UA120637C2 - Мікроструктура, що використовує гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, та спосіб її отримання - Google Patents
Мікроструктура, що використовує гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, та спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA120637C2 UA120637C2 UAA201709065A UAA201709065A UA120637C2 UA 120637 C2 UA120637 C2 UA 120637C2 UA A201709065 A UAA201709065 A UA A201709065A UA A201709065 A UAA201709065 A UA A201709065A UA 120637 C2 UA120637 C2 UA 120637C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- cross
- hydrogel
- microstructure
- linked hyaluronic
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 301
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 297
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 296
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 219
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 51
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 25
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 19
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 10
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- JKCBPNLYZLPJPJ-KQHSAVHASA-N (nz)-n-[(e)-1-nitronon-3-enylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCCC\C=C\C\C(=N\O)[N+]([O-])=O JKCBPNLYZLPJPJ-KQHSAVHASA-N 0.000 claims 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 claims 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 claims 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 claims 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 claims 1
- 101000867030 Myxine glutinosa Homeobox protein engrailed-like B Proteins 0.000 claims 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 claims 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 claims 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 claims 1
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 claims 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 abstract description 7
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 9
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 4
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 2
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIEPIZDMTHNCSL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.C1OC1COCC1CO1 MIEPIZDMTHNCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150049547 Lyar gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/15—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring
- C08K5/151—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring having one oxygen atom in the ring
- C08K5/1515—Three-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B13/00—Conditioning or physical treatment of the material to be shaped
- B29B13/06—Conditioning or physical treatment of the material to be shaped by drying
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
- B29C39/003—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
- B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/0001—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/17—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C45/40—Removing or ejecting moulded articles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0058—Liquid or visquous
- B29K2105/0061—Gel or sol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2201/00—Properties
- C08L2201/06—Biodegradable
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2312/00—Crosslinking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується одержання мікроструктур з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, що дозволяє одержувати мікроструктури з однорідною формою та мінімальною деформацією, причому мікроструктури, виготовлені з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом, можуть попереджати старіння шкіри, наприклад, зморшки, поповнювати вологість, легко абсорбують рідини організму завдяки своїй чудовій здатності до набухання, забезпечують більш тривалу присутність в організмі внаслідок стійкості до ферменту, що гідролізує гіалуронову кислоту, створюючи можливість надійної доставки діючих компонентів в організм.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Ця патентна заявка претендує на пріоритет патентної заявки Республіки Корея Мо 10-2015- 0022300, поданої до КІРО (Корейське відомство з питань інтелектуальної власності) 13 лютого 2015 р., і розкриті деталі патентних заявок цим включені до даного документу шляхом посилання. Даний винахід стосується біодеградуючої мікроструктура, що використовує гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти, та способу їх отримання. Більш конкретно, винахід стосується біодеградуючої мікроструктура, що використовує гідрогелі, утворені шляхом зшивання гіалуронової кислоти, тобто похідні гіалуронової кислоти.
ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Системи доставки лікарських засобів (005) є технологіями доставки лікарських засобів до ділянок-мішеней, таких як клітини та тканини, для підвищення ефективності лікарського засобу та зниження небажаних ефектів шляхом контролю всмоктування та вивільнення лікарського засобу.
Системи доставки лікарських засобів включають трансдермальну доставку, яка забезпечує можливість місцевого застосування лікарського засобу, а також звичайне пероральне введення.
Постійно проводяться дослідження з пошуку шляхів ефективного та безпечного введення фармацевтичних сполук як лікарських засобів. До них належить ін'єкція, яка може бути незручною, спричинювати біль в залежності від типу пацієнта, та має обмеження щодо контролю лікарських засобів, крім короткодіючого характеру (етрогагу) ін'єкцій лікарських засобів.
Для подолання недоліків ін'єкції, проводилися дослідження мікроструктур (мікроголок), які є набагато меншими та спричинюють менший біль, ніж звичайні шприци. Дослідження також проводилися у декількох галузях доставки лікарських засобів, взяття крові, біодатчиків та догляду за шкірою.
Звичайні способи виготовлення мікроголок включають патент США Мо 6334856 "Мікроголкові пристрої та способи їх виробництва і застосування" (Місгопеедіє аемісе5 апа теїйодв ої тапитасіиге апа изе ІШегеої) та патент Республіки Корея Мо 10-0793615 "Біодеградуючі тверді мікроголки та способи їх одержання" (Віодедгадабіе 5оїїд тісгопееаіІе5 апа теїйод5 ог ргерагіпд
Ше 5ате).
Зо Вищевказані патенти стосуються ії) виробництва мікроголок шляхом інжекції біодеградуючого в'язкого матеріалу в мікроформу, виготовлену з термореактивного полімеру, висушування та видалення його з форми (процес формування), та ії) виробництва мікроголок з використанням стадій нанесення покриття на біодеградуючий в'язкий матеріал з утворенням біодеградуючих твердих мікроголок, витягування біодеградуючого в'язкого матеріалу з нанесеним покриттям за допомогою рами у формі (райегппей аз) колони, висушування та розрізання витягнутого біодеградуючого в'язкого матеріалу (процес витягування).
Однак, мікроструктури біодеградуючого полімеру, вироблені з використанням цих звичайних способів, мають такі недоліки, як згинання та деформація під час проникнення крізь шкіру внаслідок їх відносно низької механічної міцності.
Зокрема, коли похідні полімерів з високою еластичністю використовують як вихідний матеріал, це створює обмеження для виготовлення мікроструктур з використанням процесу формування або витягування, такі як нездатність отримати бажану однорідну форму, а також недоліки, такі як важкість досягнення потрібної механічної міцності мікроструктури, необхідної для проникнення крізь шкіру.
У значенні, використовуваному в даному винаході, гіалуронова кислота є біодеградуючим полімером, що складається з повторюваних дисахаридних ланок, які містять /М- ацетилглюкозамін та глюконову кислоту.
Мікроструктури, вироблені з використанням гіалуронової кислоти (ГК), легше утворюються з більш низькою в'язкістю, якщо середня молекулярна вага гіалуронової кислоти є нижчою; чим вище молекулярна вага ГК, тим вищими робляться механічні властивості та в'язкість мікроструктури. Такі характеристики приводять до використання гіалуронової кислоти з низькою молекулярною вагою як звичайного матеріалу для мікроструктур, але мікроструктури, вироблені з використанням низькомолекулярної гіалуронової кислоти, є схильними до руйнування або згинання під час проникнення крізь шкіру.
В даному винаході, автори винаходу розробили гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти та спосіб виробництва мікроструктур з використанням таких гідрогелів як первинного матеріалу для виробництва мікроструктур, що використовують низькомолекулярну гіалуронову кислоту, забезпечують механічні властивості, достатні для проникнення крізь шкіру, і є придатними для доставки лікарських засобів та догляду за шкірою, оскільки вони легко розчиняються або 60 набухають у шкірі.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Технічна задача
Автори винаходу провели дослідження з метою вирішення проблем звичайних технологій, описаних вище. В результаті досліджень, автори винаходу підтвердили, що мікроструктура з однорідною формою та мінімальною деформація може бути вироблена з використанням як первинного матеріалу гідрогелів, утворених зшитою гіалуроновою кислотою, яка є похідним гіалуронової кислоти та компонентом шкіри, і що мікроструктура забезпечує високу твердість і, таким чином, підвищує ефективність дієвого компонента доставки. Вони також підтвердили, що висока в'язкопружність зшитої гіалуронової кислоти, використовуваної у мікроструктурі, допомагає поліпшити старіння тканини шкіри, наприклад, зморшки, та поповнювати вологість.
Даний винахід був завершений додатковим підтвердженням того, що мікроструктура за даним винаходом забезпечує виняткову здатність до набухання і, таким чином, легко абсорбує рідини організму, що стійкість мікроструктури до ферментативного гідролізу гіалуронової кислоти підвищує тривалість перебування мікроструктури в організмі і, таким чином, забезпечує можливість стабільної доставки діючих компонентів, доставлених з мікроструктурою в організм.
Відповідно, аспектом даного винаходу є створення мікроструктури, що включає гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти.
Іншим аспектом даного винаходу є створення способу одержання мікроструктури з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти.
Іншим аспектом даного винаходу є створення системи доставки діючого компонента.
Інші цілі та переваги даного винаходу будуть більш зрозумілі з наведеного далі детального опису винаходу, формули винаходу та креслень.
Вирішення задачи
Відповідно до аспекту даного винаходу, пропонується мікроструктура, що містить гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти.
Автори винаходу провели дослідження з метою вирішення проблем звичайних технологій, описаних вище. В результаті досліджень, автори винаходу підтвердили, що мікроструктури з однорідною формою та мінімальною деформацією можуть бути вироблені з використанням як первинного матеріалу гідрогелів, утворюваних зшитою гіалуроновою кислотою, яка є похідним
Зо гіалуронової кислоти та компонентом шкіри, і що такі мікроструктури забезпечують високу твердість і, таким чином, підвищують ефективність доставки діючого компонента. Вони також підтвердили, що висока в'язкопружність зшитої гіалуронової кислоти, використовуваної в мікроструктурі, допомагає поліпшити старіння тканини шкіри, наприклад, зморшки, та поповнювати вологість. Було додатково підтверджено, що мікроструктура в даному винаході забезпечую виняткову здатність до набухання і, таким чином, легко абсорбує рідини організму, що стійкість мікроструктури до ферментативного гідролізу гіалуронової кислоти підвищує тривалість перебування мікроструктури в організмі і, таким чином, забезпечує можливість стабільної доставки діючих компонентів, введених з мікроструктурою в організм.
У використовуваному в даному документі значенні, термін "тіалуронова кислота" охоплює солі гіалуронової кислоти, такі як гіалуронову кислоту-натрій, гіалуронову кислоту-калій, гіалуронову кислоту-магній, та гіалуронову кислоту-кальцій, та їх суміші, а також гіалуронову кислоту.
У використовуваному в даному документі значенні, термін "гідрогель" означає тривимірний гідрофільний полімер, який утримує достатню кількість вологи. Згідно з метою даного винаходу, він означає гідрогель, утворений зшитими гіалуронанами.
Даний винахід може забезпечувати різні форми мікроструктур, включаючи мікроголки, мікролеза, мікроножі, мікроволокна, мікрошипи, мікрозонди, мікроколючки, мікроматриці та мікроелектроди. В одному варіанті втілення, мікроструктура в даному винаході стосується мікроголок.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом мають щільності зшивання (коефіцієнти зшивання) в діапазоні значень від 1 до 5095. В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за винаходом мають такі щільності зшивання: 1-4095, 2-4095, 5-4090, 7-40905, 10-4095, 15-4095, 18-4095, 20-4095, 22-4095, 25-4095, 28- дою, 30-4095, 1-3595, 2-3590, 5-359У0, 7-3595, 10-3595, 15-3595, 18-3595, 20-3595, 22-3595, 25-3590, 28-3595, 1-3095, 2-3090, 5-3095, 7-З095, 10-3095, 15-3095, 18-3095, 20-3095, 22-3090, 25-30, 28-
З090, 1-2595, 2-2595, 5-2590, 7-259У0, 10-2595, 15-2595, 18-2595, 20-2595, 22-25, 1-2090, 2-2090, 5- 2095, 7-2096, 10-2095, 15-2095, 18-2095, 1-1596, 2-1596, 5-1595, 7-1595, 10-1595, 1-1095, 2-1095, 5- 1095, 7-1095, 1-5965, 2-5905, 1-3956 та 2-395. Як продемонстровано у Варіанті втілення 6, оскільки фермент, що гідролізує гіалуронову кислоту в організмі, інгібує біодеградацію гідрогелів зшитої бо гіалуронової кислоти, ці гідрогелі гіалуронової кислоти забезпечують більш тривале перебування у шкірі, ніж незшита гіалуронова кислота.
В одному варіанті втілення, мікроструктура за винаходом має період напівперетворення від 20 до 850 годин. В значенні, використовуваному в даному описі винаходу, термін "період напівперетворення" означає час, потрібний гіалуронідазі яка є ферментом, що розчиняє гіалуронову кислоту, для руйнування 5095 зшитої гіалуронової кислоти, коли фермент руйнує незшиту гіалуронову кислоту на 10095. Як продемонстровано у Варіанті втілення 7, мікроструктура за даним винаходом, що містить гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти, має тривалий період напівперетворення, що дозволяє забезпечити надійну доставку діючих компонентів в організмі. Якщо ці діючі компоненти є інгредієнтами для догляду за шкірою, мікроструктура може забезпечувати поліпшені ефекти догляду за шкірою.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості 1595 (мас./об.) чи менше. В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості від 0,1 до 1595 (мас./об.). В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості 0,1-12, 0,1-10, 0,1-7,5, 0,5-12, 0,5-10, 0,5-7,5, 1-12, 1-10 або 1-7,595 (мас./об.).
В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості 1595 (мас./об.) чи менше, якщо модуль пружності становить 0,5-5 Па при 1 Гц, 1295 (мас./об6.), якщо модуль пружності становить 5-50 Па, 1095 (мас./06.), якщо модуль пружності становить 50-200 Па, і 7,595 (мас./о6б.), якщо модуль пружності становить 200-1000 Па. В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості 1595 (мас./об.) чи менше, якщо модуль пружності становить 0,5-3 Па при 1 Гу, 0,5-2 Па, 1-5 Па, 1-3 Па або 1-2 Па. В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості чи менше 1290 (мас./об6.), якщо модуль пружності становить 5-30 Па при 1 Гц, 8-30 Па, 10-30 Па, 5-25 Па, 8-25
Па, 10-25 Па, 5-20 Па, 8-15 Па, 20-30 Па або 22-26 Па. В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом входять до складу мікроструктури за
Зо винаходом в кількості 1095 (мас./о6.) чи менше, якщо модуль пружності становить 50-150 Па при 1 Гу, 50-130 Па, 50-70 Па, 100-150 Па, 100-140 Па або 100-130 Па. В іншому варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом входять до складу мікроструктури за винаходом в кількості 7,595 (мас./0б.) чи менше, якщо модуль пружності становить 200-900 Па при 1 Гц, 200-500 Па, 200-300 Па, 300-900 Па, 400-900 Па, 400-500 Па або 800-900 Па.
Гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом може бути зшиті за допомогою будь-якого способу зшивання гіалуронової кислоти, використовуваного у промисловості. В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом є гідрогелями гіалуронової кислоти, зшитими з використанням зшивальних агентів. В іншому варіанті втілення, зшивальні агенти стосуються зшивальних агентів на основі простих ефірів. В одному варіанті втілення, зшивальний агент на основі простих ефірів означає одну чи декілька речовин, вибраних з дигліцидильного простого ефіру етиленгліколю (ЕСОСЕ) дигліцидильного простого ефіру 1,4-бутандіолу (ВООЕ), дигліцидильного простого ефіру 1,6-гександіолу, дигліцидильного простого ефіру пропіленгліколю, дигліцидильного простого ефіру поліпропіленгліколю, простого ефіру дигліцеринполігліцидилу та БОС /(1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду). В конкретному варіанті втілення даного винаходу, зшивальний агент на основі простих ефірів стосується дигліцидильного простого ефіру 1,4- бутандіолу.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом мають комплексну в'язкість 3-5000 Пас при частоті 0,02 Гц. В іншому варіанті втілення,
БО комплексні в'язкості становлять: 3-4500, 3-4300, 3-4200, 3-2000, 3-1500, 3-1000, 3-700, 3-650, 3- 600, 3-400, 3-200, 3-150, 3-100, 3-70, 3-50, 3-20, 3-10, 3-8, 5-4500, 5-4300, 5-4200, 5-2000, 5-1500, 5-1000, 5-700, 5-650, 5-600, 5-400, 5-200, 5-150, 5-100, 5-70, 5-50, 5-20, 5-10, 50-4500, 50-4300, 5О-4200, 50-2000, 50-1500, 50-1000, 50-700, 50-650, 50-600, 50-400, 50-200, 50-150, 50-100, 50- 70, 100-4500, 100-4300, 100-4200, 100-2000, 100-1500, 100-1000, 100-700, 100-650, 100-600, 100- 400, 100-200, 100-150, 300-4500, 300-4300, 300-4200, 300-2000, 300-1500, 3000-1000, 300-700, 300-650, 300-600, 300-400, 500-4500, 5000-4300, 500-4200, 500-2000, 500-1500, 500-1000, 500- 700, 500-650, 500-600, 6000-4500, 600-4300, 600-4200, 6000-2000, 600-1500, 600-1000, 600-700, 600-650, 650-4500, 650-4300, 650-4200, 650-2000, 650-1500, 650-1000, 650-700, 650-650, 650- 600, 650-400, 650-200, 650-150, 650-100, 650-70, 650-50, 650-20, 650-10, 1000-2000, 1000-1500, (510) 1000-4500, 1000-4300, 1000-4200, 1000-2000, 1000-1500, 1300-4500, 1300-4300, 1300-4200,
1300-2000, 1300-1500, 1500-4500, 1500-4300, 1500-4200, 1500-2000, 4000-4500 або 4000-4300
Пас.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом мають модуль пружності 1-14000 Па при частоті 1 Гц. В іншому варіанті втілення, модуль пружності становить 1-900 Па, 1-870 Па або 1,5-870 Па. У варіанті втілення винаходу, модулі пружності становлять: 1-500, 1-450, 1-300, 1-250, 1-150, 1-130, 1-100, 1-70, 1-10, 1-5, 1-3, 8-900, 8-500, 8-450, 8-300, 8-250, 8-150, 8-130, 8-100, 8-70, 8-10, 10-900, 10-500, 10-450, 10-300, 10-250, 10-150, 10-130, 10-100, 10-70, 20-900, 20-500, 20-450, 200-300, 20-250, 20-150, 20-130, 20-100, 20- 70, 50-900, 50-500, 50-450, 50-300, 50-250, 50-150, 50-130, 50-100, 50-70, 100-900, 100-500, 100- 450, 100-300, 100-250, 100-150, 100-130, 110-900, 110-500, 110-450, 110-300, 110-250, 110-150, 110-130, 120-900, 120-500, 120-450, 120-300, 120-250, 120-150, 120-130, 400-900, 400-500, 400- 450 або 800-900 Па.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом мають коефіцієнт в'язкості 0,5-500 Па при частоті 1 Гц. В іншому варіанті втілення, коефіцієнт в'язкості становить 0,5-400 Па, 0,5-300 Па, 0,5-250 Па або 0,7-250 Па. В одному варіанті втілення, коефіцієнт в'язкості становить: 0,5-300, 0,5-150, 0,5-120, 0,5-70, 0,5-50, 0,5-10, 0,5-5, 0,5-3, 0,5-2, 0,5-1, 1-300, 1-150, 1-120, 1-70, 1-50, 1-10, 1-5, 1-3, 1-2, 1-1, 3-300, 3-150, 3-120, 3-70, 3-50, 3-10, 3-5, 5-300, 5-150, 5-120, 5-70, 5-50, 5-10, 6-300, 6-150, 6-120, 6-70, 6-50, 6-10, 7-500, 7- 300, 7-150, 7-120, 7-70, 7-50, 7-10, 10-500, 100-300, 10-150, 10-120, 10-70, 10-50, 15-500, 15-300, 15-150, 15-120, 15-70, 15-50, 30-500, 30-300, 30-150, 30-120, 30-70, 30-50, 400-500, 40-300, 40-150, 40-120, 40-70, 40-50, 680-500, 80-300, 80-150, 680-120, 900-500, 90-300, 900-150, 900-120, 100-500, 100-300, 100-150, 100-120, 200-500, 200-300, 230-500, 230-300 або 230-250 Па.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом мають в'язкість 100-1000000 сП. В іншому варіанті втілення, в'язкість становить: 100-500000, 100-200000, 100-160000, 100-130000, 100-120000, 100-110000, 100-100000, 100-90000, 100- 85000, 100-80000, 100-75000, 100-70000, 100-60000, 100-55000, 100-50000, 100-40000, 100- 35000, 100-30000, 100-25000, 100-20000, 100-15000, 100-5000, 100-2000, 100-1200, 100-500, 100-400, 150-1000000, 150-500000, 150-200000, 150-160000, 150-130000, 150-120000, 150- 110000, 150-100000, 150-90000, 150-85000, 150-80000, 150-75000, 150-70000, 150-60000, 150-
Зо 55000, 150-50000, 150-40000, 150-35000, 150-30000, 150-25000, 150-20000, 150-15000, 150-5000, 1150-2000, 150-1200, 150-500, 150-400, 500-1000000, 500-500000, 500-200000, 500-160000, 500- 130000, 500-120000, 500-110000, 500-100000, 500-90000, 500-85000, 500-80000, 500-75000, 500- 70000, 500-60000, 500-55000, 500-50000, 500-40000, 500-35000, 500-30000, 500-25000, 500- 20000, 500-15000, 5000-5000, 500-2000, 500-1200, 600-1000000, 600-500000, 600-200000, 600- 160000, 600-130000, 600-120000, 600-110000, 600-100000, 600-90000, 600-85000, 600-80000, 600-75000, 600-70000, 600-60000, 600-55000, 600-50000, 600-40000, 600-35000, 600-30000, 600- 25000, 600-20000, 600-15000, 6000-5000, 6000-2000, 600-1200, 800-1000000, 800-500000, 800- 200000, 800-160000, 800-130000, 800-120000, 6800-110000, 800-100000, 6800-90000, 800-85000, воо-80000, 6800-75000, 800-70000, 800-60000, 800-55000, 800-50000, 800-40000, 800-35000, 800- зЗо0000, 800-25000, 800-20000, 800-15000, 6800-5000, 6800-2000, 800-1200, 10000-1000000, 10000- 5О0000О, 10000-200000, 10000-160000, 10000-130000, 10000-120000, 10000-110000, 10000- 100000, 10000-90000, 10000-85000, 10000-80000, 10000-75000, 10000-70000, 10000-60000, 10000-55000, 10000-50000, 10000-40000, 10000-35000, 10000-30000, 10000-25000, 10000-20000, 10000-15000, 25000-1000000, 25000-500000, 25000-200000, 25000-160000, 25000-130000, 25000- 120000, 25000-110000, 25000-100000, 25000-90000, 25000-85000, 25000-80000, 25000-75000, 25000-70000, 25000-60000, 25000-55000, 25000-50000, 25000-40000, 25000-35000, 25000-30000, 40000-1000000, 40000-500000, 40000-200000, 40000-160000, 40000-130000, 40000-120000, 40000-110000, 40000-100000, 40000-90000, 40000-85000, 40000-80000, 40000-75000, 40000- 70000, 40000-60000, 40000-55000, 40000-50000, 45000-1000000, 45000-500000, 45000-200000, 45000-160000, 45000-130000, 45000-120000, 45000-110000, 45000-100000, 45000-90000, 45000- 85000, 45000-80000, 45000-75000, 45000-70000, 4А5000-60000, 45000-55000, 45000-50000, 50000- 1000000, 50000-500000, 50000-200000, 50000-160000, 50000-130000, 50000-120000, 50000- 110000, 50000-100000, 50000-90000, 50000-85000, 50000-80000, 50000-75000, 50000-70000, 5О000-60000, 60000-1000000, 60000-500000, 60000-200000, 60000-160000, 60000-130000, 60000- 120000, 60000-110000, 60000-100000, 60000-90000, 60000-85000, 60000-80000, 60000-75000, 60000-70000, 70000-1000000, 70000-500000, 70000-200000, 70000-160000, 70000-130000, 70000- 120000, 70000-110000, 70000-100000, 70000-90000, 70000-85000, 70000-80000, 70000-75000, 100000-1000000, 100000-500000, 100000-200000, 100000-160000, 100000-130000, 100000- 120000, 100000-110000, 110000-1000000, 110000-500000, 110000-200000, 110000-160000, бо 110000-130000, 110000-120000, 130000-1000000, 130000-500000, 130000-200000, 130000-
160000, 140000-1000000, 140000-500000, 140000-200000, 140000-160000, 350000-1000000, 350000-500000, 370000-1000000, 370000-500000 або 370000-450000 сП.
В одному варіанті втілення, мікроструктура за даним винаходом має ступінь набухання 2000-80000 до. В іншому варіанті втілення, мікроструктура за даним винаходом має ступінь набухання: 2000-75000, 2000-70000, 2000-60000, 2000-45000, 2000-40000, 2000-35000, 2000- зо000, 2000-25000, 2000-15000, 2000-12000, 2000-5000, 2000-3000, 2000-2500, 2500-75000, 2500-70000, 2500-60000, 2500-45000, 2500-40000, 2500-35000, 2500-30000, 2500-25000, 2500- 15000, 2500-12000, 2500-5000, 2500-3000, 3000-75000, 3000-70000, 3000-60000, 3000-45000, з000-40000, 3000-35000, 3000-30000, 3000-25000, 3000-15000, 3000-12000, 3000-5000, 4000- 75000, 4000-70000, 4000-60000, 4000-45000, 4000-40000, 4000-35000, 4000-30000, 4000-25000, 4000-15000, 4000-12000, 4000-5000, 10000-75000, 10000-70000, 10000-60000, 10000-45000, 10000-40000, 10000-35000, 10000-30000, 10000-25000, 10000-15000, 10000-12000, 20000-75000, 20000-70000, 20000-60000, 20000-45000, 20000-40000, 20000-35000, 20000-30000, 20000-25000, 25000-75000, 25000-70000, 25000-60000, 25000-45000, 25000-40000, 25000-35000, 25000-30000, зо000-75000, 30000-70000, 30000-60000, 30000-45000, 30000-40000, 30000-35000, 35000-75000, з6Б000-70000, 35000-60000, 35000-45000, 35000-40000, 40000-75000, 40000-70000, 40000-60000, 40000-45000, 55000-75000, 55000-70000, 55000-60000, 65000-75000, 65000-70000, 70000-75000 або 70000-7200095. Гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом демонструють високі ступені набухання при додаванні води після процесу висушування. Шляхом обмеження діапазону ступенів набухання в процесі виробництва мікроструктур можна регулювати час всмоктування та швидкість доставки лікарських засобів з мікроструктур в організмі. Зокрема, коли гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом використовують в мікроструктурах для введення у шкіру, вони забезпечують гарні результати догляду за шкірою завдяки їх винятковій здатності до набухання та всмоктування в організмі.
В одному варіанті втілення, мікроструктура за даним винаходом додатково містить незшиту гіалуронову кислоту. У варіанті втілення винаходу, додана незшита гіалуронова кислота складає від 5 до 2000 вагових частин на 100 вагових частин гідрогелю гіалуронової кислоти. У варіанті втілення винаходу, додана незшита гіалуронова кислота складає 7-1500, 9-1100, 10- 1000, 20-500, 50-200, 5-20, 5-15 або 8-12 вагових частин на 100 вагових частин гідрогелю
Зо гіалуронової кислоти. Як продемонстровано у Варіанті втілення 6, ступінь набухання гідрогелів
ГК можна регулювати шляхом змішування незшитої ГК та гідрогелів зшитої ГК за винаходом у певному співвідношенні в процесі виробництва мікроструктур.
В одному варіанті втілення, мікроструктура за винаходом включає додаткові діючі компоненти. В іншому варіанті втілення, діючі компоненти є лікарськими засобами, інгредієнтами для догляду за шкірою або комбінацією цих двох видів. Містячи діючі компоненти, мікроструктура за даним винаходом може ефективно доставляти діючі компоненти у шкіру.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, пропонується спосіб одержання мікроструктур, який включає (а) стадію подачі гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в мікроформу; (Б) стадію інжекції гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в порожнини мікроформи; та (с) стадію відокремлення мікроформи та гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти з утворенням мікроструктури.
Детально стадії способу одержання за даним винаходом виконують так:
Стадія (а): подача гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в мікроформу:
Відповідно до даного винаходу, гідрогель зшитої гіалуронової кислоти спочатку подають у мікроформу.
У значенні, використовуваному в даному винаході, мікроформи можуть бути вироблені з використанням будь-якого способу виробництва мікроформ, застосовуваного у промисловості.
Наприклад, способи виробництва мікроформ, використовуваних в даному винаході включають, без обмеження: процес МЕМ5 (мікроелектромеханічна система), фотолітографію, процес виготовлення мікроголок біодеградуючого полімеру: виробництво, механіка та трансдермальна доставка лікарських засобів (оигпа! ої Сопігоїей Кеїеахе 104, 51-66, 2005), та процес легкої літографії (зої ІйШодгарпу). З перелічених, процес легкої літографії може бути використаний у виготовленні еластичних форм, таких як полідиметилсилоксанових (ПДМС) "мта полі(метилметакрилатних) (ПММА) для виробництва мікроструктури. Технологія виробництва
ПДМСО-форм є типом технології виробництва пластичних матеріалів, яка використовується для одержання бажаних формованих структур різними способами, такими як лиття, інжекційне формування та гаряче тиснення. Наприклад, якщо покриття світлочутливого матеріалу наносять на підкладку, таку як кремнієва пластина та скло, і рисунок переносять з використанням фотомаски, одержуючи в кінцевому підсумку фотошаблон. Потім, проводять бо лиття ПДМСОС з використанням його як форми та спікають для одержання ПДМС-форми для застосування як штампа.
В одному варіанті втілення, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом мають щільності зшивання від 1 до 5095. Оскільки мікроструктура за винаходом та гідрогель зшитої гіалуронової кислоти у ній мають спільний спосіб одержання мікроструктури, будь-які деталі, спільні для них обох, опускаються для уникнення непотрібної складності в даному описі винаходу.
Стадія (Б): Інжекція гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в порожнини мікроформи
Потім, гідрогель зшитої гіалуронової кислоти вводять інжекцією в порожнини мікроформи.
В одному варіанті втілення, інжекцію в даному винаході проводять шляхом прикладання зовнішньої сили до гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти. В іншому варіанті втілення винаходу, така зовнішня сила є віддентровою силою.
В іншому варіанті втілення, інжекцію в даному винаході проводять при тиску нижче атмосферного тиску. У варіанті втілення винаходу, інжекцію проводять при тиску 100-750 мм рт.ст. В іншому варіанті втілення, інжекцію проводять при 100-750, 200-750, 300-750, 400-750, 500-750, 600-750, 100-700, 200-700, 300-700, 400-700, 500-700 або 600-700 мм рт.ст. В іншому варіанті втілення, інжекцію проводять при тиску нижче атмосферного тиску протягом або довше 5 хвилин, 5-180 хвилин, 5-120 хвилин, 5-60 хвилин, 5-30 хвилин, 5-20 хвилин, 10-180 хвилин, 10- 120 хвилин, 10-60 хвилин, 10-30 хвилин, 10-20 хвилин, 13-180 хвилин, 13-120 хвилин, 13-60 хвилин, 13-30 хвилин, 13-20 хвилин або 13-17 хвилин.
В одному варіанті втілення, додають стадію після стадії (Б), на якій гідрогель зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом подають в мікроформу та формують первинну основу певної товщини (Фіг. 1). У цьому випадку, може бути сформована основа такого саме складу, як і мікроструктура, а товщина первинної основи для зменшення деформації становить 10 мкм-200 мкм або 30 мкм-100 мкм.
В іншому варіанті втілення, додають стадію після стадії формування первинної основи для даного винаходу, на якій в мікроформу подають полімер, відмінний від гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти за винаходом та утворюють вторинну основу певної товщини (Фіг. 1). У варіанті втілення, вторинна основа за винаходом містить біосумісний полімер або адгезив. У варіанті втілення, вторинна основа за винаходом містить біосумісний полімер або адгезив. У
Зо певному варіанті втілення винаходу, біосумісний полімер стосується одного чи декількох полімерів, вибраних з незшитої гіалуронової кислоти (Фіг. 15), альгінової кислоти, пектину, карагенану, хондроїтину (сульфату), декстрану (сульфату), хітозану, полілізину, колагену, желатину (деїІайп), карбоксиметилхітину, фібрину, агарози, пулуланполілактиду, полі(гліколіду) (РОСА), співполімеру полілактид-гліколід (РІ СА), гіалуронової кислоти, альгінової кислоти, пектину, карагенану, хондроїтину (сульфату), декстрану (сульфату), хітозану, полілізину, колагену, желатину, карбоксиметилхітину, фібрину, агарози, поліангідриду, поліортоефіру, поліефірестеру, полікапролактону, поліестераміду, полі(масляної кислоти), полі(валеріанової кислоти), поліуретану, поліактирату, полімеру етиленвінілацетату, акрилового ацетату целюлози, нерозкладаного поліуретану, полістиролу (роїузігуепе), полівінілхлориду, полівінілфториду, полі(вінілімідазолу), хлорсульфонатполіолефіни, поліетиленоксид, полівінілпіролідон (ПВП), поліетиленгліколь (ПЕГ),, поліметилметакрилат, гідроксипропілметилцделюлози (ГПМЦ), етилцелюлози (ЕЦ), гідроксипропілцелюлози (ГПЦ), карбоксиметилцелюлози, циклодекстрин, співполімери, що складаються з мономерів, що утворюють такі полімери, та целюлози. У певному варіанті втілення, адгезив стосується одного чи декількох адгезивів, вибраних із силікону, поліуретану, гіалуронової кислоти, фізичного адгезиву (сСесКо), поліакрилу, етилцелюлоз, гідроксиметилцелюлоз, етиленвінілацетату та поліїззобутилену.
Стадія (с): Відокремлення мікроформи від гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти з утворенням мікроструктури.
Після завершення стадії (Б), гідрогель зшитої гіалуронової кислоти видаляють з мікроформи для одержання мікроструктури.
В одному варіанті втілення, після стадії (а) здійснюють стадію висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти. В іншому варіанті втілення, висушування після стадії (а) проводять протягом від 10 хвилин до 60 годин при 15-90 "С, 1-60 годин при 20-80 "С, або 1-50 годин при 20-80 "С. У певному варіанті втілення, висушування після стадії (а) проводять при температурі від 10 до 30 "С, протягом 12-60, 18-52, 24-48, 18-30, або 42-54 годин; при 40-60 "С, протягом 1-8, 2-8, 2-6, 2.5-6, 2-3, 4-8, 4-6, 5-7 або 3-5 годин; або при 60-90 "С чи 60-80 "С протягом 1-5, 1-3, 1,5-5, 1,5-3, 1,5-2.5, 2-4, 2-3 або 1-2 годин.
В одному варіанті втілення, після стадії (б) проводять стадію висушування гідрогелів зшитої бо гіалуронової кислоти. В іншому варіанті втілення, висушування після стадії (б) проводять протягом від 10 хвилин до 60 годин при 15-90 "С, від 10 хвилин до 10 годин при 20-90 "С, від 10 хвилин до 5 годин при 30-80 "С, від 10 хвилин до З годин при 40-80 "С, або від 20 хвилин до 2 годин при 40-80 "С. У певному варіанті втілення, висушування після стадії (б) проводять при температурі від 10 до 30 "С, протягом 36-60 або 42-54 годин; при 40-60 "С, протягом 0,5-7, 5-7, 0,5-2 або 0,5-1,5 годин; при 60-90 "С або 60-80 "С протягом 0,2-4, 2-4, 0,2-1, або 0,2-0,6 годин.
Процес висушування після стадії (б) підвищує механічну міцність мікроструктури та площинність (Паїпез55) основи.
В одному варіанті втілення, перед стадією (а), проводять стадію висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти. В іншому варіанті втілення, висушування перед стадією (а) проводять протягом від 10 хвилин до 60 годин при 15-90 "С, 1-30 годин при 20-90 "С, 1-25 годин при 20-80 "С, від 1,5 до 22 годин при 20-80 "С. У певному варіанті втілення, висушування перед (а) проводять протягом від 10 хвилин до 60 годин при 15-90 "С, 10-30 годин при 15-30 "С, 2-6 годин при 40-60 "С, або 1-3 годин при 60-80 "С. Висушування гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, яке проводять перед стадією (а), приводить до зменшення об'єму гідрогелю зшитої ГК на величину від 3/100 до 1/50.
В іншому варіанті втілення, висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти після стадії (а) проводять при тиску нижче атмосферного тиску. Якщо висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти після стадії (а) проводять при атмосферному тиску, рівному 1 (760 мм рт.ст.), час висушування може бути зменшений в середньому на 4095, що в кінцевому підсумку підвищує схоронність діючих компонентів, коли компоненти (наприклад, лікарський засіб або інгредієнти для догляду за шкірою) вводять до складу мікроструктури за даним винаходом. У певному варіанті втілення, висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти після стадії (а) проводять при тиску 100-750 мм рт.ст. В іншому варіанті втілення, висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти після стадії (а) проводять при 100-750, 200-750, 300-750, 400-750, 500-750, 600-750, 100-700, 200-700, 300-700, 400-700, 500-700 або 600-700 мм рт.ст. У певному варіанті втілення, висушування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти після стадії (а) проводять при тиску нижче атмосферного тиску протягом більш ніж 5 хвилин, 5-180 хвилин, 5-120 хвилин, 5-60 хвилин, 5-30 хвилин, 5-20 хвилин, 10-180 хвилин, 10-120 хвилин, 10-60 хвилин, 10-30 хвилин, 10-20 хвилин, 13-180 хвилин, 113-120 хвилин, 13-60 хвилин, 13-30 хвилин, 13-20
Зо хвилиног 13-17 хвилин.
В одному варіанті втілення, перед стадією (а) проводять стадію гомогенізації гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти. У використовуваному в даному документі значенні, термін "гомогенізація" означає доведення гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти до однорідного розміру частинок. При проведенні гомогенізації в даному винаході, можливе одержання гідрогелів з меншим розподілом частинок за розміром та низьким тиском видавлювання (ргоїгизіоп) та регулювання розміру частинок гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, щоб вони не перевищували розміру порожнин форм мікроструктур.
В одному варіанті втілення, спосіб за даним винаходом включає додані стадії (перед-а) одержання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, що включає стадію (і), на якій до гіалуронової кислоти додають основу до стадії (а), та стадію (ії) додавання зшивального агента до продукту стадії (ї) для проведення реакції зшивання.
В іншому варіанті втілення, середня молекулярна вага гіалуронової кислоти за даним винаходом становить 100-5000 кДа. У певному варіанті втілення, середня молекулярна вага гіалуронової кислоти за даним винаходом становить 100-4500, 150-4500, 2000-4200 кДа, 220- 4200, 220-1500, 3000-1500, 350-1500, 220-550, 240-490, 3000-3500, 1000-1800, 1200-1500, або 300-400 кДа.
В іншому варіанті втілення, продукт стадії (ії) за даним винаходом має концентрацію 5-5095 (мас./об.). У певному варіанті втілення, продукт стадії (і) за даним винаходом має концентрацію 5-40, 5-35, 5-30, 5-25, 5-20, 5-15, 5-13, 8-40, 8-35, 8-30, 8-25, 8-20, 8-15, 8-13, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 10-20, 13-40, 13-35, 13-30, 13-25, 13-20, 13-15, 15-40, 15-35, 15-30, 15-25, 15-20, 18-40, 18- 35, 18-30, 18-25, 18-20, 28-40, 28-35, 28-32, або 28-30 95 (мас./об.).
В іншому варіанті втілення, продукт стадії (ї) за даним винаходом має рН 11-13 або 12-13.
В іншому варіанті втілення, зшивальний агент, використовуваний в даному винаході, є зшивальним агентом на основі простих ефірів. У певному варіанті втілення, зшивальний агент є дигліцидильним простим ефіром 1,4-1,4-бутандіолу. У певному варіанті втілення, зшивальний агент додають в кількості 0,5-50 96 мол. повторюваних ланок гіалуронової кислоти. Змінюючи концентрацію зшивального агента, можна регулювати щільність зшивання гіалуронової кислоти.
В іншому варіанті втілення, реакція зшивання за даним винаходом проводиться протягом 10-36 годин при 20-507С. У певному варіанті втілення, реакція зшивання за винаходом 60 проводиться протягом 12-36 годин при 20-30 "С, 18-30 годин при 20-30 "С, або 21-27 годин при
20-30 "С. У певному варіанті втілення, реакція зшивання за винаходом проводиться 10-30 годин при 25-35 "С, 15-25 годин при 25-35 "С, або 18-22 годин при 25-35 "С.
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, що утворюється після завершення реакції зшивання, може бути промитий сольовим розчином або розчином хлориду натрію (Масі) для видалення будь-яких залишків ВООЕ або МаонН, причому одночасно може бути проведений процес набухання. Якщо буде доданий розчин етанолу (наприклад, 8095 розчин етанолу), частинки гідрогелю утворюються в результаті осадження, причому будь-які нереакційноздатні сполуки можуть бути легко видалені.
В іншому варіанті втілення, мікроструктура за даним винаходом включає додану незшиту гіалуронову кислоту. У певному варіанті втілення, вміст доданої незшитої гіалуронової кислоти становить 5-2000 вагових частин на 100 вагових частин гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
У певному варіанті втілення, вміст доданої незшитої гіалуронової кислоти стаговить 10-1000, 7- 1500, 9-1100, 20-500, 50-200, 5-20, 5-15 або 8-12 вагових частин на 100 вагових частин гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
В іншому варіанті втілення, основи за даним винаходом включають, без обмеження, звичайні основи (наприклад, Маон), використовувані в цій галузі техніки. У певному варіанті втілення, основа стосується розчину Маон. У певному варіанті втілення, основа стосується 0,25Н-5Н розчину Ммаон.
Оскільки мікроструктура за винаходом та гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, що входить до неї, мають спільний спосіб одержання мікроструктури, будь-які спільні деталі для цих двох об'єктів були опущені для уникнення небажаного ускладнення опису даного винаходу.
Корисний ефект
Далі описані характеристики та переваги даного винаходу: (а) Даний винахід забезпечує мікроструктури з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти та спосіб їх отримання. (Б) Даний винахід, що передбачає одержання мікроструктур з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, дозволяє отримувати мікроструктури з однорідною формою та мінімальною деформацією. (с) Крім цього, мікроструктури, виготовлені з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової
Зо кислоти за даним винаходом, можуть поліпшувати старіння шкіри, наприклад, зморшки, поповнювати вологість, легко абсорбують рідини організму завдяки чудовій здатності до набухання, забезпечують більш тривале перебування в організмі завдяки стійкості до ферменту, що розчинює гіалуронову кислоту, створюючи можливість надійної доставки діючих компонентів в організм.
Стислий опис креслень
Фігура Та є схематичним зображенням мікроструктури, одержуваної з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти (ГК), та способу її одержання за даним винаходом.
Фігура 16 є мікроскопічним зображенням мікроструктур, одержуваних відповідно до Варіанта втілення 3-1 винаходу. Товщина вторинної основи мікроструктур регулювалася шляхом додавання незшитої ГК.
Фігура 2 є блок-схемою способу одержання мікроструктури за даним винаходом. Фігура 2а є типовою схемою способу одержання мікроструктур за даним винаходом, а Фігура 26 є конкретною схемою Варіанта втілення 3-2 винаходу.
Фігура За є мікроскопічним зображенням (Мікоп Есіїрсе 80і; 100х) мікроструктур, одержуваних з використанням зшитих гідрогелів гіалуронової кислоти відповідно до Варіанта втілення 2-3 винаходу.
Фігури ЗБ та Зс є електронними мікроскопічними зображеннями (ЗЕМ, УЕОЇ. О5М-7500Е; 70х) мікроструктур, одержуваних з використанням зшитих гідрогелів гіалуронової кислоти відповідно до Варіанта втілення 3-2 винаходу.
Фігура 4 є мікроскопічними зображеннями (Мікоп Есіїрхе 80; 40х) гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, коли їх вміст в мікроструктурах перевищує межу максимального вмісту (тахітит сопієпі зсоре).
Фігура 5 є зображеннями мікроскопічних спостережень мікроструктур, одержуваних, коли гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти перевищують верхню межу діапазону в'язкості (Мікоп
Есіїрзе 80, 80х).
Фігура 6 зображує набухлі гелі мікроструктур, одержаних з використанням немодифікованої гіалуронової кислоти (незшитої ГК) та мікроструктур, одержаних шляхом змішування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти та немодифікованої гіалуронової кислоти (незшитої ГК).
Фігури 7а та 760 показують результати випробувань механічної міцності мікроструктур, бо вироблених з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, одержаної з використанням способу за даним винаходом.
Фігура 8 є мікроскопічним зображенням (Мікоп Есіїрзе 80; 40х) мікроструктур, у яких інжекція гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, одержаної відповідно до даного винаходу, проводилася з недостатньою відцентровою силою під час виготовлення мікроструктури.
Фігура 9 є мікроскопічним зображенням (Мікоп Есіїрзе 80і; 40х) мікроструктур, коли інжекція гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, одержаного відповідно до даного винаходу, не була проведена у належний спосіб при зниженому тиску (ипдег аергеззигілей сопайіопе) під час виготовлення мікроструктури.
Фігура 10 є мікроскопічним зображеннями (Мікоп Есіїрхе 80і; 4Ох (фіг. 10а); 8Ох (Фіг. 105)) мікроструктур, коли гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний відповідно до даного винаходу, не був належно висушений шляхом проведення додаткового процесу висушування під час виготовлення мікроструктури.
Детальний опис кращого прикладу
Далі за допомогою прикладів наведений детальний опис даного винаходу. Пересічним фахівцям в цій галузі техніки слід розуміти, що ці кращі приклади є лише ілюстративними і домагання даного винаходу не обмежені такими прикладами.
Приклади
Приклад 1: Одержання гідрогелю зшитої гіалуронової кіслоти
Приклад 1-1: Використання 1095 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 360 кДа)
Приклад 1-1-1
Палуронову кислоту (Віоотаде геда Віоїесппоюду Со., ЇЖ4., СПіпа) із середньою молекулярною вагою 360 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 240-490 кДа) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М МаонН) в концентрації 1095 (мас./0б.) та додають дигліцидильний простий ефір 1,4-бутандіолпу (ВООЕ) для реакції зшивання з гідроксильною групою. Додають ВОЮОЕ в кількості 10 96 мол. від повторюваних ланок ГК. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 25 "С або протягом 20 годин при 30" С. Розчин гіалуронової кислоти має рН 12. Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та маон. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти вимірюють з використанням
Зо методу аналізу Н'-ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу), і щільність зшивання становила 19,75905.
Приклад 1-1-2
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти одержують з використанням способу, описаного у
Прикладі 1-1-1, за винятком того, що ВООЕ додають в кількості 12 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 25,5905.
Приклад 1-1-3
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти одержують з використанням способу, описаного у
Прикладі 1-1-1, за винятком того, що ВООЕ додають в кількості 15 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 20,5965.
Приклад 1-1-4
ВООЕГідрогель зшитої гіалуронової кислоти одержують з використанням способу, описаного у Прикладі 1-1-1, за винятком того, що ВООЕ додають в кількості 30 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 30,5965.
Приклад 1-1-5
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти одержують з використанням способу, описаного у
Прикладі 1-1-1, за винятком того, що ВООЕ додають в кількості 40 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 31,75965.
Приклад 1-2: Використання 1595 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 360 кДа)
Приклад 1-2-1
Палуронову кислоту (Віоотаде Егеда Віоїесппоюду Со., Ца., СПіпа) із середньою молекулярною вагою 360 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 240-490 кДа) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М Маон) в концентрації 1595 (мас./об.) і додають ВООЕ для реакції зшивання з гідроксильною групою. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 25 "С або протягом 20 годин при 30 "С. Розчин гіалуронової кислоти має рН 12. Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та Маон. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 9,25905.
Приклад 1-2-2
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти одержують з використанням способу, описаного у 60 Прикладі 1-2-1, за винятком того, що ВООЕ додають в кількості 7,5 96 мол. від повторюваних ланок ГК. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 19,75965.
Приклад 1-3: Використання 2095 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 360 кДа)
Палуронову кислоту (Віоотаде геда Віоїесппоїоду Со., Ц4., СВіпа) із середньою молекулярною вагою 360 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 240-490 кДа) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М Маон) в концентрації 2095 (мас./об.) і додають ВООЕ для реакції зшивання з гідроксильною групою. Додають ВООЕ в кількості З 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 257С або протягом 20 годин при 30 "С. Розчин гіалуронової кислоти має рН 12. Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та Маон. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 6,25965.
Приклад 1-4: Використання 3095 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 360 кДа
Палуронову кислоту (Віоотаде геда Віоїесппоюду Со., Ца4., СВпіпа) із середньою молекулярною вагою 360 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 240-490 кДа) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М Маон) в концентрації 3095 (мас./об.) і додають ВООЕ для реакції зшивання з гідроксильною групою. Додають ВООЕ в кількості 1 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 257С або протягом 20 годин при 30 "С. Розчин гіалуронової кислоти має рН 12. Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та Маон. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 2,25965.
Приклад 1-5: Використання 1095 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 1400 кДа)
Приклад 1-5-1
Палуронову кислоту (Віоотаде геда Віоїесппоюду Со., Ца4., СВпіпа) із середньою молекулярною вагою 1400 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 1000-1800 кДа) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М Маон) в концентрації 1095 (мас./об.) і додають ВООЕ для реакції зшивання з гідроксильною групою. Додають ВОЮОЕ в кількості 12 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 25 "С або протягом 20 годин при 30 "С. Розчин гіалуронової кислоти має рН 12.
Зо Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та Маон. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 21,25965.
Приклад 1-5-2
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти одержують з використанням способу, описаного у
Прикладі 1-5-1, за винятком того, що ВООЕ додають в кількості 20 95 мол. від повторюваних ланок ГК. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 26,75905.
Приклад 1-6: Використання 2095 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 3200 кДа)
Палуронову кислоту (Віоотаде геда Віоїесппоюду Со., Ца4., СВпіпа) із середньою молекулярною вагою 3200 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 2400-4000 кДа, СРМ, Сгесп
Керибіїс) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М Маон) в концентрації 2095 (мас./об.) і додають ВООЕ для реакції зшивання з гідроксильною групою. Додають ВООЕ в кількості 5 90 мол. від повторюваних ланок ГК. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 25 "С або протягом 20 годин при 30 "С. Розчин гіалуронової кислоти має рН 12. Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та Маон. Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 7,75905.
Приклад 1-7: Використання 3095 гіалуронової кислоти (середня молекулярна вага 3200 кДа)
Палуронову кислоту із середньою молекулярною вагою 3200 кДа (діапазон значень молекулярної ваги 2400-4000 кДа) повністю розчиняють в лужній воді (0,25 М Мао9н) в концентрації 3095 (мас./0б.) і додають ВОЮОЕ для реакції зшивання з гідроксильною групою.
Додають ВОЮОЕ в кількості 1 96 мол. від повторюваних ланок ГК. Для завершення реакції зшивання, реакцію проводять протягом 24 годин при 25 "С або протягом 20 годин при 30 "с.
Розчин гіалуронової кислоти має рН 12. Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти промивають дистильованою водою або сольовим розчином для видалення залишків ВООЕ та маон.
Щільність зшивання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти становила 2,25905.
Приклад 2: Одержання мікроструктури, що використовує гідрогель зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом
Виготовлення ПДМС-мікроформи
Вихідну опуклу форму виготовляють на кремнієвій пластині з використанням процесу МЕМ5 бо (мікроелектромеханічної системи) і потім використовують термореактивний силікон
(полідиметилсилозан; ПДМС) для виготовлення негативної форми з вихідної опуклої форми.
Приклад 2-1 (ПДМС) Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний з використанням способу за
Прикладом 1 подають в ПДМС-мікроформу та висушують протягом 48 годин при кімнатній температурі (25 7С), шести годин при 50 "С, або трьох годин при 70 "С. Потім проводять інжекцію гідрогелю в порожнини форми і форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
Приклад 2-2
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний з використанням способу за Прикладом 1, подають в ПДМС-мікроформу і проводять інжекцію в порожнини форми в умовах зниженого тиску (650 мм рт.ст., 15 хвилин). Потім його висушують протягом 48 годин при кімнатній температурі (25 "С), шести годин при 50 "С, або трьох годин при 70 "С, і форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
Приклад 2-3
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний з використанням способу за Прикладом 1 подають в ПДМС-мікроформу і проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням при 9009 протягом 15 хвилин. Потім його висушують протягом 48 годин при кімнатній температурі (25 "С), шести годин при 50 "С, або трьох годин при 70 "С, і форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
Приклад 2-4
Висушують 100 мл гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, одержаного з використанням способу за Прикладом 1, протягом 20 годин при кімнатній температурі, чотирьох годин при 50 "С, або двох годин при 70 "С, до об'єму гідрогелю З мл або 10 мл. Після цього гідрогель подають в ПДМС-мікроформу і проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням при 9009 протягом 60 хвилин. Потім форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
Приклад 2-5
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний з використанням способу за Прикладом 1, подають в ПДМС-мікроформу після гомогенізації за допомогою гомогенізатора (Ргітіх
Зо Согрогайоп, дарап) при 8000 об/хв протягом 10 хвилин. Потім його висушують протягом 24 годин при кімнатній температурі, п'яти годин при 50 "С, або 2,5 годин при 70 "С, та рівномірно проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням при 9009 протягом 20 хвилин.
Потім форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
Проміжний процес висушування допомагає підвищити механічну міцність мікроструктури та площинність основи.
Приклад 2-6
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний з використанням способу за Прикладом 1, подають в ПДМС-мікроформу після гомогенізації за допомогою гомогенізатора при 8000 об/хв протягом 10 хвилин. Потім його висушують протягом 12 годин при 37 "С, чотирьох годин при
Б50"С, або 2,5 годин при 70 "С, та рівномірно проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням при 9009 протягом 20 хвилин. Додатково висушують протягом години при 50 "С або 30 хвилин при 70 "С. Потім форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти. Додатковий процес висушування допомагає підвищити механічну міцність мікроструктури завдяки додатковому видаленню залишків вологи.
Приклад 2-7
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, одержаний з використанням способу за Прикладом 1 подають в мікроформу після гомогенізації за допомогою гомогенізатора при 8000 об/хв протягом 10 хвилин. Потім його висушують протягом семи годин при 37 "С, 2,5 годин при 50 С, або 1,5 годин при 70 "С при зниженому тиску (684 мм рт.ст.), та рівномірно проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням при 9009 протягом 20 хвилин. Додатково висушують протягом години при 50 "С або 30 хвилин при 70 "С. Потім форму видаляють з одержанням мікроструктури гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти. Процес висушування при зниженому тиску сприяє інжекції в форму одержуваного матеріалу, скорочує час проміжного висушування (в середньому на 4095), та підвищує стабільність при введенні лікарського засобу в мікроструктуру.
Порівняльний приклад 1: Одержання мікроструктури з використанням лише немодифікованої (незшитої) гіалуронової кислоти
Подають в ПДМС-мікроформу 3095 (мас./06б.) незшитої гіалуронової кислоти і проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням протягом 15 хвилин при 90049. Потім її бо висушують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі (25 "С) та форму видаляють з одержанням мікроструктури.
Приклад 3: Одержання мікроструктури з використання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти та гідрогелю немодифікованої (незшитої) гіалуронової кислоти
Приклад 3-1
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти за Прикладом 1 гомогенізують з використанням гомогенізатора при 8000 об/хв протягом 10 хвилин. Потім гідрогель зшитої гіалуронової кислоти змішують з незшитою гіалуроновою кислотою у ваговому співвідношенні 1:1, 1:5, 1:10 або 5:1.
Повністю видаляють пузирі за допомогою процесу деаерації з використанням вакуумної помпи (750 мм рт.ст.) перед подачею гідрогелю в мікроформу. Проводять інжекцію гідрогелю в порожнини форми при зниженому тиску (650 мм рт.ст., 15 хвилин), висушують протягом 48 годин при кімнатній температурі (25 "С), шість годин при 50 "С або 3 годин при 70 "С. Потім форму видаляють з одержанням мікроструктури, що містить гідрогель зшитої гіалуронової кислоти та незшиту гіалуронову кислоту.
Приклад 3-2
Гідрогель зшитої гіалуронової кислоти іп Приклад 1 гомогенізують з використанням гомогенізатора при 8000 об/хв протягом 10 хвилин. Потім гідрогель зшитої гіалуронової кислоти змішують з незшитою гіалуроновою кислотою у ваговому співвідношенні 1:1, 1:5, 1:10 або 5:1.
Гідрогель подають в мікроформу при зниженому тиску (250 мм рт.ст., з видаленням пузирів) і пузирі повністю видаляються за допомогою додаткового процесу деаерації з використанням вакуумної помпи (750 мм рт.ст., 15 хвилин). Гідрогель висушують протягом 12 годин при 37 "С, чотирьох годин при 50 "С або 2,5 годин при 70С та рівномірно проводять інжекцію в порожнини форми з центрифугуванням протягом 20 хвилин при 9009. Потім додатково висушують протягом години при 50 "С або 30 хвилин при 70 "С. Потім форму видаляють з одержанням мікроструктури, що містить гідрогель зшитої гіалуронової кислоти та незшиту гіалуронову кислоту.
Приклад 4: В'язкопружність гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти
Гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти мають різні в'язкопружності, в залежності від способу зшивання та кількості доданого зшивального агента. Якщо гідрогель має надмірно високу в'язкість (більше 2500000 СП) або надмірно високий модуль пружності (більше 100 кПа при
Зо вимірюванні на 1 Гц), то неможливо виготовити мікроструктуру з бажаною формою та твердістю.
Цей варіант втілення був здійснений з метою перевірки умов одержання мікроструктури, пов'язаних з в'язкопружністю гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти за даним винаходом. При одержанні мікроструктури на підставі в'язкопружності гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, можна регулювати час висушування та умови центрифугування. Якщо модуль пружності, вимірюваний при 1 Гц, перевищує 100 Па, або середній розмір частинок гелю перевищує 200 мкм або є гетерогенним, то потрібний процес гомогенізації частинок гідрогелю.
Для контролю в'язкопружності гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, одержаної за даним винаходом, вимірювали комплексну в'язкість (|п"|, Пас), модулі пружності (с, Па) та коефіцієнти в'язкості (", Па) продуктів Варіантів втілення від 1-1 до 1-5.
Використовуючи реометр АК 2000ЕХ (Т.А Іпзігитепів Ца., ОА), 4 см, 2"-конус та геометрію пластина-пластина, проводили вимірювання при 195 деформації та частотою коливань від 0,02 до 1 Гц. В Таблиці 1 наведені комплексні в'язкості, виміряні при 0,02 Гц і модулі пружності та коефіцієнти в'язкості, виміряні при 1 Гц. Похибка обладнання складала «1095, і випробування проводили при 25 70.
Таблиця 1
М Кількість доданого Комплексна| Модуль | Коефіцієнт Максимальний олеку- шо . ; . вміст гідрогелю зшивального в'язкість | пружності| в'язкості . лярна о й й і зшитої ГК, що може агента (95 мол. на Чи") (5) (с") й вага ГК міститися в (кДа) повторювану (Пас при |/ (Па при 1) (Па при 1 мікроструктурі (95, ланку ГК) 0,02 Гц) Гц) Гц) мас /об. тен тро пз 1 тов тони постав
Як показано у Таблиці 1, комплексна в'язкість та модуль пружності гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти залежать від молекулярної ваги ГК та співвідношення зшивального агента.
Було підтверджено, що, коли вихідна концентрація реакційноздатної гіалуронової кислоти становить 1095 (мас./0б.), комплексна в'язкість та модуль пружності гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти збільшуються з ростом кількості доданого зшивального агента. При цьому, якщо вихідна концентрація реакційноздатної ГК збільшується, навіть якщо додана кількість зшивального агента є малою, вона демонструє відносно високі значення комплексної в'язкості та модуля пружності.
Крім цього, після сушіння продуктів за Прикладами від 1-1 до 1-5 перед подачею в форму, як описано у Прикладі 2-4, автори винаходу виміряли максимальні рівні гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, що не будуть перешкоджати одержанню мікроструктур, шляхом зміни концентрацій. Результати вимірів наведені у Таблиці 1. Було підтверджено, що, коли вміст самого лише гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти перевищує максимальний вміст під час виготовлення мікроструктури, висока еластичність (або відновлювальна сила (гевіогіпу гТогсе)) ускладнює інжекцію в форму. Більш конкретно, якщо вміст твердих речовин у гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти в Прикладі 1-1-2 був заданий рівним 1595 та використовувалася процедура одержання, описана у Прикладі 2-4, то висушена мікроструктура мала гетерогенний характер і кількість матеріалу, що подається в форму, відрізнялася для різних структур, що призводило до одержання мікроструктур різної довжини (Фіг. 4).
Приклад 5: Вимірювання діапазону в'язкості гомогенізованого гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти
Для встановлення діапазону в'язкості гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, одержаного у
Прикладі 1, продукти Прикладів від 1-ї до 1-5 гомогенізували за допомогою подрібнювача (гомогенізатор або плунжерний млин) та їх в'язкості вимірювали з використанням віскозиметра (ВгоокКіеїа ОМ-Ї ргіте).
Гомогенізовані гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти переносили до лабораторних склянок, ретельно уникаючи утворення бульбашок. Їх залишали без нагляду при кімнатній температурі
Зо на 2-3 години до встановлення встановлення однорідної температури зразка в цілому. Потім,
лабораторні склянки закріпляли на плоскій поверхні, швидкість обертання регулювали з використанням шпінделя І М62 або 64, поки величина крутного моменту не досягала значення в діапазоні 10-10095. Через три хвилини після початку вимірювання, зчитували стабілізоване значення в'язкості та вимірювали в'язкості гомогенізованих гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти. Діапазони в'язкості наведені у Таблиці 2.
Таблиця 2
Кількість доданого Швид- - зшивального агента Шпіндель кість Крутний о. о момент В'язкість (СП) (95 мол. на повторювану Мо обертання (6) ланку ГЮ (об/хв) Й 63 | 600 | 70-20 | 300-450 63 | 600 | 30-40 | 300-450 63 | 60 | 71-93 | 14000-19000
Було підтверджено, що, коли гідрогель зшитої гіалуронової кислоти у Прикладі 1-1-1 був одержаний з в'язкістю в діапазон 2500000 СП відповідно до Прикладу 2-4, було неможливо рівномірно проводити інжекцію гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в форму, з одержанням в результаті мікроструктур з порожнинами усередині або розривами посередині (Фіг. 5).
Приклад 6: Перевірка іп-міго деградації гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти (аналіз з гіалуронідазою)
Для перевірки інгібування іп-міго деградації гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, одержаних у спосіб за даним винаходом, проводили тестування на деградацію з використанням ферментативного гідролізу гіалуронової кислоти у продуктах Прикладів від 1-1 до 1-7.
Автори винаходу модифікували спосіб Кеї55ід еї аІ. (модифікований колориметричний спосіб аналізу М-ацетиламіноцукру, у. Віої. Спет. 1955, 217:959-966) для проведення випробувань іп- міго деградації ферментом, що розчиняє гіалуронову кислоту (аналіз з гіалуронідазою).
Поміщали в пробірки однакові за масою зразки гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти. у
Прикладах від 1-1 до 1-7. Потім додавали 0,2 М фосфатно-сольовий буфер (РВ5) (рН 74), який містить 500 Од/мл ферменту, що гідролізує гіалуронову кислоту (гіалуронідаза, з бичачих яєчок,
Зідта-АїІдгісп, ОА). Ці суміші залишали для проведення реакції при 37 "С на 6 годин та на 48 годин, відповідно. Після зупинення ферментативної реакції, додають 0,8М борат калію (рн 9,1) для перетворення М-ацетилглюкозаміну (МАС), що утворюється як продукт деградації в результаті ферментативної реакції, на проміжну сполуку, а саме, глюкоксазолін, і потім нагрівають протягом 5 хвилин при 100 "С. Для вимірювання кількості М-ацетилглюкозаміну, який утворюється в результаті деградації додають в пробірку опроявник кольору п- диметиламінобензальдегід (ОМАВ) і проводять реакцію протягом 30 хвилин при 37 "С. Потім
Зо вимірюють кількість МАС в підданих деградації продуктах зшивання з використанням супернатанта після центрифугування (3000 об/хв, 10 хвилин), з використанням УФ-поглинання при 585 нм. Таблиця З показує відносні ефекти інгібування біодеградації продуктів Прикладів від 1-1 до 1-7, спричиненої ферментом, що розчиняє гіалуронову кислоту, при показнику деградації незшитої гіалуронової кислоти, рівному 100905.
Таблиця З
Молекулярна Кількість доданого Коефі- вага ГК зшивального агента цієнт біодеградації (90) (кДа) (95 мол. на повторювану| зшивання ланку ГК) до
Порівняльний приклад 360 (незшита ГК)
Як показано у Таблиці 3, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти Прикладів від 1-1 до 1-7 демонструють інгібуючий ефект на присутній в організмі фермент, що розчиняє гіалуронову кислоту, і внаслідок цього, більш тривалу присутність у шкірі, ніж для незшитої ГК. Отже, мікроструктури, виготовлені з використанням цих гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, забезпечують довготривалу присутність в організмі та поліпшені ефекти догляду за шкірою, та створюють можливість надійної доставки діючих компонентів в організм.
Приклад 7: Перевірка іп-міго показника ферментативної деградації (періоду напіввиведення) мікроструктур, одержаних з використанням гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти
Для перевірки відмінностей в іп-міго показниках ферментативної деградації, відповідно до способу одержання мікроструктур з використанням гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти, були виготовлені мікроструктури з використанням продуктів Прикладів від 1-1 до 1-7 та способу
Прикладу 2-2. Мікроструктури потім розрізали до певного розміру та проводили аналіз з гіалуронідазою. Потім порівнювали час, потрібний для руйнування мікроструктур на 5095.
Мікроструктури, розрізані на шматочки певного розміру, переносили у відповідні пробірки і потім додавали 0,2 М фосфатно-сольовий буфер (РВ5) (рН 7,4), що містить 16 одиниць/мл ферменту, що розчиняє гіалуронову кислоту (гіалуронідаза, з бичачих яєчок, бідта-Айагісн,
БА). Ці суміші використовували для проведення реакції при 37 "С протягом 24 годин, 40 годин, 48 годин, 72 годин, 120 годин, 216 годин та 360 годин, відповідно. Ферментативні реакції зупиняли після закінчення відповідного часу реакції, додавали 0,8М борат калію (рН 9,1) для перетворення М-ацетилглюкозаміну (МАС), який є продуктом деградації, утворюваним в результаті ферментативної реакції на проміжну сполуку, а саме, глюкоксазолін, і потім нагрівали протягом 5 хвилин при 100 "С. Для вимірювання кількості М-ацетилглюкозаміну, утворюваного в результаті деградації до пробірки додають опроявник кольору п- диметиламінобензальдегід (ОМАВ) та реакцію проводять протягом 30 хвилин при 37 "С. Потім
Зо вимірюють кількість МАС у підданих деградації продуктах зшивання з використанням супернатанта після центрифугування (3000 об/хв, 10 хвилин), з використанням УФ-поглинання при 585 нм. Показник деградації незшитої гіалуронової кислоти встановлювали рівним 10095 і обчислювали показник деградації за результатами визначення похідного для кожного моменту часу, щоб знайти час, потрібний для деградації 5095 матеріалу (період напівперетворення).
Таблиця 4 показує відносну швидкість біодеградації мікроструктур, одержаних з використанням продуктів Прикладів від 1-1 до 1-7, спричинюваної ферментом, що розчиняє гіалуронову кислоту, при показнику деградації незшитої гіалуронової кислоти, рівному 10095.
Таблиця 4 о. Швидкість фермен-
Й Кількість доданого
Процес Гідрогель зшитої | зшивального агента | Щільність : й . й мікроструктури виготовлення гіалуронової (95 мол. на зшивання Періо мікроструктури кислоти повторювану ланку (У) . род го) напівперетворення (час)
Порівняльний приклад незшита Г п 2.2 рик є
Приклад 8: Випробування ступеня набухання мікроструктури, одержаної з використанням гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти
При повторному додаванні води до гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти після їх висушування, гідрогелі демонструють високі ступені набухання. Обмежуючи діапазон ступенів набухання при виготовленні мікроструктури, можна регулювати час всмоктування та швидкість доставки лікарських засобів в організмі.
Зокрема, використання мікроструктур для введення у шкіру, виготовлених з використанням матеріалу з високими показниками всмоктування в організмі та ступеня набухання, може давати чудові результати догляду за шкірою.
Гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти, які були повністю висушені протягом більш ніж шести годин у сушарці при 70 "С в Прикладі 1, та мікроструктури, висушені з використанням способів
Прикладів 2-1, від 2-4 до 2-7, та 3-2, розрізали на шматочки певного розміру, занурювали у воду, і потім витримували при кімнатній температурі протягом 24 годин, щоб мікроструктури могли досягти повної рівноваги. Набухлі гідрогелі зшитої ГК та структури витягали та звільняли від поверхневої води, і поміщали в сушарку після вимірювання їх ваги. Потім, після повного видалення вологи, вимірювали вагу висушених гідрогелів зшитої ГК та мікроструктур для обчислення ступенів набухання структур з використанням такої формули:
ЯНВ ох 100)
Ступінь набухання (95) - не
Мус: Вага набухлої мікроструктури, Ума: Вага висушеної мікроструктури
Таблиця 5
Спосіб Гідрогель зшитої | Щільність . Співвідношення й Ступінь
Й . Гомогенізо- | компонентів суміші набу- виготовлення гіалуронової зшивання . : : о гу. мікроструктури КИСЛОТИ (об) ваний чи ні |/ (гідрогель зшитої ГК"! хання незшита ГК) до
Приклад 2-1 Приклад 1-3 65 | 7-7 7777717171717- 1111111 37560
Приклад2-4 |Приклад 1-3 65 | щ/- 77777717 - 7711 40200
Приклад2-5 |Приклад 1-3 625 | з | щ(Бх - (, | 69540
Приклад2-6 |Приклад 1-3 625 | з- | щ(Б- | 70110
Приклад 1-1-1 19,75 | (ж 17777777 - | 9300
Прикладі-ї-2 | 25,5 | з | («Б - щ | 3050
Прикладі1-ї-3. | 205 | 5 | щ-(«- | 2900
Прикладі-ї-4 | 305 | я | - | 2370
Приклад 1-1-5 3175 | я |! юЮюЮюЮКки- (1 2200
Приклад2-7 |Прикладї-2-ї | 925 | т | - (| 2330
Приклад 1-2-2 19,75 | ж 17777777 - 1111 2910
Приклад 1-3 625 | я-1 | щБ- | 3730
Приклад 1-4 225 | я | -ЮрЮрюл- 71114800
Приклад 1-5-1 225 | я | щ.- (1370
Приклад 1-5-2 26,75 | (ж /! щюК- заво 57840 38230
Приклад 3-2 Приклад 1-3 6,25 шо 26220 11040
Як показано у Таблиці 5, гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти та мікроструктури за даним винаходом набухають у 20-400 разів. Після процесу гомогенізації, вони можуть набухати навіть у 700 разів. Крім цього, якщо незшиту гіалуронову кислоту змішувати у певному співвідношенні при виготовленні мікроструктури, то ступінь набухання можна регулювати.
Приклад 9: Випробування з підтримання ступеня набухання мікроструктури, вигоготовленої з використанням гідрогелю зшитої ГК та немодифікованої (незшитої) ГК протягом тривалих періодів часу (7 днів)
Після гомогенізації гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти у Прикладі 1 та змішування гідрогелів зшитої гіалуронової кислоти та незшитої ГК у ваговому співвідношенні 1:10, виготовляли мікроструктури з використанням способу за Прикладами 3-1. Потім порівнювали ступені набухання протягом періоду від одного до семи днів.
Для випробування ступенів набухання, мікроструктури, виготовлені з використанням способу вищевказаного Прикладу, розрізають на шматочки 10-20 мг/см?7. Потім бавовняну марлю або салфетку з нетканого матеріалу поміщають в колбу плоско в один шар та додають сольовий розчин, що містить фосфатно-сольовий буфер (РВ5) або 0,00395 метиленовий синій для повного просочування марлі або салфетки. Потім вирізають зразки мікроструктури з однаковою вагою по 0,01 г та поміщають на зволожену марлю або салфетку з нетканого матеріалу. Закривають колбу пробкою для запобігання висиханню марлі або салфетки та зберігають в термостаті при 37 "С. Набухлі мікроструктури зважують в перший, другий, третій, шостий та сьомий дні для спостереження змін ступеня набухання.
Ступінь набухання обчислюють з використанням формули, наведеної у Прикладі 8 і результати наведені у Таблиці 6.
Таблиця 6
Гідрогель Співвідношення спосіб гіалуронової | (гідрогель зшитої ГК) . День 1 |День 2 | День З | День 6 | День 7 мікроструктури кислоти незшита ГК)
Порівняльний приклад (ндроєеть Приклад 2-2 незшитої ГК)
Приклад 3-1
Як показано у Таблиці 6, мікроструктура, виготовлена з використанням самої лише незшитої гіалуронової кислоти, не демонструє жодного набухання в сольовому розчині, у той час як мікроструктура, виготовлена відповідно до Прикладу 3-1 після змішування гідрогелю ГК, одержаного відповідно до Прикладу 1, з незшитою ГК, демонструє велике набухання та залишається набухлою протягом семи днів без істотних змін.
Спостереження форми мікроструктур показало, що мікроструктура, виготовлена з використанням самої лише незшитої ГК, не демонструє ніякого набухання в сольовому розчині та повністю розчиняється без збереження форми, у той час як мікроструктура, виготовлена відповідно до Прикладу 3-1 після змішування гідрогелю ГК, одержаного відповідно до Прикладу 1, з незшитою ГК, демонструє велике набухання та залишається набухлою протягом семи днів без істотних змін (Фіг. 6).
Приклад 10: Випробування з метою визначення пенетрації мікроструктури (механічної міцності мікроструктури), одержаної з використанням гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти
Для визначення будь-яких змін механічної міцності мікроголок, виготовлених у Прикладах 2- 4 та 2-5 з використанням гідрогелів зшитої ГК відповідно до Прикладів 1-1-3 та 1-4,
Зо мікроструктури, що містять гідрогелі зшитої ГК, наносили на свинячу шкіру, забарвлювали трипановим синім, та перевіряли, чи здатні вони успішно утворювати отвори у свинячій шкірі. В результаті, мікроголки успішно утворювали отвори у свинячій шкірі (Фіг. 7а та 75). Отже, оскільки мікроструктура, що містить гідрогель зшитої ГК, забезпечує достатню механічну міцність для проникнення у шкіру, можна зробити висновок, що вона може ефективно доставляти активні інгредієнти в шкіру.
Порівняльний приклад 2: Недостатня прикладена відцентрова сила при виготовленні мікроструктури з використанням способу за Прикладом 2-3
Якщо гідрогель зшитої ГК відповідно до Прикладу 1-1-4 одержують з використанням способу за Прикладом 2-3 при недостатній відцентровій силі (центрифугування протягом 5 хвилин при 5009), то недостатня віддентрова сила не дозволяє повністю заповнити форму гідрогелем зшитої ГК, з одержанням в результаті мікроструктур з тупими краями та неоднорідними формами (Фіг. 8).
Порівняльний приклад 3: Інжекція при недостатньо низькому тиску при виготовленні мікроструктури з використанням способу за Прикладом 3-1
При виготовленні мікроструктур з використанням способу за Прикладом 3-1 з використанням суміші гідрогелю зшитої ГК відповідно до Прикладу 1-1-5 та незшитої ГК (1:10), якщо інжекцію гідрогелю проводять при недостатньо низькому тиску (650 мм рт.ст., інжекція при зниженому тиску протягом З хвилин), то суміш не заповнює форму повністю, призводячи до одержання мікроструктур з тупими краями та неоднорідною довжиною (Фіг. 9).
Порівняльний приклад 4: Недостатнє додаткове висушування при виготовленні мікроструктури з використанням способу за Прикладом 3-2
Коли мікроструктуру одержують згідно зі способом Прикладу 3-2 з використанням суміші гідрогелю зшитої ГК відповідно до Прикладу 1-1-2 та незшитої ГК (1:10), якщо додаткове висушування є недостатнім (додаткове висушування протягом 5 хвилин при 50 "С), то суміш не висихає поівністю, приводячи до одержання мікроструктур із загнутими краями (Фіг. 10).
Хоча даний винахід був описаний детально з посиланням на конкретні ознаки, кваліфікованим фахівцям в цій галузі техніки буде зрозуміло, що цей опис стосується лише кращого варіанта втілення та не обмежує обсяг даного винаходу. Таким чином, суттєвий обсяг даного винаходу буде визначатися прикладеною формулою винаходу та її еквівалентами.
Claims (33)
1. Мікроструктура, що містить гідрогелі зшитої гіалуронової кислоти, де гідрогель зшитої гіалуронової кислоти характеризується коефіцієнтом зшивання 31-5095 та є зшитим з використанням зшиваючого агента.
2. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що вона характеризується періодом напівперетворення від 20 до 850 годин.
3. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що вміст твердих речовин гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти дорівнює або є нижчим за 15 95 (мас./об.).
4. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрогель зшитої гіалуронової кислоти є гідрогелем гіалуронової кислоти, зшитим зшивальним агентом на основі простих ефірів.
5. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрогель зшитої гіалуронової кислоти є гідрогелем гіалуронової кислоти, зшитим дигліцидильним простим ефіром 1,4-бутандіолу.
6. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрогель зшитої гіалуронової кислоти характеризується комплексною в'язкістю 3-5000 Па-с при частоті 0,02 Гц.
7. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрогель зшитої гіалуронової кислоти Зо характеризується модулем пружності 1-1000 Па при частоті 1 Гц.
8. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрогель зшитої гіалуронової кислоти характеризується коефіцієнтом в'язкості 0,5-500 Па при частоті 1 Гц.
9. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрогель зшитої гіалуронової кислоти характеризується в'язкістю 100-1000000 сП.
10. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що мікроструктура характеризується ступенем набухання 2000-80000 95.
11. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що мікроструктура містить додану незшиту гіалуронову кислоту.
12. Мікроструктура за п. 11, яка відрізняється тим, що співвідношення незшитої гіалуронової кислоти та зшитої гіалуронової кислоти становить 5-2000 до 100 (мас./мабс.).
13. Мікроструктура за п. 1, яка відрізняється тим, що мікроструктура містить додані діючі компоненти.
14. Спосіб одержання мікроструктури за будь-яким з пп. 1-13, який включає такі стадії: (а) подача гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в мікроформу; (Б) інжекція гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти в порожнини мікроформи; та (с) відокремлення мікроформи від гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти з одержанням мікроструктури, причому гідрогель зшитої гіалуронової кислоти характеризується тим, що має коефіцієнт зшивання 1-50 Фо та є зшитим з використанням зшиваючого агента.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що інжекція проводиться шляхом прикладення зовнішньої сили до гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що зовнішня сила є віддентровою силою.
17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що інжекція проводиться при тиску нижче атмосферного тиску.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що тиск нижче атмосферного тиску становить 100- 150 мм рт. ст.
19. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що включає стадію висушування гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти після стадії (а).
20. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що включає стадію висушування гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти після стадії (Б).
21. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що включає стадію висушування гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти перед стадією (а).
22. Спосіб за п. 19 або 21, який відрізняється тим, що висушування проводять протягом від 10 хвилин до 60 годин при 15-90 "С.
23. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що висушування проводять при тиску нижче атмосферного тиску.
24. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що включає стадію гомогенізації гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти перед стадією (а).
25. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що включає додані стадії (перед (а)) одержання гідрогелю зшитої гіалуронової кислоти, включаючи стадію (ї), на якій основу додають до гіалуронової кислоти перед стадією (а), та стадію (її) додавання зшивального агента до продукту стадії (ї) для проведення реакції зшивання.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що гіалуронова кислота характеризується середньою молекулярною вагою 100-5000 кДа.
27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що продукт стадії (ї) має концентрацію 5-50 95 (мас./об.).
28. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зшивальний агент є зшивальним агентом на основі простих ефірів.
29. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зшивальний агент є дигліцидильним простим ефіром 1,4-бутандіолу.
30. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зшивальний агент додають в кількості 0,5-50 95 мол. від концентрації повторюваних ланок гіалуронової кислоти.
31. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що реакцію зшивання проводять протягом 10-36 годин при 20-50 "С.
32. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що мікроструктура включає додану незшиту гіалуронову кислоту.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що співвідношення незшитої гіалуронової кислоти та зшитої гіалуронової кислоти складає 5-2000 до 100 (мас./мабс.). тн нню нн
ФІГ. Та Коо)
ФІГ. 16 хи й Позикюєнний ЗБУІУВаКНІ З сорок КЕН ТКККК, най Не дина енкия вже с І я сеора "Дененауту вн ЗЕМ я УВІ ОТ ККин ан я етан з: ГОББОЖКИН КАНОМНИИ І ЖНОЖЄУЄНЯ 0 ЗБОКУ ОКМ ми весуумування: Хосе З З унаучиосут ВЕК Н 7 ї шт х Її ЖЕ і: КО ї УЕКМВУТСВ оон Змпппнпнатоантаолнчнануня Я кум ннкккннкнуксння Еороцееча В Ор Зно КН ВЕНЕНОК НН ВЕК кВ У ХМ диехНя Фоми Тезоркння 55 Я в і пк ї ч ІНН Коня КВДКЕНВКНК ВК: й З як нов січних ВВ и ОВ сумка ІКТ» Я тициня Їх СХІД впр УжН я одежа аю. качок, виедімування екв т вет ВЗН ЗМУ пики пев с ТДЯрнння ув І каонихеніях ку оо о : Брови ї р ЯВННох галу енКої я пен еНННВ: поли : пад вОормуУ Повторення ї Філон Е " ЛккхахАААААХХАХКХААХ КАК ААКТНВНЯЙ я в век нене Е Ве їдете тутетюстссск ВО КУНЕННЯ сх ко земекція В З ВеоеАеВНио; Микола труктуря, пекркникн ЗВ РОК зце уч обов ЗВО. піду ІК ФК ВВ з
Енн ЕЕ ЕЕ в ДЕ т рн ВЕ АН ЕЕ ее в СО БЕ і др тен ЕЕ ЕЕ НЕНЕНЕ ЕЕ ЕЕ ЕНН ВН пн еВ Я ва 0 нн нн нн и Я Кекттевн тт ЕНН М ЕСЕ ект т тт те рент ти сен МЕ оте тент ат ПЕ Ето тис кети Есе сви шен пе 3 в а певне т. и йо я й вн КИ кону рес яко нерв ря Я : 0 Дер Кри ев ж пики ши роми СІК ЩЕ нс Клео В зон певен ЩО св ва МЕ гий ки НЮ шо іно еле ви м Не кан й нн и ем ЗЕ пев у З еу ш пікові М не Це й Що ее Кн До І й ее ев МНН п її А сек р ве ех БЕЛА МН ов м ет ШК ие не ША Няні ШЕ й ДІ ЕКО ще ДО ОоАНИН хан пе а Ки пон т Пен о ЩЕ ЕУДАНК КИ км НИК ИН ее ек ен где вер ее НИ КОНЯ фо поки Поле КИНЕ она НН пер Тит є тки Дн Модне Б Е Не пато и пн ее ме р В шия І рве Я вік рон ен ПНО Пиши еле вве ве КАНОНИ ет Кей виш відне нене ле одне ет нен м ення щі ря би, у / нар ини онН Ні но ин песен бе ие АНМИ фан пн М ен ет Не до тк ИВ тн пови, | Не і она НИК ОТ Пен що ТИНИ МИНА ВИННІ БО ще пе три и р в; КН й ВШ Ам т, КЕКо кА вс ин ' снення ШЕ НН Ще АКА УК Є СНЕе МН у уки Екон ненні ровно рн сів ет З ге ЕЕ Не ЕНЕНЕЕННННЕ я ан ЕН пев: ння Еватнн Ме зеніт нт дЕ ЧЕН еАНЕХ СЕ ЕНН ЗЕ тез яв ЕЕ вень т.
Еттаннт тент Ес аеН пити ст ен Петре стане вар чт ние пояее заст сли нн сншнннни нні в вні ЕВ НЕЕНЕ ЕН ЕнеКе КАН ЕЕ ЕЕ ЕЕ ЕНН в ЕЕ ЛЕН Ен Не НЕоЕЕн в нн не Елен а нн вв ШекнЕт нене ние ас рН ен н п БЕ св 5 в Ес. етан контр ее тя ЕЕ ЕСЕ пні ес нн Б па о ни ЕН 3 нена нн ее т ШЕ ре п ние рі пін п нвнмаі в ово вно нн ин он , нн Бршнне нія ІН ев ів ПЕН: НЕК КОЛЕ: те он нн ок Не не ЕЕ ЯН Ши кош тонн нн НЕ и ЕН Б в нав Енн ЕЕЕНІ АН ен на А он ЕЕ Ен пев 0: о і в пн ній о опо ЕН ЕД ІВ: ЖІ ш БЯз Яна ня я - В- но шо а Шана ен в я Я-Щк се жа с в БЕ во в і нини но нн нн сі ве ее весен с нені інн БІ
ФІГ. 4 ШЕ Яе нау кеВ ве в пре я Б в пк ва с он ав і ВК и и Три рови : ше Помити ' Не вн ни М у р я соті в Лев ор ем В ї в Он ни в о оон кон з ВН КЕ и ше ше в ен нт о и шк 1: ие а о Ах т ше А ие ЕК мови и в ша ще ее я ши у и: ши не пе СЛ Пл, Диня нн НА пот нн - ше о. ше пт ни п еАШНеН нн иНе ШИН саше Ти Я ше М з Ве Не квееоненвннн ШИН а нн а ' КО ака ку ново МО Ах, що ЕЕ Ен Енн. ен Не ЕЕ нт ЕНН ЕЕ ЕЕ Ен Ес нт Бош во в их пов. шо во і ШЕ НЕ нов вн ле во: осі ні вс овен
ФІГ. Ба
ФІГ. 55
Співи номие. | ей шу В! як ї. Набуклий таль. ї і Завитий ння компонен У шх І гідрогель В бтдрогну Кокіччтечітетічкнкткіюючю кю гачок є етнічне ко авже Кт, : 3 нь З. зн? І незивтаткх "Вень їн. Я т ден ЩО. Коня сення сохне у Новдднненинн нн М і . Порівняль- с /. | пи і рий прик. с і о. 0: ще т п подію» я» Ес я зшита ТК) і с с о с ПОМ о М ВО -х Уктктможчінту нт іно тий стікати лснтін тк мА мА а ракового ОО НК о а НК є о с пи ОО І КК пон СИ ДЕННЕ КМ В ; не її, жага М НИ З ОО о Б г ВАК За ЕС Її її С! Сніжок поні тіні юс тк лі жі жях ж'я п'ят тожк т ле коя ло жся ж лото ох я Ж ж лож тні тоже жк ж ж нозі м ям літі пні ві пні півня я пі в. лотів як чні пли тлі пули Я томі тн ж ж тво лк ль я сли - І і Я смомеве ОК ЗМК хх : ОО ро С о ОО Приклад вів с о є !і 1-3 ши 0. шо ЯЗ о. БО 5 ОО ОН М КОХ ек р 5 МК а БО о, і опонент ж й жісьсьсжвльж ік коня ж аж ж кв жиювх
Фіг. 6 но теме вени вх ТЕКИ ММ В Я вав пррвидни нен Пекти от нин пев, пек нон А в КК Щ ше у о шен ШО п р емо ян «Де ев ДС КН ве І 5 те 1 о нн мя Ки ЯН в о дис викон я ев и ШОВ рт шин 0 Те п СЕ аен ов ен і Ст тво ее пат . овен пе ее А поет нин ее п ОІЛЬ нині ЕН вер Я. шин КО ще -ї я пкаленя й С нн ни ве Б п пиття ли тк. ЛАВ; Мр ет омеф ух ув нар ще НН Проти т; КИ ПАМ 5 тез Пе ей п : ї ПК еоре нон ват ІК а КА НИ НН ВАК ож рив сопе НК тлу пою педа ун «ДЕ пе ЯН ее, пан с в. т й ев п вв СОДИ ВВ а Пе ол ни а,
ФІГ. 7а БЕ с с:
ФІГ. 8 о ж жк ок | "
мл. шик ши І; Ж к сі . Р Я ще її ї її
ФІГ. 9 шо "ФІГ. 1ба.
НЕ нет вен в ЕВ НН вик ни НИ ЕНН Кен НН ВЕ ЕН вер оон ЕИ З ев ера нен еНН НЕТ КЕ НН НЕ НЕТ ВЕНИ ІВНБЕНЕ Еко НЕ НИВА ЕЕ ЕЕ КЕН он ВІН ЗОН САЗАНА НЕ ЕНН ЕНН ЕН ВАТА ВН ОЕ БЕІН ВАН,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20150022300 | 2015-02-13 | ||
| PCT/KR2016/001463 WO2016129967A1 (ko) | 2015-02-13 | 2016-02-15 | 가교된 히알루론산 하이드로젤을 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120637C2 true UA120637C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=56615304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201709065A UA120637C2 (uk) | 2015-02-13 | 2016-02-15 | Мікроструктура, що використовує гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, та спосіб її отримання |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10493160B2 (uk) |
| EP (1) | EP3257549B1 (uk) |
| JP (1) | JP6754378B2 (uk) |
| KR (4) | KR101831948B1 (uk) |
| CN (1) | CN107207784B (uk) |
| BR (1) | BR112017016655B1 (uk) |
| CA (1) | CA2975076C (uk) |
| CO (1) | CO2017008082A2 (uk) |
| ES (1) | ES2902978T3 (uk) |
| MX (1) | MX2017010383A (uk) |
| MY (1) | MY187057A (uk) |
| PH (1) | PH12017550075A1 (uk) |
| RU (1) | RU2692261C2 (uk) |
| SA (1) | SA517382113B1 (uk) |
| UA (1) | UA120637C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016129967A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201706070B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105498082B (zh) * | 2015-12-24 | 2017-10-27 | 广州新济药业科技有限公司 | 微针芯片及其制备方法 |
| US11013670B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-05-25 | Endoderma Co., Ltd. | Hyaluronic acid microstructure having excellent solubility characteristics |
| KR20180055938A (ko) * | 2016-11-09 | 2018-05-28 | 김주홍 | 주름 제거용 패치 |
| KR101718483B1 (ko) * | 2016-12-21 | 2017-04-05 | 주식회사 동방메디컬 | 니들 패치의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 니들 패치 |
| CN106905545A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-30 | 罗穗 | 交联透明质酸凝胶、微针贴膜及微针贴膜的制作方法 |
| KR101866678B1 (ko) * | 2017-01-11 | 2018-06-12 | 서울대학교산학협력단 | 저온 가교 공정을 통한 점탄성과 체내지속성이 증진된 하이드로젤의 제조방법 |
| CN107349175A (zh) * | 2017-06-06 | 2017-11-17 | 浙江理工大学 | 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法 |
| CN107522881B (zh) * | 2017-08-16 | 2020-05-05 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法 |
| US11596592B2 (en) | 2017-09-19 | 2023-03-07 | Lg Household & Health Care Ltd. | Hyaluronic acid filler using microneedle patch |
| KR102369261B1 (ko) * | 2017-11-29 | 2022-03-03 | 주식회사 파마리서치 | 이중 가교를 통한 코어-쉘 구조의 히알루론산 겔 및 이의 제조방법 |
| KR102071029B1 (ko) * | 2018-02-27 | 2020-01-30 | 서울대학교 산학협력단 | 생체안정성과 기계적 물성이 향상된 생분해성 고분자 하이드로겔 복합체 및 이의 제조방법 |
| CN108392729A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-08-14 | 威海迈尼生物科技有限公司 | 一种接枝药物的交联透明质酸微针 |
| CN108543215A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-09-18 | 威海迈尼生物科技有限公司 | 一种溶胀型交联透明质酸微针及其制备方法 |
| WO2019221559A1 (ko) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 포항공과대학교 산학협력단 | 하이드로겔 제형 기반의 마이크로니들 접착 패치 |
| CN108379095A (zh) * | 2018-05-24 | 2018-08-10 | 优微（珠海）生物科技有限公司 | 一种可溶性微针贴片及其制备方法 |
| KR102060138B1 (ko) * | 2018-05-30 | 2019-12-27 | 연세대학교 산학협력단 | 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법 |
| GB201901671D0 (en) * | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Regen Lab Sa | Cross-linked hya;uronic acids and combinations with PRP/BMC |
| KR102345734B1 (ko) * | 2019-06-21 | 2021-12-31 | 주식회사 라파스 | 최소 침습적 바이오 센싱을 위한 생체적합성이고 전기전도성인 고분자 마이크로니들 바이오 센서 |
| KR20210012957A (ko) * | 2019-07-24 | 2021-02-03 | 경북대학교 산학협력단 | 히알루론산 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 생체적합성 하이드로겔 |
| GB2586475A (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-24 | Innoture Ip Ltd | Methods |
| KR102070878B1 (ko) * | 2019-11-29 | 2020-01-29 | 장진희 | 가교제 없이 전자선을 이용하여 히알루론산을 가교시키는 필러 시술용 머크겔의 제조 방법 |
| KR102253404B1 (ko) * | 2019-12-26 | 2021-05-18 | 연세대학교 산학협력단 | 입자 계수기 |
| TR201922945A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi | Osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n propoli̇s i̇çeri̇kli̇ yeni̇ bi̇r vi̇skoelasti̇k formülasyonu ve bunun üreti̇m yöntemi̇ |
| KR102330758B1 (ko) * | 2020-01-13 | 2021-11-25 | (주)오상헬스케어 | 연속 혈당 측정 장치 |
| KR102173790B1 (ko) | 2020-02-26 | 2020-11-03 | (주) 제이피케어즈 | 가교 히알루론산을 이용한 약물 전달 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN112811386A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-18 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 3d微电极的制备方法 |
| JP2023529034A (ja) * | 2021-05-12 | 2023-07-07 | フェロカ インコーポレーテッド | マイクロニードルパッチ、マイクロニードルパッチの製造方法及びマイクロニールパッチの製造装置 |
| KR20230010586A (ko) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | 한미약품 주식회사 | 마이크로니들용 조성물, 마이크로니들 어레이 및 이를 포함하는 경피 패치 |
| KR20230024668A (ko) * | 2021-08-12 | 2023-02-21 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들 패치 |
| CN115558170A (zh) * | 2021-10-15 | 2023-01-03 | 北京华熙海御科技有限公司 | 水凝胶固体以及使用水凝胶固体评估纸巾水活度的方法 |
| WO2023075350A1 (ko) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | 바이오플러스 주식회사 | 가교 히알루론산을 포함하는 가슴 보형물 및 이의 제조방법 |
| FR3130156A1 (fr) | 2021-12-10 | 2023-06-16 | Lvmh Recherche | Association d’un acide hyaluronique réticulé, de haut poids moléculaire et d’un acide hyaluronique non réticulé, de bas poids moléculaire. |
| CN114886834B (zh) * | 2022-02-08 | 2023-10-20 | 王梅枝 | 美白精华液及其制备方法 |
| TWI794035B (zh) | 2022-03-07 | 2023-02-21 | 怡定興科技股份有限公司 | 抗皺組成物、抗皺微針貼片及其製法 |
| KR20240109815A (ko) | 2023-01-05 | 2024-07-12 | (주)심플스틱 | 피부 흡수가 용이한 안면성형용 pla니들을 탑재한 마이크로 니들 패치 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| RU2078561C1 (ru) | 1994-04-28 | 1997-05-10 | Стекольников Леонид Ильич | Косметическое средство, предотвращающее старение кожи |
| KR20040009891A (ko) | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
| WO2005112888A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mentor Corporation | Methods for making injectable polymer hydrogels |
| KR101250846B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2013-04-05 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
| KR100818659B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-04-01 | 한국과학기술원 | 거대분자 약물을 함유한 히알루론산 나노젤 및 그 제조방법 |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| JP5267910B2 (ja) * | 2008-02-28 | 2013-08-21 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
| US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| DK2346563T3 (da) | 2008-10-07 | 2019-01-02 | Tuo Jin | Polymere faseovergangsmikronåle |
| KR101180286B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2012-09-14 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 히알루론산 에폭사이드 유도체 하이드로겔을 포함하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 |
| WO2012008722A2 (ko) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | 신풍제약 주식회사 | 조직 증강용 충전 조성물 |
| CA2809228C (en) * | 2010-08-23 | 2018-01-23 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Crosslinked hyaluronic acid composition and self-crosslinking hyaluronic acid particles |
| CN104144714B (zh) * | 2011-10-11 | 2016-10-19 | 法国阿勒根控股公司 | 交联透明质酸线及其使用方法 |
| KR101306748B1 (ko) | 2012-03-29 | 2013-09-10 | 주식회사 바이오알파 | 성장인자 전달속도 조절이 가능한 히알루론산-인산칼슘 복합체 및 그 제조방법 |
| KR101421933B1 (ko) * | 2012-06-19 | 2014-07-28 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 생분해성 하이브리드 하이드로젤 및 그 제조방법 |
| ES2851234T3 (es) * | 2012-09-13 | 2021-09-03 | Avraham Amir | Dispositivos de suministro y métodos para aumento cutáneo |
| AU2013396752B2 (en) | 2013-06-28 | 2018-11-08 | Galderma S.A. | Method for manufacturing a shaped cross-linked hyaluronic acid product |
-
2016
- 2016-02-15 RU RU2017130552A patent/RU2692261C2/ru active
- 2016-02-15 CA CA2975076A patent/CA2975076C/en active Active
- 2016-02-15 UA UAA201709065A patent/UA120637C2/uk unknown
- 2016-02-15 KR KR1020160016905A patent/KR101831948B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-15 CN CN201680009907.1A patent/CN107207784B/zh active Active
- 2016-02-15 ES ES16749507T patent/ES2902978T3/es active Active
- 2016-02-15 WO PCT/KR2016/001463 patent/WO2016129967A1/ko active Application Filing
- 2016-02-15 MX MX2017010383A patent/MX2017010383A/es unknown
- 2016-02-15 EP EP16749507.6A patent/EP3257549B1/en active Active
- 2016-02-15 BR BR112017016655-0A patent/BR112017016655B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-15 JP JP2017561220A patent/JP6754378B2/ja active Active
- 2016-02-15 MY MYPI2017702936A patent/MY187057A/en unknown
- 2016-02-15 US US15/550,743 patent/US10493160B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-07 PH PH12017550075A patent/PH12017550075A1/en unknown
- 2017-08-10 CO CONC2017/0008082A patent/CO2017008082A2/es unknown
- 2017-08-12 SA SA517382113A patent/SA517382113B1/ar unknown
- 2017-09-06 ZA ZA2017/06070A patent/ZA201706070B/en unknown
- 2017-10-16 KR KR1020170134101A patent/KR101838715B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-16 KR KR1020170134100A patent/KR101831949B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-27 KR KR1020180023680A patent/KR20180023934A/ko active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3257549B1 (en) | 2021-12-22 |
| EP3257549A1 (en) | 2017-12-20 |
| KR20170118668A (ko) | 2017-10-25 |
| MX2017010383A (es) | 2018-11-12 |
| RU2692261C2 (ru) | 2019-06-24 |
| US10493160B2 (en) | 2019-12-03 |
| KR101831949B1 (ko) | 2018-02-23 |
| KR20180023934A (ko) | 2018-03-07 |
| ES2902978T3 (es) | 2022-03-30 |
| SA517382113B1 (ar) | 2021-08-04 |
| BR112017016655A2 (pt) | 2018-04-10 |
| PH12017550075B1 (en) | 2018-02-05 |
| KR101831948B1 (ko) | 2018-02-23 |
| KR101838715B1 (ko) | 2018-03-14 |
| JP6754378B2 (ja) | 2020-09-09 |
| CN107207784A (zh) | 2017-09-26 |
| MY187057A (en) | 2021-08-28 |
| CA2975076A1 (en) | 2016-08-18 |
| KR20170118669A (ko) | 2017-10-25 |
| KR20160100265A (ko) | 2016-08-23 |
| RU2017130552A3 (uk) | 2019-03-14 |
| CO2017008082A2 (es) | 2017-11-10 |
| ZA201706070B (en) | 2019-01-30 |
| EP3257549A4 (en) | 2018-09-26 |
| CN107207784B (zh) | 2022-08-23 |
| WO2016129967A1 (ko) | 2016-08-18 |
| PH12017550075A1 (en) | 2018-02-05 |
| RU2017130552A (ru) | 2019-03-14 |
| US20180021437A1 (en) | 2018-01-25 |
| JP2018510041A (ja) | 2018-04-12 |
| CA2975076C (en) | 2021-07-20 |
| BR112017016655B1 (pt) | 2022-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120637C2 (uk) | Мікроструктура, що використовує гідрогель зшитої гіалуронової кислоти, та спосіб її отримання | |
| CN108697882B (zh) | 利用生物相容性高分子的微针的制备方法 | |
| TWI675666B (zh) | 溶解特性優秀的透明質酸微結構體 | |
| JP5992333B2 (ja) | 可溶性マイクロニードル | |
| US20190184609A1 (en) | System and method for manufacturing microneedle devices | |
| KR102661481B1 (ko) | 마이크로니들 장치 | |
| EP2865409B1 (en) | Needle-shaped body and manufacturing method for needle-shaped body | |
| CN107073251A (zh) | 用于减少皱纹的微针片及形成方法 | |
| JP2011224332A (ja) | 経皮吸収シート及びその製造方法 | |
| CN114146046A (zh) | 具有多层结构的涂层微针、其制备方法及包含该涂层微针的微针贴片 | |
| JP5063543B2 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
| EP3292883B1 (en) | Method of manufacturing needle-like array sheet | |
| JP7514547B2 (ja) | 多層マイクロニードルパッチの製造方法 | |
| JP6098059B2 (ja) | 針状体の製造方法および針状体 | |
| CN116212215A (zh) | 多层结构微针贴片及其制作方法 | |
| TW201904624A (zh) | 經皮吸收用微結構體及其製造方法 |