517 (М-1). Приклад 146 б5 (3-((3-Фторбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилІуфенокси)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду
    (3-((3-Фторбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 13м, з 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|фенокси)-оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 13а, і З3-фторбензолсульфонілхлориду з наступним винятком.
    Сульфонілхлорид розчиняли в СН 5Сі» (мл) і 0,28мл додавали до реакційної суміші.
    МС 552 (М 1). Стадія В: Гідроліз естеру (3-((3-Фторбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)аміно|метилуфенокси)оцтова кислота. 70 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 13м, з (3-((З-фторбензолсульфоніл)-(4-піразол-1-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А.
    МС 495 (М-1). Приклад 14с (3-(3З-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота Стадія А: Одержання аміду (3-(3-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)іаміно|метилуфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 13м, з 13-(4-тіазол-2-ілбензиламіно)метил|фенокси)-оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 131, |і З-хлорбензолсульфонілхлориду з наступним винятком.
    Сульфонілхлорид розчиняли в СН »25Сі» (мл) і О0,28мл додавали до реакційної суміші.
    МС 585 (Мк). Стадія В: Гідроліз естеру (3-(3-Хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)амінометилуфенокси)оцтова кислота.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 13м, з сч (3-((З-хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)-оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А.
    МС 529 (М). і) Приклад 14а (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метиліфенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль Стадія А: Одержання аміду «г зо (3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 3, з о 13-(4-піразол-1-ілбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержаному на Стадії А, М Приклад 13а, і тіазол-2-сульфонілхлориду, Приготування 45, з часом реакції Зг. "Н ЯМР (400МГц, СОЗзО0) 5 7,95 (д, 1), 7,87 (д, 1Н), 7,69 (м, 71Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,54 (д, 2Н), 7,15 (м, ЗН), 6,74 (м, ЗН), 6,44 (м, - 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н); МО 541 (М-н1). (Се) Стадія В: Гідроліз естеру (3-(4-Піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)фенокси)оцтової кислоти гідрохлоридна сіль.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 3, з « (3-(4-піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)-фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, Стадія А, з часом реакції 2г.
    ТФК сіль перетворювали у хлорводневу сіль, як описано на Стадії С, Приклад - с 13а. "ЯН ЯМР (400МГц, СО30О0) 5 8,02 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,18 "» (д, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 4,53 (с, 4Н), 4,43 (с, 2Н); МС 483 (М-1). " Приклад 14е (3-К4-трет-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилуфеноксиоцтової кислоти натрієва сіль Стадія А: Відновне амінування (22) 13-(4-трет-Бутилбензиламіно)метил|фенокси юцтової кислоти трет-бутиловий естер. -І До розчину (З-амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру одержаному на Стадії С, Приготування 20, (0,497г, 2,09ммоль) в МеонН (8мл) додавали 4-трет-бутилбензальдегід (0,3Змл, 1,97ммоль), і - суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2г.
    Розчину охолоджували до 0"С і однією порцією сл 20 додавали боргідрид натрію (0,119г, З3,15ммоль). Суміш перемішували 10 хвилин, і до розчину додавали 1:1 розчин вода:водний насичений розчин бікарбонату натрію.
    Продукт екстрагували СНоСіь (Зх) і об'єднані їз» органічні розчини сушили (Ма5О)) і концентрували під вакуумом.
    Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАс і потім 590 МеоН в СНьЬСіІ») одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (0,691г) у вигляді чистого масла.
    ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5) 5 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,19-7,28 (м, ЗН), 6,87-6,96 (м, 2Н), 25 877 (д, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н); МО 384 (М--1). ГФ) Стадія В: Одержання аміду юю 13-(4-трет-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метиліфенокси оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    До розчину 13-(4-трет-бутилбензиламіно)метил|фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру (10,0г, 26,1ммоль), одержаному на Стадії А, в СНЬСІ» (/5мл) при 0"С додавали триетиламін (8,О0мл, 57,4ммоль) і 60 гідрохлорид піридин-3-сульфонілхлориду (6,10г, 28,7ммоль), Приготування 2. Суміш перемішували 0,5г, льодяну баню прибирали і суміш додатково перемішували 1,5г.
    Додавали розчин 1:11 вода:гводний насичений розчин бікарбонату натрію і продукт екстрагували СНоСіІ» (Зх). Об'єднані органічні розчини сушили над Мазо,, концентрували під вакуумом і продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (2:11 Гексан: ЕЮАс) одержуючи вказану в заголовку Стадії В сполуку (11,0г) у вигляді чистого масла. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 б5 9,01 (с, 1Н), 8,75 (д, 71Н), 7,97 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, ЗН), 6,97 (д, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,65
    (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,32 (с, АН), 1,48 (с, 9Н), 1,26 (с, 9Н); МО 525 (М.-1). Стадія С: Гідроліз естеру 13-(4-трет-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)амінометилуфеноксиоцтова кислота. До розчину 13-(4-трет-бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилуфенокси оцтової кислоти трет-бутилового естеру (11,0г, 21,0ммоль), одержаному на Стадії В, в СНЬСІ» (5Омл) при 0"С додавали трифтороцтову кислоту (25мл). Через 10 хвилин льодяну баню прибирали і суміш перемішували ще 1,5г. Додавали додаткову порцію бмл трифтороцтової кислоти, суміш перемішували 30 хвилин і реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок азеотропували з СНьСі» (Зх), і одержане масло розділяли між водою і Е(Ас. Водну фазу підлуговували до рн
    7/0. .5,0 1М Маон і одержаний твердий осад (4,86г) відокремлювали фільтруванням. Фільтровані шари розділяли і водний шар екстрагували Е(ОАс (2 рази). Об'єднані органічні розчини сушили над МозО, і концентрували під вакуумом одержуючи білу піну (2,64г). Твердий осад і білу піну об'єднували і перекристалізували з етанолу одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,68г) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОЗОВ) 5 8,91 (с, 1Н), 8,71 (д, 71Н), 8,15 (д, 1Н), 7,54 (м, 1), 7,22 (д, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,71-6,92 75 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,36 (с, 4Н), 1,25 (с, 9Н); МС 469 (М.-1). Стадія Р: Одержання солі 13-(4-трет-Бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метилуфеноксиоцтової кислоти натрієва сіль. До розчину 13-К4-трет-бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно|метил)-феноксиоцтової кислоти (5,68Г, 12,13ммоль), одержаній на Стадії С, в 10:11 МеОН:вода (ббмл) додавали бікарбонат натрію (1,02г, 12,13ммоль) і суміш перемішували 18г при кімнатній температурі. Суміш азеотропували з етанолом і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,95г) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СО3О0) 5 8,88 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,13 (д, 71Н), 7,52 (м, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,04-7,11 (м, ЗН), 6,78 (д, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 1,25 (с, 9Н); МС 469 (М.н1). Приклади 15а-159 с Сполуки Прикладів 15828-159 одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Ге) Прикладу 1, варіюючи час реакції, температуру і реагенти, як вказано. Приклад 15а 3-3-(Бензолсульфонілбензо|1,3|діоксол-5-ілметиламіно)метил|феніл)іпропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування - 3-(3-Бензо|1,3|діоксол-5-ілметил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. ю Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і бензо|/1,3|діоксол-5-карбальдегіду використовуючи спосіб описаний в - Прикладі 1, Стадія А, окрім того, що імін утворювався в МеонН при кип'ятінні 4г. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з) 5 ї- 7,27-6,74 (м, 7Н), 5,90 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,92 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н); МС 328 (М-н1). Зо Стадія В: Одержання аміду іш 3-І3-КБензолсульфонілбензо|1,3|)діоксол-5-ілметиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А. Приклад 1, з 3-(3-Кбензо|1,3|)діоксол-5-ілметил)аміно|метилуфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А, і « бензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, - то СОСІз) 5 7,85 (д, 2Н), 7,62-7,50 (м, ЗН), 7,13 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,88 (м, 71), 6,78 (с, 1Н), 6,62 (д, с 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 5,90 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н). :з» Стадія С: Гідроліз естеру 13-КБензолсульфонілбензо|1,3|діоксол-5-ілметиламіно)метилі|феніл)пропіонова кислота. 415 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з о 3-(3-Кбензолсульфонілбензо|1,3|діоксол-5-ілметиламіно)метил|феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,84 (д, 2Н), 7,61-7,50 (м, ЗН), 7,13 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,88 (м, Ше 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,46 (м, 71Н), 5,90 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 2,82 -і (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н); МО 452 (М-1). Приклад 156 і-й 3-(3-ТБензої|1,3)|діоксол-5-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)іпропіонова кислота Та» Стадія А: Одержання аміду 3-(3-ТБензо|1,3)|діоксол-5-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метилуфеніл)-пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-(3-(бензо|1,3|діоксол-5-ілметил)аміно|метилуфеніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Ф) Стадії А, Приклад ї15а, і 4-фторбензолсульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість ко М,М-діїзопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,82 (м, 2Н), 7,17 (м, ЗН), 7,05 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 5,91 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,67 (с, 60 ЗН), 2,83 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-ТБензо|1,3)|діоксол-5-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метилуфеніл)-пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Тбензо|1,3|діоксол-5-ілметил-(4-фторбензолсульфоніл)аміно|метилуфеніл)іпропіонової кислоти метилового 65 естеру, Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,81 (м, 2Н), 7,19-7,04 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,90 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н); МС 470 (М-1).
    Приклад 15с 3-(3-ІМетансульфоніл-(4-феноксибензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Відновне амінування 3-13-(4-Феноксибензиламіно)метилі|феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували з гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Приготування 44, і 4-фенокси-бензальдегіду використовуючи спосіб описаний в Прикладі 122, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,37-6,95 (м, 13Н), 3,82 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,93 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н); МО 376 (М--1). 70 Стадія В: Одержання аміду 3-(3-ІМетансульфоніл-(4-феноксибензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-13-(4-феноксибензиламіно)метил|феніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А і метансульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГЦ, 75 СОСІ53) 5 7,36-7,24 (м, 5Н), 7,14 (м, 4Н), 6,97 (м, 4Н), 4,31 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,61 (т, 2Н). Стадія С: Гідроліз естеру 3-(3-ІМетансульфоніл-(4-феноксибензил)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з 3-(3-Іметансульфоніл-(4-феноксибензил)аміно|метиліфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія
    В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,11 (м, 4Н), 6,96 (м, 4Н), 4,31 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н). Приклад 154 3-(3-((4-Піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду с 3-(3-Ц4-Піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метиліфеніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Ге) Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-13-К(4-піразол-1-ілбензиламіно)метилі|феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 11Н, і тіазол-2-сульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,95 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,60 (д, 71), 7,54 (д, 2Н), 7,19-7,12 (м, З ЗН), 7,04 (м, 1), 6,93 (м, 2Н), 6,44 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,82 (т, 23), 2,51 М (т, 2Н), МО 497 (М.-1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-4(4-Піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. - Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з ! | і | . | ! . (Се) 3-(3-Щ(4-піразол-1-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,99 (м, 1), 7,81 (д, 71Н), 7,71 (д, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,13 (м, ЗН), 7,02 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,44 (м; 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н); МС 481 (М-1). Приклад 15е « 3-(3-4(4-трет-Бутилбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота з с Стадія А: Одержання аміду . 3-(3-Щ(4-трет-Бутилбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)амінометил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. и?» Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-13-(4-трет-бутилбензиламіно)метил|феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 1258, і тіазол-2-сульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. тн Ге) ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 7,93 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,04 (м, ЗН), 6,98 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н); МС 487 (М--1). ї Стадія В: Гідроліз естеру - І 3-(3-Д(4-трет-Бутилбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 1, Стадія С, з (3-((4-трет-бутилбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)упропіонової кислоти метилового естеру, «з» Стадія А з наступними виключеннями. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 1,5г і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш підлуговували до рН-5 і водний розчин промивали СНьЬСІ» (3х). Об'єднані органічні шари сушили (М95035), фільтрували і концентрували. Піддавали флеш хроматографії (98:2 СНоСІ»:Меон) одержуючи вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,92 Ге! (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,24-6,93 (м, ЗН), 4,47 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 1,26 (с, 9Н); МС 471 (м, 1). Приклад 15 ю 3-(3-((4-Піримідин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)іфеніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 60 3-(3-((4-Піримідин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)іфеніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-3-(4-піримідин-2-ілбензиламіно)метиліІ|феніл)іпропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 112, і тіазол-2-сульфонілхлориду, використовуючи триєтиламін замість М,М-діїзопропілетиламіну. /Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,80 (д, 2Н), 8,30 (д, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 4Н), 7,05 (д, бо 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,82 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н); МО 509 (М.-1).
    Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-((4-Піримідин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метиліеніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 15е, Стадія В, з 800 З3-ЩЦ4-піримідин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,79 (д, 2Н), 8,18 (д, 2Н), 7,98 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,25-7,11 (м, 4Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н); МС 493 (М-1). Приклад 159 3-(3-Щ(4-Піразин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота Стадія А: Одержання аміду 3-(3-((4-Піразин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку Стадії А сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 1, з 3-13-К(4-піразин-2-ілбензиламіно)метилі|феніл)-пропіонової кислоти метилового естеру, одержаному на Стадії А, Приклад 11а, і тіазол-2-сульфонілхлориду, використовуючи триетиламін замість М,М-діїізопропілетиламіну. "Н 75 ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,98 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,60 (д, 1нН), 7,26 (д, 2Н), 7,13 (м, 1), 7,04 (м, 1), 6,95 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н); МО 509 (М 1). Стадія В: Гідроліз естеру 3-(3-Д(4-Піразин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)пропіонова кислота. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Прикладі 15е, Стадія В, з 3-(3-((4-піразин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)фокіл)-пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,79 (с, 1Н), 8,46 (с, 1), 8,931 (с, 1), 7,81 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,56 (д, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н); МС 493 (М-1). с 29 Приклад 1ба Ге) 3-ІЗ-Ч(Бензолсульфоніл-|3-(3,5-дихлорфеніл)пропіл|аміно)-метил)феніл|пропіонова кислота Стадія А: Алкілування 3-(3-(Бензолсульфоніл-|3-(3,5-дихлорфеніл)аліл|аміно)уметил)феніл|пропіонової кислоти метиловий естер. Слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 2, 3-ІЗ-«-бензолсульфоніламінометил)феніл|пропіонової в кислоти метиловий естер алкілували 1-(3-бромпропеніл)-3,5-дихлорбензолом, одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку. ІН яЯМР (400МГц, СОС) 5 7,87 (дд, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,07 (м, м ЗН), 6,93 (с, 2Н), 6,11 (д, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,87 (д, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,87 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н). Стадія В: Гідрування - 3-ІЗ-(Бензолсульфоніл-|3-(3,5-дихлорфеніл)пропіл|аміно)метил)феніл|пропіонової кислоти метиловий естер.
    35 . Й . . Й . . . (Се) Суміш 3-І3З-«(бензолсульфоніл-|3-(3,5-дихлорфеніл)алілІіаміно)-метил)феніл|пропіонової кислоти метилового естеру, Стадія А (237мг), РЮ 5 (ЗОмг), і Меон, гідрували в апараті Парра при тиску 5Опсі протягом 2г. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь Целіт і легсолетючі домішки видаляли під вакуумом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (240мг). "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 65 7,82 (д, 2Н), 7,76-7,50 (м, ЗН), 7,23 (м, 1Н), « 7,07 (м, 4Н), 6,74 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,09 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 1,56 (м, 2Н). в с Стадія С: Гідроліз естеру . 3-ІЗ-(Бензолсульфоніл-|3-(3,5-дихлорфеніл)пропіл|аміно)метил)феніл|пропіонова кислота. и? Слідуючи основній методиці описаній на Стадії С, Приклад 1, 3-ІЗ-«(бензолсульфоніл-|3-(3,5-дихлорфеніл)пропіл|Іаміноїуметил)феніл|Іпропіонової кислоти метиловий естер, Стадія В, піддавали гідролізу, одержуючи вказану в заголовку сполуку. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,82 (дд, (Ге) 2Н), 7,62-7,48 (м, ЗН), 7,26-7,09 (м, 5Н), 6,74 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 1,56 (м, 2Н); МО 506 (М). - п риклад 166 -І 3-ІЗ-Ч(Бензолсульфоніл-|2-(З-хлорфенокси)етил|аміно)-метил)феніл|пропіонова кислота Стадія А: Алкілування о 3-ІЗ-(Бензолсульфоніл-|(2-(З-хлорфенокси)етилІаміно)метил)феніл|пропіонової кислоти метиловий естер. ЧТ» Слідуючи способу описаному в Стадії А, Приклад 2, 3-ІЗ-«-бензолсульфоніламінометил)феніл|пропіонової кислоти метиловий естер алкілували 1-(2-брометокси)-3-хлорбензолом, одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 5 7,86 (дд, 2Н), 7,60-7,49 (м, ЗН), 7,22 (д, 1), 7,13-7,06 (м, 4Н), 6,88 го (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,47 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н). о Стадія С: Гідроліз естеру 3-ІЗ-(Бензолсульфоніл-|2-(З-хлорфенокси)етил|аміно)-метил)феніл|пропіонова кислота. ко Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії С, Приклад 1, з 3-ІЗ-«(бензолсульфоніл-|(2-(3-хлорфенокси)етил|іаміно)метил)феніл|Іпропіонової кислоти метилового естеру, 60 Стадія В. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,84 (дд, 2Н), 7,60-7,49 (м, ЗН), 7,23 (м, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 6,88 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н). Приготування 1 Гідрохлорид 7-аміногептанової кислоти метилового естеру. Розчин 7-аміногептанової кислоти (3З,Ог, 21, О0ммоль), в 25мл Меон і 24мл концентрованої НОСІ нагрівали із зворотнім холодильником 4 годин і бо перемішували при кімнатній температурі протягом бог. Суміш концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,3г). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 3,62 (с, ЗН), 2,89 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н), 1,62 (м, 4Н), 1,37 (м, 4Н). Приготування 2 Гідрохлорид піридин-3-сульФонілхлориду.
    Вказану в заголовку сполуку одержували використовуючи спосіб описаний Кагатанп, К. і співробітники У.
    Ат.
    Спет.
    Зос. 114, 12, 1992, 4889-4898. Приготування З 3-(3-Хлорфеніл)пропіональдегід.
    Розчин 1-хлор-3-йодбензолу (9,63г, 40,3вммоль), алілового спирту (5,86г, 100,9бммоль), бікарбонату натрію
    70 (8,48г, 100,9бммоль), тетрабутиламоній хлориду (11,22г, 40,3в8ммоль) і РЯИ(ОАс)» (317мг, 1,41Зммоль) в 25мл ДМФА перемішували при 507С протягом 16г.
    Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою і водний розчин промивали ЕАс.
    Органічний розчин промивали водою і потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МазО);, фільтрували і концентрували під вакуумом.
    Продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (9:11 гексан:'ЄЮАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла
    75 (5,04г).
    Приготування 4
    5-(3-Оксопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер Стадія А: Одержання естеру
    5-Бромтіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
    До розчину безводного Мо950О), (11,60г, 96,4ммоль) в 100мл СНьЬСі» додавали концентровану Н.О») (1,45мл, 24,1ммоль) і суміш перемішували 15 хвилин і потім додавали 5-бромтіофен-2-карбонову кислоту (5,ОГг, 24,ммоль). Після перемішування протягом 1 хвилини, додавали трет-бутанол (11,6г, 20ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бг.
    Реакційну суміш гасили насиченим Мансо з.
    Шари розділяли, водний шар екстрагували СН»оСі», і об'єднані органічні шари сушили над Ма5О). Органічний розчин су концентрували одержуючи чисте масло, яке очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (396 ЕЮАс в о гексані) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку (4,97г). "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз) 6 7,45 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 1,54 (с, 9Н).
    Стадія В: Одержання альдегіду 5-(3-Оксопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер. -
    До розчину 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру одержаного способом Приготування ю 4, Стадія А, (0,50г, 1,89ммоль) в бмл ДМФА додавали аліловий спирт (0,51мл, 7,57ммоль) і потім Мансо з (0,397г, 4,72ммоль), тетрабутиламоній хлорид (0,525г, 1,89ммоль), і ацетат паладію (0,021г, 0,094ммоль). ї- Реакційну суміш поміщали на масляну баню з температурою 65"С і нагрівали до 907С протягом 2г.
    Суміш чн розводили ЕЮАс і 25мл води і тверду речовину видаляли фільтруванням крізь Целіт Є.
    Шари розділяли і органічний розчин промивали водою (4х), сушили над Мо5О), і концентрували до темного масла, якеочищали за.
    Ф допомогою хроматографії середнього тиску (7:11 гексан: ЕЮАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,190г). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з) 5 9,80 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 3,14 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 1,54 (с, 9Н).
    Приготування 5 « 5-І3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер
    50 Стадія А З с 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопроп-1-ініл)утіофен-2-каобонової кислоти метиловий естер.
    "з Суміш проп-2-інілкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру (з Приготування 41, 1,67г, 0,011ммоль), 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру (2,50г, 0,011ммоль), тетракістрифенілфосфін(о) паладію (0,622г, 0,0538ммоль), Си! (0,102г, 0,538ммоль) і триетиламіну (1,57мл, 0,011ммоль) в 5Омл ацетонітрилу нагрівали із зворотнім холодильником 16г.
    Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили б 75мл ЕЮАс, промивали 5,595 НСІ, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МаЗО»,
    -І фільтрували і концентрували під вакуумом до масла.
    Продукт очищали за допомогою флеш хроматографії (9:11 до 4:1 гексан:Е(Ас) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку, у вигляді масла (2,06г). МС 313 (М'н-18).
    і Стадія В с 20 5-(З-трет-Бутоксикарбоніламінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер.
    Їх Розчин /5-(З-трет-бутоксикарбоніламіно-проп-1-інілутіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру, одержували в Приготуванні 5, Стадія А, (2,06г) і 1095 Ра/С (1,03г) в ЗХОмл Меон гідрували в апараті Парра при тиску Но 5Опсі протягом 16бг.
    Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт Є за допомогою Меон і фільтрат концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії В сполуку, у вигляді твердої речовини (1,93г)
    22 МО 317 (Ма-18).
    ГФ) Стадія С юю 5-(3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер.
    Розчин 5-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру, одержували в Приготуванні 5, Стадія В, (0,118г, О,бммоль) в Хомл Меон охолоджували до 0"С і насичували НС (г). Реакційну
    60 суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин.
    Розчин концентрували до твердої речовини, яку розділяли між ЕАс і насиченим МансСо»з.
    Шари розділяли, і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М95О5, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (399мг). МС 200 (М'-1).
    Приготування 6 бо Гідрохлоридна сіль 5-(3З-амінопропіл)фуран-2-карбонової кислоти метилового естеру.
    Сполуку Приготування
    6 одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Приготування 5 з наступними винятками: (1) гідрування на Стадії В здійснювали 5,5г; і (2) на Стадії С, реакційну суміш перемішували 16г при кімнатній температурі і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді хлорводневої солі.
    Приготування 7
    5-(3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
    Стадія А
    Проп-2-інілкарбамінової кислоти бензиловий естер.
    70 До розчину пропаргіламіну (6,4г, 71,2ммоль) в піридині (10Омл) протягом 0,5г додавали бензилхлорформіат (13,37г, 78,2ммоль) в 100мл СНьЬСіІ». Реакційну суміш перемішували 16бг і розчинник видаляли під вакуумом.
    Залишок розчиняли в Е(Ас і органічний розчин промивали водою (2 рази). Органічний розчин промивали розведеною водною НСЇ і потім насиченим МансСоОз.
    Органічний розчин сушили над Мо950О»;, фільтрували, і концентрували під вакуумом одержуючи Вказану в заголовку Стадії А сполуку (4,43Гг).
    Стадія В
    5-(3-Бензилоксикарбоніламінопроп-1-ініл)утіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
    Вказану в заголовку Стадії В сполуку одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу використаного на Стадії А, Приготування 5.
    Стадія С
    5-(3-Амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
    До розчину 5-(3-бензилоксикарбоніламіно-проп-1-ініл)утіофен-2-карбонової кислоти трет-бутилового естеру, одержували в Приготуванні 7, Стадія В, (1,0г, 2,69ммоль) в 1ї5мл Меон і 2,69мл 1М НСЇ (вод) додавали РЯ(ОН)». Суміш гідрували в апараті Парра при тиску Но 45псі протягом 16бг.
    Суміш фільтрували крізь Целіт Є, каталізатор відокремлювали і реакційну суміш збовтували ще бг.
    Суміш фільтрували крізь Целітб і сч ов Концентрували під вакуумом.
    Залишок розчиняли в ССІ, і обробляли ЕС2О.
    Продукт виділяли у вигляді твердої речовини (Збомг). і)
    Приготування 8
    5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метиловий естер.
    Розчин 5-(3З-амінопропіл)тіофен-2-карбонової кислоти метилового естеру (з Приготування 5, Стадія С, «г зо 0,118г, О,бБммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (0,071г, О0,55ммоль) в їОмл МеонН перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і додавали 3-(3З-хлорфеніл)пропіональдегід (з Приготування З, 0,093Гг, о 0О,55ммоль). Суміш перемішували 90 хвилин.
    Реакційну суміш охолоджували до 0"С, додавали Мавн, (30,Змг, М 0О,801ммоль) і суміш перемішували 30 хвилин.
    Реакційну суміш гасили 1:11 МансСоз:нНьЬоО і промивали СНьоСі». СНьЬСІ» екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М950,;, фільтрували і ї-
    зв Концентрували під вакуумом, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (171мг). МС 352 (М'н1). «о
    Приготуванняз 9-10
    Сполуки Приготувань 9 і 10 одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Приготування 8
    Приготування 9 «
    5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)тіофен-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер з с Приготування 10 . 5-(3-(3-(3-Хлорфеніл)пропіламіно)пропіл)уфуран-2-карбонової кислоти метиловий естер МС 336 (М 1). и?» Приготування 11
    (3-Формілфенокси)оцтової кислоти метиловий естер.
    Суміш (З-формілфенокси)оцтової кислоти (3,бг, 20, Оммоль), карбонату калію (3,30г, 23, 9ммоль) і
    Ге» метилйиодиду (1,86г, 30,0ммоль) в 25мл ДМФА нагрівали до 1107 протягом 2 годин і перемішували при кімнатній температурі протягом 1бг.
    Суміш розводили водою і водний розчин екстрагували Е(Ас.
    Органічний розчин
    Ш- промивали водою, сушили над Ма5О), фільтрували і концентрували під вакуумом.
    Продукт очищали за
    -І допомогою хроматографії на силікагелі (4:11 гексан'ЄЮАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді сл 50 блідо-жовтого масла (З,4г). ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,94 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН).
    «з» Приготування 12
    3-(3-Хлорфеніл)пропіламін
    Стадія А
    3-(3-Хлорфеніл)акріламід.
    Розчин 3-(3-хлорфеніл)акрілової кислоти (Аїагіспи, 15,0г, 82,15ммоль) в 5Омл тіонілхлориду нагрівали із
    ІФ) зворотнім холодильником ЗО хвилин.
    Залишок тіонілхлориду видаляли перегонкою при атмосферному тиску. ко Залишок азеотропували з бензолом під вакуумом одержуючи 17,288г оранжевого масла.
    Масло розчиняли в 25мл СНе»Сі» і розчин повільно додавали до рідкого МН» (20мл, 80,07ммоль) в СНСЇІз (5Омл) при -78"С.
    Одержану
    60 суспензію нагрівали до кімнатної температури і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку у вигляді сірої твердої речовини (19,38г). "Н ЯМР (400МГЦ, СО3О0) 5 7,57 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н); МС 182 (М'н1), 180 (М-1).
    Стадія В
    3-(3-Хлорфеніл)пропіламін.
    б5 1,0 М розчин ГіАІН; в ТГФ (6б,Омл) додавали по краплям до суспензії 3-(З-хлорфеніл)акріламіду, одержаного в Приготуванні 12, Стадія А, (1,0г, 5,51ммоль) в ЗОмл ТГФ при 0"С.
    Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували 5г. Додавали додаткову порцію 4мл 1М ГіА!ІН, і реакційну суміш перемішували
    18г. Додавали додаткову порцію 2мл 1М ГіА!ІН, і реакційну суміш перемішували 24г. Реакційну суміш додаючи по краплям гасили водою. Суміш концентрували під вакуумом, видаляючи ТГФ, і розводили водою. Водний розчин екстрагували ЕЮАс. Органічний розчин промивали водою, сушили над Му9зО»;, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в СНІ» і органічний розчин промивали 1М НОЇ. Водний розчин підлуговували до рН 11 1М Маон і продукт екстрагували СНСЇІз. Органічний розчин сушили над Мо95О), фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (0,134г). "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,20-7,22 (м, ЗН),7,16 (м, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,74 (м, 2Н); МО 170 (М.н1). 70 Приготування 13 (3-Формілфеніл)оцтової кислоти метиловий естер Стадія А (3-Ціанофеніл)оцтової кислоти метиловий естер. Азот пропускали крізь суміш (3З-бромфеніл)оцтової кислоти метилового естеру (22,85г, 99,78ммоль), 7п(СМ)»
    75. (7,25г, 61,75ммоль) і ДМФА (10Омл) протягом 5 хвилин і потім додавали тетракістрифенілфосфін(0) паладію (4,60г, 3,9в8ммоль). Суміш нагрівали Зг при 807С і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водний 2М МНАОН ії продукт екстрагували Е(ЮАс (Зх). Органічний розчин промивали 2М МНАОН (2 рази) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію (2 рази). Органічний розчин сушили (Мо95О)), фільтрували і концентрували під вакуумом. Піддавали флеш хроматографії (6:1 гексан'ЄЮАс) одержуючи вказану в заголовку Стадії А сполуку, у вигляді масла (15,19г). "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 7,57-7,41 (м, 4Н), 3,706 (с, ЗН), 3,703 (с, 2Н). Стадія В (3-Формілфеніл)оцтової кислоти метиловий естер. Суміш (3-ціанофеніл)оцтової кислоти метилового естеру одержували в Приготуванні 13, Стадія А, (1,56г, 8,91ммоль), алюмонікелевий сплав (1,63г) і 7595 мурашину кислоту (25мл) нагрівали із зворотнім холодильником ЄМ 1,75г. Суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину видаляли фільтруванням крізь Целіт Є о за допомогою киплячого ЕН. Додавали воду і Водний розчин промивали СН 5Сі» (Зх). Обережно до органічного розчину додавали насичений водний розчин МансСоО»з до одержання рН приблизно 8-9. Органічний розчин промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М950; і концентрували. Залишок піддавали флеш хроматографії (5:11 гексан:ЄЮАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді чистого і - безбарвного масла (870мг). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 9,98 (с, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 3,68 (с, 5Н). ю Приготування 14 (3-(«Піридин-3-сульфоніламіно)метил)феніл)уоцтової кислоти метиловий естер. До розчину гідрохлориду в (З-амінометилфеніл)оцтової кислоти метилового естеру (з Приготування 18, 0,56г) і дііззопропіламіну (2,2мл) в ча 10мл дихлорметану додавали піридин-3-сульфонілхлорид (з Приготування 2, 0,601г, 2,83ммоль) і реакційну 3о суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бг. Додавали 1М водну НСІ і розчин промивали ее, СНоСІ». Органічний розчин промивали насиченим МансСО»з, сушили над М950,, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку сполуку. Залишок піддавали флеш хроматографії на силікагелі (21 гексан"'Е(Ас) одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, « й СОСІ5) 5 8,91 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,05-7,24 (м, 4Н), 5,87 (шс, 1Н), 4,14 (с, -о 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,52 (с, 2Н). с Приготування 15 :з» Спосіб А 4-Бутилбензиламін. 415 Розчин 4-бутилбензонітрилу (3,63г, 22,8ммоль) в ТГФ (10мл) поміщали в трьохгорлу круглодонну колбу о споряджену колонкою Мідгеих і вкороченою дистиляційною насадкою. Розчин нагрівали із зворотнім холодильником і по краплям 15 хвилин додавали ВН з-метилсульфідний комплекс (2,0М в ТГФ, 15мл, ЗОммоль). -і Метилсульфід відлітав з реакційної суміші протягом г і розчин охолоджували до кімнатної температури. Через -1 воронку повільно додавали водну НСІ (6М, 25мл) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і однією порцією додавали Масон (7,0г). Водний розчин промивали ЕЮАс о (ЗХ) і органічний розчин сушили (Ма95О),), фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку Способу Т» А сполуку (4,01г). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,34 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН). Спосіб В Гідрохлорид 4-бутилбензиламіну. Розчин 4-бутилбензонітрилу (30,09г) в ЕЮН (З8Омл) і НСІ (4М в діоксані, 5ХОмл, 200ммоль) гідрували при іФ) 5Опсі в апараті Парра в присутності 1095 паладію на вугіллі (6,09г). Каталізатор видаляли фільтруванням крізь ко Целіт? і розчин концентрували під вакуумом. Залишок суспендували в БО і фільтрували одержуючи гідрохлорид 4-бутилбензиламіну, у вигляді майже білої твердої речовини (32,47г). "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 60 7,33 (д, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 0,89 (т, ЗН). Використовуючи прийнятні вихідні матеріали, одержували сполуки Приготувань 16-18 за способом подібним до способу Приготування 15. Приготування 16 2-(3,5-Дихлорфенокси)етиламін. 65 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи Способу А, Приготування 15. Приготування 17
    2-(3-Хлорфенокси)етиламін.
    Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи Способу А, Приготування 15.
    Приготування 18
    Гідрохпорид (З-амінометилфеніл)оцтової кислоти метилового естеру.
    Вказану в заголовку сполуку одержували з (3-ціанофеніл)оцтової кислоти метилового естеру (з Приготування 13, Стадія А) використовуючи методику описану в Приготуванні 15, Спосіб В, окрім того, що гідрування виконували в Меон.
    Каталізатор видаляли фільтруванням і органічний розчин концентрували під вакуумом.
    Одержану тверду речовину перемішували в ЕЮАс і фільтрували одержуючи вказану в заголовку сполуку, У
    70 вигляді твердої білої речовини.
    ІН яЯМР (400МГц, СО300) 5 7,42-7,32 (м, 4Н), 4,09 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН); МО 180 (М'н1).
    Приготування 19 транс-1-(3-Бромпропеніл)-3,5-дихлорбензол
    Стадія А
    1-(3,5-ДихлорФеніл)проп-2-ен-1-ол.
    Розчин 3,5-дихлорбензальдегіду (7,5г, 4Зммоль) в ТГФ (75мл) охолоджували до 0"С і по краплям додавали вінілмагнійбромід (1М в ТГФ, 4вмл, 48ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували 1бг.
    Додавали водну НСІ (1М) і ЕЮДАс.
    Водний розчин промивали ЕАс і органічний розчин сушили (Мо95О),), фільтрували і концентрували.
    Залишок використовували на наступній Стадії без подальшою очистки.
    Стадія В
    Залишок одержаний на Стадії А, розчиняли в ЕГО і крізь розчин повільно протягом 15 хвилин пропускали газоподібний НВг.
    Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24г і додавали воду і ЕЮАс.
    Водний розчин екстрагували ЕЮдАс і органічний розчин сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували. су
    Очищали за допомогою флеш хроматографії (гексан) одержуючи вказану в заголовку Приготування 19 сполуку о (6,91г). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,24 (с, ЗН), 6,53 (д, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н).
    Приготування 20
    (3-Амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер
    Стадія А «
    (3-Формілфенокси)оцтової кислоти трет-бутилозий естер. ю
    До розчину 3-гідроксибензальдегіду (5,00г, 40,9ммоль) в ДМФА (40мл) додавали 1М трет-бутоксид калію в трет-бутанолі (40,9мл, 40,9ммоль). Реакційну суміш перемішували 2 хвилини і додавали трет-бутилбромацетат ГК (6,61мл, 40,9ммоль). Реакційну суміш перемішували 1 годину і гасили 200мл води.
    Продукт екстрагували ЕЮАс і чн органічний розчин промивали водою, сушили над Ма5ЗО»), фільтрували і концентрували під вакуумом.
    Очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (9:1 гексан'ЄЮАс) одержуючи вказану в заголовку Стаді АФ сполуку у вигляді чистого масла (3,53г). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 9,94 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н). Стадія В « (3-"Гідроксиімінометил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер.
    З 70 До розчину (З3-формілфенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру, одержували в Приготуванні 20, с Стадія А, (2,05г, 8,6вммоль) в Меон (З0Омл) додавали МН ХОН-НСІ (0,66бг, 9,54ммоль) і піридин (З3,5мл, Із» 43,4ммоль) і реакційну суміш перемішували 2 години.
    МеоОнН видаляли під вакуумом і залишок розводили Е(Ас і 1М НС.
    Шари розділяли і водний розчин промивали ЕАс.
    Об'єднані органічні шари сушили над Мо50 у, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії В сполуку (1,99г). "ЯН.
    ЯМР б» 15 (400МГц, СОСІ»з) 5 8,07 (с, 1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Стадія С -і (3-Амінометилфенокси)оцтової кислоти трет-бутиловий естер. -1 До розчину (3-(гідроксиїмінометил)фенокси)оцтової кислоти трет-бутилового естеру одержували в Приготуванні 20, Стадія В, (2,25г, 559бммоль) в ЕЮН (10мл) додавали нікель Ренея (приблизно 1г, промивали 1 50 водою і потім ЕЮН) в 100мл ЕН.
    Додавали ЕЮН (9Омл), що необхідні для перетворення.
    Додавали гідроксид І» амонію (1Омл) і суміш збовтували при тиску Но» 45псі 4 години.
    Каталізатор видаляли фільтруванням крізь Целіт? і розчин концентрували до чистого масла.
    Очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (96,5/3,5/0,1 до 9/1/0,1 СНЬСІ/Меон/МНАОН) одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,23 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МО 238 (М-н1). Ф) Приготування 21 ка 4-Піримідин-2-іл-бензальдегід.
    Розчин 2-бромпіримідину (1,00г, б,Зммоль) і тетракістрифенілфосфін(О) паладію (0,218г, 0,189ммоль) в бо диметиловому етері етиленгліколю (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
    Додавали розчин 4-формілбензолборної кислоти (1,14г, 7,61ммоль) і бікарбонату натрію (1,58г, 18,9ммоль) в 15мл води і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 16бг.
    Суміш розводили водою і СНоСі». Шари розділяли і водний розчин промивали СН 5Сі». Об'єднані органічні шари сушили над М950;, фільтрували і концентрували під вакуумом.
    Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (1095 до ЗО90 65 гексан в ЕОАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,979Г). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 10,11 (с, 1Н), 8,83 (с, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,23 (с, 2Н)
    Приготування 22-27 Сполуки Приготувань 22-27 одержували з прийнятних вихідних материалів за способом подібним до способу Приготування 21. Приготування 22 4-Піридин-2-ілбензальдегід ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 10,09 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,95 (с, 2Н), 7,79 (с, 2Н), 7,29 (м, 1Н); МС 184 (М.-1). Приготування 23 4-Піридин-3-ілбензальдегід ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 10,04 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,91 (м, МН), 7,75 (м, 2Н), 7,39 (м, 1Н); МС 184 (М--1). Приготування 24 4-Піридин-4-ілбензальдегід "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) 5 10,03 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н),7,99 (с, 2Н), 7,79 (с, 2Н), 7,52 (с, 2Н); МС 184 (М--1). Приготування 25 4-Тіазол-2-ілбензальдегід МС 189 (Мк). Приготування 26 4-Піримідин-5-ілбензальдегід ТН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з) 5 10,03 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 9,00 (с, 2Н), 8,03 (м, 2Н), 7,76 (м, 2Н). Приготування 27 4-Піразин-2-ілбензальдегід сч "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 10,03 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н). 8,69 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н). 8,21 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н). Приготування 28 і) 1--2-Брометокси)-3,5-дихпорбензол. До розчину Маон (2,45г, 61,3ммоль) у воді (2О0мл) додавали З3,5-дихлорфенол (5г, З30,/ммоль). Розчин нагрівали із зворотнім холодильником 1г і охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1,2-диброметан «г 17,52г, 61,3ммоль) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 24г. Охолоджений розчин розводили ЕЮОдАс і органічний розчин послідовно промивали НСЇІ (1М, 1х), водою (1х) і насиченим водним розчином хлориду юю натрію (1х). Органічний розчин сушили (МозО54), фільтрували і концентрували. Очищали за допомогою флеш м. хроматографії (гексан до 596 ЕОАсС в гексані ) одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,79г). "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ»з) 5 6,98 (м, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н). - Приготування 29 (се) 1--2-Брометокси)-3-хлорбензол. Сполуку Приготування 29 одержували з прийнятних вихідних матеріалів за способом подібним до способу Приготування 28. « Приготування 30 4-((1-Ацетилокси)гексил|бензилбромід - с Стадія А: Реакція Грін'яра і захист ц 4-(1-Ацетилокси)гексил)толуол. "» Пентилмагнійбромід (2,0М в ЕБО, 25мл, 5Оммоль) повільно додавали до п-толілбензальдегіду (5,Омл, 42,4ммоль) в ТГФ (5Омл) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували ЗГг. Додавали водну 1М НОСІЇ і водний розчин екстрагували Е(ЮАс. Органічний розчин промивали насиченим водним (є) розчином хлориду натрію, сушили над Мо950О;, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в піридині (З5мл) і додавали АсоО (1Омл). Реакційну суміш перемішували 24г і розводили водою. Продукт екстрагували ї ЕЮАс (ЗХ) і органічний розчин промивали 1М НОЇ і потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили - І над МазО), фільтрували і концентрували. Продукт очищали за допомогою флеш хроматографії (1090 сл 50 ЕЮдАс/гексан) одержуючи 4-((1-ацетилоокси)гексил)толуол (2,082г). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,12-7,28 (м, АН), 5,69 (т, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,88 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,27 (м, 6Н), 0,86 (м, ЗН); МО 252 (М.-18). їз» Стадія В: Бромування бензилу Суміш 4-(1-ацетилокси)гексил|Ітолуолу, одержували в Приготуванні ЗО, Стадія А, (2,082г, 8,89ммоль), М-бромсукциніміду (1,58г, 8,89Уммоль) і каталітичну кількість 2,2'-азобісізобутиронітрилу в тетрахлориді 2о вуглецю (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодильником 2г. Реакційну суміш охолоджували і промивали водним о Мансо» (насиченим), сушили над МазО,;, фільтрували і концентрували. Продукт очищали за допомогою флеш з хроматографії (596 ЕОАс/гексан) одержуючи вказану в заголовку Приготування 30 сполуку (2,67г). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,34-7,40 (м, 4Н), 5,70 (т, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,86 (м, 1Н), 1,73 (м, 1), 1,27 (м, 6Н), 0,85 (м, ЗН). 60 Приготування 31 1-Метил-1Н-індол-2-карбальдегід. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний Сотіпз і співробітники в
    У. Ога. Спет., 52, 1, 104-9, 1987. Приготування 32 бо 5-Фенілфуран-2-карбальдегід.
    Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний р'Айгіа і співробітники в Негйегосусієв, 24, 6, 1575-1578, 1986. Приготування 33 4-Фенетилсульфанілбензальдегід. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний Сіагк і співробітники в ЕР 332331. Приготування 34 З-Гідрокси-4-пропоксибензальдегід. 70 Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний Веке в Асіа Спіт. Асавд.
    Зсі. Нипо., 14, 325-8,1958. Приготування 35 4-Форміл-М-метилбензолсульфонамід. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний Коеїзспеї в Нем. Спіт. 7/5 Асіа., 12, 682,1929. Приготування 36 4-Хлортіофен-2-карбальдегід. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний Каддоп і співробітники в
    Ога. Ргер. Ргосед. Іпі.; ЕМ, 27, 2, 233-6, 1995. Приготування 37 4-циклогексилбензиламін. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний Меадійо і співробітники в Еаптасо Еа. 5сі.; І"; 35, 3, 191-202, 1980. Приготування 38 сч 4-Імідазол-1-іл-бензальдегід. Вказану в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний 5ігсаг і співробітники в .. і)
    Мед. Спет. 30, 6, 1023-9, 1987. Приготування 39 4-(2-Оксопіролідин-1-іл)бензальдегід. «г зо Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний КиКаїепко в СпНет. Неїйегосусі. Сотра. (Епаї. Тгапві.), 8, 43, 1972. о Приготування 40 М 2-(3-Хлорфенілсульфаніл)етиламін. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний ЕїЇ? і співробітники в Ред. ї-
    Кер. Сег. Зсі. Рпагт., 56, 4, 229-234, 1988. «о Приготування 41 Проп-2-інілкарбамінової кислоти трет-бутиловий естер. Вказана в заголовку сполуку може бути одержана використовуючи спосіб описаний в У. Спет. бос. Регкіп Транс. І, 1985, 2201-2208. « Приготування 42 з с 4-Піразол-1-ілбензальдегід Стадія А ; » 4-Піразол-1-ілбензонітрил. До розчину 4-фторбензонітрилу (1,5г, 12,35ммоль) і піразолу (0,843г, 12,3в8ммоль) в ДМФА (10мл) додавали Ман (6075 в маслі, 0,644г, 16,09ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 14573 протягом 20г. Реакційну суміш Ге» охолоджували до кімнатної температури і розводили водою і Е(ОАс. Водний шар промивали ЕАс (ЗХ) і об'єднані органічні шари промивали водою (4х). Органічний розчин сушили (Мо9504), фільтрували і ш- концентрували. Хроматографія середнього тиску (4:11 гексан'Є(Ас), одержуючи 4-піразол-1-ілбензонітрил (1,6г) -І у вигляді твердої білої речовини. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,97 (д, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,73 (м, ЗН), 6,87 (д, 1Н); МС 170 (М-н1). 1 Стаді тадія В «г» 4-Піразол-1-ілбензальдегід. До розчину 4-піразол-1-ілбензонітрилу (1,6г, 9,47ммоль), одержаному на Стадії А, Приготування 42, в 7595 водній мурашиній кислоті (Збмл) додавали сплав нікелю Ренея (1,6г). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім ХОЛОДИЛЬНИКОМ 1,25г і охолоджували до кімнатної температури. Тверді речовини видаляли фільтруванням крізь о Целіт використовуючи при цьому гарячий ЕН. Розчин розводили водою і СНСІз. Водний шар промивали СНСІз (3х). До органічного розчину обережно додавали водний розчин МанНнсСОзЗ до одержання рН приблизно 8. ко Органічний шар сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (2:11 гексан'ЄЮАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,44г) у вигляді твердої білої 60 речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,99 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 6,51 (м, 1Н); МО 173 (М.-1). Приготування 43 4-Імідазол-1-ілбензальдегід 4-Імідазол-1-іл-бензальдегід. Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в бо Приготуванні 42. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ5) 5 10,04 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,38 (с,
    1Н), 7,28 (с, 1Н); МО 173 (М-н1). Приготування 44 Гідрохлорид 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру Стадія А 3-(3-Бромфеніл)акрілової кислоти метиловий естер. Розчин 3-бромфенілакрілової кислоти (5,03г), МеОнН (75мл) і концентровану НСІ (мл) нагрівали із зворотнім холодильником Зг і потім перемішували при кімнатній температурі 20г. Додавали насичений водний розчин МансСоОз і водний розчин промивали СНьЬсСі» (2 рази). Органічний розчин сушили (Ма95О)), фільтрували і 70 концентрували одержуючи вказаний в заголовку Стадії А естер (4,75Гг). ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,63-7,20 (м, 5Н), 6,40 (д, 1Н), 3,78 (с, ЗН). Стадія В 3-(3-Ціанофеніл)акрілової кислоти метиловий естер. Вказану в заголовку сполуку одержували з 3-(3-бромфеніл)акрілової кислоти метилового естеру, Стадія А, 75 (4,75г, 19,72ммоль) слідуючи методиці описаній в Приготуванні 13, Стадія А, з часом реакції 5г. Очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (9:1 гексан:'ЄЇ(ОАс) одержуючи вказану в заголовку Стадії В сполуку (3,05). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,75 (д, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 3,80 (с, ЗН). Стадія С Гідрохлоридна сіль 3-(3-амінометилфеніл)пропіонової кислоти метилового естеру. Суміш 3-(3-ціанофеніл)акрілової кислоти метилового естеру, Стадія В, (1,37г, 7,32ммоль), 1095 паладій на вугіллі (1,0г) Її НСІ (4М в діоксані, Змл)у в Меон (5Омл) гідрували в апараті Парра при тиску 5Опсі протягом б5г. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь Целіт і розчин концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,97г). "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗОО) 5 7,35-7,24 (м, 4Н), 4,06 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 2,92 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н). с Приготування 45 Ге) Тіазол-2-сульфонілхлорид До розчину тіазолу (2,5г, 85ммоль) в ТГФ (40мл) при -78"С по краплям додавали Н-Ви і (2,5М в гексані, 11,7мл, 29,4ммоль). Розчин перемішували О,5г, і крізь реакційну суміш протягом приблизно 10 хвилин пропускали 505 (г). Льодяну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі З протягом 1,5г, ТГФ (приблизно ЗОмл) видаляли під вакуумом при кімнатній температурі і по краплям додавали ю М-хлорсукцинімід (4,3г, 32,3ммоль) в ТГФ (5Омл). Реакційну суміш перемішували 45 хвилин і додавали воду (8Омл). Водний розчин промивали СНосСі» (Зх) і органічний розчин промивали насиченим водним розчином в хлориду натрію. Органічний розчин сушили (М9505), фільтрували і концентрували досуха під вакуумом при |- кімнатній температурі. Залишок очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (4:11 гексан"ЕЮАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла бурштинового кольору (1,6г). "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»5) 6 ї-о 8,11 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н). Приготування 46 3-І(З--"Бензолсульфоніламінометил)феніл|пропіонової кислоти метиловий естер. « 20 Вказану в заголовку сполуку одержували слідуючи способу описаному в Стадії В, Приклад 3, з з бензолсульфонілхлориду і гідрохлориду 3-(3-амінометилфеніл)упропіонової кислоти метилового естеру, с одержували в Приготуванні 44. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз3) 5 7,84 (д, 2Н), 7,58-7,47 (м, ЗН), 7,17 (м, 1Н), 7,06 з (м, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,10 (д, 2Н), 3,84 (С, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н). Приготування 47 1-(3-Бром-пропепіл)-3,5-дихлорбензол Ге» Стадія А: Реакція Грин'яра 1-(3,5-Дихлорфеніл)-проп-2-ен-1-ол. - Розчин 3,5-дихлорбензальдегіду (7,5г, 4Зммоль) в ТГФ (75мл) охолоджували до 0"С і по краплям додавали -І вінілмагнійбромід (1М в ТГФ, 4вмл, 48ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і 5ор перемішували протягом ночі. Додавали водну НСІ (1М) ї ЕЮоАс. Водний розчин екстрагували ЕЮдс і органічний о розчин сушили (М9505), фільтрували і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без ї» подальшої очистки. Стадія В: Бромування 1-(3-Бром-пропеніл)-3,5-дихлорбензол. Залишок одержаний на Стадії А, розчиняли з ЕС2О і крізь розчин повільно протягом 15 хвилин пропускали газоподібний НВг. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24г і додавали воду і Ф) ЕЮАс. Водний розчин екстрагували Ес і органічний розчин сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували. ко Очищали за допомогою флеш хроматографії (гексан) одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,917). "Н ЯМР (400МГц, СОС») 5 7,24 (с, ЗН), 6,53 (д, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н). 60 Приготування 47 Гідрохлорид піридин-2-сульфонілхлориду. Вказана в заголовку сполука може бути одержана використовуючи спосіб описаний Напезвзіап і співробітники в Нейегосудез, 28, 1115-1120, 1989. б5 Фо рмула винаходу
    1. Сполука формули Й вв " Км її проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук та згаданих проліків, де 70 А є 5О» або СО; о - Аг, Аг!-У-Аг2, Аг-(С1-Со)алкілен, Аг-СОМН-(С1-Св)алкілен, В'В2М, оксі(С1-Св)алкілен, аміно, заміщений Аг, або аміно, заміщений Агп(Сі-Сд)алкіленом та В", де КЕ"! є Н або (С.-Св)алкіл, ВК! та В? можуть бути взяті окремо і незалежно вибрані з Н та (С.і-Св)алкілу, або БК! та В, взяті разом з атомом азоту аміногрупи, утворюють п'яти-шестичленний азациклоалкіл, причому згаданий азациклоалкіл необов'язково містить атом 75 кисню і необов'язково моно-, ди- або тризаміщений, незалежно, оксо, гідрокси, (С 1-С/)алкілом, фтором або хлором в кількості до двох; В є М або СН; О - -(С5-Св)алкілен-М/-(С4-Сз)алкілен-, де кожний з алкіленів необов'язково має до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.-С.)алкілу,
    -(С.-Св)алкілен-, де згаданий алкілен необов'язково має до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.-С.)алкілу, -Х-(С1-Св)алкілен-, де згаданий алкілен необов'язково має до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.-С.)алкілу, -(С4-Св)-алкілен-Х-, де згаданий алкілен необов'язково має до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з са фтору або (С.-С.)алкілу, (5) -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен, де кожний згаданий алкілен необов'язково має до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.-С.)алкілу, -(С5-С)алкілен-М/-Х-(Со-Сз)алкілен, де кожний згаданий алкілен необов'язково має до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.--С./)алкілу, «І -(Со-Сд)алкілен-Х-Му-(С1-Сз)алкілен, де кожний згаданий алкілен необов'язково має до чотирьох замісників, ю що незалежно вибрані з фтору або (С.--С./)алкілу, -(Сь-Св)алкілен-Му-Х-М/-(С1-Сз)алкілен, в якому наявність одного з МУ не залежить від наявності іншого М, - причому згадані алкілени необов'язково мають до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або м (С14-С))алкілу, -(С4-С/)алкілен-етенілен(С 1-С/)алкілен, де кожний згаданий алкілен і згаданий етенілен необов'язково (Се) мають до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.4-С)алкілу, -«-Сі-С/)алкілен-етенілен(С9-Со)алкілен-Х-«Со-Св)алкілен, де кожний згаданий алкілен і згаданий етенілен необов'язково мають до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С4-С./)алкілу, « -(С4-С/)алкілен-етенілен(С 0-Со)алкілен-Х-М/-(С41-Сз)алкілен, де кожний згаданий алкілен і згаданий етенілен необов'язково мають до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.-С./)алкілу, - с -(С4-С.)алкілен-етинілен-(С.-С/)алкілен, де кожний згаданий алкілен і згаданий етинілен необов'язково и мають до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.4-С)алкілу, "» -«-Сі-С.)алкілен-етинілен-Х-(Со-Сз)алкілен, де кожний згаданий алкілен і згаданий етинілен необов'язково мають до чотирьох замісників, що незалежно вибрані з фтору або (С.4-С.)алкілу; 2 - карбоксил, (С.-С/)алкоксикарбоніл, тетразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазоліл, (22) 5-оксо-1,2,4-тіадіазоліл, (С4-С/)алкілсульфонілкарбамоїл або фенілсульфонілкарбамоїл; -1 К - зв'язок, (с 1-Сд)алкілен, тіо(С.-С.)алкілен, (С4-С,)алкілентіо(С 1-С)алкілен, (С4-С)алкіленоксі(С.-Сл)алкілен або оксі(Сі-С/)алкілен де згаданий (С--Со)алкілен є необов'язково - і мононенасиченим і де, коли К не є зв'язком, то К необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, сл 50 гідрокси або метилом; М є -АгЗ, Аг МАГ, -Аг?-8-Аго,, -Аг!-50-Аг?,, -Аг!-505-Аг? або -Аг"-О-Аг?; їз» Аг є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти-восьмичленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, або біциклічною кільцевою системою, що складається з двох сконденсованих, незалежно частково насичених, повністю насичених або го повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до о чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, або трициклічною кільцевою системою, яка складається з трьох сконденсованих, незалежно частково насичених, повністю насичених або повністю о ненасичених п'яти- або шестичленних кілець, взятих незалежно, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, причому згадані частково або повністю насичене 60 кільце, біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система необов'язково мають одну або дві оксогрупи, що заміщені на атомі вуглецю, або одну або дві оксогрупи, що заміщені на сірці; або Аг є повністю насиченим п'яти-семичленним кільцем, що має один або два гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту; Аг та Аг? є кожний незалежно частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим бо п'яти-восьмичленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, які незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, або біциклічною кільцевою системою, яка складається з двох сконденсованих, незалежно частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, взятих незалежно, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та Кисню, або трициклічною кільцевою системою, яка складається з трьох сконденсованих, незалежно частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, причому згадані частково або повністю насичене кільце, біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система необов'язково мають одну або дві оксогрупи, що заміщені на вуглеці, або одну або дві оксогрупи, що заміщені на сірці; 70 згадані Аг, Аг! та Аг? залишки необов'язково заміщені на вуглеці або азоті на одному кільці, якщо залишок є моноциклічним, на одному або на двох кільцях, якщо залишок є біциклічним, або на одному, двох або трьох кільцях, якщо залишок є трициклічним, замісниками в кількості до трьох на залишок, які незалежно вибрані з ВЗ, вл та ВР, де ВЗ, ВК! та БК? є незалежно гсідрокси, нітро, гало, карбокси, (С.і-Су)алкокси,
    (С.-С)алкокс(С.-С алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С5-С7)алкеніл, (С2-С7)алкініл,
    15. (С5-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С4-Су)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-С/)алканоїл, форміл, (Сі-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-С.)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, гідроксисульфоніл, амінокарбоніламіно або моно-М-, ди-М,М-, ди-М,М'- або три-М,М,М'(«С4-С/)алкілзаміщений амінокарбоніламіно, сульфонамідо, (С1-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ді-М,Мм-(С.--С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або ді-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (Сі-С/)алкілсульфоніл або моно-М- або ді-М,М-(С4-С/)алкіламіносульфініл; Аг, Аг? та Аг? є кожний незалежно частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим п'яти-восьмичленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, які незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, або біциклічною кільцевою системою, яка складається з двох сконденсованих, незалежно частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, взятих с незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та о кисню, або трициклічною кільцевою системою, яка складається з трьох сконденсованих, незалежно частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти-шестичленних кілець, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, причому згадані частково або повністю насичене кільце, біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система необов'язково мають - одну або дві оксогрупи, що заміщені на атомі вуглецю, або одну або дві оксогрупи, що заміщені на сірці; ю згадані Аг, Аг" та Аг? залишки необов'язково заміщені на вуглеці або азоті, на одному кільці, якщо залишок є моноциклічним, на одному або на двох кільцях, якщо залишок є біциклічним, або на одному, двох або трьох - кільцях, якщо залишок є трициклічним, замісниками, в кількості до трьох на залишок, які вибирані незалежно - зе з Кк ди та В, де ВЗ В та в - незалежно гідрокси, нітро, гало, карбокси, (С4-Ст)алкокси, с (С, -С далкоксі(С 4 -С/)алкіл, (С4-С/)алкоксикарбоніл, (С4-С7)алкіл, (С5-С7)алкеніл, (С2-С7)алкініл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Су)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл(С1-Су/)алканоїл, форміл, (Сі-Св)алканоїл, (С1-Св)алканоїл(С -Св)алкіл, (С4-С.)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, гідроксисульфоніл, амінокарбоніламіно або моно-М-, ди-М,М-, ди-М,М'- або три-М,М,М'(«С4-С/)алкілзаміщений амінокарбоніламіно, « сульфонамідо, (С--С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ді-М, М-(С.і-С/)алкіламіно, карбамоїл, моно-М- або -о с ди-М,М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, ціано, тіол, (С-4-Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфініл, (С--С/)алкілсульфоніл або моно-М- або ді-Мм,М-(С.-С.)алкіламіносульфініл; :з» МУ - окси, тіо, сульфіно, сульфоніл, аміносульфоніл, моно-М-(С1-Су;) алкіленаміносульфоніл, сульфоніламіно, -М-(С4-Су/)алкіленсульфоніламіно, карбоксамідо, -М-(С4-С.)алкіленкарбоксамідо, карбоксамідсокси, -М-(С1-С/)алкіленкарбоксамідсоокси, карбамоїл, моно-М-(С4-С)алкіленкарбамоїл, карбамоїлокси або б -моно-М-(С1-С/)алкіленкарбамоїлокси, де згадані МУ алкільні групи необов'язково заміщені на вуглеці одним-трьома атомами фтору; Ш- Х - п'яти- або шестичленне ароматичне кільце, що необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані -І незалежно з кисню, азоту та сірки, згадане кільце необов'язково моно-, ди- або тризаміщене незалежно гало, (С4-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гідроксилом, (Сі-С/)алкокси або о карбамоїлом; Т» якщо Б, 82, ВЗ, 87, в5, В, в, Вл та ВО! містять алкільний, алкіленовий, алкеніленовий або алкініленовий залишки, то вони необов'язково моно-, ди- або тризаміщені на вуглеці незалежно гало або гідрокси; та М ота М' кожний незалежно - зв'язок, тіо(С 4-Сл)алкілен, (С1-С;) алкілентіо, (С1-С/)алкіленокси, о оксі(С,-С,)алкілен або (С4-Сз)алкілен, що необов'язково моно- або дизаміщені незалежно гідрокси або фтором; за умови: де а) якщо К - (Си о-Сд)алкілен, а М - Аг і Аг? - циклопент-1-ил, циклогексо-1-ил, циклогепт-1-ил або циклоокт-1-ил, то згадані (Св -Свя)циклоалкільні замісники не заміщені в першому положенні гідроксигрупою; та 60 р) якщо К - зв'язок; С - феніл, фенілметил, заміщений феніл або заміщений фенілметил; О - (С .3-Св)алкілен; ам є Аг? або Аг"-Аг", то А - сульфоніл.
    2. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де В є М; 2 - карбоксил, (С4-Св)алкоксикарбоніл або тетразоліл; Аг - феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, бо піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл,
    1,3-діоксоланіл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4--риазоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, опіридил, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, азепініл, оксепініл, тієпініл, циклопентеніл, циклогексеніл, бензо|ігієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл та 1,4-бензодіоксан; Аг, Аг 2 Аг, Аг? та Аг? - кожний незалежно циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, 70 піримідиніл, піразиніл, 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4--риазоліл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, опіридил, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, азепініл, оксепініл, тієпініл, 75 1,2,4-діазепініл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклооктадієніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл,1Н-ізоіндоліл, індолініл, циклопента(р)піридиніл, пірано(З3,4-р)піроліл, бензофурил, ізобензофурил, бензо(Б)тієніл, бензо(с)тієніл, 1Н-індазоліл, індоксазиніл, бензоксазоліл, антраніліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридініл, інденіл, ізоіїнденіл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, 1,4-бензодіоксаніл, піридо(З,4-5)-піридиніл, піридо(З,2-5)-піридиніл, піридо(4,3-5)-піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 28-1,4-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 4Н-3,1-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл та 4Н-1,4-бензоксазиніл; та ХХ - тетрагідрофураніл, феніл, тіазоліл, тієніл, піридил, піразоліл, фураніл або піримідил, де Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або метилом; та де СМ кожна зі згаданих Аг, Аг! та Аг? груп необов'язково заміщена на вуглеці або азоті незалежно замісниками, в о кількості до трьох, що незалежно вибрані з ВЗ, В та В; кожна зі згаданих Аг, Аг! та Аг? груп необов'язково заміщена незалежно на вуглеці або сірці однією або двома оксогрупами; кожна зі згаданих Аг, Аг" та Аг? груп необов'язково заміщена на вуглеці або азоті незалежно Б, 2"! та ЕР! групами, в кількості до трьох, і кожна « зі згаданих Аг, Аг? та Аг? груп необов'язково заміщена незалежно на вуглеці або сірці однією або двома оксогрупами. іс)
    З. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки їч- або згаданої пролікарської форми, де А є СО; 0 - оксі(С.-Св) алкілен; О - (Со-Св)алкілен-О-(С 1-Сз)алкілен-, - (С4-Св)алкілен-, де згаданий (С/-Св)алкілен- необов'язково заміщений замісниками, в кількості до чотирьох, «со що незалежно вибрані з фтору або (С.--С./)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, « 20 -(С5-С/)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен- або ш-в с -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С.-Сз)алкілен-; та Х - феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або :з» метилом.
    4. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 415 або згаданої пролікарської форми, деА є СО; С є Аг, 0) - б (С2-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, (С/-Св)алкілен-, де згаданий (С/-Св)алкілен- необов'язково заміщений замісниками в кількості до чотирьох, - що незалежно вибрані з фтору або (С.4-Су)алкілу, - -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-,
    50 . . 1 -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, Т» -(С5-С/)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен- або -(Со-Сл)алкілен-Х-О -(Сі-Сз)алкілен-; та Х - феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або ов Метилом.
    5. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки (Ф) або згаданої пролікарської форми, де А є СО; о - В'В2М або аміно, заміщений Аг, або аміно, заміщений ко АС. -С,далкіленом та В! дев" є Н; 0 - (С2-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, 60 (С/-Св)алкілен-, де згаданий (Су/-Св)алкілен- необов'язково заміщений замісниками, в кількості до чотирьох, що незалежно вибрані з фтору або (С.--С./)алкілу, -Х-(С2-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, 65 -(С5-С/)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен- або -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С.-Сз)алкілен-; та Х - феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом та метилом; і де ЕК" та В? можуть бути взяті окремо і незалежно вибрані з Н та (С.4-Св)алкілу, або В! та В, взяті разом, утворюють п'яти- або шестичленний азациклоалкіл, причому згаданий азациклоалкіл необов'язково містить атом кисню.
    6. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де А є 50»; 0 - В'В2М або аміно, заміщений Аг та В"; С - (С2-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, 70 (С/-Св)алкілен-, де згаданий (Су/-Св)алкілен- необов'язково заміщений замісниками, в кількості до чотирьох, що незалежно вибрані з фтору або (С.--С./)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, --С2-С/)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен- або -(Со-Сл)алкілен-Х-О-(С.-Сз)алкілен-; та Х - феніл, тієніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або метилом; і де ЕК" та В? можуть бути взяті окремо і незалежно вибрані з Н та (С.4-Св)алкілу, або В! та В, взяті разом, утворюють п'яти- або шестичленний азациклоалкіл, причому згаданий азациклоалкіл необов'язково містить атом кисню.
    7. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де А є 50»; О - Аг, АГ(С1-Со)алкілен або Аг-М-Аг2; 0 - (Со-Св)алкілен-О-(С4-Сз)алкілен-, с (С/-Св)алкілен-, де згаданий (С/-Св)алкілен- необов'язково заміщений замісниками в кількості до чотирьох, г) що незалежно вибрані з фтору або (С.--С./)алкілу, -Х-(Сь-Св)алкілен-, -(С4-Св)алкілен-х-, -(С4-Сз)алкілен-Х-(С.4-Сз)алкілен-, - -(Со-С)алкілен-О-Х-(Со-Сз)алкілен- або ю -(Со-С/л)алкілен-Х-О-(С1-Сз)алкілен-; та Х - феніл, піримідил, піридил, тієніл, тетрагідрофураніл, фураніл або тіазоліл, де Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, в. трифторметокси, трифторметилом та метилом. ї-
    8. Сполука згідно з пунктом 7, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де с - Аг або Аг-(Сі-Со)алкілен ; Аг - феніл, фурил, тієніл, піроліл, о оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4--риазоліл або 1,3,4-тіадіазоліл, де кожна з згаданих /Аг-груп необов'язково заміщена на вуглеці або азоті Б, БК? або КЗ; Аг!" - циклопентил, циклогексил, циклогептил, « дю циклооктил, феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, з ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, ппіримідиніл, піразиніл, ппіролідиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, с піраніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, азепініл, оксепініл :з» або тієпініл, де кожна зі згаданих Аг" груп необов'язково моно-, ди- або тризаміщена на вуглеці або азоті ВЗ, В! або ве; Аг? - циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, ппіримідиніл, піразиніл, Ге» піролідиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, піраніл, 1,4-діоксаніл, тіоморфолініл піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, азепініл, оксепініл або тієпініл, де кожна зі згаданих Аг? груп їх необов'язково моно-, ди- або тризаміщена на вуглеці або азоті БО, В?! або ВР; ОЗ - -(Св-С7)алкілен, -і -(С,-С.)алкілен-Х-(С1-С2)алкілен, -(С4-С2)-Х-О-(С1-С2)алкілен-, -(С2-Су)алкілентієніл-, (Со-С/)алкіленфураніл або с 50 (Со-С/)алкілентіазоліл; Х є феніл, піридил, піримідил або тієніл, а згадані Х-групи необов'язково моно-, ди- або тризаміщені хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або метилом; ї» згадані -«С5-С/)алкіленфураніл- та -(Со-С/)алкілентієніл мають модель заміщення 2,5-положення, наприклад,
    У. ВВ
    (С.-С )алкілен о (С.-С.)алкілен 5 Ф) 9. Сполука згідно з пунктом 8, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки ко або згаданої пролікарської форми, де К - метилен, М є Аг"-Аг", Аг!-О-Аг? або Аг" -5-Аг?, а Аг - феніл, піридил, піразоліл, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на 60 вуглеці або азоті ВЗ, В" або 9.
    10. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де М є Аг"-Аг"; Аг - феніл, піридил або імідазоліл; Аг? - феніл, фураніл або піридил; і Аг - циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл, піридазиніл, піразиніл, імідазоліл, піразоліл або тіазоліл, де Аг, Аг! та Аг? необов'язково моно-, ди- або бо тризаміщені на вуглеці або азоті незалежно хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси,
    трифторметилом або трифторметокси.
    11. Сполука згідно з пунктом 10, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми де С - -(Св-С7)алкілен.
    12. Сполука згідно з пунктом 10, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де С) є СНо-Х-СНо, а Х - метафенілен, що необов'язково моно- або дизаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або метилом.
    13. Сполука згідно з пунктом 12, вибрана з (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-5-ілбензил)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти;
    70. «8-((5-фенілфуран-2-ілметил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти; (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти; (3-«(піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти, та (3-((4-піразин-2-ілбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти.
    14. Сполука згідно з пунктом 12, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М є Аг-Аг?, де Аг" - фуранілове кільце, 75 аАг?- феніл, де згаданий фенільний залишок заміщений у п'ятому положенні згаданого фуранільного кільця; та О - СНо-Х-СН», де Х є метафенілен.
    15. Сполука згідно з пунктом 12, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М є Аг7-Аг", де Аг" - феніл, а Аг? - піримід-2-ил, а згаданий піримід-2-иловий залишок заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця; та 0 є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен.
    16. Сполука згідно з пунктом 12, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М є Аг 7-Аг", де Аг" - феніл, а Аг» - тіазол-2-іл, а згаданий тіазол-2-іловий залишок заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця; та ЗО є СНЬ-Х-СН», де Х - метафенілен.
    17. Сполука згідно з пунктом 12, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М є Аг7-Аг", де Аг" - феніл, а Аг? - піримід-5-ил, а згаданий піримід-5--иловий залишок заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного с кільця; та 0 є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен. Ге)
    18. Сполука згідно з пунктом 12, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - Аг? -Аг?, де Аг" - феніл, а Аг? - піразин-2-іл, а згаданий піразин-2-іловий залишок заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця; та 0 є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен.
    19. Сполука згідно з пунктом 10, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки З 3о або згаданої пролікарської форми, де (0 0- /-(Со-С/)алкілентієніл-, -(Со-С/)алкіленфураніл- або -(С2-Су)алкілентіазоліл.
    20. Сполука згідно Кк! пунктом 19, якою є - 5-(3-((піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)пропіл)тіофен-2-карбонова кислота. ї-
    21. Сполука згідно з пунктом 19, в якій О - н-пропіленіл; Х - тієніл; 7 є карбокси; Аг - З-піридил; Аг - феніл; «со Аг? - 2-тіазоліл; згаданий 2-тіазоліл заміщений у четвертому положенні згаданого фенілу.
    22. Сполука згідно з пунктом 10, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О є СНо-Х-О СН»; Аг - феніл або піридил; згадані феніл та піридил « необов'язково заміщені хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом та метилом; та Х - метафенілен. - с 23. Сполука згідно з пунктом 22, яка вибрана з ц (3-(«(4-циклогексилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти; "» (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти; (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти; (3-«(піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-4-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти; Ге») (3-«((піридин-3-сульфоніл)-(4-тіазол-2-ілбензил)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти. - 24. Сполука згідно з пунктом 22, де Аг - пірид-3З-ил; 7 є карбокси; Ат - феніл; Аго- циклогексил; а згаданий циклогексильний залишок заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця. -і 25. Сполука згідно з пунктом 22, де Аг - пірид-3З-ил; 7 є карбокси; Аг - феніл; Аг - тіазол-2-іл; а згаданий с 50 залишок тіазол-2-ілу заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця.
    26. Сполука згідно з пунктом 22, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; Аг - феніл; Аг? - 2-піридил; а згаданий Т» залишок 2-піридилу заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця.
    27. Сполука згідно з пунктом 22, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; Аг - феніл; Аго- З-піридил; а згаданий залишок З-піридилу заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця. 59 28. Сполука згідно з пунктом 19, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; Аг - феніл; Аг? - 4-піридил; а згаданий ГФ) 4-піридильний залишок заміщений у четвертому положенні згаданого фенільного кільця. 7 29. Сполука згідно з пунктом 8, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де К - метилен, б є Аг; Аг - феніл, піридазиніл, піразоліл, піразиніл, во піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл та тіазоліл, Аг необов'язково моно-, ди- або тризаміщений 23, в або в5, М є АгЗ, де згаданий Аг - циклопентил, циклогексил, феніл, тієніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофурил, бензо(Бр)тієніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтил, тетралініл, 2Н-1-бензопіраніл або 1,4-бензодіоксаніл та необов'язково моно-, ди- або тризаміщений К З, хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом або трифторметокси. 65 30. Сполука згідно з пунктом 29, яка вибрана з (3-((2,3-дігідробензо|1,4діоксин-б6-ілметил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти та
    (3-(бензофуран-2-ілметил(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти.
    31. Сполука згідно з пунктом 29, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - 6-(1,4-бензодіоксан); а 0 є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен.
    32. Сполука згідно з пунктом 29, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - 2-бензофурил; а О є СНЬ-Х-СНо, де Х - метафенілен.
    33. Сполука згідно з пунктом 29, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг - феніл, піридил або імідазоліл, згадані феніл, піридил та імідазоліл необов'язково заміщені незалежно хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом або 70 трифторметокси; Аг? - феніл, заміщений КУ", де КЗ! - (С4-Ст)алкіл, моно-М- або ді-М,М-(С1-Су)алкіламін або
    (С.-Св)алкокси, де згадані (С4-С7)алкіл або (С4-Св)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; а Аг? необов'язково моно- або дизаміщений хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилом.
    34. Сполука згідно з пунктом 33, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О - -«Св-С7)алкілен.
    35. Сполука згідно з пунктом 33, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О є СНоО-Х-СН», а Х - феніл, необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або метилом.
    36. Сполука згідно з пунктом З5, вибрана з (3-(4-бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти; (3-(бензолсульфоніл-(4-бутилбензил)-аміно)метил)феніл)оцтової кислоти; (3-(«(4-бутилбензил)-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти та (3-«(4-диметиламінобензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтової кислоти.
    37. Сполука згідно з пунктом 35, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - феніл, заміщений у четвертому с положенні н-бутилом; а СО) є СНЬО-Х-СН», де Х - метафенілен. о
    38. Сполука згідно з пунктом 35, в якій Аг - феніл; 7 є карбокси; М - феніл, заміщений у четвертому положенні н-бутилом; а ОО є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен.
    39. Сполука згідно з пунктом З5, в якій Аг - 4-(1-метилімідазоліл); 7 є карбокси; М - феніл, заміщений у четвертому положенні н-бутилом; а С є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен. «І
    40. Сполука згідно з пунктом З5, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - феніл, заміщений у четвертому ю положенні диметиламіно; а О є СНЬ-Х-СН», де Х - метафенілен.
    41. Сполука згідно з пунктом 33, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки і - або згаданої пролікарської форми, де 0 - -(С5-С/)алкілентієніл, -(С»-С/)алкіленфураніл або їч- -(С2-Су)алкілентіазоліл.
    42. Сполука згідно з пунктом 33, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки (Се) або згаданої пролікарської форми, де С - -(С4-С2)-Х-О-(С4-Со)алкілен-, а Х - метафенілен, причому згаданий Х необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом або метилом. «
    43. Сполука згідно з пунктом 42, вибрана з
    40. (3-«((4-диметиламінобензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)уметил)фенокси)оцтової кислоти та т с (3-(«(4-трет-бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)фенокси)оцтової кислоти. ч 44. Сполука згідно з пунктом 42, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - феніл, заміщений у четвертому и? : о, й положенні диметиламіно; а ОО є СНо-Х-О-СН», де Х - метафенілен.
    45. Сполука згідно з пунктом 42, в якій Аг - пірид-З-ил; 7 є карбокси; М - феніл, заміщений у четвертому положенні трет-бутилом; а ОО є СНЬ-Х-О-СН», де Х - метафенілен. (2) 46. Сполука згідно з пунктом 8, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки - або згаданої пролікарської форми, де С є Аг; К - (Со-С/)алкілен або н-пропенілен; Аг - феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг необов'язково моно-, ди- Ш- або тризаміщений ВЗ, В7 або 2; а М є Аг, що необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, с 20 метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилом.
    47. Сполука згідно Кк! пунктом Ав, яка є Т» транс-(3-((3-(3,5-дихлорфеніл)аліл)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)оцтовою кислотою.
    48. Сполука згідно з пунктом 46, де К - транс-н-пропенілен, причому згадана М-група приєднана до 1 положення н-пропенілену, а згаданий М-атом приєднаний до З положення н-пропенілену; Аг - пірид-З-ил; М - 99 феніл, що 3,5-дизаміщений хлором; 7 є карбокси; а ОО є СНо-Х-СН», де Х - метафенілен. ГФ) 49. Сполука згідно з пунктом 46, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг" - феніл, необов'язково заміщений хлором, фтором, метилом, метокси, по дифторметокси, трифторметокси або трифторметилом.
    50. Сполука згідно з пунктом 49, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 60 або згаданої пролікарської форми, де О - -(Св-С7)алкілен-.
    51. Сполука згідно з пунктом 49, де О є СН»-Х-СН», а Х - метафенілен.
    52. Сполука згідно з пунктом 49, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О - -«(Со-С/)алкілен-хХ-, а Х - фураніл, тієніл або тіазоліл.
    53. Сполука згідно з пунктом 49, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 62 або згаданої пролікарської форми, де О - -(С4-С2)-Х-О-(С4-С2)-алкілен та Х - метафенілен.
    54. Сполука згідно з пунктом 8, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де (з є Аг; К - тіоетилен або оксіетилен; Аг - феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг необов'язково заміщений ВЗ, в або ВЗ в кількості до трьоох; ам є Аг, що необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метилом, дифторметокси, трифторметилом або трифторметокси.
    55. Сполука згідно з пунктом 54, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг" - феніл.
    56. Сполука згідно з пунктом 55, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки 70 або згаданої пролікарської форми, де С - -«(Св-С7)алкілен.
    57. Сполука згідно з пунктом 55, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О - СНЬ-Х-СН», де Х - метафенілен.
    58. Сполука згідно з пунктом 55, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О - -«(Со-С/)алкілен-хХ-, а Х - фураніл, тієніл або тіазоліл.
    59. Сполука згідно з пунктом 55, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де О - -(С4-С25)-Х-О-(С1-Со)алкілен-, а Х - метафенілен.
    60. Сполука згідно Кк! пунктом 59, яка є (3-((2-(3,5-дихлорофенокси)етил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)метил)феніл)уоцтовою кислотою.
    61. Сполука згідно з пунктом 59, де К є етиленілокси; згадана М-група приєднана до атома кисню етиленілоксигрупи, і згаданий М-атом приєднаний до 2 положення етиленілоксигрупи; Аг - пірид-З-ил; М - феніл, що 3,5-дизаміщений хлором; 7 є карбокси; а 2) є СНО-Х-О-СН»о, де Х є другим фенільним кільцем, а згадані СН» та ОСН» замісники розташовані по схемі мета-заміщення на згаданому другому фенільному кільці.
    62. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де В є СН. с
    63. Сполука згідно з пунктом 62, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки о або згаданої пролікарської форми, де А є СО; б є Аг, К - метиленіл, пропіленіл, пропеніленіл або оксіетиленіл; М є Аг? або Аг'-Аг?; Аг? - феніл або піридил; Аг? - феніл, тієніл, піридил або фураніл; Аг? - (С5-С,)циклоалкіл, феніл, о піридил, імідазоліл, ппіримідил, тієніл, піридазиніл, піразиніл, імідазоліл, піразоліл або тіазоліл; Аг - феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл З або тіазоліл, де Аг, Аг, Аг" та Аг? необов'язково мають до трьох замісників, незалежно вибраних з хлору, фтору, ІС о) метилу, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилу.
    64. Сполука згідно з пунктом 62, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки - або згаданої пролікарської форми, де А є СО; б є Аг, К - метиленіл, пропіленіл, пропеніленіл або - з5 Оксіетиленіл; М є Аг? або Аг!-Аг?; Аг? - феніл або піридил; Аг" - феніл, тієніл, піридил або фураніл; Аг? - (Св-С7) со циклоалкіл, феніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл, піридазиніл, піразиніл, імідазоліл, піразоліл або тіазоліл; Аг - феніл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг, Ат, Аг та Аг? необов'язково мають до трьох замісників, незалежно вибраних з хлору, фтору, метилу, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилу. «
    65. Спосіб лікування хребетних з ознаками низької кісткової маси, при якому вводять згаданим хребетним з с терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. з 66. Спосіб згідно з пунктом 65, яким лікуються остеопороз, остеотомія, дитяча ідіопатична втрата кісткової тканини або втрата кісткової тканини, що асоціюються з періодонтитом.
    67. Спосіб згідно з пунктом 66, яким лікується остеопороз у людей. Ге» 68. Спосіб згідно з пунктом 67, яким лікуються викликаний глюкокортикоїдами остеопороз, викликаний гіпертиреозом остеопороз, викликаний малорухливістю остеопороз викликаний гепарином остеопороз, або Ш- викликаний пригніченням імунітету остеопороз. -І 69. Спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних, при якому вводять згаданим хребетним 5р терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично о прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. ї» 70. Спосіб згідно з пунктом 69, який передбачає загоєння кісток обличчя та щелеп після їх реконструкції, стимулювання хребетного синостозу або подовження губчатої кістки, прискорення загоєння пересадженої кістки та протезного вростання.
    71. Спосіб згідно з пунктом 69, який передбачає лікування перелому кістки у людини.
    72. Фармацевтична композиція, що включає сполуку згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або Ф) фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми та фармацевтично ка прийнятний носій або розріджувач.
    73. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 72, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль бо Згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми для лікування остеопорозу в кількості, що є достатньою для лікування остеопорозу.
    74. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 72 для нарощення кісткової маси, яка містить згадану сполуку, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми в кількості, достатній для нарощення кісткової маси, та фармацевтично прийнятного носія або 65 розріджувач.
    75. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 74 для лікування перелому кісток, яка містить згадану сполуку, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми в кількості, достатній для лікування перелому кісток.
    76. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 72 для лікування хвороб, викликаних низькою кістковою масою, яка містить згадану сполуку, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми в кількості, достатній для лікування хвороб, викликаних низькою кістковою масою, та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
    77. Фармацевтична композиція, що містить: а) певну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль 7/о згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; р) певну кількість антирезорбтивного агента, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми; с) фармацевтичний носій або розріджувач.
    78. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 77, в якій антирезорбтивним агентом є дролоксифен, 7/5 ралоксифен, тамоксифен; 4-гідрокситамоксифен; тореміфен; центхроман; левормелоксифен; ідоксифен; 6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил)нафталін-2-ол; (4-(2-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)етокси)феніл)-(6б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензолі|БІгіофен-3-іл)метанон; 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл)акрилова кислота; 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенокси|бензо|Б)гіофен-6-ол; цис-6-(4-фторофеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-1-(6'-піролідиноетокси-3' -піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фторофеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; сч цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол та 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, і) його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    79. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 77, в якій антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, «г зо алендронова кислота, золедронова кислота, ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота і памідронова кислота, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого о агента або згаданої пролікарської форми. М
    80. Спосіб лікування хребетних, які мають стани, що супроводжуються низькою кістковою масою, при якому вводять згаданому хребетному - а) певну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі «о згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; р) певну кількість антирезорбтивного агента, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    81. Спосіб згідно з пунктом 80, в якому антирезорбтивним агентом є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен; « З-підрокситамоксифен; тореміфен; центхроман; левормелоксифен; ідоксифен; пт) с 6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил)-нафталін-2-ол; (4-(2-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)етокси)феніл)-(6б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Ігіофен-3-іл)метанон; ; » 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл)акрилова кислота; 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенокси|бензо|Б)гіофен-6-ол; цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; Ге» (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; Ш- цис-1-(6б'-піролодинетокси-3 -піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; -І 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол або о 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, ї» його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    82. Спосіб згідно з пунктом 80, де антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, алендронова кислота, Зопедронова кислота, ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота і памідронова кислота, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої Ф) пролікарської форми. ка 83. Набір, який містить: а) певну кількість сполуки за п. 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої бо сполуки або згаданої пролікарської форми в першій одиничній дозованій формі; р) певну кількість антирезорбтивного агента, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач в другій одиничній дозованій формі; с) засоби зберігання для розміщення згаданих першої і другої дозованих форм. 65 84. Набір згідно з пунктом 83, в якому антирезорбтивним агентом є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен; 4-гідрокситамоксифен; тореміфен; центхроман; левормелоксифен; ідоксифен;
    6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил)-нафталін-2-ол; (4-(2-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)етокси)феніл)-(6б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензолі|БІгіофен-3-іл)метанон; 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл)акрилова кислота; 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенокси|бензо|Б)гіофен-6-ол; цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 70 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроксисохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    85. Набір згідно з пунктом 83, в якому антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, алендронова кислота, золедронова кислота, ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота і памідронова кислота, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    86. Фармацевтична композиція, яка містить: а) певну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; Б) певну кількість іншого анаболічного агента кісткової маси, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми; с) фармацевтичний носій або розріджувач. с
    87. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 86, в якій анаболічним агентом кісткової маси в компоненті Б є ІСБ-1, протеїн морфогенезу кісток, простагландин, агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, і) паратиреоїдний гормон (ПТГ), активний фрагмент або фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або речовина, що підсилює секрецію гормону росту, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми. «г зо 88. Спосіб лікування ссавця з ознаками низької кісткової маси, що включає уведення згаданому ссавцю: а) певної кількості сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі о згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; М Б) певної кількості іншого анаболічного агента кісткової маси, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми. ї-
    89. Спосіб згідно з пунктом 86, де кістково анаболічним агентом кісткової маси в компоненті Б є ІСЕ-1, «о протеїн морфогенезу кісток, простагландин, агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон (ПТГ), активний фрагмент або фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або речовина, що підсилює секрецію гормону росту та його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми. «
    90. Спосіб лікування ссавця з ознаками дегенерації нирки, при якому вводять згаданому ссавцю ефективну з с для лікування дегенерації нирки кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. з 91. Набір, який містить: а) певну кількість сполуки за п. 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми в першій одиничній дозованій формі; Ге» р) певну кількість антирезорбтивного агента, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми в другій одиничній дозованій формі; та Ш- с) засоби зберігання для розміщення згаданих першої і другої дозованих форм. -І 92. Набір згідно з пунктом 91, де анаболічним агентом кісткової маси в компоненті Б є ІОЕ-1, протеїн 5р морфогенезу кісток, простагландин, агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний гормон о (ПТГ), активний фрагмент або фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або речовина, що підсилює ї» секрецію гормону росту, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    93. Спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних, при якому вводять згаданому хребетному: а) певну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; Ф) р) певну кількість антирезорбтивного агента, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі ка згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    94. Спосіб згідно з пунктом 93, де антирезорбтивним агентом є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен; бо 4-підрокситамоксифен; тореміфен; центхроман; левормелоксифен; ідоксифен; 6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил)нафталін-2-ол; (4-(2-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)етокси)феніл)-(6б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Ігіофен-3-іл)метанон; 3-(4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)феніл)акрилова кислота; 2-(4-метоксифеніл)-3-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенокси|бензо|Б)гіофен-6-ол; 65 цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
    цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    95. Спосіб згідно з пунктом 93, де антирезорбтивним агентом є тілудронова кислота, алендронова кислота, 7/0 Ззоледронова кислота, ібандронова кислота, ризедронова кислота, етидронова кислота, клодронова кислота і памідронова кислота, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    96. Спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних, при якому вводять згаданому хребетному: а) певну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі /5 Згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; та Б) певну кількість іншого анаболічного агента кісткової маси, його пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    97. Спосіб згідно з пунктом 96, де згаданим анаболічним агентом кісткової маси в компоненті Б є ІСЕ-1, протеїн морфогенезу кісток, простагландин, агоніст/антагоніст простагландину, фторид натрію, паратиреоїдний 2о гормон (ПТ), активний фрагмент або фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або речовина, що підсилює секрецію гормонів росту, його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданого агента або згаданої пролікарської форми.
    98. Спосіб лікування глаукоми у ссавця, що страждає від глаукоми, при якому вводять згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично сч прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
    99. Спосіб лікування у ссавця, що страждає від окулярної гіпертензії, при якому вводять згаданому ссавцю і) терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
    100. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки «г зо або згаданої пролікарської форми, де А є 505,8 є М, О є Аг, К - метилен, 7 - карбоксил, (С4-Св)алкоксикарбоніл або тетразоліл; С є СНо-Х-СН»о -СН», СН»-Х-О-СН», СНь-Х-О-СН(СН»з), СН»-Х-СН» -СН(СН»); а Х - метафенілен, о причому згаданий Х необов'язково моно- або дизаміщений хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом або трифторметокси; М є Аг? або Аг-Аг?; Аг! - циклопентил, циклогексил, феніл, тієніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофурил, бензо(Бр)тієніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, - Хінолініл, ізохінолініл, нафтил, тетралініл, 2Н-1-бензопіраніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3-дигідробензофураніл «ОО або 1,4-бензодіоксан та необов'язково моно-, ди- або тризаміщений в, хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом або трифторметокси; ВУ! - (С4-СУ)алкіл, моно-М- або ди-М,М-(С4-Су/)алкіламін або (С.4-Св)алкокси, згадані (С4-С7)алкіл або (С.--Св)алкокси необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно « гідрокси або фтором; Аг - феніл, піридил, піразоліл, імідазоліл, піримідил, тієніл або тіазоліл, де Аг необов'язково моно-, ди- або тризаміщений на вуглеці хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, т с трифторметилом або трифторметокси, або моно- або дизаміщений на азоті метилом або трифторметокси; Аг" - з» феніл, тієніл, фураніл або піридил, де Аг" необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом або трифторметокси; Аг? - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, піридил, імідазоліл, піримідил, тієніл, піридазиніл, піразиніл, піразоліл б що або тіазоліл, де Аг? необов'язково моно-, ди- або тризаміщений хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси або трифторметилом. - 101. Сполука згідно з пунктом 100, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої -1 сполуки або згаданої пролікарської форми, де 7 - карбоксил або (С.і-С3) алкоксикарбоніл; ; ОО є СнНо-Х-СНО-СНь або СНО-Х-О-СНе; Аг о - офеніл, З-фторфеніл, З-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 1 2-тіазоліл, 2-тієніл, 2-(5-хлортієніл), 2-піридил, З-піридил або 4-(1-метилімідазоліл); М є Аг; Аг - циклопентил, ї» циклогексил, феніл, тієніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензофурил, бензо(р)тієніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтил, тетралініл, 2Н-1-бензопіраніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3-дигідробензофураніл або 1,4-бензодіоксан та необов'язково моно-, ди- або тризаміщений ВЗ, хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом або трифторметокси; ВЗ! -
    (С.-СУ)алкіл або (С.-Св)алкокси, згадані (Сі-С7)алкіл або (С.і-Св)алкокси необов'язково моно-, ди- або о тризаміщені незалежно гідрокси або фтором; і Х - метафенілен. іме) 102. Сполука згідно з пунктом 100, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де 2 - карбоксил або (С.--Сз)алкоксикарбоніл; Аг - феніл, 60 З-фторфеніл, З-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2-тіазоліл, 2-тієніл, 2-(5-хлортієніл), 2-піридил, З-піридил або 4-(1-метилімідазоліл); М є Аг"-Аг?; Аг"? необов'язково моно- або дизаміщений хлором або фтором; і Х - метафенілен.
    103. Сполука згідно з пунктом 102, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг - 4-хлорфеніл; 0 є СНО-Х-О-СНо ; Х - метафенілен; 7 - 65 карбоксил; Аг" - парафенілен; а Аг? - 2-тіазоліл.
    104. 3-((4-хлорбензолсульфоніл)-(4-тіазоліл-2-ілбензил)аміно|метилуфенокси)-оцтова кислота.
    105. Сполука згідно з пунктом 102, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де 7 - карбоксил; С) є СНО-Х-СНо -СНо ; Х - метафенілен; Аг - феніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2-тіазоліл, 2-тієніл, 2-(5-хлортієніл), 2-піридил або З-піридил; Аг" - феніл, заміщений в пара-положенні Аг", причому згаданий Аг" додатково необов'язково заміщений хлором або фтором; і Аго - циклопентил, циклогексил, феніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 1-імідазоліл, 2-піримідил, 5-піримідил, 2-тієніл, б-піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, 2-тіазоліл або 5-піридазиніл, які необов'язково моно- або дизаміщені на вуглеці хлором, фтором, метилом, метокси, дифторметокси, 70 трифторметокси або трифторметилом.
    106. Сполука згідно з пунктом 105, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що вибирається з 3-(3-І(піридин-3-сульфоніл)-(4-піридин-3-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти; 3-(3-Д(4-хлорбензол-сульфоніл)-(4-піразин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти;
    75... 3-(3--К(4-піразин-2-ілбензил)-(тіазол-2-сульфоніл)аміно|метил)феніл)-пропіонової кислота та 3-(3-((4-хлорбензолсульфоніл)-(4-піримідин-2-ілбензил)аміно|метил)феніл)пропіонової кислоти.
    107. Сполука згідно з пунктом 105, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг - З-піридил; Аг" - парафенілен; а Аг? - З-піридил.
    108. Сполука згідно з пунктом 105, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг - 4-хлорфеніл; Аг" - парафенілен; а Аг? - 2-піразиніл.
    109. Сполука згідно з пунктом 105, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг - 4-хлорфеніл; Аг" - парафенілен; а Аг? - 2-піримідиніл.
    110. Сполука згідно з пунктом 105, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де Аг є 2-тіазоліл; Аг" - парафенілен; а Аг? - 2-піразиніл. сч (8) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ІС) ча ча (Се) -
    с . и? (22) -І -І с 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA2000042002A 1997-10-10 1998-05-10 Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) UA67754C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6172797P 1997-10-10 1997-10-10
PCT/IB1998/001540 WO1999019300A1 (en) 1997-10-10 1998-10-05 Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67754C2 true UA67754C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=22037728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000042002A UA67754C2 (uk) 1997-10-10 1998-05-10 Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)

Country Status (45)

Country Link
US (2) US6498172B1 (uk)
EP (1) EP1021410B1 (uk)
JP (3) JP3664651B2 (uk)
KR (1) KR100369697B1 (uk)
CN (2) CN1211367C (uk)
AP (1) AP1156A (uk)
AR (1) AR015954A1 (uk)
AT (1) ATE349428T1 (uk)
AU (1) AU731509B2 (uk)
BG (1) BG65238B1 (uk)
BR (1) BR9813028A (uk)
CA (1) CA2305548C (uk)
DE (1) DE69836752T2 (uk)
DK (1) DK1021410T3 (uk)
DZ (1) DZ2621A1 (uk)
EA (1) EA003396B1 (uk)
ES (1) ES2277390T3 (uk)
GT (2) GT199800158AA (uk)
HK (1) HK1031884A1 (uk)
HN (1) HN1998000157A (uk)
HR (1) HRP20000201B1 (uk)
HU (1) HUP0100101A3 (uk)
ID (1) ID24836A (uk)
IL (2) IL134851A0 (uk)
IS (1) IS5405A (uk)
MA (1) MA26551A1 (uk)
MY (1) MY129189A (uk)
NO (1) NO316733B1 (uk)
NZ (1) NZ503165A (uk)
OA (1) OA11346A (uk)
PA (1) PA8461301A1 (uk)
PE (1) PE121199A1 (uk)
PL (1) PL340014A1 (uk)
PT (1) PT1021410E (uk)
RS (1) RS50012B (uk)
SA (2) SA06260449B1 (uk)
SI (1) SI1021410T1 (uk)
SK (1) SK286136B6 (uk)
TN (1) TNSN98182A1 (uk)
TR (1) TR200000927T2 (uk)
TW (1) TW570913B (uk)
UA (1) UA67754C2 (uk)
UY (1) UY25204A1 (uk)
WO (1) WO1999019300A1 (uk)
ZA (1) ZA989230B (uk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
IL145122A0 (en) 1999-03-05 2002-06-30 Procter & Gamble C16 unsaturated fp-selective prostaglandin analogs
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DK1132086T3 (da) 2000-01-31 2006-08-28 Pfizer Prod Inc Anvendelse af prostaglandin (PGE2) selektive receptor 4 (EP4) agonister til behandling af akut og kronisk nyresvigt
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
WO2003043576A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Depuy Products, Inc. Flowable osteogenic and chondrogenic compositions
AP1781A (en) * 2001-11-30 2007-09-27 Pfizer Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds.
JP2005513030A (ja) * 2001-11-30 2005-05-12 ファイザー・プロダクツ・インク 医薬組成物及びｅｐ２受容体選択的アゴニストの投与方法
KR20040077884A (ko) * 2002-01-31 2004-09-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 （3-｛〔（4-3급-뷰틸-벤질）-（피리딘-3-설폰일）-아미노〕-메틸｝-페녹시）-아세트산의 대사산물
MXPA04009960A (es) 2002-04-12 2004-12-13 Pfizer Compuestos de pirazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos.
AU2003241601A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
CA2486651A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
WO2004032965A1 (ja) 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 内因性修復因子産生促進剤
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
KR20050105511A (ko) * 2003-03-04 2005-11-04 화이자 프로덕츠 인크. 의학적 치료에서 ｅｐ2 선택적 수용체 효능제의 용도
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1765461A1 (en) * 2004-06-21 2007-03-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US7863263B2 (en) 2005-06-03 2011-01-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for regeneration and/or protection of nerves
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma
UA94953C2 (en) * 2006-07-28 2011-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Ep2 agonists
BRPI0714683A2 (pt) * 2006-07-28 2013-03-26 Pfizer Prod Inc agonistas ep2
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
EP2094839B1 (en) * 2006-12-08 2020-02-05 University of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
BRPI0815634B1 (pt) * 2007-08-21 2024-01-09 Firmenich Incorporated Receptores t2r humanos que respondem a compostos amargos que causam gosto amargo nas composições e seus métodos de produção, bem como método de redução ou alívio do sabor amargo em uma composição, composição de alimento, bebida ou medicamento ou composição de um produto nãocomestível
US20110046385A1 (en) * 2007-08-29 2011-02-24 Pfizer Products Inc. Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same
EP2185516A2 (en) * 2007-08-29 2010-05-19 Pfizer Products Incorporated Polymorphs of 3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)-phenoxy)-acetic acid sodium salt or a hydrate thereof and methods for making the same
WO2009027803A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)- phenoxy)-acetic acid, free acid
TR201904655T4 (tr) * 2008-03-12 2019-06-21 Ube Industries Piridilaminoasetik asit bileşiği.
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2415763B1 (en) 2009-03-30 2016-01-27 Ube Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
KR20120101722A (ko) 2009-12-25 2012-09-14 우베 고산 가부시키가이샤 아미노피리딘 화합물
WO2012036512A2 (ko) 2010-09-16 2012-03-22 연세대학교 산학협력단 중간엽 줄기세포의 연골 세포로의 분화 유도를 위한 화합물의 용도
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
MY176887A (en) 2013-02-28 2020-08-25 Takeda Pharmaceuticals Co Method for producing sulfonyl chloride compound
US9676720B2 (en) 2013-03-28 2017-06-13 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
US9968716B2 (en) 2013-10-15 2018-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-eluting stent graft
JP2017206444A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換フェニル化合物
CN114591227A (zh) * 2021-12-28 2022-06-07 上海冬洋生物科技有限公司 一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR897566A (fr) 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
US3528961A (en) 1966-08-16 1970-09-15 Allied Chem Monoazo dyes from e-caprolactam
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
JPS5019756A (uk) 1973-06-25 1975-03-01
SE7414770L (uk) 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4097601A (en) 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3042482A1 (de) 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3266360D1 (en) 1981-06-16 1985-10-24 Choay Sa Medicines containing as active ingredients compounds of the arylbenzenesulfonamide-type, and processes for their preparation
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH0467105A (ja) * 1990-07-09 1992-03-03 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 偏波保持光ファイバ
GB9110722D0 (en) * 1991-05-17 1991-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Amine derivatives
GB9116732D0 (en) * 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AUPO440696A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
JP2005513030A (ja) * 2001-11-30 2005-05-12 ファイザー・プロダクツ・インク 医薬組成物及びｅｐ２受容体選択的アゴニストの投与方法
KR20040077884A (ko) * 2002-01-31 2004-09-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 （3-｛〔（4-3급-뷰틸-벤질）-（피리딘-3-설폰일）-아미노〕-메틸｝-페녹시）-아세트산의 대사산물

Also Published As

Publication number Publication date
PE121199A1 (es) 1999-12-02
CA2305548A1 (en) 1999-04-22
SK4752000A3 (en) 2001-05-10
JP2001519414A (ja) 2001-10-23
WO1999019300A1 (en) 1999-04-22
NO316733B1 (no) 2004-04-14
JP3664651B2 (ja) 2005-06-29
ES2277390T3 (es) 2007-07-01
CN1275123A (zh) 2000-11-29
RS50012B (sr) 2008-09-29
NO20001754L (no) 2000-06-07
GT199800158A (es) 2000-04-01
DZ2621A1 (fr) 2003-03-08
AP1156A (en) 2003-06-30
HN1998000157A (es) 1999-06-02
AP9801356A0 (en) 1998-12-31
EA200000298A1 (ru) 2000-10-30
HRP20000201B1 (en) 2003-06-30
SK286136B6 (sk) 2008-04-07
DE69836752D1 (de) 2007-02-08
GT199800158AA (es) 2000-04-01
JP2007246532A (ja) 2007-09-27
US6498172B1 (en) 2002-12-24
JP2004155759A (ja) 2004-06-03
HUP0100101A3 (en) 2001-12-28
US20030078261A1 (en) 2003-04-24
BG104315A (en) 2000-12-29
PL340014A1 (en) 2001-01-15
JP4031736B2 (ja) 2008-01-09
HK1031884A1 (en) 2001-06-29
TR200000927T2 (tr) 2000-11-21
EP1021410A1 (en) 2000-07-26
SA98190804A (ar) 2005-12-03
SA06260449B1 (ar) 2007-08-07
PA8461301A1 (es) 2000-05-24
AR015954A1 (es) 2001-05-30
ATE349428T1 (de) 2007-01-15
DE69836752T2 (de) 2007-10-11
TW570913B (en) 2004-01-11
IS5405A (is) 2000-03-14
EA003396B1 (ru) 2003-04-24
HRP20000201A2 (en) 2000-06-30
MA26551A1 (fr) 2004-12-20
YU18400A (sh) 2003-08-29
ZA989230B (en) 2000-04-10
BG65238B1 (bg) 2007-09-28
IL134851A (en) 2007-06-17
OA11346A (en) 2003-12-11
KR100369697B1 (ko) 2003-02-05
KR20010031035A (ko) 2001-04-16
US7442702B2 (en) 2008-10-28
TNSN98182A1 (fr) 2005-03-15
ID24836A (id) 2000-08-24
AU9181598A (en) 1999-05-03
CN1211367C (zh) 2005-07-20
SI1021410T1 (sl) 2007-06-30
SA98190804B1 (ar) 2006-07-30
JP4796006B2 (ja) 2011-10-19
EP1021410B1 (en) 2006-12-27
PT1021410E (pt) 2007-02-28
DK1021410T3 (da) 2007-04-02
NZ503165A (en) 2001-07-27
CN1566096A (zh) 2005-01-19
MY129189A (en) 2007-03-30
AU731509B2 (en) 2001-03-29
IL134851A0 (en) 2001-05-20
CA2305548C (en) 2008-12-02
UY25204A1 (es) 2000-12-29
NO20001754D0 (no) 2000-04-05
BR9813028A (pt) 2000-08-15
HUP0100101A2 (hu) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67754C2 (uk) Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
UA59384C2 (uk) Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
JP2006519250A (ja) 医療処置におけるｅｐ２選択的受容体アゴニストの使用
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders