JP2011136906A - 複素環化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、公知の定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬に比べて、より広い治療スペクトラムを有し、副作用が少なく、忍容性及び安全性に優れた抗精神病薬になり得る複素環化合物を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の複素環化合物は、(1) ７−｛４−［４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−1−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、(2) ７−｛４−［４−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、(3) （３Ｓ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン等である。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な複素環化合物に関する。

統合失調症を始め双極性障害、気分障害及び感情障害の病因は、ヘテロジーナス（heterogeneous：異種）であることが知られている。それ故、薬剤に広い治療スペクトラムを発現させるためには、複数の薬理作用を併有していることが望まれている。

特許文献１及び特許文献２は、Ｄ２受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用、α１受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用を併有し、広い治療スペクトラムを有する化合物について開示している。しかしながら、これらの特許文献には、本発明の複素環化合物について全く開示されていない。
ＷＯ２００６／１１２４６４Ａ１ ＷＯ２００７／０２６９５９Ａ１

本発明は、公知の定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬に比べて、より広い治療スペクトラムを有し、副作用が少なく、忍容性及び安全性に優れた抗精神病薬を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ２受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα１受容体アンタゴニスト作用（α１受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有する新規複素環化合物を合成することに成功した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

本発明は、下記(1)〜(8)に示す複素環化合物またはその塩及びその製造方法を提供する。
(1) ７−｛４−［４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−1−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(2) ７−｛４−［４−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(3) （３Ｓ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(4) （３Ｒ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(5) ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(6) ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(7) ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−１−オキシピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
(8) ７−｛４−［４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
以下に、本発明により得られる化合物(1)〜(8)もしくはそれらの塩の製造法を詳細に説明する。化合物(1)〜(8)もしくはそれらの塩は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば本明細書の参考例１〜２７及び実施例１〜８に記載されている方法に従って製造することができる。

化合物(1)〜(8)の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。

また、化合物(1)〜(8)に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、本発明の複素環化合物に包含される。好ましい溶媒和物としては、水和物が挙げられる。

上記製造方法で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。

本発明の化合物(1)〜(8)には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。

化合物(1)〜(8)及びそれらの塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき化合物(1)〜(8)又はそれらの塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

本発明の化合物は、Ｄ２受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を有している。

Ｄ２受容体パーシャルアゴニスト作用は、ドパミン（ＤＡ）作動性神経伝達が亢進している場合にはこれを抑制し、一方、ＤＡ作動性神経伝達が低下している場合にはこれを促進してＤＡ神経伝達を正常な状態へ安定化させる働き（dopamine system stabilizer、ドパミンシステムスタビライザー）を有している。この働きにより、副作用を発現することなく、ＤＡ神経伝達異常（亢進及び低下）に基づく症状に対して、優れた臨床改善作用、例えば、陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用、うつ症状改善作用等を発現する（融道男：精神医学，第46巻，第855〜864頁（2004）、菊地哲朗及び廣瀬毅：脳の科学，第25巻，第579〜583頁（2004）及びHarrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004 参照）。

５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用は、錐体外路系副作用を軽減すると共に、優れた臨床効果を発現し、例えば、陰性症状改善、認知障害改善、うつ症状改善、不眠改善等に有効である（石郷岡純及び稲田健：臨床精神薬理，第4巻，第1653〜1664頁（2001）、村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）、Pullar, I.A. et al., : Eur. J. Pharmacol., 407:_39-46, 2000及びMeltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 参照）。

セロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）は、例えば、うつ症状の改善に有効である（村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）参照）。

本発明の化合物は、これら３つの作用が全て優れているか、又はこれら作用のうち１つ又は２つが顕著に優れている。

また、本発明の化合物のうちのあるものは、上記作用に加えて、α１受容体アンタゴニスト作用を有している。α１受容体アンタゴニスト作用は、統合失調症の陽性症状の改善に有効である（Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27:1145-1158, 2003 参照）。

そのため、本発明の化合物は、統合失調症及び他の中枢神経疾患に対して広い治療スペクトラムを有し、優れた臨床効果を備えている。

従って、本発明の化合物は、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害等）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症等）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害等）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症等）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒等）、無快感症（快感消失症、ａｎｈｅｄｏｎｉａ、例えば医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、鬱病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症等）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症等に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、ダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害の改善に極めて有効である。

更に、本発明の化合物は、副作用が殆どなく、忍容性及び安全性の点において優れている。

以下に、参考例、実施例及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。

参考例１
４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１０．４ｇ（４２．８ミリモル）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）にアルゴン雰囲気下、０℃で三ふっ化ほう素ジメチルスルフィド錯体１３．５ｍｌ（１２８ミリモル）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、５００ｍｌの水を加えて撹拌した。不溶物を濾去し、濾液にジクロロメタンを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡褐色粉末の４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール７．３ｇ（収率７５％）を得た。

参考例２
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール１．８ｇ（７．９ミリモル）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３．６ｍｌ（３９ミリモル）のジクロロメタン溶液（１４ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１９７ｍｇ（０．７８ミリモル）を加えて、室温で一夜撹拌した。反応液に水とジクロロメタンとを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９３：７）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色油状物の２−（４−ブロモ-ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）テトラヒドロピラン１．７ｇ（収率６８％）を得た。

参考例３
ピペラジン１１．４ｇ（１３２ミリモル）、ｒａｃ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル２．０６ｇ（３．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）１．０１ｇ（１．１ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド３．１８ｇ（３３．１ミリモル）のトルエン溶液１４０ｍｌに２−（４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）テトラヒドロピラン６．９ｇ（２２ミリモル）のトルエン溶液（７０ｍｌ）を加えてアルゴン雰囲気中、４時間加熱還流下に撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水及び酢酸エチルを加えてセライト濾過した。濾液を分液し、有機層を水及び飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色無定形固体の１−［７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル］ピペラジン５．４ｇ（収率７７％）を得た。

参考例４
７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン４．３ｇ（１７ミリモル）、１−［７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル］ピペラジン５．４ｇ（１７ミリモル）、炭酸カリウム２．８ｇ（２０ミリモル）及び沃化ナトリウム２．６ｇ（１７ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４５ｍｌに加えて、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水と酢酸エチルとを加え、析出する結晶を濾取した。結晶をエタノールから再結晶して、白色粉末の７−（４−｛４−［７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル］ピペラジン−1−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン６．９ｇ（収率７１％）を得た。

参考例５
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（１６ミリモル）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液（１００ｍｌ）に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％）１０．８ｇ（４７ミリモル）を加えて３６時間撹拌した。反応液にＮＨシリカゲル１５０ｍｌを加えてＮＨシリカゲル８００ｍｌを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色無定形固体の４−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４−オキシピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．１ｇ（収率７５％）を得た。

参考例６
４−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４−オキシピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ（５．７ミリモル）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、ＮＨシリカゲルで中和（固相抽出）した。減圧下に濃縮後、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色無定形固体の１−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン １−オキシド１．４ｇ（収率９８％）を得た。

参考例７
１−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン １−オキシド１．４ｇ（５．６ミリモル）をジクロロメタンとメタノールとの１：１混合溶液（１８ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸０．４６ｍｌ（６．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン１．８ｇ（６．９ミリモル）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルで中和（固相抽出）した。減圧下に濃縮後、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→５０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色無定形固体の１−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン１．０ｇ（収率７７％）を得た。

参考例８
４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド５．２ｇ（２０ミリモル）、エチレングリコール３．４ｍｌ（６０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸０．４ｇ（２ミリモル）のトルエン溶液をDean-starkで５時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状物の２−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−［１，３］ジオキソラン５．７ｇ（収率９５％）を得た。

参考例９
２−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−［１，３］ジオキソラン５．７ｇ（１９ミリモル）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン５．２ｇ（２４ミリモル）、炭酸カリウム３．１ｇ（２２ミリモル）及び沃化ナトリウム２．８ｇ（１９ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに加えて、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色固体の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−［４−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３−ニトロフェノキシ）ブチル］ピペラジン８．４ｇ（収率８９％）を得た。

参考例１０
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−４−［４−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３−ニトロフェノキシ）ブチル］ピペラジン２．８ｇ（５．８ミリモル）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸４．４ｍｌ（５９ミリモル）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌとに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、褐色油状物の４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド２．５ｇ（収率９８％）を得た。

参考例１１
４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド４．４ｇ（１０ミリモル）及びジエチルホスホノ酢酸エチル２．２ｍｌ（１１ミリモル）のアセトニトリル溶液（９０ｍｌ）に塩化リチウム５１７ｍｇ（１２ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．９ｍｌ（１１ミリモル）を加えて室温で１．５日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸カリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、黄色粉末の（Ｅ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル３．７ｇ（収率７３％）を得た。

参考例１２
（Ｅ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル２．０ｇ（３．９ミリモル）のジクロロメタン溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７５％）１．４ｇ（６．１ミリモル）を加えて３０分間撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルで中和（固層抽出、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）し、溶出液を減圧下に濃縮した。残渣ををジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン N-オキシド１．４ｇ（１２ミリモル）及び４％四酸化オスミウム水溶液５ｍｌ（０．８ミリモル）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液に２−メチル−２−ブテン２．１ｍｌ（２０ミリモル）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水１００ｍｌを加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を再度中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→１５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色粉末の（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル-ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸エチルエステル１．４ｇ（収率６７％）を得た。

参考例１３
ジフェニルホスホノ酢酸エチル２．０ｇ（７．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（５０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（１Ｍ−ＴＨＦ溶液）７．７ｍｌ（７．７ミリモル）を加えて撹拌した。０℃で４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド３．３５ｇ（７．６ミリモル）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、褐色油状物の（Ｚ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸 エチル エステル２．５８ｇ（収率６６％）を得た。

参考例１４
（Ｚ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル１．１ｇ（２．０ミリモル）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にｍ−クロロ過安息香酸（７５％）１．０４ｇ（４．５ミリモル）を加えて１時間撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルで中和（固層抽出、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）し、溶出液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド８０５ｍｇ（６．９ミリモル）及び４％四酸化オスミウム水溶液１．４ｍｌ（０．２３ミリモル）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液に２−メチル−２−ブテン２．４ｍｌ（２２ミリモル）を加えて室温で１夜撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルで中和（固層抽出、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）し、溶出液を減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色無定形固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸 エチル エステル０．８３ｇ（収率６５％）を得た。

参考例１５
４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド２．０ｇ（７．８ミリモル）、１，３−プロピレングリコール１．７ｍｌ（２４ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物１４７ｍｇ（０．８ミリモル）のトルエン溶液（４０ｍｌ）をDean-starkで２時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状物の２−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−［１，３］ジオキサン２．６ｇ（収率定量的）を得た。

参考例１６
２−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−［１，３］ジオキサン２．６ｇ（８．２ミリモル）の酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素０．６ｇを加えて室温常圧で接触還元した。セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状物の５−（４−クロロブトキシ）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルアミン１．４ｇ（収率６０％）を得た。

参考例１７
５−（４−クロロブトキシ）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニルアミン１．４ｇ（４．９ミリモル）及びピリジン１．０ｍｌ（１２ミリモル）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に０℃で塩化クロロアセチル０．４７ｍｌ（５．９ミリモル）を加えて０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。０℃で反応液に０．２４Ｎ−塩酸５０ｍｌとジクロロメタン４０ｍｌを加えて撹拌後、分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の２−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロブトキシ）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニル］−アセトアミド１．０６ｇ（収率５９％）を得た。

参考例１８
２−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロブトキシ）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニル］−アセトアミド５０３ｍｇ（１．６６ミリモル）のアセトニトリル溶液（１４ｍｌ）にモルホリン０．２２ｍｌ（２．５ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．７ミリモル）を加えて２時間加熱還流下に撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色固体のＮ−［５−（４−クロロブトキシ）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド６１２ｍｇ（収率８９％）を得た。

参考例１９
Ｎ−［５−（４−クロロブトキシ）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド６０４ｍｇ（１．４６ミリモル）のジクロロメタン溶液（９ｍｌ）に水ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１．１ｍｌ（１５ミリモル）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍｌを加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、淡黄色油状物のＮ−［５−（４−クロロブトキシ）−２−ホルミルフェニル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド５２４ｍｇ（収率定量的）を得た。

参考例２０
Ｎ−［５−（４−クロロブトキシ）−２−ホルミルフェニル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド５２４ｍｇ（１．４８ミリモル）のｔ−ブチルアルコール溶液（４０ｍｌ）にナトリウムｔ−ブトキシド１８２ｍｇ（１．６２ミリモル）を加えて３時間加熱還流下に撹拌した。反応液に水と１Ｎ−塩酸１．６ｍｌとを加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の７−（４−クロロブトキシ）−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン３３５ｍｇ（収率６７％）を得た。

参考例２１
７−（４−クロロブトキシ）−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン３２６ｍｇ（０．９７ミリモル）の酢酸溶液（３．２ｍｌ）に濃塩酸９．６ｍｌを加えて３６時間加熱還流下に撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の７−（４−クロロブトキシ）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン９１ｍｇ（収率３５％）を得た。

参考例２２
１．１Ｍ−ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム・テトラヒドロフラン溶液１９ｍｌ（２．１ミリモル）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を−８０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル１．９ｍｌ（１９ミリモル）を加えて同温度で３０分間撹拌した。４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド２．０ｇ（７．８ミリモル）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をカニューラを用いて滴下した。同温度で３０分間撹拌し、２時間で室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、褐色油状物の３−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−３−ヒドロキシプロピオン酸 エチル エステル１．６ｇ（収率５９％）を得た。

参考例２３
３−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル１．４ｇ（４．３ミリモル）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）にｏ−ヨードキシ安息香酸２．３ｇ（８．２ミリモル）を加えて３時間加熱還流下に撹拌した。室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝７０：３０：０→６３：２７：１０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の３−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−３−オキソプロピオン酸 エチル エステル１．２ｇ（収率８１％）を得た。

参考例２４
３−［４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロフェニル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル１．０ｇ（２．９ミリモル）をエタノール３５ｍｌに懸濁し、酢酸アンモニウム２．２ｇ（２９ミリモル）の水溶液（１０ｍｌ）及び亜鉛粉末５．７ｇ（８７ミリモル）を加えて還流下２０分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾物を熱エタノールで洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧下に濃縮した。残渣をメタノールで洗浄後、乾燥して白色粉末の７−（４−クロロブトキシ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン５７８ｍｇ（収率７４％）を得た。

参考例２５
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９５２ｍｇ（３ミリモル）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液（２０ｍｌ）に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％）３．４４ｇ（２６．５ミリモル）を加えて２４時間撹拌した。反応液にＮＨシリカゲル３０ｍｌを加えてＮＨシリカゲル３００ｍｌを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色無定形固体の４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４−オキシピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９１８ｍｇ（収率８４％）を得た。

参考例２６
４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４−オキシピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ（５．５ミリモル）をメタノールと二硫化炭素との１：１混合溶液（４０ｍｌ）に溶解し、５０〜６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。減圧下に濃縮し、残渣をメタノールで洗浄後、乾燥して、黄色粉末の４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル１．３ｇ（収率６７％）を得た。

参考例２７
４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３ｇ（１５ミリモル）のジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸２５ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、ＮＨシリカゲルで中和（固相抽出）した。減圧下に濃縮後、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色無定形固体の４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン１．４ｇ（収率９８％）を得た。

実施例１
７−（４−｛４−［７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル］ピペラジン−1−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン４．０ｇ（７．２ミリモル）をエタノール１５０ｍｌに加えて加熱溶解した。室温まで冷却し、１Ｎ−塩化水素エタノール溶液４０ｍｌを加えて室温で２０時間撹拌した。析出する結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、乾燥して白色粉末の７−｛４−［４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−1−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩３．４ｇ（収率９７％）を得た。
融点２６７℃（分解）。

実施例２
１−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン１．０ｇ（４．３ミリモル）をジクロロメタン２０ｍｌ及びメタノール２０ｍｌの混合溶液に溶解し、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチルアルデヒド９００ｍｇ（３．９ミリモル）を加えて０℃に冷却した。酢酸０．４９ｍｌ（８．６ミリモル）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム５３６ｍｇ（８．５ミリモル）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８．６ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌ及びジクロロメタン２００ｍｌを加えて撹拌後、セライト濾過した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸アトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色無定形固体の７−｛４−［４−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ]−１Ｈ−キノリン−２−オン５６１ｍｇ（収率３２％）を得た。
融点１７５−１７９℃（分解）。

実施例３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル-ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸エチルエステル１．６ｇ（２．９ミリモル）をエタノール６０ｍｌに懸濁し、酢酸アンモニウム２．３ｇ（３０ミリモル）の水溶液（２０ｍｌ）及び亜鉛粉末５．８ｇ（８９ミリモル）を加えて還流下１０分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾物をエタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンから再結晶して白色粉末の（３Ｓ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．２ｇ（収率９０％）を得た。
融点１４７−１５１℃。

実施例４
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ニトロフェニル｝−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸エチルエステル８７８ｍｇ（１．６ミリモル）をエタノール３５ｍｌに懸濁し、酢酸アンモニウム１．２ｇ（１６ミリモル）の水溶液（１０ｍｌ）及び亜鉛粉末３．２ｇ（５０ミリモル）を加えて還流下１０分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾物をエタノールで洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧下に濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンから再結晶して白色粉末の（３Ｒ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン５３６ｍｇ（収率７１％）を得た。
融点１５０−１５５℃。

実施例５
７−（４−クロロブトキシ）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン４００ｍｇ（１．４９ミリモル）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン４８９ｍｇ（２．２４ミリモル）、炭酸カリウム４９６ｍｇ（３．６ミリモル）及び沃化ナトリウム２２４ｍｇ（１．４９ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌに加えて、８０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて析出した固体を濾取した。濾液に１Ｎ−塩酸３．６ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣と濾物とを合わせて中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン２２５ｍｇ（収率３４％）を得た。

実施例６
７−（４−クロロブトキシ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン４００ｍｇ（１．４９ミリモル）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン４８９ｍｇ（２．２４ミリモル）、炭酸カリウム４９６ｍｇ（３．６ミリモル）及び沃化ナトリウム２２４ｍｇ（１．４９ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｍｌに加えて、８０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水を加えて析出した固体を濾取した。濾液に１Ｎ−塩酸３．６ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣と濾物とを合わせて中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン９３ｍｇ（収率１４％）を得た。

実施例７
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン２．０ｇ（４．６ミリモル）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％）１．１ｇ（４．８ミリモル）を加えて１時間撹拌した。反応液にＮＨシリカゲル２０ｍｌを加えてＮＨシリカゲル１００ｍｌを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、ジクロロメタン：メタノールから結晶化して白色粉末の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−１−オキシピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン１．６ｇ（収率７７％）を得た。
融点１７６−１７９℃（分解）。

実施例８
７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン４．３ｇ（１７ミリモル）、４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン５．４ｇ（１７ミリモル）、炭酸カリウム２．８ｇ（２０ミリモル）及び沃化ナトリウム２．６ｇ（１７ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４５ｍｌに加えて、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水と酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取した。濾液を分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣と先に濾取した不溶物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン−メタノールから再結晶して、白色粉末の７−｛４−［４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン６．９ｇ（収率７１％）を得た。
融点１４６−１５１℃。

薬理試験１
１）ドパミンＤ２受容体結合実験
Kohlerらの方法（Kohler C, Hall H, Ogren SO and Gawell L. Specific in vitro and in vivo binding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamide drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259）に従って、実験を行った。

ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、線条体を摘出した。組織重量の５０倍量の５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）中で高速回転刃によるホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、４８，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の５０倍量の上記緩衝液で懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２５倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂含有、ｐＨ：７．４）で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。

結合実験は、膜標本４０μｌ、［³Ｈ］−ラクロプライド２０μｌ（最終濃度１−２ｎＭ）、試験化合物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂含有、ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は室温で１時間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引濾過することにより終了した。グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭ（＋）−塩酸ブタクラモール存在下での放射活性を非特異結合とした。
ＩＣ₅₀値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ₅₀値から算出した。その結果、実施例３の化合物は０．１ｎＭを示した。

２）セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合実験
Leysen JEらの方法（Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM, and Laduron PM. [3H]Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 1982; 21: 301-314）に従って、実験を行った。

ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、前頭皮質を摘出した。組織重量の１０倍量の０．２５Ｍショ糖中でテフロン(登録商標)ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、１，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた上清を別の遠心管に移し、沈渣を組織重量の５倍量の０．２５Ｍショ糖で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた上清を先に得られた上清と合わせ５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で組織重量の４０倍量に調製し、４℃、３５，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の４０倍量の上記緩衝液で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。

結合実験は、膜標本４０μｌ、［³Ｈ］−ケタンセリン２０μｌ（最終濃度１−３ｎＭ）、試験化合物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は３７℃で２０分間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引濾過することにより終了した。

グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭスピペロン存在下での放射活性を非特異結合とした。

ＩＣ₅₀値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ₅₀値から算出した。その結果、実施例３の化合物は１．９ｎＭを示した。

３）アドレナリンα１受容体結合実験
Grob Gらの方法（Grob G, Hanft G, and Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5-HT) binding sites of the 5-HT1A subtype and for a1-adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1987; 336: 597-601）に従って、実験を行った。

ウイスター系雄性ラットを断頭し、脳をすみやかに取り出し、大脳皮質を摘出した。組織重量の２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム含有、ｐＨ：７．４）中で高速回転刃によるホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４℃、８０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、上記条件で遠心した。得られた沈渣を再度組織重量の２０倍量の上記緩衝液で懸濁し、上記条件で遠心した。得られた沈渣を組織重量の２０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム含有、ｐＨ：７．４）で懸濁し、これらを膜標本として結合実験に用いるまで−８５℃で凍結保存した。

結合実験は、膜標本４０μｌ、［³Ｈ］−プラゾシン２０μｌ（最終濃度０．２−０．５ｎＭ）、試験化合物２０μｌ及び５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（１ｍＭ ＥＤＴＡ含有、ｐＨ：７．４）で全容量２００μｌにして行った（最終ジメチルスルホキシド濃度１％）。反応は３０℃で４５分間行い、セルハーベスターを用い、グラスファイバー製フィルタープレートに吸引濾過することにより終了した。

グラスファイバー製フィルタープレートを５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ：７．４）で洗浄した後、乾燥後、マイクロプレート液体シンチレーションカクテルを加えて、マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を測定した。１０μＭ塩酸フェントールアミン存在下での放射活性を非特異結合とした。

ＩＣ₅₀値は、濃度依存性反応から非線形解析プログラムを用いて算出した。Ｋｉ値は、Cheng-Prussoff 式を用いてＩＣ₅₀値から算出した。その結果、実施例３の化合物は０．３ｎＭを示した。

薬理試験２
ドパミンＤ２受容体発現細胞を用いたドパミンＤ２受容体に対する部分作動性（パーシャルアゴニスト性）
フォルスコリン刺激して環状アデノシン３'，５'−一リン酸（サイクリックＡＭＰ）産生を誘導したドパミンＤ2受容体発現細胞において、測定化合物のサイクリックＡＭＰ産生抑制作用を定量することによって、ドパミンＤ2受容体に対するパーシャルアゴニスト性を評価した。

ヒト型ドパミンＤ２受容体発現チャイニーズハムスター卵巣／ＤＨＦＲ（−）細胞を培地（イスコブ修飾ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ培地），１０％牛胎仔血清，５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ ペニシリン，５０μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン，２００μｇ／ｍｌ ジェネティシン，０．１ｍＭ ヒポキサンチンナトリウム，１６μＭ チミジン）中、３７℃、５％炭酸ガス条件で培養した。ポリ−Ｌ−リジン塗布された９６穴マイクロプレートに１０⁴細胞／ウェルの細胞を播き、２日間同条件下で培養した。各ウェルを洗浄液１００μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン）で洗浄し、試験化合物３μＭを溶解した試験化合物添加培地５０μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１％アスコルビン酸ナトリウム，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン）に置換した。３７℃、５％炭酸ガス条件で２０分静置した後、同試験化合物３μＭを溶解した試験化合物添加フォルスコリン刺激培地１００μｌ（ＩＭＤＭ培地，０．１％アスコルビン酸ナトリウム，０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム，１６μＭチミジン，１０μＭフォルスコリン，５００μＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン）に置換し、３７℃、５％炭酸ガス条件で１０分間静置した。培地を除去後、リシス（Ｌｙｓｉｓ）１Ｂ水溶液２００μｌ（アマシャムバイオサイエンス サイクリックＡＭＰ バイオトラック エンザイムイムノアッセイシステム添付試薬）を分注し、約１０分間振盪した。各ウェル中の水溶液を測定サンプルとした。４倍希釈した測定サンプルを上記エンザイムイムノアッセイシステムを用いてサイクリックＡＭＰ量の測定を行った。試験化合物を加えていないウェルのサイクリックＡＭＰ量を１００％として各試験化合物の抑制率を計算した。この実験系において、対照薬として用いたドパミンは最大活性として、サイクリックＡＭＰ量を約１０％まで抑制した。

上記試験において、実施例３の化合物がドパミンＤ２受容体に対するパーシャルアゴニスト性を有していることを確認した。

試験化合物がドパミンＤ２受容体に対するパーシャルアゴニスト性を有していることにより、統合失調症患者においてドパミン神経伝達を正常な状態へ安定化させることができ、その結果、副作用を発現することなく、例えば陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用等の臨床改善作用を発現することができる。

Claims (1)

1. (1) ７−｛４−［４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−1−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (2) ７−｛４−［４−（１−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (3) （３Ｓ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (4) （３Ｒ，４Ｒ）−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (5) ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (6) ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (7) ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−１−オキシピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
   (8) ７−｛４−［４−（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
   からなる群から選ばれた複素環化合物またはその塩。