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TWI292716B - Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles - Google Patents

Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles Download PDF

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TWI292716B
TWI292716B TW089101904A TW89101904A TWI292716B TW I292716 B TWI292716 B TW I292716B TW 089101904 A TW089101904 A TW 089101904A TW 89101904 A TW89101904 A TW 89101904A TW I292716 B TWI292716 B TW I292716B
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TW
Taiwan
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patent application
beneficial agent
group
scope
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW089101904A
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English (en)
Inventor
A Berry Stephen
J Fereira Pamela
Dehnad Houdin
Muchnik Anna
Original Assignee
Alza Corp
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Publication date
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Description

1292716 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關穩定非水性單相生物相容性黏稠媒液其能 夠懸浮有益藥劑且以低流速均一地配送該藥劑且更特定言 之係有關有益藥劑在穩定非水性單相生物相容性黏稠媒液 内的穩定均勻混合調配物。 參考文獻 下列諸參考文獻係在本說明書相關部份處以中括號（[]) 内的數字所指稱者。 1 · Wang, et al., J. Parenteral Sci Tech, 42: S4-S26 (1988). 2. Desai，et al·, J· Am. Soc·，116: 942f9422 (1994). 3. Chang, et al.f Pharm. Tech., 80-84 (Jan, 1996). 4. Manning, et aIM Pharm. Res.t 6: 903-918 (1989). 5. Hageman, Drug Dev. Ind. Pharm914: 2047-2070 (1988). 6. Bell, et alM Biopolymers, 35: 201-209 (1995). 7. Zhang, et al.t Pharm. Res. 12: 1447-1452 (1995). 8. PCT published application 98/00158 9. PCT published application 98/16250 10· Knepp, et al.f Pharm. Res. 15 (7) 1090-1095 (1998). 11. PCT published application 98/00157 12. PCT published application 98/00152 13. U.S. Patent 5,540,912 14. U.S. Patent 5,571,525 15. U.S. Patent 5,512,293 16. PCT published application 96/40049 17. 丫u, et al” J. Pharm· Sci” 85: 396-401 (1996)· 18. Mitchell, U.S. Patent No. 5,411,951 (1995). 62309-960316.doc 1292716 19. Brooks, et al.f U.S. Patent No. 5,352,662 (1994) 20· Geller, L., U.S. Patent No. 3,869,549 (1975). 21. Larsen, et al., PCT Publication No. W095/34285 (1995). 22. Knepp, et al., J. Pharm. Sci. Tech, 50:163-171 (1996). 23. U.S. Patent 5,614,221 24. U.S. Patent 4,594,108 25. U.S. Patent 5,300,302 26. U.S. Patent 4,588,614 27. U.S. Patent 4,310,516 28. U.S. Patent 5,635,213 29. EP 379,147 【先前技術】 肽，多肽，蛋白質和其它含蛋白質物質（如，病毒，抗 體）於本文總稱為蛋白質，具有作為醫藥品之大用處可用 以預防，治療與診斷疾病。蛋白質係天然地在水性環境中 具有活性者，因此較佳的蛋白質調配物都是在水溶液内 者。不過，蛋白質在水溶液内只具邊際穩定性。因此，蛋 白質在周圍狀況下常具有短搁置壽命或者需要冷藏。再 者，許多種蛋白質在水溶液中只具有限的溶解度。即使彼 等在高濃度下可溶，彼等也易於聚集與沉澱。 因為蛋白質可能容易地降解，所以輸送彼等化合物所用 的標準方法為每曰注射。蛋白質可能透過多種機制發生降 解，包括天冬胺醯胺與穀胺醯胺的去醯胺基化；甲硫胺酸 的氧化及，較低程度者，色胺酸，酪胺酸與組胺酸的氧 化；肽鍵水解；二硫鍵互換；及手徵性胺基酸殘基的消旋 [1-7]。水是幾乎所有這些降解途徑中的反應物。再者，水 亦作用為增塑劑，有助於蛋白質的伸展和不可逆性聚集。 62309-960316.doc 1292716 ;κ在；乎所有蛋白質降解途徑中為沉澱劑，因此，將 蛋=質水溶液濃縮成乾粉之作法提供了另一種增進蛋白質 百藥品穩定性之調配方法。 β種將蛋白質穩定化之作法為使用各種技術將彼等乾 V匕括冷凍乾煉’喷霧乾燥，凍結乾燥及乾燥劑乾燥 (deSiCCati〇n)。經乾燥的蛋白質係以乾粉形式貯存到要用 到彼等為止。 將蛋白質乾燥的-項嚴重缺陷在於常要以某種可流動形 式來使用蛋白質。非經腸注射和持續輸送藥物所用的藥物 輸送裝置之使用為兩種可能要以流動形式使用蛋白質之應 用例子。用於注射時，乾燥蛋白質必須經重調，此為加添 的額外步驟不僅耗時且可能發生污染，且使蛋白質暴露於 潛在的解穩化（destabilizing)狀況下[7]。對於藥物輸送裝 置，蛋白質調配物必須在體溫下有長時間的穩定性且在該 裝置的預期壽命内保持其可流動性。 蛋白質/肽在非水性極性非質子性溶劑例如〇撾8〇與 中的溶液型調配物業經證明可在高溫下安定一段長時間 [8]。不過，以彼等溶劑為基的調配物不能用於所有的蛋白 質係因為許多種蛋白f在彼等溶劑内具有低溶解度之故。 蛋白質在調配物中的溶解度愈低，對於特定量蛋白質的輸 送就需要用到更多的溶劑。低濃度溶液可能對注射有用， 但對以低流速進行的長期輸送可能就不能採用。 蛋白貝業經使用過下列溶劑調配以供輸送所用··全氟萘 滿[9 ’ 10] ’甲氧氟烷[9]，高濃度於水中U ”，聚乙二醇 62309-960316.doc 1292716 [12] ’ PLGA [13 ’ 14] ’乙烯一乙酸乙婦酯/聚乙婦基峨洛 酮混合物[15]，PEG400/pc)vid()ne [16]。不過，這些調配物 皆未經證明可在長時間内保持住蛋白質在黏稠媒液内的均 勻懸浮。 許多生物活性化合物會在水溶液内隨時間而降解。不溶 解而是懸浮蛋白質的載財可提供改良的化學穩定性。再 者當一有益藥劑在合意媒液中展現低溶解度時，可以有兴 地將該藥劑懸浮於載劑内。不過，可能會因經懸浮的有： 藥劑之沉著與黏聚導致懸浮液具有不良的物理穩定性。隨 著活性化合物濃度的增加，非水性載劑的問題會更擴大。％ 將粉化蛋白質或肽分散在脂質媒液内以產生非經腸持續 釋放性調配物之作法業經研究過[17_21] ^所用的媒液為= 銘脂肪酸酯例如硬脂酸鋁（一_，二_或三_硬脂酸鹽），或用 多甘油酯凝膠化的各種植物油（芝麻，大豆，花生等）或人 成油（如，Miglyol) 〇雖然這些種媒液在理論上可排除溶液 變性現象及保護藥物對抗水性化學降解，但媒液體身在^ 南溫度下並不穩定。液體植物油在體溫下的貯存會導致反 應性物種例如自由脂肪酸與過氧化物之形成（一種會因可 能從某些植入裝置滲漏出的微量各種金屬離子例如銅或鐵 所加速之程序）。彼等過氧化物不僅會不利地影響到蛋白 質穩定性[22]而且在直接輸送到。例如，人類或^物的中 樞神經系統時可能具有毒性。
藥物的持續性輸送具有許多優點。植入式裝置的使用。 確保病人的順應性，因為輸送裝置係防干擾者。採用—A 62309-960316.doc 1292716 肷入-裝置而非每曰注射’可以減少部位刺激，對於實用 者有較低的職業危害性，.透過減少重複注射利設備之成 本而改良成本效雜，減少廢棄物棄置之危害，及透過控 ，相對於貝了存注射（depGt injeetiGn)有增進的效益。植入式 裝置對於廣多種藥物或其它有益藥劑之用途係技藝中熟知 者’典型裝置載於，例如，美國專利第5,034,229; 5,〇57,318; 5’110’596 ’與5,782,396號之中。彳皮等專利的揭示内容皆併 於本文作為參考。 對於藥物輸送性植體而言，投藥持續期長達一年者並非 不常見者。具有低治療性輸送速率的有益藥劑為在植體内 使用之主要候選物。當裝置經植入或貯存時，可能發生有 益藥劑在液體調配物中的沉著。這種異相性可能不利地影 響所配送的有益藥劑之濃度。伴隨此問題者為植入的有益 藥劑儲器所具尺寸。植體儲器通常是在25_25〇微升的級 次，不過也可高達25毫升。 有多種調配物經製備成包括使用兩種分開的成分於使用 時與藥物混合[23]，用增稠劑加到水性組合物内[24]，用 膠凝劑加到藥物水溶液内[25]，使用孔洞性紡織物片材 [26]，增稠劑與油性物質[27]，用於有限溶解度的藥物之 黏稠水性載劑[28]，及可擠壓的彈性凝膠[29]。不過，這 些調配物都是在使用時才混合，含有水性成分，使用片狀 基質，或為經局部，經口，或經十二指腸輸送者。 調配物的穩定性可經由將活性成分冷;東乾燥，柬結乾燥 或喷霧乾燥而獲得增進。將活性成分乾燥的方法包括進一 62309-960316.doc -10- 1292716 步的優點例如在水溶液中 填充到藥劑容器内，不用 貯存起來其中只有相當少 相當不穩定的化合物可經處理和 高溫即可乾燥，然後以乾燥狀態 的穩定性問題。 藥』°物_別是非經腸產物，必須在封裝於最後容 杰之後且在填充與密封皆完成後的儘可能短時間内予以 滅菌。（參看’例如，Remington，PhamaceuticalSciences3 伽ed. (1975))。滅菌技術的例子包括熱或乾熱，消毒， 及游離輻射。也可以使用彼等滅菌程序的組合來製造
產品。 有需要有能夠將蛋白質組合物輸送到體内者，其在體溫 下要在長期間内穩定以促成蛋白質的長期輸送。此外也有 需要有能夠有效率地輸送蛋白質濃縮物者。再者對於能夠 在體積下以低流速於長期間内均勻地懸浮蛋白質及均勻地 配送此種藥劑之新穎非水性調配物。 【發明内容】 本發明&出能夠與蛋白質形成均勻懸浮液之穩定單相非 水〖生生物可相容的黏稠媒液。該黏稠媒液的成分包括聚合 物’界面活性劑與溶劑中至少兩者。諸成分的比例係依成 分所具分子量和所欲的最後媒液所具黏度而變異。目前較 佳的成分比例為：聚合物，約5%至約60% ;溶劑，約30% 至約50% ;及界面活性劑，約5%至約20%。 本發明也提出穩定調配物其中係將有益藥劑均勻地懸浮 在穩定單相非水性生物相容黏稠媒液中。特別者，該有益 藥劑係以至少約〇· 1 %的濃度調配在黏稠媒液内，依該有益 62309-960316.doc -11 - 1292716 藥劑的效力而定。彼等穩定調配物可貯存在對該有益藥劑 為恰當者之溫度下，從低溫到體溫（約37t：)，一段長時間-(1個月到1年或更長）。於一較佳實施例中，該調配物包括 約0.1至50% (W/W)的有益藥劑，依該有益藥劑的效力，治 療期，及s亥藥物輸送系統的釋放速率而定。 彼等調配物特別可用於植入式輸送裝置内用以在體積，. ，佳者約3rc下’長時間（如，丨至12個月或更久）輸送有益· 藥劑。因此，本發明也提出供該蛋白質長期間輸送到身體 所用以使蛋白質以約0.3至i崎升/天，較佳者狀3至績# 升/天的低流速進行約6個月輸送期的蛋白質長期輸送且較 佳者以5至8微升/天進行約3個月輸送期的蛋白質長期輸 …，本發明提出製備有益藥劑在單相黏稠媒 ^的穩定非水性生物相容性調配物之方法。較佳調配物 =約CM至5G%(W/W)有益㈣依該有益藥劑的效力，治 療持續期，及從輸送系統的釋放速率等而定。 於又另一部份中，本發明描φ、、A、由由 m ] /Π療％、有可經由給用有益 ^ Μ予以減輕的狀況的患者之方 服用-有效量的穩定非水性調配物二》广括給該患者 相黏稠媒液中的至少-種有益藥劑Γ κ約句懸浮在單 液該含有有益藥劑的非水性單相黏稠媒 藥劑==具有化學和物理穩定性。該有益 二;稠媒液内也在廣溫度範圍長 "疋性。因此’這些調配物的優點在於彼等可在低 62309-9603l6.doc -12- 1292716 於，等於或高於室溫之溫度長時間運送和貯存。彼等也適 用於植入式輸送裝置中於其中該調配物必須在體溫下穩定 一長時間。 本發明調配物於從植入式藥物輸送系統輸送出時也保留 穩定性。該有益藥劑在從植入式藥物輸送系統以很低的流 速於長時間内輸送出時經證明係展現出零級釋放速率。 【實施方式】 本發明係有關下述意外發現：將有益藥劑均勻地懸浮在 非水性單相生物相容性黏稠媒液内可導致穩定調配物其可 在體脈下以低流速輸送一長時間。先前已知的有益藥劑調 配物皆為經緩衝的水或非水性溶液其可含或不含賦形劑， 都不此提供可在體積以低流速長時間均勻配送而不會展現 出調配物不可接受量的㈣或降解狀況之調配物。本發明 揭示的調配物可將有益藥劑穩定化且可在對該有益藥劑為 恰當的溫度下貯存。該溫度可從冷溫（不超過8。〔〕）至體體 (約37°C)—長時期。彼等調配物特別可用於植入式輸送裝 置中以低流速在體溫，較佳者約3rc長期輸送藥物（如，t 至12個月或更長者）。 標準的有益藥劑調配物包括稀水或非水性溶液或懸浮 。藥物穩定性常係經由變異一 :PH，緩衝劑類別，離子強度 或多項下而所列者而達 賦形劑（EDTA，抗壞血 液 到 酸，等）。對於這些調配物，需要水的降解途徑（水解，用 醯胺化’消旋）都不能完全穩定化。於本發明中，調配方 含有例如’聚乙輸比嘻烧，，乙酸乙稀醋，及/或㈣ 62309-960316.doc -13- 1292716 乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物的非水性生物相容性單相黏稠 媒液中的有益藥劑經證明皆具有化學和物理穩定性。調配 物的黏度決定於許多準則，包括有益藥劑的效力和濃度， 及製備凋配物所用方法。調配物的黏度可經選擇成使合意 量的有益藥劑在合意的時間内輸送出。 本發明也包括能夠均勻地懸浮有益藥劑的非水性單相生 物相容性黏稠媒液及含有經均勻懸浮在該黏稠媒液中的至 種有盈藥劑之调配物。本發明也包括含有經均勻地懸 洋在非水性單相生物相容性黏稠媒液中的至少一種有益藥 劑之調配物，該調配物在體溫下可穩定一段長時間，且能 夠以低流速均勻地輸送該有益藥劑。該發現包括下述之實 現··穩定非水性黏稠媒液可改良有益藥劑在廣範圍調配條 件下的穩定性，包括濃度，高溫和穩定調配物的持續期， 因而使得在其它方式不可行的有益藥劑在長期植入式裝置 内的輸送成為可能。 定義 如本文所用者，下列名詞具有下面的意義： 化予知疋性” 一詞意指形成可接受的百分比之經由化學 途裣例如氧化，脫醯胺化，或水解產生的降解產物。特定 。之’右在37°C兩個月後形成不超過約35%分解產物時， 該調配物即視為具化學穩定性。 ’’物理穩定性”一詞意指由有益藥劑形成可接受百分比的 聚集物（如，二聚物，三聚物和更大形式）。對於調配物（黏 稠媒液加有益藥劑）而言，此名詞意指該調配物保持穩定 62309-960316.doc -14- 1292716 性，流動性，及均勻配送有益藥劑之能力。特定言之，若 在37 C兩個月後形成不大於約15%的聚集物則該調配物即 視為具物理穩定性。 ’’穩定調配物詞意指在37〇c兩個月（或在高溫的相當條 件下）後有保留著至少約65%的具化學和物理穩定性之有益 藥劑。特別較佳的調配物為在彼等條件之後保留至少約 80%具化學和物理穩定性有益藥劑者。尤其較佳的穩定調 配物為在滅菌照射（如，加馬，貝他或電子束）之後沒有展 現降解者。 有盈藥劑"一詞意指包括含胺基酸或核酸殘基的聚合物 之肽，蛋白質，核苷酸，激素，病毒，抗毒等。彼等有益 藥劑通常會在水中降解而呈乾粉形式時通常在高。c下具有 穩定性。經合成製得，天然衍生或重組產生製得之部份體 都包括在此名詞之内。該名詞也包括脂蛋白及後轉譯改質 形式，如糖基化蛋白質。彼等任何一者的類似物，衍生 物，激動劑，拮抗劑及醫藥可接受鹽都包括在此名詞之 内。該名詞也包括蛋白質及/或具有D_胺基酸，經改質， 付化或非自然發生的呈〇_或組態胺基酸及/或擬肽單位 作為彼等的構造所含部份之蛋白質物質。於本發明中要使 用蛋白質一詞。該名詞意指該有益藥劑係呈固態，如，粉 末或品體。 "賦形劑”一詞意指調配物中的或多或少鈍性之物質，其 係經加入作為稀釋劑或媒液以給予形式或一致性者。賦形 劑有別於用來在調配物中溶藥物之溶劑如水。賦形劑包括 62309-960316.doc 15- 1292716 非離子界面活性劑如聚山梨酸醋，其係用來將藥物溶解化 在調配物中，防腐劑例如苄醇或對羥苯甲酸甲酯或丙酯， 其係用來防止或抑制微生物生長；鉗合劑；調味劑；及其 它醫藥可接受的調配助劑。 ··黏稠媒液”一詞意指具有在約^⑼至1〇,〇〇〇,〇〇〇泊範圍 内的黏度之媒液。該名詞包括牛頓型與非_牛頓型物質。 較佳者為具約10,000至250,000泊的黏度之媒液。本發明調 配物可以將懸浮在黏稠媒液中的有益藥劑從植入式藥物輸 送裝置均勻地排出。該調配物展現出在該裝置出口處一 i 至1x10 7/秒的切變速率，較佳者lxl0-2至1χ1〇·5/秒之出口 切速率。 單相一同意指依差示掃描熱量測定法（Dsc)測定整體 具物理和化學均勻性之固體，半固體或液體均相系統。 E>SC掃描應該顯示出單一代表單相之譜單。 生物相谷性"一詞意指黏稍媒液的一種特性其在長時期 對應於患者體内的生物環境，被一或多種物理或化學降解 程序，例如酵素作用，氧化或還原，水解（蛋白分解，置 換’如離子交換，或經内溶解化的溶解，乳液或囊泡形 成’及隨物質被身體和周圍組織所吸收，或由是以其它方 式消散掉。 π聚合物f’一詞包括聚酯例如PLA (聚乳酸）[具有在約0.5 至2.0固有黏度（i.v.)範圍内之固有黏度]和Plga (聚乳酸聚 乙醇酸）[具有在約0.5至2.0 i.v.範圍内之固有黏度]，吡咯 酮類例如聚乙稀基吡咯酮（具有約2,000至1，〇〇〇,〇〇〇範圍内 62309-960316.doc -16- 1292716 之分子量]，不飽和醇的酯類或醚類例如乙酸乙烯酯，和 聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物(在3rc下展現高黏度 者）例如Pluronic 105。於此較佳的聚合物為聚乙烯基吡咯 酉同〇 溶劑’’ 一詞包括羧酸酯類例如乳酸月桂基酯，多羥基醇 例如甘油夕—基醇聚合物例如聚乙二醇（分子量約2〇〇至_ 600者），脂肪酸例如油酸與辛酸，油類例如t麻油，碳酸· 伸丙酯，月桂醇，或多羥基醇的酯類例如甘油三乙酸酯乙 酸酉旨。於此較佳者為乳酸月桂基酯。 _ 界面活n剤一岡包括多羥基醇的酯類例如甘油-月桂酸 酉曰’乙氧化萬麻油’聚山梨酸醋；飽和醇類的醋類或賴 例如=酸肉豆窺基醋（Ceraphyl 50)，與聚氧化乙稀聚氧化 丙烯喪段共聚物例wPhmmie。於此此較佳者為甘油-月桂 酸酯及聚山梨酸酯。 ”抗氧化劑"一詞意指醫藥可接受助劑用以將有益藥 定化以對抗降解作用例如氧化作用者。抗氧化劑包括， 不限於’生育酴(維生㈣’抗壞血酸，抗壞血酿基標摘 酸醋，丁基化經基菌㈣，丁基化經基甲I，和沒食子酸 丙S旨:較佳的抗氧化劑決定於溶解度及抗氧化劑用以保護 有盈藥劑在較佳媒液内對抗降解或化學變化之效率。於此 李又佳者為抗壞血醯基棕櫚酸酯。 調配物之製備 本發明係有關穩定非水性單相生物相容性黏稠媒液复心 狗懸浮有益藥劑且在體溫以低流速長時間地均句配送= 62309-960316.doc -17- 1292716 生物相容 劑之調配 益藥劑。本發明也有關含有經均句懸浮在該單相 性黏稠媒液内且在體溫下長時期穩定的有益藥 物0 可用本發明予以調配的有益藥劑之例子包括具有生物活 性或可用來治療疾病或其它病理學狀況的肽類或蛋白質。 彼等=括’但不限於’促腎上腺激素，A管收縮素、❻ 11，前房鈉尿肽，蚕素，血管舒緩激肽，降血鈣素，小腦 肤（cerebellin) ’強哪肽Ν，α和p腦内啡，内皮素 (end〇rphin) ’腦啡肽，上皮細胞生長因子，^曲，印 泡促性腺素釋放肽’甘丙胺素（gaUnin)，騰高金糖激素， GLP-1，促性腺激素釋放因子，g〇sereHn，生長因子釋放 肽，histrelin，人類生長激素，胰島素，干擾素， leuprolide，LHRH，腸動素，naf贿Ηη，神經加壓素，催 產素，弛缓素，體抑素，物質P，腫瘤壞死因子， triptorelin，後葉加壓素，生長激素，神經生長因子，血 液凝結因子，ribozymes，及反義寡核甞酸。上述的類似 物，衍生物，拮抗劑，激動劑和醫藥可接受鹽也可以使 用0 可用於本發明調配物和方法中的有益藥劑可用其鹽形 式，較佳者醫藥可接受之鹽，來使用。可用的鹽係諳於此 技者所已知者且包括與無機酸，有機酸，無機鹼或有機鹼 的鹽。 在非水性溶劑内不易溶的有益藥劑較適用於本發明中。 。曰於此技者可以容易地根據彼等的溶解度而決定何種化合 62309-960316.doc •18- 1292716 物可以使用。有益藥劑的用量可依該化合物的效力，要處 治的病況，化合物溶解度，預期劑量與給藥持續期等而變 異。（參看，例如，Gilman，et. al，The pharmac〇1〇gical Basis 〇f Therapeutics，7th ed (199〇)和 Remingt〇n，
Pharmacological Sciences，18th ed (199〇)，彼等的揭示内 容皆併於本文作為參考）。 思外地發現使用穩定非水性單相生物相容性黏稠媒液可 支曰加有盈藥劑的穩定性。例如，從圖丨和2可看出者，人類 生長因子經發現在含聚乙烯基吡咯酮/pEG ; plur〇nic ;和 甘油-月桂酸酯/乳酸月桂基酯/聚乙烯基吡咯酮等的調配物 中可在37 C下穩定超過12週。圖1顯示出用逆相HpLC測得 之穩定性結果。圖2顯示出用粒度排阻層析術測得之穩定 性結果。 一般而έ ’穩定非水性單相生物相容性黏稠媒液可經由 將乾（低溫含量）成分置於乾盒内或其它乾燥狀況下組合再 於南溫，較佳者約40至約70°C摻合使彼等液化而製備成。 然後使液體媒液冷卻到室溫。使用差示掃描熱量測定法驗 證該媒液確更單相。該黏稠媒液的最後濕含量為<2%。 通常，本發明穩定調配物可經由將該媒液與有益藥劑在 乾燥狀況下組合再於真空高溫，較佳者約4〇至約7〇〇c之下 摻合彼4以將該有益藥劑均勻地分散在整個媒液内。然後 讓調配物冷卻到室溫而製備成。 經發現在调配之前將有益藥劑乾燥可增進調配物的穩定 性0 62309-960316.doc -19- 1292716 此外也發現加入抗氧化劑，例如生育酚，抗壞血酸，抗 壞血醯基棕櫚酸酯，丁基化經基茵香驗，丁基化經基甲 苯，和沒食子酸丙酯，可在滅菌中減少降解產物（如，不 穩定的化學中間體）之形成。 方法論 我們發現使用黏稠媒液的穩定非水性有益藥劑調配物可 . 經由將该黏稠媒液所用的諸成分在乾燥狀況下組合並於高 溫下換合彼等使其液化形成一單相。在單相黏稠媒液形成 之後’將該媒液冷卻到室溫。在高溫真空下混合加入有益 _ 藥劑以將其均勻地分散在黏稠媒液内。 我們對彼等有益藥劑調配物，例whGH_配物經由對彼 等施以加速老化試驗而檢驗其穩定性。結果顯示彼等調配 物可在長時間内保持穩定。 我們也將有益藥劑，如人類生長因子和溶菌酶，的調配 物懸浮在根據本發明製得之各種非水性單相黏稠媒液内， 然後對其實施高溫加速老化以檢驗穩定性。測量諸調配物 的穩定性。彼等研究的結果證明彼等調配物在37。〇貯存條鲁 件可保持大約或超過一年之穩定性。 我們也檢驗依本文所述製得之有益藥劑調配物在25百 萬電得加馬照射後的穩定性。結果顯示彼等調配，物在彼種. 照射後可保持化學和物理穩定性。 方法 下面諸方法係經用來實施後面實施例中的研究。 1·製備蛋白質粉末 62309-960316.doc -20- 1292716 人類生長激素（得自例如，BreasGen Limited，蝴仙‘ Australia) ’ . 將活性劑重調於去離子水中。使用Amicon Diafi,超濾 臈（刀子篁截止值10,000)對含括性劑的溶液進行緩衝劑交 換。 使用Yamato小型喷霧乾燥機將透濾過的活性劑溶液喷霧 乾燥。透過旋風阱將粉末收集在收集容器内。噴霧乾燥過 的粉末之所有處置都是在用氮氣抽氣過的乾盒内進行。對 產生的粉末以粒度排阻層析術和逆相層析術分析粒度和分鲁 布’濕含量，蛋白質含量與穩定性。 經由添加糖（例如蔗糖或甘露糖醇）或多元醇（例如乙二 醇，甘油，葡萄糖和葡聚糖）係已知可將某些蛋白質所具 構象（conformation)穩定化者。 2·黏稠媒液之製備 我們發現經由將諸成分組合及在高溫下將彼等摻合使其 液化形成單相可製備穩定單相生物相容性黏稠媒液。差示 掃描熱量測定法掃描顯示出一譜峯，證明為一單相。該混鲁 合係在真空下完成的以去除粉末產生的經捕獲空氣氣泡。 混合器為一種雙螺旋葉混合器（D I T ),，以約4〇 rpm的速度 運轉。可以使用更高的速度但沒有需要用到。 若要製備三成分黏稠媒液時，可先在混合器經加熱的缽 中加入溶劑部份，接著加入界面活性劑。最後加入聚合 物’並混合諸成分直到得到溶液（單相）為止。於混合中施 加真空以去除空氣氣泡。於高溫下從缽中分配該溶液，並 62309-960316.doc -21 - 1292716 使其冷卻到室、人〃 、 ^ 皿於冷部時該媒液展現出增加的黏度。兩 、刀矛單成刀型喊膠可用相同的方法製成。 3·有益藥劑調配物之製備 要IHf調配物時’係將單相黏稠媒液加熱後，與稱取量 的有益藥劑在真空下摻合。該有益藥劑係與單相黏稠媒液 以與製備媒液時相同的方式，使用雙螺旋葉混合器（或其 匕類似的此合器）摻合的。混合速度為4〇至12〇 rpm，約15 刀知或到獲得均勻分散液為止。從混合器取出所得混合 物，封裝在乾燥容器内，並使其冷卻到室溫。 4·儲器之製備 於植入式藥物輸送裝置（如美國專利申請序號〇8/595,761 中所揭示者，其併於本文作為參考）的儲器内填充恰當的 hGH調配物。將調配物填充到鈦儲器内並用聚合物塞子封 阻住每一端。然後將填充好的儲器封裝在㈧匕化丨丨袋子内 再放置於穩定性檢驗烘箱内。 必須提及者在彼等裝置所含儲器内的調配物係與外面環 境完全隔離的。 5·逆相 HPLC (RP-HPLC) 所有穩定性hGH樣品都以逆相HPLC (RP-HPLC)檢定蛋 白質含量與化學穩定性。諸分析係用經冷藏的自動取樣器 (4°C )在Hewlett Packard HP_ 1090系統上進行。所用的層析 條件如下所列。 62309-960316.doc -22- 1292716 表1 RP-HPLC層析條件 說明 蜂_ 管柱 流速 偵檢 移動相 梯度 J.T. Baker-C 18, 4.6x250 毫升 1.0毫升/分 214 奈米(nm)
A:0.1%TFA/水 B:0.1%TFA/乙腈 時間 ％ A %B ~0 65 35~ 5 50 50 45 35 65 50 30 70 55 65 35 製備hGH參比標準溶液並從280奈米吸光度測量值計算 其蛋白質含量。將代表樣品中預期hGH濃度的80%，100% 和120%之此溶液的三種稀釋液於每一測量之前與之後以 雙重樣測定並用以計算該樣品的總蛋白質含量。 6.粒度排阻層析術（SEC) 對所有hGH穩定性樣品以粒度排阻層析術檢定其蛋白質 含量與高分子量降解產物。在Hewlett Packard HP-1090系 統上用冷藏自動取樣器（4°C )實施分析。所用層析條件列於 下面。 表2 SEC層析條件 說明 參數 管柱 TSK-2000SWXL 流速 0.5毫升/分 偵檢 214 奈米(nm) 移動相 25mM填酸納，100mM氣化納，pH7.0 製備一 hGH參比標準溶液且從280奈米吸光度測量值計 62309-960316.doc -23- 1292716 算其蛋白質含量。用代表樣品中預期hGH濃度的80%， 100%和120%之此溶液的三種稀釋液於每一測量之前與之 後以雙重樣測定並用以計算樣品的總蛋白質含量。經由面 積歸一計算高分子量降解產物的量。 下面諸實施例係提出以闡明本發明但其無意視存在任何 方面限制本發明範圍。 實施例1 非水性單相黏稠媒液之製備 非水性單相黏稠媒液可係下述製備且列於下面表中 A·將甘油-月桂酸酉旨（Danisco Ingredients，New Century, Kansas)(25克）在65°C溶於乳酸月桂基酯（ISP Van Dyk Inc·， Belleville，NJ)(35克）中。加入聚乙烯基吡咯酮C30 (BASF， Mount Olive，NJ)(40克）並在雙螺旋葉混合器（D.I.T.)内以 約40 rpm摻合該混合物到達到單相為止。經由對混合室施 加真空以去除捕捉於其中的空氣氣泡。從混合器取出該單 相媒液並使其冷卻到室溫。 B.將甘油-月桂酸酯（Danisco Ingredients，New Century， Kansas)(25克）在65°C溶於乳酸月桂基酯（ISP Van Dyk Inc·， Belleville，NJ)(35克）。加入聚乙烯基吡咯酮C17 (BASF， Mount Olive，NJ)(40克）並在雙螺旋葉混合器（D.I.T.)内以 約40 rpm摻合該混合物到呈單相為止。對混合室施加真空 以去除捕獲在内的空氣氣泡。從混合器取出單相媒液，並 使其冷卻到室溫。 C_將聚乙烯基吡咯酮C30 (BASF，Mount Olive，NJ)(50克）在 62309-960316.doc -24- 1292716 約65°C下溶於聚乙二醇400 (Union Carbide)(50克）内直到 形成單相溶液為止。 D·將聚乙烯基吡咯酮 C17 (BASF，Mount Olive，NJ)(50 克） 在約65°C下溶於聚乙二醇400 (Union Carbide)(50克）内到 形成單相溶液為止。從混合器取出該單相媒液，並使其冷 卻到室溫。 E·將聚乙烯基吡咯酮C17 (BASF，Mount Olive，NJ)(50克）在 約65°C下溶在蓖麻油（Spectrum，Gardena，CA)中到形成單 相溶液為止。從混合器取出該單相媒液，並使其冷卻到室 溫。 F.將聚乙烯基吡咯酮C17 (BASF，Mount Olive, NJ)(50克）在 約65 °C下溶在辛酸（Spectrum，Gardena，CA)中到形成單相 溶液為止。從混合器取出該單相媒液，並使其冷卻到室 溫。 G·將聚乙烯基吡咯酮 C17 (BASF，Mount Olive，NJ)(50克） 在約65 °C下溶於油酸（Spectrum，Gardena，CA)中到形成單 相溶液為止。從混合器取出該單相媒液，並使其冷卻到室 溫。 H. 將聚乙浠基p比洛嗣 C17 (BASF，Mount Olive，NJ)(50 克） 在約65°C下溶於甘油（Baker，NJ)(65%)中到形成單相溶液 為止。從混合器取出該單相媒液，並使其冷卻到室溫。 I. 將 Cremophor EL (乙氧化蓖麻油）（BASF，Mount Olive， NJ)(5%)溶於蓖麻油（Spectrum，Gardena，CA)(70%)中，並 加入聚乙烯基吡咯烷酮C17 (BASF，Mount Olive，NJ)(25%) 62309-960316.doc -25- 1292716 再以約40 rpm混合溶解以形成一單相媒液。從混合器取出 該單相媒液，並使其冷卻到室溫。 J.將 Pluronic 105 (BASF，Mount Olive，NJ)加熱混合到約 65 °C予以熔化止。從混合器取出該單相媒液，並使其冷卻到 成分比例 聚合物 成分 界面活性劑 溶劑 比例 在低切速率下 的黏度(泊） PVP GML LL 53:5:42 25,000 PVP GML LL 55:10:35 50,000 PVP GML LL 50:15:35 7,000 PVP LA 60:40 PVP Ceraphyl 50 LA 60:10:30 PVP 油酸 50:50 30,000 PVP 辛酸 55:45 7,000 PVP 聚山梨酸酯80 50:50 PVP PEG 400 50:50 PVP 蓖麻油 50:50 Pluronic 105 100 1，000,000 PVP 甘油 50:50 5?000 其中： GML=甘油-月桂酸酉旨 LL =乳酸月桂基酯 PVP=聚乙烯基吡咯烷酮C3 0 LA =月桂醇 PEG=聚乙二醇400 實施例2 hGH之製備 62309-960316.doc -26- 1292716 A.以喷霧乾燥製備 將經束結乾燥的 hGH (BresaGen Limited，Adelaide， Australia)重調於150毫升去離子水中。此儲液含有1050毫 克hGH。使用Amicon Diaflo®超濾膜（分子量截止值10,000) 完成緩衝液交換。將超濾小室連接到一裝有5mM磷酸鹽緩 衝液（pH 7)的輔助儲器内。小室的流體體積，以及hGH濃 度於用磷酸鹽緩衝液置換賦形劑時保持固定。 使用Yamato小型喷霧乾燥器將經透濾的蛋白質溶液（溶 液中的蛋白質濃度約2%)喷霧乾燥。喷霧乾燥器上的設定 如下：抽出壓經固定調整到1.3公斤力/平方厘米，入口溫 度120°C，溶液流速2·5 (約3毫升/分）。粉末經透過一旋風 器阶收集在收集容器内。喷霧乾燥粉的所有處置都是在用 氮氣抽取過的乾燥盒（％ RH: 1-4%)進行。懸浮媒液的水含 量皆列於下表中。 表4 懸浮媒液的水含量 媒液 媒液在TO的水含量 % w/w 媒液在37°C 12週後的水 含量％ w/w Pluronic 105 0.25 0.4 GML/LL/PVP 1.5 1.3 PVP/PEG 2.0 2.0 其中： GML=甘油-月桂酸ί旨 LL =乳酸月桂基酯 PVP=聚乙稀基口比口各烧酉同C30 62309-960316.doc -27- 1292716 PEG=聚乙二醇400 實施例3 hGH調配物之製備 稱取一份單相黏稠媒液（9克）並加熱到60 °C。將hGH (BresaGen Limited，Adelaide，Australia)(l 克）加到媒液内並 混合1 5分鐘。於真空下去除從粉末加入的空氣氣泡以完成 混合。 稱取約10毫克經喷霧乾燥的hGH粉末（根據測定出的水 含量與鹽含量再計算粉末中的hGH含量）並與100微升媒液 在55-65°C下混合（每一媒液3份樣品）。在將粉末混合到懸 浮媒液中要特別小心以達到在媒液中的最大粒子均勻分 散。 所有步驟都在乾燥箱内完成。用10毫升釋放速率緩衝液 溶解所得懸浮液並以粒度排阻與逆相層析術分析。使用經 喷霧乾燥的hGH粉末作為對照樣。 表5 以粒度排阻層析術測量hGH懸浮液在37°C下的穩定性 時間 週 喷霧乾燥 粉-80°C %LS PVP/PEG 400 懸浮液 %LS GML/LL/PVP 懸浮液 %LS Pluronic 105 懸浮液 %LS 0 96±1 88±6 92±2 87+7 1 99±8 81±2 94±3 93±3 2 99±3 83±1 97±1 94±1 3 97±1 84±2 95±2 95±3 4 95±2 82±8 94±4 93±5 7 95±4 76±3 93±4 88±2 12 97±4 79+3 97 土 1 95±6 62309-960316.doc -28- 1292716 每一數據點代表從三個分開的管瓶所採三份個別樣品之平 均值±相對標準偏差。 表6 以逆相層析術測量hGH懸浮液在37°C下的穩定性 時間 週 喷霧乾燥 粉 _80〇C %LS PVP/PEG 400 懸浮液 %LS GML/LL/PVP 懸浮液 %LS Pluronic 105 懸浮液 %LS 0 104±1 99±3 99±2 89±7 1 104±8 78±2 98±3 96土6 2 104±4 73±3 95±1 96 土 1 3 104±2 78土4 97±3 97±4 4 100±2 74土10 93土4 96 土 4 7 108±5 72±4 96±2 94±2 9 102±3 66±3 92 土 3 93±2 12 101±2 66±1 89±2 92±5 每一數據點代表從三個分開的管瓶所採三份個別樣品之平 均值±相對標準偏差。 實施例4 儲器之準備 釋放速率型態 於植入式藥物輸送裝置（如在美國專利申請序號 08/595,761中所揭示者，其併於本文作為參考）所含鈦儲器 系統分別組裝一滲透引擎，活塞，與速率控制膜。用恰當 量的黏稠媒液調配物填充該等儲器並用一流動柱塞予以封 蓋。將該系統置於37°C水浴中，並使其釋放調配物一段長 時間。每星期採取釋出物質樣品兩次。使用逆相HPLC完 成釋出物的檢定。將每一系統所得有益藥劑濃度換算成釋 出量/天。該有益藥劑係發現具有從植入式藥物輸送裝置 62309-960316.doc -29- 1292716 出來之零級釋放。如圖3至8所示者。 實施例5 hGH在非水性黏稠媒液調配物中的穩定性 依上文所述製備10% w/w hGH/媒液調配物。將諸調配 物依下表所示高溫與時間貯存於控溫烘箱内施以加速老 化0 表7 媒液 時間(時） 溫度 %LS by SEC %LS by RP-HPLC Pluronic 105 0 50°C 98±3 101 士 3 Pluronic 105 1 50°C 98±3 101±4 Pluronic 105 2 50°C 100±1 102±3 Pluronic 105 4 50°C 101±3 105±3 GML/LL/PVP 0 65〇C 99 土 3 101±3 GML/LL/PVP 1 65〇C 93±6 97±6 GML/LL/PVP 2 65〇C 91±5 95±5 GML/LL/PVP 4 65〇C 95±3 98±3 每一數據點代表取自三個分隔的管瓶之三份個別樣品所得 平均值±相對標準偏差。 其結果，如呈於下表中者，證明這些調配物都能以每一 情況中保持hGH的穩定性。於各情況中，保留有至少70% 的 hGH。 表8 從非水性懸浮液的hGH回收率
媒液_%LS，RP-HPLC_%LS，粒度排阻 HPLC PVP/PEG 400 99+3% 88+6% GML/LL/PVP 99±2% 92±2%
Pluronic 105 89±7% 87±7% 62309-960316.doc -30- 1292716 每一數據點代表取自三個分開管瓶的三份個別樣品所得平 均值±相對標準偏差。 °/oLS* %標記強度=(測量所得蛋白質含量+理論蛋白質含 量）Χ100% 上述進行本發明各實施例的方式之修改可由諳於此技者 依循本文所列述的本發明教導獲得明白。上述諸實施例皆 非限制性者，而僅是本發明的範例，本發明範圍係由下面 申請專利範圍所界定。 【圖式簡單說明】 圖1顯示出本發明hGH調配物在37°C以逆相HPLC測定出 穩定性。 圖2顯示出本發明hGH調配物在37°C以粒度非阻層析術 測出之穩定性。 圖3顯示出1〇。/0 (w/w)經喷霧乾燥的溶菌酶在本發明調配 物中的平均釋放速率（微升/天）。 圖4顯示出10% (w/w)經喷霧乾燥的hGH在甘油_月桂酸 酉旨/月桂基乳酸S旨/聚乙烯基p比略酮媒液中之平均釋放速率 (微升/天）。 圖5顯示出10 %溶_酶在月桂醇/聚乙浠基p比嘻燒酮媒液 之平均釋放速率（微升/天）。 圖ό顯示出2 5 %溶卤酶在甘油·月桂酸酯/月桂基乳酸醋/ 聚乙烯基吡咯烷酮媒液中。 圖7顯示出3 3 %溶菌酶在甘油·月桂酸酯/月桂基乳酸醋/ 聚乙烯基吡洛烧酮媒液中的平均釋放速率（微克/克）。 62309-960316.doc -31- 1292716 圖8顯示出45%溶菌酶在甘油-月桂酸酯/月桂基乳酸酯/ 聚乙烯基吡咯烷酮媒液中的平均釋放速率（微克/克）。 62309-960316.doc 32-

Claims (1)

  1. 1292716 十、申請專利範圍： κ 一種穩定非水性單相生物相容性黏稠媒液，其能夠懸浮 有益藥劑及在體溫且以低流速均勻地配送該有益藥劑一 段長時間，其中該有益藥劑係選自由肽、蛋白質、核甞 酸、激素、病毒、抗體及其醫藥可接受之鹽所組成之 群，且該媒液包含： 選自由多羥基醇、多羥基醇的聚合物、碳酸伸丙酯、 月桂醇、及多經基醇的酯所組成之群之溶劑，· 選自由乙氡化蓖麻油、聚山梨酸酯、飽和醇的醚、及 聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物所組成之群之界面活 性劑；及 選自由聚酯、吡咯酮、不飽和醇的酯或醚，及聚氧化 乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物所組成之群之聚合物， 其中諸成分的比例係在下述範圍：溶劑，約30〇/❶至約 5〇〇/° ;界面活性劑，約5%至約20% ;及聚合物，約5%至 約 60%。 2·根據申請專利範圍第丨項之媒液，其中溶劑、界面活性 劑、與聚合物不屬相同類別。 3·根據申請專利範圍第2項之媒液，其中該聚合物為聚乙 烤基P比"各嗣’該界面活性劑為gml，且該溶劑為乳酸月 桂基酯。 4·根據申請專利範圍第2項之媒液，其中該聚合物為聚乙 稀基被洛嗣，該界面活性劑為聚山梨酸酯，且該溶劑為 乳酸月桂基酯。 62309-960316.doc 1292716 5. 6. 根據申請專利範圍 根據申請專利範園員之媒’夜’其包括-抗氧化劑。 自下列所成μ合之中Γ!液’其中該抗氧化劑係選 基棕櫚酸賴，丁“’生月酚’抗壞血酸’抗壞血醯 沒食子酸丙s旨/域菌㈣’丁基化經基曱苯，與 i疋非水性黏稠醫藥組合物，其包括 至少—種有益藥劑，其中該至少_種有益藥劑係選自 ，蛋白貝、核甞酸、激素、病毒、抗體及其醫藥可 接受之鹽所組成之群，及 非水性單相生物相容性黏稠媒液，該醫藥組合物能 句在長時間内以低流速均勻地被配送該非水性單相生物 相容性黏稠媒液包括： 込自由乳酸月桂基酯、具有分子量為約2〇〇至約6〇〇之 聚乙一 g予、辛酸、蓖麻油、碳酸伸丙酯及月桂醇所組成 之群之溶劑； 選自由多羥基醇的酯、乙氧化蓖麻油、聚山梨酸酯、 飽和醇的酯或醚及聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物所 組成之群之界面活性劑；及 選自由聚酯、吡咯酮、不飽和醇的酯或醚及聚氧化乙 烯聚氧化丙烯嵌段共聚物所組成之群之聚合物， 其中諸成分的比例係在下述範圍··溶劑，約30%至約 50% ;界面活性劑，約5%至約20% ;及聚合物，約5%至 約 60%。 8 ·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該醫藥組 62309-960316.doc 合物具有在體溫下的長時 9.根據申請專利範圍第7項較 。 0.1%(w/w)之有益藥劑。之商藥組合物 1〇·根據申請專利範圍第7項之較^ 10% (w/w)之有益藥劑。W樂組合物 11 ·根據申請專利範圍第 闲乐/項之醫筚 劑為蛋白質。 糸、、且合物 12 ·根據申請專利範圍第7 礼固罘7項之醫 定至少約2個月。 樂、、且合物 其包括至少約 其包括至少約 其中該有益藥 其在65 °C下穩 13·根據申請專利範圍第7項 定至少約3個月。 _樂級合物，其在37°C下穩 14. 根據申請專利範圍第7項之較 定至少約一年。 面’、組合物，其在37°C下穩 其經調適用於 15. 根據^專利範圍第7項之醫藥組 植入式藥物輸送裝置内。 16·根據申請專利範圍第7 其中該媒液包 、、酋樂組合 括一抗氧化劑。 勿 17.根據申請專利範圍第7項之醫藥 藥劑，其在摻加到該醫藥組合物’其包括一有益 度。 之則係經乾燥到低濕 18_根據申請專利範圍第7項之 穩定性。 且Q物，其在滅菌後具 I9. 一種製備如申請專利範圍第丨項 、斤述I疋單相黏稠媒液 之方法’其包括下列步驟：⑴將諸成分於高溫乾燥條件 62309-960316.doc I292716 下摻合使彼等液化，及（2)使步驟（1)所得液體冷卻到室 溫。 20· 一種製備如申請專利範圍第7項所述穩定醫藥組合物之 方法其包括將该單相黏稍媒液與有益藥劑置於乾燥條 件下組合並在高溫真空下將彼等摻合以將該有益藥劑均 勻地分散在該媒液内，及使該醫藥組合物冷卻到室溫。 21.根據申請專利範圍第2〇項之方法，其中有至少約〇.以 (w/w)該有益藥劑係經懸浮在該媒液内。 22_根據申請專利範圍第2〇項之方法，其中有至少約 (w/w)該有益藥劑係經懸浮在該媒液内。 23·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係投給患有可經由給用一有益樂劑予以減輕的狀 的患者。 24·根據申請專利範圍第以項之醫藥組合物，其中該給藥 非經腸給藥。 、σ μ 其中該給藥係 25.根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物， 長期連續給藥。 26·根據中請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該給藥係 使用植入式藥物輸送系統完成的。 ^ 27. 根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該給藥係 連續一段選自下列所成組合中之時間：約3個月，約6個 月，與約12個月。 28. 根據中請專利範圍第27項之醫藥組合物，其中該 使用植入式藥物輸送系統完成的。 62309-960316.doc 1292716 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 62309-960316.doc
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4931282B2 (ja) * 2000-10-02 2012-05-16 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
KR20050088196A (ko) * 2002-12-19 2005-09-02 알자 코포레이션 안정한 비수성 단일 상 겔 및 이식가능한 장치로부터전달하기 위한 이의 제형
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20050008661A1 (en) 2003-03-31 2005-01-13 Fereira Pamela J. Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles
KR20060017749A (ko) 2003-03-31 2006-02-27 알자 코포레이션 내압 소멸 수단을 갖는 삼투성 펌프
US20050118206A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US7772182B2 (en) * 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
US20060141040A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US8052996B2 (en) 2005-02-03 2011-11-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
WO2006084139A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Intarcia Therapeutics, Inc. An implantable interferon-containing device
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
PL2359808T3 (pl) 2006-08-09 2013-10-31 Intarcia Therapeutics Inc Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe
IL290847B2 (en) 2007-04-23 2024-11-01 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and their uses
HUE043228T2 (hu) 2007-06-22 2019-08-28 Univ Texas Stabil szubmikron peptid vagy protein részecskék képzése vékonyfilm fagyasztással
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CA2743789C (en) 2008-11-16 2017-10-31 Board Of Regents, The Univesity Of Texas System Low viscosity highly concentrated suspensions
RU2753280C2 (ru) 2009-09-28 2021-08-12 Интарсия Терапьютикс, Инк. Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства
PL2547323T3 (pl) 2010-03-17 2016-07-29 Novaliq Gmbh Kompozycja farmaceutyczna do leczenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN109260193A (zh) 2011-05-25 2019-01-25 诺瓦利克有限责任公司 基于半氟化烷烃类的外用药物组合物
DK2714008T3 (en) 2011-05-25 2017-03-13 Novaliq Gmbh PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR APPLICATION ON NAIL
WO2013063284A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Onclave Therapeutics Antibody formulations and methods
BR112014017719A8 (pt) 2012-01-23 2017-07-11 Novaliq Gmbh Composições de proteína estabilizada baseadas em alcanos semifluorados
US10449164B2 (en) 2012-09-12 2019-10-22 Novaliq Gmbh Methods of treating ocular disorders using semifluorinated alkanes
ES2621226T3 (es) 2012-09-12 2017-07-03 Novaliq Gmbh Composiciones de alcanos semifluorados
US10273298B2 (en) 2013-07-23 2019-04-30 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN107920884B (zh) 2015-06-03 2021-08-27 因塔西亚制药公司 植入物放置和移除系统
WO2017055453A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds for ophthalmic administration
CN108348777B (zh) 2015-09-30 2020-04-28 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USRE50060E1 (en) 2016-06-23 2024-07-30 Novaliq Gmbh Topical administration method
JP7012075B2 (ja) 2016-09-22 2022-01-27 ノバリック ゲーエムベーハー 眼瞼炎の治療に使用するための医薬組成物
WO2018055101A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
WO2018129058A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug
PL3612228T3 (pl) 2017-04-21 2024-04-08 Dermaliq Therapeutics, Inc. Kompozycje jodu
EP3621601A1 (en) 2017-05-12 2020-03-18 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
WO2019063551A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Novaliq Gmbh OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING LATANOPROST FOR USE IN THE TREATMENT OF OCULAR DISEASES
WO2019068763A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Novaliq Gmbh OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING F6H8
JP7353292B2 (ja) 2018-03-02 2023-09-29 ノバリック ゲーエムベーハー ネビボロールを含む医薬組成物
WO2020064549A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Novaliq Gmbh Lipid barrier repair
JP7292567B2 (ja) 2018-09-27 2023-06-19 ダーマリック セラピューティクス， インコーポレーテッド 局所日焼け止め製剤
EP4406533A3 (en) 2018-10-12 2024-10-09 Novaliq GmbH Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
JP2023515918A (ja) 2020-01-13 2023-04-17 デュレクト コーポレーション 不純物が低減された徐放性薬物送達システム及び関連の方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2528516A1 (de) † 1974-07-05 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
JPS5788115A (en) * 1980-10-06 1982-06-01 Miles Lab Stable non-aqueous solution of tetracycline antibiotic salt
DE3320583A1 (de) † 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
US5385738A (en) * 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
JPS61189230A (ja) * 1985-02-19 1986-08-22 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
GB8528959D0 (en) * 1985-11-25 1986-01-02 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
JPH0720866B2 (ja) † 1987-05-15 1995-03-08 三生製薬株式会社 エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤
US5756450A (en) * 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
JP2794022B2 (ja) † 1988-11-11 1998-09-03 三生製薬株式会社 ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
JPH03236317A (ja) † 1989-12-06 1991-10-22 Sansei Seiyaku Kk ドパミン誘導体含有経皮用製剤
US5733572A (en) † 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
EP0520119A1 (de) † 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
WO1993009763A1 (en) † 1991-11-15 1993-05-27 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with pvp having an enhanced drug dissolution rate
US5314685A (en) † 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
WO1994021262A1 (en) † 1993-03-17 1994-09-29 Alza Corporation Device for the transdermal administration of alprazolam
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
WO1995001167A2 (en) † 1993-06-25 1995-01-12 Alza Corporation Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system
AU679793B2 (en) † 1993-09-29 1997-07-10 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer
US5869088A (en) * 1994-10-24 1999-02-09 Nikken Chemicals Co., Ltd Transdermal administration preparation of a 9-aminocyclopenta (b) quinoline
US5736159A (en) † 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
SK282121B6 (sk) * 1995-06-06 2001-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický prostriedok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo inhibítora proteinázy
US6572879B1 (en) † 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
DK0836506T4 (da) † 1995-06-07 2012-01-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Transdermalt plaster til indgivelse af 17-deacetyl norgestimat alene eller i kombination med et østrogen
US5906830A (en) † 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5766620A (en) † 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
ES2227707T3 (es) † 1996-07-15 2005-04-01 Alza Corporation Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina.
ATE229817T1 (de) † 1996-10-24 2003-01-15 Alza Corp Penetrationsfördernde substanzen für die transdermale verabreichung von wirkstoffen, vorrichtungen und verfahren zur herstellung
DE19646392A1 (de) † 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
CA2591581C (en) * 1996-12-20 2013-01-29 Alza Corporation Gel composition and methods
US20020039594A1 (en) † 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
SI9700186B (sl) † 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin

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Publication number Publication date
TW200730199A (en) 2007-08-16
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EP1152749A2 (en) 2001-11-14
WO2000045790A3 (en) 2000-12-07
AR029613A1 (es) 2003-07-10
AU3481600A (en) 2000-08-25
CA2361424A1 (en) 2000-08-10
EP1666026B1 (en) 2011-12-21
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NO20013861D0 (no) 2001-08-08
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ATE537811T1 (de) 2012-01-15
KR100858856B1 (ko) 2008-09-17
NZ513441A (en) 2004-01-30
EP1666026A3 (en) 2007-08-08
PT1666026E (pt) 2012-03-15
IL144755A0 (en) 2002-06-30
JP2002536315A (ja) 2002-10-29
DE60027272T2 (de) 2007-01-25
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HK1041451A1 (en) 2002-07-12
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WO2000045790A2 (en) 2000-08-10
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KR20010101842A (ko) 2001-11-14
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