Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TWI568728B - 雜環化合物及彼之用途 - Google Patents

雜環化合物及彼之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI568728B
TWI568728B TW101132738A TW101132738A TWI568728B TW I568728 B TWI568728 B TW I568728B TW 101132738 A TW101132738 A TW 101132738A TW 101132738 A TW101132738 A TW 101132738A TW I568728 B TWI568728 B TW I568728B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
benzo
butoxy
Prior art date
Application number
TW101132738A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201326160A (zh
Inventor
山下博司
櫻井庸二
宮本素行
中村祐一
黑田英明
箕輪卓也
Original Assignee
大塚製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大塚製藥股份有限公司 filed Critical 大塚製藥股份有限公司
Publication of TW201326160A publication Critical patent/TW201326160A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI568728B publication Critical patent/TWI568728B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

雜環化合物及彼之用途
本發明關於新穎之雜環化合物和彼之用途。
基於化合物對中樞神經疾病(諸如精神分裂症及類似者)具有廣泛之治療光譜，已報告例如下式(1)所示之化合物(下稱化合物(1))(參閱專利文件1)。
其中每個符號係定義於專利文件1。
與慣用之典型抗精神病劑和非典型抗精神病劑相比較，上述化合物(1)係具有較為廣泛之治療光譜的抗精神病劑，其引起較少之副作用並顯現較佳之可耐受性和安全性。然而，因該化合物極不溶解於油(諸如芝麻油和苯甲酸苄酯)，所以具有以油注射劑施予受限及相關之問題。與水溶性懸浮液相比較，自賦予之血液濃度可持續性(於施予部位藉由油底質之擴散控制)、當使用時縮短之液體製備時間(無需混合和搖晃)、經過濾確保之滅菌(油性底質過濾)、避免於施予部位之身體刺激(油性底質安定性)、填充注射容器之改善的精確度(經油性底質填充之容器)及類似者之面向，油注射劑係有用的。
文件列示 專利文件
專利文件1：WO 2006/112464
發明簡述
本發明面對之問題係提供於油(諸如芝麻油和苯甲酸苄酯)中具有改善之溶解度的優異之新穎雜環化合物和彼之用途。
為嘗試解決上述之問題，本發明人已進行各種不同之研究並發現藉由對環Q之特定位置導入取代基可顯著地改善化合物(1)之脂溶性。本發明係基於此發現而完成。
本發明較佳地提供如下述項1至4所示之雜環化合物或彼之鹽、項5所示之醫藥組成物、項6和7所示之預防及/或治療劑、項8所示之用途、項9和10所示之預防及/或治療方法及項11所示之製造方法。
項1. 一種式(I)所示之雜環化合物 其中 A係低碳伸烷基；於含有Q之單環雜環中， 其中R2’係下述基團 其中Y1’係低碳伸烷基，R3’係(1)烷基，(2)任意地經低碳烷基取代之環烷基，(3)苯基，(4)苯基低碳烷基，(5)低碳烷氧基，(6)環烷氧基，(7)任意地含有1或2個選自烷基或苯基低碳烷基的取代基之胺基，或(8)任意地含有哌啶基之哌啶基； 於含有Z和W之雙環雜環骨架的第3和4位置處為 -CH=CH-或 其中R6和R7係相同或不同且各別為氫或低碳烷基； 係 其中R1係低碳烷氧基低碳烷氧基，膦醯氧基低碳烷氧基，苯基低碳烷氧基低碳烷氧基，任意地含有1或2個低碳烷基之膦醯氧基，下述基 其中R8係(1)烷基，(2)經羥基取代之低碳烷基，(3)環烷基，(4)苯基，(5)苯基低碳烷基， (6)烯基，(7)低碳烷氧基，(8)環烷氧基，(9)低碳烷氧基低碳烷氧基，(10)任意地含有1或2個選自烷基或經羥基取代之低碳烷基的取代基之胺基，(11)任意地含有哌啶基之哌啶基，(12)任意地含有低碳烷基之哌嗪基，或(13)下述基 其中Aa係伸烷基且其他符號係如上述所定義者，或下述基 其中R9係(1)烷基，(2)經羥基取代之低碳烷基，(3)環烷基，(4)苯基，(5)苯基低碳烷基，(6)烯基， (7)低碳烷氧基，(8)環烷氧基，(9)低碳烷氧基低碳烷氧基，(10)苯氧基，(11)任意地含有1或2個選自烷基或經羥基取代之低碳烷基的取代基之胺基，(12)任意地含有哌啶基之哌啶基，(13)任意地含有低碳烷基之哌嗪基，或(14)下述基 其中Ab係伸烷基且其他符號係如上述所定義者；R2係氫或下述基 (3)-Y3-O-R5，或 其中Y1係低碳伸烷基，其任意地經下述基取代： (1)低碳烷氧羰基或(2)低碳烷基，Y2係低碳伸烷基，Y3係單一鍵結或任意地經低碳烷基取代之低碳伸烷基，R3係(1)烷基，(2)經鹵素取代之低碳烷基，(3)烯基，(4)胺基低碳烷基，(5)環烷基，(6)苯基，(7)苯基低碳烷基，(8)任意地含有1或2個選自低碳烷基或哌啶基的取代基之哌啶基，(9)經鹵素取代之哌啶基，(10)嗎啉基，(11)吡咯啶基，(12)四氫哌喃基，(13)呋喃基，(14)噻吩基，(15)吡啶基，(16)嘧啶基，(17)嗒嗪基，(18)苯並呋喃基， (19)喹啉基，(20)低碳烷氧羰基低碳烷基，(21)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，(22)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，(23)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自烷基、環烷基、環烷基低碳烷基、低碳烯基、經鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧基低碳烷基、低碳烷氧羰基低碳烷基、苯基低碳烷基、苯基低碳烷氧基、呋喃基低碳烷基、吡啶基低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基，(24)任意地含有低碳烷基羰基之胺基低碳烷基，(25)任意地含有低碳烷基之哌嗪基，或(26)下述基 其中Ac係伸烷基且其他符號係如上述所定義者，R4係(1)烷基，(2)苯基，(3)苯基低碳烷基，(4)經鹵素取代之低碳烷基，或 (5)環烷基，R5係(1)氫，(2)低碳烷基，(3)經鹵素取代之低碳烷基，(4)苯基低碳烷基，(5)苯基低碳烷氧基低碳烷基，(6)三低碳烷基矽基，(7)四氫哌喃基，或(8)膦醯基，R10係(1)烷基，(2)烯基，(3)苯基，(4)苯基低碳烷基，(5)經羥基取代之低碳烷基，(6)環烷基，(7)任意地含有1或2個取代基之胺基低碳烷基，該等取代基選自胺基低碳烷基羰基或低碳烷基羰基，(8)任意地含有胺基低碳烷基羰基之吡咯啶基，(9)烷氧基，(10)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，(11)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，(12)苯基低碳烷氧基， (13)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自烷基、經羥基取代之低碳烷基或苯基低碳烷基，(14)N-嗎啉基，(15)任意地含有低碳烷基之哌嗪基，(16)任意地含有哌啶基之哌啶基，或(17)環烷氧基；唯當 係 R2不為氫，或彼之鹽。
項2. 如項1之雜環化合物，其係如式(II)所示 其中每個符號係如項1所定義者，或彼之鹽。
項3. 如項1之雜環化合物，其係如式(III)所示 其中 係 其中R1a係下述基團 其中R8a係(1)烷基，(2)環烷基，(3)低碳烷氧基，(4)環烷氧基，(5)低碳烷氧基低碳烷氧基，(6)任意地含有1或2個選自烷基或經羥基取代之低碳烷基的取代基之胺基，或(7)下述基 其中Aa’係伸烷基且其他符號係如項1所定義者，或下述基 其中R9a係(1)烷基，(2)經羥基取代之低碳烷基，(3)環烷基，(4)低碳烷氧基，(5)環烷氧基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基，(7)苯氧基，(8)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自烷基，(9)任意地含有哌啶基之哌啶基，(10)任意地含有低碳烷基之哌嗪基，或(11)下述基 其中Ab’係伸烷基且其他符號係如項1所定義者；R2a係下述基 其中Y1a係低碳伸烷基，Y2a係低碳伸烷基，R3a係(1)烷基，(2)環烷基，(3)任意地含有1或2個取代基之哌啶基，該等取代基選自低碳烷基，(4)四氫哌喃基，(5)低碳烷氧羰基低碳烷基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，(7)任意地含有低碳烷基羰基之胺基低碳烷基，或(8)下述基 其中Ac’係伸烷基，Y1a係低碳伸烷基且其他符號係如項1所定義者， R4a係(1)烷基，或(2)環烷基；且A係低碳伸烷基，或彼之鹽。
項4. 如項2之雜環化合物，其中R1係下述基 其中R8a’係(1)烷基，(2)環烷基，(3)低碳烷氧基，(4)環烷氧基，(5)低碳烷氧基低碳烷氧基，或(6)任意地含有1或2個選自烷基或經羥基取代之低碳烷基的取代基之胺基，或下述基 其中R9a’係(1)烷基，(2)經羥基取代之低碳烷基， (3)環烷基，(4)低碳烷氧基，(5)環烷氧基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基，(7)苯氧基，(8)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自烷基，(9)任意地含有哌啶基之哌啶基，或(10)任意地含有低碳烷基之哌嗪基；R2係下述基 其中Y1a係低碳伸烷基，Y2a係低碳伸烷基，R3a’係(1)烷基，(2)環烷基，(3)任意地含有1或2個取代基之哌啶基，該等取代基選自低碳烷基，(4)四氫哌喃基， (5)低碳烷氧羰基低碳烷基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，(7)任意地含有低碳烷基羰基之胺基低碳烷基，R4a係(1)烷基，或(2)環烷基；或彼之鹽。
項5. 一種醫藥組成物，其包含如項1之雜環化合物或彼之藥學上可接受之鹽和藥學上可接受之稀釋劑及/或載劑。
項6. 一種中樞神經疾病之預防及/或治療劑，其包含作為活性成分之如項1之雜環化合物或彼之藥學上可接受之鹽。
項7. 如項6之劑，其中該中樞神經疾病選自精神分裂症、抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症、情緒性障礙、精神病、心境障礙、雙相性情感障礙、狂躁、抑鬱、內生性抑鬱、重度抑鬱、憂鬱症性和抗治療性抑鬱、心境惡劣性障礙、循環情感性精神障礙、焦慮症、軀體病樣精神障礙、人為性精神障礙、分離性精神障礙、性慾障礙、進食障礙、睡眠障礙、適應失調、藥物相關障礙、苦樂感缺乏、妄想、Alzheimer氏症、Parkinson氏症、認知損傷、與神經退化(neurodegenerative)疾病有關之認知損傷、因神經退化疾病引起之認知損傷、精神分裂症性認知損傷、因抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症引起之認知損傷 、嘔吐、暈動症、肥胖症、偏頭痛、疼痛、智力發育遲緩、孤獨症、Tourette氏精神障礙、抽搐、注意力不集中性過度反應症、行為紊亂或Down氏徵候群。
項8. 一種如項1之雜環化合物或彼之藥學上可接受之鹽作為藥物之用途。
項9. 一種預防及/或治療中樞神經疾病之方法，其包含對人或動物施予如項1之雜環化合物或彼之藥學上可接受之鹽。
項10. 如項9之方法，其中該中樞神經疾病選自精神分裂症、抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症、情緒性障礙、精神病、心境障礙、雙相性情感障礙、狂躁、抑鬱、內生性抑鬱、重度抑鬱、憂鬱症性和抗治療性抑鬱、心境惡劣性障礙、循環情感性精神障礙、焦慮症、軀體病樣精神障礙、人為性精神障礙、分離性精神障礙、性慾障礙、進食障礙、睡眠障礙、適應失調、藥物相關障礙、苦樂感缺乏、妄想、Alzheimer氏症、Parkinson氏症、認知損傷、與神經退化疾病有關之認知損傷、因神經退化疾病引起之認知損傷、精神分裂症性認知損傷、因抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症引起之認知損傷、嘔吐、暈動症、肥胖症、偏頭痛、疼痛、智力發育遲緩、孤獨症、Tourette氏精神障礙、抽搐、注意力不集中性過度反應症、行為紊亂或Down氏徵候群。
項11. 一種製造式(I)所示之雜環化合物之方法 其中每個符號係如項1所定義者，或彼之鹽，該方法包含令下式化合物 其中X1係鹵素原子或引起類似由鹵素原子引起之取代反應的基團，且其他符號係如項1所定義者，或彼之鹽，與下式化合物反應， 其中Q係如項1所定義者，或彼之鹽。
實施態樣之說明
上式(I)中所示之每個基詳細地說明如下。
除非另有說明，低碳表示含有1至6(較佳地1至4)個碳原子之基。
作為鹵素原子，可提及的是氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
作為烷基，可提及的是含有1至30(較佳地1至20)個碳數之直鏈或支鏈烷基。彼之多個特定實例包括甲基 、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、1,1-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-戊基己基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1,1-二甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、正壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6,6-二甲基庚基、正癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3,7-二甲基辛基、7,7-二甲基辛基、正十一烷基、1,1-二甲基十一烷基、4,8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13,13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基及類似基。
作為低碳烷基，可提及的是含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基。彼之多個特定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基及類似基。
作為烯基，可提及的是含有2至30個碳數和1至10個雙鍵之直鏈或支鏈烯基，其包括反式和順式。彼之多個特定實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、2-戊烯-4-炔基、2-己烯基、1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基、2-乙基-1-丙烯基、1,3,5-己三烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基及類似基。
作為低碳烯基，可提及的是含有2至6個碳數和1至3個雙鍵之直鏈或支鏈烯基，其包括反式和順式。彼之多個特定實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1- 丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、2-戊烯-4-炔基、2-己烯基、1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基、2-乙基-1-丙烯基、1,3,5-己三烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基及類似基。
作為環烷基，可提及的是含有3至20個碳原子之C3-C20環烷基。彼之多個特定實例包括單環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基及類似基)、雙環烷基、三環烷基、多環烷基及類似基。作為雙環烷基，可提及的是降莰烷基、蒎烷基、雙環[2,2,2]辛基及類似基，且作為三環烷基和多環烷基，可提及的是金剛烷基及類似基。
作為環烷氧基，可提及的是含有3至20個碳原子之C3-C20環烷基-氧基。彼之多個特定實例包括單環烷氧基(諸如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基、環癸氧基、環十二烷氧基及類似基)、雙環烷氧基、三環烷氧基、多環烷氧基及類似基。作為雙環烷氧基，可提及的是降莰烷氧基、蒎烷氧基、雙環[2,2,2]辛氧基及類似基，且作為三環烷氧基和多環烷氧基，可提及的是金剛烷氧基及類似基。
作為低碳烷氧基，可提及的是含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基。彼之多個特定實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧 基、二級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基及類似基。
作為經鹵素取代之低碳烷基，可提及的是經1至7(較佳地1至3)個鹵素原子取代之上述低碳烷基。彼之多個特定實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、六氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、六氟異丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4,3,3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5,5,5-三氟戊基、5-氯戊基、6,6,6-三氟己基、6-氯己基、全氟己基及類似基。
作為經羥基取代之低碳烷基，可提及的是經1至7(較佳地1至3)個羥基取代之上述低碳烷基。彼之多個特定實例包括羥基甲基、2-羥基乙基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基丁基、5-羥基戊基、1-羥基戊基、6-羥基己基及類似基。
作為環烷基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個上述環烷基取代之上述低碳烷基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基)。環烷基低碳烷基可於該環烷基上經低碳烷基取代。環烷基低碳烷基之特定實例包括環丙基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、1-環丁基乙基、環戊基甲基、3-環戊基丙基、4-環己基丁基、5-環庚基戊基、6-環辛基己基、1,1-二甲基-2-環己基乙基、2-甲 基-3-環丙基丙基及類似基。
作為胺基低碳烷基，可提及的是經1至5(較佳地1至3)個胺基取代之上述低碳烷基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基)。胺基低碳烷基之特定實例包括胺基甲基、二胺基甲基、三胺基甲基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、5-胺基戊基、6-胺基己基、1-胺基-2-甲基乙基、1-胺基丁基、1-胺基-2-甲基丙基、1-胺基-2,2-二甲基乙基、1-胺基-2-甲基丁基、1-胺基-3-甲基丁基、1-胺基己基、1-胺基-2-甲基戊基及類似基。
作為苯基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個苯基取代之上述低碳烷基。苯基低碳烷基可於該苯基上經低碳烷基取代。苯基低碳烷基之特定實例包括苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1,1-二甲基-2-苯乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基及類似基。
作為呋喃基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個呋喃基取代之上述低碳烷基。呋喃基低碳烷基可於該呋喃基上經低碳烷基取代。呋喃基低碳烷基之特定實例包括(2-呋喃基)甲基、2-(3-呋喃基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、3-(3-呋喃基)丙基、4-(2-呋喃基)丁基、5-(3-呋喃基)戊基、6-(2-呋喃基)己基、1,1-二甲基-2-(3-呋喃基)乙基、2-甲基-3-(2-呋喃基)丙基及類似基。
作為吡啶基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個吡啶基取代之上述低碳烷基。吡啶基低碳烷基可於該吡啶基上經低碳烷基取代。吡啶基低碳烷基之特定實例包括(4-吡啶基)甲基、1-(3-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基、4-(3-吡啶基)丁基、5-(4-吡啶基)戊基、6-(2-吡啶基)己基、1,1-二甲基-2-(3-吡啶基)乙基、2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基及類似基。
作為低碳烷氧基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個低碳烷氧基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基)取代之上述低碳烷基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基)。低碳烷氧基低碳烷基之特定實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、己氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基及類似基。
作為低碳烷氧羰基，可提及的是含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧羰基，其中該低碳烷氧基部分係上述之低碳烷氧基。彼之多個特定實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、三級丁氧羰基、二級丁氧羰基、正戊氧羰基、新戊氧基、正己氧羰基、異己氧羰基、3-甲基戊氧羰基及類似基。
作為低碳烷基羰基，可提及的是含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基羰基，其中該低碳烷基部分係上述之低碳 烷基。彼之多個特定實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基及類似基。
作為胺基低碳烷基羰基，可提及的是經1至5(較佳地1或2)個胺基取代之上述低碳烷基羰基。彼之多個特定實例包括胺基甲基羰基、2-胺基乙基羰基、1-胺基乙基羰基、3-胺基丙基羰基、4-胺基丁基羰基、5-胺基戊基羰基、6-胺基己基羰基、1,1-二甲基-2-胺基乙基羰基、2-甲基-3-胺基丙基羰基及類似基。
作為低碳烷氧羰基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個低碳烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、三級丁氧羰基、二級丁氧羰基、正戊氧羰基、新戊氧基、正己氧羰基、異己氧羰基、3-甲基戊氧羰基等)取代之上述低碳烷基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基)。低碳烷氧羰基低碳烷基之特定實例包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、異丁氧羰基甲基、二級丁氧羰基甲基、三級丁氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、2-丙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、4-甲氧羰基丁基、4-乙氧羰基丁基及類似基。
作為低碳烷氧基低碳烷氧基，可提及的是經1至3(較佳地1)個上述低碳烷氧基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基)取代之上述低碳烷氧基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基)。低碳烷氧基低 碳烷氧基之特定實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、己氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、異丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、三級丁氧基甲氧基、戊氧基甲氧基、己氧基甲氧基及類似基。
作為苯基低碳烷氧基低碳烷氧基，可提及的是經1至3(較佳地1)個苯基取代之上述低碳烷氧基低碳烷氧基。苯基低碳烷氧基低碳烷氧基之特定實例包括苄氧基甲氧基、2-苯基乙氧基甲氧基、1-苯基乙氧基甲氧基甲氧基、3-苯基丙氧基甲氧基、4-苯基丁氧基甲氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基甲氧基、5-苯基戊氧基甲氧基、6-苯基己氧基甲氧基、2-苄氧基乙氧基、3-苄氧基丙氧基、4-苄氧基丁氧基、1,1-二甲基-2-苄氧基乙氧基、5-苄氧基戊氧基、6-苄氧基己氧基、2-甲基-3-苄氧基丙氧基及類似基。
作為低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個上述低碳烷氧基低碳烷氧基取代之上述低碳烷基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基)。低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基之特定實例包括甲氧基甲氧基甲基、3-(3-甲氧基丙氧基)丙基、乙氧基甲氧基甲基、3-(3-乙氧基丙氧基)丙基、4-(4-乙氧基丁氧基)丁基、5-(5-異丙氧基戊氧基)戊基、6-(6-丙氧基己氧基)己基、1,1-二甲基-2-(2-丁氧基乙氧基)乙基、2-甲基-3-(3-三級丁氧基丙氧基)丙基、2-(2-戊氧基乙氧基)乙基、己氧基甲氧基甲基及類似基。
作為低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，可提及的是經1至3(較佳地1)個上述低碳烷氧基低碳烷氧基取代之上述低碳烷氧基低碳烷基。低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基之特定實例包括甲氧基乙氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙氧基乙基及類似基。
作為苯基低碳烷氧基，可提及的是經1至3(較佳地1)個苯基取代之上述低碳烷氧基。苯基低碳烷氧基之特定實例包括苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基、1,1-二甲基-2-苄氧基、5-苄氧基、6-苄氧基、2-甲基-3-苄氧基及類似基。
作為膦醯基低碳烷氧基，可提及的是經1至3(較佳地1)個膦醯基取代之上述低碳烷氧基(較佳地含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基)。膦醯基低碳烷氧基之特定實例包括膦醯基甲氧基、膦醯基乙氧基、膦醯基丙氧基、膦醯基丁氧基、膦醯基戊氧基、膦醯基己氧基及類似基。
作為任意地含有低碳烷基之哌啶基，可提及的是任意地經1至3(較佳地1)個上述低碳烷基取代之哌啶基。任意地含有低碳烷基之哌啶基之特定實例包括哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-乙基哌啶基、3-乙基哌啶基及類似基。
作為經鹵素取代之哌啶基，可提及的是經1至7(較 佳地1至3)個鹵素原子取代之哌啶基。彼之多個特定實例包括氟哌啶基、二氟哌啶基、氯哌啶基、二氯哌啶基、溴哌啶基、二溴哌啶基及類似基。
三低碳烷基矽基係經3個上述低碳烷基取代之矽基。彼之多個特定實例包括三甲基矽基、乙基二甲基矽基、正丙基二甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三乙基矽基、甲基二乙基矽基、二甲基乙基矽基、三異丙基矽基及類似基。
作為低碳伸烷基，可提及的是含有1至6個碳數之直鏈或支鏈伸烷基。彼之多個特定實例包括伸甲基、伸乙基、三伸甲基、2-甲基三伸甲基、3-甲基四伸甲基、2,2-二甲基三伸甲基、1-甲基三伸甲基、甲基伸甲基、乙基伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基及類似基。
作為伸烷基，可提及的是含有1至30個碳數之直鏈或支鏈伸烷基。彼之多個特定實例包括伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、六伸甲基、七伸甲基、八伸甲基、十伸甲基、十一伸甲基、十二伸甲基、十三伸甲基、十四伸甲基、十六伸甲基、十八伸甲基、二十三伸甲基、二十六伸甲基、三十伸甲基、1-甲基伸乙基、2-乙基三伸甲基、1-甲基七伸甲基、2-甲基七伸甲基、1-丁基六伸甲基、2-甲基-5-乙基七伸甲基、2,3,6-三甲基七伸甲基、6-乙基十伸甲基、7-甲基十四伸甲基、7-乙基十六伸甲基、7,12-二甲基十八伸甲基、8,11-二甲基十八伸甲基、7,10-二甲基-7-乙基十六伸甲基、1-十八烷基伸乙基、9,10-二辛基 十八伸甲基、8,9-二壬基十六伸甲基、伸乙烯基、1-十八烯基伸乙基、7,11-伸十八碳二烯基、7-乙烯基-9-十六伸甲基、7,12-二甲基-7,11-伸十八碳二烯基、8,11-二甲基-7,11-伸十八碳二烯基、9,10-二辛基-7,11-伸十八碳二烯基、8,9-二壬基-6,10-伸十六碳二烯基及類似基。
當式(I)所示之雜環化合物係陽離子時，較佳地係與陰離子一起成為鹽。該陰離子包括鹵素離子(例如Cl-、I-)及類似者。
該式(I)中， 係 R1較佳地係下述基 其中R8a係(1)烷基，(2)環烷基，(3)低碳烷氧基，(4)環烷氧基，(5)低碳烷氧基低碳烷氧基，(6)任意地含有1或2個選自烷基或經羥基取代之低碳 烷基的取代基之胺基，或(7)下述基 其中Aa’係伸烷基且A係低碳伸烷基，或下述基 其中R9a係(1)烷基，(2)經羥基取代之低碳烷基，(3)環烷基，(4)低碳烷氧基，(5)環烷氧基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基，(7)苯氧基，(8)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自烷基，(9)任意地含有哌啶基之哌啶基，(10)任意地含有低碳烷基之哌嗪基，或(11)下述基 其中Ab’係伸烷基且A係低碳伸烷基，更佳地下述基 其中R8a’係(1)烷基，(2)環烷基，(3)低碳烷氧基，(4)環烷氧基，(5)低碳烷氧基低碳烷氧基，或(6)任意地含有1或2個選自烷基或經羥基取代之低碳烷基的取代基之胺基，或下述基 其中R9a’係(1)烷基，(2)經羥基取代之低碳烷基，(3)環烷基， (4)低碳烷氧基，(5)環烷氧基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基，(7)苯氧基，(8)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自烷基，(9)任意地含有哌啶基之哌啶基，或(10)任意地含有低碳烷基之哌嗪基。作為R2，下述基 其中Y1a係低碳伸烷基，Y2a係低碳伸烷基，R3a係(1)烷基，(2)環烷基，(3)任意地含有1或2個取代基之哌啶基，該等取代基選自低碳烷基，(4)四氫哌喃基，(5)低碳烷氧羰基低碳烷基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基， (7)任意地含有低碳烷基羰基之胺基低碳烷基，或(8)下述基 其中Ac’係伸烷基，Y1a係低碳伸烷基且A係低碳伸烷基，R4a係(1)烷基，或(2)較佳地環烷基，更佳地R2係下述基 其中Y1a係低碳伸烷基，Y2a係低碳伸烷基，R3a’係(1)烷基，(2)環烷基，(3)任意地含有1或2個取代基之哌啶基，該等取代基 選自低碳烷基，(4)四氫哌喃基，(5)低碳烷氧羰基低碳烷基，(6)低碳烷氧基低碳烷氧基低碳烷基，或(7)任意地含有低碳烷基羰基之胺基低碳烷基，R4a係(1)烷基，或(2)環烷基。
該式(I)所示之雜環化合物較佳地為下式(II)所示之雜環化合物： 其中每個符號係如本說明書所定義者。
更佳地，彼為下式(III)所示之雜環化合物： 其中每個符號係如本說明書所定義者。
即，該式(I)中於含有Z和W之雙環雜環骨架的第3和4位置所示之較佳地係-CH=CH-，且 於含有Q之單環雜環中較佳地係
藉由不同之方法，可製備上述式(I)所示之雜環化合物(下文中有時稱為化合物(I))。例如，藉由下述反應圖所示之方法，可進行製備。
其中每個符號係如上述所定義者。
於該式(I-a)中，X1表示之鹵素原子係如上述所定義者。
引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團實例包括低碳烷磺醯氧基、芳基磺醯氧基、芳烷基磺醯氧基及類似基。
X1表示之低碳烷磺醯氧基的特定實例包括含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷磺醯氧基，諸如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、正丙磺醯氧基、異丙磺醯氧基、正丁磺醯氧基、 三級丁磺醯氧基、正戊磺醯氧基、正己磺醯氧基及類似基。
X1表示之芳基磺醯氧基的實例包括苯基磺醯氧基、萘基磺醯氧基及類似基，該等基於該苯環上任意地含有1至3個取代基，該等取代基選自含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基、含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基、硝基或鹵素原子。上述任意地含有取代基之苯基磺醯氧基的特定實例包括苯基磺醯氧基、4-甲基苯基磺醯氧基、2-甲基苯基磺醯氧基、4-硝基苯基磺醯氧基、4-甲氧基苯基磺醯氧基、2-硝基苯基磺醯氧基、3-氯苯基磺醯氧基及類似基。萘基磺醯氧基之特定實例包括α-萘基磺醯氧基、β-萘基磺醯氧基及類似基。
X1表示之芳烷基磺醯氧基的實例包括經苯基取代之含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷磺醯氧基(該苯基烷基磺醯氧基於該苯環上任意地含有1至3個取代基，該等取代基選自含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷基、含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷氧基、硝基或鹵素原子)、經萘基取代之含有1至6個碳數之直鏈或支鏈烷磺醯氧基及類似基。上述經苯基取代之烷磺醯氧基的特定實例包括苄基磺醯氧基、2-苯乙基磺醯氧基、4-苯基丁基磺醯氧基、4-甲基苄基磺醯氧基、2-甲基苄基磺醯氧基、4-硝基苄基磺醯氧基、4-甲氧基苄基磺醯氧基、3-氯苄基磺醯氧基及類似基。上述經萘基取代之烷磺醯氧基的特定實例包括α-萘基甲基磺醯氧基、β-萘基甲基磺醯氧基及類似基。
於不含溶劑下或於惰性溶劑中且於鹼性化合物之存在或不存在下，使式(I-a)所示之化合物與式(I-b)所示之化合物進行反應。
該惰性溶劑之實例包括水；醚類(諸如二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚及類似者)；芳香族烴(諸如苯、甲苯、二甲苯及類似者)；低級醇類(諸如甲醇、乙醇、異丙醇及類似者)；酮類(諸如丙酮、甲乙酮及類似者)；極性溶劑類(諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺、乙腈及類似者)。
作為鹼性化合物，可廣泛地使用習知者，例如鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰及類似者)、鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰及類似者)、鹼金屬碳酸氫鹽(諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及類似者)、鹼金屬(諸如鈉、鉀及類似者)、無機鹼(諸如胺化鈉、氫化鈉、氫化鉀及類似者)、鹼金屬醇化物(諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及類似者)、有機鹼(諸如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及類似者)。
使用該等鹼性化合物中單獨一種或混合並使用其中之 二或多種。
該鹼性化合物之用量通常為式(I-a)化合物之用量的0.5至10倍莫耳，較佳地0.5至6倍莫耳。
藉由加入如必要的鹼金屬碘化物(諸如碘化鉀、碘化鈉及類似者)作為反應促進劑，可進行上述反應。
用於上述反應圖-1之式(I-a)化合物與式(I-b)化合物的比例通常後者相比於前者為至少0.5倍莫耳，較佳地約0.5至5倍莫耳。
通常於室溫至200℃(較佳地室溫至150℃)下進行且經約1至30小時完成上述反應。
其中X2係羥基、鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團，且其他符號係如上述所定義者。
X2之鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團係如上述所定義者。
於類似於上述反應圖-1中式(I-a)化合物與式(I-b)化合物反應之反應條件下，使式(I-c)化合物與式(I-d)化合物進行反應。
當使用化合物(I-d)(其中X2係羥基)時，於適當之溶劑中且於縮合劑之存在下，亦可使化合物(I-c)與 化合物(I-d)進行反應。
此處所使用之溶劑的特定實例包括水、鹵化烴(諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳及類似者)、芳香族烴(諸如苯、甲苯、二甲苯及類似者)、醚(諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷及類似者)、酯(諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及類似者)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纖劑、甲基溶纖劑及類似者)、非質子極性溶劑(諸如乙腈、吡啶、丙酮、DMF、DMSO、六甲基磷酸三胺化物及類似者、以及彼等之混合溶劑及類似者。
作為縮合劑，可提及的是偶氮羧酸酯(諸如二乙基偶氮二羧酸酯及類似者)與磷化合物(諸如三苯膦及類似者)之混合物及類似者。
該縮合劑之用量通常為化合物(I-c)之用量的至少等莫耳量，較佳地2倍莫耳量。
該化合物(I-d)之用量通常為化合物(I-c)之用量的至少等莫耳量，較佳地2倍莫耳量。
通常於0至200℃(較佳地約0至150℃)下較佳地進行且通常經約1至10小時完成該反應。
藉由例如下述反應圖-3所示之方法產製作為起始物之式(I-a)化合物，且藉由例如下述反應圖-4所示之方法產製式(I-d)化合物。
其中X3係羥基、鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團，且其他符號係如上述所定義者。
X3之鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團係如上述所定義者。
於類似於上述反應圖-2中式(I-c)化合物與式(I-d)化合物反應之反應條件下，使式(I-c)化合物與式X3-A-X1所示之化合物進行反應。
其中X4係羥基、鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團，且其他符號係如上述所定義者。
X4之鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團係如上述所定義者。
於類似於上述反應圖-1中式(I-a)化合物與式(I-b)化合物反應之反應條件下，使式(I-b)化合物與式X2-A-X4所示之化合物進行反應。該式(I-b)化合物與式X2-A-X4所示之化合物皆為易於取得之習知化合物。
其中X5係鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團，且其他符號係如上述所定義者。
X5之鹵素原子或引起類似於由鹵素原子所引起之取代反應的基團係如上述所定義者。
於類似於上述反應圖-1中式(I-a)化合物與式(I-b)化合物反應之反應條件下，使式(I-e)化合物與式R2-X5所示之化合物進行反應。
當含有Q之單環雜環中 係 (其中R2’係如上述所定義者)時，該化合物可藉由下述實施例383所述之相同方法進行合成。
化合物(其中R8係 其中每個符號係如上述所定義者)、化合物(其中R9係 其中每個符號係如上述所定義者)及化合物(其中R3係 其中每個符號係如上述所定義者)可藉由下述實施例14和22所述方法之組合進行合成。
於適當之溶劑中或於不含溶劑下且於酸之存在下，藉由處理於骨架上含有甲氧基之化合物(I)，製備於含有Z和W之雙環雜環骨架上含有羥基之化合物(I)。
此處所使用之溶劑的實例包括芳香族烴(諸如苯、甲苯、二甲苯及類似者)、醚(諸如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚及類似者)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳及類似者 )、脂肪酸(諸如乙酸及類似者)、酯(諸如乙酸乙酯、乙酸甲酯及類似者)、酮(諸如丙酮、甲乙酮及類似者)、乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酸三胺化物及彼等之混合溶劑及類似者。
酸的實例包括無機酸(諸如氫溴酸、氫氯酸、濃硫酸及類似者)、脂肪酸(諸如甲酸、乙酸及類似者)、有機酸(諸如對甲苯磺酸及類似者)、Lewis氏酸(諸如氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫、三氯化硼、三溴化硼及類似者)、碘化物(諸如碘化鈉、碘化鉀及類似者)、上述Lewis氏酸與碘化物之混合物及類似者。
該酸之較佳用量通常為化合物(I)之用量的0.1至15倍莫耳量，較佳地0.5至10倍莫耳量。當於不含溶劑下進行該反應時，通常使用過量之酸。
通常於0至150℃(較佳地約0至100℃)下進行且通常經約0.5至75小時完成該反應。
每個上述反應圖所使用之起始化合物可較佳地為鹽，且每個反應所得之標的化合物可生成較適之鹽。該較適之鹽可相似於下述化合物(I)之較適之鹽。
化合物(I)之較適之鹽係藥學上可接受之鹽且可提及的是例如金屬鹽(諸如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)及類似者)、無機鹼之鹽(諸如銨鹽、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等)及類似者)、有機鹼之鹽(諸如三(低碳)烷胺(例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、N-(低碳)烷基-嗎啉(例如N-甲基嗎啉等)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及類似者)、無機酸之鹽(諸如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及類似者)、有機酸之鹽(諸如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸酯、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽、雙羥萘酸鹽及類似者)及類似者。
於下文中，化合物(I)及彼之鹽有時通稱為本發明之化合物。
此外，每個式亦包含化合物(其中溶劑化物(例如水合物、乙醇化物等)係加至每個反應圖所示之起始物或標的化合物)。可提及之較佳溶劑化物係水合物。
藉由例如冷卻反應混合物，施加過濾、濃縮、萃取及類似者之分離操作以分離粗反應產物及施加一般之純化操作(諸如管柱層析、再結晶及類似者)，可自反應混合物分離並純化每個上述反應圖所得之每個標的化合物。
化合物(I)本質上包含異構物，諸如幾何異構物、立體異構物、旋光異構物及類似者。
本發明可使用之化合物(I)亦包含經同位素標記之相同化合物，其中一或多個原子係經具有特定原子量或質量數之一或多個原子替代。可併入化合物(I)之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之同位素，諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl及類似者。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的經特定同位素標記之化合物(I)，例如併有放射活性同位素(諸如3H、14C及類似者)之化合物(I)，係用於藥物組織分佈檢測及/或受質組織分佈檢測。因易於製備和可偵測性，氚(即3H)或碳-14(即14C)同位素係特別較佳者。再者，預期經較重同位素(諸如氘(即2H)及類似者)取代能提供因增加之活體內半生期或減少之必需投藥量所導致之改善的代謝安定性和特定治療益處。依據WO 2006/112464所揭露之方法，藉由易於取得之經同位素標記之反應劑取代非經同位素標記之反應劑，通常可製備經同位素標記之化合物(I)。
化合物(I)可為藥學上可接受之共結晶或共結晶鹽。此處，該共結晶或共結晶鹽表示結晶物，其係由2或多種特定固體所構成，該等特定固體各別於室溫下具有不同之物理性質(例如結構、熔點、熔化熱及類似者)。藉由使用本身為習知之共結晶方法，可製備該共結晶和共結晶鹽。
以一般醫藥製劑之型式使用化合物(I)和彼之鹽。藉由使用慣用之稀釋劑或賦形劑(諸如填料、增量劑、結 合劑、增濕劑、崩解劑、表面活化劑、潤滑劑及類似者)，製備該製劑。取決於治療個體，該醫藥製劑可具有不同之型式且代表性實例包括藥片、丸、粉末、液體、懸浮劑、乳化劑、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑(液體、懸浮液等)及類似者。
對於藥片之調製，可廣泛地使用此領域慣用且習知之作為載劑的不同材料。彼等之實例包括賦形劑(諸如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸及類似者)、結合劑(諸如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯啶酮及類似者)、崩解劑(諸如乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、十八烷酸單甘油酯、澱粉、乳糖及類似者)、崩解抑制劑(諸如蔗糖、硬脂、可可脂、氫化油及類似者)、吸收促進劑(諸如季銨鹼、十二烷基硫酸鈉及類似者)、濕潤劑(諸如甘油、澱粉及類似者)、吸附劑(諸如澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體矽酸及類似者)、潤滑劑(諸如純化之滑石、十八烷酸酯、硼酸粉末、聚乙二醇及類似者)及類似者。如有必要，該藥片可呈含有一般塗層之藥片，例如糖衣藥片、明膠塗覆藥片、腸衣藥片、膜衣藥片、雙重壓縮藥片或多層藥片。
對於丸之調製，可廣泛地使用此領域慣用且習知之作為載劑的不同材料。彼等之實例包括賦形劑(諸如葡萄糖 、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及類似者)、結合劑(諸如阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇及類似者)、崩解劑(諸如昆布糖、瓊脂及類似者)及類似者。
對於栓劑之調製，可廣泛地使用此領域慣用且習知之作為載劑的不同材料。彼等之實例包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠、半合成甘油酯及類似者。
藉由慣用之方法(通常令活性成分化合物與上述各種不同之載劑混合並將混合物填入硬明膠膠囊、軟膠囊及類似者)，製備膠囊。
對於注射劑之調製，液體、乳化液及懸浮液較佳地呈無菌並與血液等滲。對於該劑型之調製，可廣泛地使用此領域慣用且習知之作為稀釋劑的不同材料。彼等之實例包括水、乙醇、巨醇、丙二醇、乙氧基化異十八醇、聚氧化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及類似者。
對此，醫藥製劑可含有足以用於製備等滲溶液之量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，或可進一步加入一般溶解劑、緩衝劑、鎮靜劑及類似者。如有必要，該醫藥製劑可另含有著色劑、防腐劑、芳香材料、香料、甜味劑及類似者以及其他醫藥產物。
本發明之醫藥製劑所含之化合物(I)或彼之鹽的量並不特別受限且適當地選自廣泛範圍。通常為製劑組成物之約1至70重量%，較佳地約1至30重量%。
本發明之醫藥製劑的施予方法並不特別受限，且使用 能適於不同劑型、病患之年齡、性別及其他條件、疾病等級及類似者的方法以進行給藥。例如，口服給予藥片、丸、液體、懸浮劑、乳化劑、顆粒及膠囊。單獨靜脈內施予注射劑，或靜脈內施予注射劑與一般流質替代物(諸如葡萄糖、胺基酸及類似者)之混合物。如有必要，單獨進行肌內、皮內、皮下或腹膜內施予。直腸內施予栓劑。
雖然依據用途、病患之年齡、性別及其他條件、疾病等級及類似者適當地選擇本發明之醫藥製劑的劑量，但是活性成分化合物之量通常係約0.1至10 mg/天/kg體重。所欲地，製劑之單一給藥劑型含有約1至200 mg之該活性成分化合物。
本發明之化合物具有D2受體部分激動劑功效、5-HT2A受體拮抗劑功效及血清素攝取抑制功效(或血清素再攝取抑制功效)。
該D2受體部分激動劑功效抑制增強之多巴胺能性(DA)神經傳遞並促進降低之多巴胺能性神經傳遞，因此具有安定DA神經傳遞呈正常狀態之功能(多巴胺系統安定劑)。依據此功能，發展未引起副作用之對異常的DA神經傳遞之優異臨床改善功效(增強和降低DA神經傳遞)，例如對陽性和陰性症狀之改善功效、對認知損傷之改善功效、對抑鬱性症狀之改善功效等(參閱文獻Michio Toru：Clinical Psychiatry,vol.46,pages 855-864(2004) 、Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose：Brain Science,vol.25,pages 579-583(2004)及Harrison,T.S.and Perry,C.M.：Drugs 64：1715-1736,2004)。
5-HT2A受體拮抗劑功效減緩錐體外副作用、發展優異之臨床功效及能有效地改善例如陰性症狀、認知損傷、抑鬱性症狀、失眠及類似者(參閱文獻Jun Ishigooka and Ken Inada：Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,vol.4,pages 1653-1664(2001)、Mitsukuni Murasaki：Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,vol.1,pages 5-22(1998)、Pullar,I.A.et al.：Eur.J.Pharmacol.,407：39-46,2000及Meltzer,H.Y.et al.：Prog.Neuro-psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1159-1172,2003)。
血清素攝取抑制功效(或血清素再攝取抑制功效)能有效地改善例如抑鬱性症狀(參閱文獻Mitsukuni Murasaki：Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,vol.1,pages 5-22(1998))。
本發明之化合物於所有上述3種功效上係優異的，或於該等功效之一或二者上係顯著優異的。
此外，本發明之化合物中，某些化合物除了具有上述之功效外亦具有α1受體拮抗劑功效。該α1受體拮抗劑功效能有效地改善精神分裂症之陽性症狀(參閱文獻Svensson,T.H.：Prog.Neuro-psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1145-1158,2003)。
因此，本發明之化合物對精神分裂症和其他中樞神經系統疾病具有廣泛之治療光譜並顯現優異之臨床功效。
於是，本發明之化合物、藥物及醫藥組成物能非常有效地改善各種不同之中樞神經系統疾病，其包括精神分裂症、抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症、情緒性障礙、精神病、心境障礙、雙相性情感障礙(例如第I型雙相性情感障礙和第II型雙相性情感障礙)、狂躁、抑鬱、內生性抑鬱、重度抑鬱、憂鬱症性和抗治療性抑鬱、心境惡劣性障礙、循環情感性精神障礙、焦慮症(例如恐慌性攻擊、恐慌症、曠野恐慌症、社會恐慌症、強迫觀念與行為障礙、創傷後應激性精神障礙、廣泛性焦慮症、急性應激性疾病等)、軀體病樣精神障礙(例如歇斯底里、軀體化障礙、轉換障礙、疼痛症、疑病等)、人為性精神障礙、分離性精神障礙、性慾障礙(例如性功能障礙、性慾疾病、性覺醒障礙、勃起障礙等)、進食障礙(例如神經性厭食症、神經性暴食症等)、睡眠障礙、適應失調、藥物相關障礙(例如酒精濫用、酒精中毒及藥物成癮、興奮劑中毒、麻醉等)、苦樂感缺乏(例如苦樂感缺乏、苦樂感缺乏、醫源性苦樂感缺乏、精神或心理因素之苦樂感缺乏、與抑鬱有關之苦樂感缺乏、與精神分裂症有關之苦樂感缺乏等)、妄想、認知損傷、與Alzheimer氏症、Parkinson氏症及其他神經退化疾病有關之認知損傷、因Alzheimer氏症、Parkinson氏症及相關之神經退化疾病引起之認知損傷、精神分裂症性認知損傷、因抗治療性、頑固性或慢 性精神分裂症引起之認知損傷、嘔吐、暈動症、肥胖症、偏頭痛、疼痛、智力發育遲緩、孤獨症(autism)、Tourette氏精神障礙、抽搐、注意力不集中性過度反應症、行為紊亂、Down氏徵候群及類似者。
再者，本發明之化合物幾乎未顯現副作用且具有優異之可耐受性和安全性。
進一步，本發明之化合物於油(諸如芝麻油和苯甲酸苄酯)溶解性上具有顯著之優異性並可施用於油注射劑。本發明之化合物的油製劑顯現優異之血液濃度持續性。因本發明之化合物於血液中轉變為專利文件1所揭露之化合物(化合物(1))，本發明之化合物於長期維持具有所欲功效之化合物(1)的血液濃度上亦具有優異性。
此外，本發明之化合物易於結晶、於可操作性上具有優異性且亦具有優異之化學安定性。
此外，本發明之化合物(I)可顯現諸如減少給藥量、改善副作用、增強治療效果或類似者之功效，該等功效不能藉由給予至少一種臨床使用藥物之傳統治療而達成,該至少一種臨床使用藥物選自(1)情緒安定劑、(2)血清素再攝取抑制劑、(3)正腎上腺素再攝取抑制劑、(4)血清素和正腎上腺素再攝取抑制劑、或(5)抗抑鬱劑。
藉由參照不被解釋為限制之參考實施例、實施例及實驗實施例，本發明將更詳細地說明如下。
參考實施例1 合成7-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
令7-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(830 mg)懸浮於DMF(13 ml)中，加入甲醛(4.3 ml)和三乙胺(0.083 ml)並令混合物於80℃下經隔夜攪拌。經冷卻至室溫後，加入水並令混合物經乙酸乙酯萃取，置於硫酸鈉上乾燥且經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化以生成呈白色結晶之標的化合物(36 mg)。
參考實施例2 合成乙酸7-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將吡啶(0.049 ml)和乙醯氯(0.022 ml)加入至得自參考實施例1之7-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-1-羥 基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(37 mg)的二氯甲烷溶液中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化以生成呈無色油之標的化合物(26 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.20(s,6H),0.99(s,9H),2.10(s,3H),2.65-2.72(m,2H),2.83-2.89(m,2H),5.89(brs,2H),6.51-6.56(m,2H),6.99-7.04(m,1H)
參考實施例3 合成7-(4-氯丁氧基)-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
如參考實施例1所述之相同方法，合成該化合物。
參考實施例4 合成乙酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例2所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.03(m,4H),2.12(s,3H),2.64-2.72(m,2H),2.84-2.90(m,2H),3.63(t,J=6.2 Hz,2H),3.99(t,J=5.7 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.58(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.62(d,J=2.3 Hz,1H),7.08(d,J=8.2 Hz,1H)
參考實施例5 合成7-苄氧基-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
如參考實施例1所述之相同方法，合成該化合物。
參考實施例6 合成十四烷酸7-苄氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例2所述之相同方法，合成該化合物。
參考實施例7 合成十四烷酸7-羥基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲 酯
將10% Pd/C(53 mg)加入至得自參考實施例6之十四烷酸7-苄氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯(528 mg)的乙醇(10 ml)溶液中並令混合物經氫取代且於室溫下經攪拌2.5小時。過濾除去觸媒並令殘餘物於減壓下經濃縮且經中度壓力矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化。經減壓下濃縮後，令殘餘物自己烷-乙酸乙酯中再結晶析出以生成呈白色粉末之標的化合物(209 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.8 Hz,3H),1.20-1.35(m,20H),1.58-1.68(m,2H),2.35(t,J=7.6 Hz,2H),2.65-2.71(m,2H),2.82-2.88(m,2H),5.05(brs,1H),5.90(brs,2H),6.53(dd,J=2.4,8.1 Hz,1H),6.56(d,J=2.4 Hz,1H),7.03(d,J=8.1 Hz,1H)
參考實施例8 合成乙酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
令得自參考實施例4之乙酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯(339 mg)溶解於四氫呋喃(10 ml)中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(709 mg)且令混合物於室溫下經攪拌2天。將碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中並令混合物經攪拌和過濾，且令濾液經二氯甲烷萃取，置於硫酸鈉上乾燥並於減壓下經濃縮，且令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化且於減壓下經濃縮以生成呈無色油之標的化合物(299 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.94-2.04(m,4H),2.13(s,3H),3.60-3.68(m,2H),4.05-4.12(m,2H),6.32(brs,2H),6.53(d,J=9.5 Hz,1H),6.83(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.89(d,J=2.2 Hz,1H),7.46(d,J=8.6 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
參考實施例9 合成十四烷酸7-羥基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例8所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.8 Hz,3H),1.17-1.32(m,20H),1.55-1.70(m,2H),2.35(t,J= 7.6 Hz,2H),6.31(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.55-6.68(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.84-6.87(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
參考實施例10 合成(2-丁氧基乙氧基)乙酸7-苄氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將4-二甲基胺基吡啶(65.5 mg)加入至得自參考實施例5之7-苄氧基-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(760 mg)、(2-丁氧基乙氧基)乙酸(473 mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(771 mg)的二氯甲烷溶液(20 ml)中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化且於減壓下經濃縮，生成呈無色油之標的化合物(765 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(t,J=7.4 Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.50-1.59(m,2H),2.64-2.71(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.44(t,J=6.7 Hz,2H),3.57-3.63(m,2H),3.70-3.75(m,2H),4.18(s,2H), 5.06(s,2H),5.95(brs,2H),6.64-6.70(m,2H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.30-7.45(m,5H)
參考實施例11 合成(2-丁氧基乙氧基)乙酸7-羥基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例7所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(t,J=7.4 Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.52-1.61(m,2H),2.64-2.72(m,2H),2.81-2.88(m,2H),3.49(t,J=6.8 Hz,2H),3.62-3.67(m,2H),3.71-3.76(m,2H),4.19(s,2H),5.98(brs,2H),6.42-6.53(m,1H),6.57(dd,J=2.3,8.1 Hz,1H),6.65(d,J=2.3 Hz,1H),7.02(d,J=8.1 Hz,1H)
參考實施例12 合成十一碳-10-烯酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例10所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.40(m,10H),1.57-1.68(m,2H),1.90-2.07(m,6H),2.35(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.71(m,2H),2.83-2.89(m,2H),3.62(t,J=6.2 Hz,2H),3.98(t,J=6.8 Hz,2H),4.90-4.95(m,1H),4.95-5.02(m,1H),5.74-5.86(m,1H),5.91(brs,2H),6.58(dd,J=2.3,8.1 Hz,1H),6.61(d,J=2.3 Hz,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H)
參考實施例13 合成十四烷酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
將1-溴-4-氯丁烷(0.358 ml)和碳酸鉀(107 mg)加入至得自參考實施例9之十四烷酸7-羥基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯(208 mg)的二甲基甲醯胺溶液(5 ml)中並令混合物於室溫下經攪拌2天。將氯化銨水溶液加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮以生成粗產物。令粗產物經矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至2：1)純化以生成呈白色粉末之標的化合物(216 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.9 Hz,3H),1.18-1.33(m,20H),1.56-1.67(m,2H),1.94-2.04(m,4H),2.36(t,J=8.5 Hz,2H),3.61-3.66(m,2H),4.04-4.10(m,2H),6.33(brs,2H),6.53(d,J=9.4 Hz,1H),6.82(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.88(d,J=2.2 Hz,1H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.63(d,J=9.4 Hz,1H)
參考實施例14 合成(2-丁氧基乙氧基)乙酸7-羥基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例8所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=7.3 Hz,3H),1.22-1.38(m,2H),1.48-1.59(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.67-3.73(m,2H),4.18(s,2H),6.39(brs,2H),6.50(d,J=9.4 Hz,1H),6.81-6.87(m,1H),6.90-6.94(m,1H),7.42(d,J=8.5 Hz,1H),7.64(d,J=9.5 Hz,1H)
參考實施例15 合成二十二烷酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例12所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：088(t,J=6.8 Hz,3H),1.19-1.35(m,36H),1.58-1.68(m,2H),1.89-2.03(m,4H),2.35(t,J=7.6 Hz,2H),2.64-2.72(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.62(t,J=6.2 Hz,2H),3.98(t,J=5.6 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.58(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.60(d,J=2.3 Hz,1H),7.07(d,J=8.2 Hz,1H)
參考實施例16 合成十一碳-10-烯酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如參考實施例8所述之相同方法，合成該化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.39(m,10H),1.57-1.67(m,2H),1.95-2.05(m,6H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H ),3.61-3.66(m,2H),4.04-4.10(m,2H),4.90-4.95(m,1H),4.95-5.01(m,1H),5.74-5.85(m,1H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.83(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.88(d,J=2.2 Hz,1H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
參考實施例17 合成7-(4-溴丁氧基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
將1,4-二溴丁烷(0.75 ml)和碳酸鉀(0.35 g)加入至7-羥基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4 g)之DMF溶液(20 ml)中並令混合物於60℃下經攪拌6小時。經冷卻至室溫後，將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層經水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：1→50：1)純化以生成呈無色固體之標的化合物(0.6 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,s),1.88-1.98(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.47(2H,s),3.48(2H,t,J=6.6Hz),3.97(2H,t,J=6.0Hz),6.32(1H,d,J=2.5Hz),6.57(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),8.11(1H,brs)
參考實施例18 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
將1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪氫氯化物(0.52 g)和碳酸鉀(0.64 g)加入至得自參考實施例17之7-(4-溴丁氧基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.6 g)的DMF溶液(20 ml)中並令混合物於60℃下經攪拌6小時。經冷卻至室溫後，將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層經水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：1→50：1)純化並自乙醇結晶析出以生成呈白色粉末之標的化合物(0.33 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,s),1.68-1.78(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.46(2H,s),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.72(4H,m),3.19(4H,m),3.98(2H,t,J=6.2Hz),6.30(1H,d,J=2.5Hz),6.59(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,brs)
參考實施例19 合成十二烷酸碘甲酯
將碘化鈉(1.45 g)加入至十二烷酸氯甲酯[61413-67-0](800 mg)之二氯甲烷(10 ml)和乙腈(10 ml)的溶液中並令混合物於室溫下經攪拌3天。減壓下蒸發溶劑，加入水並令混合物經二氯甲烷萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑以生成十二烷酸碘甲酯(1.05 g)。
油：褐色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),1.20-1.40(16H,m),1.50-1.70(2H,m),2.30-2.40(2H,m),5.91(2H,s)
實施例1 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
將37%甲醛水溶液(3.7 ml)和三乙胺(0.05 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]- 3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1 g)的DMF(10 ml)溶液中並令混合物於80℃下經加熱20小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮與7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮之混合物(1 g,3：2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.48-2.55(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.66-2.78(4H,m),2.78-2.85(1.2H,m),2.86-2.92(0.8H,m),3.14-3.25(4H,m),3.94-4.40(2H,m),5.36(1.2H,s),6.31(0.4H,d,J=2.3Hz),6.53(0.4H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.58(0.6H,dd,J=2.4,8.2Hz),6.86(0.6H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=7.2Hz),7.20-7.80(1H,m),7.27(1H,t,J=8.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.74-7.80(0.4H,br)
實施例2 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-苄氧基甲基-1H-喹啉-2-酮
實施例3 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-苄氧基甲氧基-喹啉
令如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(1.0 g,2.31毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(THF)(20 ml)中並於氮氣下加入氫化鈉(55%油)(0.15 g,3.44毫莫耳)且令混合物於加熱和回流下經攪拌30分鐘。令混合物經冰冷卻，加入苄基氯甲基醚(0.48 ml,3.46毫莫耳)且令混合物於室溫下經攪拌3小時。將冰水加入至反應混合物中以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)純化。令第一級分於減壓下經濃縮以生成呈無色油之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-苄氧基甲氧基-喹啉(0.15 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.83(2H,m),1.88-1.97 (2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.79(4H,m),3.15-3.25(4H,m),4.14(2H,t,J=6.5Hz),4.83(2H,s),5.78(2H,s),6.80(1H,d,J=8.5Hz),6.89(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.04(1H,dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz),7.21(1H,d,J=2.5Hz),7.24-7.43(8H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz)
令第二級分於減壓下經濃縮至乾燥狀態以生成呈白色無定形固體之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-苄氧基甲基-1H-喹啉-2-酮(0.86 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.81(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.78(4H,m),3.13-3.25(4H,m),4.09(2H,t,J=6.0Hz),4.67(2H,s),5.84(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=2.0Hz),7.22-7.46(9H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=9.5Hz)
實施例4 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-苄氧基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
令如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.0 g,2.30毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(THF)(20 ml)中並於氮氣下加入氫化鈉(55%油)(0.15 g,3.44毫莫耳)且令混合物於加熱和回流下經攪拌30分鐘。令混合物經冰冷卻，加入苄基氯甲基醚(0.48 ml,3.46毫莫耳)且令混合物於室溫下經攪拌3小時。將冰水加入至反應混合物中以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)純化且於減壓下經濃縮以生成呈淡黃色油之標的化合物(產率0.95 g,74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.90(4H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.59-2.76(6H,m),2.78-2.85(2H,m),3.13-3.24(4H,m),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.66(2H,s),5.44(2H,s),6.08(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.0Hz),6.89(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.00(1H,d,J=2.5Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.23-7.43(8H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例5 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯
令如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.0 g,2.30毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(THF)(20 ml)中並於氮氣下加入氫化鈉(55%油)(0.11 g,2.52毫莫耳)且令混合物於加熱和回流下經攪拌30分鐘。令混合物冷卻至-70℃，加入碳酸氯甲酯苯酯(0.64 g,3.43毫莫耳)且令混合物於-70℃下經攪拌3小時。將水加入至反應混合物中以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)純化且於減壓下經濃縮以生成呈無色油之標的化合物(產率0.95 g,74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.91(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.85-2.92(2H,m),3.14-3.24(4H,m),4.01(2H,t,J=6.5Hz),6.06(2H,s),6.62(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.75(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.19-7.29(5H,m),7.34-7.44(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例6 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-(三級丁基二甲基矽烷氧基甲基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
將37%甲醛水溶液(5.5 ml)和催化用量之三乙胺(0.08 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.5 g)的二甲基甲醯胺(DMF)溶液(15 ml)中並令混合物於80℃下經攪拌20小時。經冷卻至室溫後，將水加入至反應混合物中。藉由過濾收集所得之不溶物並經乾燥且溶解於二氯甲烷(15 ml)中。加入咪唑(0.313 g)和三級丁基氯二甲基矽烷(0.519 g)並令混合物於室溫下經攪拌1.5小時。加入甲醇並令混合物經濃縮。經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至2：1)純化以生成呈無色無定形固體之標的化合物(產率550 mg,41.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.14(6H,s),0.90(9H,s),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.92(2H,m),2.42(2H,t,J=7.5Hz),2.58-2.64(2H,m),2.68-2.76(4H,m),2.78-2.84(2H,m),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.3Hz),5.45(2H,s),6.58(1H,dd,J=8.2Hz,2.5Hz),6.76(1H,dd,J=7.6Hz,0.6Hz),7.00-7.04( 2H,m),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.42(2H,m),7.54(1H,d,J=8.1Hz)
實施例7 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例5描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.80(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.76(4H,m),3.14-3.23(4H,m),4.08-4.14(2H,m),6.46(2H,brs),6.53(1H,d,J=9.5Hz),6.84-6.91(2H,m),6.97(1H,d,J=2.0Hz),7.18-7.30(4H,m),7.35-7.43(4H,m),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz)
實施例8 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-(四氫哌喃-2-基氧甲基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.26 g)(其係與7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮之混合物)懸浮於二氯甲烷(10 ml)中，加入3,4-二氫-2H-哌喃(0.08 ml)，於攪拌和冰冷卻下加入對甲苯磺酸水合物(0.11 g)且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。於攪拌和冰冷卻下將碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中並令混合物經二氯甲烷萃取且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=60：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基氧)甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(180 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.80(10H,m),2.40-2.90(6H,m),2.72(4H,brs),3.20(4H,brs),3.40-4.00(2H,m),4.01(2H,t,J=6.2Hz),4.90-5.30(3H,m),6.58(1H,dd,J=8.2Hz,2.4Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz)
實施例9 合成哌啶-1-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將哌啶(0.5 ml)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.05 ml)加入至如實施例5描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯(0.29 g)的THF溶液(3 ml)中並令混合物於室溫下經攪拌16小時。加入水並令反應混合物經乙酸乙酯萃取，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力鹼性矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)純化以除去酚且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化以生成呈無色油之標的化合物(產率0.21 g,74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.62(6H,m),1.69-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.79(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.31-3.51(4H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.92(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.30 (1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
實施例10 合成哌啶-1-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
將哌啶(0.76 ml)加入至如實施例7描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯(0.44 g)的THF溶液(5 ml)中並令混合物於室溫下經攪拌3.5天。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力鹼性矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)純化以生成呈無色無定形固體之標的化合物(0.44 g，定量產率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.61(6H,m),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.14-3.25(4H,m),3.29-3.52(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,t,J=2.0Hz),7.23- 7.31(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例11 合成苯甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
令氫化鈉(55%油)(0.15 g,2.52毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(THF)(20 ml)並於氮氣下加入如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.0 g,2.30毫莫耳)且令混合物於加熱和回流下經攪拌25分鐘。令混合物冷卻至0℃，加入苯甲酸氯甲酯(0.627 g,3.67毫莫耳)且令混合物於室溫下經攪拌2.5小時。於冰冷卻下，將氯化銨水溶液加入至反應混合物以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至2：3)純化且於減壓下經濃縮以生成呈無色無定形固體之標的化合物(產率1.132 g,86.55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.75(m,2H),1.77-1.86(m,2H),2.44-2.51(m,2H),2.61-2.77(m,6H), 2.87-2.93(m,2H),3.11-3.22(m,4H),3.97(t,J=6.3 Hz,2H),6.17(brs,2H),6.61(dd,J=2.4,8.3 Hz,1H),6.74(d,J=2.4 Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),7.09(d,J=8.3 Hz,1H),7.27(dd,=7.7,7.7 Hz,1H),7.37-7.46(m,4H),7.51-7.58(m,2H),8.00-8.07(m,2H)
實施例12 合成苯甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.78(m,2H),1.81-1.91(m,2H),2.45-2.53(m,2H),2.63-2.75(m,4H),3.11-3.22(m,4H),4.07(t,J=6.3 Hz,2H),6.56(d,J=9.5Hz,1H),6.59(brs,2H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.98(d,J=2.2 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.44(m,4H),7.46(d,J=8.6 Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.65(d, J=9.5Hz,1H),8.02-8.07(m,2H)
實施例13 合成環戊烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將三乙胺(1.267 ml,9.09毫莫耳)加入至如實施例1描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(962 mg,2.066毫莫耳)、環戊烷羧酸(0.448 ml,4.13毫莫耳)及氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓(768 mg,4.55毫莫耳)的二氯甲烷溶液(20 ml)中並令混合物於室溫下經攪拌1小時。加入氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓(768 mg,4.55毫莫耳)並令混合物於回流下經加熱1小時。經冷卻至室溫後，將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。經中度壓力鹼性矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=1：3)純化且於減壓下經濃縮以生成呈無色油之標的化合物(產率261 mg,22.49%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.63(m,2H),1.63-1.79(m,4H),1.79-1.95(m,6H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.83(m,7H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.25(m,4H),3.98(d,J=6.2 Hz,2H),5.91(brs,2H), 6.57-6.61(m,2H),6.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.54(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例14 合成環己烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將吡啶(0.287 ml)加入至如實施例1描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(550 mg)的二氯甲烷溶液(15 ml)中，於攪拌和冰冷卻下加入環己烷碳醯氯(0.158 ml)且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至1：3)純化且於減壓下經濃縮。令殘餘物經鹼性矽膠管柱層析純化且於減壓下經濃縮至乾燥狀態以生成呈無色無定形固體之標的化合物(產率172 mg,25.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.32(m,3H),1.40-1.53(m,2H),1.57-1.65(m,1H),1.68-1.79(m,4H),1.81-1.96(m,4H),2.36(tt,J=3.6,11.2 Hz,1H), 2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.76(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.15-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.56-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.27(dd,J=7.7,7.7 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例15 合成2,2-二甲基丙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例11描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(s,9H),1.68-1.90(m,4H),2.48-2.55(m,2H),2.65-2.76(m,6H),2.82-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.97(t,J=6.2 Hz,2H),5.90(s,2H),6.57-6.62(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.7.7.7 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例16 合成正丁基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：{0.82(t,J=7.0Hz),0.94(t,J=7.0Hz)全部3H(1：1)},1.14-1.58(4H,m),1.64-1.91(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.96(5H,m),3.13-3.33(6H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),6.77(1H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=7.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例17 合成N-癸基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.34(14H,m),1.42-1.53(2H,m),1.69-1.89(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.77(6H,m),2.80-2.88(2H,m),3.12-3.25(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.85(1H,t,J=5.5Hz),5.91(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.86-6.91(1H,m),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
實施例18 合成2,2-二甲基丙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(s,9H),1.71-1.81(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.67-2.78(m,4H),3.15-3.24(m,4H),4.06(t,J=6.2 Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.80(d,J=2.2 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.88-6.91(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例19 合成丁酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例11描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(t,J=7.4 Hz,3H),1.63-1.79(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.99(t, J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例20 合成丁酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(t,J=7.4 Hz,3H),1.62-1.72(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.35(t,J=7.4 Hz,2H),2.54(t,J=7.4Hz,2H),2.65-2.78(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例21 合成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.36(16H,m),1.58-1.69(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.36(2H,t,J=7.6 Hz),2.52(2H,t,J=7.4 Hz),2.64-2.76(6H,m),2.82-2.90(2H,m),3.14-3.26(4H,br),3.98(2H,t,J=6.2 Hz),5.92(2H,brs),6.56-6.64(2H,m),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.07(1H,d,J=8.1 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.40(2H,dd,J=5.6,12.6 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例22 合成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
將三氟乙酸(TFA)(0.11 ml)加入至如實施例21描述之相同方法所合成之十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯(150 mg)的THF溶液(5 ml)中，隨後加入至2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(0.27 g)之THF溶液(3 ml)中且令混合物於室溫下經攪拌3天。將水和碳酸鈉加入至反應混合物中並令混合物經二氯甲烷萃取，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化以生成呈褐色油之標的化合物(產率50 mg,33.4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.34(16H,m),1.55-1.68(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.36(2H,t,J=7.5 Hz),2.50-2.60(2H,m),2.73(4H,m),3.20(4H,m),4.08(2H,t,J=5.3 Hz),6.34(2H,brs),6.52(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.5 Hz),6.86-6.92(2H,m),7.24-7.30(1H,m),7.40(2H,dd,J=5.6,10.9 Hz),7.45(1H,d,J=8.6 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例23 合成十六烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.8,3H),1.18-1.34(m,26H),1.57-1.80(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.53(t,J=7.5 Hz,2H),2.63-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.15-3.25(m,2H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.59(dd,J=2.3,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.3 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例24 合成辛酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t,J=6.9Hz,3H),1.19-1.35(m,8H),1.59-1.68(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.53(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.78(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.2,1H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例25 合成苯基乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.86(m,4H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.82-2.88(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.68(s,2H),3.85(t,J=6.2 Hz,2H),5.94(brs,2H),6.51(d,J=2.3 Hz,1H),6.58(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.88-6.92(m,1H),7.06(d,J=8.2 Hz,1H),7.23-7.34(m,6H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例26 合成苯基乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.88(m,4H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.78(m,4H),3.14-3.25(m,4H),3.67(s,2H),3.87(t,J=6.2 Hz,2H),6.35(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.72(d,J=2.1 Hz,1H),6.82(dd,J=2.1,8.6 Hz,1H),6.84-6.92(m,1H),7.22-7.31(m,6H),7.37-7.46(m,3H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例27 合成正丁基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.24-1.40(2H,m),1.43-1.53(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.89(2H,m),3.13-3.27(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.74-4.82(1H,m),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),6.79(1H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例28 合成N,N-二丁基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(3H,t,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.0Hz),1.13-1.58(8H,m),1.68-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.78(6H,m),2.80-2.89(2H,m),3.09-3.30(8H,m),3.98(2H,t,J=6.0Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.76(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例29 合成N-環己基甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.98(2H,m),1.07-1.30(3H,m),1.36-1.50(1H,m),1.59-1.80(7H,m),1.81-1.91(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.89(2H,m),3.05(2H,J=6.5Hz),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.84(1H,t,J=5.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.87-6.92(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例30 合成辛酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t,J=6.9 Hz,3H),1.16-1.33(m,8H),1.57-1.68(m,2H),1.74-1.96(m,4H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.52-2.63(m,2H),2.69-2.85(m,4H),3.15-3.29(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.1,8.6 Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例31 合成二十烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將亞硫醯氯(1.217 ml,16.77毫莫耳)加入至二十烷酸(1048 mg,3.35毫莫耳)之1,2-二氯乙烷溶液(6 ml) 中並令混合物於回流下經加熱且於減壓下經濃縮以生成醯基氯。將吡啶(1.357 ml,16.77毫莫耳)和上述之醯基氯加入至如實施例1描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(781 mg,1.677毫莫耳)的二氯甲烷溶液(15 ml)中並令混合物於室溫下經攪拌3小時。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)純化且於減壓下經濃縮。令殘餘物經鹼性矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)純化且於減壓下經濃縮至乾燥狀態以生成呈無色油之標的化合物(產率856 mg,67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.8 Hz,3H),1.19-1.35(m,32H),1.57-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6 Hz,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.3,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.3 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例32 合成環己烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.31(m,3H),1.39-1.52(m,2H),1.54-1.65(m,1H),1.67-1.82(m,4H),1.84-1.95(m,4H),2.31-2.41(m,1H),2.54(t,J=7.6 Hz,2H),2.65-2.79(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例33 合成(Z)-十八碳-9-烯酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.20-1.36(m,20H),1.58-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.93-2.07(m,4H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.79(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.99(t,J=6.3 Hz,2H),5.28-5.40(m,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.3.8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.3 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(t,J=7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例34 合成N-癸基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.16- 1.35(12H,m),1.42-1.53(4H,m),1.72-1.83(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.80(4H,m),3.13-3.28(6H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.87(1H,t,J=5.5Hz),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例35 合成正丁基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,t,J=7.5Hz),1.28-1.39(2H,m),1.43-1.53(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.78(4H,m),3.15-3.24(6H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz) ,4.88(1H,t,J=5.5Hz),6.32(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例36 合成正丁基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：{0.87(t,J=7.5Hz),0.94(t,J=7.5Hz)全部3H(1：1)},1.08-1.19(1H,m),1.26-1.43(2H,m),1.47-1.57(1H,m),1.72-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.79(4H,m),{2.82(s),2.92(s)全部3H(1：1)},3.12-3.25(5H,m),3.30(1H,t,J=7.5Hz),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.35(2H,s),6.52(1H,dd,J=1.5Hz,J= 9.5Hz),6.83(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=16.5Hz),7.25-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例37 合成環戊烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
將2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(509 mg)加入至如實施例13描述之相同方法所合成之環戊烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯(252 mg)的THF溶液(10 ml)中並令混合物於室溫下經攪拌2天。將水和碳酸鈉加入至反應混合物中並令混合物經二氯甲烷萃取，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化並再經NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化以生成呈無色無定形固體之標的化合物(產率38 mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.62(m,2H),1.62-1.95(m,10H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),2.67-2.83(m,5H),3.14-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.33 (brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.89(d,J=7.4 Hz,1H),7.27(t,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例38 合成N-十八烷基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.13-1.34(30H,m),1.43-1.53(2H,m),1.73-1.83(2H,m),1.85-1.965(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.79(4H,m),3.13-3.25(6H,m),4.12(2H,t,J=6.0Hz),4.85(1H,t,J=5.5Hz),6.33(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例39 合成(Z)-十八碳-9-烯酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.18-1.35(m,20H),1.57-1.68(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-2.04(m,6H),2.36(t,J=7.4 Hz,2H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.67-2.79(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),5.26-5.39(m,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(t,J=7.9 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例40 合成2-戊基庚酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例31描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t,6H),1.17-1.31(m,12H),1.37-1.49(m,2H),1.55-1.78(m,4H),1.79-1.89(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.82-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.97(t,J=6.2 Hz,2H),5.94(brs,2H),6.59(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.63(d,J=2.3 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例41 合成二十烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.8 Hz,3H),1.18-1.33(m,32H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.67-2.77(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.1,8.6 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例42 合成十六烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.18-1.32(m,24H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.95(m,4H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.66-2.78(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H), 7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.44(d,J=9.5 Hz,1H),7.55(d,J=8.6 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例43 合成N-十五烷基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.33(24H,m),1.42-1.53(2H,m),1.72-1.83(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.78(4H,m),3.14-3.24(6H,m),411(2H,t,J=6.0Hz),4.86(1H,t,J=5.5Hz),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.39(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.29(1H,m),7.37-7.44(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例44 合成N-甲基-N-十八烷基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.01-1.32(30H,m),1.33-1.43(1H,m),1.47-1.58(1H,m),1.72-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m)，{2.82(s),2.93(s)全部3H(1：1)},3.12-3.24(5H,m),3.25-3.32(1H,m),4.09(2H,t,J=5.5Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,dd,J=2.0Hz,J=9.5Hz),6.83(1H,d,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=17.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,dd,J=4.0Hz,J=9.5Hz)
實施例45 合成N,N-二丁基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.72(3H,t,J=7.5Hz),0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.06-1.19(2H,m),1.24-1.42(4H,m),1.48-1.59(2H,m),1.72-1.83(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.83(4H,m),3.12(2H,t,J=7.5Hz),3.15-3.23(4H,m),3.26(2H,J=7.5Hz),4.09(2H,t,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.25-7.31(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例46 合成N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.80(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(6H,m),2.79-2.89(5H,m),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.75(1H,d,J=4.0Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例47 合成N,N-二甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.83-2.91(2H,m),2.88(3H,s),2.95(3H,s),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例48 合成十八烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將4-二甲基胺基吡啶(33.6 mg,0.275毫莫耳)加入至如實施例1描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(640 mg,2.066毫莫耳)、十八烷酸(587 mg,2.062毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯 亞胺氫氯化物(395 mg,2.062毫莫耳)的二氯甲烷溶液(20 ml)中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。經中度壓力矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化並再經鹼性矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化且於減壓下經濃縮以生成呈無色油之標的化合物(產率649 mg,64.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.9 Hz,3H),1.18-1.35(m,28H),1.59-1.68(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.65-2.76(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.2 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例49 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯乙酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.2 Hz),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.4 Hz),2.65-2.73(2H,m),2.72(4H,m),2.86(2H,t,J=7.2 Hz),3.14-3.24(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.25(2H,q,J=7.2 Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.3 Hz),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=8.1 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.37-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1 Hz)
實施例50 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯乙酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H,t,J=7.1 Hz),1.72-1.84(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.56(2H,t,J=7.4 Hz),2.70-2.80(4H,m),3.16-3.26(4H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.26(2H,q,J=7.1 Hz),6.35(2H,brs),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.88-6.95(2H,m),7.27(1H,t,J =7.8 Hz),7.37-7.41(2H,m),7.44(1H,d,J=8.6 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例51 合成N-乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.69-1.80(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.61-2.79(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.09-3.31(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.73-4.84(1H,m),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),690(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例52 合成N,N-二乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.19(6H,m),1.66-1.79(2H,m),1.80-1.91(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.82-2.90(2H,m),3.14-3.38(8H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例53 合成N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.84(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),{2.82(s),2.84(s)全部3H(1：1)},3.13-3.26(4H,m),4.12(2H,t,J=6.0Hz),4.76-4.86(1H,m),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.15(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例54 合成2-戊基庚酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(t,J=6.5 Hz,6H),1.13-1.24(m,12H),1.37-1.48(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.71-1.81(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.33-2.43(m,1H),2.54(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.79(m,4H),3.13-3.26(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.36(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.83(dd,J=2.1,8.6 Hz,1H),6.87-6.93(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
實施例55 合成N-乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),3.13-3.30(6H,m),4.12 (2H,t,J=6.0Hz),4.80-4.89(1H,m),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.13-7.17(1H,m),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例56 合成N,N-二甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.78(4H,m),2.86(3H,s),2.96(3H,s),3.15-3.24(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.35(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz ),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例57 合成N,N-二乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.0Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.72-1.82(2H,m),1.84-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.808(4H,m),3.11-3.26(6H,m),3.34(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例58 合成己酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t,J=6.8 Hz,3H),1.25-1.33(m,4H),1.58-1.69(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.4 Hz,2H),2.67-2.78(m,4H),3.15-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.84-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例59 合成癸酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例11描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t,J=6.8 Hz,3H),1.17-1.32(m,12H),1.57-1.68(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.78(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(d,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H)
實施例60 合成十八烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.8 Hz,3H),1.18-1.33(m,28H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例61 合成乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
令乙酸7-(4-氯丁氧基)-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯(299mg)、1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪氫氯化物(235 mg)、碳酸鉀(319 mg)及碘化鈉(152 mg)懸浮於DMF(5 ml)中並於70℃下經攪拌3小時且再於80℃下經攪拌4小時。經冷卻至室溫後，將氯化銨水溶液加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下經濃縮。令殘餘物經中度壓力矽膠管柱層 析(己烷：乙酸乙酯=1：0至1：9)純化並再經鹼性矽膠管柱層析純化且於減壓下經濃縮以生成呈無色無定形固體之標的化合物(132 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.83(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.13(s,3H),2.54(t,J=7.4 Hz,2H),2.68-2.77(m,4H),3.15-3.24(m,4H),4.09(t,J=6.3 Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.85(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.87-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例62 合成N-苄基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.80(2H,m),1.82-1.92 (2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(4H,m),3.11-3.24(4H,m),4.07(2H,t,J=6.0Hz),4.41(2H,t,J=6.0Hz),5.26(1H,t,J=6.0Hz),6.37(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.0Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.23-7.34(6H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.43(1H,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例63 合成N-環己基甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.97(2H,m),1.02-1.28(3H,m),1.36-1.50(1H,m),1.54-1.84(7H,m),1.86-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.81(4H,m),3.05(2H,t,J=6.5Hz),3.13-3.27(4H,m) ,4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.90(1H,t,J=6.0Hz),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.16(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例64 合成{7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲氧羰基胺基}乙酸甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.84(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.81(4H,m),3.12-3.27(4H,m),3.74(3H,s),4.00(2H,d,J=5.5Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),5.34-5.44(1H,m),6.36(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例65 合成十四烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例61描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.18-1.33(m,20H),1.58-1.68(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例66 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
令2,2,2-三氟乙醇(0.10 ml)於氮氣下溶解於無水THF(3 ml)中並於冰冷卻下加入氫化鈉(約55%油)(60 mg)。令反應混合物於室溫和氮氣下經攪拌30分鐘。令所得之溶液再次經冰冷卻並於氮氣下藉由使用插管加入得自實施例5之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯(0.25 g)的無水THF溶液(3 ml)。令反應混合物於室溫和氮氣下經攪拌18小時。將冰水加入至反應混合物中以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且經過濾濃縮。令所得之殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化以生成呈無色油之標的化合物(90 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.93(4H,m),2.47-2.56(2H,m),2.64-2.76(6H,m),2.80-2.87(2H,m),3.13-3.25(4H,m),3.93-4.14(4H,m),5.42(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.86-6.91(2H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.28(1H,m),7.37(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
實施例67 合成嗎啉-4-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.82(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.16-3.34(4H,m),3.37-3.73(8H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),6.37(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.09(1H,d,J=2.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)
實施例68 合成癸酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例11描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.20-1.34(m,12H),1.58-1.68(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6 Hz,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.2 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例69 合成苄氧基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.79(2H,m),1.81-1.92(2H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.74(4H,m),3.07-3.21(4H,m),4.05(2H,d,J=6.0Hz),4.85(2H,s),6.37(2H,s),6.46(1H,d,J=9.5Hz),6.80-6.88(2H,m),7.03(1H,d,J=2.0Hz),7.23-7.45(9H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=9.5Hz),8.11(1H,s)
實施例70 合成己酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例11描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.9 Hz,3H),1.26-1.34(m,4H),1.59-1.69(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.53(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.2 Hz,1H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例71 合成N-環己基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.22(3H,m),1.24-1.41(2H,m),1.52-1.97(9H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.82(4H,m),3.11-3.28(4H,m),3.45-3.59(1H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.83(1H,d,J=8.0Hz),6.31(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.14(1H,brs),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=9.5Hz)
實施例72 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.4 Hz),2.64-2.78(6H,m),2.86(2H,t,J=7.0 Hz),3.14-3.24(4H,br),3.83(3H,s),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),5.95(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.4,8.2 Hz),6.69(1H,d,J=2.2 Hz),6.90(1H,d,J=7.4 Hz),7.06(1H,d,J=8.2 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例73 合成({7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲氧羰基}甲基胺基)乙酸甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的 化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.83(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.50-2.60(2H,m),2.66-2.81(4H,m),{2.92(s),3.02(s)全部3H(1：1)},3.14-3.27(4H,m),{3.53(s),3.74(s)全部3H(1：1)},3.91(1H,s),4.06(1H,s),4.07-4.17(2H,m),6.33(1H,s),6.38(1H,s),{6.50(d,J=9.5Hz),6.52(d,J=9.5Hz全部1H(1：1)},6.80-6.86(1H,m),{6.88(brs),6.90(brs)全部1H(1：1)},{6.98(d,J=2.0Hz),7.06(d,J=2.0Hz)全部1H(1：1)},7.24-7.30(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),{7.61(d,J=9.5Hz),7.63(d,J=9.0Hz)全部1H(1：1)}
實施例74 合成十一碳-10-烯酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例61描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.38(m,10H),1.58-1.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.86-1.95(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.15-3.24(m,4H ),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),4.88-4.94(m,1H),4.94-5.02(m,1H),5.73-5.85(m,1H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例75 合成N-十八烷基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.35(30H,m),1.42-1.54(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.78(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.12-3.27(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.79(1H,t,J=5.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例76 合成N-十五烷基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.35(24H,m),1.43-1.53(2H,m),1.69-1.80(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.14-3.25(6H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.80(1H,t,J=5.5Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例77 合成2-甲基丁酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(t,J=7.4 Hz,3H),1.17(d,J=7.0 Hz,3H),1.42-1.55(m,1H),1.64-1.92(m,5H),2.43(m,1H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.79(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.90(d,J=7.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.3 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8 Hz,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例78 合成2-甲基己酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t,J=6.9 Hz,3H),1.16(d,J=7.0 Hz,3H),1.23-1.32(m,4H),1.36-1.48(m,1H),1.58-1.79(m,3H),1.79-1.89(m,2H),2.43- 2.56(m,3H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.90(d,J=7.5 Hz,1H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.38(d,J=5.6 Hz,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例79 合成N-甲基-N-十八烷基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.10-1.34(30H,m),1.38-1.57(2H,m),1.68-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.79(6H,m),2.81-2.95(5H,m),3.13-3.31(6H,m),3.99(2H,t,J=5.5Hz),5.93(2H,s),6.59(1H,d,J=8.0Hz),6.77(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例80 合成N-苄基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.89(4H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(6H,m),2.86(2H,t,J=7.5Hz),3.13-3.25(4H,m),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.40(2H,t,J=6.0Hz),5.10-5.18(1H,m),5.97(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.35(6H,m),7.37-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例81 合成2-甲基戊酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=7.2 Hz,3H),1.16(d,J=7.0 Hz,3H),1.28-1.46(m,3H),1.61-1.68(m,1H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.90(m,2H),2.45-2.56(m,3H),2.64-2.78(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.12-3.25(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.56-6.62(m,2H),6.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.38(d,J=5.5 Hz,1H),7.41(d,J=5.5 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例82 合成十四烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.20-1.33(m,20H),1.57-1.68(m,2H),1.69-1.79(m, 2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6 Hz,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.60(dd,J=2.2,8.1 Hz,1H),6.62(d,J=2.2 Hz,1H),6.90(d,J=9.0 Hz,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6 Hz,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例83 合成N-環己基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.21(4H,m),1.25-1.43(2H,m),1.63-1.93(8H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.78(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.14-3.26(4H,m),3.46-3.58(1H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.71(1H,d,J=8.0Hz),5.91(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.90(1H,dd,J=0.5Hz,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz, J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例84 合成2,2-二甲基己酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(t,J=6.9 Hz,3H),1.14-1.29(m,4H),1.17(s,6H),1.47-1.54(m,2H),1.68-1.78(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.76(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.15-3.23(m,4H),3.97(d,J=6.3 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.2 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8 Hz,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例85 合成乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.12(s,3H),2.53(t,J=7.3 Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.99(t,J=6.2 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.60(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.63(d,J=2.3 Hz,1H),6.90(d,J=7.5 Hz,1H),7.07(d,J=8.2 Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6 Hz,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例86 合成嗎啉-4-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.78(6H,m),2.83-2.90(2H,m),3.13-3.25(4H,m),3.38-3.55(4H,m),3.56-3.74(4H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.94(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.74(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.39(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例87 合成2-甲基丁酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=7.5 Hz,3H),1.16(d,J=7.0 Hz,3H),1.42-1.54(m,1H),1.60-1.81(m,3H),1.85-1.95(m,2H),2.44(dt,J=7.0,7.0 Hz,1H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.79(m,4H),3.15-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H), 7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.3 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例88 合成2-甲基己酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81(t,J=7.0 Hz,3H),1.15(d,J=7.0 Hz,3H),1.18-1.29(m,4H),1.35-1.47(m,1H),1.59-1.81(m,3H),1.85-1.94(m,2H),2.44-2.58(m,3H),2.65-2.80(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例89 合成{7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲氧羰基胺基}乙酸甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.89(2H,m),3.14-3.24(4H,m),3.75(3H,s),3.97-4.05(4H,m),4.34(1H,t,J=5.0Hz),5.95(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.31(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例90 合成({7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲氧羰基}甲基胺基)乙酸甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.79(2H,m),1.81-1.91(2H,m),2.49-2.57(2H,m),2.63-2.78(6H,m), 2.81-2.90(2H,m),{3.64(s),3.75(s)全部3H(1：1)},3.14-3.25(4H,m),{3.64(s),3.75(s)全部3H(1：1)},3.93(s,1H),3.97-4.04(2H,m),4.06(1H,s),5.91(1H,s),5.96(1H,s),6.56-6.63(1H,m),{6.68(d,J=2.0Hz),6.77(d,J=2.0Hz)全部1H(1：1)},6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz),7.24-7.31(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例91 合成十五烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.17-1.35(m,22H),1.55-1.68(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.6 Hz,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.76(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.59(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.62(d,J=2.3 Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d, J=8.2 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例92 合成2-甲基庚酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(t,J=6.8 Hz,3H),1.16(d,J=7.0 Hz,3H),1.19-1.34(m,6H),1.34-1.47(m,1H),1.60-1.79(m,3H),1.79-1.90(m,2H),2.42-2.56(m,3H),2.64-2.78(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.12-3.26(m,4H),3.97(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例93 合成N-(3,3,3-三氟丙基)胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.79(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.29-2.43(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.61-2.77(6H,m),2.79-2.89(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.46(2H,dt,J=6.5Hz,J=6.5Hz),3.99(2H,t,J=6.0Hz),5.20(1H,t,J=6.0Hz),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
實施例94 合成2-甲基戊酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(t,J=7.2 Hz,3H),1.15(d,J=7.0 Hz,3H),1.23-1.45(m,3H),1.59-1.82( m,3H),1.85-1.95(m,2H),2.46-2.58(m,3H),2.65-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.4 Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),6.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.39(d,J=5.5 Hz,1H),7.42(d,J=5.5 Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例95 合成十七烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.9 Hz,3H),1.16-1.35(m,26H),1.57-1.68(m,2H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.90(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.52(d,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例96 合成呋喃-3-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.77(m,2H),1.78-1.88(m,2H),2.50(t,J=7.5 Hz,2H),2.63-2.75(m,6H),2.85-2.92(m,2H),3.12-3.23(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),6.09(brs,2H),6.60(dd,J=2.3,8.3 Hz,1H),6.71(d,J=2.3 Hz,1H),6.74-6.77(m,1H),6.87-6.91(m,1H),7.09(d,J=8.3 Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.43(m,3H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H),8.01-8.05(m,1H)
實施例97 合成N-(2-甲氧基乙基)胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.91(4H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.78(6H,m),2.81-2.91(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.33(3H,s),3.35-3.48(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),5.12-5.21(1H,m),5.92(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz),6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例98 合成N-呋喃-2-基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用如實施例5描述之相同方法和如實施例10描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯 苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.90(4H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.62-2.77(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.12-3.27(4H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),4.39(2H,d,J=6.0Hz),5.11-5.19(1H,m),5.95(2H,s),6.23(1H,brs),6.30(1H,brs),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.0Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.34(1H,brs),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例99 合成3-{7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲氧羰基胺基}-丙酸乙酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.73-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.49-2.59(4H,m),2.66-2.80(4H,m),3.15-3.27(4H,m),3.45-3.53(2H, m),4.07-4.15(4H,m),5.36-5.43(1H,m),6.32(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.11(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例100 合成(2-丁氧基乙氧基)乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(t,J=7.4 Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.53(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.45(t,J=7.7 Hz,2H),3.58-3.63(m,2H),3.71-3.76(m,2H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),4.22(s,2H),5.99(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=7.8 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例101 合成4-{7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲氧羰基胺基}丁酸甲酯
使用如實施例7描述之相同方法和如實施例9描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.95(6H,m),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m),3.116-3.31(6H,m),3.64(3H,s),4.11(2H,t,J=6.0Hz)5.06(1H,t,J=6.0Hz),6.32(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例102 合成1-甲基哌啶-4-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.06(m,10H),2.04(s,3H),2.28-2.40(m,1H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.63-2.82(m,8H),2.82-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.97(t,J=6.3 Hz,2H),5.93(brs,2H),6.56-6.62(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例103 合成2,2-二甲基己酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77(t,J=6.8 Hz,3H),1.09-1.20(m,10H),1.42-1.52(m,2H),1.68-1.95(m,4H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.66-2.78(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.33( brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.36-7.37(m,3H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例104 合成十五烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.8 Hz,3H),1.16-1.34(m,22H),1.57-1.67(m,2H),1.67-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.79(m,4H),3.13-3.25(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例105 合成4-甲基戊酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基) 丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(d,J=6.3 Hz,6H),1.51-1.63(m,3H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.24(m,4H),3.99(t,J=6.2 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例106 合成環庚烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.59(m,6H),1.64-1.79(m,6H),1.80-1.90(m,2H),1.90-1.99(m,2H), 2.48-2.59(m,3H),2.64-2.78(m,6H),2.82-2.90(m,2H),3.14-3.23(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.91(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.90(d,J=7.3 Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例107 合成苄氧基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例9描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.89(4H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.61-2.76(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.10-3.23(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.87(2H,s),6.00(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.73(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.42(8H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,brs)
實施例108 合成十七烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t,J=6.9 Hz,3H),1.17-1.33(m,26H),1.57-1.67(m,2H),1.69-1.82(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.36(t,J=7.5 Hz,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.67-2.77(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例109 合成N-(2-甲氧基乙基)胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.67-2.80(4H,m) ,3.16-3.25(4H,m),3.32(3H,s),3.36-3.47(4H,m),4.11(2H,d,J=6.0Hz),5.17-5.24(1H,m),6.33(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例110 合成N-呋喃-2-基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.82(2H,m),1.83-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.80(4H,m),3.13-3.28(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.39(2H,d,J=6.0Hz),5.19-5.29(1H,m),6.21(1H,d,J=3.0Hz),6.30(1H,d,J=3.0Hz),6.36(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.91(1H,m),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.33(1H,brs),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例111 合成N-苄基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.79(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.53(2H,t,J=7.0Hz),2.64-2.76(4H,m),{2.80(s),2.93(s)全部3H(1：1)},3.13-3.25(4H,m),4.02(1H,t,J=6.0Hz),4.08(1H,t,J=6.0Hz),4.37(1H,s),4.52(1H,s),6.41(1H,s),6.43(1H,s),6.52(1H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz),6.80-6.91(2H,m),{6.99-7.09(m),7.14-7.19(m)全部3H(1：1)},7.21-7.35(4H,m),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,dd,J=9.0Hz,J=9.0Hz)
實施例112 合成N-烯丙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.83(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.80(4H,m),3.13-3.26(4H,m),3.84(2H,t,J=5.5Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.91-5.01(1H,m),5.08-5.24(2H,m),5.77-5.90(1H,m),6.35(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.14(1H,brs),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例113 合成N-吡啶-2-基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.81(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.80(4H,m) ,3.12-3.25(4H,m),4.08(2H,t,J=6.0Hz),4.53(2H,d,J=5.0Hz),6.01(1H,t,J=5.0Hz),6.38(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),688(1H,d,J=7.5Hz),7.03-7.19(2H,m),7.21-7.30(2H,m),736-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.59-7.67(2H,m),8.40-8.57(1H,m)
實施例114 合成十一碳-10-烯酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.40(m,10H),1.54-1.68(m,2H),1.68-1.79(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.36(t,J=9.5 Hz,2H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.76(m,6H),2.83-2.96(m,2H),3.14-3.23(m,4H),3.99(t,J=6.3 Hz,2H),4.89-4.94(m,1H),4.94-5.02(m,1H),5.73-5.86(m,1H),5.92(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H)
實施例115 合成呋喃-3-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.81(m,2H),1.81-1.97(m,2H),2.52(dd,J=7.5 Hz,2H),2.62-2.78(m,4H),3.11-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.51(brs,2H),6.54(d,J=9.5 Hz,1H),6.74-6.77(m,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.89(d,J=7.6 Hz,1H),6.96(d,J=2.2 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,3H),7.46(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.64(d,J=9.5 Hz,1H),8.01-8.04(m,1H)
實施例116 合成N-苯乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.82(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(4H,m),2.81(2H,t,J=7.0Hz),3.13-3.26(4H,m),3.44-3.52(2H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),4.90(1H,t,J=5.5Hz),6.32(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.12-7.34(7H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例117 合成N-異丙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H,d,J=6.5Hz),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.78(4H,m),3.12-3.26(4H,m),3.78-3.90(1H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),4.93(1H,d,J=7.5Hz),6.29(2H,s),6.48(1H,d,J=9.5Hz),6.82(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz ),7.13(1H,brs),7.26(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz),7.35-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=9.5Hz)
實施例118 合成2-甲基庚酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81(d,J=6.8 Hz,3H),1.15(d,J=7.0 Hz,3H),1.17-1.30(m,6H),1.35-1.46(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.71-1.82(m,2H),1.82-1.98(m,2H),2.43-2.58(m,3H),2.66-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),4.07(d,J=6.2 Hz,2H),6.35(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.5 Hz,1H),6.85-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.5 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例119 合成環庚烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.58(m,6H),1.62-1.81(m,6H),1.84-1.97(m,4H),2.50-2.58(m,3H),2.67-2.79(m,4H),3.15-3.25(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=8.0,8.0 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例120 合成四氫哌喃-4-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.90(m,8H),2.52(t,J=7.4 Hz,2H),2.56-2.65(m,1H),2.65-2.77(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.37-3.45(m,2H),3.90-4.01(m,4H),5.94(brs,2H),6.57(d,J =2.2 Hz,1H),6.60(d,J=2.2,8.2 Hz,1H),6.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.07(d,J=8.2 Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6 Hz,1H),7.42d,J=5.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例121 合成丙二酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯三級丁酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(s,9H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.89(m,2H),2.52(d,J=7.4 Hz,2H),2.64-2.79(m,6H),2.83-2.90(m,2H),3.14-3.25(m,4H),3.35(s,2H),4.01(t,J=6.2 Hz,2H),5.96(brs,2H),6.00(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.67(d,J=2.3 Hz,1H),6.90(d,J=7.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.2 Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H)
實施例122 合成N-異丁基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-0.93(6H,m),1.69-1.82(3H,m),1.84-1.94(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.78(4H,m),3.03(2H,t,J=6.5Hz),3.13-3.25(4H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),5.09(1H,t,J=6.0Hz),6.32(2H,s),6.49(1H,d,J=9.5Hz),6.82(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=9.5Hz)
實施例123 合成4,4-二氟哌啶-1-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-2.07(8H,m),2.54(2H, t,J=7.5Hz),2.64-2.78(4H,m),3.13-3.25(4H,m),3.48-3.71(4H,m),4.10(2H,d,J=6.0Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.85(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)
實施例124 合成4,4,4-三氟丁酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.80(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.43-2.57(m,4H),2.62-2.77(m,8H),2.83-2.90(m,2H),3.13-3.24(m,4H),3.99(t,J=6.2 Hz,2H),5.95(brs,2H),6.57-6.63(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.08(d,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例125 合成N-呋喃-2-基甲基-N-甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.82(2H,m),1.84-1.94(2H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.78(4H,m),{2.84(s),2.97(s)全部3H(1：1)},3.13-3.26(4H,m),4.05(1H,d,J=6.0Hz),4.10(1H,t,J=6.0Hz),4.31(1H,s),4.49(1H,s),{6.02(d,J=2.5Hz),6.24(d,J=2.5Hz)全部1H(1：1)},{6.17(brs),6.32(brs)全部1H(1：1)},6.39(2H,s),6.52(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),{7.02(brs),7.12(brs)全部1H(1：1)},{7.19(brs),7.36(brs)全部1H(1：1)},7.24-7.31(1H,m),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例126 合成4-甲基戊酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(d,J=6.3 Hz,6H),1.50-1.62(m,3H),1.70-1.82(m,2H),1.86-1.95(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.66-2.79(m,4H),3.14-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.33(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例127 合成環丁烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.79(m,2H),1.80-2.03(m,4H),2.15-2.25(m,2H),2.25-2.37(m,2H), 2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.77(m,6H),2.83-2.89(m,2H),3.13-3.24(m,5H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),5.92(brs,2H),6.57-6.62(m,2H),6.90(d,J=7.5 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.38(d,J=5.6 Hz,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H)
實施例128 合成苯並呋喃-5-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.74(m,2H),1.75-1.86(m,2H),2.46(t,J=7.5 Hz,2H),2.58-2.71(m,4H),2.71-2.79(m,2H),2.82-2.93(m,2H),3.07-3.20(m,4H),3.96(t,J=6.3 Hz,2H),6.19(brs,2H),6.61(dd,J=2.3,8.3 Hz,1H),6.77(d,J=2.3 Hz,1H),6.79-6.83(m,1H),6.85-6.90(m,1H),7.10(d,J=8.3 Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.52(d,J=8.7 Hz,1H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H),7.65(d,J=2.2 Hz,1H),8.03(dd,J=1.7,8.7 Hz,1H),8.36(d,J=1.7 Hz,1H)
實施例129 合成N-甲氧基胺甲酸(7-{4-[4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)甲酯
如實施例10描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.82(2H,m),1.84-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.79(4H,m),3.13-3.26(4H,m),{3.51(s),3.73(s)全部3H(1：3)},4.07-4.17(2H,m),{6.33(s),6.39(s)全部2H(1：3)},6.48-6.53(1H,m),6.80-6.88(2H,m),{7.05(d,J=2.0Hz),7.13(d,J=2.0Hz)全部1H(3：1)},7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),{7.58(brs),7.83(brs)全部1H(1：3)},7.62(1H,d,J=9.5Hz)
實施例130 合成四氫哌喃-4-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.95(m,8H),2.54(t,J=7.5 Hz,2H),2.57-2.66(m,1H),2.67-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),3.34-3.43(m,2H),3.93(dt,J=3.6,7.6 Hz,2H),4.08(t,J=6.3 Hz,2H),6.35(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.39(d,J=5.5 Hz,1H),7.42(d,J=5.5 Hz,1H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例131 合成噻吩-2-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.76(m,2H),1.77-1.89(m,2H),2.50(t,J=7.5 Hz,2H),2.62-2.76(m,6H ),2.85-2.92(m,2H),3.10-3.23(m,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,2H),6.14(brs,2H),6.61(dd,J=2.3,8.2 Hz,1H),6.75(d,J=2.3 Hz,1H),6.86-6.91(m,1H),7.05-7.11(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.82(dd,J=1.2,3.8 Hz,1H)
實施例132 合成菸鹼酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例48描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.76(m,2H),1.77-1.88(m,2H),2.49(t,J=7.5 Hz,2H),2.61-2.78(m,6H),2.87-2.94(m,2H),3.10-3.24(m,4H),3.98(t,J=6.3 Hz,2H),6.19(brs,2H),6.62(dd,J=2.3,8.3 Hz,1H),6.72(d,J=2.3 Hz,1H),6.88(d,J=7.5 Hz,1H),7.10(d,J=8.3 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.35-7.42(m,3H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),8.30(ddd,J=2.0,2.0,8.0 Hz,1H),8.77(dd,J=1.7 Hz,4.9 Hz,1H),9.21-9.25(m,1H)
實施例133 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯4-硝基苯酯
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2.0 g)於氮氣下懸浮於無水THF(40 ml)中並加入氫化鈉(約55%油)(0.22 g)。令混合物於氮氣下經回流30分鐘。令所得之溶液冷卻至-70℃並藉由插管加入碳酸氯甲基-4-硝基苯酯(1.50 g)之無水THF溶液(20 ml)。令反應混合物於室溫下經攪拌3小時。將水加入至反應混合物中以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且經過濾濃縮。令所得之殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化以生成淡黃色無定形化合物成分(Rf值：0.62，乙酸乙酯，0.67 g)。令所得之化合物未經進一步純化而用於下一個反應步驟。
實施例134 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯十二烷酯
令1-十二烷醇(0.10 g)於氮氣下溶解於無水THF(5 ml)中並於攪拌和冰冷卻下加入氫化鈉(約55%油)(25 mg)。令反應混合物於室溫和氮氣下經攪拌30分鐘並隨後令混合物經冰冷卻。藉由使用插管對該混合物加入得自實施例133(0.33 g)之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯4-硝基苯酯的無水THF溶液(5 ml)。於氮氣下，令反應混合物於冰冷卻下經攪拌2小時並於室溫下經攪拌1小時。將水加入至反應混合物中以使反應中止並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥且經過濾濃縮。令所得之殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)純化以生成呈無色油之標的化合物(0.14 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.17-1.38(18H,m),1.59-1.70(2H,m),1.73-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.69-2.78(4H,m),3.16-3.24(4H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.18(2H,t,J=6.5Hz),6.35(2H,brs),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J =8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例135 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯癸酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例5描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.17-1.38(14H,m),1.62-1.70(2H,m),1.72-1.83(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.81(4H,m),3.12-3.26(4H,m),4.07-4.13(2H,m),4.18(2H,t,J=6.5Hz),6.35(2H,brs),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz)
實施例136 合成環丁烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.84(m,2H),1.84-2.05(m,4H),2.14-2.24(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.55(t,J=7.5 Hz,2H),2.65-2.80(m,4H),3.12-3.26(m,5H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.34(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.5 Hz,1H),6.87(d,J=2.2 Hz,1H),6.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.39(d,J=5.6 Hz,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),7.44(d,J=8.5 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例137 合成苯並呋喃-5-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.78(m,2H),1.78-1.92(m,2H),2.48(t,J=7.4 Hz,2H),2.59-2.74(m,4H),3.10-3.20(m,4H),4.07(t,J=6.2 Hz,2H),6.57(d,J=9.5 Hz,1H),6.61(brs,2H),6.76-6.81(m,1H),6.84(dd,J=2.1,8.6 Hz,1H),6.87(d,J=7.6 Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),7.27(dd,J=7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.47(d,J=8.6 Hz,1H),7.50(d,J=8.7 Hz,1H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H),7.62-7.69(m,2H),8.03(dd,J=1.7,8.7 Hz,1H),8.35(d,J=1.7 Hz,1H)
實施例138 合成4,4,4-三氟丁酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.43-2.58(m,4H),2.62-2.69(m,2H),2.69-2.79(m,4H),3.14-3.26(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.36(brs,2H),6.52(d,J=9.5 Hz,1H),6.83-6.88(m,2H),6.88-6.92(m,1H),7.27(dd,J= 7.9,7.9 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.46(d,J=8.3 Hz,1H),7.55(d,J=7.9 Hz,1H),7.64(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例139 合成N-(3,3,3-三氟丙基)胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例134描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.95(4H,m),2.30-2.44(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.65-2.82(4H,m),3.13-3.26(4H,m),3.48(2H,dt,J=6.5Hz,J=6.5Hz),4.04-4.14(2H,m),5.32-5.39(1H,m),6.31(2H,s),6.48(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=9.5Hz)
實施例140 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯(E)-3-苯基-烯丙酯
如實施例134描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.80(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.77(4H,m),3.12-3.24(4H,m),4.05-4.11(2H,m),4.34(1H,dd,J=1.0Hz,J=6.5Hz),4.83(1H,dd,J=1.0Hz,J=6.5Hz),6.16-6.30(1H,m),6.38(2H,brs),6.50(1H,dd,J=2.0Hz,J=9.5Hz),6.57-6.70(1H,m),6.80-6.85(1H,m),6.87(1H,brd,J=7.5Hz),6.93(1H,brs),7.20-7.46(9H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,dd,J=3.5Hz,J=9.5Hz)
實施例141 合成噻吩-2-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.82(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.52(t,J=7.5 Hz,2H),2.64-2.77(m,4H ),3.12-3.24(m,4H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),6.52-6.60(m,3H),6.84(dd,J=2.1,8.6 Hz,1H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.07(dd,J=3.8,4.9 Hz,1H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.38(d,J=5.6 Hz,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),7.45(d,J=8.6 Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.64(d,J=9.5 Hz,1H),7.82(dd,J=1.2,3.8 Hz,1H)
實施例142 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯癸酯
如實施例5描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.19-1.41(14H,m),1.62-1.80(4H,m),1.82-1.91(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.90(2H,m),3.14-3.24(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.17(2H,t,J=6.5Hz),5.94(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),6.69(1H,dd,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.25-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.40-7.43(1H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例143 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯己酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.90(12H,m),2.52(2H,t,J=7.4 Hz),2.60-2.80(6H,m),2.83-2.88(2H,m),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.18(2H,t,J=6.7 Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.4,8.2 Hz),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=8.3 Hz),7.20-7.30(1H,m),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例144 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯十六烷酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.90(32H,m),2.53(2H,t,J=7.4 Hz),2.64-2.78(6H,m),2.80-2.90(2H,m),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.17(2H,t,J=6.8 Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.3 Hz),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=8.3 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.35-7.45(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例145 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯庚酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0 Hz),1.22-1.40(6H,m),1.52-1.90(8H,m),2.53(2H,t,J =7.4 Hz),2.64-2.78(6H,m),2.86(2H,t,J=7.2 Hz),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.17(2H,t,J=6.8 Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.4,8.3 Hz),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=8.2 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1 Hz)
實施例146 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯環己酯
使用如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法和如實施例5描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.28(1H,m),1.29-1.41(2H,m),1.42-1.57(3H,m),1.68-1.82(4H,m),1.84-1.98(4H,m),2.53(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.80(4H,m),3.12-3.26(4H,m),4.09(2H,t,J=6.0Hz),4.64-4.72(1H,m),6.34(2H,s),6.49(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,dd,J=2.0Hz,8.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.92(1H,d,J=2.0Hz),7.23-7.30(1H,m ),7.36-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,d,J=9.5Hz)
實施例147 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯2,2,2-三氟乙酯
如實施例5描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.79(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.51(2H,t,J=7.5Hz),2.63-2.76(6H,m),2.81-2.90(2H,m),3.13-3.26(4H,m),3.99(2H,t,J=6.0Hz),4.55(2H,q,J=8.0Hz),6.00(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.5Hz,8.0Hz),6.65(1H,d,J=2.5Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.29(1H,m),7.37(1H,d,J=5.5Hz),7.39-7.43(1H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
實施例148 合成丙二酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯三級丁酯
如實施例22描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(s,9H),1.69-1.83(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.55(t,J=7.4 Hz,2H),2.67-2.79(m,4H),3.14-3.25(m,4H),3.35(s,2H),4.13(t,J=6.1 Hz,2H),6.37(brs,2H),6.51(d,J=9.5 Hz,1H),6.84(dd,J=2.2,8.6 Hz,1H),6.87-6.92(m,2H),7.27(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=9.5 Hz,1H)
實施例149 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯辛酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.40(8H,m),1.60-1.90(8H,m),2.53(2H,t,J=7.4 Hz),2.64-2.78(6H,m),2.86(2H,t,J=6.8 Hz ),3.20(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.17(2H,t,J=6.8 Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.2 Hz),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=8.1 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例150 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯環己酯
如實施例5描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.28(1H,m),1.29-1.41(2H,m),1.43-1.58(3H,m),1.68-1.79(4H,m),1.80-1.89(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.64-2.77(6H,m),2.82-2.89(2H,m),3.14-3.25(4H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.62-4.71(1H,m),5.94(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.69(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(1H,m),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.40-7.44(1H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz)
實施例151 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯丁酯
如實施例5描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H,t,J=7.4 Hz),1.34-1.46(2H,m),1.60-1.90(6H,m),2.52(2H,t,J=7.4 Hz),2.64-2.76(6H,m),2.82-2.88(2H,m),3.16-3.26(4H,br),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.19(2H,t,J=6.7Hz),5.94(2H,brs),6.59(1H,dd,J=2.3,8.2 Hz),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=8.0 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1 Hz)
實施例152 合成N-甲基-N-吡啶-2-基甲基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.81(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.47-2.58(2H,m),2.64-2.78(4H,m),{2.91(s),3.06(s)全部3H(1：1)},3.13-3.25(4H,m),4.00-4.10(2H,m),4.47(1H,s),4.65(1H,s),6.37(1H,brs),6.43(1H,brs),{6.48(d,J=9.5Hz),6.53(d,J=9.5Hz)全部1H(1：1)},6.78-6.97(2H,m),6.99-7.05(1H,m),7.13-7.21(1H,m),7.23-7.31(2H,m),7.36-7.47(3H,m),7.52-7.68(3H,m),{8.38(d,J=4.5Hz),8.54(d,J=4.5Hz)全部1H(1：1)}
實施例153 合成硫代嗎啉-4-羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯
如實施例14描述之相同方法，得到標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.82(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.45-2.52(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.58-2.64(2H,m),2.68-2.79(4H,m),3.15-3.26(4H,m),3.63-3.72(2H,m),3.73-3.83(2H,m),4.10(2H,d,J=6.5Hz),6.36(2H,s),6.52(1H,d,J= 9.5Hz),6.84(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.24-7.30(1H,m),7.37-7.47(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)
實施例154 合成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
使用得自參考實施例18之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮，藉由如實施例5描述之相同方法，合成標的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.32(22H,m),1.56-1.68(2H,m),1.68-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.35(2H,t,J=7.5 Hz),2.50-2.56(4H,m),2.68-2.76(4H,m),3.14-3.24(4H,m),3.99(2H,t,J=6.2 Hz),5.97(2H,brs),6.62-6.68(2H,m),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.20(1H,d,J=8.3 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.40(2H,dd,J=5.6,12.5 Hz),7.54(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例155 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
將37%甲醛水溶液(1.5 ml)和三乙胺(0.02 ml)加入至得自參考實施例18之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4 g)的DMF(10 ml)溶液中並令混合物於80℃下經加熱10小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮與7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮之混合物(0.46 g,1：3)。
無定形：無色
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.27(1.5H,s),1.29(4.5H,s),1.68-1.78(2H,m),1.78-1.90(2H,m),2.46(1.5H,s),2.48(0.5H,s),2.52(2H,t,J=7.4Hz),2.72(4H,m),3.19(4H,m),3.95-4.05(2H,m),5.41(0.5H,s),6.36(0.75H,d,J=2.5Hz),6.58(0.75H,dd,J=2.5,8.5Hz),6.64(0.25H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.87-6.92(1.25H,m),7.17( 0.75H,d,J=8.5Hz),7.18(0.25H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.32(0.75H,brs)
實施例156 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯癸酯
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-羥基甲基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(460 mg)(其係與得自實施例155之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮的混合物)懸浮於二氯甲烷(10 ml)中，加入吡啶(0.06 ml)和氯甲酸癸酯(103 mg)且令混合物於冰冷卻下經攪拌4小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經二氯甲烷萃取且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯癸酯(108 mg)。
無色油
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.40(20H,m),1.62-1.70(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.50-2.56(4H,m),2.73(4H,m),3.20(4H,m),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),4.17(2H,t,J=6.8 Hz),5.99(2H,s),6.65(1H,dd,J=2.4,8.5 Hz),6.71(1H,d,J=2.3 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.20(1H,d,J=8.4 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.1 Hz)
實施例157 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯
將60%氫化鈉(40 mg)於攪拌和冰冷卻下加入至得自參考實施例18之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.38 g)的THF(10 ml)溶液中並令混合物於回流下經加熱0.5小時。隨後於攪拌和冰冷卻下，逐滴加入碳酸苯酯氯甲酯(0.23 g)之THF(1 ml)溶液並令混合物於室溫下經隔 夜攪拌。於攪拌和冰冷卻下，將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：1)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯(130 mg)。
無色油
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,s),1.68-1.90(4H,m),2.46-2.56(2H,m),2.57(2H,s),2.68-2.78(4H,br),3.14-3.24(4H,br),4.02(2H,t,J=6.2 Hz),6.11(2H,s),6.68(1H,dd,J=2.4,8.5 Hz),6.75(1H,d,J=2.4 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.16-7.46(9H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例158 合成N-癸基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯
將60%氫化鈉(27 mg)於攪拌和冰冷卻下加入至得自參考實施例18之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基 )丁氧基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.21 g)的THF(10 ml)溶液中並令混合物於回流下經加熱0.5小時。隨後於攪拌和冰冷卻下，逐滴加入碳酸苯酯氯甲酯(0.17 g)之THF(1 ml)溶液且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。於攪拌和冰冷卻下，將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑。將癸胺(0.5 ml)加入至所得之殘餘物的THF(10 ml)溶液中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。於攪拌和冰冷卻下，將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成N-癸基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)-丁氧基]-4,4-二甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲酯(126 mg)。
黃色油
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=6.8 Hz),1.18-1.34(20H,m),1.42-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.48-2.56(4H,m),2.66-2.78(4H,br),3.12-3.24(6H,m),4.01(2H,t,J=6.1 Hz),4.76-4.84(1H,m),5.96(2H,s),6.64(1H,dd,J=2.3,8.5 Hz),6.81(1H,d,J=2.0 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.19(1H,d,J=8.5 Hz),7.24-7.30(1H,m),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例163 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯甲酯
於攪拌和冰冷卻下，將60%氫化鈉(18 mg)小量地加入至正己醇(50.5 mg)之四氫呋喃(5 ml)溶液中並令混合物於相同溫度下經攪拌0.5小時；於攪拌和冰冷卻下，將甲醇鈉(30 mg)加入至碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯(240 mg)之四氫呋喃(1 ml)溶液中；且，令混合物經攪拌3小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯甲酯(42 mg)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.72-1.84(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4 Hz),2.68-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),3.83(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.92(1H,d,J=2.0 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz ),7.36-7.46(3H,m),7.50(1H,d,J=8.0 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例165 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯丙酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色油之該化合物(產率78 mg,27.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.94(3H,t,J=7.4 Hz),1.58-1.84(4H,m),1.84-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5 Hz),2.66-2.80(4H,br),3.14-3.28(4H,br),4.09(2H,t,J=6.0 Hz),4.15(2H,t,J=6.7 Hz),6.34(2H,s),6.49(1H,d,J=9.5 Hz),6.83(1H,dd,J=2.1,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.0 Hz),7.26(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0 Hz),7.62(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例168 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]- 2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯丁酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色油之該化合物(產率47 mg,14.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.92(3H,t,J=7.4 Hz),1.32-1.44(2H,m),1.60-1.70(2H,m),1.72-1.84(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5 Hz),2.68-2.80(4H,br),3.16-3.26(4H,br),4.06-4.15(2H,m),4.20(2H,t,J=6.7 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.7 Hz),6.93(1H,d,J=2.1 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例170 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯異丁酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色油之該化合物(產率48 mg,14.6%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.94(6H,d,J=6.7 Hz),1.70-2.04(5H,m),2.55(2H,t,J=7.4 Hz),2.66-2.80(4H,br),3.14-3.24(4H,br),3.98(2H,d,J=6.6 Hz),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),6.35(2H,s),6.51(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.0 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.37-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.1 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例175 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯己酯
於攪拌和冰冷卻下，將60%氫化鈉(18 mg)小量地加入至正己醇(50.5 mg)之四氫呋喃(5 ml)溶液中並令混合物於相同溫度下經攪拌0.5小時，逐滴加入碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯苯酯(240 mg)之四氫呋喃(1 ml)溶液且令混合物於冰冷卻下經攪拌3小時。將水加入至反應 混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯己酯(30 mg)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.40(6H,m),1.60-1.72(2H,m),1.72-1.84(2H,m),1.84-2.00(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4 Hz),2.65-2.82(4H,br),3.10-3.28(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),4.19(2H,t,J=6.7 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.1 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.6 Hz)
實施例177 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯壬酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色油之該化合物(產率40 mg,10.8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.86(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.40(12H,m),1.60-1.70(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4 Hz),2.68-2.78(4H,br),3.14-3.28(4H,br),4.06-4.14(2H,m),4.18(2H,t,J=6.7 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.1,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.0 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例179 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯十四烷酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色無定形之化合物(產率33 mg,9.3%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.40(22H,m),1.55-1.95(6H,m),2.56(2H,t,J=7.4 Hz),2.68-2.80(4H,br),3.15-3.25(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),4.18(2H,t,J=6.7 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd, J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.0 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例180 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯十六烷酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色無定形之化合物(產率48 mg,15%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.87(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.38(26H,m),1.60-1.96(6H,m),2.55(2H,t,J=7.4 Hz),2.70-2.80(4H,br),3.16-3.24(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),4.18(2H,t,J=6.7 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.0 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.1 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
如上述實施例描述之相同方法，可合成下述表1所示 之化合物。
實施例371 合成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯
將碳酸銀(I)(0.76 g)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800 mg)的二甲基甲醯胺(30 ml)溶液中，加入十二烷酸氯甲酯[61413-67-0](1.15 g)並令混合物於60℃下經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯(22 mg)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.87(3H,t,J=7.1 Hz),1.16-2.10(18H,m),2.36(2H,t,J=7.5 Hz),2.58(2H,t,J=7.5 Hz),2.76(4H,br),3.21(4H,br),4.15(2H,t,J=6.3 Hz),6.25(2H,s),6.80(1H,d,J=8.7 Hz),6.90(1H,d,J=7.4 Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8 Hz),7.22(1H,d,J=2.3 Hz),Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8 Hz),7.96(1H,d,J=8.7 Hz)
實施例372 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯環己酯
將碳酸銀(I)(0.53 g)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(700 mg)的二甲基甲醯胺(20 ml)溶液中，加入碳酸氯甲酯環己酯[40510-86-9](0.68 g)並令混合物於60℃下經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽 膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯環己酯(60 mg)。
無定形：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.10-2.00(14H,m),2.56(2H,t,J=7.5 Hz),2.75(4H,br),3.21(4H,br),4.14(2H,t,J=6.3 Hz),4.64-4.74(1H,m),6.27(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7 Hz),6.90(1H,d,J=7.2 Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8 Hz),7.20-7.30(2H,m),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=8.9 Hz),7.96(1H,d,J=8.7 Hz)
實施例373 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯己酯
將碳酸銀(I)(0.56 g)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(730 mg)的二甲基甲醯胺(20 ml)溶液中，加入碳酸氯甲酯己酯[663597-51-1](0.72 g)且令混合物於60℃下經攪拌10小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃 取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯己酯(95 mg)。
油：黃色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.40(6H,m),1.60-1.70(2H,m),1.74-1.84(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.57(2H,t,J=7.6 Hz),2.76(4H,br),3.21(4H,br),4.14(2H,t,J=6.3 Hz),4.19(2H,t,J=6.7 Hz),6.27(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7 Hz),6.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8 Hz),7.23(1H,d,J=2.4 Hz),Hz),7.27(1H,t,J=7.9 Hz),7.35-7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8 Hz),7.96(1H,d,J=8.7 Hz)
實施例374 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯苯酯
將碳酸銀(I)(1.14 g)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b] 噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(1.5 g)的二甲基甲醯胺(50 ml)溶液中，加入碳酸氯甲酯苯酯[35180-03-1](1.42 g)且令混合物於60℃下經攪拌4小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯苯酯(20 mg)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.70-2.10(4H,m),2.59(2H,t,J=7.4 Hz),2.78(4H,br),3.22(4H,br),4.10-4.18(2H,m),6.38(2H,s),6.80-6.95(4H,m),7.08(1H,dd,J=2.4,8.8 Hz),7.18-7.45(7H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.9 Hz),8.00(1H,d,J=8.7 Hz)
實施例375 合成胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲基癸酯
將癸胺[2016-57-1](0.1 ml)加入至如實施例374描述之相同方法所合成之碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基- 哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲酯苯酯(20 mg)的THF(10 ml)溶液中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=2：1)純化以生成胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基氧甲基癸酯(18 mg)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.10-2.40(20H,m),2.58(2H,t,J=7.4 Hz),2.76(4H,br),3.16-3.26(6H,m),4.15(2H,t,J=6.3 Hz),4.83(1H,t,J=5.4 Hz),6.23(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7 Hz),6.90(1H,d,J=7.6 Hz),7.06(1H,dd,J=2.5,8.8 Hz),7.23(1H,d,J=2.4 Hz),Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8 Hz),7.95(1H,d,J=8.7 Hz)
實施例376 合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1-十二烷醯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於攪拌和冰冷卻下，將吡啶(0.11 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.3 g)的二氯甲烷(10 ml)溶液中，加入十二烷醯氯(0.24 ml)並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經二氯甲烷萃取且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1-十二烷醯基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4 g)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.40(16H,m),1.68-1.90(6H,m),2.54(2H,t,J=7.4 Hz),2.65-2.80(6H,m),2.80-2.88(2H,m),2.97(2H,t,J=7.6 Hz),3.16-3.26(4H,m),3.97(2H,t,J=6.2 Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,8.3 Hz),6.83(1H,dd,J=0.6,7.7 Hz),7.08(1H,d,J=8.3 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.37-7.43(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例377 合成7-(4-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(環己烷羰基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於攪拌和冰冷卻下，將吡啶(0.37 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例11)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1 g)的二氯甲烷(30 ml)溶液中，加入環己烷碳醯氯(0.46 ml)且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發溶劑且令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=9：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1-(環己烷羰基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.2 g)。
油：黃色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.20-2.25(14H,m),2.53(2H,t,J=7.5 Hz),2.64-2.78(6H,m),2.84-2.90(2H,m),3.12-3.24(5H,m),3.97(2H,t,J=6.2 Hz),6.59(1H,d,J=2.3Hz),6.63(1H,dd,J=2.4,8.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.4 Hz),7.08(1H,d,J=8.3 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz)
實施例378 合成乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基 ]喹啉-2-基酯
於攪拌和冰冷卻下，將三乙胺(4.0 ml)和乙醯氯(1.5 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(3.14 g)的二氯甲烷(32 ml)溶液中並令混合物於室溫下經攪拌39小時。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：乙酸乙酯=7：3→1：9)純化以生成乙酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]喹啉-2-基酯(1.24 g)。
油：黃色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.62-1.81(2H,m),1.81-2.00(2H,m),2.39(3H,s),2.54(2H,t,J=7.5 Hz),2.67-2.86(4H,m),3.10-3.29(4H,m),4.15(2H,t,J=6.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.5 Hz),7.05(1H,d,J=8.5 Hz),7.10-7.29(3H,m),7.29-7.48(2H,m),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,d,J=8.5 Hz)
實施例379 合成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯
於攪拌和冰冷卻下，將三乙胺(0.77 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800 mg)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，加入十二烷醯氯(1.1 ml)且令混合物於室溫下經攪拌4小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化以生成十二烷酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯(1.34 g)。
油：黃色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.20-1.50(16H,m),1.72-1.86(4H,m),1.86-1.98(2H,m),2.55(2H,t,J=7.6 Hz),2.66(2H,t,J=7.6 Hz),2.75(4H,br),3.20(4H,br),4.14(2H,t,J=6.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.5 Hz),7.04(1H,d,J=8.6 Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,8.9 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.33(1H,d,J=2.4 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.55(1H,d,J=8.1 Hz),7.71(1H,d,J=9.0 Hz),8.14(1H,d,J=8.6 Hz)
實施例380 合成環己烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯
於攪拌和冰冷卻下，將三乙胺(0.64 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800 mg)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，加入環己烷碳醯氯(0.49 ml)且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=4：1)純化以生成環己烷羧酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯(1.08 g)。
油：黃色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.20-2.20(14H,m),2.54(2H,t,J=7.5 Hz),2.60-2.80(5H,m),3.20(4H,br),4.08-4.18(2H,m),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),7.01(1H,d,J=8.6 Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.9 Hz),7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.34(1H,d,J=2.4 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0 Hz),7.70(1H,d,J=8.9 Hz),8.12(1H,d,J=8.6 Hz)
實施例381 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯己酯
於攪拌和冰冷卻下，將三乙胺(0.65 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800 mg)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，且於室溫下隔夜加入氯甲酸己酯(0.6 g)。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：2)純化以生成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯己酯(1.09 g)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.91(3H,t,J=7.0 Hz),1.30-1.50(6H,m),1.70-1.84(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5 Hz),2.72(4H,br),3.20(4H,br),4.15(2H,t,J=6.4 Hz),4.30(2H,t,J=6.7 Hz),6.90(1H,dd,J=0.4,7.6 Hz),7.08(1H,d,J=8.6 Hz),7.20(1H,dd,J=2.4,8.9 Hz),7.27(1H,t,J =7.8 Hz),7.33(1H,d,J=2.4 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=8.0 Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,d,J=8.6 Hz)
實施例382 合成二乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯
於攪拌和冰冷卻下，將三乙胺(0.65 ml)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(800 mg)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，加入二乙基胺甲醯基氯化物(0.5 g)且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=20：1)純化以生成二乙基胺甲酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉-2-基酯(120 mg)。
油：無色
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.23(3H,t,J=7.1 Hz),1.30(3H,t,J=7.1 Hz),1.72-1.84(2H,m),1.86-1.98(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5 Hz),2.73(4H,br), 3.20(4H,br),3.43(2H,q,J=7.0 Hz),3.52(2H,q,J=7.1 Hz),4.13(2H,t,J=6.3 Hz),6.89(1H,d,J=7.2 Hz),7.08(1H,d,J=8.6 Hz),7.16(1H,dd,J=2.5,8.9 Hz),7.26(1H,t,J=7.8 Hz),7.34(1H,d,J=2.4 Hz),7.36-7.44(2H,m),7.54(1H,d,J=7.9 Hz),7.68(1H,d,J=8.9 Hz),8.09(1H,d,J=8.6 Hz)
實施例383 合成碘化4-(苯並[b]噻吩-4-基)-1-(十二烷醯氧基甲基)-1-(4-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基氧)丁基)哌嗪-1-鎓
將如參考實施例19描述之相同方法所合成之十二烷酸碘甲酯(1 g)加入至如WO 2006/112464(實施例1)描述之相同方法所合成之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(0.85 g)的二氯甲烷(20 ml)溶液中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。減壓下蒸發溶劑，加入乙醚且令混合物靜置。藉由過濾收集所得之結晶以生成碘化4-(苯並[b]噻吩-4-基)-1-(十二烷醯氧基甲基)-1-(4-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基氧)丁基)哌嗪-1-鎓(1.07 g)。
粉末：黃色
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：0.84(3H,t,J=6.8 Hz),1.10-2.56(24H,m),3.44-3.56(4H,m),3.60-3.90(6H,m),4.09(2H,t,J=5.5 Hz),5.57(2H,s),6.31(1H,d,J=9.4 Hz),6.80-6.86(2H,m),7.05(1H,d,J=7.6 Hz),7.35(1H,t,J=7.9 Hz),7.54(1H,d,J=5.5 Hz),7.56-7.62(1H,m),7.68-7.86(3H,m),11.63(1H,s)
實施例384 合成碳酸(7-(4-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)甲酯辛酯
如實施例175描述之相同方法，得到呈無色油之該化合物(產率25 mg,8.7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：0.86(3H,t,J=6.9 Hz),1.16-1.40(10H,m),1.58-1.72(2H,m),1.72-1.84(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.55(2H,t,J=7.5 Hz),2.68-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),4.18(2H,t,J=6.7 Hz),6.35(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5 Hz),6.84(1H,dd,J=2.2,8.6 Hz),6.89(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,d,J=2.1 Hz), 7.27(1H,t,J=7.8 Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz)
實施例385 合成碳酸7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基]-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲酯環己酯氫氯化物
令氫化鈉(55%油)(0.962 g,22.04毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(THF)(200 ml)中，加入7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(8.31 g,19.17毫莫耳)且令混合物於50℃下經攪拌1小時。令混合物冷卻至0℃，逐滴加入碳酸氯甲酯環己酯(4.80 g,24.92毫莫耳)且令混合物於室溫下經隔夜攪拌。經冷卻至0℃後，加入過量之2N氫氯酸以使反應中止。藉由過濾收集沉澱之固體並經乾燥。此外，令濾液經乙酸乙酯萃取。令有機層經濃縮並經中度壓力矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：0至20：1)純化。同樣地，令該固體經中度壓力矽膠管柱層析純化。減壓下濃縮生成呈白色固體之標的化合物(產率5.04 g,42%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.16(m,6H),1.59-1.69(m,2H),1.80(m,6H),3.00-3.60(m,10H),4.19(t,J=5.9 Hz,2H),4.57-4.65(m,1H),6.29(s, 2H),6.42(d,J=9.5 Hz,1H),6.97(dd,J=2.3,8.5 Hz,1H),6.98(dd,J=1.8,7.7 Hz,1H),7.04(d,J=2.3 Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,7.7 Hz,1H),7.43(dd,J=1.8,5.5 Hz,1H),7.63-7.71(m,3H),7.86(d,J=9.5 Hz,1H)
如上述實施例描述之相同方法，可合成下述表2所示之化合物。
實施例A：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之氘化物 A-1：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,22,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮 (合成方法1) 步驟1：合成2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉
將1,4-二溴丁烷-d8(99.6原子% D：2.4 ml)加入至2-苄氧基-7-羥基喹啉(2.52 g)與碳酸鉀(1.67 g)之二甲基甲醯胺(25 ml)混合物中並令混合物於室溫下經隔夜攪拌。對反應混合物加入水和乙酸乙酯，經過濾除去不溶物且使濾液分佈，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑。令殘餘物經矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯=10：0→9：1)純化以生成2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基- 1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉(3.14 g)。
2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉：白色粉末；1H-NMR(CDCl3)δ：5.52(2H,s),6.81(1H,d,J=8.7Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.21(1H,d,J=2.5Hz),7.29-7.47(3H,m),7.49-7.56(2H,m),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=8.7Hz)
步驟2：合成2-苄氧基-7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉
於80℃下令2-苄氧基-7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)喹啉(3.14 g)、1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物(2.43 g)、碘化鈉(1.31 g)及碳酸鉀(2.64 g)之二甲基甲醯胺(60 ml)混合物經攪拌5小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯=7：3→5：5)純化以生成2-苄氧基-7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉(3.73 g)。
2-苄氧基-7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉：淡黃色無定形固體；1H- NMR(CDCl3)δ：2.64-2.83(4H,m),3.14-3.25(4H,m),5.53(2H,s),6.81(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.03-7.08(1H,m),7.25-7.49(7H,m),7.50-7.63(4H,m),7.91(1H,d,J=8.8Hz)
步驟3：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮
於60℃下令2-苄氧基-7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]喹啉(3.73 g)與1N氫氯酸(35.1 ml)之四氫呋喃(60 ml)混合物經攪拌4小時並經冰冷卻。加入冰水並令混合物經攪拌。藉由過濾收集沉澱之固體，經水沖洗且經減壓下乾燥。於冰冷卻下，將1N氫氧化鈉加入至所得粉末之乙醇(70 ml)混合物中，藉以鹼化該混合物。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經水沖洗且自乙醇和水之混合物中再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(2.29 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮：白色粉末；1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.54-2.67(4H,m),2.91-3.15(4H,m),6.29(1H,d,J=9.5Hz),6.75-6.83(2H,m),6.88(1H,d,J=7.6Hz),7.21-7.30(1H,m),7.39(1H,d,J= 5.5Hz),7.50-7.66(2H,m),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.80(1H,d,J=9.5Hz),11.58(1H,s)
(合成方法2) 步驟1：合成7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮
將1,4-二溴丁烷-d8(99.6原子% D：3 g)加入至7-羥基-1H-喹啉-2-酮[70500-72-0](0.72 g)與碳酸鉀(0.68 g)之二甲基甲醯胺(20 ml)混合物中並令混合物於50℃下經攪拌5小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：1)純化以生成7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(1.1 g)。
7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮：似白色粉末；1H-NMR(CDCl3)δ：6.56(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,d,J=9.4Hz),12.33(1H,brs)
步驟2：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮
於60℃下令7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(0.4 g)、1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物(0.37 g)、碳酸鉀(0.45 g)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(0.3 g)。
得到如合成方法1所合成之相同的7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮。
白色粉末；m.p.177-179℃(自乙醇再結晶析出)
A-2：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮 步驟1：合成4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸三級丁酯
於氬氣和回流下令4-溴-苯並[b]噻吩[5118-13-8](0.55 g)、1-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-羧酸三級丁酯(98.3原子% D：0.5 g)、三級丁氧化鈉(0.25 g)、(R)-(+)-BINAP(30 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(30 mg)及甲苯(20 ml)之混合物經加熱3小時。將水倒入至反應混合物並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：100)純化以生成4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸三級丁酯(0.41 g)。
4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸三級丁酯：黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H,s),3.03-3.09(0.06H,br),3.59-3.65(0.06H,br),6.87(1H,dd,J=0.8,7.7Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.41(2H,s),7.57(1H,d,J=8.0Hz)
藉由1H-NMR(CDCl3)證實：至少98原子% D。
步驟2：合成1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8
將三氟乙酸(1 ml)加入至4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-1-羧酸三級丁酯(0.57 g)之二氯 甲烷(5 ml)溶液中並令混合物於室溫下經攪拌3小時。 將水倒入至反應混合物，經氫氧化鈉水溶液鹼化並令混合物經二氯甲烷萃取，經水沖洗且置於硫酸鎂上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(鹼性矽膠，乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化以生成1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.31 g)。
1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8：褐色油
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06-3.10(0.13H,br),6.88(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=5.4Hz),7.42(1H,dd,J=0.7,5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz)
藉由1H-NMR(CDCl3)證實：至少98原子% D。
步驟3：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮
於60℃下令得自實施例A-1之合成方法2的步驟1之7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(633 mg)、得自本實施例之步驟2的1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(471 mg)、碳酸鉀(374 mg)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物經攪拌6小時。將水加 入至反應混合物並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(0.45 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮：黃色粉末；m.p.176-178℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64-2.72(0.06H,m),3.02-3.20(0.06H,m),6.55(1H,d,J=9.4Hz),6.79-6.86(2H,m),6.89(1H,dd,J=0.7,7.6Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.36-7.46(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.34(1H,brs)
A-3：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮
於60℃下令7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(340 mg)、得自實施例A-2之步驟2的1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(310 mg)、碘化鈉(220 mg)、碳酸鉀(240 mg)及二甲基甲醯胺(10 ml)之混合物經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸 乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(0.31 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮：黃色粉末；m.p.175.5-177℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.84(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.66-2.72(0.06H,m),3.14-3.18(0.06H,m),4.12(2H,t,J=6.2Hz),6.54(1H,d,J=9.4Hz),6.79-6.86(2H,m),6.89(1H,dd,J=0.6,7.6Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.36-7.48(3H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.27(1H,brs)
A-4：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5 步驟1：合成7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
將1,4-二溴丁烷(6.5 ml)加入至得自7-羥基-1H-喹啉-2-酮[70500-72-0]經氘化反應(參閱文獻Org.Lett.2004,6,1485；Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278)之7- 羥基-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(99原子% D：3 g)與碳酸鉀(3 g)之二甲基甲醯胺(120 ml)混合物中並令混合物於50℃下經攪拌4小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：1)純化以生成7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(3.45 g)。
7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：似白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.94-2.05(2H,m),2.05-2.15(2H,m),3.51(2H,t,J=6.5Hz),4.10(2H,t,J=6.0Hz),6.55(0.01H,s),6.79-6.81(2H,m),7.52(0.008H,s),7.73(0.008H,s),11.89(1H,brs)
步驟2：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
於60℃下令7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6 g)、1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.5g)、碳酸鉀(360 mg)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物經攪拌5小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於 硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.45 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末；m.p.175.5-177.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.70-1.84(2H,m),1.80-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.72(<0.07H,br),3.14-3.20(<0.06H,br),4.12(2H,t,J=6.2Hz),6.54(<0.008H,s),6.82(<0.025H,d,J=5.7Hz),6.89(1H,dd,J=0.6,7.7Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.9Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.10(1H,brs)
A-5：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
令得自實施例A-4之步驟1的7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6g)、1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物(0.56 g)、碳酸鉀(690 mg)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物於60℃下經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.5 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末；m.p.177-179℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.70-1.85(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.82(4H,br),3.14-3.28(4H,br),4.08-4.12(2H,m),6.54(<0.01H,s),6.83(<0.02H,d,J=10.3Hz),6.89(1H,d,J=7.7Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.36(1H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,dd,J=0.6,5.5Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.24(1H,brs)
A-6：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
於60℃下令得自實施例A-4之步驟1的7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6 g)、得自1-苯並 噻吩-4-哌嗪氫氯化物經氘化反應(參閱文獻Org.Lett.2004,6,1485；Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278)之1-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪氫氯化物(0.56 g)、碳酸鉀(690 mg)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物經攪拌5小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.42 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末；m.p.176.5-178.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.70-1.98(4H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),4.12(2H,t,J=6.1Hz),6.54(<0.01H,s),6.83(<0.02H,d,J=10.0Hz),6.89(<0.01H,d,J=7.7Hz),7.08(<0.02H,m),7.25-7.28(1H,m),7.38(0.89H,d,J=5.5Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.54(0.06H,d,J=8.1Hz),7.72(<0.01H,s),12.23(1H,brs)
A-7：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5 步驟1：合成7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹 啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
將1,4-二溴丁烷-d8(99.6原子% D：5.55 g)加入至得自7-羥基-1H-喹啉-2-酮[70500-72-0]經氘化反應(參閱文獻Org.Lett.2004,6,1485；Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278)之7-羥基-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(99原子% D：1.65 g)與碳酸鉀(1.51 g)之二甲基甲醯胺(40 ml)混合物中並令混合物於50℃下經攪拌4小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：1)純化以生成7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(1.1 g)。
7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：似白色粉末；1H-NMR(CDCl3)δ ppm：6.55(0.008H,s),6.81(0.021H,d,J=9.6Hz),7.45(0.008H,s),7.74(0.008H,s),12.28(1H,brs)
步驟2：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
於60℃下令得自本實施例之步驟1的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.5 g)、1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物(0.45 g)、碳酸鉀(0.56 g)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.24 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末；m.p.176-177.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：2.60-2.84(4H,br),3.10-3.28(4H,br),6.54(<0.007H,s),6.82(<0.02H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,dd,J=0.5,7.6Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=5.6Hz),7.42(1H,dd,J=0.5,5.6Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.009H,s),12.13(1H,brs)
A-8：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮
令7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(0.5 g)、得自1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物經氘化反應(參閱文獻Org.Lett.2004,6,1485；Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278)之1-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪氫氯化物(0.56 g)、碘化鈉(0.33 g)、碳酸鉀(690 mg)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物於60℃下經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(0.31 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮：白色粉末；m.p.179.5-181.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：1.68-1.84(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.80(4H,br),3.16-3.26(4H,br),4.12(2H,t,J=6.2Hz),6.54(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.86(2H,m),6.90(<0.02H,d,J=7.7Hz),7.25-7.28(1H,m),7.38(0.82H,d,J=5.6Hz),7.40-7.48(2H,m),7.54(0.05H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.09 (1H,brs)
A-9：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮
令得自實施例A-1之合成方法2的步驟1之7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮(0.5 g)、得自1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物經氘化反應(參閱文獻Org.Lett.2004,6,1485；Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278)之1-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪氫氯化物(0.46 g)、碳酸鉀(0.57 g)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物於50℃下經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮(0.35 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮：白色粉末；m.p.176.5-178.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：2.66-2.80(4H,br),3.10-3.28(4H,br),6.55(1H,d,J=9.4Hz),6.81(1H, dd,J=2.4,8.6Hz),6.85(1H,d,J=2.3Hz),6.89(<0.04H,d,J=7.7Hz),7.24-7.28(1H,m),7.38(0.85H,d,J=5.6Hz),7.40-7.46(2H,m),7.54(0.06H,dd,J=0.5,8.0Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),12.47(1H,brs)
A-10：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
令得自實施例A-7之步驟1的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.6 g)、得自實施例A-2之步驟2的1-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(0.57 g)、碳酸鉀(380 mg)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物於60℃下經攪拌5小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.45 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉- 2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末；m.p.175.5-177.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：2.64-2.72(<0.06H,br),3.14-3.20(<0.06H,br),6.54(<0.01H,s),6.80-6.86(<0.04H,m),6.89(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz),7.41(1H,dd,J=0.7,5.6Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.35(1H,brs)
A-11：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5
令得自實施例A-7之步驟1的7-(4-溴丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.5 g)、得自1-苯並噻吩-4-哌嗪氫氯化物經氘化反應(參閱文獻Org.Lett.2004,6,1485；Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278)之1-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪氫氯化物(0.46 g)、碳酸鉀(0.56 g)及二甲基甲醯胺(20 ml)之混合物於50℃下經攪拌6小時。將水加入至反應混合物中並令混合物經乙酸乙酯萃取，經水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基- 5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5(0.34 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-5,7-d2-哌嗪-1-基)-丁氧基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-1H-喹啉-2-酮-3,4,5,6,8-d5：白色粉末；m.p.175.5-177.5℃(自乙醇再結晶析出)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：2.66-2.80(4H,br),3.14-3.26(4H,br),6.54(<0.01H,s),6.83(<0.02H,d,J=11.2Hz),6.89(<0.01H,d,J=7.6Hz),7.06-7.10(<0.02H,m),7.25-7.28(1H,m),7.38(0.86H,d,J=5.6Hz),7.42(1H,d,J=5.6Hz),7.54(<0.05H,dd,J=0.6,8.0Hz),7.72(<0.01H,s),12.28(1H,brs)
實施例B：合成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之鹽
磷酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(15 g)之二氯甲烷(100 ml)和甲醇(100 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入磷酸(4.39 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸鹽(17.9 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸鹽(17.5 g)自乙醇(550 ml)和水(550 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸鹽(14.4 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮磷酸鹽：無色結晶；m.p.226-228℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.66-1.76(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.63(2H,t,J=7.0Hz),2.76-2.86(4H,br),3.08-3.18(4H,br),4.07(2H,t,J=6.2Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.4Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.2-12.2(1H,br)
DL-蘋果酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(15 g)之二氯甲烷(100 ml)和甲醇(100 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入溶解於水(10 ml)之DL-蘋果酸(5.11 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌 嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-蘋果酸鹽(20 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-蘋果酸鹽(20 g)自乙醇(350 ml)和水(50 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-蘋果酸鹽(14.5 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮DL-蘋果酸鹽：無色結晶；m.p.136-139℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.64-1.76(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.62(2H,t,J=7.1Hz),2.74-2.86(4H,br),3.06-3.18(4H,br),4.06(2H,t,J=6.0Hz),4.21(2H,s),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,brs)
L(+)-酒石酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(15 g)之二氯甲烷(100 ml)和甲醇(100 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入溶解 於水(10 ml)之L(+)-酒石酸(5.72 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸鹽(19.3 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸鹽(19.3 g)自乙醇(700 ml)和水(250 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸鹽(16.5 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮L(+)-酒石酸鹽：無色結晶；m.p.198-203℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.64-1.76(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.41(1H,dd,J=6.7,15.6Hz),2.59(1H,dd,J=6.4,15.6Hz),2.66(2H,t,J=7.2Hz),2.78-2.88(4H,br),3.06-3.18(4H,br),4.07(2H,t,J=6.2Hz),4.16(1H,t,J=6.5Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.90(1H,d,J=7.2Hz),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=0.6,5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,brs)
草酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(3 g)之二氯甲烷(20 ml)和甲醇(20 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入溶解於甲醇(5 ml)之草酸(0.69 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸鹽(3.3 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸鹽(1 g)自乙醇(20 ml)和水(20 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸鹽(0.8 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮草酸鹽：無色結晶；m.p.126.5-128℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.78-1.90(4H,br),3.06-3.14(2H,br),3.24-3.36(4H,br),3.62-4.24(6H,br),6.31(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.86(2H,m),6.95(1H,d,J=7.4Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.48(1H,dd,J=0.4,5.6Hz),7.57(1H,d,J=9.4Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.62(1H,brs)
琥珀酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2 g)之二氯甲烷(20 ml)和甲醇(20 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入溶解於甲醇-水之琥珀酸(0.6 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸鹽(2.4 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸鹽(1 g)自乙醇(20 ml)和水(8 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸鹽(0.74 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮琥珀酸鹽：無色結晶；m.p.158.5-160℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.60-1.70(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.41(4H,s),2.44-2.50(2H,m),2.60-2.70(4H,br),3.04-3.10(4H,br),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.29(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.89(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=0.4,5.6Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.58(1H,brs)
1/2琥珀酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2 g)之二氯甲烷(20 ml)和甲醇(20 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入溶解於甲醇-水之琥珀酸(0.3 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸鹽(1.84 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸鹽(1 g)自乙醇(20 ml)和水(5 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸鹽(0.69 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2琥珀酸鹽：無色結晶；m.p.158-160℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.60-1.70(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.41(2H,s),2.47(2H,t,J=7.2Hz),2.60-2.70(4H,br),3.02-3.10(4H,br),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84 (2H,m),6.88(1H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=0.4,5.5Hz),7.56(1H,d,J=9.4Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.80(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,brs)
氫溴化物：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2 g)之二氯甲烷(20 ml)和甲醇(20 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入47%氫溴酸(0.86 g)之甲醇溶液。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氫溴化物(2.2 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氫溴化物(1 g)自乙醇(20 ml)和水(5 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氫溴化物(0.81 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮氫溴化物：無色結晶；m.p.223-228℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.80-2.00(4H,br),3.06-3.20(2H,m),3.26-3.40(4H,br),3.50-3.74(4H,m),4.09(2H,t,J=5.4Hz),6.31(1H,d,J= 9.4Hz),6.80-6.86(2H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.51(1H,d,J=5.5Hz),7.59(1H,d,J=9.2Hz),7.72(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=5.5Hz),7.82(1H,d,J=9.5Hz),9.65(1H,brs),11.62(1H,s)
丙二酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(2 g)之二氯甲烷(20 ml)和甲醇(20 ml)懸浮液經加熱至60℃，經溶解且於室溫下加入溶解於甲醇之丙二酸(0.53 g)。藉由過濾收集沉澱之結晶並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸鹽(2.4 g)。
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸鹽(1 g)自乙醇(4 ml)和水(10 ml)再結晶析出以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸鹽(0.72 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮丙二酸鹽：無色結晶；m.p.134-136℃(自乙醇-水再結晶析出)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.68-1.88(4H,m),2.82(2H,brs),2.92-3.08(6H,m),3.12-3.22(4H,br ),4.07(2H,t,J=5.8Hz),6.30(1H,d,J=9.4Hz),6.78-6.84(2H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.45(1H,d,J=5.5Hz),7.57(1H,d,J=9.4Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),11.60(1H,brs)
1/2雙羥萘酸鹽：
令7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(1 g)之二甲基甲醯胺(10 ml)和乙腈(10 ml)懸浮液經加熱以生成溶液並加入雙羥萘酸(0.49 g)。令混合物經加熱至60℃，經溶解且於室溫下靜置。加入水，藉由過濾收集懸浮物並經乾燥以生成7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2雙羥萘酸鹽(1.5 g)。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮1/2雙羥萘酸鹽：黃色無定形
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.78-1.92(4H,m),3.4-3.8(10H,br),4.05-4.12(2H,m),4.71(1H,s),6.31(1H,d,J=9.5Hz),6.78-6.84(2H,m),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,t,J=7.4Hz),7.13-7.19(1H,m),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=5.5Hz), 7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=5.5Hz),7.81(1H,d,J=9.5Hz),8.18(1H,d,J=8.6Hz),8.25(1H,s),11.63(1H,brs)
實驗實施例1
檢測每個實施例化合物於油(芝麻油、苯甲酸苄酯)之溶解度。
對油之比重，參照下述值：芝麻油(比重：0.914-0.921)
苯甲酸苄酯(比重：1.123)
(方法)
於微管內測量實施例化合物且加入之油(芝麻油或苯甲酸苄酯)的量係達濃度為10 mg/0.1 ml。經攪拌後，藉由目測評估溶解度。當化合物未溶解時，加熱該混合物並於冷卻後評估溶解度。
結果示於表3和4。表中○表示溶解。
實驗實施例2：肌內製劑之藥物動力性質
作為持續性注射劑之懸浮微粒製劑需要於給藥前再懸浮，且粒子表面積會顯著地影響藥物釋出輪廓。因此，需要嚴格地控制再懸浮後之粒子大小，使得凝結及類似者不會發生。
另一方面，因為油溶性製劑含有完全溶解之藥物，故 無需於給藥前再懸浮，且因為藥物之釋出取決於油-水分佈係數，故無需控制粒子大小。再者，因為藉由對懸浮微粒製劑為不能達成之過濾滅菌已成為可能，故可更便利地製備製劑。
因為專利文件1所揭露之化合物顯現於油底質(諸如苯甲酸苄酯及類似者)中之低溶解度，故不能製備油溶性製劑。當製備可溶性製劑時，需要使用水性底質，其中使用溶解劑，諸如商品Captisol(即磺丁醚-β-環糊精)及類似者。相對地，因為本發明之化合物顯現於油底質中之高溶解度，故能製備油溶性製劑。
因此，製備本發明之化合物的油溶性製劑和專利文件1所揭露之化合物的水溶性製劑，分別經肌內投予大鼠且評估該等製劑之藥物動力性質。
動物
自CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.購得7周大雄性大鼠，經先期飼養且使用重265.2 g至288.6 g之大鼠進行實驗。於無禁食、自由攝取水和食物及下述飼養環境之條件下進行實驗。每籠4隻大鼠，溫度23±2℃，濕度60±10%，光照時間7：00-19：00。
製劑之製造方法
作為專利文件1揭露之化合物，使用能表現所欲功效之實施例1所揭露之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌嗪-1- 基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(對照化合物)。藉由溶解該對照化合物於15% Captisol與0.78%酒石酸之水溶液至濃度為0.5%以製備水溶性製劑，且使用5N氫氧化鈉水溶液調整pH至4.3。
藉由溶解本發明之實施例146所揭露之化合物於苯甲酸苄酯中至濃度為15%以製備油溶性製劑並進行調整。
給藥方法和血液採樣
於異氟烷麻醉下，使用配備24G針頭之注射器對未禁食之雄性大鼠的左腿部位(深度約4 mm)進行肌內給藥。劑量係說明如下：
測試製劑1：本發明之化合物的油溶性製劑(低劑量)：25 mg/kg(基於對照化合物)
測試製劑2：本發明之化合物的油溶性製劑(高劑量)：50 mg/kg(基於對照化合物)
測試製劑3：對照化合物之水溶性製劑：0.1 mg/kg
對大鼠給予上述測試製劑。對測試製劑3，於隨後之5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時及20小時，分別自頸靜脈抽取約0.3 ml血液樣本。對測試製劑1和2，於隨後之6小時、1天、3天、7天、14天、21天及28天，分別自頸靜脈抽取約0.3 ml血液樣本。對抽取血液樣本，使用經EDTA-氟化鋰-肝素處理之注射器(1 ml)。於冰冷卻下保存所收集之血液，藉由離心迅速地分離血漿且藉由LCMS定量對照化合物之濃度。藉由 WinNonlin專業版6.1(與模式無關之方法，Pharsight公司)，測定藥物動力學參數，諸如Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、t1/2及類似者。
結果
結果示於圖1(經給予測試製劑1、2及3後，對照化合物之血液濃度輪廓)和表5(測試製劑1、2及3之藥物動力學參數)。
每個參數表示平均值(n=4)
討論
使用測試製劑3，對照化合物於肌內給藥後立即消失。另一方面，使用測試製劑1和2，對照化合物顯現持續之血液濃度輪廓。據此，顯示本發明之化合物於油性底質中的改善之溶解度能製備溶解製劑，該溶解製劑可顯現專利文件1之化合物的血液濃度可持續性。
本申請案係基於美國專利申請案號61/532,393(申請 日為2011年9月8日)，彼之內容係併入本文作為參照。
圖1顯示測試製劑1、2及3經施予後之血液濃度變化。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示之雜環化合物， 其中A係C1-6伸烷基； 於含有Q之單環雜環中，係 其中R2’係下述基團 其中Y1’係C1-6伸烷基，R3’係(1)C1-30烷基，(2)任意地經C1-6烷基取代之C3-20環烷基，(3)苯基，(4)苯基C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基，(6)C3-20環烷氧基， (7)任意地含有1或2個選自C1-30烷基或苯基C1-6烷基的取代基之胺基，或(8)任意地含有哌啶基之哌啶基； 於含有Z和W之雙環雜環骨架的第3和4位置處為-CH=CH-或 其中R6和R7係相同或不同且各別為氫或C1-6烷基； 係 其中R1係C1-6烷氧基C1-6烷氧基，膦醯氧基C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基C1-6烷氧基，任意地含有1或2個C1-6烷基之膦醯氧基，下述基 其中R8係(1)C1-30烷基， (2)經羥基取代之C1-6烷基，(3)C3-20環烷基，(4)苯基，(5)苯基C1-6烷基，(6)C2-30烯基，(7)C1-6烷氧基，(8)C3-20環烷氧基，(9)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，(10)任意地含有1或2個選自C1-30烷基或經羥基取代之C1-6烷基的取代基之胺基，(11)任意地含有哌啶基之哌啶基，(12)任意地含有C1-6烷基之哌嗪基，或(13)下述基 其中Aa係C1-30伸烷基且其他符號係如上述所定義者，或下述基 其中R9係(1)C1-30烷基， (2)經羥基取代之C1-6烷基，(3)C3-20環烷基，(4)苯基，(5)苯基C1-6烷基，(6)C2-30烯基，(7)C1-6烷氧基，(8)C3-20環烷氧基，(9)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，(10)苯氧基，(11)任意地含有1或2個選自C1-30烷基或經羥基取代之C1-6烷基的取代基之胺基，(12)任意地含有哌啶基之哌啶基，(13)任意地含有C1-6烷基之哌嗪基，或(14)下述基 其中Ab係C1-30伸烷基且其他符號係如上述所定義者；R2係氫或下述基 (1)(2)(3)-Y3-O-R5，或(4)其中Y1係C1-6伸烷基，其任意地經下述基取代：(1)C1-6烷氧羰基，或(2)C1-6烷基，Y2係C1-6伸烷基，Y3係單一鍵結或任意地經C1-6烷基取代之C1-6伸烷基，R3係(1)C1-30烷基，(2)經鹵素取代之C1-6烷基，(3)C2-30烯基，(4)胺基C1-6烷基，(5)C3-20環烷基，(6)苯基，(7)苯基C1-6烷基，(8)任意地含有1或2個選自C1-6烷基或哌啶基的取代基之哌啶基，(9)經鹵素取代之哌啶基，(10)嗎啉基， (11)吡咯啶基，(12)四氫哌喃基，(13)呋喃基，(14)噻吩基，(15)吡啶基，(16)嘧啶基，(17)嗒嗪基，(18)苯並呋喃基，(19)喹啉基，(20)C1-6烷氧羰基C1-6烷基，(21)C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，(22)C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，(23)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自C1-30烷基、C3-20環烷基、C3-20環烷基C1-6烷基、C2-6烯基、經鹵素取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基、呋喃基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、或經羥基取代之C1-6烷基，(24)任意地含有C1-6烷基羰基之胺基C1-6烷基，(25)任意地含有C1-6烷基之哌嗪基，或(26)下述基 其中Ac係C1-30伸烷基且其他符號係如上述所定義者，R4係(1)C1-30烷基，(2)苯基，(3)苯基C1-6烷基，(4)經鹵素取代之C1-6烷基，或(5)C3-20環烷基，R5係(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)經鹵素取代之C1-6烷基，(4)苯基C1-6烷基，(5)苯基C1-6烷氧基C1-6烷基，(6)三-C1-6烷基矽基，(7)四氫哌喃基，或(8)膦醯基，R10係(2)C2-30烯基，(4)苯基C1-6烷基， (5)經羥基取代之C1-6烷基，(6)C3-20環烷基，(7)任意地含有1或2個取代基之胺基C1-6烷基，該等取代基選自胺基C1-6烷基羰基或C1-6烷基羰基，(8)任意地含有胺基C1-6烷基羰基之吡咯啶基，(9)C1-6烷氧基，(10)C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，(11)C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，(12)苯基C1-6烷氧基，(13)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自C1-30烷基、經羥基取代之C1-6烷基、或苯基C1-6烷基，(14)N-嗎啉基，(15)任意地含有C1-6烷基之哌嗪基，(16)任意地含有哌啶基之哌啶基，或(17)C3-20環烷氧基：唯當 係 時，R2不為氫，或彼之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其係如式 (II)所示 其中每個符號係如申請專利範圍第1項所定義者，或彼之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其係如式(III)所示 其中 係 其中R1a係下述基團 其中R8a係(1)C1-30烷基，(2)C3-20環烷基， (3)C1-6烷氧基，(4)C3-20環烷氧基，(5)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，(6)任意地含有1或2個選自C1-30烷基或經羥基取代之C1-6烷基的取代基之胺基，或(7)下述基 其中Aa’係C1-30伸烷基且其他符號係如申請專利範圍第1項所定義者，或下述基 其中R9a係(1)C1-30烷基，(2)經羥基取代之C1-6烷基，(3)C3-20環烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C3-20環烷氧基，(6)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，(7)苯氧基，(8)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選 自C1-30烷基，(9)任意地含有哌啶基之哌啶基，(10)任意地含有C1-6烷基之哌嗪基，或(11)下述基 其中Ab’係C1-30伸烷基且其他符號係如申請專利範圍第1項所定義者；R2a係下述基(1)，或(2)，其中Y1a係C1-6伸烷基，Y2a係C1-6伸烷基，R3a係(1)C1-30烷基，(2)C3-20環烷基，(3)任意地含有1或2個取代基之哌啶基，該等取代基選自C1-6烷基，(4)四氫哌喃基， (5)C1-6烷氧羰基C1-6烷基，(6)C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，(7)任意地含有C1-6烷基羰基之胺基C1-6烷基，或(8)下述基 其中Ac’係C1-30伸烷基，Y1a係C1-6伸烷基且其他符號係如申請專利範圍第1項所定義者，R4a係(1)C1-30烷基，或(2)C3-20環烷基；且A係C1-6伸烷基，或彼之鹽。
  4. 如申請專利範圍第2項之雜環化合物，其中R1係下述基 其中R8a’係(1)C1-30烷基，(2)C3-20環烷基， (3)C1-6烷氧基，(4)C3-20環烷氧基，(5)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或(6)任意地含有1或2個選自C1-30烷基或經羥基取代之C1-6烷基的取代基之胺基，或下述基 其中R9a’係(1)C1-30烷基，(2)經羥基取代之C1-6烷基，(3)C3-20環烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C3-20環烷氧基，(6)C1-6烷氧基C1-6烷氧基，(7)苯氧基，(8)任意地含有1或2個取代基之胺基，該等取代基選自C1-30烷基，(9)任意地含有哌啶基之哌啶基，或(10)任意地含有C1-6烷基之哌嗪基；R2係下述基 (1)，或(2)，其中Y1a係C1-6伸烷基，Y2a係C1-6伸烷基，R3a’係(1)C1-30烷基，(2)C3-20環烷基，(3)任意地含有1或2個取代基之哌啶基，該等取代基選自C1-6烷基，(4)四氫哌喃基，(5)C1-6烷氧羰基C1-6烷基，(6)C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基，(7)任意地含有C1-6烷基羰基之胺基C1-6烷基，R4a係(1)C1-30烷基，或(2)C3-20環烷基；或彼之鹽。
  5. 一種化合物，其係選自下式化合物或彼等之藥學上可接受之鹽：
  6. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之雜環化合物或彼之藥學上可接受之鹽和藥學上可接受之稀釋劑及/或載劑。
  7. 一種中樞神經疾病之治療劑，其包含作為活性成分之如申請專利範圍第1項之雜環化合物或彼之藥學上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之劑，其中該中樞神經疾病選自精神分裂症、情緒性障礙、精神病、心境障礙、雙相性情感障礙、狂躁、抑鬱、心境惡劣性障礙、循環情感 性精神障礙、焦慮症、軀體病樣精神障礙、人為性精神障礙、分離性精神障礙、性慾障礙、進食障礙、睡眠障礙、適應失調、藥物相關障礙、苦樂感缺乏、妄想、Alzheimer氏症、Parkinson氏症、認知損傷、嘔吐、暈動症、肥胖症、偏頭痛、疼痛、智力發育遲緩、孤獨症、Tourette氏精神障礙、抽搐、注意力不集中性過度反應症、行為紊亂或Down氏徵候群。
  9. 如申請專利範圍第8項之劑，其中該精神分裂症係抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症。
  10. 如申請專利範圍第8項之劑，其中該抑鬱係內生性抑鬱、重度抑鬱、憂鬱症性或抗治療性抑鬱。
  11. 如申請專利範圍第8項之劑，其中該認知損傷係與神經退化(neurodegenerative)疾病有關之認知損傷、因神經退化疾病引起之認知損傷、精神分裂症性認知損傷、或因抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症引起之認知損傷。
  12. 如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其係用作藥物。
  13. 如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其係用於預防及/或治療中樞神經疾病。
  14. 如申請專利範圍第13項之雜環化合物，其中該中樞神經疾病選自精神分裂症、情緒性障礙、精神病、心境障礙、雙相性情感障礙、狂躁、抑鬱、心境惡劣性障礙、循環情感性精神障礙、焦慮症、軀體病樣精神障礙、人為性精神障礙、分離性精神障礙、性慾障礙、進食障礙、 睡眠障礙、適應失調、藥物相關障礙、苦樂感缺乏、妄想、Alzheimer氏症、Parkinson氏症、認知損傷、嘔吐、暈動症、肥胖症、偏頭痛、疼痛、智力發育遲緩、孤獨症、Tourette氏精神障礙、抽搐、注意力不集中性過度反應症、行為紊亂或Down氏徵候群。
  15. 如申請專利範圍第14項之雜環化合物，其中該精神分裂症係抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症。
  16. 如申請專利範圍第14項之雜環化合物，其中該抑鬱係內生性抑鬱、重度抑鬱、憂鬱症性或抗治療性抑鬱。
  17. 如申請專利範圍第14項之雜環化合物，其中該認知損傷係與神經退化(neurodegenerative)疾病有關之認知損傷、因神經退化疾病引起之認知損傷、精神分裂症性認知損傷、或因抗治療性、頑固性或慢性精神分裂症引起之認知損傷。
  18. 一種製造式(I)所示之雜環化合物之方法， 其中每個符號係如申請專利範圍第1項所定義者，或彼之鹽，該方法包含令下式化合物 其中X1係鹵素原子或引起類似由鹵素原子引起之取代反應的基團，且其他符號係如申請專利範圍第1項所定義者 ，或彼之鹽，與下式化合物反應，其中Q係如申請專利範圍第1項所定義者，或彼之鹽。
TW101132738A 2011-09-08 2012-09-07 雜環化合物及彼之用途 TWI568728B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532393P 2011-09-08 2011-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201326160A TW201326160A (zh) 2013-07-01
TWI568728B true TWI568728B (zh) 2017-02-01

Family

ID=46940565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101132738A TWI568728B (zh) 2011-09-08 2012-09-07 雜環化合物及彼之用途

Country Status (31)

Country Link
US (9) US9260420B2 (zh)
EP (1) EP2753617B9 (zh)
JP (1) JP6193848B2 (zh)
KR (1) KR101998441B1 (zh)
CN (1) CN103781783B (zh)
AR (1) AR087809A1 (zh)
AU (1) AU2012305212B2 (zh)
BR (1) BR112014005235B1 (zh)
CA (1) CA2847339C (zh)
CO (1) CO6930362A2 (zh)
CY (1) CY1118753T1 (zh)
DK (1) DK2753617T3 (zh)
EA (1) EA028160B1 (zh)
ES (1) ES2572934T3 (zh)
HK (1) HK1195550A1 (zh)
HR (1) HRP20160824T2 (zh)
HU (1) HUE027746T2 (zh)
IL (1) IL231116B (zh)
JO (1) JO3227B1 (zh)
MX (1) MX359515B (zh)
MY (1) MY196864A (zh)
PL (1) PL2753617T3 (zh)
PT (1) PT2753617T (zh)
RS (1) RS54894B9 (zh)
SG (2) SG11201400148QA (zh)
SI (1) SI2753617T1 (zh)
SM (1) SMT201600205B (zh)
TW (1) TWI568728B (zh)
UA (1) UA112993C2 (zh)
WO (1) WO2013035892A1 (zh)
ZA (1) ZA201401433B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
JP2014196292A (ja) * 2013-03-07 2014-10-16 大塚製薬株式会社 医薬
CN104447723A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 瑞阳制药有限公司 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
CN104829603A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 杭州新博思生物医药有限公司 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
PL233778B1 (pl) 2016-07-19 2019-11-29 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
US10583840B2 (en) * 2016-09-08 2020-03-10 Ford Motor Company Methods and apparatus to monitor an activity level of a driver
CN111233848A (zh) * 2016-12-14 2020-06-05 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
US20180265472A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing aripiprazole lauroxil and intermediates thereof
CN107628999B (zh) * 2017-10-25 2019-07-02 苏州华健瑞达医药技术有限公司 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法
CN109988162A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法
CN110218209B (zh) * 2018-03-02 2022-09-30 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用
CN108947990A (zh) * 2018-07-20 2018-12-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苯并噻吩类化合物的制备方法
DK3908570T3 (da) * 2019-01-11 2024-02-26 Alar Pharmaceuticals Inc Ketaminpamoat og andevendelse deraf
EP4175638A4 (en) * 2020-07-06 2024-09-11 Tactogen Inc BENZOTHIOPHENE COMPOSITIONS BENEFICIAL FOR MENTAL DISORDERS OR MENTAL IMPROVEMENT
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
CN114044772A (zh) * 2021-11-29 2022-02-15 浙江国邦药业有限公司 一种依匹哌唑合成方法及其中间体
WO2024181403A1 (en) * 2023-02-27 2024-09-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12923A (en) * 2002-09-17 2006-10-13 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
EP1575590B1 (en) 2002-12-27 2007-10-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050254575A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Nokia Corporation Multiple interoperability points for scalable media coding and transmission
DE102004031052A1 (de) 2004-06-25 2006-01-12 Bühler AG System und Verfahren zur Mahlgut-Charakterisierung in einem Walzenstuhl
WO2006011246A1 (ja) 2004-07-29 2006-02-02 Magie Pression Co., Ltd. ポリ乳酸糸で構成された布帛のプリーツ形成法およびプリーツ布帛
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
WO2006111246A1 (de) 2005-04-18 2006-10-26 Loi Thermprocess Gmbh Industrieofen
JP4540700B2 (ja) 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
JP2011136906A (ja) * 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
EP2445502B2 (en) * 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
AU2010266040B2 (en) 2009-06-25 2015-01-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
ES2647361T3 (es) 2010-01-07 2017-12-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de sales de amonio cuaternario
CA2802733C (en) 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
WO2012088441A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alkermes, Inc. Multi- api loading prodrugs
RU2627469C2 (ru) 2011-03-18 2017-08-08 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩

Also Published As

Publication number Publication date
CO6930362A2 (es) 2014-04-28
SI2753617T1 (sl) 2016-08-31
CA2847339A1 (en) 2013-03-14
UA112993C2 (uk) 2016-11-25
EP2753617A1 (en) 2014-07-16
AU2012305212B2 (en) 2016-12-08
HRP20160824T1 (hr) 2016-08-26
RS54894B1 (sr) 2016-10-31
US20200061056A1 (en) 2020-02-27
US20180318294A1 (en) 2018-11-08
IL231116B (en) 2019-09-26
JP6193848B2 (ja) 2017-09-06
JO3227B1 (ar) 2018-03-08
MX2014002254A (es) 2014-04-30
MX359515B (es) 2018-10-01
US9260420B2 (en) 2016-02-16
SG11201400148QA (en) 2014-03-28
KR101998441B1 (ko) 2019-07-09
EP2753617B9 (en) 2017-01-25
HUE027746T2 (en) 2016-10-28
WO2013035892A1 (en) 2013-03-14
CN103781783A (zh) 2014-05-07
US20160143905A1 (en) 2016-05-26
CY1118753T1 (el) 2017-07-12
AR087809A1 (es) 2014-04-16
BR112014005235A2 (pt) 2017-04-11
RS54894B9 (sr) 2019-12-31
CN103781783B (zh) 2016-12-07
ES2572934T3 (es) 2016-06-03
IL231116A0 (en) 2014-04-30
US20210052575A1 (en) 2021-02-25
MY196864A (en) 2023-05-05
ZA201401433B (en) 2015-05-27
SG10201601731RA (en) 2016-04-28
EP2753617B1 (en) 2016-04-13
DK2753617T3 (en) 2016-07-25
HRP20160824T2 (hr) 2017-05-19
AU2012305212A1 (en) 2014-04-24
PT2753617T (pt) 2016-07-13
HK1195550A1 (zh) 2014-11-14
EA028160B1 (ru) 2017-10-31
US20230099694A1 (en) 2023-03-30
EA201490585A1 (ru) 2014-08-29
US20170071933A1 (en) 2017-03-16
KR20140069109A (ko) 2014-06-09
ES2572934T9 (es) 2017-05-08
TW201326160A (zh) 2013-07-01
CA2847339C (en) 2020-03-10
NZ621837A (en) 2015-06-26
US9539252B2 (en) 2017-01-10
US20180092907A1 (en) 2018-04-05
JP2014526435A (ja) 2014-10-06
BR112014005235B1 (pt) 2022-03-29
US20150045356A1 (en) 2015-02-12
US20190167672A1 (en) 2019-06-06
PL2753617T3 (pl) 2016-10-31
SMT201600205B (it) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI568728B (zh) 雜環化合物及彼之用途
JP5232233B2 (ja) 抗癌剤としてのキノリン誘導体を製造および投与する方法
JP6820836B2 (ja) 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのフェニルキノリノン誘導体
CN100513407C (zh) 三环δ阿片样物质调节剂
JP2023516291A (ja) エストロゲン受容体関連疾患の治療方法
JP2011136906A (ja) 複素環化合物
KR20110036951A (ko) 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도
CN108884093A (zh) 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂*多巴胺D3配体
JP7000537B2 (ja) 医薬
CN110248658B (zh) 吗啡喃衍生物的在阿片δ受体激动剂相关疾病的治疗中的应用
BR112013005823B1 (pt) Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina
TW201400458A (zh) （２－雜芳基胺基）琥珀酸衍生物
CN104487425B (zh) 治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物
TW202128161A (zh) 用於靶向病原性血管之化合物及方法
CN116891465A (zh) 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途
NZ621837B2 (en) Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents