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TWI453018B - 經烷基磺醯基取代之噻唑化化合物 - Google Patents

經烷基磺醯基取代之噻唑化化合物 Download PDF

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TWI453018B
TWI453018B TW097129498A TW97129498A TWI453018B TW I453018 B TWI453018 B TW I453018B TW 097129498 A TW097129498 A TW 097129498A TW 97129498 A TW97129498 A TW 97129498A TW I453018 B TWI453018 B TW I453018B
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alkenyl
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TW097129498A
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TW200911239A (en
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Jean-Francois Rossignol
J Edward Semple
Original Assignee
Romark Lab Lc
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Description

經烷基磺醯基取代之噻唑化化合物 相關申請案之對照參考資料
本申請案請求美國臨時申請案第60/953,758號案(2007年8月3日申請)，及美國臨時申請案第61/046,956號案(2008年4月22日申請)，及美國臨時申請案第61/056,369號案(2008年5月27日申請)之利益，此等之每一者之全部內容在此被併入以供參考之用。
有關於聯邦贊助之研究或發展之聲明
此間揭露之發明係以政府之支持於與Georgetown University Medical Center之NIAID合約NO1－AI－30046下為之。因此，美國政府於本發明可具有某些權利。
背景
本申請案一般係有關於噻唑化化合物領域。特別地，本申請案係有關於經烷基磺醯基取代之噻唑化化合物。
B型肝炎病毒(HBV)及C型肝炎病毒(HCV)係主要之公共健康問題，造成全世界多於估算之5億之慢性感染者(Chen及Morgan,2006；Lavanchy,2004)。二種病毒係重大之進展性肝病之來源，且係所有情況之原發性肝細胞癌之主要危險因子(Chen及Morgan,2006；Lavanchy,2004；Wong and Lok,2006)。二種病毒感染之經授權之照護標準，雖然於許多情況係有效，係次優且於大多數個體未造成病毒學或臨床上之”治療”(Wong及Lok,2006)。HBV之藥物依賴性 之發展(包含對多種經授權藥劑之菌株攜帶抗性)係一新興之臨床問題，且對未來HCV治療之抗藥性被預期係重大之臨床議題(Tomei等人，2005；Tong等人，Yim等人，2006)。
諸如硝唑尼特(NTZ)之噻唑化化合物係抗感染性且擁有對抗厭氧性細菌、原蟲，及病毒之活性(Fox等人，2005；Pankuch及Appelbaum,2006；Rossignol等人,2006a；Rossignol及El－Gohary,2006)。原始發展作為腸道原蟲感染之治療，NTZ之抗病毒性質係於其發展用於治療具有後天免疫缺乏症候群(AIDS)之患者之隱孢子蟲病期間被發現。NTZ於美國上市係用於治療成人及12個月以下兒童之藉由隱孢子蟲spp或蘭伯氏賈第蟲造成之腹瀉及腸炎(AliniaR,Romark Laboratories,Tampa,Florida USA)。臨床試驗已證實NTZ於治療與藉由隱孢蟲spp、蘭伯氏賈第蟲、溶組織內阿米巴，及人芽囊原蟲造成之腸內原生蟲感染有關之腹瀉及腸炎之效用(Amadi等人,2002；Oritz等人,2001；Rossignol等人,2001,2005,2006b)。最近之隨機雙盲臨床試驗已證實NTZ於治療成人之艱難梭菌結腸炎、幼兒之輪狀病毒腸胃炎，及成人之諾維病毒腸胃炎之功效(Musher等人,2006；Rossignol等人,2006a；Rossignol及El Gohary,2006)。NTZ對抗厭氧生物之作用機構被歸因於干擾丙酮酸鹽：鐵氧還蛋白氧化還原酶(PFOR)之酶依賴性電子轉移反應，其對於厭氧能量代謝係重要(Hoffman等人，2006)。其抗病毒活性之機構尚未被完全闡釋。
口服500毫克錠劑後，NTZ係自胃腸道部份吸收，且於 血漿內快速水解形成其活性循環代謝物，替唑尼特(TIZ)。NTZ未於血漿內檢測出。於與食物一起口服一500毫克之NTZ錠劑(Alinia)後，TIZ之最大血清濃度，達約10 μ g/mL(37 μM)(Stocki等人，2002)。TIZ係於肝臟內與葡醣醛酸共軛，且排泄於尿液及膽汁內。
約三分之二之口服藥劑通過腸道，且以TIZ排泄於糞便內(Broekhuysen等人,2000)。TIZ自血漿之消除半衰期係約1.5小時。TIZ未抑制細胞色素P450酶，因此，無藥物－藥物之交互作用被預期(Broekhuysen等人，2000；Stockis等人，2002)。臨床試驗中數普遍報導之副作用包含溫和之腹痛、頭痛、腹瀉，及噁心，其係以與對接受百憂解之患者所報導者相似之速率發生。雖然大部份之NTZ臨床實驗包含3至14天之治療，持續使用此藥物長達4年已於具有與AIDS有關之隱孢子蟲病之患者評估而無任何顯董之與藥物有關之不利情況(Fox等人,2005；Rossignol,2006)。
在此，描述NTZ、TIZ及其它新穎噻唑化物之活性之研究結果被呈現。特別地，2－苯甲醯胺基－5烷基磺醯基－噻唑之抗病毒活性被證實。
 概要
所揭露者係噻唑化化合物或其鹽。於某些實施例，所揭露之化合物具有化學式(I)
其中，R1 至R6 及R9 係獨立地選自H、CN、NO2 、F、Cl、Br、I、－OH、－PO(ORa )(ORb )0－1 、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、(C3 －C8 )－環烷基、(C3 －C8 )－環烷基－(C1 －C4 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )－烯基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )－炔基、(C5 －C8 )環烯基、(C5 －C8 )－環烯基－(C1 －C4 )－烷基、(C5 －C8 )－環烯基－(C2 －C4 )烯基、(C5 －C8 )－環烯基－(C2 －C4 )－炔基、(C1 －C6 )－烷氧基、(C2 －C6 )－烯基氧、(C2 －C6 )－炔基氧、(C2 －C6 )－烷氧基－(C1 －C4 )－烷基、(C1 －C6 )－烷氧基－(C1 －C4 )－烷基、(C1 －C6 )－烷氧基－(C2 －C4 )－烯基、(C1 －C6 )－烷氧基－(C2 －C4 )－炔基、(C2 －C6 )－烯基氧、(C2 －C6 )－烯基氧－(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基氧－(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C6 )烯基氧－(C2 －C4 )－炔基、(C2 －C6 )－炔基氧、(C2 －C6 )－炔基氧－(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基氧－(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C6 )－烯基氧－(C2 －C4 )－炔基、(C3 －C8 )環烷氧基、(C3 －C8 )－環烷基－(C1 －C4 )－烷氧基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )烯基氧、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )－炔基氧、(C5 －C8 )－環烯基氧、(C5 －C8 )－環烯基－(C1 －C4 )－烷氧基、(C5 －C8 )－環烯基－(C2 －C4 )－烯基氧、(C5 －C8 )環烯基－(C2 －C4 )－炔基氧、(C2 －C6 )－烷氧基－(C2 －C6 )－烷基胺 基、(C1 －C6 )羥烷基、(C1 －C6 )－醯基、(C1 －C6 )－醯基氧、芳醯基氧、芳基烷醯基氧、芳基烯醯基氧、雜芳醯基氧、雜芳基烷醯基氧、雜芳基烯醯基氧、(C1 －C6 )－烷基胺基、(C2 －C6 )－二烷基胺基、(C2 －C6 )－烷基胺基烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷基醯胺基、(C1 －C6 )－二烷基醯胺基、(C1 －C6 )－鹵烷基、(C1 －C6 )－全鹵烷基、(C1 －C6 )全鹵烷氧基、SRe、(C1 －C6 )－烷基硫基、(C1 －C6 )－烷基硫基烷基、(C1 －C6 )－烷基磺醯基、(C1 －C6 )－烷基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基磺醯基、(C2 －C6 )炔基磺醯基、(C1 －C6 )－羥烷基磺醯基－SO2 －(CR7 R8 )0－4 －COORb 、(C3 －C8 )環烷基磺醯基、(C3 －C8 )－環烷基－(C1 －C4 )－烷基磺醯基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )－烯基磺醯基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )－炔基磺醯基、(C5 －C8 )環烯基磺醯基、(C5 －C8 )－環烯基－(C1 －C4 )－烷基磺醯基、(C5 －C8 )環烯基－(C2 －C4 )－烯基磺醯基、(C5 －C8 )－環烯基－(C2 －C4 )－炔基磺醯基、(C2 －C6 )－烯基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－炔基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C1 －C6 )－羥烷基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基－(C1 －C4 )－烷基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )烯基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基－(C2 －C4 )－炔基磺醯基－(C1 －C6 )烷基、(C5 －C8 )－環烯基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C5 －C8 )－環烯基－(C1 －C4 )烷基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、(C5 －C8 )－環烯基－(C2 －C4 )－烯基磺醯基－(C1 －C6 )烷基、(C5 －C8 )－環烯基－(C2 －C4 )－炔基磺醯基－(C1 －C6 )－烷基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基烯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基烯基磺醯基、 (C1 －C6 )－烷基磺醯胺基、N,N’－(C1 －C6 )二烷基磺醯胺基、(C1 －C6 )－磺醯胺基烷基、磺醯胺基芳基、磺醯胺基芳基烷基、磺醯胺基芳基烯基、磺醯胺基芳基炔基、芳基(諸如，苯基)、芳基烷基、芳基氧、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基胺基、芳基烷基胺基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基胺基、雜芳基烷基硫基、雜芳基氧、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基胺基、雜芳基烷基胺基、較低環烷基、較低環烷基烷基(見如上展開範圍)、雜環－(C1 －C4 )－烷基、雜環(C2 －C4 )－烯基、(C4 －C8 )－雜環－(C2 －C4) －炔基、(C4 －C8 )－雜環－(C1 －C4 )烷氧基、(C4 －C8 )－雜環－C2 －C4 )－烯基氧、(C4 －C8 )－雜環－(C2 －C4 )炔基氧、－(CR7 R8 )0－4 －ORa 、－(CR7 R8 )0－4 －COORb 、(CR7 R8 )0－4 －CONRa Rb 、－NH－(CR7 R8 )0－4 －CO－Rc 、－(CR7 R8 )0－4 O－CO－Rd ，及－(CR7 R8 )0－4 －L2 －SO2 －L1 －Rx 所組成之族群，其等之任何者可選擇性地被取代；但R1 －R6 或R9 之至少一者需為－(CR7 R8 )0－4 －L2 －SO2 －L1 －Rx ；其中，R7 及R8 係獨立地選自氫、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、(C1 －C6 )－烷氧基、(C1 －C6 )烷氧基－(C1 －C6 )－烷基、(C1 －C6 )－羥烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、較低環烷基、較低環烷基烷基，及雜環烷基所組成之族群，其等之任何者可選擇性地被取代； 或R7 及R8 與其附接之原子一起結合形成選擇性經取代之4至8成員之雜環烷基或選擇性經取代之3至8成員之環烷基環，其等之任何者可選擇性被取代；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、(C3 －C8 )－環烷基、(C3 －C8 )環烷基－(C1 －C4 )－烷基、(C4 －C8 )－雜環烷基、(C4 －C8 )－雜環烷基－(C1 －C4 )烷基、芳基、芳基烷基、(CH2 )0－2－ 苯基、雜芳基、雜芳基烷基、(C1 －C6 )－烷氧基、(C2 －C6 )－烯基氧、(C2 －C6 )－炔基氧、(C3 －C8 )－環烷氧基、(C3 －C8 )－環烷基(C1 －C4 )－烷氧基、(C4 －C8 )－雜環烷氧基、(C4 －C8 )－雜環烷基－(C1 －C4 )－烷氧基、芳基氧、芳基烷氧基、雜芳基氧、雜芳基烷氧基、(C1 －C6 )－烷基胺基、(C2 －C6 )二烷基胺基、(C2 －C6 )－烷基胺基烷基、(C3 －C8 )－環烷基胺基、(C3 －C8 )－環烷基(C1 －C4 )－烷基胺基、(C4 －C8 )－雜環烷基胺基、(C4 －C8 )－雜環烷基－(C1 －C4 )－烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基胺基，及(C2 －C6 )－烯基胺基，其等之任何者可選擇性地被取代；其中，L1 及L2 係獨立地選自一鍵、O、－N(Ry )－、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基所組成之族群，其等之每一者可選擇性地以1至3個取代基取代，但L1 及L2 不同時為O；其中，Rx 及Ry 係獨立地選自H、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、(C3 －C8 )－環烷基、(C3 －C8 )環烷基－(C1 －C4 )－ 烷基、(C4 －C8 )－雜環烷基，及(C4 －C8 )－雜環烷基－(C1 －C4 )－烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基所組成之族群，其等每一者可選擇性地以1至3個取代基取代；其中，先前之含碳之Rx 及Ry 之任一者可具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子。
於某些實施例，R1 、R2 、R3 、R4 ，或R5 係一或多個－OS(O2 )Rx ，其中，Rx 係如上所定義。於某些實施例，R1 、R2 、R3 、R4 ，或R5 係一或多個－OSO2 －CH3 。
於某些實施例，R6 及R9 係H或－SO2 －烷基，較佳係－SO2 CH3 。
於一實施例，此化合物具有下列化學式：
亦揭露包含此化合物及載劑(例如，稀釋劑或賦形劑)之藥學組成物。此藥學組成物可包含用於治療HCV感染之有效量之此化合物。
亦揭露用以治療HCV感染之方法，包含對其需要之患者投用所揭露之藥學組成物。例如，此患者可具有慢性HCV感染。
圖式簡單說明
第1圖提供如此間揭露之例示噻唑化物之結構。
第2圖提供分析混合治療中之干擾素間交互作用之例子。混合治療之分析係使用CalcusynTM 軟體(Biosoft,Inc.,Cambridge,UK)實施。.方格圖A及B顯示anti－HBV治療；方格圖C至F顯示anti－HCV治療。二種評估被呈現。方格圖A、C，及E呈現CI－Fa(受影響之(病毒)之組合指數－分率)之作圖(Belen'kii及Schinazi,1994)。對於此等作圖，大於1.0之組合指數[CI]表示拮抗作用，且少於1.0之CI表示協同作用。不同病毒抑制程度(例如，5%(Fa＝0.5)至99%(Fa＝0.99))之協同性、加成性(相加性)，或拮抗性係藉由所繪之線及點提供。方格圖A中之虛線表示1.96標準偏差(為了清楚而未顯示於方格圖C)。方格圖B、D及F呈現保守等效劑量分析。對於此等作圖，結合治療之EC50、EC75及EC90(50%、75%，及90%之有效抗病毒濃度)值係以單點顯示。由軸讀取之三條線表示自單一治療計算時之藥物結合之預期的(例如，加成)EC50、EC75及EC90值。相對應線之左邊(例如，較少)所繪之此等結合之EC50、EC75及EC90值表示協同性，且相對應線之右邊(例如，較大)所繪之值表示拮抗性。
第3圖例示NTZ對於2.2.15細胞內之HBV核酸及蛋白質量之作用。2.2.15細胞之培養基係於標準程序(Korba及Gerin,1992,Antiviral Res.19：55)下處理。HBV核酸量係藉由定量印跡雜交分析(Korba及Gerin,1992,Antiviral Res.19：55；1995,28：225)決定。HBV蛋白質量係藉由半定量EIA(Korba及Gerin,1992,Antiviral Res.19：55；1995,28：225)決定。樣品被稀釋(2至10倍)使量達EIA之動態反應範圍。HBV病毒 體之DNA、HbsAg，及HbeAg係自培養基樣品分析。HBV RNA、HBV RI(HBV DNA複製中間產物)，及HbcAg係自細胞內之溶解物分析。
 較佳實施例之詳細說明
除非其它特定者，”一”(“a”或”an”)係意指”一或多個”。
所揭露者係具有化學式(I)之噻唑化化合物 其中，R1 －R6 具有如上所示之意義。於某些實施例，R1 、R2 、R3 、R4 ，或R5 係－OS(O2 )Rx ，其中，Rx 係烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基，其等之每一者可選擇性地被取代。於某些實施例，R1 、R2 、R3 、R4 ，或R5 係－OSO2 －CH3 。
於某些實施例，R6 或R9 之一者係H，且另一者係－SO2 －烷基，較佳係－SO2 CH3 、－SO2 Et、－SO2 iPr、－CH2 SO2 Me、－NHSO2 Me，或－SO2 環丙基。
所揭露之化合物包含2－苯甲醯胺基－5－甲基磺醯基噻唑化物、2－苯甲醯胺基－4－甲基磺醯基－噻唑化物，及2－(噻唑－2－基氯基甲醯基)苯基甲烷磺酸酯。
於化學式(I)之化合物之某些實施例，R1 係選自H、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、(CH2 )0－2 －COORb 、NH－(CH2 )0－2 －CO－Rc 、(CH2 )0－2 O－CO－Rd 、SRe 、PO(OH)(OH)0－1 ，及SO2 CH3 ；R2 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、(CH2 )0－2 －COORb 、NH－(CH2 )0－2 －CO－Rc 、(CH2 )0－2 O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，R6 係H或SO2 CH3 ；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子；且，其中，若R1 係SO2 CH3 ，則R6 係H；且若R6 係SO2 CH3 ，則R1 不是SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、(CH2 )0－2 －COORb 、NH－(CH2 )0－2 －CO－Rc 、(CH2 )0－2 O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子；且R6 係SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學 式(I)，其中：R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、COORb 、NH－CO－Rc 、O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子；且R6 係SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa 、NO2 、COORb 、NH－CO－Rc 、O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子；且R6 係SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、F、Cl、Br、I、NO2 ，及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 －C4 )－烷基；且其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子。
於另外之實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、F、Cl、Br、I、NO2 ，及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立 地係選自H及(C1 －C4 )－烷基；且R係SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、F、Cl、Br、I、NO2 ，及PO(OH)(OH)0－1 ；且R6 係SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中，R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C6 )－烷基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、COORb 、NH－CO－Rc 、O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 －C6 )－烷基；且R6 係SO2 CH3 。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )Rx ，其中，Rx 係烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基，其等之每一者可選擇性地被取代；R2 至R6 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )烯基、(C2 －C4 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、(CH2 )0－2 －COORb 、NH－(CH2 )0－2 －CO－Rc 、(CH2 )0－2 O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基可具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )Rx ，其中，Rx 係烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基，其等之每一者可選擇性地被取代；R2 至R6 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、 (C2 －C4 )烯基、(C2 －C4 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、COORb 、NH－CO－Rc 、O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )CH3 ；R2 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2 、COORb 、NH－CO－Rc 、O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、(C2 －C4 )－烯基、(C2 －C4 )－炔基，及(CH2 )0－2 －苯基；其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子；且R6 係H。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )CH3 ；R2 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、F、Cl、Br、I、NO2 ，及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 －C4 )－烷基；且其中，每一情況之烷基、烯基，及炔基具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子；且R6 係H。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )CH3 ；R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基、F、Cl、Br、I、NO2 ，及PO(OH)(OH)0－1 ；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H 及(C1 －C4 )－烷基；且R6 係H。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )CH3 ；R2 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、F、Cl、Br、I、NO2 ，及PO(OH)(OH)0－1 ；且R6 係H。
於化學式(I)之化合物之另外實施例，化合物具有化學式(I)，其中：R1 係－OS(O2 )CH3 ；R2 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C6 )－烷基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、COORb 、NH－CO－Rc 、O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 ；且其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 －C6 )－烷基；且R6 係H。
於所揭露化合物之化學式，(CH2 )0－2 當下標係0時係代表一鍵，當下標係1時係(CH2 )，且當下標係2時係CH2 CH2 。相似地，於，例如，(CH2 )0－2 －CO－X中之(CH2 )0－2 一辭代表CO－X、CH2－CO－X，及(CH2 )2 －CO－X。其它描述(CH2 )0－2 及相似用辭，諸如，(CH2 )0－1 、(CH2 )1－2 等。每一用辭之意義可由熟習此項技藝者輕易決定。
所揭露之化合物包含化學式(I)之化合物、其鹽，及其溶劑合物。例如，於某些實施例，本發明之化合物可為鹽或溶劑合物。
“鹽”一辭係以最廣之意義使用。例如，鹽一辭包含具有本發明化合物之離子之氫鹽及氫氧化物鹽。於某些實施例，鹽一辭可為稱為藥學可接受之鹽之次種類，其係具有藥理活性之本發明化合物之鹽，且非生物或其它方面非所 欲。於所有實施例，鹽可與酸形成，非限制地諸如，氫、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2羥乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸酯、2－萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、硫基氰酸鹽、甲苯磺酸鹽，及十一酸鹽。於所有實施例，鹽可與鹼形成，其不受限地諸如，氫氧化物、銨鹽、鹼金屬鹽(諸如，鋰、鈉，及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如，鈣、鎂鹽)、鋁鹽、具有機鹼(諸如，氨、甲基胺、二乙基胺、乙醇胺、二環己基胺、N－甲基嗎啉、N－甲基－D－葡萄胺)之鹽，及具胺基酸(諸如，精胺酸及賴胺酸)之鹽。鹼性之含氮基可以包含較低烷基鹵化物(諸如，甲基、乙基、丙基，及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)；二烷基硫酸鹽(諸如，二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽)；長鏈鹵化物(諸如，癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)；及芳烷基鹵化物(諸如，苯甲基及苯乙基之溴化物)之試劑季化。
“藥學可接受之鹽”一辭於此使用時代表本發明化合物之鹽或兩性離子型式，其係水或油可溶或可分散；適於治療疾病而無不當毒性及過敏反應；其與合理之利益/危險比例相當；且對於其欲用途係有效。鹽可於化合物之最後隔離及純化期間製備，或藉由游離鹼型式之適當化合物與適 合之酸反應而分離。代表性之酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L－抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL－扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸酯、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氯酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L－酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對－甲苯磺酸鹽(p－甲苯磺酸鹽)，及十一酸鹽。再者，本發明化合物中之鹼性基可以甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽；癸基、月桂基、肉荳蔻基，及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；及苯甲基苯乙基之溴化物季化。可用以形成藥學可接受之鹽之酸之例子包含無機酸，諸如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸，及磷酸，及有機酸，諸如，草酸、馬來酸、琥珀酸，及檸檬酸。鹽亦可藉由化合物與鹼金屬或鹼土金屬之離子配位而形成。在此，本發明包含本發明化合物之鈉、鉀、鎂，及鈣鹽等。
鹼性加成鹽可於化合物之最終隔離及純化期間藉由羧基、酚或相似基與適合之鹼(諸如，金屬陽離子之氫氧化 物、碳酸鹽，或碳酸氫鹽)或與銨或有機一級、二級或三級胺反應而製備。治療可接受鹽之陽離子包含鋰、鈉、鉀、鈣、鎂，及鋁，與無毒性之季胺陽離子，諸如，銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N、N－二甲基苯胺、N－甲基哌啶、N甲基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因、二苯甲基胺、N,N－二苯甲基苯乙胺、1－艾芬胺，及N,N'－二苯甲基乙二胺。用於形成鹼加成鹽之其它代表性之有機胺包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶，及哌嗪。
“溶劑合物”一辭於此以數廣意義使用。例如，溶劑合物一辭包含當本發明化合物含有一或二個鍵結之水分子時形成之水合物。
於本說明書中使用時，下列用辭具有所示之意義： “醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指附接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環，或任何其它部份之羰基，其中，與羰基附接之原子係碳。”乙醯基”係指－C(O)CH3 基。醯基之例子包含甲醯基、烷醯基，及芳醯基。
"醯基胺基"一辭包含以醯基取代之胺基。"醯基胺基"之例子係乙醯基胺基(CH3 C(O)NH－)。
”烯基”一辭於此單獨或混合使用時係指具有1或多個雙鍵且含有2至20，較佳係2至6，個碳原子之直鏈、分支鏈，環狀之不飽和烴基。”烯基”一辭係以其最廣意義使用。烯撐基係指於二或更多位置附接之碳－碳雙鍵系統，諸如，乙烯撐基[(－CH＝CH－)、(－C：：C－)]。例如，(C2 －C8 )烯基包含具有 至少一個雙鍵之含有2至8個碳原子之直鏈、分支，及環狀之烴鏈。除非其它指示外，適合烯基之例子包含乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第二丁烯基、第三丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。
”烷氧基”一辭於此單獨或混合使用時係指烷基醚基，其中，烷基一辭係如下所定義。適合之烷基醚基之例子包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
”烷氧基烷氧基”於此單獨或混合使用時係指經由另一烷氧基附接至母分子部份之一或多個烷氧基。例子包含乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基等。
”烷氧基烷基”於此單獨或混合使用時係指經由烷基附接至母分子部份之烷氧基。"烷氧基烷基"一辭亦包含具有與烷基附接之一或多個烷氧基之烷氧基烷基，即，形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基。
”烷氧基羰基”於此單獨或混合使用時係指經由羰基附接至母分子部份之烷氧基。此等"烷氧基羰基"之例子包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基，及己氧基羰基。
"烷氧基羰基烷基"一辭包含具有取代至烷基之如上定義之"烷氧基羰基"之基。更佳之烷氧基羰基烷基係具有附接至1至6個碳原子之如上定義之較低烷氧基羰基之"較低烷氧基羰基烷基"。此等較低烷氧基羰基烷基之例子包含甲 氧基羰基甲基。
”烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指含有1至20(包含)，較佳係1至10，且更佳係1至6，個碳原子之直鏈或分支鏈之烷基。”烷基”一辭係以其最廣意義使用。烷基可選擇性地如上所定義般取代。烷基之例子包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基等。例如，O(C1 －C8 )－烷基包含直鏈之O(C1 －C8 )－烷基，與分支之O(C1 －C8 )－烷基。另一例子，此用辭包含環烷基，例如，(C1 －C8 )－烷基包含(C3 －C8 )環烷基。
”烷撐基”一辭於此單獨或混合使用時係指於二或更多位置附接之自直鏈或分支鏈之飽和烴衍生之飽和脂族基，諸如，甲撐基(－CH2 －)。
”烷基胺基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由烷基附接至母分子部份之胺基。
"烷基胺基羰基"一辭於此單獨或混合使用時係指經由羰基附接至母分子部份之烷基胺基。此等基之例子包含N－甲基胺基羰基，及N,N－二甲基羰基。
”烷基羰基”及”烷醯基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由羰基附接至母分子部份之烷基。此等基之例子包含甲基羰基及乙基羰基。
”亞烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指其中碳－碳雙鍵之一碳原子屬於與烯基附接之部份之烯基。
”烷基亞碸基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由亞 碸基附接至母分子部份之烷基。烷基亞碸基之例子包含甲基亞碸基、乙基亞碸基、丁基亞碸基，及己基亞碸基。
”烷基磺醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由磺醯基附接至母分子部份之烷基。烷基磺醯基之例子包含甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、第三丁烷磺醯基等。
”烷基硫基”一辭於此單獨或混合使用時係指烷基硫基醚(R－S－)基，其中，烷基一辭係如上所定義。適合之烷基硫基醚基之例子包含甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、乙氧基乙基硫基、甲氧基丙氧基乙基硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙基硫基等。
"烷基硫基烷基"一辭包含與烷基附接之烷基硫基。烷基硫基烷基包含具有1至6個碳原子之烷基及如上所定義之烷基硫基"較低烷基硫基烷基"。此等基之例子包含甲基硫基甲基。
”炔基”一辭於此以其最廣意義單獨或混合使用時係指具有一或多個三鍵且含有2至20，較佳係2至6，更佳係2至4，個碳原子之直鏈、分支鏈烴，及環狀不飽和烴基。”炔撐基”係指於二位置附接之碳－碳三鍵，諸如，乙炔撐基(－C：：：C－、－C≡C－)。例如，(C2 －C8 )炔基包含具有至少一個三鍵之含有2至8個碳原子之直鏈、分支，及環狀之烴基，且除非其它指示，此用辭不受限地包含諸如乙炔基、丙炔基、羥丙炔基、丁炔－1－基、丁炔－2－基、戊炔－1－基、戊炔－2－基、4－甲氧基戊炔－2－基、3－甲基丁炔－1－基、己炔－1－基、己炔－2－ 基、己炔－3－基、3,3－二甲基丁炔－1－基等之取代基。
”醯胺基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由羰基附接至母分子部份之如下所述之胺基。”C－醯胺基”一辭於此單獨或混合使用時係指－C(＝O)－NR2 ，且R係如此間所定義。”N－醯胺基”一辭於此單獨或混合使用時係指RC(＝O)NH－，且R係如此間所定義。
”胺基”一辭於此單獨或混合使用時係指－NRR’，其中，R及R’係獨立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基羰基、雜芳基、雜芳基烯基、雜芳基烷基、雜環、雜環烯基，及雜環烷基所組成之族群，其中，芳基、芳基烯基之芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烯基及雜芳基烷基之雜芳基部份、雜環，及雜環烯基及雜環烷基之雜環部份可選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵、鹵烷氧基、鹵烷基、羥、羥烷基、硝基，及氧所組成族群之取代基取代。
“胺基烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由烷基附接至母分子部份之胺基。例子包含胺基甲基、胺基乙基，及胺基丁基。"烷基胺基"一辭表示以一或二個烷基取代之胺基。適合之"烷基胺基"可被單或二烷基化，形成諸如，N－甲基胺基、N－乙基胺基、N,N－二甲基胺基、N,N－二乙基胺基等之基。
”胺基羰基”及”氨基甲醯基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經胺基取代之羰基，其中，胺基可為含有選自烷 基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基等之取代基之一級或二級之胺基。
“胺基羰基烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指與如上所述之烷基附接之胺基羰基。此等基之例子係胺基羰基甲基。"脒"一辭表示－C(NH)NH2 基。"氰基脒基"一辭表示－C(N－CN)NH2 基。
”芳烯基”或”芳基烯基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由烯基附接至母分子部份之芳基。
”芳烷氧基”或”芳基烷氧基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由烷氧基附接至母分子部份之芳基。
”芳烷基”或”芳基烷基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由烷基附接至母分子部份之芳基。
”芳烷基胺基”或”芳基烷基胺基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由氮原子附接至母分子部份之芳基烷基，其中，氮原子係以氫取代。
”芳亞烷基”或芳基亞烷基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由亞烷基附接至母分子部份之芳基。
”芳烷基硫基”或”芳基烷基硫基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由硫原子附接至母分子部份之芳基烷基。
”芳炔基”或”芳基炔基”於此單獨或混合使用時係指經由炔基附接至母分子部份之芳基。
“芳烷氧基羰基”一辭於此單獨或混合使用時係指化學式芳烷基－O－C(O)－之基，其中，”芳烷基”一辭具有如上所示之意義。芳烷氧基羰基之例子係苯甲基氧羰基(Z或Cbz)及 4－甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。
”芳烷醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指自經芳基取代之烷羧酸衍生之醯基，諸如，苯甲醯基、苯基乙醯基、3－苯基丙醯基(氫肉桂醯基)、4－苯基丁醯基、(2－萘基)乙醯基、4－氯氫肉桂醯基、4－胺基氫肉桂醯基、4甲氧基氫肉桂醯基等。”芳醯基”一辭係指自芳基羧酸衍生之醯基，”芳基”具有如上所示之意義。此等芳醯基之例子包含經取代及未經取代之苯甲醯基或萘醯基，諸如，苯甲醯基、4－氯苯甲醯基、4－羧基苯甲醯基、4(苯甲基氧羰基)苯甲醯基、1－萘甲醯基、2－萘甲醯基、6－羧基－2－萘甲醯基、6－(苯甲基氧羰基)－2－萘甲醯基、3－苯甲基氧－2－萘甲醯基、3－羥－2－萘甲醯基、3－(苯甲基氧甲醯胺基)－2－萘甲醯基等。
"芳基"一辭於此單獨或混合使用時係意指含有1、2或3個環之碳環芳香族系統，其中，此等環可以懸垂方式附接在一起或可被稠合。"芳基"一辭包含諸如苯基、萘基、蒽基、菲基，及聯苯基之芳香族基。本發明之芳基可選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自如此間定義之基之取代基取代。
"芳基胺基"一辭於此單獨或混合使用時係指經由胺基與母部份附接之芳基，諸如，N－苯基胺基等。
”芳基羰基”及”芳醯基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由羰基附接至母分子部份之芳基。
”芳基氧”一辭於此單獨或混合使用時係指經由氧原子附接至母分子部份之芳基。
”芳基磺醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由磺醯基附接至母分子部份之芳基。
”芳基硫基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由硫原子附接至母分子部份之芳基。
"羧基"或"羧基"等用辭無論單獨或與其它用辭使用時，諸如，"羧基烷基"，係表示－CO2 H。
“苯并”及”苯基”等用辭於此單獨或混合使用時係指自苯衍生之C6 H4 ＝。例子包含苯并噻吩及苯并咪唑。
”O－氨基甲醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指－OC(O)NR基，且R係如此間所定義。
”C－鍵結”一辭於此單獨或混合使用時係指經由碳－碳鍵附接至母分子部份之任何取代基。
”N－氨基甲醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指ROC(O)NH－基，且R係如此間所定義。
”碳酸酯”一辭於此單獨或混合使用時係指－O－C(＝O)OR基，且R係如此間所定義。
”羰基”一辭於此當單獨使用時係包含甲醯基[－C(O)H]，且混合時係－C(O)－基。
”羧基”一辭於此使用時係指－C(O)OH或相對應之”羧酸酯”，諸如，羧酸鹽衍生物或酯衍生物。”O－羧基”基係指RC(O)O－基，其中，R係如此間所定義。”C－羧基”基係指－C(O)OR基，其中，R係如此間所定義。
”氰基”一辭於此單獨或混合使用時係指－CN。
”環烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指飽和或部份 飽和之單環、二環，或三環之烷基，其中，每一環狀部份含有3至12，較佳係3至7，個碳原子環成員，且可選擇性地係苯并稠合環系統，其可選擇性地如此間定義般被取代。此等環烷基之例子包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、八氫萘基、2,3－二氫－1H－茚基、金剛烷基等。”二環”及”三”於此使用時係意欲包含稠合之環系統，諸如，十氫萘、八氫萘，與多環(多中心)之飽和或部份飽和之型式。後者型式之離聚物一般係以二環[2,2,2]辛烷、二環[2,2,2]辛烷、二環[1,1,1]戊烷、樟腦，及二環[3,2,1]辛烷例示。
“環烯基”一辭於此單獨或混合使用時係指部份不飽和之單環、二環，或三環之基，其中，每一環狀部份含有3至12，較佳係5至8，個環原子環成員，且可選擇性地係苯并稠合環系統，其係選擇性地如此間所定義般被取代。此等環烯基之例子包含環戊烯基、環己烯糧、環己二烯基、環庚烯基、環辛二烯基、－1H－茚基等。
”環烷基烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指以如上所定義之環烷基取代之如上所定義之烷基。此等環烷基烷基之例子包含環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1－環戊基乙基、1環己基乙基、2－環戊基乙基、2－環己基乙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丁基等。
”環烯基烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指以如上定義之環烯基取代之如上定義之烷基。此等環烯基烷基之例子包含1－甲基環己－1－烯基－、4－乙基環己－1－烯基－、1－丁基環戊－1－烯基－、3甲基環戊－1－烯基等。
”酯”一辭於此單獨或混合使用時係指橋接於碳原子處鍵結之二部份之羰基氧－(C＝O)O－基。例子包含苯甲酸乙酯、肉桂酸正丁酯、乙酸苯酯等。
”醚”一辭於此單獨或混合使用時係指橋接於碳原子處鍵結之二部份之氧基。
”鹵”或”鹵素”等用辭於此單獨或混合使用時係指氟、氯、溴，或碘。
”鹵烷氧基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由氧原子附接至母分子部份之鹵烷基。
”鹵烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指其中一或多個氫係以鹵素取代之具有如上定義之意義之烷基。特別被包含者係單鹵烷基、二鹵烷基，及多鹵烷基。對於一例子，單鹵烷基可於基內具有碘、溴、氯，或氟原子。二鹵及多鹵之烷基可具有二或更多之相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之例子包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基，及二氯丙基。”鹵烷撐基”係指於二或更多位置附接之鹵烴基。例子包含氟甲撐基(－CFH－)、二氟甲撐基(－CF2 －)、氯甲撐基(－CHC－)等。此等鹵烷基之例子包含氯甲基、1－溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1－三氟乙基、全氟癸基等。
"雜烷基"一辭於此單獨或混合使用時係指安定之直鏈或分支鏈，或環狀之烴基，或其等之組合物，完全飽和或 含有1至3個不飽和度，由所示碳原子數及1至3個選自O、N，及S所組成族群之雜原子組成，且其中，氮及硫原子可選擇性地被氧化，且氮雜原子可選擇性地被季化。雜原子O、N及S可被置於此雜烷基之任何內部位置。最高達2個雜原子可連續，諸如，－CH2 －NH－OCH3 。
“雜芳基”一辭於此單獨或混合使用時係指芳香族之五或六成員之環，其中，至少一原子係選自N、O，及S所組成之族群，且剩餘之環原子係碳。五個成員之環具有二個雙鍵，且六個成員之環具有三個雙鍵。雜芳基係經由此環內之可取代之碳或氮原子連接至母分子基。”雜芳基”一辭亦包含其中雜芳基環係稠合至如此間所定義之芳基、如此間所定義之雜環基，或另外之雜芳基之系統。雜芳基係以苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、三唑基[例如，4H－1,2,4－三唑基、1H－1,2,3－三唑基、2H－1,2,3－三唑基等]、四唑基[例如，1H－四唑基、2H－四唑基等]、吲唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基[例如，1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、1,2,5噁二唑基等]、噁唑基、異噁唑基、嘌呤基、噻唑基、異噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基[例如，1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基等]、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2,3－d]嘧啶基、吡咯并[2,3－b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3－c]吡啶基、四唑基、三嗪基等例示。本發明之雜芳基可選擇 性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自如間定義之基取代。
較佳雜芳基之例子不受限地包含噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基，及異噁唑基。
”雜芳烷基”或”雜芳基烷基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由烷基附接至母分子部份之雜芳基。
“雜芳烯基”或”雜芳基烯基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由烯基附接至母分子部份之雜芳基。
”雜芳烷氧基”或”雜芳基烷氧基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由烷氧基附接至母分子部份之雜芳基。
”雜芳亞烷基”或雜芳基亞烷基”等用辭於此單獨或混合使用時係指經由亞烷基附接至母分子部份之雜芳基。
“雜芳基氧”一辭於此單獨或混合使用時係指經由氧原子附接至母分子部份之雜芳基。
”雜芳基磺醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由磺醯基附接至母分子部份之雜芳基。
”雜環烷基”及可互換之”雜環號等用辭於此單獨或混合使用時每一者係指含有至少1，較佳係1至4，且更佳係1至2，個作為環成員之雜原子之飽和、部份不飽和，或完全不飽和之單環、二環，或三環之雜環基，其中，每一該雜原子可獨立地選自氮、氧，及硫所組成之族群，且其中，於每一環內較佳係具有3至8個環成員，更佳係於每一環內 為3至7個環成員，且最佳係於每一環內為5至6個環成員。”雜環烷基”及”雜環”係意欲包含碸、亞碸、三級碳環成員之N－氧化物，及碳環稠合及苯并稠合之環系統；另外，二用辭亦包含其中雜環稠合至如此間定義之芳基或另外之雜環基之系統。本發明之雜環基係以氮雜環丙基、氮雜環丁基、1,3－苯并二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并戴奧辛基、二氫[1,3]噁唑并[4,5－b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3－二噁烷基、1,4－二噁烷基、1,3－二氧戊環基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、噻嗎啉基等例示。除非特別禁止外，雜環基可選擇性地被取代。
”雜環烯基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由烯基附接至母分子部份之雜環基。
”雜環烷氧基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由氧原子附接至母分子基之雜環基。
”雜環烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指其中至少一氫原子係以如上定義之雜環基取代之如上定義之烷基，諸如，吡咯烷基甲基、四氫噻吩基甲基、吡啶基甲基等。
”雜環亞烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由亞烷基附接至母分子部份之雜環基。
”聯氨基”一辭於此單獨或混合使用時係指藉由單一鍵結合之二胺基，即，－N－N－。
”羥基”一辭於此單獨或混合使用時係指－OH。
"羥烷基"一辭於此單獨或混合使用時係指具有1至約 10個之任一者可以一或多個羥基取代之碳原子之線性或分支之烷基。此等基之例子包含羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基，及羥己基。
”羥烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指經由烷基附接至母分子部份之羥基。
”亞胺基”一辭於此單獨或混合使用時係指＝N－。
”亞胺基羥基”一辭於此單獨或混合使用時係指＝N(OH)及＝N－O－。
“於主鏈內”一辭係指於與本發明化合物附接之基之附接點開始之最大的鄰接或相鄰之碳原子鏈。
”異氰醯基”一辭係指－NCO基。
”異硫基氰醯基”係指一NCS基。
”線性原子鏈”一辭係指獨立地選自碳、氮、氧，及硫之原子之最大直鏈。
”較低”一辭於此單獨或混合使用時係意指含有1至6(包含)個碳原子。
”巰烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指R’SR－基，其中，R及R’係如此間所定義。
”巰硫醇基”一辭於此單獨或混合使用時係指RSR’S－基，其中，R係如此間所定義。
”硫醇基”一辭於此單獨或混合使用時係指RS－基，其中，R係如此間所定義。
”零位”係指孤電子對。
”硝基”一辭於此單獨或混合使用時係指－NO2 。
”選擇性經取代”一辭意指先前之基可為經取代或未經取代。當經取代時，”選擇性經取代”之取代基可不受限地包含一或多個獨立地選自下列之單獨或呈混合之基或其指定之子集之取代基：氫、羰基(氧基)、羧基、較低烷基羧酸酯、較低烷基碳酸酯、較低烷基氨基甲酸酯、鹵素、羥、胺基、醯胺基、氰基、聯氨基、聯氨基羰基、烷基聯氨基、二烷基聯氨基、芳基聯氨基、雜芳基聯氨基、硝基、硫基、磺酸、三取代之矽烷基、尿素、醯基、醯基氧、醯基胺基、醯基硫基、較低烷基、較低烷基胺基、較低二烷基胺基、較低烷基氧、較低烷氧基烷基、較低烷基硫基、較低烷基磺醯基、較低烯基、較低烯基胺基、較低二烯基胺基、較低烯基氧、較低烯基硫基、較低烯基磺醯基、較低炔基、較低炔基胺基、較低二炔基胺基、較低炔基氧、較低炔基硫基、較低炔基磺醯基、較低環烷基、較低環烷基氧、較低環烷基胺基、較低環烷基硫基、較低環烷基磺醯基、較低環烷基烷基、較低環烷基烷基氧、較低環烷基烷基胺基、較低環烷基烷基硫基、較低環烷基烷基磺醯基、芳基、芳基氧、芳基胺基、芳基硫基、芳基磺醯基、芳基烷基、芳基烷基氧、芳基烷基胺基、芳基烷基硫基、芳基烷基磺醯基、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基胺基、雜芳基硫基、雜芳基磺醯基、雜芳基烷基、雜芳基烷基氧、雜芳基烷基胺基、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基磺醯基、雜環烷基、雜環烷基氧、雜環烷基胺基、雜環烷基硫基、雜環烷基磺醯基、較低鹵烷基、較低鹵烯基、較低鹵炔基、較低全鹵烷基、 較低全鹵烷氧基、較低鹵烷氧基，及較低醯基氧。二取代基可結合在一起形成稠合之4、5、6，或7個成員之碳環或由0至3個雜原子所組成之雜環狀環，例如，形成甲撐基二氧或乙撐基二氧。選擇性之取代基可為未經取代(例如，－CH2 CH3 )、完全取代(例如，－CF2 CF3 )、單取代(例如，－CH2 CH2 F)，或於完全取代及單取代間之任何程度之取代(例如，－CH2 CF3 )。若取代基對於取代未被描述時，經取代及未經取代之型式被包含。若取代基被描述為”經取代”，經取代之型式係特別意欲者。所有之側芳基、雜芳基，及雜環部份可進步選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自如上列示之基之取代基取代。
”氧基”或”氧”等用辭於此單獨或混合使用時係指－O－。
"氧基(oxo)"一辭於此單獨或混合使用時係指雙鍵之氧＝O。
“全鹵烷氧基”一辭係指其中所有之氫原子係以鹵素取代之烷氧基。
”全鹵烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指其中所有氫原子係以鹵素取代之烷基。
”膦酸酯”一辭於此單獨或混合使用時係指－P(＝O)(OR)(OR1 )基。
“亞膦酸酯”一辭於此單獨或混合使用時係指－P(＝O)(R)(OR1 )。
”磺酸鹽”、”磺酸”，及”磺”等用辭於此單獨或混合使用時係指－SO3 H基，且磺酸之其陰離子係以鹽型式使用。
”硫烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指－S及－S－。
”亞磺醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指－S(O)－。
“磺醯基”一辭於此單獨或混合使用時係指－SO2 －。
”N－磺醯胺基”一辭係指RS(＝O)2 NH－基，且R係如此間所定義。
”S－磺醯胺基”一辭係指－S(＝O)2 NR2 基，且R係如此間所定義。
”硫雜”及”硫基”等用辭於此單獨或混合使用時係指－S－基或其中氧係以硫取代之醚。硫基之氧化衍生物(即，亞磺醯基及磺醯基)被包含於硫雜及硫基之定義內。
”硫基醚”一辭於此單獨或混合使用時係指橋接於碳原子處鍵結之二部份之硫基。
”硫醇”一辭於此單獨或混合使用時係指－SH基。
”硫基羰基”一辭於此單獨使用時係包含硫基甲醯基－C(S)H，且混合使用時係－C(S)－基。
”N－硫基氨基甲醯基”一辭係指ROC(S)NH－基，且R係如此間所定義。
“O－硫基氨基甲醯基”一辭係指－OC(S)NR基，且R係如此間所定義。
”硫基氰醯基”一辭係指－CNS基。
“三鹵甲烷磺醯胺基”一辭係指X3CS(O)2 NR－基，且X係鹵素，且R係如此間所定義。
”三鹵甲烷磺醯基”一辭係指X3 CS(O)2 －基，其中，X係鹵素。
”三鹵甲氧基”一辭係指X3 CO－基，其中，X係鹵素。
”三取代之矽烷基”一辭於此單獨或混合使用時係指於其三個自由價以此間於經取代之胺基之定義所列示之基取代之矽酮基。例子包含三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苯基矽烷基等。
”尿素”一辭於此單獨或混合使用時係指－N(R)C(＝O)N(R)(R)，且R係如此間所定義。
“烷基”一辭係以其最廣意義使用。例如，此用辭係指包含所指碳原子數之分支、未分支，及環狀之飽和烴鏈。例如，O(C1 －C8 )－烷基包含直鏈之O(C1 －C8 )－烷基，與分支之O(C1 －C8 )－烷基。另一例子，此用辭包含環烷基，例如，(C1 －C8 )－烷基包含(C3 －C8 )－環烷基。於所有實施例，除非其它指示外，此用辭不受限地包含諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等之取代基。
”烯基”一辭係以其最廣意義使用。例如，烯基一辭係指包含所指之碳原子數之分支、未分支，及環狀之不飽和烴鏈。例如，(C2 －C8 )烯基包含具有至少一雙鍵之含有2至8個碳原子之直鏈、分支，及環狀之烴鏈，且除非其它指示外，此用辭不受限地包含諸如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第二丁烯基、第三丁烯基、正戊烯基、正己烯基等之取代基。
”炔基”一辭係以其最廣意義使用。例如，炔基一辭係指包含所指碳原子數之分支、未分支，及環狀之不飽和烴 鏈。例如，(C2 －C8 )炔基包含具有至少一個三鍵之含有2至8個碳原子之直鏈、分支，及環狀之烴鏈，且除非其它指示外，此用辭不受限地包含諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、正戊炔基及分支之對兆物、正己炔基及分支之對兆物等之取代基。
"雜芳基"一辭於此單獨或混合使用時係指其中至少一原子係選自O、S及N所組成族群之3至14成員，較佳係5至7成員，之不飽和雜環狀之環。雜芳基之例子係：含有1至4個氮原子之不飽和之5至14成員之雜單環基，例如，吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如，4H－1,2,4－三唑基、1H－1,2,3三唑基、2H－1,2,3－三唑基等]、四唑基[例如，1H－四唑基、2H－四唑基等]等；含有1至5個氮原子之不飽和縮合之雜環基，例如，吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異嗪啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如，四唑并[1,5－b]噠嗪基等]等；含有氧原子之不飽和之3至6成員之雜單環基，例如，吡喃基、呋喃基等；含有硫原子之不飽和之3至6成員之雜單環基，例如，噻吩基等；含有1至2個氧及1至3個氮原子之不飽和之3至6成員之雜單環基，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、1,2,5－噁二唑基等]等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和之縮合雜環基[例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和之3至6成員之雜單環基，例如，噻唑基、噻二唑 基[例如，1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基等]及異噻唑基；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和之縮合雜環基[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等]等。此用辭亦包含其中雜環基與芳基稠合之基。此等稠合二環基之例子包含苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
例如，雜芳基可為嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基，及吲哚啉基。較佳之雜芳基不受限地包含噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基，及異噁唑基。
於化學式(I)之化合物之任何實施例，R2 至R5 可為相同，可為不同，或R2 至R5 之某些成員可為相同，而其它係不同。任何組合係可能。
於化學式(I)之化合物之任何實施例，R1 或R6 可為SO2 CH3 。但是，若R1 係SO2 CH3 ，則R6 係H。於另一實施例，若R6 係SO2 CH3 ，則R1 係選自H、(C1 －C6 )－烷基、(C2 －C6 )－烯基、(C2 －C6 )－炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、NO2 、(CH2 )0－2 －COORb 、NH－(CH2 )0－2 －CO－Rc、(CH2 )0－2 O－CO－Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0－1 。
於化學式(I)之化合物之任何實施例，若R6 係SO2 CH3 ，R1 及/或R5 可獨立地係非氫原子之基或原子。例如，R1 及/或R5 可獨立地選自(C1 －C8 )－烷基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0－2 －ORa 、(CH2 )0－2 －CO－Rf 、(CH2 )0－2 －COORg 、(CH2 )0－2 －CO－NRh Ri 、 O－(CH2 )0－2 －CO－ORk 、(CH2 )0－2 O－CO－Ru ，及(CH2 )0－2 PO(ORv )(ORw )0－1 。於任何實施例，R1 及/或R5 可獨立地選自ORa 、CO－Rf 、COORg 、CO－NRh Ri 、O－CO－ORk 、O－CO－Ru ，及PO(ORv )(ORw )0－1 。於某些實施例，R1 及/或R5 可獨立地選自OH、O－CO－CH3 、O－CO－CH2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 ，及PO(OH)2 。Ra 至Rk 及Rm 至Ru 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C8 )－烷基，及(CH2 )12 －苯基。於任何實施例，Ra 至Rk 及Rm 至Ru 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 －C4 )－烷基，及苯基。於任何實施例，Ra 至Rk 及Rm 至Ru 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 －C3 )－烷基。Rv 及Rw 每一者彼此獨立地可選自H、(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、(C2 －C8 )－炔基、(CH2 )1－2 －苯基。於任何實施例，Rv 及Rw 每一者彼此獨立地可選自H、(C1 －C4 )－烷基，及(CH2 )1－2 －苯基。於任何實施例，RV 及Rw 每一者彼此獨立地可選自H及(C1 －C3 )－烷基。
於化學式(I)之化合物之任何實施例，每一情況之烷基、烯基，及炔基會或不會具有0至9個以F、Cl、Br及/或I替代之H原子。於任何實施例，每一情況之苯基會或不會具有0至5個以F、Cl、Br及/或I替代之H原子。於任何實施例，每一情況之烷基可具有0至4個以OH及/或NH2 替代之H原子。於任何實施例，每一情況之苯基具有0至2個以NO2 及/或(CH2 )0－2 CO－(C1 －C6 )－烷基及/或(CH2 )0－2 CO－(C2 －C6 )－烯基及/或(CH2 )0－2 CO－(C2 －C6 )－炔基及/或(CH2 )0－2 CO－(CH2 )0－2 －苯基替代之H原子。於任何實施例，每一情況之苯基可具有0至2個以NO2 及/或CO－(C1 －C3 )－烷基及/或CO－(CH2 )1－2 －苯基替代 之H原子。
”選擇性地經取代”一辭意指先前之基可為經取代或未經取代。當經取代時，”選擇性經取代”之取代基可不受限地包含一或多個獨立地選自下列之單獨或呈混合之基或其指定之子集之取代基：較低烷基、較低烯基、較低炔基、較低雜烷基、較低雜環烷基、較低鹵烷基、較低鹵烯基、較低鹵炔基、較低全鹵烷基、較低全鹵烷氧基、較低環烷基、苯基、芳基、芳基氧、較低烷氧基、較低鹵烷氧基、氧基、較低醯基氧、羰基、較低羧基酯、較低羧醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、較低烷基胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、較低烷基硫基、芳基硫基、較低烷基亞磺醯基、較低烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、磺酸酯、磺酸、三取代之矽烷基、N3 、NHCH3 、N(CH3 )2 、SH、SCH3 、CO2 CH3 、C(O)NH2 、吡啶基、噻吩、呋喃基、較低氨基甲酸酯，及較低尿素。二取代基可結合在一起形成稠合之5、6，或7個成員之碳環或由0至3個雜原子所組成之雜環狀環，例如，形成甲撐基二氧或乙撐基二氧。選擇性之取代基可為未經取代(例如，－CH2 CH3 )、完全取代(例如，－CF2 CF3 )、單取代(例如，－CH2 CH2 F)，或於完全取代及單取代間之任何程度之取代(例如，－CH2 CF3 )。若取代基對於取代未被描述時，經取代及未經取代之型式被包含。若取代基被描述為”經取代”，經取代之型式係特別意欲者。另外，特定部份之不同之選擇性取代基之集合可於需要時定義；於此等情況，選擇性之取代可為如所定義， 一般係於”選擇性地取代”一辭之後。”較低”一辭表示不多於6個碳原子存在。
本發明化合物之例子可不受限地包含如下之於第7表中列示之化合物：
第8表表明各種化合物之熔點。
第8表
對於上述之具有甲基磺醯基(－SO2 CH3 )之化合物，發明人亦想到替代此甲基磺醯基，選自－SO2 CH2 CH3 、－SO2 CH2 CH(CH3 )2 、－CH2 SO2 CH3 、－NHSO2 CH3 ，及－SO2 －環丙基之部份可被使用。
其中R6 係SO2 CH3 之本發明化合物可藉由於適合之反應條件下使醯基鹵化物與胺反應而製造。於某些實施例，此反應一般可以下列表示：
本發明化合物亦可依據下列反應流程製造：
化合物，2－(噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基甲烷磺酸酯(11)，可藉由實施例3.0所述之方法合成。本發明之其它化合物亦可依據下列反應流程製造：
化合物2－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(60)及2－{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(62)可藉由實施例4.0所述之方法合成。本發明之其它化合物亦可依據下列反應流程製造：
化合物4－{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(83)，4－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(84)，3{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(86)，及3－羥N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(87)，可藉由實施例5.0所述之一般方法合成。
再者，本發明之化合物亦可依據下列反應流程製造：
化合物4－{[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(78)、3－{[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(79)、4－羥－N－[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(80)，及3－羥－N[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(81)可藉由實施例6.0所述之一般方法合成。
本發明之其它化合物亦可依據下列反應流程製造：
化合物2－(5－(甲基磺醯基)噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基乙酸酯(7)及2－羥－N－(5－(甲基磺醯基)噻唑－2－基)苯甲醯胺(6)可藉由實施列7.0所述之方法合成。
本發明亦包含一種組成物，其於載劑內包含至少一本發明化合物。
載劑一辭係以其最廣意義使用。例如，載劑一辭係指任何之載劑、稀釋劑、賦形劑、濕潤劑、緩衝劑、懸浮劑、潤滑劑、佐劑、媒介劑、遞送系統、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、口味劑，及甜化劑。 於某些實施例，載劑可為藥學可接受之載劑，比載劑更窄之用辭，因為”藥學可接受之載劑”一辭意指適用於藥學組成物之無毒性物。
本發明亦係有關於一種藥學組成物，其於藥學可接受之載劑內包含有效量之至少一本發明之化合物。
有效量一辭係以其最廣意義使用。例如，此用辭係指產生所欲效果所需之量。
於某些實施例，本發明之化合物係以用於治療HCV感染(例如，慢性HCV感染)之有效量存在於藥學組成物。”治療HCV感染”可指：(i)避免HCV感染於易受HCV感染但尚未被診斷具有此感染之動物發生；(ii)抑制或減緩HCV感染，例如，阻止其發展；(iii)減緩慢性感染，例如，造成其退化；(iv)改善具有慢性感染之患者之症狀；及/或(v)延之具有慢性感染之患者之生存。
本發明之組成物可以固體或液體藥劑型式，或以糊料或軟膏配製，且可選擇性地含有另外之活性成份。
本發明之藥學組成物包含藥學可接受之載劑，其未被特別限制，且包含廣範圍之熟習此項技藝者所知之載劑，且包含濕潤劑或分散劑(美國專利第5,578,621號案，其在此被併入以供參考之用)、澱粉衍生物(美國專利第5,578,621號案，其在此被併入以供參考之用)、賦形劑等。錠劑實施例可選擇性地包含構成腸塗溶塗層(即，於實質上不溶於胃分泌液但實質上可溶於腸液體之塗層)之物質塗料。
包含本發明化合物之藥學組成物於某些實施例係配製 成用於經口投藥，且選擇性地呈液體型式，例如，於水或油(例如，花生油)，或其它液體內之乳化液或溶液或懸浮液。非水性微胞溶液之配方物可依據美國專利第5,169,846號案(其在此被併入以供參考之用)所揭示之方法製備。另外，錠劑可，例如，實施下列步驟而製造：濕顆粒化；乾燥；及壓縮。膜塗層一般可以有機溶劑預先形成。
本發明係一種方法，包含對患者投用用於治療HCV感染(例如，慢性HCV感染)之有效量之用量之至少一本發明化合物。於某些實施例，此方法包含對患者投用至少一包含用於治療HCV感染(例如，慢性HCV感染)之有效量之用量之至少一本發明化合物之藥學組成物。
於某些實施例，患者係選自動物。於某些實施例，患者係選自哺乳動物。於某些實施例，患者係選自寵物，諸如，小鼠、狗、貓等。於某些實施例，患者係選自人類。
於某些實施例，本發明提供治療患者之病毒感染之方法，包含對此患者投用至少一有效量之至少一本發明化合物之藥劑。於某些實施例，本發明提供一種治療患者之病毒感染之方法，包含對此患者投用至少一有效量之至少一包含於藥學可接受載劑內之至少一本發明化合物之藥學組成物之藥劑。
於某些實施例，本發明化合物之抗病毒治療或預防治療之劑量可依患者體重而定，且可由熟習此項技藝者於無過度實驗下參考下列實施例(其係用於例示而非用作限制)而推斷。
本發明之化合物及組成物可藉由熟習此項技藝者所知之任何手段局部或全身投藥。例如，本發明之化合物及組成物可經口、經腸胃外、藉由吸入噴灑、局部、經直腸、經鼻、經口腔、經陰道，或經由植入式貯存器，以含有傳統之無毒性藥學可接受之載劑、佐劑及載體之藥劑配方物而投藥。經腸胃外一辭於此使用時包含皮下、靜脈、動脈、肌內、腹腔內、椎管內、腦室內、胸骨內、顱內，或骨內之注射及輸注技術。真正之投藥方案會依各種因素而改變，包含患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；特別投藥程序之決定對於熟習此項技藝者係例行程序。
約0.1至約100毫克/公斤之活性成份化合物等級之藥劑量於治療上述狀況係有用(例如，0.1毫克/公斤－天)。於某些實施例，此用量範圍係約1至約10毫克/公斤，且於其它實施例，此用量範圍係約2至約5毫克/公斤。任何特定患者之特定藥劑量係依各種因素而改變，包含使用之特別化合物之活性及可能毒性；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間；排泄路徑；藥物組合；欲被治療之特定疾病之嚴重性；及投藥型式。典型上，試管內之藥物效果之結果對於患者投藥之適當藥劑提供有用之指導。動物模式之研究亦有幫助。決定適當藥劑量之考量係此項技藝已知。
用於調節藥物遞送之時間及順序之任何投藥策略可於需有效治療時使用及重複。此等策略可包含多次使用或預先投藥及/或與食物、液體或水共同投藥及/或後投藥。
本發明亦係有關於一種試劑盒，其包含於一格室內之至少一於藥學可接受載劑內包含有效量之至少一本發明化合物之藥學組成物。於某些實施例，試劑盒進一步包含投用此藥學組戊物之指示。於某些實施例，書寫之投藥指示係關於於此揭露內容之其它處所示之指示。於某些實施例，書寫之投藥指示係關於於此揭露內容之其它處所示之投藥方案。
試劑盒可採用任何型式。舉例而言，試劑盒包含一或多個用以貯存藥學組成物之容器。於某些實施例，容器含有投用此藥學組成物之書寫指示。於某些實施例，容器含有投用此藥學組成物之書寫指示之基材。於某些實施例，投用此藥學組成物之書寫指示係固定於容器，例如，於填充處方之容器內有時具有固定於表面上之書寫指示。
於某些實施例，本發明之化合物可展現選擇性之抗病毒活性。”選擇性抗病毒”一辭於此使用時係意指於有效預方或治療病毒疾病之藥劑，與抗細菌、抗黴菌或抗寄生蟲相比，此活性係更為抗病毒，且患者之菌叢未受干擾至廣範圍抗生素所預期之程度。例如，用於抗病毒治療之有效藥劑(例如，降低病毒載荷量至少約2倍)可能不會降低菌叢內之細菌、黴菌或寄生蟲之量(例如，多於約2倍)。
本發明之其它實施例對於熟習此項技藝者由考量此間揭露之本發明之說明及實施而係顯知。所意欲者係此說明及其實施例被認為係僅作為例示，且本發明之真正範圍及精神係藉由最後被界定者而指示。
實施例 1.材料及方法
1.1材料
拉米夫定(LMV)及阿德福韋酯(ADV)，及2’－C－甲基胞苷係購自Moraveck Biochemicals,Inc.(La Brea,CA USA)。重組人類干擾素α 2b(IFN)係購自PBL Biomedical Laboratories(Piscataway,NJ USA)。所有其它測試化合物(第1圖)係由Romark Laboratories,L.C提供。人類血清(熱鈍化，混合性別，BRH125374類型)係購自Bioreclamation,Inc.(Hicksville,NY)。
1.2.HBV研究
1.2.1.抗病毒分析
HBV抗病毒分析係如前述(Korba及Gerin,1992)般進行。簡言之，2.2.15細胞之匯合培養物被供給於96孔之平底組織培養板上(此培養系統之匯合對於與於慢性感染個體中觀察到者相等之活性高程度之HBV複製係必要(Sells等人,1988；Korba及Gerin,1992)。培養物係以連續九天之每日劑量之測試化合物處理。HBV DNA之量於最後處理後24小時藉由定量印跡雜交評估。細胞毒性係於最後處理後24小時藉由中性紅色染料之攝取而評估。
1.2.2.對抗抗藥性HBV突變體之活性
對抗抗LMV(Allen等人,1998)及抗ADV(Angus等人,2003)之HBV突變體之活性係於5天評估使用先前所述之暫時性轉染方法(Iyer等人,2004)實施。抗病毒活性係藉由細 胞內HBV DNA複製中間產物(HBV RI)之定量南方印跡雜交而決定。
1.2.3.HBV蛋白質之產生
2.2.15細胞之培養物於標準程序下處理，且HBV蛋白質之半定量之以EIA為主之分析係如先前所述(Korba及Gerin,1995)般實施，但HbeAg係經分析之ETI－EBK PlusR(DiaSorin,Inc.,Stillwater,MN USA)。樣品被稀釋(2至10倍)使含量係於EIA之動態反應範圍內。HbsAg及HbeAg係自培養基樣品分析，且HbcAg係自細胞內之溶解物分析。細胞內之HBV RNA係藉由定量北方印跡雜交(Korba及Gerin,1995)評估。
1.3HCV研究
測試化合物之抗病毒活性係以3天分析使用以先前所述(Okuse等人,2005)之於96孔板上之尚未匯合之培養物供給之穩定表現HCV複製子細胞株，AVA5(亞基因CON1，1b基因型)(Blight等人,2000)評估。抗病毒活性係藉由細胞內之HCV RNA之印跡雜交分析(對每一培養樣品內之細胞B－肌動蛋白RNA正規化)而決定，且細胞毒性係於處理3天後藉由中性紅色染料評估。另外之研究係使用含Huh7細胞之另一HCV複製子，H/FL－Neo，1a基因型之全長度結構(Blight等人,2003)實施。對於有關於人類血清之研究，標準之培養基(含有10%胎牛血清)及分析條件被供給。
1.4結果之呈現
EC50 、EC90 及CC50 值(±標準偏差[S.D.])係使用自所有經處理之培養物組合之數據藉由線性迴歸分析而計算(Korba 及Gerin,1992；Okuse等人,2005)。EC50 及EC90 係細胞內之HBV DNA或HCV RNA之2倍或10倍降低(相對於未經處理之培養物內之平均量)個別被觀察到時之藥物濃度。CC50 係中生紅色染料攝取之2倍降低量(相較於未經處理之培養物內之平均量)被觀察到之藥物濃度。選擇性指數(S.I.)對於HBV分析係以CC50 /EC90 計算，且對於HCV分析係以CC50 /EC50 計算。EC90 值被用於計算HBV分析之S.I.，因為至少3倍之HBV DNA量之降低對於達成此分析系統之統計顯著性係必需(Korba及Gerin,1992)。對於混合治療，EC50 、EC90 、CC50 及S.係對列示之第一化合物呈現。每一混合中之化合物之莫耳比例亦被指示。
2.結果
2.1.B型肝炎病毒(HBV)
2.1.1.化合物及混合物於2.2.15細胞培養物之活性
NTZ及其活性代謝物，TIZ，展現選擇性抑制2.2.15細胞之細胞內HBV複製及細胞外病毒產生(第1表)。數種其它之噻唑化物(見第1表)於此分析系統中亦係HBV複製之有效抑制物。NTZ與許可用於anti－HBV治療之二種藥物，拉米夫定(LMV)及阿德福韋酯(ADV)，lamivudine(LMV)and adefovir dipovoxil(ADV),之混合物當用於治療2.2.15細胞時證明協同性之交互作用(第1表，第2A及2B圖)。anti－HBV分析係於匯合下進行，因為其提供最佳HBV複製之條件(Sells等人，1988；Korba及Gerin,1992)。雖然於抗病毒分析之條件下NTZ展現最小之細胞毒性(>100 μM，第1表)， 於2.2.15細胞之快速分割培養物內之NTZ之細胞毒性係較高(20±1.3 μM)。
2.1.2.NTZ及RM4850對抗抗藥性HBV突變體之活性
NTZ及RM4850於Huh7細胞之暫時性轉染分析中係數種HBV之抗LMV及一種抗ADV之結構物之有效抑制劑(第2表)。相較於野生型HBV所觀察者之此等噻唑功效之顯著差異對於被測試之任何抗藥性之病毒並未被觀察到。
2.1.3.NTZ對於HBV蛋白質產生之作用
不同於大部份之病毒(包含HCV)，HBV RNA轉錄及蛋白質產生由於宿主細胞核(cccDNA)內之長壽族群之共價閉合病毒模板基因組之存在而被有效地與病毒基因組複製分開(評論係見Locarnini,2004)。細胞內HBV複製發生於位於細胞質內之病毒核殼體。因此，大部份之抑制HBV DNA複製之化合物(例如，核苷類似物)典型上不能改變HBV蛋白質之產生，特別是於細胞培養物。
猜想NTZ對抗HBV而作用之新穎機構，吾等進行研究以決定藥物是否抑制主要HBV蛋白質之產生。當藉由半定量EIA評估時，NTZ以依藥劑而定之方式降低細胞外HBV表面及e抗原(HBsAg,HBeAg)之量，與細胞內HBV之核殼體核心抗原(HBcAg)之量(第3表，第3圖)。NTZ對抗HbsAg及HbeAg之功效係相似於相同實驗中對抗HBV病毒體產生所觀察者。NTZ對抗細胞內之HbcAg之相對功效係相似於抑制細胞內之HBV DNA複製所觀察者。無定量干擾EIA檢測HBV蛋白質之能力於添加10 μM之NTZ之對照組培養物之樣品中 觀察到(數據未顯示)。
藉由北方印跡雜交評估，NTZ並未誘發細胞內HBV RNA降低(第3表，第3圖)。於相同實驗，LMV並未影響HBV蛋白質或HBV RNA之量，即使誘發顯著降低HBV病毒體之產生及細胞內之HBV DNA之複製(第3表)。
2.2.C型肝炎病毒(HCV)
2.2.1.化合物及混合物於HCV複製子細胞培養物之活性
NTZ及TIZ選擇性降低AVA5細胞內之細胞內HCV之複製(第4表)。二種化合物於此細胞株皆比於2.2.15細胞內更具細胞毒性，但此等化合物亦更有效地對抗HCV複製。NTZ或TIZ與其它重組人類干擾素α 2b(IFN α)，或NS5B(HCV聚合物酶)抑制劑，2’－C－甲基胞苷(2’CmeC，Pierra等人2005)之混合物展現對抗HCV複製之協同性之交互作用(第4表，第2C及2D圖)。
僅二種其它噻唑化物，RM4832及RM4863，展現對抗HCV之活性(第4表)。NTZ、TIZ及RM4832對抗全長度1a基因型複製子之抗病毒活性(Blight等人2003)係等於對於AVA5細胞(1b基因型式)所觀察者(第4表)。
2.2.2.於混合治療前以NTZ預治療之效果
以使用具聚乙烯二醇化干擾素之NTZ之早期臨床試驗所觀察為基礎，吾等評估由以NTZ之3天治療，其後3 days of a以NTZ加上IFN α之混合物之3天治療所組成之策略之試管內之功效。以NTZ單一治療之預治療係以約三倍改良與NTZ加上IFN α之混合治療之功效(第5表，第2圖之方格圖E 及F)。但是預治療未影響與2’CmeC之混合治療之功效(第5表)。
2.2.3.人類血清對細胞內之Anti－HCV功效及TIZ之細胞毒性之效果
NTZ及其循環代謝物，TIZ，係與人類血清中之血漿蛋白高度結合(>99%)。為評估人類血清對anti－HCV功效及TIZ之細胞毒性之效果，人類血清被以各種不同濃度(第6表)添加至培養基。TIZ之CC50 、EC50 ，及EC90 係隨人類血清濃度之增加(最高達20%)而增加。於30%人類血清存在中之EC50 及EC90 係相似於在20%人類血清者(平台效應)，暗示最大程度之蛋白質結合已達成。未經治療之培養物內之HCV及B－肌動蛋白RNA之量於不同之人類血清濃度(最高達30%)係相似(數據未顯示)。較高濃度之人類血清顯著降低細胞活性(數據未顯示)。於下列各表中，RM4863係與第7表之化合物6相同。
第9表表示主要HCV複製子細胞分析之數據
第10表表示使用1B及1A基因型式之次要HCV複製子細胞分析之數據
3.02－(噻唑－2－基氨基甲醢基)苯基甲烷磺酸酯(11)之合成
化合物，2－(噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基甲烷磺酸酯(11)，係依據下列合成流程製備：
3.12－(1,3－噻唑－2－基氮基甲醯基)苯基乙酸酯(501)之合成：
2－(乙醯基氧)－苯甲酸(500，1.80克，10.0毫莫耳)被置於裝設攪拌棒、真空接管及隔膜之250毫升圓底燒瓶。添加醚(100毫升)及吡啶(1.00毫升，12.4毫莫耳)產生澄清無色溶液，其於約30秒鐘期間以滴液方式添加亞硫醯氯(875 μ L，12.0毫莫耳；)前於冰浴內冷卻至0。濃稠之白色沈澱物於添加每一滴液時形成。於經由濾紙過濾前，反應混合物於0℃攪拌90分鐘，且於真空移除溶劑。碳酸氫鈉(3.42克，40.7毫莫耳)及1,3－噻唑－2－胺(1.00克，10.0毫莫耳)被稱重於250毫升之圓底燒瓶內，且添加水(30毫升)及乙酸乙酯(30毫升)形成無色之二相物，其被劇烈攪拌。粗製之酸氯化物懸浮於乙酸乙酯(10毫升)，且以滴液方式添加至快速攪拌之二相物。形成之二相物被輕微封蓋，且於室溫快速攪拌2小時。二相層被分離，且水性物以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有機物以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，過濾，及濃縮產生501(1.36克，52%)，呈無色粉末，其於未純化下被使用。
501之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d 6)d 12.58(br s,1 H),7.77(dd,J ＝7.4,1.8 Hz,1 H),7.62(ddd,J ＝7.7,7.7,1.8 Hz,1 H),7.54(d,J ＝3.6 Hz,1 H),7.40(ddd,J ＝7.7,7.7,1.4 Hz,1 H),7.28(d,J ＝3.6 Hz,1 H),7.27(dd,J ＝7.7.1.4 Hz)，及 2.22(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：263.2(5),221.2(40),163.1(10),143.1(10),121.1(40),101.0(100)m/z。
3.22－羥－N－1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺(502)之合成：
2－(1,3－噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基乙酸酯(501，663.3毫克，2.53毫莫耳)添加至裝設攪拌棒及水套冷凝器之25毫升之圓底燒瓶。液面上之空間以乾燥氮氣替換，且濃氫氯酸(15.0毫升)以單份式添加。懸浮液加熱至50℃，且充份攪拌。於固體自反應混合物沈澱出之前，懸浮之固體溶解形成澄清無色溶液，然後，於冰浴內冷卻，且固體於中度之玻璃料過濾，且以大部份之水清洗。濾餅以甲醇經由玻璃料清洗，收集，且溶劑於真空移除產生502(481.5毫克，86%)，呈無色固體。
502之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d 6)d 12.07(br s,2 H),7.99(dd,J＝7.9,1.5 Hz,1 H),7.55(d ,J＝3.8 Hz,1H),7.45(br t,J ＝7.5 Hz),7.27(br d,J ＝2.7 Hz)，及6.9－7.05 Hz(m,2H)；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：221.2(15),121.1(50),101.0(100)。
3.32－(1,3－噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基甲烷磺酸酯(11)之合成：
2－羥－N－1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺(502，267.1毫克，1.21毫莫耳)被置於裝設攪拌棒及隔膜且具乾燥氮氣入口之10毫升之圓底燒瓶內。添加二氯甲烷(5.0毫升)及三乙基胺(500 μ L，3.59毫莫耳)形成淡粉紅色溶液。於二氯甲烷(約 1.0毫升)內之甲烷磺醯氯(100 μ L,1.3毫莫耳)於約30秒期間以滴液方式添加至攪拌之溶液，且於驟冷於飽和NaHCO3 前，反應於室溫攪拌約20分鐘，以二氯甲烷萃取。混合之有機物以鹽水清洗，於MgSO4 乾燥，過濾，且於真空濃縮。粗製產物自己烷/乙酸乙酯再結晶產生(284毫克，78%)之11，呈無色結晶固體。實施例11(2－噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基甲烷磺酸酯)具有實驗式C11 H10 N2 O4 S及298.34之分子量。
11之數據：mp＝185.5－187.8℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d 6)d 12.63(br s,1H),7.76(dd,J ＝7.9,1.7 Hz,1 H),7.67(ddd,J ＝7.8,7.8,1.7 Hz,1 H),7.55(d,J ＝3.5 Hz,1H),7.48－7.53(m,1 H),7.30(d,J ＝3.5 Hz,1 H)，及3.35(s,3H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：299.1(90),231.2(20),220.2(100),199.1(20),121.1(10),100.1(20),56.0(40)。
4.02－羥－N－(4－(甲基磺醯基)噻唑－2－基)苯甲醯胺(60)之合成
化合物，2－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(60)，係依據下列合成流程製備：
4.1第三丁基4－(甲基硫基)噻唑－2－基氨基甲酸酯(504)之合成
N－第三丁氧基羰基硫基尿素(503，0.841克，4.77毫莫耳，依據Schiavi,B.；Ahond,A.；Poupat,C.；Potier,P.Synth.
Commun.2002,32,1671製備)懸浮於乙醇(7.0毫升)內，且於冰浴冷卻。於乙醇(7.0毫升)內之S－甲基溴乙烷硫代硫酸鹽(1.371克，5.0582毫莫耳，依據Praveen
Rao,P.N.；Amini,M.；Li,H.；Habeeb,A.G.；Knaus,E.E.J.Med.Chem .2003,46,4872－82)之溶液於3分鐘期間以 滴液方式添加。懸浮液於添加結束時變均勻，浴被移除，且反應於室溫攪拌。溶劑被移除，且粗製物料於二氯甲烷及水間分配。有機物以水及鹽水清洗。混合之水性層以二氯甲烷後萃取，且混合之有機物以無水MgSO4 乾燥，過濾，及於真空濃縮成橙色玻璃(臭氣)。粗製物料以乙酸乙酯吸附於5克之矽石凝膠，且以己烷經由矽石凝膠栓沖刷(棄置)，且其後以9：1之己烷：乙酸乙酯為之。洗提液於真空蒸發產生504(589毫克，50%)，呈無色固體。
504之數據：1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )d 8.93(br s,1 H),6.40(s,1 H),2.45(s,3 H)，及1.47(s,9 H)ppm；13 C－NMR(100 MHz,CDCl3 )d 160.3,151.3,145.4,105.7,82.8(br),28.2，及16.2 ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：191.1(100,M－(CH3 )2 C＝CH2 ＋ ),173.1(20),147.1(70),120.0(10)，及105.0(10)m/z.MS(ESI－)m/z(相對強度)：245.2(15,M－H－),171.1(25),145.1(100),103.0(20)，及97.0(20)m/z。
4.2第三丁基(5－溴－1,3－噻唑－2－基)氨基甲酸酯(506)之合成： 5－溴－1,3－噻唑－2－胺氫溴酸鹽(505，6.5150克，25.062毫莫耳)及4－二甲基胺基吡啶(69.9毫克，0.572毫莫耳)於乾燥N2 氛圍下混合，且添加四氫呋喃(40毫升)及三乙基胺(15毫升)形成濃稠之灰白色懸浮液。於四氫呋喃(24毫升)內之二第三丁基碳酸氫酯(6.0546克，27.742毫莫耳)之溶液添加至上述懸浮液，且形成之淤漿於室溫攪拌4小時。然後，反應混合物倒至水(100毫升)上，且水性物以乙酸乙酯萃取。混合之有機物以飽和NaHCO3 溶液、鹽水清洗，於MgSO4 乾 燥，過濾，且溶劑於真空移除。粗製產物吸附至矽石凝膠上，且以9：1己烷：乙酸乙酯經由矽石凝膠栓洗提。洗提液被收集，且蒸發產生506(5.42克，78%)，呈無色結晶固體。
506之數據：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)d 12.75(br s,1 H),7.44(s,1 H)，及1.48(s,9 H)ppm。13 C NMR(100 MHz,DMSO－d 6)d 160.1,152.9(br),139.0,100.5,81.7，及27.8 ppm。MS(ESI＋)m/z(相對強度)：225.1(100,M81 Br(CH3 )2 C＝CH2 ＋ ),223.1(100,M79 Br－(CH3 )2 C＝CH2 ＋ )。
4.3第三丁基(4－溴－1,3－噻唑－2－基)氨基甲酸酯(507)之合成： 四氫呋喃(160毫升)及N,N－二異丙基胺(14毫升，97毫莫耳)於裝設攪拌棒、隔膜，及內部溫度探針之3－頸之500毫升RBF混合。形成之溶液冷卻至0.8℃，且於己烷內之正丁基鋰(2.50 M，38毫升，95毫莫耳)於約5分鐘期間緩慢添加產生淡黃色溶液(T內部 最大＝10℃)，其被攪拌且再次冷卻至接近0℃。於四氫呋喃(30.0毫升)內之第三丁基(5－溴－1,3－噻唑－2－基)氨基甲酸酯，506(8.74克，31.3毫莫耳)之溶液於16分鐘期間以滴液方式添加至上述溶液(T內部 從0.9℃改變至7℃最大值)。現今之暗棕色反應混合物於以水(13毫升)驟冷前攪拌15分鐘，且另外攪拌5分鐘。添加含水飽和NH4 Cl(250毫升)及乙酸乙酯(250毫升)，且層被分離。水性物以乙酸乙酯萃取，且混合之有機物以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，過濾，且於真空濃縮。粗製物料以乙酸乙酯吸附於矽石凝膠，且2公升之9：1己烷：EtOAc經由矽石凝膠栓洗提。洗提液被 收集，且溶劑被移除產生507(8.41克，96%)，呈無色固體。
507之數據：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)d 12.75(br s,1 H),7.24(s,1 H)，及1.48(s,9 H)ppm。13 C NMR(400 MHz,CDCl3 )d 160.6,152.7(br),119.8,110.6,81.7，及27.9ppm。MS(ESI＋)m/z(相對強度)：225.1(100,M81 Br－(CH3 )2 C＝CH2 ＋ ),223.1(100,M79 Br－(CH3 )2 C＝CH2 ＋ )。
4.4第三丁基(4－甲基硫基－1,3－噻唑－2－基)氨基甲酸酯(504)之另類合成：
第三丁基(4－溴－1,3－噻唑－2－基)氨基甲酸酯(507，3.9575克，14.177毫莫耳)、碘化銅(I)(2.7718克，14.554毫莫耳)，及甲基硫代硫酸鈉(5.0242克，71.682毫莫耳)於裝設攪拌棒及水套冷凝器且具隔膜之100毫升之燒瓶內混合。液面上之空間以乾燥氮氣替換，且添加N,N－二甲基甲醯胺(26毫升)。反應變成淡黃色，然後，褪成暗灰粉紅色懸浮液，且於下降至設定為140℃之136℃油浴內之前，於室溫攪拌約1分鐘，並且攪拌。於最先之5－10分鐘加熱期間，顏色褪成淡黃色，且反應變均勻。攪拌停止時觀察到溢氣及沸騰。於140℃時15小時後，反應冷卻至室溫，且HPLC分析顯示起始物料完全消耗。反應混合物以乙酸乙酯(約200毫升)稀釋，且經由塞里塑料(celite)墊材過濾，以乙酸乙酯洗提。混合之有機物以1：1 1 M HCl/飽和NH4 Cl溶液(250毫升)清洗，形成濃稠之乳化液。然後，整個混合物經由非結晶之纖維素過濾，且層被分離。然後，有機物以0.5 M HCl及飽和NaHCO3 溶液清洗。當以鹽處理時，另外之極細微粉末自 溶液釋出。懸浮液再次經由塞里塑料過濾，且形成之溶液以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，過濾，且於真空濃縮產生綠色油(3.17克)。粗製產物以EtOAc吸附於約15克之矽石上，且於真空乾燥，且以500毫升己烷(棄置)及2公升之9：1己烷/乙酸乙酯經由矽石凝膠墊材(約80克)洗提，於真空濃縮產生504(2.41克，69%)，呈灰白色固體。
504之數據係如上所示。
4.54－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－胺(508)之合成： 第三丁基[4－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲酸酯(504，3.17克，12.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(130毫升)，且添加三氟乙酸(54毫升)產生亮黃色溶液。溶液被些微封蓋，且於室溫攪拌8小時，此時，反應完全。溶劑於真空移除，且形成之濃稠油懸浮於0.1 M HCl(50毫升)，且溶劑被移除。此被重複一次，且形成之固體懸浮於乙酸乙酯(20毫升)，並且蒸發產生細微分割之自由流動之粉紅色固體(2.0克)。固體再次懸浮於乙酸乙酯(20毫升)，以音波處理，且於中等玻璃料過濾，以乙酸乙酯(約30毫升)清洗。淡紫色固體係於飽和NaHCO3 溶液(100毫升)與二氯甲烷(100毫升)間之分配固體。層被分離，且水性層以二氯甲烷萃取一次。然後，混合之有機物以鹽水清洗，以無水MgSO4 乾燥，過濾，且於真空濃縮產生508(1.33克，71%)，呈暗色油，其於以乾冰點冷卻及靜置時固化成結晶固體。
508之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d 6)d 7.06(br s,2 H),6.11(s,1 H)，及2.36(s,3 H)ppm；13 C－NMR(100 MHz, DMSO－d 6)d 168.5,144.7,97.37，及14.7 ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：147.1(100,M＋H＋ ),132.0(20)，及105.0(40)。
4.62－{[4－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(509)之合成： 4－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－胺(508，672毫克，4.60毫莫耳)溶於四氫呋喃(10.0毫升)產生四瓜色溶液，且冷卻至0℃。於四氫呋喃(1.4毫升)內之乙醯基水楊醯氯(0.9915克)之溶液於1分鐘期間以滴液方式添加，浴被移除，且反應於約40分鐘期間攪拌，同時使此反應加溫至室溫。三乙基胺(0.670毫升，4.81毫莫耳)於3分鐘期間以滴液方式添加產生暗色懸浮液，其被攪拌15小時。固體藉由於中等玻璃料上過濾而自淤漿移除，固體以THF(約20毫升)清洗，且形成之溶液被濃縮，溶於乙酸乙酯，經由濾油粉(magnesol)栓過濾移除極性經著色之雜質，且濃縮產生橙色結晶固體(1.35克)。此粗製物料以乙酸乙酯吸附於矽石凝膠，且藉由MPLC(每一6：1、4：1、3：1，及2：1之Hex：EtOAc洗提1公升)純化。分級物被聚集且蒸發產生509(660.8毫克，47%)，呈接近無色之固體。
509之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )d 12.69(br s,1 H),7.77(dd,J ＝7.8,1.4 Hz,1 H),7.62(ddd,J ＝7.8,7.8,1.4 Hz,1 H),7.40(ddd,J ＝7.8,7.8,1.4 Hz,1 H),7.27(dd,J ＝8.0,1.4 Hz,1H),6.87(s,1 H),2.48(s,3H)，及2.22(s,3 H)ppm；13 C－NMR(100 MHz,DMSO－d 6)d 168.8,163.9, 158.3,148.5,145.2,132.7,129.5,126.5,125.8,123.3,105.4,20.7，及15.0 ppm.；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：331.2(20,M＋Na＋ ),309.3(25,M＋H＋ ),267.3(70),189.2(30),147.2(100),121.1(40),100.1(20)，及83.1(65)m/z。MS(ESI－)m/z(相對強度)：265.3(80,M－H－ )。
4.72－{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(62)之合成： 2－{[4－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(509，201.1毫克，0.6521毫莫耳)溶於二氯甲烷(21毫升)，且間－氯過苯甲酸(317.1毫克，1.378毫莫耳)係以單份式添加。反應被封蓋，且於室溫攪拌100分鐘，此時HPLC分析混合物顯示完全轉化成所欲之碸。反應以20% aq.Na2 S2 O3 (20毫升)驟冷，攪拌5分鐘，且層被分離。有機物以飽和NaHCO3 溶液及鹽水清洗，以無水MgSO4 乾燥，過濾，及於真空濃縮產生無色之白色固體(211.0毫克)。粗製產物自迴流之乙酸乙酯/己烷(5.0：2.0毫升)再結晶，過濾，以己烷清洗，且於真空乾燥產生62(133.4毫克，61%)，無色結晶固體。
62之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )d 13.19(br s,1 H),8.11(s,1 H),7.82(d,J ＝7.8 Hz,1 H),7.65(dd,J ＝7.8,7.8 Hz,1 H),7.42(dd,J ＝7.8,7.8 Hz,1 H),7.29(d,J ＝7.8 Hz,1H),3.23(s,3H)，及2.23(s,3 H)ppm；13 C－NMR(100 MHz,DMSO－d6 )d 168.8,164.8,160.1,148.6,148.3,133.1,129.6,126.0,125.9,123.4,120.2,42.0，及20.7 ppm； MS(ESI＋)m/z(相對強度)：341.1(10,M＋H＋ ),299.1(20),163.2(15),121.1(100),100.1(15)，及83.0(50)m/z.MS(ESI－)m/z(相對強度)：339.2(10,M－H－)m/z。
4.82－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(60)之合成： 2－{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(62，118.2毫克，0.3473毫莫耳)懸浮於濃氫氯酸(2.0毫升)，且快速攪拌。淤漿瞬間變均勻，然後，再次沈澱。懸浮液於冷卻前於50℃快速攪拌16小時，且於具細微玻璃料之漏斗過濾。固體以水(約5毫升)清洗，且於真空乾燥產生60，呈無色粉末。
60之數據：m.p.＝231－235℃(密封管)；1 H－NMR(400 MHz,DMSOd 6)d 12.30(br s,1 H),11.64(br s,1H),8.12(s,1 H),7.96(dd,J ＝7.6,1.6 Hz,1 H),7.65(ddd,J ＝7.6,7.6,1.6 Hz,1 H),7.07(br d,J ＝7.6 Hz,1 H),7.01(br dd,J ＝7.6,7.6 Hz,1H)，及3.25(s,3H)ppm；13 C－NMR(100 MHz,DMSO－d6 )d 165.0,159.4,157.3,148.3,134.8,130.3,120.5,119.8,117.2,116.4，及42.0 ppm.。MS(ESI＋)m/z(相對強度)：321.3(30,M＋Na＋ ),299.1(10,M＋H＋ ),242.1(10),201.1(30),179.1(20),121.1(100),100.1(20)，及56.0(20)m/z。MS(ESI－)m/z(相對強度)：297.2(100,M－H－)m/z。
5.0合成4－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(84)及3－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2y1]苯甲醯胺(87)之一般程序
化合物4－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(84)及3－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(87)係依據下列一般合成流程製備：
5.14－(氯羰基)苯基乙酸酯(510)之合成
亞碸氯(11.1毫克，15.3毫莫耳)添加至4－乙醯氧基苯甲酸(2.50克，13.9毫莫耳)，且反應加溫迴流。反應於加熱3.5小時後冷卻，且於真空濃縮產生無色之油。甲苯添加至殘質，且混合物於真空濃縮以移除任何殘餘之亞碸氯。此程序另重複兩次產生510(2.54克，92%)，呈無色之油。此物料於未另外純化下用於下步驟。
510之數據：1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.18(d,J ＝8.9 Hz,2 H),7.29(d,J ＝8.9 Hz,2 H),2.36(s,3 H)ppm。
5.23－(氯羰基)苯基乙酸酯(511)之合成
使用上述程序，與亞碸氯(11.1毫升，15.3毫莫耳)及3－乙醯氧基苯甲酸(2.50克，13.9毫莫耳)反應產生511(2.72克，99%)，呈無色之油。此物料於未另外純化下用於下步 驟。
511之數據：1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.03(ddd,J ＝8,2,1 Hz,1 H),7.87(t,J ＝2 Hz,1 H),7.52－7.60(m,1 H),7.46(ddd,J ＝8,2,1 Hz,1 H),2.37(s,3 H)ppm。
5.34－{[4－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(82)之合成
於510(0.815克，4.10毫莫耳)及乾燥THF(20.0毫升)之溶液內，添加三乙基胺(0.572毫升，4.10毫莫耳)及乾燥THF(5.00毫升)之溶液，其後添加溶於乾燥THF(15.0毫升)內之508(0.500克，3.42毫莫耳)之溶液。反應於室溫攪拌。攪拌隔夜後，反應於真空濃縮。殘質於飽和含水碳酸氫鈉及二氯甲烷間分配。二氯甲烷層以飽和碳酸氫鈉溶液清洗第二次，然後，以aq.1 M HCl清洗兩次。二氯甲烷層於無水硫酸鎂乾燥，且於真空濃縮產生粗製之82(1.15克，>100%)，呈棕色固體。粗製產物懸浮於二乙基醚，攪拌，及過濾。過濾墊材以醚清洗數次，且於真空乾燥產生82(0.692克，63%)，呈淡棕色固體。
82之數據：mp＝185.7－188.7℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.8(s,1 H),8.14(d,J ＝8.9 Hz,2 H),7.32(d,J ＝8.9 Hz,2 H),6.89(s,1 H),2.50(s,3 H),2.31(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：100.1(37),122.2(98.3),163.2(49),309.2(100),331.2(29)m/z。MS(ESI－)m/z(相對強度)：111.0(16),203.2(31),307.2(100)。
5.43－{[4－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙 酸酯(85)之合成
於511(0.815克，4.10毫莫耳)及乾燥THF(25.0毫升)之溶液內，添加三乙基胺(0.572毫升，4.10毫莫耳)，其後，添加溶於乾燥THF(10.0毫升)內之508(0.500克，3.42毫莫耳)之溶液。反應於室溫攪拌。攪拌隔夜後，反應於真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，且以水清洗一次，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗三次，且以鹽水清洗一次。乙酸乙酯溶液於無水硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生粗製之85(1.28克，>100%)，呈紅色發泡體。粗製產物溶於二氯甲烷。矽石凝膠添加至二氯甲烷溶液，且懸浮液於真空濃縮。殘質載負至90克矽石凝膠匣之頂部上，且使用於己烷內之20%乙酸乙酯溶液向下洗提管柱。主要產物之適當分級物被混合，且於真空濃縮產生85(0.614克，58%)，呈褐色固體。此物料於未另外純化下用於下步驟。
85之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.8(s,1 H),8.01(d,J ＝8 Hz,1 H),7.87(t,J ＝2 Hz,1 H),7.60(t,J ＝8 Hz,1 H),7.42(ddd,J ＝8,2,1 Hz,1 H),6.90(s,1 H),2.50(s,3 H),2.32(s,3 H)ppm。
5.54－{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(83)之合成
溶於二氯甲烷(30毫升)內之間－氯過苯甲酸(1.0克，6.0毫莫耳，最大77%)之溶液添加至於二氯甲烷(60毫升)內之82(0.63克，2.0毫莫耳)之懸浮液。反應變均勻，且暗棕色溶液隨時間變得較淡。1.25小時後，飽和含水硫代硫酸鈉添 加至此反應，且反應混合物劇烈攪拌20分鐘。黃色混合物以水稀釋，且形成之層被分離。有機層以飽和含水碳酸氫鈉清洗兩次，以鹽水清洗一次，以無水硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生淡棕色固體。粗製產物自50%乙酸乙酯/己烷(220毫升)再結晶。4天後，懸浮液被過濾，過濾墊材以己烷清洗，然後，以二乙基醚清洗，且於55℃之真空乾燥隔夜產生83(0.20克，30%)，呈淡橙色固體。濾液於真空濃縮，其後以二乙基醚研製形成之殘質，且過濾形成之固體產生另外45毫克之83，呈淡棕色固體。
83之數據：m.p.＝242－246℃(度)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.2(s,1 H),8.18(d,J ＝8.7 Hz,2 H),8.13(s,1 H),7.34(d,J ＝8.7 Hz,2 H),3.25(s,3 H)，及2.32(s,3 H),ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.1(40),163.2(50),230.8(10),341.2(100),363.2(70)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：339.3(100)。
5.63－{[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(86)之合成
使用如上之用於實施例83之程序，間－氯過苯甲酸(1.0克，6.0毫莫耳，最大77%)溶於二氯甲烷(30毫升)且85(0.61克，2.0毫莫耳)溶於二氯甲烷(30毫升)產生粗製之86，呈白色固體。此粗製產物於二乙基醚(30毫升)內攪拌30分鐘，過濾，且以空氣乾燥產生86(0.59克，87%)，呈白色固體。
86之數據：m.p.＝209－212℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.2(s,1 H),8.13(s,1 H),8.05(d,J ＝8 Hz, 1 H),7.91(t,J ＝2 Hz,1 H),7.62(t,J ＝8 Hz,1 H),7.45(d,J ＝8 Hz,1 H),3.26(s,3 H)，及2.32(s,3 H),ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.1(20),163.2(20),299.2(25),341.2(100),363.3(40),380.8(10),530.5(10),719.3(5),743.3(5)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：339.3(100)。
5.74－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺之合成
2 M氫氯酸(3.0毫升)添加至於四氫呋喃(3.0毫升)內之83(0.12克，0.35毫莫耳)之懸浮液，且形成之懸浮液被加溫迴流。反應於加熱時變均勻。迴流1.5小時後，反應冷卻至室溫，然禦，於二乙基醚及水之間分配。醚層以水、飽和含水碳酸氫鈉，及鹽水清洗。醚層以無水硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮。殘質以乙酸乙酯研製，溶劑於氮氣流下移除，且形成之固體於55℃之真空乾燥產生84(0.086克，82%)，呈淡黃色固體。
84之數據：mp＝253－255℃(度)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.9(s,1 H),10.4(s,1 H),8.07(s,1 H),8.03(d,J ＝8.7 Hz,2 H),6.89(d,J ＝8.7 Hz,2 H)，及3.24(s,3 H)ppm。MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.1(100),299.3(40),321.2(25),355.3(5)m/z。MS(ESI－)m/z(相對強度)：297.3(100)。
5.83－羥－N－[4－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺之合成
使用如上之用於84之程序，化合物86(0.36克，1.0毫莫 耳)溶於四氫呋喃(10毫升)及2 M氫氯酸(10毫升)產生87(0.29克，91%)，於醚層於真空濃縮後呈白色固體。
87之數據：m.p.＝258－259℃(度)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.1(s,1 H),9.88(s,1 H),8.11(s,1 H),7.59(d,J ＝8 Hz,1 H),6.47(s,1 H),7.35(t,J ＝8 Hz,1 H),7.05(dd,J＝8,2 Hz,1 H)，及3.25(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：218.3(10),299.3(100),321.2(40)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：297.3(100)。
6.0合成4－羥－N－[5－(甲基磺醯基)1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(80)及3－羥－N－[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(81)之一般程序
化合物4－羥－N－[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(80)及3－羥－N－[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(81)係依據下列一般合成流程製備：
6.15－(甲基硫基)－1,3－噻唑－2－胺(512)之合成 溶於甲醇(18.0毫升)之硫基甲氧化鈉(1.09克，14.8毫莫 耳)之溶液於5分鐘期間添加至於無水乙醇(18.0毫升)內之2－胺基－5－溴噻唑單氫溴酸鹽505(2.50克，14.0毫莫耳)之懸浮液。反應變均勻。溶於甲醇(12.0毫升)之硫基甲氧化鈉(1.09克，14.8毫莫耳)之第二溶液添加至此反應。反應於40分鐘加溫至45℃，然後，熱被移除，且反應於室溫攪拌隔夜，此時，薄層色譜分析術(1：1 EtOAc/己烷)指示大部份之起始物料消耗，且形成新產物。另外之硫基甲氧化鈉(0.20克，2.85毫莫耳)添加至此反應，且此反應再次加溫至50℃。於加熱2小時後，反應冷卻至室溫，且於真空濃縮。殘質溶於二氯甲烷，且以水清洗三次，以鹽水清洗一次，於無水硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生512(1.12克，55%)，呈橙色固體。
512之數據：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.20(s,2 H),6.97(s,1 H),2.29(s,3 H)ppm。
6.24－{[5－(甲基硫烷基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(76)之合成
依據用於合成實施例82之程序，溶於乾燥THF(25.0毫升)之中間產物510(0.815克，4.10毫莫耳)、三乙基胺(0.572毫升，4.10毫莫耳)，及溶於乾燥THF(10.0毫升)之512(0.500克，3.42毫莫耳)產生76(0.887克，84%)，呈褐色固體。
76之數據：m.p＝193.3－195.5℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.8(br.s.,1 H),8.13(d,J ＝8.71 Hz,2 H),7.58(s,1 H),7.32(d,J ＝8.71 Hz,2 H),2.46(s,3 H),2.31(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.0(100),163.2 (48),309.2(34)m/z.MS(ESI－)m/z(相對強度)：292.2(100),307.3(48)。
6.33－{[5－(甲基硫烷基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(77)之合成
依據用以合成實施例85之程序，溶於乾燥THF(25.0毫升)之中間產物511(0.815克，4.10毫莫耳)、三乙基胺(0.572毫升，4.10毫莫耳)，及溶於乾燥THF(10.0毫升)之512(0.500克，3.42毫莫耳)產生77(0.681克，65%)，呈褐色固體。
77之數據：m.p.＝135.2－136.2℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.8(s,1 H),7.96－8.03(m,1 H),7.86(t,J ＝2 Hz,1 H),7.57－7.63(m,2 H),7.43(ddd,J ＝8,2,1 Hz,1 H),2.47(s,3 H),2.32(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.0(40),163.2(100),309.2(85),331.2(11)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：292.3(100),307.3(49)。
6.44－{[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(78)之合成
溶於二氯甲烷(10.0毫升)之間－氯過苯甲酸(0.611克，2.73毫莫耳，最大77%)之溶液於15分鐘期間以滴液方式添加至溶於二氯甲烷(35.0毫升)內之76(0.841克，2.73毫莫耳)之溶液，且反應於室溫攪拌1.25小時。溶於二氯甲烷(10.0毫升)內之間－氯過苯甲酸(0.611克，2.73毫莫耳)之第二溶液於15分鐘期間添加至此反應，且形成之溶液於室溫另外攪拌2.5小時。此反應於二氯甲烷及飽和含水硫代硫酸鈉之間分配。有機層以飽和含水硫代硫酸鈉清洗，以飽和含水碳 酸氫鈉清洗兩次，且以鹽水清洗一次。二氯甲烷層於真空濃縮(未乾燥)產生粗製之78(0.80克，86%)。此粗製產物與氯仿(250毫升)攪拌，且懸浮液被過濾。墊材以氯仿清洗一次，且以空氣乾燥產生78(0.559克，60%)，呈白色固體。
78之數據：m.p.＝279.6－280.6℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.3(br.s.,1 H),8.20(s,1 H),8.18(d,J ＝8.71 Hz,2 H),7.35(d,J ＝8.71 Hz,2 H),3.39(s,3H),2.32(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.0(100),163.2(72),341.2(63),363.2(59)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：259.3(17),339.3(100)。
6.53－{[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]氨基甲醯基}苯基乙酸酯(79)之合成
溶於二氯甲烷(8.0毫升)內之間－氯過苯甲酸(0.458克，2.04毫莫耳，最大77%)之溶液於15分鐘期間以滴液方式添加至溶於二氯甲烷(25.0毫升)內之77(0.630克，2.04毫莫耳)之溶液。此反應於室溫攪拌1.25小時。然後，溶於二氯甲烷(8.0毫升)之間－氯過苯甲酸(0.458克，2.04毫莫耳)之第二溶液於10分鐘期間添加至此反應，且於室溫另外攪拌4.5小時。然後，此反應於二氯甲烷及飽和含水硫代硫酸鈉之間分配。有機層再次以飽和含水硫代硫酸鈉清洗，以飽和含水碳酸氫鈉清洗兩次，且以鹽水清洗一次。二氯甲烷層於硫酸鎂乾燥，且於真空濃縮產生粗製之79(0.704克，>100%)，其以微量之殘餘3－氯苯甲酸污染。此粗製產物再次溶於乙酸乙酯，且以飽和含水碳酸氫鈉清洗三次，使用 硫酸鎂乾燥，且於真空濃縮產生褐色固體。此殘質溶於THF，且淡棕色溶液經由Magnesol栓過濾，過濾墊材以THF充份清洗，且無色之濾液於真空濃縮產生79(0.530克，76%)，呈白色固體。
79之數據：m.p.＝186.5℃(度)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.4(s,1 H),8.20(s,1 H),8.04(d,J ＝8 Hz,1 H),7.91(t,J ＝2 Hz,1 H),7.63(t,J ＝8 Hz,1 H),7.47(ddd,J ＝8,2,1 Hz,1 H),3.40(s,3 H),2.32(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.0(31),163.2(100),341.2(75),363.2(24)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：259.2(22),339.2(100)。
6.64－羥－N－[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺之合成
2 M氫氯酸(45.0毫升)添加至於四氫呋喃(20.0毫升)內之78(0.439克，1.29毫莫耳)之懸浮液，且此懸浮液加溫迴流。反應於加熱時變均勻。迴流4小時後，反應冷卻至室溫，且於反應被過濾前於室溫靜置隔夜。過濾墊材以水清洗，然後，於70℃之真空乾燥產生80(0.2489克，64.6%)，呈白色結晶固體。
80之數據：m.p.＝約242℃(度)。然後，分解之固體於252.5－255.5℃熔融；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.1(br.s.,1 H),10.5(s,1 H),8.22(s,1 H),8.09(d,J ＝8.71 Hz,2 H),6.96(d,J ＝8.71 Hz,2 H),3.43(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：121.1(100),299.2(10),321.1(4) m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：177.2(16),217.2(24),297.2(100)。
6.73－羥－N－[5－(甲基磺醯基)－1,3－噻唑－2－基]苯甲醯胺(81)之合成
2 M氫氯酸(40.0毫升)添加至於四氫呋喃(17.0毫升)內之79(0.370克，1.09毫莫耳)之懸浮液，且反應加溫迴流。此反應於加熱時變均勻。迴流4小時後，此反應被冷卻至室溫，且於真空濃縮。殘質懸浮於水中，並且過濾。過濾墊材以水清洗，以空氣乾燥，然後，再次溶於最小量之溫THF。水添加至此溫THF溶液至溶液變混濁為止，且形成之溫度冷卻至室溫。添加另外之水，且白色固體於靜置時形成。結晶產物被過濾，且過濾墊材以水清洗，且於70之真空乾燥產生81(0.182克，56%)，呈白色結晶固體。
81之數據：m.p.＝271.1－272.3℃；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.2(s,1 H),9.91(s,1 H),8.19(s,1 H),7.58(d,J ＝8 Hz,1 H),7.46(t,J ＝2 Hz,1 H),7.37(t,J ＝8 Hz,1 H),7.06(dd,J ＝8,2 Hz,1 H),3.39(s,3 H)ppm；MS(ESI＋)m/z(相對強度)：100.1(42)121.1(100),299.2(44),321.1(8)m/z；MS(ESI－)m/z(相對強度)：217.2(29),297.2(100)。
7.02－羥－N－(5－(甲基磺醯基)噻唑－2－基)苯甲醯胺(6)之合成
化合物，2－羥－N－(5－(甲基磺醯基)噻唑－2－基)苯甲醯胺(6)，係依據下列合成流程製備：
7.15－(甲基硫基)噻唑－2－胺(512)之另類合成
於DCM(20毫升)內之溴(1.9毫升，37.1毫莫耳，1.01當量)及二噁烷(0.1公分3 ，0.3當量)之溶液於3小時期間於0℃以滴液方式添加於DCM(80毫升)內之(甲基硫基)乙醛二甲基縮醛(5.00克，36.7毫莫耳，1.0當量)之攪拌溶液。此混合物加溫至室溫，且於此溫度攪拌30分鐘，至NMR分析顯示起始物料消失。DCM於真空下移除。粗製之溴化物513溶於THF(50毫升)，其後添加於THF(100毫升)及水(20毫升)內之硫基尿素(5.58克，2.0當量)之溶液。此溶液被迴流隔夜。溶劑於真空下移除，且粗製產物以EtOAc(50毫升)萃取三次。混合之有機層以鹽水溶液清洗，且於無水MgSO4 乾燥。經由閃式管柱色譜分析術純化產物產生所需之產物，2－胺基－5甲基硫基噻唑512(1.35克，25.2%產率)，呈棕色固體。
512之數據：TLC(矽石凝膠)Rf ＝0.2(1：1,Hex：EtOAc)；1 H－NMR(CDCl3 ,200 MHz),2.35(3H,s,CH3),5.46(2H,s,NH2),7.06(1H,s,CH)；1 H(DMSO－d,400 MHz),2.29(3H,s,CH3),6.96(1H,s,CH),7.16(2H,s,NH2)；13 C－NMR(100 MHz,DMSO－d),22.6,115.8,144.9,171.8；m/z(CI＋H)＋ 147；HRMS,發現found,m/z 147.00540,C4 H7 N2 S2 (MH＋ )需要m/z,147.00507(＋2.4 ppm)。
7.22－(5－(甲基硫基)噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基乙酸酯(69)之合成
於氮氣下，於THF(40毫升)內之乙醯基水楊醯氯(1.237克，6.20毫莫耳，1.3當量)之溶液添加至於乾燥THF(毫升)內之5－(甲基硫基)噻唑－2胺(700.0毫克，4.79毫莫耳，1.0當量)之攪拌溶液。其後，添加三乙基胺(0.67毫升，4.79毫莫耳，1.0當量)。反應混合物於室溫攪拌，且藉由TLC監測。2小時後，反應經由燒結漏斗過濾，且溶劑於真空移除。粗製產物溶於EtOAc(150毫升)，且每次以1 M HCl及飽和含水碳酸氫鈉溶液清洗兩次。有機分級物於MgSO4 乾燥，其後移除溶劑。閃式管柱色譜分析術產生純的產物69(1.450克，98%)，呈固體。
69之數據：m.p.＝145－147℃；TLC(矽石凝膠)Rf ＝0.36(Hex：EtOAc,1：1)；1 H NMR(DMSO－d,400 MHz),2.23(3H,s,CH3 ),2.47(3H,s,CH3 ),7.28(1H,dd,J ＝1.0,8.0 Hz,ArH),7.41(1H,td,J ＝1.0,7.6 Hz,ArH),7.56(1H,s,CH),7.63(1H,td,J ＝1.7,8.0 Hz,ArH),7.78(1H,dd,J ＝1.7,7.6 Hz,ArH),12.70(1H,s,NH)；13 C－NMR(DMSO－d,100 MHz),21.1,22.0,123.7,124.6,126.2,126.9,130.0,133.1,141.6,148.9,160.0,164.5,169.2；m/z(CI)309(MH＋ )；HRMS,發現309.03654,C13 H13 N2 O3 S2 需要309.03677,(－0.8 ppm)。
7.32－(5－(甲基磺醯基)噻唑－2－基氨基甲醯基)苯基乙酸酯(7)之合成
於DCM(20毫升)內之mCPBA(70－75%，1.04克，4.2毫莫耳，1.2當量)之溶液於30分鐘期間以滴液方式添加至於DCM(50毫升)內之69(1.1克，3.57毫莫耳，1.0當量)之攪拌溶液。反應於室溫另外攪拌30分鐘。第二部份之於DCM(20毫升)內之mCPBA(70－75%，1.04 g,~4.2毫莫耳，1.18當量)於30分鐘期間以滴液方式添加。此反應被攪拌1小時。此反應以飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷，且有機層每次個別以飽和碳酸氫鈉水溶液及1M HCl萃取兩次。混合之有機層以鹽水溶液清洗，於無水MgSO4 乾燥。溶劑於真空移除，且閃式管柱色譜分析術(1：1 EtOAc,Hex→EtOAc)提供7(1.15克，95%)，呈白色固體。
7之數據：m.p.＝173－175℃；TLC(矽石凝膠)Rf ＝0.27(EtOAc)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d),2.25(3H,s,CH3 ),3.38(3H,s,CH3 ),7.31(1H,dd,J＝1.0,8.0 Hz,ArH),7.44(1H,td,J ＝1.0,7.6 Hz,ArH),7.67(1H,td,J ＝1.6,7.6 Hz,ArH),7.83(1H,dd,J ＝1.6,8.0 Hz,ArH),8.17(1H,s,CH)；13 C－NMR(100 MHz,DMSO－d),21.1,46.2,123.8,122.2,126.3,130.1,130.7,133.6,144.6,149.0,163.3,165.3,169.2； MS m/z(CI＋H)＋ 341,(100%),299(36%),221(83%)。
7.32－羥－N－(5－(甲基磺醯基)噻唑－2－基)苯甲醯胺(6)之合成
溶於THF(20毫升)內之7(1.0克，2.94毫莫耳，1.0當量)之溶液於攪拌下添加至2M HCl(100毫升)。反應迴流1小時，且於1小時期間於攪拌下冷卻。產物使用燒結玻璃漏斗過濾，以蒸餾水及THF清洗，且於高度真空乾燥提供834毫克(95%)之6，呈無色固體。
6之數據：m.p.＝282－283℃；1 H－NMR(DMSO－d,400 MHz),3.39(3H,s,CH3 SO2 ),7.01(1H,t,J ＝7.5 Hz,ArH),7.10(1H,d,J ＝7.5 Hz,ArH),7.52(1H,t,J ＝7.5 Hz,ArH),7.96(1H,d,J ＝7.5 Hz,ArH)及8.17(1 H,s,4’－H)；13 C－NMR(100 MHz,DMSO－d)46.2,117.0,117.6,120.1,130.5,130.8,135.2,144.2,157.7,163.1及165.6；MS(CI)m/z 299(MH＋ )及316(MNH4 ＋ )；HRMS,發現,m/z 299.01696,C11 H11 N2 O4 S2 (MH＋ )需要m/z,299.01602。
雖然前述係指特別之較佳實施例，需瞭解本發明並不受此限制。對於熟習此項技藝者，各種改良可對所揭露之實施例為之，且此等改良係意欲於本發明範圍內。
本案說明書中引述之所有公告案、專利申請案及專利案在此被全部併入以供參考之用。
第1圖提供如此間揭露之例示噻唑化物之結構。
第2圖提供分析混合治療中之干擾素間交互作用之例子。混合治療之分析係使用CalcusynTM 軟體(Biosoft,Inc., Cambridge,UK)實施。.方格圖A及B顯示anti－HBV治療；方格圖C至F顯示anti－HCV治療。二種評估被呈現。方格圖A、C，及E呈現CI－Fa(受影響之(病毒)之組合指數－分率)之作圖(Belen'kii及Schinazi,1994)。對於此等作圖，大於1.0之組合指數[CI]表示拮抗作用，且少於1.0之CI表示協同作用。不同病毒抑制程度(例如，5%(Fa＝0.5)至99%(Fa＝0.99))之協同性、加成性(相加性)，或拮抗性係藉由所繪之線及點提供。方格圖A中之虛線表示1.96標準偏差(為了清楚而未顯示於方格圖C)。方格圖B、D及F呈現保守等效劑量分析。對於此等作圖，結合治療之EC50、EC75及EC90(50%、75%，及90%之有效抗病毒濃度)值係以單點顯示。由軸讀取之三條線表示自單一治療計算時之藥物結合之預期的(例如，加成)EC50、EC75及EC90值。相對應線之左邊(例如，較少)所繪之此等結合之EC50、EC75及EC90值表示協同性，且相對應線之右邊(例如，較大)所繪之值表示拮抗性。
第3圖例示NTZ對於2.2.15細胞內之HBV核酸及蛋白質量之作用。2.2.15細胞之培養基係於標準程序(Korba及Gerin,1992,Antiviral Res.19：55)下處理。HBV核酸量係藉由定量印跡雜交分析(Korba及Gerin,1992,Antiviral Res.19：55；1995,28：225)決定。HBV蛋白質量係藉由半定量EIA(Korba及Gerin,1992,Antiviral Res.19：55；1995,28：225)決定。樣品被稀釋(2至10倍)使量達EIA之動態反應範圍。HBV病毒體之DNA、HbsAg，及HbeAg係自培養基樣品分析。HBV RNA、HBV RI(HBV DNA複製中間產物)，及HbcAg係自細 胞內之溶解物分析。

Claims (13)

  1. 一種化合物，具有化學式(I)： 其中，R1 至R5 係獨立地選自H、CN、NO2 、F、Cl、Br、I、-OH、-PO(ORa )(ORb )0-1 、(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C3 -C8 )-環烷基、(C3 -C8 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )-烯基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )-炔基、(C5 -C8 )環烯基、(C5 -C8 )-環烯基-(C1 -C4 )-烷基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )烯基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )-炔基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C2 -C6 )-烯基氧基、(C2 -C6 )-炔基氧基、(C2 -C6 )-烷氧基-(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C6 )-烷氧基-(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C6 )-烷氧基-(C2 -C4 )-烯基、(C1 -C6 )-烷氧基-(C2 -C4 )-炔基、(C2 -C6 )-烯基氧基、(C2 -C6 )-烯基氧-(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基氧-(C2 -C4 )-烯基、(C2 -C6 )烯基氧-(C2 -C4 )-炔基、(C2 -C6 )-炔基氧基、(C2 -C6 )-炔基氧-(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基氧-(C2 -C4 )-烯基、(C2 -C6 )-烯基氧-(C2 -C4 )-炔基、(C3 -C8 )環烷氧基、(C3 -C8 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )烯基氧、 (C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )-炔基氧、(C5 -C8 )-環烯基氧、(C5 -C8 )-環烯基-(C1 -C4 )-烷氧基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )-烯基氧、(C5 -C8 )環烯基-(C2 -C4 )-炔基氧、(C2 -C6 )-烷氧基-(C2 -C6 )-烷基胺基、(C1 -C6 )羥烷基、(C1 -C6 )-醯基、(C1 -C6 )-醯基氧、芳醯基氧、芳基烷醯基氧、芳基烯醯基氧、雜芳醯基氧、雜芳基烷醯基氧、雜芳基烯醯基氧、(C1 -C6 )-烷基胺基、(C2 -C6 )-二烷基胺基、(C2 -C6 )-烷基胺基烷基、醯胺基、(C1 -C6 )烷基醯胺基、(C1 -C6 )-二烷基醯胺基、(C1 -C6 )-鹵烷基、(C1 -C6 )-全鹵烷基、(C1 -C6 )全鹵烷氧基、SRe 、(C1 -C6 )-烷基硫基、(C1 -C6 )-烷基硫基烷基、(C1 -C6 )-烷基磺醯基、(C1 -C6 )-烷基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基磺醯基、(C2 -C6 )-炔基磺醯基、(C1 -C6 )-羥烷基磺醯基、-SO2 -(CR7 R8 )0-4 -COORb 、(C3 -C8 )-環烷基磺醯基、(C3 -C8)-環烷基-(C1 -C4 )-烷基磺醯基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )-烯基磺醯基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )-炔基磺醯基、(C5 -C8 )-環烯基磺醯基、(C5 -C8 )-環烯基-(C1 -C4 )-烷基磺醯基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )-烯基磺醯基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )-炔基磺醯基、(C2 -C6 )-烯基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-炔基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-羥烷基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )烯基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-(C2 -C4 )-炔基磺醯基-(C1 -C6 )烷基、(C5 -C8 )-環烯基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、 (C5 -C8 )-環烯基-(C1 -C4 )烷基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )-烯基磺醯基-(C1 -C6 )烷基、(C5 -C8 )-環烯基-(C2 -C4 )-炔基磺醯基-(C1 -C6 )-烷基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基烯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基烯基磺醯基、(C1 -C6 )-烷基磺醯胺基、N,N’-(C1 -C6 )-二烷基磺醯胺基、(C1 -C6 )-磺醯胺基烷基、磺醯胺基芳基、磺醯胺基芳基烷基、磺醯胺基芳基烯基、磺醯胺基芳基炔基、芳基(諸如，苯基)、芳基烷基、芳基氧、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基胺基、芳基烷基胺基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基胺基、雜芳基烷基硫基、雜芳基氧、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基胺基、雜芳基烷基胺基、較低環烷基、較低環烷基烷基、雜環-(C1 -C4 )-烷基、雜環(C2 -C4 )-烯基、(C4 -C8 )-雜環-(C2 -C4 )-炔基、(C4 -C8 )-雜環-(C1 -C4 )烷氧基、(C4 -C8 )-雜環-C2 -C4 )-烯基氧、(C4 -C8 )-雜環-(C2 -C4 )炔基氧、-(CR7 R8 )0-4 -ORa 、-(CR7 R8 )0-4 -COORb 、(CR7 R8 )0-4 -CONRa Rb 、-NH-(CR7 R8 )0-4 -CO-Rc 、-(CR7 R8 )0-4 O-CO-Rd ，及-(CR7 R8 )0-4 -L2 -SO2 -L1 -Rx 所組成之族群，其等之任何者可選擇性地被取代；以及R6 或R9 之一者係H且另一者係SO2 CH3 ，條件是，R1 -R6 或R9 之至少一者需為-(CR7 R8 )0-4 -L2 -SO2 -L1 -Rx ； 其中R7 及R8 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C6 )-烷氧基-(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-羥烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、較低環烷基、較低環烷基烷基，及雜環烷基所組成之族群，其等之任何者可選擇性地被取代；或R7 及R8 與其附接之原子一起結合形成選擇性經取代之4至8成員之雜環烷基或選擇性經取代之3至8成員之環烷基環，其等之任何者可選擇性被取代；其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C3 -C8 )-環烷基、(C3 -C8 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基、(C4 -C8 )-雜環烷基、(C4 -C8 )-雜環烷基-(C1 -C4 )烷基、芳基、芳基烷基、(CH2 )0-2- 苯基、雜芳基、雜芳基烷基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C2 -C6 )-烯基氧、(C2 -C6 )-炔基氧、(C3 -C8 )-環烷氧基、(C3 -C8 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷氧基、(C4 -C8 )-雜環烷氧基、(C4 -C8 )-雜環烷基-(C1 -C4 )-烷氧基、芳基氧、芳基烷氧基、雜芳基氧、雜芳基烷氧基、(C1 -C6 )-烷基胺基、(C2 -C6 )-二烷基胺基、(C2 -C6 )-烷基胺基烷基、(C3 -C8 )-環烷基胺基、(C3 -C8 )-環烷基(C1 -C4 )-烷基胺基、(C4 -C8 )-雜環烷基胺基、(C4 -C8 )-雜環烷基-(C1 -C4 )-烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基胺基，及(C2 -C6 )-烯基胺基，其等之任何者可選擇性地被取代；其中，L1 及L2 係獨立地選自一鍵、O、-N(Ry )-、(C1 -C6 )- 烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基所組成之族群，其等之每一者可選擇性地以1至3個取代基取代，條件是L1 及L2 不同時為O；其中，Rx 及Ry 係獨立地選自H、(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C3 -C8 )-環烷基、(C3 -C8 )環烷基-(C1 -C4 )-烷基、(C4 -C8 )-雜環烷基，及(C4 -C8 )-雜環烷基-(C1 -C4 )-烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基所組成之族群，其等每一者可選擇性地以1至3個取代基取代；其中，前述之含碳之Rx 及Ry 之任一者可具有0至9個以F、Cl、Br，及/或I替代之H原子，其中較低意指含有1至6個碳原子之基團；烷基意指一分支、無分支或環狀之飽和烴鏈；烯基意指一直鏈、分支鏈或環狀之不飽和烴基，其具有一或多個雙鍵以及包含自2至20個碳原子；炔基意指一直鏈、分支鏈或環狀之不飽和烴基，其具有一或多個三鍵以及包含自2至20個碳原子；以及烷氧基意指一烷基醚基，該烷基一詞係如上所界定者，或其藥學可接受之鹽或酯。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 或R9 之一者係H，且另一者係-SO2 CH3 、-SO2 Et、-SO2 iPr或-SO2 環丙基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 係SO2 CH3 。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 係SO2 CH3 且R1 及/或R5 係非一氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 係SO2 CH3 ，且R1 係選自H、(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0-2 -ORa 、NO2 、(CH2 )0-2 -COORb 、NH-(CH2 )0-2 -CO-Rc 、(CH2 )0-2 O-CO-Rd ；SRe 、PO(OH)(OH)0-1 。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 -C6 )-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0-2 -ORa 、NO2 、COORb 、NH-CO-Rc 、O-CO-Rd ；SRe ，及PO(OH)(OH)0-1 ；其中Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 -C6 )-烷基；且R6 係SO2 CH3 。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 至R5 係選自-(CR7 R8 )0-4 -ORa ，或-(CR7 R8 )0-4 O-CO-Rd 所構成之族群。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 至R5 每一者彼此獨立地係選自H、(C1 -C6 )-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2 )0-2 -ORa 、NO2 、COORb 、NH-CO-Rc 、O-CO-Rd ；SRe 及PO(OH)(OH)0-1 ；且其中，Ra 至Re 每一者彼此獨立地係選自H及(C1 -C6 )-烷基；且R6 或R9 係SO2 CH3 ，且另一R6 或R9 係H。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該鹽係選自乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸酯、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、硫基氰酸鹽、甲苯磺酸鹽，及十一酸鹽所組成之族群。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列化合物：
  11. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍1至10項中任一項具有化學式(I)之化合物及一載劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該組成物包含用於治療C型肝炎病毒感染之有效量之具有化學式(I)之化合物於一藥學上可接受之載劑中。
  13. 一種如申請專利範圍第1-11項之具有化學式(I)之化合物的用途，其係用於製備一用以治療C型肝炎病毒感染的藥物。
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