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TWI430996B - 製備富含鏡像異構物之ｎ－羧酸酐之方法 - Google Patents

製備富含鏡像異構物之ｎ－羧酸酐之方法 Download PDF

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TWI430996B
TWI430996B TW097118694A TW97118694A TWI430996B TW I430996 B TWI430996 B TW I430996B TW 097118694 A TW097118694 A TW 097118694A TW 97118694 A TW97118694 A TW 97118694A TW I430996 B TWI430996 B TW I430996B
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Maxime Lampilas
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Sanofi Aventis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

製備富含鏡像異構物之N－羧酸酐之方法
本發明係關於一種製備富含鏡像異構物之α－胺基酸N－羧酸酐，更具體為(L)－或(D)－N－甲基丙胺酸羧酸酐之方法。本發明亦係關於一種在(L)－或(D)－N－甲基丙胺酸羧酸酐製法中使用的化學中間體。
胺基酸N－羧酸酐為具有在醯化反應中不形成令人困擾的副產物之優勢的醯化劑。當其富含鏡像異構物時，其可進一步引入對掌性碳。此等化合物因此成為適用於有機合成之化合物，特別用於合成經常需要多個反應步驟才可合成的醫藥化合物。但是，該等化合物必須具有足夠的純度，尤其為鏡像異構物純度。此外，工業製備方法必須簡易且具有良好的總產率。
本申請人已開發了一種具有良好總產率的製備α－胺基酸N－羧酸酐之簡易方法且可得到一種純淨且富含鏡像異構物的產物。該方法更特別應用於(L)－或(D)－N－甲基丙胺酸羧酸酐。
在Tetrahedron 1994,50,No.18,5309－5322中，描述了由N,N－二(烷氧羰基)胺基酸及Vilsmeier－Haack試劑SOCl2 /DMF製備其中氮原子經RO－C(＝O)－保護之N－羧酸酐之方法。
Walter de Bruyter在"生理化學期刊(Zeitschrift fr Physiologische Chemie,Berlin 1925,46,72－90)"的文章"α－ 胺基酸－N－羧羧酸酐研究第I冊(Untersuchungenber Alpha－amino－N－carbonsureanhydride.I)中描述了N－羧酸酐之製備，但無任何純化步驟。
在Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5348－5351中，在參考Tetrahedron Letters 1996,37,8439的反應圖3中描述其中氮原子經RO－C(＝O)－保護之N－羧酸酐製法，但未描述任何純化步驟。
在J.Org.Chem.1994,59,2437－2446中，描述了N－羧酸酐之製備，但藉由另一化學反應。
在Tetrahedron 1994,50,30,9051－9060中，描述了由經tBuO－C(＝O)－(BOC)保護之胺基酸及PCl3 製備N－羧酸酐之方法。使用PCl3 會形成與N－羧酸酐結合的含磷副產物且必需藉由工業上無法接受的全氯化溶劑(CCl4 )沖洗步驟去除。
在Journal of Chemical Society 1950,3009－3013中，N－羧酸酐之製備開始於經MeO－C(＝O)－及SOCl2 保護的兩種胺基酸(D及L)的混合物，而非開始於D或其他L胺基酸。此外，經過沉澱、再結晶及昇華步驟後才得到最終產物。經計算的產率僅為39重量%。
在J.Mar.Chim.Heterocycl.2002,1,44－47中，N－羧酸酐之製備開始於經保護的胺基酸及POCl3 。
該等文獻未描述或表明本發明之方法。
 定義
．烷基：以直鏈或分支鏈的飽和脂肪族烴為主的基團。例 如，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。較佳為(C1 －C4 )基團；．烯基：含C＝C雙鍵的烷基；．環烷基：含3至8個碳原子的環狀烷基，所有碳原子均併入環狀結構中。例如，可提及環丙基、環丁基、環戊基及環己基；及．芳基：含6至10個環成員的芳香族基團，例如苯基。
本發明係關於一種由結構式(IIa)化合物製備富含鏡像異構物之結構式(IIIa)α－胺基酸N－羧酸酐之方法：
在該等結構式中：．R1與R2各自獨立代表烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、烯基(例如烯丙基)、環烷基、烷基－環烷基(例如－CH2 －環己基)、烷基芳基(例如苄基)或芳基；．R3代表烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)或烷基芳基(例如苄基)；該方法包含以下步驟：(i)使結構式(IIa)化合物於溶劑中與SOCl2 接觸；(ii)藉由非溶劑，使步驟(i)中形成的N－羧酸酐沉澱；及(iii)回收N－羧酸酐。
該方法不包含N－羧酸酐的任何再結晶步驟及昇華步驟。
本方法以類似方式用於由化合物(IIb)製備化合物(IIIb)：
R3較佳代表甲基或乙基，更佳為甲基，因為在步驟(i)結束時，才會形成較容易去除的輕化合物(R3Cl)。
R1及R2較佳各自獨立代表甲基或乙基。R1及R2更佳均代表甲基且得到以下結構式(A)(或(B))N－羧酸酐：
(A)為(L)－N－甲基丙胺酸N－羧酸酐。較佳為使用具下式(C)之化合物(IIa)： 其係(L)－N－甲基丙胺酸的胺基甲酸甲酯。
(B)為(D)－N－甲基丙胺酸N－羧酸酐。較佳為使用具下式(D)之化合物(IIb)： 其係(D)-N-甲基丙胺酸的胺基甲酸酯。
步驟(i)
步驟(i)中溶劑可為氯化溶劑(如：二氯甲烷)、烷基或芳基醚(如，例如：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷)、芳香族溶劑(如，例如：甲苯、二甲苯或三氟甲基苯)、酮類(例如，丙酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮)。亦可使用該等溶劑中兩種或多種之混合物。
通常相對於化合物(IIa)(或(IIb))使用1至3當量SOCl2 。
在-10至50℃之間的溫度下進行該反應，較佳為0至30℃之間，更佳為20至30℃之間。反應時間一般為30至60分鐘之間。
步驟(ii)
使用非溶劑，其係不溶解N-羧酸酐者，使步驟(i)中形成的N-羧酸酐沉澱。較佳為使用液態烷烴(例如，正庚烷或辛烷)或油餾份(例如，石油醚)。N-羧酸酐可先經濃縮去除來自步驟(i)反應的一些溶劑。
可使用溶劑/非溶劑組，氯化溶劑及液態烷烴或油餾份，尤指實例2中所述的二氯甲烷/正庚烷組。
步驟(iii)
N-羧酸酐可僅經過濾/乾燥回收。其為本發明方法的益處之一，即不需要再結晶或昇華步驟即可得到足夠純度且具有良好產率。在步驟(ii)中使用液態烷烴的益處在於容 易乾燥N－羧酸酐。
結構式(IIa)或(IIb)化合物之製備
結構式(IIa)(或(IIb))化合物可根據以下反應(視需要在步驟(i)的前一步驟中進行)： (或另根據：在鹼存在下製備。
鹼可為例如，鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。較佳的鹼為NaOH。
該反應可在溶劑中進行，該溶劑可為例如水或上述溶劑中的一種。該反應在0至5℃之間的溫度下進行。反應時間一般在5至6小時之間。較佳為使用莫耳比>1.9之ClCO2 R3/(IIa)(或(IIb))。亦較佳為使用莫耳比>2之鹼/(IIa)(或(IIb))。
本發明方法可以簡易方式得到(不管該方法是否包含步驟(i)前的反應)N－羧酸酐，且具有良好產率(>Journal of the Chemical Society,1950中揭示的產率)及高純度。尤其，不需要任何再結晶及昇華步驟。步驟(i)中的環化作用保留了不對稱中心的完整性，且可得到富含鏡像異構物之產物 (無差向異構現象)。
習此相關技藝之人士可自以下兩個實例中揭示的條件得到靈感。
實例1：(S)－2－(甲氧基羰基甲胺基)丙酸之製備
在氮氣下，在250 ml兩頸燒瓶中連續加入10 g(97 mmol)(L)－N－甲基丙胺酸，隨後添加200 ml的1 M NaOH(200 mmol,2.06 eq.)水溶液。攪拌得到的白色懸浮液直至其完全溶解(約30分鐘)。該溶液藉由水/冰浴冷卻至約3℃且強烈攪拌(約750 rpm)，使用50 ml滴液漏斗，在約30分鐘內加入15 ml氯甲酸甲酯(192 mmol，1.98 eq.)。因此得到的兩相介質，在3℃下攪拌。
6小時後，移去冰/水浴，使反應介質的溫度升至約20℃，且藉由37%HCl水溶液使該反應介質pH達到約1(經pH紙測試)。然後經50 ml AcOEt萃取該水相3次。合併有機相，經50 ml去離子水沖洗，然後於約10 g無水MgSO4 上乾燥。介質經燒結玻璃過濾，濾液在真空下濃縮至乾(槽溫約35℃，真空度約40 mbar)。因此，得到13.4 g(86%)無色粘性油。
結構分析 ：LC－MS－DAD－ELSD：160(－)＝(M－H)(－)，162(＋)＝(M＋H)(＋)；1 H NMR(DMSO－d6 在400 MHz下)：此批產物中觀察到60－40%構象異構體混合物，其具有：1.31 (d,J＝7.5 Hz,3H)；2.78(s,3H)；3.58(s,1.2H)；3.60(s,1.8H)；4.50(q,J＝7.5 Hz,0.4H)；4.58(q,J＝7.5 Hz,0.6H)；10.7(寬m,1H)。
於對掌性管柱上，經氣相色譜法分析顯示，N－甲基丙胺酸胺基甲酸甲酯之鏡像異構性超量>99%。色譜分析條件如下：RT－Gammadex管柱(30 m/0.25 mm/0.25 μm)；120℃恆溫(3分鐘)，然後以5℃/min至180℃，180℃恆溫(3分鐘)；分流注入1：25；載氣氦氣1.8 ml/min；FID檢測；溶液濃度為2 mg/ml CH2 Cl2 ，經0.2 M TMSH酯化。在該等條件下，(L)－N－甲基丙胺酸胺基甲酸甲酯之滯留時間rt＝8.8分鐘。另一對映異構體(D)－N－甲基丙胺酸胺基甲酸甲酯之滯留時間rt＝8.5分鐘。
實例2：(S)－3,4－二甲基－1,3－噁唑烷－2,5－二酮之製備
取先前得到的1 g(6.2 mmol)產物溶於3 ml CH2 Cl2 中，在約20℃下攪拌5分鐘，然後經SOCl2 (500 μl,1.1 eq.)處理。該反應介質在約30℃下加熱，並維持約30分鐘。濃縮該反應介質至約1.5倍體積，並攪拌加入10 ml正庚烷。冷卻得到的白色物至約－20℃，且在該溫度下攪拌1小時。然後經燒結玻璃過濾該懸浮液，固體經3 ml正庚烷洗滌3次。空氣中乾燥2小時後，得到白色針狀產物(700 mg,87.4%)。
結構分析 ：1 H NMR(DMSO－d6 在400 MHz下)：1.39(d,J＝7.5 Hz,3H)；2.83(s,3H)；4.40(q,J＝7.5 Hz,1H)。
於對掌性管柱上經氣相色譜法分析顯示，(S)－3,4－二甲基－1,3－噁唑烷－2,5－二酮之鏡像異構性超量>99%。在環化 條件下未發生差向異構。氣相色譜法條件：RT－Gammadex管柱(30 m/0.25 mm/0.25 μm)；初始溫度180℃，然後以5℃/min至220℃，220℃恆溫5分鐘；分流注入1：25；載氣氦氣1.8 ml/min；FID檢測；溶液濃度為2 mg/ml CH2 Cl2 。在該等條件下，(S)－3,4－二甲基－1,3－噁唑烷－2,5－二酮之滯留時間rt＝8.4分鐘。另一對映異構體(R)－3,4－二甲基－1,3－噁唑烷－2,5－二酮之滯留時間rt＝8.7分鐘。
因此，由初始的(L)－N－甲基丙胺酸計算得到的總產率為86%×87.4%，即75%。該產率大於Journal of the Chemical Society,1950中得到的產率。

Claims (17)

  1. 一種由結構式(IIa)化合物製備富含鏡像異構物之結構式(IIIa)α-胺基酸N-羧酸酐之方法， 在該等結構式中：‧R1與R2各自獨立代表烷基、烯基、環烷基、烷基環烷基、烷基芳基或芳基；及‧R3代表烷基或烷基芳基；該方法包含以下步驟：(i)分別使結構式(IIa)化合物在溶劑中與SOCl2 接觸；(ii)利用非溶劑，使步驟(i)中形成的N-羧酸酐沉澱；及(iii)回收N-羧酸酐；且不包含N-羧酸酐的任何再結晶步驟及昇華步驟。
  2. 一種由結構式(IIb)化合物製備富含鏡像異構物之結構式(IIIb)α-胺基酸N-羧酸酐之方法， 在該等結構式中：‧R1與R2各自獨立代表烷基、烯基、環烷基、烷基環烷基、烷基芳基或芳基；及‧R3代表烷基或烷基芳基；該方法包含以下步驟：(iv)分別使結構式(IIb)化合物在溶劑中與SOCl2 接觸；(v)利用非溶劑，使步驟(iv)中形成的N-羧酸酐沉澱；及(vi)回收N-羧酸酐；且不包含N-羧酸酐的任何再結晶步驟及昇華步驟。
  3. 如請求項1或2之方法，其中R3代表甲基或乙基。
  4. 如請求項1或2之方法，其中R1及R2各自獨立代表甲基或乙基。
  5. 如請求項1或2之方法，其中R1、R2及R3代表甲基。
  6. 如請求項1之方法，其中結構式(IIa)化合物係根據以下反應： 在鹼存在下製備。
  7. 如請求項2之方法，其中結構式(IIb)化合物係根據以下反應： 在鹼存在下製備。
  8. 如請求項6或7之方法，其中該反應為在步驟(i)或(iv)之前之步驟。
  9. 2、6及7中任一項之方法，其中步驟(i)或(iv)之反應係在-10至50℃之間的溫度下進行。
  10. 2、6及7中任一項之方法，其中步驟(i)或(iv)中之反應係分別相對於化合物(IIa)或(IIb)使用1至3當量SOCl2 進行。
  11. 2、6及7中任一項之方法，其中步驟(ii)或(V)中之非溶劑為液態烷烴或油餾份。
  12. 2、6及7中任一項之方法，其中該溶劑為氯化溶劑且該非溶劑為液態烷烴或油餾份。
  13. 2、6及7中任一項之方法，其中步驟(iii)或(vi)中N-羧酸酐的回收法係過濾/乾燥法。
  14. 一種結構式如下的化合物，
  15. 2、6及7中任一項之方法，其中步驟(i)或(iv)之反應係在0至30℃之間的溫度下進行。
  16. 2、6及7中任一項之方法，其中步驟(i)或(iv)之反應係在20至30℃之間的溫度下進行。
  17. 2、6及7中任一項之方法，其中該溶劑為二氯甲烷且該非溶劑為正庚烷。
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