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JP2010535712A - アルキルスルホニル置換チアゾリド化合物 - Google Patents

アルキルスルホニル置換チアゾリド化合物 Download PDF

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JP2010535712A JP2010519250A JP2010519250A JP2010535712A JP 2010535712 A JP2010535712 A JP 2010535712A JP 2010519250 A JP2010519250 A JP 2010519250A JP 2010519250 A JP2010519250 A JP 2010519250A JP 2010535712 A JP2010535712 A JP 2010535712A
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ロマーク ラボラトリース，エル．シー．
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Abstract

新しいクラスのアルキルスルホニル置換チアゾリド化合物について記載する。これらの化合物は、肝炎ウイルスに対して強い活性を示す。
【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
[0001] 本出願は、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号６０／９５３，７５８（２００７年８月３日出願）、米国仮特許出願番号６１／０４６，９５６（２００８年４月２２日出願）、及び米国仮特許出願番号６１／０５６，３６９（２００８年５月２７日出願）の利益を請求する。
連邦政府支援の研究又は開発に関する陳述
[0002] 本明細書に開示する発明は、ジョージタウン大学メディカルセンターへのＮＩＡＩＤ契約：ＮＯ１−ＡＩ−３００４６の下での政府支援でなされた。従って、米国政府は、本発明において一定の権利を有する可能性がある。
[0003] 本出願は、チアゾリド化合物の分野に概して関する。特に、本出願は、アルキルスルホニル置換チアゾリド化合物に関する。
[0004] Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）とＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、全世界で推定５億件以上の慢性感染症を引き起こしている主要な公衆衛生問題である（Chen and Morgan, 2006; Lavanchy, 2004）。いずれのウイルスも、重大な進行性肝疾患の起源であり、原発性肝細胞癌のほとんど全例で主要な危険因子である（Chen and Morgan, 2006; Lavanchy, 2004; Wong and Lok, 2006）。両ウイルス感染症に対して認可された標準治療法は、多くの症例で有効であるものの、次善のものであり、ほとんどの個体においてウイルス学又は臨床上の「治癒」をもたらすものではない（Wong and Lok, 2006）。多数の承認薬剤に対する耐性を担う株が含まれる、ＨＢＶにおける薬剤耐性の発現は、新たな臨床問題であり、将来のＨＣＶ療法への薬剤耐性は、重大な医療課題となると予測されている（Tomei et al., 2005; Tong et al., Yim et al., 2006）。
[0005] ニタゾキサニド（ＮＴＺ）のようなチアゾリド化合物は、抗感染症剤であり、嫌気性細菌、原生動物、及びウイルスに抗する活性を保有する（Fox et al., 2005; Pankuch and Appelbaum, 2006; Rossignol et al., 2006a; Rossignol and El-Gohary, 2006）。元来は腸の原生動物感染症の治療薬として開発されたが、ＮＴＺの抗ウイルス特性は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の患者においてクリプトスポリジウム症を治療するためのその開発の経過の間に発見された。ＮＴＺは、米国では、成人と１２月齢までの小児における Cryptosporidium spp（クリプトスポリジウム種）又は Giardia lamblia（ランブル鞭毛虫）によって引き起こされる下痢及び腸炎の治療用に販売されている（Ａｌｉｎｉａ（登録商標）、Ｒｏｍａｒｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，フロリダ州タンパ、アメリカ）。臨床試験は、Cryptosporidium spp、G. lamblia、Entamoeba histolytica（赤痢アメーバ）、及び Blastocystis hominis（ブラストシスティス・ホミニス）によって引き起こされる腸の原生動物感染症に関連した下痢及び腸炎を治療することにおけるＮＴＺの有効性を明示した（Amadi et al., 2002; Oritz et al., 2001; Rossignol et al., 2001, 2005, 2006b）。最近の無作為化二重盲検臨床試験は、成人の Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）大腸炎、若年小児のロタウイルス胃腸炎、及び成人のロタウイルス及びノロウイルス胃腸炎を治療することにおけるＮＴＺの有効性を明示した（Musher et al, 2006; Rossignol et al, 2006a; Rossignol and El Gohary, 2006）。嫌気性生物に抗するＮＴＺの作用機序は、嫌気性エネルギー代謝に必須である、ピルビン酸：フェレドキシンオキシドレダクターゼ（ＰＦＯＲ）酵素依存性の電子伝達反応への干渉によるものである（Hoffman et al., 2006）。その抗ウイルス活性の機序は、完全には解明されていない。
[0006] ５００ｍｇ錠剤の経口投与に続き、ＮＴＺは、胃腸管より一部吸収され、血漿において速やかに加水分解されて、その活性の循環代謝産物、チゾキサニド（ＴＩＺ）を形成する。ＮＴＺは、血漿中に検出されない。ＴＩＺの最高血清濃度は、１つの５００ｍｇ ＮＴＺ錠剤（Ａｌｉｎｉａ（登録商標））の食事と一緒の経口投与に続いて、ほぼ１０μｇ／ｍＬ（３７μＭ）に達する（Stockis et al., 2002）。ＴＩＺは、肝臓中でグルクロン酸抱合されて、尿及び胆汁中に排出される。経口用量のほぼ２／３が腸管を通過して、ＴＩＺとして糞中排泄される（Broekhuysen et al., 2000）。ＴＩＺの血漿からの消失半減期は、約１．５時間である。ＴＩＺは、シトクロムＰ４５０酵素を阻害せず、それ故に、薬物−薬物相互作用は予測されない（Broekhuysen et al., 2000; Stockis et al., 2002）。臨床試験で報告された最も一般的な副作用には、軽度の腹痛、頭痛、下痢、及び吐気が含まれ、これらは、プラセボを受けた患者で報告されたものと同様の割合で発生する。ＮＴＺを用いた臨床経験のほとんどが３〜１４日の治療を伴うものであったが、ＡＩＤＳ関連のクリプトスポリジウム症の患者で４年のも長さの間この薬剤を継続使用したところ、重大な薬剤関連の有害事象はないと評価された（Fox et al., 2005; Rossignol, 2006）。
[0007] 本明細書では、ＮＴＺ、ＴＩＺ、及び他の新しいチアゾリドの活性を特徴付ける試験の結果を提示する。特に、２−ベンズアミド−５−アルキルスルホニル−チアゾールの抗ウイルス活性を明示する。
[0008] 開示するのは、チアゾリド化合物又はその塩である。いくつかの態様において、開示される化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2010535712
［式中、Ｒ１〜Ｒ６とＲ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）０−１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アリールアルケノイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロアリールアルカノイルオキシ、ヘテロアリールアルケノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノアルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルコキシ、ＳＲｅ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルスルホニル、−ＳＯ２−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルスルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、スルホンアミドアリールアルキル、スルホンアミドアリールアルケニル、スルホンアミドアリールアルキニル、アリール（フェニルのような）、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル（上記の拡張範囲を参照のこと）、ヘテロシクロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルオキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルオキシ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＯＲａ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯ−Ｒｃ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、及び−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ１−Ｒｘからなる群より独立して選択され、このいずれも置換されていてもよく；
但し、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つ又はＲ９は、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ１−Ｒｘでなければならず；
ここでＲ７とＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、このいずれも、置換されていてもよく；
又はＲ７とＲ８は、それらが付く原子と一緒に結合して、置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル又は置換されていてもよい３〜８員シクロアルキル環を形成してよく、そのいずれも置換されていてもよく；
ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＨ２）０−２−フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、及び（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノより選択され、そのいずれも置換されていてもよく；
ここでＬ１とＬ２は、結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒｙ）−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルからなる群より独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｌ１とＬ２は、同時にＯではなく；
ここでＲｘとＲｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルからなる群より独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで先述の炭素含有Ｒｘ及びＲｙのいずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有してよい］を有する。
[0009] いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５は、１以上の−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、上記のように定義される。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５は、１以上の−ＯＳＯ２−ＣＨ３である。
[0010] いくつかの態様において、Ｒ６とＲ９は、Ｈ又は−ＳＯ２−アルキル、好ましくは−ＳＯ２ＣＨ３である。
[0011] １つの態様において、該化合物は、以下の式：
Figure 2010535712
を有する。
[0012] また開示するのは、本化合物と担体（例、希釈剤又は賦形剤）を含んでなる医薬組成物である。この医薬組成物は、ＨＣＶ感染症を治療するのに有効な量の化合物を含み得る。
[0013] また開示するのは、開示される医薬組成物を必要とする患者へそれを投与することを含んでなる、ＨＣＶ感染症を治療するための方法である。例えば、患者は、慢性ＨＣＶ感染症を有する可能性がある。
[0014] 図１は、本明細書に開示されるような例示のチアゾリドの構造を提供する。 [0015] 図２は、組合せ治療におけるインターフェロン製剤との間の相互作用の分析の例を提供する。組合せ療法の分析は、ＣａｌｃｕｓｙｎＴＭソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ社、ケンブリッジ、イギリス）を使用して実施した。パネルＡ及びＢは、抗ＨＢＶ治療を表示し；パネルＣ〜Ｆは、抗ＨＣＶ治療を表示する。２種類の評価を提示する。パネルＡ、Ｃ、及びＥは、ＣＩ−Ｆａ（組合せ指数−影響を受けた（ウイルスの）画分）プロットを提示する（Belen'kii and Schinazi, 1994）。これらのプロットでは、１．０より大きい組合せ指数［ＣＩ］は拮抗作用を示し、１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。異なるレベル（例、５％（Ｆａ＝０．５）〜９９％（Ｆａ＝０．９９））のウイルス阻害での相乗、相加（和）、又は拮抗の評価をプロットした線及び点によって提供する。パネルＡ中の点線は、１．９６の標準偏差を示す（パネルＣでは、明解性のために示していない）。パネルＢ、Ｄ、及びＦは、保守的（conservative）アイソボログラムを提示する。これらのプロットでは、組合せ治療のＥＣ５０、ＥＣ７５、及びＥＣ９０（５０％、７５％、及び９０％有効な抗ウイルス濃度）値を単一点として表示する。両軸より放射状に広がる３本の線は、単独療法より計算されるような、薬物組合せの予測（例、相加）ＥＣ５０、ＥＣ７５、及びＥＣ９０値を示す。対応する線の左に（例えば、未満に）プロットされる組合せのＥＣ５０、ＥＣ７５、及びＥＣ９０値は相乗を示し、対応する線の右に（例えば、より大きい）プロットされる数値は、拮抗を示す。 [0016] 図３は、２．２．１５細胞中のＨＢＶ核酸及びタンパク質のレベルに対するＮＴＺの効果を例示する。２．２．１５細胞の培養物は、標準手順で処置した（Korba and Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55）。ＨＢＶ核酸レベルは、定量的なブロットハイブリダイゼーション分析（Korba and Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55; 1995, 28:225）によって定量した。ＨＢＶタンパク質のレベルは、半定量的ＥＩＡ（Korba and Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55; 1995, 28:225）によって定量した。試料を希釈（２〜１０倍）して、レベルをＥＩＡの動的応答範囲とした。培養基の試料より、ＨＢＶビリオンのＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、及びＨＢｅＡｇを分析した。細胞内溶解液よりＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢＶ ＲＩ（ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体）、及びＨＢｃＡｇを分析した。
[0017] 他に特定しなければ、「ａ」又は「ａｎ」（不定冠詞）は、「１以上の」を意味する。
[0018] 開示するのは、式（Ｉ）：
Figure 2010535712
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記に示した意味を有する］を有するチアゾリド化合物である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５は、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよい。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５は、−ＯＳＯ２−ＣＨ３である。
[0019] いくつかの態様において、Ｒ６又はＲ９の一方はＨであり、他方は、−ＳＯ２−アルキル、好ましくは、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２ｉＰｒ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、又は−ＳＯ２−シクロプロピルである。
[0020] 開示される化合物には、２−ベンズアミド−５−メチルスルホニル−チアゾリド、２−ベンズアミド−４−メチルスルホニル−チアゾリド、及びメタンスルホン酸２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルが含まれる。
[0021] 式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１、及び−ＳＯ２ＣＨ３より選択され；Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ；及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここでＲ６は、Ｈ又はＳＯ２ＣＨ３であり；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そしてここでＲ１が−ＳＯ２ＣＨ３であるならば、そのときＲ６はＨであり；そしてＲ６がＳＯ２ＣＨ３であるならば、そのときＲ１はＳＯ２ＣＨ３ではない。
[0022] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そしてＲ６は、ＳＯ２ＣＨ３である］を有する。
[0023] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そしてＲ６は、ＳＯ２ＣＨ３である］を有する。
[0024] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そしてＲ６は、ＳＯ２ＣＨ３である］を有する。
[0025] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより選択され；そしてここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する］を有する。さらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより選択され；そしてＲ６は、ＳＯ２ＣＨ３である］を有する。
[0026] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そしてＲ６は、ＳＯ２ＣＨ３である］を有する。
[0027] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され、ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより選択され；そしてＲ６は、ＳＯ２ＣＨ３である］を有する。
[0028] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよく；Ｒ２〜Ｒ６は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する］を有する。
[0029] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよく；Ｒ２〜Ｒ６は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する］を有する。
[0030] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そしてＲ６は、Ｈである］を有する。
[0031] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより選択され；そしてここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そしてＲ６は、Ｈである］を有する。
[0032] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより選択され；そしてＲ６は、Ｈである］を有する。
[0033] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そしてＲ６は、Ｈである］を有する。
[0034] 式（Ｉ）の化合物のさらなる態様において、該化合物は、式（Ｉ）［ここで：Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そしてここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより選択され；そしてＲ６は、Ｈである］を有する。
[0035] 開示される化合物の式において、（ＣＨ２）０−２は、下付き文字が０であるときに結合を、下付き文字が１であるときに（ＣＨ２）を、そして下付き文字が２であるときにＣＨ２ＣＨ２を表す。同様に、例えば、（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｘにおける（ＣＨ２）０−２という用語は、ＣＯ−Ｘ、ＣＨ２−ＣＯ−Ｘ、及び（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ｘを表す。他には、（ＣＨ２）０−２と（ＣＨ２）０−１、（ＣＨ２）１−２、等のような類似の用語が列挙される。各用語の意味は、当業者によって容易に決定され得る。
[0036] 開示される化合物には、式（Ｉ）の化合物、その塩、及び溶媒和物が含まれる。例えば、いくつかの態様において、本発明の化合物は、溶媒和物の塩であってよい。
[0037] 「塩」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、塩という用語には、本発明の化合物のイオンとの水素塩及び水酸化物塩が含まれる。いくつかの態様において、塩という用語は、薬理学的な活性を有する本発明の化合物の塩であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものがない、医薬的に許容される塩として言及される亜群であってよい。すべての態様において、塩は、限定なしに、水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、及びウンデカン酸塩のように、酸とともに形成することができる。すべての態様において、塩は、限定なしに、水酸化物、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニア、メチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩のように、塩基とともに形成することができる。塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物のようなハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸エステルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；並びに、ベンジル及びフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキルが含まれる薬剤とともに四級化し得る。
[0038] 本明細書に使用される「療法的に許容される塩」という用語は、水溶性又は脂溶性又は分散可能である；不当な毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずに疾患の治療に適している；妥当な利益／リスク比と釣り合っている；そして、その意図される使用に有効である、本発明の化合物の塩又は両性イオン型を表す。この塩は、本化合物の最終の単離及び精製の間に製造しても、遊離塩基の形態の適正な化合物を好適な酸と反応させることによって別々に製造してもよい。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシラート）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明の化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸エステル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；並びに、ベンジル及びフェネチルの臭化物とともに四級化し得る。療法的に許容される付加塩を生成するために利用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸とシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸のような有機酸が含まれる。塩はまた、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンと化合物の配位によって生成することができる。従って、本発明は、本発明の化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩、等を考慮する。
[0039] 塩基付加塩は、本化合物の最終の単離及び精製の間に、カルボキシ、フェノール、又は類似の基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩のような好適な塩基と、又はアンモニア又は有機の一級、二級、又は三級アミンと反応させることによって製造することができる。療法的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンのような無毒の四級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
[0040] 「溶媒和物」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、溶媒和物という用語には、本発明の化合物が１以上の結合水分子を含有するときに生成される水和物が含まれる。
[0041] 本明細書に使用されるように、以下の用語は、指定の意味を有する：
[0042] 本明細書に使用される「アシル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は他のあらゆる部分へ付いたカルボニルを意味し、ここでカルボニルへ付く原子は、炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、及びアロイル残基が含まれる。
[0043] 「アシルアミノ」という用語には、アシル基で置換されたアミノ残基が含まれる。「アシルアミノ」残基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
[0044] 本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の二重結合を有して２〜２０、好ましくは２〜６の炭素原子を含有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の不飽和炭化水素残基を意味する。「アルケニル基」という用語は、その最も広い意味で使用する。アルケニレンは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］のように、２以上の位置で付く炭素−炭素二重結合系を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基には、２〜８の炭素原子を含有して少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれる。好適なアルケニル残基の例には、他に示さなければ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、等が含まれる。
[0045] 本明細書に使用される「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルキルエーテル残基を意味し、ここでアルキルという用語は、下記に定義される通りである。好適なアルキルエーテル残基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等が含まれる。
[0046] 本明細書に使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ別のアルコキシ基を介して付く１以上のアルコキシ基を意味する。例には、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシエトキシ、エトキシペントキシエトキシエトキシ、等が含まれる。
[0047] 本明細書に使用される「アルコキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアルコキシ基を意味する。「アルコキシアルキル」という用語には、１以上のアルコキシ基がアルキル基へ付いた、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成するアルコキシアルキル基も含まれる。
[0048] 本明細書に使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアルコキシ基を意味する。そのような「アルコキシカルボニル」基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、及びヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
[0049] 「アルコキシカルボニルアルキル」という用語には、上記に定義されるような「アルコキシカルボニル」がアルキル残基へ置換された残基が含まれる。より好ましいアルコキシカルボニルアルキル残基は、上記に定義されるような低級アルコキシカルボニル残基が１〜６の炭素原子へ付いた「低級アルコキシカルボニルアルキル」である。そのような低級アルコキシカルボニルアルキル残基の例には、メトキシカルボニルメチルが含まれる。
[0050] 本明細書に使用される「アルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１〜２０が含まれる、好ましくは１〜１０、そしてより好ましくは１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル残基を意味する。「アルキル基」という用語は、その最も広い意味で使用する。アルキル基は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アルキル残基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、等が含まれる。例えば、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、直鎖のＯ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基、並びに分岐鎖のＯ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基を含む。別の例では、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル基を含むので、この用語は、シクロアルキル基を含む。
[0051] 本明細書に使用される「アルキレン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、メチレン（−ＣＨ２−）のように、２以上の位置で付く直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される飽和脂肪族基を意味する。
[0052] 本明細書に使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアミノ基を意味する。
[0053] 本明細書に使用される「アルキルアミノカルボニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアルキルアミノ基を意味する。そのような残基の例には、Ｎ−メチルアミノカルボニル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルボニルが含まれる。
[0054] 本明細書に使用される「アルキルカルボニル」及び「アルカノイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアルキル基を意味する。そのような基の例には、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが含まれる。
[0055] 本明細書に使用される「アルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルケニル基が付く部分に炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が属するアルケニル基を意味する。
[0056] 本明細書に使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基を介して付くアルキル基を意味する。アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、及びヘキシルスルフィニルが含まれる。
[0057] 本明細書に使用される「アルキルスルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルホニル基を介して付くアルキル基を意味する。アルキルスルフィニル基の例には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル、等が含まれる。
[0058] 本明細書に使用される「アルキルチオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）残基を意味し、ここでアルキルという用語は、上記に定義される通りである。好適なアルキルチオエーテル残基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、エトキシエチルチオ、メトキシプロポキシエチルチオ、エトキシペントキシエトキシエチルチオ、等が含まれる。
[0059] 「アルキルチオアルキル」という用語には、アルキル残基へ付くアルキルチオ残基が含まれる。アルキルチオアルキル残基には、１〜６の炭素原子のアルキル残基と上記に記載のようなアルキルチオ残基を有する「低級アルキルチオアルキル」残基が含まれる。そのような残基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
[0060] 本明細書にその最も広い意味で使用される「アルキニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の三重結合を有して、２〜２０、好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４の炭素原子を含有する、直鎖、分岐鎖の炭化水素と環式不飽和炭化水素残基を意味する。「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）のように、２つの位置で付く炭素−炭素三重結合を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基には、２〜８炭素原子を含有して少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれて、この用語には、他に示さなければ、限定されないが、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、等のような置換基が含まれる。
[0061] 本明細書に使用される「アミド」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付く、下記に記載のようなアミノ基を意味する。本明細書に使用される「Ｃ−アミド」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。本明細書に使用される「Ｎ−アミド」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0062] 本明細書に使用される「アミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲとＲ’は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該アリール、該アリールアルケニルのアリール部分、該アリールアルキル、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールアルケニル及び該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、該複素環、並びに該ヘテロシクロアルケニル及び該ヘテロシクロアルキルの複素環部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、ニトロ、及びオキソからなる群より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基で置換されていてもよい。
[0063] 本明細書に使用される「アミノアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアミノ基を意味する。例には、アミノメチル、アミノエチル、及びアミノブチルが含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、１又は２のアルキル残基で置換されたアミノ基を意味する。好適な「アルキルアミノ」基は、モノ又はジアルキル化されてよく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、等のような基を形成する。
[0064] 本明細書に使用される「アミノカルボニル」及び「カルバモイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アミノ置換カルボニル基を意味し、ここで該アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル残基、等より選択される置換基を含有する一級又は二級アミノ基であり得る。
[0065] 本明細書に使用される「アミノカルボニルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、上記に記載されるようなアルキル残基へ付くアミノカルボニル残基を意味する。そのような残基の例は、アミノカルボニルメチルである。「アミジノ」という用語は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２残基を意味する。「シアノアミジノ」という用語は、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨ２残基を意味する。
[0066] 本明細書に使用される「アラルケニル」又は「アリールアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルケニル基を介して付くアリール基を意味する。
[0067] 本明細書に使用される「アラルコキシ」又は「アリールアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルコキシ基を介して付くアリール基を意味する。
[0068] 本明細書に使用される「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアリール基を意味する。
[0069] 本明細書に使用される「アラルキルアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ窒素原子を介して付くアリールアルキル基を意味し、ここで該窒素原子は、水素で置換されている。
[0070] 本明細書に使用される「アラルキリデン」又は「アリールアルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキリデン基を介して付くアリール基を意味する。
[0071] 本明細書に使用される「アラルキルチオ」又は「アリールアルキルチオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ硫黄原子を介して付くアリールアルキル基を意味する。
[0072] 本明細書に使用される「アラルキニル」又は「アリールアルキニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキニル基を介して付くアリール基を意味する。
[0073] 本明細書に使用される「アラルコキシカルボニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、式：アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の残基を意味し、ここで「アラルキル」という用語は、上記に示す意義を有する。アラルコキシカルボニル残基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ又はＣｂｚ）と４−メトキシフェニルメトキシカルボニル（ＭＯＳ）である。
[0074] 本明細書に使用される「アラルカノイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル、等のように、アリール置換アルカンカルボン酸より誘導されるアシル残基を意味する。「アロイル」という用語は、アリールカルボン酸より誘導されるアシル残基を意味し、「アリール」は、下記に示す意味を有する。そのようなアロイル残基の例には、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル、等のような、置換及び未置換のベンゾイル又はナフトイルが含まれる。
[0075] 本明細書に使用される「アリール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１、２又は３の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は、ペンダント形式で一緒に付いても、縮合していてもよい。「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、及びビフェニルのような芳香族残基が含まれる。本発明のアリール基は、本明細書に定義されるような基より独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい。
[0076] 本明細書に使用される「アリールアミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、Ｎ−フェニルアミノ、等のように、元の部分へアミノ基を介して付くアリール基を意味する。
[0077] 本明細書に使用される「アリールカルボニル」及び「アロイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアリール基を意味する。
[0078] 本明細書に使用される「アリールオキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くアリール基を意味する。
[0079] 本明細書に使用される「アリールスルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルホニル基を介して付くアリール基を意味する。
[0080] 本明細書に使用される「アリールチオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ硫黄原子を介して付くアリール基を意味する。
[0081] 「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されても、「カルボキシアルキル」のように他の用語と一緒に使用されても、−ＣＯ２Ｈを意味する。
[0082] 本明細書に使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ベンゼンより誘導される二価の残基：Ｃ６Ｈ４＝を意味する。例には、ベンゾチオフェンとベンズイミダゾールが含まれる。
[0083] 本明細書に使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0084] 本明細書に使用される「Ｃ連結」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ炭素−炭素結合を介して付くあらゆる置換基に言及する。
[0085] 本明細書に使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0086] 本明細書に使用される「カーボネート」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0087] 本明細書に使用される「カルボニル」という用語には、単独のときにはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］が含まれて、組合せにおいては、−Ｃ（Ｏ）−基である。
[0088] 本明細書に使用される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩誘導体又はエステル誘導体のような対応する「カルボキシレート」を意味する。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。
[0089] 本明細書に使用される「シアノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＣＮを意味する。
[0090] 本明細書に使用される「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、飽和又は一部飽和の単環式、二環式、又は三環式アルキル残基を意味し、ここでそれぞれの環式部分は、３〜１２、好ましくは３〜７の炭素原子の環員を含有して、それは、本明細書に定義されるように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい。そのようなシクロアルキル残基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル、等が含まれる。本明細書に使用される「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンのような縮合環系だけでなく多環式（多中心）の飽和又は一部飽和型もともに含まれると企図される。後者の異性体型は、概して、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ショウノウ、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
[0091] 本明細書に使用される「シクロアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、一部不飽和の単環式、二環式、又は三環式残基を意味し、ここでそれぞれの環式部分は、３〜１２、好ましくは５〜８の炭素原子の環員を含有して、それは、本明細書に定義されるように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい。そのようなシクロアルケニル残基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクタジエニル、−１Ｈ−インデニル、等が含まれる。
[0092] 本明細書に使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、上記に定義されるようなシクロアルキル残基によって置換されている、上記に定義されるようなアルキル残基を意味する。そのようなシクロアルキルアルキル残基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル、等が含まれる。
[0093] 本明細書に使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、上記に定義されるようなシクロアルケニル残基によって置換されている、上記に定義されるようなアルキル残基を意味する。そのようなシクロアルケニルアルキル残基の例には、１−メチルシクロヘクス−１−エニル−、４−エチルシクロヘクス−１−エニル−、１−ブチルシクロペント−１−エニル−、３−メチルシクロペント−１−エニル−、等が含まれる。
[0094] 本明細書に使用される「エステル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するカルボニルオキシ：−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。例には、安息香酸エチル、ケイ皮酸ｎ−ブチル、酢酸フェニル、等が含まれる。
[0095] 本明細書に使用される「エーテル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。
[0096] 本明細書に使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
[0097] 本明細書に使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くハロアルキル基を意味する。
[0098] 本明細書に使用される「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の水素がハロゲンで置き換わっている、上記に定義されるような意味を有するアルキル残基を意味する。具体的に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル残基である。モノハロアルキル残基は、例えば、その残基内に、ヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロのいずれか１つを有してよい。ジハロ及びポリハロアルキル残基は、同じハロ原子の２以上を有しても、異なるハロ残基の組合せを有してもよい。ハロアルキル残基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２以上の位置で付くハロヒドロカービル基を意味する。例には、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）、等が含まれる。そのようなハロアルキル残基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロデシル、等が含まれる。
[0099] 本明細書に使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、完全に飽和しているか又は１〜３の不飽和度を含有し、記載数の炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖、又は環式の炭化水素残基、又はこれらの組合せを意味し、そしてここで該窒素及び硫黄原子は、酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数）のＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基のどの内側部位に位置してもよい。２までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、連続していてよい。
[0100] 本明細書に使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、芳香族の５若しくは６員環を意味し、ここで少なくとも１つの原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、そして残る環原子は、炭素である。５員環は、２つの二重結合を有して、６員環は、３つの二重結合を有する。ヘテロアリール基は、元の分子基へ環中の置換可能な炭素又は窒素原子を介して連結する。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ヘテロアリール環が、本明細書に定義されるようなアリール基、本明細書に定義されるような複素環基、又は追加のヘテロアリール基へ縮合している系が含まれる。ヘテロアリールは、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル［例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等］、テトラゾリル［例、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等］、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル［例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等］、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チアジアゾリル［例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等］、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、等によって例示される。本発明のヘテロアリール基は、本明細書に定義されるような基より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基で置換されていてもよい。
[0101] 好ましいヘテロアリール基の例には、限定なしに、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びイソオキサゾリルが含まれる。
[0102] 本明細書に使用される「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
[0103] 本明細書に使用される「ヘテロアラルケニル」又は「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルケニル基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
[0104] 本明細書に使用される「ヘテロアラルコキシ」又は「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルコキシ基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
[0105] 本明細書に使用される「ヘテロアラルキリデン」又は「ヘテロアリールアルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキリデン基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
[0106] 本明細書に使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くヘテロアリール基を意味する。
[0107] 本明細書に使用される「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルホニル基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
[0108] 本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」と交換可能的に「複素環」という用語は、単独で又は組合せにおいて、少なくとも１つ、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の単環式、二環式、又は三環式の複素環式残基をそれぞれ意味し、ここでそれぞれの前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択されてよく、そしてここで、それぞれの環に好ましくは３〜８の環員、それぞれの環により好ましくは３〜７の環員、そしてそれぞれの環に最も好ましくは５〜６の環員がある。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」には、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ−オキシドと、炭素環縮合及びベンゾ縮合環系が含まれると企図され；追加的には、いずれの用語にも、複素環の環が本明細書に定義されるようなアリール基、又は追加の複素環基へ縮合している系も含まれる。本発明の複素環基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、等によって例示される。複素環基は、具体的に禁止されなければ、置換されていてもよい。
[0109] 本明細書に使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルケニル基を介して付く複素環基を意味する。
[0110] 本明細書に使用される「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子基へ酸素原子を介して付く複素環基を意味する。
[0111] 本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル、等のように、少なくとも１つの水素原子が上記に定義されるようなヘテロシクロ残基に置き換わっている、上記に定義されるようなアルキル残基を意味する。
[0112] 本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキリデン基を介して付く複素環基を意味する。
[0113] 本明細書に使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、単結合によって連結した２つのアミノ基、即ち、−Ｎ−Ｎ−を意味する。
[0114] 本明細書に使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＯＨを意味する。
[0115] 本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、そのどの１つも１以上のヒドロキシル残基で置換されていてよい１〜約１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。そのような残基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、及びヒドロキシヘキシルが含まれる。
[0116] 本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くヒドロキシ基を意味する。
[0117] 本明細書に使用される「イミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、＝Ｎ−を意味する。
[0118] 本明細書に使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を意味する。
[0119] 「主鎖中の」という句は、本発明の化合物に対する基の付加点より始まる炭素原子の最長の連続又は隣接した鎖に関連する。
[0120] 「イソシアネート」という用語は、−ＮＣＯ基を意味する。
[0121] 「イソチオシアネート」という用語は、-ＮＣＳ基を意味する。
[0122] 「原子の線状鎖」という句は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄より独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
[0123] 本明細書に使用される「低級」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１〜６が含まれる炭素原子を含有することを意味する。
[0124] 本明細書に使用される「メルカプトアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、Ｒ’ＳＲ−基を意味し、ここでＲとＲ’は、本明細書に定義される通りである。
[0125] 本明細書に使用される「メルカプトメルカプチル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＳＲ’Ｓ−基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。
[0126] 本明細書に使用される「メルカプチル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＳ−基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。
[0127] 「ヌル」という用語は、孤立電子対に関連する。
[0128] 本明細書に使用される「ニトロ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＮＯ２を意味する。
[0129] 「置換されていてもよい」という用語は、先行基が置換されていても未置換でもよいことを意味する。置換されるとき、「置換されていてもよい」基の置換基には、限定なしに、以下の基又はその指定の亜集合より独立して選択される１以上の置換基を、単独で又は組合せにおいて含めてよい：水素、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、低級アルキルカルボキシレート、低級アルキルカーボネート、低級アルキルカルバメート、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、ヒドラジニル、ヒドラジニルカルボニル、アルキルヒドラジニル、ジアルキルヒドラジニル、アリールヒドラジニル、ヘテロアリールヒドラジニル、ニトロ、チオール、スルホン酸、三置換シリル、尿素、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アシルチオ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルオキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルケニル、低級アルケニルアミノ、低級ジアルケニルアミノ、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルチオ、低級アルケニルスルホニル、低級アルキニル、低級アルキニルアミノ、低級ジアルキニルアミノ、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルチオ、低級アルキニルスルホニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、低級シクロアルキルアミノ、低級シクロアルキルチオ、低級シクロアルキルスルホニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルキルアルキルオキシ、低級シクロアルキルアルキルアミノ、低級シクロアルキルアルキルチオ、低級シクロアルキルアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルスルホニル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、及び低級アシルオキシ。２つの置換基は、一緒に結合して、０〜３のヘテロ原子からなる縮合した４、５、６又は７員の炭素環式又は複素環式環を形成してよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成する。置換されていてもよい基は、未置換（例、−ＣＨ２ＣＨ３）、全置換（例、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であっても、全置換と一置換の間のどのレベルで置換されてもよい（例、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関して限定なしに引用される場合、置換型と未置換型の両方が含まれる。置換基が「置換されている」として限定される場合は、置換型が特に企図される。すべてのペンダントアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロ部分は、上記に列挙される基より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基でさらに置換されていてもよい。
[0130] 本明細書に使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｏ−を意味する。
[0131] 本明細書に使用される「オキソ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、二重結合した酸素：＝Ｏを意味する。
[0132] 「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子に置き換わっているアルコキシ基を意味する。
[0133] 本明細書に使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、水素原子のすべてがハロゲン原子に置き換わっているアルキル基を意味する。
[0134] 本明細書に使用される「ホスホネート」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ１）基を意味する。
[0135] 本明細書に使用される「ホスフィネート」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ）（ＯＲ１）基を意味する。
[0136] 本明細書に使用される「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン酸の（sulfonic）」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＳＯ３Ｈ基を意味して、スルホン酸としてのそのアニオンは、塩生成に使用される。
[0137] 本明細書に使用される「スルファニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｓ及び−Ｓ−を意味する。
[0138] 本明細書に使用される「スルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
[0139] 本明細書に使用される「スルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＳＯ２−を意味する。
[0140] 「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0141] 「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0142] 本明細書に使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｓ−基、又は酸素が硫黄に置き換わっているエーテルを意味する。チオ 基の酸化誘導体、即ち、スルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
[0143] 本明細書に使用される「チオエーテル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するチオ基を意味する。
[0144] 本明細書に使用される「チオール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＳＨ基を意味する。
[0145] 本明細書に使用される「チオカルボニル」という用語には、単独であるときにはチオホルミル：−Ｃ（Ｓ）Ｈが含まれて、組合せにおいては、−Ｃ（Ｓ）−基である。
[0146] 「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0147] 「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0148] 「チオシアネート」という用語は、−ＣＮＳ基を意味する。
[0149] 「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0150] 「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味し、ここでＸはハロゲンである。
[0151] 「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を意味し、ここでＸはハロゲンである。
[0152] 本明細書に使用される「三置換シリル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、その３つの自由結合価で、本明細書において置換アミノの定義で収載したような基で置換されたシリコーン基を意味する。例には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、等が含まれる。
[0153] 本明細書に使用される「尿素」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
[0154] 「アルキル」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、この用語は、指定数の炭素原子を含んでなる、分岐鎖、非分岐鎖、及び環式の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、直鎖Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、並びに分岐鎖Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを含む。別の例では、この用語は、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキルが（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを含むので、シクロアルキルを含む。すべての態様において、この用語には、限定されないが、他に示さなければ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、等のような置換基が含まれる。
[0155] 「アルケニル」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、アルケニルという用語は、指定数の炭素原子を含んでなる、分岐鎖、非分岐鎖、及び環式の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルには、少なくとも１つの二重結合を有する２〜８の炭素原子を含有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれ、この用語には、限定されないが、他に示さなければ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、等のような置換基が含まれる。
[0156] 「アルキニル」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、アルキニルという用語は、指定数の炭素原子を含んでなる、分岐鎖、非分岐鎖、及び環式の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルには、少なくとも１つの三重結合を有する２〜８の炭素原子を含有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれ、この用語には、限定されないが、他に示さなければ、エチニル、プロピニル、ブテニル、ｎ−ペンチニルと分岐鎖同等物（branched counterparts）、ｎ−ヘキシニルと分岐鎖同等物、等のような置換基が含まれる。
[0157] 本明細書に使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、少なくとも１つの原子がＯ、Ｓ、及びＮからなる群より選択される、３〜１４員、好ましくは５〜７員の不飽和複素環式環を意味する。ヘテロアリールは、以下によって例示される：１〜４の窒素原子を含有する不飽和の５〜１４員モノ複素環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等］、テトラゾリル［例、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等］、等；１〜５の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、等］、等；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員モノ複素環式基、例えば、ピラニル、フリル、等；硫黄原子を含有する不飽和の３〜６員モノ複素環式基、例えば、チエニル、等；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員モノ複素環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等］、等；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基［例、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等］；１〜２の硫黄原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員モノ複素環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等］、及びイソチアゾリル；１〜２の硫黄原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基［例、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等］、等。この用語には、複素環式残基がアリール残基と縮合している残基も含まれる。そのような縮合二環式残基の例には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、等が含まれる。
[0158] 例えば、ヘテロアリールは、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、及びインドリニルであってよい。好ましいヘテロアリールには、限定なしに、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びイソオキサゾリルが含まれる。
[0159] 式（Ｉ）の化合物のどの態様においても、Ｒ２〜Ｒ５は、同じであっても、異なっていても、又はＲ２〜Ｒ５の一部のメンバーが同じであり、一方で他のものは異なっていてもよい。どの組合せも可能である。
[0160] 式（Ｉ）の化合物のどの態様においても、Ｒ１又はＲ６の一方は、ＳＯ２ＣＨ３であってよい。しかしながら、Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であるならば、Ｒ６はＨである。別の態様において、Ｒ６がＳＯ２ＣＨ３であるならば、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択される。
[0161] Ｒ６がＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物のどの態様においても、Ｒ１及び／又はＲ５は、独立して、水素原子以外の基又は原子であってよい。例えば、Ｒ１及び／又はＲ５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｆ、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｇ、（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−ＮＲｈＲｉ、Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−ＯＲｋ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｕ、及び（ＣＨ２）０−２ＰＯ（ＯＲｖ）（ＯＲｗ）０−１より独立して選択されてよい。どの態様においても、Ｒ１及び／又はＲ５は、ＯＲａ、ＣＯ−Ｒｆ、ＣＯＯＲｇ、ＣＯ−ＮＲｈＲｉ、Ｏ−ＣＯ−ＯＲｋ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｕ、及びＰＯ（ＯＲｖ）（ＯＲｗ）０−１より独立して選択されてよい。いくつかの態様において、Ｒ１及び／又はＲ５は、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＰＯ（ＯＨ）２より独立して選択されてよい。Ｒａ〜ＲｋとＲｍ〜Ｒｕは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、及び（ＣＨ２）１−２−フェニルより選択されてよい。どの態様においても、Ｒａ〜ＲｋとＲｍ〜Ｒｕは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、及びフェニルより選択されてよい。どの態様においても、Ｒａ〜ＲｋとＲｍ〜Ｒｕは、それぞれ互いに独立して、Ｈと（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択されてよい。ＲｖとＲｗは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル、（ＣＨ２）１−２−フェニルより選択されてよい。どの態様においても、ＲｖとＲｗは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（ＣＨ２）１−２−フェニルより選択されてよい。どの態様においても、ＲｖとＲｗは、それぞれ互いに独立して、Ｈと（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択されてよい。
[0162] 式（Ｉ）の化合物のどの態様においても、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有しても、有さなくてもよい。どの態様においても、該フェニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜５のＨ原子を有しても、有さなくてもよい。どの態様においても、アルキルは、それぞれの場合において、ＯＨ及び／又はＮＨ２に置き換えられる０〜４のＨ原子を有し得る。どの態様においても、フェニルは、それぞれの場合において、ＮＯ２及び／又は（ＣＨ２）０−２ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び／又は（ＣＨ２）０−２ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル及び／又は（ＣＨ２）０−２ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル及び／又は（ＣＨ２）０−２ＣＯ−（ＣＨ２）０−２−フェニルに置き換えられる０〜２のＨ原子を有する。どの態様においても、該フェニルは、それぞれの場合において、ＮＯ２及び／又はＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び／又はＣＯ−（ＣＨ２）１−２−フェニルに置き換えられる０〜２のＨ原子を有し得る。
[0163] 「置換されていてもよい」という用語は、先行基が置換されていても未置換でもよいことを意味する。置換されるとき、「置換されていてもよい」基の置換基には、限定なしに、以下の基又は特別な指定の基のセットより独立して選択される１以上の置換基を、単独で又は組合せにおいて含めてよい：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級尿素。２つの置換基は、一緒に結合して、０〜３のヘテロ原子からなる縮合した５、６又は７員の炭素環式又は複素環式環を形成してよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成する。置換されていてもよい基は、未置換（例、−ＣＨ２ＣＨ３）、全置換（例、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であっても、全置換と一置換の間のどのレベルで置換されてもよい（例、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関して限定なしに引用される場合、置換型と未置換型の両方が含まれる。置換基が「置換されている」として限定される場合は、置換型が特に企図される。追加的に、特別な部分への任意選択の置換基の異なるセットが必要に応じて定義される場合があり；これらの場合、任意選択の置換は、しばしば、「で置換されていてもよい」という句のすぐ後に定義されるものである。「低級」という用語は、６以下の炭素原子の存在を意味する。
[0164] 本発明の化合物の例には、限定されないが、以下の表７に収載される以下の化合物を含めてよい：
表７
Figure 2010535712
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Figure 2010535712
Figure 2010535712
Figure 2010535712
Figure 2010535712
表８は、様々な化合物の融点を表記する。
表８
Figure 2010535712
Figure 2010535712
Figure 2010535712
Figure 2010535712
[0165] メチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）を有する上記の化合物では、本発明者によって、メチルスルホニルの代わりに−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２−シクロプロピルより選択される部分を使用し得ることも想定される。
[0166] Ｒ６がＳＯ２ＣＨ３である本発明の化合物は、ハロゲン化アシルをアミンと好適な反応条件下に反応させることによって作製することができる。いくつかの態様において、この反応は、一般的には以下のように表すことができる：
Figure 2010535712
本発明の化合物はまた、以下の反応スキームに従って作製することができる：
Figure 2010535712
[0167] 化合物：メタンスルホン酸２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（１１）は、実施例３．０に記載の方法によって合成することができる。本発明の他の化合物はまた、以下の反応スキームに従って作製してもよい：
Figure 2010535712
[0168] 化合物：２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６０）と酢酸２−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（６２）は、実施例４．０に記載の方法によって合成することができる。本発明の他の化合物は、以下の反応スキームに従って作製してもよい：
Figure 2010535712
[0169] 化合物：酢酸４−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（８３）、４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８４）、酢酸３−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（８６）、及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８７）は、実施例５．０に記載の一般法によって合成することができる。
[0170] さらに、本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って作製してもよい：
Figure 2010535712
[0171] 化合物：酢酸４−｛［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（７８）、酢酸３−｛［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（７９）、４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８０）、及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８１）は、実施例６．０に記載の一般法によって合成することができる。
[0172] 本発明の他の化合物は、以下の反応スキームに従って作製してもよい：
Figure 2010535712
[0173] 化合物：酢酸２−（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（７）と２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６）は、実施例７．０に記載の方法によって合成することができる。
[0174] 本発明にはまた、担体中に少なくとも１つの本発明の化合物を含んでなる組成物が含まれる。
[0175] 担体という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、担体という用語は、あらゆる担体、希釈剤、賦形剤、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、滑沢剤、アジュバント、運搬体、送達系、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を意味する。いくつかの態様において、担体は、医薬的に許容される担体であってよいが、「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物における使用に適しているはずである無毒の担体を意味するので、担体より狭義の用語である。
[0176] 本発明はまた、医薬的に許容される担体中に、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物に関する。
[0177] 有効量という用語は、その最も広い意味で使用する。この用語は、例えば、所望される効果を産生するのに必要とされる量を意味する。
[0178] いくつかの態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中に、ＨＣＶ感染症（例、慢性ＨＣＶ感染症）を治療するのに有効な量で存在する。「ＨＣＶ感染症を治療すること」は：（ｉ）ＨＣＶ感染症への素因があり得るが、それを有しているとまだ診断されていない動物においてＨＣＶ感染症が起こることを防ぐこと；（ｉｉ）ＨＣＶ感染症を阻害するか又は遅延させること、例えば、その進展を阻止すること；（ｉｉｉ）慢性感染症を緩和すること、例えば、その退縮を引き起こすこと；（ｉｖ）慢性感染症を有する被検者において症状を改善させること；及び／又は（ｖ）慢性感染症を有する被検者の生存を延長させることを意味する場合がある。
[0179] 本発明の組成物は、固体又は液体の剤形として、又はペースト剤又は軟膏剤として製剤化してよくて、さらなる有効成分を含有してもよい。
[0180] 本発明の医薬組成物は、特には限定されない医薬的に許容される担体を含み、当業者に知られた広範囲の担体が含まれて、湿潤又は分散剤（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５７８，６２１号）、デンプン誘導体（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５７８，６２１号）、賦形剤、等が含まれる。錠剤の態様は、腸溶コーティング剤（即ち、胃液分泌においては実質的に不溶性であるが、腸液には実質的に可溶であるコーティング剤）を構成する物質のコーティング剤を含んでもよい。
[0181] 本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、いくつかの態様において、経口投与用に製剤化されて、液剤、例えば、水又は落花生油のようなオイル、又は他の液体中の乳剤又は溶液剤又は懸濁剤の形態であってもよい。非水系ミセル溶液剤の製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１６９，８４６号に開示される方法に従って調製することができる。あるいは、錠剤は、例えば、以下の工程を実施することによって製造することができる：湿式造粒；乾燥；及び圧縮。フィルムコーティングは、一般的には、有機溶媒で実施することができる。
[0182] 本発明は、ＨＣＶ感染症（例、慢性ＨＣＶ感染症）を治療するのに本発明の少なくとも１つの化合物を有効な量で被検者へ投与することを含んでなる方法である。いくつかの態様において、この方法は、ＨＣＶ感染症（例、慢性ＨＣＶ感染症）を治療するのに有効な量で本発明の少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物を被検者へ投与することを含んでなる。
[0183] いくつかの態様において、被検者は、動物より選択される。いくつかの態様において、被検者は、哺乳動物より選択される。いくつかの態様において、被検者は、マウス、イヌ、ネコ、等のようなペットより選択される。いくつかの態様において、被検者は、ヒトより選択される。
[0184] いくつかの態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量の少なくとも１つの用量を被検者へ投与することを含んでなる、ウイルス感染症を被検者において治療する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、医薬的に許容される担体中に本発明の少なくとも１つの化合物を含んでなる少なくとも１つの医薬組成物の有効量の少なくとも１つの用量を被検者へ投与することを含んでなる、ウイルス感染症を被検者において治療する方法を提供する。
[0185] いくつかの態様において、本発明の化合物の抗ウイルス治療又は予防の投与量は、被検者の体重に依存する場合があり、当業者は、以下の例（これらは、例示の目的のために示して、限定的であることを企図しない）を参照すれば、不当な実験をせずに推量することができる。
[0186] 本発明の化合物及び組成物は、当業者に知られたあらゆる手段によって、局所的又は全身的に投与してよい。例えば、本発明の化合物及び組成物は、慣用の無毒の医薬的に許容される担体、アジュバント、及び運搬体を含有する投与製剤において、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局部的に、直腸に、鼻腔内に、頬内に、膣内に、又は埋込みレザバーを介して投与してよい。本明細書に使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋内、又は骨内の注射及び注入技術が含まれる。正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事が含まれる様々な要因に依存して変わるものなので、具体的な投与法の決定は、当業者にとって定型的なものであろう。
[0187] 上記の状態の治療には、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの有効成分の化合物のオーダーの用量レベルが有用である（例、０．１ｍｇ／ｋｇ／日）。いくつかの態様において、その量は、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲に及び、他の態様において、その量は、約２〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。ある特別な患者に特有の用量レベルは、利用する具体的な化合物の活性とあり得る毒性；患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事；投与の時機；排出の速度；薬物の組合せ；治療される特別な疾患の重症度；及び、投与の形式が含まれる、多様な要因に依存して変わるものである。典型的には、in vitro の投与量−効果の結果は、患者投与に適した用量に対して有用な手引きを提供する。動物モデルでの試験も有用である。適正な用量レベルを決定するための考察事項は、当該技術分野でよく知られている。
[0188] 薬物送達の時機及び順序を調節するためのどの投与レジメンも使用してよく、必要に応じて繰り返して、治療を有効にすることができる。そのようなレジメンには、頻回使用又は、食物、流動食、又は水との前投与及び／又は同時投与及び／又は後投与を含めてよい。
[0189] 本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を医薬的に許容される担体中に含んでなる少なくとも１つの医薬組成物をコンパートメント中に含んでなるキットに関する。いくつかの態様において、キットは、医薬組成物を投与するために書かれた説明書をさらに含む。いくつかの態様において、投与用に書かれた説明書は、本開示の随所に述べられる適応症に関する。いくつかの態様において、投与用に書かれた説明書は、本開示の随所に述べられる投与レジメンに関する。
[0190] キットは、どの形態も取り得る。例を挙げれば、キットには、医薬組成物を保存するための１以上の容器が含まれる。いくつかの態様において、容器は、医薬組成物を投与するために書かれた説明書を含有する。いくつかの態様において、容器は、医薬組成物を投与するために書かれた説明書の支持体（substrate）を含有する。いくつかの態様において、医薬組成物を投与するために書かれた説明書は、例えば、処方箋を記入するための容器において書かれた説明書が表面に添付される場合のように、容器へ添付される。
[0191] いくつかの態様において、本発明の化合物は、選択的な抗ウイルス活性を明示する場合がある。本明細書に使用される「選択的な抗ウイルス性」という用語は、ウイルス性疾患の予防又は治療に有効な投与量で、その活性が、抗細菌性、抗真菌性、又は抗寄生虫性よりも抗ウイルス性であり、被検者の腸内フローラが広域スペクトル抗生物質で予測されるレベルまでは混乱しないことを意味する。例えば、抗ウイルス治療（例、ウイルス負荷を少なくとも約２倍抑制すること）に有効な投与量は、腸内の細菌、真菌、又は寄生虫レベルを（例えば、約２倍より多く）抑制し得ない。
[0192] 本発明の他の態様は、本明細書の考察と本明細書に開示する本発明の実践より、当業者に明らかであろう。本明細書とその実施例は、例示としてのみ考慮すべきであって、本発明の真の範囲及び精神は、最終的に特許請求され得るものによって示されると企図される。
１．材料と方法
１．１．材料
[0193] ラミブジン（ＬＭＶ）とアデフォビルジポボキシル（ＡＤＶ）、及び２’−Ｃ−メチルシチジンは、Moraveck Biochemicals 社（カリフォルニア州ラ・ブレア、アメリカ）より購入した。組換えヒトインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ）は、PBL Biomedical Laboratories（ニュージャージー州ピスカタウェイ、アメリカ）より購入した。他のすべての試験化合物（図１）は、Romark Laboratories, L. C. より提供された。ヒト血清（熱不活性化、男女混合型、ロット：ＢＲＨ１２５３７４）は、Bioreclamation 社（ニューヨーク州ヒックスビル）より購入した。
１．２．ＨＢＶ試験
１．２．１．抗ウイルスアッセイ
[0194] 既報（Korba and Gerin, 1992）のようにＨＢＶ抗ウイルスアッセイを行った。簡潔に言えば、９６ウェルの平底組織培養プレート上に２．２．１５細胞の集密培養物を維持した（慢性的に感染した個体において観測されるものと同等な活性のある高レベルのＨＢＶ複製には、この培養系での集密が必要とされる（Sells, et al., 1988; Korba and Gerin, 1992））。９連続日の試験化合物の用量で培養物を処置した。最終処置から２４時間後に定量的ブロットハイブリダイゼーションによってＨＢＶ ＤＮＡレベルを評価した。最終処置から２４時間後にニュートラルレッド色素の取込みによって細胞傷害性を評価した。
１．２．２．薬剤耐性ＨＢＶ突然変異体に対する活性
[0195] 既報（Iyer et al., 2004）のような一過性トランスフェクション法を使用する５日間のアッセイにおいて、ＬＭＶ耐性（Allen et al., 1998）及びＡＤＶ耐性（Angus et al., 2003）ＨＢＶ突然変異体に対する活性を実施した。細胞内のＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体（ＨＢＶ ＲＩ）の定量的サザンブロットハイブリダイゼーションによって抗ウイルス活性を定量した。
１．２．３．ＨＢＶタンパク質の産生
[0196] ２．２．１５細胞の培養物を標準手順で処置して、ＨＢＶタンパク質の半定量的なＥＩＡベースの分析を、ＨＢｅＡｇをＥＴＩ−ＥＢＫ Ｐｌｕｓ（登録商標）（DiaSorin 社、ミネソタ州スチルウォーター、アメリカ）により分析する以外は、既報（Korba and Gerin, 1995）のように実施した。試料を希釈（２〜１０倍）して、レベルをＥＩＡの動的応答範囲とした。ＨＢｓＡｇとＨＢｅＡｇは培養基の試料より分析して、ＨＢｃＡｇは、細胞内溶解液より分析した。定量的ノーザンブロットハイブリダイゼーション（Korba and Gerin, 1995）によって細胞内のＨＢＶ ＲＮＡを評価した。
１．３．ＨＣＶ試験
[0197] 既報（Okuse et al., 2005）のように、９６ウェルプレートに亜集密培養物として維持された安定発現性のＨＣＶレプリコン細胞系、ＡＶＡ５（サブゲノムＣＯＮ１，遺伝子型：Ｉｂ）（Blight et al., 2000）を使用する３日アッセイにおいて、試験化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞内ＨＣＶ ＲＮＡのブロットハイブリダイゼーション分析によって抗ウイルス活性を定量して（各培養試料中の細胞Ｂ−アクチンＲＮＡのレベルへ正規化した）、処置の３日後のニュートラルレッド色素取込みによって細胞傷害性を評価した。別のＨＣＶレプリコン、Ｈ／ＦＬ−Ｎｅｏ（遺伝子型：１ａ）の全長構築体（Blight et al., 2003）を含有するＨｕｈ７細胞を使用して、追加の試験を実施した。ヒト血清を伴う試験では、標準の培養基（１０％胎仔ウシ血清を含有する）及びアッセイ条件を維持した。
１．４．結果の提示
[0198] すべての処置済培養物より集めたデータを使用する線形回帰分析によって、ＥＣ５０、ＥＣ９０、及びＣＣ５０値（±標準偏差［Ｓ．Ｄ．］）を計算した（Korba and Gerin, 1992; Okuse et al., 2005）。ＥＣ５０とＥＣ９０は、細胞内のＨＢＶ ＤＮＡ又はＨＣＶ ＲＮＡの（未処置培養物における平均レベルに対する）それぞれ２倍又は１０倍の抑制を観測した薬物濃度である。ＣＣ５０は、ニュートラルレッド色素取込みの（未処置培養物における平均レベルに対する）２倍低いレベルを観測した薬物濃度である。選択性指数（Ｓ．Ｉ．）は、ＨＢＶアッセイではＣＣ５０／ＥＣ９０として、そしてＨＣＶアッセイではＣＣ５０／ＥＣ５０として計算した。ＨＢＶアッセイにおけるＳ．Ｉ．の計算にＥＣ９０値を使用したのは、このアッセイ系において統計学的有意差をもたらすには、ＨＢＶ ＤＮＡレベルの少なくとも３倍の抑制が典型的には必要とされるからである（Korba and Gerin, 1992）。組合せ処置では、収載する最初の化合物についてＥＣ５０、ＥＣ９０、ＣＣ５０、及びＳ．Ｉ．を提示する。各組合せの化合物のモル比も示す。
２．結果
２．１．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）
２．１．１．２．２．１５細胞培養物における化合物及び組合せの活性
[0199] ＮＴＺとその活性代謝産物、ＴＩＺは、細胞内ＨＢＶ複製と２．２．１５細胞による細胞外ウイルス産生の選択的な阻害を明示した（表１）。このアッセイ系では、いくつかの他のチアゾリド（表１を参照のこと）も、ＨＢＶ複製の有効な阻害剤であった。抗ＨＢＶ療法に承認されている２つの薬物、ラミブジン（ＬＭＶ）とアデフォビルジポボキシル（ＡＤＶ）のいずれか一方とＮＴＺの組合せは、２．２．１５細胞を処置するために使用するときに、相乗的な相互作用を示した（表１、図２Ａ及び２Ｂ）。抗ＨＢＶアッセイを集密下に行ったのは、それが最適なＨＢＶ複製の条件をもたらすからである（Sells, et al., 1988; Korba and Gerin, 1992）。ＮＴＺは、抗ウイルスアッセイのこの条件の下で最小の細胞傷害性（＞１００μＭ，表１）を示す一方で、急速に分裂する２．２．１５細胞の培養物におけるＮＴＺの細胞傷害性は、より高かった（２０±１．３μＭ）。
２．１．２．薬剤耐性ＨＢＶ突然変異体に対するＮＴＺ及びＲＭ４８５０の活性
[0200] ＮＴＺとＲＭ４８５０は、Ｈｕｈ７細胞中での一過性トランスフェクションアッセイにおいて、いくつかのＨＢＶ ＬＭＶ耐性構築体と１つのＡＤＶ耐性構築体に有効な阻害剤であった（表２）。試験した薬剤耐性ウイルスのいずれでも、野生型ＨＢＶで観測される効力に対するこれらのチアゾリドの効力において、有意差は観測されなかった。
２．１．３．ＨＢＶタンパク質の産生に対するＮＴＺの効果
[0201] ほとんどのウイルス（ＨＣＶが含まれる）と異なり、ＨＢＶのＲＮＡ転写及びタンパク産生は、宿主細胞核中に閉環二重鎖ウイルス鋳型ゲノム（ｃｃｃＤＮＡ）の集団が長期に存在するために、ウイルスゲノムの複製からは有効に分離されている（概説には、Locarnini, 2004 を参照のこと）。細胞内のＨＢＶ複製は、細胞質に位置するウイルスのヌクレオカプシドにおいて起こる。結果として、ＨＢＶ ＤＮＡ複製を阻害するほとんどの化合物（例、ヌクレオシド類似体）は、典型的には、ＨＢＶタンパク産生を、特に細胞培養においては変化させないものである。
[0202] ＨＢＶに対するＮＴＺの新規な作用機序があるのではと考えて、我々は、この薬物が主要なＨＢＶタンパク質の産生を阻害するかどうかを決定するための試験を行った。半定量的ＥＩＡによって評価されるように、ＮＴＺは、細胞外ＨＢＶ表面及びｅ抗原（ＨＢｓＡｇ，ＨＢｅＡｇ）のレベル、並びに細胞内ＨＢＶヌクレオカプシドコア抗原（ＨＢｃＡｇ）のレベルを用量依存的なやり方で抑制した（表３，図３）。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇに対するＮＴＺの効力は、同じ実験においてＨＢＶビリオン産生に対して観測されたものと同様であった。細胞内ＨＢｃＡｇに対するＮＴＺの相対効力は、細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ複製の阻害で観測されたものと同様であった。１０μＭ ＮＴＺを加えた対照培養物由来の試料では、ＨＢＶタンパク質を検出するＥＩＡの能力への定量的な干渉を観測しなかった（データ示さず）。
[0203] ＮＴＺは、ノーザンブロットハイブリダイゼーションによって評価されるように、細胞内ＨＢＶ ＲＮＡの抑制を誘導しなかった（表３，図３）。同じ実験において、ＬＭＶは、ＨＢＶビリオン産生と細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ複製において有意な抑制を誘導するにもかかわらず、ＨＢＶタンパク質やＨＢＶ ＲＮＡのレベルに影響を及ぼさなかった（表３）。
２．２．Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）
２．２．１．ＨＣＶレプリコン細胞培養物における化合物及び組合せの活性
[0204] ＮＴＺとＴＩＺは、ＡＶＡ５細胞において細胞内ＨＣＶ複製を選択的に抑制した（表４）。いずれの化合物も、２．２．１５細胞におけるよりこの細胞系においてより細胞傷害性であったが、これらの化合物はまた、ＨＣＶ複製に対してずっとより強力であった。組換えヒトインターフェロンα２ｂ（ＩＦＮα）又はＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼ）阻害剤、２’−Ｃ−メチルシチジン（２’ＣｍｅＣ，Pierra, et al. 2005）のいずれか一方とＮＴＺ又はＴＩＺの組合せは、ＨＣＶ複製に対して相乗的な相互作用を明示した（表４，図２Ｃ及び２Ｄ）。
[0205] 他のチアゾリドのうち２つ（ＲＭ４８３２とＲＭ４８６３）だけがＨＣＶに対する活性を明示した（表４）。全長遺伝子型：Ｉａレプリコン（Blight, et al. 2003）に対するＮＴＺ、ＴＩＺ、及びＲＭ４８３２の抗ウイルス活性は、ＡＶＡ５細胞（遺伝子型：Ｉｂ）で観測されたものと同等であった（表４）。
２．２．２．組合せ処置の前にＮＴＺで前処置することの効果
[0206] ＮＴＺをペジル化インターフェロンとともに使用した初期臨床試験における観察事実に基づいて、我々は、ＮＴＺで３日間の処置に続く３日間のＮＴＺ＋ＩＦＮαの組合せからなるレジメンの in vitro 効果を評価した。ＮＴＺ単独療法での前処置は、ＮＴＺ＋ＩＦＮαでの組合せ処置の効力をほぼ３倍向上させた（表５，図２，パネルＥ及びＦ）。しかしながら、前処置は、２’ＣｍｅＣとの組合せ処置の効力には影響を及ぼさなかった（表５）。
２．２．３．ＴＩＺの細胞中の抗ＨＣＶ効果及び細胞傷害性に対するヒト血清の影響
[0207] ＮＴＺとその循環代謝産物、ＴＩＺは、ヒト血清中の血漿タンパク質へきわめてよく結合（＞９９％）する。ＴＩＺの抗ＨＣＶ効力及び細胞傷害性に対するヒト血清の影響を評価するために、ヒト血清を培養基へ様々な濃度で加えた（表６）。ＴＩＺのＣＣ５０、ＥＣ５０、及びＥＣ９０は、ヒト血清の上昇濃度とともに２０％まで増加した。３０％ヒト血清の存在下でのＥＣ５０及びＥＣ９０は、２０％ヒト血清でのそれと同様であり（プラトー効果）、最高度のタンパク結合に達していたことを示唆した。ＨＣＶ及びＢ−アクチンＲＮＡの未処置培養物におけるレベルは、ヒト血清の異なる濃度で３０％まで同様であった（データ示さず）。より高濃度のヒト血清は、細胞生存度を有意に低下させた（データ示さず）。以下の表において、ＲＭ４８６３は、表７の化合物６と同じである。
表１．２．２．１５細胞培養物中のＨＢＶ複製に対する試験化合物の相対効力（μＭ）
Figure 2010535712
（＊）ＨＢＶ ＲＩ，細胞内ＨＢＶ ＲＮＡ複製中間体；（＃）指定の濃度まで、有意な細胞傷害活性も抗ウイルス活性も観測されない。
表２．細胞培養物中の薬剤耐性ＨＢＶ突然変異体に対する試験化合物の相対効力（μＭ）
Figure 2010535712
（＃）指定の濃度まで、有意な抗ウイルス活性は観測されない。
表３．２．２．１５細胞培養物中のＨＢＶの複製及びタンパク質レベルに対するＮＴＺ及びラミブジンの相対効力（μＭ）
Figure 2010535712
表４．レプリコン細胞中のＨＣＶ複製に対する試験化合物の相対効力（μＭ）
Figure 2010535712
（＊）インターフェロンの濃度は、ＩＵ／ｍｌで表す；（＃）指定の濃度まで、有意な細胞傷害活性も抗ウイルス活性も観測されない。
表５．組合せ療法に対するＮＴＺ単独療法前処置の影響
Figure 2010535712
＊数値は、薬物（組合せの場合は、最初に記名する薬物）のμＭ濃度として表す。
表６．ヒト血清の存在下でのＨＣＶ複製に対するＴＩＺの相対効力（μＭ）
Figure 2010535712
表９は、一次ＨＣＶレプリコン細胞アッセイからのデータを提示する。
表９
Figure 2010535712
表１０は、遺伝子型：１Ｂ及び１Ａを使用する二次ＨＣＶレプリコン細胞アッセイからのデータを提示する。
表１０
Figure 2010535712
３．０ メタンスルホン酸２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（１１）の合成
[0208] 化合物、メタンスルホン酸２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルメタンスルホネート（１１）は、以下の合成スキームに従って製造した：
Figure 2010535712
３．１ 酢酸２−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（５０１）の合成：
[0209] 撹拌子、真空アダプター、及びセプタムを取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに２−（アセチルオキシ）−安息香酸（５００，１．８０ｇ，１０．０ミリモル）を入れた。エーテル（１００ｍＬ）とピリジン（１．００ｍＬ，１２．４ミリモル）を加えて無色澄明の溶液を創出し、これを氷浴において０℃へ冷やした後で、塩化チオニル（８７５μＬ，１２．０ミリモル）を約３０秒にわたり滴下した。滴下ごとに濃厚な白い沈殿が形成された。この反応混合物を０℃で９０分間撹拌した後で、紙に通して濾過して、溶媒を真空で除去した。重炭酸ナトリウム（３．４２ｇ，４０．７ミリモル）と１，３−チアゾール−２−アミン（１．００ｇ，１０．０ミリモル）を秤量して２５０ｍＬの丸底フラスコへ入れ、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えると無色の二相が形成され、これを迅速に撹拌した。先の粗製の酸クロリドを酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させて、迅速に撹拌中の二相へ滴下した。得られた二相にゆるく蓋をして、室温で２時間迅速に撹拌した。この二相の層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５０１（１．３６ｇ，５２％）を無色の粉末として得て、これを精製せずに使用した。
[0210] （５０１）のデータ： 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (br s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.7. 1.4 Hz), 及び 2.22 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 263.2 (5), 221.2 (40), 163.1 (10), 143.1 (10), 121.1 (40), 101.0 (100) m/z。
３．２ ２−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（５０２）の合成：
[0211] 撹拌子と水冷式（water-jacketed）蒸留器を取り付けた２５ｍＬの丸底フラスコへ酢酸２−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（５０１，６６３．３ｍｇ，２．５３ミリモル）を加えた。ヘッドスペースを乾燥窒素で置き換えて、濃塩酸（１５．０ｍＬ）を１回分量で加えた。この懸濁液を５０℃まで加熱して、十分に撹拌した。懸濁した固形物が溶けて無色澄明な溶液を形成した後で、この反応混合物より固形物が沈殿し、次いでこれを氷浴に冷やし、この固形物を中粒度（medium）フリットで濾過して、大量の水で洗浄した。この濾過ケークをフリットに通してメタノールで洗浄し、回収し、溶媒を真空で除去して、５０２（４８１．５ｍｇ，８６％）を無色の固形物として得た。
[0212] （５０２）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 2H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (br t, J = 7.5 Hz), 7.27 (br d, J = 2.7 Hz), 及び 6.9-7.05 Hz (m, 2H); MS (ESI+) m/z (相対強度): 221.2 (15), 121.1 (50), 101.0 (100)。
３．３ メタンスルホン酸２−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（１１）の合成：
[0213] 撹拌子とセプタムを取り付けた乾燥窒素インレット付きの１０ｍＬ丸底フラスコへ２−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（５０２，２６７．１ｍｇ，１．２１ミリモル）を入れた。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）とトリエチルアミン（５００μＬ，３．５９ミリモル）を加えると、淡いピンク色の溶液が形成された。この撹拌溶液へジクロロメタン（約１．０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１００μＬ，１．３ミリモル）を約３０秒にわたり滴下して、この反応物を室温で約２０分間撹拌した後で、飽和ＮａＨＣＯ３へ入れて冷まして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチルより再結晶させて、（２８４ｍｇ，７８％）の（１１）を無色の結晶性固形物として得た。実施例１１（メタンスルホン酸２−チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル）は、実験式：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓと分子量：２９８．３４を有する。
[0214] （１１）のデータ：融点＝185.5-187.8 ℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.63 (br s, 1H), 7.76 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 及び 3.35 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 299.1 (90), 231.2 (20), 220.2 (100), 199.1 (20), 121.1 (10), 100.1 (20), 56.0 (40)。
４．０ ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６０）の合成
[0215] 化合物、２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６０）は、以下の合成スキームに従って製造した：
Figure 2010535712
４．１ ４−（メチルチオ）チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０４）の合成
[0216] Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（５０３，０．８４１ｇ，４．７７ミリモル、Schiavi, B.; Ahond, A.; Poupat, C; Potier, P. Synth. Commun. 2002, 32, 1671 に従って製造）をエタノール（７．０ｍＬ）に懸濁させて、氷浴に冷やした。ブロモエタンチオ酸Ｓ−メチル（１．３７１ｇ，５．０５８２ミリモル、Praveen Rao, P. N.; Amini, M.; Li, H.; Habeeb, A. G.; Knaus, E. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 4872-82 に従って製造）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液を３分にわたり滴下した。この懸濁液は、添加の終了時に均質になり、その浴を外して、この反応物を室温で撹拌した。溶媒を除去して、粗製材料をジクロロメタンと水の間に分配した。有機物を水と塩水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで再抽出して、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、橙色のガラスとした（悪臭）。この粗製材料を約５ｇのシリカゲル上へ酢酸エチルで吸着させ、シリカゲルのプラグを通して、ヘキサン（捨てる）に続いて９：１のヘキサン：酢酸エチルを大量に流した。溶出液を真空で蒸発させて、５０４（５８９ｍｇ，５０％）を無色の固形物として得た。
[0217] （５０４）のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 及び 1.47 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.3, 151.3, 145.4, 105.7, 82.8 (br), 28.2, 及び 16.2 ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 191.1 (100, M-(CH3)2C=CH2 +), 173.1 (20), 147.1 (70), 120.0 (10), 及び 105.0 (10) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 245.2 (15, M-H-), 171.1 (25), 145.1 (100), 103.0 (20), 及び 97.0 (20) m/z。
４．２ （５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０６）の合成：
[0218] ５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５０５，６．５１５０ｇ，２５．０６２ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（６９．９ｍｇ，０．５７２ミリモル）を乾燥Ｎ２の雰囲気下に合わせて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えると、濃厚なオフホワイトの懸濁液が形成された。上記の懸濁液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．０５４６ｇ，２７．７４２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液を加えて、得られたスラリーを室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、水分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。この粗生成物をシリカゲル上へ吸着させ、シリカゲルのプラグを通して９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させた。溶出液を回収し、蒸発させて、５０６（５．４２ｇ，７８％）を無色の結晶性固形物として得た。
[0219] （５０６）のデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 及び 1.48 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.1, 152.9 (br), 139.0, 100.5, 81.7, 及び 27.8 ppm. MS (ESI+) m/z (相対強度): 225.1 (100, M81Br- (CH3)2C=CH2 +), 223.1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2 +)。
４．３ （４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０７）の合成：
[0220] 撹拌子、セプタム、及び内部温度プローブを取り付けた三つ首の５００ｍＬ ＲＢＦ中でテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１４ｍＬ，９７ミリモル）を合わせた。得られた溶液を０．８℃へ冷やして、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ，３８ｍＬ，９５ミリモル）を約５分にわたりゆっくり加えて淡黄色の溶液（最高内部温度＝１０℃）を得て、これを撹拌して、そのまま０℃近くへ再冷却した。上記の溶液へ（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５０６（８．７４ｇ，３１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液を１６分にわたり滴下した（内部温度は、０．９℃から最高７℃まで変化した）。この今や深褐色の反応混合物を１５分間撹拌した後で、水（１３ｍＬ）で冷まして、さらに５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲル上へ酢酸エチルで吸着させ、シリカゲルのプラグを通して２リットルの９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させた。溶出液を回収し、溶媒を除去して、５０７（８．４１ｇ，９６％）を無色の固形物として得た。
[0221] （５０７）のデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 及び 1.48 (s, 9H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 160.6, 152.7 (br), 119.8, 110.6, 81.7, 及び 27.9 ppm. MS (ESI+) m/z (相対強度): 225.1 (100, M81Br- (CH3)2C=CH2 +), 223.1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2 +)。
４．４ （４−メチルチオ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０４）の代替合成法：
[0222] 撹拌子とセプタム付き水冷式蒸留器を取り付けた１００ｍＬのフラスコ中で（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０７，３．９５７５ｇ，１４．１７７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７７１８ｇ，１４．５５４ミリモル）、及びメチルチオール酸ナトリウム（５．０２４２ｇ，７１．６８２ミリモル）を合わせた。ヘッドスペースを乾燥窒素に交換して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）を加えた。反応物は、カナリアイエロー色になってから、鈍い灰色〜ピンク色の懸濁液へ退色し、これを室温で約１分間撹拌した後で、１４０℃に設定した１３６℃の油浴へ下ろして、撹拌した。最初の５〜１０分の加熱の間に、色は淡黄色へ退色して、反応物は均質になった。撹拌を止めたときに、ガス噴出／沸騰が観察された。この反応物を１４０℃で１５時間後に室温へ冷やして、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を酢酸エチル（約２００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過して、酢酸エチルで溶出させた。合わせた有機物を１：１の１Ｍ ＨＣｌ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗浄すると、濃厚なエマルジョンをもたらした。次いで、この混合物全体を非晶性セルロースに通して濾過して、層を分離させた。次いで、この有機物を０．５Ｍ ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。塩基での処理時には、別のきわめて細かい粉末が溶液からこぼれ落ちる。この懸濁液をセライトに通して再び濾過して、得られた溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、緑色のオイル（３．１７ｇ）を得た。この粗生成物を約１５ｇのシリカ上へＥｔＯＡｃで吸着させて真空で乾燥させて、シリカゲル（約８０ｇ）のパッドを通して５００ｍＬのヘキサン（捨てる）と２リットルの９：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出させ、これを真空で濃縮して、５０４（２．４１ｇ，６９％）をオフホワイトの固形物として得た。
[0223] （５０４）のデータは、上記に示してある。
４．５ ４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−アミン（５０８）の合成：
[0224] ［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０４，３．１７ｇ，１２．９ミリモル）を塩化メチレン（１３０ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（５４ｍＬ）を加えると、明黄色の溶液を生じた。この溶液にゆるく蓋をして、室温で８時間撹拌すると、その時点で反応は完了していた。溶媒を真空で除去して、得られた濃厚なオイルを０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁させて、溶媒を除去した。これをもう１回繰り返して、得られた固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させて蒸発させて、細分された自由浮遊性のピンク色の固形物（２．０ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再懸濁させ、音波処理し、中粒度フリットで濾過し、酢酸エチル（約３０ｍＬ）で洗浄した。この薄紫色の固形物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで１回抽出した。次いで、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５０８（１．３３ｇ，７１％）を黒ずんだオイルとして得たが、これは、ドライアイスで冷却して、静置させておくと、結晶性の固形物へ固化した。
[0225] （５０８）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (br s, 2H), 6.11 (s, 1H), 及び 2.36 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.5, 144.7, 97.37, 及び 14.7 ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 147.1 (100, M+H+), 132.0 (20), 及び 105.0 (40)。
４．６ 酢酸２−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（５０９）の合成：
[0226] ４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−アミン（５０８，６７２ｍｇ，４．６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かしてスイカ色の溶液を得て、０℃へ冷やした。塩化アセチルサリチロイル（０．９９１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液を１分にわたり滴下し、浴を外して、反応物をそのまま約４０分にわたり室温まで温めながら、反応物を撹拌した。トリエチルアミン（０．６７０ｍＬ，４．８１ミリモル）を３分にわたり滴下して黒ずんだ懸濁液を得て、これを１５時間撹拌した。中粒度フリットで濾過することによってスラリーより固形物を取り出して、この固形物をＴＨＦ（約２０ｍＬ）で洗浄して、得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、マグネソール（magnesol）のプラグに通して濾過して極性のある着色した不純物を除去し、濃縮して橙色の結晶性固形物（１．３５ｇ）を得た。この粗製材料をシリカゲル上へ酢酸エチルで吸着させ、ＭＰＬＣ（それぞれ６：１、４：１、３：１、及び２：１の１リットルのヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製した。画分をプールして蒸発させて、５０９（６６０．８ｍｇ，４７％）をほぼ無色の固形物として得た。
[0227] （５０９）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 及び 2.22 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.8, 163.9, 158.3, 148.5, 145.2, 132.7, 129.5, 126.5, 125.8, 123.3, 105.4, 20.7, 及び 15.0 ppm.; MS (ESI+) m/z (相対強度): 331.2 (20, M+Na+), 309.3 (25, M+H+), 267.3 (70), 189.2 (30), 147.2 (100), 121.1 (40), 100.1 (20), 及び 83.1 (65) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 265.3 (80, M-H-)。
４．７ 酢酸２−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（６２）の合成：
[0228] 酢酸２−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（５０９，２０１．１ｍｇ，０．６５２１ミリモル）を塩化メチレン（２１ｍＬ）に溶かして、ｍ−クロロ過安息香酸（３１７．１ｍｇ，１．３７８ミリモル）を１回分量で加えた。この反応物に蓋をして、室温で１００分間撹拌すると、このときこの混合物のＨＰＬＣ分析は、所望のスルホンへの完全な変換を示した。この反応物を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で冷まし、５分間撹拌して、層を分離させた。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色の白い固形物（２１１．０ｍｇ）を得た。この粗生成物を還流の酢酸エチル／ヘキサン（５．０：２．０ｍＬ）より再結晶させ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、６２（１３３．４ｍｇ，６１％）を無色の結晶性固形物として得た。
[0229] （６２）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.19 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 及び 2.23 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.8, 164.8, 160.1, 148.6, 148.3, 133.1, 129.6, 126.0, 125.9, 123.4, 120.2, 42.0, 及び 20.7 ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 341.1 (10, M+H+), 299.1 (20), 163.2 (15), 121.1 (100), 100.1 (15), 及び 83.0 (50) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 339.2 (10, M-H-) m/z。
４．８ ２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６０）の合成：
[0230] 酢酸２−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（６２，１１８．２ｍｇ，０．３４７３ミリモル）を濃塩酸（２．０ｍＬ）に懸濁させて、迅速に撹拌した。このスラリーは、一時的に均質になってから、再沈殿する。この懸濁液を５０℃で１６時間迅速に撹拌した後で、冷却して、細かいフリット漏斗で濾過した。固形物を水（約５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、（６０）を無色の粉末として得た。
[0231] （６０）のデータ：融点＝231-235 ℃ (密封管); 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.30 (br s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (br dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 及び 3.25 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.0, 159.4, 157.3, 148.3, 134.8, 130.3, 120.5, 119.8, 117.2, 116.4, 及び 42.0 ppm. MS (ESI+) m/z (相対強度): 321.3 (30, M+Na+), 299.1 (10, M+H+), 242.1 (10), 201.1 (30), 179.1 (20), 121.1 (100), 100.1 (20), 及び 56.0 (20) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 297.2 (100, M-H-) m/z。
５．０ ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８４）及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８７）の合成の一般手順
[0232] 化合物：４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８４）と３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８７）は、以下の一般的な合成スキームに従って製造した：
Figure 2010535712
５．１ 酢酸４−（クロロカルボニル）フェニル（５１０）の合成
[0233] ４−アセトキシ安息香酸（２．５０ｇ，１３．９ミリモル）へ塩化チオニル（１１．１ｍＬ，１５．３ミリモル）を加えて、この反応物を温めて還流させた。この反応物を３．５時間加熱後に冷やして、真空で濃縮して、無色のオイルを得た。残渣へトルエンを加えて、この混合物を真空で濃縮して、残留の塩化チオニルを除去した。この方法をさらに２回繰り返して、５１０（２．５４ｇ，９２％）を無色のオイルとして得た。この材料を追加の精製なしに次の工程に使用した。
（５１０）のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm。
５．２ 酢酸３−（クロロカルボニル）フェニル（５１１）の合成
[0234] 上記の手順を使用して、塩化チオニル（１１．１ｍＬ，１５．３ミリモル）及び３−アセトキシ安息香酸（２．５０ｇ，１３．９ミリモル）との反応によって、５１１（２．７２ｇ，９９％）を無色のオイルとして得た。この材料を追加の精製なしに次の工程に使用した。
[0235] （５１１）のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm。
５．３ 酢酸４−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（８２）の合成
[0236] ５１０（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の溶液へトリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に続いて、乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした５０８（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）の溶液を加えた。この反応物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、この反応物を真空で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分配した。ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の８２（１．１５ｇ，＞１００％）を茶褐色の固形物として得た。この粗生成物をジエチルエーテルに懸濁させ、撹拌して、濾過した。フィルターパッドをエーテルで数回洗浄し、真空で乾燥させて、８２（０．６９２ｇ，６３％）を淡褐色の固形物として得た。
[0237] （８２）のデータ：融点＝185.7-188.7 ℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 100.1 (37), 122.2 (98.3), 163.2 (49), 309.2 (100), 331.2 (29) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 111.0 (16), 203.2 (31), 307.2 (100)。
５．４ 酢酸３−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（８５）の合成
[0238] ５１１（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）の溶液へトリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）に続いて乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした５０８（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）の溶液を加えた。この反応物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、この反応物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、そして塩水で１回洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の８５（１．２８ｇ，＞１００％）を赤いフォームとして得た。この粗生成物をジクロロメタンに溶かした。このジクロロメタン溶液へシリカゲルを加えて、この懸濁液を真空で濃縮した。残渣を９０ｇシリカゲルカートリッジの上にロードして、ヘキサン中２０％酢酸エチルの溶液を使用して、カラムを溶出させた。主要生成物の適正な画分を合わせて真空で濃縮して、８５（０．６１４ｇ，５８％）を黄褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製なしに次の工程に使用した。
[0239] （８５）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8, 2, 1Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm。
５．５ 酢酸４−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（８３）の合成
[0240] ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（１．０ｇ，６．０ミリモル，最大７７％）の溶液を８２（０．６３ｇ，２．０ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）懸濁液へ加えた。反応物は均質になり、この濃褐色の溶液は、経時的により淡くなった。１．２５時間後、この反応物へ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、この反応混合物を２０分間激しく撹拌した。この黄色い混合物を水で希釈して、得られた層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。この粗生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサン（２２０ｍＬ）より再結晶させた。４日後、この懸濁液を濾過し、フィルターパッドをヘキサンに次いでジエチルエーテルで洗浄し、５５℃の真空で一晩乾燥させて、８３（０．２０ｇ，３０％）を淡橙色の固形物として得た。濾液の真空での濃縮に続いて、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、得られた固形物を濾過して取ることによって、さらに４５ｍｇの（８３）を黄褐色の固形物として得た。
[0241] （８３）のデータ：融点＝242-246 ℃（分解）；1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.2 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 及び 2.32 (s, 3H), ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.1 (40), 163.2 (50), 230.8 (10), 341.2 (100), 363.2 (70) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 339.3 (100)。
５．６ 酢酸３−｛［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（８６）の合成
[0242] 実施例８３についての上記の手順を使用して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（１．０ｇ，６．０ミリモル、最大７７％）とジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした８５（０．６１ｇ，２．０ミリモル）より、粗製の（８６）を白い固形物として得た。この粗生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過し、空気乾燥させて、８６（０．５９ｇ，８７％）を白い固形物として得た。
[0243] （８６）のデータ：融点＝209-212 ℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 及び 2.32 (s, 3H), ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.1 (20), 163.2 (20), 299.2 (25), 341.2 (100), 363.3 (40), 380.8 (10), 530.5 (10), 719.3 (5), 743.3 (5) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 339.3 (100)。
５．７ ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８４）の合成
[0244] ８３（０．１２ｇ，０．３５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）懸濁液へ２Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加えて、得られた懸濁液を温めて還流させた。この反応物は、加熱により均質になった。１．５時間還流後、この反応物をそのまま室温へ冷やしてから、ジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、溶媒を窒素流の下で除去して、得られた固形物を５５℃の真空で乾燥させて、８４（０．０８６ｇ，８２％）を淡黄色の固形物として得た。
[0245] （８４）のデータ：融点＝253-255 ℃（分解）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 及び 3.24 (s, 3H) ppm. MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.1 (100), 299.3 (40), 321.2 (25), 355.3 (5) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 297.3 (100)。
５．８ ３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８７）の合成
[0246] 実施例８４についての上記の手順を使用して、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした化合物８６（０．３６ｇ，１．０ミリモル）と２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）より、エーテル層を真空で濃縮した後で、８７（０．２９ｇ，９１％）を白い固形物として得た。
[0247] （８７）のデータ：融点＝258-259 ℃（分解）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 及び 3.25 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 218.3 (10), 299.3 (100), 321.2 (40) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 297.3 (100)。
６．０ ４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８０）及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−ｌ，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８１）の合成の一般手順
[0248] 化合物：４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８０）及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８１）は、以下の一般的な合成スキームに従って製造した：
Figure 2010535712
６．１ ５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−アミン（５１２）の合成
[0249] ２−アミノ−５−ブロモチアゾール一臭化水素酸塩：５０５（２．５０ｇ，１４．０ミリモル）の無水エタノール（１８．０ｍＬ）懸濁液へメタノール（１８．０ｍＬ）に溶かしたナトリウムチオメトキシド（１．０９ｇ，１４．８ミリモル）の溶液を５分にわたり加えた。反応物は均質になった。この反応物へメタノール（１２．０ｍＬ）に溶かしたナトリウムチオメトキシド（１．０９ｇ，１４．８ミリモル）の第二溶液を加えた。この反応物を４５℃まで４０分間温めてから、加熱器を外して、この反応物をそのまま室温で一晩撹拌すると、このとき薄層クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、ほとんどの出発材料が新たな生成物の生成に伴って消費されたことを示した。この反応物へ追加のナトリウムチオメトキシド（０．２０ｇ，２．８５ミリモル）を加えて、この反応物を再び５０℃へ温めた。２時間加熱後、この反応物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５１２（１．１２ｇ，５５％）を橙色の固形物として得た。
[0250] （５１２）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm。
６．２ 酢酸４−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（７６）の合成
[0251] 実施例８２の合成の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶かした中間体５１０（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）、及び乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした５１２（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）より、７６（０．８８７ｇ，８４％）を黄褐色の固形物として得た。
[0252] （７６）のデータ：融点＝193.3-195.5 ℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.0 (100), 163.2 (48), 309.2 (34) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 292.2 (100), 307.3 (48)。
６．３ 酢酸３−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（７７）の合成
[0253] 実施例８５の合成の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶かした中間体５１１（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）、及び乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした５１２（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）より、７７（０．６８１ｇ，６５％）を黄褐色の固形物として得た。
[0254] （７７）のデータ：融点＝135.2-136.2 ℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.86 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.0 (40), 163.2 (100), 309.2 (85), 331.2 (11) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 292.3 (100), 307.3 (49)。
６．４ 酢酸４−｛［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（７８）の合成
[0255] ジクロロメタン（３５．０ｍＬ）に溶かした７６（０．８４１ｇ，２．７３ミリモル）の溶液へジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（０．６１１ｇ，２．７３ミリモル、最大７７％）の溶液を１５分にわたり滴下して、この反応物を室温で１．２５時間撹拌した。この反応物へジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（０．６１１ｇ，２．７３ミリモル）の第二溶液を１５分にわたり加えて、得られた溶液を室温でさらに２．５時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄した。ジクロロメタン層を真空で（乾燥させずに）濃縮して、粗製の７８（０．８０ｇ，８６％）を得た。この粗生成物をクロロホルム（２５０ｍＬ）とともに撹拌して、この懸濁液を濾過した。このパッドをクロロホルムで１回洗浄して空気乾燥させて、７８（０．５５９ｇ，６０％）を白い固形物として得た。
[0256] （７８）のデータ：融点＝279.6-280.6 ℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.3 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.0 (100), 163.2 (72), 341.2 (63), 363.2 (59) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 259.3 (17), 339.3 (100)。
６．５ 酢酸３−｛［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（７９）の合成
[0257] ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶かした７７（０．６３０ｇ，２．０４ミリモル）の溶液へジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（０．４５８ｇ，２．０４ミリモル、最大７７％）の溶液を１５分にわたり滴下した。この反応物を室温で１．２５時間撹拌した。次いで、この反応物へジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（０．４５８ｇ，２．０４ミリモル）の第二溶液を１０分にわたり加えて、室温でさらに４．５時間撹拌した。次いで、この反応物をジクロロメタンと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で再び洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗製の７９（０．７０４ｇ，＞１００％）を得たが、これには微量の残留３−クロロ安息香酸が混ざっていた。この粗生成物を酢酸エチルに再び溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、真空で濃縮して、黄褐色の固形物を得た。残渣をＴＨＦに溶かして、この淡褐色の溶液をマグネゾール（Magnesol）のプラグに通して濾過した。このフィルターパッドをＴＨＦでよく洗浄し、無色の濾液を真空で濃縮して、７９（０．５３０ｇ，７６％）を白い固形物として得た。
[0258] （７９）のデータ：融点＝186.5 ℃（分解）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.4 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.0 (31), 163.2 (100), 341.2 (75), 363.2 (24) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 259.2 (22), 339.2 (100)。
６．６ ４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル−］ベンズアミド（８０）の合成
[0259] ７８（０．４３９ｇ，１．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）懸濁液へ２Ｍ塩酸（４５．０ｍＬ）を加えて、この懸濁液を温めて還流させた。この反応物は、加熱により均質になった。４時間還流後、この反応物をそのまま室温へ冷やして、室温で一晩静置させた後で、この反応物を濾過した。フィルターパッドを水で洗浄してから７０℃の真空で乾燥させて、８０（０．２４８９ｇ，６４．６％）を白い結晶性固形物として得た。
[0260] （８０）のデータ：融点＝約242 ℃（分解）。次いで、分解した固形物は、252.5-255.5 ℃で融けた；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (br. s., 1H), 10.5 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.1 (100), 299.2 (10), 321.1 (4) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 177.2 (16), 217.2 (24), 297.2 (100)。
６．７ ３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（８１）の合成
[0261] ７９（０．３７０ｇ，１．０９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）懸濁液へ２Ｍ塩酸（４０．０ｍＬ）を加えて、この反応物を温めて還流させた。この反応物は、加熱により均質になった。４時間還流後、この反応物をそのまま室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を水に懸濁させて、濾過した。フィルターパッドを水で洗浄し、空気乾燥させてから、最少量の温ＴＨＦに再び溶かした。この温ＴＨＦ溶液へ水をこの溶液が濁るまで加え、得られた混合物をそのまま室温へ冷やした。追加の水を加えると、静置時に、白い固形物が生成した。この結晶性の生成物を濾過し、フィルターパッドを水で洗浄し、７０℃の真空で乾燥させて、８１（０．１８２ｇ，５６％）を白い結晶性固形物として得た。
[0262] （８１）のデータ：融点＝271.1-272.3 ℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 100.1 (42)121.1 (100), 299.2 (44), 321.1 (8) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 217.2 (29), 297.2 (100)。
７．０ ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６）の合成
[0263] 化合物：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６）は、以下の合成スキームに従って製造した：
Figure 2010535712
７．１ ５−（メチルチオ）チアゾール−２−アミン（５１２）の代替合成法
[0264] （メチルチオ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（５．００ｇ，３６．７ミリモル、１．０当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液へ臭素（１．９ｍＬ，３７．１ミリモル、１．０１当量）及びジオキサン（０．１ｃｍ３，０．３当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で３時間にわたり滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、この温度で３０分間撹拌すると、最後にＮＭＲ分析は、出発材料の消失を明らかにした。ＤＣＭを真空で除去した。粗製の臭化物（５１３）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、これにチオ尿素（５．５８ｇ，２．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液の添加を続けた。この溶液を一晩還流させた。溶媒を真空で除去して、この粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーを通した生成物の精製によって、求められる生成物、２−アミノ−５−メチルチオチアゾール（５１２）（１．３５ｇ，収率２５．２％）を茶褐色の固形物として得た。
[0265] （５１２）のデータ：TLC (シリカゲル) Rf = 0.2 (1 :1, ヘキサン：EtOAc); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), 2.35 (3H, s, CH3), 5.46 (2H, s, NH2), 7.06 (1H, s, CH); 1H (DMSO-d, 400 MHz), 2.29 (3H, s, CH3), 6.96 (1H, s, CH), 7.16 (2H, s, NH2); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d), 22.6, 115.8, 144.9, 171.8; m/z (CI + H)+ 147; HRMS, 実測値, m/z 147.00540, C4H7N2S2(MH+) 理論値 m/z, 147.00507 (+2.4 ppm)。
７．２ 酢酸２−（５−（メチルチオ）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（６９）の合成
[0266] 窒素の下で、５−（メチルチオ）チアゾール−２−アミン（７００．０ｍｇ，４．７９ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（ｍＬ）撹拌溶液へ塩化アセチルサリチロイル（１．２３７ｇ，６．２０ミリモル、１．３当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。これにトリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．７９ミリモル、１．０当量）の添加を続けた。この反応混合物を室温で撹拌して、ＴＬＣによってモニタリングした。２時間後、反応物を焼結漏斗に通して濾過して、溶媒を真空で除去した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かして、１Ｍ ＨＣｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ２回洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒の除去を続けた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、純粋な生成物、６９（１．４５０ｇ，９８％）を固形物として得た。
[0267] （６９）のデータ：融点＝145-147℃；TLC (シリカゲル) Rf = 0.36 (ヘキサン：EtOAc, 1：1); 1H-NMR (DMSO-d, 400 MHz), 2.23 (3H, s, CH3), 2.47 (3H, s, CH3), 7.28 (1H, dd, J= 1.0, 8.0 Hz, ArH), 7.41 (1H, td, J= 1.0, 7.6 Hz, ArH), 7.56 (1H, s, CH), 7.63 (1H, td, J= 1.7, 8.0 Hz, ArH), 7.78 (1H, dd, J= 1.7, 7.6 Hz, ArH), 12.70 (1H, s, NH); 13C-NMR (DMSO-d, 100 MHz), 21.1, 22.0, 123.7, 124.6, 126.2, 126.9, 130.0, 133.1, 141.6, 148.9, 160.0, 164.5, 169.2; m/z (CI) 309 (MH+); HRMS, 実測値 309.03654, C13H13N2O3S2理論値 309.03677, (-0.8 ppm)。
７．３ 酢酸２−（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（７）の合成
[0268] ６９（１．１ｇ，３．５７ミリモル、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液へｍＣＰＢＡ（７０〜７５％，１．０４ｇ，４．２ミリモル、１．２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を３０分の時間にわたり滴下した。反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（７０〜７５％，１．０４ｇ，約４．２ミリモル、１．１８当量）の第二分量を３０分にわたり滴下した。この反応物を１時間撹拌した。この反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で冷まして、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｍ ＨＣｌでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒除去とフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ，Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によって、７（１．１５ｇ，９５％）を白い固形物として得た。
[0269] （７）のデータ：融点＝173-175℃；TLC (シリカゲル) Rf=0.27 (EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d), 2.25 (3H, s, CH3), 3.38 (3H, s, CH3), 7.31 (1H, dd, J= 1.0, 8.0 Hz, ArH), 7.44 (1H, td, J= 1.0, 7.6 Hz, ArH), 7.67 (1H, td, J= 1.6, 7.6 Hz, ArH), 7.83 (1H, dd, J= 1.6, 8.0 Hz, ArH), 8.17 (1H, s, CH); 13C-NMR (100 MHz, DMSO- d), 21.1, 46.2, 123.8, 122.2, 126.3, 130.1, 130.7, 133.6, 144.6, 149.0, 163.3, 165.3, 169.2; MS m/z (CI + H)+341, (100%), 299 (36%), 221 (83%)。
７．３ ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６）の合成
[0270] ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした７（１．０ｇ，２．９４ミリモル、１．０当量）の溶液を撹拌下に２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）へ加えた。この反応物を１時間還流させて、そのまま１時間にわたり撹拌下に冷やした。焼結ガラス漏斗を使用して生成物を濾過し、蒸留水とＴＨＦで洗浄し、高真空で乾燥させて、８３４ｍｇ（９５％）の（６）を無色の固形物として得た。
[0271] （６）のデータ：融点＝282-283 ℃；1H-NMR (DMSO-d, 400 MHz), 3.39 (3H, s, CH3SO2), 7.01 (1H, t, J= 7.5 Hz, ArH), 7.10 (1H, d, J= 7.5 Hz, ArH), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.96 (1H, d, J= 7.5 Hz, ArH) 及び 8.17 (1H, s, 4'-H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d) 46.2, 117.0, 117.6, 120.1, 130.5, 130.8, 135.2, 144.2, 157.7, 163.1 及び 165.6; MS (CI) m/z 299 (MH+) 及び316 (MNH4 +); HRMS, 実測値, m/z 299.01696, C11H11N2O4S2(MH+) 理論値 m/z, 299.01602。
[0272] 上記のことは、特に好ましい態様に関連するが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。当業者には、開示される態様に対して様々な修飾をなし得ること、そしてそのような修飾が本発明の範囲内にあると企図されることが考えられよう。
[0273] 本明細書に引用される出版物、特許出願、及び特許は、いずれもその全体において参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ６とＲ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）０−１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルコキシアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルコキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロアリールアルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノアルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミド、（Ｃ２−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルコキシ、ＳＲｅ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、フェニルのようなアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＯＲａ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＲ７Ｒ８）０−４Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、及び−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ１−Ｒｘからなる群より独立して選択され、このいずれも、置換されていてもよく；
    但し、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つ又はＲ９は、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ１−Ｒｘでなければならず；
    ここでＲ７とＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、このいずれも、置換されていてもよく；又はＲ７とＲ８は、それらが付く原子と一緒に結合して、置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキル又は置換されていてもよい３〜７員シクロアルキル環を形成してよく；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここでＬ１とＬ２は、独立して、結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒｙ）−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルであり、そのそれぞれは、１〜３の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｌ１とＬ２は、同時にＯではなく；
    ここでＲｘとＲｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルからなる群より独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の置換基で置換されていてもよく；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する］の化合物、又はその塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであって、そのそれぞれは置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５が−ＯＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＳＲｅ、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１、及び−ＳＯ２−アルキルより選択され；
    Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ；及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここでＲ６又はＲ９は、Ｈ又はＳＯ２ＣＨ３であり；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そして
    ここでＲ１が−ＳＯ２ＣＨ３であるならば、そのときＲ６はＨであり；そしてＲ６がＳＯ２ＣＨ３であるならば、Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３ではない］の化合物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  6. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  7. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  8. Ｒ９がＨであるときにＲ６がＮＯ２であり得ない、請求項１の化合物。
  9. Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、ＯＨ、又はＯＡｃである、請求項６の化合物。
  10. Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］である請求項９の化合物。
  11. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そして
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより選択され；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  12. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであって、そのいずれも置換されていてもよく；
    Ｒ２〜Ｒ６は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ−Ｒｃ、（ＣＨ２）０−２Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する］の化合物。
  13. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒｘであり、ここでＲｘは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであって、そのいずれも置換されていてもよく；
    Ｒ２〜Ｒ６は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する］の化合物。
  14. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
    Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、及び（ＣＨ２）０−２−フェニルより選択され；
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有し；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  15. Ｒ２〜Ｒ５が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより選択され；そして
    ここで該アルキル、該アルケニル、及び該アルキニルは、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有する、請求項１４の化合物。
  16. Ｒ２〜Ｒ５が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そして
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルより選択される、請求項１５の化合物。
  17. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＨ３であり；
    Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  18. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＯＳＯ２ＣＨ３であり；
    Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）０−２−ＯＲａ、ＮＯ２、ＣＯＯＲｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ；ＳＲｅ、及びＰＯ（ＯＨ）（ＯＨ）０−１より選択され；そして
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルより選択され；そして
    Ｒ６又はＲ９はＳＯ２ＣＨ３であり、他のＲ６又はＲ９はＨである］の化合物。
  19. 塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、及びウンデカン酸塩からなる群より選択される、請求項１の化合物。
  20. 請求項１の化合物と担体を含んでなる医薬組成物。
  21. Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な量の化合物を含む、請求項２０の医薬組成物。
  22. 請求項２１の医薬組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するための方法。
  23. メタンスルホン酸２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルである、請求項１８の化合物。
  24. Ｒ１が−ＯＨ又は−ＯＡｃであり、Ｒ２〜Ｒ５はＨであり、そしてＲ６又はＲ９の一方がＨであって、Ｒ６又はＲ９の他方は−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項１の化合物。
  25. 式（Ｉ）：
    Figure 2010535712
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ６とＲ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）０−１、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アリールアルケノイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロアリールアルカノイルオキシ、ヘテロアリールアルケノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノアルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルコキシ、ＳＲｅ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルスルホニル、−ＳＯ２−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルスルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリール、スルホンアミドアリールアルキル、スルホンアミドアリールアルケニル、スルホンアミドアリールアルキニル、アリール（フェニルのような）、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル（上記の拡張範囲を参照のこと）、ヘテロシクロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルオキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルオキシ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＯＲａ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯ−Ｒｃ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ、及び−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ１−Ｒｘからなる群より独立して選択され、このいずれも置換されていてもよく；
    但し、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つ又はＲ９は、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ１−Ｒｘでなければならず；
    ここでＲ９がＨであるときにＲ６はＮＯ２であり得ず；
    ここでＲ７とＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、このいずれも、置換されていてもよく；
    又はＲ７とＲ８は、それらが付く原子と一緒に結合して、置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクロアルキル又は置換されていてもよい３〜８員シクロアルキル環を形成してよく、そのいずれも置換されていてもよく；
    ここでＲａ〜Ｒｅは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＨ２）０−２−フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、及び（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノより選択され、そのいずれも置換されていてもよく；
    ここでＬ１とＬ２は、結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒｙ）−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルからなる群より独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｌ１とＬ２は、同時にＯではなく；
    ここでＲｘとＲｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ４−Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルからなる群より独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の置換基で置換されていてもよく；
    ここで先述の炭素含有Ｒｘ及びＲｙのいずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩに置き換えられる０〜９のＨ原子を有してよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエステル。
  26. 塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカン酸塩、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、Ｎ−メチルモルホリニウム、及びエタノールアンモニウムの塩からなる群より選択される、請求項２５の化合物。
  27. 請求項２５の化合物のいずれかと担体を含んでなる医薬組成物。
  28. Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な量の化合物を含む、請求項２７の医薬組成物。
  29. 請求項１の化合物の治療有効量を含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するための医薬組成物。
  30. 表７に示す化合物。
  31. 表７の化合物１１、６、６０、７、６２、７３、７４、７５、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８６、又は８７より選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. 表７の６、６０、７、及び６２より選択される、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ６又はＲ９が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルスルホニル、−ＳＯ２−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニル−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、及びヘテロアリールアルケニルスルホニルである、請求項２５に記載の化合物。
  34. Ｒ１〜Ｒ３が、Ｈ、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＯＲａ、又は−（ＣＲ７Ｒ８）０−４Ｏ−ＣＯ−Ｒｄより選択され、Ｒ４とＲ５はＨであり、Ｒ６とＲ９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＣＯＯＲｂ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、及びヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ１〜Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−ＣＯＣＨ３より選択され、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つは、−ＯＨ又は−Ｏ−ＣＯＣＨ３であり、Ｒ６とＲ９は、メチルスルホニルからなる群より独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１〜Ｒ５が、−（ＣＲ７Ｒ８）０−４−ＯＲａ又は−（ＣＲ７Ｒ８）０−４Ｏ−ＣＯ−Ｒｄからなる群より独立して選択される、請求項２５に記載の化合物。
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