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CN105189502A - N-(4-(氮杂吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺及其作为药物的用途 - Google Patents

N-(4-(氮杂吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺及其作为药物的用途 Download PDF

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CN105189502A CN201480026425.8A CN201480026425A CN105189502A CN 105189502 A CN105189502 A CN 105189502A CN 201480026425 A CN201480026425 A CN 201480026425A CN 105189502 A CN105189502 A CN 105189502A
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Abstract

N-(4-(氮杂吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺及其作为药物的用途。本发明涉及式I的N-(4-(氮杂吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺，其中Ar、n、X、Z、R1、R2和R3具有权利要求书所示含义。式I化合物是有价值的药理学活性的化合物，其调节蛋白激酶活性，特别是血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性，具体为血清和糖皮质激素调节激酶同工型1(SGK-1,SGK1)的活性，且这些化合物适合于治疗其中SGK活性不适当的疾病，例如退化性关节疾病或炎性过程诸如骨关节炎或风湿病。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途及包含它们的药物组合物。

Description

N-(4-(氮杂吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺及其作为药物的用途
本发明涉及式I的N-(4-(氮杂吲唑-6-基)-苯基)-磺酰胺，
其中Ar、n、X、Z、R1、R2和R3具有下文所示含义。式I化合物是有价值的药理学活性的化合物，其调节蛋白激酶活性，特别是血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性，具体为血清和糖皮质激素调节激酶同工型1(SGK-1,SGK1)的活性，且这些化合物适合于治疗其中SGK活性不适当的疾病，例如退化性关节疾病或炎性过程诸如骨关节炎或风湿病。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途及包含它们的药物组合物。
由于其生理学上的重要性、多样性及普遍性，蛋白激酶已经成为生物化学和医学研究中最重要和研究最广泛的酶家族中的一个。研究已显示目前已知的约500种不同的蛋白激酶为许多细胞功能的关键调节物，所述细胞功能包括信号转导、转录调控、细胞运动性、生长、分化、分裂和破坏。它们通过蛋白质中不同氨基酸的羟基的可逆磷酸化起作用。已经表明几种癌基因编码蛋白激酶，这暗示激酶在肿瘤形成中也发挥作用。这些过程往往通过复杂的相互配合的途径受到严格的调控，其中每种激酶本身将受到一种或多种激酶的调控。因此，异常或不适当的蛋白激酶活性可导致与上述异常的激酶活性相关的病症的出现。
蛋白激酶家族通常分为两个主要亚家族，即蛋白酪氨酸激酶，其磷酸化酪氨酸残基，和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)，其磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。PSTK亚家族通常含于胞质中或可通过锚定蛋白与细胞的颗粒部分相关。异常的PSTK活性已牵涉或怀疑牵涉许多病理学诸如类风湿性关节炎、牛皮癣、脓毒性休克、骨质丢失、多种癌症和其它增殖性疾病。因此，PSTK及其相关的信号转导途径是药物设计的重要靶标。
血清和糖皮质激素调节激酶，也被称为血清/糖皮质激素调节激酶、血清和糖皮质激素诱导激酶、血清和糖皮质激素可诱导激酶或血清和糖皮质激素依赖性激酶，形成PSTK的一个家族。目前有三个成员是已知的，其被称为SGK-1、SGK-2和SGK-3。它们还被称为SGKL(SGK样)和CISK(细胞因子非依赖性生存激酶)。三种同工型在蛋白质水平上就其催化结构域而言显示出至少80％的同源性。SGK-1在1993年首次描述为大鼠乳腺癌细胞系中的“即早期基因”(Webster,M.K.等人,Immediate-earlyTranscriptionalRegulationandRapidmRNATurnoverofaPutativeSerine/ThreonineProteinKinase,J.Biol.Chem.1993,268,11482-11485)。SGK-1mRNA普遍表达在几乎所有成人组织和几种胚胎组织中。SGK-2最大量地表达在上皮组织，诸如肾脏、肝脏、胰脏和特定的脑区域，而SGK-3则在所有测试组织中检测到，尤其是在成人心脏和脾脏中(Kobayashi,T.等人,Characterizationofthestructureandregulationoftwonovelisoformsofserumandglucocorticoidinducedproteinkinase,Biochem.J.1999,344,189-197)。
SGK区别于多种其它激酶的特征在于该分子的转录、细胞定位和酶活化作用的严格依赖刺激的调节性(Firestone,G.L.等人,Stimulus-DependentRegulationofSerumandGlucocorticoidInducibleProteinKinase(SGK)Transcription,SubcellularLocalizationandEnzymaticActivity,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,1-12)。已知诱导和活化SGK-1的各种刺激物。这些包括盐皮质激素、促性腺激素、1,25(OH)2D3、p53、渗透性、低渗性和细胞体积变化及细胞因子诸如GM-CSF、TNF-α和TGF-β(综述于Lang,F.等人,(Patho)physiologicalSignificanceoftheSerum-andGlucocorticoid-InducibleKinaseIsoforms,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178中)。在其它生长依赖性信号传导途径中，SGK由血清、胰岛素及IGF-1、FSH、成纤维细胞和血小板衍生的生长因子、Erk信号传导级联的活化剂和TPA诱导(综述于Lang,F.等人,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178中)。还已知SGK-1在病理学变化中活化，诸如缺血性脑损伤(Imaizumi,K.等人,DifferentialexpressionofsgkmRNA,amemberoftheSer/Thrproteinkinasegenefamily,inratbrainafterCNSinjury,Mol.BrainRes.1994,26,189-196)、肺纤维化(Warntges,S.等人,ExcessiveTranscriptionoftheHumanSerumandGlucocorticoidDependentKinasehSGK1inLungFibrosis,Cell.Physiol.Biochem.2002,12,135-142)或心脏纤维化(Funder,J.,MineralocorticoidsandCardiacFibrosis:TheDecadeinReview,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2001,28,1002-1006)。
为了转化成其功能型，SGK-1需要通过磷酸化来活化。这通过涉及磷脂酰肌醇3(PI-3)激酶及磷酸肌醇3依赖性激酶PDK1和PDK2的信号传导级联介导。已知SGK-1会响应胰岛素、IGF和生长因子而通过PI-3激酶信号传导途径活化。活化需要磷酸化两个氨基酸残基即T-环上的苏氨酸256(由PDK1介导)和蛋白质的疏水性模序处的丝氨酸422(由推定的PDK2催化)(综述于Lang,F.等人,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178中)。
对于SGK的功能，一系列研究显示SGK-1、SGK-2和SGK-3对细胞膜通道的调节性影响。已显示上皮Na+通道(ENaC)(肾小管中盐皮质激素调节的Na+重吸收的主要转运体)为SGK-1、SGK-2和SGK-3的靶标(Faletti,C.J.等人,sgk:anessentialconvergencepointforpeptideandsteroidhormoneregulationofENaCmediatedNa+transport,Am.J.Physiol.CellPhysiol.2002,282,C494-C500；Friedrich,B.等人,Theserine/threoninekinasesSGK2andSGK3arepotentstimulatorsoftheepithelialNa+Channelalpha,beta,gamma-ENaC,PflugersArch.-Eur.J.Physiol.2003,445,693-696)。ENaC与SGK并非通过直接磷酸化发生相互作用，而是由SGK磷酸化导致的泛素连接酶Nedd4-2的失活发生相互作用(Debonneville,C.等人,PhosphorylationofNedd4-2bySgk1regulatesepithelialNa+channelcellsurfaceexpression,EMBOJ.2001,20,7052-7059)。结果提高了细胞膜中ENaC的量和滞留时间(Staub,O.等人,RegulationofstabilityandfunctionoftheepithelialNa+channel(ENaC)byubiquitination,EMBOJ.1997,16,6325-6336)。还已显示肾脏外髓质钾通道(ROMK1)和钠-氢交换体3(NHE3)经由Na+/H+交换调节因子2(NHERF2)作为中间分子受SGK间接调节(Yun,C.C.等人,GlucocorticoidActivationofNa+/H+ExchangerIsoform3Revisited.TheRolesofSGK1andNHERF2,J.Biol.Chem.2002,277,7676-7683；Yun,C.C.,ConcertedRolesofSGK1andtheNa+/H+ExchangerRegulatoryFactor2(NHERF2)inRegulationofNHE3,Cell.Physiol,Biochem.2003,13,29-40)。此外，还已显示SGK影响Kv1.3通道依赖性K+电流(Gamper,N.等人,IGF-1up-regulatesK+ChannelsviaPI3-kinase,PDK1andSGK1,PflugersArch.2002,443,625-634)并调节氨基酸转运体SN1和4F2/LAT(Wagner,C.A.等人,Theheterodimericaminoacidtransporter4F2hc/LAT1isassociatedinXenopusoocyteswithanon-selectivecationchannelthatisregulatedbytheserine/threoninekinasesgk-1,J.Physiol.2000,526.1,35-46；Boehmer,C.等人,PropertiesandregulationofglutaminetransporterSN1byproteinkinasesSGKandPKB,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003,306,156-162)。还已显示SGK-1在细胞增殖和电解质平衡中发挥作用(Vallon,V.等人,Newinsightsintotheroleofserum-andglucocorticoid-induciblekinaseSGK1intheregulationofrenalfunctionandbloodpressure,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2005,14,59-66；Lang,F.等人,RegulationofChannelsbytheSerumandGlucocorticoid-IinducibleKinase-ImplicationsforTransport,ExcitabilityandCellProliferation,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,41-50)。SGK-1被认为会调节造成疾病状态的几种细胞机制。例如，已显示SGK-1在糖尿病性肾病中介导纤维连接蛋白形成(Feng,Y.等人,SGK1-mediatedFibronectinFormationinDiabeticNephropathy,Cell.Physiol.Biochem.2005,16,237-244)。还已显示SGK1在肾脏和心血管疾病中介导胰岛素、IGF-1和醛固酮诱导的Na+潴留(Vallon,V.等人,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2005,14,59-66；Lang,F.等人,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,41-50)。还已显示SGK1由于拉福拉病(一种遗传形式的肌阵挛性癫痫)中痫蛋白的丧失而活化，SGK1的抑制导致异常糖原累积的降低并提供治疗拉福拉病的方法(Singh,P.K.等人,Activationofserum/glucocorticoid-inducedkinase1(SGK1)underliesincreasedglycogenlevels,mTORactivation,andautophagydefectsinLaforadisease,Mol.Biol.Cell2013,24,3776-3786)。
骨关节炎(OA)是一种最常见的退化性关节疾病并在后期会造成关节功能的丧失。在疾病的慢性过程中会破坏关节软骨直到下面的骨组织，这使得在受侵袭的患者中有必要进行关节置换手术。除了破坏软骨之外，还可观察到滑膜和韧带的病理学变化。该疾病短暂伴有类似类风湿性关节炎但与之不同的炎性过程。该疾病的确切成因仍然未知，然而怀疑几种因素，诸如代谢变化、机械应激、遗传障碍或关节损伤。不论原始诱因，关节软骨的降解作为OA的共同病理学特征而出现。OA的病理学状况的关键特征为胶原蛋白和蛋白聚糖的蛋白质水解性裂解。同时出现许多其它过程，诸如合成代谢修复机制、细胞的再分化或细胞死亡。造成这些过程的确切分子机制仍未明确。
成人软骨的健康功能是由其独特的生物力学性能创造的，其提供了对高压的抵抗力及必要的组织弹性。决定性因素是软骨组织的特定构造。不同于大多数其它组织，软骨细胞不直接接触而是彼此分离地包埋在细胞外基质(ECM)中。该ECM的大分子确保关节软骨和关节的活力。ECM的基本结构由II、IX和XI型胶原纤维形成的网状结构组成。蛋白聚糖，主要是聚集蛋白聚糖，包埋在产生极高渗透性水结合能力的ECM中。产生的水压与胶原骨架的性质相结合确保软骨的特定性质。OA发病的主要特征为软骨和关节软骨组织中ECM的流失。受侵袭的关节的功能因该机制而受到限制或丧失。此外，在疾病症状发展过程中出现各种症状参数诸如疼痛。目前对骨关节炎的治疗主要限于减轻症状。对目前的知识来说不可能利用基于药物的病因疗法来减轻软骨退化。因此，极需要用于预防和/或治疗骨关节炎的新颖药物。
通过比较来自健康的和已退化/退化中的软骨的总细胞RNA样品的基因表达分析已显示在已退化/退化中的骨关节炎软骨中表达有SGK-1，而在健康的关节软骨中未检测到(Bartnik,E.等人,UseofaSerum/Glucocorticoid-regulatedKinase,WO2006/061130)。此外，进一步的实验给出了退化性软骨变化的发病机制中SGK的病因性关联的证据(Bartnik,E.等人,WO2006/061130)。这些研究的结论是，SGK-1特异性地牵涉在软骨的病理状态中，例如在类风湿性关节炎或骨关节炎的情况中，特别是在骨关节炎的情况中，并由此代表了诱导软骨降解过程的关键分子。由于SGK家族成员之间的高同源性，假定这也适用于SGK-2和SGK-3。
这些关系的确定使得通过由已知测试方法确定潜在药物对SGK的活性和/或SGK的水平的效果来发现用于预防或治疗退化性软骨变化的药物。退化性关节疾病的发病机理中SGK的病因性关联容许集中探究以用于恢复软骨的正常细胞生理的调节机制为目标的治疗药物。在小鼠胚胎关节中检测到SGK-1mRNA，具体是在肥大软骨细胞中，而不是在增殖细胞中。SGK-1在该骨骼发育和软骨内骨化模型中的作用表明软骨中天然存在的SGK-1与软骨的合成和维持无关，而是在转化(肥大)和退化中发挥其功能。因此，SGK-1在骨关节炎软骨中的表达是引起或促进OA病理学的过程。由于其调节性质，SGK-1可为诱导软骨的早期病理学变化及后来的降解活动的关键分子。因此，SGK-1是药理学上介入骨关节炎的非常相关的靶标。
为了具体研究软骨分化过程中SGK-1的功能，使人类SGK-1在鼠类ATDC5细胞中过表达。在这些实验中清楚地表明SGK-1的过表达引起软骨合成的抑制。阿尔新蓝染色蛋白聚糖及聚集蛋白聚糖mRNA的量均明显减少。然而，激酶缺陷SGK-1型并未对这些参数产生负面影响。关于SGK-1在OA病变关节软骨中的作用，可从这些实验中得到几个结论。一方面，表达SGK-1的软骨细胞不再能合成组织功能所必需的足够的细胞外基质，诸如蛋白聚糖。另一方面，软骨细胞被抑制而无法通过增加基因诸如聚集蛋白聚糖的表达来弥补或修复退化过程。因此，确认了SGK-1作为OA病理学的潜在病因和中心因素的功能。SGK-1由此代表了与治疗退化性软骨变化尤其是骨关节炎的新颖药物的开发高度相关的靶标分子。
鉴于SGK-1与上文概述的各种生理过程的相关性，SGK-1的抑制剂诸如本发明的化合物可用于以下各种疾病状态的处置，包括治疗和预防，在所述疾病状态中SGK-1活性发挥作用，或所述疾病状态与不适当的SGK-1活性相关，或在所述疾病状态中医师期望通过SGK-1抑制、调控或调节信号转导，例如退化性关节疾病和退化性软骨变化包括骨关节炎、骨关节病、类风湿性关节炎、脊椎关节强硬、关节创伤和半月板或髌骨损伤或韧带撕裂后长时间关节固定之后的软骨溶解、结缔组织疾病诸如胶原病、牙周疾病、伤口愈合障碍、糖尿病包括糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病、肥胖症、代谢综合症(血脂障碍)、全身性高血压和肺动脉高压、脑梗塞、心血管疾病包括心肌梗塞后的心脏纤维化、心脏肥大和心力衰竭、动脉硬化、肾脏疾病包括肾小球硬化、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄障碍及任意类型的纤维化和炎性过程包括肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病、关节炎、痛风、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、瘢痕形成和阿尔茨海默病。SGK-1抑制剂诸如本发明的化合物也可用于疼痛的治疗，包括急性疼痛如受伤后的疼痛、术后疼痛、与痛风急性发作相关的疼痛和颌骨手术介入后的急性疼痛及慢性疼痛如与慢性肌肉骨骼疾病相关的疼痛、背痛、与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛、与炎症相关的疼痛、截肢术疼痛、与多发性硬化症相关的疼痛、与神经炎相关的疼痛、与癌瘤和肉瘤相关的疼痛、与AIDS相关的疼痛、与化疗相关的疼痛、三叉神经痛、头痛、偏头痛、头痛、神经性疼痛和带状疱疹后神经痛。SGK-1抑制剂诸如本发明的化合物还可在肿瘤治疗中用于抑制肿瘤细胞生长和肿瘤转移和用于治疗运动系统的慢性疾病诸如炎症、免疫学或代谢相关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。此外，SGK-1抑制剂诸如本发明的化合物可用于治疗脓毒性溃疡，尤其是呈应激触发的形式的脓毒性溃疡；治疗耳鸣；治疗细菌性感染和抗感染治疗；用于提高学习能力和注意力；用于抵消细胞的衰老和应激并由此提高长者的预期寿命和身体适应能力；用于神经元兴奋状态，包括癫痫和拉福拉型进行性肌阵挛性癫痫(拉福拉病)；用于治疗青光眼或白内障；及用于治疗凝血病，包括异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、B型血友病、凝血因子X缺乏、凝血酶原复合物缺乏症、消耗性凝血病、纤维蛋白溶解、免疫性凝血病或复杂凝血病。关于SGK的生理学作用的更多详细说明可参见文献例如所提及的文献文章和其它。
因此，期望鉴定特异性抑制、调节或调整SGK信号转导的小分子化合物，且其为本发明的目的。但是除了作为有效的SGK抑制剂，期望的是这些抑制剂还具有进一步的有利性质，例如高的生物利用度、血浆和肝脏中的稳定性及相对不意欲抑制或激活的其它激酶或受体的选择性。因此，本发明的目的在于提供以下SGK抑制剂，其有效地抑制SGK在病理学情况下的异常活性并具有进一步的有利性质，例如高的生物利用度、血浆和肝脏中的稳定性及相对不意欲以激动或拮抗方式受到影响的其它激酶和受体的选择性。该目的通过提供展现出优异的SGK-1抑制活性且作为具有高生物利用度和在血浆和肝脏中具有稳定性的有利药物的新颖的式I化合物来实现。
因此，本发明的主题是呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物及其药用盐，
其中
Ar选自苯基和5元或6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，所述Ar均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0、1和2；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O、S和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R17；
R2选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至8元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R6和R7彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
R11和R12彼此独立地选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代，
或R11和R12与携带它们的氮原子一起形成4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基除了携带R11和R12的氮原子之外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
R13选自H、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基；
R14和R16彼此独立地选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R15选自(C1-C8)-烷基、苯基和Het3，其中苯基和Het3均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R17选自H和(C1-C4)-烷基；
R30为3元至12元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
Het3为5元至6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
例如，如果结构要素诸如基团、取代基或数字可在式I化合物中出现多次，则它们均彼此独立并可在每一种情况下均具有所表示的含义中的任一种，且它们在每一种情况下均可相同或不同于任何其它此类要素。例如，在二烷基氨基中，烷基可相同或不同。
烷基，即饱和的烃残基，可为线性(直链)或支化的。如果这些基团是取代的或是另一个基团的一部分，例如-O-烷基(烷基氧基，烷氧基)或HO取代的烷基(-烷基-OH，羟基烷基)，这同样适用。取决于各自的定义，烷基中碳原子的数目可为1、2、3、4、5、6、7或8个或1、2、3、4、5或6个或1、2、3或4个或1、2或3个或1或2个或1个。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基)、庚基(包括正庚基)和辛基(包括正辛基和2,2-二甲基己基)。-O-烷基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。
取代的烷基可在任意位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定并适合作为药物活性化合物。特定基团和式I化合物足够稳定并适合作为药物活性化合物的前提条件对于式I化合物中所有基团的定义通常都适用。独立于可存在于烷基上的任何其它取代基且除非另有说明，烷基可被一个或多个氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基或被1、2、3、4或5个氟取代基或被1、2或3个氟取代基取代，所述氟取代基可位于任何位置。独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，烷基可未被氟取代基取代即不携带氟取代基或被氟取代基取代，其中对于用氟取代基进行的任选取代，式I化合物中的所有烷基均为彼此独立的。例如，在氟取代的烷基中，一个或多个甲基各自可携带三个氟取代基且以三氟甲基形式存在，和/或一个或多个亚甲基(CH2)各自可携带两个氟取代基且以二氟亚甲基形式存在。关于基团被氟取代的解释也适用于基团另外携带其它取代基和/或作为另一基团的一部分例如作为烷基-O-的一部分的情况。氟取代的烷基的实例为-CF3(三氟甲基)、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。氟取代的-O-烷基的实例为三氟甲氧基(-OCF3)、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。就式I化合物中所有基团或取代基(其可为一般可含一个或多个氟取代基的烷基)而言，作为可包含在所述基团或取代基定义中的含氟取代的烷基的基团或取代基的实例，可提及基团CF3(三氟甲基)或相应的基团诸如-O-CF3。
上述关于烷基的解释相应地适用于式I化合物中的基团定义中键合两个相邻的基团或连接到两个基团并可视作二价烷基(亚烷基)的烷基，如同在取代烷基的烷基部分的情况下那样。因此，这些基团也可为线性或支化的，相邻基团的键可位于任何位置并可从相同或不同的碳原子开始，它们独立于任何其它取代基可为未取代的或被氟取代基取代的。这些二价烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含1、2、3、4、5或6个氟取代基或1、2、3或4个氟取代基或1或2个氟取代基的氟取代烷二基的实例例如为-CF2-、-CHF-、-CHF-CHF2-、-CHF-CHF-、-CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CF2-CF2-、-CF2-CHF-、-CH2-CHF-CF2-、-CH2-CHF-CHF-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CHF、-CH2-CF2-CF2-、-CH2-CF2-CHF-、-CHF-CHF-CF2-、-CHF-CHF-CHF-、-CHF-CH2-CF2-、-CHF-CH2-CHF-、-CHF-CF2-CF2-、-CHF-CF2-CHF-、-CF2-CHF-CF2-、-CF2-CHF-CHF-、-CF2-CH2-CF2-、-CF2-CH2-CHF-、-CF2-CF2-CF2-或-CF2-CF2-CHF-。
(C3-C7)-环烷基的环碳原子的数目可为3、4、5、6或7个。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，且除非另有说明，环烷基可被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被1、2、3或4个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，所述取代可位于任何位置。即独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，环烷基可未被(C1-C4)-烷基取代基取代，即不携带(C1-C4)-烷基取代基，或被(C1-C4)-烷基取代基取代，其中对于(C1-C4)-烷基取代基的任选取代，式I化合物中的所有环烷基均为彼此独立的。这些烷基取代的环烷基的实例为1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基、3,3,5,5-四甲基环己基。独立于可存在于环烷基上的包括(C1-C4)-烷基取代基的任何其它任意取代基，且除非另有说明，环烷基还可被一个或多个氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基或被1、2、3、4或5个氟取代基或被1、2或3个氟取代基取代，所述氟取代基可位于环烷基的任何位置且也可存在于(C1-C4)-烷基取代基中。即独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，环烷基可未被氟取代基取代，即不携带氟取代基，或被氟取代基取代，其中对于氟取代基的任选取代，式I化合物中的所有环烷基均为彼此独立的。氟取代的环烷基的实例为1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基。环烷基还可同时被氟和烷基取代。基团-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基的实例为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。在本发明的一个实施方案中，-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，在任何一次或多次出现时，独立于任何其它出现，为-(C1-C2)-烷基-(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中为-CH2-(C3-C7)-环烷基。在基团-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基中，及同样在所有其它基团中，末端的连字符表示基团经由其进行键合的自由键，并由此表明由亚基团构成的基团通过哪个亚基团进行键合。
在取代的苯基(包括例如表示Ar的苯基)中，取代基可位于任何位置。在单取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位。在二取代的苯基中，取代基可位于2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位、或3位和5位。在三取代的苯基中，取代基可位于2位、3位和4位，2位、3位和5位，2位、3位和6位，2位、4位和5位，2位、4位和6位，或3位、4位和5位。如果苯基携带四个取代基，其中一些可为例如氟原子，取代基可位于2位、3位、4位和5位，2位、3位、4位和6位，或2位、3位、5位和6位。如果多取代的苯基或任何其它多取代的基团携带不同的取代基，每个取代基可位于任何合适的位置，且本发明包括所有位置异构体。取代的苯基中取代基的数目可为1、2、3、4或5个。在本发明的一个实施方案中，取代的苯基中取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，其中在上述取代的基团的任意出现时取代基的数目独立于在其它出现时的取代基的数目。
在杂环基团(包括基团Het1、Het2、Het3、表示Ar的杂环、杂环基团R30和其它可存在于式I化合物中的杂环诸如由两个基团与携带它们的一个或多个原子一起形成的环)中，杂环成员可按任意的组合存在并位于任何合适的环位置，条件是所得基团和式I化合物作为药物活性化合物是合适且足够稳定的。在本发明的一个实施方案中，式I化合物的任何杂环中的两个氧原子不能出现在相邻的环位置。在本发明的另一个实施方案中，在式I化合物的任何杂环中，两个选自氧原子和硫原子的杂环成员不能出现在相邻的环位置。在本发明的另一个实施方案中，在式I化合物的任何杂环中，两个选自携带环外基团如氢原子或取代基的氮原子、硫原子和氧原子的杂环成员不能出现在相邻的环位置。芳族杂环中杂环成员的选择被限于环是芳族的前提下，即在单环的情况下，它包含具有6个离域π电子的环状体系，或在二环的情况下，它包含具有10个离域π电子的环状体系。单环芳族杂环为5元或6元环，且在5元环的情况下，包含一个选自氧、硫和氮的环杂原子，其中该环氮原子携带环外基团如氢原子或取代基，且任选地包含一个或多个其它环氮原子，且在6元环的情况下，包含一个或多个氮原子作为环杂原子，但没有氧原子和硫原子作为环杂原子。式I化合物中的杂环基团经由环碳原子或环氮原子进行键合，除非在各自基团的定义中另有说明，其中杂环基团可分别经由环中任何合适的碳原子或氮原子进行键合。在取代的杂环基团中，取代基可位于任何位置。
例如，在式I化合物的各个基团的定义中指明可存在于式I化合物的杂环基团中的环杂原子的数目，可存在的环成员的数目，及饱和程度或氢化程度，即所述杂环基团是否为饱和的且在环内不含双键，或是否为部分不饱和且在环内含一个或多个例如一个或两个双键但不是芳族的，或是否为芳族的并因此在5元单环芳族杂环的情况下在环内含两个双键及在6元单环芳族杂环的情况下含三个双键。可由其衍生成式I化合物的杂环基团(包括例如Het1、Het2、Het3、表示Ar的杂环基团、杂环基团R30和由两个基团与携带它们的一个或多个原子一起形成的环)且在本发明的一个实施方案中在环体系被基团的定义所涵盖的情况下式I化合物中的任何杂环基团选自其任何一个或多个的杂环体系的实例为氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、异噁唑([1,2]噁唑)、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑([1,3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、异噻唑([1,2]噻唑)、异噻唑啉、异噻唑烷、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,5]-噁二唑、[1,2,4]噻二唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯、1,4-二噁烷、吡啶、1,2,5,6-四氢吡啶、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,4]三嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷、[1,3]二氮杂环庚烷、[1,4]二氮杂环庚烷、[1,4]氧氮杂环庚烷、[1,4]硫氮杂环庚烷、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氢-1H-吲哚、2H-异吲哚、2-氮杂-螺[4.4]壬烷、2-氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氮杂-螺[4.6]十一烷、2-氮杂-螺[5.5]十一烷、3-氮杂-螺[5.5]十一烷、6-氮杂-螺[2.5]辛烷、7-氮杂-螺[3.5]壬烷、8-氮杂-螺[4.5]癸烷、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、色满、异色满、二氢苯并噻喃、苯并[1,4]二噁烷、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂)、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[3,5]壬烷、8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪、喹啉、5,6,7,8-四氢喹啉、异喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪和[1,8]二氮杂萘，它们都可为未取代的或在任何合适位置取代的，如式I化合物中各个基团的定义中所指明的，其中给定的不饱和度仅通过举例的方式表示，且在各个基团中具有较高或较低饱和度或不饱和度的环体系或具有较高或较低不饱和度的环体系也可如基团定义中所指明的那样存在。环硫原子，特别是饱和的和部分不饱和的杂环中的环硫原子，通常可携带一个或两个氧代基团，即双键氧原子，且在这样的杂环化合物中，除了环硫原子外，S(O)基团(S(＝O))和S(O)2基团(S(＝O)2)也可以作为杂环成员存在。
正如提到的，除非在式I化合物中各个基团的定义中另有说明，杂环基团可经由任何合适的环碳原子和环氮原子键合，例如在表示R30的杂环基团的情况下。因此，例如其中氧杂环丁烷环和硫杂环丁烷环可经由2位和3位键合，氮杂环丁烷环可经由1位、2位和3位键合，呋喃环、四氢呋喃环、噻吩环和四氢噻吩环可经由2位和3位键合，吡咯环和吡咯烷环可经由1位、2位和3位键合，异噁唑环和异噻唑环可经由3位、4位和5位键合，吡唑环可经由1位、3位、4位和5位键合，噁唑环和噻唑环可经由2位、4位和5位键合，咪唑环和咪唑烷环可经由1位、2位、4位和5位键合，四氢吡喃环和四氢噻喃环可经由2位、3位和4位键合，1,4-二噁烷环可经由2位键合，吡啶环可经由2位、3位和4位键合，哌啶环可经由1位、2位、3位和4位键合，吗啉环和硫吗啉环可经由2位、3位和4位键合，哌嗪环可经由1位和2位结合，嘧啶环可经由2位、4位和5位键合，吡嗪环可经由2位键合，氮杂环庚烷环可经由1位、2位、3位和4位键合，苯并呋喃环和苯并噻吩环可经由2位、3位、4位、5位、6位和7位键合，1H-吲哚环和2,3-二氢-1H-吲哚环可经由1位、2位、3位、4位、5位、6位和7位键合，苯并[1,3]二氧杂环戊烯环可经由4位、5位、6位和7位键合，苯并噁唑环和苯并噻唑环可经由2位、4位、5位、6位和7位键合，1H-苯并咪唑环可经由1位、2位、4位、5位、6位和7位键合，苯并[1,4]二噁烷环可经由5位、6位、7位和8位键合，喹啉环可经由2位、3位、4位、5位、6位、7位和8位键合，5,6,7,8-四氢喹啉环可经由2位、3位和4位键合，异喹啉环可经由1位、3位、4位、5位、6位、7位和8位键合，5,6,7,8-四氢异喹啉环可经由1位、3位和4位键合，其中所得杂环基团的残基均可为未取代的或在如式I化合物中各个基团的定义中所指明的任意合适位置被取代。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，卤素在其任意出现时为氟、氯或溴，在另一个实施方案中为氟或氯，在另一个实施方案中为氟，在另一个实施方案中为氯，其中所有卤素的出现均彼此独立。
本发明包括式I化合物的所有立体异构体形式，例如包括顺式/反式异构体的所有对映异构体和非对映异构体。本发明同样包括两种或更多种立体异构体的混合物，例如包括顺式/反式异构体的对映异构体和/或非对映异构体所有比率的混合物。式I化合物中包含的不对称中心均可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体，无论是左旋还是右旋对映体，呈对映异构纯形式或基本上对映异构纯形式，和呈它们的外消旋体形式，即摩尔比为1:1的两种对映异构体的混合物，和呈所有比例的两种对映异构体的混合物形式。本发明同样涉及非对映异构体，其呈纯的或基本上纯的非对映异构体形式和呈两种或更多种非对映异构体所有比例的混合物的形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯的形式或基本上纯的形式，和呈顺式异构体和反式异构体所有比率的混合物形式。顺式/反式异构现象可出现在取代的环上。单个立体异构体的制备可通过如下方式进行，如果需要，可根据惯用方法例如色谱法或结晶分离混合物，或在合成中使用立体化学均一的起始化合物，或立体选择性反应。任选地，在立体异构体分离前可进行衍生化反应。立体异构体的混合物的分离可在合成过程的式I化合物的阶段或中间体的阶段进行。例如，在包含不对称中心的式I化合物的情况下，单个对映异构体可通过如下方式制备：制备式I化合物的外消旋体并将其通过手性相上的高压液相色谱根据标准程序拆分成对映异构体，或在合成过程中用上述色谱法或具有光学活性的胺或酸的盐的结晶拆分任何中间体的外消旋体，并将中间体的对映异构体转化成最终的式I化合物的对映异构体形式，或在合成过程中进行不对称反应。本发明还包括式I化合物的所有互变异构体形式。
除了式I的游离化合物外，即除了其中酸性或碱性基团不以盐形式存在的化合物外，本发明还包括式I化合物的盐，具体为其生理学上可接受的盐，或毒理学上可接受的盐，或药用盐，其可在式I化合物的一个或多个酸性或碱性基团上形成，例如在碱性的杂环部分。因此式I化合物可通过无机或有机碱对酸性基团进行去质子化，并以例如碱金属盐的形式使用。例如，包含至少一种碱性基团的式I化合物还可以其酸加成盐的形式制备和使用，例如以与无机酸或有机酸的药用盐的形式，诸如与盐酸的盐并，并由此以盐酸盐的形式存在。盐通常可由式I的酸性或碱性化合物根据惯用程序通过与酸或碱在溶剂或稀释剂中反应制备。如果式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了提到的盐形式还包括内盐(内铵盐，两性离子)。本发明还包括式I化合物的所有盐，其由于低生理学耐受性并不直接适用于作为药物的用途，但是适合作为化学反应或制备生理学上可接受盐的中间体，例如借助于阳离子交换或阴离子交换。
在本发明的一个实施方案中，表示基团Ar的芳族杂环包含1个或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中包含1个或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子。在另一个实施方案中，表示基团Ar的芳族杂环为5元杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子；或其为6元杂环，其包含1个或2个为氮原子的环杂原子；在另一个实施方案中其为5元杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子，所述杂环均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在另一个实施方案中，表示基团Ar的芳族杂环选自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，在另一个实施方案中选自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑和吡啶，在另一个实施方案中选自噻吩、噻唑、吡唑和咪唑，在另一个实施方案中选自噻吩和吡唑，在另一个实施方案中其为噻吩，及在另一个实施方案中其为吡唑，所述杂环均为未取代的或被一个或多个取代基R5取代的。在本发明的一个实施方案中，Ar为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的苯基，在另一个实施方案中Ar为被一个或多个相同或不同取代基R5取代的苯基，在另一个实施方案中Ar为未取代的或被一个或多个相同或不同取代基R5取代的5元或6元芳族杂环，及在另一个实施方案中Ar为被一个或多个相同或不同取代基R5取代的5元或6元芳族杂环。在一个实施方案中，Ar被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在本发明的一个实施方案中，可存在于基团Ar中的相同或不同的取代基R5的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中为其1个，在另一个实施方案中其为2、3或4个，在另一个实施方案中其为2或3个，在另一个实施方案中其为3个，在另一个实施方案中其为2个。
在本发明的一个实施方案中，数字n选自0和1，在另一个实施方案中选自1和2，在另一个实施方案中其为1，在另一个实施方案中其为0。
在本发明的一个实施方案中，X为N，且式I化合物由此为N-[4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-磺酰胺。在本发明的另一个实施方案中，X为CH，且式I化合物由此为N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-磺酰胺。
在二价基团Z为直接键的情况下，基团R3经由单键直接与携带Z的式I所示的二环体系4位的环碳键合，且式I化合物由此为式Ia化合物，其中Ar、n、X、R1、R2和R3如在式I化合物中所定义。
在本发明的一个实施方案中，Z选自直接键、O和N(R10)，在另一个实施方案中选自直接键和O，在另一个实施方案中选自直接键和N(R10)，在另一个实施方案中选自O、S和N(R10)，在另一个实施方案中选自O和N(R10)，在另一个实施方案中Z为直接键，在另一个实施方案中Z为O即氧原子，在另一个实施方案中Z为S即硫原子，且在另一个实施方案中Z为N(R10)即携带原子或基团R10的氮原子。
在本发明的一个实施方案中，R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R16，在另一个实施方案中选自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R16，在另一个实施方案中选自-N(R11)-R12和N(R13)-C(O)-R14，且在另一个实施方案中R1为-N(R11)-R12。在另一个实施方案中，R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自H、-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中选自-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基。在另一个实施方案中，R1选自H、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R17，在另一个实施方案中选自H和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R1为H，在另一个实施方案中R1为(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中R1为-(C1-C4)-烷基-O-R17。在一个实施方案中，表示R1或存在于-(C1-C4)-烷基-O-R17中的(C1-C4)-烷基为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中其为甲基。当通常适用于烷基时，在所有这些实施方案中，表示R1或存在于R1中的烷基，例如表示R1的基团(C1-C4)-烷基，可被一个或多个氟取代基取代，即独立于烷基上的任何其它烷基，其未被氟取代基取代或其被氟取代基取代。在一个实施方案中，表示R1或存在于R1中的烷基，例如表示R1的基团(C1-C4)-烷基，独立与烷基上的任何其它取代基，未被氟取代基取代。在另一个实施方案中，表示R1或存在于R1中的烷基，例如表示R1的基团(C1-C4)-烷基，独立于烷基上的任何其它烷基，被一个或多个氟取代基取代，例如被1、2、3、4或5个氟取代基或被1、2或3个氟取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自卤素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素和-CN，在另一个实施方案中选自卤素，其中在所有这些实施方案中，烷基可被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个氟取代基取代，当通常适用于烷基时。在一个实施方案中，表示R2或存在于R2中的(C1-C4)-烷基为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中其为甲基。在一个实施方案中，表示R2的卤素选自氟和氯，在另一个实施方案中其为氟。式I所示的二价苯基中的以下环碳原子携带氢原子，所述环碳原子不与式I所示的相邻基团键合且不携带基团R2。因此，在数字n为0并因此不存在基团R2的情况下，式I所示二价苯基的环位置的所有四个碳原子均携带氢原子，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。在数字n为1并因此存在一个基团R2的情况下，式I所示二价苯基的环位置的四个碳原子中的一个携带基团R2而其它三个所述碳原子携带氢原子，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。在数字n为2并因此存在两个基团R2的情况下，式I所示二价苯基的环位置的四个碳原子中的两个携带R2基团而其它两个所述碳原子携带氢原子，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。
基团R2可存在于式I所示二价苯基的任何位置，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。如果存在一个基团R2，在本发明的一个实施方案中，基团R2存在于式I’中指定为2’位的位置，所述位置等效于6’位；在另一个实施方案中，其存在于式I’中指定为3’位的位置，所述位置等效于5’位。如果存在两个基团R2，在本发明的一个实施方案中，基团R2存在于式I’中指定为2’和3’位的位置；在另一个实施方案中，其存在于式I’中指定为2’和5’位的位置；在另一个实施方案中，其存在于式I’中指定为2’和6’位的位置；在另一个实施方案中，其存在于式I’中指定为3’和5’位的位置。
在本发明的一个实施方案中，R3选自H、(C1-C8)-烷基和R30，在另一个实施方案中选自H、(C1-C8)-烷基和-(C1-C4)-烷基-R30，在另一个实施方案中选自H和(C1-C8)-烷基，在另一个实施方案中选自H和R30，在另一个实施方案中选自(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，在另一个实施方案中选自(C1-C8)-烷基和R30，在另一个实施方案中选自R30和-(C1-C4)-烷基-R30，在另一个实施方案中R3为H，在另一个实施方案中R3为(C1-C8)-烷基，在另一个实施方案中R3为R30，且在另一个实施方案中R3为-(C1-C4)-烷基-R30，其中在所有这些实施方案中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代，且其中在本发明的一个实施方案中所有这些实施方案独立地一方面适用于其中Z为直接键的式I化合物，而另一方面适用于其中Z选自O、S和N(R10)的式I化合物，且R3可由此对于上述化合物进行不同定义。例如，在一个实施方案中，在Z为直接键的情况下，R3选自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在Z选自O、S和N(R10)的情况下，R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；在另一个实施方案中，在Z为直接键的情况下，R3选自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在在Z选自O、S和N(R10)的情况下，R3选自H、(C1-C8)-烷基和R30；在另一个实施方案中，在Z为直接键的情况下，R3选自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在Z选自O、S和N(R10)的情况下，R3选自(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；在另一个实施方案中，在Z为直接键的情况下，R3选自H、(C1-C8)-烷基和R30，而在Z选自O、S和N(R10)的情况下，R3选自(C1-C8)-烷基和R30；在另一个实施方案中，在Z为直接键的情况下，R3选自H和R30，而在Z选自O、S和N(R10)的情况下，R3选自(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；及在另一个实施方案中，在Z为直接键的情况下，R3选自H和R30，而在Z选自O、S和N(R10)的情况下，R3选自(C1-C8)-烷基和R30；其中在所有这些实施方案中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代。在一个实施方案中，任选地存在于表示R3的烷基中的取代基R31的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中其为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个，其中独立于取代基R31，表示R3的烷基可被一个或多个氟取代基取代，当通常适用于烷基时。在一个实施方案中，表示R3的(C1-C8)-烷基为(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C2)-烷基，所述基团均未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R31和/或氟取代基取代。在一个实施方案中，表示R3的基团-(C1-C4)-烷基-R30中的(C1-C4)-烷基部分为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中其为甲基。
如果与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的环碳原子一起形成5元至8元环，该环为至少单不饱和的，即所得环在环内含至少一个双键，所述双键存在于芳族环Ar中所述两个相邻环碳原子之间，所述两个相邻环碳原子对于环Ar和由两个基团R5形成的环而言是共用的，且由于稠环的命名规则，所述双键被视为存在于两个环中的双键。由两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环在环内可含1、2或3个双键。在一个实施方案中，所形成的环在环内含1或2个双键，在另一个实施方案中含1个双键。在6元碳环或杂环或5元杂环的情况下，所形成的环可为芳族的且与芳族环Ar一起形成二环芳族环体系，例如萘环体系、喹啉环体系、异喹啉环体系或苯并噻吩环体系。在本发明的一个实施方案中，Ar上不超过两个取代基R5与Ar中携带它们的环碳原子一起形成环，即在该实施方案中，由两个基团R5与Ar中携带它们的环碳原子一起形成的不超过一个环与Ar稠合。如果存在形成环的成对基团R5，则Ar上可另外存在其它单个基团R5，例如卤素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基等基团。
换言之，与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成5元至8元不饱和环的情况可视为两个基团R5一起形成包含3-6个原子的链的二价残基，所述原子中的0、1或2个为相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中末端原子与Ar中两个相邻的环碳原子键合。在本发明的一个实施方案中，与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5选自其中任意一个或多个的上述二价残基的实例为残基-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、＝CH-S-CH＝、-N＝CH-S-、-S-CH＝N-、-N＝CH-O-、-O-CH＝N-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-CH2-NH-和-NH-CH2-CH2-S-，其可均被一个或多个相同或不同的取代基R8取代，且还可由此呈例如二价残基-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-S-C(Cl)＝CH-、-CH＝C(Cl)-S-、-N(CH3)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-N(CH3)-、-S-CH2-CH2-N(CH3)-和-N(CH3)-CH2-CH2-S-。在本发明的一个实施方案中，任选地存在于由与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，且在另一个实施方案中它们为氧原子。在本发明的一个实施方案中，可由与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环为5元至7元的，在另一个实施方案中为5元至6元的，在另一个实施方案中为6元至7元的，在另一个实施方案中为5元的，在另一个实施方案中为6元环，在另一个实施方案中为7元环。在本发明的一个实施方案中，可由与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环包含0个环杂原子，即其为碳环，且在另一个实施方案中其包含1或2个相同或不同的杂原子。在本发明的一个实施方案中，可存在于由与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环中的取代基R8的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中1、2或3个，在另一个实施方案中1或2个，在另一个实施方案中1个，在另一个实施方案中其为0。
在本发明的一个实施方案中，R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素和-CN，在另一个实施方案中选自卤素，且在所有这些实施方案中与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至8元不饱和环，所述环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代。
在本发明的一个实施方案中，R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素和-CN，在另一个实施方案中选自卤素。
在一个实施方案中，与Ar中环氮原子键合的取代基R5，诸如在表示Ar的吡咯、吡唑或咪唑环的情况下，选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-C(O)-N(R6)-R7，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基。
在本发明的一个实施方案中，表示R5或存在于表示R5的基团-O-(C1-C4)-烷基中的(C1-C4)-烷基为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为甲基，其中所有这些烷基当通常适用于烷基时可任选地被氟取代基取代，且还可例如作为三氟甲基出现。在一个实施方案中，表示R5或存在于表示R5的基团中的烷基，独立于出现在R5中的任何其它烷基，未被氟取代基取代。在一个实施方案中，表示R5或存在于表示R5的基团中的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-环烷基，在另一个实施方案中为环丙基。在一个实施方案中，表示R5的卤素选自氟和氯。
在本发明的一个实施方案中，Ar选自其中任意一个或多个的基团Ar(包括Ar上的任选取代基R5)的实例为2-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,5-二氟-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3,5-三氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基、2-氯-3,5-二氟-苯基、2-氯-4,5-二氟-苯基、3-氯-2,5-二氟-苯基、3-氯-2,6-二氟-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2-溴-4,5-二甲氧基-苯基、2-氟-4,5-二甲氧基-苯基、4,5-二甲氧基-2-甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、2-氰基-3-氟-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、3-氰基-4-氟-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、3-氯-2-氰基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、5-氰基-2-甲基-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氨甲酰基-苯基、4-溴-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-3-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、7-氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂-7-基、8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂-7-基。
在本发明的一个实施方案中，R6和R7彼此独立地选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，且在另一个实施方案中R6和R7为氢。
在本发明的一个实施方案中，可存在于由与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环中的取代基R8选自卤素、(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，与由与Ar中相邻环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起形成的环中的环氮原子键合的取代基R8选自(C1-C4)-烷基。
在本发明的一个实施方案中，R10选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，且在另一个实施方案中R10为氢。
可由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的单环杂环，所述杂环由此经由环氮原子进行键合，可为4元、5元、6元或7元的。在本发明的一个实施方案中，由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的杂环为4元至6元的，在另一个实施方案中其为5元或6元的，在另一个实施方案中其为6元的。在一个实施方案中，任选地存在于由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的其它环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中其为氮原子，且在另一个实施方案中其为氧原子，且在另一个实施方案中不存在其它环杂原子。在本发明的一个实施方案中，可存在于由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的环中的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基的数目为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。在本发明的一个实施方案中，可存在于由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的环中的取代基为氟取代基，且在另一个实施方案中它们为(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基。在一个实施方案中，由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的环中的与环氮原子键合的取代基选自(C1-C4)-烷基。在本发明的一个实施方案中，由基团R11和R12与携带它们的氮原子一起形成的杂环基团选自其中任意一个或多个的杂环基团的实例为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基。
在本发明的一个实施方案中，基团R11和R12中的一个选自氢和(C1-C4)-烷基，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中基团R11和R12均为氢，即在该后者实施方案中表示R1的基团-N(R11)-R12为基团-NH2(氨基)，或在所有这些实施方案中R11和R12与携带它们的氮原子一起形成单环4元至7元饱和杂环，所述杂环除了携带R11和R12的氮原子之外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和R12彼此独立地选自氢(H)、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代。在另一个实施方案中，基团R11和R12中的一个选自氢和(C1-C4)-烷基，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，且在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1。在一个实施方案中，基团R11和R12彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中基团R11和R12均为氢，即在该后者实施方案中表示R1的基团-N(R11)-R12为基团-NH2。
在一个实施方案中，基团R11和R12中的一个为氢，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1，且在另一个实施方案中基团R11和R12中的另一个选自氢和(C1-C4)-烷基。
在本发明的一个实施方案中，R13选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，且在另一个实施方案中R13为氢。
在本发明的一个实施方案中，R14选自(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基和Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基和Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、苯基和Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中R14为(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中R14为Het2，且在另一个实施方案中R14为苯基，其中在所有这些实施方案中(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基及与此独立地当通常适用于环烷基时被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且苯基和Het2基团均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代。在一个实施方案中，可存在于表示R14的(C1-C8)-烷基或出现在R14中的(C3-C7)-环烷基中的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基的数目为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。在一个实施方案中，可存在于表示R14或出现在R14中的苯基和Het2基团的数目为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。
在本发明的一个实施方案中，R15选自苯基和Het3，在另一个实施方案中选自(C1-C8)-烷基和苯基，且在另一个实施方案中R15为苯基，其中在所有这些实施方案中苯基和Het3均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代。在一个实施方案中，可存在于表示R15的苯基或Het3基团中的取代基R50的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。
在本发明的一个实施方案中，R16选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一个实施方案中选自-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，在另一个实施方案中选自-(C1-C4)-烷基-苯基和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基及与此独立地被氟取代基且在环烷基的情况下被(C1-C4)-烷基取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代。在一个实施方案中，可存在于表示R16的(C1-C8)-烷基或出现在R16中的(C3-C7)-环烷基中的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基的数目为1或2个，在另一个实施方案中其为1个，且在另一个实施方案中其为0。在一个实施方案中，可存在于表示R16或出现在R16中的苯基或Het2基团中的取代基R50的数目为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个，且在另一个实施方案中其为0。
在本发明的一个实施方案中，R17为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R17为氢。在一个实施方案中，表示R17的(C1-C4)-烷基为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中其为甲基。
可为单环和二环的环状基团R30可含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环成员。在本发明的一个实施方案中，R30含3、4、5、6、7、8、9、10或11个环成员，在另一个实施方案中含3、4、5、6、7、8、9或10个环成员，在另一个实施方案中含3、4、5、6、7、8或9个环成员。在一个实施方案中，单环基团R30中环成员的数目为3、4、5、6或7个，在另一个实施方案中为3、4、5或6个，在另一个实施方案中为3或4个，在另一个实施方案中为5、6或7个，在另一个实施方案中为5或6个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为4个，在另一个实施方案中为5个，在另一个实施方案中为6个，而二环基团R30中环成员的数目为6、7、8、9、10、11或12个，在另一个实施方案中为6、7、8、9、10或11个，在另一个实施方案中为6、7、8、9或10个，在另一个实施方案中为7、8、9、10或11个，在另一个实施方案中为7、8、9或10个，在另一个实施方案中为7、8或9个，在另一个实施方案中为8、9或10个。在一个实施方案中，在碳环的情况下，环状基团R30中环成员的数目为3至12个，而在杂环的情况下为4至12个。在一个实施方案中，所述环状基团R30为单环的，在另一个实施方案中其为二环的。二环基团R30可为稠合环体系或桥接环体系或螺环体系。在一个实施方案中，二环基团R30为稠合或桥接环体系，在另一个实施方案中其为稠合或螺环体系，在另一个实施方案中其为桥接或螺环体系，在另一个实施方案中其为稠合环体系，在另一个实施方案中其为桥接环体系，且在另一个实施方案中其为螺环体系。在一个实施方案中，环状基团R30为饱和基团，即其在环内不含双键，或其为芳族基团，即其在5元单环芳族杂环的情况下在环内含以下两个双键，所述双键与环杂原子上的电子对一起形成具有6个离域π电子的环状体系，而在苯基或6元单环芳族杂环的情况下在环内含三个双键，或在包含一个或两个芳族环的二环基团的情况下在两个稠合环中含两个、三个、四个或五个双键。在另一个实施方案中，R30为部分不饱和基团，即其在环内含一个或多个例如一个或两个双键，其经由所述双键进行键合，但在该环内不为芳族的。在另一个实施方案中，R30为饱和基团或其为部分不饱和基团，在另一个实施方案中R30为芳族基团或其为部分不饱和基团，在另一个实施方案中R30为饱和基团，且在另一个实施方案中R30为芳族基团。
环状基团R30可为碳环基团即包含0(零)个环杂原子，或为杂环基团即包含1、2或3个相同或不同的环杂原子。在一个实施方案中，R30包含0、1或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中包含0或1个环杂原子。在另一个实施方案中，R30包含0个环杂原子，即R30为碳环基团。在另一个实施方案中，R30为杂环基团，其包含1、2或3个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中包含1个环杂原子。在一个实施方案中，R30中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中它们为氮原子，且在另一个实施方案中它们为氧原子。表示R30的杂环基团可与基团Z经由环碳原子或环氮原子进行键合。在一个实施方案中，表示R30的杂环基团经由环碳原子进行键合，在另一个实施方案中其经由环氮原子进行键合。
可表示R30且在本发明的一个实施方案中可包括在R30的定义中的任意一个或多个且在另一个实施方案中R30选自其中任意一个或多个的碳环基团的实例为例如环烷基，诸如(C3-C7)-环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；环烯基，诸如(C5-C7)-环烯基，包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基；二环烷基，诸如(C6-C12)-二环烷基；苯基；茚满基，包括茚满-1-基和茚满-2-基；及萘基，包括萘-1-基和萘-2-基，其可均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代。上文给出的解释，例如对于环烷基和苯基而给出的解释，也适用于表示R30的上述基团。
可表示R30且在本发明的一个实施方案中可包括在R30的定义中的任意一个或多个且在另一个实施方案中R30选自其中任意一个或多个的杂环基团的实例为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由氮原子进行键合；6元至12元二环饱和或部分不饱和杂环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由氮原子进行键合；及基团Het1、Het2和Het3；及更具体地例如为氧杂环丁烷基，包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基；四氢呋喃基，包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基；四氢吡喃基，包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4基；氧杂环庚基，包括氧杂环庚-2-基、氧杂环庚-3-基和氧杂环庚-4-基；氮杂环丁基，包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基；哌啶基，包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；氮杂环庚烷基，包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基；吗啉基，包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基；硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基；哌嗪基，包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基；呋喃基，包括呋喃-2-基和呋喃-3-基；噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基；吡咯基，包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基；异噁唑基，包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基；噁唑基，包括噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基；噻唑基，包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基；吡唑基，包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基；咪唑基，包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基；[1,2,4]三唑基，包括[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基和[1,2,4]三唑-5-基；吡啶基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；吡嗪基，包括吡嗪-2-基，其可均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代。上文和下文给出的解释，例如通常对于杂环基团和基团Het1、Het2及Het3而给出的解释，也适用于表示R30的上述基团。
在本发明的一个实施方案中，可存在于R30中的取代基R32的数目为1、2、3、4、5或6个，在另一个实施方案中其为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中其为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。在另一个实施方案中，R30为未取代的。
在本发明的一个实施方案中，R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-N(R33)-R34，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-N(R33)-R34，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R33)-R34，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-O-(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自卤素、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和-N(R33)-R34，在另一个实施方案中选自-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R33)-R34，在另一个实施方案中选自-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-C(O)-N(R35)-R36，在另一个实施方案中选自-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自-OH、-O-(C1-C4)-烷基和-O-(C3-C7)-环烷基。在一个实施方案中，表示R31的卤素选自氟和氯，在另一个实施方案中表示R31的卤素为氟。
在本发明的一个实施方案中，R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH,＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH,＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和＝O，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37和-OH，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-OH，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自卤素、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和-OH，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中R32为-OH。在另一个实施方案中，R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH、＝O和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和＝O，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-C(O)-(C1-C4)-烷基和-OH，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基和-OH，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基，且在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH和-O-(C1-C4)-烷基。
在一个实施方案中，与R30中环氮原子键合的取代基R32选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39和-(C1-C4)-烷基-CN，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R37，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R37。在一个实施方案中，出现在环状基团R30中的氧代取代基(＝O)的数目不超过2个，在另一个实施方案中其不超过1个。在一个实施方案中，表示R32的卤素选自氟和氯，在另一个实施方案中表示R32的卤素为氟。在另一个实施方案中，与R30中环氮原子键合的取代基R32选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37和-C(O)-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-C(O)-(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，出现在环状基团R30中的氧代(＝O)取代基R32的数目不超过2个，在另一个实施方案中其不超过1个。在一个实施方案中，表示R32的卤素选自氟和氯，在另一个实施方案中表示R32的卤素为氟。
在本发明的一个实施方案中，R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基。在另一个实施方案中，基团R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43中的任一个独立于任何其它基团为氢，在另一个实施方案中其为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，且在另一个实施方案中为甲基。
在本发明的一个实施方案中，R50在其任意出现时，独立于其它出现，选自卤素、(C1-C4)-烷基和-CN；在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和-CN，在另一个实施方案中选自卤素。在一个实施方案中，与基团Het2或Het3中的环氮原子键合的基团R50选自(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，表示R50或出现在R50中的(C1-C4)-烷基在R50任意出现时，独立于其它出现，选自(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C2)-烷基，且在另一个实施方案中其为甲基。
基团Het1可含4、5、6或7个环成员。在本发明的一个实施方案中，Het1为4元至6元的，在另一个实施方案中5元或6元的，在另一个实施方案中6元的。在一个实施方案中，Het1包含1个环杂原子。在一个实施方案中，Het1中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中它们为氮原子，且在另一个实施方案中它们为氧原子。在一个实施方案中，Het1选自其中任意一个或多个的杂环的实例为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。在一个实施方案中，基团Het1中的任选取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个，且在另一个实施方案中Het1为未取代的。在一个实施方案中，与Het1中环氮原子键合的取代基选自(C1-C4)-烷基。
基团Het2可含4、5、6或7个环成员。在本发明的一个实施方案中，Het2为4元至6元的，在另一个实施方案中5元或6元的，在另一个实施方案中5元的，在另一个实施方案中6元的。在一个实施方案中，Het2为饱和或芳族基团，在另一个实施方案中为饱和基团，在另一个实施方案中为芳族基团。在一个实施方案中，Het2包含1个环杂原子。在一个实施方案中，Het2中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氮和硫，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中它们为氮原子，在另一个实施方案中它们为氧原子，且在另一个实施方案中它们为硫原子。在一个实施方案中，Het2选自其中任意一个或多个的杂环的实例为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、吡啶基、氮杂环庚基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。
在本发明的一个实施方案中，基团Het3为5元的，在另一个实施方案中其为6元的。在一个实施方案中，Het3包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中包含1个环杂原子。在一个实施方案中，Het3中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氮和硫，在另一个实施方案中它们为氮原子，且在另一个实施方案中它们为硫原子。在一个实施方案中，Het3选自其中任意一个或多个的杂环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基。
本发明的主题为所有式I化合物，其中任意一种或多种结构要素诸如基团、残基、取代基和数字均如任意指定的实施方案或要素的定义中所定义的那样，或具有一种或多种特定含义，其在本申请作为要素的实例提及，其中一种或多种化合物或要素和/或特定实施方案和/或要素的特定含义的所有组合均为本发明的主题。关于所有上述式I化合物，所有其立体异构体形式和任意比例的立体异构体的混合物及其药用盐均为本发明的主题。
作为本发明的化合物的实例，其对于任意结构要素如本发明的特定实施方案或这些要素的定义中所定义的那样，可提及呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其药用盐，其中
Ar选自苯基和5元或6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，所述Ar均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0、1和2；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O、S和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至8元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R6和R7彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R8选自卤素和(C1-C4)-烷基；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
R11和R12彼此独立地选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R13选自H和(C1-C4)-烷基；
R14和R16彼此独立地选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R15选自苯基和Het3，其中苯基和Het3均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R30为3元至12元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34和-CN；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R33、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和的取代基取代的；(C1-C4)-烷基；
Het2为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
Het3为5元至6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
作为另一个上述实例，可提及呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其药用盐，其中
Ar选自苯基和5元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，所述Ar均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0、1和2；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O、S和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至7元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个氧原子作为环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R8选自卤素和(C1-C4)-烷基；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
基团R11和R12中的一个选自氢和(C1-C4)-烷基，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基；
R13选自H和(C1-C4)-烷基；
R14和R16彼此独立地选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R15为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R30为3元至12元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-N(R33)-R34；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41；
R33、R34、R37、R38、R39、R40和R41彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
作为另一个上述实例，可提及呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其药用盐，其中
Ar为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0和1；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素和-O-(C1-C4)-烷基；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至7元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个氧原子作为环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R8选自卤素和(C1-C4)-烷基；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
基团R11和R12中的一个选自氢和(C1-C4)-烷基，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1；
R13选自H和(C1-C4)-烷基；
R14选自(C3-C7)-环烷基、苯基和Het2，其中(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R30为3元至10元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-N(R33)-R34；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41；
R33、R34、R37、R38、R39、R40和R41彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
作为另一个上述实例，可提及呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其药用盐，其中
Ar为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0和1；
X选自N和CH；
Z选自直接键和O；
R1选自H、-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素；
R3选自H、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R11和R12彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R30为3元至7元单环饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1或2个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和＝O；
R37、R38和R39彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
其中所有环烷基可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
本发明的主题还为式I化合物，其选自本文公开的任意的式I的具体化合物，或是本文公开的式I的具体化合物的任意一种，无论它们是作为游离化合物和/或作为特定盐，或其药用盐公开，其中呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物是本发明的主题，如果适用的话。例如，本发明的主题是式I化合物，其选自：
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、
2-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺酰胺、
5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
4-{6-[4-(2,5-二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸乙酯、
N-[4-(3-氨基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-甲基-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-{4-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2-氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-异丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-异丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-异丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2-氟-5-甲基-N-{4-[3-甲基-4-(吗啉-2-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-乙氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
2-氟-N-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺酰胺、
N-{4-[3-氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[3-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、
2-氰基-5-甲基-N-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺酰胺、
2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺和
5-氯-2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺和/或选自：
N-{4-[4-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、
5-氯-N-{4-[4-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-{4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺和
2-氟-N-{4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺，
或这些化合物中的任意一种及其药用盐。
本发明的另一个主题是式I化合物的制备方法，其在下文概述，且通过该方法能得到式I化合物和它们合成过程中产生的中间体及其盐。式I化合物可通过利用对本领域技术人员来说本身是已知的程序和技术来制备。通常，式I的吡唑并[3,4-d]嘧啶和吡唑并[4,3-c]吡啶化合物可通过如下方式制备：例如，在汇集合成过程中，连接可由式I逆向合成推导出的两个或多个片段。更具体地，适当取代的起始1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和1H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物可在式I化合物的制备中用作构建砌块，其可由合适的前体化合物合成，这允许将各种取代基引入到1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶体系的各个位置且可通过进一步的化学修饰以最终得到具有期望取代模式的式I化合物。对于1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成，也可使用文献中描述的关于吲唑的程序和转化。作为其中可发现许多关于吲唑的化学和关于它们制备的合成步骤的细节和参考文献的综述可提及J.EigueroinComprehensiveHeterocyclicChemistryII,Eds.A.Katritzky,Ch.Rees,E.Scriven,Elsevier1996,Vol.3；W.StadlbauerinHouben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,Germany,1994,Vol.E8b,Hetarene；W.StadlbauerinHouben-Weyl,ScienceofSynthesis,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,Germany,2002,vol.12.2,227-324。在式I化合物的合成中使用的起始物质为市售的或可根据文献或本文中描述的程序或与其类似的步骤来制备。
在一种用于制备式I化合物的合成方法中，式II化合物与式III化合物反应得到式IV化合物，其已经可为最终式I化合物或再将其转化成期望的最终式I化合物。
更具体地，具体在式I化合物中的基团R1为氢或任选取代的烷基的情况下，根据该制备方法，式II化合物通过使式V化合物与式VI的肼反应获得，使所得式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物，其可已经为最终式I化合物且任选地使式IV化合物转化成式I化合物。
在另一种用于获得式IV化合物的方法中，式V化合物首先与式III化合物反应得到式VII化合物，然后式VII化合物与式VI的肼反应。
在另一种用于制备式I化合物的合成方法中，具体地在其中基团R1经由氮原子与1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶环系统键合的化合物的情况下，特别是在制备其中R1为氨基的化合物的情况下，式X化合物如下获得：使式VIII化合物与式VI的肼反应，使所得式IX化合物与式III化合物反应得到式X化合物，其可已经为最终式I化合物且任选地使式X化合物转化成式I化合物。
在另一种用于获得式X化合物的方法中，式VIII化合物首先与式III化合物反应得到式XI化合物，然后式XI化合物与式VI的肼反应。
还可如下获得其中X为N的式XI化合物即式XV化合物，具体地在其中基团-Z-R3为氢或经由碳原子与1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系键合的基团的化合物的情况下，使式XII的脒与式XIII的2-氰基-丙烯酸酯反应，其中R70为烷基诸如(C1-C2)-烷基如甲基或乙基，得到式XIV化合物，然后使式XIV化合物转化成式XV化合物。
另一种用于制备式I化合物的方法由式XVI化合物起始，式XVI化合物与式XVII化合物反应得到式II化合物，然后式II化合物与式III化合物反应得到式IV化合物，其可已经为最终式I化合物或任选地被转化成式I化合物。
式II至XVII化合物中的基团X、Z、R1、R2和R3及数字n如在式I化合物中所定义，其中在某些情况下它们的含义可能也如上文所指明的更加具体，此外官能团可按经保护形式或前体基团形式存在，随后将其转化成最终基团。
式II、V、VIII、IX和XVI的化合物中的基团G1为离去基团，其可在Suzuki型反应或Stille型反应中被替代，诸如卤素原子，具体为溴或氯，或磺酰基氧基，具体为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基(4-甲基苯磺酰基氧基)。
式V、VII、VIII、XI和XV化合物中的基团G2可与基团G1相同或不同，且为离去基团，如卤素原子，具体为溴或氯，或磺酰基氧基，具体为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基，或烷基硫烷基，具体为甲基硫烷基或乙基硫烷基。
式II、IV、VI、IX、X和XVI化合物中的基团G3可为氢，且在该情况下式VI化合物由此可为肼，或基团G3可为保护基，其适用于保护1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶环体系或类似环体系诸如吡唑环体系上的环氮原子，例如四氢吡喃-2-基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苄基或取代的苄基如4-甲氧基苄基或2,5-二甲氧基苄基。
式III、IV、VII、X、XI、XII、XIV和XV化合物中的基团G4可已经为期望的最终的式Ar-S(O)2-NH-的磺酰胺基团，其中Ar如式I化合物中所定义且此外官能团可按经保护形式或前体基团形式存在，随后将其转化成最终基团。G4还可为在合成的适当阶段可转化成期望的最终的式Ar-S(O)2-NH-的磺酰胺基团的基团，例如在式IV和X化合物中，诸如可还原成氨基的硝基那样的前体基团，或经保护的氨基如叔丁氧基羰基氨基或苄基氧基羰基氨基，其可脱保护成为氨基，或游离氨基，然后氨基通过与式Ar-S(O)2-Cl的磺酰氯在标准条件下反应转化成基团Ar-S(O)2-NH-。
式III的化合物中的基团G5为三烷基甲锡烷基，例如三((C1-C4)-烷基)甲锡烷基，或硼酸基(-B(OH)2)或硼酸酯基或环状硼酸酯基，例如-B(O-(C1-C4)-烷基)2或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基，具体为允许进行Suzuki型反应和Stille型反应从而使式III化合物与式II、V、VIII和IX化合物偶联的硼酸基或硼酸酯基或环状硼酸酯基。
式XIII化合物中的基团G6为离去基团，诸如卤素原子，具体为氯，或烷基氧基，具体为(C1-C2)-烷基氧基如乙氧基或甲氧基。式XIII化合物可由含羟基代替基团G6的相应化合物如下获得：卤化，例如用氯化剂诸如草酰氯或磷酰氯处理，或烷基化，例如用三氟甲磺酸烷基酯处理，或缩合，例如氰基-乙酸烷基酯与原羧酸酯缩合。
式XVI化合物中的基团G7可与式XVI化合物中的基团G1相同或不同且同样为离去基团，诸如卤素原子，具体为氯。基团G1和G7的不同反应性允许在它们相同且例如均为氯的情况下进行选择性反应。
在式XVII化合物中基团Z为O、S或N(R10)的情况下，式XVII化合物的基团G8可为氢，且在上述情况下在亲核取代中基团Z替代式XVI化合物中的基团G7，或其可为含金属基团，诸如三烷基甲锡烷基，例如三((C1-C4)-烷基)甲锡烷基，或卤化镁基团ClMg或BrMg且式XVII化合物由此为Grignard化合物，或锂且式XVII化合物由此为有机锂化合物，例如在式XVII化合物中的基团Z为直接键且R3不为氢的情况下。
合成式I化合物的起始化合物及所获得和/或所使用的中间体也可按盐的形式使用，例如在碱化合物的情况下为酸加成盐。中间体也可按另一种互变异构体形式存在，例如在其中G3为氢的式II或IX化合物的情况下，其可按各自的2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或2H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的形式存在，其中在式II化合物中与吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶环体系的1位上的环氮原子键合的可移动的氢原子与吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶环体系的2位上的环氮原子键合。
式V、VII、VIII和XI化合物与式VI的肼的反应通常在如下条件进行：在质子性或非质子性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂诸如水，醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇，烃如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯，腈如乙腈，醚如四氢呋喃或二甘醇二甲醚(二(2-甲氧基)醚)，酰胺如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺，亚砜如二甲基亚砜，或胺如吡啶；在约20℃至约200℃的温度，例如约80℃至约120℃的温度。反应时间通常为约30分钟至约48小时，例如约5小时至约16小时，这取决于具体情况和选择的温度范围的详情。代替使用传统的加热，反应还可在微波炉中利用微波辐照在约60℃至约200℃的温度进行，例如在约80℃至约120℃的温度。在这种情况下，反应时间通常为约5分钟至约12小时，例如约10分钟至约3小时，这取决于具体情况和选择的温度范围的详情。式VI化合物可呈游离形式使用，即不呈盐的形式，例如呈在溶剂如乙醇或异丙醇中的溶液的形式；或呈酸加成盐的形式，例如呈与盐酸形成的盐的形式。例如，在使用盐的情况下，其可在反应前或原位用有机或无机碱转化成游离形式，所述碱诸如胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，醇化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾，氨化物如二异丙基氨基锂或氨基钠，或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
式II、V、VIII和IX化合物与其中G5为硼酸基或硼酸酯基或环状硼酸酯基的式III化合物的反应为Suzuki型反应，且通常在如下条件进行：在钯化合物催化剂存在下，例如钯(II)盐如乙酸钯(II)和氯化钯(II)，其可在膦诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三环己基膦或三苯基膦存在下使用；或钯复合物诸如四(三苯基膦)钯(0)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、钯(0)二(三叔丁基膦)或二(三苯基膦)二氯化钯(II)；且有利地在碱存在下，例如碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐如碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾；在惰性溶剂或溶剂的混合物中，诸如烃类如苯、甲苯或二甲苯，或醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，或水；在约20℃至约200℃的温度，例如在约80℃至约120℃的温度。反应时间通常为约30分钟至约48小时，例如约30分钟至约16小时，这取决于具体情况和选择的温度范围的详情。除了使用水做溶剂，关于Suzuki型反应的这些解释基本上也适用于与其中G5为三烷基甲锡烷基的式III化合物进行的反应，即Stille型反应。
式XII化合物与式XIII化合物得到式XIV化合物的反应为用于合成嘧啶衍生物的标准反应，并通常在如下条件进行：在碱存在下，例如碱金属醇盐如乙醇钠或碱金属氢氧化物如氢氧化钠；在惰性溶剂中，诸如醇如甲醇或乙醇，或水；在约20℃至约100℃的温度，这取决于具体情况的详情，诸如所使用的式XIII化合物的性质。将式XIV化合物中的还可按氧代基团的互变异构体形式存在的羟基转化成式XV化合物中的离去基团G2同样为标准反应，且通过如下方式进行：例如在式XV化合物中的G2为氯的情况下，将式XIV化合物用氯化剂如磷酰氯处理，所述氯化剂通常过量使用，在回流温度，有利地在叔胺如N,N-二甲基苯胺存在下。
式XVI化合物与式XVII化合物得到式IV化合物的反应的条件取决于具体情况。如果使用其中Z为O、S或N(R10)且G8为氢的式XVII化合物，则式XVI化合物的反应有利地在如下条件进行：在碱存在下，例如叔胺如乙基二异丙基胺或三乙胺，或碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属碳酸盐如碳酸铯；在惰性溶剂中，诸如氯化烃如二氯甲烷，醚如THF或腈如乙腈，或在过量式XVII化合物中，在约0℃至约60℃的温度，例如在约20℃至约40℃的温度。如果使用其中Z为直接键、R3不为氢且G8为含金属基团诸如三烷基甲锡烷基或卤化镁基团的式XVII化合物，则与式XVI化合物的反应由此分别为Stille型反应或Grignard型反应，所述反应在用于上述反应类型的一般条件下进行，例如在Stille型反应的情况下，如上述用于式II和III化合物反应中所具体指明，在惰性溶剂中，诸如烃或醚，在催化性钯化合物存在下进行，或在Grignard型反应的情况下，则在醚如THF中，在约-80℃至约40℃的温度进行。
另外，为了获得期望的式I化合物，在1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶合成过程中引入到环体系中的官能团可通过各种反应进行化学修饰并由此获得期望的基团。例如，在4位携带氢原子的式I化合物也可通过在该位置携带酯基的相应化合物的皂化和随后的脱羧反应获得。卤素原子可例如根据文献中所述已知的程序引入。式I化合物的芳族亚结构的氟化可利用各种试剂进行，其包括例如N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐。氯化、溴化或碘化可通过与卤素元素或例如通过利用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺及许多其它对本领域技术人员已知的试剂进行反应来完成。通过选择性的卤素/金属交换，或通过选择性氢/金属交换的金属化作用，及随后与多种亲电体的反应，各种取代基可利用本身已知的步骤引入。例如，卤素原子，转化成三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯后的羟基基团，或转化为重氮盐后的伯氨基，可直接地或在转化成相应的锡烷或硼酸或硼酸酯后，转化成各种其它基团，例如-CN、-CF3、-C2F3和醚、酸、酰胺、胺、烷基或芳基。对于上述转化，也可有利地使用过渡金属介导的反应，所述过渡金属诸如钯或镍催化剂或铜盐，如以下文献所述：例如，Diederich,F.等人,Metal-catalyzedCross-couplingReactions,Wiley-VCH,1998；Beller,M.等人,TransitionMetalsforOrganicSynthesis,Wiley-VCH,1998；Tsuji,J.,PalladiumReagentsandCatalysts,Wiley,1996；Hartwig,J.,Angew.Chem.1998,110,2154；Farina,V.等人,TheStilleReaction,Wiley,1994；Buchwald,S.等人J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727；Buchwald,S.等人,OrganicLett.2002,4,581；Netherton,M.R.等人,TopicsinOrganometallicChemistry2005,14,85-108；Littke,A.F.等人,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,4176-4211；Muci,A.R.等人,TopicsinCurrentChemistry2002,219,131-209。硝基可用各种还原剂或通过催化氢化反应还原成氨基，所述还原剂诸如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物。硝基的还原也可与发生在另一个官能团上的反应同时进行，例如当基团如氰基与硫化氢反应或对基团进行氢化时。氨基，包括表示R1的氨基，可根据标准程序进行修饰，例如通过与任选取代的烷基卤化物如氯化物、溴化物或碘化物或与磺酰基氧基化合物如对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基化合物反应进行烷基化，优选在碱如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾存在下，或通过羰基化合物的还原氨化反应，或通过与活化的羧酸衍生物诸如酰氯、酸酐、活化的酯或其它衍生物的反应或通过与羧酸在活化剂存在下反应进行酰化，或通过与磺酰氯反应进行磺酰化。酯基可水解成相应的羧酸，其在活化后可再与胺在标准条件下反应。此外，酯或酸基团可通过许多标准程序还原成相应的醇，然后将所得羟基化合物烷基化。可裂解醚基团，例如苄基氧基或其它容易断裂的醚基团，得到羟基，所述羟基可再与各种试剂如醚化剂或活化剂反应，从而使羟基被其它基团替代。羟基也可转化成离去基团并在已知的Mistunobu反应的条件下与各种反应配偶体反应(Mitsunobu,O.,Synthesis1981,1)，或通过本领域技术人员已知的其它程序反应。
所提及的用于官能团转化的反应通常大量述于有机化学教科书中，如M.Smith,J.March,March’sAdvancedOrganicChemistry,Wiley-VCH,2001,andinHouben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart,Germany；OrganicReactions,JohnWiley&Sons,NewYork；R.C.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,Wiley-VCH,2nded(1999)；B.Trost,I.Fleming(eds.),ComprehensiveOrganicSynthesis,Pergamon,1991；A.Katritzky,C.Rees,E.Scriven,ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,ElsevierScience,1996；例如，可在其中发现关于反应和主要文献来源的详细信息。由于本申请中官能团出现在吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶化合物中的事实，在某些情况下可能有必要具体调整反应条件或从各种原则上可在转化反应中使用的试剂中选择特定的试剂，或采取特定措施实现期望的转化，例如利用保护基技术，如通常适用的和对本领域技术人员已知。
在式I化合物的制备过程中，为了减少或防止各自的合成步骤中不期望的反应或副反应，通常可有利或必要的是，通过与具体合成问题相适应的保护基暂时地封闭官能团，或让它们存在，或以前体基团的形式引入它们并稍后将它们转化成期望的官能团。上述策略是本领域技术人员已知的并述于例如GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,1991,orP.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme1994中。前体基团的实例为氰基和硝基。氰基可在稍后的步骤中通过水解转化成羧酸衍生物或通过还原转化成氨基甲基。硝基可通过还原如催化氢化转化成氨基。可提到的保护基的实例为苄基保护基，例如羟基化合物的苄基醚和羧酸的苄基酯，其中苄基可通过在钯催化剂存在下的催化氢化反应除去；叔丁基保护基，例如羧酸的叔丁基酯，其中叔丁基可通过用三氟乙酸处理除去；酰基保护基，例如羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，其可通过酸性或碱性水解再次裂解；或烷氧基羰基保护基，例如氨基化合物的叔丁氧基羰基衍生物，其可通过用三氟乙酸处理再次裂解。式I化合物可通过固相技术制备。在上述合成方法中，固相也可被视为具有保护基的含义，并如保护基的脱除一样从固相裂解。上述技术的使用是本领域技术人员已知的(参见BurgessK(Ed.),SolidPhaseOrganicSynthesis,NewYork,Wiley,2000)。例如，可将酚羟基连接到三苯甲基-聚苯乙烯树脂上，将其作为保护基，且分子通过用三氟乙酸或其它酸在稍后的合成阶段中从树脂上裂解。
作为惯例和适用于所有在式I化合物合成过程中进行的反应，适用于具体制备方法的条件的适当的细节，包括溶剂、碱或酸、温度、加入顺序、摩尔比和其它参数，均由技术人员根据起始化合物和目标化合物的特性及具体情况的其它特性进行常规选择。作为技术人员也已知的是，并非本申请描述的所有方法均以相同的方式适用于所有式I化合物及其中间体的制备，而必须做出适应性的改变。在用于制备式I化合物的所有方法中，反应混合物的后处理和产物的纯化是根据技术人员已知的惯用方法进行的，所述方法包括例如反应混合物用水淬灭、一定pH值的调整、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱。作为适用于合成式I化合物的方法其它实例，可提及的是加快速度、促进或使反应能够进行的微波辅助法，如Lidstrom,P.等人,Tetrahedron2001,57,9225所述，及现代分离技术如制备型高压液相色谱法(HPLC)，其可用于分离可出现于任意反应中的位置异构体的混合物。同时对于产物的表征，使用通常的方法，诸如NMR、IR和质谱。
本发明的另一个主题为出现在式I化合物合成中的新颖的起始化合物和中间体，包括式II至XVII化合物，其中基团X、Z、R1至R3、G1至G8及数字n均如上文所定义，呈任意的它们的立体异构体形式或任意比例立体异构体的混合物及它们的盐，及它们作为合成中间体或起始化合物的用途。所有上文给出的关于式I化合物的一般性解释、实施方案的详细说明及数字和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的主题具体为本申请所述新颖的特定起始化合物和中间体。无论它们描述为游离化合物和/或特定的盐，它们彼此独立均为本发明的主题，呈游离化合物的形式和它们的盐的形式，且如果描述特定的盐，另外地呈该特定的盐的形式。
本发明化合物为SGK抑制剂，其能够抑制病理学条件下过度的或不适当的SGK活性，并由此适用于上文和下文提到的疾病的预防和治疗。具体地，它们为SGK-1酶的高活性抑制剂。它们为选择性的SGK-1抑制剂，因为它们基本上不抑制或促进其它不期望活化或抑制的酶和受体的活性。式I化合物的活性可例如在下文所述的测定中或在其它本领域技术人员已知的体外、离体或体内测定中确定。例如，化合物抑制SGK酶活性的能力可通过类似于Perrin,D.等人,Capillarymicrofluidicelectrophoreticmobilityshiftassays:applicationtoenzymaticassaysindrugdiscovery,ExpertOpin.DrugDiscov.2010,5,51-63中描述的那些方法及通过下文所述测定来测量。关于SGK-1抑制活性，对于如下文所述测定中测得的SGK-1抑制作用，本发明的一个实施方案中包括IC50值<1μM的化合物，在另一个实施方案中为<0.1μM，在另一个实施方案中为<0.01μM，且其在其它实施方案中基本上不影响其它不期望抑制或活化的酶和受体的活性。化合物抑制细胞环境中SGK-1介导的糖原合酶3β(GSK3β)磷酸化的能力可通过类似于Sakoda,H.等人,DifferingRolesofAktandSerum-andGlucocorticoid-regulatedKinaseinGlucoseMetabolism,DNASynthesis,andOncogenicActivity,J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807描述的那些方法及通过下文所述方法来测量。化合物抑制单层细胞中上皮Na+通道(ENaC)电流的SGK1依赖性活化的能力可通过类似于AlvarezdelaRosa,D.等人,RoleofSGKinhormonalregulationofepithelialsodiumchannelinA6cells,Am.J.Physiol.CellPhysiol.2003,284,C404-C414；AlvarezdelaRosa,D.等人；MechanismsofRegulationofEpithelialSodiumChannelbySGK1inA6Cells,J.Gen.Physiol.2004,124,395-407描述的那些方法及通过下文所述测定来测量。本申请提及的不适当的SGK-1活性为偏离预期的正常SGK-1活性的任意SGK-1活性。不适当的SGK-1活性可呈如下形式，例如活性异常升高，或SGK-1活性的时间和/或控制的失常。上述不适当的活性则可能由于例如蛋白激酶的过表达或突变导致不适当或失控的活化。作为SGK-1抑制剂，式I化合物及其药用盐通常适用于以下病症的预防和/或治疗，所述病症中SGK-1酶的不适当活性发挥作用或达到不期望的程度，或所述病症可有利地受抑制SGK-1酶或降低活性影响，或用于预防、减轻或治愈医师期望抑制SGK-1或降低活性的病症。
本发明化合物由于其药理学性质而适用于治疗涉及SGK酶活性增强的所有病症的进展，所述病症包括例如在背景介绍中描述的适应症。本发明具体涉及式I化合物或其药用盐用于治疗以下疾病的用途：退化性关节疾病和退化性软骨变化，包括骨关节炎、骨关节病、类风湿性关节炎、脊椎关节强硬、关节创伤和半月板或髌骨损伤或韧带撕裂后长时间关节固定之后的软骨溶解；结缔组织疾病，诸如胶原病，牙周疾病，伤口愈合障碍；糖尿病，包括糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病；肥胖症；代谢综合症(血脂障碍)；全身性高血压和肺动脉高压；脑梗塞；心血管疾病，包括心肌梗塞后的心脏纤维化、心脏肥大和心力衰竭、动脉硬化；肾脏疾病，包括肾小球硬化、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄障碍；及任意类型的纤维化和炎性过程，包括肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病、关节炎、痛风、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、瘢痕形成和阿尔茨海默病；疼痛，包括急性疼痛，如受伤后的疼痛、术后疼痛、与痛风急性发作相关的疼痛和颌骨手术介入后的急性疼痛，及慢性疼痛，如与慢性肌肉骨骼疾病相关的疼痛、背痛、与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛、与炎症相关的疼痛、截肢术疼痛、与多发性硬化症相关的疼痛、与神经炎相关的疼痛、与癌瘤和肉瘤相关的疼痛、与AIDS相关的疼痛、与化疗相关的疼痛、三叉神经痛、头痛(headache)、偏头痛、头痛(cephalalgia)、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛；运动系统的慢性疾病，诸如炎症、免疫学或代谢相关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱；脓毒性溃疡，尤其是呈应激触发的形式的脓毒性溃疡；耳鸣；细菌性感染；青光眼、白内障；凝血病，包括异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、B型血友病、凝血因子X缺乏(Stuart-Prowerdefect)、凝血酶原复合物缺乏症、消耗性凝血病、纤维蛋白溶解、免疫性凝血病或复杂凝血病；且涉及在肿瘤治疗中的用途，包括抑制肿瘤生长和肿瘤转移；在抗感染治疗中的用途；用于提高学习能力和注意力的用途；用于抵消细胞的衰老和应激并由此提高长者的预期寿命和身体适应能力的用途；用于神经元兴奋状态的用途，包括癫痫和拉福拉型进行性肌阵挛性癫痫(拉福拉病)。疾病的治疗在本申请中作为一般含义理解，既是对现有的病理学变化或机体功能异常或现有症状的治疗，目的是缓解、减轻或治愈，也是对易患所述疾病并需要所述预防或防止的人类或动物中病理学变化或机体功能异常或症状的预防或防止，目的是预防或抑制所述疾病的出现或在所述疾病出现的情况下减弱所述疾病。例如，在由于其疾病史而易患心肌梗塞的患者中，借助预防性或防止性药物治疗，可预防心肌梗塞的发生或复发或降低其程度和后遗症。在本发明的一个实施方案中疾病的治疗为现有病理学变化或功能异常的治疗，在另一个实施方案中其为病理学变化或功能异常的预防或防止。在急性和慢性病例中均可进行疾病的治疗。
因此，式I化合物及其药用盐可用于动物，具体为哺乳动物并确切地为人类，它们以其本身或彼此的混合物或药物组合物的形式作为药品或药物。本发明的主题还在于式I化合物及其药用盐，其用作药物。本发明的主题还在于药物组合物和药物，其包含针对所需用途的有效量的至少一种式I化合物和/或其药用盐作为活性成分及药用载体即一种或多种药学上无毒或无害的媒介物和/或赋形剂及任选的一种或多种其它药学活性化合物。
本发明的主题还在于式I化合物及其药用盐在用于上文或下文中提及的疾病的治疗中的用途或作为血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)抑制剂的用途，所述治疗包括任意一种提到的疾病的治疗，例如退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、癫痫、疼痛、肿瘤或脑梗塞的治疗，其中疾病的治疗包括它们如上所述的治疗和预防。本发明的主题还在于式I化合物及其药用盐在制备用于治疗上文或下文提到的疾病的药物中的用途或在制备用于抑制血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的药物中的用途，所述治疗包括任意一种提到的疾病的治疗，例如退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、癫痫、疼痛、肿瘤或脑梗塞的治疗，其中疾病的治疗包括它们如上所述的治疗和预防。本发明的主题还在于用于治疗上文或下文提到的疾病的方法及用于抑制血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的方法，所述治疗包括任意一种提到的疾病的治疗，例如退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、癫痫、疼痛、肿瘤或脑梗塞的治疗，其中疾病的治疗包括它们如上所述的治疗和预防，所述方法包括对有此需要的人类或动物给予有效量的至少一种式I化合物和/或其药用盐。
式I化合物及其药用盐，及包含它们的药物组合物和药物，可肠内给药，例如呈丸剂、片剂、光面片剂、包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液、悬浮液、气雾剂混合物或栓剂的形式口服或直肠给药，或肠胃外给药。肠胃外给药可如下进行：例如呈注射溶液或输注溶液、微胶囊、植入物或棒状物静脉内、关节内、腹腔内、肌内或皮下给药，或例如呈软膏剂、溶液或酊剂的形式经皮、透皮或局部给药，或例如呈气雾剂或鼻喷雾剂的形式以其它方式给药。优选的给药形式取决于具体情况的详情。
适用于透皮给药的药物制剂可呈膏剂形式给药，用于与接受者的表皮长期紧密接触。对于局部给药，可使用诸如软膏剂、乳膏剂、悬浮液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油的制剂。对于眼睛或其它外部组织的治疗，例如口和皮肤，合适的制剂为例如局部用软膏剂或乳膏剂。在软膏剂的情况下，活性成分可使用石蜡或水混溶性乳膏基质。或者，活性成分可用水包油型乳膏基质或油包水型基质配制得到软膏。适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，具体为水性溶剂中。
本发明的药物组合物以本身已知或本领域技术人员熟知的方式通过以下方式制备：将一种或多种药学上可接受的惰性无机和/或有机媒介物和赋形剂与一种或多种式I化合物和/或其药用盐混合，并使它们成为就剂量和给药而言合适的形式，然后可将其用于人类医学或兽医学。对于制备丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。对于制备明胶胶囊和栓剂，可使用例如脂肪、蜡、半固态和液态多元醇、天然或硬化油。对于制备溶液(例如注射溶液)或乳剂或糖浆，可使用例如水、盐水、醇类、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油；而对于制备微胶囊、植入物或棒状物，可使用例如羟乙酸与乳酸的共聚物。药物组合物通常包含约0.5wt％至90wt％的式I化合物和/或其药用盐。药物组合物中式I的活性成分和/或其药用盐的量每单位剂量通常为约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg。取决于药物组合物的种类和具体情况的其它细节，所述量可偏离标示量。
除了式I的活性组分和/或其药用盐和媒介物或载体物质，药物组合物还可包含赋形剂、助剂或添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到储库效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可包含两种或更多种式I化合物和/或其药用盐。在药物组合物包含两种或更多种式I化合物的情况下，单个化合物的选择可针对药物组合物的特定的整体药理学性质。例如，作用持续时间较短的强效化合物可与低效能的长效化合物组合。对式I化合物中取代基的选择所允许的灵活性允许在化合物的生物学和物理化学性质方面有许多限制并由此允许选择上述期望的化合物。
当使用式I化合物时，剂量可在宽的范围限度内变化，并按照惯例和对医师来说熟知的是，其适于每个个体案例中的个体情况。例如，这取决于使用的具体化合物、所要治疗的疾病的性质和严重程度、给药模式和时间安排，或取决于要治疗的是否是急性或慢性疾病或是否进行预防。适当的剂量可由本领域技术人员使用临床方法建立。通常，为实现期望的效果，重约75kg的成人的日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选约0.1mg/kg至约50mg/kg，具体为约0.1mg/kg至约10mg/kg，在每种情况以mg/kg体重计。日剂量可分开给药，具体为在相对较大剂量的情况下，例如分为2、3或4部分给药。通常，取决于个体表现，可向上或向下偏离标示日剂量。
本发明的化合物还可用作标准或参考化合物，例如在涉及抑制SGK酶的测试或测定中作为质量标准或对照。对于上述用途，例如在涉及SGK酶的药物研究中，所述化合物可按商业试剂盒的形式提供。例如，本发明化合物可在测定中用作参照，将其已知的活性与具有未知活性的化合物进行比较。此外，式I化合物可用作制备其它化合物的合成中间体，具体为其它药物活性化合物，例如其可通过例如引入取代基或修饰官能团由式I化合物获得。
下列实施例具体说明本发明。
实施例
当在合成实施例化合物的最后一步中，使用酸诸如三氟乙酸或乙酸，例如当使用三氟乙酸以脱除含叔丁基的酸不稳定保护基时，或在一些情况下，如通常在反相柱上的HPLC(高效液相色谱)纯化那样，当化合物通过使用含诸如上述酸的洗脱剂进行色谱纯化时，根据后处理程序，例如冷冻干燥过程的细节，所述化合物部分或全部以所使用酸的盐的形式获得，例如以乙酸盐或三氟乙酸盐的形式。在实施例化合物的名称和结构式中，未指出上述所含三氟乙酸或乙酸。同样，在名称和式中也未指出其它酸加成盐(诸如盐酸盐)的酸组分，例如呈部分已分离的实施例化合物的形式。
所制备的化合物通常由光谱数据和色谱数据进行表征，具体为质谱(MS)和/或核磁共振(NMR)谱。1H-NMR谱通常在400MHz记录。在NMR表征中，给出了峰的化学位移δ(以ppm计)、氢原子(H)的数量、偶合常数J(Hz)和多重性(s：单峰，d：双峰，dd：双二重峰，t：三重峰，dt：双三重峰，m：多重峰；br：宽峰)。在MS表征中，给出了分子离子峰(M)或有关离子峰的质量数(m/e)，所述离子诸如离子(M+1)即质子化的分子离子(M+H)，或离子(M-1)，其形成取决于所用的电离方法。通常，电离方法为电喷雾电离(ESI+或ES-)。
缩写
BDFP1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(Pd(dppf)2Cl2)
DCM二氯甲烷
Diox[1,4]二噁烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EtOAc乙酸乙酯
Hep正庚烷
iPrOH异丙醇
MeCN乙腈
RT室温(20℃至25℃)
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
实施例1：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺
将2,5-二氯-苯磺酰氯(11.7g)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(10.0g)加至含磁力搅拌棒的反应容器，接着加入200ml无水DCM和4.1ml吡啶。将反应混合物在室温搅拌20h，然后在冰浴上冷却并用1M氢氧化钠水溶液淬灭。分离有机相，水相用2M盐酸水溶液酸化并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，然后蒸发，得到粗产物。通过使用EtOAc和Hep的混合物作为洗脱剂的硅胶快速色谱进行纯化，在减压下蒸发溶剂后得到2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，其为无色固体。产率：13.67g(70％)。MS(ES-):m/e＝426.2(M-H),氯模式(chloropattern)。
(ii)2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
将2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(514mg)与6-氯-3-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(303mg)(与实施例3(i)中所述的程序类似由6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO2005/121107)制备)、BDFP(70mg)和碳酸铯(1.17g)一起加入至含磁力搅拌棒的反应容器中，接着加入12ml二噁烷和2ml水，然后在搅拌下将混合物加热至100℃。3h后将反应混合物冷却室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭并用EtOAc(3×200ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物中并在室温搅拌2h，然后蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。产率：83mg(16％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.55(s,3H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,2H),9.31(s,1H),11.12(s,1H),13.56(s,1H)。MS(ES+):m/e＝434.1(M+H),氯模式。
实施例2：2,5-二氯-N-[4-(4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
(i)6-氯-4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在室温将吗啉(1.19ml)加至配有磁力搅拌棒且含市售4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.46g)在DCM(100ml)和三乙胺(3.61ml)中的溶液的反应容器中。将反应混合物在室温搅拌2h，在此期间形成白色析出物，然后蒸发至干。将残余物在水(100ml)中搅拌1h，过滤，将固体用水洗涤并在真空下干燥，得到2.84g6-氯-4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，其为无色固体(91％)。MS(ES+):m/e＝240.1(M+H),氯模式。
(ii)6-氯-4-(吗啉-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在室温将6-氯-4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.2g)溶于THF(30ml)，接着加入3,4-二氢-2H-吡喃(2.29ml)和吡啶鎓4-甲苯磺酸盐(63mg)。将反应混合物加热至60℃并保持3h，使其冷却下来，然后蒸发挥发物。将残余物溶于DCM(80ml)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以定量产率得到6-氯-4-(吗啉-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。MS(ES+):m/e＝324.1(M+H),氯模式。
(iii)2,5-二氯-N-[4-(4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
将2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(343mg)与6-氯-4-(吗啉-4-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(259mg)、BDFP(47mg)和碳酸铯(782mg)一起加至含磁力搅拌棒的反应容器中，接着加入8ml二噁烷和2ml水，然后在搅拌下将混合物加热至100℃。3h后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭并用EtOAc(3×200ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物中并在室温搅拌2h，然后蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的2,5-二氯-N-[4-(4-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。产率：163mg(40％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝3.76-3.79(m,2H),4.00(br,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.39(br,1H),11.12(brs,1H)。MS(ES+):m/e＝505.3(M+H),氯模式。
实施例3：5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺
(i)4,6-二氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在含磁力搅拌棒的反应容器中将市售4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(30g)溶于THF(400ml)中，接着在室温加入3,4-二氢-2H-吡喃(72.5ml)和吡啶鎓4-甲苯磺酸盐(1.99g)。将反应混合物加热至60℃并保持2h，使其冷却下来，然后蒸发挥发物。将残余物溶于EtOAc(200ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以定量产率得到4,6-二氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
(ii)4-[6-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇
在含磁力搅拌棒的反应容器中在氩气气氛下将1,4-环己二醇(1.91g,顺式-反式混合物)溶于25ml无水THF，然后将混合物在冰浴上冷却。然后加入氢化钠(132mg,60％于矿物油中的混悬液)，将混合物在冰浴上搅拌大约30min，然后加入溶于10mlTHF中的4,6-二氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(948mg)。移开冰浴并在室温搅拌混合物直至如通过HPLC/MS监测起始物质完全转化。然后将反应混合物用水(50ml)淬灭并用EtOAc(3×100ml)萃取，将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过使用EtOAc和Hep的混合物作为洗脱剂的硅胶快速色谱进行纯化，蒸发后得到4-[6-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇，其为无色油状物。产率：755mg(65％)。
MS(ES+):m/e＝353.0(M+H),氯模式。
(iii)5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺
将5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(205mg)与4-[6-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇(177mg),BDFP(29mg)和碳酸铯(489mg)一起加至含磁力搅拌棒的反应容器中，接着加入5ml二噁烷和1ml水，然后在搅拌下将混合物加热至100℃。3h后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×75ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室温搅拌2h，然后蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺。产率：49mg(19％)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.39-2.20(m,8H),3.55-3.63(m,0.67H),3.66-3.72(m,0.33H),4.55(br,0.33H),4.63(br,0.67H),5.40-5.48(m,0.67H),5.50-5.55(m,0.33H),7.26-7.31(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.11(brs,0.67H),8.14(brs,0.33H),8.29-8.34(m,2H),11.10(brs,0.33H),11.11(brs,0.67H),13.86(brs,1H)。
MS(ES+):m/e＝518.1(M+H),氯模式。
实施例4：2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺
(i)4-[6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇
将4-[6-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇(2.0g)(实施例3步骤(ii))与4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(1.24g)、BDFP(331mg)和碳酸铯(5.5g)一起加至含磁力搅拌棒的反应容器中，接着加入50ml二噁烷和5ml水，然后在搅拌下将混合物加热至100℃。1h后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×75ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物通过使用EtOAc和Hep的混合物作为洗脱剂的硅胶快速色谱进行纯化，得到4-[6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇，其为棕色泡沫状物。产率：1.1g(47％)。
MS(ES+):m/e＝410.2(M+H)。
(ii)2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺
将4-[6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己醇(280mg)溶于吡啶(3ml)中，加入2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯(147mg)，然后将混合物加热至100℃并保持1h，使其冷却下来，然后蒸发挥发物。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺。产率：166.7mg(48％)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.39-1.50(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.11-2.20(m,2H),3.56-3.62(m,1H),5.41-5.47(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),11.13(s,1H),13.87(brs,1H)。
MS(ES+):m/e＝505.2(M+H)。
实施例5：2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
(i)6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在含磁力搅拌棒的反应容器中将4,6-二氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)(实施例3步骤(i))溶于无水甲苯(50ml)中，然后加入氯化锂(434mg)、四(三苯基膦)钯(338mg)和3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.17ml)。将反应混合物加热至100℃并保持20h，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过使用EtOAc和Hep的混合物作为洗脱剂的硅胶快速色谱进行纯化，得到纯的6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。产率：45mg(4％)。
MS(ES+):m/e＝316.1(M+H),氯模式。
(ii)2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
将2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(67.1mg)与6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45mg)、BDFP(8mg)和碳酸铯(140mg)一起加至含磁力搅拌棒的反应容器中，接着加入3ml二噁烷和0.5ml水，然后在搅拌下将混合物加热至100℃。20h后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)淬灭并用EtOAc(3×25ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室温搅拌2h，然后蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。产率：15.7mg(21％)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.83-7.88(m,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,2H),8.78(s,1H),8.92(d,J＝5.0Hz,1H),8.98(d,J＝7.8Hz,1H),9.63(d,J＝2.0Hz,1H),11.19(s,1H)。MS(ES-):m/e＝495.3(M-H),氯模式。
实施例6：5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
(i)6-氯-4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氩气气氛下在含磁力搅拌棒的反应容器中将4,6-二氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)(实施例3步骤(i))溶于无水THF(20ml)中。将溶液在干冰丙酮浴上冷却，通过注射器慢慢加入甲基溴化镁(1.22ml,3M在乙醚中的溶液)，然后移开冷却浴。在室温观察到不完全的转化，加入另一当量的甲基溴化镁(1.22ml,3M在乙醚中的溶液)。2h后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到6-氯-4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。产率：920mg(99％)。
MS(ES+):m/e＝253.1(M+H),氯模式。
(ii)5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
将5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(325mg)与6-氯-4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg)、BDFP(46mg)和碳酸铯(773mg)一起加至含磁力搅拌棒的反应容器中，接着加入6ml二噁烷和1.0ml水，然后在搅拌下将混合物加热至100℃。4h后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(35ml)淬灭并用EtOAc(3×75ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室温搅拌2h，然后蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺。产率：48.3mg(15％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.98(s,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.76-7.81(m,1H),7.88(dd,J＝2.5,6.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,2H),8.40(s,1H),11.11(s,1H),13.56(s,1H)。MS(ES+):m/e＝417.9(M+H),氯模式。
实施例7：N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺
(i)6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向溶于无水THF(100ml)中的市售4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.0g)中加入碳酸铯(17.2g)和甲醇(60ml)，然后将混合物加热至60℃。30min后将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，其为棕色固体。产率：3.34g(68％)。MS(ES+):m/e＝185.0(M+H),氯模式。
(ii)6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向溶于无水DMF(60ml)中的6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.45g)中加入N-碘琥珀酰亚胺(3.45g)，然后在搅拌下将反应混合物加热80℃。3h后将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发除去DMF。将水加至残余物中，然后用叔丁基甲基醚萃取三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，其为棕色固体。产率：4.13g(100％)。MS(ES+):m/e＝310.9(M+H),氯模式。
(iii)6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在含磁力搅拌棒的反应容器中将6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4.1g)溶于THF(60ml)中，接着在室温加入3,4-二氢-2H-吡喃(11.4ml)和吡啶鎓4-甲苯磺酸盐(170mg)。将反应混合物加热至60℃并保持3h，使其冷却下来，然后蒸发挥发物。将残余物溶于EtOAc(200ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以定量产率得到6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
MS(ES+):m/e＝395.0(M+H),氯模式。
(iv)二苯亚甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺
在氩气下向乙酸钯(305mg)和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(923mg)的混合物中加入二噁烷(40ml)和二苯甲酮亚胺(2.98g)，将混合物加热至100℃并保持5min，然后冷却至室温。然后加入碳酸铯(13.1g)和6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.25g)在90ml二噁烷中的溶液，将反应混合物加热至100℃并保持3h。将反应混合物冷却，蒸发并用水(400ml)洗涤，用叔丁基甲基醚萃取三次。将合并的有机相用水和水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过使用EtOAc和Hep的混合物作为洗脱剂的硅胶快速色谱进行纯化，得到纯的二苯亚甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺。产率：3.23g(54％)。MS(ES+):m/e＝448.3(M+H),氯模式。
(v)N-{4-[3-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺
向含5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(288mg)、磁力搅拌棒和二苯亚甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺(313mg)的反应容器中加入BDFP(41mg)和碳酸铯(688mg)，接着加入6ml二噁烷和1.0ml水，然后在搅拌下将混合物加热至80℃。3h后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(35ml)淬灭并用EtOAc(3×75ml)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过使用EtOAc和Hep的混合物作为洗脱剂的硅胶快速色谱进行纯化，得到纯的N-{4-[3-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺。产率：430mg(88％)。MS(ES+):m/e＝697.2(M+H),氯模式。
(vi)N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺
将N-{4-[3-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺(430mg)溶于4MHCl在二噁烷(6ml)和iPrOH(6ml)中的混合物并在室温搅拌2h，然后蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺。产率：45mg(13％)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝4.12(s,3H),5.39(brs,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.49-7.54(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.87(dd,J＝2.6,6.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,2H),11.10(s,1H),12.35(s,1H)。
MS(ES+):m/e＝449.1(M+H),氯模式。
与上文实施例所述的程序类似地合成表1所列式Ib的实施例化合物
表1的基团-Z-R3的式中，与符号交叉的线代表游离键，基团-Z-R3经由该游离键与吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子键合。即在整个分子的式中，与所述符号交叉的线的端点在吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子处。如果各个式H-Z-R3起始化合物含两个伯氨基或仲氨基，在所使用的起始物质中，它们中的一个通过叔丁氧基羰基进行保护。如果各个式H-Z-R3起始化合物含羟基和伯氨基或仲氨基，且意欲在羟基处进行反应，在所使用的起始物质中，氨基通过叔丁氧基羰基进行保护。脱保护通常使用氯化氢在二噁烷和/或iPrOH中的溶液或TFA在DCM中的溶液(例如TFA和DCM的1:1混合物)进行。在“合成”栏中，实施例的编号指明类似于哪个实施例的合成，且在括号中引入附注。如果所指明的离子为M+H，则MS表征中的电离方法为ES+，如果所指明的离子为M-H，则MS表征中的电离方法为ES-。质谱中，CP意指氯模式，BP意指溴模式(bromopattern)。
表1.式Ib的实施例化合物
(a)使用碳酸铯代替氢化钠。
(b)使用水作为起始物质。
(c)使用二苯亚甲基-[6-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺。
实施例化合物的示例性NMR数据
实施例346：1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.31(d,J＝6.6Hz,6H),2.02-2.14(m,1H),2.24-2.34(m,2H),2.57(s,2H),3.12-3.41(m,3H),3.45-3.57(m,3H),5.56-5.86(m,1H),7.27(dd,J＝3.8,8.8Hz,2H),7.52(t,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.84-7.89(m,1H),8.33(dd,J＝8.7,11.3Hz,2H),9.73-10.01(m,1H),11.13(d,J＝5.6Hz,1H),13.48(br,1H)。
实施例429：1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝0.87(br,s,2H),＝0.98(br,s,2H),1.83-1.96(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.50(s,3H),2.61(br,2H),2.83-3.15(m,1H),3.30-3.42,3.45-3.59(m,1H),3.61-3.68(m,1H),5.59-5.79(m,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(t,J＝9.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.87(dd,J＝2,7,6.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,2H),9.01(br,1H),11.13(s,1H),13.47(br,1H)
实施例433：1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝0.87(br,s,2H),0.97(br,s,2H),1.82-1.96(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.50(s,3H),2.61(br,1H),2.83-3.15(m,1H),3.45-3.71(m,3H),5.58-5.78(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.56(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.69-7.75(m,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,2H),8.92(br,1H),11.12(s,1H),13.46(s,1H)。
与上文实施例所述的程序类似地使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺作为起始物质合成表2所列式Ic的实施例化合物
表2的基团-Z-R3的式中，与符号交叉的线代表游离键，基团-Z-R3经由该游离键与吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子键合。即在整个分子的式中，与所述符号交叉的线的端点在吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子处。在实施例442中，使用3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始物质。脱保护通常使用氯化氢在二噁烷和/或iPrOH中的溶液或TFA在DCM中的溶液(例如TFA和DCM的1:1混合物)进行。在“合成”栏中，实施例的编号指明类似于哪个实施例的合成。MS表征中的电离方法为ES+。质谱中，CP意指氯模式。
表2.式Ic的实施例化合物
实施例444：N-[4-(3-氨基-4-异丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺
类似于实施例7中所述的程序，在步骤(v)中使用二苯亚甲基-[6-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺和5-氯-2-氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，制备标题化合物，产率为29％。在步骤(vi)中在用异丙醇处理的过程中发生异丙氧基替代2,2,2-三氟-乙氧基。
MS(ES+):m/e＝495.09(M+H),氯模式。
实施例445：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
(i)4-羟基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
向3.14g2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(US2824121)和3g4-硝基苯甲脒在50ml乙醇中的溶液中慢慢加入14ml乙醇钠溶液(20％在乙醇中的溶液)。将反应混合物加热至回流并保持1h。冷却至室温并用水稀释后，将反应混合物用半浓的盐酸水溶液酸化至pH1。在减压下除去有机溶剂并经由过滤收集析出的产物，其为棕色固体。产量：3.0g。
(ii)4-氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
向3.0g4-羟基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在18ml磷酰氯中的溶液中加入1.6ml二甲基苯胺。将反应混合物加热至回流并保持1h，然后冷却至室温并在减压下浓缩。加入冰水并用DCM稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：3.2g。
(iii)6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
向1.5g4-氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在10mliPrOH中的溶液中加入12.7ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)，然后使用微波辐照(Initiator装置)历时25min将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的产物且无需进一步纯化即用于下一反应步骤中。产量：867mg。
(iv)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
向867mg6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺在10mlDCM中的混悬液中加入2.3g一缩二碳酸二叔丁酯、1.4ml三乙胺和4mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。将混合物在室温搅拌16h，然后通过加入水进行淬灭并用DCM稀释。分离有机层后，将水层用DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产率：1.4g。
(v)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下向1.4g前述步骤中获得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在50mlEtOAc中的溶液中加入347mgPd/C(10％)，然后将混悬液在氢气气氛(2巴)下搅拌16h。将混悬液经硅藻土()塞过滤并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂后得到粗产物，其为棕色固体，然后在减压下干燥。产量：3.3g。
(vi)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
向150mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在2.5mlDCM和25μl吡啶中的溶液中加入140mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于2mlDCM和0.5mlTFA中并在室温搅拌6h。然后加入甲苯并在减压下除去溶剂，得到棕色固体。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。将该固体溶于1ml水/MeCN混合物中，然后加入0.5ml1M盐酸水溶液并将溶液再次冻干，得到标题化合物，呈N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺盐酸盐的形式。产量：87mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(t,J＝10.3Hz,1H),8.10(t,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,2H),9.17(s,1H),11.18(s,1H)。MS(ES+):m/e＝436.9(M+H),氯模式。
实施例446：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺
(i)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-[4-[(5-氯-2-氰基-苯基)磺酰基氨基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
向3g6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(实施例445步骤(v))在50mlDCM和1.4ml吡啶中的溶液中加入1.4g5-氯-2-氰基-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：2.7g。
(ii)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺
将1.6g3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-[4-[(5-氯-2-氰基-苯基)磺酰基氨基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯溶于20mlDCM和1.7mlTFA中。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。经由过滤收集析出的粗产物，用EtOAc洗涤并从乙醇中重结晶。产量：625mg。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),9.13(s,1H),11.19(s,1H)。MS(ES-):m/e＝424.2(M-H),氯模式。
实施例447：N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
(i)6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-嘧啶-5-甲腈
向5.5g2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸乙酯(US2824121)和5g4-硝基苯甲脒在200ml乙醇中的溶液中慢慢加入23.5ml乙醇钠溶液(20％在乙醇中的溶液)。将反应混合物加热至回流并保持1h。冷却至室温并用水稀释后，将反应混合物用半浓的盐酸水溶液酸化至pH1。在减压下除去有机溶剂并经由过滤收集析出的产物，其为棕色固体。产量：7.2g。
(ii)4-氯-6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-5-甲腈
向5.3g6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-嘧啶-5-甲腈在71ml磷酰氯中的溶液中加入2.6ml二甲基苯胺。将反应混合物加热至回流并保持1h，然后就冷却至室温并在减压下浓缩。加入冰水并用DCM稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用DCM(3×200ml)进行萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：3.8g。
(iii)4-甲基-6-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺
向3.9g4-氯-6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-5-甲腈在25mliPrOH中的溶液中加入24.5ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并历时10min通过微波辐照(Initiator装置)将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的产物并无需进一步纯化即用于下一反应步骤中。产量：3.4g。
(iv)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
向3.4g4-甲基-6-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺在105mlDCM中的混悬液中加入8.3g一缩二碳酸二叔丁酯、5.3ml三乙胺和16mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。将混合物在室温搅拌16h，然后通过加入水进行淬灭并用DCM稀释。分离有机层后，用DCM(3×200ml)萃取水层。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：6.5g。
(v)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下向5.6g在前述步骤中获得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在85mlEtOAc中的溶液中加入559mgPd/C(10％)并将混悬液在氢气气氛(2巴)下搅拌16h。将混悬液在硅藻土塞上过滤并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂后得到粗产物，其为棕色固体，然后在减压下干燥。产量：5.0g。
(vi)N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
向250mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在2.5mlDCM和75μl吡啶中的溶液中加入114mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于2mlDCM和0.5mlTFA中并在室温搅拌6h。然后加入甲苯并在减压下除去溶剂，得到棕色固体。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：65mg。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.77(s,3H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(t,J＝10.3Hz,1H),8.09(t,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,2H),11.16(s,1H)。
MS(ES+):m/e＝451.0(M+H),氯模式。
实施例448：N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
(i)2-氰基-3-环丙基-3-羟基-丙烯酸乙酯
在0℃向11.0g氰基-乙酸乙酯在100mlMeCN中的溶液中加入9.0g无水氯化镁。10min后，将26.1ml三乙胺滴至反应混合物中并在1h后将10.0g环丙烷甲酰氯在30mlDCM中的溶液滴至反应混合物中。再搅拌1h后，将反应混合物用半浓的盐酸水溶液酸化至pH1，然后将混合物用DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过从Hep/EtOAc中结晶进行纯化，得到结晶性固体。产量：10.1g。
(ii)2-氰基-3-环丙基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯
在0℃向10.1g2-氰基-3-环丙基-3-羟基-丙烯酸乙酯在200mlMeCN中的溶液中加入18.1g碳酸铯，接着滴加7.26ml三氟甲磺酸乙酯。1h后使反应混合物温热至室温并搅拌16h。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)淬灭并通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤。在减压下浓缩滤液并将所得粗产物用于下一反应步骤中。产量：12g。
(iii)4-环丙基-6-羟基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
向9.3g2-氰基-3-环丙基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯和3.7g4-硝基苯甲脒在200ml乙醇中的溶液中慢慢加入31ml乙醇钠溶液(20％在乙醇中的溶液)。将反应混合物加热至回流并保持1h。冷却至室温并用水稀释后，将反应混合物用半浓的盐酸水溶液酸化至pH1。在减压下除去有机溶剂并经由过滤收集析出的产物，其为棕色固体。产量：4.1g。
(iv)4-氯-6-环丙基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
向4.1g4-环丙基-6-羟基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在24.4ml磷酰氯中的溶液中加入1.9ml二甲基苯胺。将反应混合物加热至回流并保持1h，然后冷却至室温并在减压下浓缩。加入冰水并用DCM稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用DCM(3×100ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：2.8g。
(v)4-环丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
向2.0g4-氯-6-环丙基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈在18mliPrOH中的溶液中加入18ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并历时15min通过使用微波辐照(Initiator装置)将反应混合物加热至100℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的产物并无需进一步纯化即用于下一步骤中。产率：1.9g。
(iv)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
向890mg4-环丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺在20mlDCM中的混悬液中加入2g一缩二碳酸二叔丁酯、1.2ml三乙胺和4mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。将混合物在室温搅拌16h，然后通过加入水进行淬灭并用DCM稀释。分离有机层后，将水层用DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：1.3g。
(v)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下向1.4g在前述步骤中获得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在8mlEtOAc中的溶液中加入139mgPd/C(10％)并将混悬液在氢气气氛(2巴)下搅拌16h。将混悬液在硅藻土塞上过滤并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂后得到粗产物，其为棕色固体，然后在减压下干燥。产量：1.3g。
(vi)N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
向250mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-环丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在2mlDCM和43μl吡啶中的溶液中加入67mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于2mlDCM和1mlTFA并在室温搅拌1h。然后加入甲苯并在减压下除去溶剂，得到棕色固体。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：40mg。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.11(m,2H),1.28(m,2H),2.66(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),8.03(t,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,2H),11.02(s,1H)。MS(ES+):m/e＝477.2(M+H),氯模式。
实施例449：5-氯-2,4-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
(i)5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
向500mg4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺在5mlDCM和0.2ml吡啶中的溶液中加入564mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯且将反应混合物在室温搅拌16h。然后在减压下除去溶剂并将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：1.0g。
(ii)5-氯-2,4-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
将59mg6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶、102mg5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺和232mg碳酸铯在1.5ml二噁烷和0.2ml水中的溶液用氩气进行吹扫。然后加入13mgBDFP并将反应混合物加热至100℃。2h后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤后，在减压下除去溶剂。在室温将残余物溶于2mliPrOH和2mlHCl在二噁烷中的溶液(4M)中。15min后将反应混合物用20ml甲苯稀释并在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：31mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.56(s,3H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(t,J＝10.3Hz,1H),8.09(t,J＝8.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.5Hz,2H),9.34(s,1H),11.16(s,1H)。MS(ES+):m/e＝436.0(M+H),氯模式。
实施例450：2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺
(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]苯磺酰胺
向10g4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺在100mlDCM和4ml吡啶中的溶液中加入11.7g2,5-二氯-苯磺酰氯且将反应混合物在室温搅拌16h。然后在减压下除去溶剂并将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：17.9g。
(ii)7-(6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷
向300mg4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO2011/140338)和0.4ml三乙胺在5mlMeCN中的溶液中加入118mg2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷。将反应混合物在室温搅拌5h，用饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)淬灭并通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤。在减压下浓缩滤液并将所得粗产物用于下一反应步骤中。产量：309mg。
(iii)2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺
将155mg7-(6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷、182mg2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺和415mg碳酸铯在5ml二噁烷和1.6ml水中的溶液用氩气进行吹扫。然后加入28mgBDFP并将反应混合物加热至100℃。3h后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤后，在减压下除去溶剂。在室温将残余物溶于3mlDCM和0.5mlTFA。2h后将反应混合物用20ml甲苯稀释并在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：39mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(s,3H),3.85(s,2H),4.06(s,2H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.67(m,2H),8.05(s,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,2H),11.16(s,1H)。MS(ES+):m/e＝545.2(M+H),氯模式。
与上文实施例所述的程序类似地合成表3所列式Ib的实施例化合物
表3的基团-Z-R3的式中，与符号交叉的线代表游离键，基团-Z-R3经由该游离键与吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子键合。即在整个分子的式中，与所述符号交叉的线的端点在吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子处。在“合成”栏中，实施例的编号指明类似于哪个实施例的合成。如果所指明的离子为M+H，则MS表征中的电离方法为ES+，如果所指明的离子为M-H，则MS表征中的电离方法为ES-。质谱中，CP意指氯模式，BP意指溴模式。
表3.式Ib的实施例化合物
实施例化合物的示例性NMR数据
实施例519
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(m,1H),7.51(m,1H),7.70(m,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),9.14(s,1H),11.13(s,1H)。
实施例520
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.14(m,2H),1.31(m,2H),2.71(m,1H),3.88(s,3H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(m,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),11.02(s,1H)。
实施例527
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝3.88(s,3H),7.21(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(m,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),9.13(s,1H),11.10(s,1H)。
实施例531
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H),7.94(m,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),9.14(s,1H),11.24(s,1H)。
实施例532：2-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺
分离出标题化合物，其为实施例490中的其它产物。
MS(ES+):m/e＝409.0(M+H)。
实施例533：2-氯-N-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺
类似于实施例449中所述的程序，使用2-氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制备标题化合物。MS(ES+):m/e＝448.0(M+H),氯模式。
实施例534：2,5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
类似于实施例449中所述的程序，使用2,5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制备标题化合物。MS(ES+):m/e＝464.2(M+H),氯模式。
实施例535：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-苯磺酰胺
类似于实施例449中所述的程序，使用2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制备标题化合物。MS(ES+):m/e＝518.0(M+H),氯模式。
实施例536：3-羟基-环丁烷甲酸{6-[4-(2,5-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-酰胺
在室温向100mgN-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺和23mg3-羟基环丁烷甲酸在1.5mlDMF中的溶液中加入0.1ml三乙胺和45mg二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)。搅拌16h后，除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：3mg。
MS(ES+):m/e＝547.2(M+H),氯模式。
与上文实施例所述的程序类似地合成表4所列式Id的实施例化合物
表4的基团-R1的式中，与符号交叉的线代表游离键，基团-R1经由该游离键与吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系3位的碳原子键合。即在整个分子的式中，与所述符号交叉的线的端点在吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系3位的碳原子处。MS表征中的电离方法为ES+。质谱中，CP意指氯模式。
表4.式Id的实施例化合物
实施例545：N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]四氢吡喃-4-甲酰胺
向100mgN-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺在2ml吡啶中的溶液中加入26mg四氢吡喃-4-甲酰氯并将反应混合物在室温搅拌16h。然后在减压除去溶剂并将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：12mg。MS(ES+):m/e＝561.2(M+H),氯模式。
实施例546：N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺
类似于实施例545中所述的程序，在作为偶联剂的二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)存在下使用1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-甲酸代替四氢吡喃-4-甲酰氯并用TFA脱保护，制备标题化合物。
MS(ES+):m/e＝546.3(M+H),氯模式。
实施例547：2,5-二氯-N-(4-{4-甲基-3-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺
在室温向100mgN-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺和20mg四氢吡喃-4-甲醛在1ml甲醇中的溶液中加入22mg硼氢化钠和2μl乙酸。搅拌16h后，加入水并将反应混合物通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤。在减压下除去溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产率：9mg。MS(ES+):m/e＝547.2(M+H),氯模式。
实施例548：N-{4-[3-(苄基-氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氯-苯磺酰胺
类似于实施例547中所述的程序，使用苯甲醛代替四氢吡喃-4-甲醛，制备标题化合物。MS(ES+):m/e＝525.2(M+H),氯模式。
实施例549：N-[4-(3-氨基-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
(i)N-[4-[3,3-二(甲基硫烷基)丙-2-烯酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2.45g叔丁醇钠在40ml甲苯中的混悬液中加入3gN-(4-乙酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯和0.77ml二硫化碳。在0℃保持4h后，将混合物在室温搅拌16h。然后在减压下除去溶剂并将残余物溶于40ml无水甲醇中。加入1.6ml碘甲烷后，将反应混合物在回流下加热30min，然后冷却至室温并通过加入50ml水淬灭。经由过滤收集析出的产物并通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：431mg。
(ii)N-[4-(3-氰基-4-甲基硫烷基-2-氧代-3H-吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向3.5mliPrOH中加入56mg氢化钠(60％在矿物油中)。在室温保持10min后，加入431mgN-[4-[3,3-二(甲基硫烷基)丙-2-烯酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯和107mg2-氰基乙酰胺并将混合物在回流下加热4h。然后冷却至室温，加入水并将反应混合物通过加入稀盐酸进行中和。经由过滤收集析出的产物并在减压下干燥。产量：386mg。
(iii)3-氨基-6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇盐酸盐
向386mgN-[4-(3-氰基-4-甲基硫烷基-2-氧代-3H-吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在2mliPrOH中的溶液中加入2ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并历时40min通过使用微波辐照(Initiator装置)将反应混合物加热至110℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的中间体产物N-[4-(3-氨基-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，在减压下干燥并溶于10ml盐酸的乙醇溶液(8M)。在室温搅拌30min后，将反应混合物用甲苯(100ml)稀释并在减压下除去溶剂。将残余物再与甲苯共蒸馏两次。在减压下干燥后，产物纯度足以用于下一反应步骤中。产量：319mg。
(iv)N-[4-(3-氨基-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺
向166mg3-氨基-6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇盐酸盐在5mlDCM和145μl吡啶中的溶液中加入148mg5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：17mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝6.35(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(t,J＝7.2,1H),8.09(t,J＝7.2Hz,1H),11.16(s,1H)。
MS(ES-):m/e＝450.1(M-H),氯模式。
实施例550：N-[4-(3-氨基-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺
类似于实施例549中所述的程序，使用2,5-二氯-苯磺酰氯代替5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯，制备标题化合物。MS(ES+):m/e＝450.1(M+H),氯模式。
实施例551：2,5-二氯-N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯磺酰胺
分离出标题化合物，其为实施例550中的其它产物。
MS(ES-):m/e＝656.2,(M-H),氯模式。
实施例552：N-[4-(3-氨基-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺
类似于实施例549中所述的程序，使用5-氯-2-氰基-苯磺酰氯代替5-氯-2,4-二氟-苯磺酰氯，制备标题化合物。
MS(ES+):m/e＝441.1(M+H),氯模式。
实施例553：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺
(i)N-[4-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将1.0g4,6-二氯吡啶-3-甲腈、1.8gN-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯和5.6g碳酸铯在35ml二噁烷和6ml水中的溶液用氩气进行吹扫。然后加入338mgBDFP并将反应混合物加热至100℃。5h后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤后，在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：2.1g。
(ii)6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺盐酸盐
向2.1gN-[4-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在20mliPrOH中的溶液中加入19.4ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并历时25min通过使用微波辐照(Initiator装置)将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的中间体产物N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，在减压下干燥并将其溶于10ml盐酸的乙醇溶液(8M)。在室温搅拌30min后，将反应混合物用甲苯(100ml)稀释并在减压下除去溶剂。将残余物再用甲苯共蒸馏两次。在减压下干燥后，产物纯度足以用于下一反应步骤中。产量：1.7g。
(iii)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺
向150mg6-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺盐酸盐在3mlDCM和138μl吡啶中的溶液中加入123mg2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物。产率：22mg。MS(ES+):m/e＝405.2(M+H)。
类似于实施例553中所述的程序，使用相应的磺酰氯代替2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯，合成表5所列的式Ie的实施例化合物
MS表征中的电离方法为ES+。质谱中，CP意指氯模式。
表5.式Ie的实施例化合物
实施例编号 Ar MS(m/e)
554 5-氯-2-氰基-苯基 425.3(M+H),CP
555 5-氯-2,4-二氟-苯基 436.1(M+H),CP
556 2,5-二氯-苯基 434.1(M+H),CP
557 2-氯-3,5-二氟-苯基 436.1(M+H),CP
实施例编号 Ar MS(m/e)
558 2,5-二氯-噻吩-3-基 440.1(M+H),CP
559 5-氯-2-氟-苯基 418.1(M+H),CP
实施例560：2,5-二氯-N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯磺酰胺
分离出标题化合物，其为实施例556的其它产物。
MS(ES+):m/e＝642.0(M+H),氯模式。
实施例561：2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
(i)N-[4-(5-乙酰基-4-氯-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将200mg1-(4,6-二氯-吡啶-3-基)乙酮、335mgN-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯和1.0g碳酸铯在6ml二噁烷和1ml水中的溶液用氩气进行吹扫。然后加入62mgBDFP并将反应混合物加热至100℃。2h后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤后，在减压下除去溶剂。将粗产物通过用Hep/EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。合并含产物的级分，然后在减压下蒸发溶剂。产量：290mg。
(ii)4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯胺盐酸盐
向290mgN-[4-(5-乙酰基-4-氯-吡啶-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在3mliPrOH中的溶液中加入2.8ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并历时15min通过使用微波辐照(Initiator装置)将反应混合物加热至80℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的中间体产物N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯，在减压下干燥，然后溶于5ml盐酸的乙醇溶液(8M)中。在室温搅拌1h后，将反应混合物用甲苯(100ml)稀释并在减压下除去溶剂。将残余物再与甲苯共蒸馏两次。在减压下干燥后，产物纯度足以用于下一反应步骤中。产量：170mg。
(iii)2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
向170mg4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯胺盐酸盐在4mlDCM和180μl吡啶中的溶液中加入140mg2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物。产量：44mg。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.48(s,3H),2.57(s,3H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,2H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),9.12(s,1H),10.98(s,1H)。MS(ES+):m/e＝404.2(M+H)。
实施例562：5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
类似于实施例561中所述的程序，使用5-氯-2-氰基-苯磺酰氯代替2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯，制备标题化合物。
MS(ES+):m/e＝424.1(M+H),氯模式。
实施例563：2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
(i)2,5-二氯-N-[4-(4-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基)苯基]苯磺酰胺
将60mg4,6-二氯吡啶-3-甲醛、146mg2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺和333mg碳酸铯在2ml二噁烷和0.3ml水中的溶液用氩气进行吹扫。然后加入20mgBDFP并将反应混合物加热至100℃。2h后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤后，在减压下除去溶剂。无需进一步纯化将粗产物用于下一反应步骤中。产量：190mg。
(ii)2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
向190mg2,5-二氯-N-[4-(4-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基)苯基]苯磺酰胺在3mliPrOH中的溶液中加入1.45ml肼溶液(35％在iPrOH中的溶液)并历时40min通过使用微波辐照(Initiator装置)将反应混合物加热至120℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出物并通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：12mg。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(m,2H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(s,1H),8.12(s,1H),8.40(s,1H),9.33(s,1H),10.98(s,1H)。MS(ES+):m/e＝419.1(M+H),氯模式。
实施例564：5-氰基-2-甲基-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺
类似于实施例563中所述的程序，使用5-氰基-2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺代替2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺，制备标题化合物。MS(ES+):m/e＝390.2(M+H).
实施例565：1-[(4-氯-苯基)甲基]-3-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]脲
向80mgN-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺在2ml二噁烷中的溶液中加入31mg1-氯-4-异氰酸基甲基-苯和21mg1,3-二甲基咪唑烷-2-酮并将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：102mg。
MS(ES+):m/e＝602.1(M+H),氯模式。
实施例566：1-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-3-(四氢吡喃-4-基甲基)脲
类似于实施例565中所述的程序，制备标题化合物。
MS(ES+):m/e＝576.2(M+H),氯模式。
实施例567：2,5-二氯-N-[4-[3-(二乙基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]苯磺酰胺
在室温向80mgN-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺、41mg乙醛在5ml1,2-二氯乙烷中的溶液中加入22mg三乙酰氧基硼氢化钠和2μl乙酸。搅拌16h后，加入水并将反应混合物通过用EtOAc洗脱的Chem管柱过滤。在减压下除去溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：15mg。MS(ES+):m/e＝491.1(M+H),氯模式。
实施例568：N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺
(i)2-氰基-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-烯酸乙酯
向19.2ml三氟乙酸酐在300mlDCM中的溶液中加入12.3ml氰基-乙酸乙酯。然后在0℃滴加40ml三乙胺，使反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用半浓的盐酸水溶液酸化至pH1，然后将混合物用DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物用于后续反应步骤中。产量：30g。
(ii)3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯
在0℃向30g2-氰基-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-烯酸乙酯在300mlDCM中的溶液中慢慢滴加64ml草酰氯。然后使反应混合物温热至室温，搅拌1h并加入0.3ml吡啶。将反应混合物加热至回流并保持4h，然后冷却至室温并倾入500ml冰水中。分离有机相并用DCM(2×100ml)萃取水相。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将所得粗产物用于下一反应步骤中。产量：28g。
(iii)4-羟基-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈
向21g3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯和7.6g4-硝基苯甲脒在300ml水中的混合物中加入31ml氢氧化钠水溶液(2M)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用200ml水稀释，用半浓的盐酸水溶液酸化至pH3并用EtOAc(3×500ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物通过用EtOAc/甲醇的梯度洗脱的硅胶色谱进行纯化。产量：2.7g。
(iv)4-氯-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈
向660mg4-羟基-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈在2.92ml磷酰氯中的溶液中加入0.3ml二甲基苯胺。将反应混合物加热至回流并保持30min，然后冷却至室温并在减压下浓缩。加入冰水并用DCM稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用DCM(3×100ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。无需进一步纯化将所得粗产物用于后续反应中。产量：700mg。
(v)6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
向700mg4-氯-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲腈在10mliPrOH中的溶液中加入2.4ml水合肼(64％在水中的溶液)并历时4h将反应混合物加热至100℃。将反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。经由过滤收集析出的产物并通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：85mg。
(vi)3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
向85mg6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺在30mlDCM中的混悬液中加入2g一缩二碳酸二叔丁酯、0.1ml三乙胺和3mg二甲基-(吡啶-4-基)-胺。将反应混合物在室温搅拌16h，然后通过加入水进行淬灭并用DCM稀释。分离有机层后，将水层用DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。无需进一步纯化将所得粗产物用于下一反应中。产量：170mg。
(vii)6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下向170mg在前述步骤中获得的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在40mlEtOAc中的溶液中加入30mgPd/C(10％)并将混悬液在氢气气氛(2巴)下搅拌1h。将混悬液在硅藻土塞上过滤并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂后得到粗产物，其为棕色固体，然后在减压下干燥。产量：160mg。
(viii)N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺
向160mg6-(4-氨基苯基)-3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-(三氟甲基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯在5mlDCM和43μl吡啶中的溶液中加入63mg5-氯-2-氟-苯磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于10mlDCM和1mlTFA中并在室温搅拌2h。然后加入甲苯并在减压下除去溶剂，得到棕色固体。将该粗产物通过制备型HPLC(C18反相柱,用具有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)进行纯化。将含产物的级分冻干，得到纯的标题化合物，呈其与三氟乙酸的盐的形式。产量：23mg。
MS(ES+):m/e＝487.0(M+H),氯模式。
类似于实施例568中所述的程序，使用相应的磺酰氯代替5-氯-2-氟-苯磺酰氯，合成表6所列的式If的实施例化合物
MS表征中的电离方法为ES+。质谱中，CP意指氯模式。
表6.式If的实施例化合物
实施例编号 Ar MS(m/e)
569 2-氰基-5-甲基-苯基 474.1(M+H)
570 5-氯-2-氰基-苯基 494.0(M+H),CP
571 2-氰基-5-甲氧基-苯基 490.1(M+H)
572 2,5-二氯-噻吩-3-基 508.9(M+H),CP
573 2,3,5-三氟-苯基 489.1(M+H)
574 5-氯-2,4-二氟-苯基 505.0(M+H),CP
575 2-氟-苯基 453.1(M+H)
576 2-氯-3,5-二氟-苯基 505.0(M+H),CP
577 2-氯-4-氟-苯基 487.0(M+H),CP
578 3-氯-2-氟-苯基 487.0(M+H),CP
579 2,5-二氯-苯基 503.0(M+H),CP
580 2-氟-5-甲基-苯基 467.1(M+H)
581 2-氯-5-甲氧基-苯基 499.0(M+H),CP
582 2,5-二氟-苯基 471.0(M+H)
583 2-氯-苯基 469.0(M+H),CP
实施例编号 Ar MS(m/e)
584 2,4,5-三氟-苯基 489.1(M+H)
与上文实施例所述的程序类似地合成表7所列的式Ib的实施例化合物
表7的基团-Z-R3的式中，与符号交叉的线代表游离键，基团-Z-R3经由该游离键与吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子键合。即在整个分子的式中，与所述符号交叉的线的端点在吡唑并[3,4-d]嘧啶环体系4位的碳原子处。在“合成”栏中，实施例的编号指明类似于哪个实施例的合成。MS表征中的电离方法为ES+。质谱中，CP意指氯模式。
表7.式的Ib实施例化合物
(a)在实施例3的程序的步骤(ii)中，使用氢氧化钾和二甲基亚砜代替氢化钠和四氢呋喃。
实施例化合物的示例性NMR数据
实施例597
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.54(s,1H),2.60(s,3H),6.44-6.50(m,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(t,J＝9.5Hz,1H),7.60-7.67(m,2H),7.74-7.79(m,1H),7.87(dd,J＝2.7,6.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),11.11(s,1H),13.63(s,1H)。
实施例600
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝2.32(s,3H),2.54(s,1H),2.60(s,3H),6.44-6.49(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(dd,J＝8.4,10.3Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.71(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),10.92(s,1H),13.61(s,1H)。
实施例646
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.70-1.91(m,2H),1.94-2.14(m,2H),2.05(s,3H),2.51(s,3H),3.48-3.72(m,4H),5.69-5.76(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(t,J＝9.2Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.87(dd,J＝2.6,6.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),11.10(s,1H),13.42(br,1H)。
实施例658
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.70-1.90(m,2H),1.95-2.12(m,2H),2.05(s,3H),2.52(s,3H),3.49-3.72(m,4H),3.78(s,3H),5.68-5.75(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.38(m,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),10.96(s,1H),13.41(br,1H)。
实施例661
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)＝1.70-1.90(m,2H),1.95-2.13(m,2H),2.05(s,3H),2.51(s,3H),3.50-3.72(m,4H),5.69-5.75(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(dt,J＝4.2,9.2Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),11.10(s,1H),13.42(s,1H)。
药理学测试
在酶活性测定中通过确定它们对分离的SGK酶将磷酸从三磷酸腺苷(ATP)转移至标记的底物肽中的丝氨酸/苏氨酸残基的催化能力的影响及在细胞测定中通过确定它们对细胞功能的影响评估了本发明化合物抑制SGK-1的能力。在一项细胞测定中，测量U2OS细胞中的糖原合成酶激酶3β(GSK3β)的SGK-1依赖性磷酸化；在另一项功能性电生理测定中，在A6细胞单层中测量上皮钠离子通道(ENaC)电流的SGK-1依赖性激活；及在另一项测定中，在小鼠软骨形成性ATDC5细胞中测量软骨细胞肥大性分化。
(A)酶活性测定
在底物磷酸化测定中测试化合物对血清和糖皮质激素调节激酶1(SGK-1)的抑制活性，该测定设计为测量分离的酶将磷酸从ATP转移到荧光标记的底物肽中的丝氨酸/苏氨酸残基的催化能力，其使用杆状病毒系统(Biomol,Hamburg,Germany,目录号4-331)中产生的重组人SGK-1酶。合成的荧光标记的肽底物包含(5(6)-羧基荧光素)-RPRAATF-NH2。使用CaliperLifeSciences的基于微流控方法的实验室芯片技术分离磷酸化底物肽和非磷酸化底物肽。通过向经由互联通道从各个来源运送流体的废物孔施加几psi的真空度在芯片上建立所有流体流动。由于磷酰基带双负电荷，在压力驱动的流体动力流和电场中的电压驱动流下，荧光标记的肽底物及其磷酸化产物在不同的时间出现在测定点的测定窗口中。底物的转化由此可被确定为产物峰面积与底物峰面积和产物峰面积之和的比例。
酶反应可在含25mMTris-HCl(pH7.4)、5mMMgCl2、2mMMnCl2、2mMDTT和0.03％牛血清白蛋白的缓冲液中进行。酶与测试化合物在24℃预温育30min。激酶反应通过加入含肽底物(终浓度为1μM)和ATP(终浓度为10μM)的底物混合物来引发。在37℃温育60min后，酶反应通过加入含100mMHepes(pH7.4)和35mMEDTA的缓冲液来终止。
对于化合物剂量响应的确定，以10个点3倍连续稀释对10mMDMSO储备溶液进行稀释和测试，一式两份进行，在30μM终浓度开始。使用四参数曲线拟合分析数据，其中固定的最小值和最大值在实验中被定义为每块板上的平均阳性和阴性对照。表8中给出了该测定中确定的抑制SGK-1的IC50值(以μM(微摩尔/升)为单位)。
表8.实施例化合物抑制SGK-1酶活性的IC50值
(B)在U2OS细胞中确定对GSK3β的SGK-1依赖性磷酸化的影响
已显示糖原合酶激酶3β(GSK3β)是SGK-1的磷酸化靶标(Sakoda,H.等人,DifferingRolesofAktandSerum-andGlucocorticoid-regulatedKinaseinGlucoseMetabolism,DNASynthesis,andOncogenicActivity,J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807)。在细胞测定中确定本发明化合物抑制血清和糖皮质激素调节激酶1(SGK-1)的酶活性的能力，该细胞测定在用重组BacMam病毒转染后过表达重组SGK-1和GSK3β的U2OS细胞(ATCCHTB-96)中测量GSK3β的SGK-1依赖性磷酸化作用。
U2OS细胞在1:1的Dulbecco改良的Eagle培养基/Ham’sF12和10％的热灭活胎牛血清(FCSGold)中在37℃、7％的CO2和95％的相对湿度下培养。收获细胞并与含50MOI(感染复数)的人SGK-1(氨基酸S61-L431且其中丝氨酸422被天冬氨酸替代)的表达构建体的BacMam病毒和含125MOI的人GSK3β的表达构建体的BacMam病毒混合。与BacMam病毒混合的细胞悬浮液在250μL培养基中以每孔3×104个细胞接种于96孔μCLEAR板(Greiner)中。为了降低AKT引起的GSK3β的背景磷酸化，加入1μL选择性Akt抑制剂(终浓度为2μM)。以250×终浓度加入1μL测试化合物的溶液。将细胞在37℃、7％CO2和95％相对湿度温育。6h后，吸出培养基且历时10min加入50μL固定溶液(3.7％多聚甲醛在磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶液)。移除固定溶液后，通过每孔加入200μLPBT(0.2％TritonX-100在PBS中的溶液)将细胞浸透5min。移除PBT后，通过每孔加入200μL阻断溶液(1％牛血清白蛋白在PBS中的溶液)阻断细胞。除去阻断溶液且历时1h加入50μL一级抗体(兔抗磷酸化GSK-3β(Ser9)和小鼠抗GSK-3β)。用PBS洗涤细胞3次后，加入50μL二级抗体(AlexaFluor594山羊抗兔lgG和AlexaFluor488山羊抗小鼠lgG)并避光温育1h。用PBS洗涤细胞3次后，加入200μLPBS。用ImageXpressMICRO(MolecularDevices)测量荧光信号。使用磷酸化的GSK3β与总GSK3β的比值弥补非特异性效应来计算IC50值(以μM(微摩尔/l)为单位)并列于表9中。
表9.实施例化合物在U2OS细胞中抑制GSK3β的SGK-1依赖性磷酸化的IC50值
(C)用于在A6细胞单层中确定ENaC电流的SGK-1依赖性激活的功能性电生理测定
SGK-1在A6细胞中响应于低渗压休克的诱导而是上调的(AlvarezdelaRosa,D.等人；MechanismsofRegulationofEpithelialSodiumChannelbySGK1inA6Cells,J.Gen.Physiol.2004,124,395-407)。作为SGK-1诱导的结果，质膜中的ENaC功能是上调的且SGK-1抑制剂对功能性ENaC表面表达的影响可用Ussing腔室技术进行研究。
用于对A6细胞进行Ussing腔室测量的材料和方法：爪蟾肾细胞系A6(Rafferty,K.A.；Masscultureofamphibiacells:methodsandobservationsconcerningstabilityofcelltype,in:BiologyofAmphibianTumors,editedbyM.Mizell,NewYork,Springer-Verlag,1969,52-81)用于实验。细胞在细胞培养瓶(Nunc)中在28℃在加湿的具有4％CO2的气氛中培养。培养基含Leibovitz’sL-15(Sigma-Aldrich)/Coon’s(Sigma-Aldrich)培养基的7:3混合物，其补充有10％胎牛血清(PAA)、20％无菌水、25mMNaHCO3(Sigma-Aldrich)、100U/ml青霉素(PAA)和100μg/ml链霉素(PAA)。培养基的渗透压为270mOsml/KgH2O)。细胞用Accutase(PAA)分离并以0.4×106个细胞/滤器的密度接种到Transwell滤室(聚酯0.4μm孔径,Corning)中用于电生理学测定。细胞培养7-10天并通过在细胞培养基中使用EVOM2欧姆表(WorldPrecisionInstruments)重复测量电阻确定汇合的A6细胞单层。电阻>10kOhm的单层视为是汇合的。将具有汇合的A6细胞的滤器转移至连续灌流的Ussing腔室中并在开放电路条件下用跨上皮钳放大器(EPDisign)测量电生理学参数。短路电流(I’sc)通过欧姆定律计算。用于Ussing腔室实验的林格溶液含：NaCl：122mmol/l(等渗＝260mOsml/kgH2O)或82mmol/l(低渗＝180mOsml/kgH2O)；KHCO3：2.5mmol/l；CaCl2：1mmol/l；MgCl2：1mmol/l；葡萄糖：5mmol/l。将pH调至8.2。所有测量均在室温进行。上皮Na+通道(ENaC)依赖性离子转运体的抑制剂阿米洛利在25μM浓度使用。
为了评价SGK抑制剂对ENaC介导的跨上皮电流的影响，首先将A6细胞单层用等渗林格溶液在细胞层的管腔侧和基底侧平衡5min。将阿米洛利施加至管腔侧以建立基线ENaC依赖性电流(I’sc基线)。然后从基底侧将细胞层用化合物等渗缓冲液或对照等渗缓冲液灌注10min。历时45min施加低渗林格溶液至A6细胞层的两侧，由此刺激SGK信号传导，而SGK信号传导导致ENaC活性提高和随后的I’sc增加。低渗压休克后的ENaC依赖性I’sc(I’sc低渗)通过在实验结束时施用阿米洛利来确定。阿米洛利敏感性I’sc的总变化被计算为ΔI’sc＝I’sc低渗-I’sc基线。实验方案允许检测和排除对ENaC具有固有作用的化合物，然而进行研究的化合物对ENaC不具有直接影响。与用未经测试化合物处理的对照单层测量的ΔI’sc相比确定测试化合物对ΔI’sc的抑制。通过将数据拟合到通用剂量-响应方程中确定IC50值(以μM(微摩尔/l)为单位)并在表10中给出。
表10.实施例化合物在A6细胞单层中对ENaC电流的SGK-1依赖性活化的抑制作用的IC50值
(D)在小鼠软骨形成性ATDC5细胞中确定对软骨细胞肥大性分化的影响
将ATDC5细胞测定用作体外模型以通过监测作为软骨细胞肥大的特异性标志物的X型胶原(Col10a1)的表达水平来确定本发明化合物对软骨细胞肥大性分化的影响。
背景：ATDC5细胞为衍生自多能AT805畸胎癌细胞的克隆小鼠胚胎细胞系(Atsumi,T.等人,AchondrogeniccelllinederivedfromadifferentiatingcultureofAT805teratocarcinomacells,CellDiffer.Dev.1990,30,109-116)。所述细胞可进行胰岛素依赖性软骨形成性细胞分化，其需要不同的分化阶段：在体外培养的45天内，从未分化亚汇合阶段开始，历经浓集阶段、软骨结节形成阶段和钙化阶段。软骨形成性分化可通过在胰岛素触发的分化后两周内测量软骨主要胶原蛋白(Col2a1)和蛋白聚糖(AGC1)及糖胺聚糖的表达来显示(用阿尔新蓝染色)且肥大性分化可通过X型胶原(Col10a1)即软骨细胞肥大的特异性标志物在体外培养21天内的表达来监测(Shukunami,C.等人,ChondrogenicDifferentiationofClonalMouseEmbryonicCellLneATDC5InVitro:Differentiation-dependentGeneExpressionofParathyroidHormone(PTH)/PTH-relatedPeptideReceptor,J.CellBiol.1996,133,457-468)。已知生长因子BMP-2刺激细胞分化并可刺激早期和晚期阶段的ATDC5分化(Shukunami,C.等人,SequentialProgressionoftheDifferentiationProgrambyBoneMorphogeneticProtein-2inChondrogenicCellLineATDC5,Exp.CellRes.1998,241,1-11)。甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸(T3)促进生长板软骨细胞的肥大性分化(Robson,H.等人,ThyroidHormoneActsDirectlyonGrowthPlateChondrocytestoPromoteHypertrophicDifferentiationandInhibitClonalExpansionandCellProliferation,Endocrinology2000,141,3887-3897)。加入BMP2和T3可加快ATDC5的肥大性分化，这导致在10-14天之间强烈诱导Col10a1表达。历时14天将SGK抑制剂加至正在分化的ATDC5细胞中并对Col10a1基因表达进行定量以确定对软骨细胞肥大性分化的影响。
细胞测定描述：在300cm2组织培养瓶中将ATDC5细胞维持在DMEM/Ham’sF12+5％FCS中并在37℃、5％CO2和95％空气的条件下生长，所述DMEM/Ham’sF12+5％FCS补充有10μg/ml人转铁蛋白、30nM亚硒酸钠、50μg/ml卡那霉素。为了启动细胞分化，将9.9×104个细胞接种在24孔板中并生长2天。将培养基与补充有10μg/ml人转铁蛋白、30nM亚硒酸钠、50μg/ml抗坏血酸和1μg/mlBMP2的DMEM/Ham’sF12+5％FCS交换。测定一式三份进行，化合物以在10％DMSO中的溶液的形式加入且每2-3天变化培养基，包括化合物的补充。在细胞分化开始后第7天，将1μMT3作为额外补充用于细胞培养基中。
细胞培养两周后，分离RNA并将其转化为cDNA用于通过定量实时PCR确定基因表达。细胞在600μlRLT缓冲液(Qiagen)中裂解且根据厂商说明书在Qiacube系统(Qiagen)上使用RNA-easyMiniRNA分离试剂盒(Qiagen)来分离总RNA。在30μl纯净水中分离RNA并通过UV光谱(Nanodrop，Peqlab)测量RNA含量。对于cDNA合成，50ng总RNA使用高容量cDNA逆转录试剂盒(AppliedBiosystems,产品编号4368813)根据厂商说明书进行逆转录。简言之，设置含4mMdNTPs、随机引物、RNA酶抑制剂和1μlMultiScribe逆转录酶的20μl反应，在25℃温育10min，在37℃温育120min且在85℃温育5min。
定量实时PCR：TaqmanFastPCR反应以20μl体积进行，其使用TaqmanFastAdvancedMasterMix(AppliedBiosystems,产品编号4444965)和用于作为管家基因的RPL37a(AppliedBiosystems,产品编号Mm01253851_g1)的Taqman基因表达测定物和用于X型胶原蛋白表达的Col10a1(AppliedBiosystems,产品编号Mm00487041_m1)。简言之，根据厂商说明书将2μlcDNA反应混合物与10μl2×TaqmanFastAdvancedMasterMix、含引物和5’-Fam标记的小沟结合Taqman探针的1μlTaqman基因表达测定物在快速热循环96孔板中合并。在Viaa7实时PCR系统(AppliedBiosystems)中运行40次扩增循环，其中在95℃历时1秒进行改性并在60℃历时20秒进行退火/延伸。收集荧光数据并将其换算成Ct值且基于对比性Ct法(Schmittgen,T.D.等人,Analyzingreal-timePCRdatabythecomparativeC(T)method,NatureProtocols2008,3,1101-1108)计算表达值。通过将数据拟合到通用剂量-响应方程中确定IC50值(以μM(微摩尔/l)为单位)并在表11中给出。
表11.实施例化合物在小鼠软骨形成性ATDC5细胞中抑制X型胶原表达的IC50值

Claims (15)

1.呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐：
其中
Ar选自苯基和5元或6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，所述Ar均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0、1和2；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O、S和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16、(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-O-R17；
R2选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至8元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R6和R7彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
R11和R12彼此独立地选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代，
或R11和R12与携带它们的氮原子一起形成4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基除了携带R11和R12的氮原子之外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
R13选自H、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基；
R14和R16彼此独立地选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R15选自(C1-C8)-烷基、苯基和Het3，其中苯基和Het3均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R17选自H和(C1-C4)-烷基；
R30为3元至12元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34、-CN和-C(O)-N(R35)-R36；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
Het3为5元至6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
2.权利要求1的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中
Ar选自苯基和5元或6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，所述Ar均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0、1和2；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O、S和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-C(O)-N(R6)-R7和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至8元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R6和R7彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R8选自卤素和(C1-C4)-烷基；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
R11和R12彼此独立地选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R13选自H和(C1-C4)-烷基；
R14和R16彼此独立地选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R15选自苯基和Het3，其中苯基和Het3均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R30为3元至12元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-N(R33)-R34和-CN；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R33、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
Het3为5元至6元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
3.权利要求1和2中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中
Ar选自苯基和5元单环芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子且经由环碳原子键合，所述Ar均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0、1和2；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O、S和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至7元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个氧原子作为环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R8选自卤素和(C1-C4)-烷基；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
基团R11和R12中的一个选自氢和(C1-C4)-烷基，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1和-(C1-C4)-烷基-苯基；
R13选自H和(C1-C4)-烷基；
R14和R16彼此独立地选自(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2和-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基和(C3-C7)-环烷基均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R15为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R30为3元至12元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-N(R33)-R34；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41；
R33、R34、R37、R38、R39、R40和R41彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和、部分不饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
4.权利要求1-3中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中
Ar为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0和1；
X选自N和CH；
Z选自直接键、O和N(R10)；
R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素和-O-(C1-C4)-烷基；
R3选自H、(C1-C8)-烷基、R30和-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN，
且与Ar中相邻的环碳原子键合的两个基团R5与携带它们的碳原子一起可形成5元至7元单环不饱和环，所述环包含0、1或2个氧原子作为环杂原子，且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R8选自卤素和(C1-C4)-烷基；
R10选自H和(C1-C4)-烷基；
基团R11和R12中的一个选自氢和(C1-C4)-烷基，而基团R11和R12中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基和-(C1-C4)-烷基-Het1；
R13选自H和(C1-C4)-烷基；
R14选自(C3-C7)-环烷基、苯基和Het2，其中(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自-OH和-O-(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R30为3元至10元单环或二环饱和、部分不饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-环烷基和-N(R33)-R34；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基和-N(R40)-R41；
R33、R34、R37、R38、R39、R40和R41彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
R50选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
Het1为4元至7元单环饱和杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子且经由环碳原子键合，且所述杂环基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
Het2为4元至7元单环饱和或芳族杂环基，所述杂环基包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且经由环碳原子键合；
其中所有环烷基，独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
5.权利要求1-4中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中
Ar为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
n选自0和1；
X选自N和CH；
Z选自直接键和O；
R1选自H、-N(R11)-R12和(C1-C4)-烷基；
R2选自卤素；
R3选自H、R30和-(C1-C4)-烷基-R30；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
R11和R12彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R30为3元至7元单环饱和或芳族环状基团，所述环状基团包含0、1或2个相同或不同的选自氮和氧的环杂原子，所述环状基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH和＝O；
R37、R38和R39彼此独立地选自H和(C1-C4)-烷基；
其中所有环烷基可被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，可被一个或多个氟取代基取代。
6.权利要求1-5中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中Z为直接键。
7.权利要求1-5中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中Z为O。
8.权利要求1-7中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中X为N。
9.权利要求1-7中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其中X为CH。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、
2-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺酰胺、
5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
4-{6-[4-(2,5-二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸乙酯、
N-[4-(3-氨基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-甲基-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-{4-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2-氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-{4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-异丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-异丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-异丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2,5-二氟-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
2-氟-5-甲基-N-{4-[3-甲基-4-(吗啉-2-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-乙氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
2-氟-N-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺酰胺、
N-{4-[3-氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[3-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、
2-氰基-5-甲基-N-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺酰胺、
2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺酰胺、
5-氯-2-氰基-N-{4-[4-(4-羟基-环己基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、
5-氯-N-{4-[4-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺酰胺、
N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-N-{4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺酰胺和
2-氟-N-{4-[4-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺酰胺。
11.用于制备权利要求1-10中任一项的式I化合物的方法：
所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物，且任选地使式IV化合物转化成式I化合物，其中式II、III和IV化合物中的X、Z、R1至R3和n如式I化合物中所定义，或官能团呈经保护的形式或呈前体基团的形式，式II化合物中的基团G1为卤素或磺酰基氧基，式II和IV化合物中的基团G3为氢或保护基，式III和IV化合物中的基团G4为式Ar-S(O)2-NH-的基团，其中Ar如式I化合物中所定义，或官能团呈经保护的形式或呈前体基团的形式，或G4为氨基、经保护的氨基或氨基的前体基团，及式III化合物中的基团G5为三烷基甲锡烷基或硼酸基、硼酸酯基或环状硼酸酯基。
12.权利要求1-10中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其用作药物。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐及药用载体。
14.权利要求1-10中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐，其用作血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)的抑制剂或用于治疗退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、癫痫、疼痛、肿瘤或脑梗塞。
15.权利要求1-10中任一项的呈其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其药用盐在制备用于抑制血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)或用于治疗退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、癫痫、疼痛、肿瘤或脑梗塞的药物中的用途。
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