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TWI400243B - 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 - Google Patents

製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 Download PDF

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TWI400243B
TWI400243B TW099123476A TW99123476A TWI400243B TW I400243 B TWI400243 B TW I400243B TW 099123476 A TW099123476 A TW 099123476A TW 99123476 A TW99123476 A TW 99123476A TW I400243 B TWI400243 B TW I400243B
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Hans Peter Niedermann
Heiko Bothe
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Intervet Int Bv
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Description

製造西喹諾(cefquinome)粒子的方法
本發明係關於一種西喹諾酸加成鹽粒子的製造方法。特別地，本發明係關於一種製造具有所要粒子尺寸範圍的西喹諾硫酸結晶的方法卻無須高能量粒子尺寸降低作用諸如研磨或微粒化。
西喹諾是一種供人類或動物所用以特別治療牛呼吸疾病、豬體內之巴斯德菌感染及很多需要高抗菌活性之其他應用的抗生素。西喹諾通常呈酸加成鹽形式，較佳是硫酸鹽形式。西喹諾硫酸鹽具有以下之化學結構：
此結構之化學名稱是1-[[6R,7R]-7-[2-(2-胺基-4-噻唑基)乙醛醯胺基)-2-羧基-8-氧代-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6,7,8-四氫喹啉鎓氫氧化物內鹽72 -(Z)-(O-甲基肟)硫酸鹽。
西喹諾硫酸鹽及其他酸加成鹽之合成是例如由EP 280157或US 2006/0100424得知。
現有之製造無菌西喹諾硫酸鹽粒子的方法包含以下步驟：提供西喹諾硫酸鹽在水中之懸浮液；添加鹼(典型是NaOH)至該硫酸鹽，接著添加有機溶劑(典型是丙酮)，導致對應之硫酸鹽(Na2 SO4 )沉澱，且保留西喹諾游離鹼(其事實上是甜菜鹼)溶液；進行該甜菜鹼溶液之無菌過濾；及添加硫酸以製造無菌之西喹諾硫酸鹽粒子或添加任何其他酸類以製造任何對應之無菌西喹諾鹽粒子。
該藥物特別係作為注射製劑，典型是懸浮液形式，諸如於油酸乙酯中或由商品名Miglyol所知之呈飽和椰子油及棕仁油衍生之辛酸及癸酸類及甘油或丙二醇之酯形式者。如WO 03/063877中所描述的，呈窄的粒子尺寸範圍之小粒子形式的抗菌劑的使用與較粗糙材料相比是有利的。此種小粒子之實際可行的尺寸分布是例如d(50)≦7微米，d(90)≦15微米，及d(100)≦50微米。
迄今，依照EP 280 157或US 2006/0100424製備之上述無菌西喹諾硫酸鹽粒子是太過粗糙且尺寸必須藉由高能量粒子尺寸降低方法(典型是藉由研磨或微粒化)降低。
雖然西喹諾通常產生安定的產物，需要在物理安定性方面甚至更進一步改良西喹諾粒子且提供安定(特別是關於較低之沉澱可能性)的西喹諾懸浮液。再者，前述措施應較佳在滿足上述尺寸分布之西喹諾粒子之基礎上實現。
為更佳地應付一或多項上述需要，本發明一方面提供一種藉由從西喹諾甜菜鹼溶液沉澱西喹諾酸加成鹽製造西喹諾酸加成鹽(較佳是西喹諾硫酸鹽)粒子的方法，其中將酸添加至該甜菜鹼溶液，且其中該酸(特別是硫酸)之添加係以40%至少於100%之莫耳過量之量以單一注射方式進行。
本發明另一方面提供一種可藉由前述方法獲得之西喹諾酸加成鹽粒子(特別是西喹諾硫酸鹽粒子)。
在另一方面，本發明提供西喹諾酸加成鹽(特別是西喹諾硫酸鹽，較佳是在0.05微米至100微米範圍內)之結晶。
在另一方面，本發明提供具有尺寸分布d(50)≦7微米、d(90)≦15微米、及d(100)≦50微米的西喹諾酸加成鹽粒子(特別是西喹諾硫酸鹽粒子)，其中該等粒子不經研磨或微粒化。
[發明詳細說明]
在第一方面中，本發明是一種製造西喹諾酸加成鹽粒子之方法。關於上述之背景，本發明之方法是基於西喹諾游離鹼之溶液(亦即甜菜鹼溶液)。
為要製備酸加成鹽，將適合之酸添加至該甜菜鹼溶液。這些酸類可以是有機或無機之一元或二元酸類，以無機酸為較佳。
適合酸類包括例如HCl、HBr、HI、HF、H2 NO3 、HClO4 、HSCN、脂族單、二或三羧酸類(例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸)、或較佳之生理可接受之酸(諸如順丁烯二酸，以提供具有單順丁烯二酸根陰離子HOOCCH=CHCOO- )。另一適合的有機酸是萘酸。較佳之西喹諾酸加成鹽包括西喹諾二鹽酸鹽、西喹諾二氫碘酸鹽、西喹諾硫酸鹽、西喹諾-6-羥基萘酸鹽、西喹諾萘酸鹽、西喹諾2,4二羥基苯甲酸鹽。最佳之鹽是西喹諾硫酸鹽。
不希望侷限於理論，本發明人相信：酸(例如硫酸，在較佳之西喹諾硫酸鹽情況下)添加至西喹諾甜菜鹼溶液的計量規劃對於最終之粒子尺寸有令人意外之影響。
以單一注射方式進行該計量。此並不排除該單一注射能包含多次之二或更多重疊注射的情況，亦即其中在各注射之間無中斷的情況下第一注射接著第二注射及或另外的注射。然而，這是指單次注射，藉此單次注射，所有想要之酸是在極短時間(少於15分鐘，較佳是少於10分鐘，特別是少於5±2分鐘或少於5分鐘)內快速地添加，此與EP 280157中所述之pH調節至pH=1.3或US 2006/0100424中所述之pH調節至pH=1.8相反，其是更耗時的程序且花費更多時間以達到恆定pH。
該計量是至少40%且少於100%莫耳過量。此意謂：如以西喹諾含量為基準所計算的，該酸(即硫酸，在製備西喹諾硫酸鹽的情況下)添加量是其之至少1.4當量及少於2.0當量。鑒於加工性，較佳是：該過量並非如此高。較佳特別地鑒於製造滿足該最佳粒子尺寸分布之西喹諾酸加成鹽(較佳地西喹諾硫酸鹽)粒子，該酸(較佳是硫酸)係以70-99%或70-90%，更佳地75-85%且最佳地80-85%莫耳過量之量添加。因此，直接提供80-85%莫耳過量之酸(較佳是硫酸)的單一注射是最佳的具體實例。
甜菜鹼水溶液可以是於任何水互溶有機溶劑(例如酮類或醇類)中。較佳之溶劑包括丙酮及乙醇，且最佳地使用丙酮與水之混合物。在本文中，該二形式之溶劑的比例(溶劑/水)可以在0至1.7範圍內，較佳是在0.5至1.5範圍內，更佳地在1至1.5範圍內，且最佳地此溶劑/水比例是1.2。
混合有機及水溶劑之使用可以有利的用在控制粒子沉澱(結晶)過程。另外，粒子尺寸分布可以藉由進行水之置換清洗來控制。
西喹諾甜菜鹼溶液之濃度可以是0.165至0.196莫耳/升。較佳地，該西喹諾濃度是0.165至0.166莫耳/升。
為要製造粒子，酸(較佳是硫酸)之添加後是結晶作用。熟練之人士會清楚：依照溶劑及溫度，此結晶作用會由於添加酸(較佳是硫酸)時硫酸鹽之形成而自動發生(如較佳的)。特別是較佳當使用有機及水溶劑之混合，且最佳為丙酮/水。
為要獲得具有較佳粒子尺寸之粒子，另外較佳是：結晶時之溫度被調整。通常，鑒於加工觀點，酸(較佳是硫酸)可以在0至100℃之廣的溫度範圍內添加。然而，較佳的是：酸(較佳是硫酸)在0℃-35℃，較佳地15℃-21℃溫度下，且最佳地在19℃-21℃之(甜菜鹼溶液之)溫度下添加。添加酸(較佳是硫酸)至該甜菜鹼溶液之直接或間接結果為：西喹諾酸加成鹽(較佳是西喹諾硫酸鹽)將沉澱。在本文中指稱粒子以反應這些是結晶、非結晶或二者之混合物。然而，不希望侷限於理論，本發明人相信：依本發明所製造之粒子事實上是結晶。
令人驚訝地，藉由本發明之方法，可以製造與現有之西喹諾酸加成鹽粒子(特別是硫酸鹽粒子)不同的西喹諾酸加成鹽粒子(較佳是西喹諾硫酸鹽粒子)。現有的粒子使粒子必須藉由微粒化調節至供可注射之懸浮液之良好注射性及再懸浮性所需之粒子尺寸。
本發明方法使得粒子之粒子尺寸分布(PSD)與具有可注射懸浮液之良好注射性及再懸浮性(物理安定性)之經研磨或微粒化材料之上述PSD相當。
令人驚訝地，依本發明所製造之粒子包含甚至更小之主要粒子的鬆散堆積的黏聚體。這些主要粒子具有典型在0.05-50微米，且較佳地在0.07-10微米範圍內的粒子尺寸，且至少75%之粒子是在0.07-0.3微米範圍內，且較佳在0.08-0.275微米範圍內。
與此相關地，本發明一方面包括可藉由前述方法獲得之新穎的西喹諾酸加成鹽(較佳是西喹諾硫酸鹽)粒子，其是上述PSD範圍之主要粒子的黏聚體且其特別另外的特徵在於逆轉該黏聚作用的能力，例如藉由簡單地攪拌粒子懸浮液或置於超音波影響下。
對於熟練之人士而言超音波是已知的。在本發明之上下文中，較佳使用音波震動器(sonotrode)，且也與流動槽(cell)及與經音波處理之懸浮液的冷卻組合，例如利用Bransson音波器250；Hielscher UIP1000；Sonorex Sonobloc，以施加超音波。粒子尺寸分布可以藉由攪拌或音波處理過程之時間及能量輸入來控制。
若利用本發明之粒子，據相信：攪拌以及音波處理二者導致黏聚體之崩解卻不破壞晶體晶格及/或粒子表面。這基本上不同於現有之粒子，其中研磨(例如微粒化)可以導致晶體晶格破裂，且發生高度不規則之粒子表面。
在這方面，本發明也提供具有尺寸分布d(50)≦7微米，d(90)≦15微米，及d(100)≦50微米的西喹諾酸加成鹽粒子(較佳是西喹諾硫酸鹽粒子)，其中該等粒子並未微粒化。
藉由提供上述新穎的粒子，本發明開啟數項有利的可能性。一是黏聚體之形成使該方法能以調節以製造具有在廣範圍內之所要尺寸分布。將了解：該範圍的下限取決於上述主要粒子尺寸。上限通常是具有1毫米直徑之尺度。較佳地，粒子尺寸是1微米至500微米，更佳是5微米至100微米。
粒子尺寸由雷射光散射所測定，該方法是測定在0.1至3000微米之粒子的粒子尺寸的首選方法。此方法更正確地稱為低角度雷射光散射(LALLS)。此方法在很多工業中已成為特徵化及品質控制的較佳標準。國際標準ISO 13320-1“Particle Size Analysis-Laser Diffraction Methods”描述經由雷射繞射測定粒子尺寸之方法。依照ISO 13320之適用範圍是0.1-3000微米。此方法依照Winnacker Kchler：“Chemische Technologie”，第4版第一冊46頁及之後進行。
粒子尺寸及其分布可受過多量之酸(較佳是硫酸)的影響。這使精於此技藝之人士能藉由變化過多量之酸(較佳是硫酸)尋求製造具有所要尺寸之西喹諾酸加成鹽粒子(較佳是西喹諾硫酸鹽粒子)且能進行所製造之粒子的粒子尺寸的簡單測量以選擇用於產生所要粒子尺寸的所需條件。
關於現有之經微粒化之西喹諾之大小的粒子尺寸分布，較佳的是：酸(較佳是硫酸)之莫耳過量為70-90%，更佳為75-85%且最佳為80-85%。
應注意：本發明之新穎粒子顯現出另外性質，藉此彼有利地與現有之西喹諾硫酸鹽區分。例如，該新穎的粒子與水顯出不同之交互作用，此可藉由動力蒸汽吸收作用(DVS)觀察到。
此測定係關於精於此技藝之人士已知的水蒸汽理論。參見Tisserand,C et al“Comparison of two techniques for the surface analysis of alumina：Inverse Gas Chromatography at Finite Concentration(IGC-FC)and Dynamic Vapor Sorption(DVS)”in Powder Technology 190,(2009)page 53-58。本發明之新穎粒子不顯出滯後傾向(上述理論之II型特徵)，但現有之西喹諾硫酸鹽粒子顯出IV型特徵。
本發明之西喹諾酸加成鹽粒子(較佳是西喹諾硫酸鹽粒子)可以在已知方式中被使用，特別是以在油基質，例如油酸乙酯、MCT油(參見以下)、或Miglyol(參見以下)中的懸浮液形式。在本文中，本發明提供具有經增加之抗沉澱安定性之懸浮液作為其優點之一。此種抗沉澱安定性可以利用巨觀光學掃描裝置TURBISCAN(例如由Formulaction,France所提供)測量，如在WO 01/17504中描述的。該TURBISCAN設備係在多重光散射基礎上偵測經分散系統中之任何改變(例如澄清、沉澱等)。彼是一種垂直掃描巨觀分析儀，係由沿著平底圓柱形槽移動同時掃描整個樣品高度之讀頭(reading head)組成(參見例如Mengual.O.“Characterisation of instability of concentrated dispersions by a new optical analyser：the TURBISCAN MA 100”,Colloids and Surfaces A Physicochemical and Engineering Aspects 152(1999),page 111-123)。
該基質較佳包含醫藥上可接受之低黏度油介質，諸如中鏈三酸甘油酯或中鏈三酸甘油酯類之混合物。中鏈三酸甘油酯(MCT油)具有6-12個碳原子之脂肪酸鏈且對於醫學上精製級的MCT油而言每一鏈具有8-10個碳原子。該MCT油可以包含C8-C10脂肪酸類之三酸甘油酯、或這些脂肪酸類之丙二醇二酯類或三酸甘油酯類及丙二醇二酯類二者之混合物。較佳地，這些C8-C10脂肪酸類是完全飽和的，諸如正辛酸及正癸酸。這些藉由自然產生之植物(諸如椰子)油之商業分餾以獲得大部分之C8-10脂肪酸，接著用所選之醇將這些酸類酯化而方便地製備。具有所要組成之經分餾的植物油是商業上可得的。此種油類之專利的實例是癸酸/辛酸之三酸甘油酯類型的Miglyol812及丙二醇二辛酸酯/癸酸酯型的Miglyol840。
這些油類之同等物是例如：AldoMCT KFG、AldoTC、Calgene CC-33、Calgene CC-33-F、Calgene CC-33-L、Calgene CC-33-S、Captex300、Captex355、Crodamol GTCC、Estasan GT 8-40 3578、Estasan GT 8-603575、Estasan GT 8-60 3580、Estasan GT 8-65 3577、Estasan GT 8-65 3581、Estasan GT 8-70 3579、LabrafacLIPO、Labrafaclipophile WL 1349、LexolGT-855、LexolGT-865、Miglyol810、Miglyol812、Myritol312、Myritol318、Neobee1053、NeobeeM-5、NeobeeO、PelemolCCT、Standamu1318、Standamul7105、及Calgene CC-22、Calgene CC-22-S、Captex200、LexolPG-865、Miglyol840、MyritolPC、Neobee1054、NeobeeM-20、PelemolPDD、Standamul302。
最佳是Miglyol等級812。依本發明之組成物包含增稠劑。在醫藥調和物中之增稠劑通常用於提供良好之懸浮性且增加組成物黏度卻不影響注射性。
要了解：除了添加酸(較佳是硫酸)至西喹諾甜菜鹼溶液及隨後之粒子形成步驟以外，本發明不需要改變該方法之任何方面。
本發明之西喹諾粒子可以在至少與現有之西喹諾相同之方式下被使用。當在本文中被使用時“西喹諾”一詞包括其醫藥可接受之鹽類及酯類。
西喹諾(INN-International Non-proprietary Name)是供用於獸醫藥所發展之第4代頭孢菌素。彼是半合成胺基噻唑基頭孢菌素，其類似西弗塔(cefotaxime)但在C-3位置上具有雙環吡啶鎓基團(Isert et al,Seibert et al,29th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Houston,Texas,1989)。
已發現：當注射投服時，西喹諾特別有用於治療家畜之呼吸道感染(例如牛及豬，特別是牛的溶血性巴斯德桿菌感染)。
已建議多種頭孢菌素鹽結晶治療細菌感染，例如西喹諾二鹽酸鹽或西喹諾硫酸鹽或具有特低溶解性之頭孢菌素加成鹽結晶，諸如西喹諾-6羥基萘酸鹽(西喹諾萘酸鹽)及西喹諾2,4-二羥基苯甲酸鹽(西喹諾羥基苯甲酸鹽)。較佳是西喹諾硫酸鹽。
本發明之西喹諾粒子通常將併入醫藥組成物中，較佳是如前文所述之懸浮液。依本發明之典型的醫藥組成物包含2.0至20.0重量%之西喹諾。依本發明之組成物通常可藉由所有在此技藝中已知的施加方式施加至動物。通常，口服或非經腸地投服至動物。雖然本發明之醫藥組成物較佳非經腸地投服，例如藉由肌內或皮下注射，但經由替代途徑之治療也是可能的。
通常依本發明之組成物可以投服給需要治療或預防細菌感染之所有種類的動物，諸如豬、牛、馬、山羊、綿羊、貓、狗、家禽及魚。
可能之特定疾病是呼吸道之細菌感染、泌尿生殖器、軟組織及皮膚感染及乳腺炎或子宮炎。
供特定治療所需之西喹諾的特定量視待治療之宿主動物的種類、年紀及體重、待防止或治療之特定疾病以及供該治療所選之特定抗微生物劑、投服之途徑及頻率而定。例如，用以治療馬、綿羊、山羊、家禽及魚之西喹諾硫酸鹽(或其他酸加成鹽)的劑量是在5至10毫克/公斤體重之間。對於牛而言，建議是5毫克/公斤體重之劑量，且對豬、狗及貓之施加而言是10毫克/公斤體重之劑量。
較佳用途是以下之治療：
牛：由敗血性巴斯德桿菌及溶血性巴斯德桿菌所引起之呼吸道疾病；指(趾)皮膚炎、感染性延髓壞死及急性指(趾)間壞死性桿菌症(腳之惡臭)；與全身性症狀有關的急性大腸桿菌乳腺炎。小牛：小牛之大腸桿菌敗血症。豬：供治療由敗血性巴斯德桿菌、副豬嗜血性桿菌、胸腺肺炎放線桿菌、豬鏈球菌及其他對西喹諾敏感之有機體所引起之肺及呼吸道之細菌感染；與大腸桿菌、葡萄球菌屬、鏈球菌屬及其他對西喹諾敏感之有機體有關之乳腺炎-子宮炎-無乳症(MMA)；小豬：在由豬鏈球菌所引起之腦膜炎的情況中死亡率的降低。其他較佳之用途是治療由鏈球菌屬、大腸桿菌及其他對西喹諾敏感之有機體所引起之關節炎及由滲出性表皮炎葡萄球菌所引起之表皮炎(溫和或中度損害)。
總之，本發明包括一種藉由從西喹諾甜菜鹼溶液沉澱西喹諾鹽製造西喹諾酸加成鹽(較佳是西喹諾硫酸鹽)粒子的方法，其中將酸(較佳是硫酸)添加至該甜菜鹼溶液。依本發明之一方面，該酸(較佳是硫酸)係以40%至少於100%之莫耳過量之量以單一注射方式在極短時間內(少於15分鐘)添加。結果，形成包含微米級主要結晶粒子的黏聚體的粒子。這能提供粒子尺寸與經研磨(特別是微粒化)之材料相稱但與後者相比具有改良的物理安定性的西喹諾酸加成鹽(較佳是西喹諾硫酸鹽)。
現在本發明將參考以下非限制性實例及所附之圖示進一步描述。
 西喹諾粒子之製備：實例1-7 實例1：
250.3克西喹諾硫酸鹽在添加150毫升16.3% NaOH且接著添加1020毫升丙酮以在-5℃下沉澱硫酸鈉(Na2 SO4 )之前在低於10℃之溫度下懸浮於740毫升水中。在過濾且該鹽利用375毫升丙酮/水=1.27/1的混合物清洗之後，經混合之液體藉由利用21克炭處理被脫色。在利用150毫升丙酮/水=2/1清洗炭之後，經混合之液體的混合物在5分鐘內添加388毫升15.1%硫酸之前被加熱至19℃。在添加1200毫升丙酮之前，在19-21℃下反應混合物持續攪拌35分鐘。在攪拌下，該懸浮液被倒入12400毫升丙酮中。在過濾且利用2500毫升丙酮清洗二次之後，沉澱物在32℃下乾燥過夜以獲得225克之用於製備油酸乙酯調和物A、B或C之材料。在硫酸添加後且直接在丙酮添加之前取得用於粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=15.14微米；D(90)=6.25微米；D(50)=3.05。
實例2：
與實例1中所述者相當地，1200毫升水及500克西喹諾硫酸鹽與350克16.3% NaOH及1325毫升丙酮在5℃下反應。鹽及15克炭皆分別用300毫升丙酮/水=3/1清洗，接著用215毫升丙酮/水=3.3/1以供另外之炭清洗，獲得3472克經混合之液體，其用於作為儲備溶液。此儲備溶液分成三等分以用在實例2-1、2-2及2-3中。
實例2-1：
1份1158克之儲備溶液被加熱至18℃。334毫升丙酮在5分鐘內將286克15.1%硫酸調劑前被添加。反應混合物被攪拌，然後在持續攪拌之狀況下用800毫升丙酮稀釋。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前的硫酸添加之後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=104.71微米；D(90)=36.24微米；D(50)=9.67微米
實例2-2：
在另一份1159克儲備溶液中添加95毫升丙酮且進行如實例2-1所述之程序。605毫升懸浮液用1800毫升丙酮稀釋且沉澱物被分離出且在30℃低壓下乾燥。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前的硫酸添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=15.14微米；D(90)=4.86微米；D(50)=2.58微米
實例2-3
在18℃下進行如實例2-1中所述之硫酸調劑之前，在另一份1155克儲備溶液中，與實例2-2中所述的體積相比，添加另外之140毫升的丙酮及117毫升水。670毫升懸浮液用2000毫升丙酮處理且沉澱物被分離出且在30℃低壓下乾燥。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=22.91微米；D(90)=6.95微米；D(50)=2.98微米
實例3：
依照實例2製備儲備溶液(3505克)。此儲備溶液分成三等分。
實例3-1
與實例2-1中所述程序相當地，一份1166克的儲備溶液3在進行實例2-1所述之程序之前被加熱至29℃。在如實例2-1中所述地添加800毫升丙酮之前懸浮液被冷卻至3℃。在10℃之溫度下，將700毫升丙酮添加至266毫升之此懸浮液且沉澱物被分離出及乾燥。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸的添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=15.14微米；D(90)=5.97微米；D(50)=2.92微米
實例3-2
進行如實例3-1中所述之程序，而1170克儲備溶液3及95毫升丙酮在5分鐘內將酸添加前被添加。在沉澱物之分離及乾燥之前，725毫升丙酮被添加至240毫升懸浮液。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=13.18微米；D(90)=5.55微米；D(50)=2.87微米
實例3-3
進行如實例3-2中所述之程序，而1169克儲備溶液3及另外之139毫升丙酮及117毫升水在5分鐘內將酸添加前被添加。在沉澱物之分離及乾燥之前，820毫升丙酮被添加至260毫升懸浮液。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=13.18微米；D(90)=5.78微米；D(50)=2.96微米
實例4-7要說明硫酸之變化對PSD之影響 實例4：
在排除炭處理的情況下，通常進行如實例1中所述之程序以供50克西喹諾硫酸鹽與32克15% NaOH之反應及隨後之在低於10℃下的鹽沉積。使用在1-2分鐘內添加之66毫升15%硫酸使西喹諾硫酸鹽沉澱出。在後處理之後，45.7克之乾的材料被析出。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=60.26微米；D(90)=35.40微米；D(50)=18.91微米
實例5：
利用在1-2分鐘內添加之70毫升15%硫酸，當進行如實例4中所述之程序時45.8克乾材料被析出。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸的添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=30.20微米；D(90)=14.72微米；D(50)=6.56微米
實例6：
利用在1-2分鐘內添加之75毫升15%硫酸，當進行如實例4中所述之程序時44.8克乾材料被析出。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸的添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=13.18微米；D(90)=6.04微米；D(50)=3.05微米
實例7：
利用在1-2分鐘內添加之84毫升15%硫酸，當進行如實例4中所述之程序時45克乾材料被析出。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之硫酸的添加後被取出。施加超音波60秒。
PSD：D(100)=15.14微米；D(90)=7.05微米；D(50)=3.71微米
實例8：
包括炭處理之實例6的方法規模加大10倍。供粒子尺寸分布(PSD)之材料樣品在直接添加丙酮前之5分鐘內的硫酸添加後被取出。PSD在測量裝置中只攪拌1分鐘後及10分鐘後被測量。
PSD(1分鐘攪拌)：D(100)=239.9微米；DE(90)=66.97微米；D(50)=4.78微米；
PSD(10分鐘攪拌)：D(100)=11.48微米；DE(90)=5.95微米；D(50)=3.34微米；
施加另外5-6分鐘之超音波，PSD係如下：
PSD(10分鐘攪拌+6分鐘超音波)：D(100)=5.01微米；DE(90)=1.98微米；D(50)=0.15微米；
油酸乙酯調和物之製備
具有實例1之西喹諾硫酸鹽粒子之調和物A-C製備如下：
調和物A
2升燒杯放置於冰浴中。為供1200毫升之經計算的批料大小，將1027克油酸乙酯秤入該燒杯中且添加35.7克之如實例1中所製造之乾的西喹諾硫酸鹽材料。使用基本上具有IKA分散用攪拌器S50N-G45F的IKA Ultraturrax Typ 50，在10000 rpm攪拌速度下將懸浮液均質化120分鐘。溫度保持在25℃以下。962克懸浮液被析出。
調和物B
2升燒杯放置於冰浴中。為供1200毫升之經計算的批料大小，將1027克油酸乙酯秤入該燒杯中且添加35.7克之如實例1中所製造之乾的西喹諾硫酸鹽材料。使用基本上具有IKA分散用攪拌器S50N-G45F的IKA Ultraturrax Typ 50，在10000 rpm攪拌速度下將懸浮液均質化165分鐘。為供利用超音波崩解黏聚體，使用具有6.5毫米超音波之音波震動器作為轉化器之Branson Sonifier 250。超音波能量輸入調節至約100瓦特。藉由隔開音波作用且在另外之音波作用前將懸浮液冷卻至約10℃，使溫度保持在低於31℃。992克懸浮液被析出。
調和物C
與調和物B相當之油酸乙酯懸浮液藉由以下方式製備：將對應量之由實例1所得之材料於丙酮及2-丙醇之混合物中所成的懸浮液(其在5200rpm下均質化且如同調和物B受音波作用35分鐘)添加至經計算之量的油酸乙酯。混合物經攪拌另外之50分鐘。低沸點懸浮液體在35℃及低壓下移除直至獲得固定重量。
依照Frauenhofer法，利用具有Hydro 2000G測量槽之Malvern Master Sizer GMAL 01測定粒子尺寸。
調和物A-C之物理安定性
圖1-4表示藉由巨觀光學掃描裝置TURBISCAN(由Formulaction,France提供)在測量槽中間4小時所測定之調和物A-C及Cobactan 2.5%的澄清動力。
TURBISCAN裝置係在多重光散射基礎上偵測在經分散系統中之任何改變(例如澄清、沉積等)。彼是一種垂直掃描巨觀分析儀，係由沿著平底圓柱形槽移動同時掃描整個樣品高度之讀頭組成。該讀頭本身係由一個脈衝近紅外光源及二個同步偵測器(該傳輸偵測器取得該傳輸經過產物之光且該背後散射偵測器接收該由產物背後散射的光)組成。讀頭在80毫米之最大高度上每40微米取得傳輸及背後散射數據。所得之變化圖形將產物均質性、粒子濃度及平均直徑特徵化。結果與樣品高度(單位為毫米)相關地藉由經背後散射或經傳輸之光的百分率表示。然後以可程式化之頻率重複沿著產物取得數據，以疊合產物特點(其將產物安定性或非安定性特徵化)，無論彼是否相同。
結果：對於利用實例1所得之西喹諾硫酸鹽粒子所製造之油酸乙酯調和物A-C而言，藉由TURBISCAN在4小時內並未測量到物理不安定性之跡象(在該槽中間無澄清、無沉積)(參見圖1-4)。
圖1-4代表藉由巨觀光學掃描裝置TURBISCAN(由Formulaction,France提供)在測量槽中間4小時所測定之調和物A-C及Cobactan 2.5%的澄清動力。

Claims (20)

  1. 一種藉由從西喹諾甜菜鹼溶液沉澱西喹諾酸加成鹽製造西喹諾酸加成鹽粒子的方法，其中將酸添加至該甜菜鹼溶液，且其中該酸之添加係以莫耳過量之量以單一注射方式進行，該莫耳過量是於自40%至小於100%之範圍中。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該酸是無機酸。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該無機酸是硫酸。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的方法，其中該莫耳過量是70-90%。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該莫耳過量是80-85%。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的方法，其中該酸係在0℃至35℃之該甜菜鹼溶液溫度下被添加。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該酸係在15℃至21℃之該甜菜鹼溶液溫度下被添加。
  8. 一種西喹諾酸加成鹽的粒子，其可藉由如申請專利範圍第1至7項中任一項的方法獲得。
  9. 如申請專利範圍第8項之西喹諾酸加成鹽的粒子，其中該西喹諾酸加成鹽為西喹諾硫酸鹽。
  10. 一種西喹諾酸加成鹽的粒子，其基本上係由主要結晶粒子組成，多於75%之該等主要結晶粒子具有在0.08微米至0.275微米範圍內的粒子尺寸。
  11. 如申請專利範圍第10項之西喹諾酸加成鹽的粒子，其中該西喹諾酸加成鹽為西喹諾硫酸鹽。
  12. 如申請專利範圍第8項之結晶西喹諾鹽，其中該主要粒子形成經黏聚之粒子尺寸在1微米至500微米範圍內的黏聚體。
  13. 如申請專利範圍第12項之結晶西喹諾鹽，其中該主要粒子形成經黏聚之粒子尺寸在5微米至100微米範圍內的黏聚體。
  14. 一種西喹諾酸加成鹽的粒子，其係具有尺寸分布d(50)≦7微米，d(90)≦15微米，及d(100)≦50微米之西喹諾硫酸鹽粒子。
  15. 如申請專利範圍第14項之西喹諾酸加成鹽的粒子，其中該西喹諾酸加成鹽為西喹諾硫酸鹽。
  16. 一種醫藥調和物，其包含如申請專利範圍第8至15項中任一項的西喹諾酸加成鹽粒子，及醫藥可接受之載劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥調和物，其中該調和物包含該西喹諾粒子在油性介質中之懸浮液。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥調和物，其中該油性介質係選自由油酸乙酯及中等鏈長之三酸甘油酯所組成之群組。
  19. 如申請專利範圍第16或17項之醫藥調和物，其係用於治療或預防動物體內的細菌感染。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫藥調和物，其中該動物為豬、牛、馬、山羊、綿羊、貓、狗、家禽或魚。
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