TW312624B - - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 312624 五、發明説明（i) 本發明之背景： 本發明係廣泛地與穿透表皮和穿透黏膜的藥物輸送c TDD )裝置有關’更特定而言，本發明係有關穿皮藥物輸 送（TDD )裝置使用於輸送對熱敏感或者揮發性藥物，在 本發明中，藥物是以膠狀物釋放到黏合層上，接著這個藥 物已釋放的黏合層的表面，再被第二層黏合層所覆蓋，以 形成一個含藥物之黏合複合裝置*而可加強藥物穿透皮虜 或黏膜輸送的化學強化劑或者其他添加物同樣地能夠與此 藥物混合，或混入於此複合體中，因此’本發明涵括一種 製造穿皮藥物輸送裝置的方法’該方法係使用釋放步驟以 使.膠狀化的藥物混入乾燥的黏合層中，以及應用此方法所 製造的藥物輸送裝置。這些方法及裝置在輸送尼古丁至體 內方面更形特別地重要。 吸煙是冠狀動脈心臟病一項主要的危險因子，同時也 是大約加％的所有癌症死亡原因。然而吸煙甚難戒除，任 何戒煙治療必須同時處理藥理上及心理上對香煙的依賴.。 藉著將此二因素分別治療，例如以尼古丁銨或者口香糖來 滿足藥理上的渴望，而另一方面個別地治療心理上的成.癒 ，我們獲得了部分成功的例子。 最成功的方法之一有賴尼古丁口香糖，此種方式是藉 著口腔吸收直接地將尼古丁輸送至全身循環中，然而尼古 丁口香糖嚐起來的味道不好，可能會·引起口腔潰瘍及心灼 熱，且會破壊牙齒裝置。更進一步來說，病人的合作性是 否有效的重要因素。其他與經口投與尼古丁有關的問題包

'I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐） ——r.....‘广............裝…… (請先閲讀背面之注意事項再^t烏本頁) 訂· 線 f 312624 A7 B7 五、發明説明（2) 括胃部不適、噁心、快速的尼古T破壤作用以及不規則且 無法預測的血中濃度◊ 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 Η % 本 .頁 另一個逐漸爲人所採用於治療吸煙的藥理依賴的方法 就是尼古丁的穿皮輸送°正常情況下，皮膚是一個非常有 效率的阻隔體，阻斷環境中的物質進入體內；然而尼古丁 具有非常的揮發性、高度的脂溶性，能夠很容易的穿透皮 膚。擧個例子來說，一項對於其他穿皮投與物質穿過皮膚 的平均穿透速率之比較顯示，硝化甘油C nitroglycerin )具有皮膚流速爲一 25微克/平方公分，小時〔 )，東莨菪鹼（scopolamine)爲2 — 8微克/平方公分· 小時，二氫基女性素C estradio1 )爲0.01—0.03微克/ 平方公分•小時，克羅尼丁（ clonidine )爲〇· 5微克/ 平方公分.小時，而尼古丁爲10卜3 00微克/平方公分· 小時。然而，尼古丁同樣地對於皮膚是非常刺激，且毒性 •很大的，因此，發展出一種可接受的穿皮藥物輸送裝置來 運輸尼古丁，需要的是在提供此一物質的有效劑量的同時 ，亦能夠發現減小刺激性和安全問題的方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 許多輸送尼古丁的穿皮藥物輸送裝置已被描述過。曰 本 L4id Open Application 第 61—25161.9 號報導一種非控 制的釋放裝置，其能夠保有少量的尼古丁，且覆蓋相當大 面積C 70平方公分）的皮膚。美國第4,597,961號#Etscorn 公司的專利，包括了一種裝置，在該裝置中，微孔膜小量 地控制尼古丁的釋出至皮虜，而其僅具有大約45分鐘的效 果。美國第4,920,989號及第5,016,6 52號该寶羅斯（Rose) v 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐）j 312624 B7 五、發明説明（3) 等人的專利，描述了一種尼古丁貼布，而其通常是與將尼 古丁輸送於病人口中的尼古丁噴霧劑共同使用的。美國第 4, 943,435號克〔Baker〕等人專利，報導了 一種穿 皮吸收的貼布，其能夠1.2 - 24小時地輸送尼古丁，此貼布 包括一個尼古丁貯蓄池以及具有速率控制功能的聚合物介 質以調節尼古丁穿過皮膚的擴散。美國第4,908,213號 哥維爾C Govil )等人的專利，包括一種含有止癀劑的穿 皮尼古丁貼布，此止癢劑能夠解決尼古丁的穿皮投藥所伴 隨而來的嚴重搔癢。美國第4,87 7, 618號舞舞丨』德C Reed) 的專利，包括了 一種含有間隔的黏合物和層間層的順序組 合的尼古丁貼布，其能夠提供相當穩定的穿皮擴散速率， 且效果持久。 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 (請先閲讀背面之注意事項备..A本頁) 有關製造穿皮藥物輸送裝置的方法在目前的專利文獻 記載中，並未受到太多的注意，美國第4,943,435號^貝 克（Baker )等人的專利，包括了一種製造尼古丁貼布的 方法，在該貼布中，尼古丁溶解於一個不具反應性、而能 夠控制尼古丁釋放速率的聚合物介質中，.尼古丁的重量百 分比可依據在該介質層中想要的投與量而隨時調整；然而 ，當重量百分比超過50 %以上尼古丁時，該聚合物無法適 當地成固形，而僅能維持一種膠體或流體的型態。因此， 這種製造尼古丁貼布的方法，僅侷限於當聚合物和尼古丁 混含時，二者能夠適當地聚含化的劑量。 另一個含有聚合物和揮發性藥物的藥物輸送裝置所面 4 臨的困難是，即使當藥物存在時能夠完成聚合化作用，此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公货) A7 B7 312624 五、發明説明（Ο 一聚合物一藥物組合必須要能夠乾燥。這對於像尼古丁這 * (請先閲讀背面之注意事項Hi·知本頁) 類的揮發性藥物而言是一項問題’因爲在乾燥過程中’此 一揮發性藥物的濃度將會減少，尤其當我們把聚合物置於 烤箱中加速乾燥過程時，因此，避克探用在加入揮發性藥 物到聚合物之後，仍需要加熱或乾燥過程的方法應該是較 爲有利的。 經濟部中央標準局員工消费合作社·έρ製 貝克同時亦指出，許多用以形成穿皮‘藥物輸送的組成 所用的普通物質，例如支持物、黏合劑、膜、介質和釋放 層內襯等，是會溶解或者爲尼古丁所分解的。例如，貝克 指出，黏合劑會變得絲狀、失去它們的黏度，或者變得負 '載太多的尼古丁以致於當應用於皮虜上時，會輸送大量的 尼古丁。依照貝克的說法，典型等級的聚異丁烯c p〇iyi-sob^tylene)、丙烯酸類（acrylate )或砂膠爲基礎（ silicone-based ).的黏合劑，當碰到尼古丁時，甚至僅有 一個星期的時間，亦會産生上述的表理。貝克進一步地指 出，在尼古丁存在時，會明顯膨脹、分解或完全溶解的聚 合物包括，許多等級的聚乙烯醇氯化物C P〇1：7vinyl clilo-ride )、聚碳化合物（polycabonate)、聚苯乙烯（ polystyrene )、聚乙稀對苯二甲酸鹽〔polyethylene tereplitlialate〕、聚丁酸類（polybutyrate )、聚氯基 甲酸乙酯C ipoly^etlmne )、乙烯一乙烯乙酸共同聚合體 (；ethylene-"viiiyl^acetateACOpolymers) C 除 了某些低百分 比的丁烯醇醋濃度的共同聚合體時）、以及氯比聚乙烯C po lyvinyl icLen^chloride) 〇

._ I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 五、發明説明（5) 美國第4，91 5, 950號^fe蘭達（Miranda )等人的專 利描述了製造穿皮藥物輸送裝置的方法，該裝置係將黏合 層固定於一個藥物一可透過的支持物上。同樣地’ 一種對 壓力敏感的接觸性黏合劑被塗布於釋放層內襯上，接著再 將吸附來源層塗於接觸性黏含剤或者固定黏合劑上，將呈 液狀的藥物塗在吸附來源層的暴露表面上，最後將固定黏 合劑/支持層塗於來源./接觸性黏合劑/釋放層內襯層上 以形成整個完整的裝置。此一關鍵步驟係牽涉到藉由任何 技術，將液狀藥物均一地存於吸附來源層上，而使用液體 型態的藥物是一項潛在的問題，因爲此藥物必須要濕潤來 源層的表面，因而在塗布期間擠壓液體到此裝置的周邊是 被禁止的。在存入步驟完成後*藥物會擴散到一側或二側 鄰近的黏合層內，因此組成來源層及其表面性質的物質必 須要謹愼地挑選，使得擴散的速率能夠被小心的控制住。 因此液狀藥物塗布於來源層、以及接下來到黏合層的速率 同樣地必須要小心地控制，而這是很難達成的。 美國第5·,1 10, 599號、辕寶安豪瑟C AnliSuseiP )的專利同 樣地包括了透過一個固定步驟製造穿皮貼布的方法。 本發明的目的及摘要 本發明的目的在於提供製造可與揮發性或對熱敏感藥 物、加強劑或其他無法承受例如烤箱等環境乾燥或加熱的 組成共存的層皮穿皮藥物輸送裝置的方法。 本發明的另一目的在於提供一個製造層化的穿皮藥物 _送裝造的方法，在此方法下並不需要將液狀藥物配方吸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐） 7 (請先閲讀背面之注意事項声‘為本頁) .^ 裝 f 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 312624 at ___B7 _ 五、發明説明（6 ) 附或導引進吸附層。 本發明的另一個目的，在於提供一個製造層化的穿皮 藥物輸送裝置的方法，該方法容許藥物輸送有關資料的選 擇和調適。 這些目的能夠藉由包含下列步驟的一項製造一種穿皮 藥物輸送裝置的方法來達成： (a)提供包含第一層藥物通透黏合表面的第一層黏合層 的步驟，該黏合層在一側表面的遠端支持物質已層化，而 另一對側的表面則暴露出來。 ⑹提供包含第二層黏合表面的第二層黏合層的步驟， 該黏合層在一側表面的近端可撕取的釋放層內襯已層化， 而另一對側的表面則暴露出來p (c) 以膠體型式釋出藥物到此第一或第二層黏合層的至 少一個暴露表面上的步露；以及 (d) 將第一層及第二層黏合層的暴露表面一起層化的步 驟，如此一來，黏合層和膠化的藥物結合而形成一個含藥 物的黏合複合層，其具有遠端支持物質覆著一側表面，而 近端可撕取的釋放層內襯覆蓋對側表面。 換句話說’，形成膠體型態且可選擇地含有強化劑的藥 物、保藏劑、抗氧化劑、抗刺激劑、助溶劑以及類似物質 ，能夠被釋放到任一個或二者全部的第一層或第二層黏合 層的暴露表面上，而二者接著共周層化以形成—個含藥物 的黏合複合體。 (請先閱讀背面之注意事項為本頁) 装. 線 本方法進一步的目標，是在本裝置的製造.過程中，以 ,·

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 製程中的釋放層內襯，來保誘第一層和第二層黏合層二者 的暴露表面，而該內襯在膠化藥物釋出到黏合表面上，以 及層化此二層黏合層的暴露表面以形成藥物/黏合層複合 體之前即被移去。在此裝置中’膠化藥物的釋放是在層{匕 之後，在二個黏合層均可進行，更進一步而言，若有需要 ，膠化藥物的釋放亦能夠在二個黏合層達到。 本方法另一方面更特定的裝置，即在於製造穿皮藥物 輸送裝置以處理吸煙戒斷治療中的投與尼古丁。膠化的尼 古丁藉由與膠化劑例如氫氧丙基纖維素混合來配方，同時 亦可加入保藏劑或抗氧化劑例如丁基化氫氧甲苯等到此配 方中。 圖示的簡要描述： 圖1顯示依照本發明所畫之穿皮藥物輸送裝置的部分 圖切面觀。 圆2顯示用於製造圖1的穿皮藥物輸送裝置的層化第 一層黏合層中間體之部分圖切面觀。 圖3顯示用於製造圖1的穿皮藥物輸送裝置的層化第 二層黏合層中間體之部分圖切面觀。 圔4顯示依圖1的完整的穿皮藥物輸送裝置的部分圖 切面觀，且加入了重疊的遠端釋放層內襯0 本發明的詳細描述 _ 在目前此種製造穿透表皮和黏膜的藥物鍮送裝置的方 法公諸於世之前，大家所有應該有的了解就是，此,發明並 不會局限於特別的過程步驟和物質，正如在此處所敍述的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公«) (請先閲讀背面之注意事項，，寫本頁) iK.-s 裝 線一 f 312624 五、發明説明（8) ，過程步驟和物質能夠有所改變。我們也必須了解的是， 此處所用的術語，觀僅是用來描述特別的裝置，並非刻意 的成爲一項限制，因爲本發明所涵括的範圉將僅受κ附帶 請求”中所描述的限制。 我們必須注意的是，正如同在規格和附帶請求中所使 用的，單數形的”一個** C a，an)和這個n C the )， 除非內文中有特別明確地指示，否則其亦包括複數的資料 。因此，擧例來說，當文中提到一項含有w藥品” C a drug )層化結構時，包括了 κ二種或更多種藥物的混合物 .;當提到Μ黏合劑M C an adhevsive )時，亦包括二種或 者多種類似黏合劑；當提到M加強劑M C anenhancer )時 ，亦包括二種或多種加強劑的混合物。 在描述或聲稱本發明時，以下的術語將會依以下所給 的定義來被使用。 ‘ 正如在此處所使用的，u活的膠體”、”膠化的藥物 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 (請先閱讀背面之注意事項^為本頁) M、"以.膠體型存在的藥物”等類似名詞，意指某種藥物 ，其中有膠化劑的分布，以達到在應.用到層比貼布時所選 擇的流動和表面張力性質。因此，活的膠體是一種以黏性 但可流動狀態存在的液體藥物，且可以是液體藥物和膠化 劑所形成的膠狀/雙相或者溶解的混合物。液體藥物意謂 某湩藥物，其本身是液.體或者溶解、懸浮、或分布於選定 的溶劑或介質中，如此溶劑可以是一種液體，例如乙醇、 水等物質，或者是一種低黏性的、可以被釋放的半固體， 例如低分子量聚合物、臘、石油膠等物質。活的膠‘體有可 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 A7 _B7_五、發明説明（9) ' 能亦含有加強劑，該加強劑添加於此配方的目的，在於促 進藥物穿透皮膚或黏膜到體內的運輸作用。活的膠體局時 亦可能含有藥物、膠化劑、加強劑、保藏劑、抗氧化劑、：. 抗刺激劑、助溶劑等類物質的組合c ”膠體”的名稱1是 用於表示增厚的藥物組成的機能性特色’不論此名詞的技 術上定義是否符合° 正如在此處所使用的，名詞w藥物"或者Μ具藥理活 性的物質"或其他類似名詞，意指任何化學或生物學上的 物質或化合物，其適合於以先前在此知識領域所知的方法 .和/或以本發明所敎授的方法，來做穿透皮膚或黏膜的方 式投與，其會引發一種想要的生物或藥理效應，包括但並 不限於⑴影響生活過程，⑵對有機體具有預防效果，且能 ,夠防止不想要的生物效應，例如預防感染，⑶減輕經虫疾 病所引起的狀態，例如減輕由疾病所引起的疼痛或發炎， 和/或⑷減輕、降低或完全地根除引起疾病的有機體。此 種效應可爲局部的，例如提供局部麻醉效應，或者亦可爲 全身性的。本項發明並不是在產生新藥品或者新類別的具 活性製劑，而是僅限於製造所謂的藥品或類似有可能成爲 藥品的製劑或者適合於以本發明運«的製劑之運輸裝置的 設備或方法；，此類物質包括正常運輸至體內的廣泛類別的 化合物，包括透過身體表面和包含皮膚和黏膜的膜類。廣 泛而言，這些包括但並不限於：抗感染劑，例如抗生素和 抗病毒劑；止痛劑和複方止痛劑；止吐劑；驅蟲劑；.抗關 I 節炎劑；抗氣喘劑；抗痙攣劑；抗抑鬱劑；抗糖尿病劑； (請先閲讀背面之注意事項^¾.本頁) ^. 裝. 、tr -線 f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X 297公釐) 312624 五、發明説明（10) 止瀉劑；抗組織胺劑；抗發炎劑；抗偏頭痛製劑；抗腰心 劑；抗腫瘤；抗巴金森症藥品；止癀抗精神分裂劑； 解熱劑；抗平滑肌痙攀劑；抗膽鹸劑；擬交感神經劑；黃 鹸衍生物；心血管製劑，包括鉀和.链離子管道阻斷劑、貝 塔一阻斷劑、阿爾發一阻斷劑和抗心律不整劑，抗高血壓 劑；利尿劑和抗利尿劑；血管舒張劑，包括一般冠狀動脈 、周邊血管和腦血管；中樞神經系統刺激劑；血管收縮劑 ;咳嗽和感冒製劑，包括抗鼻塞劑；荷爾蒙類，包括二氣 基女性素和其他類固醇C包括皮質類固醇）；催眠劑.；克 疫抑制劑；肌肉鬆弛劑；副交感神經阻斷劑；精神刺激劑 ;鎭靜劑；寧靜劑；和尼古丁和其與酸反應形成的鹽類等 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 —〆—................裝..... (請先閲讀背面之注意事項知本頁) 線 藥物透過皮膚或黏膜的流速能夠藉著改變阻力（擴散 係數）或導引力C擴散梯度層次〕的方法來增加。同樣的 ，某種分析物C 一種適於通過生物膜的化學或生物物質’ 而個人可能想要知道其在體內的濃度或活性）穿透皮虜或 黏膜的流速亦可能被增加，流速能夠藉由使用所謂的穿-透 劑或化學加強劑來提高，its學加強劑主要包括二類化合物 .，即細胞膜封于擾化合物和溶劑或含有細胞膜封干擾ί匕合 物和溶劑的雙相系統。 衆所周知，細胞膜封干擾化合物在此領域中，被用於 局部藥品製劑中，同時亦具有將分析物由皮膚抽出之功能 ，這類化合物被認爲藉著干擾角質層之細胞膜封的脂質結 { 構來協助皮膚穿透作用，這擢化合物的完整淸單列霸於 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS)A4規格(210X297公楚) A7 B7 , 五、發明説明（11) 1982年六月十三日/乂告的歐洲專^^43,738號中，在此 處亦做爲參考而列入。我們相信，任何胞膜封干擾化合物 在本發明的目的上均是相當有用的’細胞膜封干擾化合物 的範例是以R -X的公式存在的° 其中£是含有大約7到16個碳原子的直鏈惊基、一種 大約含有7至22個碳原子的非末端烯基、或是一個由大約 13到22個碳原子組成的支鏈烷基。X則是山梨醇C sorl3itan 〕、甘油 C Glycerin〕、翔基〔-〇H)、醋酸根〔-COOCHj) 、丙酸根（_cooc2%)、-〇coch3、-SOCH3、-P(CH3) 0、 -COOC2H4OC2H4OH > -COOCH(CHOH)^CH2OH > COOCH2CHOHCH3 ' -C00CH2CH(0Rm)CH20R" ' 經濟部中央#準局®:工消費合作社即製 或-C0NR'2，其中 R '表示氫基 c -H)'甲烷基c -CH3)、乙烷基C-qHr)、丙烷基（：-(^117)或 者乙醇基C-C2H40H) ; 則可爲氫基c-Η)或大約含有7 至2.個碳原子的非末端烯基；m等於2- 6假設當R"是一個 稀基’ X是經.基（-0H)或酸基（-C0.0H)，在這個順位〔cis-)結構中，至少具有一個雙鍵。較常爲人所應用的細胞膜 封干擾化合物包栝異丙基肉葚蔻酸、甲基月桂酸、油酸、 油酸醇、甘油單油酸、甘油雙油酸、甘油三油酸、甘油單 硬脂酸、甘油單月桂酸、丙烯乙二醇單月桂醆、和山梨醇 脂類及類似混合物等。 適合的溶劑包括水；二醇類例如丙烯乙二醇和甘油； 單醇類例如乙醇、丙醇和較高級的醇類；DMS0 ;二甲基甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公發) A7 B7 他η 類等

同樣的，前文所提及的歐洲第43,738 號東敎導了 利用選定的二醇類做爲溶劑，廣泛以各種不同的細胞膜封 干擾化合物來運輸親脂性、具藥理活性的化合物。同様亦 由於其對乳胞封4干擾化合物及二醇類涵蓋地相當完整，本 文亦將歐738號案的敍述列入 九八五年八月 I 經濟部中央標準局員工消脅合作社即製 312624 五、發明説‘明（i2) 釀fe:; Ν’ N ——甲基乙隨胺；2 —'—氮五圓嗣〔2_5；71'-rolidone)，· .Ν —〔 2—氫氧乙基）一氮五圜酮，n —甲 基一氮五園酮、l-dodecylazacyclolie;ptaii-2-oiie 以及其 取代基烧基――azacyc lo alkyl — 2 — ones (azon'e)

Pi私 美國在1 98 5年八月二十c Cooper ) 的第4,537, 776號專利，涵蓋了一篇有關利用某些雙相系 統做爲穿透加強劑方面知識和背景資料等的極佳的摘要， 由於該報導敍述的相當完整，本文中所利用的資訊和術語 均參考該文。 -Μ 茌一九八五年八月二十一日么民的υ .2，1·53,223ι A號專利，敍述了一種強化metoclopramide穿透的.雙相 系統，包含一個义至32個碳原子的脂肪族單羧酸C若有18 至32個碳原子時爲不飽和和/或支鏈）的單價醇脂，·或一 個含6至24個·碳原子的脂肪族單醇C若有14至24個碳原子 時爲不飽和和/或支鏈），和一個含氮C N -)環狀化合物 例如2 —四次甲基亞爾，N —甲基四次甲基亞購等類似化 合物。 在美國第4，973，468號專利敍述了包括二乙烯乙二醇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公度） (請先閲讀背面之注意事\¥^:填寫本頁) 裝· 緣 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明‘（β) 單乙基或單甲基醚類與丙烯乙二醇單月桂酸和甲基月桂酸 等加強劑的組合，其能夠強化類固醇例如黃體內泌素類和 .春情素類的穿皮運轉β美國第4，820，720號專利包括甘油 單月桂酸和乙醇的雙加強劑，以促進藥物的穿皮運輸。美 國第5,006,342號專利列擧了許多穿皮藥物投與法的加強 劑’包括在第2位到4位碳原子烷類二醇的脂肪酸酯類或 脂肪醇脂類，其中每一個酯類/醚類的脂肪酸/醇類部分 是大約在8到22個碳原子。美國第4,86 3,97 0號專利顯示 了局部投藥的穿透強化組合，包括了 一個活性穿透劑含在 某一穿透加強介質中，而該介質含有特定含量的一種或多 種細胞膜封干擾化合物，例如油酸、油酸.醇和油酸的甘油 酯；一個在第2或3位碳原子的烷醇類和一種不活性的稀 釋劑例如水。 其他化學加強劑，並不盡然與雙#系統有關，包括 DMS0或DMS0的水溶液(如在_|^^3,551，554號一.赫 思勒（HerschleiO巧復、：赫思勒-美厕專利第3,7 11,602 鞞；赫思勒-美國專.利第3, 71 1,606號$秋不）及:azone類 (η —取:代基--aza cycloalkyl— 2 — ones ) (如庫.柏〔 C'όoper )桩美國專利第4，5 57，9 43號:.，所爽’）。 某些化學加強系統可能會含有負面的副作用，例如毒 性和皮賓刺激性等，美13第4, 855,293號專利敍述了一種 減輕由含有對皮膚具有刺激性質的化學加強劑所引起的皮 膚刺激的物質，與足夠提供抗刺激效應量的甘油的組合， 因此，在本發明的範圍內，抗刺潋劑能夠有利的被加入藥 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）./f ---------r 裝------1T---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 312624

五、發明説明（14) 物/加強劑組合中。’ 某些藥物，在此處所描述到的黏合層中所使用的某搜 黏含劑中的溶解度，有可能是相當不利地低，此時可加入 溶解加強劑、助溶劑或者溶解度改變劑到藥物配方中’以 以改善藥物的溶解度和藥物在黏合層中的濃度’而黏合層 中藥物濃度的增加，亦會增加穿皮流速。這些溶解劑的例々 子包括溶劑，例如低_醇、二醇和三醇；泜分子量聚合物 ，洌如多乙烯乙二醇和多丙烯乙二醇；和其他適於增加藥 物在黏合層中的溶解度的物質。 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 (請先閲讀背面之注意事項^cfe本頁) 在圖I至4中所描述的裝匱，均是以尼古丁救爲活性 藥物的參考例子；然而，對於在此方面學有專精的人而言 ，顯然地含在某種能夠穿透表皮或穿透黏膜運輸的活性膠 體中的任何其他液態藥物，均能夠用來取代尼古丁的位置 。同時要強調的是，本發明針對無法在上升溫度的狀況下 配方的揮發性或對熱敏感的藥物、加強劑或其他內容物的 配方特別地適用。由於名_ κ揮發性”或“對熱敏感”被 認爲是相對的，爲了明確定義，此處所述配方中的藥物、 加強劑或其他內容物被認爲是Μ揮發栓”或Μ對熱敏感Μ 的情況爲，當它們具有低於攝氏100度的融點，或者在攝 氏100度以下即分解或去活性，尤其是在土約低於攝氏75 度時，特別是低於攝氏度的時候。 有關圖1，本發明之方法所提供的穿皮藥物鍮送裝置 ，顯示其通常在10，裝置10是以層化的、含有藥物的黏合

* I 層組成型式，·適於吸附在完整的皮膚或黏膜組織的預定區 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐） . 16 绶濟部中央搮準局貝工消費合作社部製 A7 B7 五、發明説明（15) 域中，裝置10的個別層次包括，藥物無法穿透的遠端支持 物]^4、含有藥物的黏含粗成18 ,其已改良成適於附著在皮 膚或黏膜上、以及藥物無法穿透的近端釋放層內襯22 °而 黏合組成18則包括，遠端黏合層19、近端黏合層20、和已 膠化在其間分布的的藥物層2Ϊ，這些層次將會進一步更詳 細地說明。 遠端支持物層14是用來區隔貼布與外界環境相鄰面的 一側，即距離皮虜或黏膜最遠，支持層14的功能是在於保 護此貼布，並提供無法穿透的一層，以防止尼古丁 c或其 他液體或揮發性藥.物）的流失於環境中，因此所選擇.的物 質必須要對尼古丁有抵抗力、且必須提供最小的尼古丁穿 透性；更佳的是，支持餍的物質最好是不透明的，以防止. 尼古丁暴露於紫外線時的分解。更進一步而言，支持層14 應該要能夠綁束於本項裝置中，並支持本裝置的其他層， 但卻必須是具有柔靱度以適應使用裝置10的人的一擧一動 。較佳的物質是聚酯類或鋁化聚酯類，例如3 Μ公司.出產 商品名爲Scotchjpak 1 009或11 〇9 的産品，即爲一種聚醋 翳療膜片。鋁化.聚酯類具有小於大約0.2微克· 100徵米 /平方公分·.小時的尼古丁通透性。足夠對尼古丁保持不· 透性，並能維持在貯藏或使用時尼古丁量的物質相當有限 ，然而，其他不管是否經過修飾，而能夠被探用的低通透 性物質，是由含有金屬'箱片、組合箱片，或者含有聚醋類 例如聚酯類對苯二甲酸、聚四氣乙烯C鐵氣'龍，T:EFL0N )

I 或類似物質、聚醚阻斷醯胺共聚合物c例：佩博斯CPEBAT) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼(210X297公釐) 17 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 裝_ '線 A7 B7 五、發明説明（16) 共聚合物）、聚乙烯王基甲丙烯酸鹽阻斷共聚合物例如諾. 克雷（1UKRELL”）聚合物、氯基甲酸乙酯類例如佩來坦（ «PELLATHANF”）或愛斯坦（"ESTANE”）聚合物、聚乙烯亞胺 氯化物C沙郞” SARAIT )、尼龍、矽膠彈性體、橡膠基的

I 聚異丁烯、苯乙烯C Styrene〕、苯乙烯-丁二烯CS切raie-lDirfcadien«e)及苯乙烯-異戊 q 稀（；.sty:reiie-iso;prene ) 共聚合物、聚乙烯和聚丙烯的膜片的族群中選出來的。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 %裝 本 頁 π 經濟部中央標準局員工消費合作社邙製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X2力公釐） 18 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 ____— . 五、發明説明W) •雖然許多這些物質被美國第4,943,43 5號對貝克的專利 ，’列爲不適於與尼古丁一同使用，我們卻認爲，當以此' 處所描述方法配方時，在目前描述的發明中所列舉的物 質已足夠對尼古丁引起的分解作用產生抵抗，厚度大約是 在0.001到0.004英吋較合適，而其中最好是〇.〇〇2到〇.〇〇3 英吋。 用於形成黏合劑/藥物組合18的黏合劑，必須要能與 尼古丁共存，並能提供冇用的尼古丁流，近端20和遠端19 黏合層在決定尼古丁由裝置10中釋放出來的速率上，扮演 主要的角色。構成近端钻合層20的物質，是一種對壓力靈 敏的皮膚接觸黏合劑，包含某些藥劑學上可接受的物質， 它同時亦必須滿足對使用於穿皮貼布的黏合劑的一般標準 ，包括生體可共存性、容易使用以及容易撕去。在近端20 和遠端19黏合層所使用的黏合劑，最好是尼古丁在其中具 有中度擴散力的物質，在平衡後，該物質將會已由黏合組 成18中擴散，而此點對於釋放動力學的調節是相當有用 的。因此，藉著小心地選擇用於黏合組成18的物質，就可 . 以調節尼古丁在整個系統中的分佈。另一個有用的標準包. :括在黏合層中適當的藥物溶解度，以提供足夠的貯蓄容量 ，較佳的黏合組成18具有大約0.001到0.020英吋之間的. 厚度，當然〇_〇〇2到0.010英吋之間尤佳，而最好在0.002 :到0.005英吋之間。適於採用於木發明中的黏合劑，包括 '亞克力<acrylic)類黏合劑例如在市面上商品名爲RA2484、. V i- :RA2333、RA2397、R363 和 R362 的蒙山度（Monsanto·)公 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）/f v < - ·-f ---------^ ^------订------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印策 312624 A7 B7 五、發明説明‘（θ) 司出產產品；其他亞克力類黏合劑例如杜洛坦（"DUROTAK”) 80-1196 (國展殺粉公司(National Starch)，交錯鍵結或未交 錯鍵結的亞克力共聚物）、”SP183Q^"(艾菲力國際公司 (Averylntemational))、MSX435 ( 3 M 公司）、和紐克力 ^ (”NEOCRYL”）（聚乙烯化學有限公司）；乙烯乙酸黏合劑， 例如艾角產品公司（Air Products)出品的弗雷克力 (FLEXCRYL)-1614、-1017、-1618 ' 和-1625 ;以及天然和合 成橡膠，包括聚異丁烯、新戊二烯、聚丁二烯。其他適合. 的物質包括乙烯乙烯乙酸酯共聚合物、polysiloxanes、聚 亞克力類、聚氯基甲酸乙酯類、和塑膠化的重聚醚阻斷醯 胺共聚合物（佩博斯("PEBAX”)共聚合物）。正如同在支 持物質的例子中相同，這類物質的一部分，在美國第4,943， • 435號對貝克的專利中報導過，其會被尼古丁所溶解、攻 擊或分解，然而結果卻顯示，當依照本發明配方得當時， 它們是製造含尼古丁藥物運輸裝置的適當材料。 黏合劑包含遠端黏合層19和近端黏合層20，二者可 以相同或不同。若二者不同時，黏合劑的選擇能夠被用以| 控制或調節藥物在黏合組成18中的分佈。例如，若此藥物. 在含有遠端層19的黏合劑中，較含有近端層20的黏合劑中 更可溶且通透性更大時，那麼含有近端層20的黏合劑有可 能做爲對於藥物由裝置10擴散到皮膚或黏膜表面的速率控 制點。遠端層19和近端層20的厚度亦能夠做爲選擇，以 提供想要的貯蓄庫容量及擴散作用的調節。若此藥物在近· 端層20較可溶且通透性較大時，那麼就有可能由近端層20 —.—_—, *—I —f —I—.—11—^ i— c^;'·' (請先閲鲭背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（匚秘）人4规格（210乂297公嫠）：^ 經濟部中央捸準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明'（i?) 提供藥物某一選擇董的快速釋出，而由遠端層19提供藥物 某一選擇量在某一選定時間內的持續釋出。另一個可能的 安排是，將遠端層19或近端層20或者二者都以組合的方 式爲之’例如，若近端層20是一種藥物溶解度和通透性 非常高的”近端層"以及藥物較不可溶且通透性較差的”遠端 層”之組合，而遠端層19是由藥物溶解度和通透性均佳的 聚合物所形成，藥物迅速地由近端層20的"近端層π中釋出 ，而遠端層19的釋放則_近端層20的”遠端層”之速率限制 特性來調節。依照這個原則，熟習此方面知識的人將可以 自己創出其他有用的安排。 近端釋放層內襯22覆蓋皮膚接觸面或穿皮藥物輸送裝 置10使用前之該裝置的近側而，因此，近端釋放層內襯22 應該具有類似支持物質14的相同特性，同時最好是使用相 同的材料。在使用此裝置前，近端釋放層內襯22將被移去 ，露出將與皮膚接觸的、含尼古丁的黏合組成層18後，將 其黏附於皮膚或黏膜表面。 正如在以下的敘述中將會注意到的，含有藥物的黏合 層18事實上是一種由二種黏合層擺在一起所形成的組合， 而之前須先貯入膠體狀的尼古丁到至少二者之—的表面上 。形成任何一層的黏合劑可以是相同或不同的’但二者必 須要能夠共存，同時必須能夠吸收尼古丁’且以可接受的 流動速率由黏合層擴散到皮膚或黏膜中。 〔活性膠體〕 ' 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐）2-1 ----------裝-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝'' A7 ___B7_ 五、發明説明l(〕。） 尼古丁是一種澄淸的液體，具有和水相同的黏性。然 I , 而，釋放塗布需要具有黏性的液體，黏性會影響塗布的速； 率和貯蓄量的精確度，較佳的黏度是在大約1,000到 200,000目方竓之間，更好的是在大約1,000到5〇,〇〇〇 B者珀之間，而最佳的範圍是在大約2,〇〇〇到20,000 §方鸡之間。爲了要以一種可控制的形態、有效地釋放 尼古丁到黏合層中，正如同在融熔金屬塑形器中的物質一. 樣’該藥品必須要濃稠化到一個可接受的黏度。 羥基丙基纖維素（nHPC”），一種溶於水的聚合物，可以 製藥層級的型式購得，此時是加入尼古丁中以增加它的黏 度的較佳的一種膠化劑，羥基丙基纖維素符合國家處方集 (National Formulary)對重金屬含量的要求，其加入尼古 丁較佳的比例，是在大約1-5 % (重量百分比，W/W)， 更佳的比例是在大約2-4 % (重量百分比，W/W)，最佳 .的比例是在大約2.5 -3.5 % (重量百分比，W/W)時，羥 基丙基纖維素特別好的來源是愛科龍(Aqualon) ( Wilmington, Delaware )，其市面上的商品名爲科魯歇(KLUCEL)。 其他的膠化劑亦能夠適當地應用，例如亞克力聚合物濃稠 劑〔AMSCO 6038A (優諾卡(Unocal))〕、甲基纖維 素、羥基甲基纖維素、聚乙烯四次甲基亞酮、聚乙烯醇、 低分子量聚合物、石油膠等類似物質。 另一個有關尼古丁的問題是，它具有在光或空氣下會 逐漸地氧化的傾向，爲了要避免在保存時的氧化，必須將. 尼古丁置於暗色的容器中，同時最好是放在黑暗的櫃子裏 本紙張尺度逍用中國國家樣隼（CNS ) Α4规格（210X297公釐〉 ---------f 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A7 __B7_ 五、發明説明’（2/ ) 。在貯藏的容器中灌入不具活性的氣體，例如氮氣等亦能 夠減少氧化。在製造尼古丁貼布時，氧化作用是藉由加入 抗氧化劑於活性膠體中來控制的，較佳的抗氧化劑是丁基. 化氫氧甲苯（BHT)，丁基化氮氣甲苯與尼古丁混合的比 例是在大約〇·〇ΐ-ΐ·〇% (¾.¾广丨分比，W/W)，更佳的比_ 例是大約在0.03-0.3% (m欺丨:丨分比，W/W)間，最佳 的濃度則是在〇·〇5-〇·2% (重麗百分比，W/W)。其他 合適的抗氧化劑包括丁基化氫氣甲苯醚（ΒΗΑ)、間雙硫 酸納（sodium metabisulfate )、順丁嫌二酸（maleic acid ) 、EDTA、鹽酸硫胱胺酸（cysteine hydrochloride )及維他 命 E ( <2 4〇COpherc)l)等。 活性膠體的製備是經由邊加邊攪拌地加入羥基丙基纖 維素到尼古丁中，要注意避免膠體的結塊，再加入丁基化 氫氧甲苯，同樣地攪拌混合。接著尼古丁、羥基丙基纖維 素和丁基化氫氧甲苯緊緊地密封在容器中，混合一段較長 的時間以確認膠化劑已完全溶解，整個混合物呈現單一相 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) λ 範例一 活性膠體是以在室溫下混合96.9% (重ffi百分比， W/W)的游離基本型態尼古丁、3.0% (重量百分比）的 羥基丙基纖維素（科魯歇(KLUCEL) GF，一種羥基丙基 纖維素的低分子量型式，具有大約370,000的分子量）、 和0.1% (重量百分比）的丁基化氫氧甲苯來製備的。這 本紙張尺度適用中國圃家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）2 j 312624 A7 B7 五、發明説明'（22) - 些成份在旋轉磨器上混合26.5小時，接著將此活性膠體貯 存於含氮的氣壓中。' 〔初級中間物黏合層〕 • 圖2顯示用於製備穿皮藥物輸送裝置10 (圖1所呈現） 過程中的初級中間物黏合層26，此一初級中間物黏合層26 是由一個不透性支持物14、一個黏合層19、和一個製程中 釋放層內襯30所組成。此支持物14與形成穿皮藥物輸送裝 置外側或遠端覆蓋的支持物14相同，正如在圖1中所呈現且 已詳細敘述過的。黏合層19同樣地亦與圖1的完成裝置1〇 中的含藥黏合組成18有關聯，且組成了完成裝置10中的. 遠端黏合層19。在初級中問物黏合層26中的黏合層19厚 度’只是裝置10之已含藥的黏合層18組合（圖1 )之厚度 的一部分。一旦製成了穿皮藥物輸送裝置後，由於初級中 間物黏合層26的黏合層19和次級中間物黏合層34的黏-合層20 (在圖3的說明中詳述），二者會與膠化的藥物 .一起層化，以形成裝置]0的含藥黏合組合18 (圖1 )。 在較佳的製造方式中，製程釋放層內襯30於製造初級中 間物黏合層26的過程中，會層化到黏合層19中，但在製 .造裝置10的過程中，會再度地被移去。然而，在某些情況-下，例如當黏合層19能夠被適當地保護時，此一製程釋放 層內襯30能夠在製造穿皮藥物輸送裝置的過程中被省略。 此一製程釋放層內襯30可以是由圖1中的遠端釋放層內襯 22所敘述的任何物質所組成。然而，正如後面詳述的一樣 --------λ—-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 A7 __07___ 五、發明説明‘（幻） ' ，製程釋放層內襯30從未與尼古丁接觸，因此並不需要以 對尼古丁破壞或穿透有抵抗力的材料來製造。 初級中間物黏合層26能夠以任何已建立的步驟，在塗: 布機製出，此類步驟的一項就是細口融模釋出法(slot (iieAextmsion)，其中融溶液體形成的一層薄而均一的膠膜釋 出到支持材料中。在此過程較佳的裝置中，融溶液體（齡 合材料在適當的溶劑中的液態配方）以一定的控制速率抽 弓丨到釋放細口融模(extrusion slot die)中，至釋放內襯30 上，形成一個"已塗布的網〃，具有暴露的黏合層表面， 麵此已塗布的網或者黏合劑塗布釋放內襯的連續滾筒再 通過一個乾燥烤箱，以便甶黏合塗布層I9上除去爹餘的. 溶劑。接著將支持膠膜14厨化到釋放內襯3〇上之已乾燥. . 好的黏合層19的暴露表面，如此完成了初級中間物黏合 層26的形成步驟，接著再轉爲滾筒型。我們能夠決定最 有利的塗布參數’此與所選擇的黏合劑無關，由於範圍 的完全可調整性、融溶液體流以及乾燥參數等，即能夠使 _此一過程應用於各種不同的黏合齊彳型態上。此時的黏合劑 尙未含有任何藥物，除了將融溶液體釋放到釋放層內襯3〇 上之外’另一個替代方法是’將融溶液體釋放到支持膠膜 14上。 範例二 · 初級中間物黏合層26與亞克力類黏合劑塗布層19共 伺製造，此亞克力類黏合劑（國民澱粉公司8(M196)溶· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）if -- ---------f 裝------訂------^ V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬榡準局貞工消費合作.社印袈 A7 ------ —_B7_ 五、發明説明 解於溶劑中以形成含有45%黏合劑、8.25%乙酸乙酯、 253〇%異丙醇、2 75%甲苯和18.70%七烷的融溶液體， 此邊)谷液體藉著細口融模釋出法(slot die extrusion)在一個. 二區域塗布/乾燥/層化機器上釋放到一個矽膠聚酯輕釋 放內襯30上（釋放技術第3EST-A-S242M)，此機器乾燥 烤箱內的加熱區溫度是攝氏80度和100度，進行速度設 分鐘6呎。乾燥後的層次，即黏合層19和釋放內襯_ 30 ’接著以鋁化的、肉色的史考區片(Scotchpak) 1109 (3 Μ公司出品）支持膠膜丨4覆蓋，轉回後備用。 〔次級中間物黏合層〕 在圖3中，次級中間物黏合曆34顯示其是由黏合層2〇 在製程釋放內襯30和近端釋放內襯22之間層化所構成的， 所有的這些組成物在前面都己介紹過，次級中間物黏合層 34的製造方法與初級中間物黏合層26的製造方法類似， 黏合劑20的融溶液體，藉由細口融膜釋出法，塗布到釋 放內襯22，再將其乾燥，接著取代在初期中間物時的層 化支持膠膜，在此處則是以製程釋放內襯30層化到黏合 釋放內襯結構中。 〔活性層的製造〕 . 活性層穿皮藥物輸送10是由前面已介紹過的活性膠體 和二個中間物層26和34所製造，製程釋放內襯30若有使 用時，則在此時將其由初級26與次級34二個中間物層奋 本紙張妓適用中國國家標準（CNS ) Α4絲（210X297公釐 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 、^τ Λ A7 B7 3126£4 發明説明'（Μ) 離，接著將膠化的藥物釋放到初級26與次級Μ二個中間物 層的黏合層上，並加壓使其與黏合層19和20結合’並使已‘ 膠化的藥物層21到黏合組成18內。或者另一種方式是，在 黏合層19和20—起層化形成黏合組成18時，將已膠化的 藥物釋放到二者之間的隙縫中，不管是以上述的哪一種方 法，結果都是一個活性層丨〇。 在活性層10製造後，將貼片裁剪成想耍的大小和形狀 ’而成此一目的的適常方法的例子之一，就是旋轉模 裁剪機，例如標準偉布創650模裁剪機（standard Webtron' 050dieAcutting machine)。活性層10可以裁剪成任何大 小的貼布，端視劑量的需要，將活性層10置於模裁剪機上 ，此時釋放內襯η覆蓋的黏合組合18已先撕去，取代釋 放內襯22的’釋放內襯材料的狹長條再度層化到黏合表面 上。正如圖4所示，狹長條稍微重疊以形成一個小標記％ ，以方便使用時容易撕下釋放內襯。此一裁剪模式通常在 狹長內襯條的中央重疊，因此標記36是位於貼布的中央部 位’這種型式的釋放內襯與使用於初期製造的釋放內襯應 該是相同的，因爲二者均提供相同的功能，那就是保護穿 皮藥物輸送裝置的黏合層，並將藥物限制在裝置內。故移 去一種釋放內襯，代之以兄一秫，是在本發明的範圍內。 因此，名詞〃釋放內襯〃和/或〃可撕取膠膜〃均意指保 護性內襯和/或膠膜的的任何和所有襄置，產生的貼布接 著再熱封於包裝內。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公麓） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 Λ

經濟部中央標準局員Η消費合作衽印I 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印氧 A7 ____；__B7___ 五、發明説明 範例三 前已敘述’活性層10足由二個中間物26和34使用塗 布/層化機益所製造出來的，次級中間物黏合層34透過 此機器灌入物質’之後此製程釋放內襯30被撕去，暴露； 出黏合層20的遠端表面和釋放內襯22網，活性尼古丁膠' 藉著細口融模的釋出而塗布到黏合層20上，膠化的藥物抽-引到細口融模，以增你智（Zenith)檔位馬達釋放到黏合表 面上（0.066毫升/轉能量）。初級中間物黏合層26的釋放 內襯30從黏合層19上被撕去，初級中間物黏合層26剩餘 的黏合戌持膠膜（19和M)厨化到次級中間物黏合層34的 活性膠體塗布的黏合靥20上，以形成一種黏合組合18，最 後的層化〃三明治〃的黏合層重麗爲每平方公分16.2毫克， 此活性層的藥物含量經分析維持爲每平方公分含1.98毫克 的尼古丁’此活性層10被貯存於鋁箔袋子中，避光以減小 藥品的損失。 活性層10在製造後，即儘快地被轉換成貼布，且密封 於小袋中’釋放內襯22甶活性層10中被移去，取代以釋放 內襯材料狹長重疊的條片，以形成釋放內襯22易於移去的 標記36，從活性層中以旋轉模裁剪機的標準模具裁成活性 10平方公分貼布，裁剪後經過檢視，並以熱封於以鋁箔內 襯的聚乙稀袋子中，完成後的貼布經分析的含量爲每平方. 公分含1.96毫克尼古丁。 < 範例四 本紙張又度逍用中國國家標率（CNS ) A4规格（210 X 297公嫠）2汊 (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明'(y) 以同時層化黏合表面19和20，並直接釋放尼古丁膠體 到層化隙縫中的方法來製備尼古丁貼布，尼古丁膠體的製S 備如範例一所述，且利用空針馬達以每分鐘⑽毫克的速 率釋放到層化隙縫中，藉著改變層化線速度由每分鐘L6 呢到4.0呎來改變藥物的負載，加了尼古丁的黏合層接著 被貯藏在鋁箔內襯的袋子裏’使用旋轉模裁剪機來裁剪貼 布（10平方公分），將裁好的貼布如前所述地密封在保護 性的鋁箔內襯聚乙烯袋中，再分析尼古丁貼布中的尼古丁 含量’結果顯不如表1。 表 1 μ-——-___ 1 層號 μ_- 1尼古丁濃度* 1 (毫克/克）丨 1 ιοί μ--- | | 63.64 I -___1 1 1 102 1--一一 1 | 73.77 1 1 1 103 1 | | 94.15 L —. -丨 1. I 1 104 1——~一 | 109.06 1 1 1 1 105 | 130.90 1 .1 1 ! 濃度的表示法是以每克的黏合厨含多少毫克尼古丁。 範例五 以修飾過的法蘭茲擴散細胞(Franz diffusion cells)來進行 ’體外皮膚流體硏究，經熱分離的人體表皮膜從人體屍體全皮 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) μ规格（710X297公釐以了 赛------、w------^ . (請先閲讀背面之注意事項再填窝本I) 312624 經濟部中央揉準局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明説明’（β) :膚中製備，方法則是採用克林曼和克里斯多福（KlingmaiT' andphristoplier)在 88皮膚科報導（Arch.Dermatol) 702 (1963年)期刊上所報導的方法，全厚度的皮膚暴露於攝氏_ 60度下60秒，之後將角質層和表皮的一部分（表皮膜） 輕輕地由眞皮上撕下來，表皮膜和尼古丁貼布均裁剪成 1平方公分大小的塊狀，在移去近端釋放內襯後，將暴露 的含尼古丁黏合介質貼到表皮膜的角質層表面上，此皮膚 /黏合介質的二明治〃接恶遛於擴散細胞上，以表皮膜 的一側與接受室接觸，並將之夾緊。接著再以pH 4.0的棒. 檬酸/磷酸緩衝液充滿此接受室，將細胞置於一循環的水 浴中，校正以維持皮膚表面溫度在攝氏32 ± 1度。 在測量前的時間間隔裏，接受室的整個內容均接受採 收以進行尼古丁定量，接受室再以新鮮的檸檬酸/磷酸緩 衝液塡充，小心移去在皮膚/緩衝液界面的氣泡，在任何 時間點t (Qt,微克/平方公分），每單位面積的穿透藥物累 .積量是依照以下的方程式決定的： η~0 Λ 此處C η爲在相對時間時接受樣本內的藥物濃度（微克/毫 升），V是接受室內液體的體積（約爲 6.3年方公分）， 而A則是細胞的擴散面積（0.64平方公分）。對QtV . t 所畫最佳狀況的直線的斜率，即爲穩定狀況下的流速 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠 ---------(裝------訂-----1^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明‘（冲） (Jss，微克/平方公分/小時）。 由在範例四中製備的活性層所產生的體外皮膚流顯示 於表2中，尼古丁皮膚流隨著藥物負載呈直線增加，正如 ' 在圖5所呈現，直線的方程式爲y = -31.505 + 0.71447X ，而其關聯係數是R2 = 0.987 1 1 1 2 1 1 1_j 1 1層號 丨尼古丁濃度# i體外流速 1皮膚丨 1 1 (毫克/克） 1 1 (微克/平方公分/小時）1 1 _ 1號別丨_ J_I 1- | 101 1 Ί 1 63.64 1 1 | 丨6,45 ± 3.99 L _ _ — 1 1 ! 2 | J_1 I 102 | 73.77 | 20.20 ± 3.57 1 2 | I_I 1- | 103 I 1 | 94.15 I | 33.84 ± 5.25 1. _ . 1 1 1 2 | J_I 1 | 104 I Π | 109.06 | 1 | 44.61 ± 8.05 1 1 1 5 1 1 ! 105 1 r | 130.90 t 1 | 64.26 ± 12.74 1 1 1 丨，5 | 1 ! *濃度的表示法是以每克的黏合層含多少毫克尼古丁。 範例六 含有揮發性加強劑配方的活性albuterol層以在範例二所 述的技術製備，並使用透明支持膠膜（史考區片1012, 3 Μ 公司）。加強劑是由乙醇/水/甘油單油酸/甲基月桂酸 ./月桂醇以體積70/15/5/5/5的比例的混合所組成，albuterol. 游離基溶解在加強劑中，以達到最後濃度爲100毫克/毫升 ’以醋酸調整酸鹼度到丨_丨5.5，丙以2%的經基丙基纖維素 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公鼇）3 ί %r> I-------C 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

—aJ A7 __ B7 五、::發吸輯明Ή0) U抖魯歇(KLUCEL) Gf )膠化，活性膠接著釋放到黏合層 、之間以形成一個活性層，活性層立即模裁剪成5平方公分 ':的貼布，密封在銘箔內襯的聚乙烯袋中，albuterol的含量 經分析爲每貼布4.14 ±〇_29毫克，體外皮膚流以範例五所. 述的方法測量時爲〇.2微克/平方公分/小時。 雖然以上的範例和敘述顯示適於做穿皮藥物輸送的活 性尼古丁層的形成，相同的技術亦可應用以經由皮膚或黏 膜輸送其他穿透物或藥物’因此’以上的例子只是呈現運 用本發明的一項完整且適合的裝置，本發明的目的在於不 同的揮發性和/或熱敏感藥物的適當配方的發現，以利用 該配方使其製成穿透皮膚和黏膜的藥物輸送裝置，以便將 其輸送到人體或其他動物的角質層或黏膜。因此，在此處 所呈現的指導步驟範圍內，熟習此方面技術的人可以進行 某些實驗以獲得最佳的配方’故本發明的範圍八庚下巧肀 猶对财紅瞒取·。 ----------^ ^------1T------C、 (請先閲该背面之注意事項再填寫本頁) 經洚部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張从顧帽s家辨（CNS)A4· (21GX297公漦）

五、發明説明（’） 3» a. :圖式元件符號說明 10:穿透皮虜之輸送裝置 14 :藥物不透性遠端支持層 :1 8 :黏合組合層 1 9 :遠端黏合層 20:/近端黏合層 ’ 21 :膠化藥物層 .22 :近端釋放層內襯 :26 初級中間物黏合層 30 :製程中釋放層內襯 34 :次級中間物黏合層 36 :突耳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

J 經濟部中央橾準局貝工消費洽作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) Μ規格（' 210 X 2&7诊釐') 32a

Claims (1)

1. 6 ,01.22.修正） $6. 1. ^ ::’/ 六'、申請專利範圍 1. 一種用以製造穿透皮膺或黏膜之藥物輸送裝置（10) 之方法，該裝置包括一含藥物黏合組合層（18)，.具有一種 對已層化至所述組合層之遠端表面之所述藥物爲不透性之 遠端支持材料（14)，以及一片對所述藥物實質上g不透性 且適·合去除而供投施藥物於已層化至所述組合層近端表面 之皮膚或黏膜之近端可撕取膠膜（22)，所述方法包含以下 步驟： (a) 提供·一'包含一'第一藥物通透黏合層（19)之第一黏合4 層（26)，所述遠端支持材料U4)已予層化至其一表面 ，且所述第一黏合層之相反表面已予暴露； (b) 提供一包含一第二黏合層U0)之第二黏合叠層（34)， 所述近端可撕取膠膜（22)已予層化至其一表面，且所 述第二黏合層之相對表面已予暴露； (c) 將凝膠形式之所述藥物（21)擠於所述第一或第二黏合 層之至少一暴露表面上；以及 .(d)使所述第一黏合疊層（26)及所述第二黏合叠層（34)之 暴露表面相層合，其中至少有一含有所述擠出之膠化 藥物（21)，如此所述第一（19)及第二（2 0)黏合層與所 述膠化藥物（21)結合形成所述含藥物黏合組合層（1^) ，而所述遠端支持材料（14)覆蓋其一表面且所述近端 可撕取膠膜（22)覆蓋其相反表面〇 2.如申請專利範/圍第i項之方法，其中所述膠化藥物 (21)之擠出工作及所述疊層（.26及34)各所述暴露表面之 所述層合工作爲一連績之程序。· 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（2i0X297公爱I- C請先閲讀背面之注項再^?本頁) -裝- 訂 -線 經濟部中央揉準局β；工消費合作社印装 312624 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3.如申請專利範圍第2項之方法，其中擠出及層合等 步驟大致同時發生0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中所述藥物具有 低於1 0 0 °C之熔點，在該溫度分解或去活化。 5 .如申請專利範圍第5項之方法，其中所述溫度低於_ 7 5°〇 0 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其中所述藥物爲尼 古丁或其酸加成鹽。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中所述藥物爲尼 古丁鹼基〇 8 .如申請專利範圍第JL項之方法，其中所述藥物係藉 添加少量之一由羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、甲基 纖維素及丙烯酸稠化劑所組成集團中選出之份子予以膠化 Ο 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中包含所述第一 (19)及所述第二（20)黏.合層之黏合劑係丙烯酸、乙酸乙烯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 酯、天然及合成橡膠、次乙基乙烯基乙酸酯共聚物、聚矽 氧烷、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸乙酯、.塑化重量聚醚嵌段 醯胺共聚物、及其等之混合物所組成集團中之一份子。 I 〇 .如申請專利範圍第9項之方法，其中包含所述第一 (19)及所述第二（20)黏合層之黏合劑不相同。 . II .如申請專利範，圍第10項之方法，其中所述藥物在包 含第一黏合層（19)之黏合劑內具有較包含第二黏合層（2〇) 之黏合劑爲大之滲透率，從而使第二黏合層（20)對藥物之 本紙張尺度迷用中囷困家揉準（CMS ) 规格（210Χ297#·7 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 A8 Μ C8 D8 ____ 六、申請專利範圍 離開該裝置向皮虜或黏膜擴散作速率限制。 12 .如申請專利範圍第10項之方法，其中所述藥物在包 含第二黏合層（20)之黏合劑內具有較包含第一黏合層（19) 之黏合劑爲大之滲透率，從而提供藥物之迅速釋離第二黏 合層（20)及由第一黏合.層（19)之持續釋出。 13 .如申請專利範圍第10項之方法，其中至少有一在第 一黏合層（19)及第二黏合層（2〇)所組成集團中之份子包含 一具有一近端黏合層及一遠端黏合層之組合黏合層，其中 包含該近端黏合層及該遠端黏合層之各黏合劑對所述藥物 具有不同之滲透率，從而影響該裝置之藥物輸送0 14.如申p青專利範圍第9項之方法，其中包含所述第一 黏合層（I9)及所述第二黏合層（2㈧之黏合劑爲相同0 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法’其中所述黏合劑係 由經交聯及未交聯之丙烯酸共聚物.所組成集團中選出0 16 .如申請專利範圍第9項之方法’其中膠化藥物（21 ) 亦含有一抗氧化劑〇 1 7 .如申請專利範圍第3項之方法，其中膠化藥物（2 1 ) 包括穿透加强劑、抗刺激劑、及溶解劑.所組成集團中之一 份子。 . .. 18 .如申請專利範圍第17項之方法，其中膠化藥物（21) 包括一用以便利藥物經由皮虜或黏膜輸送之穿透加强劑〇 19 .如申請專利II圍第18項之方法，其中穿透加强劑係 一由一溶劑及一細胞膜封千擾化合物暨其等之混合物所組 成集團中選出之份子0 本紙張尺度逋用中國羁家棟率（CNS〉Μ規格（210X297#·) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -線 A8 B8 C8 D8 經濟部中央梂隼局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ； 20 ·如申請專利範圍第19項之方法，其中所述溶劑係一 由水、二醇、h-Ca烷醇、二甲基亞楓、二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺、2-吡咯酮、N-( 2-羥基乙基）α比咯酿 、Ν-甲基吡咯酮、卜烷基咪唑環己-2-酮、及1-芳基咪唑 環己-2-國所組成集團中選出之份子.，而細胞膜封干擾化 合物係一由肉Μ蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、 單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、單月桂酸甘油酯、丙二醇單月桂酸酯及山梨醇酯 •類所組成集團中選出之份子。 21. —種穿透，皮膺或黏膜之藥物輸送裝置（10)，包括一 含藥物黏合組合層（18)，具有一種對已層化至所述組合層 (1S)之遠端表面之'所述藥物爲不透性之遠端支持材料（14) ，以及一片對所述藥物實質上爲不透性之適合去除而供投 施藥物於已層化至所述組合層（18)近躅表面之皮虜或黏膜 之近端可撕取膠膜（22)，所述含藥物黏合組合層（18)係以 一包含以下步驟之方法製成： U)提供一包含一第一藥物通透黏合層（19)之第一黏合疊 層（26)，所述遠端支持材料（I4)已.予層化至其一表面 ，且所述第一黏合層（I9)之相反表面已予暴露； (b) 提供一包含一第二黏合層（2〇)之第二黏合疊層（34)， 所述近端可撕取膠膜（22)已予層化至其一表面，且所 ’ 述第二黏合層（？0)之相對表面已予暴露； (c) 將凝膠形式之所述藥物（21)擠於所述第一（I9)或第二 (2〇)黏合層之至少一暴露表面上；以及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) k -裝. 、一"#J -線. 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS ) 44规格（210X297公 經濟部中央揉车局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 (d)使所述第一黏合疊層（26)及所述第二黏合叠層（34)之 '.暴露表面相層合，其中至少有一含有所述擠出之膠化 藥物（21)，如此所述第一（19)及第二（2〇)黏合層與所 述膠化藥物（21)結合形成所述含藥物黏合組合層（18) ，而所述遠端支持材料（14)覆蓋其一表面且所述近端 可撕取膠膜（22)覆蓋其相反表面〇 22 .如申請專利範圍第21項之裝置，其中所述膠化藥物 (21)之擠出工作及所述疊層（26及34)各所述暴露表面之 •所述層合工作爲一連績之程序〇 23 .如申請專利範圍第22項之裝置，其中擠出及層合等 步驟大致同時發生〇 ' 24 .如申請專利範圍第21項之裝置，其中所述藥物具有 低於1 Q Q °C之熔點，在該溫度分解或去活化〇 25 .如申請專利範圍第24項之裝置，其中所述溫度低於 7 5°C。 26 .如申請專利範圍第21項之裝置，其中所述藥物爲尼 古丁或其酸加成鹽。 27.如申請專利範圍第26項之裝置’.其中所述藥物爲尼 古丁鹼基。 28·如申請專利範圍第21項之裝置，其中所述藥物係藉 添加少量之一由羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、甲基 纖維素及丙稀酸稠化..劑所組成集團中選出之份子予以膠化 〇 29.如申請專利範圍第28項之裝置，其中包含所述第— I 紙張 Xviit 用中 家梯率（CNS ) 210X297*1^)· ~ ---- (讀先Η讀背面之注項再填寫本頁) 訂 線 312624 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉率局另工消費合作杜印裝 六,、申請專利範圍 (19)及所述第二（20)黏合層之黏合劑係丙稀酸、乙酸乙稀 酯、天然及合成橡膠、次乙基乙烯基乙酸酯共聚物、聚矽 氧烷、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸乙酯、塑化重量聚醚嵌段 醯.胺共聚物、及其等之混合物所組成集團中之一份子。 30. 如申請專利範圍第29項之裝置，其中包含所述第一 (19)及所述第二（20)黏合層之黏合劑不相同0 31. 如申請專利範圍第30項之裝置，其中所述藥物在包 含第一黏合層（19)之黏合劑內具有較包含第二黏合層（20) ‘之黏合劑爲大之滲透率，從而使第二黏合層（20)對藥物之 離開裝置（10)向皮虜或黏膜擴散作速率限制。 32 .如申請專利範圍第30項之裝置，其中所述藥物在包 含第二黏合層（20)之黏合劑內具有較包含第一黏合層（19) 之黏合劑爲大之滲透率，從而提供藥物之迅速釋離第二黏 合層（2〇)及由第一'黏合層（19.)之持續釋出。 33 .如申請專利範圍第30項之裝置，其中至少有一在第 一黏合層（19)及第二黏合層（20)所組成集團中之份子包含 一具有一近端黏合層友一遠端黏合層之組合黏合層，其中 包含該近端黏合層及該遠端黏合層之各.黏合劑對所述藥物 具有不同之滲透率，從而影響該裝置之藥物輸送。 34.如申請專利範圍第29項之裝置，其中包含所述第一 黏合層（19)及所述第二黏合層（20)之黏合劑爲相同。 35 .如申請專利範圍第34項之裝置，其中所述黏合劑係 由經交聯及未交聯之丙烯酸共聚物所組成集團中選出。 36·如申請專利範圍第29項之裝置，其中膠化藥物（21) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210父297公淨丁 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} K -線 V 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 A8 B8 C8 D8六、申請專利範園 亦含有一抗氧化劑。 如申請專利範圍第23項之裝置，其中膠化藥物（21) 包括穿透加强劑、抗刺激劑、及溶解劑所組成集團中之一 份子〇 38 .如申請專利範圍第37項之裝置，其中膠化藥物（21) 包括一用以便利藥物經由皮膺或黏膜輸送之穿透加强劑。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項之裝置，其中穿透加强劑係 一由一溶劑及一細胞膜封干擾化合物暨其等之混合物所組 '成集團中選出之份子〇. _ 40 .如申請專利範圍第39項之裝置，其中所述溶劑係一 由水、二醇、I — C3烷醇、二甲基亞楓、二甲基甲_胺、 1恥二甲基乙醯胺、2-批咯酮、1^-(2-羥基乙基）吡咯酮 、N-甲基吡咯酿、1-烷基咪唑環己-2-嗣、及1-芳基咪唑 環己-2-酮所組成赛團中選出之份子，而細胞膜封干擾化 合物係一由肉登蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、 單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、單月桂酸甘油酯、丙二醇單月桂酸酯及山梨醇酯 類所組成集團中選出之份子。 41.—種用以將一藥物經由一個體之皮膚或黏膜輸送之 穿透皮膚或黏膜之藥物輸送裝置（10)，包括一含藥物黏合 組合層（18)，後者包含一第一藥物通透黏合層（19)、一第 二藥物通透黏合層.()以及一置於其間之膠化藥物層（21 ) ，其中所述黏合組合層（18)具有一種對已層化至所述第一 黏合層（19)之遠端表面之所述藥物爲不透性之遠端支持材 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) K. •裝. 訂 ,本紙張尺真遑用中國國家梂丰（CNS ) Μ洗格（210 X :297¾¾瘦勹 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A8 B8 ' C8 D8 六、申請專利範園 料（14)，以及一片對所述藥物實質上爲不透性之適合去除 而供投施藥物於已層化至所述第二黏合層（20)近端表面之 皮虜或黏膜之近端可撕取膠膜（22) 〇 ,42 .如申請專利範圍第41項之裝置，其中所述藥物具有 低於1 〇〇 °c之熔點，在該溫度分解或去活化。 43.如申請專利範圍第42項之裝置，其中所述溫度低於 75eC 〇 44 ·如申請專利範圍第41項之裝置，其中所述藥物爲尼 '古丁或其酸加成鹽。 45 .如申請專利範圍第44項之裝置，其中所述藥物爲尼 古丁鹼基〇 46.如申請專利範圍第41項之裝置，其中所述藥物係藉 添加少量之一由羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、甲基 纖維素及丙烯酸稠化劑所組成集團中選出之份子予以膠化 0 47 .如申請專利範圍第46項之裝置，其中包含所述第一 (19)及所述第二（2〇)黏合層之黏合劑係丙烯酸、乙酸乙烯 酯、天然及合成橡膠、次乙基乙烯基乙，酸酯共聚物、聚矽 氧烷、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸乙酯、塑，化重量聚醚嵌段 醯胺共聚物、及其等之混合物所組成集團中之一份.子。 48 .如申請專利範圍第47項之裝置，其中包含所述第一 (19)及所述第二（2(U黏合層之黏合劑不相同。 49·如申請專利範圍第48項之裝置，其中所述藥物在包 含第一黏合層（I9)之黏合劑內具有較包含第二黏合層（20) 本紙張又國家捸準（CNS ) A4规格（2i〇X297：2^ll "" (請先聞讀背面之注^^項再填寫本！)

   312624 經濟部中央梂準局舅工消费合作社印袈 A8 B8 C8 D8六、申請專利範團 之黏合劑爲大之滲透率，從而使第二黏合層（2 〇)對藥物之 離開裝置（1 0.)向皮虜或黏膜擴散作速率限制。 5〇 .如申請專利範圍第48項之裝置，其中所述藥物在包 含第二黏合層（20)之黏合劑內具有較包含第一黏合層（19) 之黏合劑爲大之滲透率，從而提供藥物之迅速釋離第二黏 合層（2〇).及由第一黏合層（1_9)之持續釋出。 51 .如申請專利範圍第48項之裝置，其中至少有一在第 一黏合層（19)及第二黏合層（2〇)所組成集團中之份子包含 ’一具有一近端黏合層及一遠端黏合層之組合黏合層，其中 包含該近端黏合層及該遠端黏合層之各黏合劑對所述藥物 具有不同之滲透率，從而影響該裝置之藥物輸送〇 52 .如申請專利範圍第47項之裝置，其中包含所述第一 黏合層U9)及所述第二黏合層（20)之黏合劑爲相同〇 53 .如申請專利.範圍第52項之裝置，其中所述黏合劑係 由經交聯及未交聯之丙烯酸共聚物所組成集團中選出。 54 .如申請專利範圍第47項之裝置，其中膠化藥物（21) 亦含有一抗氧化劑〇 55.如申請專利範圍第41項之裝置，.其中膠化藥物（21) 包括穿透加强劑、抗刺激劑、及溶解劑所組成集團中之一 份子〇 56 .如申請專利範圍第55項之裝置，其中膠化藥物（21) 包括一用以便利藥物經由皮虜或黏膜輸送之穿透加强劑〇 57，如申請專利範圍第56項之裝置，其中穿透加强劑係 一由一溶劑及一細胞膜封干擾化合物暨其等之混合物所組 本紙張尺JSL逍用中困國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297；&#T ,^Ν.^ --訂' 人 i---.!--- 312624 as B8 ' C8 _____ D8 六、申請專利範圍 成集團中選出之份子◦ 58.如申g青專利範圍第57項之裝置其中所述溶劑係_. 由水、二醇、Ci — C3院醇、二甲基亞颯、二甲基甲醯胺、 二甲基乙醯胺、2-此咯酮、N-U-羥基乙基）0比咯酮 、N-甲基〇比咯酮、1-烷基咪唑環己-2-酮、及1-芳基咪唑 環己-2-酿'所組成集團中選出之份子，而細胞膜封干擾化 合物係一由肉Μ蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、 單乙酸甘油酯、.二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單硬脂酸 ，甘油酯、單月桂酸甘油酯、丙二醇單月桂酸酯及山梨醇酯 類所組成集團中選出之份子。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 k' 經濟部中央揉準局舅工消費合作社印製 m · 本紙張尺变逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297；»^7