TWI635093B - 用於製備抗ｈｉｖ藥劑的方法與中間物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供可用於製備具有有效抗-HIV性質之化合物的合成方法及合成性中間物。
Description
本發明主張於2011年五月19日提出之美國專利申請案第61/488,133號之優先權益，該申請案併此以為參考。
本發明提供可用於製備具有有效抗-HIV性質之化合物的合成方法及合成性中間物。
國際專利申請案公開號第WO 2006/110157號及國際專利申請案公開號第WO 2006/015261號提出(2R’,5R’)-9-(3-氟-2,5-二氫-5-膦甲氧基-2-呋喃基)腺嘌呤之膦醯胺(phosphonamidate)衍生物，其被認為可用來作為抗-HIV藥劑。化合物13即為一種此等衍生物。
國際專利申請案公開號第WO 2010/005986號提出化合物13之鹽類形式(包括其檸檬酸鹽-化合物14)，其也被認為可用來當作抗-HIV藥劑。
現在人們需要一種製備國際專利申請案公開號第WO 2006/110157、WO 2006/015261及WO 2010/005986號所述之某些化合物的改良方法。更詳細地，人們需要一種新穎的合成方法，其施行時更簡單或更便宜，能提供更高產量或者無需使用有毒或昂貴試劑。
本發明提供用來製備式13化合物或其鹽或其立體異構物之新穎合成方法及諸合成性中間物。本發明還提供用來製備國際專利申請案公開號第WO 2006/110157、WO 2006/015261、WO 2010/005986、WO 200200824號及美國專利第7390791號之更多化合物的新穎合成方法及諸合成性中間物。
據此，於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式12b化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中任一(C3-C7)環烷基或芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式4a化合物或其鹽之方法，
其包含讓對應之式2a化合物
與對應之式3a化合物或其鹽反應：
以提供該式4a化合物或該鹽，其中各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；惟當該式3a化合物之R1基團為苯甲基時該式3a化合
物不為鈉鹽。
於另一具體例中本發明提供一種製備式5a化合物或其鹽之方法，：
其包含把對應之式4a化合物或其鹽：
轉變成該式5a化合物或該鹽，其中各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基或-C(=O)(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式7a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式5a化合物或其鹽：
轉變成該式7a化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，
其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；及各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式9化合物或其鹽之方法，
其包含把式7a化合物或其鹽：
轉變成該式9化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基或-C(=O)(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；及各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式10a化合物或其鹽之方法，
其包含把式9化合物或其鹽：
轉變成該式10a化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式11b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式10a化合物或其鹽：
轉變成該式11b化合物或該鹽，其中R3為I、R5Se或R5S以及各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式12b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式11b化合物或其鹽：
轉變成該式12b化合物或該鹽，其中R3為I、R5Se或R5S以及各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式16化合物之方法，
其包含把式15化合物：
轉變成該式16化合物，其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
於一具體例中本發明提供一種製備18b化合物之方法，
其包含把對應之式16化合物：
轉變成該式18b化合物，其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式19b化合物之方法，
其包含把式18b化合物：
轉變成該式19b化合物，其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
於另一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組：
其中：Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；R3為I、R5Se或R5S；各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；及
各R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；及其鹽；此等化合物為可用於製備式13或13b化合物或其鹽類或諸立體異構物之有用中間物。
本發明還提供在此揭露之更多合成方法，其可用來製備式13及13b化合物以及其鹽類或諸立體異構物。
於本發明概述及以下描述之方法及中間物(其可用來製備式13化合物或其鹽或者式13b化合物或其鹽)表現出優於以往方法之顯著改良之處。舉例來說，先前提出之合成式13化合物之方法需要於晚期將甲基嘌呤胺化以得到對應之胺基嘌呤，其可能會導入更高含量之不良副產物。此過程會降低終化合物之總產率。本發明之方法則從合成一開始就把該胺官能基當作嘌呤核的一部份來引入而避免掉該不良步驟。以前提出的方法還需要藉對掌性層析從諸非對映異構物之混合物中分離出式13化合物。此解析方法很昂貴，因為為了從產物混合物中有效地除去(例如約50%)不良化合物需要特殊的設備以及大量製造時間及勞力。此外，在合成方法之最終階段使用解析非對映異構物之方法本質上沒有效率又不妥，因為該方法之總體轉變率(即最多50%)會嚴重受損。本發明目前之合成方法不需要此等分離步驟，因為在此描述之方法係採用經選擇、立體-定義之對掌性膦醯胺(例如化合物19)，其可提供呈單一立體異構性之化合物13。此外，從化合物1a及3a
(其中全部保護基團都是苯甲基)合成化合物4a之傳統文獻方法係使用該化合物3a之鈉鹽。相對地，本發明從化合物3a合成化合物4a時並不使用化合物3a之鈉鹽。此一修正能提供顯著更高的端基異構性β/α比及因此有更高產率。據此，本發明提供用於製備化合物13及式13b化合物之改良方法及中間物。
除非另有說明，否則係採用以下定義：術語“鹵原子”或“鹵素”係指氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”概指直鏈及分支基團兩者，不過用於指稱個別基團時例如丙基僅為直鏈基團，而異丙基則用來特別指稱分支的鏈狀異構物。術語“(C1-C6)烷基”係指1-6個碳原子之烷基。
術語“Bz”在此使用時係指-C(=O)Ph基團。
術語“Bn”在此使用時係指苯甲基(即CH2-苯基)基團。
術語“芳基”在此使用時係指環中有6到14個碳原子之環結構。芳基包含單芳香族環(例如苯基)。芳基也包含多稠合環(例如雙環或多環像是萘基或蒽基)，其中該稠合環可為芳香族、飽和或部份飽和；惟該等稠合環至少有一者為芳香族環。此等多稠合環可於該多稠合環之任何非芳香族部份(即飽和或部份不飽和)任意地被一或多個(例如1、2或3個)氧基取代。應瞭解地該雙環或多環
芳基之(諸)連接點可為該環系統之任何位置包括該環之芳香族或非芳香族部份。典型的芳基包括但不限於苯基、茚滿基、萘基、1,2-二氫萘基及1,2,3,4-四氫萘基。
術語“雜芳基”在此使用時係指環中含有1到10個碳原子及1到4個選自氧、氮及硫之雜原子的環結構。該硫及氮雜原子還可以其氧化形式存在。雜芳基包括含有至少一個雜原子之單芳香族環(例如吡啶基、嘧啶基或呋喃基)。雜芳基也包含多稠合環(例如雙環或多環像是吲哚嗪或苯并噻吩基)其中該稠合環可為或不為芳香族及/或含有一雜原子，惟該等稠合環至少有一者為含有至少一雜原子之芳香族。此等多稠合環於該稠合環上任何非芳香族(即飽和或部份不飽和)部份可任意地被一或多個(例如1、2或3個)氧基團取代。應瞭解該雙環或多環雜芳基之(諸)連接點可為該環系統之任何位置包括該環之芳香族或非芳香族部份。典型的雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基等等。
術語“環烷基”在此使用時係指飽和或部份不飽和之環狀烴環系統，例如含有1到3個環且每環含有3到8個碳者，其中該多環環烷基可經稠合、含有螺鍵或橋鍵。典型的基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
環庚基、環辛基、環丁烯基、環己烯基、環辛二烯基、十氫萘及螺[4.5]癸烷。術語“(C3-C7)環烷基”在此使用時係指環中含有3到7個碳原子之飽和或部份不飽和之環狀烴。
術語“鹵烷基”在此使用時係指以上所述之烷基，其中該該烷基之一或多個氫原子已用鹵素替代。術語“(C1-C6)鹵烷基”在此使用時係指直鏈或分支之1到6個碳原子之烷基且其中該烷基之至少一個氫原子且最多所有的氫已用鹵素替代。
術語“胺基酸”含有天然胺基酸之所有殘基，包括Ala、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Thr及Val呈D或L型。該術語也包含羧基端經保護(例如用(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基酯形式保護)之天然或非天然胺基酸。其他胺基及羧基之保護基團乃熟悉此技術之人士所習知(見於例如T.W.Greene,Protecting Groups In Organic Synthesis；Wiley：New York,1981，以及其內引用之參考資料)。
於一具體例中，術語“胺基酸”包含下式化合物或其鹽：
其中R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-或芳基；且R8為胺基酸側鏈。
術語“胺基酸側鏈”係指連接到以上所述之“胺基酸”骨
幹之基團。舉例來說，丙胺酸(Ala)之胺基酸側鏈為甲基，苯丙胺酸(Phe)之胺基酸側鏈為苯甲基(Bn)且甘胺酸(Gly)之胺基酸側鏈為H。據此，術語“胺基酸側鏈”包括但不限於該等天然胺基酸殘基之側鏈，該等天然胺基酸包含Ala、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Thr及Val可呈D或L型。
於一具體例中術語“胺基酸側鏈”包含：H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C1-C6)烷基-或(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-，其中任一(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C1-C6)烷基-或(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-，其任意地被1或多個(例如1、2、3、4或5個)選自氧基、(C1-C6)烷基、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa以及-C(O)NRcRd之基團取代；各Ra分別為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；各Rb分別為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；且Rc及Rd分別選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或Rc及Rd與它們連接之氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫嗎啉基。
術語“離去基”包括可用親核劑(例如羥基或去質子化羥基)取代以形成例如氧-碳鍵之任一基團。於一具體例中該離去基為鹵素或-OS(O)2RL，其中該RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代，且其中該芳基任意地被一或多個鹵素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
熟悉此技術之人士會理解具有對掌中心之化合物可以其光學活性及消旋形式存在且被分離出來。此等化合物可展現出多形性。應理解地本發明涵蓋在此所述之化合物之任何消旋性、非對映異構性、光學活性、多形性、互變異構性或立體異構形式之化合物或其混合物的製備方法，此技術早已習知如何製備光學活性形式之化合物(例如藉由再結晶技術解析消旋形式，從光學活性起始原料合成，採用對掌性合成法，或使用對掌固定相以層析分離)。
應瞭解地本發明在此所述之化合物(即不論是個別化合物或化合物群組，其可為此等方法之組成物或化合物)可顯示或不顯示絕對之立體化學性。如果化合物係用立體化學鍵繪示，其意味著所顯示之特殊立體異構物(例如非對映異構物或對映異構物)。據此，在實際應用時，於一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>99%。於另一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>98%。於另一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>95%。於另一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>90%。於另一具
體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>80%。於另一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>70%。於另一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>60%。於另一具體例中在此描述之化合物之該立體異構物之富集量為約>50%。
同樣應了解地對於特定化合物來說，其內諸鍵或部份諸鍵之化學結構可能不具立體化學性。例如，對於化合物13b而言：
用以下結構表示之基團：
包含此片段之所有可能的立體化學性組合。因此本發明涵蓋之分子其中此片段可為：
本發明也包含任何此等異構形式之混合物的分子組合。
以下列示之基團、取代基及範圍的具體及較佳值僅用於說明；它們並未排除掉其他界定值或者於此等基團及取代基定義範圍內之其他值。
明確地，該(C1-C6)烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、3-戊基或己基。
明確地，該(C3-C7)環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
R1之一特定值為苯甲基。
R2之一特定值為乙基。
R3之一特定值為I。
R4之一特定值為苯基。
Bn之一特定值為苯基CH2-。
R1之另一特定值為-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
R2之另一特定值為(C1-C6)烷基。
R4之另一特定值為芳基，其中該芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式12a化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中任一(C3-C7)環
烷基或芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式11b化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中該R3為I、R5Se或R5S且各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。以類似的方式，本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式11a化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式10a化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。以類似的方式，本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式10a化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式9化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式9化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式7a化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基或-C(=O)(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式7a化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式5a化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式5a化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式4a化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基或-C(=O)(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式4a化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式3a化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式3a化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式16化合物：
轉變成該式13b化合物或該鹽。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式16化合
物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式18b化合物：
轉變成該式13b化合物或該鹽。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式18化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中，本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式19b化合物：
轉變成該式13b化合物或該鹽。以類似的方式本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，其包含把式19化合物或其鹽轉變成該式13化合物或該鹽。
於一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組及其鹽類：
該等化合物為製備式13或13b化合物或其鹽之有用中間物。
於另一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組及其鹽：
該等化合物為製備式13或13b化合物或其鹽或其立體異構物之有用中間物。
於另一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組及其鹽：
其中：各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(
C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；R3為I、R5Se或R5S；各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；該等化合物為製備式13或13b化合物或其鹽之有用中間物。
於另一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組及其鹽：
其中：各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；R3為I、R5Se或R5S；各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；該等化合物為製備式13或13b化合物或其鹽或其立體異構物之有用中間物。
於另一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組及其鹽：
其中：Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；R3為I、R5Se或R5S；各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；且各R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基
，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)(C1-C6)烷基取代；該等化合物為製備式13或13b化合物或其鹽或其立體異構物之有用中間物。
於一具體例中本發明提供一種製備式4a化合物或其鹽之方法，
其包含讓對應之式2a化合物：
與對應之式3a化合物或其鹽反應：
以提供該式4a化合物或該鹽；其中各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；惟當該式3a化合物之R1基團為苯甲基時，該式3a化合物不為化合物3a之鈉鹽。
該式2a化合物可從對應之式1a化合物製得：
其中各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
本發明之式1a化合物可(羥由式2a化合物)先用溴化劑(例如HBr於醋酸、溴三甲基矽烷或溴化鈦(IV))處理接著用式3a化合物進行N-醣化而被轉變成式4a化合物。該溴化及N-醣化可於多種極性及非極性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲基第三丁基醚、醋酸異丙酯或甲苯)或其組合中方便地進行。該溴化可於溫度約0℃下便利地進行。該N-醣化可於溫度約60℃到70℃下便利地進行。於EP 0428109文獻中描述從式2a化合物及式3a化合物(各R1為苯甲基)之鈉鹽的縮合反應來製備該式4a化合物。相對地，本發明之N-醣化在式3a化合物與式2a化合物進行縮合以前或期間並未把該式3a化合物轉變成其鈉鹽。由於此步驟不使用該腺嘌呤衍生物3a之鈉鹽，因此得以避免使用危險性試劑例如氫化鈉。相對於EP 0428109所述之15：1之端基異構比，本發明此步驟還可提供顯著更佳的24：1之端基異構比。因此，此方法相較於EP 0428109所述之類似反應有更顯著的優點。
於另一具體例中本發明進一步提供從式4a化合物或
其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式4a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或該式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於另一具體例中本發明進一步提供從式3a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式3a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或該式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式5a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式4a化合物或其鹽：
轉變成該式5a化合物或該鹽，其中各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基或-C(=O)(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式4a化合物可用脫保護劑(例如氫氧化鈉、三乙胺、氰化鉀或三氟化硼乙醚)處理而被轉變成式5a化合
物。於一具體例中該脫保護劑為鹼例如金屬氫氧化物(像是氫氧化鈉)。該脫保護步驟可於多種溶劑(例如四氫呋喃、有機醇類或水)或其組合中便利地進行。該脫保護作用可於溫度約0℃到6℃下進行。於一具體例中該脫保護作用可於溫度3℃下進行。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式5a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式5a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或該式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式7a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式5a化合物或其鹽：：
轉變成該式7a化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為(C1-C6)烷基。
於另一具體例中本發明提供一種製備式7a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式6a化合物或其鹽脫矽烷化：
而製成該式7a化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式6a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式5a化合物或其鹽矽烷化：
而製成該式6a化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式5a化合物可於存在適當鹼下先用矽烷化劑處理，接著用脫矽烷化劑處理來轉變成式7a化合物。適當的矽烷化劑包括但不限於氯三乙矽烷、溴三乙矽烷、三乙基碘矽烷、三乙矽烷、N-三乙矽烷基乙醯胺及三乙矽烷基二乙胺而適當的鹼包括但不限於二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、奎寧環、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、碳酸鉀及碳酸氫鈉。脫矽烷化劑包括但不限於對-甲苯磺酸單水合物、氟化四丁基銨、多種酸類例如醋酸、離子交換樹脂(例如Dowex)、氟化氫、氟化鈉、氟化鉀或三氟醋酸。該矽烷化-脫矽烷化作用可於多種溶劑(例如甲苯、甲醇、乙腈、二甲基甲醯胺、二氯甲烷或四氫呋喃)或其組合中便利地進行。該矽烷化可於溫度約50℃到80℃下便利地進行。於一具體例中該矽烷化可於溫度約50℃下進行。該脫矽烷化可於溫度約-20℃到6℃下便利地進行。於一具體例中該脫矽烷化可於溫度約3℃下進行。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式7a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該
式7a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或該式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式6a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式6a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或該式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式9化合物或其鹽之方法，
其包含把式7a化合物或其鹽：
轉變成該式9化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式9化合物或其鹽之方法，
其包含把式8a化合物或其鹽：
轉變成該式9化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式8a化合物或其鹽之方法，
其包含把式7a化合物或其鹽：
轉變成該式8a化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，
其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；且各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式9化合物或其鹽之方法，
其包含把式8'a化合物或其鹽：
轉變成該式9化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式8'a化合物或其鹽之方法，
其包含把式7a化合物或其鹽：
轉變成該式8'a化合物或該鹽，其中R1為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代；及各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式7a化合物先用氧化劑於存在適當鹼下處理接著再用脫醯劑處理可被轉變成該式9化合物。適當的氧化劑包括但不限於2,2,6,6，-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)及二醋酸碘苯(diacetoxyiodobenzene)，次鹵酸鹽於存在觸媒或其他金屬於存在氧。適當的脫醯劑包括但不限於鹼類(例如金屬烷氧化物像是但不限於甲氧化鈉或金屬氫氧化物)。該氧化可於多種溶劑包括但不限於乙腈及水以及其他有機溶劑(例如有機醚類、有機酯類或鹵化烷類)及水，於溫度約19℃到45℃下便利地進行。於一具體例中該氧化可於周溫下進行。脫醯作用可於多種溶劑(例如甲醇、甲苯、有機醚類、有機酯類或鹵化烷類)於溫度約19℃到25℃下便利地進行。於一具體例中該脫醯作用可於周溫下進行。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式7a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其
鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式7a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式8a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式8a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式8'a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式8'a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式10a化合物或其鹽之方法，
其包含把式9化合物或其鹽：
轉變成該式10a化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7
)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
式9化合物可用脫羧去氫劑處理而被轉變成該式10a化合物，該脫羧去氫劑包括但不限於三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯以及芳基或烷基膦類與不同偶氮二甲酸酯類之其他組合。該脫羧去氫作用可於多種溶劑(例如四氫呋喃、有機醚類、有機酯類或鹵化烷類)於溫度約0℃到50℃下便利地進行。於一具體例中該脫羧去氫作用可於溫度約22℃下進行。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式10a化合物或其鹽轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式10a化合物或該鹽轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式11b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式10a化合物或其鹽：
轉變成該式11b化合物或該鹽，其中R3為I、R5Se或R5S
且各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式10a化合物可用醚化劑(例如碘、一溴化碘、一氯化碘、N-碘琥珀醯亞胺、N-(苯硒基)-鄰苯二甲醯亞胺及二甲基(甲硫代)醯四氟硼酸鹽)及式19b化合物處理而被轉變成該式11b化合物。醚化可於多種溶劑(例如四氫呋喃、有機醚類、有機酯類或鹵化烷類)於溫度約-50℃到周溫下便利地進行。於一具體例中該醚化作用可於溫度約-12℃下進行。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式11a化合物或其鹽或式11b化合物或其鹽分別轉變成式13b化合物或其鹽或式13a化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1或計劃2概示之任一步驟把該式11a化合物或其鹽或式11b化合物或其鹽轉變成式13b化合物或其鹽或式13a化合物或其鹽，且述於下文。
於另一具體例中本發明提供一種製備式11a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式10a化合物或其鹽：
轉變成該式11a化合物或該鹽，其中R3為I、R5Se或R5S及各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式10a化合物可用醚化劑(例如碘、一溴化碘、一氯化碘、N-碘琥珀醯亞胺、N-(苯硒基)-鄰苯二甲醯亞胺及二甲基(甲硫代)醯四氟硼酸鹽)及式19化合物處理而被轉變成該式11a化合物。該醚化可於多種溶劑(例如四氫呋喃、有機醚類、有機酯類或鹵化烷類)於溫度約-50℃到周溫下便利地進行。於一具體例中該醚化可於溫度約-12℃下進行。
於一具體例中本發明提供一種製備式12b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式11b化合物或其鹽：
轉變成該式12b化合物或該鹽，其中R3為I、R5Se或R5S且各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或
芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式12a化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式11a化合物或其鹽：
轉變成該式12a化合物或該鹽，其中R3為I、R5Se或R5S且各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式11b或11a化合物可用氧化劑(例如過硫酸鉀、Oxone®(例如2KHSO5-KHSO4-K2SO4)或3-氯過氧苯甲酸)處理而分別被轉變成式12b或12a化合物。該氧化可於多種溶劑例如2-丁酮、有機醚類、有機酯類或有機酮(例如丙酮)於溫度約19℃到25℃下便利地進行。於一具體例中該氧化可於溫度約22℃下進行。
於一具體例中本發明提供一種製備式13b化合物或其鹽之方法，
其包含把式12b化合物或其鹽：
轉變成該式13b化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中任一(C3-C7)環烷基或芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式13化合物或其鹽之方法，
其包含把式12a化合物或其鹽：
轉變成該式13化合物或該鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中任一(C3-C7)環烷基或芳基任意地被一或多個(例如1、2或3個)(C1-C6)烷基取代。
該式12b或12a化合物可用脫保護劑例如酸(像是醋酸或三氟醋酸)處理而分別被轉變成式13b或13化合物
。該脫保護可於多種溶劑(例如水及二氯甲烷、有機醚類
、有機酯類或有機醇類)或其組合於溫度約19℃到25℃
下便利地進行。於一具體例中該脫保護可於溫度約22℃下進行。
於一具體例中本發明提供一種製備式16化合物之方法，
其包含把式15化合物：
轉變成該式16化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
該式15化合物可藉著把該式15化合物依序用(a)矽烷化劑，(b)烷化劑，(c)水解劑，(d)酸及(e)氯化鈉處理而被轉變成式16化合物。該矽烷化可用多種矽烷化劑(例如雙(三甲矽烷基)三氟乙醯胺、氯三甲基矽烷、六甲基二矽氧烷、六甲基二矽氮烷、三甲矽烷基二乙胺、三甲矽烷基醋酸乙酯、雙(三甲基矽烷)硫酸酯、N,N-雙三甲矽烷基脈、三甲矽烷基咪唑或三甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯)無溶劑存在(即純淨地)於溫度約30℃到50℃下進行。烷化可用多種烷化劑(例如苯甲基氯甲基醚
或R’-CH2-O-Bn其中該R’=Br、I、OTs、OTf或OMs)於無溶劑於溫度約70℃到80℃下進行。水解可用水解劑例如金屬氫氧化物(像是氫氧化鉀)於多種溶劑(例如四氫呋喃、水、甲基第三丁基醚、二甲基甲醯胺或甲苯)及其混合物中進行。該水解可於周溫下便利地進行。於水解及把水層及有機層分離以後，該水層之pH值可用酸(例如鹽酸)調整及接著用氯化鈉轉變成鈉鹽。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式16化合物轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1、2、3或4概示之任一步驟把該式16化合物轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式18b化合物之方法，
其包含把對應之式16化合物：
轉變成該式18b化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
將該式16化合物用(a)氯化劑及(b)丙胺酸乙酯
及鹼依序處理可把該式16化合物轉變成該式18b化合物。氯化可用多種氯化劑(例如草醯氯、亞硫醯氯及磷醯氯)於多種有機溶劑(例如甲苯或甲苯衍生物)中進行。該氯化可於溫度約-10℃到30℃下進行。於一具體例中該氯化反應之溫度為約0℃到15℃。與丙胺酸乙酯之反應可用多種鹼(例如二異丙基乙胺、三烷胺類像是三乙胺、N-甲基嗎啉或DBU、氫化物鹼類像是氫化鈉或有機鋰鹼類像是LiHMDS)於適當有機溶劑(例如二氯甲烷或鹵化溶劑)於溫度約0℃到50℃下進行。於一具體例中與丙胺酸乙酯反應係於周溫下進行。
於另一具體例中本發明提供一種製備式17化合物及式18化合物之混合物的方法，
其包含把對應之式16化合物：
轉變成該式17化合物及式18化合物之混合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
把該式16化合物用(a)氯化劑及(b)L-丙胺酸乙酯及鹼依序處理可把該式16化合物轉變成該式17化合物及該18化合物之混合物。氯化可用多種氯化劑(例如草
醯氯、亞硫醯氯及磷醯氯)於多種有機溶劑(例如甲苯或甲苯衍生物)中進行。該氯化可於溫度約-10℃到30℃下進行。於一具體例中該氯化反應之溫度為約0℃到15℃。與L-丙胺酸乙酯之反應可與多種鹼(例如二異丙基乙胺、三烷胺類像是三乙胺、N-甲基嗎啉或DBU、氫化物鹼類像是氫化鈉或有機鋰鹼類像是LiHMDS)於適當有機溶劑(例如二氯甲烷或鹵化溶劑)於溫度約0℃到50℃下進行。於一具體例中與L-丙胺酸乙酯反應係於周溫下進行。
於一具體例中本發明提供一種從對應之式17化合物及對應之式18化合物之混合物中：
分離出式18化合物之方法，
其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
可把該式17化合物及式18化合物之混合物分離以製得該式18化合物。可用來分離式17化合物及式18化合物之技術包括但不限於模擬移動床層析、管柱層析及立體選擇性酯水解。多種固定相可用於該等層析方法包括對掌性固定相(例如Chiralpak AS®)及矽膠。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式17、18
或18b化合物轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1、2、3或4概示之任一步驟把該式17、18或18b化合物轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
於一具體例中本發明提供一種製備式19b化合物之方法，
其包含把式18b化合物：
轉變成該式19b化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式19化合物之方法，
其包含把式18化合物：
轉變成該式19化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
該式18b或18化合物可用脫苯甲基化分別被轉變成式19b或19化合物，該等脫苯甲基化包括但不限於用觸媒(鈀於碳)氫化，使用環己烯、環己二烯、甲酸或甲酸銨轉氫化或用雷尼鎳三甲矽烷基碘矽烷、FeCl3、ozone或BF3 Et2O處理。該脫苯甲基化反應可於多種有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、甲基第三丁基醚或醋酸異丙酯)或其混合物中進行。此脫苯甲基化步驟可於溫度約0℃到約30℃下進行。於一具體例中該脫苯甲基化溫度為約22℃。
該式17化合物及式17化合物之脫苯甲基化合物及以下式17’化合物：
也為本發明之一部份。此等化合物很有用，因為它們可用來製備述於WO 2006/110157及WO 2006/015261之化合物，該等化合物被認為可當作抗-HIV劑。
於另一具體例中本發明進一步提供一種把式17’、19或19b化合物轉變成式13化合物或其鹽或式13b化合物或其鹽之方法，其包含用計劃1、2、3或4概示之任一步驟把該式17’、19或19b化合物轉變成該式13化合物或該鹽或式13b化合物或該鹽，且述於下文。
在此所述之方法及中間體可用來製備式21化合物或
其鹽。國際專利申請案公告第WO2002008241號及美國專利第7390791號都論及式21化合物且指出其為有用的抗-HIV劑。
以下所述、可用來製備式21化合物或其鹽或式21c化合物或其鹽或式21b化合物或其鹽之方法以及中間物代表優於先前方法之改良方法。例如，先前報導之方法需要從諸非立體異構物之混合物中用對掌層析分離出式21化合物。此等解析方法很昂貴，因為它需要特殊的儀器及大量的製造時間及勞力以從產物混合物中有效地除去不良化合物(例如約50%)。此外，在合成方法之最後階段採用解析諸非對映異構物的方法本質上很沒有效率且不佳，因為此方法之總轉變率會嚴重受影響(例如最多50%)。由於本發明在此所述之合成法係採用選擇性、立體界定之對掌膦醯胺(例如化合物25)，其提供之式21化合物為單一非對映異構物，所以不需要此等分離步驟。據此，本發明提供用來製備式21化合物及式21c化合物及式21b化合物之改良方法及中間物。
據此，於一具體例中本發明提供一種製備式21b化合物或其鹽之方法，
其包含把式20化合物或其鹽：
與式25b化合物反應：
以提供該式21b化合物或該鹽，其中W為離去基。
於另一具體例中本發明提供一種製備式21化合物或其鹽之方法，
其包含把式20化合物或其鹽：
與式25化合物反應：
以提供該式20化合物或該鹽，其中W為離去基。
該式20化合物可分別與式25b或25化合物反應而分別被轉變成式21b或21化合物。於一具體例中該反應涉及用鹼處理式20化合物。用鹼處理式20化合物可於與式25b或25化合物接觸之前、同時或之後進行。該等鹼包括但不限於金屬氫氧化物類(例如Li、Na、K、Ca或Mg氫氧化物類)；金屬烷氧化物類例如但不限於金屬第三丁基氧化物(例如LiOtBu、KOtBu)或胺類鹼例如但不限於三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。該反應可於多種有機溶劑(例如二氯甲烷或乙醚系溶劑例如四氫呋喃或乙醚)或其混合物中進行。
於一具體例中本發明提供一種製備式23b化合物之方法，
其包含把對應之式16化合物：
轉變成式23b化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基
之基團取代。
該式16化合物可藉由把式16化合物轉變成式18b化合物列示之同樣方法被轉變成該式23b化合物，惟用丙胺酸異丙酯代替該丙胺酸乙酯。
於另一具體例中本發明提供一種製備式22化合物及式23化合物之混合物之方法，
其包含把對應之式16化合物：
轉變成該式22化合物及式23化合物之混合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
該式16化合物可藉由把式16化合物轉變成該式17化合物及式18化合物之混合物之同樣方法被轉變成該式22化合物及式23化合物之混合物，惟用L-丙胺酸異丙酯代替L-丙胺酸乙酯。
於一具體例中本發明提供一種從該式22化合物及式23化合物之混合物中：
分離出式23化合物之方法，
其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
可藉著使用分離該式17化合物及該式18化合物之混合物以製得該式18化合物之同樣方法來把該式22化合物及式23化合物之混合物分離以製得該式23化合物。
於一具體例中本發明提供一種製備式24b化合物之方法，
其包含把式23b化合物：
轉變成式24b化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
於另一具體例中本發明提供一種製備式24化合物之方法，
其包含把式23化合物：
轉變成式24化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
可藉著使用把該式18b或18化合物分別轉變成式19b或19化合物之同樣方法把該式23b或23化合物分別轉變成式24b或24化合物。
於一具體例中本發明提供一種製備式25b化合物之方法，
其包含把式24b化合物：
轉變成式25b化合物，其中W為離去基。
於另一具體例中本發明提供一種製備式25化合物之方法，
其包含把式24化合物：
轉變成式25化合物，其中W為離去基。
該式24b或24化合物可藉著把羥基轉變成離去基分別被轉變成式25b或25化合物。於一具體例中該離去基(“W”)為鹵素或-OS(O)2RL，其中該RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代且其中該芳基任意地被一或多個鹵素、(C1-C6)烷基或NO2取代。當該離去基為鹵素時，該轉變包含用鹵化劑(例如CCl4、CBr4或I2與三苯基膦)處理該式24或24b化合物。當該離去基為磺酸酯(例如-OS(O)2RL)時，該轉變包括把式24或24b化合物用磺酸化劑例如但不限於磺醯氯或磺酸酐(例如甲磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐等)及鹼例如但不限於胺類鹼(三乙胺、二異丙胺、吡啶等)處理。此等反應可於種類廣泛之多種有機溶劑(例如二氯甲烷或乙醚系溶劑例如四氫呋喃或乙醚)或其混合物中進行。
於一具體例中本發明提供一種選自以下群組之化合物：
其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代且W為離去基，該等化合物為製備式21b化合物或其鹽類或諸立體異構物之有用中間物。
於另一具體例中本發明提供一種選自以下群組之化合物：
其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代且W為離去基，該等化合物為製備式21化合物或其鹽類之有用中間物。
國際專利申請案公告第WO2002008241號及美國專利第7390791號論及化合物21c且指出其可用來當作抗-HIV藥劑。
據此，於一具體例中本發明提供一種製備式21c化合物或其鹽之方法，
其包含讓式20化合物或其鹽：
與式25c化合物反應：
以製得該式21c化合物或該鹽，其中W為離去基。
該式20化合物可與式25c化合物反應而被轉變成式21c化合物。於一具體例中該反應涉及用鹼處理式20化合物。用鹼處理式20化合物可於與式25c化合物接觸之前、同時或之後進行。該等鹼包括但不限於金屬氫氧化物類(例如Li、Na、K、Ca或Mg之氫氧化物類)；金屬烷氧化物類例如但不限於金屬第三丁基氧化物(例如LiOtBu、KOtBu)或胺類鹼例如但不限於三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。該反應可於多種有機溶劑(例如二氯甲烷或乙醚系溶劑例如四氫呋喃或乙醚)或其混合物中進行。
於一具體例本發明提供一種從式22化合物及式23化合物之混合物中：
分離出式22化合物之方法，
其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
可藉著分離式17化合物及式18化合物之混合物來製得式18化合物之同樣方法來把該式22化合物及式23化合物之混合物分離以製得該式22化合物。
於另一具體例中本發明提供一種製備式24c化合物之方法，
其包含把式22化合物：
轉變成式24c化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
可藉著把式18b或18化合物分別轉變成式19b或19化合物之同樣方法把該式22化合物轉變成式24c化合
物。
於另一具體例中本發明提供一種製備式25c化合物之方法，
其包含把式24c化合物：
轉變成式25c化合物，其中W為離去基。
該式24c化合物可藉著把羥基轉變成離去基而被轉變成式25c化合物。於一具體例中該離去基(“W”)為鹵素或-OS(O)2RL，其中該RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代且其中該芳基任意地被一或多個鹵素、(C1-C6)烷基或NO2取代。當該離去基為鹵素時，該轉變包含用鹵化劑(例如CCl4、CBr4或I2與三苯基膦)處理該式24c化合物。當該離去基為磺酸酯(例如-OS(O)2RL)時，該轉變包括把式24c化合物用磺酸化劑例如但不限於磺醯氯或磺酸酐(例如甲磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐等)及鹼例如但不限於胺類鹼(三乙胺、二異丙胺、吡啶等)處理。此等反應可於種類廣泛之多種有機溶劑(例如二氯甲烷或乙醚系溶劑例如四氫呋喃或乙醚)或其混合物中進行。
在此所述之步驟可用於製備更多膦醯胺(phosphonamidates)；此等另增之膦醯胺可用來製備被認為能當作抗-HIV藥劑之化合物。國際專利申請案公開號第WO 2006/110157號及國際專利申請案公開號第WO 2006/015261號皆說明此等藥劑。據此，本發明包括此等新穎膦醯胺及示於計劃9及計劃10之方法。
據此，於一具體例中本發明提供一種製備式26化合物之方法，
其包含把對應之式25化合物：
轉變成式26化合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代且R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
該式25化合物可用把式15化合物轉變成式16化合物之方法來轉變成式26化合物。
於一具體例中本發明提供一種製備式28b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式26化合物：
轉變成該式28b化合物或該鹽，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；且R8為胺基酸側鏈。
該式26化合物可用把式16化合物轉變成式18b化合物所示之同樣方法來被轉變成式28b化合物，惟使用胺基酸來代替丙胺酸乙酯。
於其他具體例中本發明提供一種製備式27化合物及式28化合物之混合物之方法，
其包含把對應之式16化合物：
轉變成該式27化合物及該式28化合物之混合物，其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；且R8為胺基酸側鏈。
該式26化合物可用把式16化合物轉變成該式17化合物及該式18化合物之混合物所用之同樣方法來被轉變成該式27化合物及該式28化合物之混合物，惟使用(S)-胺基酸來代替L-丙胺酸乙酯。
於一具體例中本發明提供一種從式27化合物及式28化合物或其鹽類之混合物中：
分離出式28化合物或其鹽之方法，
其中該Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)
環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；且R8為胺基酸側鏈。
可藉著用來分離該式17化合物及該式18化合物之混合物以製得式18化合物之方法來把該式27化合物及該式28化合物之混合物分離以製得該式28化合物。
於一具體例中本發明提供一種製備式30b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式28b化合物或其鹽：
轉變成該式30b化合物或該鹽，其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；且R8為胺基酸側鏈。
該式28b化合物可用把式18b化合物轉變成式19b化合物所示之同樣方法來被轉變成該式30b化合物。
於另一具體例中本發明提供一種製備式30化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式28化合物或其鹽：
轉變成該式30化合物或該鹽，其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；且R8為胺基酸側鏈。
該式28b或28化合物可用把式18b或18化合物分別轉變成式19b或19化合物之同樣方法分別被轉變成式30b或30化合物。
於一具體例中本發明提供一種製備式31b化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式30b化合物或其鹽：
轉變成該式31b化合物或該鹽，其中R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；R8為胺基酸側鏈；且W為離去基。
於另一具體例中本發明提供一種製備式31化合物或其鹽之方法，
其包含把對應之式30化合物或其鹽：
轉變成該式31化合物或該鹽，其中R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；R8為胺基酸側鏈；且W為離去基。
該式30b或30化合物可用把式24b或24化合物分別
轉變成式25b或25化合物之同樣方法分別轉變成式31b或31化合物。
於一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組或其鹽：
其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；R8為胺基酸側鏈；且W為離去基，該等化合物為製備國際專利申請案公開號第WO 2006/110157號及國際專利申請案公開號第WO 2006/015261號之某些化合物或其鹽類或諸立體異構物之有用中間物。
於另一具體例中本發明提供一種化合物，其係選自以下群組或其鹽：
其中Bn任意地被一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R6為芳基，其任意地被一或多個(例如1、2、3、4或5個)選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代；R7為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷芳基或芳基；R8為胺基酸側鏈；且W為離去基，該等化合物為製備國際專利申請案公開號第WO 2006/110157號及國際專利申請案公開號第WO 2006/015261號之某些化合物或其鹽或諸立體異構物之有用中間物。
以下附帶條件係關於前文所述之本發明方法及化合物具體例。
於一具體例中該式25化合物不為：
於一具體例中該式26化合物不為：
於一具體例中該式27或28化合物不為：
於一具體例中該式27或28化合物不為：
於一具體例中該式28b化合物不為：
於一具體例中該式28b化合物不為：
於一具體例中該式30或30b化合物不為：
於一具體例中該式30或30b化合物不為：
於一具體例中該式31或30b化合物不為：
當在此定義之化合物的鹼性或酸性足以形成穩定的酸或鹼鹽時，本發明還提供此等化合物之鹽類。此等鹽類可用來當作例如純化此等化合物之中間物。有用鹽類之實例包括與有機酸形成之鹽類，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。也可形成適當的無機酸鹽類，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽類。
鹽類可使用此技術習知之標準步驟製得，例如讓鹼性足夠之化合物例如胺與能提供陰離子之適當酸反應。也可製得例如羧酸之鹼金屬(像是鈉、鉀或鋰)鹽類或鹼土金屬(像是鈣或鎂)鹽類。
計劃1顯示用於製備式13化合物之方法。計劃2顯示從式10a化合物製得式13化合物之其他異構物(例如式13b化合物)之方法。計劃3顯示用於製備式19化合物之方法。計劃4顯示用於製備式19化合物之其他異構物(例如式19b化合物)之方法。該式19化合物可用來當作中間物，如計劃1所述般來製造式13化合物。於計劃1-4所用之合成方法為在此所述之本發明具體例中描述之方法。
計劃5顯示一種可用來從式20化合物製備式21化合物之合成法。美國專利第7390791號描述式20化合物之合成。計劃6顯示一種可用來從式20化合物製備式21化合物之其他異構物(例如式21b化合物)之方法。計劃7顯示一種可用來製備式25化合物之方法。計劃8顯示一種可用來製備式24化合物之其他異構物(例如式25b化合物)之方法。該式25化合物可用來當作中間物，如計劃5所述般製得式21化合物。
在此所述之方法可用於製備更多膦醯胺；此等另增之膦醯胺可用來製備被認為能當作抗-HIV藥劑之化合物。國際專利申請案公開號第WO 2006/110157號及國際專利申請案公開號第WO 2006/015261號描述有此等藥劑。據此，本發明包括該等新穎之膦醯胺及示於計劃9及計劃10之方法。
本發明還包括可用來製備式13及13b化合物之計劃11-13之方法及新穎化合物。
現在，本發明將用以下非限制性實例來說明。
在反應槽中加入化合物1(195 kg，1.0莫耳當量)及二氯甲烷(936 kg)。把內容物調整到約0℃。在把溫度維持在約0℃的情況下加入HBr/HOAc(33重量%)(410 kg，4.0莫耳當量)溶液。內容物於約0℃攪拌直到反應用19F NMR檢測認為已完成。反應混合物用水(975 kg)於約0℃清洗兩次。然後有機層用10重量%Na2CO3溶液(975 kg)清洗。有機層於約22℃用Na2SO4(97.5 kg)乾燥約30分鐘且過濾及用二氯甲烷(98 kg)沖洗。把合併之濾液於減壓於最大套管溫度40℃下濃縮到約400公升，接著於減壓於最大套管溫度40℃下用四氫呋喃(每次585 kg)共蒸餾兩次成為約400公升。把四氫呋喃(2730 kg)加到該濃縮液中接著再加入化合物3(222 kg，2.2莫耳當量)及NMP(98 kg)。內容物於回流下攪拌直到反應用19F NMR檢測已完成為止。把反應混合物過濾且用四氫呋喃(195 kg)沖洗。濾液及沖洗液於減壓及最大套管溫度40℃下濃縮到約400公升。把二氯甲烷(975 kg)加到反應槽中接著加入3.5重量%HCl溶液(585 kg)及水(780 kg)。內容物於約22℃下攪拌約30分鐘。分離之有
機層用水(585 kg)於約22℃清洗兩次，然後於減壓於最大套管溫度40℃下濃縮到約400公升，接著用四氫呋喃(975 kg)共蒸餾兩次成為約1,000公升。排放出該溶液且反應槽用四氫呋喃(98 kg)沖洗。得到化合物4為四氫呋喃溶液，產率80%(196 kg)且HPLC純度為92.2% AN(3.9% α-端基異構物)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.3(s,1H),8.8(s,1H),8.6(s,1H),8.2-8.0(m,6H),7.8-7.4(m,9H),6.8(d,1H),6.0(d,1H),5.9(d,1H),4.6-4.9(m,3H)。
把化合物4(252 kg，1莫耳當量)以四氫呋喃(1049 kg)溶液的形式加到反應槽中且溫度調整到約3℃。在把溫度維持在約3℃的情況下把7.4重量%之NaOH水溶液(1026 kg)緩緩加到反應槽中。檢查該反應混合物之樣本以確定其pH值不低於12。將該反應混合物於約3℃攪拌直到反應完成為止。當反應完成時，該反應混合物用甲基第三丁基醚(756 kg)於約3℃清洗。在把溫度維持在約3℃的情況下緩緩加入1N HCl溶液(1260 kg)來把pH值調整到6至7。把混合物調整到約22℃且加入四氫呋喃(3780 kg)。在把內容物攪拌1小時以後，加
入氯化鈉(756 kg)且把水層分離及用四氫呋喃(1512 kg)萃取。合併之有機層於最大套管溫度40℃濃縮到約2500公升。在把溫度維持在約40℃的情況下加入氯化鈉溶液(NaCl 479 kg；水1436 kg)。於攪拌30分鐘以後，把諸相分離且有機層於最大套管溫度45℃下濃縮到約500公升。該濃縮液與甲醇(1260 kg)於最大套管溫度45℃下共揮發成約500公升，直到以NMR檢測其THF含量為NMT 5%為止。把混合物調整到約22℃且攪拌約4小時。在把溫度調整到約3℃且攪拌約2小時以後，把漿液過濾且用預冷卻之甲醇(252 kg)沖洗。產物於真空於45℃下乾燥。得到化合物5且產率64%(102.8 kg)及HPLC純度為97.6% AN。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.35(br s,1H),8.77(s,1H),8.61(s,1H),8.04(m,2H),7.63(m,1H),7.54(m,2H),6.58(dd,J=4.8,13.6 Hz,1H),6.05(br s,1H),5.31(ddd,J=4,4,52.4 Hz,1H),5.16(br s,1H),4.50(ddd,J=4.4,4.4,18.8 Hz,1H),3.90(ddd,J=4.4,4.4,4.4 Hz,1H),3.69(m,2H)。19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-196.08(ddd,J=14.4,19.6,54.8 Hz,1F)。
把化合物5(79.5 kg，1.0莫耳當量)加到反應槽中且於甲苯(324 kg)漿液化。在把內溫度維持在不超過50℃的情況下加入二異丙基乙胺(81 kg，2.9莫耳當量)接著用甲苯(107 kg)沖洗。在把內溫度維持在不超過50℃的情況下加入氯三乙矽烷(84 kg，2.9莫耳當量)接著用甲苯(16 kg)沖洗。把反應混合物加溫到約50℃及攪拌直到認為反應已完成為止。在反應完成時，把反應混合物冷卻到約0℃且過濾以除去二異丙基乙胺鹽酸鹽，接著用甲苯(162 kg)沖洗。把濾液濃縮到約250公升以除去殘餘的二異丙基乙胺。把富含產物之甲苯溶液冷卻到約0℃且在把反應溫度維持在約0℃的情況下緩緩加入對甲苯磺酸單水合物(5.7 kg，0.13莫耳當量)於甲醇(1130 kg)之溶液，接著用甲醇(81 kg)沖洗。所得溶液於約0℃下攪拌直到認為反應完成為止。反應完成時，該反應混合物用0.5%碳酸氫鈉溶液(811 kg)淬熄，接著加入二氯甲烷(564 kg)。把有機層分離及水層用二氯甲烷(564 kg)萃取兩次。把有機層合併且溶劑換成醋酸異丙酯。在所得漿液被濃縮到約240公升以後，把該漿液冷卻到約0℃且
於該溫度下攪拌約2小時然後過濾，接著用醋酸異丙酯(79.5 kg)沖洗。該固體產物化合物7於真空於最高溫度40℃下乾燥。得到化合物7且產率77.8%(81 kg)及HPLC純度為94% AN。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.35(br s,1H),8.82(s,1H),8.22(d,J=2 Hz,1H),8.03(m,2H),7.60(m,1H),7.52(m,2H),6.51(dd,J=4,17.2 Hz,1H),5.07(ddd,J=2.4,4,52 Hz,1H),4.66(ddd,J=2.4,4,17.6 Hz,1H),4.03(ddd,J=4,4,4 Hz,1H),3.78(m,1H),3.86(m,1H),3.94(m,1H),0.97(t,J=8 Hz,9H),0.66(q,J=8 Hz,6H)。19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-195.19(ddd,J=18.5,18.5,56.0,1F)。
把化合物7(86.4 kg，1.0莫耳當量)加到反應槽中，接著加入乙腈(778 kg)。把內容物調整成40℃且攪拌約15分鐘且調整成22℃。把水(778 kg)、NaHCO3(104 kg)及TEMPO(9.5 kg，0.34莫耳當量)加到反應槽中以確保pH值不低於8。在把反應溫度維持在約22℃的情況下把二乙醯氧基碘苯(173 kg，3.03莫耳當量)分成約10等份加到該反應槽中，於添加各等份的間隔期間把反應混合物攪拌約15分鐘。若有需要，加入30%醋酸來把pH值維持在6.5到7.0。若有需要，加入1N NaHCO3溶液以調回pH值。反應混合物於約22℃攪拌直到認為反應已完成為止。反應完成時，在把內溫度維持在約22℃的情況下加入10%亞硫酸鈉溶液(104 kg)且攪拌約15分鐘。進行KI試紙測試；若測試為正反應結果，則加入更多10%亞硫酸鈉溶液(26 kg)。加入2-甲基四氫呋喃(691 kg)及水(259 kg)以萃取中間物8。已分離之水層用2-甲基四氫呋喃(302 kg)萃取。於約22℃下緩緩地把12N HCl溶液(101 kg)加到水層中來把pH值調整成3.0到3.5，接著加入氯化鈉(86 kg)及四氫呋喃(346 kg)來萃取中間物8’。水層用四氫呋喃萃取(346 kg)。把合併之有機溶液加到反應槽中，接著加入NaHCO3(138 kg)。該緩混合物於約22℃攪拌1小時，且於最大套管溫度60℃下濃縮到約170公升。濃縮液而後與甲苯(432 kg)共揮發三次。把甲苯(432 kg)加到所得殘餘物中且進行製程中KF分析(in-process KF analysis)(KF NMT 0.5%
)，該混合物然後於最大套管溫度60℃下濃縮到約170公升。然後把甲醇(437 kg及86 kg)及25% NaOMe於甲醇(82 kg)溶液加到反應槽中，且反應混合物於約22℃攪拌直到反應完成為止。反應完成時，把反應混合物調整到約10℃且在把溫度維持在NMT 25℃的情況下緩緩加入6N HCl溶液來把pH值調整到3.0(2.8到3.2)。在把溫度維持在NMT 25℃的情況下加入水(173 kg)。把內容物調整到約22℃且於該溫度下攪拌約2小時。把漿液過濾且用水(86 kg)沖洗兩次及用四氫呋喃(43 kg)沖洗兩次。產物(化合物9)於最大套管溫度60℃下乾燥直到KF不超過1.0%為止。得到化合物9且產率為71.8%(33.8 kg)及HPLC純度為98.2% AN。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.38(s,2H),6.53(d,3JH-F 23.2 Hz,1H),5.07(d,2JH-F 50.8 Hz,1H),4.63(d,3JH-F 9.99 Hz,1H),4.54(s,1H)。
19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-198.19(m,1F)。
把化合物9(30 kg，1.0莫耳當量)加到反應槽中，接著加入三苯基膦(90 kg，3.3莫耳當量)且固體用四氫呋喃(150 kg)漿液化。以最少120分鐘的時間緩緩加入
偶氮二甲酸二異丙酯(72 kg，3.4莫耳當量)且把反應溫度維持在不超過35℃。在添加完成以後，諸管線用四氫呋喃(15 kg)沖洗。內容物於22℃攪拌約12小時直到以19F NMR檢測認為反應完成為止。反應混合物用增澤過濾器過濾到另一反應槽中，接著用四氫呋喃(30 kg)沖洗。經過濾之反應混合物被冷卻到約-22℃。以最少1小時的時間加入甲基第三丁基醚(150 kg)且然後以最少8小時的時間加入庚烷類(600 kg)，同時溫度維持在最高-22℃。然後所得漿液於-10℃攪拌約10小時及過濾。濾餅用兩份冰冷(-10℃)甲基第三丁基醯沖洗(每份60 kg)。把濕濾餅移到反應槽中且用甲基第三丁基醚(3000 kg)於約35℃再漿液化約20小時。把反應混合物調整到18℃，然後攪拌至少3小時。把漿液過濾且用兩份甲基第三丁基醚(60 kg)沖洗。在乾燥以前，先取得濾餅樣本以測量DIAD-H2及TPPO含量(以31P NMR測得TPPO值≦8%，以1H NMR測得DIAD-H2)。若有需要，可重覆該甲基第三丁基醚再打漿過程。產物(化合物10)於真空於最高40℃乾燥。製得化合物10且產率77%(39.4 kg，藉NMR分析得經校正純度及MTBE含量)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.05(d,J=3.2 Hz,1H),7.99(s,1H),7.89-7.79(m,6H),7.66-7.52(m,9H),7.24(s,1H),6.72(dd,JH-H 5.6 Hz,3JH-F 28.4 Hz,1H),5.80(dd,JH-H 3.6 Hz,2JH-F 59.9 Hz,1H),5.62(s,1H)。19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-167.88(dd,3JH-F 28.6 Hz,2JH-F
59.4 Hz,1F)。31P NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 17.36(s,1P)。
把碘(165 kg，8.0莫耳當量)及四氫呋喃(236 kg)加到反應槽中。混合物於約22℃攪拌約1小時，接著加入4Å分子篩(9.9 kg)。把內容物調整成約-12℃，且加入化合物19(26.0 kg，1.1莫耳當量)及四氫呋喃(39 kg)。於約-12℃下加入化合物10(38.8 kg，校正純度，1.0莫耳當量)(注意：此添加為溫和放熱反應；第一份應少於總重量之10%)，接著加入四氫呋喃(39 kg)。內容物於約-12℃攪拌約18小時，直到反應完成為止。把反應混合物過濾且反應槽用兩份四氫呋喃(79 kg)沖洗。把二氯甲烷(197 kg)加到濾液中且溫度調整成約-15℃，接著加入亞硫酸鈉(197 kg)於水(1036 kg)溶液(第一次加入約50%，內溫渡維持在約NMT 0℃。添加剩餘的部份時，內溫度維持在不超過10℃；加入最初的20%時，放熱反應很劇烈)。在把內溫度調整成約15℃以後，進行採樣
以確定pH值為6到7。加入甲苯(1180 kg)且把諸層分離。有機層以最大套管溫度40℃濃縮到體積約250公升。加入二氯甲烷(39 kg)且把內容物調整成約30℃並攪拌直到變成澄清溶液為止。以最少30分鐘的時間把該溶液緩緩地加到預冷至約0℃之庚烷(985 kg)中。把所得漿液攪拌2小時且然後過濾及用兩份庚烷(79 kg)沖洗。濾餅於最高內溫度35℃乾燥。得到化合物11且產率81%(58.5 kg，校正純度及LOD值)且HPLC純度為80.9% AN。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.07(d,J=3.2 Hz,1H),7.86-7.89(m,6H),7.51-7.55(m,3H),7.41-7.44(m,6H),7.23-7.35(m,5H),7.18-7.20(m,2H),7.04(dd,J=3.6,19.5 Hz,1H),5.53(s,1H),5.35(dd,J=4.0,52.8 Hz,1H),4.10-4.25(m,3H),3.92(t,J=10.8,1H),3.87(dd,J=10.4,13.6 Hz,1H),1.22-1.29(m,6H)。
19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-163.93(dddd,J=4.0,20.8,20.8,56.4 Hz,1F)。
31P NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 18.4(s,1P),19.1(s,1P)。
把化合物11(42 kg，校正LOD值，1.0莫耳當量)加到反應槽中，接著加入2-丁酮(504 kg)及磷酸鈉緩衝溶液[NaH2PO4．H2O(4.6 kg)、Na2HPO4(22 kg)及水(420 kg)]。以至少4小時時間於20℃且把pH值範圍維持在6.0到7.0之間的情況下，把20%過氧單硫酸鉀(2310 kg，20莫耳當量)溶液及10%氫氧化鈉溶液(882 kg)同時加到反應混合物中。反應期間，pH值應用10%氫氧化鈉溶液維持在pH 6.0到7.0之間。在認為反應完成以後，加入水(630 kg)及醋酸乙酯(420 kg)。把內容物冷卻到約10℃且以至少1小時時間，在把溫度維持在約10℃及維持pH值範圍(6.5-8.0)的情況下加入焦亞硫酸鈉(101 kg)及亞硫酸鈉(46 kg)於水(265 L)之混合物。混合物攪拌至少10分鐘，然後用濕KI試紙確定不含氧化劑(樣本用1N HCl酸化直到pH≦2)。加入水(420 kg)且把內容物加溫至約20℃。把諸相分離且水層用醋酸乙酯(420 kg)萃取。合併之有機層用食鹽水[氯化鈉(21 kg)及水(84 kg)]清洗，然後把諸層分離。有機層用最
高溫度40℃濃縮到約200公升。濃縮液與醋酸乙酯(420 kg)共揮發直到KF≦0.5%。該濃縮液經增澤過濾器過濾，接著用醋酸乙酯(84 kg)沖洗。把富含產物之醋酸乙酯濃縮液以最少1小時時間加到甲基第三丁基醚(210 kg)及正庚烷(1500 kg)之混合物中且所得漿液於20℃攪拌至少1小時。該漿液以2小時時間冷卻到約-10℃且攪拌至少1小時。把內容物過濾且濾餅用兩份冰冷(-15到-5℃)正庚烷(200 kg)沖洗。產物(化合物12)於真空於最高30℃乾燥。得到化合物12且產率62%(22 kg)及HPLC純度為72% AN。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.04(s,1h),7.93-7.87(m,3H),7.55-7.51(m,3H),7.46-7.42(m,6H),7.24-7.20(m,3H),7.15-7.13(m,2H),7.06(t,J=7.6 Hz,1H),6.76(d,J=2.8 Hz,1H),5.83(d,J=4.0 Hz,1H),5.72(s,1H),4.21-4.11(m,3H),3.91(dd,J=9.2,14.0 Hz,1H),3.67(t,J=10.8 Hz,1H),1.33(d,J=7.2 Hz,3H),1.24(t,J=7.2 Hz,3H)。19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-130.13(br,s,1F)。31P NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 19.96(s,1P),17.89(s,1P)。
把化合物12(22 kg，1.0莫耳當量)加到反應槽中且溶解於二氯甲烷(66 kg)。內容物於內溫度20℃下攪拌。把醋酸(11 kg)加到溶液中且其速度得以令內溫度不超過25℃。把水(5.5 kg)加到該反應中。讓反應於約22℃攪拌直到用HPLC檢測剩下不超過5%化合物12為止。反應完成時，把內溫度降至約3℃。在維持最高溫度約10℃的情況下加入7.7重量%碳酸氫鈉溶液[NaHCO3(20 kg)，水(242 kg)]直到pH值為約7.0為止。加入二氯甲烷(88 kg)、甲基第三丁基醚(44 kg)及水(110 kg)且混合物於最高溫度6℃下攪拌。將諸相分離且水層於最高溫度6℃下用二氯甲烷(110 kg)及甲基第三丁基醚(44 kg)之混合物萃取兩次，然後用二氯甲烷(25 kg)及甲基第三丁基醚(18 kg)之混合物萃取一次。把有機層合併及用硫酸鎂(22 kg)乾燥直到KF值達到NMT 0.3%為止。把混合物過濾且濾液於真空濃縮。所得濃縮液用矽膠(165 kg)管柱層析純化。該管柱用二氯甲烷調理且富含產物之濃縮液用甲醇及醋酸乙酯之混合物溶析。收集濾
份且於真空用最高套管溫度30℃濃縮。所得化合物13之溶液於冷凍條件下儲存。該溶液含有化合物13且產率54%(7.7 kg)及HPLC純度為95% AN。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),8.20(s,1H),7.46(br,1H),7.32-7.28(m,2H),7.16-7.10(m,3H),6.87(d,J=2.4 Hz,1H),6.15(s,1H),5.97(d,J=4.0 Hz,1H),5.81(dd,J=10.0,12.0 Hz,1H),4.07-3.83(m,5H),1.14(t,J=8 Hz,3H),1.12(t,J=6.8 Hz,3H)。19F NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ-131.62(s,1F)。
31P NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 21.68(s,1P)。
把亞磷酸二苯酯15(406.7 kg，1莫耳當量)加到反應槽中。內溫度被調整成32到38℃，同時在把該內溫度維持在此範圍之情況下加入雙(三甲矽烷基)三氟乙醯胺(BSTFA)(459 kg，1.03莫耳當量)。所得混合物於此溫度下攪拌直到用31P NMR檢測認為反應完成為止(通常
為1到3小時)。在反應完成時，加入苯甲基氯甲基醚(BOMCl)(327 kg，1.17莫耳當量)且把反應混合物加熱到約75℃並攪拌直到用31P NMR檢測發現反應完成為止。反應一完成，即把反應混合物冷卻到約22℃且加入四氫呋喃(731 kg)。然後混合物用水(3289 kg)驟冷，同時把溫度維持在低於40℃(觀察到放熱現象)。把溫度調整到約22℃且加入45% w/w KOH溶液(1289 kg)及混合物於約22℃攪拌直到用TLC判定反應完成為止(典型地10到14小時)。除去有機層且水層的pH值用濃鹽酸調整成6.8到7.2。該中性水層用醋酸乙酯(1462 kg)於40到46℃之溫度範圍下清洗。於該醋酸乙酯層中加入庚烷(154 kg)且所得混合物回頭用水(548 kg)於40到46℃之溫度範圍下萃取。把水層合併且用庚烷(406 kg)及醋酸乙酯(544 kg)之混合物於40到46℃之溫度範圍清洗兩次。水層於套管溫度設定在最高65℃的情況下於真空濃縮到約5000公升。加入水(812 kg)，然後在把壓力桶溫度維持在62到68℃範圍的情況下分批添加氯化鈉(844 kg)。會形成黏稠漿液且把壓力桶溫度以4小時時間緩緩地調整到約3℃。於約3℃下攪拌約2小時以後，把產物冷過濾且先用冷(2到8℃)食鹽水溶液(20 kg NaCl於146 kg水)沖洗，然後用庚烷(約700 kg)沖洗。在用烤箱於約70℃於真空乾燥以後得到化合物16，產率82%(427.5 kg，校正HPLC純度及KF)呈白色固體且HPLC純度為98.9% AN。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.4-6.9
(m,10H),4.49(s,2H),3.72(d,J=8.8 Hz,2H)。31P NMR(400 MHz,CDCl3)δ 18.74(s,1P)。
把化合物16(216.8 kg，1.0莫耳當量)加到反應槽中，接著加入N-N-二甲基甲醯胺(11 kg)及甲苯(1037 kg)。把溫度調整成0至6℃，接著在把溫度維持在最高15℃的情況下以最少4小時的時間緩緩地加入草醯氯(108 kg，1.18莫耳當量)於甲苯(216 kg)溶液。反應槽提前用甲苯(65 kg)沖洗。溫度被調整成37至43℃且混合物於此溫度下攪拌直到用31P NMR判定反應完成為止。反應一旦完成，把溫度調整成19到25℃且濾除氯化鈉副產物，接著用甲苯(216.8 kg)沖洗。含有所需中間物之濾液於真空濃縮至乾且於最大套管溫度60℃與甲苯(432 kg)共揮發兩次以除去殘餘的草醯氯。把L-丙胺酸乙酯HCl(126 kg，1.11莫耳當量)於二氯甲烷(1306 kg)之預脫水(用硫酸鈉)溶液加到19到25℃富含產物之甲苯
濃縮液中且所得混合物之溫度被調整成7到13℃。在把溫度維持在不超過25℃之情況下緩緩加入二異丙基乙胺(212 kg，2.28莫耳當量)。一旦添加完成，即把反應混合物調整到19至25℃且攪拌直到用31P NMR判定反應完成為止。反應混合物用KH2PO4/NaOH，0.05M(pH 7)緩衝溶液(432 kg)清洗兩次且有機層用硫酸鈉(86 kg)脫水。把硫酸鈉濾除且濾餅用二氯甲烷(108.4 kg)清洗。濾液而後用矽膠(130 kg)於庚烷(907 kg)於19到25℃處理。把矽膠過濾且用兩份二氯甲烷(216 kg)及庚烷(151 kg)之混合物沖洗。合併之濾液用最高套管溫度60℃於真空濃縮至乾，接著與絕對乙醇(648 kg)共揮發。把絕對乙醇(216 kg)加到濃縮液中且攪拌混合物直到得到均質溶液為止。產物溶液之濃度被調整成約50重量%以作後續的SMB分離。得到產物(化合物17及18之混合物)為乙醇溶液且產率87%(237.6 kg)且HPLC純度為87.8% AN。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.4-7.1(m,10H),4.7-4.4(m,2H),4.2-3.9(m,3H),3.9-3.6(m,3H),1.4-1.2(m,6H)。31P NMR(400 MHz,CDCl3)δ 23.72(s,1P),22.78(s,1P)。
該解析係採用模擬移動床(SMB)層析使用Chiralpak AS以乙醇及庚烷為移動相來進行。化合物17及化合物18之混合物(238 kg)被解析而得到化合物18為乙醇溶液(104 kg化合物18)產率44%且HPLC純度為98.1% AN及de值為99.8%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.5-7.1(m,10H),4.64(s,2H),4.3-4.0(m,3H),3.9-3.7(m,2H),3.7-3.5(m,1H),1.29(d,J=6.8 Hz,3H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H)。31P NMR(400 MHz,CDCl3)δ 22.74(s,1P)。
呈乙醇溶液(254 kg)之化合物18(103 kg，1.0莫耳當量)被加到反應槽中，接著加入二氯甲烷(311 kg)。在把溫度維持在最高25℃的情況下加入水(208 kg)(此添加為放熱反應)。把反應槽內容物調整成22℃，接著
進行相分離。有機層用水(208 kg)於22℃清洗一次以上。把二氯甲烷(208 kg)加到有機層中。所得溶液於最高溫度約22℃使用約50 psi氫氣於存在10%Pd/C(10.4 kg)並攪拌來氫化，直到用HPLC%AN檢測只剩下NMT 1%之化合物18為止。把反應混合物調整到約0℃且過濾除去觸媒，且用冷二氯甲烷(146 kg)沖洗兩次。在把最高溫度維持在約13℃的情況下用水(208 kg)清洗濾液。有機層於真空濃縮到約104公升且把甲基第三丁基醚(520 kg)加到濃縮液中。把反應槽內容物濃縮到約416 L。把甲基第三丁基醚(312 kg)加到該濃縮液中。把反應槽內容物濃縮到約520 L，生成漿液。把漿液調整成約-20℃且於該溫度攪拌最少3小時。把產物濾出且用冷MTBE(70 kg)沖洗。產物於真空乾燥直到達到LOD值最多1%為止。得到化合物19且產率83%(64.8 kg)及HPLC純度為99.8% AN及de值為99.8%並於冷凍條件下儲存。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.36-7.32(m,2H),7.21-7.13(m,3H),5.55-5.49(dd,J=12.0,10.4 Hz,1H),5.37(dt,J=11.6,6.0,6.0 Hz,1H),4.02(ddd,J=14,7.2,2.0 Hz,1H),3.91(ddd,J=14,7.2,2.4 Hz,1H),3.75(t,J=6.4,2H),1.19(d,J=7.2 Hz,3H),1.14(t,J=7.2,3H)。
31P NMR(400 MHz,CDCl3)δ 25.86(s,1P)。
所有公開公告、專利及專利文獻如同個別地併入參考般地在此併入以為參考。本發明已參照不同具體及較佳的
具體例及技術來說明。然而，應瞭解可在維持本發明之精神及範疇下進行許多不同的修改及變化。
Claims (55)
- 一種選自以下群組之化合物，其中：各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；各R2分別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；R3為I、R5Se或R5S；各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；及各R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；或其鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下群組：或其鹽類。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其鹽類，其中各R1分別為-C(=O)芳基，其中該-C(=O)芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其鹽類，其中各R1為苯甲醯基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其鹽類，其中各R2分別為(C1-C6)烷基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其鹽類，其中各R3為I。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各R4分別為芳基，其中該芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下群組：或其鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下群組：或其鹽類。
- 一種製備式13b化合物或其鹽之方法，其包含把對應之式12b化合物或其鹽：轉變成式13b化合物或其鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中任一(C3-C7)環烷基或芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第10項之方法，其中該式13b化合物為以下之式13化合物：或其鹽，且該式12b化合物為以下之式12a化合物：或其鹽。
- 如申請專利範圍第10或11項之方法，其中各R4為苯基。
- 如申請專利範圍第10或11項之方法，其中該轉變包含用酸處理該式12b或12a化合物或其鹽類。
- 一種製備式12b化合物或其鹽之方法，其包含把對應之式11b化合物或其鹽：轉變成式12b化合物或其鹽，其中R3為I、R5Se或R5S且各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第14項之方法，其中該式12b化合物為以下之式12a化合物：或其鹽，以及該式11b化合物為以下之式11a化合物：或其鹽。
- 如申請專利範圍第14或15項之方法，其中R3為I且各R4為芳基，其中該芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第14或15項之方法，其中該轉變包含用氧化劑處理該式11b或11a化合物或其鹽類。
- 如申請專利範圍第10項之方法，還進一步包含：a)把對應之式11b化合物或其鹽：轉變成該式12b化合物或其鹽來製得該式12b化合物或該鹽；b)把對應之式10a化合物或其鹽：與式19b化合物反應：來製得該式11b化合物或其鹽以提供該式11b化合物或該鹽；c)把式9化合物或其鹽：轉變成該式10a化合物或該鹽以製得該式10a化合物；d)把式7a化合物或其鹽：轉變成該式9化合物或其鹽以製得該式9化合物或該鹽；e)把對應之式5a化合物或其鹽：轉變該成式7a化合物或其鹽以製得該式7a化合物或該鹽；f)把對應之式4a化合物或其鹽：轉變成該式5a化合物或其鹽以製得該式5a化合物或該鹽；及g)把對應之式1a化合物：用對應之式3a化合物或其鹽處理：其中：各R1分別為-C(=O)(C1-C6)烷基、-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基，其中該-C(=O)(C3-C7)環烷基或-C(=O)芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；各R2別為芳基或(C1-C6)烷基，其中該芳基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；R3為I、R5Se或R5S；各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；及各R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代；來把式1a化合物轉變成式4a化合物或其鹽，以製得式4a化合物或其鹽。
- 一種製備式13b化合物或其鹽之方法，其包含把式19b化合物：轉變成式13b化合物或其鹽。
- 如申請專利範圍第19項之方法，其中該式13b化合物為以下之式13化合物或其鹽：且該式19b化合物為以下之式19化合物：
- 一種製備式11b化合物或其鹽之方法，其包含把式19b化合物或其鹽：轉變成式11b化合物或其鹽，其中R3為I、R5Se或R5S且各R4或R5分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第21項之方法，其中該式11b化合物為以下之式11a化合物或其鹽：且該式19b化合物為以下之式19化合物或其鹽：
- 如申請專利範圍第21或22項之方法，其中該式19b或19化合物或其鹽係與式10a化合物或其鹽偶合：以提供該式11b或式11a化合物或其鹽，其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第23項之方法，其中該偶合反應包含在該式10a化合物或其鹽與式19b或19化合物或其鹽反應前先用醚化劑處理該式10a化合物或其鹽。
- 如申請專利範圍第24項之方法，其中該醚化劑為碘。
- 一種製備式19b化合物之方法，其包含把式18b化合物轉變成式19b化合物：其中Bn任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該式19b化合物為以下之式19化合物：且該式18b化合物為以下之式18化合物：
- 如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該轉變包含用催化性氫化條件處理式18或18b化合物。
- 如申請專利範圍第21項之方法，其還包含：a)把該式11b化合物或其鹽轉變成對應之式12b化合物或其鹽：及b)把該式12b化合物或其鹽轉變成式13b化合物或其鹽：其中各R4分別為(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或芳基，其中該芳基或(C3-C7)環烷基任意地被一或多個(C1-C6)烷基取代。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其還包含：a)把對應之式16化合物：轉變成式18b化合物以製得該式18b化合物；及b)把式15化合物：轉變成式16化合物以製得該式16化合物，其中Bn任意地被一或多個選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代。
- 一種選自以下群組之化合物，其中Bn任意地被一或多個選自(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基之基團取代且W為離去基。
- 如申請專利範圍第31項之化合物，其係選自以下群組：
- 如申請專利範圍第31或32項之化合物，其中W為鹵素或-OS(O)2RL，RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代，且其中該芳基任意地被一或多個鹵素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
- 一種製備式21b化合物或其鹽之方法，其包含讓式20化合物或其鹽：與式25b化合物反應以提供該式21b化合物或其鹽，其中W為離去基。
- 如申請專利範圍第34項之方法，其中該式21b化合物為以下之式21化合物或其鹽：且該式25b化合物為以下之式25化合物：
- 如申請專利範圍第34項之方法，其中該式21b化合物為以下之式21c化合物或其鹽：且該式25b化合物為以下之式25c化合物：
- 如申請專利範圍第34到36項中任一項之方法，其中W為鹵素或-OS(O)2RL，該RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代且其中該芳基任意地被一或多個選自由鹵素、(C1-C6)烷基及NO2所成群組之取代基取代。
- 如申請專利範圍第34到36項中任一項之方法，其中該反應含有鹼。
- 如申請專利範圍第38項之方法，其中該鹼為胺鹼、金屬氫氧化物或金屬烷氧化物。
- 一種製備式25b化合物之方法，其中W為離去基，其包含把式24b化合物：轉變成該式25b化合物。
- 如申請專利範圍第40項之方法，其中該式25b化合物為以下之式25化合物或其鹽：且該式24b化合物為以下之式24化合物：
- 如申請專利範圍第40或41項之方法，其中W為鹵素或-OS(O)2RL，該RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代，且其中該芳基任意地被一或多個選自由鹵素、(C1-C6)烷基及NO2所成群組之取代基取代。
- 如申請專利範圍第40或41項之方法，其中該轉變包含用鹵化劑或磺化劑處理該式24b化合物。
- 一種化合物，其係選自以下群組：或其鹽，其中Bn任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R6為芳基，其任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R7選自由(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-及芳基所成群組；R8為胺基酸側鏈；及W為離去基，以及其中式31b化合物不為
- 如申請專利範圍第44項之化合物，其係選自以下群組：或其鹽，其中Bn任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R6為芳基，其任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R7選自由(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-及芳基所成群組；R8為胺基酸側鏈；及W為離去基，以及其中式31化合物不為
- 如申請專利範圍第44或45項之化合物，其不包含：或或其鹽。
- 一種製備式31b化合物或其鹽之方法，其包含把對應之式30b化合物或其鹽：轉變成該式31b化合物或其鹽，其中R6為芳基，其任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R7選自由(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-及芳基所成群組；R8為胺基酸側鏈；及W為離去基，以及其中式31b化合物不為
- 如申請專利範圍第47項之方法，其中該式30b化合物不為：
- 如申請專利範圍第47或48項之方法，其中該式31b化合物不為：且該式30b化合物不為：
- 如申請專利範圍第47或48項之方法，其中W為鹵素或-OS(O)2RL，該RL為(C1-C6)烷基或芳基，其中該(C1-C6)烷基任意地被一或多個鹵素取代，且其中該芳基任意地被一或多個選自由鹵素、(C1-C6)烷基及NO2所成群組之取代基取代。
- 如申請專利範圍第47或48項之方法，其中該轉變包含用鹵化劑或磺化劑處理該式31b化合物。
- 一種製備式30b化合物或其鹽之方法，其包含把對應之式28b化合物或其鹽：轉變成該式30b化合物或其鹽，其中Bn任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R6為芳基，其任意地被一或多個選自由(C1-C6)烷基及-O(C1-C6)烷基所成群組之取代基取代；R7選自由(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-及芳基所成群組；及R8為胺基酸側鏈。
- 如申請專利範圍第52項之方法，其中該式30b化合物不為：且該式28b化合物不為：
- 如申請專利範圍第52或53項之方法，其中該式30b化合物不為：且式28b化合物不為：
- 如申請專利範圍第52或53項之方法，其中該轉變包含用催化性氫化條件處理式28b化合物或其鹽。
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