CN118613488A - 化合物的盐、晶型、溶剂合物及水合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6‑(乙基氨基)‑4‑(6‑(6‑((6‑甲氧基吡啶‑3‑基)甲基)‑3，6‑二氮杂二环[3.1.1]庚烷‑3‑基)吡唑并[1，5‑a]吡啶‑3‑碳腈的盐、晶型、溶剂合物或水合物，还涉及含有这些盐、晶型、溶剂合物或水合物的药物组合物，还涉及这些盐、晶型、溶剂合物或水合物在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
Description
本申请是以CN申请号为202210111424.X，申请日为2022年1月29日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本发明属于医药技术领域，涉及6-(乙基氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈的盐、晶型、溶剂合物或水合物，还涉及含有这些盐、晶型、溶剂合物或水合物的药物组合物，还涉及这些盐、晶型、溶剂合物或水合物在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
WO2021115457A公开了一种高特异性的、高效抑制野生型、融合性及突变型(包括但不限于G804和G810)RET激酶的化合物，具有式I所示结构，
该化合物的化学名称为：6-(乙基氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈。需要进一步研发该化合物以改善该化合物的理化性质，如熔点、稳定性、溶解度以及生物利用度等，并获得适用于制备药物制剂的晶体形式。
发明内容
本发明提供一种式I所示化合物的晶型、盐、溶剂合物或水合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含所述的式I所示化合物的晶型、盐、溶剂合物或水合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供所述的式I所示化合物的晶型、盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供所述的药物组合物在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
发明详述
本发明提供式I所示化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在15.3°±0.2°、15.61°±0.2°和22.16°±0.2°处具有衍射峰，
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在6.71°±0.2°、8.68°±0.2°和13.4°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°和29.86°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°、21.04°±0.2°、9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°和29.41°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°、21.04°±0.2°、9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°、12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图1基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I的DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I的TGA曲线与图2基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I的DSC曲线与图3基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I为非溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I为无水晶型。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I的晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝99.8420(10)°，空间群为P21/c。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型I的晶胞参数为：
本发明还提供式I所示化合物的一水合物，其中式I所示化合物与水的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°和29.51°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°和23.99°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°和26.73°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°和27.96°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.93°±0.2°、10.13°±0.2°、13.07°±0.2°、16.24°±0.2°、18.47°±0.2°、19.27°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°和23.99°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°和26.73°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°、26.73°±0.2°、9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°和27.96°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°、26.73°±0.2°、9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°、27.96°±0.2°8.93°±0.2°、10.13°±0.2°、13.07°±0.2°、16.24°±0.2°、18.47°±0.2°、19.27°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图41基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物的DSC曲线在170～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物的TGA曲线与图42
基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物的DSC曲线与图43基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物的晶胞参数为：α＝112.572(2)°、β＝107.1220(10)°、γ＝102.2480(10)°，空间群为
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一水合物的晶胞参数为：
本发明还提供式I所示化合物的乙醇溶剂合物，其中式I所示化合物与乙醇的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°和22.32°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°和27.82°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°和25.41°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.41°±0.2°、10.7°±0.2°、11.73°±0.2°、14.37°±0.2°、15.13°±0.2°、15.57°±0.2°、16.57°±0.2°、17.03°±0.2°、17.91°±0.2°、18.26°±0.2°和19.81°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐
射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°和27.82°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°、27.82°±0.2°、12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°和25.41°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°、27.82°±0.2°、12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°、25.41°±0.2°、9.41°±0.2°、10.7°±0.2°、11.73°±0.2°、14.37°±0.2°、15.13°±0.2°、15.57°±0.2°、16.57°±0.2°、17.03°±0.2°、17.91°±0.2°和18.26°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图16基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物的DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物的TGA曲线与图17基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物的DSC曲线与图18基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物的晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝97.423(2)°，空间群为P21/c。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙醇溶剂合物的晶胞参数为：
本发明还提供式I所示化合物的甲醇溶剂合物，其中式I所示化合物与甲醇的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°和24.52°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°和21.62°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°和27.92°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在6.6°±0.2°、6.77°±0.2°、8.66°±0.2°、10.68°±0.2°、10.75°±0.2°、11.84°±0.2°、14.41°±0.2°、15.5°±0.2°、15.71°±0.2°、15.91°±0.2°、16.27°±0.2°、16.51°±0.2°、16.86°±0.2°、18.22°±0.2°、18.49°±0.2°、19.02°±0.2°和19.29°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°和21.62°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°、21.62°±0.2°、8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°和27.92°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°、21.62°±0.2°、8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°、27.92°±0.2°、6.6°±0.2°、6.77°±0.2°、8.66°±0.2°、10.68°±0.2°、10.75°±0.2°、11.84°±0.2°、14.41°±0.2°、15.5°±0.2°、15.71°±0.2°、15.91°±0.2°、16.27°±0.2°、16.51°±0.2°、16.86°±0.2°、18.22°±0.2°、18.49°±0.2°、19.02°±0.2°和19.29°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图32基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物的DSC曲线在
175～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物的TGA曲线与图33基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物的DSC曲线与图34基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，其中式I所示化合物与乙腈的摩尔比为约1:0.5。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°和21.72°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°和28.6°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在18.2°±0.2°、18.55°±0.2°、22.42°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°、21.72°±0.2°、8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°和28.6°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°、21.72°±0.2°、8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°、28.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.55°±0.2°、22.42°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图6基本上相同，
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物1的TGA曲线与图7基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲醇溶剂合物1的DSC曲线与
图8基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝99.0890(10)°，空间群为P21/c。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的晶胞参数为
本发明还提供式I所示化合物的DMSO溶剂合物，其中式I所示化合物与DMSO的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°和26.03°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°和27.08°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在14.18°±0.2°、15.38°±0.2°、15.73°±0.2°、18.37°±0.2°、22.88°±0.2°和28.52°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°、26.03°±0.2°、8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°和27.08°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°、26.03°±0.2°、8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、
13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°、27.08°±0.2°、14.18°±0.2°、15.38°±0.2°、15.73°±0.2°、18.37°±0.2°、22.88°±0.2°和28.52°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图13基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物的DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物的TGA曲线与图14基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的DMSO溶剂合物的DSC曲线与图15基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的甲酸溶剂合物，其中式I所示化合物与甲酸的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°和22.51°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°和28.03°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.69°±0.2°、13.01°±0.2°、15.34°±0.2°、17.71°±0.2°、23.02°±0.2°、23.47°±0.2°、23.84°±0.2°和25.25°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°、22.51°±0.2°、9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°和28.03°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°、22.51°±0.2°、9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°、28.03°±0.2°、8.69°±0.2°、13.01°±0.2°、15.34°±0.2°、17.71°±0.2°、23.02°±0.2°、23.47°±0.2°、23.84°±0.2°和25.25°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图20基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物的TGA曲线与图21基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸溶剂合物的DSC曲线与图22基本相同。
本发明提供式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，其中式I所示化合物与甲酸乙酯的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.77°±0.2°、7.76°±0.2°、9.55°±0.2°、15.54°±0.2°和26.03°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在16.61°±0.2°、21.46°±0.2°、25.56°±0.2°和28.91°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.77°±0.2°、7.76°±0.2°、9.55°±0.2°、15.54°±0.2°、26.03°±0.2°、16.61°±0.2°、21.46°±0.2°、25.56°±0.2°和28.91°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图23基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物的TGA曲线与图24基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物的DSC曲线与图25基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，其中式I所示化合物与乙二醇甲醚的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°和11.34°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°和24.19°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，以2θ角
度表示的X-射线粉末衍射图谱还在10.89°±0.2°、21.04°±0.2°、21.41°±0.2°、26.44°±0.2°和27.02°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°、11.34°±0.2°、6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°和24.19°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°、11.34°±0.2°、6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°、24.19°±0.2°、10.89°±0.2°、21.04°±0.2°、21.41°±0.2°、26.44°±0.2°和27.02°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图26基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物的TGA曲线与图27基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物的DSC曲线与图28基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°和22.2°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°和21.06°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在17.07°±0.2°、20.2°±0.2°和23.49°±0.2°处具有衍射峰。
本发明还提供式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°和21.06°±0.2°处具有衍射峰。
本发明还提供式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、
22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°、21.06°±0.2°、4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰。
本发明还提供式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°、21.06°±0.2°、4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°、29.92°±0.2°、17.07°±0.2°、20.2°±0.2°和23.49°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图29基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型II的TGA曲线与图30基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的晶型II的DSC曲线与图31基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，其中式I所示化合物与正丙醇的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°和24.69°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°和27.72°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°和22.84°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在10.52°±0.2°、17.73°±0.2°、18.8°±0.2°和27.2°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°和27.72°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα
辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°、27.72°±0.2°、13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°和22.84°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°、27.72°±0.2°、13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°、22.84°±0.2°、10.52°±0.2°、17.73°±0.2°、18.8°±0.2°和27.2°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图35基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物的DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物的TGA曲线与图36基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的正丙醇溶剂合物的DSC曲线与图37基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，其中式I所示化合物与乙二醇二甲醚的摩尔比为约1:1。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°和11.3°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在21.39°±0.2°、20.49°±0.2°和26.96°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.46°±0.2°、10.83°±0.2°、14.39°±0.2°、14.51°±0.2°、15.3°±0.2°、15.59°±0.2°、15.79°±0.2°、16.84°±0.2°、18.24°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°、11.3°±0.2°、21.39°±0.2°、20.49°±0.2°和26.96°±0.2°
处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°、11.3°±0.2°、21.39°±0.2°、20.49°±0.2°、26.96°±0.2°、8.46°±0.2°、10.83°±0.2°、14.39°±0.2°、14.51°±0.2°、15.3°±0.2°、15.59°±0.2°、15.79°±0.2°、16.84°±0.2°、18.24°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图38基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物的TGA曲线与图39基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物的DSC曲线在170～185℃范围内具有吸热峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物的DSC曲线与图40基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的草酸盐。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°和22.73°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°、27.61°±0.2°、15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°、27.61°±0.2°、15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°、24.24°±0.2°、8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图45基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐的TGA曲线与图46基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的草酸盐的DSC曲线与图47基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的磷酸盐。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°和24.52°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°和25.1°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.07°±0.2°、22.28°±0.2°、22.63°±0.2°、25.56°±0.2°和28.23°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°、24.52°±0.2°、12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°和25.1°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°、24.52°±0.2°、12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°、25.1°±0.2°、12.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.07°±0.2°、22.28°±0.2°、22.63°±0.2°、25.56°±0.2°和28.23°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图49基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐的TGA曲线与图50基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的磷酸盐的DSC曲线与图51基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的二富马酸盐。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°和23.23°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°和28.89°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在11.36°±0.2°、12.62°±0.2°、25.7°±0.2°、27.57°±0.2°和30.48°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°、23.23°±0.2°、8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°和28.89°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°、23.23°±0.2°、8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°、28.89°±0.2°、11.36°±0.2°、12.62°±0.2°、25.7°±0.2°、27.57°±0.2°和30.48°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图53基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐的TGA曲线与图54基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的二富马酸盐的DSC曲线与图55基本相同。
本发明还提供式I所示化合物的一富马酸盐。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°和22.42°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°、22.42°±0.2°、11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°、22.42°±0.2°、11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°、24.88°±0.2°、13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°处具有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图57基本上相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐的TGA曲线与图58基本相同。
根据本发明的一个实施方案，所述式I所示化合物的一富马酸盐的DSC曲线与图59基本相同。
本发明还提供一种药物组合物，其包含所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐和/或一富马酸盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的药物组合物中包含有效量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐和/或一富马酸盐。
本发明还提供所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐或一富马酸盐在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐或一富马酸盐在制备用于抑制细胞或受试者中的RET激酶活性的药物中的用途。
本发明还提供所述的药物组合物在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供所述的药物组合物在制备用于抑制细胞或受试者中的RET激酶活性的药物中的用途。
本发明还提供治疗RET相关疾病的方法，包括给与受试者有效剂量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐或一富马酸盐。
本发明还提供治疗RET相关疾病的方法，包括给与所述受试者有效剂量的所述的药物组合物。
本发明还提供抑制细胞中的RET激酶活性的方法，包括将有效剂量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐、一富马酸盐或所述药物组合物与所述细胞接触。
本发明还提供抑制受试者中的RET激酶活性的方法，包括给与受试者有效剂量的所述的式I所示化合物的晶型I、一水合物、乙醇溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙腈溶剂合物、DMSO溶剂合物、甲酸溶剂合物、甲酸乙酯溶剂合物、乙二醇甲醚溶剂合物、晶型II、正丙醇溶剂合物、乙二醇二甲醚溶剂合物、草酸盐、磷酸盐、二富马酸盐、一富马酸盐或所述药物组合物。
根据本发明的一个实施方案，所述药物用于治疗与RET相关疾病的下述失调：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调。
进一步的，RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调为所述RET基因中的一个或多个点突变引起，所述RET基因中的一个或多个点突变为能够引起RET蛋白质在以下氨基酸位置发生一个或多个氨基酸取代或缺失的突变：378、385、618、620、630、631、633、804、810、883、918。
进一步的，RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调为RET基因融合体引起；所述RET基因融合体选自：KIF5B-RET、CDC6-RET、NCOA4-RET、CLIP1-RET、ERC1-RET、RUFY3-RET、TFG-RET、PRKAR1A-RET和KTN1-RET中的至少一种。
根据本发明的一个实施方案，所述RET相关疾病包括肿瘤和肠应激综合征。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的RET相关疾病包括编码RET激酶的基因异常(基因融合、突变等)引起多种疾病，包括甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(MTC)、先天性巨结肠、肺腺癌、肠易激综合征、非小细胞肺癌、多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)等。
进一步的，所述基因融合选自KIF5B-RET、CDC6-RET、NCOA4-RET、CLIP1-RET、ERC1-RET、RUFY3-RET、TFG-RET、PRKAR1A-RET和KTN1-RET中的至少一种。
进一步的，所述突变为能够引起RET蛋白质在以下氨基酸位置发生一个或多个氨基酸取代或缺失的突变：378、385、618、620、630、631、633、804、810、883、918。
根据本发明的一个实施方案，所述RET相关疾病选自肺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发
性内分泌瘤、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌中的至少一种。
术语定义
如本文中所使用的，用于限定图的术语“基本上相同”旨在表示，考虑到本领域可接受的偏差，本领域技术人员认为所述图与参考图相同。这种偏差可能是由本领域已知的与仪器、操作条件和人为因素等有关的因素引起。例如，本领域技术人员可以理解，通过差示扫描量热法(DSC)测量的吸热起始和峰值温度可以随实验而显著变化。在一些实施方案中，当两个图的特征峰的位置的变化不超过±5％、±4％、±3％、±2％或±1％时，则为认为这两个图基本上相同。例如，本领域技术人员可以容易地鉴定两个X射线衍射图谱或两个DSC图谱是否基本上相同。在一些实施方案中，当两个X射线衍射图谱的特征峰的2θ角度变化不超过±0.3°、±0.2°或±0.1°时，认为所述X射线衍射图谱基本相同。
如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以实现所需治疗或预防效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病(例如RET相关疾病)相关的症状的量，或者能够有效避免、减少、阻止或延迟疾病(例如RET相关疾病)的发生的量。测定这样的有效量在本领域技术人员的能力范围之内。一般而言，本发明所述的式I所示化合物的盐、溶剂合物或水合物用于治疗的日剂量可为大约1～1000毫克。
如本文中所使用的，术语“治疗”目的是缓解、减轻、改善或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述共晶或药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
如本文中所使用的，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如约可理解为在所述值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。除非另外根据上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、附加物或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐
水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。口服制剂可以包含标准载体，例如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域公知的方法进行施用，例如但不限于以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、肌内或静脉内注射给药方式。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。
本发明提供的式I所示化合物的盐、晶型、溶剂合物或水合物具有以下一项或多项优点：
1)耐高温；
2)耐高湿；
3)耐光照；
4)稳定性好；
5)吸湿性低；
6)溶解度高；
7)体外溶出度高；
8)体内相对生物利用度高。
图1显示了本发明实施1制备的式I所示化合物的晶型I的XRPD图谱；
图2显示了本发明实施1制备的式I所示化合物的晶型I的热重分析(TGA)曲
线；
图3显示了本发明实施1制备的式I所示化合物的晶型I的差示扫描量热(DSC)曲线；
图4显示了本发明实施1制备的式I所示化合物的晶型I的NMR图谱；
图5显示了本发明实施1制备的式I所示化合物的晶型I的原子位移椭球图；
图6显示了本发明实施2制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的XRPD图谱；
图7显示了本发明实施2制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的热重分析(TGA)曲线；
图8显示了本发明实施2制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的差示扫描量热(DSC)曲线；
图9显示了本发明实施2制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的原子位移椭球图；
图10显示了本发明实施3制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物2的XRPD图谱；
图11显示了本发明实施3制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物2的热重分析(TGA)曲线；
图12显示了本发明实施3制备的式I所示化合物的乙腈溶剂合物2的差示扫描量热(DSC)曲线；
图13显示了本发明实施4制备的式I所示化合物的DMSO剂合物的XRPD图谱；
图14显示了本发明实施4制备的式I所示化合物的DMSO溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图15显示了本发明实施4制备的式I所示化合物的DMSO溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图16显示了本发明实施5制备的式I所示化合物的乙醇溶剂合物的XRPD图谱；
图17显示了本发明实施5制备的式I所示化合物的乙醇溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图18显示了本发明实施5制备的式I所示化合物的乙醇溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图19显示了本发明实施5制备的式I所示化合物的乙醇溶剂合物的原子位移椭球图；
图20显示了本发明实施6制备的式I所示化合物的甲酸溶剂合物的XRPD图谱；
图21显示了本发明实施6制备的式I所示化合物的甲酸溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图22显示了本发明实施6制备的式I所示化合物的甲酸溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图23显示了本发明实施7制备的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物的XRPD图谱；
图24显示了本发明实施7制备的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图25显示了本发明实施7制备的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图26显示了本发明实施8制备的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物的XRPD图谱；
图27显示了本发明实施8制备的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图28显示了本发明实施8制备的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图29显示了本发明实施9制备的式I所示化合物的晶型II的XRPD图谱；
图30显示了本发明实施9制备的式I所示化合物的晶型II的热重分析(TGA)曲线；
图31显示了本发明实施9制备的式I所示化合物的晶型II的差示扫描量热(DSC)曲线；
图32显示了本发明实施10制备的式I所示化合物的甲醇溶剂合物的XRPD图谱；
图33显示了本发明实施10制备的式I所示化合物的甲醇溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图34显示了本发明实施10制备的式I所示化合物的甲醇溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图35显示了本发明实施11制备的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物的XRPD图谱；
图36显示了本发明实施11制备的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图37显示了本发明实施11制备的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图38显示了本发明实施12制备的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物的XRPD图谱；
图39显示了本发明实施12制备的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图40显示了本发明实施12制备的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图41显示了本发明实施13制备的式I所示化合物的一水溶剂合物的XRPD图谱；
图42显示了本发明实施13制备的式I所示化合物的一水溶剂合物的热重分析(TGA)曲线；
图43显示了本发明实施13制备的式I所示化合物的一水溶剂合物的差示扫描量热(DSC)曲线；
图44显示了本发明实施13制备的式I所示化合物的一水合物的原子位移椭球图；
图45显示了本发明实施14制备的式I所示化合物的草酸盐的XRPD图谱；
图46显示了本发明实施14制备的式I所示化合物的草酸盐的热重分析(TGA)曲线；
图47显示了本发明实施14制备的式I所示化合物的草酸盐的差示扫描量热(DSC)曲线；
图48显示了本发明实施14制备的式I所示化合物的草酸盐的NMR图谱；
图49显示了本发明实施15制备的式I所示化合物的磷酸盐的XRPD图谱；
图50显示了本发明实施15制备的式I所示化合物的磷酸盐的热重分析(TGA)曲线；
图51显示了本发明实施15制备的式I所示化合物的磷酸盐的差示扫描量热(DSC)曲线；
图52显示了本发明实施15制备的式I所示化合物的磷酸盐的NMR图谱；
图53显示了本发明实施16制备的式I所示化合物的二富马酸盐的XRPD图谱；
图54显示了本发明实施16制备的式I所示化合物的二富马酸盐的热重分析(TGA)曲线；
图55显示了本发明实施16制备的式I所示化合物的二富马酸盐的差示扫描量热(DSC)曲线；
图56显示了本发明实施16制备的式I所示化合物的二富马酸盐的NMR图谱；
图57显示了本发明实施17制备的式I所示化合物的一富马酸盐的XRPD图谱；
图58显示了本发明实施17制备的式I所示化合物的一富马酸盐的热重分析(TGA)
曲线；
图59显示了本发明实施17制备的式I所示化合物的一富马酸盐的差示扫描量热(DSC)曲线；
图60显示了式I所示化合物的草酸盐在光照条件下的XRPD对比图谱；
图61显示了式I所示化合物的磷酸盐在光照条件下的XRPD对比图谱；
图62显示了式I所示化合物的一富马酸盐在光照条件下的XRPD对比图谱；
图63显示了式I所示化合物的晶型I在光照条件下的XRPD对比图谱；
图64显示了式I所示化合物的草酸盐在高湿条件下的XRPD对比图谱；
图65显示了式I所示化合物的磷酸盐在高湿条件下的XRPD对比图谱；
图66显示了式I所示化合物的一富马酸盐在高湿条件下的XRPD对比图谱；
图67显示了式I所示化合物的晶型I在高湿条件下的XRPD对比图谱；
图68显示了式I所示化合物的草酸盐在高温条件下的XRPD对比图谱；
图69显示了式I所示化合物的磷酸盐在高温条件下的XRPD对比图谱；
图70显示了式I所示化合物的一富马酸盐在高温条件下的XRPD对比图谱；
图71显示了式I所示化合物的晶型I在高温条件下的XRPD对比图谱；
图72显示了式I所示化合物的草酸盐在加速条件下的XRPD对比图谱；
图73显示了式I所示化合物的磷酸盐在加速条件下的XRPD对比图谱；
图74显示了式I所示化合物的一富马酸盐在加速条件下的XRPD对比图谱；
图75显示了式I所示化合物的晶型I在加速条件下的XRPD对比图谱；
图76显示了式I所示化合物的草酸盐的的动态水分吸附(DVS)曲线；
图77显示了式I所示化合物的磷酸盐的的动态水分吸附(DVS)曲线；
图78显示了式I所示化合物的一富马酸盐的动态水分吸附(DVS)曲线；
图79显示了式I所示化合物的晶型I的动态水分吸附(DVS)曲线；
图80显示了式I所示化合物的草酸盐经DVS检测后的XRPD图谱；
图81显示了式I所示化合物的磷酸盐经DVS检测后的XRPD图谱；
图82显示了式I所示化合物的一富马酸盐经DVS检测后的XRPD图谱；
图83显示了式I所示化合物的晶型I经DVS检测后的XRPD图谱。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例和实验例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例和试验例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器
未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例所用式I所示化合物可以参考WO2021115457A实施例62记载的方法制备获得。
检测方法
采用核磁共振(NMR)确定化合物的结构。将固体样品溶解于氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶剂中，在Bruker AVANCE-III(Bruker，GER)上进行核磁分析。
采用德国Bruker D8 Advance X射线多晶衍射仪测定X射线粉末衍射(XRPD)图谱。检测条件：Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，曝光时间为0.12秒。
采用日本理学(Rigaku)SuperNova X射线单晶衍射仪，用Cu靶照射(SXRD)，对单晶进行结构解析。
采用TA Discovery 2500差式量热扫描仪(美国TA仪器公司)进行差示扫描量热分析(DSC)。精确称取1～2mg样品，置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热样品至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
采用Discovery TGA 55热重分析仪(美国TA仪器公司)进行热重分析(TGA)。将2～5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在热重分析仪的加热炉内自动称量，以10℃/min的速率加热样品至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
采用DVS Intrinsic动态水分吸附仪(DVS，英国SMS公司)分析晶型的吸湿性。在25℃的温度下，采用梯度模式进行测试，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。
采用美国沃特世(Waters)Acquity Arc液相色谱仪分析样品的纯度。
实验条件：
实施例1式I所示化合物的晶型I
称取20mg式I所示化合物，置于4mL EP管中，室温加入0.5mL二氧六环使之完全溶解，再滴加6.0mL甲基叔丁醚，搅拌一段时间后，析出固体，将析出的固体离心分离，在室温真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的晶型I。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图1所示。经检测，所得白色固体为晶体形式，即本申请式I所示化合物的晶型I，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图2所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图3所示。对其进行NMR检测，所得NMR图谱如图4所示。
式I所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表1所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表1
TGA曲线显示式I所示化合物的晶型I在约150℃有约0.6％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的晶型I在约180.8℃有熔融吸热峰。NMR谱图显示式I所示化合物的结构没有发生变化。结合热分析数据，可以确定式I所示化合物的晶型I是无水晶型。
单晶的制备：
称取85.3mg式I所示化合物于瓶中，加入2mL二氯甲烷溶清，溶液用0.2微米尼龙滤膜过滤，将滤液转移至10mL乙醚中，将样品瓶密封。室温静置3天后，溶液中得到便于单晶检测尺寸(约50*50*50μM)的式I所示化合物的晶型I的晶体。
单晶结构解析数据如表2所示，原子位移椭球图如图5所示。
表2
实施例2式I所示化合物的乙腈溶剂合物1
称取20mg式I所示化合物的晶型I置于10mL EP管中，加入6.5mL乙腈使固体溶解，将所得溶液敞口放置，于室温下，在干燥空气吹扫下挥发，得到白色固体，即式I所示化合物的乙腈溶剂合物1。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图6所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图7所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图8所示。经检测，所得白色固体为本申请式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，其中式I所示化合物与乙腈的摩尔比例约为1:0.5。
式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表3所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表3
TGA曲线显示式I所示化合物的乙腈溶剂合物1在加热至约200℃过程有约4.0％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的乙腈溶剂合物1在约123.5℃有个小的吸热峰，在约180.5℃有熔融吸热峰。
单晶的制备
称取84.7mg式I所示化合物的晶型I至瓶中，加入20mL乙腈，升温至60℃得到清液。将所得清液用硫酸镁干燥，然后用0.2微米尼龙滤膜过滤，将10mL滤液放置在氮气环境下挥发。溶剂部分挥发后得到适于单晶检测尺寸(一般为50*50*50μm)的式I所示化合物的乙腈溶剂合物1的晶体。
单晶结构解析数据如表4所示，原子位移椭球图如图9所示。
表4
实施例3式I所示化合物的乙腈溶剂合物2
参照实施例2记载的制备方法，制备得到式I所示化合物的乙腈溶剂合物2，其中式I所示化合物于乙腈的摩尔比例为1:0.5。对其进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图10所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图11所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图12所示。经检测，式I所示化合物的乙腈溶剂合物2中式I所示化合物与乙腈的摩尔比例约为1:0.5。
式I所示化合物的乙腈溶剂合物2，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表5所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表5
TGA曲线显示式I所示化合物的乙腈溶剂合物2在加热至约140℃过程中有约4.0％的失重，在大于或等于约280℃以上可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的乙腈溶剂合物2在约120.1℃出现吸热峰，约135.5℃出现放热峰，可能对应重结晶过程；在约180℃出现熔融峰。
实施例4式I所示化合物的DMSO溶剂合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I，加入1.0mL二甲基亚砜于4mL EP管中，室
温下磁力搅拌7天，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图13所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图14所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图15所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的DMSO溶剂合物，其中式I所示化合物与DMSO的摩尔比例约为1：1。
式I所示化合物的DMSO溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表6所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表6
TGA曲线显示式I所示化合物的DMSO溶剂合物在加热至约200℃过程有约15.0％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的DMSO溶剂合物在约159.9℃和约179℃有吸热峰。
实施例5式I所示化合物的乙醇溶剂合物
称取16mg式I所示化合物的晶型I于3.7mL玻璃瓶中，加入3.0mL乙醇，升温至50℃，磁力搅拌1天，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的乙醇溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图16所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图17所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图18所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的乙醇溶剂合物，其中式I所示化合物与乙醇的摩尔比例约为1：1。
式I所示化合物的乙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表7所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表7
TGA曲线显示式I所示化合物的乙醇溶剂合物在加热至约140℃过程有约7.0％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的乙醇溶剂合物在约84.2℃、约123.2℃有对应TGA失重的吸热峰，在约180.9℃有熔融吸热峰。
单晶的制备
称取92.6mg式I所示化合物的晶型I至瓶中，加入20mL乙醇，升温至60℃得到悬浮液。取10mL悬浮液，用0.2微米尼龙滤膜过滤，将滤液转移至10mL正庚烷中，将样品瓶密封。室温静置1天后，溶液中得到适于单晶检测的尺寸(一般为50*50*50μm)的式I所示化合物的乙醇溶剂合物晶体。
单晶结构解析数据如表8所示，原子位移椭球图如图19所示。
表8
实施例6式I所示化合物的甲酸溶剂合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I于3.7mL玻璃瓶中，加入1.0mL甲酸丁酯和
1.0mL正庚烷，升温至50℃磁力搅拌3天，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的甲酸溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图20所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图21所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图22所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的甲酸溶剂合物，其中式I所示化合物与甲酸的摩尔比例约为1：2。
式I所示化合物的甲酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表9所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表9
TGA曲线显示式I所示化合物的甲酸溶剂合物在加热至约150℃过程有约10.2％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的甲酸溶剂合物在约136.9℃、约175.5℃吸热峰。
实施例7式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I于3.7mL玻璃瓶中，升温至60℃磁力搅拌，缓慢滴加1.0mL甲酸乙酯至固体完全溶解，在约60℃将溶液用0.22μm有机滤膜过滤后，将滤液迅速转移至室温冷却，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图23所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图24所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图25所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，其中式I所示化合物与甲酸乙酯的摩尔比例约为1：1。
式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表10所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表10
TGA曲线显示式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物在加热至约140℃过程中有约9.9％的失重，在大于或等于约280℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物在约121.8℃出现吸热峰，在约130.3℃出现放热峰，可能对应重结晶过程；在约172.1℃出现熔融峰。
实施例8式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I于4mL EP管中，室温下，加入0.2mL乙二醇甲醚和2.0mL环己烷，磁力搅拌7天，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图26所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图27所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图28所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，其中式I所示化合物与乙二醇甲醚的摩尔比例约为1：1。
式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表11所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表11
TGA曲线显示式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物在加热至约200℃过程有约11.1％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物在约110.5℃出现失重的吸热峰，在约114.3℃出现一个放热峰，在约173.5℃出现熔融吸热峰。
实施例9式I所示化合物的晶型II
称取20mg式I所示化合物的晶型I置于10.0mL EP管中，加入10.0mL异丙醇，室温下，磁力搅拌7天，析出形态，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的晶型II。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图29所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图30所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图31所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的晶型II。
式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表12所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表12
TGA曲线显示式I所示化合物的晶型II在加热至约200℃过程有约1.0％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的晶型II在约166℃和约174℃左右有两个吸热峰。
实施例10式I所示化合物的甲醇溶剂合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I于3.7mL玻璃瓶中，升温至60℃，磁力搅拌，缓慢滴加3.4mL甲醇直至固体溶解，在约60℃将溶液用0.22μm有机滤膜过滤后迅速转移至室温冷却，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的甲醇溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图32所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图33所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图34所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的甲醇溶剂合物，其中式I所示化合物与甲醇的摩尔比例为约1:1。
式I所示化合物的甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表13所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表13
TGA曲线显示式I所示化合物的甲醇溶剂合物在加热至约150℃过程有约5.6％的失重，在大于或等于约300℃后可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的甲醇溶剂合物在约110.7℃有一个对应TGA失重的吸热峰，在约180.9℃有熔融吸热峰。
实施例11式I所示化合物的正丙醇溶剂合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I于3.7mL玻璃瓶中，升温至60℃，磁力搅拌，缓慢滴加3.3mL正丙醇直至固体溶解，在约60℃将溶液用0.22μm有机过滤后迅速转移至室温冷却，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的正丙醇溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图35所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图36所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图37所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，其中式I所示化合物与正丙醇的摩尔比例为约1:1.5。
式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表14所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表14
TGA曲线显示式I所示化合物的正丙醇溶剂合物在加热至约150℃过程有约9.4％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的正丙醇溶剂合物在约62.9℃有一个对应TGA失重的吸热峰，在约180.5℃有熔融吸热峰。
实施例12式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物
称取30mg式I所示化合物的晶型I于3.7mL玻璃瓶中，升温至60℃，磁力搅拌，缓慢滴加0.6mL乙二醇二甲醚直至固体溶解，在约60℃将溶液用0.22μm有机过滤后迅速转移至室温冷却，晶体析出，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图38所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图39所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图40所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，其中式I所示化合物与乙二醇二甲醚的摩尔比例为约1:1。
式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的
XRPD图谱包括在表15所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表15
TGA曲线显示式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物在加热至约130℃过程有约9.6％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物在约94.6℃有一个对应TGA失重的吸热峰，在约178.6℃有熔融吸热峰。
实施例13式I所示化合物的一水合物
称取20mg式I所示化合物的晶型I置于4mL EP管中，加入4.0mL水，室温下，磁力搅拌7天，析出晶体，离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的一水合物。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图41所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图42所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图43所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的一水合物，其中式I
所示化合物与水的摩尔比例为约1:1。
式I所示化合物的一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表16所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表16
TGA曲线显示式I所示化合物的一水合物在加热至约130℃过程有约4.9％的失重，在大于或等于约300℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的一水合物在约111.4℃有一个对应TGA失重的吸热峰，在约154.1℃有一个放热峰，在约178.6℃有熔融吸热峰。
单晶的制备
称取71.6mg式I所示化合物的晶型I至瓶中，加入20mL乙腈，用0.2微米尼龙滤膜过滤，将10mL滤液转移至瓶中后用铝箔纸密封。在铝箔纸上打三个小孔后，将溶液放于室温静置挥发。溶液部分挥发后得到适合单晶测试的尺寸(一般50*50*50μm)的式I所示化合物的一水合物晶体。
单晶结构解析数据如表17所示，原子位移椭球图如图44所示。
表17
实施例14式I所示化合物的草酸盐
称取24mg式I所示化合物的晶型I和14mg草酸(2.2当量)，加入1.0mL甲醇，室温下磁力搅拌2天后，将悬浮液离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的草酸盐。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图45所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的草酸盐，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图46所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图47所示。对其进行NMR检测，所得NMR图谱如图48所示。
式I所示化合物的草酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表18所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表18
TGA曲线显示式I所示化合物的草酸盐在加热至约130℃过程中有约5.9％的失重，在大于或等于约170℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的草酸盐在25-130℃区间出现与TGA失重对应的吸热信号，在约175℃出现放热峰。
NMR谱图显示化合物在约8.28ppm出现宽化的峰，7.57-8.15ppm处四峰变为双峰，5.95ppm处峰消失，3.39-3.78ppm处三峰发生位移，表示该样品成盐。
实施例15式I所示化合物的磷酸盐
称取24mg式I所示化合物的晶型I和0.11mL磷酸(1mol/L水稀释的酸溶液)，加入1.0mL甲醇，室温下磁力搅拌2天后，将悬浮液离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的磷酸盐。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图49所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的磷酸盐，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图50所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图51所示。对其进行NMR检测，所得NMR图谱如图52所示。
式I所示化合物的磷酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表19所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表19
TGA曲线显示式I所示化合物的磷酸盐在加热至约140℃过程中有约4.9％的失重，在大于或等于约250℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的磷酸盐在约151℃出现与TGA失重对应的吸热峰，在约170.1℃和约242.0℃分别出现放热峰。
NMR谱图显示化合物在7.69ppm处的峰发生了较小的位移，3-4ppm处三峰发生位移，表示该样品成盐。
实施例16式I所示化合物的二富马酸盐
称取24mg式I所示化合物的晶型I和13mg富马酸(2.2当量)，加入1.0mL丙酮，室温下磁力搅拌2天后，将悬浮液离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的二富马酸盐。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图53所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的二富马酸盐，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图54所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图55所示。对其进行NMR检测，所得NMR图谱如图56所示。
式I所示化合物的二富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表20所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表20
TGA曲线显示式I所示化合物的二富马酸盐在加热至约120℃过程中有约3.0％的失重，在大于或等于约170℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的在25-100℃出现失重对应的吸热信号，在约147.1℃出现吸热峰，在约152.7℃出现放热峰。
NMR谱图显示化合物在6.62ppm处有峰，为富马酸的特征峰，积分结果显示富马酸与式I所示化合物的成盐比例为约2:1。
实施例17式I所示化合物的一富马酸盐
称取264.0mg的式I所示化合物的晶型I，依次加入140.8mg富马酸和10mL丙酮，室温下磁力搅拌2天后，将悬浮液离心分离，真空干燥，得到白色固体，即式I所示化合物的一富马酸盐。
对所得白色固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图57所示。经检测，所得白色固体为式I所示化合物的一富马酸盐，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图58所示，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图59所示。
式I所示化合物的一富马酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在表21所示的衍射角(2θ)处的特征峰：
表21
TGA曲线显示式I所示化合物的一富马酸盐在加热至约120℃过程中有约1.4％的失重，在大于或等于约170℃时可能发生分解。DSC曲线显示式I所示化合物的一富马酸盐在约196.4℃出现吸热峰，在约199.0℃出现放热峰。
实验例1光照稳定性实验
将样品置于药品强光稳定性试验箱(Labonce-150PS-II，北京兰贝石恒温技术有限公司)中，在25℃、4500lux光照条件下放置，分别于第6天和第35天取样，测试XRPD，并于第35天取样用HPLC检测产品纯度。
结果如表22和图60-63所示。结果显示式I所示化合物的草酸盐、磷酸盐、一富马酸盐以及晶型I在25℃、4500lux光照条件下能够在6天和35天内保持晶型稳定。
表22光照35天后样品的化学纯度结果
实验例2高湿稳定性实验
将样品置于药品稳定性试验箱(Labonce-150SD，北京兰贝石恒温技术有限公司)中，在25℃、92.5％RH条件下放置，分别于第6天和第35天取样，测试XRPD，并于第35天取样用HPLC检测产品纯度。
结果如表23和图64-67所示。结果显示式I所示化合物的草酸盐、磷酸盐、一富马酸盐以及晶型I在25℃、92.5％RH条件下能够在6天和35天内保持晶型稳定。
表23高湿存放35天后样品的化学纯度结果
实验例3高温稳定性实验
将样品置于药品稳定性试验箱(Labonce-150SD，北京兰贝石恒温技术有限公司)中，在60℃条件下放置，分别于第6天和第35天取样，取样测试XRPD，并于第35天取样用HPLC检测产品纯度。
结果如表24和图68-71所示。结果显示式I所示化合物的草酸盐、磷酸盐、一富马酸盐以及晶型I在60℃条件下能够在6天和35天内保持晶型稳定。
表24高温存放35天后样品的化学纯度结果
实验例4加速稳定性实验1
将样品置于药品稳定性试验箱(Labonce-150SD，北京兰贝石恒温技术有限公司)中，在40℃、75％RH条件下放置，分别于第6天和第35天取样，取样测试XRPD，并于第35天取样用HPLC检测产品纯度。
结果如表25和图72-75所示。结果显示式I所示化合物的草酸盐、磷酸盐、一富马酸盐以及晶型I在40℃、75％RH条件下能够在6天和35天内保持晶型稳定。
表25加速条件下存放35天后样品的化学纯度结果
实验例5吸湿性实验
对式I所示化合物的草酸盐、磷酸盐、一富马酸盐以及晶型I进行的动态水分吸附(DVS)实验，测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析，确认固体形态是否发生变化。结果如图76-83所示。
DVS结果显示式I所示化合物的草酸盐在95％湿度下增重2.24％，在0％湿度下失重3.93％，DVS测试后样品的XRPD与测试前整体一致，表明式I所示化合物的草酸盐在DVS测试过程中没有发生晶型变化。可见，式I所示化合物的草酸盐有引湿性。
DVS结果显示式I所示化合物的磷酸盐在95％湿度下增重2.75％，在0％湿度下失
重0.86％；DVS测试后样品的XRPD与测试前整体一致，表明式I所示化合物的磷酸盐在DVS测试过程中没有发生晶型变化。可见，式I所示化合物的磷酸盐有引湿性。
DVS结果显示式I所示化合物的一富马酸盐在95％湿度下增重1.11％，在0％湿度下失重1.53％；DVS测试后样品的XRPD与测试前整体一致，表明式I所示化合物的富马酸盐Form A在DVS测试过程中没有发生晶型变化。可见，式I所示化合物的一富马酸盐略有引湿性。
DVS结果显示式I所示化合物的晶型I在95％湿度下增重0.35％，在0％湿度下失重0.28％；DVS测试后样品的XRPD与测试前整体一致，表明式I所示化合物的晶型I在DVS测试过程中没有发生晶型变化。可见，式I所示化合物的晶型I略有引湿性。式I所示化合物的晶型I在引湿性方面优于另外三个盐型。
综合实验例1-5的数据，可明确确定式I所示化合物的晶型I在多个方面显著优于式I所示化合物的草酸盐、磷酸盐、一富马酸盐，综合表现最佳。
实验例6长期稳定性实验
将本发明涉及的晶型、盐、溶剂合物或水合物，按1.5g和3.1g 2个重量，分别取多份，然后分别置入双层低密度聚乙烯袋中，扎紧后置入铝箔袋中充氮气并热封铝箔袋，最后置于纤维桶中；然后在温度：25℃±2℃；湿度：60％±5％保存条件下保存，针对每个晶型、盐、溶剂合物或水合物，第3、6、9、12个月取出若干份样品，并进行以下检测：外观目测、XRPD检测(晶型检测)、高效液相色谱法检测含量(重量百分比，以无水物计)、高效液相色谱法检测纯度(面积百分比)、卡尔费休滴定库伦法检测水分含量(重量百分比)。
部分检测结果如表26所示，结果显示晶型I经6个月的加速稳定性实验保存后，晶型保持稳定，水份含量几无变化，化合物稳定性良好，未发生明显降解。
表26晶型I长期稳定性实验结果
实验例7加速稳定性实验2
将本发明涉及的晶型、盐、溶剂合物或水合物，按1.5g和3.1g 2个重量，分别取多份，然后分别置入双层低密度聚乙烯袋中，扎紧后置入铝箔袋中充氮气并热封铝箔袋，最后置于纤维桶中；然后在温度：40℃±2℃；湿度：75％±5％保存条件下保存，针对每个晶型、盐、溶剂合物或水合物，第1、3、6月分别取出若干份样品，并进行以下检测：外观目测、XRPD检测(晶型检测)、高效液相色谱法检测含量(重量百分比，以无水物计)、高效液相色谱法检测纯度(面积百分比)、卡尔费休滴定库伦法检测水分含量(重量百分比)。
部分检测结果如表27所示，结果显示晶型I经6个月的加速稳定性实验保存后，晶型保持稳定，水份含量几无变化，化合物稳定性良好，未发生明显降解。
表27晶型I加速稳定性2实验结果
Claims (25)
- 式I所示化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在15.3°±0.2°、15.61°±0.2°和22.16°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在6.71°±0.2°、8.68°±0.2°和13.4°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°和29.86°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°和21.04°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°、21.04°±0.2°、9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°和29.41°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.30°±0.2°、15.61°±0.2°、22.16°±0.2°、6.71°±0.2°、8.68°±0.2°、13.4°±0.2°、14.49°±0.2°、17.34°±0.2°、21.04°±0.2°、9.49°±0.2°、18.26°±0.2°、18.68°±0.2°、19°±0.2°、23.47°±0.2°、28.07°±0.2°、29.41°±0.2°、12.35°±0.2°、16.43°±0.2°、16.72°±0.2°、17.5°±0.2°、17.85°±0.2°、19.25°±0.2°和19.93°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图1基本上相同，优选地，其DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰，优选地，其晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝99.8420(10)°，空间群为P21/c。
- 式I所示化合物的一水合物，其中式I所示化合物与水的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°和29.51°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°和23.99°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°和26.73°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°和27.96°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.93°±0.2°、10.13°±0.2°、13.07°±0.2°、16.24°±0.2°、18.47°±0.2°、19.27°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°和23.99°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°和26.73°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°、26.73°±0.2°、9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°和27.96°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.24°±0.2°、12.54°±0.2°、17.89°±0.2°、20.45°±0.2°、25.22°±0.2°、29.51°±0.2°、15.73°±0.2°、15.98°±0.2°、20.22°±0.2°、 23.99°±0.2°、14.89°±0.2°、14.99°±0.2°、16.78°±0.2°、21.6°±0.2°、24.24°±0.2°、26.23°±0.2°、26.73°±0.2°、9.65°±0.2°、16.24°±0.2°、22.79°±0.2°、27.33°±0.2°、27.96°±0.2°8.93°±0.2°、10.13°±0.2°、13.07°±0.2°、16.24°±0.2°、18.47°±0.2°、19.27°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图41基本上相同，优选地，其DSC曲线在170～185℃范围内具有吸热峰，优选地，其晶胞参数为：α＝112.572(2)°、β＝107.1220(10)°、γ＝102.2480(10)°，空间群为
- 式I所示化合物的乙醇溶剂合物，其中式I所示化合物与乙醇的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°和22.32°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°和27.82°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°和25.41°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.41°±0.2°、10.7°±0.2°、11.73°±0.2°、14.37°±0.2°、15.13°±0.2°、15.57°±0.2°、16.57°±0.2°、17.03°±0.2°、17.91°±0.2°、18.26°±0.2°和19.81°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°和27.82°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°、27.82°±0.2°、12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°和25.41°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.21°±0.2°、8.33°±0.2°、22.32°±0.2°、13.48°±0.2°、16.2°±0.2°、21.52°±0.2°、27.82°±0.2°、12.29°±0.2°、17.54°±0.2°、19.02°±0.2°、19.81°±0.2°、25.41°±0.2°、9.41°±0.2°、10.7°±0.2°、11.73°±0.2°、14.37°±0.2°、15.13°±0.2°、15.57°±0.2°、16.57°±0.2°、17.03°±0.2°、17.91°±0.2°和18.26°±0.2°处具有衍 射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图16基本上相同，优选地，其DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰，优选地，其晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝97.423(2)°，空间群为P21/c。
- 式I所示化合物的甲醇溶剂合物，其中式I所示化合物与甲醇的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°和24.52°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°和21.62°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°和27.92°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在6.6°±0.2°、6.77°±0.2°、8.66°±0.2°、10.68°±0.2°、10.75°±0.2°、11.84°±0.2°、14.41°±0.2°、15.5°±0.2°、15.71°±0.2°、15.91°±0.2°、16.27°±0.2°、16.51°±0.2°、16.86°±0.2°、18.22°±0.2°、18.49°±0.2°、19.02°±0.2°和19.29°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°和21.62°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°、21.62°±0.2°、8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°和27.92°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、12.23°±0.2°、22.47°±0.2°、24.52°±0.2°、11.18°±0.2°、13.44°±0.2°、17.36°±0.2°、21.62°±0.2°、8.27°±0.2°、17.56°±0.2°、19.79°±0.2°、25.39°±0.2°、27.92°±0.2°、6.6°±0.2°、6.77°±0.2°、8.66°±0.2°、10.68°±0.2°、10.75°±0.2°、11.84°±0.2°、14.41°±0.2°、15.5°±0.2°、15.71°±0.2°、15.91°±0.2°、16.27°±0.2°、16.51°±0.2°、16.86°±0.2°、18.22°±0.2°、18.49°±0.2°、19.02°±0.2°和19.29°±0.2° 处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图32基本上相同，优选地，其DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
- 式I所示化合物的乙腈溶剂合物1，其中式I所示化合物与乙腈的摩尔比为约1:0.5，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°和21.72°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°和28.6°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在18.2°±0.2°、18.55°±0.2°、22.42°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°、21.72°±0.2°、8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°和28.6°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.81°±0.2°、13.53°±0.2°、15.46°±0.2°、21.29°±0.2°、21.72°±0.2°、8.79°±0.2°、14.66°±0.2°、17.52°±0.2°、20.34°±0.2°、23.45°±0.2°、27.72°±0.2°、28.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.55°±0.2°、22.42°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图6基本上相同，优选地，其DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰，优选地，其晶胞参数为：α＝γ＝90°、β＝99.0890(10)°，空间群为P21/c。
- 式I所示化合物的DMSO溶剂合物，其中式I所示化合物与DMSO的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°和26.03°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°和27.08°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在14.18°±0.2°、15.38°±0.2°、15.73°±0.2°、18.37°±0.2°、22.88°±0.2°和28.52°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°、26.03°±0.2°、8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°和27.08°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.22°±0.2°、16.43°±0.2°、20.08°±0.2°、20.32°±0.2°、20.69°±0.2°、21.23°±0.2°、23.99°±0.2°、26.03°±0.2°、8.38°±0.2°、10.58°±0.2°、13.36°±0.2°、19.48°±0.2°、19.85°±0.2°、22.75°±0.2°、27.08°±0.2°、14.18°±0.2°、15.38°±0.2°、15.73°±0.2°、18.37°±0.2°、22.88°±0.2°和28.52°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图13基本上相同，优选地，其DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
- 式I所示化合物的甲酸溶剂合物，其中式I所示化合物与甲酸的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°和22.51°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°和28.03°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.69°±0.2°、13.01°±0.2°、15.34°±0.2°、17.71°±0.2°、23.02°±0.2°、23.47°±0.2°、23.84°±0.2°和25.25°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°、22.51°±0.2°、9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°和28.03°±0.2°处具有衍射峰。优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.19°±0.2°、15.91°±0.2°、18.59°±0.2°、22.2°±0.2°、22.51°±0.2°、9.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.35°±0.2°、28.03°±0.2°、8.69°±0.2°、13.01°±0.2°、15.34°±0.2°、17.71°±0.2°、23.02°±0.2°、23.47°±0.2°、23.84°±0.2°和25.25°±0.2°处具有衍射峰。优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图20基本上相同。
- 式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物，其中式I所示化合物与甲酸乙酯的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.77°±0.2°、7.76°±0.2°、9.55°±0.2°、15.54°±0.2°和26.03°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在16.61°±0.2°、21.46°±0.2°、25.56°±0.2°和28.91°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.77°±0.2°、7.76°±0.2°、9.55°±0.2°、15.54°±0.2°、26.03°±0.2°、16.61°±0.2°、21.46°±0.2°、25.56°±0.2°和28.91°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图23基本上相同。
- 式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物，其中式I所示化合物与乙二醇甲醚的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°和11.34°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°和24.19°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在10.89°±0.2°、21.04°±0.2°、21.41°±0.2°、26.44°±0.2°和27.02°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°、11.34°±0.2°、6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°和24.19°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在20.86°±0.2°、20.2°±0.2°、13.44°±0.2°、11.34°±0.2°、6.73°±0.2°、16.95°±0.2°、20.59°±0.2°、24.19°±0.2°、10.89°±0.2°、21.04°±0.2°、21.41°±0.2°、26.44°±0.2°和27.02°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图26基本上相同。
- 式I所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°和22.2°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°和21.06°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在17.07°±0.2°、20.2°±0.2°和23.49°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°和21.06°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°、21.06°±0.2°、4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°和29.92°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.73°±0.2°、8.68°±0.2°、11.03°±0.2°、14.53°±0.2°、15.32°±0.2°、22.2°±0.2°、3.44°±0.2°、15.61°±0.2°、17.38°±0.2°、21.06°±0.2°、4.24°±0.2°、6.96°±0.2°、17.83°±0.2°、18.24°±0.2°、28.11°±0.2°、29.92°±0.2°、17.07°±0.2°、20.2°±0.2°和23.49°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图29基本上相同。
- 式I所示化合物的正丙醇溶剂合物，其中式I所示化合物与正丙醇的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°和24.69°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°和27.72°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°和22.84°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在10.52°±0.2°、17.73°±0.2°、18.8°±0.2°和27.2°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°和27.72°±0.2°处具有衍射峰。优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°、 27.72°±0.2°、13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°和22.84°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.15°±0.2°、8.19°±0.2°、12.29°±0.2°、16.16°±0.2°、22.22°±0.2°、24.69°±0.2°、18.51°±0.2°、19.77°±0.2°、25.47°±0.2°、27.72°±0.2°、13.44°±0.2°、14.06°±0.2°、16.35°±0.2°、17.3°±0.2°、21.54°±0.2°、22.84°±0.2°、10.52°±0.2°、17.73°±0.2°、18.8°±0.2°和27.2°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图35基本上相同，优选地，其DSC曲线在175～185℃范围内具有吸热峰。
- 式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物，其中式I所示化合物与乙二醇二甲醚的摩尔比为约1:1，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°和11.3°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在21.39°±0.2°、20.49°±0.2°和26.96°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.46°±0.2°、10.83°±0.2°、14.39°±0.2°、14.51°±0.2°、15.3°±0.2°、15.59°±0.2°、15.79°±0.2°、16.84°±0.2°、18.24°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°、11.3°±0.2°、21.39°±0.2°、20.49°±0.2°和26.96°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4°±0.2°、20.14°±0.2°、20.82°±0.2°、24.13°±0.2°、6.71°±0.2°、11.3°±0.2°、21.39°±0.2°、20.49°±0.2°、26.96°±0.2°、8.46°±0.2°、10.83°±0.2°、14.39°±0.2°、14.51°±0.2°、15.3°±0.2°、15.59°±0.2°、15.79°±0.2°、16.84°±0.2°、18.24°±0.2°和19.71°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图38基本上相同，优选地，其DSC曲线在170～185℃范围内具有吸热峰。
- 式I所示化合物的草酸盐，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°和22.73°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°和27.61°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°、27.61°±0.2°、15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°和24.24°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.71°±0.2°、11.24°±0.2°、14.53°±0.2°、17.5°±0.2°、19.42°±0.2°、19.56°±0.2°、21.21°±0.2°、21.43°±0.2°、22.73°±0.2°、5.82°±0.2°、25.45°±0.2°、27.61°±0.2°、15.89°±0.2°、20.51°±0.2°、20.9°±0.2°、22.47°±0.2°、24.24°±0.2°、8.71°±0.2°、10.83°±0.2°、11.57°±0.2°、17.21°±0.2°、19.87°±0.2°、23.23°±0.2°、26.73°±0.2°、27.06°±0.2°和29.14°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图45基本上相同。
- 式I所示化合物的磷酸盐，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°和24.52°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°和25.1°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在12.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.07°±0.2°、22.28°±0.2°、22.63°±0.2°、25.56°±0.2°和28.23°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°、24.52°±0.2°、12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°和25.1°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°±0.2°、15.89°±0.2°、16.55°±0.2°、18°±0.2°、19.36°±0.2°、21.37°±0.2°、24.17°±0.2°、24.52°±0.2°、12.21°±0.2°、15.56°±0.2°、19.89°±0.2°、20.61°±0.2°、25.1°±0.2°、12.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.07°±0.2°、22.28°±0.2°、22.63°±0.2°、25.56°±0.2°和28.23°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图49基本上相同。
- 式I所示化合物的二富马酸盐，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°和23.23°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°和28.89°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在11.36°±0.2°、12.62°±0.2°、25.7°±0.2°、27.57°±0.2°和30.48°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°、23.23°±0.2°、8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°和28.89°±0.2°处具有衍射峰，优选地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.13°±0.2°、14.56°±0.2°、18.47°±0.2°、18.94°±0.2°、19.83°±0.2°、21.48°±0.2°、22.61°±0.2°、23.23°±0.2°、8.85°±0.2°、9.41°±0.2°、14.12°±0.2°、15.03°±0.2°、16.26°±0.2°、16.99°±0.2°、20.34°±0.2°、24.48°±0.2°、28.89°±0.2°、11.36°±0.2°、12.62°±0.2°、25.7°±0.2°、27.57°±0.2°和30.48°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图53基本上相同。
- 式I所示化合物的一富马酸盐，优选地，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°和22.42°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°、22.42°±0.2°、11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°和24.88°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.78°±0.2°、13.94°±0.2°、16.14°±0.2°、20.98°±0.2°、21.17°±0.2°、21.85°±0.2°、22.42°±0.2°、11.26°±0.2°、14.56°±0.2°、23.7°±0.2°、23.93°±0.2°、24.88°±0.2°、13.18°±0.2°、13.44°±0.2°、14.82°±0.2°、15.11°±0.2°、 19.75°±0.2°、24.55°±0.2°、25.64°±0.2°、26.58°±0.2°和27.33°±0.2°处具有衍射峰，优选地，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱与图57基本上相同。
- 药物组合物，其包含权利要求1所述的式I所示化合物的晶型I、权利要求2所述的式I所示化合物的一水合物、权利要求3所述的式I所示化合物的乙醇溶剂合物、权利要求4所述的式I所示化合物的甲醇溶剂合物、权利要求5所述的式I所示化合物的乙腈溶剂合物、权利要求6所述的式I所示化合物的DMSO溶剂合物、权利要求7所述的式I所示化合物的甲酸溶剂合物、权利要求8所述的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物、权利要求9所述的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物、权利要求10所述的式I所示化合物的晶型II、权利要求11所述的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物、权利要求12所述的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物、权利要求13所述的式I所示化合物的草酸盐、权利要求14所述的式I所示化合物的磷酸盐、权利要求15所述的式I所示化合物的二富马酸盐或权利要求16所述的式I所示化合物的一富马酸盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
- 权利要求1所述的式I所示化合物的晶型I、权利要求2所述的式I所示化合物的一水合物、权利要求3所述的式I所示化合物的乙醇溶剂合物、权利要求4所述的式I所示化合物的甲醇溶剂合物、权利要求5所述的式I所示化合物的乙腈溶剂合物、权利要求6所述的式I所示化合物的DMSO溶剂合物、权利要求7所述的式I所示化合物的甲酸溶剂合物、权利要求8所述的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物、权利要求9所述的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物、权利要求10所述的式I所示化合物的晶型II、权利要求11所述的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物、权利要求12所述的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物、权利要求13所述的式I所示化合物的草酸盐、权利要求14所述的式I所示化合物的磷酸盐、权利要求15所述的式I所示化合物的二富马酸盐、权利要求16所述的式I所示化合物的一富马酸盐或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的应用。
- 权利要求1所述的式I所示化合物的晶型I、权利要求2所述的式I所示化合物的一水合物、权利要求3所述的式I所示化合物的乙醇溶剂合物、权利要求4所述的式I所示化合物的甲醇溶剂合物、权利要求5所述的式I所示化合物的乙腈溶剂合物、权利要求6所述的式I所示化合物的DMSO溶剂合物、权利要求7所述的式I所示化合物的甲酸溶剂合物、权利要求8所述的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物、权利要求9所述的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物、权利要求10所述的式I所示化合物的晶型 II、权利要求11所述的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物、权利要求12所述的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物、权利要求13所述的式I所示化合物的草酸盐、权利要求14所述的式I所示化合物的磷酸盐、权利要求15所述的式I所示化合物的二富马酸盐、权利要求16所述的式I所示化合物的一富马酸盐或权利要求17所述的药物组合物在制备用于抑制细胞或受试者中的RET激酶活性的药物中的用途。
- 一种治疗RET相关疾病的方法，包括给与受试者有效剂量的权利要求1所述的式I所示化合物的晶型I、权利要求2所述的式I所示化合物的一水合物、权利要求3所述的式I所示化合物的乙醇溶剂合物、权利要求4所述的式I所示化合物的甲醇溶剂合物、权利要求5所述的式I所示化合物的乙腈溶剂合物、权利要求6所述的式I所示化合物的DMSO溶剂合物、权利要求7所述的式I所示化合物的甲酸溶剂合物、权利要求8所述的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物、权利要求9所述的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物、权利要求10所述的式I所示化合物的晶型II、权利要求11所述的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物、权利要求12所述的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物、权利要求13所述的式I所示化合物的草酸盐、权利要求14所述的式I所示化合物的磷酸盐、权利要求15所述的式I所示化合物的二富马酸盐、权利要求16所述的式I所示化合物的一富马酸盐或权利要求17所述的药物组合物。
- 一种抑制细胞中的RET激酶活性的方法，包括将有效剂量的权利要求1所述的式I所示化合物的晶型I、权利要求2所述的式I所示化合物的一水合物、权利要求3所述的式I所示化合物的乙醇溶剂合物、权利要求4所述的式I所示化合物的甲醇溶剂合物、权利要求5所述的式I所示化合物的乙腈溶剂合物、权利要求6所述的式I所示化合物的DMSO溶剂合物、权利要求7所述的式I所示化合物的甲酸溶剂合物、权利要求8所述的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物、权利要求9所述的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物、权利要求10所述的式I所示化合物的晶型II、权利要求11所述的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物、权利要求12所述的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物、权利要求13所述的式I所示化合物的草酸盐、权利要求14所述的式I所示化合物的磷酸盐、权利要求15所述的式I所示化合物的二富马酸盐、权利要求16所述的式I所示化合物的一富马酸盐或权利要求17所述的药物组合物与所述细胞接触。
- 一种抑制受试者中的RET激酶活性的方法，包括给与受试者有效剂量的权利要求1所述的式I所示化合物的晶型I、权利要求2所述的式I所示化合物的一水合物、权利要求3所述的式I所示化合物的乙醇溶剂合物、权利要求4所述的式I所示化合物的 甲醇溶剂合物、权利要求5所述的式I所示化合物的乙腈溶剂合物、权利要求6所述的式I所示化合物的DMSO溶剂合物、权利要求7所述的式I所示化合物的甲酸溶剂合物、权利要求8所述的式I所示化合物的甲酸乙酯溶剂合物、权利要求9所述的式I所示化合物的乙二醇甲醚溶剂合物、权利要求10所述的式I所示化合物的晶型II、权利要求11所述的式I所示化合物的正丙醇溶剂合物、权利要求12所述的式I所示化合物的乙二醇二甲醚溶剂合物、权利要求13所述的式I所示化合物的草酸盐、权利要求14所述的式I所示化合物的磷酸盐、权利要求15所述的式I所示化合物的二富马酸盐、权利要求16所述的式I所示化合物的一富马酸盐或权利要求17所述的药物组合物。
- 权利要求18或19所述的用途，所述药物用于治疗与RET相关疾病的下述失调：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调；优选地，所述RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调为所述RET基因中的一个或多个点突变引起；更优选的，所述RET基因中的一个或多个点突变为能够引起RET蛋白质在以下氨基酸位置发生一个或多个氨基酸取代或缺失：378、385、618、620、630、631、633、804、810、883、918；优选地，所述RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调为RET基因融合体引起；更优选地，所述RET基因融合体选自：KIF5B-RET、CDC6-RET、NCOA4-RET、CLIP1-RET、ERC1-RET、RUFY3-RET、TFG-RET、PRKAR1A-RET和KTN1-RET中的至少一种。
- 权利要求18或19所述的用途，所述RET相关疾病包括肿瘤和肠应激综合征；或所述RET相关疾病为编码RET激酶的基因异常(基因融合、突变等)引起多种疾病；优选地，所述所述RET相关疾病选自甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(MTC)、先天性巨结肠、肺腺癌、肠易激综合征、非小细胞肺癌和多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)中的至少一种；或所述RET相关疾病选自肺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌中的至少一种。
- 权利要求20-22中任一项所述的方法，所述RET相关疾病包括肿瘤和肠应激综合征；或所述RET相关疾病为编码RET激酶的基因异常(基因融合、突变等)引起多种疾病；优选地，所述所述RET相关疾病选自甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(MTC)、先天性巨结肠、肺腺癌、肠易激综合征、非小细胞肺癌和多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)中的至少一种；或所述RET相关疾病选自肺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌中的至少一种。
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