ES2621226T3 - Composiciones de alcanos semifluorados - Google Patents

Abstract

Una composición líquida estable que comprende un ácido graso poliinsaturado o un derivado del mismo disuelto, dispersado o suspendido en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado de la fórmula F(CF2)n(CH2)mH o de la fórmula F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F donde n, m, y o son números enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20, y donde el vehículo líquido carece sustancialmente de agua.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones de alcanos semifluorados Campo de la invencion

La presente invencion esta en el campo de las composiciones que comprenden ingredientes farmaceuticamente activos propensos a la oxidacion, espedficamente las composiciones que se basan en alcanos semifluorados. En particular, las composiciones de la presente invencion pueden ser composiciones oftalmicas topicas utiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares.

Antecedentes de la invencion

La estabilidad de un compuesto farmaceutico activo durante el almacenamiento en una variedad de condiciones es generalmente de preocupacion durante el desarrollo de una formulacion para el compuesto. Este aspecto es especialmente relevante para las formulaciones lfquidas de compuestos que son sensibles y/o propensos a la descomposicion a traves de rutas de oxidacion. Se esta convirtiendo aun mas relevante hoy conforme los pafses con clima caliente y moderadamente humedo (es decir, pafses de la zona IVb de la ICH) estan llegando a ser cada vez mas importantes para las compares farmaceuticas de modo que son necesarias nuevas formulaciones de farmacos que tengan en cuenta las temperaturas y humedades mas altas de estos pafses.

La oxidacion se puede promover termicamente, por medio fotoltticamente, o por medios qmmicos. Los compuestos que comprenden sistemas alifaticos de enlace doble son, en particular, sensibles frente a la degradacion por oxidacion, frecuentemente a traves de procesos de cadena de radicales libres con oxfgeno molecular.

Dichos procesos, conocidos tambien como auto-oxidacion, generalmente comienzan a traves de un proceso de iniciacion en el cual se genera un radical libre (por ejemplo, a traves de la abstraccion de un atomo de hidrogeno por un radical iniciador), seguido por las etapas de propagacion que implican oxfgeno y moleculas compuestas adicionales. La terminacion puede ocurrir cuando dos productos radicales se acoplan. Los compuestos que comprenden configuraciones alifaticas de enlace doble que estabilizan el radical libre como los sistemas de polieno interrumpidos por metileno de los derivados de lfpidos poliinsaturados son generalmente, mas susceptibles a la auto- oxidacion. Estos y otros procesos de oxidacion pueden conducir facilmente, con el tiempo, a la formacion y acumulacion de productos de reaccion indeseables y farmaceuticamente ineficaces. Algunos de los degradantes pueden ser daninos o toxicos.

El uso de excipientes antioxidantes y/o estabilizadores sigue siendo una de las primeras estrategias para atenuar o para prevenir la oxidacion de dichos compuestos y para aumentar la vida util de almacenamiento. Los antioxidantes tipicos son hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en ingles), acido ascorbico, derivados de tocoferol, etc. Muchos antioxidantes actuaran como secuestradores de radicales libres; y actuan eliminando los radicales libres e inhibiendo los procesos de cadena. Los excipientes que pueden actuar como quelantes de iones metalicos, por ejemplo, acido etilen diamino tetraacetico (EDTA, por sus siglas en ingles) tambien se pueden usar para limitar el efecto de impurezas de metal pesado traza que pueden tambien catalizar las reacciones de oxidacion. La encapsulacion o blindaje de los compuestos sensibles a la oxidacion, tal como con liposomas o ciclodextrinas tambien son metodos conocidos para la prevencion de la degradacion.

Una medida adicional para prevenir la degradacion oxidativa de dichos compuestos sena la eliminacion del oxfgeno disuelto en el vetuculo lfquido a traves de la purga con un gas inerte, por ejemplo, con nitrogeno. Este es, sin

embargo, un proceso intensivo y no rentable, y requiere, ademas, atencion especial durante las etapas de

procesamiento adicionales y con el envasado para prevenir la reintroduccion de atmosfera.

Los acidos grasos poliinsaturados (abreviados frecuentemente como PUFA, por sus siglas en ingles) son una clase de compuestos que son propensos a la degradacion oxidativa. Estos incluyen los acidos grasos omega, tales como los acidos grasos omega-3 (tambien conocidos como acidos grasos w-3 o acidos grasos n-3) y los acidos grasos omega-6 (tambien conocidos como acidos grasos w-6 o acidos grasos n-6). Estos son acidos grasos esenciales porque estan disponibles unicamente a traves de la ingestion dietetica, y porque estan implicados en muchos procesos y funciones metabolicos humanos. Como tales, se han implicado como beneficiosos en el tratamiento o profilaxis de una amplia variedad de diferentes afecciones de salud.

Por ejemplo, se ha encontrado que estos compuestos son utiles para el tratamiento topico y la prevencion de

patologfas oculares tales como la enfermedad de ojo seco (DED, por sus siglas en ingles). La DED, tambien

conocida como queratoconjuntivitis seca o smdrome del lagrimal disfuncional, es un trastorno multifuncional de la pelfcula del lagrimal y la superficie ocular que resulta en malestar, alteracion visual, y frecuentemente incluso en un dano de la superficia ocular. La perdida de la estabilidad dinamica de la estructura, composicion, volumen y distribucion, asf como el aclaramiento de la pelfcula del lagrimal puede conducir al desarrollo de DED.

Un ciclo de inflamacion es uno de los procesos clave que mantiene y progresa potencialmente la afeccion del ojo seco. Se ha encontrado que los acidos grasos omega, en relacion a sus propiedades anti-inflamatorias, se han encontrado reducen la severidad de la DED y sus smtomas y mejoran la secrecion del lagrimal. Los acidos grasos

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omega-3, en particular, se han asociado con la modulacion de la produccion de prostaglandinas eicosanoides anti- inflamatorias e inmunomoduladoras tales como PGE1. Tambien se han implicado en la supresion de la expresion de citoquinas pro-inflamatorias tales como IL-1 y TNF-a, que estan asociadas con la enfermedad de ojo seco.

La formulacion de dichos ingredientes activos propensos a la oxidacion en las composiciones oftalmicas topicas, tales como las gotas para los ojos, puede sin embargo ser desafiante. Las opciones de excipientes, y, por lo tanto, de los antioxidantes y estabilizadores que se pueden usar son mas limitadas debido a la incompatibilidad, toxicidad o a la pobre tolerancia con la superficie ocular. Al mismo tiempo, sin embargo, la minimizacion de la degradacion (que da lugar a cambios de color de la preparacion, precipitacion de materiales insolubles, etc.) llega a ser mas aguda.

Las composiciones que comprenden los acidos grasos omega para el tratamiento topico de la afeccion de ojo seco y sus smtomas son, sin embargo, conocidas en la tecnica. La intolerancia gastrointestinal que resulta de la ingestion oral de grandes cantidades de estos acidos grasos como suplementos (y efecto de absorcion sistemica) se puede evitar con la administracion directa y local de estas moleculas activas en la superficie del ojo.

Por ejemplo, Remogen® Omega (comercializada por TRB Chemedica International S.A.), es una preparacion oftalmica comercialmente disponible que comprende los acidos grasos omega que se indicaron para las afecciones del ojo seco. Segun se describio en su informacion del producto, la preparacion es un hidrogel hipotonico que contiene acido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en ingles) y acido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en ingles), vitamina E antioxidante (acetato de tocoferilo), las sustancias emolientes carbopol 980, glicerol, pemulen, e hidroxido de sodio, fosfato disodico, y agua destilada. La composicion de hidrogel por si misma se describe como una microemulsion, con una dispersion de moleculas lipfdicas (acidos grasos y vitamina E). El producto se envasa en forma de envases de dosis unica envasados en una bolsa de aluminio, con la recomendacion de desechar el producto inmediatamente despues de usarse. Con respecto a la estabilidad, el almacenamiento se sugiere que sea en un refrigerador de 2-8°C, con una vida util de almacenamiento de 3 meses si esta almacenado, por debajo de 25°C, sin refrigerar. Debido a su pobre estabilidad termica, el producto se envfa en una cadena fna, es decir, transportado en contenedores refrigerados y almacenado en el almacen y en la farmacia bajo refrigeracion. Por lo tanto, el envfo es costoso y requiere un esfuerzo sustancial en terminos de monitorizacion de temperatura y de logfstica.

Similar, si no el mismo tipo de composiciones oftalmicas de hidrogel, tambien se describen en el documento US 2012/0010280. Se describe que los acidos grasos estan en disolucion en el antioxidante acetato de tocoferilo, con el acetato de tocoferilo presente en cantidades hasta de 75% en peso de la mezcla aceitosa. Estos se dispersan como gotitas aceitosas en el hidrogel. Se encontro que las emulsiones acuosas que comprenden una combinacion de acidos grasos omega-3 y omega-6, y surfactantes (por ejemplo, Tween 80), Glucam E-20, y una gota de vitamina E como un antioxidante eran pobremente adaptadas para mantener la estabilidad de los acidos grasos omega se proponen en el documento WO 2006/007510. Debera observarse, sin embargo, que los sistemas de emulsion en base a hidrogeles, con sus propiedades de y bioadhesivas generalmente incrementadas, pueden incurrir, despues de la instilacion y tambien durante su tiempo de contacto en la superficie ocular, en la sensacion de un cuerpo extrano irritante y en una vision borrosa. Dependiendo tambien del grado de su viscosidad, estos pueden ser mas diffciles de dispensar y de administrar.

En general, una de las desventajas principales de las formulaciones en base al sistema de emulsiones es que, en contraste con los sistemas monofasicos, los sistemas de emulsion pueden ser mas complejos y diffciles de fabricar, especialmente en forma esteril. Con frecuencia, no son facilmente esterilizables por tratamiento termico sin impacto negativo en sus propiedades ffsicas. Las emulsiones son tambien intrmsecamente inestables, y podnan separarse las fases con el tiempo o fluctuar en condiciones de almacenamiento. Estas, como con todos los sistemas con base acuosa, tambien son mas propensas a la contaminacion microbiana durante el uso. El procesamiento aseptico de las emulsiones es complejo, costoso, y esta asociado con riesgos de fracaso mas altos, es decir contaminacion microbiana.

Los derivados de retinoides (Vitamina A) son otra clase de compuestos de hidrocarburo que comprenden altos niveles de poliinsaturacion, y que son tambien propensos a la degradacion a traves de rutas de oxidacion. Los derivados retinoides incluyen retinol, retinal, acido retinoico, tretinoma, isotretinoma, alitretinoma, y derivados relacionados. Los derivados de la vitamina A se han usado para el tratamiento de la inflamacion en relacion con la cornea, conjuntiva y con otros tejidos mucosales y epiteliales, que incluyen afecciones como la enfermedad de ojo seco.

El documento US2012/0095097, por ejemplo, describe composiciones oftalmicas acuosas que comprenden vitamina A, al menos 0,4% p/v de polioxietilen polipropilen glicol y trometamol. Los antioxidantes tales como dibutilhidroxitolueno y acetato de a-tocoferol, tambien pueden estar presentes en estas composiciones. Estas composiciones se basan en micelas de vitamina A, que esta presumiblemente protegida y estabilizada por el surfactante no ionico polioxietilen polipropilen glicol. Estas composiciones no se conservan como tales.

En principio, estas preparaciones requerinan, si se presentaran en contenedores de multiples dosis que son en principio mas rentables y mas convenientes para los pacientes que los viales de un solo uso, conservacion con el fin asegurar su calidad microbiologica. Lo mismo sena aplicable a todas las preparaciones de base acuosa. Al mismo

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tiempo, sin embargo, los conservantes que se pueden usar en formulaciones oftalmicas son potencialmente daninos para el ojo, en particular para la superficie ocular, y se deberan evitar especialmente en el contexto de la enfermedad de ojo seco. Al menos en los primeros anos, las formulaciones de multiples dosis para la administracion oftalmica tuvieron que conservarse usando un conservante fisiologicamente aceptable con el fin de reducir el riesgo de contaminacion microbiana e infeccion.

La mayona de los conservantes son, sin embargo, problematicos para los pacientes con DED ya que tienen un potencial para afectar negativamente la superficie ocular, contrarrestando asf el intento terapeutico. Esto es particularmente relevante para los pacientes con smtomas de moderado a severo de la enfermedad de ojo seco quienes pueden requerir el uso frecuente para el alivio del smtoma, asf como los pacientes que requieren multiples medicamentos topicos conservados.

Como una alternativa, los contenedores de dosis unica son la opcion principal para la administracion de formulaciones sin conservantes tales como los usados para el producto Remogen® Omega. Estos son, sin embargo, menos rentables y convenientes para el manejo por el paciente que la botella de multiples dosis convencional. Mientras las formulaciones oftalmicas utilizan conservantes "evanescentes" como el clorito sodico o perborato de sodio, los cuales pueden convertirse en iones no toxicos y agua despues de la instilacion y ponerse en contacto con la pelfcula del lagrimal tambien pueden ser una opcion, estos todavfa pueden ser irritantes para los pacientes especialmente aquellos con enfermedad severa que pueden no tener suficiente volumen de lagrima para degradar eficazmente los conservantes.

El documento WO 2011/073134 describe composiciones farmaceuticas topicas oftalmicas que comprenden macrolidos inmunosupresores tales como ciclosporina A y alcanos semifluorados, para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca. Los alcanos semifluorados en las composiciones descritas sirven como vetuculos lfquidos adecuados para suministrar el agente farmaceutico terapeutico al ojo, y en particular tienen una alta capacidad para disolver los compuestos pobremente solubles extremadamente desafiantes tales como la ciclosporina. Sin embargo, no se menciona la capacidad de los alcanos semifluorados para estabilizar los compuestos sensibles a la oxidacion durante un penodo de tiempo prolongado.

Es, por lo tanto, un objetivo de la presente invencion proporcionar una nueva composicion que comprende uno o mas compuestos activos que comprenden mas de un alifatico doble propenso a la oxidacion, y que al mismo tiempo aborde y supere varios problemas y al menos una de las limitaciones o desventajas asociadas con las formulaciones de la tecnica anterior. En un aspecto espedfico, es un objetivo de la invencion proporcionar una composicion oftalmica para el tratamiento o para la prevencion de una afeccion o enfermedad tal como el ojo seco o las afecciones relacionadas con la inflamacion del tejido ocular. En un aspecto adicional, es un objetivo de la invencion proporcionar un metodo para estabilizar un compuesto activo con mas de un enlace doble alifatico propenso a la oxidacion que no exhiba una o mas de las desventajas de la tecnica anterior. Los objetivos adicionales de la invencion llegaran a estar claros en base a la siguiente descripcion, ejemplos, y reivindicaciones de la patente.

Resumen de la invencion

En un primer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion lfquida estable que comprende un acido graso poliinsaturado o derivado del mismodisuelto, dispersado o suspendido en un vehfculo lfquido que comprende un alcano semifluorado de la formula F(CF2)n(CH2)mH o de la formula F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, donde n, m, y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20. El vetuculo lfquido carece sustancialmente de agua.

En una de las realizaciones, la composicion de la invencion comprende un derivado ester de acido graso poliinsaturado. Se prefiere ademas que el acido graso poliinsaturado o el derivado sea seleccionado de un acido graso omega-3 u omega-6 o de un derivado, tal como un ester de acido graso omega-3 u omega-6, o una mezcla de los mismos. En una realizacion preferida adicional, dichos acidos grasos omega-3 u omega-6 se seleccionan del acido docosahexaenoico o del acido eicosapentaenoico y de derivados ester de los mismos.

En un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso de dichas composiciones como un medicamento, donde el medicamento se puede administrar de manera topica al ojo o al tejido oftalmico, y/o donde el medicamento se puede usar para el tratamiento de una afeccion o de una enfermedad de un ojo o de un tejido oftalmico tal como afecciones inflamatorias del tejido oftalmico o de la queratoconjuntivitis seca (ojo seco).

En aun un aspecto adicional, la invencion proporciona un metodo para estabilizar un acido graso poliinsaturado o derivado del mismo, en particular un derivado ester que comprende la etapa de disolver, dispersar, suspender el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo en un vetuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado de la formula F(cF2)n(CH2)mH o de la formula F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F, donde n, m, y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20, y donde el vetuculo lfquido carece sustancialmente de agua. En una de las realizaciones preferidas, el acido graso poliinsaturado es un acido graso omega-3 o un omega-6 o un derivado ester de los mismos.

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Descripcion detallada de la invencion

En un primer aspecto, la invencion proporciona una composicion Ifquida estable que comprende un acido graso poliinsaturado o derivado del mismo. La composicion se caracteriza ademas porque el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo se disuelve, se dispersa o se suspende en un vetuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado segun se define en la reivindicacion 1 y se explica adicionalmente a continuacion.

Tal y como se usa en la presente memoria, un compuesto activo se refiere a cualquier tipo de compuesto farmaceuticamente, nutraceuticamente activo, o de otra manera promotor de la salud o derivado que es util en la prevencion, diagnostico, estabilizacion, tratamiento, o - generalmente hablando- en la gestion de una afeccion o de una enfermedad. Una cantidad terapeuticamente efectiva se refiere a una dosis, concentracion o contenido que es util para producir un efecto farmacologico, nutraceutico o de otra manera promotor de la salud o de apoyo deseado.

Los compuestos activos con mas de un enlace doble alifatico propenso a la oxidacion son generalmente susceptibles a la degradacion y al deterioro con el tiempo y con el almacenamiento. Los enlaces dobles alifaticos de estos compuestos se caracterizan en configuraciones que son particularmente propensas a experimentar las reacciones de oxidacion, dando lugar a la formacion de subproductos y perdida cuantitativa del compuesto activo con el tiempo. La presente invencion proporciona metodos para estabilizar dichos compuestos activos frente a la oxidacion, particularmente, la oxidacion que puede ocurrir y/o que se puede promover por medios termicos, fotolfticos o qmmicos, y en la presencia de oxfgeno como puede estar presente en la atmosfera o como introducido en un ambiente inicialmente inerte con el tiempo.

Tal y como se usa en la presente memoria, un enlace doble alifatico se refiere a un enlace doble de carbono- carbono (C=C). Un compuesto activo con mas de uno de dichos enlaces dobles puede tener al menos dos enlaces dobles alifaticos, en particular en una configuracion donde los enlaces dobles estan separados por un grupo metileno (-CH2-). Uno o mas enlaces dobles alifaticos de los compuestos activos de la invencion pueden estar en la configuracion cis (Z) o trans (E), o combinaciones de los mismas. En una realizacion, el compuesto activo de la invencion comprende un componente estructural de la formula -(HC=CH-CH2- HC=CH)x-,donde x es un numero entero en el intervalo de 2 a 10, en particular de 2 a 5.

Los compuestos activos con mas de un enlace doble alifatico en el cual los enlaces dobles estan separados mediante un grupo metileno puente (tambien referidos comunmente como compuestos que poseen polienos interrumpidos por metileno) incluyen acidos grasos poliinsaturados. Los acidos grasos poliinsaturados son acidos carboxflicos lineales que poseen cadenas de carbono con mas de un enlace doble de carbono-carbono. Estos lfpidos lipofflicos son propensos a la oxidacion, especialmente en la presencia de oxfgeno atmosferico a traves de procesos de auto-oxidacion iniciados por radicales. En una realizacion, las composiciones de la invencion comprenden un acido graso poliinsaturado con un numero de atomos de carbono en el intervalo de C16 a C24. Los derivados de acidos grasos poliinsaturados, tales como esteres y en particular esteres de alquilo estan dentro del alcance de la invencion. Se debera entender dentro del contexto de la presente invencion que una referencia a cualquier acido graso poliinsaturado, o grupo o especie de los mismos, tambien abarca los derivados respectivos, en particular los esteres, incluso si no son mencionados espedficamente.

Los acidos grasos poliinsaturados (abreviados a menudo como PUFA, por sus siglas en ingles) incluyen acidos grasos omega tales como acidos grasos omega-3 (tambien conocidos como acidos grasos u>-3 o acidos grasos n-3) y los acidos grasos omega-6 (tambien conocidos acidos grasos w-6 o acidos grasos n-6). Los ejemplos de acidos grasos omega-3 (tambien conocidos como acidos grasos u>-3 o acidos grasos n-3) incluyen el acido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en ingles), acido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en ingles), acido a-linolenico (ALA, por sus siglas en ingles). Los ejemplos de acidos grasos omega-6 (tambien conocidos como acidos grasos u>-6 o acidos grasos n-6) incluyen acido gama-linolenico, acido linoleico, acido dihomo-gama- linolenico. Los derivados de acidos grasos omega-3 o de acidos grasos omega-6, tales como los derivados de ester o alquilester tambien estan dentro del alcance de la invencion. Los derivados de alquilester particularmente preferidos son el etilester de acido eicosapentaenoico o el etilester de acido docasahexaenoico. Los derivados de acido eicosapentaenoico o acido docosahexaenoico como las resolvinas y las neuroprotectinas tambien son adecuados como compuestos activos dentro del alcance de la invencion.

Como se discutira con mas detalle mas adelante, algunas de las ventajas clave de la presente invencion se proporcionan por la presencia de un alcano semifluorado en la composicion como veldculo lfquido, o parte del vedculo lfquido, para acidos grasos poliinsaturados.

Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados de los cuales algunos atomos de hidrogeno se han reemplazado por fluor. En una modalidad preferida, los alcanos semifluorados (SFA, por sus siglas en ingles) usados en la presente invencion estan compuestos por al menos un segmento de hidrocarburo no fluorado y al menos un segmento de hidrocarburo perfluorado. Particularmente utiles son los SFA que tienen un segmento de hidrocarburo no fluorado unido a un segmento de hidrocarburo perfluorado, segun la formula general F(CF2)n(CH2)mH, o dos segmentos de hidrocarburo perfluorados separados por un segmento de hidrocarburo no fluorado, segun la formula general F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF.

Otra nomenclatura que se usa en la presente memoria se refiere a los SFA mencionados anteriormente que tienen

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dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, donde Rf designa un segmento de hidrocarburo perfluorado, Rh designa un segmento no fluorado. Alternativamente, los compuestos se pueden referir como FnHm y FnHmFo, respectivamente, donde F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y n, m y o es el numero de atomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, F3H3 se usa para el perfluoropropilpropano. Ademas, este tipo de nomenclatura se usa habitualmente para los compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, se debera asumir que F3H3 significa 1- perfluoropropilpropano, en lugar de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2- perfluoroisopropilpropano.

Preferiblemente, los alcanos semifluorados segun las formulas generales F(CF2)n(CH2)mH y F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF tienen tamanos de segmento en el intervalo de 3 a 20 atomos de carbono, es decir, n, m y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20. Los SFA que son utiles en el contexto de la presente invencion tambien se describen en los documentos EP-A 965 334, EP-A 965329 y EP-A 2110126, la descripcion de estos documentos se incorpora en la presente memoria.

En una realizacion adicional, las composiciones de la invencion comprenden un alcano semifluorado segun la formula F(CF2)n(CH2)mH, donde n y m son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20. En otra realizacion particular, n es un numero entero del intervalo de 3 a 8 y m es un numero entero del intervalo de 3 a 10. En aun otra realizacion particular, el alcano semifluorado es un compuesto segun la formula F(CF2)n(CH2)mH donde n es un numero entero del intervalo de 6 a 20 y m es un numero entero del intervalo de 10 a 20. Lo mas preferiblemente, el alcano semifluorado es un lfquido. Los SFA preferidos incluyen, en particular, los compuestos F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)sH, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)sH, y F(CF2)6(CH2)10H. Los SFA preferidos adicionales incluyen, en particular, F(CF2)8(CH2)-i0H y F(CF2)-i0(CH2)-i2H.

En una realizacion adicional, la composicion puede comprender mas de un SFA. Preferiblemente, las composiciones que comprenden mas de un SFA comprenden al menos uno de los SFA seleccionados de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)aH, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)sH, y F(CF2)6(CH2)10H. En otra realizacion, la composicion comprende al menos dos SFA seleccionados de los compuestos F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, y F(CF2)6(CH2)10H, y por al menos uno de F(CF2)8(CH2)-i0H y F(CF2)-i0(CH2)-i2H. En una de las realizaciones preferidas, la composicion comprende un primer alcano semifluorado de la formula F(CF2)n(CH2)mH, donde n es un numero entero del intervalo de 3 a 8 y m es un numero entero del intervalo de 3 a 10 y un segundo alcano semifluorado de la formula F(CF2)n(CH2)mH donde n es un numero entero del intervalo de 6 a 20 y m es un numero entero del intervalo de 10 a 20.

Segun lo mencionado, las composiciones comprenden un acido graso poliinsaturado o un derivado del mismo, donde el acido graso poliinsaturado o un compuesto derivado del mismo se disuelve, se dispersa o se suspende en un vefuculo lfquido que comprende un SFA que carece sustancialmente de agua. En algunas realizaciones, el vefuculo lfquido que comprende un SFA puede comprender ademas otros lfquidos organicos u otros excipientes, pero carece efectivamente de agua.

Segun una realizacion particular, el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo se puede disolver, esto es, en completa solvatacion o disolucion en un vefuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado. Alternativamente, el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo se puede dispersar o se puede suspender en un vefuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado. Tal y como se usa en la presente memoria, dispersion significa la formacion de un sistema que tiene al menos una fase continua (o coherente) y al menos una fase discontinua (o interna) que se dispersa en la fase continua. El termino dispersion se entiende que incluye los sistemas coloidales en los cuales el compuesto activo se dispersa finamente en la fase lfquida. Tambien se entiende que una suspension es un tipo de dispersion, en la cual la fase dispersada esta en el estado solido. Las suspensiones utiles para practicar la invencion son lfquidos, al menos a temperatura fisiologica, lo que significa que la fase continua es lfquida. Tfpicamente, las suspensiones son lfquidas a temperatura ambiente.

Los SFA lfquidos son qmmicamente y fisiologicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades tfpicas estan en el intervalo de 1,1 a 1,7 g/cm3, y su tension superficial puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo F(CF2)n(CH2)mH son insolubles en agua pero tambien algo anfifflicos, con la lipofilicidad aumentada correlacionada con un aumento de tamano del segmento no fluorado. Los SFA lfquidos de este tipo se estan usando comercialmente para el desdoblamiento y reaplicacion en una retina, para taponamiento a largo plazo como sustituto del humor vftreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophtalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), y como disoluciones de lavado para el aceite de silicio residual despues de una cirugfa vitreo-retiniana. EEsta y otras aplicaciones han establecido a los SFA como compuestos bien tolerados fisiologicamente.

Tambien se ha propuesto que los SFA tienen alta solubilidad para gases tales como oxfgeno, y puedan actuar como portadores de oxfgeno (documento US 6262126). Experimentalmente, se han usado como sustitutos de sangre, como portadores de oxfgeno (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993).

En contradiccion con dichos hechos y ensenanzas, los inventores han encontrado que las composiciones lfquidas

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que comprenden SFA y los compuestos activos sensibles a la oxidacion, tales como los descritos anteriormente, son sorprendentemente estables en ambiente as^ como en condiciones no ideales (como se ilustra adicionalmente por los ejemplos a continuacion).

Los inventores han encontrado que un metodo para estabilizar un compuesto de la invencion puede comprender simplemente la etapa de disolver, de dispersar, o de suspender un compuesto activo de la invencion en un vefuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado, puesto no se requieren antioxidantes adicionales u otros estabilizadores del compuesto activo, como se usan tfpicamente para la formulacion de dichos compuestos. Esta simplificacion puede ser ventajosa para varios usos medicos de la composicion que implican especialmente, la administracion frecuente a tejidos tales como los tejidos oculares o mucosales. Estos tienen generalmente escasa tolerabilidad a una amplia variedad de antioxidantes y estabilizadores y generalmente no se benefician de la exposicion frecuente a dichos excipientes.

En una realizacion, un metodo para estabilizar un acido graso poliinsaturado o un derivado ester del mismo comprende la etapa de disolver, de dispersar o de suspender el acido graso poliinsaturado o un derivado ester del mismo en un vefuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado de la formula F(CF2)n(CH2)mH o de la formula F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, donde n, m, y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20 y donde el vefuculo lfquido carece sustancialmente de agua. En aun otra realizacion adicional, dicho metodo de estabilizacion comprende la etapa de disolver, de dispersar, o de suspender un acido graso poliinsaturado seleccionado de un acido graso omega-3 o un omega-6 o derivados ester, o mezclas de los mismos en un vefuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)8H, y F(CF2)a(CH2)ioH.

Las realizaciones adicionales dentro del alcance de la invencion son composiciones lfquidas estables que consisten esencialmente en uno o mas acidos grasos omega-3 o derivados de los mismos disueltos o dispersados en un alcano semifluorado lfquido de la formula F(CF2)n(CH2)mH o de la formula F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF, donde n, m, y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20 y donde el vefuculo lfquido carece sustancialmente de agua. Las composiciones que no comprenden ningun otro compuesto activo con excepcion del acido graso omega-3 o de los derivados del mismo estan tambien dentro del alcance de la invencion. Se prefieren las composiciones lfquidas estables que consisten en uno o mas acidos grasos omega-3 seleccionados del acido a- linolenico, acido docosahexaenoico, o acido eicosapentaenoico y derivados ester de los mismos, donde el acido graso omega-3 o el derivado ester de los mismos se disuelve o dispersa en un alcano semifluorado de la invencion, por ejemplo, F(CF2)6(CH2)8H. En una realizacion adicional preferida, la composicion lfquida consiste esencialmente en acido docosahexaenoico y/o acido eicosahexaenoico o derivados ester de los mismos disueltos en o dispersados en F(CF2)6(CH2)8H.

En una realizacion particular, las composiciones lfquidas que comprenden al menos dos o mas alcanos semifluorados comprenden ademas uno o mas acidos grasos omega-3 o derivados de acidos grasos omega-3, y/o acidos grasos omega-6 o derivados del acido graso omega-6.

Las composiciones lfquidas pueden comprender el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo disuelto, dispersado o suspendido en un vefuculo lfquido que comprende un alcano semifluorado como se ha descrito previamente, donde el vefuculo lfquido carece sustancialmente de agua puede comprender al menos aproximadamente 0,01-10% en peso del compuesto activo. Preferiblemente, las composiciones comprenden al menos aproximadamente 1% en peso del compuesto activo en relacion al peso de la composicion, tal como aproximadamente 2% en peso o mas, o al menos 5% en peso.

Las composiciones de la presente invencion son utiles como medicamentos, en particular como medicamentos administrados topicamente a un ojo o tejido oftalmico, a la piel, o a la mucosa bucal, anal, vaginal, o nasal.

El componente SFA del vetuculo lfquido de estas composiciones presenta propiedades que los hacen particularmente idoneos para aplicaciones oftalmicas. Muchos de los SFA como se definen en la presente memoria tienen indices de refraccion cercanos al agua. En una de las realizaciones espedficas, la invencion, por lo tanto, se practica con un SFA cuyo mdice de refraccion es de 1,29 a 1,35, y en particular de aproximadamente 1,30 a aproximadamente 1,35 a 20°C.

Ademas, los SFA segun la invencion presentan una humectacion notable y un comportamiento de diseminacion por el cual se pueden diseminar rapidamente y con eficacia sobre la superficie de la cornea y conjuntiva. La humectacion significa la capacidad de un lfquido de establecer y mantener contacto con una superficie solida, resultando de interacciones intermoleculares cuando los dos se ponen en contacto entre sf El equilibrio entre las fuerzas adhesivas y cohesivas determina el grado de humectacion. Cuanto mas altas sean las fuerzas adhesivas comparadas con las fuerzas cohesivas, mas se diseminara una gota del lfquido a lo largo de la superficie del material solido. Inversamente, fuerzas cohesivas muy altas dentro del lfquido haran que la gota forme una esfera, evitando asf el contacto con la superficie. Similarmente, la diseminacion puede tambien ocurrir en la interfase de dos lfquidos que se ponen en contacto entre sf

Una medida para la humectacion y diseminacion es el angulo de contacto 0. El angulo de contacto es el angulo en el cual la interfase del lfquido-vapor converge con la interfase solido-lfquido o lfquido-lfquido. La tendencia de una gota

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a diseminarse aumenta al disminuir el angulo de contacto. Asf, el angulo de contacto proporciona una medida inversa de la humectabilidad.

Un angulo de contacto bajo de menos de 90° indica alta humectabilidad y/o diseminacion, mientras que un angulo de contacto mas alto indica humectabilidad y diseminacion baja. Una humectacion y diseminacion perfectas resultan en un angulo de contacto de 0°, tambien descrito como angulo de contacto no mensurable.

Los SFA segun la invencion presentan una humectacion excelente de varias superficies. Por ejemplo, el angulo de contacto tanto de F4H5 como F6H8 en comprimidos comprimidos bien de cloruro de trospio o fenofibrato (150 mg de la sustancia de farmaco comprimidos a 15-20 kN en comprimidos de 13 mm de diametro) no es mensurable, es decir ah hay humectacion perfecta. Se observa que el fenofibrato es un ejemplo de un compuesto hidrofobico, pobremente soluble en agua, mientras que el cloruro de trospio es hidrofflico y soluble en agua. Para comparacion, el angulo de contacto del agua purificada en el comprimido de fenofibrato fue determinado como 92,5°, es decir, el comprimido fue pobremente humedecido por el agua.

Ademas, los SFA segun la invencion tambien son capaces de formar gotitas muy pequenas cuando son dispensados de un gotero tal como un gotero para el ojo. Sin desear ser limitado por la teona, se cree que el tamano pequeno de la gotita es un resultado de una interaccion de las propiedades unicas de los SFA en terminos de su densidad, viscosidad, y tension superficial. En cualquier caso, se cree que para la administracion topica en un ojo una gota o volumen pequeno de administracion es altamente ventajoso ya que la capacidad del saco lacrimal de aceptar y retener fluido es extremadamente limitada. De hecho, es muy comun que la administracion de una formulacion de gotas para el ojo convencional basada en agua o aceite de lugar inmediatamente a una descarga de una fraccion sustancial de la medicina administrada, asf como algo de fluido de lagrima. Al mismo tiempo, existe un riesgo que algo de la dosis administrada sea tomada sistemicamente a traves del conducto nasolacrimal.

La invencion tambien proporciona un medio para formular las composiciones oftalmicas no acuosas que son microbiologicamente estables. Las composiciones oftalmicas acuosas son propensas a la contaminacion bacteriana. En comparacion, los SFA segun la invencion tienen propiedades bacteriostaticas y no apoyan el crecimiento microbiano. Por lo tanto, es posible formular composiciones oftalmicas sin conservantes que son mas tolerables para muchos pacientes que padecen afecciones oculares que son exacerbadas facilmente por los conservantes u otros excipientes que puedan irritar con la exposicion repetida.

Las composiciones de la invencion son, de esta manera, muy convenientes para la administracion topica en un ojo o tejido oftalmico. El tejido oftalmico incluye cualquier superficie de la anatomfa del ojo que esta, o puede estar (es decir por medios no quirurgicos) topicamente expuesta. Preferiblemente, las composiciones se administran en la cornea o conjuntiva. Las composiciones tambien se administran preferiblemente en los margenes superiores o inferiores del parpado, en los conductos de la glandula meibomiana, en las pestanas o en cualquier area de la anatoirna del ojo o parpado.

En particular, se contempla que estas composiciones se pueden usar para el tratamiento de una afeccion o enfermedad de un ojo o tejido oftalmico, tal como las afecciones inflamatorias del tejido oftalmico o queratoconjuntivitis seca (ojo seco) o smtomas o afecciones asociadas con el mismo. De acuerdo con una realizacion de la invencion, una composicion que consiste en un alcano semifluorado de la formula F(CF2)n(CH2)mH, donde n es un numero entero del intervalo de 3 a 8 y m es un numero entero del intervalo de 3 a 10, y opcionalmente uno o mas excipientes adicionales se puede usar como una medicina en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca (ojo seco) o de un smtoma o afeccion asociada con la misma.

La queratoconjuntivitis seca es una enfermedad o afeccion compleja, multifacetica como se ha descrito anteriormente. La DED acuoso-deficiente, DED evaporativa estan dentro del alcance de la queratoconjuntivitis seca y forman subtipos espedficos de la misma. El smdrome de Sjogren, insuficiencia de la glandula lacrimal, la enfermedad de la glandula meibomiana y la disfuncion de la glandula de meibomiana, y otras afecciones tambien estan asociadas con la queratoconjuntivitis seca, siendo causas directas o indirectas de la misma, y se pueden tratar con la composicion de la invencion.

Las enfermedades de la glandula meibomiana abarcan una amplia gama de trastornos de la glandula meibomiana incluyendo neoplasia y trastornos congenitos. La disfuncion de la glandula meibomiana, por otra parte, se entiende que es anormalidades de las glandulas meibomianas que a menudo se caracterizan por las obstrucciones del conducto de la glandula y/o cambios (cualitativos y/o cuantitativos) de las secreciones de las glandulas. En general, las afecciones o los estados de la enfermedad que causan o dan lugar a un suministro anormal, reducido o incrementado de lfpidos a la pelmula lagrimal pueden dar lugar a la queratoconjuntivitis seca y a los smtomas asociados con la misma.

Los smtomas de la queratoconjuntivitis seca incluyen una sensacion seca, de picor, aspera o arenosa en el ojo; sensacion de un cuerpo extrano; dolor o malestar; escozor o quemazon; picor; parpadeo incrementado; fatiga del ojo; fotofobia; vision borrosa; enrojecimiento; descarga de mucosa; intolerancia a las lentes de contacto; lagrimeo de reflejo excesivo. Ademas de los smtomas de la queratoconjuntivitis seca segun lo descrito, los pacientes con disfuncion de la glandula meibomiana tambien pueden experimentar smtomas que incluyen picor, enrojecimiento, hinchazon, dolor o malestar, la acumulacion de descarga o formacion de costra espedficamente en los margenes de

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los parpados. Se entiende que no todos los pacientes que padecen queratoconjuntivitis seca presentan todos los smtomas simultaneamente. Por lo tanto, actualmente no existe un conjunto uniforme de criterios para diagnosticar la enfermedad. Tambien se entiende que los pacientes pueden padecer uno o mas subtipos de queratoconjuntivitis seca, o una o mas afecciones o vfas de la enfermedad que causan queratoconjuntivitis seca. Es, sin embargo, importante observar que, dentro del alcance de la presente invencion, puede abordarse cualquiera de los aspectos, smtomas o consecuencias patofisiologicas de la enfermedad de ojo seco.

Las composiciones de la invencion tambien pueden comprender uno o mas compuestos activos y/o excipientes adicionales como sean requeridos o utiles. En una realizacion, las composiciones de la invencion pueden comprender ademas un compuesto anti-inflamatorio seleccionado del grupo de NSAID, corticoesteroides, e inmunomoduladores. En particular, dichas composiciones pueden ser utiles como un medicamento para la administracion topica en un ojo o en un tejido oftalmico, especialmente como medicamentos para el tratamiento de afecciones inflamatorias del tejido oftalmico o de la queratoconjuntivitis seca (ojo seco), o un smtoma o afeccion asociada a la misma. Los inmunomoduladores preferidos son inhibidores de calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrolimus) o inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus). Los NSAID preferidos incluyen flurbiprofeno, diclofenac, indometacina, bromfenac, nepafenac, quetoprofeno, y quetorolac y sales y derivados de los mismos. Los corticoesteroides preferidos incluyen prednisolona, loteprednol, dexametasona, hidrocortisona, rimexolona, fluorometolona y sales y derivados de los mismos. Estos compuestos activos adicionales preferiblemente tambien se disuelven o se dispersan en un alcano semifluorado ffquido de la invencion.

En otra realizacion, las composiciones de la invencion tambien pueden comprender ademas uno o mas flavan-3-oles tales como catequinas. La catequina o los isomeros de catequina (por ejemplo, epicatequina) y los derivados (por ejemplo, derivados ester de catequina) son particularmente preferidos.

En terminos de excipientes adicionales, si existen, especialmente preferidos son aquellos que son biocompatibles y son tolerados por el ojo, y los cuales son ffquidos y/o solubles y miscibles en SFA. En particular, los excipientes se seleccionan preferiblemente de ffpidos, aceites, lubricantes, vitaminas lipofflicas, agentes de viscosidad, antioxidantes, surfactantes y mezclas de dos o mas de los mismos.

Los ejemplos de ffpidos y excipientes aceitosos potencialmente utiles y que se pueden incluir en las composiciones de la invencion incluyen aceites de triglicerido (por ejemplo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de ricino, aceite de almendras dulces), aceite mineral (por ejemplo, petrolato y parafina ffquida), trigliceridos de cadena media (MCT, por sus siglas en ingles), acidos grasos aceitosos, miristato de isopropilo, alcoholes grasos aceitosos, esteres de sorbitol y acidos grasos, esteres de sacarosa aceitosa, esteres de colesterol aceitoso, esteres de cera aceitoso, glicerofosfoffpidos, esfingoffpidos, o cualquier sustancia aceitosa que sea tolerada fisiologicamente por el ojo. Cualquier excipiente aceitoso, sintetico, semisintetico o natural que mimetice o sea estructuralmente analogo o relacionado con los componentes encontrados naturalmente en la capa lipfdica de la peffcula del lagrimal estan tambien dentro del alcance de la invencion.

Los ejemplos de excipientes de vitaminas lipofflicas potencialmente utiles incluyen la vitamina E (por ejemplo, a- tocoferol) y sus derivados (por ejemplo, tocotrienoles) y esteres (por ejemplo, acetato de tocoferol o tocoferol TPGS). En una realizacion, las composiciones ffquidas de la invencion pueden comprender ademas al menos un excipiente de vitamina lipofflica que sea totalmente solubilizado.

Los ejemplos de lubricantes y/o de agentes de viscosidad potencialmente utiles incluyen carboximetil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, glicerol, alcohol polivinffico, polietilen glicol, propilen glicol, acido hialuronico, hidroxipropil guar.

En una de las realizaciones, la composicion de la invencion carece de surfactantes. En una realizacion alternativa, y dependiendo del ingrediente activo espedfico que se formulara, se puede incorporar una cantidad pequena de un surfactante fisiologicamente aceptable. Los excipientes surfactantes potencialmente utiles incluyen en particular surfactantes no ionicos o ffpidos anfifflicos. Los surfactantes que se consideran potencialmente utiles incluyen tiloxapol, poloxameros tales como Pluronic F68LF o Lutrol F68, Pluronic L-G2LF y Pluronic L62D, polisorbatos tales como polisorbato 20 y polisorbato 80, derivados del aceite de ricino de polioxietileno, esteres de sorbitan, estearatos de polioxilo, y las mezclas de dos o mas de los mismos.

La composicion puede por supuesto comprender otros excipientes segun lo requerido o util tales como acidos, bases, electrolitos, tampones, solutos, estabilizadores, sinergistas, y - sf se requiere en un caso particular - un conservante. En una de las realizaciones, sin embargo, la composicion carece de conservantes.

Las composiciones se pueden formular para ser administradas como una disolucion ffquida, gel, suspension, o pulverizacion. Se pueden preparar por las tecnicas comunmente conocidas para la fabricacion de dichas soluciones ffquidas, geles, suspensiones, o pulverizaciones.

Ademas, la invencion proporciona un kit farmaceutico que comprende la composicion como se ha descrito anteriormente y un contenedor que alberga la composicion. Preferiblemente, el contenedor que contiene la composicion tiene un medio dispensador tal como un dispositivo de goteo adaptado para administrar topicamente la composicion al ojo de un paciente.

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Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invencion; sin embargo, estos no deben ser entendidos como restriccion del alcance de la invencion.

Ejemplos

Ejemplo 1

Las disoluciones de los esteres de acidos grasos omega-3, etilester de acido eicosapentaenoico (EPA-EE) y etilester de acido docosahexenoico (DHA-EE), se prepararon en F(CF2)6(CH2)8H a concentraciones de 1,0% en peso y 5,0% en peso.

Tambien se prepararon disoluciones que conteman una mezcla de 1% en peso de cada uno de DHA-EE y EPA-EE (total 2,0% en peso de compuesto activo) y 5,0% en peso de una combinacion de DHA-EE y EPA-EE, en una relacion de aproximadamente 2:3 en F(CF2)6(CH2)8H. Las disoluciones se utilizaron para rellenar viales con tapas plegables y se almacenaron a 2-8°C, a 25°C/60% RH, y a 40°C/75% RH para el proposito de llevar a cabo un programa de estabilidad de 6 meses. Los resultados obtenidos despues de un penodo de 13 semanas se reportan en la presente memoria.

Se tomaron muestras de los viales a intervalos para el analisis de CG (Veanse las Tablas 1-3 para el resultado) de las composiciones. Los porcentajes restantes de otros componentes detectados por CG (FID) pero no mostrados aqrn en los comprimidos se atribuyen a impurezas ya presentes en las muestras originales del ester graso omega-3 o el vehnculo SFA antes de la formulacion. No se observo ninguna subida en el nivel de impurezas durante el cuso el programa de estabilidad.

No se detectaron cambios observables significativos en el contenido de los esteres de acidos grasos omega-3 bajo todas las temperaturas ensayadas. Los resultados fueron mas o menos comparables tambien a traves de diferentes lotes en todas las condiciones de almacenamiento. En las tablas siguientes, el contenido del ingrediente activo se presenta como porcentaje relativo al contenido inicial.

Tabla 1: Contenido del compuesto activo (%) despues del almacenamiento a 2-8°C

Compuesto Despues de 4 semanas

1,0% en peso EPA-EE

99,6

1,0% en peso DHA-EE

99,5

5,0% en peso EPA-EE

99,9

5,0% en peso DHA-EE

101,5

2,0% en peso EPA-EE/DHA-EE

100,2/99,7

5,0% en peso EPA-EE/DHA-EE

100,3/99,5

Tabla 2: Contenido del compuesto activo (%) despues del almacenamiento a: 25°C/60% RH

Compuesto Despues de 4 semanas Despues de 13 semanas

1,0% en peso EPA-EE

99,6 99,0

1,0% en peso DHA-EE

99,6 99,4

5,0% en peso EPA-EE

99,8 99,5

5,0% en peso DHA-EE

99,8 103,21

2,0% en peso EPA-EE/DHA-EE

100,2/99,6 100,5/98,6

5,0% en peso EPA-EE/DHA-EE

101,1/98,0 103,5/92,6

1 ligero incremento probablemente debido a las impurezas con tiempos de elucion similares DHA-EE

Tabla 3: Contenido del compuesto activo (%) despues del almacenamiento a 40°C/75% RH

Compuesto

1 semana 2 semanas 4 semanas 8 semanas 13 semanas

1,0% en peso EPA-EE

99,6 99,6 99,6 99,4 97,3

1,0% en peso DHA-EE

99,9 99,8 99,8 99,6 99,1

5,0% en peso EPA-EE

99,9 99,9 99,8 99,4 98,7

5,0% en peso DHA-EE

99,9 100,0 100,0 99,9 100,0

2,0% en peso EPA-EE/DHA-EE

101,8/98,2 100,3/99,6 100,5/99,0 100,8/98,3 100,8/98,2

5,0% en peso EPA-EE/DHA-EE

100,9/98,3 101,0/98,0 101,6/96,6 103,1/93,1 105,4/88,4

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

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   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion Ifquida estable que comprende un acido graso poliinsaturado o un derivado del mismo disuelto, dispersado o suspendido en un vehnculo Uquido que comprende un alcano semifluorado de la formula

   F(CF2)n(CH2)mH

   o de la formula

   F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF

   donde n, m, y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20, y donde el vehnculo lfquido carece sustancialmente de agua.
2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, donde el derivado de acido graso poliinsaturado es un derivado ester.
3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o 2, donde el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo es un acido graso omega-3 u omega-6 o derivado de los mismos, o una mezcla de acidos grasos omega-3 u omega-6 o de los derivados de los mismos.
4. 4. La composicion de la reivindicacion 3, donde el acido graso poliinsaturado o derivado del mismo es un acido graso omega-3 o derivado, y donde el acido graso omega-3 o derivado es el unico ingrediente activo en la composicion.
5. 5. La composicion de la reivindicacion 3, donde el acido graso omega-3 se selecciona de acido a-linolenico, acido docosahexaenoico, acido eicosapentaenoico, y derivados ester de los mismos.
6. 6. La composicion de la reivindicacion 3, donde el acido graso omega-3 es un derivado de acido eicosapentaenoico o acido docosahexaenoico o se selecciona de una resolvina o una neuroprotectina.
7. 7. La composicion de la reivindicacion 5, donde el derivado ester del acido graso omega-3 se selecciona de etilester del acido docosahexaenoico o etilester del acido eicosapentaenoico.
8. 8. La composicion de la reivindicacion 4 o 5, que consiste esencialmente en uno o mas acidos grasos omega-3 o derivados ester de los mismos disueltos o dispersados en el alcano semifluorado lfquido.
9. 9. La composicion de la reivindicacion 8, que consiste esencialmente en acido docosahexaenoico y/o acido eicosapentaenoico o derivados alquilester de los mismos disueltos o dispersados en F(CF2)6(CH2)sH.
10. 10. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, que comprende aproximadamente 0,01-10% en peso del acido graso poliinsaturado o derivado del mismo.
11. 11. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde el alcano semifluorado se selecciona de

    F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)bH, F(CF2)b(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)bH, y

    F(CF2)6(CH2)10H, o donde el alcano semifluorado se selecciona de F(CF2)s(CH2)10H y F(CF2)-i0(CH2)-i2H.
12. 12. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, que comprende ademas un lfpido o excipiente aceitoso seleccionado de aceites de triglicerido, aceite mineral, trigliceridos de cadena media, acidos grasos aceitosos, miristato de isopropilo, alcoholes grasos aceitosos, esteres de sorbitol y acidos grasos, esteres de sacarosa aceitosa, esteres de colesterol aceitoso, esteres de cera aceitoso, glicerofosfolfpidos, y esfingolfpidos.
13. 13. La composicion de las reivindicaciones 1 a 3, 5 u 11, que comprende ademas un compuesto anti-inflamatorio seleccionado del grupo de NSAID, corticoesteroides e inmunomoduladores.
14. 14. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, para uso como un medicamento.
15. 15. La composicion para uso como un medicamento segun la reivindicacion 14, donde el medicamento se administra topicamente en un ojo o tejido oftalmico, en la piel, o en la mucosa bucal, anal, vaginal, o nasal.
16. 16. La composicion para uso como un medicamento segun la reivindicacion 14 o 15, donde el medicamento se usa para el tratamiento de una afeccion o de una enfermedad de un ojo o tejido oftalmico, tal como afecciones inflamatorias del tejido oftalmico o queratoconjuntivitis seca (ojo seco) o smtomas o afecciones asociadas con las mismas.
17. 17. Un metodo para estabilizar un acido graso poliinsaturado seleccionado de un acido graso omega-3 u omega-6 o derivados ester de los mismos, o mezclas de los mismos, que comprende la etapa de disolver, dispersar o suspender el acido graso poliinsaturado en un vehfculo lfquido que comprende un alcano semifluorado de la formula

    F(CF2)n(CH2)mH

    o de la formula

    F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF

    donde n, m, y o son numeros enteros seleccionados independientemente del intervalo de 3 a 20 y donde el vehfculo Kquido carece sustancialmente de agua.

    5 18. El metodo de la reivindicacion 17, donde el alcano semifluorado se selecciona de F(CF2)4(CH2)5H,

    F(CF2)4(CH2)aH, F(CF2)4(CH2)bH, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF2)6(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)bH, y F(CF2)6(CH2)ioH; o donde el alcano semifluorado se selecciona de F(CF2)s(CH2)ioH y F(CF2)io(CH2)i2H.