TWI289559B

TWI289559B - Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Info

Publication number: TWI289559B
Application number: TW089109971A
Authority: TW
Inventors: Emelen Kristof Van; Bruyn Marcel F L De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2007-11-11
Also published as: AR033334A1; US20050096378A1; BG106156A; CA2374902C; NZ514993A; US6864273B1; TR200103430T2; ZA200109860B; EA200101236A1; CN1353707A; DK1187829T3; HRP20010868A2; SK285619B6; MXPA01012330A; IL146840A0; PL198552B1; PL352112A1; IL146840A; DE60007124T2; SI1187829T1

Description

[289559 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關具有胃底放鬆作用性質之新穎胺烷基色滿化合物。本發明尚有關製備此等化合物之方法、含該化合物之醫藥組合物及該化合物用為醫藥之济途。結構上相關之胺曱基色滿衍生物揭示於Us_5,541，199 中，為適用為抗精神病劑之選擇性自體受體促效劑。其他對之腦部5-羥基色胺受體具有親和性之結構上相關且因此適用於治療中樞神經系統病變之胺甲基色滿衍生物則揭示於US-5，137,901。 1993年6月16日公告之Ep_0,546,388揭示之結構上相關之胺曱基色滿衍生物對5111^型之腦部5-羥色胺受體及〇2型多巴胺受體具有親和性。1994年12月Μ日公告之EP-0,628,310涵括以相同之胺曱基色滿衍生物於抑制 HIV蛋白酶上之用途。 1974年7月18日公告之DE-2,400,094揭示具有降低血壓活性之1-〇[2-(1，4_苯並二畤烷-2-基)-2-羥乙基]-4·六氫吡啶基-2-苯並咪唑咁酮。 1980年6月26曰公告之DE-2,852,945揭示具有抗高血壓活性之苯並二啐烷基羥乙基六氩吡啶基咪啶酮。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1979年1〇月3曰公告之EP_0,004,358揭示適用為抗抑鬱症劑及精神刺激劑之崎環烷基烷基六氫吡啶。 1982年3月24日公告之EP-0,048,218揭示具有抗抑誉症活性之N-噚環烷基烷基六氫吡啶之N-氧化物。 1993年9月2日公告之WO-93/17017揭示作為選擇性血管收縮劑之[(苯並二畤烷、苯並呋喃或苯並派喃）烷胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公楚） 89264A 1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（， f统基.鄉錄，勒於轉與血管放財關之病症， ’例如·偏頭痛、簇集性頭痛及與血管病痛。」995年2月23日公告之w〇 _3837包括亦具有血官收縮活性之二氫苯並唆喃射衍生物。其他、，Ό構上相關之胺甲基色滿衍生物揭示於⑼7年8 月7日Α。之W0.97/28157 ’作為剌於治療變性神經病症之α2-腎上腺素激導性受體拮抗劑。本發明化合物在結構上不同於前述相關技藝已知化合物之處在於R5取代基之性質，在藥理上之相異處則在於意外地發現此等化合物具有胃底放鬆作用性質。此外，本發明化合物另-項有利之醫藥性質在於其血管收縮活性报小或沒有。在用餐期間，胃底（亦即胃的底部）會放鬆且提供一種“貯積槽”功能。進食時胃底之適應性放鬆作用受損之患者會對胃膨脹過度敏感且出現消化不良症狀。因此，咸 k，可使受抽之月底放鬆功能恢復正常之化合物即適用於減輕該消化不良患者之症狀。本發明化合物係有關式（I)化合物

其立體化學異構型、其N-氧化物型、其醫藥上可接受之 •4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I · I — l·---訂 _ — — - — I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 B7 五、發明說明（3 ) 酸加成鹽型、或其四級銨鹽，其中

Aik1為C1-4烷羰基、CM烷羰基C1-4烷基、羰基、羰基CM 烧基、或C〗·6烧一"基’其可視需要經下列基團取代· 羥基、齒素、胺基、羥基C1-4烷基、Cw烷氧基、Cm 烷氧基CV4烷基、CV4烷羰氧基、CV4烷羰氧基Cw烷羰氧基或C3-6環烷羰氧基CN4烷氧羰氧基；

Aik2為Cm烷羰基CM烷基；經下列基團取代之CV6烷二基：羥基、i素、胺基、羥基Ci.4烷基、烷氧基、cv4烷氧基cv4烷基、cv4烷氧羰基、cv4烷羰氧基、Cm烷羰氧基CV4烷氧羰氧基、或C3_6環烷羰氧基cv4烷氧羰氧基；c3.8環烷二基，其可視需要經鹵素、經基、經基-C^烧基、CV4烧氧基、CV4烧氧基 CV4烷基、CV4烷氧羰基、CN4烷羰氧基CV4<烷氧羰氧基、或C3.6環烷羰氧基CV4烷氧羰氧基取代； -ZLZ2-為如下式二價基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -o-ch(r4)-ch2- (a-1)， -o-ch(r4)-ch2-o- (a-2), -o-ch(r4)-ch2-s- ㈣， -o-ch(r4)-ch2-ch2- ㈣， -o-ch(r4)-ch2-ch2-ch2- ㈣， -o-c(r4)=ch- (a-6)， -o-c(r4)=ch-ch2- (a-7)， -o-c(r4)=ch-ch2-ch2- (a-8)，或 -0-CH(R4)-CH=CH- (a-9)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289559 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其中相同或相異碳原子上之一個或二個氫原子可視需要經羥基置換； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R2與R3分別選自：氳、CV6烷基、C3_6烯基、Cw烧氧基、三_甲基、三_曱氧基、產素、羥基、氰基、硝基、胺基、CV6烷羰胺基、CV6烷氧羰基、CV4烷羰氧基、胺羰基、單-或二(CV6烷基)胺羰基、胺基CV6 烷基、單-或二(Cw烷基)胺基CV6烷基、CV4烷羰氧基C^4烷氧羰氧基、或C3_6環烷羰氧基CV4烷氧羰氧基；或當R1與R2位在相鄰碳原子上時，R1與R2可共同形成如下式二價基： -ch2-ch2-ch2- (b-1)， -o-ch2-ch2- (b-6)， -ch2-ch2-ch2-ch2- 0>2)， -o_ch2-ch2-o- (b-7)， -CH2-CHrCH2-CH2-CH2- (b-3)， -o-ch2-ch2-ch2- (b-8)， -CH=CH-CH=CH- (b-4), -o_ch2-ch2-ch2-ch2- ㈣， -o-ch2-o- (b-5)，其中相同或相異碳原子上之一個或二個氫原子可視需要經羥基、CV4烷基或CH2OH置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為氫、CV6烷基、苯甲基、羥基CV4烷基、CV4烷氧基-Cm烷基、CV4烷氧羰基、CV4烷羰氧基CV4烷氧羰基、C3.6環烷羰氧基CV4烷氧羰氧基，或當-Ζ^Ζ2二價基如式(a-6)、（a-7)或(a-8)時，為一個直接鍵結； R6為氳、CV6烷基、CV4烷羰基、0^4烷氧羰基、苯甲基、 CK4烷胺羰基、心.4烷羰氧基(^_4烷氧羰基、或C3_6環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289559 A7 B7 五、發明說明（燒羰氧基CV4烷氧羰氧基；反為如下式基團

\V ,R8 R9、"〆^

N 10 (〇)n

、N N

Vs、iTR7

x(ch2)^S I —N :Ci|2)丨 R7 (c*l) (c-2) (c-3) (c-4) (c-5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中n為1或2 ;P1為0，且p2為1或2 ;或p1為1或2，且p2為0 ; X為氧、硫、NR9或CHN02 ; γ為氧或硫；為氣、C1-6烧基、C3_6壤烧基、苯基或苯甲基；為CK6烷基、c3-6環烷基、苯基或苯甲基；為氰基、CV6烷基、c3.6環烷基、Cw烷氧羰基或胺羰基； R1Q為氫或CV6烷基；或R9與R1G及其所附接之氮原子可共同形成吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎咁基，其可視需要經CV4烷基或Cm烷氧基取代；且 Q為如下式二價基： -CHrCHr (d-1), -co-ch2- (d-6)， -ch2-ch2-ch2- (d-2)， -(ch2)2-co- (d-7)， -ch2-ch2-ch2-ch2- (d-3)， -co-(ch2)2- (d_8)， •CH=CH- (d-4)， •co-ch2-co- (d-9)，中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7

1289559 B7_ 五、發明說明（6 ) -CH2-CO- (d-5)， -CHrCO-CHr (d-10)，其中相同或相異碳原子上一個或二個氫原子可視需要經(^_4烷基、羥基或苯基置換，或 Q為如下式二價基 % ，或 (d-ll) (d-12) 上述定義中採用之鹵素通指氟、氯、溴及碘；CV4烷基指具有1至4個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基，等等；CN6烷基指Cm烷基及具有5或6個碳原子之更高碳數同系物，如，例如：2-曱基丁基、戊基、己基，等等；C3_6環烷基通指環丙基、環丁基、環戊基及環己基，C3.6稀基指具有3至6個碳原子之直鍵與分支鍵未飽和烴基，如··丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；Cle2烷二基指亞曱基或1，2-乙二基；CV3烷二基指含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，如，例如：亞曱基、1，2-乙二基、1，3-丙二基，及其分支異構物；Cw烷二基指含有1 至5個碳原子之二價直鏈或分支鏈烴基，如，例如：亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戍二基’ 及其分支異構物；CV6烷二基包括烷二基及其具有6 個碳原子之更高碳數同系物，如，例如：1，6-己二基，等本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------*---------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 等。"C0"—詞指羰基。 R5部份之一些實例為：

上文採用之“立體化學異構型，，指式⑴化合物可具有之所有可能異構型。除非另有說明或指示，否則化合物之化學式代表所有可能讀化學異構型之混合物，該混合物包含基本分子結構式之所有非對映異構物及對映異構物。更特定言之，立體中心可呈R或&組態；二價環狀（部份）飽和基可呈順式或反式組態。含有雙鍵之化合物可在該雙鍵上具有E或Z-立體化學性。式⑴化合物之立體化學異構型當然涵括在本發明範圍内。式⑴化合物中，二價基-ZlZ2-如式（a-6)、（a-7)或（a_ 8)，取代基R4為連接-AlkLNRLAlkMl5部份之直接鍵結。上述醫藥上可接受之酸加成鹽包括式(I)化合物可以形成之醫療活性無毒性酸加成鹽型。醫藥上可接受之酸加成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8) 鹽宜由適當酸處理該鹼型製得。適當酸包括例如：無機酸如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸、及類似酸類i或有機酸如，例如：乙酸、丙酸、經乙酸、乳酸、丙酮酸、草醵（亦即乙二酸）、丙二酸、破珀酸 (亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水揚酸、雙羥萘酸、及類似酸類。反之，該鹽型可經適當鹼處理形成游離鹼型。本文採用之式(I)化合物之四級銨鹽指由式⑴化合物之驗性氮與適當四級化試劑（如，例如：視需要經取代之烧基鹵化物 '芳基_化物或芳烷基鹵化物，例如：甲基埃或辛基埃）之間反應可形成之式(I)化合物鹽。亦可使用具有良好脫離基之其他反應物，如：三氟甲磺酸烧基酯、甲石黃酸烧基酯、及對甲苯項酸烧基酯。四級銨鹽具有帶正電價之氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氯、演、填、三氟乙酸根及乙酸根。可利用離子交換樹脂管柱來選擇抗衡離子。上文中採用之“加成鹽” 一詞亦包括式⑴化合物及其鹽可形成之溶合物。此等溶合物為例如：水合物、醇合物，等等。可依相關技藝已知之方法製備之式⑴化合物之N-氧化物型包括式(I)中氮原子氧化成N-氧化物之化合物。值得注意之化合物為彼等符合下列一項或多項限制條件之式(I)化合物： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 a) 二價基-ZW-如式㈤）或(a_6);或 b) —叙基-Z -Z _如式(a_2)、（卜3)、（a_4)或(a_9);特定言之二價基-ZLZ2-如式(a-3)或(a_4);或 c) -一^貝基-Z -Z2-如式(a-4); d) R、R與R3分別選自：氫、c“6烧基、經基或函素； e) R4為氫； f) Aik A Cy烧一基，其可視需要經減取代，特定言之 Aik1 為 _CHr ; g) 尬2為經經基取代之Cm烧二基，特定言之如為_ CH^-CHOH-CH^ ;及 / 或 h) R6為氫或笨甲基。特定之式(I)化合物為彼等式⑴中二價基_zl_Z2_如式-CH2-CH2-(a-4)之化合物。較佳化合物為彼等式⑴中R5為式(心丨)基團，其中χ 為氧且Q為式(d-2)或(d-5)基團之化合物。更佳化合物為彼等式⑴中R4為氫；Alkl為_CH2_ ; Aik2 為-(：Η2_(：ΗΟΗ-(：Η2_ ; R6 為氫；R5 為式(c-1)基團其中 X為氧，R7為氫且Q為(d_2)之化合物。其他更佳化合物為彼等式⑴中R4為氫；Alki為_ CHr ; Aik1 為-CH2-CHOH-CH2_ ; R6 為氫；R5 為式(c-1)基團，其中X為氧，R7為氫且Q為(d_5)之化合物。其他較佳化合物為彼等式⑴中R4為氫；Alki為_ CHOH-CHr，Aik2 為_CH2_CHOH-CHr ; R6 為氫；R5 為式 (C-1)基團，其中X為氧，R7為氫且Q為(d_2)之化合物。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10) 吏佳化合4今為1[3-[[(3,4· 一風苯並π辰喃基）曱基]胺基]-2-羥丙基]-2,4-咪唑啶二其立體異構型或^藥上可接受之酸加成鹽。本發明化合物之一般製法為以式（n)中間物烷化式（m) 中間物’其中w為適當脫離基如，例如··鹵素，例如·· 氟、氯、溴、碘，或有時候w亦可為磺醯氧基卜例如：曱磺醯氧基、苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基，及類似之反應性脫離基。該反應可於反應惰性溶劑中進行，如，例如：乙腈或四氫呋喃，且可視需要於合適鹼之存在下進行，如，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鈣或三乙胺。攪拌可加快反應速率。反應宜在室溫至反應混合物之回流溫度間之範圍内進行，且若需要時，反應可在加壓之高壓釜中進行。

(Π) (ΠΙ) 式(I)化合物亦可由式(IV)中間物（其中Alkr代表一個直接鍵或烷二基)進行還原性烷化法製成，其係依相關技藝已知之還原性烷化法，使用式（皿）中間物進行。

(IV) (ΠΙ) -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公楚） I-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(V) (ΙΠ) 1289559 該還原性烷化法可於反應惰性溶劑中（如，例如··二氣曱烷、乙醇、甲苯、或其混合物）及於還原劑之存在下 (如，例如··氫化物，例如··氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或一乙醯氧基氫化硼）之存在下進行。亦宜使用氫作為還原劑併用合適催化劑如，例如··鈀/碳或铑/碳或鉑/碳。若使用氫作為還原劑時，宜在反應混合物中添知說水劑如，例如··第三丁醇鋁。為了防止反應物及反應產物中某些官能基進行不必要之進一步氫化反應，亦宜添加適當之觸媒毒劑至反應混合物中，例如··噻吩或喳啩_硫。為了加快反應速率，反應溫度可提高至室溫至反應混合物回流溫度之範圍内，且可視需要提高氫氣壓力。或者，式(I)化合物之製法亦可由式（ν)醯基氯（其中 Aik1代表C1-5烷二基或一個直接鍵結)與式（冚）中間物，於合適反應條件下反應。 H—lj^Alk^R5 --—^ (I) 该反應可在氫化條件下，使用氫氣，於合適觸媒如，例如：鈀/碳、铑/碳或鉑//碳之存在下，於合適溶劑如，例如：乙酸乙酯中，於氧化鎂之存在下進行。為了防止反應物及反應產物中某些官能基進行不必要之進-步氫化反應’亦宜添加適當之觸媒毒劑至反應混合物中，例如·噻吩或喳唯-硫。為了加快反應速率，反應 -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 A7 五、發明說明（12 ) 溫度可提高至室溫至反應混合物回流溫度之範圍内，且可視需要提而氫氣壓力。如式(I)化合物定義之式(I_a)化合物，其中Alk2代表_ CH2-CHOH-CHr，其製法可由式(γι)中間物與式⑽）中間物於反應惰性溶劑中（如：甲醇），且可視需要於有機驗之存在下(如：三乙胺)反應。 /CH^

ch2-ch-ch2-r5 OH (I-a) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(i)化合物亦可根據相關技藝已知之基團轉形反應，由式⑴化合物互相轉化製得。例如：式⑴中r6為苯甲基之，合物可依相關技藝已知之料基法轉化成式⑴中r6 為，之相應化合物19該解基法可依相關技藝已知之方法進行，如：使用適當觸媒，例如：麵/碳，把/碳，於適 :/合劑中如·甲醇、乙醇、2_丙醇、乙_、四氫吱喃、等等，^仃催化性氫化作用。此外，式(I)中R6為氫之化合物可採用相關技藝已知之方法如：還原性烧化反應，經合適醛或_進行烷化反應。〆式(I)化合物亦可依相關技藝上已知將三價氮轉化成其 N-氧化物型之方法，轉化成相應之n-氣化物型。該氧 -14- 本紙張尺度適M χ 2975 釐)— 訂----- 1289559 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化為由式⑴起始物與適當有機或無機過氧環氧酸如= ' 代之笨羰基過氧酸，例如：3-氣笨# 過氧基燒酸，例如m μ 本·祕過乳酸，如. ° 土乙馱，烷基氫過氧化物，例 :第二τ基麟氧化物。合適溶劑為例如：水、低碳數燒醇，例如··乙醇，等算一 ^ 寻寺，烴類，例如：甲苯、酮，例、、曰人2_丁_ ’ _化烴類’例如··二氯甲燒’及此等溶劑之合物。起始物及-些中間物係已知化合物，且可自商品取得 5根據相關技藝財已知之傳統反應法製備。例如··有許夕式（Π)或（V)中間物可根據述於WO-93/17017及WO-95/053837之相關技藝已知方法製備。夕式⑴化合物及有些中間物可在其結構式中具有一個或夕個立體中心，而呈R或S組態，如，例如：帶有R4取代基之碳原子，且該碳原子連接-AlkLNR6_Alk2-R5部份。依上述方法製備之式(I)化合物可合成對映異構物之消旋混合物形式’依相關技藝已知之解析法互相分離。式⑴ 消旋化合物可經由與合適對掌性酸反應而轉化成相應之非對映異構性鹽。隨後利用例如：選擇性或分段式結晶法分離該非對映異構性鹽型，並利用鹼釋出對映異構物。另一種分離式(I)化合物之對映異構型之方法涉及使用對掌性固定相進行液相層析法。該純立體化學異構型亦可衍生自適 -15- 本紙張尺度適用中國國豕k準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---_— — 五、發明說明（14) 當起始物之相應之純立體化學異構型，但其限制條件為該反應係立體專-性反應，較佳者，若需要專一性立體異構物時，立體專-性製法合成該化合物。此等方法宜使用對映異構性純的起始物。式(I)化合物，其N-氧化物型、醫藥上可接受之鹽及立體異構物型具有有利之胃底放鬆作用性質，如醫藥實例 c-1，電子恆壓器在有知覺的狗身上測定胃緊張度，，所證明者。此外’本發明化合物另一項有利之醫藥性質為其血管收縮活性很小或沒有，如醫藥實例e2中“對基底動脈之血管收縮活性所證明者。血管收縮活性會引起不要之副作用如：影響冠狀動脈，而引起胸痛。就本發明化合物放鬆胃底之能力而言，該化合物適用於治療與胃底放鬆作用受阻或受損有關之病症，如，例如：消化不良、提早飽腹感、脹腹及食慾減退。消化不良為一種蠕動病變。其症狀係由胃部排空遲緩或進食時胃底放鬆作用受損而引起。因胃部排空遲緩而出現消化不良症狀之溫血動物（包括人類，本文中通常稱為患者）通常具有正常之胃底放鬆作用，其消化不良症狀經由投與 prokinetic agents(如，例如：希普萊德（Cisapride)) 即可緩和。患者可能出現消化不良症狀，但沒有胃部排空問題。其消化不良症狀可能歸因於胃底過度收縮或過度敏感’造成適應性胃底放鬆作用順應性下降及異常。過度收縮之胃底會造成胃部順應性下降。”胃部順應性”可由胃部 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •费 ^1 ϋ I el· I ·ϋ 1 mMMm ·ϋ ϋ n mKm& 參· 1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7________ 五、發明說明（15 ) 體積對胃壁所承受壓力之比例來表示。胃部順應性與胃部緊張度有關，其係胃底部肌肉纖維緊張收縮所致。胃的底部藉由受調控之緊張收縮（胃部緊張）而達成胃部貯積功能。罹患提早飽腹感之患者無法正常用餐完畢，因為他們在可以正常用餐完畢之前已感覺飽腹。通常當一個人開始進食時，胃部會出現適應性放鬆，亦即胃會放鬆來接受所食入之食物。當胃部之順應性受阻時，則無法發生這種適應性放鬆作用，而造成胃底放鬆作用受損。新式（I )化合物之用途而言，本發明亦提供一種治療進食時胃底放鬆作用受損之溫血動物（包括人類，本文中通常稱為患者）之方法。因此提供一種治療方法，以減輕患者之症狀，如，例如：消化不良、提早飽腹、脹腹及食慾減退。因此提供以式（I )化合物作為醫藥之用途，特定言之，以式（I )化合物製造供治療涉及進食時胃底放鬆作用受損之病症之醫藥上之用途。其中包括預防性及醫療性二種處理。胃底放鬆作用受損之症狀亦會由食入化學物質而引起，例如：選擇性羥色胺再吸收抑制劑（SSRI’S)，如：弗西丁（fluoxetine)、伯西丁（paroxetine)、弗赛胺（fluvo xamine)、西洛普（citalopram)及色塔寧(sertraline)。為了製備本發明醫藥組合物，由有效量之特定化合物 (呈驗或酸加成鹽型）作為活性成份與醫藥上可接受之載體 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 «_1 a·— il· mmmmm mmmmg ϋ Βϋ ϋ Mm— i>— aMmm I 1289559 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（16 ) 均勻混合，依投藥所需之製劑形式而定，載體可呈多種不同形式。此等醫藥組合物需呈適於經口投藥（較佳者）、經直腸或非經腸式注射之單位劑型。例如：製備口服劑型組合物時，任何常用之醫藥介質均可使用，如，例如：水、甘醸、油、醇類，等等，用於口服液體製劑如：懸浮液、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，用於散劑、丸劑、膠囊及錠劑。錠劑與膠囊由於方便投藥，因此代表最適赏之口服單位劑型，此時當然使用固體醫藥載體。非經腸式組合物之載體通常包含無菌水，至少佔大部份，但亦可包含其他成份，例如：促進溶解之成份。例如：可製備注射液，其中載體包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，其中可使用適當液體載體、懸浮劑，等等。適合經皮式投藥之組合物中，載體可視需要包含滲透加強劑及/或合適之濕化劑，可視需要與少量之任何性質添加物組合，該添加物不會對皮膚造成顯著之不良影響。該添加物有助於投與皮膚及/或協助製備所需組合物。此等組合物可依各種不同方式投藥，例如：呈穿皮式貼布、定點貼、軟膏。（I )之酸加成鹽由於水溶性比相應之驗型提高，因此當然較適合製備水性組合物。為了方便投藥及劑量均一起見’特別適宜調配呈單位劑型之上述醫藥組合物。本說明書及申請專利範圍中採用之單位劑型指適合單位投藥之物理性分離單位，各單位含有經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成份，與所需 1!!! 丨！訂·丨 ί_·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 -

五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 A7 B7 發明說明（17) 之醫藥載體組合。此等單位劑型實例為錠劑（包括有劃線或包衣錠劑）、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙包、可注射之溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量，等等，及其集合之多劑量包。經口投藥之醫藥組合物可呈固體劑型，例如：錠劑 (包括只可吞服及可嚼式錠劑）、膠囊或膜衣錠，其係依傳 1先方式，使用醫藥上可接受之賦形劑製備如：結合劑（例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；填料（例如：乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑 (例如：硬脂酸鎂、滑石或矽石）；崩解劑(例如：馬鈐薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；或濕化劑（例如··月桂基硫酸鈉）。錠劑可依相關技藝習知之方法包覆。供經口投藥用之液體製劑可呈例如：溶液、糖漿或懸浮液形式，或可製成乾燥產物，臨用前方與水或其他合適栽劑組合。此等液體製劑可依傳統方式製備，可視需要使用醫藥上可接受之添加物如：懸浮劑（例如：山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪）；乳化劑(例如：卵磷脂或金合歡膠）；非水性載劑(例如：杏仁油、油性酯或乙醇）；及防腐劑（例如：對羥基苯甲酸甲酉旨或丙酯或山梨酸）。醫藥上可接受之甜味劑最好包括至少一種濃縮甜味劑如··糖精、糖精鈉或糖精鈣、阿斯巴甜、阿速芬鉀、 (謂alfame potassium)、賽克美鈉（s〇dium cydamate)、阿力甜(alitame)、一氫查耳嗣⑷心士❽chaic〇ne)甜味劑、莫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 1_1 ϋ ml· 1 tamm 1 ·1 ϋ ϋ ϋ ϋ ·1· ϋ .19- 1289559

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五、發明說明（18) 尼寧（monellin)、甜菊苷（stevi〇side)或速克糖 (SuCral〇Se)(4，l，，6，-三氯-4，1，，6，-三去氧半乳糖蔗糖），以糖精、糖精鈉或糖精鈣較佳，及視需要使用散裝甜味劑如：山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。濃縮甜味劑宜使用低濃度。例如：若使用糖精鈉時，其濃度可佔最終調配物總體積之〇·〇4%至〇j%(w/v)範圍内，最好在低劑量調配物中佔約〇·〇6〇/。，在高劑量調配物中佔約0.08%。散裝甜味劑可有效地大量使用約1〇%至約 35%範圍，以約10%至15%(W/V)較佳。在低劑量調配物中，可遮蔽苦味成份之醫藥上可接受之香料為水果香料較佳，如：櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓香料。組合二種香料亦會產生極佳效果。在高劑量調配物中可能需要較濃的香料如··焦糖巧克力香料、涼薄荷香料、幻想香料(Fantasy flavour)等等醫藥上可接受之濃烈香料。最終組合物中各香料之含量濃度可在〇〇5%至1%(w/v) 之範圍内。宜使用該濃烈香料之組合。較適用之香料為在調配物之酸性條件下不會改變或喪失口味與色澤之香料。本發明化合物亦可調配成貯積式製劑。這種長效性調配物可利用植入法（例如：皮下或肌内）或肌内注射法投藥。因此例如：化合物可使用合適聚合物或疏水性材料 (例如··於可接受之油中形成乳液）或離子交換樹脂調配，或形成難溶性衍生物，例如：難溶性鹽。本發明化合物亦可調配成供注射用之非經腸式投藥， -20- -----------------·——訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 争本紙張尺度賴巾關家標準㈣SM4規格（210 x 297公爱） 1289559 A7

宜經靜脈内、肌内或皮下注射，例如：大丸織射或連續靜脈内輸液。注射用調配物可形成單位劑型，例如：呈安瓶或多劑量容器，其中添加防腐劑。組合物可於油性或水性載劑中形成如：懸浮液、溶液或乳液之形成，且可包含調配劑如：等張性劑、懸浮劑、安定劑及/或勻散劑。或者，活性成份可呈粉末形式，臨用前方與合適載劑（例如：無菌無熱原水)組合。本發明化合物亦可調配成直腸用組合物，如：塞劑或保留式灌腸劑，例如：含有習用之塞劑基質，如：可可奶油或其他甘油酯。供鼻内投藥之本發明化合物可呈例如：液體嘴液、粉末或滴液形式使用。本發明調配物可視需要包含抗脹氣試劑，如：西米特康（simethicone)、α-D-半乳糖苷酶，等等。通常，醫療有效量為約0.001毫克/公斤體重至約2 毫克/公斤體重，以約0·〇2毫克/公斤體重至約〇·5毫克 /公斤體重較佳。治療法亦包括每天投藥2至4次之活性成份投藥療程。實驗部份下文說明之方法中採用下列縮寫："ACN”代表乙腈， "DCM”代表二氣曱烷。有些化學試劑使用化學式，例如，CHfl2指二氯甲烷，CH3OH指曱醇，NH3指氨，HC1指鹽酸，NaOH指氣氧化納。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公釐） --__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I ϋ tmmg al· ·1 ϋ 1 l:OJ· ϋ ϋ κι 11 1_1 Βϋ —Hi I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 A7 I-—------------ 五、發明說明（20) 有時候首先單離出之立體化學異構物稱為”A”，第二稱為1Έ" ’第三個稱為”c”，第四個稱為”D”，不再另外述及真正之立體化學組態。 A·中間物之製法實例A.1 取含1-(2-丙烯基)-2,4-咪唑啶二_(〇力36莫耳)與3-氯苯幾基過氧酸(0·043莫耳，70.75%)之DCM(25毫升)反應溶液於室溫下攪拌2小時。添加亞硫酸氫鈉水溶液（以排除過量3-氯苯羰基過氧酸），混合物攪拌1〇分鐘。添加 Na2C〇3，以DCM萃取此混合物。分離之有機層脫水，過濾及蒸發溶劑，產生5克(89%)(±)-1-(環氧乙烷甲基>2,4_ 咪唑啶二酮（中間物U。 a)取含2_羥基嘧啶鹽酸鹽（1 : 1) (〇〇75莫耳）之甲醇 (150毫升）溶液攪拌30分鐘，然後加至含碳酸鈉 (0.075莫耳)之曱醇(20毫升)溶液中。混合物攪拌回流丨5分鐘，冷卻至55°C。滴加N，N-雙（苯甲基)環氧乙烷甲胺(0.075莫耳)之甲苯（160毫升）溶液，反應混合物於50°C下授拌一夜。加水(75毫升），混合物於55 °C下攪拌15分鐘。分離有機層，以水洗滌，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離 | 液·· CH3〇H/CH2Cl2 97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生11.8克(45%)(士)-1-〔3_〔雙(苯甲基)胺基〕_ 2-羥丙基〕-2(1H)嘧啶酮（中間物2)。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n -1* i ϋ 1 β— ί · 1 ·ϋ ml· I 1 ϋ^OJ· ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦. 1289559

五、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)取含中間物(2)(0.034莫耳)之甲醇(5〇〇毫升)溶液於噻吩之存在下，以鈀/活性碳為觸媒進行氫化。吸收氫氣後(1當量）’濾除觸媒，濾液蒸發。殘質經矽膠管柱層析純化(溶離液：CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5)二收集純產物，蒸發溶劑，產生6.15克(7〇%)四氫-丨_〔2_ 經基-3-〔（苯甲基)胺基〕丙基〕_2(1H)，啶網（中間物 3)。 B·最終化合物之製法實例B.1 取3,4-一氫_N_(本甲基)-2Η_1-苯並喻喃_2_甲胺(0 032 莫耳)於甲醇(100毫升）中，在室溫下授掉。滴加含中間物 (ι)(〇·〇32莫耳)之甲醇(5〇毫升)溶液，所得反應混合物於室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化 (溶離液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1)。收集所需溶離份，蒸發/谷劑，產生 3.5 克(27%)(±)-1-〔3-〔〔（3,4_二氫-2H-1- 本並唆喃-2-基）甲基〕（苯甲基）胺基〕_2_經丙基〕_2,4_味唑啶二酮(化合物3)。實例B. 2 取含3,4-二氫-2H-1-苯並哌喃-2·缓基搭(0023莫耳)與中間物(3)(0.023莫耳)之甲醇(250毫升)混合物，於噻吩之存在下，使用鈀/活性碳（10%)為觸媒進行氫化。吸收氫氣(1當量)後，濾除觸媒，蒸發濾液。殘質經矽膠管柱層析純化(溶離液·· CKCVCHsOH 99/1)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生 5.9 克(62%)(士)小〔3-〔〔（3,4_二氫-2H-1-苯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 B7 五、發明說明（24) 表F-1與F-2列出之化合物係根據上述實例之一製備，表F-3列出一些依上述實驗部份製備之化合物之碳、氫與氮之實驗（標題為"exp”之一欄）及理論（標題為 “theor”之一欄）元素分析值。表F-1

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Co No. Ex. No. R6 —Aik2 - R5 物理數據 (mp.〇C) 1 Β·2 -CH2-C6H5 ?h X —ch2-ch~ch2-n^^nh - 2 B.3 H ?h X —CH2-CH-CH2-ij^JH .HC1(1:2) 3 B.l -CH2-C6H5 ?H X —ch2-ch-ch2-^ nh - 4 B.3 H ?h X —ch2-ch-ch2-n nh 5 B.3 H ?H X - CH2- (A); .HC1 (1:2) 6 B.3 H 0. ?H Λ (B);.HC1(1:1) 7 B.3 H ?h X - CH2-CH-CH2-ij^JiH (C); .HC1(1:2) 8 B.3 H ?H X 一 CH2 — CH—CH*r^ NH U (D);.HC1(1:1).H20(1:1) 13 B.l -CH2-C6H5 〇H 又 —ch2-ch~ch2-n nh (R);.HC1(1:1) -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 1289559 A7 B7 五、發明說明（25 )

Co No. Ex. No. R6 一Alk2—R5 物理數據 (mp. °C) 14 B.3 H ?H 又 —ch2-ch-ch2-n nh (R); .HC1(1:1); mp.241°C; [α]〇 =-75.62°, Ό c= 4.95毫克宠升，於(¾¾中 •C2H204代表乙二酸鹽表F-2

*CH2—N—Alk2-R5 Co No. Ex. No. R6 一Alk2-R5 物理數據 (mp. °〇 9 B.l -ch2-c6h5 ?H 又 —CH2~CH-CH2~N nh Ό .HC1(1:1) 10 B.3 H ?H 又 —ch2-ch~ch2~n nh Ό •HC1 (1:1) 11 B.2 -CH2-C6H5 -〇H 又一 CHj-CH - - 12 B.3 H 〇H 又 - CH2-CH-CH2H|^JH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 11111111 表F-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Co. 氫 _ No. Exp. Theor. Exp. Theor. Exp. Theor. 2 53.30 52.05 7.11 6.94 11.04 10.71 4 52.82 54.01 5.95 6.23 11.34 11.81 5 53.29 52.04 7.60 6.94 •10.32 10.71 6 53.94 57.38 7.34 7.36 11.06 11,81 7 52.85 52.04 7.90 6.94 10.15 10.71 8 53.22 54.61 7.65 7.55 10.87 11.24 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 五、發明說明（26

Co. No. Exd· 10 53.¾ 12 57.44 C.醫藥實例 ~L 壓器對知覺的些' 月緊張度無法採用測壓法測定。因 ::::法可_有知覺的狗胃部緊張度= 卜即及5式驗化合物對此緊張度之影塑。一恒壓器係由一個空氣喷射系統組成:其利用雙 w法式聚乙騎連接超薄聚乙稀軟袋（最A體積：土· 宅升)θ。維持在恒壓下’記錄胃内袋中空氣體積之變化，來測量胃緊張度之變化。恒壓器可使送人胃内之 * =:壓力保持恒定(預先設定)，利用電子回饋系：ί 化袋内空氣體積。因此’值壓器在恒定胃内壓力下，測量胃運動活性(收縮或放鬆)隨胃内體積（下降或上升)之變化。恒壓器係由一個鬆緊計量表利用電子轉接器連接空氣喷射〜吸氣系統組成。該鬆緊計量表與喷射系統二者均利用雙管式聚乙烯管連接一個超薄聚乙烯袋。撥動恒壓器來選擇保持胃内袋= 之壓力程度。 < 訓練體重7-17公斤的雌性小獵犬可以在pavi〇v籠内女靜站立。在全身麻醉及無菌防護下，植入胃導管。自中線剖腹後，在Latarjet神經上方2公分處，在大孤線與小 -28· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

---------tl--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 發明說明（27) 弧線之間’依縱向切開胃壁。利用雙荷包口縫線將導管固疋在月J上，在季肋部左下方經由一個小傷口處拉出小狗休息2週。實驗開始時，打開導管口，以排除任何胃酸或食物殘渣。若必要時，以40至50毫升溫水清洗胃部。恒壓器之超薄袋經由胃導官置入胃底。為了方便在實驗期間擁平胃内袋，注入袋内300至400毫升體積2次。當穩定期至長9〇分鐘期間，胃體積在恒壓ό毫米汞柱（約0.81 kPa)下保持穩定15分鐘，經皮下(8(：)或十二指腸内（I.D·)投與試驗化合物。通常在〇·63毫克/公斤下筛選試驗化合物，亦即測定胃體積之變化。若在篩選過程中，試驗化合物展現活性時，則測試其他劑量與投藥途徑。表e-ι綜合說明經s.c^ LD·投與試驗化合物(〇·63毫克/公斤）後之1小時觀察期内胃底放鬆時之體積最大變化平均值。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---l· — —— 訂·！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物No. 途徑 1積變化最大值(毫升）化合物No. 途徑 +體積變化最大值(毫升） 5 广 S.C. 41 14 T.D. 144 6 S.C. '146 卜14 S.C. 90 7 S.C. 34 15 I.D. 5 對基底動脈之血營收縮活性取得豬（經戊巴比妥鈉麻醉）之基底動脈節段，固定在器B浴中紀錄等軸張力。標本浸入克氏-亨氏溶液(Krebs_ •29· 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐〉 1289559 A7 B7 五、發明說明（28)

Henseleit solution)中。溶液保持在 37°C 下，以 95% 02·5% C〇2之混合物通氣。拉長標本，直到達2克之穩定基礎張力為止。添加羥色胺(3 X 10·7Μ)，使標本收縮。測定對所添加羥色胺之反應，隨後洗掉羥色胺。重覆此過程，直到得到穩定反應為止。隨後投與試驗化合物至器官浴中，測量標本之收縮度。此收縮反應則以相對於先前測定對經色胺反應之百分比表示。 ed5G值（莫耳濃度)之定義為試驗化合物使收縮反應達羥色胺反應之50%時之濃度。由三個不同標本進行之實驗估算ED5()值。 ----------------r---訂----II--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1289559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 3. 4. 5. 10 15 7· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為式(c-1) 基團，其中X為氧，且Q為式(d-2)或(d-5)基團。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫； Aik1 為_CH2-，AlJc2為_CHrCHOH_CH2·，R6為氫，R5 為式〇1)基團，其中X為氧，R7為氫，且Q為(d_2)。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氳； Aik1 為-CH2_，Aik2 為 _CHrCHOH-CH2-，R6 為氫，R5 為式(c_l)基團，其中X為氡，R7為氫，且Q為(d-5)。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫； Aik1 為-CHOH-CHr，Aik2 為-CHrCHOH-CHr ; R6 為氫；R5為式(C-1)基團，其中X為氧，R7為氫，且Q為 (d-2)。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為^ 〔3_〔〔（3,4-一氣-2H-1-苯並〇底喃-2-基）甲基〕胺基〕-2-羥丙基〕-2,4-咪唑啶二酮；其立體異構型或其醫藥上可接受酸加成鹽型。一種治療與胃底放鬆作用受損有關的病症之醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物。一種製備根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物之方法，其中由醫療有效量之根據申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物與醫藥上可接受之載體均勻混合。根據申睛專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其係用為醫藥，以治療與胃底放鬆作用受損有關的病症。 -32 -

1289559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10· —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法，其中 b)以式（皿）中間物還原4生烷化式(IV)中間物，其中Aik1’ 代表一個直接鍵或Ci_5烧二基；或

/Z}' -Alkl~CHO 、Z2〆 (IV) ⑽ Aik2 - R5 (I) 10 c)由式（VI)中間物與式(YE)中間物反應，產生式(I-a)化合物，其係如式（I )化合物之定義，其中Aik2代表- ch2-choh-ch2-; 15 4: ,7) 、Z2〆 (VI) Aik1—N-H CH-R5 Ο (νπ)

、Ζ2〆 -Ζι> -Aik (I-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上述反應圖中，-Z^Z、、R1、R2、R3、R4、R5、R6、 Aik1與Aik2基團均如申請專利範圍第1項之定義且 W為適當脫離基。 -33 - [—N-CH2- CH- CHf*R5 R6 OH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 /mienQea Kages or the i ：hinese (民國92年5月^9日修正並送£) (Amended & Submitted on May ^ 2003) [289559 五、發明說明（22 ) 專利申請案第89109971號 ROC Patent Appln. No. 89109971 修正之_文說明書第24,25頁-附件(四） Amended Pages of the Chinese Snecifi^tion- Ecnl. IV 並喻σ南·2-基）甲基〕（本甲基）胺基〕-2-經丙基〕四氫_ 2(1Η)-嘧啶二酮(化合物1)。實例Β. 3 取含化合物(3)(〇·〇〇86莫耳)之甲醇（100毫升)混合物於 25°C下，使用鈀/活性碳（1克）為觸媒進行氫化。吸收氫氣(1當量)後，濾除觸媒，蒸發濾液。殘質溶於ACN中，經HC1/2-丙醇轉化成鹽酸鹽（1 : 1)，濾除沈澱，乾燥，產生0·49克(士)小〔3_〔〔（3,4-二氫_21{小苯並哌喃_2_基）甲基〕胺基-2-經丙基〕-2,4-π米唾咬二酮單鹽酸鹽（化合物 4) 〇實例Β. 4 a) 取含2-羥基嘧啶(0·16莫耳)之甲醇(3〇〇毫升)溶液於室溫下攪拌30分鐘。添加Na2C〇3(〇.16莫耳)之甲醇(4〇毫升)溶液。混合物回流攪拌15分鐘，冷卻至55〇c。滴加含 N，N-雙（本甲基)-2-環氧乙烧甲胺(〇16莫耳)之甲苯(32〇毫升)溶液，混合物於5(TC下攪拌一夜。加水（150毫升）。混合物於55°C下攪拌15鐘。分離有機層，以水洗滌，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（溶離液· CH2Cl2/CH3〇H97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生26.55克(土)-^〔3_〔雙（苯甲基）胺基〕_2•羥丙基〕_ 2(1H)-嘧啶酮（中間物2)。 b) 取含中間物(4)(〇·〇73莫耳)之HC1/2-丙醇(2〇毫升)與 CH3〇H(250毫升)混合物，使用pd/c 1〇%(2克)為觸媒進行 -24- i張尺度適用中國國) 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89264A-說明（接） 1289559 2 五、發明說明（23) 0 A7 B7 氫化。吸收氫氣(3當量)後，攄除觸媒，濾液蒸發。殘質經HPLC分離成其對映異構物（溶離液：己烧/麵 50/50 ; Chiralpak AD 1000 A 2〇微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生4克⑷·四氫小〔2_經基_3_〔（苯曱基)胺基〕丙基〕-2(1H)，啶嗣（中間物5)。 C)取含〔S-(R*，R*)〕_3,4_二氫_2_環氧乙烧基_2职_苯並《(〇._莫耳)與中間物5(0 _莫耳)之乙醇(25毫升）混合物回流游2小時。蒸發_，殘質經肌C純化 (溶離液：己烷/乙醇70/30 ; chiracel OJ 2〇微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生丨.7克〔S(A)〕小〔3_〔〔2_(3,4_ 二氫-2H-1-苯並哌喃_2_基〕_2_羥基乙基〕（苯甲基)胺基〕_ 2-羥丙基〕四氫-2(1H)_嘧啶酮（中間物6)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)取含中間物(6)(0.004莫耳)之Ch3〇H(1〇〇毫升)混合物以Pd/C 10%(0·5克)為觸媒進行氫化。吸收氫氣（丨當量）後，濾除觸媒。反應混合物經HC1/2-丙酮轉化成鹽酸鹽 (1 · 1)。添加DIPE。濾、除沈澱，乾燥，產生0.69克〔S(A)〕-1-〔3_〔〔2-(3,4_二氫-2Η-1-苯並哌喃_2_基)_2_羥基乙基〕胺基〕-2-經丙基〕四氫-2(1H)-喊咬_單鹽酸鹽二水合物(mp 138°C)(化合物15)。

-25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289359 六、申請專利範圍 A8 B8 專利申請案第89109971號 C8 ^ X ,λ ^ ^oc Patent Appln. No. 89109971 D8 U正後無P線之申請專利範圍中文本替換頁-附#(四〕 — Amended Claims in Chinese Enel. ΓΙΥΚ 95年5 ¾ |4·曰送呈) (Submitted on September I f , 2006) 10 15 種式（I)化合物

Alk^R5 (I)，其立體化學異構型、或其醫藥上可接受之酸加成鹽型，其中 Aik1為Cu燒二基，其可視需要經羥基取代； Aik2為經羥基取代之c!.6烷二基； -Ζ^Ζ2-為如下式之基；· -〇-CH(R4)-CH2-CH2- (a.4); R1、R2、R3、R4及R7分別獨立地為氩； R6為氫、CN6烷基或苯甲基； R5為如下式基團I R, i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (c-1) X為氧；且 Q為如下式二價基： -ch2-ch2- (d-1)， -CO-CH2- (d-6)， -CH2-CH2-CHr _， •(CH2)2-C〇- (d，7)，或 -CH2-CH2-CH2_CH2- (d-3)， -C〇.(CH2)2- (d-8), -CH2-CO- (d-5)，其中氫原子為未經取代。 -31 - 89264B-接本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）