Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR100863922B1 - 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법 - Google Patents

피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100863922B1
KR100863922B1 KR1020027016915A KR20027016915A KR100863922B1 KR 100863922 B1 KR100863922 B1 KR 100863922B1 KR 1020027016915 A KR1020027016915 A KR 1020027016915A KR 20027016915 A KR20027016915 A KR 20027016915A KR 100863922 B1 KR100863922 B1 KR 100863922B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
enantiomers
piperidone
formula
acid
piperidone derivatives
Prior art date
Application number
KR1020027016915A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030016288A (ko
Inventor
헤르만 뮐러-뵈티허
게르트-라이너 브레쓸러
파울 크레이에
Original Assignee
베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 filed Critical 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Publication of KR20030016288A publication Critical patent/KR20030016288A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100863922B1 publication Critical patent/KR100863922B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 미반응된 에난티오머를 동일 반응계에서 라세미화시키는 동시에 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머를 동력학적으로 분리하는, 산업적 규모에 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006040163004-pct00012
위의 화학식 1에서,
R1, R2, R3 및 n은 본원의 명세서 및 청구의 범위에 제공된 의미를 가질 수 있다.
피페리돈 유도체, 에난티오머, 광학 활성 유기산, 설폰산, 동력학적 분리, 라세미화, 결정화.

Description

피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법{Separation of the desired enantiomer of piperidone derivatives with simultaneous in situ racemization of the undesired enantiomer}
본 발명은 미반응된 에난티오머를 동일 반응계에서 라세미화시키는 동시에 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머를 동력학적으로 분리하는, 산업적 규모에 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
Figure 112002041243460-pct00001
위의 화학식 1에서,
R1, R2, R3 및 n은 본원의 명세서 및 청구의 범위에 제공된 의미를 가질 수 있다.
삭제
삭제
R1이
Figure 112006040163004-pct00013
이고,
삭제
R2 및 R3이 각각 메틸 그룹이며,
R4가 수소; C1-C6-알킬; 할로겐; 하이드록시; C1-C8-알콕시; 산소를 통해 결합된 벤조일 그룹; 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 서로 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 갖는 알킬카보닐 그룹; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C8-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다); -NH-아실-(C1-C8-알킬)(여기서, 아실은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 그룹을 갖는 알킬카보닐 그룹 또는 벤조일이고, 알킬 그룹은 동일하거나 서로 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(들)이다); 또는 자체가 공지된 간단한 반응에 의해 상기한 그룹들 중의 하나로 전환될 수 있는 그룹이고,
n이 1인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 피페리돈 유도체는, 예를 들면, 신경퇴행성 질환 및 뇌 허혈성 질환(예: 심근경색 또는 뇌졸증)의 치료에 사용할 수 있는 약제학적으로 유용한 벤조모르판 유도체를 제조하기 위한 중간 생성물로서 매우 중요하다.
에난티오머적으로 풍부한 피페리돈 유도체의 제조방법은 선행기술에 공지되어 있다. 독일 특허원 제195 28 472호에는, 에난티오머성 3,3-디메틸-4-피페리돈의 혼합물의 용액으로부터, 예를 들면, 적합한 유기산(예: 타르타르산)과 반응시켜 이의 염으로서, 즉 타르트레이트로서 목적하는 에난티오머를 침강시키는 방법이 기재되어 있으며, 이는 당해 발명에 필수적인 방법이다. 형성된 결정을 분리한 후, 모액 중에 함유된 목적하지 않는 에난티오머는 가열에 의해 라세미화시킬 수 있다. 각종 정제 공정 및 용매에 의한 변화 후에, 형성된 목적하는 에난티오머를 다시 상기한 바와 같이 침강시키고 분리한다. 당해 공정은 수 회 반복할 수 있다.
당해 기술분야에 공지된 이 방법은 수율을 75%까지 증가시킬 수 있다. 즉, 라세미체 분리의 최대 이론 수율인 50%보다 상당히 높은 값이다. 이는 폐기물을 줄이고 합성 효율을 증가시킨다.
그러나, 결정화, 모액으로부터 결정의 분리, 열 재 라세미화, 결정화 등을 포함하는 독일 특허원 제195 28 472호에 기재된 방법은 시간 소모적이고 노동 집약적이다.
정제 및 분리에 관여하는 별도의 작업을 줄이고 시간 및 비용을 절약하기 위해, 동력학적 원-포트 공정(dynamic one-pot process)으로서 에난티오머 분리를 수행하는 방법이 특히 대규모 산업적 제조에서 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적 및 문제점은 목적하는 에난티오머를 침강시키고, 단일 단계로 수행되는 다른 에난티오머를 재 라세미화시킬 수 있는, 산업적 규모에서 사용 가능한 방법을 제공하여, 상기한 공지된 방법의 단점을 극복하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 에난티오머성 피페리돈 유도체의 분리 및 목적하지 않는 에난티오머의 라세미화는 한번에 동일한 반응 용기에서 단일 반응 단계로 동시에 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 선행 기술로부터 공지된 방법의 단점을 피할 수 있으나, 라세미체 분리에서 50% 이상의 수율을 갖는 장점에는 영향을 미치지 않고, 이러한 수율은 더 증가될 수 있다.
따라서, 본 발명은 목적하는 에난티오머를 적합한 유기산의 염으로서 결정화하는 동시에 용해된 에난티오머를 라세미화시켜 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머를 분리하는, 산업적 규모에 사용하기에 적합한 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112002041243460-pct00003
위의 화학식 1에서,
R1은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 할로겐에 의해 임의로 일치환 내지 다치환될 수 있는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬; 임의로 일치환 내지 다치환될 수 있는 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 바람직하게는 화학식
Figure 112007062283035-pct00014
의 그룹; 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딘[여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 환에 포함되거나 메틸렌 브릿지(bridge)로부터 기원하는 탄소 원자에 의해 키랄 중심(chiral center)에 결합된다]이고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 메틸이며,
R4는 서로 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 할로겐, 하이드록시, 일부 또는 전부가 할로겐화될 수 있는 C1-C6-알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 벤조일 또는 C1-C6-알킬카보닐, 바람직하게는 메톡시이고,
n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이며,
m은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머의 혼합물로부터 하나의 에난티오머를 수득하기 위한 본 발명에 따르는 방법에서, 광학 활성 유기산의 용액을 적합한 용매에 특정한 온도에서 설폰산, 예를 들면, 톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산의 촉매량을 임의로 첨가하여 유지시킨다. 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머 혼합물의 용액을 이러한 온도가 조절된 용액으로 서서히 가한다. 광학 활성 유기산, 용매 또는 용매의 혼합물 및 반응 온도를 선택하여 화학식 1의 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 광학 활성 산의 염으로서 결정화시키면서, 다른 에난티오머는 용액에 잔류시키고, 반응 조건하에서 라세미화시킨다. 이러한 방법으로, 목적하는 에난티오머는 동력학적 방법으로 평형이 성취될 때까지 일정하게 형성되고 침강된다.
따라서, 피페리돈 유도체의 에난티오머를 동력학적으로 분리하는 본 발명에 따르는 방법은,
광학 활성 산 및 임의로 촉매량의 설폰산을 적합한 용매에 용해시키고 당해 용액을 특정 온도에서 유지시키는 단계(a),
당해 용액 속으로 피페리돈 유도체의 용액을 서서히 계량 도입하여, 목적하는 에난티오머를 사용된 유기산의 염으로서 결정화시킴과 동시에 목적하지 않는 이성체를 용액 중에서 라세미화시키고, 이에 따라 형성된 목적하는 에난티오머 함유물을 동력학적 방법으로 염으로서 침강시키는 단계(b) 및
결정화가 완료된 후, 목적하는 에난티오머의 염을 분리시키는 단계(c)를 특징으로 한다.
목적하는 에난티오머를 침강시키기 위한 적합한 유기산은, 예를 들면, (+)-디톨루오일타르타르산 또는 (-)-디톨루오일타르타르산, 또는 (+)-디벤조일타르타르산 또는 (-)-디벤조일타르타르산을 포함한다. 목적하는 경우, 반응은 촉매량의 p-톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 에틸 아세테이트, 물, 톨루엔, 메틸사이클로헥산, n-부틸 아세테이트 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식 1은 라세미체 또는 화학식 1a 및 1b의 2개의 에난티오머성 피페리돈 유도체로 이루어진 에난티오머들의 광학 활성 혼합물을 의미한다
화학식 1
Figure 112002041243460-pct00005
Figure 112002041243460-pct00006
Figure 112002041243460-pct00007
본 발명에 따르는 바람직한 방법은 화학식 1a의 에난티오머를 분리하는 방법이다.
화학식 1a
Figure 112002041243460-pct00008
(+)-피페리돈(화학식 1a)은, 예를 들면, (+)-디톨루오일타르타르산 또는 (+)-디벤조일타르타르산과의 반응에 의해 침강되고, 이에 따라 농축된다. 다른 한편으로는, (-)-디톨루오일타르타르산 또는 (-)-디벤조일타르타르산을 사용하여 짝을 이루는 에난티오머, 즉 (-)-피페리돈(화학식 1b)을 수득한다.
화학식 1a의 (+)-피페리돈 유도체[여기서, R1은 2-메톡시페닐이고, R2 및 R3은 각각 메틸이며, n은 1이다]를 수득하는 방법이 특히 바람직하고, 여기서, 바람직한 (R)-(+)-에난티오머를 (+)-디톨루오일타르타르산과 반응시켜 이의 염으로서 침강시키고, 동시에 용해된 (S)-(-)-에난티오머 중에 키랄 중심은 약 30 내지 75℃의 온도, 더욱 바람직하게는 50 내지 65℃의 온도까지 가열하여 에피머화(epimersed)시키는 것을 특징으로 한다. 사용된 용매는 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다.
또한, 화학식 1a 또는 1b의 피페리돈을 95%ee 이상, 더욱 바람직하게는 97%ee 이상의 에난티오머적 과량으로 만드는 방법이 본 발명에 따라 바람직하다.
하기와 같이 수행하는 방법이 본 발명에 따라 특히 바람직하다: 화학식 1의 에난티오머성 피페리돈 유도체의 혼합물을 불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴에 용해시키고, 약 35 내지 75℃, 바람직하게는 50 내지 65℃까지 가열한 동일한 용매에 적합한 타르타르산 유도체, 바람직하게는 (+)-디톨루오일타르타르산의 용액에 서서히 가한다. 추가로 0.5 내지 36시간 동안 동일한 온도에서 육안으로 구별할 수 있을 정도로 더 이상의 침전이 형성되지 않을 때까지 계속하여 교반한다. 주위 온도까지 냉각한 후에, 결정은 필터를 통하여 흡입 여과하고, 잔사를 냉각 용매로 세척한다. 서서히 가열하면서 건조한 후에, 염기성 물질을 공지된 방법을 사용하여 용이하게 유리시켜 목적하는 에난티오머를 유기산의 염의 형태로 수득한다. 산은 매우 우수한 수율로 간단한 추출에 의해 회수할 수 있다.
본 발명에 따르는 목적하지 않는 에난티오머의 라세미화와 동시에 결정화하는 피페리돈 유도체의 에난티오머의 분리는, 또한 불순물을 20% 이하 포함하는 조 생성물로서 사용할 수 있는 화학식 1의 유리 염기로부터 개시하여 수행할 수 있거나, 염기성 물질을 미리 유리시킨 후에, 침강된 산 부가 염으로부터 개시하여 예를 들면, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드를 정제하여 수행할 수 있다.
85% 이상의 고수율은 하기의 이유 때문에 명백하다: 사용된 산의 산성도는 라세미화 평형을 성취되도록 한다. 목적하는 이성체는 이의 염으로서 낮은 용해도를 갖기 때문에 침강되고 평형으로부터 멀어진다. 평형을 일정하게 재조절하여, 혼합물을 최종적으로 용해도가 낮고 침강된 목적하는 에난티오머의 염으로 거의 완전히 전환시킨다.
그러나, 별도의 언급이 없는 한, 다음 용어는 본 발명 내에서 다음과 같은 의미를 갖는다. 알킬, 그 자체 또는 다른 그룹과 연결된 알킬은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 특정한 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 아릴은, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸과 같은 탄소수 10 이하의 방향족 탄화수소 그룹이고, 헤테로아릴은 탄소 원자 이외에, N, O, 및 S 중에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면, 피리딘 또는 푸란을 포함하는, 환 원자수가 10 이하인 일환식 또는 이환식 방향족 그룹이다. 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 피페리돈 유도체를 수득하기 위해, 실시예의 방법으로 수행한 본 발명에 따르는 분리방법 중의 하나를 설명하기 위해 다음과 같은 실시예를 제공한다. 이는 단지 본 발명의 내용을 제한하지 않고, 예로써 기재된 가능한 방법의 하나로서 고려되어야 된다.
실시예 1: (+)-(R)-2-(2-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-피페리도늄하이드로겐디톨루오일타르트레이트
우선, 2-(-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-피페리도늄-하이드로클로라이드 150g(0.53mol)을 물 320ml에 가한다. 톨루엔 150ml를 가한 후에, 수산화나트륨 용액(45% 수용액) 47.5ml(0.53mol)으로 pH를 12.8로 조절한다. 상들을 완전히 혼합시킴으로써 수득한 혼합물을 주위 온도에서 약 40분 동안 교반시키고, 정치시키고, 수성 상을 분리시킨다. 유기 상을 물 40ml로 세척하고, 증발 건고시킨다.
유성 잔사(약 131g, 0.53mol)를 아세토니트릴 131ml에 용해시키고, 55 내지 60℃에서 2시간에 걸쳐 아세토니트릴 102ml 중의 (+)-디톨루오일타르타르산 204.2g(0.53mol)의 용액이 되도록 한다. 또 다른 24시간 동안 해당 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 약 40분에 걸쳐 주위 온도로 냉각하고, 필터를 통해 흡입 여과시킨다. 잔사를 아세토니트릴 15ml로 3회 세척하고, 일정 중량이 수득될 때까지 건조 선반에서 45 내지 50℃하에 건조시킨다. αD 20: +115°[c=2; MeOH]의 선광도(optical rotation)를 갖는 표제 화합물 약 284g(0.045mol, 85%)을 수득한다.

Claims (9)

  1. (+)-디톨루오일타르타르산, (-)-디톨루오일타르타르산, (+)-디벤조일타르타르산 및 (-)-디벤조일타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 광학 활성 유기산 및 임의로 촉매량의 설폰산을 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 3급 부탄올, 에틸 아세테이트, 물, 톨루엔, 메틸사이클로헥산, n-부틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매에 용해시키고, 당해 용액을 30 내지 75℃의 온도에서 유지시키는 단계(a),
    당해 용액 속으로 피페리돈 유도체 용액을 서서히 계량 도입하여, 목적하는 에난티오머를 사용된 광학 활성 유기산의 염으로서 결정화시킴과 동시에, 목적하지 않는 이성체를 용액 중에서 라세미화시키고, 이에 따라 형성된 목적하는 에난티오머 함유물을 동력학적 방법으로 염으로서 침강시키는 단계(b) 및
    결정화가 완료된 후, 목적하는 에난티오머 염을 분리하는 단계(c)를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 1의 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
    화학식 1
    Figure 112008041659995-pct00009
    위의 화학식 1에서,
    R1은 화학식
    Figure 112008041659995-pct00015
    의 라디칼(여기서, R4는 서로 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 할로겐, 하이드록시, 일부 또는 전부가 할로겐화될 수 있는 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 벤조일 또는 C1-C6-알킬카보닐이고, m은 0 또는 1이다)이고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 메틸 또는 에틸이고,
    n은 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1a의 피페리돈 유도체를 분리하기 위한, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
    화학식 1a
    Figure 112006040163004-pct00010
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 침강을 위해 임의로 촉매량으로 첨가되는 설폰산이 톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산인, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물이 용매로서 사용되는, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 35 내지 70℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 목적하는 에난티오머가 95%ee 이상의 순도로 수득됨을 특징으로 하는, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 2-메톡시페닐이고, R2 및 R3이 각각 메틸이며, n이 1이고, 디톨루오일타르타르산 1당량이 광학 활성 유기산으로서 사용되며, 반응이 아세토니트릴 중에서 55 내지 60℃에서 수행되는, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
  9. 제6항에 있어서, 50 내지 65℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는, 피페리돈 유도체의 에난티오머의 동력학적 분리방법.
KR1020027016915A 2000-06-16 2001-06-09 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법 KR100863922B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10029851A DE10029851A1 (de) 2000-06-16 2000-06-16 Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des unerwünschten Enantiomers
DE10029851.6 2000-06-16
PCT/EP2001/006552 WO2001096306A1 (de) 2000-06-16 2001-06-09 Enantiomerentrennung von piperidon-derivaten unter gleichzeitiger in situ racemisierung des unerwünschten enantiomers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030016288A KR20030016288A (ko) 2003-02-26
KR100863922B1 true KR100863922B1 (ko) 2008-10-17

Family

ID=7646064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027016915A KR100863922B1 (ko) 2000-06-16 2001-06-09 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1305287A1 (ko)
JP (1) JP2004503539A (ko)
KR (1) KR100863922B1 (ko)
AR (1) AR028957A1 (ko)
AU (1) AU2001270563A1 (ko)
CA (1) CA2409614C (ko)
DE (1) DE10029851A1 (ko)
IL (2) IL153085A0 (ko)
MX (1) MXPA02012301A (ko)
WO (1) WO2001096306A1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0654604A (ja) * 1992-08-07 1994-03-01 Sliontec:Kk 紫外線硬化型粘着剤を用いた播種育苗シート及びその製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9702210A (es) * 1994-09-23 1998-05-31 Darwin Discovery Ltd Procesos de racemisacion y transformacion asimetrica usados en la manufactura de levobupuvacaina y sus analogos.
DE19528472A1 (de) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0654604A (ja) * 1992-08-07 1994-03-01 Sliontec:Kk 紫外線硬化型粘着剤を用いた播種育苗シート及びその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
미국등록특허공보 제6054604호

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004503539A (ja) 2004-02-05
MXPA02012301A (es) 2003-04-25
AR028957A1 (es) 2003-05-28
EP1305287A1 (de) 2003-05-02
AU2001270563A1 (en) 2001-12-24
IL153085A (en) 2008-11-26
CA2409614C (en) 2008-08-05
KR20030016288A (ko) 2003-02-26
CA2409614A1 (en) 2001-12-20
DE10029851A1 (de) 2001-12-20
IL153085A0 (en) 2003-06-24
WO2001096306A1 (de) 2001-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5587213B2 (ja) モルホリン誘導体の調製
KR20220084103A (ko) 부분입체이성질체 타르타르산 에스테르를 사용한 라세미체 분해에 의한 2-시아노에틸 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조 방법
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
JP5503546B2 (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
EP1772455A2 (en) Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
KR101313842B1 (ko) 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법
KR100863922B1 (ko) 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법
BR102013004752B1 (pt) processo para a resolução de enantiômeros de medetomidina
JP2004511476A (ja) Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法
CA2737296A1 (en) Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof
KR100523125B1 (ko) 단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법
US6495694B2 (en) Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer
KR100538475B1 (ko) 개선된 암로디핀 중간체의 제조방법
US5183922A (en) Process for the optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionic acid
KR20100063915A (ko) 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물
EA037179B1 (ru) Способ получения энантиомеров пирлиндола и их солей
TWI430996B (zh) 製備富含鏡像異構物之ｎ－羧酸酐之方法
JP2576598B2 (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法
RU2146672C1 (ru) Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
KR100868160B1 (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체
JP2002138086A (ja) アルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方法
KR20090053058A (ko) 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee