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TW203612B - - Google Patents

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TW203612B
TW203612B TW081104407A TW81104407A TW203612B TW 203612 B TW203612 B TW 203612B TW 081104407 A TW081104407 A TW 081104407A TW 81104407 A TW81104407 A TW 81104407A TW 203612 B TW203612 B TW 203612B
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methyl
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hydroxyethyl
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TW081104407A
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Sankyo Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description

A 6 B6 五、發明説明（l ) 本發明為有鼸具有優異在生黼内抗生活性及卓越安定 性之一糸列新穎1-甲基硪配念衍生物。本發明也提供用 造些衍生物以防治威染症之方法及組成物，及其製法。 硪配念化合物為與青徽素相鬭之酋作或提議當作抗生素 之習知条列化合物，有如下式（A)共通基本結構：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在此式中，這些位數對硪配念化合物重要，為習用數 位而用於本發明化合物之命名，依囲際純及匾用化學嫌 會，有機化學命名委員之推薦，在此，化合物乃以上述 硪配念結構為母醱作半条統命名。 在1位無取代基之此等硪配念抗生素為具有非常強力 抗®活性之棰強有用条列化合物。但不幸其在化學上不 安定，且在生鼸内®受去氫呔_1 。去氫fe_I為將研 配念抗生素中万-内醯胺琢予以水解之酵素，而存在於 晡乳類組鐵，如腎皮質β此在人等動物中參與許多有用 泠-内醯胺抗生素之極度代謝，而大大地降低其價值。 雖有造些缺黏，但造些磺配念抗生素在細豳戚染症之治 療發現增加用途<> 其典型及常見者為如下式（Β)瞎吶徽 ^ (thienaaycin) 本紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（2) 3 Η
Η三…… ο
此抗生素在生體内之代謝可由此化合物本身（反其代 謝産物）在尿中之低回收來表示，此曾用以表示瞎吶徽 素 C H.Kropp^ , Antinicro. Agent,Chenother. ,22, 62(1982),及 S.R.Norrby 等，同誌，300(1983)〕。 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 雖曾發現在1位有取代基（一般為1-甲基）之硪配念化 合物無此在生體内對去氳肽_1之越受性，但至今發現 之許多此型化合物缺乏充分活性《故殷望找出兼具瞎咕 徽素之優良活性及在生髖内耐去氫呔梅I之碩配念抗生 素。 已知許多碩配念化合物，有些記述於例如歃洲専利第 1 2 6 , 5 8 7, 1 8 2 , 2 1 3及 3 3 3 , 1 7 5 β ΕΡ 1 8 2 2 1 3 及 3 3 3 1 7 5掲 示硫毗咯啶基與其環磺原子取代基由伸烷基連結之化合 物，而輿在此無連結羰基之本發明化合物不同。他方面 掲示於ΕΡ 1 2 6 5 8 7之化合物為羧硫基-吡咯啶/5 内醯胺 化合物，乃被視為最近似本發明化合物。但本發明化合 物之活性顯然比習知化合物為優β 故本發明之目的為提供一条列新穎之1-甲基碩配念化 -4 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20t000(H) A6 B6 五、發明説明（3 ) 合物。 另一目的為提供具有抗生活性之逭種化合物。 本發明之》—目的為提供具有抗生活性及在生钃内W 去氫呔_ι優之谙種化合物〇 其他目的及優黏將由下文明白。 故本發明為如下式（I)化合物及其製藥容許及酯
(I)
COA 式中R1為氫，未取代Cl — 6烷基，有至少一個選自下 述取代基（a)之Ci- 6烷基，C2 - 6烯基，C2_ 6炔 基，或- C(=NB)R°而R°為氳或Ct- 6烷基； A 為如下式（A1),(A2),(A3)，（A4),(A5),(A6),U7), 或（A8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
(A1) R7
本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) "3 1'' ύ 3 ο 66 ΛΒ 五、發明説明（4
R12
R14 I -N R15
R>6
N 、RI7
-N (Α5) f2)p H (CH2))-N( / "19 (CH2)*-N (A6) >20 (CH2)^-n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -z
-N
R2I
(Ck2)/-N (A8) XH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (A7) 其中R2為氫，未取代Ci- 6烷基，有至少一艟灌自下 逑取代基（㈧之“-8烷基，C2 - e烯基，C2_ 6炔 基，或-(：(=0)^而116為氫或Ci- β烷基，有至少 一值灌自下述取代基（(^之^— 6烷基，或C3- 7琿 院基； R 3 , R4及R7各遘自氫，未取代（^ - 6烷基，有至 -6 本紙張尺度逍用中覼國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5) 少一《選自下述取代基（d)之Ci- 6烷基，鹵素.羥基 ，羧基，如下式基-CO.NRaRb, -OCO.NRaRb 及-HRaRb 而1^及^各灌自氫及Ci- 4烷基，及氰基； ϋ8為氫，未取代Ct — e烷基，有至少一傾灌自下述 取代基- 6烷基，C2 - 6烯基，或C2 - 6炔 基； Rs為氫，未取代（^- 6烷基，有至少一傾鱷自下述 取代基（3)之（^- 6烷基，或- C(=NH)RW，而R1Q為氫 或Ci_ 6烷基，有至少一錮籩自下述取代基（C)之6 院基，或C3 - 7琛院基； R8 輿 R9 共為 _(CH2 )s -W-(CH2 )t 其中 W 為 C-C 單鍵，〇,S或〉NR22而R22為氫或Ci— 6烷基，s及t 各為1 , 2或3 ; R11為氫或Ci— 6烷基， 為氫，未取代Ca— 6烷基，有至少一籲遘自下述 取代基（a)之Cl - 8院基，C2 - 6嫌基，C2 - 6快基 ，或- (UsNHU13而R13為氫或Ci- 6烷基，有至少一 鴒選自下述取代基（(^之^- 6烷基，或C3- 7環烷 基； R14及R15各龌自氫及Cl - 6烷基， R 16為氫，未取代Cl - 6烷基，有至少一《灌自下逑 取代基（C)之Ci- 6烷基或C3- 7琛烷基； ΚΓ7及ROS各遘自氫，未取代Cl — 6烷基.有至少一 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家《準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（6 ) 個遘自下述取代基U)之Ci- 6烷基或 R17 及 R18 共為- (CH2 )q -Y-(CH2 )r 其中 Y 為 C-C 單鍵，〇,3或> NR23而R23為氳或6烷基，q及r 各為1 , 2或3 ; R19,!?20及R21各選自氫及Ci- 6烷基； Z為眯唑基，三唑基或四唑基； d為0或1 ; e，f，i , j及k各為1或2 ; g，1及各為〇 , 1或2 ; η及p各為1 , 2或3 ; 但Α為（A 1 )時； R1為氫，則R2,R3及ϋ4不均為氫； R2為烷基，則R1 ,R3及R4不均為氫； 該取代基U)乃選自羥基，羧基，氰基，鹵素，氣（形 成氣基 >,Ci- 6 烷氣基.-CO.NRaRb， -OCO.NR3!^ 及-NRa Rb，其中Ra &Rb同前。 該取代基（b)乃選自羥基，羧基，氰基，齒素，Ci- 6 烷氣基，-C0.NRaRb, -0C0.NRalib&-NRaRb,其 *Ra&Rb同前，胺磺醯基，P基，礒酸基，Ci - 6 院酵基，Ci - 6院整肢基，Ci - 6院酵氣基，Ci - e 烷硫基，Ci- 6烷亞磺酵基，及^ - 6烷磺醯基； 該取代基（c)乃選自鹵素，Ci- e烷氣基，c3- 7 環烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂- 線 本紙張尺度逍用中《«家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5· 20,000(H) 五、發明説明（7) A 6 B6 該取代基（d)乃蘧自羥基，氰基，-CO.NRaRb, -0C0.NRa Rb及- NRa Rb，其中Ra及1^同前，羧基， 窗素，及Cl - 6院氣基β 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本 發 明 也 提 供 製 藥 組 成 物 » 乃 於 製 藥 容 許 載 體 t 稀 釋 m 或 佐 ϋ 摻 和 有 效 量 抗 生 素 灌 白 化 合 物 (I )及其製蕖容 許 鹽 及 酯 〇 本 發 明 也 提 供 如 人 9 晡 乳 類 等 動 物 用 抗 生 9 尤 其 抗 m 威 染 症 之 防 治 方 法 9 乃 對 該 動 物 投 予 有 效 量 抗 生 素 選 S 化 合 物 (I )及其製蕖容許鹽及酯》 本 發 明 也 提 供 造 些 化 合 物 之 製 法 • 容 後 詳 述 〇 在 本 發 明 化 合 物 中 9 若 R 1 -R 4 • R e 3 〇 -R 23 為 C 1 6 院 基 時 9 可 為 C 1 L - i 3 ， 宜C 1 - 4 直 或 分 枝 鏈 者 • 例 如 甲 基 » 乙 基 % 丙 基 » 異 丙 基 9 丁 基 » 異 丁 基 9 第 二 丁 基 9 第 三 丁 基 9 戊 基 異 戊 某 新 戊 基 • 2 - 甲 基 丁 基 $ 1 - 乙 基 丙 基 t 4- 甲 基 戊 基 * 3- 甲 基 戊 基 » 2- 甲 基 戊 基 > 1 - 甲 基 戊 基 9 3， 3 - 二 甲 基 丁 基 9 2 , 2 - 二 甲 基 丁 基 9 1 , 1 - 二 甲 基 丁 基 » 1， 2 - 二 甲 基 丁 基 > 1 , 3 - 二 甲 基 丁 基 9 2 , 3- 二 甲 基 丁 基 » 2 - 乙 基 丁 基 > 己 基 及 異 己 基 9 尤 宜 c 1 L - Λ 烷 基 9 如 甲 基 • 乙 基 9 丙 基 異 丙 基 » 丁 基 9 異 丁 基 及 第 三 丁 基 9 最 好 為 甲 基 〇 若 R° 為C 1 - 6 院 基 時 9 同 樣 可 為 直 或 分 枝 C — L - 1 3 t 宜 C ： 1 - ▲ !者， 例如甲基， 乙基， 丙基， 異丙基， 丁 基 > 異 丁 基 » 第 二 丁 基 * 第 三 丁 基 9 戊 基 9 異 戊 基 » 新 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 工 消 費 合 社 印 製 五、發明説明（8 ) 戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基 戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2, 二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2 -二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基及異 己基，宜Cl - 4,尤其Cl - 3院基，如甲基，乙基， 丙基，異丙基，丁基，異丁基及第三丁基，尤宜甲基， 乙基及丙基，最好甲基》 若 R1 〜R4 ，R6 〜R10 ,ϋ12 ,R13 .R13 ,R17 或 R18 為取代 C 1 - 6烷基時，可為直或分枝鰱，宜直«Ci - 6，宜 C ! - 4烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ,異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊 基，己基及異己基。尤宜Ci- 3烷基，如甲基，乙基 及丙基，最好甲基及乙基。取代基可選自前述及如後例 示之取代基（a),(b)，（c)及（d)。取代基之數無待別限定 ,惟可取決於可能取代之位置數及立體位限。但一般宜 1〜3傾，一般最好為單一取代基。 若1?1,1^,1^或1^為（：2 - 6烯基時，可為直或 分枝鍵[2 - 6,宜C3 — 4者，如乙嫌基，嫌丙基，2- 甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯 基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊 烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基及5-己烯基，宜乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基 ，異丙烯基及丁烯基，最好烯丙基及2-甲基烯丙基β 10 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線< 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) R1 ,R2 ,R8或^12為（；2- 6炔基時，可為直或分枝 鏈C2- 8,宜C3_ 4者，例如乙炔基，炔丙基（2 -丙 炔基），1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基， 2-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基及 4 -戊炔基，宜丙炔基及丁炔基，最好為炔丙基及2 -甲基 -2-丙炔基。 尺6,111°,1113，1^6或取代基（(；）為璣烷基時，可為 C 3 _ v ,例如琿丙基，琛丁基，琛戊基，瑪己基及琛 庚基，宜環丙基，環丁基及環戊基，最好為琛丙基。 若R3 ,R4 ,R7及取代基（a),(b),(c)或（d)為鹵素時 ,可為氟，氱，溴或碘，宜氟，氣或溴，尤宜《或氨。 #Ra_Rb為烷基時，可為直或分枝鏈4烷基 ，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第 二丁基，第三丁基。宜Ci- 2烷基，最好甲基。但宜 Ra 及尺15 皆為氫。-CO.NRa Rb , -OCO . NR a R b 及- HRa Rb 宜為胺基，甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺基，二甲胺 基，二乙胺基，甲基乙胺基，甲基丁胺基，胺甲蘐基， 甲基胺甲醯基，乙基胺甲醯基，丙基胺甲醯基，丁基胺 甲醯基，二甲基胺甲醯基，二乙基胺甲醯基，甲基乙胺 甲醯基，甲基丁胺甲醯基，胺甲醯氣基，甲胺甲醯氣基 ,乙胺甲醯氣基，丙胺甲醯氣基，丁胺甲醣氣基，二甲 胺甲醯氣基，二乙胺甲醯氣基，甲基乙胺甲醒氣基及甲 基丁胺甲醛氣基，尤宜胺基，胺甲醯基及胺甲醯«基β -1 1 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 汕㈣以 A6 _B6_ 五、發明説明（10) R8 輿 R9 共為- (CH2 )s -fi-(CH2 )t -, W 為 C-C單鍵 ,0,8或> NR22，其中R22為氫或（W- 6烷基，竺及t 各為1,2或3。此時，R8及R9輿其所附H共形成N含雜 琛基》宜¥為C-C單鍵，（s + t)為3〜6,尤宜3-5,最好 4或5。若W為0 , S或〉N R 22時，（s + t)宜為2 - 5 ,尤宜2〜4 ，最好3或4。其中宜§及|各為1或2。這種- (CH2 )s -W-(CH2 )t. 之例包括： -(ch2)4-; _ (CH2) 5 -<ch2)-o-(ch2)2-; -(CH ) -0-(CK )-; -(CH2)-s-(CH2I2 ; -(CH2)2-s-(CH2)2-； -(CH2)-NH-(CH2)2-; -(ch2)2-nh-(ch2)2-; -(CH2)-NMe-(CH2)2-;及 -(CH2)2-NMe-(CH2)2-; 式中Me為甲基e 若 R17 及 R18 為- (CH2 )q -Y-(CH2 )r -時，Y 為 C-C單 鍵，0,S或〉NR其中R 23為氫或Cl — 6烷基，<ϊ及£ 各為1,2或3。此時，R 17及R18與其所附N共形成含N雜 琛基》宜¥為C-C單鍵時，（g”）為3〜6,尤宜3-5,最好 4或5。若Y為0, 8或>“2·3時，（g + r)宜為2-5,尤宜2〜4 ，最好3或4。造些中宜q及r各為1或2,疽種-(CH2)q -Y- (CH 2 ) r -,之例包括： -1 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000⑻ A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11) -(ch2)5-; -(CH2)-0-(CH2)2-; -(CH2)2-o-(ch2)2-; -(CH2)-s-(ch2)2-; -(CH2)2-s-(CH2)2-； -(CH2)-NH-(CH2)2-; -(ch2)2-nh-(ch2)2-; -(CH2)-NMe-(CH2)2-;及 -(CH2)2-NMe-(CH2)2-； 其中Me為甲基。 若取代基U),(b),(c)或（㈧為^- 6烷氧基時，同 樣可為直或分枝鏈Cl - 6,宜^- 4者，例如甲氣基 ,乙氣基，丙《基，異丙氣基，丁氣基，異丁氣基，第 二丁氣基，第三丁氣基，戊«基，異戊《基，新戊氣基 ,2-甲基丁氣基，1-乙基丙氣基，4-甲基戊氣基，3-甲 基戊氣基，2-甲基戊氣基，1-甲基戊氧基，3,3-二甲基 丁氣基，2,2-二甲基丁氣基，1,1-二甲基丁氣基，1,2-二甲基丁氣基，1,3 -二甲基丁氣基，2,3 -二甲基丁氧基 ,2-乙基丁氣基，己氣基，異己氣基，宜Ci- 3烷氯 基，尤宜甲氛基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基，丁 «基 ，異丁氧基及第三丁氣基，更宜甲氣基，乙氣基及丙氣 基，最好為甲氣基。 若取代基（M為烷醯基時，為Ci- 8,宜^- 4者， 例如甲醯基，乙酵基，丙酵基，丁醯基，異丁醯基，特 -1 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟郎中央標準咼員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 戊醯基，戊醯基異戊醯基及己釀基，尤宜乙醯基及丙醯 基，最好乙醯基β 若取代基（b)為烷醯胺基時，為Ci- 6,宜^- 4 者，例如甲醯胺基，乙醯胺基，丙蘧胺基，丁醯胺基， 異丁醒胺基，待戊酵胺基，戊醏胺基，異戊醯胺基及己 醯胺基，尤宜乙醒胺基及丙醯胺基，最好乙醻胺基。 若取代基（b)為烷醴氣基時，為Ci- 6，宜Ci- 4 者，例如甲醯氧基，乙醯氣基，丙釅«基，丁醣氣基， 異丁醒氣基.特戊醯氣基，戊醯基氣，異戊醯氣基及己 醛氣基，尤宜乙醴氣基及丙醯氣基，最好乙醯氣基。 若取代基（b)為Ci- 6烷硫基時，同樣可為直或分枝 鐽（^ - 6,宜^ - 4者，例如甲硫基，乙硫基，丙硫 基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，第二丁硫基，第三 丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，2-甲基丁硫基 ,卜乙基丙硫基，4-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，2-甲 基戊硫基，1-甲基戊硫基，3,3-二甲基丁硫基，2,2-二 甲基丁硫基，1,1-二甲基丁硫基，1,2-二甲基丁硫基， 1,3-二甲基丁硫基，2,3-二甲基丁硫基，2-乙基丁硫基 ,己硫基及異己硫基，尤宜Ci - 4更宜Ci- 3烷硫基 ，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基， 異丁硫基及第三丁硫基，更宜甲硫基，乙硫基及丙硫基 ，最好為甲硫基。 若取代基（b)為Ci- 6烷亞磺醯基時，同樣可為直或 -1 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（13) A 6 B 6 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 費 合 5 杜 印 製 分枝鍵c1-e，宜Ci - 4者，例如甲亞磺醯基，乙亞磺 醯基，丙亞磺醯基.異丙亞磺醯基，丁亞磺醯基，異丁 亞磺醯基，第二丁亞磺醯基，第三丁亞磺醯基，戊亞磺 醯基，異戊亞磺醯基，新戊亞磺醯基，2-甲基丁亞磺匿 基，1-乙基丙亞磺醯基，4-甲基戊亞磺鷗基，3-甲基戊 亞磺酵基，2-甲基戊亞磺菌基，1-甲基戊亞磺醯基，3, 3-二甲基丁亞磺醯基，2,2-二甲基丁亞礒β基，1,1-二 甲基丁亞磺醣基，1,2-二甲基丁亞磺醯基，1,3-二甲基 丁亞磺醯基，2 ,3 -二甲基丁亞磺醯基，2 -乙基丁亞磺醒 基，己亞磺醯基及異己亞磺醯基，尤宜Ci- 4,更宜 C ! - 3烷亞磺醯基.例如甲亞磺醯基，乙亞磺醒基， 丙亞磺醯基，異丙亞磺酵基，丁亞磷醏基，異丁亞磺醯 基及第三丁亞磺醯基，更宜甲亞«醯基，乙亞磺睡基及 丙亞磺醯基，最好甲亞磺醯基。 若取代基（1〇為（：1— 6烷磺醯基時，同樣可為直或分枝 C 1 - 6,宜^ - 4者.例如甲磺醯基，乙磺醯基，丙 磺醯基，異丙磺醯基，丁磺醯基，異丁确醯基，第二丁 磺酵基，第三丁磺醯基，戊磺藿基，異戊磺醯基，新戊 磺醯基，2-甲基丁磺醣基，1-乙基丙磺醯基，4-甲基戊 磺醏基，3 -甲基戊礙醴基，2 -甲基戊磺睡基，1 -甲基戊 磺醯基，3,3-二甲基丁磺醯基，2,2-二甲基丁磺醛基，1,1 二甲基丁磺醯基，1,2-二甲基丁磺醯基，1,3-二甲基丁 磺醯基，2,3-二甲基丁磺醯基，2-乙基丁猶醒基，己磺 -15- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 醒基及異己磺酵基，尤宜Ci_ 4更宜Ci — 3烷磺釀基 ,例如甲磺醯基，乙磺醯基，丙韻醯基，異丙雄釀基， 丁磺醯基，異丁礒醯基及第三丁磺醯基，更宜甲磺醯基 ,乙磺醏基及丙磺醯基，最好為甲磺醯基》 化合物（I)在硪配念3位有羧基，也可依R3 ,R4 ,R7 ,取代基（a), (b)及（d)之含義而可再含1以上羧基·逭 種羧基酋然可形成鹽及酯，逭種*及酯也構成本發明之 部分。造些鹽及酯之性質並無特別限定，但若供治療用 時，應為製_容許者，若非供治療，如製造其他可能更 活性化合物用之中間鼸時，基至此限制也無。在酯之情 形，一般宜如習知能在哺乳類體内水解之酯殘基β但若 供治療用，則如前所述，任何酯殘基均可用，此為製藥 容許者，酯基之適例包括： C ! - 20烷基，尤宜Ci - 6烷基，如在等例示者 ，及習知之高烷基，如庚基，辛基，壬基，癸基，十二 基，十三基，十五基，十六基，十九基及二十基，但最 好為甲基，乙基及第三丁基；c3. 7琢烷基，如在R6 等例示者； 芳烷基，其中垸基部分為Ci- 3烷基而芳基部分為 C 6 - 14磺琛芳基而可未取代或取代，若有取代則有至 少一籲選自下述取代基（e),惟宜未取代；埴種芳烷基 之例包括苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙 基，1-萊甲基，2 -蔡甲基，2-(1-萊基）乙基，2-(2 -萊 -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a B家橾準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 w〇 祕 Α6 _Β6_ 五、發明説明（15) 基）乙基，二苯甲基（即二苯甲基），三苯甲基，雙（郯硝 苯基）甲基，9-憩甲基，2,4,6-三甲苄基，4-溴苄基， 2-硝苄基，3-硝苄基，4-甲氣苄基及向日藥基； 如前在R1等所述烯基，但可為取代或未取代，若有 取代時，有至少一艢灌自前述取代基（a),未取代基之 例如前在R1等所舉者，宜烯丙基，2 -氯烯丙基及2 -甲 基烯丙基； 囱化Ci - 6 ,宜^ - 4烷基，其中烷基如在R1等 所述者，而歯素為氱，_,溴或磺，例如2,2,2-三氨乙 基，2-豳乙基（如2-氰乙基，2-氟乙基，2-溴乙基或2-碘乙基），2,2 -二溴乙基及2, 2,2 -三溴乙基； 取代矽烷基烷基，其中烷基部分如前在R1等所述者 ,而矽烷基有3籲以下取代基選自Ci— 6烷基及苯基 可未取代或有至少一値選自下述取代基（e),例如2 -三 甲基矽烷基乙基； 苯基而未取代或取代箸至少一镇Ci- 4烷基或醒胺 基，例如苯基，甲苯基及苄醯胺苯基； 芣醯甲基而可未取代或有至少一鏑選自下述取代基（e) ;例如苄釀甲基本身或對溴苄醯甲基； 環狀或非環狀萜烯基，如番藥草基，橙花基，沈番基 ，檀基，荃基（尤其間及對S基），¾基，％基，苹基， 莰基，正|基％正莰基，正苹基，2烯基，莰烯基及正 技烯基； -1 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) Λ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1句 烷氣甲基，其中烷氣基為^ - 8,宜C：! - 4,本身 可被單一未取代烷氣基所取代，例如甲氣甲基，乙氣甲 基，丙氣甲基，異丙氣甲基，丁氣甲基及甲《乙氣甲基； 脂族醯氣烷基，其中酵基宜為烷釀基，尤宜c2 - e 烷醯基，烷基部分為c2- 6 ,宜c2 - 4烷基，如乙醯 氣甲基，丙醯氣甲基，丁醸氣甲基，異丁醯氧甲基，特 戊醯氣甲基，1-特戊醯氣乙基，1-乙醯氣乙基，1-異丁 醯氣乙基，1-待戊醯氣丙基，2-甲基-卜特戊醯氣丙基 ,2-待戊醯氣丙基，1-異丁酵氣乙基，1-異丁醯氣丙基 ,1-乙酵氣丙基，1-乙匿《基-2-甲基丙基，卜丙醴氣 乙基，1-丙醒氣丙基，2-乙醯氣丙基及1-丁醯氣乙基； 環烷基取代脂族酵氣烷基，其中酵基宜烷醯基，尤宜 C 2 - 6烷醯基，環烷基為C3 - 7而烷基SCi - 6 , 宜Ci - 4 ;例如（環己基乙醯氣基）甲基，1-(環己基乙酷 氣基）乙基，1-(環己基乙醯氣基）丙基，2 -甲基-1-(環己 基乙醯氣基）丙基，（環戊基乙醯氣基）甲基，1-(環戊基 乙醯氣基）乙基，1-(環戊基乙醯氣基）丙基，及2-甲基-1-(環戊基乙醯氣基）丙基； 烷氣羰氣烷基，尤其1-(烷《嫌氧基）乙基，其中烷氣 基為Cl - 10,宜Cl - 6 ,尤宜Cl - 4，院基為Cl - β ，宜Ci_ 4,例如1-甲氡羰氣乙基，1-乙氣羰氣乙基， 1-丙氣竅氣乙基，1-異丙氣羰氣乙基，1-丁氣羰氣乙基 ,1-異丁氣羰氣乙基，1-第二丁氣羰氣乙基，卜第三丁 ~ 1 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I7) 氣羰氣乙基，l-u-乙基丙氣羰氣基）乙基及1-(1，卜二 丙基丁氣羰氧基）乙基，及其他烷氣羰烷基，其中烷氣 基及烷基皆為Ci- 6,宜^- 4,例如2-甲基-1-(異 丙氣數氣基）丙基，2-(異丙氣羰氣基）丙基，異丙氣羰 氣甲基，第三丁氣羰氣甲基，甲氣羰氣甲基及乙氣羰氣 甲基； 琿烷羰氣烷基及璟烷氣羰氣烷基，其中環烷基為C3- 10 ，宜C3_ 7,傈單或多琛而任意取代箸至少一梅（宜只 一傾）Ci- 4烷基（如選自前述烷基）而烷基為Ci- e , 尤宜Ci- 4烷基（如選自前逑烷基），最好為甲基，乙 基或丙基，例如1-甲基琛己羰氟甲基，1-甲基琿己氣羰 氣甲基，琛戊氣羰氣甲基，環戊羰氣甲基，1-環己氣羰 氣乙基，1-環己羰氣乙基，1-琛戊氣羰氣乙基，1-環戊 羰氣乙基，卜環庚氣羰氣乙基，1-琛庚羰氣乙基，1-甲 基環戊羰氣甲基，1-甲基琛戊氣羰氣甲基，2-甲基-卜 (1-甲基瓖己羰氣基）丙基，1 -(1-甲基環己羰氣基）丙基， 2-(1-甲基環己羰氣基）丙基，1-(琛己羰氣基）丙基，2-(環己羰氣基）丙基，2-甲基-卜（1-甲基琿戊羰氣基）丙 基，1-U-甲基琛戊羰氣基）丙基，2-U-甲基環戊羰氣 基）丙基，1-(琛戊羰氣基）丙基，2-(琢戊羰氣基）丙基 ,1-U-甲基環戊羰氣碁）乙基，1-U-甲基琿戊羰氣基） 丙基，金剛烷氣羰氣甲基，金刚烷羰氣甲基，1-金剛 烷氣羰氣乙基及1-金»烷羰氣乙基； -1 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公煃) 81. 5. 20,000(10 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18) 環烷基烷氣羰氧烷基，其中烷氣基有單一琿烷基取代 基（C3 - 10,宜C3 - 7,單或多環），例如琢丙基甲氣 羰氣甲基，琛丁基甲氣羰氣甲基，琢戊基甲氣羰氣甲基 ,琛己基甲氣羰氣甲基，1-(琛丙基甲氧羰氣基）乙基， 1-(環丁基甲《羰氣基）乙基，1-(琛戊基甲氣羰氣基）乙 基及1-(環己基甲氣羰氣基）乙基； 萜烯羰氣烷基及萜烯氣羰氣烷基，其中裢烯基如前述 ,宜為環萜烯基，例如1 -(芏氣羰氣基）乙基，1 - ( S羰 氧基）乙基，2氣羰氣甲基，2羰氣甲基，1-(3-苹氣羰 氣基）乙基，1-(3 -苹羰氣基）乙基，3-苹氣羰氣甲基及 3-苹羰氧甲基； 5 -烷基或5 -苯基〔此可有至少一個取代基（e)〕（2 -氣 -1,3-二咔茂烯-4-基）烷基，其中各烷基可相同或相異 ，為 Ci - 6，宜 Ci - 4,例如（5 -甲基-2 -氣-1，3 -二 枵茂烯-4-基〉甲基.（5 -苯基-2-氣-1,3 -二B辱茂烯-4-基 )甲基，（5 -第三丁基-2-氣-1,3 -二丨弯茂烯-4-基）甲基及 1-(5 -甲基-2-氣-1,3 -二ί等茂烯-4-基）乙基； 其他，尤其在生體内易去除基，如酞基，節谋基及2-氣-4 , 5 , 6，7 -四氫-1 , 3 -苯駢二枵茂烯-4 -基。 這些基中尤宜易在生體内去除者，最好為脂族醯氣烷 基，烷氣羰氣烷基，環烷羰氣烷基，酞基及（5 -取代2-氣-1，3 -二Β弯茂嫌-4-基）甲基。 在R3，R4，R7，取代基（a)，（b)及（d)為羧基畤，適 -2 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公婕) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 五、發明説明（19) 宜酯基為烷基，即羧基被烷氣羰基取代，如甲氣羰基， 乙氧欺基或丙氡m基。 前述取代基（e )包括： C 1 - 4烷基，如在1^及1^例示者， C 1 - 4烷氣基，如甲氣基，乙氣基，丙氣基，異丙 氣基，丁氣基，異丁氣基，第二丁氣基及第三丁氣基； C ! - 4鹵烷基，其中烷基如在1^及^例示者而鹵 素為如在R3等例示者，例如氰甲基，氟甲基，溴甲基 ,碘甲基，2 -氣乙基，2 -氟乙基，2 -溴乙基，2 -碘乙基 ，三氟甲基，2,2, 2-三氟乙基，2, 2,2-三氨乙基，3-氟 丙基及4 -氣丁基； C ! - 3伸烷二氣基，如亞甲二氣基，伸乙二氣基， 伸丙二氣基及三亞甲二氣基； 齒素，如在R3等例示者； 気基，及硝基。 本發明之適宜化合物為如下式（la)化合物.·
COA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H3C
R1 (la) 2 1 本紙張尺度逍用中《國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（20) 式中R1及A同前，R5為氫或醣基，宜能在生體内水解 之酯基，尤宜脂族醛氣烷基，烷氣羰氣烷基，琛烷羰氣 烷基，肽基或<5 -取代2 -氣-1,3-二垮茂烯-4-基）甲基。 尤宜R5應為氫，（5 -取代2 -氣-1,3-二啐茂烯-4-基） 甲基，1-甲基環己羰氣甲基，1-異丙氣羰氣乙基或1-琢 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與之丙胺子其磺磺之二，酸 {基 ， :屬異離分尤，乙酸烯酸胺 基代 3 括金二如其，酸或磺 丁血麩 烷取;c 包土 ，輿在酸硝酸芳順壊如 3中);。 例鹼胺及物物，磺等，抗與 -其基基 之等乙；合確 I 甲酸酸 ，： 1 ，丙胺 鹽鈣三鹽化與»ii氟磺草酸鹽 e基烯亞 種或如齡明如 f 三苯，仁之 ί 烷如醯 逭鋇與機發例»;，甲酸杏酸 3£乙 。如.，有本， 酸對石苦羧 g-at 及 鹽輿鹽等若鹽 iil或酒，機 all 基 0 包 C 4 成；之鹽。成 甲酸，酸有 f 胺 _ 之金等之酸 Μ 與苯二苯酸鹽 iC3醯 與屬他胺酸成SI·，如烯，檬之基}，甲 可金其己基形fl鹽與丁 酸檸酸£ 基')及 » iseo 也齡等環胺可 之.，反二或基 丙{; 物等鋁二性， 酸鹽 ，丁酸胺 及基£) 。合鋰或或齡時6#磷之酸，醛等表基代¾a 基化或鎂胺等基 U 或酸乙酸糖酸 t 乙取 乙明鉀如己胺性(¾酸礎如果«肢W ，述2 氣發，與環精齡酸硫烷與蘋，冬1 基下(¾ 欺本納；，或有鹵，低；，酸天R1甲自基 己 如鹽胺酸中氫酸等鹽酸乳或 如選炔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ： / ·：ϊ 五、發明説明（21) 取代基U1)乃龌自羥基，羧基，胺甲醯基，桉甲醛氣 基，氰基，鹵素（如C ! . 3烷氣基（如甲氣基或乙 氣基），胺基，及一及二烷胺基，其中各烷基為（^- 3 ，如甲胺基或二甲胺基。 在化合物（I)及（la)及其製藥容許鹽及酯，其中A為 式（A1)時，宜η為2或 3。且R2宜如下： 氫；Ci - 3烷基，如甲基，乙基或丙基；有如下述 取代（b’）之Ci _ 3烷基，如取代甲基，乙基或丙基； C 3 - 4烯基（如烯丙基）；C3- 4炔基（如炔丙基）；或 -C ( = NH) R 6 ,其中R6為簠，未取代Ci- 3烷基，如 甲基或乙基，有遘自齒素，Ci - 3烷氣基及（：3 — 6環 烷基之至少一儸取代基之Ci- 3烷基，如氰甲基，甲 氣甲基或琛丙甲基，或C3_ β環烷基，如琢丙基。 上述取代基（b’）包括： 羥基；羧基；胺甲醯基；胺甲挺氣基；氛基；胺磺醯 基；P基，磺酸基；Cl - 3烷氣基，如甲氣基；C2 - 4 烷氣羰基；如甲氧羰基；C2 - 4烷醱基，如乙醯基； C 2 - 4烷醒胺基，如乙醯胺基；C2 - 4烷醯氣基，如 乙酵氣基；胺基；一及二Ci- 3烷胺基，如甲胺基及 二甲胺基；Cl - 3烷硫基，如甲硫基；Ci - 3烷亞磺 醛基，如甲亞磺睡基；Cl - 3烷磺醒基，如甲磺酵基 ;一及二Ci- 3烷胺甲醯基，如甲胺甲酵基及二甲胺 甲醯基；一及二Cl — 3烷胺甲藹氣基，如甲胺甲醯氣 -2 3 - Λ 6 13 6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度通用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22) 基及二甲胺甲酵氣基。 此外，若A為（A1)時，R3及R4可相同或相異，各為 氫，Ci — 3烷基（如甲基或乙基），羥基，羧基，胺甲 醯基或有蘧自羥基，Ci - 3烷氣基，胺基，胺甲酵基 及鹵素之至少一個取代基之Ci- 3烷基（如羥甲基，甲 氣甲基，胺甲基，胺甲醯甲基及氟甲基>。 A為（A1)之更適宜化合物（I)及（la)及其製藥容許鹽 及酯為式中： η為2 ; R1為氫，甲基，氫甲基，甲醏亞胺酵基或乙醯亞胺 醯基； R2為氫.2-羥乙基，2-胺甲醯乙基，羧甲基，胺甲 匿甲基，2-儎乙基，甲酵亞胺醯基或乙醯亞胺醛基； R3及R4可相同或相異，各為氫，甲基，胺甲醯基， 氰基，羧基，羥甲基，氟甲基或胺甲基 Α為（Α1)之另一組適宜化合物（I)及（la)及其製藥容 許鹽及酯為式中： η為3 ; R1為氫，甲基，氟甲基，甲醯亞胺醯基或乙醯亞胺 m基； R2為氫，甲基，甲酵亞胺醒基，乙醯亞胺醯基，羧 甲基，胺甲醯甲基，2 -羥乙基或2 -氟乙基； R3及R4可相同或相異，各為氫，甲基，羥基，胺基 -2 4 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇) 81. 5· 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（23) ，氛基，羧基，胺甲酵基，胺甲醯氣基，羥甲基，氟甲 基或胺甲基。 A為（A1)之最佳組化合物（I)及（la)及其製藥容許鹽 及酯為式中： η為2 ; R1為氫，甲基，甲醛亞胺醯基或乙醛亞胺醣基； R2為氫，2-羥乙基，羧甲基，甲醛亞胺醯基或乙醴 亞胺醛基； R 3為氫； R4為甲基，胺甲醯基，氰基，羥甲基，氣甲基，或 胺甲基》 Α為（Α1)之最佳組化合物（I)及（la)及其製藥容許邇 及酯為式中： η為3 ; R1為氫，甲基，甲醯亞胺醯基或乙醯亞胺醣基； R2為甲酵亞胺醯基，乙醯亞胺醯基，羧甲基，2-羥 乙基或2-氟乙基；及 R3及R4可相同或相異，各為氫，羥基，胺基或氰基〇 若化合物（I)或（la)及其製藥容許鹽及酯中Α為氏（Α2) 時，d為0或1，為0, 1或2。此時R7宜為氫；羧基； 胺甲醛基；Ci - 3烷基，如甲基，乙基或丙基；或有 選自羥基，Ci- 3烷氣基（如甲氣基或乙氣基），胺甲 醛基，羧基及氰基之取代基之Ci- 3烷基，如取代甲 -2 5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂* 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公婕) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 基，乙基或丙基。 若A為式（A2)時，R8宜為氫iCi- 3烷基，如甲基 ，乙基，或丙基；有遘自羥基，Ci - 3烷氣基（如甲氣 基或乙氣基），胺甲醯基，胺甲酵氣基，羧基，氛基， 胺基及豳素（如氟及氰）之取代基之Ci- 3烷基，如取 代甲基，乙基或丙基；C3- 4烯基（如烯丙基）；或 C3- 4炔基（如炔丙基）。 此時！？9宜為氫；Ci - 3烷基，如甲基，乙基或丙基 ;有選自羥基，Ci- 3烷氣基（如甲氣基或乙氣基）， 胺甲醯基，胺甲醯氣基，羧基，«基，胺基及鹵素（如 氟及氛）之取代基之Ci- 3烷基，如取代甲基，乙基或 丙基；或- C(=NH)R1Q ,其中R1Q為氫，Ci — 3烷基， 如甲基，乙基或丙基；有選自Cl - 3烷氣基（如甲氣基 或乙氧基）及鹵素（如氟及氱）之取代基之Cl - 3烷基， 如取代甲基，乙基或丙基；C3_ 6環烷基，如環丙基 或環丁基；或被軍一 C3 - 6環烷基取代之如甲基或乙 基等Ci- 3烷基，如環丙基甲基，琛丙基乙基或瓌丁 基甲基。 另R8 與 R9 可共為-(CH2 )s -W-(CH2 -，其中 W 為C-C單鍵，0,3或> HR22, R巧為氫或C 1 - 3烷基（如 甲基或乙基>,s為1,2或3, t為2 β 尤其，Α為式（Α2)之本發明化合物之適宜組為化合物 (I)或（la)及其製藥容許鹽及酯，其中： -26- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(Η) :·6 υ 3 ο
66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25) 4為0或1 ; 5為〇 , 1或2 ; R1為氫，甲基，氟甲基，甲酵亞胺醯基或乙醣亞胺 醒基； R7為氫，Ci- 3烷基（如甲基或乙基），羥基，胺基 ，«酸，鹵素（如氬或氱），羧基，胺甲醯基或羥甲基； R8為氫，Ci- 3烷基（如甲基或乙基），氣甲基，胺 甲醯甲基，羧甲基，C3 - 4烯基（如烯丙基），C3 - 4 炔基（如炔丙基），2 -鹵乙基（如2 -氟乙基），2 -羥乙基， 2-Ci- 3烷氣乙基（如2-甲氣乙基）或2-胺乙基； R9為氫，Ci_ 3烷基（如甲基或乙基），氟甲基，胺 甲醛甲基，羧甲基，甲醯亞胺醯基，乙醯亞胺醯基，2- 鹵乙基（如2-氟乙基>,2-羥乙基，2-Ci_ 3烷氣乙基 (如2 -甲氣乙基）或2-胺乙基；或 R 8與R 9共為如下式： -(ch2>4-, -(ch2)5-, -(ch2)2〇(ch2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -(ch2)2nh(ch2>2_ 或 -(ch2)2nch3(ch2)2-. A為式（A2)之本發明化合物之最佳組為化合物（I)或 (la)及其製藥容許鹽及酯，其中： g為0 ; 5為1或2 ; -2 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中困國家標準（CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) ,03〇1 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26) R1為氫，甲基，氟甲基，甲醯亞胺醯基或乙醏亞胺 醯基： R 7為氫； R8為氫，3烷基（如甲基或乙基），胺甲醯甲基 ,羧甲基，2-氟乙基或2-羥乙基；及 R9為氫，Ci- 3烷基（如甲基或乙基），甲醛亞胺醯 基，乙醯亞胺醯基或2-氟乙基。 A為式（A3)之本發明化合物時，4 為0, 1或2。R7 宜為氫或Ci_ 3烷基，如甲基，乙基或丙基。 R11宜為Ci- 3烷基，如甲基，乙基或丙基。 R12也宜氫；Ci— 3烷基，如甲基，乙基或丙基；有 選自羥基，Ci- 3烷氣基（如甲氣基或乙氣基），胺甲 醛基，胺甲醯氣基，羧基，氰基，胺基及鹵素（如氟及 氣）之取代基之Ci- 3烷基，如取代甲基，乙基或丙基； C 3 - 4烯基（如烯丙基）； c3- 4炔基（如炔丙基）；或- C(=NH)RB,式中R13 為氫；Ci - 3烷基，如甲基，乙基或丙基；有選自 C 1 - 3烷氣基（如甲氣基或乙氣基 > 及鹵素（如氟或氛） 之取代基之Ci - 3烷基，如取代甲基，乙基或丙基； C 3 - 6琢烷基，如琛丙基或環丁基；或被單一C3 - 6 琛烷基，如琛丙基或琛丁基等取代SCi- 3烷基，如 琛丙基甲基，琛丙基乙基或琛丁基甲基。 尤其，A為式（A3)之本發明化合物之適宜組為化合物 一 2 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（27) (I)或（la)及其製藥容許鹽及其中： 4為 〇, 1或2 ; R1為氫，甲基，氟甲基，甲睡亞胺醯基或乙醯亞胺 醯基； R 7為氫； R11為氫或Ci — 3烷基，如甲基或乙基；及 為氫，Ci- 3烷基（如甲基或乙基），氟甲基，胺 甲酵甲基，羧甲基，C3 - 4烯基（如烯丙基），C3_ 4 炔基（如炔丙基），甲醯亞胺酷基，乙酵亞胺醯基，2-鹵 乙基（如2-氟乙基），2-羥乙基，2-Ci- 3烷氣乙基（如 2-甲氣乙基）或2-胺乙基。 A為式（A3)之本發明化合物之最佳組為化合物（π或 Ua)及其製藥容許鹽及酯，其中： A為 〇 , 1或2 ; R1為氫，甲基，氟甲基，甲醯亞胺醯基或乙匿亞胺 m基； R 7為氫； R11為氫或甲基；及 R12為氫，Ci— 3烷基（如甲基或乙基），氟甲基，肢 甲醛甲基，羧甲基，甲醏亞胺醣基，乙睡亞胺醯基，2-氟乙基或2-羥乙基。 A為式（A4)之本發明化合物時，i為1或2。RM及Ris 可相同或相異，各為氫或Ci- 3烷基，如甲基，乙基 -2 9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(2〗0><297公釐) 81. 5. 20,000 ⑻ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2¾ 或丙基。 此外，宜R16為氫；（U - 3烷基，如甲基，乙基或丙 基；有選自Ci- 3烷氣基（如甲氣基或乙氣基）及豳素（ 如覦及氯）之取代基之Ci- 3烷基，如取代甲基，乙基 或丙基；c3 - 6琿烷基，如琛丙基或環丁基；或被單 -C 3 - 6環烷基取代之如甲基或乙基等Cl - 3烷基， 如環丙基甲基，環丙基乙基或琛丁基甲基。 尤其，A為式（A4)之本發明化合物之適宜組為化合物 (I)或（la)，其中： i為1或2 ; |{1，1114,1^5及1{16各選自氫及（：1- 3烷基（如甲基或 乙基，尤其甲基）β Α為式（Α4)之本發明化合物之最佳組為化合物（I)或 (la)及其製藥容許邇及酯，其中： ΐ為1 ; R1 ^14，1{15及1?16各選自氫及甲基。 Α為式（Α5)之本發明化合物時，ρ為1, 2或3,宜2。 R17及R1S可相同或相異，宜各為氫；Ci- 3烷基，如 甲基，乙基或丙基；可有選自羥基，Ci_ 3烷氣基（如 甲氧基或乙氣基）及豳素（如氟或氱）之取代基之Ci _ 3 烷基，如取代甲基，乙基或丙基。 另Ri7與Rm宜共為- (CH2 )r-，式中Y為 C-C單鍵，0或〉NR”，R23為氳或3烷基（如甲基 -3 0 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(ϋ) 0 ά 3 ο
66 AB 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（>9) 或乙基），q及Ϊ各為 2或3。 尤其，A為式（A5)之本發明化合物之適宜組為化合物 (I )或（I a )及其製藥容許鹽及_，其中： 5為2 ; R1為氫，甲基，氟甲基，甲醯亞胺酵基或乙醯亞胺 m基； R17及R1S各相同或相異，各為氫，Ci— 3烷基（如甲 基或乙基），2-齒乙基（如2-氟乙基）或2-羥乙基；或 Rr7及rib共為如下式： -(CH2)4—， -(ch2)5-, -(CH2)2〇(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2NH(CH2)2-或 -(CH2)2NCH3(CH2)2-· A為式（A5)之本發明化合物之最佳組為化合物（I) 或（la)及其製藥容許豔及酯，其中： £為2 ; -3 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(Η) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>M) R1為氫，甲基，輻甲基，甲酵亞胺醒基或乙醯亞胺 醛基； Ri7及R18各相同或相異，各為氫或甲基。 A為式（A6)之本發明化合物時，j及$各為1或2, 宜各為2。 R19宜為氫或Ci- 3烷基（如甲基或乙基）。 尤其，A為式（A6)之本發明化合物之適宜組為化合物 (I)或（la)及其製蕖容許鹽及酯，其中： 4及&均為2 ; R1為氪，甲基，氟甲基，甲醛亞胺醯基或乙醯亞胺 挺基； R19為氫或Ci- 3烷基（如甲基或乙基）β Α為式（Α6)之本發明化合物之最佳組為化合物（I)或 (la)及其製藥容許邇及酯，其中·. 4及¥均為2 ;及 R1及R19各選自氫及甲基。 A為式（A7)之本發明化合物時，1為0, 1或2,宜 1 或 2。 在這些化合物中，Z宜為1-眯脞基，1，2,4 -三唑-1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂' 線_
本紙張尺度逍用中困國家橾準(CNS)甲4規格(210父297公釐） 81. 5. 20,000(H) ~ 3 1 - A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 Β6 五、發明説明（30) 基或1,2,3-三唑-卜基。 尤其，A為式（A7)之本發明化合物之適宜組為化合物 U)或（la)及其製藥容許鹽及酯，其中： q為0 , 1或2 ; R 1為氫或甲基；及 Z為1-眯唑基，1,2,4-三唑-1-基或1,2,3-三唑-1-基。 A為式（A7)之本發明化合物之最佳組為化合物（I)或 (la)及其製蕖容許鹽及酯，其中： 1為 1或2 ; R 1為氫或甲基；及 Z為卜眯畦基，1,2,4 -三睡-卜基或1,2,3 -三唑-1-基。 A為式（A8)之本發明化合物時，g及f各為1或2, 宜各為 1 ^ R20及Rt可相同或相異，各為氫或Ci- 3烷基，如 甲基，乙基或丙基。 尤其，A為式（A8)之本發明化合物之適宜組為化合物 (I)或（la)及其製藥容許鼸及酯，其中： 竺及|均為1 ; R 1為氫，甲基甲基，甲醯亞胺醯基或乙醯亞胺 醯基； R20及R21可相同或相異，各為氫或^— 3烷基，如 甲基，乙基或丙基。 A為式（A8)之本發明化合物之最佳組為化合物（I)或 -3 2 _ 各紙張尺度通用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公《：) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 〇3ϋ1*^ A 6 (¢^ ν « w . β g 五、發明説明（31) . (la)及其製_容許鹽及酯，其中： g及f均為1 ; R 1為氫或甲基； R20為氫； R21為氫或甲基。 包括上述逋宜及最佳化合物之所有化合物中，宜R5 為氫之化合物，即化合物（I)。 本發明化合物在其分子中必含若干不對稱硪原子，故 可形成光學異構物》雖在此均以單一分子式表示，但本 發明包括各單離異構物及其混合物，包括其消旋物，若 用立體特定合成技術，或以光學活性化合物為原料，貝IJ 可直接製得各別異構物；另若製得混合異構物時，可依 習用解離技術製得各別異構物。 在異構物中，尤宜硪原子與瞎吶徽素同一組態，即在 1位呈R組態，在5及6位呈5S，6S組態，在6位倒鏈之 羥基取代cr-位呈R組態。 本發明化合物之待例為化合物（I)中各取代基如表1〜 8者。表中用下列縮寫： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線-
Ac 乙 醯 基 A c i η 乙 m 亞 胺 醯 基 All 烯 丙 基 A ζ ρ 全 簠 吖 庚 因 基（=高噘畊基） A ζ t 吖 丁 啶 基 -33- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（32) C a Γ 胺 甲 醯 基 Et 乙 基 Fo i 甲 m 亞 胺 醯基 I a z 味 唑 啶 基 I B id 眯 唑 基 Me 甲 基 Me c 甲 氣 玻 基 Mo r m 啉 基 Pi P 捉 基 Pi z 轅 畊 基 P r g 炔 丙 基 (= =2-丙 Py r d 吡 咯 啶 基 Sa 胺 磺 m 基 Th z 全 氫 -1 ,4 -喀阱 Ur P 基 A6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度遑用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210x297公發) 81. 5. 20.000(H) 1‘ύ3 ο
66 AB 五、發明説明（33)表_1 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 化合物 NO. R1 A 1-1 Me 1-Azp 1-2 Η 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-3 Et 1-Azp 1-4 2-FEt 1-Azp 1-5 2-HOEt 1-Azp 1-6 All 1-Azp 1-7 H 4-(2-HOEt)-1-Azp 1-8 H 4-(CarCH2)-1-Azp 1-9 H 4-(2-CarOEt)-1-Azp 1-10 H 4- (3-sulfoPr) -1-Azp 1-11 H 4-Acim-1-Azp 1-12 H 4 -Foim-1-Azp 1-13 HOOC.CH2- 1-Azp 1-14 CarCH2- 1-Azp 1-15 2-CarOEt 1-Azp 1-16 Me 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-17 Me 4-(CarCH2)-1-Azp 1-18 Me 4-(2-CarOEt)-1-Azp 1-19 Me 4-Me-1-Azp 1-20 H 4- (2-FEt) -1-Azp 1-21 Me 4-(2-FEt)-1-Azp 1-22 Me 4- (3-sulfoPr)-1-Azp 1-23 Me 4-All-1-Azp 1-24 Me 4-Et-l-Azp 1-25 Prg 1 - Azp 1-26 H 4 -Prg-1-Azp 1-27 NC.CH2- 1-Azp 1-28 H 4-(NC.CH2)-1-Azp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺皮遑用中國國家樣华(CHS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000 (B) ο JJ ·' ：. ί d
66 AB 五、發明説明（34) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 化合物 No. R1 A 1-29 Et 4-(HOOC.CH2)-l-Azp 1-30 2-FEt 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-31 2-HOEt 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-32 Car.CH2- 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-33 All 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-34 HOOC.CH2- 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-35 H 4-(SamCH2)-1-Azp 1-36 2-NH2Et 1-Azp X-37 2-NH2Et 4-(HOOC.CH2)-1-Azp 1-38 H 4-(2-NH2Et)-1-Azp 1-39 H 4-[2-NH(Me)Et]-1-Azp 1-40 H 4- (2-NMe2Et) -1-Azp 1-41 H 4-(AcCH2)-1-Azp 1-42 H 4-(2-AcOEt)-1-Azp 1-43 2-MeOEt 1-Azp 1-44 H 4-(2-MeOEt)-1-Azp 1-45 2-NMe2Et 1-Azp 1-46 2-NH(Me)Et 1-Azp 1-47 H 4- (2-UrEt) -1-Azp 1-48 H 4-[2-NH(Ac)Et】-1-Azp 1-49 H 4-(MecCH2)-1-Azp 1-50 H 4-(MeS.CH2)-1-Azp 1-51 H 4-(MeSO.CH2)-1-Azp 1-52 H 4-(MeS〇2.CH2)-1-Azp 1-53 Me 4 -[(MeCar) .CH2) -1-Azp 1-54 Me 4 -[2 -(diMeCar)Et] -1-Azp 1-55 Me 4-[2-(MeCarO)Et]-1-Azp 1-56 Me 4-[2-(diMeCarO)Et]-1-Azp -36- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國圃家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 3 i. eo 3 ο
66 AB 五、發明説明（35) 表…^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 NO. R1 A 1-57 Me 4 -Foim-1-Azp 1-58 Me 4 -Acim-1-Azp 1-59 Et 4 -Acim-1-Azp 1-60 Me 1- Piz 1-61 Me 4-Me-1-Piz 1-62 H 4-(H00C.CH2)-1-Piz 1-63 H 4-(CarCH2)-1-Piz 1-64 H 4-(2-CarOEt)-1-Piz 1-65 H 4-(2-HOEt)-1-Piz 1-66 H 3-Me-l-Piz 1-67 H 3,5-diMe-l-Piz 1-68 H 2,5-diMe-l-Piz 1-69 Me 3 -Μθ- X -P i z 1-70 H 4-(H00C.CH2)-3-Me-l-Piz 1-71 H 4- (3-sulfoPr)-1-Piz 1-72 Me 4-(H00C.CH2)-1-Piz 1-73 Me 3-Me-4-(H00C.CH2)-1-Piz 1-74 H 4-F〇im-1-Piz 1-75 H 4-Acim-l-Piz 1-76 Me 4-Foim-l-Piz 1-77 Me 4-Acim-l-Piz 1-78 H 3-Me-4-Foim-1-Piz 1-79 H 3-Me-4-Acim-1-Piz 1-80 Me 3,5-diMe-l-Piz 1-81 Me 2,5-diMe-l-Piz 1-82 Et 1-Piz 1-83 Et 3-Me-l-Piz 1-84 2-HOEt 1-Piz — 37 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 、 B6 五、發明説明（36)表-1 (.續） 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. R1 A 1-85 2-HOEt 3-Me-1-Piz 1-86 HOOC.CH2- l-Piz 1-87 HOOC.CH2- 3-Me-l-Piz 1-88 CarCH2- l-Piz 1-89 CarCH2- 3-Me-l-Piz 1-90 Me 3-Me - 4 -Foim-l-Piz 1-91 Me 3-Me-4-Acim-l-Piz 1-92 H 3-CH2F-l-Piz 1-93 Me 3-CH2F-l-Piz 1-94 2-FEt l-Piz 1-95 2-FEt 3-Me-l-Piz 1-96 All l-Piz 1-97 All 3-Me-l-Piz 1-9Θ 2-NH2Et l-Piz 1-99 2-NH2Et 3-Me-l-Piz 1-100 H 4-(2-NH2Et)-l-Piz 1-101 Me 4-(2-NH2Et)-l-Piz 1-102 H 2-Me-l-Piz 1-103 H 2-Me-4-Foim-l-Piz 1-104 H 2-Me-4-Acim-l-Piz 1-105 H 2,5-diMe-4 -Foim-1-Piz 1-106 H 2,5 -d iMe-4-Acim-l-Piz 1-107 H 3,5-diMe-4-Foim-l-Piz 1-108 H 3-Car-l-Piz 1-109 H 2-Car-l-Piz 1-110 H 3-HOOC-l-Piz 1-111 H 3-HOMe-l-Piz 1-112 H 3-Car-4-Foim-l-Piz ·38· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5_ 20,000(H) ο :L; ΰ
66 AB 五、發明説明（37) 表 續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 A 1-113 Η 3-Car-4-Acim-1-Piζ 1-114 Η 3-(MeO.CH2)-4-Foim-l-Piz 1-115 Η 3-(MeO.CH2)-4-Acim-l-Piz 1-116 Η 3-(NH2.CH2)-1-Piz 1-117 Η 3-(CarCH2)-1-Piz 1-118 Η 3-(CarCH2)-4-Foim-l-Piz 1-119 Η 4-[Et.C(=NH)-]-1-Piz 1-120 Η 4-[CH2Ci.C(=NH)-]-1-Piz 1-121 Η 4-[MeO.CH^.C(=NH)-]-1-Piz 1-122 Η 4-[Et.C(=NH)-]-1-Azp 1-123 Η 4-[CH2C«.C(=NH)-]-1-Azp 1-124 Η 4-[MeO.CH2.C(=NH)-]-1-Azp 1-125 Η 4-[cPr.CH2.C(=NH)-]-1-Piz 1-126 Η 4 - [cPr.C(=NH) -] -1 -Piz 1-127 Η . 4-[cPr.CH2.C(=NH)-]-1-Azp 1-128 Η 4-[sPr.C(=NH)-】-l-Azp 1-129 Η 3 -Acim-1-Imaz 1-130 Η 3 -Foim-1-Imaz 1-131 Η 3,3-diMe-l-Piz 1-132 Η 6 -HO-1-Azp 1-133 Η 4 - Fo im- 6 - HO -1 - Azp 1-134 Η 4-Acim-6 - HO-1-Azp 1-135 Η 3 -HOMe- 4 -Foim-1-Piz 1-136 Η 3-HOMe-4-Acim-1-Piz 1-137 Η 4-Acim-6-F-1-Azp 1-138 Η 4 -Foim-6 -F-1-Azp 1-139 Η 6-NH2-l-Azp 1-140 Η 3-CH2F-4-Acim-l-Piz -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公： 81. 5. 20(000(fl) A 6 B6
五、發明説明 (38) 表 1 (續1 化合物 R1 No. A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-141 Η 3-CH2F-4-Foim-l-Piz 1-142 Η 3-CN-4-Acim-1- Piz 1-143 Η 3-CN-4-Foim-l-Piz 1-144 Η 4 -Foim-6 -CN-1-Azp 1-145 Η 4-Acim-6-CN-1-Azp 1-146 Η 4 -Foim-6-CarO-1-Azp 1-147 Η 6-CarO-1-Azp 1-148 Me 3-Acim-1-Imaz 1-149 ch2p- 4-Acim-l-Piz 1-150 ch2f- 4-Foim-l-Piz 1-151 ch2f- 4-Acim-1-Azp 1-152 ch2f- 4 -Foim-1-Azp 1-153 ch2f- 3-Me-4-Acim-l-Piz 1-154 ch2f- 3-Me-4 -Foim-1-Piz 1-155 CH2F- 2-Me-4-Acim-1-Piz 1-156 Ch2f- 2-Me-4 -Foim-1-Piz 1-157 CH2F- 1 -Azp 1-158 CH2F- 6 - HO-1-Azp 1-159 ch2f- 1-Imaz 1-160 ch2f- 3-HOMe-l-Piz 1-161 CH2F- 1 - Piz 1-162 CH2F- 3-Me-l-Piz 1-163 ch2f- 3,3-diMe-l-Piz 1-164 CH2F- 2-Me-l-Piz 1-165 CH2F- 2,5-diMe-l-Piz 1-166 Foim 1-Piz 1-167 Acim 1-Piz 1-168 Foim 4 -Foim-1-Piz -40- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) 3 /X6 3 ο
66 AB 五、發明説明（3¾ 表 化合物 No. R1 A 1-169 Foim 4-Acim-l-Piz 1-170 Acim 4 -Foim-1-Piz 1-171 Acim 4-Acim-1-Piz 1-172 Foim 1 -Azp 1-173 Acim 1-Azp 1-174 Foim 4 - Foim- 1-Azp 1-175 Foim 4-Acim-1-Azp 1-176 Acim 4-Foim-1-Azp 1-177 Acim 4-Acim-1-Azp 1-178 Foim 3-Me-1-Piz 1-179 Foim 2-Me-l-Piz 1-180 Acim 3-Me-1-Piz 1-181 Acim 2-Me-l-Piz 1-182 Foim 3-HOMe-l-Piz 1-183 Acim 3-HOMe-l-Piz 1-184 ch2f- 3-HOMe-l-Piz 1-185 H 2-HOMe-4-Acim-l-Piz 1-186 H 2 -HOMe-4 -Foim-1-Piz 1-187 Foim 2 -HOMe-4 -Foim-1-Piz 1-188 Me 2-Me-4-Acim-1-Piz 1-189 Me 2-Me-4-Foim-l-Piz (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5, 20.000(H) 3 ο
66 AB 五、發明説明（4C) 表 2 化合物
No.
R 經濟部中央標準局凤工消费合乍i.ft 2-1 Η 3-(Acim.NH)-1-Pyrd 2-2 Η 3-(Foim.NH)-1-Pyrd 2-3 Η 3-(Acim.NMe)-1-Pyrd 2-4 Η 3-(Foim,NMe)-1-Pyrd 2-5 Η 3-NH(Et)-1-Pyrd 2-6 Η 3-NH{Me)-1-Pyrd 2-7 Η 3-NEt2-1-Pyrd 2-8 Η 3-NH(2-FEt)-1-Pyrd 2-9 Η 3-NH^- 1-Pyrd 2-10 Η 3-NM02-1-Pyrd 2-11 Η 3-(1-Pyrd)-1-Pyrd 2-12 Η 3-Mor-1-Pyrd 2-13 Η 3-Thz-1-Pyrd 2-14 Η 3-[N(Acim)(2-FEt)】-1-Pyrd 2-15 Η 3-[N(Foim)(2-FEt)]-1-Pyrd 2-16 Η 3- [Et.C(=NH)-NH-] -1-Pyrd 2-17 Η 3-[CiCH2,C(=NH)-NH-]-1-Pyrd 2-18 Η 3- [MeO.CH?.C(=NH)-NH小1-Pyrd 2-19 Η 4-(Acim-NH-)-1-Pip 2-20 Η 4-(Foim-NH-)-1-Pip 2-21 Η 4-[Acim-N(Me)-]-1-Pip 2-22 Η 4- [Foim-N(Me)-] -1-Pip 2-23 Η 3-(Acim-NH-)-1-Pip 2-24 Η 3-(Foim-NH-)-1-Pip 2-25 Η 4- (Acim-NH~CH2-) -1-Pip 2-26 Η 4-(Foim-NH-CH2-)-1-Pip 2-27 Η 4-(Acim-NMe-CH2-)-1-Pip 2-28 Η 4- (Foim-NMe-CH2-) -1-Pip (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中B B家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. R1 A 2-29 Η 3 - [Ν(Foim) (2 -FEt)] -1-Pyrd 2-30 Η 3-[N(Foim)(All)]-1-Pyrd 2-31 Η 3 - [N(Foim) (Prg)]-1-Pyrd 2-32 Η 3-[cPr.CH2.C(=NH).NH-]-1-Pyrd 2-33 Η 3-[cPr.C(=NH).NH-]-1-Pyrd 2-34 Η 4-[cPr.CH2.C(=NH).NH-]-1-Pip 2-35 Η 4-[cPr.C(=NH).NH-]-1-Pip 2-36 Η 4-[MeO.CH2.C(=NH)-NH-]-1-Pip 2-37 Me 3-NH2-l-Pyrd 2-38 Me 3 - (Acim-NH-)-1-Pyrd 2-39 Me 3- (Foim-Mi-) -1-Pyrd 2-40 Η 3-[(CarCH2)(Acim)N-]-1-Pyrd 2*41 Η 3 - [(CarCH2) (Foim)N-] -1-Pyrd 2-42 Η 3-[(2-FEt)(Acim)N-]-1-Pyrd 2-43 Η 3-[(2-FEt)(Foim)N-]-1-Pyrd 2-44 Η 3-[(2-HOEt)(Acim)N-]-1-Pyrd 2-45 Η 3 - [(2-HOEt) (Foim)N-] -1-Pyrd 2-46 Η 3-(1-Piz)-1-Pyrd 2-47 Η 3-(4-Me-1-Piz)-1-Pyrd 2-48 Η 4-[(2-FEt)(Acim)N-]-1-Pip 2-49 Η 4- [(2-FEt) (Foim)N-] - 1-Pip 2-50 Η 4 - [(CarCH2) (Foim)N-]-1- Pip 2-51 Η 4-[(2-HOEt)(Foim)N-]-1-Pip 2-52 Η 3-[(2-FEt)(Foim)N-]-1-Pip 2-53 Η 3-[(2-HOEt)(Foim)N-]-1-Pip 2-54 Η 3-[(CarCH2)(Foim)N-]-1-Pip 2-55 Η 3-NH2-l-Azt 2-56 Η 3-(Foim-NH-)-1-Azt -43- 私紙張尺度逍用中國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5_ 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 五、發明説明（42) 表m 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. R1 A 2-57 Η 3 - (Acim-NH-) -1-Azt 2-58 Η 3-(NH2.CH2)-1-Pyrd 2-59 Η 3-[(Acim-NH-)CH2]-1-Pyrd 2-60 Η 3-[(Foim-NH-)CH2]-1-Pyrd 2-61 Η 3-(NH2.CH2)-1-Azt 2-62 Η 3- [(Acim-NH-)CH21 -1-Azt 2-63 Η 3-[(Foim-NH-)CH2]-1-Azt 2-64 Me 3-1-Azt 2-65 Me 3 - (Acim-NH-) -1-Azt 2-66 Me 3 - (Foim-NH-) -1-Azt 2-67 Me 4-(Acim-NH-)-1-Pip 2-68 Me 4-(Foim-NH-)-1-Pip 2-69 Me 3-(Acim-NH-)-1-Pip 2-70 Me 3-(Foim-NH-)-1-Pip 2-71 H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd 2-72 Me 3-NH2-4-HO-1-Pyrd 2-73 H 3-(Acim-NH-)-4-HO-l-Pyrd 2-74 H 3 - (Foim-NH-) - 4 - HO -1-Pyrd 2-75 H 4-NH2-3-HO-l-Pip 2-76 H 3-NH2-4-HO-l-Pip 2-77 H 4-(Acim-NH-)-3-HO-1-Pip 2-78 H 4-(Foim-NH-)-3-HO-1-Pip 2-79 H 3 - (Acim-NH-) - 4-HO-1-Pip 2-80 H 4 - (Acim-NH-) - 2 - Car -1-Pyrd 2-81 H 4 -(Acim-NH小2-HOMe-1-Pyrd 2-82 H 4 - (Acim-NH-)-2-Me-1-Pyrd 2-83 H 4-(Acim-NH-)-2-CH2F-l-Pyrd 2-84 H 4-(Acim-NH-)-2-CN-1-Pyrd —44— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) A6B6 五、發明説明（43) 表2 (鯖 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 A 2-85 Η 4-(Acim-NH->-2-CH2CN 2-86 Η 3 -CarO- 4 -NMe^-1 -Pyrd 2-87 CH2F- 3-NH2-l-Pyrd 2-88 ch2f- 3-NH2-4-HO-l-Pyrd 2-89 ch2f- 3- (Aciin-ΝΉ-) -1-Pyird. 2-90 ch2p- 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd 2-91 ch2f- 3- (Acim-NH-) -1-Azt 2-92 ch2p- 3-(Foim-NH-)-1-Azt 2-93 ch2f- 3-NH2-l-Azt 2-94 ch2f- 4-NH2-l-Pip 2-95 ch2f- 3-NH2-l-Pip 2-96 CH2F- 3-NH2-4-HO-l-Pip 2-97 ch2f- 4-NH2-3-HO-l-Pip 2-98 ch2f- 3-NH(Me)-l-Pyrd 2-99 Foim 3-NH2-1-Pyrd 2-100 Acim 3-NH2-1-Pyrd 2-101 Foim 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd 2-102 Foim 3 - (Acim-NH-)-1-Pyrd 2-103 Acim 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd 2-104 Acim 3-(Acim-NH-)-1-Pyrd 2-105 Foim 3-NH2-l-Azt 2-106 Acim 3-NH2-l-Azt 2-107 Foim 3-(Foim-NH-)-1-Azt 2-108 Foim 3-(Acim-NH-)-1-Azt 2-109 Acim 3- (Foim-NH-) -1-Azt 2-110 Acim 3 - (Acim-NH- ) - 1- Azt 2-111 Foim 3-NH(Me)-1-Azt 2-112 Acim 3-NH(Me)-1-Azt -45- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度遑用中困國家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H)
2
66 AB 五、發明説明（44) 表 2 (_錆.) 化合物 No. R1 A 2-113 Foim 3- (Foim-NMe) -1-Pyrd 2-114 Foim 3- (Acim-NMe) -1-Pyrd 2-115 Acim 3-(Foim-NMe)-1-Pyrd 2-116 Acim 3-(Acim-NMe)-1-Pyrd 2-117 Foim 4-(Acim-NH)-1-Pip 2-118 Foim 4-(Foim-NH)-1-Pip 2-119 Acim 4- (Acim-NH)- 1-Pip 2-120 Acim 4-(Foim-NH)-1-Pip 2-121 CH F- 4- (Acim-NH) -1-Pip 2-122 4-(Foim-NH)-1-Pip 2-123 Foim 4-NH2-l-Pip 2-124 Acim 4-NH2-l-Pip 2-125 Foim 3_NH2_l_Pip 2-126 Acim 3-NH2-l-Pip 2-127 Foim 3-(Acim-NH)-1-Pip 2-128 Acim 3-(Acim-NH)-1-Pip 2-129 Foim 3-(Foim-NH)-1-Pip 2-130 Acim 3-(Foim-NH)-1-Pip (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部中央標準局兵工消f合作社印製 —46— 81. 5. 20.000(H) 2 >-6 3 ο
66AB 五、發明説明（45) 表' 3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 No. R1 A 3-1 Η -Ν(3-Pyrd)Me 3-2 Η -ΝΗ(1-Foim-3 -Pyrd) 3-3 Η -NH(l-Acim-3-Pyrd) 3-4 Η -N (1 - Foim- 3 - Pyrd) Me 3-5 Η -N (1 - Acim- 3 - Pyrd) Me 3-6 Η -NH(3-Pyrd) 3-7 Η -NH (1 - Acim- 4 - Pip) 3-8 Η -NH(l-Foim-4-Pip) 3-9 Η -N(l-Acim-4-Pip)Me 3-10 Η -N(l-Foim-4-Pip)Me 3-11 Η -NH(1-Acim-3 - Pip) 3-12 Η -NH(l-Foim-3-Pip) 3-13 Η -N (1 - Acim - 3 - Pip) Me 3-14 Η -N (1 - Foim- 3 - Pip) Me 3-15 Η -NH(l-Me-3-Pyrd) 3-16 Η -NH[1-(2-FEt)-3-Pyrd] 3-17 Η -NH[1-(2-HOEt)-3-Pyrd] 3-18 Η -NH[1-(Car.CH2)-3-Pyrd] 3-19 Η -NH{1-[cPr.C(=NH)-]-3-Pyrd} 3-20 Η -NH{1- [cPr.CH2.C(=NH) -] - 3 -Pyrd} 3-21 Η -NH{1- [MeO.CH2.C{=NH) -] - 3 -Pyrd} 3-22 Η -NH(1- All- 3 -Pyrd) 3-23 Η -NH(1-Prg-3 -Pyrd) 3-24 Me -NH(3-Pyrd) 3-25 Me -NH(l-Foim-3-Pyrd) 3-26 Me -NH(l-Acim-3-Pyrd) 3-27 Η -NH(3-Azt) 3-28 Η -NH(l-Foim-3-Azt) -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國頋家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 3 /L. d 3 ο
66 AB 五、發明説明（46) 表 3 (續） 化合物 No. R1 A 3-29 Η -NH(l-Acim-3-Azt) 3-30 Me -NH(3-Azt) 3-31 Me -NH(l-Acim-3-Azt) 3-32 Me -NH(l-Foim-3-Azt) 3-33 Me -NH(1-Acim-4 - Pip) 3-34 Me -NH(l-Foim-4-Pip) 3-35 CH2F- -NH(3-Pyrd) 3-36 ch2f- -NH(3-Azt) 3-3 7 Foim -NH(3-Pyrd) 3-38 Acim -NH(3-Pyrd) 3-39 Foim -NHU-Foim-3 -Pyrd) 3-40 Foim -NH(1-Ac im- 3 -Pyrd) 3-41 Acim -NH(l-Foim-3-Pyrd) 3-42 Acim -NH(1-Acim-3 -Pyrd) 3-43 Foim -NH(3-Azt) 3-44 Acim -NH(3-Azt) 3-45 Foim -NH(1-Foim-3 -Azt) 3-46 Acim -NH(l-Foim-3-Azt) 3-47 Acim -NH (1-Acim- 3 - Azt) 3-48 Foim -NH(1-Acim-3 -Azt) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 81. 5. 20,000(fl) 3 /·" 3 %
66 AB 表 五、發明説明（47) 化合物
No. R1 A 4-1 Η -ΝΗ-CH2 CH2-NH-CH=NH 4-2 Η -NH-CH2CH2-NH-C(=NH)-Me 4-3 Η -NH-CH2CH2-NMe-CH=NH 4-4 Η -NH-CH2CH2-NMe-C(=NH)-Me 4-5 Η -NMe-CH2CH2-NMe-CH=NH 4-6 Η -NMe-CH2CH2-NMe-C(=NH)-Me 4-7 Me -NH-CH2 CH2-NH-CH=NH 4-8 Me -NH-CH2CH2-NH-C(=NH)-Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (H) -〇3όί
66 AB 五、發明説明（4夺 化合物 No. R1 表 5-1 Η 5-2 Η 5-3 Η
(諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-4 Η VN' ,Ν、
'P 5-5 Η Η VN' 5-6 Η 5-7 Η
Me2 2 c Μ Ν 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 5-8 5-9 Η
Me
Me 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) κ κ 2 Η ΝVN, 2 Η Ν νί-Ν, ¾ Μ Ν —50— 81. 5. 20.000(H) -/.4. 0
66 AB 五、發明説明（49) 表5 (續) 化合物 No. R1
A Μ
Me < NHMe
-N N 5-12 Me <
N NH
-N N
5-,3 CH2F ΝΜβ2
r~K 5-14 CH2F ——N N NHMe NMe2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 5-15 Foim
N N 5-16 Foim < NH7
N N 線· 5-17 Acim < NMe2
N N NH, 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 5-18 Acim 5-19 Foim
•N N < NHMe
N N < NHMe
•20 Acim —N N 私紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） —51· 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（50) 表 6 66 ΛΒ 化合物 No. R1
A 6-1 Η
6-2 Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-3
Me
-N N
NH 6-4
Me
6-5 CH2F
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 6-6 ch2f -52- MI4
CH, -N N 本紙張尺度逍用中國國家檁準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 3 NL,ύ 3 ο
66 AB 五、發明説明（51)I 6 f 鲭）
化合物 No. R1 A
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) -53- 81. 5. 20,000(H) 66 ΑΒ 五、發明説明（52) 表 7 化合物 No. R1 A 7-1 Η 3- (1-Imid) -1-Pyrd 7-2 Η 3 - (1,2,4-triazol-l-yl) -1-Pyrd 7-3 Η 3 - (1,2,3 -1riazol-1-yl) -1-Pyrd 7-4 Η 4-(1-Imid) -1- Pip 7-5 Η 4 - (1,2,4 -1riazol-1-yl)-1-Pip 7-6 Η 4 - (1,2,3 -1riazol-1-yl)-1-Pip 7-7 Me 3-(1-Imid)-1-Pyrd 7-8 Me 4-(1-Imid) -1- Pip 7-9 Me 4 ~ (1# 2,4 -1riazol-1-yl) -1-Pip 7-10 Me 3 - ¢1,2,4-1riazol-1-yl) -1-Pyrd 7-11 Η 3 - (1-Imid) -1-Azt 7-12 Η 3 - (1,2,4 -1riazol-1-yl)-1-Azt 7-13 Η 3" (l^Iinid) ~l~Pip 7-14 Η 3 - (1,2,4 -1riazol-1-yl) -1- Pip (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 -54- 本紙張尺度逍用中《家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公康） 81. 5. 20.000(H)
66 AB 五、發明説明（53) 表8 化合物 No. R1
A 8-1 Η
8-2 Η
CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-3
Me
裝- 8-4
Me
線· 8-5
CH2F 經 齊 中 票 a.
8-6 ch2f
-55- 本紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(2〗0X297公釐） 81. 5. 20,000(fl)
66 ΑΒ 五、發明説明（54) 化合物No. R1 8-7
Foim 表 8(績） -NΗ
Ν. Ή 8-8
Foim ——Ν IΗ
CH, Ν. Ή (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-9
Acim -Ν IΗ
Ν, Ή
Acim 8-10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 5 厂Ν —Ν-Υ )—CH3 Η 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（55) 上開化合物中宜下列化合物1-1,1-2,1-7,1-8,1-11, 1-12,1-20,1-57,1-58,1-60,1-62,1-64,1-65,1-66,1-68 ,1-69,1-74.1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-82,1-90, 1- 102, 1-103, 1-104, 1-111, 1-132, 1-166, 1-168,卜 172, 2- 1,2-2,2-3,2-4,2-9,2-10,2-19,2-20,2-23,2-37, 2-38,2-39,2-67,2-99,2-102,3-2,3-6,4-1,4-2,5-1, 6-1,7-1,7-2及 8-1尤宜化合物 1-1,1-2,1-7,1-11,1-12, 1- 20,1-57,1-60,1-65,1-66,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78 ,1-79,1-102,1-103,1-104,1-111,1-132,1-168,2-1,2-2 ,2-3,2-4,2-9,2-10,2-19,2-20,2-23,2-37,2-38,2-39, 2- 67, 2-99,3-2,3-6, 4-1 ,5-1,7-1，& 7-2. 本發明之最適宜持宜特定化合物為： 1-1 2-[2-U -高昵阱羰基）-1-甲基-吡咯啶-4 -基硫基〕 -6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸·， 1-2 2-〔 2-(4 -羧甲基高噘阱-1-基羰基）毗咯啶-4-基 硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧 酸； 1-7 2-〔 2-〔 4-(2 -羥乙基）离啪畊-1-羰基〕毗咯啶-4 -基硫基]-6-(1-羥乙基）-卜甲基-卜硪配-2-念- 3-羧酸； 1-11 2- [2-(4 -乙醯亞胺醯基高畊阱-卜基羰基 > 吡咯啶 -4 -基硫基〕-6-(1-翔乙基）-1-甲基- l- 砍配-2-念 -3-羧酸； -5 7 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公*)‘ 81. 5. 20,000(H) A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ΟΛϊύ.:ά- 五、發明説明（56) 1-12 2-〔 2-(4 -甲醯亞胺酵基离雜阱-1-基羰基）吡咯啶 -4 -基硫基]-6-(1-羥乙基）-卜甲基-1-碩配-2-念 -3-羧酸； 1-57 2-〔 2-(4-甲醯亞胺醯基高醱畊-1-基羰基）-1-甲 基吡咯啶-4-基硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2 -念-3 -羧酸； 1-60 2-〔 1-甲基- (2 -瞅阱-1-基羰基）毗咯啶-4-基硫基〕 -6-(1-翔乙基）-1-甲基-1-破配-2-念-3-錢酸； 1-65 2- {2-〔 4-(2 -羥乙基）噘阱-1-基羰基〕吡咯啶-4 -基硫基} _6_(1-翔乙基）-1-甲基-1-¾¾配-2 -念_3 -羧酸； 1-66 2-〔 2-(3 -甲基畎畊-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕 -6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸； 1-74 2-〔 2-(4 -甲酵亞胺醯基噘阱-1-基羰基 > 吡咯啶-4 -基疏基〕-6-(1-經乙基）-1-甲基-1-破配-2-念-3 -羧酸； 1-75 2-〔 2-(4 -乙酵亞胺醯基哌阱-1-基羰基）枇咯啶-4 -基硫基]-6-(1-羥乙基）-1-甲基-卜磺配-2-念-3 _羧酸； 1-76 2-〔 2-(4-甲醛亞胺酵基畊畊-1-基羰基）-1-甲基 批略淀_4 -基硫基〕-6-(1-經乙基）-1-甲基-1-破 配-2-念-3-羧酸； 1-77 2-〔2-(4-乙醯亞胺醯基哌阱-1-基羰基）-1-甲基 -58" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000⑻ 五、發明説明（5乃 念 Γ 2 咯 - 吡配 念m r Γ 2 咯 - 吡配 啶 咯 批 A 6 B6 基 乙 羥 畊 哌 基 甲 - 3 I T 基-( 6 Ϊ 6 - 0 - 3 胺一 基t亞基 硫HSI硫 基-¾甲基 基 乙 羥 磺 - 1X - 基 甲 羰7 基基 1-甲 酸 羧 亞基 醛硫 乙基 阱 派 基 甲 I 3 I 基 0 胺 基 乙 羥 硪 基T 羰-1 基基 1-甲 基 硫 基 一 4 一 啶 咯 吡 \)/ 基 羰 基 - IX - 阱 ;哌 酸基 羧甲 I I 3 2 I ( 念2 - [ 2 I i 配2 念 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
阱 哌 -2基 配甲 硪2-! 一 -1基 基醛 甲胺 1-亞 )-醯 基甲 乙 4 羥T 酸 竣 基 羰 基 裝· 啶Y 咯-2 吡配 基 硫 基 基 乙 羥 硪 I 1* - 基 甲 基 羰 基- I 阱 哌 基 甲 I 2 - 基 醒 胺 亞 酸醯 羧乙 啶 Γ 2 咯 - 吡配 基 硫 基 基 乙 羥 磺 I IX I 基 甲 線_ 念 硫 基 - 4 I 啶 咯 (it \J- 基 m 基 I IX I 阱 哌 ;基 酸甲 0 0 基 基 乙 羥 基 甲 配 硪 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 基基 啶 - 基 -2硫 Η基 0 - 肢Τ 亞啶 睡咯 甲吡 I \7 [1基 -0 酸1 P S, - 甲 錢；H--- 阱13 I - -^ ) 念基基 2-醯乙 胺羥 亞1-醒-( 甲-6 咯2-tt -)i配 基磺 嫌1-ί - -** IX _ 甲 啶1-咯)-吡基 ;基乙 酸胺羥 羧醯1-3-肢-( 念亞β 0 ] -2乙基 配3-硫 碩-(基 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / A 6ί Π.ΐΰχ^_Β6_ 五、發明説明（58) 念-3 -羧酸； 2-2 2-〔 2-(3 -甲酵亞胺醱胺基吡咯啶-1-基羰基）吡咯 啶-4-基硫基]-6-(1-羥乙基）-卜甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸； 2-9 2-〔 2-(3 -胺基吡咯啶-1-基羰基）毗咯啶-4-基硫 基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸； 2-19 2-〔 2-(4 -乙酷亞胺醯胺基哌啶-1-基羰基）吡咯啶 -4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碩配-2-念 -3-羧酸； 2-37 2-〔 2-(2 -胺基吡咯啶-1-基羰基）1-甲基吡咯啶-4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-卜甲基-卜硪配-2-念-3 -羧酸； 2-38 2-〔 2-(3 -乙醯亞胺醯胺基吡咯啶-卜基羰基）-1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-U -羥乙基）-1-甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸； 2-39 2-〔 2-(3 -甲醯亞胺醯胺基枇咯啶-1-基羰基）-1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-(1-羥乙基）-卜甲基-1 -磺配-2-念-3-羧酸； 2- 67 2-〔 2-(4-乙醯亞胺醛胺基眯啶-1-基羰基）-卜甲 基吼格淀_4 -基硫基〕-6-(1-翔乙基）-1-甲基-1-硪配-2 -念-3 -羧酸； 3- 2 2-〔 2-(1-甲醒亞胺睡胺基吡咯啶-3-基胺甲匿基） 批咯捉-4-基疏基〕-6-(1-翔乙基）-1-甲基-1-破 一 6 0 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國困家橒準(CNS)甲4規格(210x297公货) 81. 5. 20,000 (H) A 6 B6 五、發明説明（59) 配-2 -念-3 -羧酸； 5-1 2-〔 2-(3 -二甲胺基-1,2,5,6 -四氫毗畊-1-基羰基） 吡咯啶-4-基硫基〕-6-U -羥乙基）-1-甲基-1-硪 配-2 -念-3 -羧酸。 本發明化合物可由種種方法製造，其一般技術為此型 化合物之習知製法，例如，可令如下式（II)化合物
〔式中R24為如下述羧基保護基，R28為烷磺醯氣基，芳 磺醒氣基，二烷磷醯氣基，二芳磷醯氣基（如後在R 25例 示者）或-S ( - 0 ) R π ,其中R π為烷基。鹵烷基，乙醯胺 烷基，乙醯胺烯基，芳基或芳族雜環基〕與如下式（III) 化合物反應 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-61- 本紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) A 6η 6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（b〇) (式中R26為任何如R1者或其任何活性基被保護者，A’ 為任何如A者或其任何活性基保護基者），然後必要時 去除任何保護基來製造。 以上式中，R24為羧基保護基。例如，烷基，如甲基 ，乙基及第三丁基；芳烷基，如苄基，二苯甲基，4 -硝 苄基及2 -硝苄基；烯基，如烯丙基，2 -氣烯丙基及2 -甲 基烯丙基；鹵化烷基，如2,2,2 -三氣乙基，2 ,2 -二溴乙 基及2 , 2，2 -三溴乙基；及2 -三甲基矽烷乙基。 A 1及R 分別如同A及K 1 ,或若A 1或R 26需保護基時 ,A 1或R 26包括這種保護基，例如正羥基-,亞胺-基， 胺基-及羧基-保護基，而為如對硝苄氣羰基及對硝苄基 。當然，許多這種基為習知者，而任何能保護此型化合 物中活性基者均可一樣採用。 K 27為烷基，宜C i - 4 ,如甲基，乙基，丙基或異丙 基；鹵化烷基，宜Cl — 4 ,如氟甲基，氛甲基，氟乙基 ,氯乙基，氟丙基，二氟甲基，二氟乙基，二氛乙基，三 氟甲基或三氟乙基；乙醯胺烷基，如2 -乙醯胺乙基；乙 醯胺烯基，如2 -乙醯胺乙烯基；芳基，如任意取代苯基 或萘基，可任意有1〜3個相同或相異之下列取代基；氟 ，氯，溴，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氣 基，丙氣基，異丙氣基，甲氣羰基，乙氣羰基，第三丁 氣羰基，胺甲醯基，一及二烷胺甲醯基（其中烷基包括 如甲基，乙基及丙基），硝基，羥基及氛基；或 芳族雜環基，如任意取代吡啶基或嘧啶基，此可任意 有1〜3値相同或相異之下列取代基：氟，氣，溴，甲 基，乙基，丙基及異丙基。 詳言之，本發明化合物宜由如下反應圖A及B製造： -6 2 - (請先閲讀背而之注意I項再项艿本頁) 本紙張尺度遑用中B B家«準(CNS)T4規格(2丨0父297公龙） 81. 4.】0,000張（H) 3 ,ΛΧ:Ό 3 ο 66 ΛΒ 五、發明説明（61) 反 應 圖 A:
(IV) 步驟A1
(V) 步驟A2 HS. + (IU) Ν’ ~COA' R26
0 A' (VI)
(la) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -63- 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(ίί) ο 3ο
66 AB 五、發明説明（62) 反 應圖，b:
+
R26 (νπ) (in) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 A， (VI) 步驟Β2 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
(la) —64 — 本紙張尺度逍用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 五、發明説明泠3) 以上式中，Α1 ,Ιί1 ,RS ,ΙΙ24^26 及 R27 同上，R25 同 下β R 25為磺醯基或磷醯基，例如：烷磺醯基，如甲磺醯 基，三氟甲磺醯基.乙磺醯基，丙磺醯基，異丙磺釀基 或丁磺醯基；芳磺酵基，如苯磺醯基，甲苯磺醯基或萊 磺醯基；二烷磷酵基，如二甲磷醯基，二乙磷醯基，二 丙磷匿基，二異丙磷醯基，二丁磷酵基或二戊磷齷基； 或二芳磷醯基，如二苯磷睡基或二甲苯磷醯基。 在反應圖Α之步驟Α1，化合物（V)乃令化合物（IV)與 烷磺酐，芳磺酐，二烷磷酵鹵或二芳磷醯鹵在齡之存在 下反應而得。 可用於此步驟之反應劑之例包括：烷磺BT,如甲磺Sf ,三氟甲磺酐或乙磺酐；無水芳磯酐，如無水苯磺酐或 對甲苯磺酐；二烷磷酵鹵，如二甲磷醛氣或二乙磷醯氰 ;及二芳磷醯氣，如二苯磷醯氯或二苯磷醯溴。尤宜對 甲苯磺酐或二苯磷醯氛。 反應一般宜在溶劑之存在下進行。所用溶劑之性霣無 特別限定，只要對反應或反廳_無不良影響，且能溶解 反應劑至少某一程度即可。溶劑之適例包括：鹵化烀， 尤其鹵化脂族烴，如二氛甲烷，1,2 -二氯乙烷或氯仿； 腈類，如乙腈；及醯胺，尤其脂肪族醯胺，如Ν,Ν -二甲 基甲醯胺或Ν,Ν-二甲基乙醯胺。 反應所用鐮之性質也無特別限定，只要對分子之其他 -65- A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 _bJ_ 五、發明説明（64) 部分，尤其办-内爵胺琛無不良彩響即可。逭種_之適 例包括有機尤其三級胺，如三乙胺，二異丙基乙胺 或4 -二甲胺基吡啶。 反應可在竇泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要。一般為控制副反應，例如在-20〜約4G-C之較低溫 進行《反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其 反應溫度及所用反鼴劑及溶劑之性質。但若在上述適宜 條件下反應，則一般以1 〇分〜5小時即足。 在步嫌A2,將所得之反應混合物不經任何中間單離及 精製化合物（V)而與化合物（III)反應。所用鹼之性質無 特別限定，其適例包括：有機齡，尤其三级胺，如三乙 胺或二異丙基乙胺；及無機鹼，如硪酸鉀或磺酸納〇 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要。一般在- 20T：〜室溫進行。反應時間也可廣泛變化， 取決於許多因素，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之 性質。但若在上述適宜條件下反應，則一般以30分〜108 小時即足。 反鼴完成後，可依常法從反應混合物回收所求化合物 <VI)。這種技術之例包括：宜在滅壓下，蒸除溶劑來濃 縮，於殘渣加水-不混溶性有檐溶劑；將有檐相水洗； 最後蒸除溶劑。必要時，所得目的物可更精裂以常法， 例如再結晶，再沈澱或種種層析，尤其柱層層析或製備 薄層層析。另必要時，在此步驟所得反應混合物不經單 -6 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 81. 5. 20,000⑻ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65) 離化合物（VI)也可供下面步®酋作原料〇 在步驟A3,必要時將步«Α 2所得之化合物（VI)依常法 消去羧基保護基R 24而轉變為自由羧酸衍生物。用以去 除保諶基R 24之反應當然取決於此保護基之性質，但任 何習用於此型化合物之去保護反應均可應用。 例如，若化合物（VI)上之取代基R24為能以邇原去除 之保護基，如_化烷基，芳烷基或二苯甲基時，宜令化 合物（VU與邇原劑接觸來反醮。適用於此反應之還原劑 包括：若羧基保護基為如鹵化烷基（如2,2 -二澳乙基或 2,2,2-三氛乙基）時用鋅及乙酸；若為芳烷基（如苄基， 4-硝苄基或二苯甲基）時因氫及供觸媒還原之觸媒，如 Pd-C或齡金屬硫化物，如硫化鈉或硫化鉀。反應一般宜 在溶劑中進行，所用溶劑之性質無待別限定，只要對反 應或反應劑無不良影響，且能溶解反應_至少某一程度 卽可。例如甲酵或乙酵等醇；如四氫呋喃或二垮烷等醚 ;如乙酸等脂族酸；及水與一種以上這些有機溶劑之混 液。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要。一般在〇°C約室溫進行。反應時間也可廣泛變化， 取決於許多因素，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之 性質。但若在上逑適宜條件下反應，則一般以5分〜12 小時即足。 反應完成後，可依常法從反應混合物回收所求化合物 -6 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（66) ，例如濾除析出反窸混合物中之不溶物，而從濾液蒸除 溶劑。 所得化合物必要時可更依常法稍製，例如再結晶，我 種種層析，尤其柱層層析或製備薄層層析β 必要時，如上去保護之羧基可轉變為能在生體内水解 之酯基，此酯化合物可依常法精製為蕖理容許鹽》 若Α’或R26含羥基亞胺基胺基-或羧基-保護基 (如對硝苄氣羰基或對硝苄基），則此保護基可與上述去 除羧基保護基同時去除（當R 24為對硝苄基時）。 另化合物（la)也可依如前述反應圃Β製造。 在此反應圖當作原料之化合物（VII)乃掲示於如日本 恃開昭6 2 - 3 0 7 8 1。 在此反應画之步驟B1,化合物（VI)乃令化合物（VII) 與硫醇（III)在鹼之存在下反應來製造。此反應也一般 宜在溶劑中進行。所用溶劑之性質無特別限定，只要對 反應或反應劑無不良影轡而能溶解反應劑至少某些程度 即可。溶劑之適例包括：如乙酸乙酯等酯；如四氫呋喃 等醚；如乙腈等腈；醯胺，尤其脂族醯胺，如Ν,Ν -二甲 基甲醯胺；亞fiJS,如二甲亞硯；水；及任何二種以上這 些溶劑之混液。所用齡之性質也無待別限定，只要對分 子之其他部分，尤其>8-内醯胺琛無不良影轡即可》例 如有機齡，尤其三级胺，如二異丙基乙胺，三乙胺，N-甲基哌啶或4 -二甲胺基吡啶；及無機驗，尤其驗金屬硪 -68- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公婕) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（67) A 6 B6 3 不 明 發 本 對 〇 度 納溫 酸· 碩反 重確 或準 押 ， 酸行 硪進 如度 ，溫 鼸泛 酸廣 磺在 重可 及應 鹽反 酸 在 如 »s£ II 溫 低 較 之 °c 反條 其宜 尤適 ，述 素上 因在 多若 許但 於 〇 決質 取性 ，之 例化劑 ，變溶 應泛及 反廣劑 副可應 少也反 減間用 為時所 般應及 一 反度 〇 。溫 要行應 物 合 化 求 所 收 。回 足物 即合 時混 小匾 75反 ~ 從 分法 15常 以依 般可 一 , 則後 ，成 應完 反應 下反 件 化 此 從 後圖羧 然應護 反保 26 R 及双解 A ^ * δ ^ rt I)任生 (V除在^ ^ ^ 合 為 如去 時將 基時 護要 保必 何或 任 ， 有基 護 物 合 化 造 製 來 基 酯 之 知 習 上 素 生 抗 胺 醯 内 _ 0 β 鹽 用許 可容 Λ—/ he a 理 I ί 藥 物為 合變 化轉 之術 得技 製及 上序 如程 之 醇 硫 之 料 原 作 當 皆 圖 應 反 上 以 在 開 待 本 曰 依 可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 平 及 平 願 特 及 及 造 製 万在酶 制易呔 抑，氳 能物去 且合抗 ，化對 性型性 活素定 異徽安 優吶異 之瞎優 譜分呈 _ 部 ， 抗大外 廣像此 有不 。 具，謝 物性代 合活被 化之内 明酶體 發胺類 本醯乳 内哺 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 明 發 本 0 化 活 不 之 物 合 化 型 素 徽 吶 瞎 化 催 知 己 為 此 性 活 0 抗 力 強 呈 物 合 化 陽 菌 革 括 包 0 原 病 泛 廣 抗 ，菌 菌氏 田 d QTe 性沙 陰 ， Μ 菌 革形 ，變 0 ， 桿菌 草球 枯鐽 及炎 菌肺 球 ， 萄病 0 氏 色賀 金志 如 ， ，_ _ 賜 細大 性如 本紙張尺度逍用中國國家標準(CTS)甲4規格(210X297公》) 81. 5. 20.000(H) /\fi \U] 五、發明説明（68 ) ,腸桿菌，克雷伯什菌.及假單孢菌，及厭氣細菌，如 脆凝捍菌。 抗菌活性乃依徉菜板稀釋法測定，本發明化合物對種 種一般病原性細ϋ之最低抑制濃度。本發明化合物由下 述實施例識別。例 1,4,5,6,11,15,23,37,42,43,44,45, 5 0,54,55,61及66之化合物皆比亞胺配念（101丨{^〇6111)更 活性對抗大腸菌IUHJ,肺炎克雷伯氏菌846及缘膜捍菌 1001。本化合物對金色Μ萄球菌209ρ之活性一般皆比亞 胺配念為優。 M IC ( u 化 合 物 菌 金 色 Μ 萄 球 m 209f 例 4 5 S 0 .0 1 例 46 S 0 .0 1 例 85 ^ 0 .0 1 亞 胺 配 S 0 .0 1 這 結 果 顯 示 本 發 明 化 合 1 且 不 像 亞 胺 配 jS、 * 能 耐 去 故 本 發 明 之 m 配 念 -3 - 羧 原 菌 所 引 起 之 感 染 症 〇 為 此 用 劑 型 投 予 準 確 1 1^^ 處 方 取 決 體 況 及 其 他 習 知 因 素 〇 例 如 顆 粒 > 粉 劑 或 糖 漿 t 供 非 P 劑 〇 其 劑 量 乃 視 病 人 之 年 齡 予 方 式 > -k 數 及 途 徑 而 異 » 3 000 mg » 可 作 一 次 或 分 次 投 在 下 面 寅 例 及 製 備 例 中 • 甲 基 矽 烷 為 外 檫 準 在 氣 化 m 甲 基 矽 烷 為 内 標 準 施 行 〇 至 小 乃 依 Ty 1 e r標準。 -7 0 ^ 經濟部中央標苹局員工消費合作杜印絮 裝· '1T. g / in 1 ) 株 大腸菌NIHJ綠膜捍菌1001 0 , .01 0 _ • 4 0 . .01 0 _ 2 £ 0 . .01 0 · ,1 0 . .05 3 · 1 物一般比亞胺配念活性較優 氫肚酶I及；S -内醅胺S每。 酸衍生物可用以防治這些病 目的，本化合物可以任何習 於待治疾病，病人之年齡及 ，口服時可製成錠，膠囊， 服時可配成肌肉或靜脈注射 ,體重，病狀及體況，及投 但成人每日劑量為約100〜 予。 除另行規定外，NMR乃以四 中進行，在其他溶劑則以四 於粒徑之測定，所用篩孔大 衣紙诔又片過叫f- U:NS)甲1叹丨》丨G X ) ' j C：
AB ΐτστπτχ-- 五、發明説明（69) Μ_1 (lR,5S,6S)-2-〔（2S，4S)-2-(4-乙醯亞胺醯基瞅 哄-1-基嵌基）批格症-4 -基硫基〕-6-〔 ( 1 R ) - 1 -翔乙 基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸
N丫CH, NH 1(a) ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 -〔（ 2 S，4 S ) - 2 -〔 4 - ( H - 4 -硝节氣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局員工消f合作杜印製 基乙蘩亞胺醯基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基） 批略徒_4 -基硫基〕—;^_二_^_(1R)~~1-翔乙基〕-1-甲基_1 -硝配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將127# 1二苯磷醯氣及108# 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴加至210|^(1尽，5§,6§)-6-〔（1¥)-1-羥乙基〕-1-甲 基-2-氣-1-碩配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與2.乾乙腈之 溶液，而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加45flng (2§,4§)-4 -氫硫基-2- [ 4-(N-4 -硝苄氣羰基乙醒亞胺醯 基）派阱-1-基羰基〕-卜〔4 -硝苄氣羰基）吡咯啶三氟甲磺 酸鹽（如製備例1製造）與2.4b1乾乙腈之溶液及2 7 4 ^1二 異丙基乙胺。在同溫放置過夜後，減壓濃縮，而以乙酸 乙酯稀釋，輪流以水及食鹽水洗灌後，以無水硫酸镁乾 燥，減壓蒸除溶劑，在lOQul矽膠60(黙克Art No.9385) 柱層析（乙酸乙酯：二氨甲烷：甲酵=(0:5:2)。合併含 -71 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 裝- 1-ST_ 線- A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（70) 目的物之部分而減壓濃鏞，得120*g目的物，非晶質固 體〇 IR(KBr), vmax cb-: 1772,1709,1663,1607,1562,1521,1495,1431, 1405,1346,1291,1261,1210. N MR ( CDC A 3 , 2 7 0 MHz), δ ppa : 1 . 2 7 & 1 . 2 8 (共 3 H ,二雙線，J = 7 . 3 3 & 6 · 8 4 H z ); 1-37(3H,雙線，J = 5.86 Hz); 1.6M1H,寬單線）； 1.86-2. 08(1H,多線）； 2.26 & 2. 31(共 3H,二單線）； 2.60-2.78(111,多線）； 3 . 2 5 - 4 . 2 8 ( 1 5 H，多線）； 4 . 6 5 - 4 . 8 0 ( 1 H ,多線）； 5 · 0 4 - 5 . 5 2 ( 6 H ,多線）； 7 . 4 1-7 . 67 (6H ,多線）； 8.17-8.24(611，多線）. 1(b) (1@,5§，6§)-2-〔（2§.4§)-2-(4-乙醯亞胺醯基哌 阱-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lg) -卜羥乙 基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 將114ng上述1(a)之産物溶在四氫呋喃與水V/V 2:1 混液6al,而在室溫有3 0 0 ng 10%w/w Pd-C之存在下通 入氫來氫化2小時後，濾除觸媒。濾液以乙醚洗濯而減 -7 2- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中《國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(Η) ί. 7j A 6 B 6 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（71) 壓濃縮後，經 5 B 1 C 〇 s 〇 S i 1 7 5 C ω - p R E p ( N a c a 1 a i Tesque之産品名）逆相柱層析（2096v/v甲酵水）。合併 含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得13ng目的物， 粉末。 ϋ V ( Η 2 0 ) λ raax 11 麗：3 0 0 . I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1753,1603,1447,1385,1284,1251. NMR(270 MHz, D2 〇,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，i PPB : 1.22UH,雙線，J = 6.84 Hz); 1·30(3Η,雙線，J=6.35 Hz); 1.58-1. 68(1H,多線）； 2·36(3Η,單線）； 2.66-2. 78(1Η,多線）； 3. 02-3 . 18 (2Η，多線）； 3.34-3. 45(2H，多線）； 3.65-3.93( 9H,多線）； 4·10(1Η，'三線.J = 8 . 06 Hz); 4 . 19-4 .30 (2H,多線）. Μ__2 (lR，5S,6S)-2- [ (2S,4S)-2-(4-乙醯亞胺酷基高 哌阱-1-基羰基）毗咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥 乙基]-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸 -7 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（72) A6 136
Y NH 2(a) (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-〔 4-(N-4-硝苄氣羰基 乙醯亞胺醯基）高哌阱-1-基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基 )毗咯啶-4-基硫基〕-6-[(lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將82// 1二苯磷醯氛及70# 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 136eg (lR，5R,6S)-6-〔（1竺）-1-翔乙基〕-1-甲基- 2- 氣-1-硪配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與乾乙腈之溶液 中，而在同溫攪拌1小時後.在冰冷下同時滴加296ng (2S,4S)-4-簠硫基-2-〔 4-(N-4-硝苄氣羰基乙醒亞胺齷 基）高哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶三氣 甲磺酸鹽（如製備例2製造）與1.5b1乾乙腈之溶液及179 # 1二異丙基乙胺。在同溫攪拌3小時後，減壓濃縮， 而仿例1U)收拾及精製，得148Bg目的物，粉末。 I R(K Br) , v max
C HI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 1773,1709,1657,1607,1561,1521,1496,1429, 1405,1346,1305,1278,1210. N M R ( C D C A a , 2 7 0 MHz), δ pph : 1.27(3H,雙線，J = 7.33 Hz); 1.37(3H,雙線，J = 6.35 Hz); -74- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 2 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 五、發明説明C73) 1.42-2.20(4H,多線）； 'J 1.28 & 2_39(共 3H,二單線）； 2 . 6 0 - 2. 7 9 ( 1 H ,多線）； 3. 2 5 - 4 . 3 5 ( 1 5 H，多線）； 4.62-4.83(111,多線）； 5.05-5·52(6Η,多線）； 7 . 4 2 - 7 · 6 7 ( 6 Η，多線）； 8.15-8·24(6Η，多線）. 2(b) (lR,5S,6S)-2-〔（2纟，4S)-2-(4-乙酵亞胺酵基高 哌阱-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥 乙基〕-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸 將144iiig如上2(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:1 v/v 之混液7 . 5 in 1 ,而在室溫有3 7 5 B g 1 0 % w / w P d - C之存在 下通入氫氣來氫化1.5小時後，仿例1(b)收拾及精製， 得2 4 B g目的物，粉末。 U V( Η 2 0) λ nm : 2 9 8 . IR(KBr)> ^max ： 1754,1597,1450,1383,1288,1259. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，pp酿： 1.22(3H,雙線，J = 6.84 Hz); 1 . 30(3H,雙線，J = 6 . 35 Hz); 1.38-1·63(1Η,多線）； -7 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公資) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（74) 4 6 2 8 7 6 , ο 038149Η3 _···· n 222333(4 線;έ單 ........ \—/ \7 VIJ, V),線一一線線線線 多 CO 多多多多 Η Η Η Η Η 2 ^ 12 2 9 線 三 線 多 例 A 6 B6 醯 胺 亞0 乙 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
ίτ 硝 基 醯 胺 亞0 乙 基 羰 氣 基 羰一 基 I -li 阱 瞅 基 甲 基 硫 基 - 4 I 啶 咯 «ft \/ 基0 氧 ί卞 硝 乙 羥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 酯 苄 硝 I 4 酸 羧- 3- 念- 2 t 配 硪 I 1 基 甲 滴 2 液 下-溶 基 冷?1之 甲 冰-腈 在-1乙 胺1 乾 乙基ml 基乙 8 丙羥1. 異1-與 二)-酯 11R-苄 2 C硝 7 ~ 及6-S4 f 3 ^ R-- 苯,5烷 二1R-念 1 ί配 g ΒΛ 5 ffl ^ ο I 4 1 11 1 至氧 將 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7习 中而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加290*g (2§,4§)-4-氫硫基-2-〔（3^)-4-(^-4-硝苄氣羰基乙醯 亞胺挺基）-3-甲基派阱-1-基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基） 毗咯啶三氟甲磺酸鹽（如製備例3製造）與1.6·1乾乙 腈之溶液及182# 1二異丙基乙胺。在同溫放置遇夜後， 仿例1(a)收拾及精製，得118«ig目的物，粉末。 3(b) (lR,5S,6S)-2- [ (2S,4S)-2- [ (3S)-亞胺 醛基-3-甲基瞅畊-1-基羰基]吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 將85mg如上3(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:1 v/v混 液4.1nl,而在室溫有210fflg 10%w/w Pd-C之存在下通 入氫氣來氫化2小時後，仿例1(b)收拾及精製，得14mg 目的物，粉末。 D V( Η 2 0) λ raax nm : 2 9 9.IR(KBr)，c».1 : 1755, 1642 ,1607 ,1448, 1385, 1283 ,1249. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内檫準，占PP* : 1 . 2 0 - 1 . 3 5 ( 9 Η ,多線}; 1.51-1.72UH，多線）； 2 . 34 (3Η,寬單線）； 2.66-2.86(18,多線）； 3.02-3.20(211，多線）； -7 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) Μ 〇3的_ ；j A 6 B 6 五、發明説明（7 6) 3.25-3.47(2{1，多線）； 3.4 8 - 4.3 8 ( 1 1 Η，多線）. 例 4 (lR,5S,6S)-2- 〔 （2S,4S)-2-(4-甲醻亞胺醯基哌 阱-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基]-6-〔（1R)-1-羥乙 基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸
、N
/丫 NH (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4(a) (lR,5S,6S)-2- { 2- "-(N-4-硝 i氣—基甲—亞 胺醯基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 -4-基硫基]-6-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配 -2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將98// 1二苯磷睡氱及84>u 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至162«^(1@，5§,6§)-6-[(1竺）-1-羥乙基〕-1-甲基-2-氣-1-硪配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與2·1乾乙腈之溶液中， 而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加337*g(2§,4§) -4-氫硫基-2-〔 4-(^-4-硝苄氧羰基甲酵亞胺醯基）哌畊 -1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽（ 如製備例4(2)製造）輿1.8·1乾乙腈之溶液及212>ul二異 丙基乙胺《在同溫放置遇夜後，仿例1(a)收拾及精製， 得ll〇Bg目的物，粉末。 78 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) ~ A 6 抓_B_6_._ 五、發明説明（77) I R ( K B r ) , v max c·-1 2 : 1774,1709,1660,1604,1520,1345. NMR ( CDC Si 3 , 2 7 0 MHz ) , S ppm : 1.26 & 1.28(共 3H，二雙線，J = 7.3 Hz); 1.36(3H,雙線，J = 6.4 Hz); 1.80-2.10(1H,多線）； 2 ·6 0 - 2 . 8 0 ( 1 H ,多線）； 3.25-4.30(1511，多線）； 4 . 7 0 - 4 .8 5 ( 1 H ,多線）； 5.15-5. 53(6H,多線）； 7.40-7.70(611，多線）； 8·15-8·26(6Η,多線）； 8.48 & 8. 53(共 1Η,二單線）· 4(b) (lR,5S,6S)-2- 〔 （2S,4S)-2-(4-甲醅亞胺醯基瞅 阱-卜基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙 基〕-1 -甲基-1 -硪配-2 -念-3 -羧酸 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS)甲4規格(210x297公货） 81. 5. 20,000〇〇 1 將98ng上逑4(a)之産物溶在四氫呋喃與水v/ v2:l之 混液5π1,而在室溫有2 5 0 ng 10% w/w Pd-C之存在下 通入氫氣來氫化2小時後，仿例1(b)收拾及精製，得12 Bg目的物，粉末。 U V ( Η 2 〇 )又 max 3 : 2 9 9. 2 R ( K B r ) , v max c B '* : 3 1756,1711,1647,1589,1448,1383,1248. -7 9 - A6 B6 五、發明説明（78) NMR(270 MHz, D2 〇,以Na四氘化丙酸三甲基砂烷酯為 内標準，PPB : 1 . 2 1 ( 3 Η，雙線，J = 7 . 3 Η z ); 1.30 (3Η,雙線，J = 6.4 Hz); 1.63-1. 74(1H,多線） 2.70-2.82(lH，多線） 3.06-3. 26(2H,多線） 3.34-3.46(2H,多線） 3·55-3·90(9Η,多線） 4.14-4·31(3Η·多線） 7.92(1Η,單線）. Μ—5 ( 1 R，5S，6S ) - 2 -〔（ 2 S，4S )-2- ( 4 -甲醯亞胺睡基- 时阱-1-基羰基〉吡咯啶-4-基硫基〕-6- [ (1R) 士琴 乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸
Y NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 基 羰 氣 苄 硝 基 羰 基 I IX 1 阱 眯 离 基 醯 胺 亞 0 甲 基 羰 氣 苄 硝 咯 批 配 磺 ΓΠ- I 1 睡 /C ί苄- 硝 6 t _ 4 3酸 基羧 硫3-基- 念 基 乙 羥 基 甲 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 咖:d 五、發明説明（79) 將90/z 1二苯磷醯氯及77>u 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 1 5 0 g ( 1 § , 5 §，6 $ ) - 6 -〔（ 1 g ) - 1 -羥乙基〕-；1 -甲基-2-氣-1-硪配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與1·9β1乾乙脯之溶液， 而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加316l!g(2S， 4g)-4 -氫硫基-2-〔 4-(t4 -硝苄氣羰基甲醯亞胺醯基） 高哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶三氟甲磺 酸鹽〔如製備例5(1)製造〕與1.7·1乾乙腈之溶液及195 A 1二異丙基乙胺。在同溫放置過夜後，仿例1(a)收拾及 精製，得105ng目的物，粉末。 I R ( K B r ) , vraax cm.1: 1773,1709,1657,1601,1521,1346,1209,1161. N M R ( C D C Jl 3 ,270 MHz), δ pph : 1.22- 1.38(6H,多線）； 1.80-2. 18(3H,多線）； 2.60- 2·81(1Η,多線）； 3.22- 4.30U5H,多線）； 4.60- 4. 72(1H,多線）； 5 . 10-5 . 53 (6H ,多線）； 7.39-7.68(611,多線）； 8.14-8·25(6Η,多線）； 8.32-8·57(1Η,多線）· 5(b) (lR,5S，6S)-2-〔（2S,4S)-2-(4-甲醯亞胺醯基高 哌阱-卜基羰基> 吡咯啶-4-基硫基]-6- [ (1R)-1-羥 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（80) 乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸 將89ng上述5(a)之産物溶在四氫呋喃與水v/ v2:l之 混液4.5b1,而在室溫有2 3 0 «g 10%w/w Pd-C之存在下 通入氫氣來氫化2小時後，仿例1(b)收抬及精製，得13 Bg目的物，粉末。 UV( Η 2 〇) λ max η b : 2 9 8. I R ( K B r ) , v max c B : 1754,1706,1638,1588,1383. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，PPB : 1 . 2 1 ( 3 Η ,雙線，J = 7 · 3 Η z ); 1.30(3Η,雙線，J = 6.4 Hz); 1.45-1.62UH,多線）； 1.90-2.02(2H,多線）； 2.6 7 - 2.8 3 ( 1 H ,多線）； 3.03-3.20(2珏，多線）； 3.30-3.47(211,多線）； 3·60-3·97(9Η,多線）； 4 . 0 2 - 4 . 1 6 ( 1 Η，多線）； 4.20-4.31(2{1,多線）； 7.8 4 , 7 . 9 3 & 7.96(共三單線）· m__6 (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（3S)-4-甲醯亞胺 酵基-3-甲基啾畊-1-基羰基〕毗咯啶-4-基硫基} -6- -8 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(H) A 6 B 6 五、發明説明（8；〇 〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸
Ν Η
/丫 NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6(a) (1R , 5 S , 6 S )- 2 - { (2 S , 4 S )- 2-[ (3 S) -4 - (N -4 -硝苄 氣 羰基甲 醯 亞 胺 酵 基 )- 3- 甲基 眯阱 -1 -基羧 基 ]-1 -(4 - 硝 苄氣羰 基 )批咯啶- 4 _ 基 硫基 } -6 - 〔（ 1 R ) -1 -羥乙基〕 -1 _甲基- 1 _ m 配 -2 -念- 3 - 羧酸 4-硝 苄 酯 將 83 # 1二苯磷醯氱及1 7 yU 1 二 異丙 基 乙 胺在勿 t冷下滴 至 13 8 b g ( 1 R , 5R ,6 S) -6 —j [( 1 R )- 1 -羥 乙 基 ]- 1 - 甲基 -1- 氣 -1 -硬配念院- 3 - 羧 酸 4 - 硝 苄酯 與1 · 7i 1乾乙 腈 之溶 液 9 而 在同溫 攪 拌 1 小 時 後 9 在冰 冷下 同 時 滴加2 9 0 s g (2 S , 4 S ) - 4 - 氫 硫 基 - 1 - [( 3 S )_ 4 - (N - 4 -硝苄氣 羰 基甲 m 亞 胺 醒基）- 3- 甲 基 哌 哄 -1 -基羰基〕- 1 - (4 -硝 苄 氣羰 基） 吡 咯 啶三氟 甲 磺 酸 鹽 (如製備例6 製造） 與 1 . 5 ml乾乙 腈 之 溶 液及1 7 9 // 1 一興 丙 基 乙 胺〇 在同 溫 放 置過夜後， 仿 例 1 ( a)收拾 及 精 製 得 10 8祖 g目的物， 粉末。 6 ( b) (1R , 5 S , 6 S )- 2 - { (2 S, 4 S )- 2-[ (3 S ) -4 - 甲 酵亞 胺 m 基-3-甲基派哄- 1 - 基 羰 基] 吡咯 啶 -4 -基 硫 基} -6- c (1R) - 1 -羥乙基〕 - 卜 甲 基-i -磺配- 2 - 念- 3 - 羧酸 將 8 7 e g 上 述 6(a) 之 産 物 溶 在四 氫呋 喃 與 水2 :1 V / V 混 8 3 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)肀4規格(210x297公釐） 81. 5, 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ό 3 ο
66 AB 五、發明説明（82) 液4.5b1,而在室溫有2 2 0 ig 10% w/w Pd-C之存在下 通入氫氣來氫化2小時後，仿例1(b)收拾及精製，得 1 β n g目的物，粉末。 U V ( Η 2 〇 ) λ max η 1 : 2 9 9 I R ( Κ Β r ) , ν max c m -1 : 1754,1705,1645,1591,1447,1386,1258. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ΡΡΠ : 1.17-1. 43(9Η,多線）； 1.52-1.73(iH,多線）； 2 . 66-2 . 87 ( 1H ,多線）； 3.01-3.26(211，多線）； 3 · 3 3 - 3 . 4 8 ( 2 H ,多線）； 3.48-4.43U1H,多線）； 7.84 & 7.95(共 1H,二單線）· 巧__^ (lR,5S，6S)-2-〔（2S，4S)-2-(2 -甲基-1-哌阱羰基 )批咯啶-4-基硫基〕-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH, 、N N-H / HC/ 8 4 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) Α6 Β6 五 發明説明（S3) 基 甲 硝 基 羰 氣 苄 基 羰 阱 啶 略 «ft \J/ 基 羰 氣 苄 硝 基 硫 基 基 乙 羥 配 硕 I 1X I 基 甲 酯 苄 硝- 4 酸 羧 她 3 I 念 將 及 氛 醯 磷 苯二 異二 至氣 滴2- 克 與 酯 苄 硝 一 4- 酸 羧- 3 I 烷 念 配 碩 基乙 η 丙羥10 下 冷 冰 在 胺 乙 基 甲 液 溶 之 -1腈 J 乙 基乾 在 而 基 羧 加基冑 例 滴羰— 、名 if UH _ 時W Μ 同¥ °c硝(¾ 104-啶 ~-(咯 2 4 在-)» t基 ,F1* 甲 後-羰 時C2m d I +1 2 ί 1 - 硝 拌基4- 攪硫-( 溫氳-1 同 4 -—, 克 阱輿 - 造 7裂 攪稀 下酯 冷乙 冰酸 在乙 而以 ，而 胺縮 乙濃 基壓 丙減 異 ， 二後 B 夜 6 ί 5 過 ο置 及放 液溫 溶同 腈在 乙 〇 乾分 1 ο ffl 9 10拌 水 鹽on 食25 及在 水 ， 以劑 流溶 輪除 ，蒸 釋壓 洗 0 矽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 醇 甲 酯 乙 酸 乙 減析晶 ，層非 燥柱 ， 乾5)物 S38的 酸.9目 硫No克 牝 8 片 t 4 6 Γ . Λ A 2 以克得 ，黙 ， k /IV \»/ 後 ο > 濯 線- 體 固 質 1^ X a rn
A 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 線線 雙雙 線線 多多 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公«) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ C\2ox^_B6___ ^ lj- - 五、發明説明（84) 2.47-5.15U7H，多線）； 5.2 0 - 5 . 5 2 (6H ,多線）； 7 . 43-7 · 52 (4H ,多線）； 7.65(2H,雙線，J= 8.79 Hz); 8.23(4H,二雙線，J = 8.29 Hz); 8.17-8.25(2H,多線）. 7(b) (lR,5S,6S)-2-〔（2S，4S}-2-(2 -甲基-1-哌阱羰基 )吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1K)-1-翔;基〕-1 -甲基_ 1 -硪配-2 -念-3 -駿酸鹽 將2.48克上述7(a)産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v混 液3 0nl,而加2·9η1 1N鹽酸，在室溫有2.5克 10% w/w Pd-C之存在下通入氫氣來氫化2.5小時後，濾除觸媒。 濾液以乙醚洗濯而減壓濃縮後，經125nl Cosmo Sil 75 Cis - PREP(Nacalai Tesque之製品名）逆相柱層析（水}。 合併含目的物之部分而減壓濃缩後，凍乾而得440ag目 的物，粉末。 I R ( K B r ) , vmax cm-1 : 1760,1655,1593,1447,1384,1287. NMR(270 HHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ρρ·: 1.21 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1. 28 (3H,雙線，J = 6. 35 Hz); 1.34-1. 51(3H,多線）； -8 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公藿) 81. 5. 20f000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85) 1.92-2.07(1H,多線）； 2.99-3.55(91多線）； 3·69-4 · 65(6H ,多線 > ; 4.72-4.95(111,多線）_ UV( Η 2 0) λ ns : 2 9 6 . max Μ__8 ( 1R , 5S , 6S) -2- ( ( 2 S , 4 S ) - 2 - ( 3 -甲基:1 -醑阱羰基〕 )»比咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙基〕_ 1_甲基-卜硪配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 ch3 N-H t HC/ 8(a) (lR，5S,6S)-2- { (2S，4S)-2-(3 -甲基- 4- (4-硝苄 氧羰基）-卜派阱羰基〕-l-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶- 4-基硫基]-6-〔（1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-硪配-2-念-3 -羧酸4 -硝¥ 08 將0.60nl二苯磷醯氨及0.51ml二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 0.96 克（lg，5g,6§)-6-〔（lg)-l-羥乙基〕-1-甲基-2-氣-1-硪配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與10·1乾乙腈之溶液 中，而在同溫攙拌40分後，在2〜7°C同時滴加1.55克 (2§,4包）-4-氫硫基-2-〔 3-甲基-4- C 4-硝苄氣羰基} -1-哌畊羰基]-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例8製 造）與2011乾乙腈之溶液及0.46*1二異丙基乙胺。在同 一 8 7 -
本紙張尺度通用中國國家橾毕(CNS)甲4規格(210x297公潑） 81. 5. 20,000〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8G) 溫放置過夜後，減壓囊縮而以乙酸乙酯稀釋，輪流以水 及食鹽水洗灌後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 在250β1矽謬6Μ黙克Art Νο·9385)柱層析（乙酸乙酯： 甲酵=95 : 5ν/ν),得1.98克目的物，非晶質固體。 I R ( K B r ) , vmax car1: 1775,1706,1659,1607,1522,1430,1406,1346. N M R ( C D C Si 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1·16-1·38(6Η,多線）； 1.36(3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 80-2 · 07 ( 1H ,多線）； 2.63-4.81(1711,多線）； 5 . 0 9 - 5 . 5 2 ( 6 H ,多線）； 7 . 2 7 - 7 . 5 2 ( 4 H ,多線）； 7·65(2Η,雙線，J = 8.30 Hz); 8.22(4H，雙線,J = 8 . 7 9 Hz); 8.16-8.25(2H,多線）. 8(b) (lR,5S,6S)-2- [ (2S，4S)-2-(3-甲基-1-哌阱羰基〕 批咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸獮酸鹽 將1.97克上述8(a)産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v混 液40 ·1,而加2.3·1 1N鹽酸。在室溫有2.0克 10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，濾除觸媒 。濾液以乙鰱洗濯而減壓濃縮後，經lOOnl Cosmo Sil 一 8 8 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線< 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 Β6 五、發明説明（87) 75 Cie · PREP (Nacalai Tesque之産品名）逆相柱層析 (水合併含目的物之部分而滅壓濃缩後，凍乾而得 3 2 0 *g目的物，粉末。 IR(KBr)，CBrl : 1760,1660,1594,1453,1386,1263. NMR(270 MHz, D2 0，以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内樣準，PP·: 1.21(3H，雙線，J=7.33 Hz); 1.28(3H，燹線，J=6.35 Hz); 1.36-1.40(3H,多線） 1.97-2.07( 1 H,多線） 3.01-3.67(9H,多線） 3.77-4·53(6Η,多線） 4.72-4.95UH,多線）. UV( Η 2 〇) λ max an : 2 9 6. m__9 (lR,5S,6S)-2- { ( 2 S , 4 S) - 2 - [ (2S) - 2 -甲基-1 -哌 阱羰基〕毗咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕 -1-甲基-1-碩配-2 -念-3 -錢酸鹽酸蘧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
(a) (1R,5S,6S)-2- { (2 S,4 S)- 2 -〔（2S)-2-甲基- 4- ( 8 9 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作杜印3i 五、發明説明（88) 4 -硝苄氧羰基）-1-哌阱羰基]-1-(4-硝苄氧羰基）吡 格捉-4-基硫基）-6-〔（lR)-l -翔乙基]-1-甲基-1-硪配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄醋 將57# 1二苯磷醛氣及48# 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 加 89ng(15,5|,6§)-6- [ (1爸）-1-羥乙基〕-1-甲基-2-氣 -卜碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與1.0·1乾乙腈之溶液中， 而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加168mg(2§，4§) -4-氫硫基-2-〔（2昼）-2-甲基-4- C 4-硝苄氣羰基）-1-哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例9製造） 與0.5ml乾乙腈之溶液及48>ul二異丙基乙胺。在同溫攪 拌1小時後，在同溫放置過夜《然後仿例7(a)收拾及精 製，得205mg目的物，粉末。 9(b) ( 1R , 5S , 6S)-2- { (2 S,4 S)- 2 - [ (2 S)- 2-甲基二 U 畊羰基]吡咯啶-4-基硫基）-6-〔（lR)-l -羥乙基〕 -1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將205*g上述9(a)之産物溶在四氳呋喃與水1:1容量比 混液3 al,而加2 4 0 //£ 1N鹽酸，在室溫有25〇Bg 10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例7(b) 收拾及精製，得3〇Bg目的物，粉末。 UV(H 2 0 )又 max n B : 2 9 6. I R ( K B r ) , vmax c B : 1759,1653,1591,1447,1384,1287. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 -9 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 8L 5. 20,000(H) ο ίω
1. Q
66 AB 五、發明説明（89) 内標準，PPB : 1.2U3H,雙線，J = 6.83 Hz); 1.28(3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 . 3 5 & 1 . 5 Ο (共 3 Η ,二雙線，J = 6 . 8 3 Η z ); 1.88-2.11 (1Η,多線）； 2.9 7 - 3 . 6 0 (8H,多線）； 3.47(1H,雙線之雙線，J = 6.35 & 2.93 Hz}; 3.63-3.90 ( 2fl,多線）； 4.03-4.13 (1H,多線）； 4.2 0 - 4 . 2 9 (2H,多線）； 4.33-4.98 (2H,多線）· 例 ii (lR,5S,6S)-2- { (2S,4S)-2 - £ (ϋ) - 2 -甲基-1 -派 阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R卜1 -羥乙基〕 -1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10(a) (lR,5S,6S)-2- { (2S , 4S) -2- C (2R)-2-甲基- 4- (4 -硝苄氣羰基）-1-哌阱羰基〕-卜（4 -硝，《羰基 略淀-4-基硫基} -6-〔（ 1R)-1-擇乙基〕-1-甲基-1- 碩配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將37>u 1二苯磷醯氱及31# 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 -9 1 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) A6 B6 五、發明説明（90) 至58*g(l兰，5兰，6空）-6- 〔 （1兰）-1-翔乙基〕-1-甲基-2-氣 -卜碩配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與1.0*1乾乙脯之溶液中 而在同溫攛拌1小時後，在5〜10°C同時滴加109ig(2S， 4竺）-4 -氳琉基-2-〔（2g)-2 -甲基- 4- (4 -硝苄氣羰基）-1-哌畊羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例10製造） 與0.5ml乾乙腈之溶液及31#1二異丙基乙胺，而在冰冷 下攪拌30分。在同溫放置過夜後，仿例7(a)收拾及精製 ，得132Bg目的物，粉末。 10(b) ( 1R , 5S , 6S) -2- { (2S , 4S) -2- C (21〇-2-甲基-卜 哌阱羰基]枇咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙基〕 -1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將132ag上述10(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液3 ml,而加160；ul IN鹽酸後.在室溫有150ug 10% w/ w Pd-C之存在下通入氳來氳化2小時後，得23tg目 的物，粉末。 U V ( Η 2 〇 ) λ max n a : 2 9 6 例 1 1 ( 1 R，5 S , 6 S ) - 2 - { ( 2 S，4 S ) - 2 -〔 3 ( S ) - 3_ 甲基 哌阱羰基]吡咯啶-4-基硫基} -6〜〔（11Q-1-羥乙基〕 -1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸馥酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
H CH, Ν —Η / HC/ -92 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210父297公婕) 81. 5. 20,000〇{) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（91) 11 (a )(1 R , 5 S , 6 S) -2 - { ( 2 S ,4 S ) -2 - [( 3 S )- 3-甲基- 4-( 4 - 硝苄氣 羰基 -1 -哌阱羰基〕- 1 - (4 -硝苄氧羰基）毗略 啶 4 -基硫基〕 一 6- [ (1R) -1 -羥乙基〕 -1 - 甲基-1 - 碩 配 -2 -念- 3-羧 酸 4-硝苄酯 將 50>u 1二苯磷醯氛及43# 1二 異 丙 基 乙胺 在冰冷下滴 加 在 8 0 祖 g ( 1 R，5R ，6 S) -6-[( 1 R )- 1 - 羥 乙 基〕 -1 -甲基 -2- 氣 -1 -碳配念烷- 3 - 羧酸4-硝 苄酯 與 1 . 〇 π 1乾乙腈之溶 液 » 而 在同溫 攪拌 5 0分後，在 冰冷 下 同 時 滴加 1 30ing ( 2 S , 4 -4 -氫硫基- 2- C (3 S)-3-甲基-4-(4 -硝苄氣羰基）-1- 派 胼 羰 基〕-1 -(4- 硝 苄氣羰基 )批咯啶（如 製備 例1 1製造） 與 1 . 5ml乾乙腈之溶液及38a 1二 異 丙 基 乙胺 ，而在同溫 攪 拌 2小時 o在 同 溫放置過 夜後 • 仿 例 8(b) 收拾及精製 * 得 170mg目的物， 粉末。 11 (b )(1 R , 5 S , 6 S ) -2 - { ( 2 S ,4S ) -2 - [( 3 S )- 3-甲基- 1 - 哌 阱羰基 〕毗 咯 啶-4 -基硫基：丨 - 6- C (1 R ) -1-羥乙 基〕 -1 _甲基- 1-碳 配 ~ 2 -念-3 - 羧酸 鹽 酸 鹽 將 1 7 0 ng上述1 1 ( a )之産物 溶在 四 氫 呋 喃與 水 1 : 1 v / v 混 液 3.5 ml ，而 加 0.19// 1 1 N鹽酸後， 在室溫有1 7 0 ffl g 10 % \i/ w Pd-C 之 存在下通 入氫 來 氫 化 2 . 5小時後， 仿 例 8 ( b)收拾 及精 製 ，得 2 5 · 0 ffl g目 的 物 » 粉末 〇 U V (H 2 〇 )又 max η田 :2 9 6 . I R (K Br ) , v 'max C ra _1 ; 17 61,166 0,15 9 4 ,1453,13 8 5,1 2 6 2 . -93- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度遑用中《國家標毕(CNS) T4規格(210X297公货) 81. 5. 20,000(H) .ύ ο 66 ΛΒ 五、發明説明（9为 NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，<5" ppm : 1.20 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1.28 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1.36-1·40(3Η,多線）； 1.99-2.07(1Η,多線）； 3.04-3.63( 911,多線）； 3.76-4. 50(6Η,多線）； 4.72-4·93(1Η,多線）. 例 1 2 ( 1R , 5S , 6S) -2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔（3R)-3-甲基-卜呢 阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕 -1-甲基-卜磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局员工消费合作社印製 12(a) (1R, 5S , 6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ (3R)-3 -甲基- 4- ( 4 -硝苄氣羰基）-1-瞅阱羧基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶-4-基硫基）-6-〔（ 1R)-1-羥乙基〕-1 -甲基-1 -碩配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將55；u 1二苯磷醯氣及47# 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至87ffll(lg，5尽，6§)-6-〔（1尽）-卜羥乙基]-1-甲基-2-氣 -9 4 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 3 66 ΛΒ 五、發明説明（93) -1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與l.Gml乾乙腈之溶液， 而在同溫攢拌1小時後，在冰冷下同時滴加145Bg(2g，4g) -4 -氫硫基-2-〔（3g)-3 -甲基-4-(4 -硝苄氣羰基）-1-陬 阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶（如製備例12製造） 與2. Gml乾乙腈之溶液及42# 1二異丙基乙胺，而在同溫 攪拌1小時。在同溫放置過夜後，仿例8(a)收拾及精製 ，得1 7 5 m g目的物，非晶質固體。 12(b) ( 1 R , 5 S , 6S ) - 2 - { (2 S , 4 S) - 2 -〔 ( 3R) - 3-甲基 _ 1_ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 哌阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕 -1 _甲基- 1-磺配-2 -念- 3- 羧 酸 鹽 酸鹽 將 17 5m g上述1 2 (a) 之産 物 溶 在 四 氫呋 喃 與 水1 : 1 v / V 混 液 3 5 η 1 » 而加0 . 2 0 η 1 1 N 鹽 酸 > 在室 溫 有 17 5m g 10 % W / W Pd- C之存在下通入氫來氫化2 小時後， 仿例8 (b ) 收 拾 及精 製 ，得 2 8 . 0 ID g目 的 物 9 粉 末。 u V (H 2 〇 ) λ max nai: 2 9 6. 例 13 (1 R ,5 S , 6 S ) - 2 - 〔（2 S, 4 S )- 2 - (反- 2 , 5 - 二甲 基 -1 - 呢 阱羰 基 )批咯啶- 4 -基 硫 基 ] -6 -〔（ 1 R )- 1 -羥 乙 基 ] -1 _甲基- 1-硪配-2 -念- 3 - 羧 酸 鹽 酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-95- 本紙張尺度逍用中國國家«毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H)
五、發明説明（94) 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 13(a) (1尺，55,68)-2-{(23,48卜2-[反-2,5-二甲基-4 - (4-硝苄氣羰基）-1-瞰畊玻基〕-卜（4-硝苄氣羰基）吡 咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-卜羥乙基〕-1-甲基-1- 磺配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將150# 1二苯磷醯氣及127# 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至248|^(11^5^68)-6-〔（1^-1-羥乙基〕-1-甲基-2 -氣-卜磺配念烷-3-羧酸與3b1乾乙腈之溶液。在同溫攪 拌 1小時後，在〇〜5°C同時滴加533mg(2§,4§)-4 -氫硫 基-2-〔反-2, 5-二甲基- 4-(4-硝苄氣羰基）-1-派畊羰基〕 -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例13製造）與2.5ml乾 乙腈之溶液及132# 1二異丙基乙胺，而在冰冷下攪拌2小 時。在冰箱放置過夜後，仿例7(a)收拾及精製，得281aig 目的物，粉末。 13(b) (11^,58,65)-2-〔（23,48)-2-〔反-2,5-二甲基-1- 锨畊羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙基〕 -1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸-酸鹽 將28lBg上述13(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液6 Bl，而加328# 1 IN鹽酸，在室溫有0.3克 10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例7(b) 收拾及精製，得29nig目的物，無色粉末。 ϋ V( Η 2 0)又 max nm : 2 9 6.5 . I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1762,1656,1592,1455,1386,1139. -9 6 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中《«家樣準(CNS)甲4規格(210X297公褒) 81. 5. 20,000(H)
66 AB 五、發明説明（95) NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，<y PP1 : 1.20 (3H ,雙線，J = 7.32 Hz ) 1.28 (3H，雙線，J = 6.35 Hz) 1.35 (3H，雙線，J = 7.32 Hz ) 1.41 & 1 . 4 6 (共 3 Η，二 雙線 1.92-2·08(1Η,多線） 2. 96-3·65(6H,多線） 3.47(1H,雙線之雙線 3· 76-3 · 90 (3H ,多線） 4.00-4.15(1Η,多線） 4.20-4.41(3H，多線） 4.75-4.88(1H,多線）. -—14 (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-〔順-3,5-二甲基-1 呢阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R ) - 1-羥乙基〕 -1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 J = 6 . 3 5 & 2.93 Hz); (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
CH,
N-H HC/ CH, 14(a) ( 1R , 5S , 6S)-2- ( (2 S , 4 S ) - 2 -[顒-3 ,5-二甲基-1 賴阱羰基）-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6- 9 7 本紙張尺度逍用中B國家«準(CNS)甲4規格(210X297公货) 81, 5, 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（96) 〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-硝配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將92# 1二苯磷醯氛及78# 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 I52ng(l?，5g,6各）-6- [ (1 尽）-1-羥乙基]-1-甲基- 2-氣-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯溶在2·1乾乙腈，而在 同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加176^1二異丙基 乙胺及230麗巨（2多，4§)-4-氫硫基-2-〔順-3,5-二甲基-1-瞰畊羰基）-1-(4 -硝苄氣羰）吡咯啶（如製備例14製造）與 1.8·1乾乙腈之溶液。在同溫攪拌5小時後，在冰箱放 置過液。減壓蒸除溶劑，而與重破酸銷水混合後，以 乙酸乙酯萃取而以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後， 仿例8U)收拾及精製，得224ng目的物，粉末。 14(b) ( 1R , 5S , 6S) -2- C ( 2 S , 4 S ) - 2 -(顒 - 3，5二二甲基-1 -毈阱羰基）毗咯啶-4-基硫基〕-6-[ (1R)-1-羥乙基〕 -卜甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將上述14(a)之産物全部溶在四氫呋喃與水l:lv/v混 液4 1 ,而加2 6 1 a 1 1 N鹽酸，在室溫有0 2克 1 0 % w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例8(b) 收拾及精製，得27ig目的物，粉末。 U V ( Η 2 0 ) λ max n IB : 2 9 6 . 5. IR(KBr), v niax c b 1 : 1761,1661,1599,1459,1386,1263. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ρριι: -9 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（97) 1.20 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1.28 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 3 5 - 1 . 3 9 ( 6 H,多線）； 1.96-2.06(1H,多線） 2·72-3.53(9Η,多線） 3.75-4·29(5Η,多線） 4.53-4.94(111，多線）· Μ 15 (lR,5S,6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ 4-(2-羥乙基）-1- 高瞅阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔<1 R ) - 1 _翔乙 基〕-1-甲基-卜硪配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N HC/ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 15(a) ( 1R , 5S , 6S) -2- { (2S , 4S)-2-〔 4-(2-41-硝苄氣 羰基乙基-1-高哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 -4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2 -念-3-羧酸4 -硝苄酷 將460# 1二苯磷醛氣及390# 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴加在 761ng(lg,5§，6$)-6-〔（1 尽）-1-羥乙基〕-1-甲基 -2 -氣-1-磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與10·1乾乙腈之溶 液，而在同溫攪拌1小時後，冰冷下同時滴加780# 1二 異丙基乙胺及2.2克（2S,4S)-4-氫硫基-2- (4-〔 2-(4- -99 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5, 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (^όΌΧ^ 五、發明説明（98) 硝苄氣羰基）氣乙基〕-1-高毈畊羰基}-卜（4-硝苄氣羰 基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽（如製備例15製造）與5·1乾乙腈 之溶液。在同溫攪拌過夜後，減颸蒸除溶劑，與重碩酸 納水混合。次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸納乾燥後， 減壓蒸除溶劑，在50克矽膠（黙克之製品，230〜400篩 孔）柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 9:1 ν/ν)。含併含目的 物之部分而減壓瀝縮，得875Bg目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1768,1750,1710,1649,1522,1347,1260. N M R ( C D C Jl a , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1.27 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1·36 (3H,雙線，J=6.0 Hz); 1 · 8 0 - 2 . 0 5 ( 3 H，多線）； 2.4 0 - 3. 0 0 ( 7 H，多線）； 3.23-3.78(711,多線）； 4.00-4·29(5Η,多線）； 4.61-4·77(1Η,多線）； 5·03-5·53(6Η,多線）； 7.42-7.67(68,多線）； 8 · 16-8 . 25 (6Η ,多線）. 15(b) (lR，5S,6S)-2- { (2S,4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1- 高哌阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙 基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 -1 0 0 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中困覼家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 5. 20,000⑻ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（99) 將350ig上述15(a)之産物溶在四氫呋喃與水3:2v/v 混液20il,而加0.33·1 IN鹽酸，在室溫有0.5克 10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，濾除觸媒 而以乙謎萃取。將殘留水層減壓濃縮，層析於Lobar柱 (黙克之製品，LiChroprep RP-8,B)而以水溶離。合併 含目的物之部分而減壓濃縮後，減壓濃缩而凍乾，得105 fflg目的物，無色粉末。 I R ( K B r ) , u max c b -1 : 1759,1652,1595,1460,1378,1286. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，β ΡΡΠ : 1.21 (3H，雙線，J = 7.3 Hz); 1 . 28 (3H,雙線，J = 6 . 4 Hz); 1.96-2.10 (1H,多線）； 2.25-2.34 ( 2H,多線）； 3.00-3.15 (1H，多線）； 3.33-3.54 (6H，多線）； 3.66-3.84 (7H,多線）； 3.91-3.96 (2H,多線）； 4.04-4.13 (1H,多線）； 4.20-4.29 (2H,多線）； 4.81-4.91 (1H,多線）. __1_6 (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(4-胺甲醢甲基-卜 -1 0 1 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線_ 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A 6 _B6_ 五、發明説明 高噘阱羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R) -卜羥乙基〕 -1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸獮酸鹽 N^/CONH2 HC/ 16(a) (lR，5S，6S)-2- 〔 （2S，4S)-2- 〔 4-胺甲醯甲基-1- 高瞅畊羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基〕 -6-〔（1R) -卜羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 4-硝苄酯 將2.45b1二苯磷醒氨及2.05ml二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 3.98 克（lg,5g,6§)-6-〔（lg)-l-羥乙基〕-1-甲基-2 -氧-1-磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與40nl乾乙腈之溶液 ，而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1.85nl二 黃丙基乙胺及4.88克（2§ ,4^)-4-氫硫基-2-〔4-胺甲_ 甲基-1-高哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製 備例16製造）與30·1乾乙腈之溶液。在同溫攪拌1小時 後，以1 3 0 1乙腈及2 0 0 η 1水稀釋。而加1 . 8 5克碩酸氫納 ,在 5 0 0 克 C 〇 s 1 〇 S i 1 75 C is · PREP (Nacalai Tesque 之製品名）逆相柱層析（50%v/v乙腈水）。合併含目的 物之部分而濃縮，得6.05克目的物，粉末。 -1 0 2 -
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中B*家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __^6_ 101 五、發明説明（） I R ( K B r.) , v max c B : 1772,1708,1521,1346. NHR (DMSO-d 6 2 7 0 MHz), δ ρρβ : 1.14-1.20 (6Η,多線）； 1.59-1.75 (3Η,多線）； 2 . 3 0 - 3 . 0 2 ( 6 Η .多線）； 3.13-3.38 (2Η,多線）； 3.42-3.70 (5Η,多線）； 3.75-4.00 (2Η，多線）； 4·10-4·28 (2Η,多線）； 4.6 8 - 4.8 3 (1Η,多線）； 5.05-5.49 (6Η,多線）； 7.08-7.22 (2Η,多線）； 7· 5 4 - 7 . 7 4 ( 4 Η ,多線）； 8.2 0 - 8.2 5 <4Η,多線）. 16(b) (lR，5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(4-胺甲醛甲基-1- 高哌阱羰基）吡咯啶-4-基硫基]-6- [ (1R)-1-羥乙基〕 -1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將200ng上述16(a)之産物溶在四氫呋_與水l:lv/v 混液20·1,而加O.I81I IN鹽酸後，在室溫有0.3克 10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，濾除觴媒， 濾液以乙醮萃取。將水層減壓濃縮而在Lobar柱（熬克 之製品，LiChroprep RP-8,B)層析，以水溶離。合併含 -1 0 3 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明 A 6 B6 目的物之部分，減壓濃縮而凍乾，得3〇Bg目的物，無色 粉末。 U V( Η 2 〇 > 入 max nn : 2 9 7. 例 17 (lR,5S,6S)-2-〔（2S，4S)-2-(4-乙醛亞胺醯基派 阱-卜基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1K)-1-羥乙 基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽_麵
'N Ν、 ΧΗι
NH HC/ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17(a) (lR，5S，6S)-2- { (2S , 4S) -2 [ 4 -(Ν- 4 -硝’氣羰 基乙醛亞胺醛基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 :㉟j «羰基 )吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基- 1-磺配-2-念-3-羧酸4 -硝〒酯 將1.45B1二苯磷醯氣及1.22·1二異丙基乙肢在冰冷下 滴至2_43克（1芒，5|，6§)-6-〔（1§)-卜羥乙基〕-1-甲基-2 -氣- l-硝配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與25β1乾乙腈之溶液 ,而在同溫攪拌3 0分後，在冰冷下同時滴加3 . 9 9克（2爸， 4§)-4_氫硫基-2-〔 4-(^-4-硝苄氣羰基I醯亞胺醯基） 哌阱-1-基羰基〕-1-〔 4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例 17製造）與15ml乾乙腈之溶液及1.22ml二異丙基乙胺。 在同溫攪拌過夜後，減壓濃縮而以乙酸乙酯稀釋，輪流 10 4- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 訂 線. A 6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明 以重碣酸納水，水及食鹽水洗灌。將乙酸乙酯層以無水 硫酸納乾燥而滅壓蒸除溶剤後，在矽膠柱層析（乙酸乙 酯：乙腈= 6:4 ν/ν)β合併含目的物之部分而濃縮， 得5. 17克目的物，粉末。 其譜值與例1(a)者一致》 17(b) ( 1 R , 5S , 6S) -2- [ (2S , 4S) -2- [ 4-乙醯亞咚酵基 呢哄-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6- [ (1R)-1-羥 乙基〕-1-甲基-1-硝配-2-念-3-錢酸 將5.10克上述17(a)之産物溶在四氫呋喃與水6:4v/v 混液ΙΟΟπΙ,而在室溫有5.0克〗0% w/w Pd-C之存在 下通入氫來氫化2. 5小時後，濾除觸媒》濾液以乙隧洗 濯而減壓濃縮後，經250b1 Cosmo Sil 75 C18 · PREP (Nacalai Tesque之製品名）逆相柱層析，而依序以水， 5 % v/v乙腈及7% v/v乙腈溶離。合併含目的物之部 分而減壓濃縮後，凍乾而得940mg目的物，粉末。 其譜值與例 1 ( b )者一致。 17(c) (lR，5S，6S)-2-〔（2S，4S)-2-(4-乙酷亞胺醯基峤 阱-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基]-6-〔（1R)-1-羥乙 基]-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將2G0iig上述17(b)之産物溶在5ml水，而加0.43ml 1N 翹酸後，收拾而經 3 0 b 1 C 〇 s m 〇 S i 1 7 5 C as · P R E P (Nacalai Tesque之製品名）逆相柱層析（水）。合併含目 的物之部分而凍乾，得149aig目的物，粉末。 -1 0 5 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中《覼家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) ^〇3υ_ 五、發明説明 (1〇f A 6 B6 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1756,1656,1620,1450,1382,1252. ϋV(H 2 〇)又 max n ffl : 2 9 7. NMR ( D 2 0,2 7 0 HHz)， δ ppm: 1.21 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1.29 (3H,雙線，J = 6.4 Hz); 1.97-2.07(1H,多線）； 2.35 & 2. 07(共 3H,二單線）； 3.02- 3. 14(]H,多線） 3.31-3.43(1H，多線） 3.45-3.53(2H,多線) 3 68-3 88(9H，多線) 4.03- 4.12UH,多線） 4.20-4.30(2H,多線） 4.82-4.90(11],多線）. 例 18 ( 1 R , 5 S , 6 S) - 2 - { (2 S , 4 S) - 2 - [ (3S)-胺基吡咯啶 -1-羰基〕吡略啶-4-基硫基）-6-〔（1R)-〗 -羥乙基〕 -1 -甲基-1 -碳配-2 -念-3 -羧酸鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
N
Η HC/ 10 6- 本紙張尺度逍用中國家«準(CNS)甲4規格(210x297公Λ：) ^ΝΗ, 81. 5_ 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明 18(a) ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - ( ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ (3S)-3-(4-硝苄 氣羰基）胺基吡咯啶-卜基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基） 批格捉-4 -基硫基} -6-〔（1R)-1-經乙基]-1-甲基- 1-碳配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 將453# 1二苯磷醯氱及381# ]二異丙基乙胺在冰冷下 滴至76〇1^(1¥，5¥，63)-6-〔（15)-1-羥乙基]-1-甲基-2 -氣-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與6ml乾乙腈之溶液， 而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1.26克（2g, 4§)-4 -氫硫基-2- [ (3§)-3-(4 -硝苄氣羰基）-胺基吡咯 啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例18 製造）溶在5πι1乾乙腈之溶液及364/i I二異丙基乙胺後， 減壓蒸除溶劑，以70β1乙酸乙酯稀釋，依序以水，飽和 重碳酸納水，水及飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓蒸除溶劑，經矽膠柱層析（甲醇：乙酸乙酯=4: 96 ν/ν混液溶離，得1.G1克目的物，粉末。 ' I R ( K B r ) , ν max cm'1 : 3377,1774,1713,1648,1607,1521,1346,852,736. NHR(DMS0-d 6 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1 · 15-1 . 18 (6H，多線）； 1.70-2.20 (2H，多線）； 2. 7 7 - 2 . 8 5 ( 1 H ,多線）； 3. 12-4 · 27 ( 14H ,多線）； 4 .49-4 .64 ( 1Η ,多線）； -1 0 7 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- -=5 線< 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 106 五、發明説明（I 5.05-5.49 (7H,多線）； 7.48-7.82 (6H，多線）； 8.17-8.25 (611，多線）· 18(b) (lR,5S,6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔（ 3 S ) - 3 -胺基吡咯 啶-1-基羰基〕批咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙 基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將1.Q克上述18(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:lv/v 混液30π1,而加l.Oinl IN鹽酸，在室溫有1.5克 10% w/ w P d - C之存在下通入氫來氫化2小時後，濾除觸媒 。濾液以乙醱洗濯而減壓濃縮後，經19ml Cosmo Sil 75 Cas · PREP (Nacalai Tesque之製品名）逆相柱層析 (水）。合併含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得169 m g目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 3397,1758,1653,1587,1465,1386. NMR(270 MHz, D2 0,以Ha四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，Ρ Ρ π : 1.21 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1 . 2 9 ( 3 Η，雙線，J = 6 . 3 5 Η z ); 1.97-2.19 (111，多線）； 2 . 2 1 - 2 . 2 9 ( 1 Η ,多線）； 2.36-2.60 (1H,多線）； 3.02-3.14 (1H,多線）； -1 0 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) ^0361^ A 6 B6 五 發明説明 (1〇)7 3.32-3 • 43 (1 Η , ，多 線 )； 3.45-3 • 53 (2 Η ,. ，多 線 )； 3.57-3 • 90 (5 Η , ，多 線 )； 3.98-4 • 17 (2 Η , ，多 線 )； 4.20-4 .29 (2 Η , ，多 線 )； 4.63-4 .8 2 (1 Η ，多 線 ). 巧__(lR,5S,6S)-2- { (2S,4S)-2- [ (3S)-吡咯啶-3 -基胺羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-[(lR)-l -羥乙基〕 -1 -甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HC/ 裝. 訂 Η 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 19(a) (lR,5S,6S)-2- { ( 2 S , 4 S) - 2 - C (3S)-l-(4-硝苄 氣羰基）吡啶-3-基胺羰基〕-卜（4 -硝苄氣羰基）吡咯 啶-4-基硫基）-6-〔（ 1 R) - 1 -羥乙基〕-1 -甲基-1-碩 配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將253# 1二苯磷醯氯212// 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 420«ig(l|,5g,6§)-6-〔（lg)-l-羥乙基〕-1-甲基- 2-氧-1-磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與4. 2nl乾乙腈之溶液， 而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加913ig(2§,4§ -4 -氫硫基-2-〔（3S)-l-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-3-基胺 10 9 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 線- ^036^-^ A 6 B6 五、發明説明（loy 親基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）Pit咯啶（如製備例19製造）與 5ml乾乙腈之溶液及404;/ 1二異丙基乙胺。在同溫攪拌 7小時後，仿例18(a)收拾及精製，得504«g目的物，粉 末。 I R ( K B r ) , vmax cm*1 : 3385,1775,1709,1607,1522,1346,853,737. NMR (DMSO-d 6 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1.15- 1.18 (6H,多線）； 1.69-2.07 (3H,多線）； 2.6 0 - 2 . 8 0 (1H,多線）； 3.10-3·70 (9H,多線）； 3.80-4.35 (6H,多線）； 5.15- 5.48 (6H,多線）； 7.5 7 - 7 . 7 3 (6H,多線）； 8. 2 1-8.33 (6H，多線）. 19(b) (lR,5S,6S)-2- { (2S,4S)-2- [ ( 3 S >吡咯啶-3 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基胺羰基〕吡咯啶-4-基硫基]-6-〔（lR)-l -羥乙基〕 -1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將475mg上述19(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:lv/v 混液15·1,而加0·45#1 IN鹽酸，在室溫有1克 10% w/w Pd-C之存在下通人氳來氫化2小時後，仿例18(b) 收拾及精製，得4 6 g目的物，粉末。 -110- 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) ••'.I . 五、發明説明（10? A6 B6 3367, 1 760 ,1683, 1558, 1390 ,1281. NHR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，在PPB : 1 . 21 (3H，雙線，J = 7 . 33 Hz); 1.28 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 2 . 0 4 - 2 . 2 4 ( 2 H ,多線）； 2.33-2.46UH,多線）； 2 . 8 8 - 3 . 0 0 ( 1 H，多線）； 3.31-3. 56(6H,多線）； 3·59-3·67(1Η,多線）； 3.77-3.84(1Η,多線）； 4 04-4 . 13 ( 1Η ,多線）； 4.20-4.29(2Η,多線）； 4.47-4.56UH，多線）. 例 20 (lR，5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（3R)-Htfc 咯啶-3-基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 胺羰基〕吡咯啶-4-基硫基 6-〔（ 1R)-卜羥乙基〕 -1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η / Ν',, Η HC/
-N Η 20(a) (lR,5S,6S)-2- { (2S，4S)-2- [ (3R)-l-(4-硝苄 111 本紙張尺度逍用中困國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000 (H) >υ 3 ο
66 AB 五、發明説明（up 氣 羰 基）吡 咯啶-3 -基胺羰基〕 -1-( 4-硝苄 氣羰基）吡 咯 啶 _ 4 _基 硫基} -6-〔（ 1R) - 1 -羥乙基 )- -1 -甲基-1 - m 配 - 2 _念 -3-羧酸4-硝苄酯 仿 例 19(a) ,惟以 1.06¾ { 2 S , 4 S ) - 4 _氣 硫基-2 -[(3R) -1 -( 4 - 硝苄氣羰基） 吡咯啶-3 -基 胺锻 基〕 -' 1 - ( 4 -硝苄氣 锻 基 )B比咯啶 (如製備例20製造）代替（2§, 4S： )-4- 氫硫基 -1 - 〔（ 3 S ) - 1 -(4-硝 苄氣羰基）吡 咯啶 -3- 基胺羰 基〕-1- (4 -硝苄氣羰 基）毗咯啶，得5 4 0 g目的物 ,i 粉末 〇 2 0 (b) (1R , 5 S , 6 S )- 2 - { ( 2 S , 4 S ) -2- [(3 R )-吡咯啶-3 - 基 胺 羰基〕 吡咯啶-4 -基硫基} -6- ((1R： )-1- 羥乙基〕 -1 -甲基-1 _硪配- 2 -念-3 -羧酸 鹽酸 嫌 將 5 0 0 B g上 述2 0 ( a )之産物溶在 四氫 呋喃與 水1 :1 v / v 混 液 2 0 B 1 ,币 ί 加 〇 _ 4 7 b I 1 N鹽酸， 在室溫 有 1克 1 0 % w/ W P d - C之 存在下 通入氫來氫化2小時 後 ，仿 例 1 8 ( b ) 收 拾 及 精製， 得4 3醒 g目的物，粉 末。 U V (H 2 ^ ) ^ max n ® * 2 9 7 . 例 2 1 ( 1 R , 5 S ,6 S ) - 2 -{ (2S , 4S)- 2-( (3 S )-； 3 -二 甲胺基 吡 咯 啶-1 - 基羰基 〕吡咯啶-4 - 基硫 基） -1 S-[ (1R)- 1- 羥 乙 基]- 1-甲基 -1 -磺配-2 -念-3 - 羧酸鹽 酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
N 112-
H CH 'N HC/ nch. 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 B6 五、發明説明（11} 2 1(a) (lR,5S，6S)-2- { (2S,4S)-2-〔（3S)-3-二甲胺基 吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基 硫基〕-6-〔（lR)-l-羥乙基〕-卜甲基碩配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將880# 1二苯磷醯氣及740// i二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 1.46 克 Ug,5g，6§)-6-〔（1尽）-1-羥乙基〕-1-甲基-2 -氧-1-碳配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與12ml乾乙腈之溶液 ,而在同溫攪拌0.5小時後，在冰冷下同時滴加1.70克 (2§,4§)-4 -氫硫基-2- [ (3g)-3 -二甲胺基吡咯啶-1-基 羰基〕-1-(4 -硝苄氧羧基）吡咯啶三氟磺酸邇（如製備例 21製造）與8ml乾乙腈之溶液及700# 1二異丙基乙胺。在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 同 溫 攢 拌 2 . 5小 時 後 9 仿例 18(a)i 巨 的 物 > 粉 末。 I R (Κ B r ), V ru ax cm -1 • 17 7 3 ,1 7 1 1,1 6 5 0 , 16 0 7,1 522,1； N Μ R ( D Μ so -d 6 . 2 7 0 MHz )， δ ppm 1 . 15 ( 3 Η ，雙 線 ,J =3 .42 Hz ); 1 . 18 ( 3 Η ，雙 線 ,J =3 .90 Hz ); 1 · 0 9 ( 2 Η ，雙 線 ,J =8 .3 Hz ); 2 . 17 ( 1 Η ，単 線 ); 2 . 7 0 -3 .9 3(1 7 Η ，多線）； 3 . 9 5 -4 .0 8(1 Η , 多 線 )； 4 . 11 -4 .2 0(1 Η , 多 線 )； 113 本紙張尺度逍用中國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 ⑻ 訂 線‘ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（工1? 4.23-4.29(111,多線）； 4.55-4.66(111,多線）； 5.06-5.75(411，多線）； 7.53-7.74(4趴多線）； 8.21-8.25(411,多線）. 2 1(b) (lR,5S,6S)-2- {(2S，4S)-2- [ (3S)-3 -二甲胺基 吼略淀基玻基〕批格陡·~4 -基硫基} - 6- [ (1R)-1- 羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將306mg上逑21(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:lv/v 混液12al,而加G.38>ul IN鹽酸，在室溫有60〇Bg 10% w / w P d - C之存在下通入氫氣來氫化2小時後，仿例丨8 ( h ) 收拾及精製，得】9 it g目的物，粉末。IR(KBr),Μ·1 : 3 3 8 5 , 1746 ,1656,1553,1466,1375. NMM270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ρρπ : 1.22 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1.28 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 · 95-2 . 1 Ο ( 1H ,多線）； _ 2.15-2.35 (3H,多線）； 2.5-2.7 (1H,多線）； 2 . 9 6 - 2 . 9 7 ( 6 H ,多線）； 3.00-3.15 (1H,多線）； ~ 1 1 4 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000〇〇 A6 B6 五、發明説明（1]f 3.3 7 - 3.4 3 (1H,多線） 3 . 46-3·52 (2H，多線） 3.56-3.70 (2H,多線） 3.73-4.11 (6H,多線） 4.15-4.30 (2H,多線） 例 22 (lR,5S,6S)-2- { (2S,4S) -2-〔（3S)-3 -甲胺基吡 略啶-卜基羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔羥 乙基〕-1-甲基-1-硪配-2-念-3 -羧酸鹽酸鹽
Η CH3 HC/ 、 Η 2 2(a) (lR,5S,6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ (3 S ) - 3 -N -甲基 _ M (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *\5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(4 -硝苄氣羰基）胺基毗咯啶· 1-基幾基〕-1-(4 -硝 苄氧羰基）吡略啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙基〕 -1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸4 -硝苄| 仿例 18(a),惟以 820ng(2§,4§)-4-氫硫基-2- 〔 （3$)-3-0-甲基-纟-(4-硝苄氧羰基）胺基吡咯啶-卜基羰基〕-1 -(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如裂備例22製造）代替（2§,4§) -4 -氫硫基-2-〔（3§)-3-(4 -硝苄氣羰基）胺基吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶，得630ng目的物。 22(b) (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2- 〔 （3S)-3-甲胺基吡 115- 本紙張尺度遑用中《國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 線· Λ 6 B6 五、發明説明（11)1 略症-1-基獲基〕批格症-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-經 乙基〕-卜甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將580«g上述2 2(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液1 2 a 1，而加G . 5 5 b 1 1 N鹽酸，在室溫有7 0 0 B g 1 0 % w/ w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例18 (b) 收拾及精製，得53ng目的物，粉末。 ϋ V( Η 2 〇)又 max η 顯：2 9 7· m 23 (1R，5S，6S)-1- { (2S,4S)-2- 〔 （3S)-乙醯亞胺醯 胺基吡咯啶-1-基羰基〕批咯啶-4-基硫基）-6-〔（1R) -1-羥乙基〕-1-甲基-1 - 5某配-2 -念-3 -羧酸
N 2 3(a) (lR,5S,6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - ( (3S)-3-(N-4-硝
Η X CH, 、Η (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 線* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 节氣羰基乙醯亞胺醯胺基）gtt咯啶-1-基欺基〕-1- (4-硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基} -6-[(上R) - 1 -羥乙基J -1-甲基-1-磺配-2 -念-3-羧酸4 -硝 將231a 1二苯磷醯氛及194a 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 384Bg(lg，5g，6g)-6-〔（1各）-1-羥乙基]-1-甲基-2 -氣-1-硪配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與乾乙睛之溶液。 在同溫攪拌45分後，同時滴加652iiig(2S,4S)-4-氫硫基- 116 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈤抑 A6 _B_6_ 五、發明説明 2-〔（3§)-3-(^-4-(4 -硝节氣羰基乙醒亞胺醛胺基）吡咯 啶-1-基羰基]-1-(4-硝苄氣玻基）吡咯啶（如製備例23 製造）與乙腈之溶液及185//1二異丙基乙胺。在同溫 Μ拌3小時後，減壓濃縮而以乙酸乙酯稀霉，以水及食 鹽水洗濯後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（二氛甲烷：乙酸乙酯：甲醇= 9:9:1容量比混 液合併含目的物之部分而濃縮，得51Ging目的物，粉 末。 1 R ( K B r ) , v max cm'1 : 1774,1709,1654,1607,1551,1521,1441,1404,1346. NMR(DMS0-d 6 + D 2 0 , 2 7 0 MHz), <5 ppm : 1.15 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1.16 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1.60-2.28 (2H,多線）； 2 . 1 0 ( 3 Η ,單線）； 2.69-2.93 (1H,多線）； 3.10-4.72 (14H，多線）； 5.04-5.51 (6H,多線）； 7.46-7.76 (6H,多線）； 8. 14-8 28 (6H ,多線）. 2 3(b) ( 1R , 5S , 6S) - 1- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ ( 3 S -乙醯亞胺 醯胺基批咯啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔 (1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 >1 —， ' ...... ' ... _ .... ·' " — — ·ΝΝ _m·ι III— ' I ______ -1 1 7 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 未紙張尺度逡用中a »家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A 6 B6_ 五、發明説明（11今 將500iBg上述23(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液16ml,而在室溫有40〇Bg 10%w/w Pd-C之存在下 通入氫來氫化2小時後，濾除觸媒而濾液以乙醚洗濯， 將水層減壓濃縮而經20ml Cosmo Sil 75 (:〇β · PREP (Nacalai Tesque之製品）逆相柱層析（6% ν/ν乙腈水）β 合併含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得]3 6 πι g目 的物，粉末。 ϋ V( Η 2 0) λ max nm : 2 9 8. I R ( K B r ) , v wax cm'1 : 1756 ,1632, 1590 ,1451, 1386 ,1283,1259. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，PPn : 1.22 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1.30 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1·57-1·71(1Η,多線）； 1.97-2·51(2Η,多線）； 2.23 & 2.25 (共 3Η,二單線）； 2.64-2.81(111,多線）； 3.05 (1H,雙線之雙線，<1 = 12.21 & 3.91 Hz); 3 . 1 8 ( 1 Η ,雙線之雙線，J = 1 2 · ‘/I & 5 . 8 6 Η z ); 3.43 (1Η，雙線之雙線，6_35 & 2.24 Hz); 3.32-4·06(7Η，多線）； 4.22 (1H,雙線之雙線，J= 9.28 & 2_44 Hz); 4 · 1 8 - 4 · 4 3 ( 2 Η ,多線）· - 1 1 8 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中B 家樣準(CHS)甲4規格(210x297公羹) 81. 5. 20.000(H) ㈤抑 A6 _B_6_ 五、發明説明（11] m__2Λ (lR，5S,6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（3S)-甲醯亞胺酷 胺基吡咯啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基]-6-〔（11?) -1-羥乙基〕-1-甲基-1-硪配-2 -念-3-羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 2 4(a) (lR，5S，6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ (3S)-3-(N-4-硝 苄氣羰基甲醒亞胺醯胺基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙基〕 -1 -甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將250# 1二苯磷醯氨及210# ]二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 417ng(lg,5g，6§)-6-〔（1 尽）-卜羥乙基〕-1-甲基-2 -氧-1-磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與8ml乾乙腈。在同溫 攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加6 5 9 B g ( 2 §，4 § ) - 4 -氫 硫基-2-〔（3§)-3-(纟-4-硝苄氣羰基甲醯亞胺醯胺基）吡 咯啶-1-基硫基]-1-( 4-硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例 24製造）與7nl乾乙腈之溶液及210# 1二異丙基乙胺。在 同溫攪拌1小時而在同溫放置過夜後，仿例23(a)收拾 及精製，得593ng目的物，粉末。 -119-
81. 5. 20.000(H) 本紙ft尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*)
tJ Λ·， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（1：LF I R ( K B r ) , J/max cm·1 : 1772,1707,1655,1605,1521,1444,1346, 12 10 ,1 1 3 6, 1 1 1 1 . N H R ( C D C 1 3 + I) 2 0,2 71) MHz) , δ P P m : 1.25 (3H,雙線，J=7.32 Hz); 1.36 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 . 7 5 - 2 .8 0 ( 4 H ,多線）； 3.22-4.32 (12H,多線）； 4.40-4.65 (1H,多線）； 5.12-5.55 (6H,多線）； 7 · 3 8 - 7. 6 9 ( 6 H ,多線）； 8.06-8.31 (6H,多線）； 8.42 (1H,單線）. 24(b) (lR，5S,6S)-2- ( (2S，4S)-2-〔（3S)甲醯亞胺醯 胺基吡咯啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R) -1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 將57〇Bg上述24(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液20b1，而在室溫有4 5 0 ml Pd-C之存在下 通入氣來氫化2小時後，仿例23(b)收拾及精製，得125 mg目的物，粉末。 U V ( Η 2 〇 )又 max 11 ffl : 3 0 0 . I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1755,1634,1592,1455,1388,1286,1260,1182,1148. -1 2 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度通用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公I) 81. 5. 20.000(H) .«u A6 B6 ,11ί 五、發明説明（ NMM270 MHz, 1)2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，3 · PPai : 1.22 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1 .30 (3H，雙線，J = 6 . 35 Hz); 1.58-1. 75(1H,多線）； 1 . 9 8 - 2 . 5 3 ( 2 H，多線）； 2.64-2.86UH,多線）； 3 . 0 7 ( 1 Η ,雙線之雙線，J = 1 2 . 2 1 & 3 . 9 1 Η z ); 3.21 (1Η,雙線之雙線，J = 12. 21 & 5.86 Hz); 3.32-4. 12(8H,多線）； 4.17-4. 53(3H,多線）； 7.8G, 7·82, 7.95 & 7.96(共 1H,四單線）· 例 25 (lR,5S,6S)-2- { (2S , 4S) -2-〔 ( 3R) - 1 -甲醯亞胺 醯基吡咯啶-3-基胺羰基〕吡咯啶-4-基硫基）-6-〔（1 R ) - 1 -羥乙基〕-1 -甲基-1 -碳配- 2 -念- 3 -羧酸
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η 2 5(a) (lR，5S，6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ (3S)-l-(N-4-硝 节氣羰基甲醯亞醯基）吡咯啶-3-基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙基〕 12 1- 本紙張足度遑用中困國家«準(CNS)甲4規格(210x297公藿) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（12J) -1-甲基-卜磺配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 將225# 1二苯磷醯氣及189/i 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 374fflg(lg,5§,6§)-6-〔（1 尽）-1-羥乙基〕-1-甲基-2 -氣-1-磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與5ml乾乙腈之溶液 。在同溫Μ拌1小時後，在冰冷下同時滴加6 2 G in g ( 2 § , 4 § ) -4 -氫硫基-2-〔（3 S -硝苄氣羰基甲醯亞胺醯基 毗咯啶-3-基胺羰基〕-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶（如製 備例25製造）與5ml乾乙腈之溶液及189//1二異丙基乙胺 。在同溫攪拌1小時而在同溫放置過夜後，仿例23(b) 收拾及精製，得250rag目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1774,1710,1605,1520,1450,1346,1220,1157,1108. K M R ( C D C 1 j： + !) ? 0 , 2 7 0 MHz), d i) ]) ra : 1.27 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1 . 36 (3H，雙線，J = 6 . 35 Hz); 2.01-2.38 (2H,多線）； 2.23-4.62 (14H,多線）； 5.10- 5.36 (6H,多線）； 5.37-5.52 (1H，多線）； 7.4 2 - 7.6 8 (6H,多線）； 8.11- 8.28 (6H,多線）； 8.63 (1H,單線）. 25(b) (lR，5S,6S)-2- { (2S,4S>-2-〔（3R)-1-甲醯亞胺 -1 2 2 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中BB家樣準(CNS)肀4規格(210X297公釐) 81. 5. 20(000(H) <r ΓΓΛο 五、發明説明（12午 A 6 B6 醯基吡咯啶-3-基胺羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔（1R)-1-羥乙基〕-卜甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸 將205«ig上述25(a)之産物溶在四氫呋喃與水1: lv/ v 混液12ml,而在室溫有160mg 10%w/w Pd-C之存在下 通入氫來氳化2小時後，仿例23(b)收拾及精製，得50 ag目的物，粉末。 u V (H 2 0 ) λ max η«ι : 2 9 9 . I R ( K B r ) , v max cm'1 ·· 1754, 1710 ,1657,1586, 1449, 1427, 1386 ,1 285,1262, 1 1 8 2 , 1 1 4 6 . NMH270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，β ppm : 1.21 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1.30 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 . 7 5 - 3 . 0 4 ( 5 H ,多線）； 3.31-4.95 12H,多線）； 8.01 & 8.03(共 1H，二單線）. 例 26 (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（3S)-1-乙醯亞胺 醯基吡咯啶-3-基胺羰基〕吡咯啶-4-基硫基）-6-〔 (1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
-12 3
本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) fj
Xjrry-
CV'J
66 AB 五、發明説明（12多 2 6 (a ) (1R , 5 S , 6 S )- 2 - { (2S , 4 S )- 2 - [( 3S )- 1 - U - 4 -硝 苄 氧 羰基 乙醛亞胺醯基）毗 咯啶 -3-基 胺 m 基 〕-1 -(4 - 硝 苄 氣羰 基）吡 咯 啶 -4 -基硫基） - 6 - t ( 1 R )- 1-羥 乙基] -1 -甲基- 1-硪配- 2 - 念 -3-羧酸4 -硝苄 酯 仿 例 23(a), 惟 用 4 2 2 ID g ( 1 R , 5 R ,6 S )- 6- [ (1 R) - 1 -羥 乙 基 ) -1-甲基 -2 -氧- 1 - 碳配 念烷 -3 -羧 酸 4 - 硝 苄酯 及717 mg ( 2 S ,4S ) -4 - 氯 硫 基 -2 -(( 3 S )- 1 - (N - 4- 硝 苄 氣鞭 基乙 醯 亞 胺 醛基)批咯啶- 3 - 基 胺羰 基〕 ~ 1 ~ ( 4 -硝苄氣羰基）吡 咯 啶 (如製備例 2 6 製 造 ), 得5 3 5 1 g 困 的物， 粉末。 2 6 (b ) (1 R , 5 S , 6 S )- 2 - { (2 S , 4 S )- 2 - C ( 3S )- 1 - 乙醯 亞胺 m 基 吡咯 啶- 3 - 基 胺 锻 基〕 吡咯 啶 -4 - 基 硫 基 } -6 -C (1 R) -1 -羥乙 基 ] -1 -甲基- 1-磺 配 -2- 念 - 3 -羧酸 仿 例 2 3 ( b ), 惟 用 52 3 οι g上 述26 (a )之 産 物 * 得12 8 H g 百 的 物 ,粉 末〇 U V (H 2 0 ) λ max η 坩: 2 99 * 例 2 7 (1 R , 5 S , 6S )- 2 - { (2 S , 4 S )- 2- C ( 3R )- 1 - 甲酷 亞胺 醯 基 吡咯 啶- 3- 基 胺 羰 基〕 吡咯 啶 ·*· 4 一 基 硫 基 } -6 -( (1 R) -1-羥乙 基 ] -1 -甲基- 1 -磷 配 -2 - *ϊ3' -3 -羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
N ^NH 12 4 本紙張尺度逍用中國國家«準(CKS)甲4規格(210x297公*) 8]. 5. 20,000(H) '•VI:cr c
66 AB u 五、發明説明（12? 2 7 (a ) (1 R , 5S , 6S )- 2- { (2S ,4S ) -2- C (3R)- 1 - ( N - 4 -硝 苄 氧 羰 基甲醛亞醯基）吡咯啶-3-基 羰基〕 —1 ( 4 - 硝 苄 氣 羰 基）吡 咯 啶 -4 -基硫 基）-6- [ (1 R)- 1-羥乙 基] -1 -甲基-1-硕配- 2 - 念_ 3 _ 羧酸4-硝 苄酯 仿 例 2 3 (a), 惟 用 4 6 4 祖 g ( 1 R , 5 R , 6 S )- 6-(( 1 R ) - 1 - 羥乙 基 ] -1 -甲基-2 -氣- 1 - 磺配念烷-3-羧 酸4-硝 苄酯及 7 8 8 « (2 S, 4S )- 4-氫硫基- 2 - [(3R )-1 - ( N - ^ i - 硝苄氣羰基甲醛 亞 胺 醯 基 )批咯 啶 - 3 -基胺羰 基〕-1 * < ：4 -硝苄 氧鞭基 )吡 咯 啶 (如製備例 2 7製 造 )，得 5 4 8 m g目的 物，粉末。 2 7 (b ) (1 R，5 S， 6S )- 2- { (2S ,4S ) - 2- C (3R)- 1-甲醒 亞胺 m 基 吡 咯啶- 3 - 基 胺 羰基〕 批咯啶- 4 -基硫 基）-6 -( (1 R) -1 -羥乙 基 ) -1 -甲基 -1 _礎配- .2 -念-3 -羧酸 仿 例 2 3 (b), 惟 用 5 3 0 ffl g上 述27 (a)之 産物， 得133 m g目 的 物 9 粉 末。 U V (H 2 〇 ) ^ max η Β1 ： :3 00 . 例 28 (1 R，5 S， 6S )- 2 - { (2S ,4 S ) - 2 - C N-甲基-N-(( 3 S )- 吡 咯 啶 基）胺 甲 m 基 〕吡咯啶-4 -基 硫基） -6-[( 1 R )- 1 - 羥 乙 基〕- 1 - 甲 基 - 1 -碩 配_ 2 -念- 3 -羧酸 鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -=5' 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
HCl 、H 12 5- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) ^〇3〇 _ 五、發明説明 Λ 6 Β6 基 甲 基 醋 甲 胺 t\ 基 I 3 I 啶 略 吡 VH/ 基 玻 氣 ί卞 硝 基 硫 基 I 4 - 啶 咯 itt Μ- 基 羰 氣 苄 硝 乙 羥 基 酯 苄 硝 I 4 酸 羧 I 3 J 念 ί 2 I 配 碩 - 1Χ I 基 甲 例 仿 用 惟 克 基 硫 氫 基基 I 甲酷基 甲硫 胺氫 - tv 4 基)-I SI 3 4 啶2S 咯 ί Ξ替 )|1代 基啶 羰咯 氣吡 ί卞i) 硝基 f激 (4氣 1-苄 )-硝 物 3 1/ I 的 啶目 β 咯 a 吡50 \/ ΙΛ 基得 羰， 氣啶 苄咯 硝毗 - \i/ {4基 1-羰 )-氣 3S- ί卞 ;(硝 基 羰 胺 基 末 粉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 基 硫 基 - 4 I 啶 咯 ptfc i~~v 基 醯 甲 胺 V)- 基 啶 咯0 裝· 基 乙 羥 鹽 酸 鹽 酸 羧 一 3 一 念 I 2 i 配0 ί I 基 甲 將液 混 述 上 加 而 水70 與有 喃溫 呋室 氫在 四 ， 在酸 溶鹽 物 N 産1 之η
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本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公«) 81. 5. 20,000(H) ‘咖。_ 五、發明説明（I2多 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 9 (a)( 1 R , 5 S ,6S ) -2 - { ( 2 S , 4 S ) - 2 -c N -甲 基-N- C (3R) -1 -(N -4-硝 苄氣 羰基甲醯亞胺酷基 )吡咯啶 -3 -基 ) 胺甲 m 基〕 吡咯 淀_ 4 -基硫基） -6 -[ (1R) -1 - 羥乙基〕 -1 - 甲 基- 1 _破配-2 - 念-3 -羧酸 4-硝苄酯 仿 例2 3(a), 惟用 40〇Bg( lg ,5 R，6 S ) - 6 -[ (1R)- 1 - 羥乙 基 ] -1 - 甲基- 2-氣 -1-硪配念 烷-3- 羧酸 4-硝苄酯 與 6 7 9 b (2 S , 4S) -4-氫 硫基 _2 -（N- 甲基 _N~ [(3S )-1 -(N - 4 -硝苄 氣 羰 基甲醛亞 胺醛 基）吡咯啶 _ 3 ** 基 ]胺 甲_基〕 -1 -(4- 硝 苄 氣羰基）吡咯啶（如製備例29製 造）， 得 4 2 0 n g 百 的物 » 粉 末〇 2 9 (b )( 1 R , 5 S ,6S) -2- { (2S , 4 S ) - 2 -ί N -甲 基_N- (( 3 S )- 1 - 甲醛亞胺 醯基 吡咯啶-3 - 基）胺 甲醒 基〕 批咯 啶 -4 - 基 硫基} -6 -〔（ 1R)-1-羥乙基〕 -1 -甲基 _ 1 -碳 配 -2 - 念 - 3 - 羧酸 仿 例2 3(b), 惟用 4 1 0 η g ( 1 R , 5S , 6 S )- 2 - { (2S , 4S )-2- { N - 甲基1 - C (3S )-1 - ( N - 4 - 硝苄氣羰基甲 醛亞胺醯基） 吡 咯 3-基〕 胺甲酵基}吡 咯啶- 4 -基 硫基} - 6 〔（1R -1 -羥乙 基〕- 1 -甲 基-1-磧配 _ 2 -念 -3-羧酸 4-硝苄酯〔 如 上 2 9 ( a)製造〕， 得1 Q4Bg目的物 ,粉 末〇 U V (H 2 〇 )又max n思 :2 9 9 . 例 3 0 (1 R , 5S , 6 S )- 2- { ( 2S , 4 S ) - 2- (3-胺甲 醯基- 1 - 陬阱 羰 基）吡咯啶-4 - 基硫基}- 6-[( 1 R )- 1-羥乙基 ] -1 - 甲 基- 1 -破配_ 2 - 念-3 -羧酸 鹽酸鹽 -12 7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（12手 ^CONHj 、N—Η f HCl
N 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 3 0 (a) (1 R , 5 S , 6 S ) -2 - {( 2 S ’4 S ) - 2 -( 3- 胺 甲 醯 基 -4 -(4 - 硝苄 氣羰 基）- 1 - 派 阱 m 基 ] -ι-( 4 - 硝 苄 氣 羰 基 )批咯 啶-4 -基硫基} — 6- C (1 R) -1 -羥乙基] 一 1 - 甲 基 -1 -磺 配-2 -念- 3-羧 酸 4 - 硝 苄 酯 將0 . 7 8 B 1 二苯 磷 m 氣 及 0 . 6 5 in 1 二 異 丙 基 乙 胺 在 冰 冷下 滴 至1 . 2 3克 (1 R , 5 R ,6 S) -6 - 〔（ 1 R )- 1 - 羥 乙 基 ] -1 -甲基_ 2 - 氣-1 -碩配念烷- 3 - 羧 酸 4 - 硝 苄酯 與 2 0 m 1 乾 乙 腈 之 溶液 〇 在同 溫攪 拌1 小 時 在 冰 冷 下同 時 滴 加 2 . 11 克 (2 S , 4 S -4 -氫硫基- 2- C 3 - 胺 甲 m 基 - 4 -(4 - 硝 苄 氣 m 基 )- 1 - 哌阱 羰 基〕 -1-( 4-硝 苄 氣 羰 基 )吼咯啶（如 製 備 例 30 製 造 )與 2 0 in 1乾 乙腈 之溶 液 及 0 . 5 9 η 1 二 異丙 基 乙 胺 〇 在 冰 冷 下攪 拌 90分 後， 在室 溫 樓 拌 90分 » 然後 仿 例 7 ( a) 收 拾 及 精製 » 得2 · 38克 目的 物 » 粉 末 〇 3 0 (b) (1 R， 5 S , 6 S ) -2 - C ( 2 S ,4 S ) - 2 -( 3 - 胺 甲 m 基 -1 -哌 畊羰 基）吡略啶- 4 - 基 硫 基 -6- [( 1 R )- 1 一 羥 乙 基 ]-1 -甲基-1 - 碩配 -2 3- 羧 酸 鹽酸 鹽 將2. 33克上述30(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液2 5 m 1 ,而加2 . 7 m 1 1 N鹽酸後，在室溫有2 . 3 3克 -12 8- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Μ
66 AB 五、發明説明（12? 10% w/w Pd-c之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例 7(b)收拾及精製，得160mg目的物，粉末β I R ( K B r ) , ν max cm·1 : 1759,1698,1662,1450,1383,1266. NMR(270 MHz, D2 0,以Ha四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，PP·: 1 . 2 1 (3H ,雙線，J = 7 · 32 Hz); 1.28 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 2 . 0 4 - 2 . 1 0 ( 1 Η ,多線）； 3.01-5.08 ( 16Η，多線）. UV ( Η 2 〇) A max nm : 2 9 7 . 例 31 (1R，5S，6S) -2- { (2S , 4S) -2- [4-( 2 -氟乙基）-1 - 高派阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（]R)-l -羥乙 基〕-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線-
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 1(a) (lR,5S，6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2- C 4-(2-氟乙基）-1- 高瞅哄羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基） -6-〔（lR)-l-羥乙基]-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 4-硝苄酯 -1 2 9 - 本紙張尺度遑用中國《家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5, 20,000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ^- 12β 五、發明説明（Τ 將1.37ml二苯磷醯氣及1.15®1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 2.23 克（lR，5R,6S)-6-〔羥乙基]-卜甲基-2-氣-1-硪配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與23ml乾乙腈之溶液 ，在同溫攢拌1小時，在冰冷下同時滴加3 . 9 9克（2 § , 4 S ) -4 -氫硫基-2-〔4- (2-氟乙基）-1-高哌阱羰基]-1-(4-硝苄氣羰基）吡略啶三氟甲磺酸鹽（如製備例31製造）與 57ral乾乙睛之溶液及3.40®1二異丙基乙胺。在同溫攪拌 1小時後，在同溫放置過夜後。然後仿例】5(a)收拾及 精製，得2.96克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max ci'1 : 1773,1710,1647,1522,1346,1206. N MR ( CD C l a , 2 7 0 MHz), S ppm : 1.25-1.40(6H,多線）； 1.73-2. 02(3H，多線）； 2.45-3.05(711,多線）； 3·24-3·88(8Η,多線）； 4.01-4.78(6{{，多線）； 5.03-5·54(4Η,多線）； 7 · 4 2 - 7 . 6 7 ( 4 Η，多線）； 8.17-8.25(411,多線）. 3 1(b) (11?，53,63)-2-【（25,45)-2-〔4-(2-氟乙基）-1- 高哌阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基）-6-〔（1R ) - 1-羥乙 基〕-1-甲基-卜磺配-2-念-3-羧酸鹽酸豔 -1 3 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)肀4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（121 將500ng上述31(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/ v 混液12 Bl,而加0.62B1 IN鹽酸後，在室溫有5 0 0 ag 10% w/ w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例 15(b)收拾及精製，得96 Bg目的物，粉末β I R ( K B r ) , ν niax cm'1 : 1 76 3, 1653,1460,1384, 1284. UV(Η 2 0) λ max ηm : 2 9 7 . Ν MR (D 2 0,2 7 0 MHz) , δ ppm : 1.22 (3Η,雙線，J=7.3 Hz); 1.28 (3H，雙線，J = 6.4 Hz); 2 · 00-2 · 12(1H，多線）； 2.22-2·38(2Η,多線）； 3.02-3.16UH,多線）； 3.36-4.16(15[{，多線）； 4 . 2 0 - 4 . 3 0 ( 2 Η ,多線）； 4·76-4.98(3Η,多線）. 例 32 (lR,5S,6S)-2- { (2S,4S)-2- C (3S)-3-(Bfl^-l- 基）吡咯啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R) -1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2 -念-3-羧酸鹽酸鹽 A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁)
本紙張尺度遑用中《國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) ^0361^ 五、發明説明（13¾ 基 羰 基 - 1X- 啶 咯 Bft \J/ 基 基 硫 基 基 乙 羥 酯 苄 硝- 4 酸 羧- 3 - 念 及 0 醯 磷 苯 二 IX ^ ο 7 9 將 至氣 滴2- 克 Λ 6 Β6 唑 味 啶 咯 lift )/. 基 0 氣 苄 硝 配 碩 I ! 基 甲
異二 TX 基乙 丙羥 下 冷 冰 在 胺 乙 與 酯 苄 硝- 4 酸 羧 I 3- 烷 念 配 磺 夜 3 溶 甲 - - 之 7腈 J 乙 基乾 T1 ffl 6 2 /IV 克 9 加 滴 時 同 後 分 ο 3 拌 攪 溫 同 在 硫 氫 基 基 羰 基 I 1A I 啶 咯 批 \—/ 基 - 1A- 唑 眯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 羰 氧77 苄及 硝液 造 製 2 3 例 備 製 S «( 咯 pft 胺 乙 基 丙 異 在 並 冷 溶 ， 之後 腈時 乙小 乾 2 1 B 拌 22携 與下 後 合 在混
夜 過 置 放 P 經 克 0- R 舁 P 而· 釋 稀 水 量 等 以 後 然
18 C 納 氫 酸 碩 合末 。粉 \1/ V ， \ 物 lv的 1 ΠΠ = 克 水 3 • · 2 腈得 乙 ， ί縮 濃 壓 減 而 分 名部 品之 製物 之的 β U 目 q ^ S 含 Θ T 併 析 層 柱 相 逆 X a m y β 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 \/ 1/ )/ 肖_ 線纟線 線線卩線卩 多多 ，多 ， 本紙ft尺度逍用中國家«毕(CNS)甲4規格(210x297公;¢) 81. 5. 20.000(H) 6 3 ο
66 AB 五、發明説明 η 3 2 (b ) ( 1 R，5 S，6 S ) - 2 -{ ( 2S , 4 S) -2- C (3 S ) - 3 _ (味睡_ 1 _ 基 )Βϋ咯啶-1 - 基锻 基〕吡咯 晚-4 -基 硫基} -6- [ (1R) -1 -羥乙基]- 1 -甲 基-1 -碩配-2 -念- 3-羧酸 鹽酸鹽 將 2 0〇Bg上逑3 2(a) 之産物溶 在四氫呋喃1 5 B 1及水1 0 m i 之 混 液，而在28 〜30 °c氫蒙氣 ，有 0 . 3克 1 0 % w / w P d - 之 存 在下激烈攢 拌1 · 7小時後， 濾除觸 媒。濾 液以乙醚 (3 X 20*1)洗濯而減壓濃缩後， 經 2 0b1 C 〇 s » 〇 S i 1 75 C is · PREP逆相 柱層 析（水）。 合併含目的物之部分而凍 乾 9 得U mg目的 物， 無色粉末 〇 U V (H 2 〇) λ max n a : 2 9 7 . 例 3 3 (1 R , 5 S , 6 S )-2- { ( 2 S , 4 S )- 2 -〔（ 3 S ) - 3 - (1 , 2，4 -三 唑 -1 -基）吡咯 淀-1 -基羰基〕 咐咯啶 -4-基硫基} -6- C (1R) - 1-羥乙基〕 -1 -甲基 -1-碩配 -2-念- 3-羧酸鹽 酸鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
唑I 啶一
配I 啶 咯 Btt \—/ 基 基 羰 基 基 硫I 基 基 乙一 羥 酸 羧 I 3 I 念 酯 苄 硝 本紙張尺度逍用中國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) 三 咯 批 \—/ 基 羰 氧 苄 硝 碩一 1 ii I 基 甲 81. 5. 20.000(H) /5*,03 ο
66 AB 五、發明説明（13户 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 2 9 0 /z 1 二 苯磷醯氱 及2 5 0 I 二 異丙基乙 胺 在 冰 冷下 滴 至 486ml(1R ,5R ,6 S )- 6- (1 R) -1 -羥 乙基] 1 " 甲 基- 2- 氣 -1 碌配念院 _ 3 -羧 酸4 -硝 苄 酯 與5 m 1乾乙腈之溶液 〇 在 同溫攢拌 1小時， 同時滴 加 6 9 0 ffl g (2S , 4 S ) - 4 -氫硫 基 -2 -[(3 S )- 3-( 1， 2,4 -二 唑- 1- 基 )吡 咯啶- 1 _ 基 m 基] -1 -( 4 -硝苄 氧 羰 基 )吡 咯 啶（如 製備 例3 3 製 造 ) 與4 m 1乾 乙 腈 之 溶 液 及 2 3 〇 Μ 1二異 丙 基 乙 胺。 在 同 溫攪拌Η 、時 後 ，ϋ 5例 18 (a)收 拾及精製 * 得 7 4 4 m g 巨 的 物，粉末 0 I R (Κ ® Γ ^ * vmax C ffl -1 · 34 01,1772, 17 0 9， 1 6 5 5,1 607 ,1 5 2 2,1 3 4 6,8 5 4 ,7 38 • N Μ R(DMS0-d 6 ,27 0 MHz), ί Ρ pro ； 1 . 1 4 - 1 . 2 0 ( 6fl , 多 線） 1 . 5 0 - 1 . 7 0 ( 1 Η , 多 線） 2 . 30-2.50( 1 Η , 多 線） 2 . 70-2.95( 1 Η， 多 線） 3 . 1 0 - 4 . 3 0 ( 1 4 Η ，多線 )； 4 . 51-4.70( 1 Η， 多 線） 5 . 0 5 - 5 . 4 9 ( 5 Η , 多 線） 7 . 48-7.74( 4Η , 多 線） 8 . 1 5 - 8 . 2 7 ( 4 Η , 多 線） 8 . 52-8.63( 1Η , 多 線） • 3 3 (b )(1 R , 5 S ，6S )- 2 - { (2 S , 4 S) -2 -C (3S )- 3- (1 ,2 ,4 -二 -13 4- 本紙張尺度逍用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A 6 B6 五、發明説明（13? 唑-1-基）吡咯啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6- 〔（1R)-】-羥乙基〕-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸鹽 酸鹽 將528mg上逑33(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v lOal混液，而加Q.63bi]1N鹽酸後，在室溫有1克10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例18(b) 收拾及精製，得85 Bg目的物，粉末。 UV( Η 2 〇)又 max nm : 2 9 7. 例 34 ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - { ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔（3R)-3-胺基吡咯 啶-卜基羰基）吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙 基]-1-甲基-1-碳配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消f合作社印製 34(a) (1R，5 S，6 S) - 2 - ( (2 S,4 S) - 2 -〔（3 R)- 3 令-硝苄氧 羰基）胺基吡咯啶-1-基羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)_1-羥乙基〕-1-甲基-卜 磺配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 仿例 18(a),惟以 950aig(2§，4§)-4 -氫硫基-2-〔（3|)-3-(4 -硝苄氣羰基）胺基吡咯啶-卜基羰基〕-1-(4 -硝苄 氣羰基）吡咯啶（如製備例34製備）代替（2§，4§)-4 -氫硫 -1 3 5 - 本紙張尺度遑用中HR家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5· 20,000(H) (,.ΟόΌ^_ 五、發明説明（l3f A 6 B6 基 -2 - C (3S) -3 -(4 -硝苄 氣 羰 基）胺 基 吡 咯啶-1 - 基 羰 基〕 -1 -( 4- 硝苄氣羰基）吡咯 啶 » 得7 60 η g 目的物， 粉 末 〇 34 (b ) (1R , 5 s, 6S) -2- { (2 s, 4 S ) - 2 - 〔（ 3 R ) - 3 -胺基吡咯 啶 -1 -基欺 基 )批咯啶- 4 - 基 硫基} — 6- 〔（1R)- 1 - 羥 乙 基 ] -1 -甲 基 -1 -碩配- 2 - 念 -3-羧 酸 鹽 酸鹽 將 7 3 0 B g上 逑 3 4 ( a )之産物溶在四 氫 呋 喃與水1 :1 v/ V 混 液 2 0 ml, ιΐί ί 加 0 . 7 5 ai 1 1 N 鹽酸後 9 在 室溫有1 .0 克 1 0 % m/ W P d - C之 存 在下通入 氫 來 氫化2 小時後，仿 例 1 8 (b) 收 拾 及 精製， 得120ng目 的 物 ，粉末。 U V (H 2 〇 )几 max n hi : 2 9 7 • 例 3 5 ( 1 R , 5 S ,6 S) -2- {( 2 S ,4 S ) - 2 - ( (3 R ) - 3 -乙 醯 亞 胺 m 基 吡咯 £ - 卜基羰基 3 吡 咯啶- 4 - 基 硫基}- 6 - C (1 R) -1 -羥乙基 〕 -1 -甲基- 1 - 碩 配-2 - 念 -3 -羧酸
35(a) (lR，5S，6S)-2- { (2S，4S)-2- [ (3R)-3-(N-4-硝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 基 羰 基 I 1A I 啶 咯¾ \)/ 基 胺 醯 胺 亞 醯 乙 基 羰 氣 苄 基 硫 基 j 4 - 啶 咯¾ 、—-/ 基 羰 氧 苄 硝
R 基 乙 羥 酯 苄 硝- 4 酸 羧 1 3- 念 I 2 I 配 碩 I 一 基 甲 用 惟 \1/ a /1* 3 2 例 仿 β ffl βι R- 乙 羥 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13f 基〕-1-甲基-2-氣-1-磺配念烷-3-羧酸4-硝苄酯及156mg (2S,4S)-4-氫硫基-2- [ (3R)-3-(N-4-硝苄氣羰基乙醯亞 胺醯胺基）吡咯啶-1-基羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯 啶（如製備例35製造），得125Bg目的物，粉末。 3 5(b) (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（3R)-3-乙醛亞胺 醯基）吡咯啶-卜基羰基]吡咯啶-4-基硫基]-6-〔 (1R) -卜羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 仿例23(b),惟用120mg上述35(a)之産物，得31ag目 的物，粉末。 UV( Η 2 〇) λ max nm ： 2 9 9 IR(KBr)， v max cm1 : 1755,1631,1590,1452,1386,1284,1260. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ppm : 1.22 (3H,雙線，J = 7.3 3 Hz); 1 ·30 (3H，雙線，J = 6 35 Hz); 1 . 5 7 - 1 . 7 3 ( 1 Η，多線）； 2.0 6 - 2 . 4 6 ( 2 H,多線）； 2 · 24 (3H ,單線）； 2.64-2. 84 (111，多線）； 3.00-3.25(211，多線）； 3.33-3.90(711，多線）； 3.95-4. 09(1H，多線）； -1 3 7 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) ο ο
66 AB 五、發明説明 η 4.17-4.42(311，多線）. Μ 36 (lR，5S,6S)-2- ( (2S,4S)-2-〔（3R)-3-甲醛亞胺 醛胺基吡啶基-卜基羰基〕吡咯啶-4-基硫基）-6-〔 (1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2 -念-3-羧酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 6(a) (1R, 5S , 6S) -2- { (2S , 4S) -2- [ ( 3R)-3 - ( H - 4 -硝 苄氣羰基甲酷亞胺醯胺基）吡咯啶-卜基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基）-6-〔（lR)-l -羥乙基 ]-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 仿例 23(a)惟用 120mg (lg，5§，6§)-6-〔（1§)-1-羥乙 基〕-1-甲基-2-氣-1-磺配念烷-3-羧酸4-硝苄酯及192iag (2色，4§)-4-氫硫基-2-〔（3g)-3-(N-4-硝苄氣羰基甲醯 亞胺醯胺基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶（如製備例36製造），得172mg目的物，粉末。 36(b) ( 1R , 5S，6S) -2- { (2 S , 4 S)-2-〔（3R)-3 -甲醴亞胺 醯胺基吡咯啶-卜基羰基〕fflt咯啶-4-基硫基} -6-〔 (1R) -卜羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念- ：) -羧酸 仿例23(b)，惟用]65nig上逑36(a)之産物，得38mg目 的物，粉末。 U V ( Η 2 0 ) λ niax n B : 3 0 0. -1 38- 本紙張尺度逍用中國*家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) ^〇3ό-^；ύ 五、發明説明（13^ A6 B6 例 37 (lR，5S,6S)-2- 〔 （2S，4S)-2-(3-羥甲基-1-哌阱援 基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基]-1-甲 基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 37(a) (lR,5S，6S)-2-〖（2S，4S)-2-〔 3-(4-硝苄欺氧甲 基）-4- (4-硝苄氣羰基）-1-哌阱羰基〕-1-(4-硝苄氧 援基）批咯症-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -翔乙基〕-1- τ甲基-1 -碳配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將46yu 1二苯磷醯氛及38# 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 73mg(l§，5g，6§)-6-〔（1§)-卜羥乙基〕-1-甲基-2-氣 -1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與1.0ml乾乙腈之溶液， 而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加157mg(2§,4§) -4-氫硫基-2-〔 3-(4-硝苄羰氧甲基）-4-(4-硝苄氣羰基） -1-哌阱羰基〕-1-U -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例37 製造）與l.Oal乾乙腈之溶液及35# 1二異丙基乙胺。在 同溫攪拌1小時後，在同溫放置過夜。然後仿例7 (a)收 拾及精製，得147ng目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1758,1706,1660,1608,1522,1432,1347,1268. -1 3 9 - 本紙張尺度逍用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) .81· 5. 20,000(H) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13f NMR (CDC Si 3 . 2 7 0 MHz) , S ρ p ϋ : 1 . 27 (3H,雙線，J = 7 · 33 Hz); 1.37 (3H,雙線，J=5.86 Hz); 2.53-3.02 (2H,多線）； 3.10-3.78 (7H,多線）； 3 . 81-4 . 37 (8H ,多線）； 4 . 4 7 - 4 . 8 5 ( 3 H，多線）.； 5.0 9- 5.5 2 ( 8 Η ,多線）； 7.47 (6H,雙線，J = 8.30 Hz); 7.65 (2H,雙線，J = 8.79 Hz); 8.15-8.23 (811，多線）· 37(b) (lR，5S，6S)-2- [ (2S,4S)-2-(3-羥甲基-1-哌阱 羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基]-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將140mg上述37(a)之産物溶在四氳呋喃與水l:lv/v 混液2 ml,而加0.13b1 IN鹽酸後，在室溫有14〇Bg 10% w/ w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，仿例 7(b)收拾及精製，得20ng目的物，粉末。 UV ( Η 2 〇)又 max nm : 2 9 7 . I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1759,1660,1594,1451,1387,1266. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，PPffl : -1 4 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中BB家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) ^,〇3υΛ· 4 A 6 Β6 五、發明説明（13? 1 . 2 1 ( 3 Η，雙線，J = 7 . 3 2 Η ζ ) ·， 1.28 (3Η,雙線，J=6.35 Hz); 1.97-2·08(1Η,多線） 3.01-3. 15(1Η,多線） 3.19-3.41(3Η,多線）
3.44-3. 68(4H,多線） 3.48(1H,雙線之雙線 3·73-4·15(5Η,多線） 4.20-4·29(2Η,多線） 4·42-4·60(1Η,多線} 4·75-4·96(1Η,多線） Μ 38 (lR,5S，6S)-2- 〔 （2S，4S)-2-(3-羧基-1-哌阱羰基） 吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l-羥乙基〕-1-甲基-1 -碩配-2-念-3-羧酸 COOH N N-H J=6.35 & 2.93 Hz); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
基 羰 氣 苄 硝 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 基 羰 氣 ί卞 硝 基 羰 阱 哌 羰 氣 苄 硝 基 硫 基 I 4 I 啶 咯 毗 基 酯 苄 硝- 4 酸 羧 1 3 I 念- 2 I 配 碩 I - 基 基 乙 羥 滴 下 冷 冰 在 胺 乙 基 丙 異二 1Α 6 4 及 氣 醯磷 苯二 1Α 必 5 5 將 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS) Τ4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H)
A 6 B6
......... 1 五、發明説明（14P 至 88ng(lg，5g,6§)-6-〔（lg)-l-羥乙基]-1-甲基-2-氣 -卜磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與1.5al乾乙腈之溶液。 在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加184sg(2§,4§) -4-氫硫基-2-〔 3-(4-硝苄氣羰基）-4-(4-硝苄氣羰基） -卜哌阱羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例38 製造）與1.5b1乾乙腈之溶液及42>ul二異丙基乙胺。在 同溫放置過夜後，仿例 7(a)牧拾及精製，得160ig目的 物，粉末。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 38(b) (lR，5S，6S)-2-〔（2S,4S)-2-(3-羧基-卜哌阱羰 基）批略淀-4-基硫基]-6-〔（lR)-l -翔乙基]-1-甲 基 -1 -硪配-2- 念-3 -羧酸 將 16 0 η g上述38 (a)之 産 物 溶 在四 氫呋喃與水1 :1 V / V 混 液 3 雇1 ,而在 室溫 有 16 0 m g 10% w/ w P d - C之 存 在下 通 入 氫 來 氫化2 小時 後 9 仿 例 7 (b )收 拾及精製 t 得35 n g 巨 的 物 ,粉末 〇 U V r (H 2 〇) ^ max n a : 2 9 7 . 例 3 9 (1R ,5 S , 6 S )-2- { (2 S, 4 S )-2- [( 3R)- 1-乙 m 亞胺 m 基 )批咯啶- 3 -基 胺 羰 基 ] 毗咯 啶- 4-基硫基 } -6- C (1 R) -1-羥乙基〕 - 1 - 甲 基 -1-碩配 -2-念-3- 羧 酸 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
-14 2 本紙張尺度逍用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H)
66 AB 五、發明説明（14} 3 9 (a ) (1R , 5 S ,6 S ) - 2 - { (2 S ,4 S) -2- 〔（3R)- 1 - (N-4-硝 苄 氣 羰基 乙 醛亞胺醯基）吡咯啶-3- 基 胺羰 基 ]-1-(4- 硝 苄 氣篏 基 )Pit咯啶 -4 -基 硫 基} -6 — 〔（1 R )- 卜羥乙基〕 -1 _甲基- 1 - 碌配_ 2 - 念 -3- 羧 酸4-硝 苄 酯 仿 例 23(a), 惟用30 0 g ( 1R ,5R , 6S )- 6-( (1 g)- 1 -羥 乙 基 ] -1 -甲基-2 -氣- 1 - 硬配念院~ 3 - 羧 酸4- 硝 苄酯及 5 1 0 m g ( 2 S , 4 $)-4-氫硫 基 -2 - C (3R) - 1 -( N - 4 * 硝 苄氣羰基 乙 挺 亞 胺醛 基 )吼咯啶 -3 -基 胺 羰基] -1 -(4 - 硝 苄氣羰基） 吡 咯 啶 (如製備例3 9製 造 ), 得 2 0 6 ag目的物， 粉末。 3 9 (b ) (1R , 5S ,6 S ) - 2 - { (2 S ,4 S ) - 2 - 〔（ 3 R )- 1 - 乙醯亞胺 m 基 毗咯 啶 -3-基胺羰 基〕 吡咯啶- 4 - 基硫 基 } -6-[ (1 R)-l-翔乙基〕-1 -甲基 -1 _硪配- 2- 念-3 -羧酸 仿 例 2 3 ( b ), 惟用上 述 3 3 ( a ) 之産物 1 9 8 ® g , 得48ng目 的 物 9 粉末 〇 U V (H 2 0 ) λ max nn : 2 98 • 例 4 0 ( 1 R , 5 S , 6S) - 2 - {( 2 S , 4 S )-2-[ N - (2-乙醯亞胺醛 胺 乙 基）胺甲醯基〕 吡 咯啶- 4 -基硫 基 } -6 - 〔（1 R ) - 1 - 經乙基〕-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ν'
-14 3 本紙張尺度逍用中《國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) Λ- A6 B6 五、發明説明（14夺40(a) (lR,5S,6S)-2- { (2-N-〔2-(N-4-硝苄氣羰基乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯亞胺醯基）胺乙基〕胺甲醛基-1-(4-硝苄氧羰基）吡 咯 啶 -4 -基硫 基}- 6- ( (1R) -1 -羥乙基〕- 1 - 甲基-1- ψ 配 -2 -念_ 3 -羧酸 4 - 硝 苄酯 將 10 5 μ ! 1二苯磷醯 氣 及 88 μ 1 二 1異丙基乙胺在冰冷下 滴 至 17 0 ffl 1 (1R, 5 R , 6 S )- 6 - 〔（1 R) -1 -羥乙基〕 - 1-甲基- 2 - 氣 -1 -碩配念 院_ 3 - 羧 酸 4-硝 苄 酯 與 2 m 1乾乙腈之溶液 0 在 同 溫 攪拌1 小時 後 9 同時 滴 加 2 9 | 0 m g ( 2S ,4 !) +氫 硫 基 -2 ί N-[ 2 - ( N - 4 - 硝 节氧 羰 基 乙 醯 亞胺 醯 基）胺乙 基 ] 胺 甲 醯基） -1-( 4 - 硝 苄氣 羰 基 )吼咯啶（如 製備例4 0 製 造 )與1 0 π 1乾 乙腈之溶液及9 2 μ 1 二 異 丙基 乙 胺。在同 溫 放 置 過 夜後， 仿例 1 ( a ) 收拾 及 精 製 1 得27 0 m g目的物， 粉 末 〇 4 0 (b ) (1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - {( 2 S , 4 S) -2 一 C N "(2 - 乙 醯亞胺醯 .胺 乙 基 )胺甲 醛基] 吡咯啶- 4 - 基 硫 基 } -6 - [(1R)-1- 羥 乙 基 ]-1- 甲基- 1 - m 配-2 -念- 3 - 羧 酸 將 2 6 5 m g上述 4 0 ( a )之 産 物溶 在 四 氫 咲 喃與 水 2 : 1 v/ v 混 液 15顧1 ，而在室溫 有 2 7 0 B g 10 % w/ W Pd- C之存在下 通 入 氫 來 氫化2 小時 後 9 仿例 1 (b )收拾及精製，得6 0祖 巨 的 物 > 粉末。 U V (H 2 〇) max η 〇 : 2 9 9 . N MR ( D 2 :0 ,270 MHz ), p P m : 1 . 2 1 ( 3H，雙 線，J = 7 . 3 Hz ); -14 4- 本紙張尺度逍用中*國家樣年(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20t000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（14P A 6 B6 083092958 362683681 112223334 = 線 線雙線線& 線 ,J多.，多之多多多 > \/r 9 * J 線 H H 線 HH H fl 線 1171 線 2 9/V ✓雙 'w- /V /V ，ο 單 3 ，6G 雙 2 線 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
例I 0 胺 亞0 甲 咯 t—\ 基0 甲 胺 Xu/ 基 乙 胺 基 硫 基 羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸
'N* Η"τΗ ΝΗ 4 1(a) (lR,5S,6S)-2- { 2-Ν-〔 2-(4-硝苄氣羰基甲酷亞 胺醯基）胺乙基〕胺甲醯基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯淀 基 硫 基 基 乙 經 配 碩 I 1X 基 甲 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 至 酯 苄 硝 I 4 酸 羧- 3 I 念 滴 下 冷 冰 在 胺 乙 基 丙 異二 11 « 4 4 及 氱00 苯二 1A 3 5 將 基 乙 羥 乾 T1 B 1 與 酯 ί卞 硝- 4 酸 羧 I 3- 烷 念 配 碩 基液 甲溶 1-之 ]-»! 3乙 氣 在 而 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ：ύ 五、發明説明（141 同溫懺拌1小時後，同時滴加15〇Bg(2g，4§)-4 -氫硫基 -2-{$-〔2-({ί-4-硝苄氧羰基甲醛亞胺醒基）胺乙基〕 胺甲醛基} -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例41製造） 與l〇ml乾乙腈之溶液與50>ul二異丙基乙胺。在同溫放 置過夜後，仿例1(a)收拾及精製，得155iag目的物，粉 末。 4 1(b) (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔 H-(2-甲醛亞胺醒 胺乙基）胺甲醒基〕吡咯啶-4-基硫基）-6-〔（lR)-b 羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 將l5〇Bg上述41(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:lv/ v 混液1 0 η 1 ,而在室溫有1 5 0 n g 1 0 % w / w P d - C之存在下 通入氫來氳化2小時後，仿例1 ( b )收拾及精製，得2 0 is g 目的物，粉末。 U V ( Η 2 Ο ) λ max nil : 2 9 9 . NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ρρ·: 1.21 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1 .30 (3H，雙線，J = 6 . 4 Hz); 1 . 7 0 - 1 . 8 4 ( 1 H，多線）； 2.60-2.76(1H，多線）； 2 . 8 9 - 2 . 9 7 ( 1 H，多線）； 3.32-3.62(711，多線）； 3.70-3.81(111，多線）·， -1 4 6 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 2 ϋ
66 AB 五、發明説明（145 3.85-3.92(1H,多線）； 4.19-4.29(2H，多線）； 7.84 & 7.85(1H,二單線）. I R ( K B r ) , v max cm*1 : 1755,1717,1660,1590,1388. 例 4 2 (1尺，58,63)-2-〔（28,48)-2-(3-二甲胺基-1,2,5 ,6 -四氫呢阱-卜基羰基)吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R) -1 -羥乙基〕-1 -甲基-1 -硪配-2 -念-3 -羧m
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 4 2(a) (1{?，53,68)-2-〔（28,48)-2-(3-二甲胺基-1，2,5 ,6 -四氫呢阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4 -基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-卜碩配- 2-念-3-羧酸4-硝苄酯 將126# 1二苯磷醯氣及106# 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至208ing(lg, 5尽，65)-6-〔（1竺）-卜羥乙基〕-卜甲基-2 -氧-1-碩配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與2.6nl乾乙腈之溶液 。在同溫攪拌1小時後，同時滴加445mg(2§，4?)-4 -氫 硫基- 2-(3-二甲胺基-1,2,5, 6-四氫哌阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽（如製備例42製造） -1 4 7 - 衣紙張尺度遑用中B B家樣毕(CHS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(ϋ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^〇3〇i·4 五、發明説明（1邛 與2.4·1乾乙腈之溶液及271# 1二異丙基乙胺。在同溫 放置過夜後，仿例1(a)收拾及精製，得98ng目的物，粉 末。 I R ( K B r ) , v max c π -1 : 1771,1709,1659,1608,1522,1495,1441,1405, 1346,1277,1209. NMR ( CDC 1 a +DMSO-d 6 , 2 7 0 ΜΗζ) , δ ppm: 1.28 (3H,雙線，J = 7.32 Hz); 1 . 34 (3H ,雙線，J = 6 . 34 Hz); 1.85-2.08(1H,多線）； 2·71-2·86(1Η,多線）； 3.08-4.85(20!1,多線）； 5.05-5.53(411,多線）； 7·42-7·58(2Η，多線）； 7 . 66 (2Η ,雙線，J = 8 . 79 Hz); 8.16-8·26(4Η,多線）. 42(b) (1尺，58,68)-2-〔（23,43)-2-(3-二甲胺基-1，2,5 ,6 -四氫瞰阱-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R) -1-翔乙基]-1-甲基-1-破配-2-念-3-竣酸 將95 mg上述42(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:lv/v 混液5 ml,而在室溫有250mg 10%w/vi Pd-C之存在下 通入氫來氫化2小時後，仿例1 (b)收拾及精製，得8oig 目的物，粉末。 -1 4 8 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度遄用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公度) 81. 5. 20.000(H) _ 五、發明説明（147 A6 B6 U V ( Η 2 Ο ) λ max η® : 2 9 9. IR(KBr), ν raax c β 1 : 1751, 1659 ,1598, 1455 ,1391,1346, 1247. NMR(270 MHz, D2 Ο,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，占PP·: 1 · 22 (3H,雙線，J = 7 · 33 Hz); 1.30 (3H,雙線，J=6.35 Hz); 1.60-1.83(1H,多線）； 2.68-2.92(111，多線）； 3.03-4.43(20H，多線）. 例 43 ( 1 R , 5 S，6 S ) - 2 -〔（ 2 S , 4 S ) - 2 -(4-乙醯亞胺醛胺基哌 啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙 基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
Η ch3 ΝΗ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿例1 ,惟用18 1oig (1竺，5色，6色）-6-〔（1竺）-1-羥乙基] -卜甲基-2-氣-卜磺配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯及300mg(2泛 ,4§)-4-氫硫基- 2-(4-硝苄氣羰基乙醯亞胺醯基）胺哌啶 -1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基〉吡咯啶（如製備例43製 造），得21mg目的物，粉末。 UV ( Η 2 〇) λ max η π : 2 9 9. -14 9- 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14f ΝΜβ(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，在PPB : 1.21 (3H,雙線，J=7.3 Hz); 1 .30 (3H,雙線，J = 6 . 4 Hz); 1.46-1.70(3H,多線）； 2 0 2 - 2 . 1 8 ( 2 Η，多線）； 2 2 2 ( 3Η ,單線）； 2.69-2.83(111,多線）； 2.90-3.04(111,多線>; 3.06-3.46(5H，多線）； 3·78-3·99(3Η,多線）； 4.12-4.44(41多線）. 例 44 (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(4-乙酵亞胺醛基呢 阱-1-基羰基）-1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-卜羥乙基]-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1-甲基-2-氣-1-硝配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯及220mg(2§, 4§)-4-氳硫基-2-〔 4-(ί}-4-硝苄氣羰基乙醯亞胺酵基） 哌畊-1-基羧基〕-1-甲基吡咯啶（如製備例44製造），得 -1 5 0 - 本紙張疋度遑用中國*家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(Η) ο 3 ο
66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14? 20fflg目的物，粉末。 U V( Η 2 0) λ max ηβ : 2 9 9. NMR(270 MHz, 〇,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，占PP« : 1.21 (3H，雙線，J=7.3 Hz); 1.30(3H,雙線，J=6.4Hz); 1.66 (1H,雙線之雙雙線，J = 13.7,8.8 & 5·4 Hz); 2.29(3Η,單線）； 2 . 3 5 ( 3 Η ,單線）； 2.75-2.88(2Η，多線）； 3.10 (1Η,雙線之雙線，J = 12.2 & 1.4 Hz); 3 . 3 1-3 . 43 (2H ,多線）； 3.52(1H，三線，J=8.3 Hz); 3.60-4.00 (9H,多線）； 4.18-4.30 (211,多線）. I R ( K B r ) , ν max cm'1 : 1754,1608,1594,1448,1384,1285. m 4 5 (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-〔（3S)-3 -胺基吡咯 啶-l-；g玻基〕-1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1 -羥乙基〕-卜甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- -=5 . 線<
-15 1- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公«:) 81. 5. 20,000(H) Α6 Β6 五、發明説明（159 45(a) (lR,5S,6S)-2- { (2S , 4S) -2- C (3S)--3-(4 -硝苄 氧羰基）胺基丨ft咯定-1-基羰基〕-1-甲基吡咯啶-4-基 硫基〕-6 - 1 [(1R)- 1 - 羥乙基〕- 1-甲基 -1-硪配- 2- 念- 3-羧酸4-硝 苄酯 仿例1 8 ( a ), 惟用1 .C 丨5克（2 S , 4 S )_ 4 -氫 硫基 -2 - C ( 3 S ) -3 -(4-硝节氣 羰基）胺基吡咯 啶-1 -基羰基〕- 1-甲 基 吡 咯 啶代替（2 £ , 4 S ) - 4 - 氫 硫基- 2- C (3 S ) - 3 -(4 - 硝苄 氣 鞭 基 )胺基吡咯啶-1 -基 锻 基]- 1 - ( 4 -硝苄氣羰基）吡 咯 啶 t 得1 . 2 0克目 的物， 粉 末。 4 5 (b) ( 1R , 5S ,6 S ) - 2 - 〔（2S， 4 S )- 2-〔（3 S ) - 3 -胺基毗咯 啶-1-基羰基〕-1- 甲 基吡咯啶- 4 -基硫 基〕 -6- C ( 1R) -1 -羥乙基〕 -1 -甲 基 -1-磺 配-2 -念 ~ 3 - 羧酸 鹽酸 鹽 將l.fl克上述45(a)之産物溶在四氫呋喃與水2:lv/v 混液3 0獨1 ,而加1 · 0 4 b 1 1 H鹽酸後，在室溫有1 · 5克 1 0 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 w/ w Pd-C之存在下通入氫來簋化2小時後，仿例18 (b) 收拾及精製，得175mg目的物，粉末。 UV( Η 2 0) λ max η» : 2 9 7. IR(KBr), ν max cm1 : 3390,1760,1655,1599,1467,1374. NMR(270 MHz, D2 0，以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，占PPB : 1.21 (3H，雙線，J = 7.32 Hz); 1.29 (3H，雙線，J=6.35 Hz); -1 5 2 - 本紙張尺度逍用中《國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 83. 5. 20,000 (Η) 03〇1： A6 B6 五、發明説明（15> 1.95-2.30(1H,多線）； 2 . 3 0 - 2 . 7 0 ( 2 H，多線）； 2.96(3H，雙線，J=2.93 Hz); 3. 15-3.27 (1H ,多線） 3.27-3.40(1Η，多線） 3.46-3. 49(1H,多線） 3.50-4.35(10H,多線）； 4.45-4.65(111,多線）· 例 46 (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（3S)-3 -甲醛亞胺 醯胺基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-甲基吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R) -卜羥乙基〕-1-甲基- I-磺配-2-念-3-羧酸
Η *ΝΗ—CH=ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6(a) (lR,5S,6S)-2- { (2S , 4S) -2- C ( 3S) - 3 - ( N-4 -磁 苄氣羰基甲醛亞胺醯胺基）吡啶啶- I-基羰基〕-i -甲 基吡咯啶-4-基硫基）-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基 _1_破配-2-念-3-袋酸4-硝节酷 仿例 23(a)，惟用 124ig (1尽，55,6§)-6-〔（1邑）-1-羥 乙基]-1-甲基-2-氣-1-磺配念烷-3-羧酸4-硝苄酯及190 mg(2§，4$)-4-氫硫基-2-〔（3§)-3-(技-4-硝苄氣羰基甲 15 3- 本紙張尺度遑用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) A 6 Β6 ·： / 五、發明説明（?·5? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醒亞胺醛胺基〕吡咯啶-1-基羰基〕-1-甲基吡咯啶（如 製備例46製造），得178ag目的物，粉末。 4 6(b) (lR,5S,6S)-2- ( (2S，4S)-2-〔（3S)-3 -甲醯亞胺 酷胺基）毗咯啶-1-基羰基〕-卜甲基吡略啶-4-基硫基} -6-〔（1R) -卜羥乙基〕-卜甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中《两家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（15戶 4.26 (1H,四線，J=6.40 Hz); 4.30-4.47(18,多線）； 7.80,7.81 & 7.94(共 1H,三單線）· 例 47 (lR，5S,6S)-2- { (2S,4S)-2-〔 4-(眯唑-1-基）哌 啶-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基）-6-[(lR)-l -羥乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47(a) ( 1R , 5S , 6S) -2- { (2S , 4S) -2-〔4-(眯唑-卜基）哌 啶-卜基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 [硝苄酯 將560# 1二苯磷醯氛及470# 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 910iag(lg，5g,6g)-6-〔（lg)-：l-羥乙基〕-1-甲基-2 -氧-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與10*1乾乙腈之溶液。 而在同條件下攪拌30分鐘後，同時滴加1140ng(2§,4纟）-4-氫硫基-2-〔 4-(眯唑基）哌啶-卜基羰基]-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例47製造）與l〇Bl乾乙腈之 溶液及435α1二異丙基乙胺β而在冰冷下攪拌2小時。 在4 °C放置過夜後，以等量水稀釋而與800b g碩酸氫納混 合。次經 2 0 0 b 1 C 〇 s B 〇 S i 1 7 5 C is · P R E P (N a c a 1 a i -1 5 5 - 裝· 訂- 線<
81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中顧家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) *^〇3〇^^ B6 154 五、發明説明（）
Tesque之製品名）逆相柱層析（乙腈：水=1:1 ν/ν)β 合併含目的物之部分而濃缩，得1.40克目的物，粉末。 NMR (DMSO-d 6 , 2 7 0 MHz) , δ ρρ·： 1.12-1.20 (6Η,多線）； 1 . 5 8 - 1 . 9 0 ( 6 Η ,多線）； 1.91-2.06 (2Η,多線）； 2.62-2.79 (1H,多線）； 2.80- 2.97 (1H,多線）； 3.06-3.37 (4H,多線）； 3 · 5 5 - 3 . 7 0 ( 1 H ,多線）； 3.71-3.93 (1H,多線）； 3.94-4.56 ( 5H,多線）； 4.74-4.97 (1H,多線）； 5.04-5.49 ( 5H,多線）； 6.81- 8.28 (11H,多線）. IR(KBr), vmax cm'1 1773,1710,1656,1522,1346,1208. 47(b) (lR,5S,6S)-2- { (2S，4S)-2-〔 4-(咪唑-1-基）哌 啶-卜基羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（1R)-1-羥乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將200ng上述47(a)之産物溶在15祖1四氫呋喃與10ml水 之混液，而在28〜30°C氫蒙氣中有0.3克0.3%w/w Pd-C 之存在下於氫蒙氣激烈攪拌1.7小時後，濂除觸媒。濾 -1 5 6 - 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) Α6 Β6 五、發明説明（15f 液以乙醚（20B1X3)洗濯而減K濃縮後，經20ml Cosbo S i 1 7 5 C ω - P R E P ( N a c a 1 a i T e s q u e 之製品名）逆相柱 層析（水）。合併含目的物之部分而凍乾，得18ng目的物 ，無色粉末。 UV(H 2 0) λ max nm : 2 9 7 . m 48 (lR，5S,6S)-2-〔（2S，4S)-2-(3,3-二甲基-1-哌哄 羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6- [(1R)-1-羥乙基〕-Ι
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Α 8 ( a ) (18,58,68)-2-{(28,43)-2-[3,3-二甲基-4-(4- 硝苄氣羰基）-1-瞅阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯 啶-4-基硫基} -6-〔（ 1R)-卜羥乙基]-卜甲基-1-硪 配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將67# 1二苯磷醛氣及56；u 1二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 10〇Bg(lg,5g，6§)-6-〔（lg)-卜羥乙基]-1-甲基- 2-氣-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與1.5b1乾乙腈之溶液。 在同溫攪拌1小時後，同時滴加200mg(2§,4§)-4 -氫硫 基-2-〔 3, 3-二甲基- 4-(4-硝苄氧羰基）-1-哌阱羰基〕 胺 乙 基 «丙 塔異 批二 Λ7 τι 基Λί 数56 氣及 ¥ 液 硝溶 4-之 -(腈 1Α - 乙 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 丁 例 備 製 如 與 \ϊ/ 造 製 乾 時 小 1Χ 拌 攪 同 在 81. 5. 20,000(H) * / -} _ 五、發明説明（15f 在同溫放置過夜後，仿例7(a)收拾及精製，得205Bg目 的物，粉末。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 48 (b) (1 R , 5 S ,6 S ) - 2 - [ ( 2 S ,4S )- 2-(3 ,3 -二甲基- 1-哌 阱 羰 基 )吡咯啶-4 -基硫基 ]- 6- c (1 R) -1-羥乙基〕-1- 甲 基 -1 -碌配_2 -念-3-竣酸鹽 酸 鹽 將 2 0 5团 g上述48 (a)之産物 溶在四氳呋喃與水1:1 V / V 混 液 5 a 1 ,而 加0 . 2 3 m 1 1 N麴酸 9 在 室 溫 有 2 0 0 b g 10% m/ W Pd- C之存在下通入氫來氫 化 2 小 時 後 ,仿例 7 (b) 收 拾 及 精 製， 得3 5 B g目的物 ，粉末β II V (H 2 0 ) λ max η» : 2 9 6. 例 4 9 ( 1 R ，5S， 6S) -2- [ (2S , 4 S ) - 2 -( 1 - 高 瞰 阱羰基 )-1- 甲 基 吡 咯啶 -基硫基〕- 6 - C ( 1 R )- 1 - 羥 乙基〕 -1 -甲 基 -1 -磺配- 2-念-3-羧酸鹽酸 鹽 49 (a ) (1 R , 5S ,6 S ) - 2 - [ ( 2 S ,4 S )- 2- c 4 - ( 4 -硝苄氣羰基 )- 1 - 高 瞰阱 羰基〕-1 -甲基毗 咯 啶 -4 -基硫基〕- 6- C .(1 R) - 1 -羥乙基〕-1-甲基 -1 - m 配 -2 -念- 3-羧酸 4-硝 m 將 0 . 89 # 1二苯磷醯氣及0 .7 5 Μ 1二異丙基乙胺在冰冷 下 同 時 滴 至1 . 4克（1尽，5纟，6尽 )-6 — C ( 1R)- 1 - 羥乙基 ]-1- 甲 基 -2 -氣-：1 - 碩配念烷-3-羧酸 4 - 硝 苄 酯 與 14nl 乾 乙腈 之 溶 液 〇 在同 溫攢拌40分後 ，同時在冰冷下滴加2 .68克 (2 S, 4S )- 4 _氮 硫基-1-甲基- 2 - C 4 -( 4- 硝 苄 氣羰基 )-1- 高 哌 阱 m 基〕 吡咯啶S氟甲 磺酸鹽（如 製 備 例4 9製 造）與 -158- 本紙張足度逍用中國·家樣準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂_ Μ Λ- Α6 Β6 五、發明説明 (15)7 14nl乾乙腈之溶液及1.64ml二異丙基乙胺。而在同溫攪 拌5小時。在室溫放置過夜後，減壓濃縮而以乙酸乙酯 稀釋，依序以重硪酸納水，磷酸鹽緩衝液（PH6.86),水 及食鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，經 矽膠柱（Merck Art No.7734)層析（乙酸乙酯：甲醇=85 :15-»80 : 20 v/v),得1.7克目的物，粉末。 IR(KBr), v max c n 1 : 1769,1702,1642,1521,1346. NMR (CDCil 3 , 2 7 0 MHz ) , δ ppm : 1.27 (3H，雙線，J = 7 . 32 Hz); 1.35 (3H,雙線，J=6.35 Hz); 1.40-2.05(6H,多線）； 2 . 3 2 - 2 . 8 5 ( 3 H ,多線）； 3. 15-4.05( 13H ,多線）； 4.20- 4.37(211，多線）； 5.20- 5.52(411，多線）； 7.47-7·53(2Η,多線）； 7.67 (2Η,雙線，J = 8.79 Hz); 8.23 (4H,雙線，J = 8.79 Hz). 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 49(b) (lR，5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(l -高哌阱羰基）-1- 甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l-羥乙基〕-1-甲 基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將1.3克上述49(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v -1 5 9 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15f 混液2 Ο B 1 ,而與2 . 6 B 1 1 N鹽酸混合，在室溫有1 Ο % w / w Pd-C之存在下通入氫來氬化2小時後，濾除觸媒。濾液 以乙醚洗濯而減壓濃縮後，經Lobar柱（黙克，LiChroprep KP-8,B)逆相柱層析（水h合併含目的物之部分而減壓 濃縮後，凍乾而得260mg目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1759, 1650, 1598, 1458, 1389. UV(Η 2 〇)儿 max nm : 2 9 7 .6 NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ppm : 1.21 (3H,雙線，J=7.32 Hz); 1 2 9 (3H，雙線，J = 6 · 35 Hz ); 1.99-2.32(3H,多線）； 2.97 (3H,單線）； 3.18-4·05(13Η,多線）； 4.12-4.35UH,多線）； 4.66-4.82(111,多線）. 例 50 (lR，5S，6S)-2- 〔 （2S,4S)-2-(4-羧甲基-1-高哌哄 羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基]-1-甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸 50(a) (lR，5S,6S)-2-〔（2S，4S)-2-〔 4-(4-硝苄氣羰甲 基）-卜高哌阱羰基〕-1-U -硝苄氣羰基）吡咯啶-4 -基 硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基碩配-2-念 - 1 6 0 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ./ 五、發明説明（15? -3-羧酸4-硝苄酯 將0.37b1二苯磷醯氱及0.31ml二異丙基乙胺在冰冷下 滴至 580mg(l 兰，5g，6$)-6-〔（Ip-Ι-羥乙基]-1-甲基-2 -氧-1-碳配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與lOinl乾乙腈之溶液。 在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加G. 99ml二異丙 基乙胺及1.43克（2§,4§)-4-氫硫基-2- {4-(4-硝苄氣羰 甲基）-1-高哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶雙 (三氟甲磺酸鹽）（如製備例50製造）與10ml乾乙腈之溶液 。在同溫放置過夜後，減壓蒸除溶劑，與重碩酸鈉水混 合。次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸 除溶劑，經Lobar柱（黙克，LiChroprep Si60,B)層析 (乙酸乙酯：甲醇= 5:1 v/v),得1.〗克目的物，粉末。 I R ( K B r )， v max cm'1 : 1771,1709,1647,1606,1521,1346. NMR (CDC il a , 2 7 0 MHz ) , δ ppm: 1.28 (3H，雙線，J = 6.84 Hz); 1.37 (3H，雙線，J = 6.35 Hz); 1 . 74-2 04 (4H ,多線）； 2 · 6 2 - 2 . 9 6 ( 6 H ,多線）； 3.27 (1H,雙線之雙線，J = 6.83 & 2.44 Hz); 3.34-3.79 (9H,多線）； 4.19-4.27 (2H,多線）； 4.6 6 - 4.7 7 (1H,多線）； -1 6 1 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（169 5 . 0 6 - 5 · 5 2 ( 6 Η，多線）； 7 · 4 5 - 7 . 5 2 ( 4 Η，多線）； 7.65(2Η,雙線，J=8.79 Hz); 8.23(6H,雙線，J=8.79 Hz). 50(b) (lR，5S，6S)-2-〔（2S,4S)-2-(4-羧甲基-1-高呢 阱羰基）吡咯啶-4 -基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1 -甲基-卜碩配-2 -念-3 -羧酸 將0.5克上述50(a)之産物溶在四氫呋喃與水l:lv/v 混液15b 1,而與0.26ml IN鹽酸混合，在室溫有0.5克 10 % w/ w Pd-C之存在下通入氫來氫化後，濾除觸媒。 濾液以乙醚洗濯而減壓濃縮後，經Lobar柱（黙克， LiChroprep RP-8,B)逆相層析（1% v/ v 甲醇水）。 收集含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得170iag目 的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1754,1638,1460,1374. U V ( Η 2 〇 ) λ max nil : 2 9 6 · 6 0 HMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，β ppm : 1.22 (3H,雙線，J=7.33 Hz); 1.30 (3H,雙線，J=6.34 Hz); 1.93-2.10 (1H,多線）； 2.13-2.42 (2H,多線）； -1 6 2 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣ 0^_ 五、發明説明（16士 2.95-3.17 (1H,多線）； 3 . 2 7 - 3 . 9 8 ( 1 3 H，多線）； 3.99-4.15 (2H,多線）； 4. 18-4 . 35 (2H，多線）； 4.43-4.65 (1H,多線）. 例 51 (lR，5S，6S)-2- 〔 （2S，4S)-2-(4-甲基-1-哌畊羰基 )-1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙基〕 -1-甲基-1-碩配-2-念-3 -羧酸鹽酸鹽 51(a) (lR，5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(4-甲基-1-瞅阱欺 基）-1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R)-1-羥乙基〕 -1-甲基-卜磺配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 將540# 1二苯磷醛氣及470m I二異丙基乙胺在冰冷下 滴至920*^(18,5@，6§)-6-〔（1@)-1-羥乙基〕-1-甲基-2 -氣-1-碩配，念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與10ml乾乙腈之溶液。 在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1 4 0 0 # 1二異 丙基乙胺及1350mg(2S,4S)-4-氫硫基- 2- (4 -甲基-1-哌 阱羰基）-1-甲基吡咯啶雙（三氟甲磺'酸鹽）（如製備例51 製造）與5ml乾乙腈之溶液。在同溫攪拌2小時後，在冰 箱中放置過夜，然後減壓蒸除溶劑，經Lobar柱（黙克， LiChroprep RP-8，B)層析，先後以65%v/v甲醇水 及70 % v/v甲醇水溶離。合併含目的物之部分而減壓 濃縮，得730mg目的物，粉末。 NMR (CDC JI 3 , 2 7 0 MHz)， δ ppm : -1 6 3 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂' 本紙張尺度逍用中B B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（丄6麥 1.27 (3Η，雙線，J=7.3 Hz); 1.37 (3H,雙線，J=6.3 Hz); 1.83-1.93 (1H,多線）； 2.30(3H,單線）； 2.35(3H,單線）； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 . 35-2.48 (4H, 多 線 )； 2 . 57-2.73 (2H, 多 線 ); 3 . 13-3.36 ( 4 Η, 多 線 )； 3 . 5 3 - 3.9 5 ( 5 Η , 多 線 ); 4 . 2 1-4.28 ( 2 Η , 多 線 ); 5 . 25 (1Η ,雙線， J = 14 .2 Hz); 5 . 48 ( 1Η ,雙線， J = 1 4 .2Hz); 7 . 66 (2Η ,雙線， J = 8 .8 He); 8 . 2 3 ( 2Η ,雙線， J = 8 .8 Hz );. I R (Κ Br), vmax c ID " 1 17 69,1706,1639 ,1 6 0 6,1521,1 4 5 〇， 13 4 6,1 2 0 8 , 1 13 7 . 5 1 (b )(1R,5 S , 6S ) - 1 〔（2S，4S) - 1 -( 4 - 甲基 -1 -派 阱 m 基 )-1 -甲基吡咯 啶 -4 -基硫基] 一 6- C (1R) - 1 -羥 乙 基〕 ：1 -甲基-1-碩配 -2 -念-3 -羧酸 鹽 酸 鹽 將 720mg上述 5 1 ( a ) 之 産物溶在 四 氫 呋 喃與 水 1:1 v/ V 混 液 60ml，而與 1 . 2 m 1 IN鹽酸混 合 9 在 室溫 有 800 fll g 1 〇 % M / W Pd-C之存在下通入氳來氫化2 小時後， 濾除 觸 媒。 將 濾 液以乙醚洗濯 而 減 壓濃縮後 9 經 L 〇 bar 柱 (黙 克 -16 4- 本紙張尺度逍用中《困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 五、發明説明（16今 LiChroprep RP-8,B)層析，（3%v/v 甲酵水）β 合併含 目的物之部分而減壓濃縮，得326ng目的物，無色粉末。 NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，在PPB : /1 1.21 (3H,雙線，J = 6.8 Hz); 1.29 (3H,雙線，J = 6.3 Hz); 1 . 9 7 - 2 . 0 7 ( 1 H，多線）； 2.96(3H,單線）； 2.97(3H,單線）； 3.18-3.50(811，多線）； 3.67-3.84( 511,多線）； 4.17-4.30(311，多線）； 4.70-4.77(1(1，多線）. I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1754,1658,1600,1456,1385,1261. U V ( Η 2 〇 )又 max n in ( £ ): 297(8660)。 例 52 (lR，5S，6S)-2- { (2S,4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1- A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 基 羰 阱 哌- 基 乙 羥 基 羰 阱 哌 基 乙 羥 基 硫一 基 - 4- 啶 咯 lltt 基 甲 鹽 酸 鹽 酸 羧 - 3 I 念 i 2 f 配 碩 ί- 基 甲 基 乙 羥 基 硫 基 I 4 - 啶 咯 RH- 基 甲 酸 羧 i 3- 念 i 2 1 配 磺 i I 基 甲 下 冷 冰 在 胺 乙 基 丙 異 二 1* ο 11 5 及 氣 0 0 苯二 IX ο ο 6 將 本紙張尺度逍用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（16姜 滴至100〇Bg(lJ，5兰，6尽）-6-〔（1玉）-1-羥乙基〕-1-甲基-2-氧-1-碩配念烷-3-羧酸4-硝苄酷與10nl乾乙腈之溶液 。在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1800/ul二 異丙基乙胺及1680mg(2§_，4f)-4-氫硫基-2-〔 4-(2-羥乙 基）-1-昵阱羰基〕-卜甲基毗咯啶雙（三氟甲磺酸鹽）（如 製備例52製造）與5ml乾乙腈之溶液而在同溫攪拌2小時 。在冰箱放置過夜後，減壓蒸除溶劑，而在Lobar柱（ 黙克，LiChroprep RP-8.B)層析，先後以 55%v/v 甲 醇水及60% v/v甲醇水溶離。收集合併含目的物之部 分而減壓濃縮後，凍乾而得710«ig目的物，粉末。 NMR (CDCil a ,2 7 0 MHz), <y ppm : 1 . 27 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1.36 (3H,雙線，J=5.9 Hz); 1.83-1.93 (1H,多線）； 2.34 (3H,單線）； 2·4 0 - 2 . 7 6 ( 8 H，多線） 3. 10-3.38 (4H，多線） 3.55-4.04 (7H，多線） 4.18-4.31 (2H，多線） 5·24 (1H，雙線，J=13.8 Hz) 5.48 (1H,雙線，J=13.8 Hz) 7.66 (2H，雙線，J= 8.6 Hz) 8.22 (2H，雙線，J= 8.6 Hz). 16 6- 本紙張尺度遑用中β II家«毕(CNS> T4規格(210X297公Λ:) 81. 4. 10,〇〇〇張⑻ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 6 Λ () Π 6 五、發明説明（16¾ I R ( K B r ) , V max c m : 1756,1651,1596,1464,1390,1373,1286,1261. 52(b) ( 1R , 5S , 6S)-2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 4-(2-羥乙基）- 經濟部屮央標準局CX工消伢合作杜印製 哌阱羰基〕-1-甲基吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l- 翔乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將700mg上述52(a)之産物溶在四氫呋喃與水1:1 v/v 混液60·1,而與1.15·1 1N鹽酸混合，在室溫有lOOOmg 10% w/wPd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，濾除觸 媒，濾液以乙醚萃取。將殘留水層減壓濃縮，而經Lobar 柱（黙克，LiChroprep RP-8,B)屬析，（1.5%v/v 甲醇 水）。合併含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得300mg 目的物，無色粉末。 NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，5 p p ffl : 1.21 (3H,雙線，J=7.3 Hz); 1 . 29 (3H,雙線，J = 6 · 3 Hz); 1 . 9 8 - 2 . 0 7 ( 1 H ,多線）； 2.95 (3H,單線）； 3 . 17-3 . 45 (9H，多線） 3. 45-3 _ 52 (1H，多線） 3·64-3·86 (5H ,多線） 3.86-3.95 (2H,多線） 4.13-4.30 (3H,多線） (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線_ 本紙張尺度边用中《國家楳準(CHS) 規格（210X297公龙) 81, 4· 10,000張（II) Λ 6 Β 6 五、發明説明（16令4 · 6 8 - 4 . 7 7 ( 1 Η，多線）. I R ( K B r )， v max cm'1 : 17 5 7 ,1 6 5 8 , 15 9 6, 14 5 〇, 13 9 1 ,1 3 74 ,12 6 0 • U V (H 2 0 ) λ raax η η ( £ ) ： 2 9 7 ( 9 2 5 2) • 例 5 3 ( 1 R ,5 s, 6 S )-2 -( (2 S, 4 S )- 2 - 〔4- (2 -胺甲醛氣乙 基）- 1 - m 阱 羰 基〕 吡 咯 啶 -4 -基硫 基} - 6 - C (1 R) - 1 - 羥乙 基 ] -1 -甲基 -1 - 碩 配 -2 -念_ 3 -羧 酸 鹽 酸 鹽 5 3 (a) (1 R , 5 S ,6 S)- 2 - {( 2 S ,4 S) -2- [4 -( 2 - 胺 甲 醯氣 乙 基）- 1 - 哌 阱 羰 基〕 -1 -( 4 - 硝 苄 氣羰基 )批咯啶- 4-基 硫 基} -6 -1 :( 1 R )-1 -羥 乙 基 ] -1 -甲 基- 1 - 碩 配 -2 -念- 3 - 羧酸 4 - 硝 苄 酯 將9 1 Μ 1二苯磷醯 氛及7 7 μ ! 1 二 異丙基 乙 胺 在 冰 冷下 滴 至 15 2b g ( 1 R ,5 R , 6 S ) -6 ~ C (1. R ) -1 -羥 乙基〕 - 1 - 甲 基-2 - (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_
經濟部屮央標準局兵工消费合作社印M 氣-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與2.Oral乾乙腈之溶液 。在同溫攢拌1小時後，在冰冷下同時滴加176//1二異 丙基乙胺及318〇mg (2$, 4_§) - 4-氫硫基-2- [ 4 - (2-胺甲醯 氧乙基）-卜哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶三氟 甲磺酸鹽（如製備例53製造）與2.0ml乾乙腈之溶液而在 同溫攪拌2小時。在冰箱放置過夜後，減壓蒸除溶劑， 而與重碩酸納水混合。次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑而在Lobar柱（黙克，LiChroprep Si 60，B)層析，（乙酸乙酷：甲醇= 5:1 v/v),得99mg目的物，粉末。 16 8 本紙張尺度逍用中β國家樣準(CHS) «Ρ4規格（2丨0X297公:«：) 81. 4. 10,000張（11) 線· 广、乂 vs Λ () (r ft 讲 _ l{6 五、發明説明CL6) I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1773,1711,1650,1521,1345. NMR( 2 7 0 MHz ,DMSO-d e ), δ ppm : 1 . 15 (3H ,雙線，J = 6 . 35 Hz): 1 · 16 (3H，雙線，J = 7 . 32 Hz); 1.51-1.72 (1H,多線）； 2.10-2.57 (6H，多線）； 2.72-2.93 (1H,多線）； 3.0 6 - 4 . 3 0 (1 3H,多線）； 4.76 & 4.85(共 1H,二三線，J = 7.81 Hz); 5 · 0 3 - 5 . 2 7 ( 3 H ,多線）； 5.30 & 5.46 (2H，AB-四線，J = 14 . 16 Hz> ; 6 . 4 6 ( 2 H ,寬單線）； 7.55 & 7.65 (2H，二雙線，J=8.79 Hz); 7.72(2H,雙線，J = 8.79 Hz); (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· & 線 雙 二 氣 0 甲 胺 基 乙 基 硫 基 一 4 啶 咯 «tt -^ 基 羰 阱 哌 基 乙 羥 鹽 酸 鹽 酸 羧 - 3 ~ 念 2 I 配 碩 - 11 基 甲 經濟部中央標準扃员工消费合作杜印製 通 V/下 1 在 1:存 水之 與-C 喃Pd 呋 * 氫W/ 四 在 溶 物 産1· 之有 a 溫 3 室 5 i在 Μ而 克1, ο ffi • ο 1 6 將液 混 克 % 媒柱 觸 r 除ba 濾LO ，經 後 ， 時縮 小濃 3 壓 化減 氫層 來水 氫留 入殘 取 萃 醚 乙 以 液 濾 克 黙 本紙張尺度逍用中B »家樣準(CNS)f 4規格(210X297公:it) 81. 4. 10,000張⑻ Λ 6η 6 經濟部+央標準局β工消费合作杜印製 广五、發明説明（L6台 8,B)層析，（20 % v/v甲醇水）。合併含目的物之部分而 以1N鹽酸調整為pH 4後，減壓濃縮而凍乾，得327rag目的 物，無色粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1728,1654,1597,1392. UV(Η 2 0) λ max ηm( £ ): 297(9706)。 NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，在ΡΡΠ : 1.21 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1.29 (3H,雙線，J = 6.3 Hz); 1.95-2.06 (1H,多線）； 3.01-3.25 (7H,多線）； 3 . 3 1 - 3 . 4 3 ( 1 Η ,多線）； 3.46-3.52 (2Η,多線）； 3.72-3.90 (5H,多線）； 4. 02-4 . 1 1 ( 1H ,多線）； 4.21-4.30 (2H,多線）； 4.32-4.36 (2H,多線）； 4.8 2 - 4.8 9 (1H,多線）. 例 54 ( 1 R , 5S , 6S ) - 2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 4 - (2-羥乙基）-卜咳畊 羰基〕毗咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1 - 甲基-卜磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 54(a)(i) (lR,5S，6S)-2- 〔 （2S，4S)-2- 〔 4-(2-羥乙基） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. -17 0- 本紙張尺度遑用中國W家榣準(CNS)肀4規格(210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 經濟部中央榡準局CX工消贽合作社印製 五、發明説明（16奂 -1-哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基〕 -6-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸 4-硝苄酯 將90# 1二苯磷醯氱及576 ml二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 1 48ng ( 1上，5兰，) - 6-〔（ 1互）-1 -羥乙基〕-1 -甲基-2 -氧-卜碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與1.9ml乾乙腈之溶液 。在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加257>ul二異 丙基乙胺及361ntg(2S，4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-哌阱羰基〕 -4 -氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶雙（三氟甲磺酸鹽） (如製備例54製造），而在同溫攪拌6小時。在冰箱放置 過夜後，仿例49(b)收拾，而經Lobar柱（黙克， LiChroprep Si 60> 層析（乙腈：甲醇=5:1 v/v),得 220ing目的物，粉末。 ϋ V ( M e 0 Η ) λ max η in : 2 6 8 , 3 1 5. I R ( Κ Β r ) , ν max c ι _1 : 1772,1710,1652,1606,1521,1489,1440,1405,1345, 1280,1207. Ν Μ R ( CD C jl a , 2 7 0 MHz ) , δ ppm: 1.27 & 1·28 (3Η,二雙線，J = 7.33 Hz); 1.37 (3H,雙線，J=6.35 Hz); 1.82-2.00 (1H,多線）； 2.3 3 - 2.7 8 ( 8H,多線）； 3.25-3.29 (1H,多線）； -1 7 1 - (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中明國家«毕(CNS)甲4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000» (II)
,6 Λ 6 Π G 五、發明説明（170 3.32-3.82 (9H,多線）； 4.00-4.30 (3H,多線）； 4·69 & 4.74 (1H,二三線，J = 7.81 Hz); 5.05-5.52(511，多線）； 7.44 & 7.51 (2H，二雙線，J = 8 · 79 Hz); 7.64 (2H，雙線，J = 8.79 Hz); 8.23 (4H，雙線，J=8.79 Hz). 54(a)(i’） （lR，5S，6S)-2-〔（2S，4S)-2- [ 4-(2-羥乙基) M -毈阱羰基-卜（4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4-基硫基〕 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-1-硪配 念-3-羧酸 經 濟 部ΐ 中, 央 標 準 >h 员 工 消 合 作 杜 印 製 4-硝苄酯 將1.82ml二苯磷醯氯及1.54# 1二異丙基乙胺在冰冷 下滴至3 . 0克（1多，5$，6兰）-6-〔（ 1卫）-1•羥乙基〕-1-甲基-2 -氣-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與38ml乾乙腈之溶液 。在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1.54^1二 異丙基乙胺及3. 63克（2$, 4旦）-2 -〔 4-(2-羥乙基）-1-哌阱 基〕-4 -氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶（如製備例54 製造）與30ral乾乙腈之溶液，而在同溫攪拌3小時。在 冰箱放置過夜後，仿例49(b)收拾，而在矽膠柱層析（乙 酸乙酯：甲醇= 2:1 v/v)，得3.4克目的物，粉末。其 IR及NMR與上述54 ( i )者一致。 54(a)(ii) (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2- 〔 4-(2-羥乙基） -1-哌阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6- [ ( 1R)-卜羥乙 17 2- 本紙張尺度逍用中國围家標準(CNS) T4規格（210X297公：¢) 81. 4. 10,000張（Η) 裝- 經濟部屮央標準局员工消伢合作杜印製 k〇3以 五、發明説明（L7i 基]-1 -甲基-1 -硪配-2 -念-3 -羧酸鹽酸鹽 將I.38克上述54(a)(i)或54(a)(i')之産物溶在四氫 呋喃與水1:1 v/v混液40ml,而在室溫有1.2克10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氫化2小時後，濾除觸媒，濾液 以乙醚萃取。殘留水層以1N鹽酸調整為pH 4而減壓濃縮 後，經 Lobar 柱（黙克，LiChroprep RP-8,B)層析，（3% v/v甲醇水）。合併含目的物之部分而減壓濃縮後，凍 乾而得314rag目的物，無色粉末。 NMR(270 MHz, D2〇,以Ma四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，i ppm : 1.21 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1 . 28 (3H,雙線，J = 6 . 4 Hz); 1 · 9 7 - 2 .0 7 ( 1 H ,多線）； 3.02-3.13 (1H,多線）； 3. 32-3·70 ( 10H，多線）； 3.70-4.00 (6H，多線）； 4.00-4.16 (1H,多線）； 4.18-4.29 (2H,多線）； 4 . 8 6 - 4 . 9 2 ( 1 Η，多線）. U V( Η 2 0) λ max nm( £ ): 297 (8124). I R ( K B r )， v max cm'1 : 1757,1659,1595,1393,1376, 1277. 54(b)(i) (lR,5S,6S)-2- { (2S,4S) - 2 -〔 4 - ( 2 - 4 .—苄 -1 7 3 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 4. 10,000張（II) 經濟部屮央標準局A工消伢合作杜印¾ Λ 6 __Β 6 _ 五、發明説明〇L7i 氣羧氣乙基）-1-哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 -4 -基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將6.38克二苯磷醻氣及5.37b1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至10.63克（1旦，5!，6!)-6-〔（1互）-1-羥乙基〕-1-甲基-2 -氣-1-硪配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯75ml乾乙腈之溶液。 在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1 6 . 2 6 η 1二異 丙基乙胺及32.5克（2互，4$ )-4-氫硫基-2- {4-〔 2-(4-硝 苄氣羰基）氣乙基]-1-哌阱羰基} -1-(4 -硝苄氣羰基） 吡咯啶雙（三氟甲磺酸鹽）與65ml乾乙腈溶液，而在同溫 攪拌1小時。在冰冷下放置過夜後，減壓蒸除溶劑，與 重磺酸鈉水混合。次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 18:1 v/v),得19. 75克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1769,1751,1710,1653,1607,1521,1443,1347. N M R ( C D C Jl 3 ,2 7 0 MHz ) , δ ppm : 1·27 & 1.28 (3H,二雙線，J = 7.33 Hz); 1.37 (3H,雙線，J = 6.35 Hz); 1 · 78- 1 _ 98 ( 1H ,多線）； 2·31-2·80(7Η,多線）； 3 · 2 7 ( 1 Η，雙線之雙線，J = 6 · 8 3 & 2 . 4 4 Η ζ ); 3.31-3·76(8Η,多線）； -1 7 4 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙尺度逍用中a國家樣準(CNS) T4規格(210X297公¢) 81, 4.】0,000張（Π) A 6 l\6 五、發明説明〇_7含 4.01-4. 33(5H,多線）； 4.68 & 4·74(1Η,二三線，J = 7.81 Hz); 5· 0 4 - 5 . 5 2 ( 6 H，多線）； 7.44 & 7.51(2H，二雙線，J=8.79 Hz); 7.55 & 7·65(4Η,二雙線，J = 8.79 Hz); 8.17-8.25 (6H,多線）. 54(b)(i') (lR,5S,6S)-2- { (2S,4S)- [ 4-(2-4 硝苄 氣羰氣乙基）-1-派阱羰基]-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯 啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l-羥乙基]-1-甲基-卜碩 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局κϊ工消伢合作社印3i 配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將675# 1二苯磷醯氣及567# 1二異丙基乙胺在冰冷下 滴至1 · 1 2克（1_R，5上，6且）-6-〔（ 1五）-1 -羥乙基〕-1 -甲基-2 -氣-1-碩配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與10ml乾乙腈之溶液 。而在同溫攪拌1小時後，在冰冷下滴加2 . 3 0克（2包，4兰 -4-氫硫基-,2- {4-〔 2-(4-硝苄氣羰基）氣乙基〕-卜派 阱羰基} -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶與5ml乾乙腈之溶液 。在同溫攢拌1小時後，仿上54(b)(i)收拾及精製，得 2.70克目的物，粉末。其11{及〇1?與54(1))(:1)者一致。 5 4(b) (i") (1R, 5 S,6 S) - 2 - { ( 2 S , 4 S ) - 2 - ( 4- (2-4 ' - ^ 苄氣羰氣乙基）-卜哌阱羰基〕-卜（4 -硝苄氧羰基）吡 咯啶-4-基硫基）-6- [ (1R)-卜羥乙基〕-1-甲基-1-硝配-2 -念-3 -羧酸4 -硝苄酯 將28.3以（111，514,63)-2-苯亞磺酸基-6-〔（11?)-1-羥 17 5- 本紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格（210X297公¢) 81. 4· 10,〇〇〇張（II) 裝. 訂- 經濟部中央標準局貝工消伢合作杜印製 五、發明説明CL7i 乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯溶在1麗1 乾乙腈，而在冰冷下滴加112ng(2S，4S) - {4-〔 2-(4 -硝 苄氧羰基）氣乙基〕-1-哌阱羰基} -4-氫硫基-1-(4-硝 苄氣羰基）吡咯啶與0.5ml乾乙腈之溶液。在同溫攪拌1 小時後，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲 醇= 20:1 v/v),得14mg目的物，粉末。其IR及NMR與 54 (b) (i)者一致。 5 4 ( b ) ( i " ' ) ( 1 R, 5 S , 6 S) - 2 - { ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ 4- (2-4 1 硝 苄氣羰氣乙基）-1-哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）毗 咯啶-4-基硫基）-6-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 將5 0 b g ( 1上，5J，6上）-2 - ( 4 -氯苯基）亞磺醏基-6 -〔（ 1!) -1-羥乙基〕-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯及 19.4Bg二異丙基乙胺溶在0.5ml乾乙腈，而在冰冷下滴 加93mg(2S，4S) - {4-〔2-(4 -硝苄氣羰基）氣乙基]-卜 哌阱羰基）-4 -氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶與0.5ml 乾乙腈之溶液。在同溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑， 而仿54(a)(i)收拾，得13ag目的物，粉末。其IR及NMR 與 54 (b) ( i)者一致。 54(b) ( i i ) (lR，5S，6S)-2- ( (2S，4S)-2-〔 4-(2-羥乙基 )-1-派阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（ 1 R ) - 1 -羥 乙基〕-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將0.962克上述54(b)(i)〜54(b)(i”’）之産物溶在四 -1 7 6 - (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝· 訂_ 本紙尺度边用中明《家«準(CNS) 規格（210x297公*) 81. 4. 10,000張（II) Λ 6 II 6 五、發明説明（17i 氫呋喃與水1:1 v/v混液30nl,而加1.2al IN鹽酸，在1 克10% w/w Pd-C之存在下通入氫來氳化2小時後，濾除觸 媒，濾液以乙酸乙_举取。將水層減壓濃縮而經Lobar柱（ 黙克，LiChroprep RP--8，B)層析，（3%v/v 甲醇水）。 合併含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得181mg目 的物，無色粉末。 其 IR及 NMR與 54 (a) ( i i )者一致。 例 55 (lR，5S,6S)-2- 〔 <2S，4S)-2-(l-哌阱羰基）-1-甲 基吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基 -1-碩配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 55(a) (lR，5S,6S)-2- 〔 (2S,4S)-2- 〔 4-(4-硝苄氣羰基） -1 -哌哄羰基〕-1-甲基吡咯啶-4-基硫基]-6-〔（1R) (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部屮央櫺準局员工消费合作杜印製 -1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸4 -硝苄酯 將7.0克二苯磷醯氣及3. 4克二異丙基乙胺在冰冷下滴 至 8‘6克（lR，5R,6S)-6-〔（1R)-卜羥乙基〕-1-甲基-2-氧-1-碩配念烷-3-羧酸4 -硝苄酯與12 (1 ml乾乙腈之溶液 。在同溫Μ拌1小時後，在冰冷下同時滴加6.7克二異丙基 乙胺及13.8克（2丄，4! )-4-氫硫基-2-〔 4-(4-硝苄氣羰基） -卜呢阱羰基〕-1-甲基吡咯啶三氟甲磺酸鹽與乾乙腈之 溶液。在冰冷下放置過夜後，仿例49 (a)收拾及精製， 得7.0克目的物，粉末。 IR(ΚΒγ ) , ν max c讯 1771,1706,1647,1521,1436,1346. 17 7 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS) T4規格（210X297公«：) 81. 10,000張（H) 線.
經濟部屮央橾準局CX工消伢合作杜印M Αβ _ η 6_ 五、發明説明（17¾ NMR (CDC Si 3 , 2 7 0 MHz ) , δ ppm: 1 ·27 (3H,雙線，J = 6 . 84 Hz); 1 · 37 (3H,雙線，J = 6 · 35 Hz); 1.79-1.95(1H,多線）； 2.37 (3H，單線）； 2 . 6 0 - 2 · 8 1 ( 2 Η ,多線）； 3.10-3.92(1311，多線）； 3.97-4.33(311,多線）； 5.21-5.52(411,多線）； 7.53 (2H,雙線，J=8.79 Hz); 7.66 (2H，雙線，J=8.79 Hz); 8.22 & 8.24 (4H，二雙線，J = 8.79 Hz). 55(b) (lR，5S,6S)-2- [ (2S，4S)-2-(l-哌阱羰基）-1-甲 基吡咯啶-4-基硫基〕-6-[(lR)-l -羥乙基〕-1-甲基 -1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將0.22克上述55(a)之産物溶在四氫呋喃與水1:1 v/v 混液，而在室溫有0.2 2克10% w/w Pd-C之存在下通入 氫來氫化2小時後，濾除觸媒，濾液以乙醚洗濯。將殘 留水層減壓濃縮，而與〇.35nl 1N鹽酸混合後，經Lobar 柱（黙克，LiChroprep RP-8,B)逆相層析,（2 %v/v甲醇水） 。合併含目的物之部分而減壓濃縮後，凍乾而得98 mg 目的物，無色粉末。 I R ( K B r ) , v maj£ cm'1 : -1 78- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)f4規格（210X297公;«：) 81. 4. 10,000張⑻ 經濟部中央櫺準局CX工消t合作杜印製 (_ 五、發明説明（17> 1759, 1657, 1600, 1451, 1383, 1266. U V ( Η 2 〇) λ max η m : 2 9 6.6。 ΝΜΜ270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ppb : 1.21 (3H，雙線，<)=7.32 Hz); 1 .29 (3H，雙線，J = 6 . 35 Hz); 1 9 1 - 2 . 1 9 ( 1 Η，多線）； 2.96 (3H,單線）； 3.15-3.43 (6H,多線）； 3 . 4 8 ( 1 Η ,雙線之雙線，J = 6 . i 1 & 2 . 6 9 Η z ); 3 . 6 6 - 3 . 8 2 ( 4 Η ,多線）； 3.89-3.93 (2Η,多線）； 4.13-4.31 (3H,多線）； 4.6 4 - 4 . 8 3 (1Η,多線）. 例 56 (lR,5S，6S)-2 -〔（2S，4S)-2-(4-羧甲基-1-哌阱羰 基）吡咯啶-4-基硫基〕-1-〔（1R) -卜羥乙基〕-J-.甲 基-1 -碳配-2 -念-3 -羧酸 Λ 6ue (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 甲 羰 氣 苄 硝 - 4 i 基 硫 基- 4- 啶 咯 nth ~—\ 基 畊 派 I 一 \)/ 基 基 乙 酯 苄 硝 I 4 酸 羧 I 3 I 念- 2 配 磺 ! 1X - 基 甲 羥一 將至氧 滴2- 及 氣 醯 磷 苯二 IX ^ 酸 羧 I 3 1 烷 念 配 碳 下 -冷基液 冰甲溶 在1-腈 胺-乙 乙η乾 基 丙 異1與 二7酯 ίKJi ί卞 Iι硝 Λί 基 乙 羥 本紙張尺度逍用中國S家《毕(CNS) <P4規格（210X297公;¢) 81. 4.丨0,000張（H)
經濟部中央梂準局貝工消费合作社印M 广 久λ Λ 6 Λ "___Π_6_ 五、發明説明（17这 在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加52 ϋ#1二異丙 基乙胺及1.57克（2$, 4互）-4-氫硫基-2-〔 4-(4-硝苄氣羰 甲基）-1-派阱羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶雙（三氟 甲磺酸鹽（製備例56之産物）與5ml乾乙腈之溶液。在同溫 放置過夜後，減壓蒸除溶劑經Lobar柱（黙克，LiChroprep Si 60,B)層析，（乙酸乙酯：甲醇= 5:1 v/v)。合併含 目的物之部分而減壓濃縮，得706mg目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm*1 : 1772,1710,1654,1521,1346. NMR (CDC jl a ,2 7 0 MHz) , δ ppm : 1.27 (3Η,雙線，J = 7.3 Hz); 1 . 37 (3H，雙線，J = 5 . 9 Hz); 1.85-2.06 (2H，多線）； 2.53-2.77 (5H，多線）； 3.25-3.76 (10H，多線）； 4.03-4.28 (3H,多線）； 4 . 6 7 - 4 . 7 9 ( 1 Η ,多線〉； 5 . 06-5 . 52 (6Η，多線）； 7.43-7.66 (6H,多線）； 8.20 & 8.25 (6H,多線）. 56(b) ( 1R , 5S , 6S) -2- [ ( 2S , 4S ) - 2 - ( 4 - ^ 甲基-1 -哌哄 羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-1-〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸 -1 8 0 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度逍用中a國家«毕(CNS) T4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印製 . 五、發明説明（17分 將20〇Bg上述52(a)之産物溶在四氫呋喃與水1:1 ν/ν 混液20ml,而在室溫有0.3克10% w/w Pd-C之存在下通 入氫來氫化2小時後，濾除觭媒，濾液以30ml乙醚萃取》 分離水層而減壓濃縮，經Lobar柱（黙克，LiChroprep RP-8,B)層析（水），合併含目的物之部分而減壓蒸發而 凍乾，得2〇Bg目的物，無色粉末。 I R ( R B r ) , v max cm'1 : 1755,1639,1603,1386. UV ( Η 2 0) λ max na(£ ): 297 (7753)0 NMR ( 2 7 0 MHz，D 2 〇) , S ppm : 1.02 (3H,雙線，J=7.3 Hz); 1.10(3H,雙線，J=6.3Hz); 1.72-1.82 (1H,多線）； 2.77-2.88 (1H,多線）； 2.95-3. 10 (4H,多線）； 3.10-3.32 (3H,多線）； 3.39 (2H,單線）； 3.4 4 - 3.7 5 (6H,多線）； 3. 7 9 - 3.8 8 ( 1 H ,多線）； 4.01-4.10 (2H,多線）. Μ 57 ( 1 R , 5S , 6S ) - 2 - { ( 2S , 4S ) - 2 - [ 4 - ( 2 -羥乙基）-1 - 哌阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -5-〔（11Q-1-羥乙基〕 -1 -甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸鹽酸鹽 5 7(a) ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2- { ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 4 - ( 2- 4 '-硝苄氣 -1 8 1 ~ Λ fi Η 6 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫木頁) 裝< 訂_ 線. 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 4· 10,000張（Π) 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 、0加以_ 五、發明説明（180) 羰氣乙基）-卜哌阱羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶-4 -基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-1-碩配- 2- 念-3-羧酸4-硝苄酯 將1G9# 1二苯磷醯氱及92# ]二異丙基乙胺在冰冷下 滴至]81mg(lg,5 主，6§J-6-〔羥乙基〕-1-甲基-2 -氧-1-硪配念烷-3-羧酸4-硝苄酯與 2nl乾乙腈溶液。 在同溫攪拌50分後，在冰冷下同時滴加87.1α 1二異丙 基乙胺及3 0 8 ng(2!,4互）-4-氫硫基-2- { 4-〔 2-(4-硝苄 氣羰基）氣乙基]-1-瞅阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）Btt 咯啶（製備例57之産物）與lml乾乙腈之溶液。在同溫攪 拌5小時後，減壓蒸除溶劑，經矽膠柱層析（乙酸乙酯 :甲醇= 5:1 v/v)。合併含目的物之部分而減壓濃縮， 得2 7 7 H g目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1771,1750,1710,1650,1607,1522,1443,1347. NMR ( CDC Jl 3 , 2 7 0 MHz), δ ρρπ: 1.28 (3Η,雙線，J=6.84 Hz); 1.36 (3H,雙線，J=6.34 Hz); 3.31-3.96 (8H,多線）； 4.(Π-4.33 (5H,多線）； 4 . 7 7 - 4 . 9 0 ( 1 Η ,多線）； 5·02-5·55 (6Η,多線）； 7.4卜7.66(41多線）； -1 82 - Λ 6 Π 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度边用中國®家樣準(CHS)T4規格（210X297公：¢) 81. 4. 10,000張（Η)
經濟部屮央標準局C3：工消#合作社印ft'JA 五、發明説明（18l 8.19 -8.2 5 (4 Η , 多線）. 5 7 (b) (1R , 5 S ,6 S ) -2- {( 2 S , 4 S ) - 2 - [4 -(2-羥乙基） -1 - 哌阱 羰基 ) 吡 咯 啶-4 -基硫基}- 5- C (1R) - 1- 羥 乙 基 ] -1 -甲基- 1 - m 配 -2 -念- 3-羧酸鹽 酸 鹽 將24 0 m g上述5 7 (a)之産 物溶在四 氫 呋 喃與水1 :1 V / V 混 液8 ml, 而 與 0 . 3 π 1 IN 邇酸混合 9 在 室溫有0 • 3克 10 % \i / W Ρ d-C之存在下通入氫來氫化2 小時後，濾 除 觸 媒 » 濾 液以 乙醚 m 取 〇 水層減 壓蒸發， 經L 〇 b a r 柱 (黙克， Li C h r 〇 prep RP- 8 , A)層析 ，（3 % v / V 甲醇 〇 合 併 含 目的 物之 部 分 而 減壓蒸 發後，凍 乾 而 得 3 5 in g 巨 的 物 無 色粉 末。 ϋ V (H 2 0 ) A max η η :2 9 7. 例 58 ( 1 R , 5 s, 6 S )- 2- { (2R,4R)-2- C 4- (2-羥乙 基 )- 1 - 哌畊 羰基 } 吡 咯 啶-4 -基硫基〕- 6 - (1R) -1- 羥 乙 基 ] -1 -甲基- 1 - 磺 配 -2 -念- 3-羧酸馥 酸 鹽 58 (a) (1 R , 5 S ,6 S) -2- {( 2R, 4R)-2 - [4 -(2-4,- 硝 苄 氣 羰氣 乙基 )- 1 - 峨 阱羰基 ]-1--(4- 硝 苄 氧羰基）吡 咯 啶 _ 4-基 硫基 > -6 _ C ( 1 R )- 1-羥乙基 ] -1 -甲基-1 _磺配- 2 -念- 3-羧 酸 4 - 硝 苄酯 將16 4 μ 1 二 苯 m 醯氣及 1 38 >u 1 二 異 丙 基乙胺，而 i ti ：'〇\ C冷下 滴 加2 7 2 m g ( 1 R 5 R , 6 S ) - 6 - [(1R) - 1 -羥乙基〕-1 _甲基- 2 -氣-1 -磺配念烷-3 -羧酸4 -硝苄酯與 3 m 1乾乙腈之溶液。 在同溫攪拌1小時後，在冰冷下同時滴加1 3 1 # 1二異丙 -1 8 3 - 本紙》尺度逍用中a國家《準(CNS)甲4規格（210X297公；¢) 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局A工消"合作社印奴 Λν ^ J Λ A 6_ Π 6_ 五、發明説明（18) 基乙胺及 46311^(2]1,4_£)-4-氳硫基-2-{4-〔2-(4-硝苄 氧羰基）氧乙基〕-1-哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶與2b1乾乙腈之溶液。在同溫攪拌1.5小時後，減壓 蒸除溶劑而在矽膠層析（乙酸乙酯：甲醇= 9:1 v/v)。 合併含目的物之部分而減壓濃縮，得49QiBg目的物，粉 末。I R ( K B r ) , v nmx cm'1 : 1770,1751,1711,1654,1606,1522,1496,1444,1404,1347,1263,1208. NMR(CDCJl 3 ,2 7 0 MHz ) , δ ppm: 1.27 (3Η，雙線，J = 7.33 Hz); 1.36 (3H，雙線，J=5.86 Hz); 1 . 8 2 - 2 . 0 5 ( 1 H ,多線）； 2.25-3.10 (7H,多線）； 3 · 2 5 - 3 · 8 5 ( 9 Η ,多線）； 4.0 5 - 4 . 8 6 (6Η,多線）； 5 . 05-5 · 5 1 (6H ,多線）； 7.43-7.67 (6H,多線）； 8.18-8.25 (6H,多線）. 58(b) (lR,5S，6S)-2- { (2R，4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1- 噘阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基} -6-〔（lR)-l -羥乙基〕 -1-甲基-1-硕配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 將191mg 58(a)之産物溶在四氫呋喃與水1:1 v/v混 -1 8 4 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度遑用中《圉家樣準(CHS)T4規格（210X297公*) 81. 4.】0,000張（H) Λ6 ___ Η 6_ 五、發明説明（18Ϊ 液8ml,而在室溫有218α1 1Ν鹽酸及0.3克10% w/w Pd-C之存在下通入氫氣來氫化1小時後，濾除觸媒，滅 液以乙齡萃取。將殘留水層減壓濃縮，而經Lobar柱（黙 克，LiChroprep RP-8,A)層析，（3 %v/v 甲醇水）。 合併含目的物之部分，減壓濃縮而凍乾，得26 mg目的 物，無色粉末。 ϋ V ( Η 2 〇 )又 max 11 m : 2 9 7 . I R ( K B r ) , v max cm*1 : 1758,1659,1595,1451,1385,1261,1181,1145. NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，P P HI : 1.20 (3H,雙線，J=7.33 Hz); 1.28 (3H,雙線，J=6.35 Hz); 2.13-2.22 (1H，多線）； 2.91-3.03 (1H，多線）； 3.26-3.63 (9H,多線）； 3.75-4.11 (8H,多線）； 4 . 21-4 · 30 (2H ,多線）； 4 . 8 3 - 4 . 9 3 ( 1 Η ,多線）. 經濟部中央櫺準局A工消费合作社印奴 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 例 59 '88 仿例1或例49,用對應製備例59〜88所示硫醇，得下 列化合物。 例 59 (lR,5S，6S)-2- { (2S，4S)-2-〔（2S)-4 -乙醯亞胺 -1 8 5 - 本紙張尺度边用中國國家楳準（CNS) T4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張⑻ 經濟部屮央櫺準局员工消f合作杜印製 _五、發明説明（l8头 醒基-2-甲基呢哄-1-基玻基〕批啥症-4 -基硫基} - 6 - 〔（1R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1 -磺配-2 -念-3 -羧m U V ( Η 2 Ο ) λ raax η m ·· 3 0 0 . I R ( Κ Β r ) , ν max cm*1 : 1755,1629,1591,1448,1384,1281. NMR(270 MHz, D2 0，以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ppm : 1.21- 1.36(6H,多線）； 1.30 (3Η，雙線，』=6.35 1^); 1 . 58-1 · 75 ( 1Η ,多線）； 2.35 & 2. 39(共 3H，二單線）； 2.63-2.85 (1H，多線）； 3.06 (1H,雙線之雙線，J=12.21 & 3.42 Hz); 3·18 (1H,雙線之雙線，J=12.21 & 5.86 Hz); 3 2 6 - 3 . 6 2 ( 4 H ,多線）； 3.65-4.67 (9H,多線）. 例 60 (1R，5S , 6S)-2-〖（2S , 4S)二2 S ) - 4 _ 甲醯亞胺 醯基-2 -甲基哌阱-1 -基羰基唣巧-4 -基硫基} _ 6 - ί ( 1 R ) — 1 —羥乙基〕—- I -甲基_ 1 -硪配-2 -念_ 3 -羧酸 UV(H2 0)A max n in : 2 9 6 . I R ( Κ Β r ) , ν max cm'1 : 1755,1711,1641,1592,1452,1384. NMR(270 MHz, D2 Ο,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 -1 8 6 - (請先閲讀背而之注意事項-4填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙5IL尺度遑用中Β β家«準(CNS)甲4規格（210X297公:«：) 81. 4. 10,000張（Η)
經濟部中央楳準局β工消费合作社印M 〇3〇^_ 五、發明説明（18今 内標準，ppm : 1 . 22 (3Π,雙線，J = 7 . 3 Hz); 1.58 (3H，雙線，J=6.3 Hz); 1.24 & 1.35 (共 3H，二雙線，J=6.8 Hz); 1 . 6 2 - 1 . 7 7 ( 1 H ,多線）； 2.68-2.89 (1H,多線）； 3.06-4.50 (15H,多線）； 7 . 93，7 · 96，8. 03 & 8. 19 (共 1H，四單線）. Μ 6 1 ( 1 R，5 S，6 S ) - 2 - { ( 2 S」4 S )二丄〔（3S)-3 -乙 m s.胺醯胺基吡咯啶-i -基羰基〕吡咯啶-4 -基硫基） -6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基〕-1 -甲基碩配- 2 -念-3 -羧酸 U V( Η 2 0) λ max π η : 3 0 1. [R ( Κ Β r ) , ν max cm"1 : 1756, 1682, 1632, 1593, 1453, 1385. NMR(270 MHz, D20,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，β p p m : 1.21 (3H,雙線，J=7.32 Hz); 1.30 (3H,雙線，J=6.35 Hz); 1.60-1.75 (1H,多線）； 2.24 (3H,雙線，J = 2.93 Hz); 2 . 28 (3H，雙線，J = 4 . 88 Hz); 2.70-2.90 (2H，多線）； 3.05-3.15 (1H，多線）； -1 8 7 - Λ 6 l\ 6 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度边用中a «家樣準（CNS) Τ4規格（210X297公*) 81. 4.丨0,000張（II) 經濟部屮央標準局A工消仲合作杜印奴 _五、發明説明（18) 3.2 5 - 3.50 ( 3 Η，多線）； 3 . 5 0 - 4 . 0 5 ( 7 Η ,多線）； 4.15-4.40 (3Η,多線）. 例 62 (lR，5S，6S)-2-〔（2S，4S)-2-(3-乙醯亞胺醯胺基呃 啶-卜基羰基〕吡咯啶-4-基硫基〕-6- [ ( 1R)-卜羥乙 基〕-1-甲基-1-破配-2-念-3-錢酸 UV ( Η 2 〇)又 max n m : 3 0 0 . m 63 ( 1R , 5S , 6S) - 2 -〔（ 2 S , 4 S )-卜甲基-2 - ( 4-乙醯亞胺 醯胺基哌啶-卜基羰基]毗咯啶-4 -基硫基〕-6 -〔（ 1 R ) -1 -羥乙基〕-卜甲基-1 -磺配-2 -念二3 :羧酸 U V ( Η 2 〇 ) λ raax η η : 3 0 0 . 例 64 (lR,5S,6S)-2- ( (2S.4S) - 1_-甲基-2 - ( 4 _ 甲醯亞胺 醯基哌阱-卜基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1 R )二1 -羥乙基]-1-甲基-1-战呈:2-」夸-3-羧酸 ΰ V ( Η 2 0 ) λ niax η π : 3 0 0 . I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1754,1707,1651,1595,1450,1385,1285. NMR(270 MHz，D2 0，以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，ppm : 1.21 (3H,雙線，J = 7.3 Hz); 1 . 30 (3H,雙線，J = 6 . 4 Hz); 1.68 (1H,雙線之雙線，J=13.7,8.8 & 5.4 Hz); 2 · 34 (3H ,單線）； -1 88 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁 本紙張尺度遑用中《明家«準(CNS)T4規格（210x297公«:) 81. 4· 10,000張⑻ 經濟部中央標準局A工消伢合作杜印製 五、發明説明0·87 2.7 8- 2.95(2Η,多線）； 3.14 (1Η,雙線之雙線，J=12.2 & 1.4 Hz); 3.30 - 3.45 (2H，多線）； 3.53 - 3.95 (10H,多線）； 4.18 - 4.30 (2H,多線）； 7.92 (1H,單線）. m 6 5 (lR，5S,6S)-2- { (2S，4S)-1-甲基-2-〔（2S) -4-乙 醯亞胺醯基-2-甲基哌阱-1-基羰基〕吡 基} -6-〔（lR)-l-羥乙基〕-1-甲基二1 _歌ffi」—2二盡二3 -羧酸 U V ( Η 2 〇) A Jnax nm : 2 9 9 . 例 66 ( 1R , 5S，6S ) - 2- [ ( 2 S , 4 S ) - 1 -乙醯 JS ψ M S - 2 - ( 1 - 哌阱羰基〕吡咯啶-4-基硫基〕-6- L ( Η〉：1二苎—乙—_〕 -1 -甲基-1 -碩配-2 -空-3 -羧酸 ϋ V( Η 2 〇) λ max η η : 2 9 7. 1 R ( Κ Β r ) , u raax cm*1 : · 1754,1663,1594,1489,1455,1384,1252,1209. MMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，3 ppn : 1 21 (3H,雙線，J = 7 · 32 Hz); 1.30 (3H,雙線，J=6.35 Hz); 2.09-2.24 (1H,多線）； 2.16 & 2.38 (共 3H,二單線）； -1 8 9 - Λ 6 η 6 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂· 線. 本紙張尺度逍用中Β B家標準（CNS) T4規格（210X297公¢) 81. 4. 10,000張（H) /L·υ 3ο ΛΠ 五、發明説明（18彡 2.80-3.95 (13H，多線）； 3.96-4.33(311，多線）； 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 5 . 0 4-5.11 & 5 . 2 4 -5 . 32 (共 1 Η ,二多 線）. 例 6 7 (1 R , 5 S ,6S )- 2- C ( 2 S , 4 S ) - 1 -甲醯亞胺醯基- 2- (1- 哌 哄羰基〕 吡 咯 啶 -4 - 基硫基〕 -6-[( 1 R ) - 1 - 羥 乙 基〕 -1 -甲基-1 -磺 配 -2 -念 -3-羧酸 U V (Η 2 〇 )又 max η扣 2 9 7 • I R (Κ β r ) , v max C Ht '3 1 17 54,1708 ,1660 , 15 94 , 1489,145 5,1395 ,1251， 12 0 9 • ΝΜ R ( 270 MHz ,D 2 〇 , 以 N a四氘化 丙酸三 甲基矽 院 酯 為 内 標 準，i P Ρ Β : 1 . 2 2 ( 3 Η, 雙線， J = 7.3 2 Hz ); 1 . 2 9 ( 3 Η , 雙線， J = 6 . 4 0 Hz ); 2 . 08-2.19 (1Η ，多線）； 2 . 98-4.33 (1 6Η , 多 線） 5 . 06-5 . 10 & 5 . 19 -5 . 23 (共 1 Η，二多 線）； 7 . 86 & 8 . 11 (共 1H , 二單線）. 例 68 (1 R , 5 S ,6S )- 1 - C ( 2 S , 4 S ) - 1 -乙醯亞胺醯基- 2-(4- 乙 醯亞胺醯基 呢: 阱 -1 - 基羰基）吡咯啶- 4 ~基硫 基 ] -6- C (1R) - 1- 羥乙基] -1 -甲基-1 - 碩配-2 -念-3 - 羧 酸 U V (Η 2 〇 ) λ max η田 ： 300 • 例 69 (1 R , 5 S ,6 S )- 2 - C ( 2 S , 4 S ) - 1 -乙醯亞胺醯基- 2-(4- 甲醯亞胺醯基 派 阱- •1-羞 激基）吡咯啶-4 - 基硫基 -6 一 -19 0- 本紙張尺度边用中國國家»準(CNS)甲4規怙（210x297公*) 81. 4. 10,000張（11) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· _ 線. 五、發明説明〇θ) A 6 Β6 (1 R ) - 1 -羥乙基：-1 -甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸 U V ( Η 2 〇 )又的 一 nnt : 3 0 0. ΠΙ α,Χ m 7 0 ( 1R，5 S，6 S ) - 2 (2 S , 4 S ) - 1 -甲醯亞胺醯基-2 - ( 4 甲醯亞胺醯基哌畊-1 -基羰基）吡咯啶-4 -基硫基 (1 R ) - 1 -羥乙基：-1 -甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸 I] V ( Η 2 Ο ) λ max η πι : 3 0 0. 例 7 1 (】R，5 S，G S ) - 2 - [ ( 2 S，4 S )-卜甲醛亞胺—芩二 2 - ( 4 乙醯亞胺隨基哌阱-1 -基羰基）吡咯啶-4 -德硫基 —η 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (]R ) - 1 乙基 -1 -甲基-卜碳配-2 -念-3 -羧酸 ίϊ V ( Η 例 7 2 ( Π: , 5 S，B S ) - 2 -〔（ 2 S , 4 S ) - 1 -乙醇亞胺葉基-2 - (3 S ) - 乙醒亞胺；1基吡咯啶-卜基羰基丨吡咯啶-4 -基 硫基〕 (】K卜卜羥乙基]-卜甲基碳配-2-念 -3 -羧酸 L丨 V ( Η 2 0 ) λ max n m : 3()1. ]R ( K B r ) , v c re -1 : 1 7 5 6 , 1 6 3 3 , 1 5 9 4 , 1 4 5 2 , 1 3 8 5 . 例7 3 ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - { ( 2 S，4 S )-卜乙醛亞胺醯基 (3 S ) - 3 -甲醯亞胺醛胺基吡咯啶-1 -基羰基]吡咯啶-4 - 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 基硫基）-6 -〔（ 1 R ) - 1 -羥乙基 】-甲基碩配-2 -念 -3 -羧酸 U V ( Η 2 〇)又 n m : 3 0 1. iuciiv 例 7 4 ( 1 K.，5 S，6 S ) - 2 - ί ( 2 S，4 S ) _ 卜乙亞胺醯基-2 - 19 1 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) 81. 5. 20.000(H) ο 3 ο <yl
66 AB 五、發明説明（Ip) 經濟部中央標準局员工消贽合作社印製 (3 S ) -3 -胺基 吡時 》啶-1 -基 羰基〕 吡 咯 啶 -4 -基硫 基} -6 [(1 R ) - 1 -羥 乙基： ~ 1 -甲基 碳配- 2 - 念 -3 - 羧酸 U V ( Η 2 〇 ) 3 Λ max η κι :2 S 7 例 7 5 ( 1 R ，5 S，6 s)- 2- {( 2 S , 4 S ) - 1 - 甲 ϋ 亞 胺 醯 基- 2- ί (3 s) -3 -乙醯 亞胺醯胺 基吡咯啶- 1 - 基 羰 基 1 吡咯啶- 4 基 硫 基 } - 6 - 1 ( 1 R ) - 1 -羥 乙基〕 -1 -甲基硝配-2 -念 -3 -羧酸 U V (Η 2 〇 ) ^ max n m :3 0 1 • 例 7 6 (1 R ，5 S , 6 s)- 2- {( 2 S , 4 S ) - 1 - 甲 酿 亞 胺 ϋ 基- 2- C (3 S ) -3 -甲醯 亞胺醯胺 基吡咯啶- 1 - 基 m 基 ] 吡咯啶- 4 基 硫 基 } - 6 - C ( 1 R ) - 1 -羥 乙基〕 -1 -甲基碳配-2 -念 -3 -羧酸 U V (Η 2 0 ) ^ max n tn :3 0 1 • 例 7 7 ( 1 R ,5 S , 6 s)- 2- {( 2 S , 4 S ) - 1 - 甲 醯 亞 胺 醯 基- 2-〔 (3 s) -3 -胺基 吡1¾ &啶- 1 -基 羰基〕 吡 咯 啶 -4 -基硫 基} -6 -] L ( 1 R ) - 1 -羥 乙基〕 -1 _甲基- 卜 碳 配 -2 -念-3 -羧酸 U V (Η 2 0 ) ^ max η ηι :2 3 7 * 例 78 ( 1 R ，5 S , 6 s) - 2 ~ ί ( 2 S , 4 S ) - 1 - 乙 醯 亞 胺 醯 基- 2-(高 哌 阱 -1 -基羰 基〕 吡咯 旋- 4 -基硫 基 ] - 6 〔（ 1 R ) - 1 -羥 乙 基 ] -1 -甲 基- ι-m 1 ί -2 '念 ~ 3 - 羧 酸 1; V (Η 2 〇 ) A max n m :2 9 7 * 例 7 9 ( 1 R ，5 S , 6 s)- 2-〔（ 2 S， 4 S ) ~ 1 - 乙 m 亞 胺 醯 基- 2-( 4 - 甲 醯 亞胺醯基 高哌# f - 1 -基羰基）吡咯啶 -4 -基 硫基〕 -19 2- 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5· 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •0 ν· 0 3 ο 6 6 ΛΒ 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 五、發明説明（L9i -6-〔（1R)-卜羥乙基〕-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸 U V( Η 2 0) λ max πι : 3 0 0 . 例 80 (1R，5S,6S)-2-〔 (2S，4S)-1-甲酸亞胺醯基-1-(高 哌阱-1-基羰基〕吡咯啶-4-基硫基]-6 - ( ( 1R)-卜羥 乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念- 3 -羧酸 ϋV( Η 2 Ο) λ max nm : 2 9 7 . 例 81 (lR，5S，6S)-2-〔（2S，4S)-1-甲醛亞胺醯基-2- (4- 甲醯亞胺醛基高哌畊-1-基羰基]吡咯啶-4-基硫基〕 -6-〔（ 1R) -1-羥乙基〕-1-甲基-1 -配-2 _ 念-3 酸 U V( Η 2 〇)又 max nn : 3 0 0 · 例 8 2 (1 R，5 S，β S ) - 2 - { ( 2 S，4 S ) - 2 -〔（ 3 S ) - 3 - ( N -甲基-N -乙 醯亞胺胺基吡咯啶-1 -基羰基]吡咯啶-4 -基硫基）-6 -〔U R ) - 1 -羥乙基〕-1 -甲基碳配.-2 -,念-3 -矮酸 U V ( Η 2 0 ) λ raax η b : 3 0 0 . 例 83 (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(2 -羥甲基哌阱-1-基 羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基〕-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸鹽酸鹽 U V ( Η 2 〇 ) A max η si : 2 9 7. 例 84 (lR,5S,6S)-2- 〔 （2S，4S)-2-<4-乙醯亞胺醯基-2- 經甲基呢畊-1-基幾基〕批格旋-4-基硫基〕-6-〔（1R) -1 -羥乙基〕-1 -甲基-1 -碩配-2 -念-3 -羧酸 ϋV( Η 2 Ο) λ max nm : 3 0 1. 例 85 (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)-2-(6-羥基高哌阱-1-基 -1 9 3 - (請先閲讀背而之注意事項再塡寫木頁) 本紙張尺度逍用中明國家標毕(CNS)午4規格（210X297公;¢) 81. 4. 10,000張（H) S.L ο ο 66 ΛΠ 經濟部中央櫺準局β工消ίν合作杜印製 五、發明説明（ΐ9；ί 羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（lR)-l -羥乙基]-1-甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸鹽酸馥 UV(H a 〇)又 max nn : 2 9 6. 例 86 (lR,5S,6S)-2- 〔 （2S,4S)-2-(4-甲酵亞胺醒基-6- 羥基高哌阱-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R) -1-羥乙基〕-1-甲基-1-碩配-2-念-3-羧酸 U V ( Η 2 0 ) λ max η in : 3 0 0 . 例 87 (lR，5S,6S)-2-〔（2S，4S)-1-乙醛亞胺醛基- 2-(4- 乙醯亞胺醯胺基派啶-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基]j_6 -〔（1R) - 1-羥乙基]-1 -甲基-1 -碩配-2 -夸-3—-羧酸 U V( Η 2 〇)又 max η® : 3 0 0 . 例 88 (lR，5S,6S)-2-〔（2S,4S)-1-甲基- 2- (4 -甲醯亞胺 醯基高哌阱-卜基羰基〕吼咯啶-4-基硫基〕-6-〔（1R) -1-羥乙基〕-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸 U V( Η 2 〇)又 max ηra : 3 0 0 . 製備例1 ( 2 S,4S)-4-氫硫基-2-〔 4-(N-4-硝苄氣羰基乙 醯亞胺醯基）呢阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶三氟甲磺酸鹽 l(i) (2S,4S)-4-(4-甲氧苄硫基）-2-(4-第三丁氧羰基 哌阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1.78克羰基二眯唑投入4·46克（2旦，4且）-4-(4-甲氧苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯聢羧酸與45nl 乾乙腈之溶液，在室溫攪拌1小時後，用冰冷卻而加2.05 -1 9 4 - (請先間讀背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《國家樣毕(CNS)T4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部屮央櫺準局貝工消"合作社印製 五、發明説明CL9i 克1-第三丁氣羰基哌阱與45ml乾乙腈之溶液《在室溫放 置過夜後，減壓濃縮而以乙酸乙酯稀釋，以水及食馥水 洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層 析（乙酸乙酯：環己烷= 3:2 v/v),得5. 4克目的物， 粉末。 I R ( K B r ) , v max cm·1 1 6 9 9 , 16 58 ,1 6 0 9 , 1585,1 5 1 2，1 4 5 6， 13 7 7,1366, 1 3 4 4 , 1286 ,1 2 3 7, 1 2 0 5 . MR (CDC 1 3 ,2 7 0 Μ Ηζ), δ p P IB : 1 • 47 (9H , tsor 単 線）； 1 • 73 - 1 . 87 (1Η ，多線） 9 2 • 40 - 2 . 5 2 (1 Η ，多線） 3 .03 - 3 . 17 (1 Η ，多線）； 3 .2 5 - 4 . 0 9 (10 Η，多線 )； 3 .73 (2H , αα 単 線）； 3 • 79 & 3 . 80 (共 3Η，二 0X3 卑 線） j 4 .57 & 4 . 6 1 (共 t 1 Η，三 線 ,J = 8 . 3 0 Hz )； 5 .01- 5 · ,32 (2 Η ,多 線）； 6 • 85 (2H , 雙 線，J = 8.79 Hz )； 7 .23 (2H , 雙 線，J = 8.79 Hz )； 7 .41 & 7 . 4 7 (共 2 Η，二 雙 線， J = 8 . 7 9 Hz); 8.18 & 8_22 (共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz). l(ii) (2S,4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-2-(1-呢阱羰基）-1- -1 9 5 - 本紙Λ尺度逍用中《國家榫毕(CNS)T4規格(210X297公釐） 81. 4. 10,000張（11) (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 經濟部屮央標準/¾员工消#合作社印製 五、發明説明（19i (4-硝苄氣羰基）吡咯啶鹽酸鹽 將2 7 si 1 Ο H C 1 /乙酸乙酯注入5 . 2克上逑1 ( i )之産物 與27ml乙酸乙酯之溶液中，而加熱回流2小時後，減壓 濃縮，以乙醚碾製。浦集粉末而乾燥，得4.2克目的物。 I R ( K B r ) , v max era*1 1708,1662,1609,1585,1512,1434,1404,1346, 1319,1301,1246,1209. N M R ( D M S Ο - d 6 + D 2 0,2 7 0 MHz ) , δ p p ai : 1.5 3 - 1.6 8 (1H,多線）； 2.58-2.75 (1H,多線）； 2.90-3.94 (11H,多線）； 3 _ 7 1 & 3 · 74 (共 3H，二單線）； 3.78 (2H,單線）； 4.70 & 4_80(共 1H,二三線，J = 8.06 Hz); 5_03 - 5·23 (2H,多線）； 6.89 (2Η,雙線，J = 8.30 Hz); 7.27 (2H,雙線，J = 8.30 Hz); 7.51 & 7.60 (共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz); 8.23 & 8.25 (共 2H,二雙線，J=8.79 Hz). l(iii) (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-〔 4-(N-4-硝苄 氧羰基乙醯亞胺醯基）哌畊-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣 羰基）吡咯啶 將1.1克上述l(ii)之産物溶在22ml甲醇，而加熱回流 -1 9 6 - A (i Π 6 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度遏用中B Η家樣毕(CHS) T 4規格(210><297公龙） 81. 4. 10,000¾ (II) 經濟部屮央標準局貝工消"合作杜印製 五、發明説明（19$ 下先後加llmi二氯甲烷及452mg N-(4 -硝苄氣羰基）乙脒 ,再加熱回流4小時後，減壓蒸除溶劑，而在矽膠柱層 析（乙酸乙酯：甲醇= 20:1 v/v),得466mg目的物， 粉末。 IR(KBr), v max cm1 1709,1662,1608,1570,1520,1430,1405,1346, 1 2 9 1 , 1 2 5 4 . N M R ( C D C SL 3 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1 · 7 3 - 1 . 9 4 ( 1 H ,多線）； 2 · 3 0 & 2 . 4 0 (共 3 H，二單線）； 2.38-2.52(111，多線）； 3.03-3.18UH，多線）； 3.11-4.05U0H,多線）； 3.73 (2H,單線）； 3 . 7 9 & 3 · 8 0 (共 3 Η ,二單線）； 4.52-4.63 (1Η,多線）； 4.98-5.35 (4Η,多線）； 6.85 (2Η,雙線，J = 8.30 Hz); 7.23 (2H,雙線，J = 8. 30 Hz); 7 . 4G-7 . 63 (4H ,多線）； 8.16-8.25(4{}，多線）· l(iv) (2S，4S)-4 -氫硫基-2-〔4-(N-4-硝苄氣羰基乙醯 亞胺醯基}呢阱-1-基羰基）-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶 -1 9 7 - Λ 6 Β 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)T4規格（210X297公*) 81· 4. 10,000張（II) 經濟部中央標準局A工消费合作社印iii Λ () Π β_ 五、發明説明Ο·9參 三氟甲磺酸鹽 將3.2β1三氟乙酸及103// 1三氟甲磺酸注人430mg上述 l(iii)之産物與636// 1甲氧苯之溶液中。在冰冷下擞拌 1小時後，減壓蒸除溶劑，反複以乙醚傾析洗濯，得4 5 0 mg目的物，粉末。 1 R ( K B r ) , v max cm'1 1782,1705,1634,1610,1522,1441,1406,1348, 1277,1249,1224. NMR (DMSO-d e + D 2 0,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.5 2 - 1.7 8 (1H,多線）； 2.5 7 - 4.0 8 (15H,多線）； 4.65-4.84 (1H,多線）； 5.04-5.28 (4H,多線）； 7.49-7.69 (4H,多線）； 8.20-8.28 (4H,多線）. 製備例 2 (2S，4S)-4 -氫硫基- 2-〔4-(N-4 -硝苄氣羰基 乙醯亞胺醯基）高哌阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基） 吡咯啶三氟甲磺酸鹽 2 ( i ) (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-(1-高哌阱羰基） -l-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶鹽酸鹽 將1 . 9 5克H -羰基二眯唑投入4 · 5克 （2主，4玉）-4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氧羰基）-2 -吡咯啶羧酸與45ml 乾乙腈之溶液，在室溫攪拌1小時後，加2.0克高哌阱與 -1 98- (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中《國家樣準(CNS) <P4規格（210X297公址) 81. 4· 10,000張（H) <50·^·^ Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局员工消伢合作社印製 五、發明説明（197 16ml乾乙腈之溶液。在室溫攬拌2小時，在35 °C攪拌30 分後，減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以水及食鹽水洗濯 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，溶在44ml乙酸乙酯， 與2.5ml 4N HC1乙酸乙酯混合，減壓濃縮，以乙醚碾製 ，濾集粉末而乾燥，得4.6克目的物。 1 R ( K B r ) , v max cm'1 1706,1656,1609,1585,1512,1431,1405,1346, 1320,1301,1246,1210. NHR(DMS0-d 6 + D 2 0,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.54-1.72 (1Η,多線）； 1.86-2.14 (2H，多線）； 2.60-2.72 (lH,多線）； 2.94-3.96 (11H，多線）； 3.72&3.74(共311，二單線）； 3.79 (2H,單線）； 4 . 6 2 - 4 . 8 2 ( 1 H ,多線）； 5.05-5.26 (2H,多線）； 6.87 (2H,雙線，J = 8.30 Hz); 7.27 (2H,雙線，J = 8.30 Hz); 7.52&7.60(共211,二雙線，<1 = 8.79 1^); 8·22 & 8·25(共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz). 2 ( i i) (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-〔 4- (N-4-硝苄 氣羰基乙醯亞胺醯基）高哌畊-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄 -1 9 9 - (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 本紙ί艮尺度逍用中β國家樣準（CNS)T4規格（210X297公》) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部中央標準局A工消伢合作社印奴 五、發明説明（1对 氣羰基）吡咯啶 將2.5克上述2(1)之産物溶在251111甲醇而加熱回流， 加25ml二氱甲烷，加904mg 1-(4 -硝苄氧羰基）乙脒。再 加熱回流5小時後，仿上（iii)收拾及精製，得415mg目 的物，粉末。 1 R ( K B r ) , v max cm'1 : 1753,1708,1657,1608,1564,1520,1429,1404, 1346,1319,1301,1274,1250,1229. N M R ( C D C Jl a ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.70-2.60 (7H,多線）； 3.02-3.17 (1H,多線）； 3.22-4.60 (11H,多線）； 3.716 & 3. 723(共 2H,二單線）； 3.781 & 3.786(共 3H,二單線）； 4. 93-5.44 (4H ,多線）； 6.83 & 6.85(共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz); 7·22(2Η,雙線，J = 8.79 Hz); 7 · 4 1-7 . 58(4H ,多線）； 8.16-8.26(4H,多線）. 2(iii) (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔 4-(N-4 -硝苄氣羰基乙 醯亞胺醯基）高呢阱-1-基羰基〕-1- (4-破苄氣羧基） 吡咯啶三氟甲磺酸鹽 將2 · 1 in 1三氟乙酸及6 71三氟甲磺酸注入2 8 5 m g ( 2生, -2 0 0 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS)T4規格(210X297公發) 81. 4. 10,000張（Π) NX b 3 ο 66 ΛIt 五、發明説明（19) 4旦）-4-(4-甲氣苄硫基）-2- [ 4 -(上-4-硝苄氣羰基乙醯亞 胺醯基）高哌畊-卜基羰基〕-1-(4-硝，氣羰基）吡咯啶 (如2(ii)製造）與414# 1甲氣苯之溶液。在冰冷下攪拌 1小時後，仿l(iv)收抬及精製，得296ng目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1781,1701,1632,1609,1523,1495,1437,1406, 1348,1279,1258,1225,1213. NMR(DMSO-d 6 + D 2 0 , 2 7 0 MHz), δ ppm: 1 55-4 . 12 ( 18Η ,多線）； 4.56-4.83 (1Η,多線）； 5 . 0 3 - 5 . 3 1 ( 4 Η ,多線）； 7 · 4 8 - 7 . 6 8 ( 4 H ,多線）； 8.17-8.27 (4H,多線）· 製備例 3 (2S,4S)-4 -氫硫基- 2-〔（3S)4-(N-4 -硝苄氣 羧基乙醯亞胺醯基）-3 -甲基哌哄-1-基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽 3(i) (2S,4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-2-〔（3S)-3-甲基哌 (請先W讀背而之注意事項#填寫本頁) 基 玻 基 I 1- - 阱 鹽 酸 鹽 啶 咯 litt \—/ 基 羰 氣 苄 硝 克 經濟部屮央標準局员工消汾合作杜印製 酸阱 } 羧派 基 啶基 硫 咯甲 苄 吡2-氣 • I i 4 2 ), 甲 I - S _ 用丨 2 4 惟基丨 ( ，羰 i)氧1 . 2(ί卞及 例硝唑 備4-眯 。 製-(二末 仿-1基粉 克 得 基 硫 t卞 N 氣 N 甲克 羰物 」的 N j -目 Ίν ~ 克 本紙張尺度边用中HH家«毕(CNS)T4規格(210X297公 81. 4. 10,000張（11) 五、發明説明（?-〇() 基0 胺 亞0 乙 基 玻 氣 ί卞 硝 啶 咯 Mtt P 基0 氣 苄 硝 述 上 克 合 混 物 産 之 及 脒 乙 \ur 基 Λ 6 IJ6 基 玻 基_ I 1 - 阱 基 甲 1 克 流 回 熱 加 而 腈 乙 後 時 小 羰例 氣備 苄製 硝仿 末- 4 粉- t s I 3 物{ 的 c 目 2 8 1 2m基 92硫 得氫 I , 4 製)-精4S 及S, 2 拾{ 收 } 羰 氣 苄 硝 基0 胺 亞 醯 乙 基 基 羰 基 i 1A 一 胼 哌 基 甲 硝 鹽 酸 磺 甲 氟 三 啶 咯 tt P %1/ 基 羰 氣 苄 例 備 製 仿 用 惟 述 上 得 物 産 之 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 末 粉 物 的 巨 X a m 經濟部屮央橾準局β工消t\··合作杜印製 22M932703269 85D052696041 7— 0/u /κ ····· 11R112234578 線線線 多多多 線 多 線線線線線 多多多多多 本紙張尺度逍用中明國家標毕(CNS)T4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部+央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明¢0]) 製備例 4 (2S,4S)-4 -氫硫基- 2-[4-(Ν-4 -硝苄氧羰基 甲醯亞胺醯基）哌阱-1-基羧基〕-1-(4 -硝苄氧羰基） 批咯啶 4 ( i ) ( 2 S，4 S ) - 4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-2 -〔 4 - ( N - 4 --硝苄氣 羰基甲醯亞胺醯基）呢阱-1-基羰基〕-卜（4 -硝苄氧羰 基）吡咯啶 將5·δ1克U么，4!)-4-(4-甲氣苄硫基）-2-U-派畊羰基） -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯聢鹽酸鹽（如製備例l(ii)製造） 及2.45克N-(4 -硝苄氣羰基）甲脒懸浮於ΙΟιπΙ乾乙腈， 在水浴雒持50°C而攪拌2小時後，濾除不純物，將濾液 減壓濃縮而在矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙腈= 6:4 v/v) ，得5 . 4 8克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1716,1652,1598,1516,1346,1162,1007. NMR(CDCJl a ,270 MHz), ί ppm: 1 · 7 5 - 1 . 9 5 ( 1 Η,多線）； 2.35-2.53 (1H,多線）； 3.05-3.19 (1H,多線）； 3. 73 (2H，單線）； 3.79 (3H,單線）； 3.30-4· 13 (9H ,多線）； 4.53-4.66 (1H,多線）； 5.15 & 5·18(2Η,ΑΒ-四線，J=13.7 Hz); -2 0 3 - Λ 6η 6 (請先閱讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度边用中《國家楳毕(CNS) T4規格（210X297公;it) 81. 4.丨0,000張（II) 五、發明説明（2〇只 5.29 (2 Η ; αα ，単 線 )； 6.85 (2 Η， ，雙 線 ， =8 3 Hz ); 7.23 (2 Η : ，雙 線 ，J: =8 . 3 Hz ); 7.46 (2 Η : ，雙 線 ，J: =8 · ,3 Hz ); 7.58 (2 Η ，雙 線 , =8 , _ 3 Hz ); 8.21 (2 Η ; ，雙 線 ，J: =8 , ‘3 Hz); 8.23 (2 Η ，雙 線 , =8 , .3 Hz); 8.52 (1 Η : 0119 ，単 線 )- Λ 6 η 6 (請先間讀背而之注意事項再堝¾本頁) 經濟部中央#準局β工消#合作杜印5i 4 ( i i ) ( 2 S , 4S ) -4-氫硫基-2-〔 4-(Ν-4 -硝苄氣羰基甲醯 亞胺醯基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 將15b1三氟乙酸及460# 1三氟甲磺酸注人2.50克上逑 4 ( i )之産物與3 οι 1甲氣苯之溶液，而在冰冷下攪拌1小 時後，減壓蒸除溶劑，而以乙醚洗濯，得2.5 5克（2i,4S) -4-氫硫基-2-〔 4-(4-硝苄氣羰基甲醯亞胺醯基）哌阱 -卜基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基）毗咯啶三氟甲磺酸鹽之 粉末。將此全部溶在乙酸乙酯與水之混液，而以重碩酸 鈉水鹼化。分取乙酸乙酯層而依序以水及食鹽水洗濯後 ，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2.0克目的物 ，粉末。 I R ( K B r ) , v raax cm"1 : 1709,1660,1603,1521,1440,1346. N MR ( C D C jl a ,2 7 0 MHz), δ ppm : ].89 (1H,雙線，.1 = 8.8 Hz); - 2 0 4 - 裝- 訂· 本紙張尺度边用中明國家標準(CNS)T4規格（210X297公*) 81. 4.】0,000張（H) Λ ί),〇3όΛ- ^___L11 五、發明説明feoi 1 . 8 5 -2.02(1 Η ,多線 )； 1 · 63- -2.8： Ml Η ,多線 )； 3 . 22· -4.17(1 1 Η ,多線） 4 . 7 1 (1 Η ,. 三線，.1 = 8 . 3 Hz ); 5 . 19 & 5 2 2 (共 2Η ，A B-四 線，J = 1 3 · 7 B z ); 5 . 2 7 (2Η αα ，早 線）； 7 . 50 (2Η 雙 線，《1 = 8 .8 Hz ) 7 . 5 7 (2Η 雙 線，J = 8 .8 Hz) 8 . 2 0 (2Η 雙 線，J = 8 .8 Hz ) 8 . 2 2 (2 Η 雙 線，J = 8 • 8 Hz) 8 . 54 (1 Η 単 線）. 製備 例 5 ( 2 S , 4 S ) - 4 ~ 氣 硫基 -2-〔 4-(N-4-硝苄氣羰基 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 甲醯亞胺醯基）高哌阱-1-基羰基〕-卜（4-硝苄氣羰基 )批咯啶 經濟部屮央標準局A工消费合作杜印製 仿製備例4，惟用2.10克（2旦，4互）-4-(4-甲氣苄硫基） -2-(1-高哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶鹽酸鹽（ 製備例2(i)製造）及G.93克i-(4 -硝芣氣羰基）甲脒，得 2.38克目的物之三氟甲磺酸鹽。將此鹽仿製備例4(ii) 處理，得1.90克目的物。 I R ( K B r ) , v max cm"1 : 1709,1679,1653,1600,1519,1345,1159. NMR (CDC JI a ,2 7 0 MHz ) , δ ppm : 1.80-1.92(2H,多線）； -2 0 5 - 本紙Λ尺度边用中a國家標準(CNS)甲4規格（210X297公：«：) 81. 4.】0,000張（H) 經濟部中央櫺準而貝工消费合作杜印製 五、發明説明（20¾ 2·00-2·15(1Η,多線）； 2.63-2.80(111,多線）； 3 . 1 8 - 4 . 3 5 ( 1 1 Η，多線）； 4.55-4.67(111，多線）； 5.10- 5.30(411，多線）； 7.40-7·60(4Η,多線）； 8.15-8.26(4Η,多線）； 8.42-8.56(1Η,多線）. 製備例 6 (2S , 4S)-4-氫硫基-2-〔（3S)-4-(Ν-4-硝苄氣 羰基甲醯亞胺醯基）-3 -甲基毈畊-1-基親基〕-1 - ( 4-硝苄氧羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽 仿製備例 4 ,惟用1 · 1 3克 （2!，4 S ) - 4 - ( 4 -甲氣苄硫基） -2-〔（3幻-3-甲基哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基） 毗咯啶鹽酸鹽及491mg N-(4 -硝苄氣羰基）甲脒，得1.0 克目的物。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1785, 1688, 1608, 1523, 1444, 1408, 1349, 1248, 1223· NMR(DMSO-d 6 +D 2 〇 , 2 7 0 ΜΗζ) , δ ppm : 1.10- 1. 28(3H,多線）； 1.60-1.78UH,多線）； 2.65- 3. 45(8H,多線）； 3.88-4·30(3Η，多線）； 3.65- 3.89(111，多線）； 一 2 0 6 ~ (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國Η家標毕（CHS)甲4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張⑻ 經濟部中央標準局只工消t合作社印製 L〇3〇l^___π|_ 五、發明説明（2〇i 5.02-5.27(211,多線）； 5 . 3 6 ( 2 Η，單線）； 7 . 4 7 · 7 0 ( 4 Η，多線）； 8.20-8·28(4Η,多線）； 8.89 UH,多線）. 製備例 7 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔2-甲基-4-(4-硝节 氧羰基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝节氣羧基）吡咯啶 7(1)(23,45)-4-(4-甲氣苄硫基)-2-(4馮三丁氣羰基-2-甲基昵阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將3.41ml之乙胺及3. 03ml待戊醯氛在冰冷下滴至9.99 克（2互，4 - 4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-1 - ( 4 -硝苄氣羰基）-2 -吡 咯啶羧酸與lOOffll乾乙腈之溶液，在同溫攪拌20後，滴 加5.38克1-第三丁氣羰基-3-甲基哌阱與5 1) ml乾四氫呋 喃之溶液。在同溫攪拌30分後，在室溫攪拌2小時。然 後減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，輪流以1N草酸，水及食 鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（乙酸乙醋：環己院=1:1-+3:2 v/v),得8. 56 克目的物，非晶質固體。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1701,1655,1609,1523,1513,1426,1405,1345, 1251,1168. N M R ( C D C SL 3 , 2 7 0 MHz), δ ppm: 0.97-1·43(3Η,多線）； -2 0 7 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 本紙張尺度遑用中B®家標準(CHS)T4規格（210X297公就） 81. 4. 10,000張⑻ ^0361^_ Λ 6 η 6 經濟部+央標準局β工消费合作杜印製 五、發明説明（2〇麥 1.47 (9Η,單線）； 1.46- 1.89(3Η,多線）； 2.47- 2.50(18，多線）； 2 . 71-3 . 67 (4Η ,多線）； 3.73 (2Η，單線）； 3.79 & 3.80(共 3Η，二單線）； 3 . 76-4 . 82 (5H ,多線）； 5.02-5. 29(2H,多線）； 6.85(2H,雙線，J=8.79 Hz); 7.23(2H，雙線，J=8.79 Hz); 7.41 & 7.46(共 2H,二雙線，J = 8. 79 Hz); 8.17&8.23(共211,二雙線，]=8.79{^). 7(ii) (2S，4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-(2 -甲基哌阱-1 - 基羰基）-2-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將31·6π1 4N HC1/乙酸乙酯滴至9.55克上述7(1)之 産物與31.6ml乙酸乙酯之溶液，在同溫攪拌90分後，以 乙酸乙酯稀釋，而以重碩酸納水中和。分取乙酸乙酯層 而以食鹽水洗濯後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑 ,在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 4:147:3 v/v), 得7 . 0克目的物，非晶質固體。 IR(KBr)· ^max : 1709, 1648, 1513, 1432, 1404, 1345, 1249. NMR(CDCJl a , 2 7 0 MHz), δ ppm : -2 0 8 - (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本页) 裝· 訂_ 本紙ft尺度逍用中國國家楳毕(CNS)<P4規格（2丨0X297公¢) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部中央#準局A工消t合作杜印製 五、發明説明（20)7 1.10-1.46(3Η,多線）； 1·70-1·87(1Η,多線）； 2.18-3. 15(8Η,多線）； 3.30 - 3.58(211，多線）； 3 . 73 (2Η,單線）； 3.79 & 3.80(共 3H,二單線）； 3. 67-4 · 64 (3H ,多線）； 4.97-5.34(28,多線）； 6.85(2H,雙線，J=8.30 Hz); 7.23(2H,雙線，J=8.30 Hz); 7.42 & 7.47(共 2H，二雙線，J = 8.3() Hz); 8.18&8.23(共211，二雙線，>1 = 8.3 0 1^). 7(iii) (2S，4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-〔 2-甲基-4-(4-硝苄氧羰基）哌阱-1-基羰基]-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶 將0.51克4-二甲胺基吡啶在室溫滴至1.83克（2^,4达）-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-(2 -甲基哌阱-1-基羰基〕-2-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶（上述7(ii)之産物）與25# 1乾乙腈 Λ (ί 1\6 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 乾乙 nl酸 15乙 與以 酯而 苄縮 硝濃 4-壓 酸減 甲 ， 氣後 克分 ο ο 9 3 ο 伴 加攪 滴溫 下同 冷在 冰 〇 在液 ,溶 液之 溶腈 之乙 濯 洗析 水層 鹽柱 食膠 及矽 水在 以， 序劑 依溶 ， 除 釋蒸 稀壓 酯減 燥 乾 酸 硫 水 無 以 得 物 的 百 克 烷 己 環 酯。 乙體 酸固 乙質 (晶 非 本紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS>甲4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（II) 〇3ul^-五、發明説明（20¾ Π 6 IR(KBr) , v max c ffl 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 1708,1656,1608,1521,1433,1346,1252 NMR (CDC J). 3 ,270 MHz ) , δ ppm: 1.02-1.36(3H，多線） 1.59-1.80(3H，多線） 2.30-2.58(lH，多線） 2·61-3·59(5Η，多線） 3 . 73 (2Η,單線）； 3.78 & 3·79 (共 3H，二單線）； 3. 6 2 - 4 . 9 2 ( 4 Η,多線）； 4.97-5.30(411，多線）； 6.85 (2Η,雙線，J=8.79 Hz); 7.23 (2H,雙線，<1 = 8.79 Hz); 7·41-7·52(4Η,多線）； 8,17 & 8.23 (共 4Η,二雙線，J = 8.79 Hz). 7(iv) (2S,4S)-4-氫硫基-2- [ 2-甲基- 4-(4-硝苄氣羰 基）哌阱-卜基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將2.26克上述7(iii)之産物溶在3.48ml甲氣苯，而先 後滴加23ml三氟乙酸及0.57ml三氟甲磺酸後，仿製備例 4(ii)收拾及精製，得1.88克目的物，非晶質固體。 IR(KBr) , 1/ cm -1 :1707,1654,1607,1521,1433,1346. NMR (CDC Jl a , 2 7 0 MHz ) , c? ppm : 2 1 0 - 本紙ft尺度逍用中B國家榣準(CNS)<P 4規格（210X297公;》) 81. 4.】0,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（21)) 線 多 線 單 線線線線線線 多多多多多多 例 備 製 基 硫 氫 Λ β Π 6 基 甲 氣 ί卞 硝 (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁) 經濟部中央櫺準扃员工消费合作杜印製 羰基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 7(i) (2S，4S)-4-(4-甲氣节 _)- 2 - _〔 3- 甲基-4 -（4_ 硝 苄氧羰基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯淀 仿製備例l(i),惟用3.06克（2 4 §_)- 4- (4 -甲氣苄硫 基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，1.34克羰 基二眯唑及2·30克2 -甲基-1-(4 -硝苄氣羰基）哌阱，得 4 . 07克目的物。 8(ii) (2S，4S)-4 -氣硫基-2-〔 3 -甲基- 4- (4-硝亨氣幾 基）呢阱-卜基羰基〕-1-(4 -硝芣氣羰基）吡咯啶 將2.0克上述8(i)之産物溶在3.08ml甲氣苯，而在冰 冷下先後滴加20ml三氟乙酸及0.50ml三氟甲磺酸。在同 溫攪拌50分後，仿製備例4(ii)收拾而得1.56克目的物 ,非晶質固體。 IR(KBr), vmax cm'1 : -2 1 1 - 本紙張尺度遑用中《國家楳準(CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 4. 10,000張（11) Λ 6 Π 6 五、發明説明（2lX 17 0 5 ,1 6 57 , 16 0 7,1 521,1429, 1405,1 3 4 6. R ( CD c_a 彐 ） 2 7 0 ΜΗ ζ), δ ppm • 1 . 16 -1 . 3 6 (3 Η ，多 線）； 1 . 6 3 -2 . 4 0 (3 Η ，多 線）； 2 . 66 -3 . 6 6 (6 Η ，多 線）； 3 . 7 1 -4 . 78 (5 Η ，多 線）； 5 . 0 6 -5 . 3 0 (4 Η ，多 線）； 7 . 3 9 -7 . 5 3 (4 Η ，多 線）； 8 . 17 -8 . 2 5 (4 Η ，多 線）. 備 例 9 (2 S ,4 S )-4 -氫硫基- 2 -〔（2S )-2 -甲基- 4-(4- 硝 苄 氣羰基 )哌 阱- 1 -基羰基〕 -1-(4 -硝节氣羰 基）吡 (誚先閲讀背而之注意事項再塡寫木頁) 經濟部中央很準局KX工消"合作社印製 咯啶 仿製備例7 ,惟用1 3 . 2克（2立，4立）-4 - ( 4 -甲氣苄硫基） -1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，4. Oml待戊醯氣， 4.5ml三乙胺及6.5克（3U-1-第三丁氣羰基-3-甲基呃哄 ，得1 . 9克目的物，非晶質固體。 I R ( K B r )，v max cm"1 : 1 7 0 6 , 1653 , 1 6 0 7 , 1 5 2 1 , 1 4 3 4 , 1 4 0 6 , 1 3 4 6 . NMR ( CDC Jl 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1 · 1 9- 1 · 30 ( 3Η ,多線）； 1.62 (1Η,單線）； 1·85-2·04(2Η,多線）； 2 · 6 8 - 3. 5 9 ( 6 Η，多線）； -2 1 2 - 本紙张尺度遑用中國國家標準(CHS)甲4規格（210X297公龙） 81. 4.丨0,000張（11) 五、發明説明（21)· 線 多 線 多 線線 多多 例 備 製 基 硫 氫 基 羰 基 I 阱 哌 \/» 基 羰 氣 苄 硝 啶 咯 製 Λ9- 克 硝 乙 三 得 體 固 -1質 1)晶 3 tr ( 47 克 ， 5 I 6 物 ο 的 涝例U及目 備胺克 Λ 6 1\6 基 甲 % 基 羰 氧 苄 硝 阱 苄醯 甲 氧成 i -¥特-3 4 S 基 /—, ο -4 羰 -4ο 氣 SJ ， 一~! 4,酸三 羧第 啶1-咯)- 1.€31 Ϊ I ( 用 2 ί 一三 一 \17 ，基 氣 苄 m (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 例 備 H S3 基 硫 氫 基 甲 基 羰 基-•—χ I 阱 呢 基 羰 氣 苄 硝 批 λ/ 基 羰 氣 苄 硝 啶 咯 例 備 製 用基 惟羰 ，氣 苄 硝
- 酸 s)l _ 4 ，啶 5 | r 2-咯 /V ft 克 T - 基 S)-M 硫N ί卞 Ν 氣克 } 5 甲 9 經濟部屮央櫺準局ΚΧ工消费合作杜印製 瞪 0 ^ 固 甲 _ 質 2 J 1 晶 ) β. s την 2 /V ， 克物 4 J 3 的 3 目 及克 2 ^3 眯4 二得 阱 哌 基 羰 氧 ί卞 硝
X am V β
XU 本紙張尺度边用中Β國家榫準(CHS) Τ4規格(2丨0x297公；《：) 81. 4. 10,000¾ (II) 經濟部屮央標準局貝工消赀合作社印^ .,Λ 6 ^.ύόΌΧ^_ Π 6_ 五、發明説明（21友 1.16- 1.36(3Η，多線）； 1 · 6 2 ( 1 Η ,單線）； 1.70-2. 04(2Η，多線）； 2·69-2·86(2Η，多線）； 2.98-4.18(6?1,多線）； 4.23-4·74(3Η,多線）； 5.02-5.33(4{{，多線）； 7.40-7. 53(4Η,多線）； 8.17- 8·26(4Η,多線）. 製備例 12 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔（3R)-3-甲基-4-(4- 硝苄氣羰基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝y氣羰基）吡 咯啶 仿製備例8 ,惟用0 · 2 3克（2殳，41) - 4 --( 4 -甲氣苄硫基） -1-U -硝苄氧羰基）-2 -吡咯啶羧酸，0.1G克！，』’ -羰基 二眯唑及0.17克（2R)-2-甲基-卜（4-硝苄氣羰基）眯阱， 得〇 . 2 1克目的物，非晶質固體。 I R ( K B r )， v max cm"1 : 1708,1652,1607,1523,1427,1346. 製備例13(23,43)-2-〔反-2,5-二甲基-4-(4-硝苄氧羰 基）呢阱-1-基羰基〕-4 -氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶 仿製備例8，惟用1.79克（2卫，4旦）-4-(4-甲氧苄硫基） -卜（4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，0.54ml持戊醯氣， -214- (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙ft尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規怙（210x297公;it) 81. 4. Η),000張（II) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（2lfe 0.61ml三乙胺及1.2 9克反-2, 5-二甲基-1-(4 -硝苄氣羰 基）哌畊，得577mg目的物，非晶質固體。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1707,1653,1608,1522,1425,1347. N M R ( C D C Si 3 , 2 7 0 MHz), δ ppm: 0.8 7 - 1.3 9 ( 6 H ,多線）； 1 · 6 1 ( 1 Η，單線）； 1 . 6 8 - 2 . 0 4 ( 1 Η ,多線）； 2.60-2.88(111，多線）； 2·95-3·59(5Η，多線）； 4.07-4.95(511,多線）； 4.97-5· 36 (4Η，多線）； 7·40-7·53(4Η,多線）； 8.16-8.25UH,多線）. 製備例14 (2S,4S)-2-〔順- 3,5 -二甲基哌阱-1-基羰基）-4 - 氫硫基-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 仿製備例‘8 ,惟用3 . 3克（2互，) - 4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-1 -(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，1.4克羰基二眯 唑及1 · 〇克順-2，6 -二甲基哌阱，得1 . 5 6克目的物，非晶 質固體。 I R ( K B r ) , v raax cm'1 : 1709,1651,1608,1522,1439,1405,1346. N M R ( C D C Jl a , 2 7 0 MHz ) , δ ppm : -2 1 5 - Λ 6 l\6 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中困Η家樣準(CNS)T4規格（2丨0X297公¢) 81. 4. 10,000張（II) 五、發明説明（21姜 5 5 ο 8 線 多 線 多 Λ 6 Π 6 2 4 0 3 0 7 βίο 4 ο 4 1 2 4 4 5 7 8 製 線線線線線線 多多多多多多 基 硫： 氫： 羰 氣 苄 硝 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 基 乙 氣 、—/ 基 基 羰 阱 呢 高 哩 基 羰 氣 苄 硝
鹽 酸I 磺 甲 氟 三一 啶一 咯I 克 ο 5 用 惟 8 例 備 製 仿 基 羰 氣 苄 硝 克鹽 〇〇 酸 6 乙 及氟 唑三 得 Μ基 克乙 2 i . 氣 2 \1/ ，基 0 酸羰物 羧氣的 啶苄目 咯硝克 比 -ο ^45 }咪 基二 硫基 ί卞羰 氣' 甲Nj 雙 阱 哌 高 經濟部屮央榡準局CSC工消赀合作社印製 Μ0450298 D6960041 y/\··♦·_· R1123578 Η 8 Η Η Η 11 4 4 4 線線線 多多多 線. 多 線線線 多多多 本紙》尺度边用中國國家標毕（CNS)<F4規格（210x297公龙)
S 81. 4. 10,000¾ (II) 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 .'、 Λ 6fi λ ΰ 乂 3___[1®_ 五、發明説明（2辟 製備例16 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-(4 -胺甲_甲基-1-高哌 阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 仿製備例8,惟用5.69克（2卫，41)-4-(4_甲氣苄硫基）- 1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，2.48克羰基二 咪唑及5.89克N -胺甲醛甲基高眯阱雙（三氟乙酸鹽），得 4 . 88克目的物。 I R ( K B r ) , v max ci'1 : 1707,1680,1647,1520,1432,1404,1344. NMR(DMSO-d6 +D 2 0,270 MHz), δ ppm : 1·75-2·15(3Η,多線）； 2·55-2.92(4Η,多線）； 2.95-3.07(111,多線）； 3.20-3.60(611，多線）； 3.70-3·85(1Η，多線）； 3 · 93-4 . 18 (2Η ,多線）； 4.60-4.71(111，多線）； 5.03-5·42(2Η,多線）； 7·42-7·52(2Η,多線）； 8.18-8.25(2Η,多線）. 製備例17 (2S，4S)-4 -氫硫基-2-〔 4-U-4 -硝苄氧羰基 乙醯亞胺醯基）哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基） 吼咯啶 1 7 ( i ) (2S，4S)-4-(甲氣苄硫基）-2-(1-哌阱羰基）-1- -2 1 7 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線· 本紙5良尺度通用中國Η家樣毕(CHS)T4規格(210X297公龙） 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Β 6 五、發明説明（2ΐά (4 -硝苄氧羰基）吡咯啶鹽酸鹽 將3 . 5 7克H -羰基二眯唑投入8 . 93克（2及，4!) - 4- ( 4-甲苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸與89β1乾 乙腈之溶液，在室溫攪拌3 0分後，在冰冷下加5 . 1 7克乾哌 哄與178ml乾乙腈之溶液。在同條件下•播拌4小時後， 減壓濃縮，溶在500ml乙酸乙酯，而以水（300Β1Χ 4)及 食鹽水3Q0inl洗濯。分取乙酸乙酯層而以無水硫酸納乾 燥後，攪拌滴加6ral(4N HC1/乙酸乙酯，而加500b1乙 醚，濾集所得粉末而乾燥，得11.49克目的物，其譜值 與製備例l(ii)者一致。 7 ( i丄）(2S,4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-2-〔 4-(N-4-硝苄氣 羰基）吡咯啶 將5.0克上述17(i)之産物及2.35克上-(4 -硝苄氣羰基） 乙脒懸浮於73ml乾乙腈，而在維持48 °C之水浴攢拌3小 時後，濾除不純物，將濾液減壓濃縮而在矽膠柱層析（ 乙酸乙酯：乙腈= 6:4 v/v),得5. 41克目的物，粉末。 其譜值與製備例l(iii)者完全一致。 17(iii) (2S，4S)-4-氫硫基-2-〔 4-(N-4-硝苄氧羰基乙 醯亞胺醯基哌阱-1-基羰基〕-1— (4 -硝苄氧羰基） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 裝. 訂_ 線- 經濟部中央櫺準局貝工消t合作杜印製 啶 咯 m 將 及 酸 乙 氟三 至 D S 酸 磺 甲 氟三 ΊΧ Μ 上 克 與劑 物溶 産除 之蒸 i)壓 i 丨減 7 IX , 述後 時 小 1Α 拌 權 下 冷 冰 在 苯 氣 甲 酸 乙 在 溶 末 粉 得 所 將 Ο 濯 洗 醚 乙 以 本紙張尺度遑用中B國家樣毕(CNS) 4規格（210X297公*) 81. 4.】0,000張（H) 五、發明説明（21) 乙酯與水之混液，而以重碩酸銷水驗化。分取乙酸乙醋 層而依序以水及食鹽水洗濯後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓蒸除溶劑，得4.0克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v niax cm·1 : 1709, 1660,1607,1570,1520,1431,1346,1210, 1 1 9 8 , 1 1 6 2 . N M R ( C D C Jl 3 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1.90 (1H,雙線，J = 8.8 Hz ); 1·85-2·01(1Η,多線）； 2.25 & 2. 30(共 3H,二單線）； 2.65-2.81(1[1，多線）； 3.21-3.38(111,多線）； 3.40- 4.00(811,多線）； 4·03-4·19(2Η,多線）； 4.65 & 4.70(共 1Η,二條三線，J = 7.8 Hz); 5.02-5. 35(4H,多線）； 7.41- 7.60(411,多線）； 8.16-8.26(4H，多線）· 製備例18 (2S , 4S) -4-氫硫基-2-〔（3S)-3-(4 -硝苄氧羰 (請先閲讀背而之注意事項#塡裒本頁) 經濟部屮央標準局Μ工消赀合作杜印？表 啶 咯 m 基 胺 \/ 基 基 羰 基 咯 tt 0 \fy 基 羰 氣 苄 硝 啶 基 硫 苄 氣 甲 氧 苄 硝 啶一 咯 咄 基 胺i λ/ 基j 羰一 基 羰 基 啶 咯 吡一 \1/基一 羰 氣I 苄 硝 本紙張尺度逍用中Β Β家«毕(CNS) <f 4規格（210X297公Λ) 81. 4. 10,000張（I!) 經濟部中央櫺準局β工消费合作杜印製 J -；« /V _ It 6_ 五、發明説明（21众 將1.43克 （21，4旦卜4-(4-甲氣苄硫基）-1-(4-硝苄氣 羰基）-2 -吡咯啶羧酸溶在10ml乾四氫呋喃而冷卻至〇°C， 先後加356. mg三乙胺及4Q5mg特戊醛氣。在同溫攢拌30分 後，加1.5克（3五）-3-(4 -硝苄氣羰基）胺基吡啶三氟乙酸 鹽，83〇Bg二異丙基乙胺及7ml乾乙腈之混合物。俟昇溫 而在室溫攪拌2.5小時後，過濾而減壓蒸除溶劑。殘渣 以乙酸乙酯稀釋，而依序以重碩酸納水及飽和食鹽水洗 濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯：二氯甲烷：乙腈= 4:1:1容量比混液），得 1 . 47克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1716,1625,1609,1519,1346,737. N M R ( D M S 0 - d 6 ,2 7 0 MHz ) , δ ppn: 1 . 5 4 - 1 . 6 5 ( 1 H ,多線）； 1 . 7 2 - 1 . 8 6 ( 1 H，多線）； 2.57-2.69 (1H，多線）； 2.99-3.13 (1H,多線）； 3 . 7 2 ( 3 H，雙線，J = 5 . 3 7 H z ); 3 · 15-4 15 (1 2H，多線）； 4 . 3 6 - 4 . 5 8 ( 1 H ,多線）； 5.00-5.23 (4H,多線）； 6·87(1Η,雙線，J=8.3 Hz); 7.26UH,雙線，J = 8.79 Hz); -2 2 0 - (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中《國家楳準(CNS) Τ4規格（210x297公;»:> 81. 4.】0,000張（Η) 經濟部+央梂準局β工消费合作杜印製 ^〇36i;4 五、發明説明C21^ 7 . 46-7 . 62 (4H，多線）； 7.70-7.80 ( 1H ,多線）； 8.15- 8.25 (4H,多線）. 18(ii) (2S,4S)-4-氫硫基-2-〔（3S)-3-(4-硝苄氣羰基) 胺基吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1.47克上述18(i)之産物懸浮在2.3b1甲氣苯，而加 12ail三氟乙酸及0.38D11三氟甲磺酸。在室溫攪拌2小時 後，減壓蒸除溶劑。殘渣以己烷洗除甲氣苯而加乙®後 ,冷卻至-78 °C。將固化産物破碎而傾析。如此反複數 次，得粉末及油狀物。將此溶在lOOmi乙酸乙酯，而以 重碩酸納水洗濯，水層以30ntl乙酸乙酯萃取。合併乙酸 乙酯層而以食鹽水洗濯後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，得1 . 2 6克目的物，粉末。 I R ( K B r )，v max cm"1 : 1 7 1 0 , 1 5 2 2 , 1 3 4 7 , 8 5 4 , 7 3 8 NMR(DMS0-d 6 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1 · 6 0 - 2 · 2 0 ( 2 Η，多線）； 2.62-2.75 (1Η,多線）； 3.08-4.13 (11H，多線）； 4.37-4.59 (1H,多線）； 5.02-5.26 (4H,多線）； 7 · 4 7 - 7 · 8 1 ( 4 H，多線）； 8.16- 8.26 (4H,多線）. -2 2 1 - Λ 6 Π 6 (請先閲誚背而之注意事項再填舄本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度遑用中Β Β家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 4. ]0,000張（II) A 6 Π 6 經濟部中央櫺準局β工消费合作杜印製 五、發明説明（22Ρ 製 備 1 9 ( 2 S，4 S ) - 4 -氫硫基- 2 - [ (3 S )_ 1 -（ 4 - 硝 苄氣羰基 吡 咯 啶 -3-基胺羰基〕 _ 1 - (4 -硝苄 氣羰基）吡 咯啶 1 9 ⑴ ( 2 S , 4 S ) - 4 -( 4- 甲 氧 苄 硫 基） -2 - 〔（3 S ) -卜第三 丁 氧 羰基 )批咯啶- 3 - 基 胺 羰 基〕 -1 -(4 - 硝 苄氣羰基 )吼咯啶 將 3 . 0 5 克！，. 卫’-羰基二眯唑投入7. 9 9克（2上 4 _S ) - 4 - ( 4 - 甲 氣 苄 硫 基）- 1 - ( 4 -硝苄氧羰基） -2 - 吡咯啶羧酸與80ml 乾 乙 腈 之 溶液 〇在 室 溫 m 拌 2 小 時後， 冷卻 至 〇 °c而加 3 . 34 克 (3 S ) - 3 -胺基- 1 - 第 三 丁 氧 羧基毗 咯啶 與 3 0 η 1乾乙 腈 之 溶 液 〇在 同溫 m 拌 2 0 分 9 在 室溫攪 拌1 . 4小時，在 3 2 °C m 拌 45分 後， 減 壓 濃 縮 9 以 2 0 0 ml乙酸乙酯稀釋而 水 洗 2 次 後， 以飽 和 食 鹽 水 洗 —‘ 次。 以 無水 硫 酸鎂乾燥 後 9 減 壓 蒸除 溶劑 t 從 乙 m 再 結 晶， 得 9.11 克 目的物， 粉 末 〇 1 9 (i i ) ( 2 S , 4 S ) - 4 -( 4 - 甲 氣 苄 硫 基） -2- 〔（3 S ) -吼咯啶 -3 -基胺羰基〕- 1-(4 -硝苄氧羰基 )吡 咯啶 鹽 酸鹽 混 合 1 . 0 0克 上述 19 (i )之産物及1 0 ml乙酸乙酯而加熱 成 溶 液 後 ,加 2.5m 1 4 HC 1/乙酸乙 酯。 加熱回流3 &分後 » 減 壓 蒸 除溶 劑， 為 去 除 酸 ) 加 乙酸乙 酯而 再 減壓蒸除 溶 劑 〇 殘 渣以 乙醚 碾 製 而 傾 析 洗 淨， 得 6 3 0 m g目的物， 粉 末 〇 19 (i i i ) (2 S , 4 S )- 4 - (4 -甲氣苄硫基 )-2 -(( 3 S )-1-(4- 硝 苄 氣 羰基 )吡哮 ϊ成 卜 3 - 基 胺 羰 基〕 - 1 -(4- 硝 苄氣羰基 - 2 2 2 - (請先W讀背而之注意事項再堝寫本页) 本紙Λ尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張（11) 經濟部中央標準局员工消"合作杜印製 (^〇3〇 L ^ ___Π6_五、發明説明（22i )吡咯啶 將230ing二異丙基乙胺投入】.G克上述19(ii)之産物， 240ng 4 -二甲胺基吡啶與10ml乾乙腈之懸浮液中，而冷 卻至〇°C後，加43〇Bg氛甲酸4 -硝苄酯與4ml乾乙腈之溶 液。在室溫邋拌3小時後，加117mg氣甲酸4 -硝苄酯與 2 m 1乾乙腈之溶液，在同溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶 劑，以50ib1二氣甲烷稀釋，以飽和食鹽水洗濯。水層以 二氛甲烷萃取。合併有機層而以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（二氣甲烷：乙腈= 4:1 v/v ),得8 6 2 m g目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v Inax cm'1 : 1709,1521,1345,1109,854,738. NMR (CDC Jl 3 ,2 7 0 MHz ) , δ ppm : 1 . 8 0 - 1 . 9 8 ( 1 H ,多線）； 2.05-2. 25(1H,多線）； 2 · 30-2 · 50 ( 1H，多線）； 3.10-3.20(111，多線）； 3.40-3. 55(2H,多線）； 3.79 (3H,單線）； 3 . 2 0 - 3 . 9 0 ( 8 Η，多線）； 4 . 2 0 - 4 · 3 0 ( 1 Η，多線）； 4.42-4.48(111，多線）； 5.13-5.26(4H,多線）； -2 2 3 - (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)肀4規格（210x297公;it) 81. 4. 10,000^(11) 五、發明説明（22》 基 .......^ \/ )/ )/ \7 線線線線氫 多多多多4- 基 羰 胺 基 - 3 I 啶 咯m Λ β η 6 基 羧 氣 苄 硝 啶 咯m \y 基 羰 氣 苄 硝 而室 ，在 苯 〇 氧酸 甲磺 ID1甲 3氟 1三 於 1 浮1ΠΙ 懸2 物ο 及 産 ii氟 Π三 9 _—_ 1Λ S 5 述 . 上Π β 力 5m下 83冷 將冰 在 劑 溶 7 B 除 -ο 蒸至94 壓卻得 減冷 ， ，而次 後合數 時混複 小醚反 1 乙此 拌與如 It次。 溫，析 醚 氣 甲 除 洗 烷 已 以 先 傾 而 碎 粉 物 。 産末 化粉 固 ， 將物 〇 的 P 目 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榣準局兵工消赀合作杜印製 線線線線線線線線 多多多多多多多多 氳 本紙張尺度边用中國困家楳準(CNS)T4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000» (II) A 6 It 6 五、發明説明（22》 基）吡咯啶-3-基胺羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 仿 製備 例 19,惟月 ! 6 .4克 (21， 4 S .)- 4 _ (4 -甲氣苄 硫 基 ) -1 -( 4 -硝 苄 氣羰基） -1 -Ptt咯啶羧酸， 2 .4 0 克1，上 » 羰 基 二 眯 唑及 1 · 7克（3 R ) - 3 -肢基-1 ~ 第 三 丁 氣 號 基吡咯啶， 7 5 0 m g目β 3物，粉 末 〇 I R (K Br ), V ’max cm -1 ; 17 0 5,1 52 2,134 7 , 8 5 5,73 5 . 製 備 例2 1 ( 2 S , 4 S )- 4 ~ 氫硫 基-2 一 [( 3S )- 3 - 二甲胺基毗 咯 啶-1 -基羰基 ] -1 -(4 - 硝苄 氣 Μ 基 )吡η i啶三 氟 甲 磺 酸 鹽 2 1 (i )(2 S, 4 S ) - 4 -( 4 - 甲氣 苄硫 基 )- 2 - [ (3 S ) - 3 - 二 甲 胺 基 吡咯 啶 _ 1 -基 羰 基 ]-1 _ ( 4 - 硝 苄 氣 羰 基 )批咯 啶 將9 2 4 m g ( 2!，4立）-4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-1 - ( 4 -硝苄氣羰 基）-2 -吡咯啶羧酸溶在1 0 m 1四氫呋喃而冷卻至-2 0°C後 (請先閲誚背而之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央櫺準灼员工消费合作社印製 ，先後加2 0 9 mg三乙胺及2 5 0 mg持戊醯氦。在同溫攪拌5 分鐘後，加65lMg( 3玉）-3 -二甲胺基毗咯啶三氟乙酸鹽， 560ml二異丙基乙胺及7ml乾乙膀。俟漸漸昇溫，而在〇°C 攢拌1小時後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，依序 以重磺酸納水及飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙腈：甲醇=3 : 1 v / v) ，得884mg目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 :1710,1654,1512,1345,1109,857,738.-2 2 5 - 本紙張尺度逍用中《明家搮準(CNS)甲4規格（210X297公《：) 81. 4. 10,000張（f〇 Λ (; Η 6 五、發明説明（22i NMR (DMSO-d e ,2 7 0 MHz ) , δ ppm : 1.49-3.31(15H,多線）； 3.35-3.57(2H,多線）； 3.71-4. 00(6H,多線）； 4 . 44-4 . 56( 1H ,多線）； 5.00-5.2U2H,多線）； 6.88(2H,雙線，J=8.79 Hz); 7. 27(2H,雙線，J = 8. 31 Hz); 7 · 51-7 . 6 1 (2H，多線）； 8 . 19-8 . 26 (2H，多線）.2 1 ( i i ) ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基-2 -〔（ 3 S ) - 3 -二甲胺基吡啥啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶三氟甲磺酸 鹽 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作杜印奴 將845mg上述21(i)之産物懸浮於1.7ml甲氧苯，而在 冰冷下加8.5ml三氟乙酸及0.28ral三氟甲磺酸。在室溫 攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑，先以己烷洗除甲氣苯後 ，與乙醚混合。冷卻至-78 °C後，將固化産物粉碎而傾 析。如此反複數次，得1.14克目的物，粉末。 IR(KBr)- ^max : 1705,1656,1523,1348,857. N KR ( D M S 0 -d 6 + D 2 0 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1 . 7 0 - 4 · 1 0 ( 1 8 H，多線）； 4 · 4 7 - 4 · 6 6 ( 1 H ,多線）； 2 2 6 - 本紙張尺度遑用中®國家標準(CNS〉f 4規格(210X297公货） 81. 4. 10,000張（ϊί) ^03〇-^·^ Λ 6 116 五、發明説明（22^ 5 . 0 4 -5 .2 7 ( 2 Η ，多 線 )； 7 . 5 1 - 7 .6 5 ( 2 Η ，多 線 ). 製 備 例 2 2 (2 S , 4 S )- 4-氫 硫基- 2 - {( 3 S ) - 3 - C N-甲基-N-( 4 - 硝 苄 氣 羰 基 )胺基〕 吡 咯 啶- -1 - 基羰基 } -1-(4 -硝苄 氧 鞭 基 吡 咯 啶 仿 製 備 例 18 , 惟用1 • 1 1 克 (2_S , 4 旦) -4-(4 -甲氧 苄 硫 基 -1 -( 4 - 硝 苄 氣羰 基） -2 -吡 咯 啶羧酸 9 3 4 3 mg待戊醯氯及 1 . 2 7 克 (3 S ) -3 - C Ν- 甲 基- N- (4-硝苄氣羰基 )胺基 3 吡 咯 啶 二 氟 乙 酸 鹽， 得1 .2 1克 0 的物， 粉 末。 I R (K Br ), v max C ffl -1 17 0 9 ,1 6 5 1,15 2 2, 13 4 6 , 85 6,737. 製 備 例 2 3 (2 S, 4 S )- 4 -氳 硫基- 2 - C ( 3 S ) - 3 - (N -4 -硝 苄氣羰基乙 醯 亞 胺 醯 胺基 )吡 咯 旋- 1 - 基羰基 ] -1-(4 -硝苄 氣 羰 基 吡 咯 啶 2 3 (i) (2 S， 4 S )- 4-( 4 - 甲氣苄硫基） -2 -C (3 S ) - 3 - 胺 基 吡 咯啶-1-基羰基〕-卜（4 -硝苄氧羰基）吡略啶 (請先閱讀背而之注意事項#塡寫木頁) 經濟部屮央標準^β工消"合作杜印奴 將2 . 92克且，1'-羰基二昧唑加至6 · 70克 （2生，4旦）-4- (4-甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸與50ml 乾乙腈之溶液。在室溫掇拌1小時後，在冰冷下加1 . 5 5 克（3互）-3-胺基吡咯啶與ΙΟιβΙ乾乙腈之溶液。在室溫攪 拌1小時後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，依序以 -221 - 本紙》尺度逍用中國Η家楳毕（CHS)T4規怙（210X297公¢) 81. 4. 10,000¾ (II) V,〇3〇·^ Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 五、發明説明（22fc 水及食鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇=1:1 V/V),得4. 10克 目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm"1 : 1708, 1651 ,1609, 1512, 1440, 1404, 1346, 1248, 1174. NMR(DMSO-d 6 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1 ·40-2·04(3Η，多線）； 2 · 57-2 . 77 ( 1Η ,多線〉； 2.90-3.93(10Η，多線）； 3 · 7 2 & 3 · 7 4 (共 3 Η ,二條單線）； 3 . 78 ( 2H，單線）； 4 . 33-4 · 58 ( 1H ,多線）； 4_. S9-5 . 2M 2H，多線）； 6 · 88 (2H,雙線，J = 8. 79 Hz); 7.27(2H,雙線，J=8.79 Hz); 7.48-7. 67(2H,多線）； 8.14-8.29(2H,多線）. 23(ii) (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-〔（3S)-3 -胺基 吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝节氣羰基）吡咯啶鹽酸鹽 將3.00克上述23(i)之産物溶在3Gml乙酸乙酯，而在 冰冷下加4.37ml 4N HC1/乙酸乙酯。在同溫攪拌30分 後，以乙酸乙酯稀釋，濾集粉末而乾燥得3.20克目的 '物 ,粉末。 -2 2 8 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210父297公放） 81. 4. 10,000* (II) Λ (> η 6 經濟部中央榣準扃Μ工消t合作社印製 五、發明説明（22) IR(KBr)， ^max c®-1 ·· 1 7 0 7 , 16 5 6 , 1 6 0 9 , 1 5 8 5 , 1 5 1 2 , 1 4 4 0 , 1 4 0 5 , 1 3 4 6 , 1249,1175. N M R ( D M S 0 -d 6 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.49-1. 78(1H，多線）； 1 . 8 8 - 2 . 3 3 ( 2 H ,多線）； 2.59-2·75(1Η,多線）； 2.96-3.12(111，多線）； 3.12-3.97(711,多線）； 3.72 & 3.74(共 3Η,二條單線）； 3.78 & 3.79(共 2H,二條單線）； 4.36-4·61(1Η,多線）； 5.00-5.28(2Η,多線）； 6.88(2Η,雙線，J = 8.79 Hz); 7.20-7·31(2Η,多線）； 7.46-7·65(2Η,多線）； 8.19-8.28(211,多線）； 8. 30-8 · 60 (3Η ,多線）. 23(iii) (2S，4S)-4-(4 -甲氧苄硫基）-2-〔（3S)-3-(N_ 4-硝苄氣羰基乙醯亞胺醯胺基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-( 4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1.00克上逑23(ii)之産物及0.47克(4 -硝苄氣羰 基）乙脒懸浮於2 0 m 1乾乙腈，而在5 3 °C攪拌2小時後， -2 2 9 - (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂· 線· 本紙張尺度遑用中《 Η家樣準(CNS)規格（210X297公¢) 81. 4. 10,000張（11) 五、發明説明（22與 乙’ :物 院的 甲目 氛克 ,t 9 二 8 /V · 析ο 得 層 柱), 膠比 矽量 在容 > 5 縮5: 濃:4 壓45 減 I-» 醇 物甲 純： 不酯。 除乙末 濾酸粉 m οα 線 線線 線線 多共多多共);多多 9 /|\ f f /|\ ， f Η Η Η 線 Η Η 3 0 1 7 3 12 4 /V 1 /(V /IV 7 Π 辱 /V /ί\ 線 單 二 線 單 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 線線線線 雙雙雙雙 經濟部中央榣準局员工消f合作社印製
本紙張尺度逍用中曲《家«準(CNS) T4規格（210X297公龙） 81_ 4. 10,000張（11) 經濟部屮央標準局KX工消赀合作杜印製 厶0抓1‘J Λ 6 __[ί_6_ 五、發明説明（229) 羰基）吡咯啶 將0.87克上述23(iii)之産物溶在1.29ml甲氣苯，而 在冰冷下加4.56b1三氟乙酸及208// 1三氟甲磺酸。在同 條件攪拌1_5小時後，減壓蒸除溶劑，以乙醚洗淨而真 空乾燥，得1.10克目的物之三氟甲磺酸鹽，粉狀。將此 鹽全部溶在乙酸乙酯與水之混液，而以IN NaOH驗化。 分取乙酸乙酯層而依序以水及食鹽水洗濯，以無水硫酸 鎂乾燥，滅壓蒸除溶劑，得662®g目的物，粉末。 [R(KBr), ^max cn.-: 1708,1650,1607,1553,1520,1440,1404,1346, 1217,1170. NMR(DMS0-d6 +D 2 0,270 MHz), ppm : 1 . 5 9 - 2 . 2 8 ( 2 H ,多線）； 2.10 & 2. 11(共 3H,二單線）； 2. 6 0 - 2 . 8 3 ( 1 H ,多線）； 3.0 8 - 4 . 6 4 (10H,多線）； 5.01-5.42 (4H,多線）； 7· 4 5 - 7 . 7 3 ( 4 H，多線）； 8.14-8.31 (4H,多線） 製備例 24 (2S，4S)-4-氫硫基-2-〔（3S)-3-(N-4-硝苄氣 羰基甲醯亞胺醯胺基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄 氣羰基）吡咯啶 仿製備23例（i i i )及 2 3 ( i v )，惟用 1 . 0 0 克（2!，4五）-4 - (4- - 2 3 1 - (請先閱讀背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙Λ尺度逍用中國國家楳準(CNS)T4規格(210X297公;») 81. 4. 10,000張（ίΐ) 經濟部中央榀準局Α工消费合作社印製 Λ 6 It 6_ 五、發明説明（23办 甲氣苄硫基）-2-〔（3j )-3 -胺基吡咯啶-卜基羰基]-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶鹽酸鹽〔如製備例23(ii)製造〕 及410mg H-(4 -硝苄氣羰基）甲脒，得670iag目的物，粉 末。 I R ( K B r ) . v rnax cm'1 : 1707,1645,1604,1520,1441,1404,1346,1188,1111. NMR(CDCil a + D 2 0,2 7 0 MHz) , δ ppm: 1 .71-2·32(3H，多線）； 2 . 6 0 - 2 . 8 4 ( 1 H，多線）； 3. 19-4 . 18(8H,多線）； 4 · 3 6 - 4 . 5 7 ( 1 H，多線）； 4.93-5.40(411,多線）； 7.40-7.61(411,多線）； 8.12-8.30UH,多線）； 8. 42 (1H，單線）. 製備例 25 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔（3S)-：L-(N-4 -硝苄氣 羰基甲醯亞胺醯基）吡咯啶-3-基胺羰基〕-1-(4 -硝苄 氣羰基）吡咯啶 仿製備例23(iii)及23(iv),惟用1_20克（2互，4立）-4-( 4 -甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2-〔（3立）-吡咯啶- 3-基胺羰基〕吡咯啶鹽酸鹽及490ragJ_-(4 -硝苄氣羰基）甲 脒，得7 5 0 ® g目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm"1 : -2 3 2 - (請先閲誚背而之注意事項#塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家猱毕(CNS) T4規怙（210X297公*) 81. 4. 10,000張（II) Λ (i Π 6 五、發明説明（23l 1721, 1678, 1664 ,1602,1520, 1449, 1439, 1403, 1346,1234,1222. NMR (CDC _〇. a + D 2 0 , 2 7 0 MHz), δ ppm: 1 . 8 7 - 2 . 8 3 ( 4 H ,多線）； 3.24-4.08 (7H,多線）； 4.2 0 - 4.6 3 (2H,多線）； 5.14- 5.38 (4H,多線）； 7.4 5 - 7 . 6 0 (4H,多線）； 8.15- 8.29 (4H,多線）； (請先閲讀背而之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局β工消赀合作社印製 8. 60 ( 1H,單線）. 製備 例 2 6 (2 S , 4 S ) - 4 -氫 硫基 -2-[ (3 S) -1 -(N -4 - -硝 苄 氧 羰 基 乙 醯亞胺醯基 )吡 咯啶 -3-基 胺 羰 基 ]- 1-(4- 硝 苄 氣 羰 基 )批咯啶 仿製備例2 3 ( i i i )及 2 3( i v), 惟用 1 . 08克 (2^ .，4S)- 4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-1-(4- 硝苄氣羰基）- 2 - C (3 S_)- 吡咯啶- 3 - 基胺 羰 基 )B比咯啶鹽酸鹽 及4 4 0 m g N -( 4 - 硝 苄氣羰 基 )乙 脒， 得 6 0 8 ffl g目的物， 粉 末。 I R ( K Br ), vmax 17 0 1,16 5 5'， 16 0 9 ，1 5 5 5 . 製備 例 2 7 (2 S , 4 S ) - 4 -氫 硫基 -2-[ (3 R) - 1 -(N -4 - -硝 苄 氣 m 基 甲 醯亞胺醯基 )吡 咯啶 _ 3 -基 胺 锻 基 ]- 1 - 1 ：4- 硝 苄 氧 羰 基 )批咯啶 仿 製 備 例 2 3 ( i i i )及 2 3 (XV) ，惟用1 • 3 8 克（2. S , ^ is) -4 -( 4 -甲 氣 苄 硫基）_ 1 _ ( 4 -硝 苄氣 羰基） -2 - C ( 3 R ) -吡 咯 啶 -3 - 2 3 3 - 本紙ft尺度遑用中Η國家«毕(CNS) V4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張（II) Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（23i 基胺羰基]吡咯啶鹽酸鹽及564fflg N-(4 -硝苄氣羰基）甲 脒，得795mg目的物，粉末。 1 R ( K B r ) * v max c m : 1710.1650,1587,1518,1442,1346,1170. (請先閲讀背而之注意事項孙填"本頁) 經濟部中央櫺準局β工消费合作社印製 基} -1-(4 -硝苄氣羰基）咯啶 仿製備例 2 3 ( i i i )及 2 3 ( i v )，惟用 1 · 0 0 克（2 L，4 土）- 4 -( 4 -甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2-〔_N -甲基-J-(3S) -吼咯啶-3-基〕胺甲醯基〕吡咯啶鹽酸鹽及405mg N-(4-硝苄氧羰基）甲脒，得620mg目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1707,1648,1514,1404,1347,1173. 製備例30 (2S , 4S) -2-〔 3-胺甲醯基-4- (4-硝芏多-基） -1 -哌哄羰基〕-4 -氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 - 2 3 4 - 製備例 28 (2S，4S)-4 -氫硫基-2- { N -甲基-N-〔（3S)-1- (Ν-4-硝 苄氧 鞭 基 )批咯啶-3 _基〕 胺甲醯基} 二 LzJ 4 - 硝苄氣羰基）吡 咯 啶 仿製備例 19, 惟 用 8 . 〇克（2上， 4互）- 4 - ( 4 -甲氣苄 硫基 )-1 -( 4-硝苄氣羰基） -2 -批咯啶羧 酸， 3 . 0 5 克 N , N '- 羰基 二 眯 唑及3 . 3 7克（ 3 S )- 3- 甲胺 基- 1-第 三丁氣羰基吡咯成 ^ , 得 5 0 4 in g 目 的物 * 粉 末 〇 I R (KBr ), v max cm -1 :17 04 , 15 2 2 ,1346,854,7 3 6. 製 備例2 9 (2 S , 4 S )- 4 - 氫硫 基- 2- { N -甲基-N -〔 (3S ) -1 - (N-4-硝 苄氧 羰 基 甲 醯亞 胺醯基） 吡咯啶--基 〕胺 甲醯 81. 4. 10,000張（Π) 本紙張尺度逍用中W國家樣準(CNS)甲4規格（210X297公釐） 03 必 Λ6η 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（232 仿製備例 8 ,惟用2. 18克（2且，4S)-4- (4-甲氣苄硫基） -1-(4 -硝苄氧羰基）-2 -毗咯啶羧酸，0.79克Ν,Ν' -羰基 二眯唑及1.81克2 -胺甲醯基-1-(4 -硝苄氣羰基）哌阱， 得2. 13克目的物，非晶質固體。 I R ( K B r )， v …c m ―1 : 1706,1607,1521,1432,1405,1346. NMR(CDCΛ a ,270 MHz)， δ ppm : 1 . 71-2 · 04 (3Η,多線） 2 . 4 2 - 3 .4 6 ( 5 H ,多線） 3.90-4.93(6H,多線） 5.02-5. 36(4H,多線） 5·45-6·77(2Η,多線） 7.42-7. 54(4Η,多線） 8.14-8. 26(4Η,多線）. 製備例31 (2S,4S)-4-氫硫基-2-〔 4-(2-氟乙基）-1-高 哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽 仿製備例 8,惟用3. 5克（2兰，4J )-4-(4-甲氧苄硫基）-1-(4 -硝苄氣幾基）-2 -吡咯啶羧酸，1.53克J[，且羰基二 咪唑及5.83克N-(2 -氟乙基）高哌阱雙（三氟乙酸鹽），得 4 . 〇克目的物，粉末。 I R ( K B r )，v max cm"1 : 1784,1698,1662,1524,1441,1348,1286,1225， 1170,1030. 2 3 5 本紙張尺度逍用中ffl Η家樣毕(CNS)<P4規格(210X297公Λ) 81. 4. 10,000張（11) (請先閲讀背而之注意事項再塡寫木頁) 經濟部+央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（23¾ NMR ( CD C Jl 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1 , 6 2 - 1 . 8 3 ( 1 H ,多線）； 1.96-2.25 (2H，多線）； 2.65-2.90 (1H,多線）； 2.95-4.20 (14H,多線）； 4.60-4.95 (2H,多線）； 5·00-5.30 (2H,多線）； 7·50-7·70 (2Η,多線）； 8.19-8.26 (2Η,多線）. 製備例3 2 ( 2 S , 4 S ) - 4 -氬硫基-2 -〔（ 3 S ) - 3 -(眯唑' -卜基） 吡咯啶-卜基羰基〕-1 - ( 4 -硝苄氧羰基）批咯啶 32 ( i ) ( 2 S，4 S ) - 4 - ( 4 -甲氧苄硫基）-2 -〔（ 3 S ) - 3 -(眯唑 -1-基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶 將1 . 0 9克f，上’-羰基二咪唑加至2 . 5克（2_S，4_S ) - 4 - ( 4 -甲氣苄硫基）-1-(4-硝苄氣羰基）-2-吡咯啶羧酸與25ml 乾乙腈之溶液，而在室溫攪拌3 0分後，加8 5 0 m g ( 3 S ) - 3 -(眯唑-1 -基）吡咯啶與5 m 1乾乙腈之溶液。在室溫攪拌 2小時後，在4 (TC攙拌4小時。然後減壓濃縮，經200m 1 C 〇 s m 〇 S i 1 7 5 C is - P R E P ( N a c a 1 a i T e s q u e 之製品名）逆 相柱層析（乙腈：水=5 0 · 5 0 -» 5 5 ·· 4 5 v / v )。合併含目的 物之部分而減壓濃縮，得2. 54克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm*1 : 1708,1656, 1609, 1512, 1438, ]404, 1345, 1246, -2 3 6 - Λ 6 Η 6 (請先閱讀背而之注意事項孙塡寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度边用中β Η家«準(CNS) T4規格（210X297公;¢) 81. 4. 10,000張（11) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準扃A工消费合作杜印製 五、發明説明（23¾ 1173,1110. N M R ( C D C1 a ,2 7 0 MHz ) , δ ppm: 1 . 8 8 - 2 . 0 5 ( 1 H，多線）； 2. 15-2 .3 1 ( 1H ,多線）； 2 · 3 6 - 2 . 5 7 ( 2 H ,多線）； 3.02-3.18 (1H,多線）； 3.31-3.40 (1H,多線）； 3.49-3.63 (1H,多線）； 3.73 & 3.74(共 2H，二單線）； 3 · 7 8 & 3 . 7 9 (共 3H，二單線）； 3.80-4. 08(3H,多線）； 4.26-4. 48(2H,多線）； 4.71-4.89(1{1，多線）； 5.00-5.34(2H,多線）； 6.76-7·60(9Η,多線）； 8.15-8. 27(2H,多線〉. 3 2 ( i i ) ( 2 S，4 S ) - 4 -氫硫基-2 - [ ( 3 S ) - 3 -(咪唑-1 -基）吡 咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將2.5克上述32(i)之産物溶在5ml甲氣苯與15ml三氟 乙酸之混液，而在冰冷下加585# 1三氟甲磺酸。在室溫 攪拌1小時，次於3 5 °C攪拌3 0分後，減壓濃縮而以乙醋 洗4次，得無色粉末。將此懸浮於乙酸乙酯而加重碩酸 鈉水來鹺化。分取乙酸乙酯層而以食鹽水洗濯後，以無 2 3 7 - 本紙ft尺度逍用中β B家搮準(CHS) T4規格（210X297公Λ)
81. 4. 10,000張 GO (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線· Λ 6 It 6 五、發明説明（23ώ 水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，得1.9克目的物，無色 粉末。 I R ( K B r ) , ν cm-1 : max 1706,1655,1521,1440,1405,1346. NMR (CDC SL a +D 2 0,270 MHz), ί ppm: 1.90-2.09 (1H,多線） 2.15-2.37 (1H，多線） 2 · 4 2 - 2 · 8 3 ( 2 Η ,多線） 3.20-3.35 (1H,多線） 3.41-4.93 (8H,多線） 5 · 0 2 - 5 . 3 7 ( 2 Η，多線） 6.79-8.26 (7Η,多線）. 製備例 3 3 ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基-2 -〔（ 3 S ) - 3 - ( 1 , 2，4 -三唑 -1-基）吡咯啶-1-基-1-(4-硝苄氣羰基）吡咯啶 33(i) (2S，4S)-4-(4-甲氧苄硫基）-2 (3S)-3-(l,2,4- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榣準局员工消伢合作社印製 三唑-卜基）吡咯啶-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 略啶 仿製備例1 8 ( a )，惟用7 6 8 b g ( 2立，4互）-4 - ( 4 -甲氣苄硫 基）-1-(4-硝苄氣羰基）-2-吡咯啶羧酸，218m g特戊醯 氣及2385^(38)-3-(1,2,4-三唑-1-基）毗咯啶三氟乙酸 鹽，8 0 3 b g目的物，粉末。 I R ( K B r ) , ν max cm 1709,1656,1521,1346,857,738. 2 3 8 本紙張尺度边用中國國家標毕(CNS〉T4規格（210X297公*) 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Ηβ 五、發明説明（23》 NMR(DMSO-d 6 ,2 7 0 MHz ) , δ ppm: 基 11 I 啶 咯¾ \J/ 基 1ί末 例粉 備 ， 製物 仿的 目
X am V 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 線線線 多多多 線 多 線線線線線線 多多多多多多 基 硫 氫 唑三 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 咯 Bit %n/ 基 羰 氣 苄 硝 述 上 用 線線線線線 多多多多多 訂- 得 部全 物 産 之 線· <y 本紙5IL尺度逍用中β國家«準(CNS) T4規格（210X297公釐） 81. 4. 10,000張（Η) 五、發明説明（23ii 線 多 線 多 8 線 多 線 多 例 備 製 基 硫 氫 基 羰 基 I 11 I 啶 咯 吡 基 胺 \)/ 基 4-酸 si錢 (2啶 克咯 9 上 2 吼 . 1 1 2 用)- 惟基 ，羰 18氣 例苄 備硝 製4-/|\ 仿- 克 得 例 備 製 Λ fi U6 羰 氧 苄 硝 啶 咯% Λ—/ 基 羰 氣 苄 硝 基 硫 苄 氣 甲 及 氣 0 戊 待 鹽 酸 乙 氟 三 啶 咯 »tt 基 胺 基 羰 氣 。 苄末 硝粉 1 4 » /(V - 物 3 J I 的 R)m 3 {克
X la V 基 硫 氫 氣 苄 硝 (請先閲讀背而之注意事項典堝寫本頁) 裝. 訂- 基 羰一 基 - 1 I 啶 咯 itt \J/ 基 胺 醯 胺 亞 0 乙 基 羰 ί卞 硝 啶I 咯¾ \i/ 基 羰 氣 例 備 製 仿 用 惟 克 基 硫 苄 氣 甲 酸末 羧粉 啶 ， 咯物 比 勺 β 白 2 目 )-克 基31 羰1. 氣得 苄 ， 硝啶 4-略 /V ~ 吡 7基 克 胺 經濟部+央榣準局β工消赀合作社印製 X a nl y 線 多
本紙ft尺度遑用中S S家樣準(CNS)T4規格(210X297公;SO 81. 4.〗0,000張（11) 3 五、發明説明（23¾ & 共 線 單 線線線線線線 多多多多多多 Η Η Η Η Η Η 1 8 2 4 4 4 例 備 製 基 硫 氫 羰 氣 苄 硝 基 羰 基 I ix- 啶 咯¾ \J7 基 胺 0 胺 亞 醯 甲 基 氣 苄 硝 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 羰基）吡咯啶 仿製備例2 3 ( i i i )及2 3 ( i ν ),惟用0 · 7 5克（2互，4足）-4 -(4 -甲氣苄硫基）-2-〔（3J_)-3 -胺基毗咯啶基羰基〕-卜 (4 -硝苄氧羰基）吡咯啶鹽酸鹽及Q. 31克N-( 4 -硝苄氣羰基） 甲脒，0.51克目的物，粉末。I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1706,1644,1521,1405,1345,1186. 製備例37 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔 3-(4 -硝苄氣羰基氣 基 甲 基 羰 氣 苄 硝 基 羰 阱 哌 氧 苄 硝 啶 咯 m Xu/ 基 羰 經濟部+央標準局β工消伢合作杜印3i 基 硫 ί卞 基 羰 阱 哌 1 1X I 基 甲 羥 啶 咯½ \1/ 基 羰 氧 苄 硝 用 隹基 惟羰 8’氧 例苄 備硝 製 4 /V 仿- 克 酸 羧 啶 咯¾ 本紙ft尺度逍用中a Η家樣準(CNS) τ4規格（210X297公:«:) 氧 甲 )二 基基 硫羰 苄' 氧ΝΙ 甲1 - 克 81. 4. 10,000¾ (Η) Λ 6 η 6 五、發明説明（24¾ 眯 唑 及 4 . 〇克2 -羥甲 基哌阱， 得 6 . 9克 巨 的 物，粉 末。 3 7 ( i i ) (2S , 4 S ) - 4 -(4-甲氣 苄 硫 基） -2 - [3-(4- 硝苄氣 羰 基 氣 甲基 )-4 - (硝苄氧羰基） -1 - 哌 阱 羰基〕 -1-(4- 硝 苄 氣 羰基 )批咯 啶 仿 製 備 例 7 ( i i i )， 惟用3 . 5克 (2 S_, 4 1) -2 -(3-羥 甲基-1 阱 鞭 基 )-4 -（ 4 -甲 氣苄硫基 )- 1 - (4- 硝 苄 氣羰基 )毗咯 啶 C 上 述 3 7 ( i )之産 物〕，4 · 2克氱甲 酸 4 - 硝苄酯 及2 . 4 克 4 - 二 甲 胺基 吡啶， 得4 . 9克 巨 的 物， 非晶質固體。 3 7 (i i i ) (2S， 4 S ) - 4 _氫硫基- 2 - C 3-( 4 - 硝 苄氣羰 基氣甲 基 )- 4- (4-硝苄氣 羰基）-1- 呢 阱 羰基] 1 - ( 4-硝苄氣 (請先閲讀背而之注意事項洱塡寫本頁) 經濟部屮央櫺準局兵工消伢合作杜印製 羰基）吡咯啶 彷製備例4(b),惟用0.23克上述37(ii)之産物，0.28 ml甲氣苯，2.3mi三氟乙酸及45>ul三氟甲磺酸，得190 m g目的物，非晶質固體。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1707,1608,1521,1430,1406,1345. NMRfCDCJl 3 , 2 7 0 MHz) , δ ppm : 1.68 (1H,單線）； 1 · 8 6 - 1 . 9 9 ( 1 Η ,多線）； 2.62-2·69(1Η,多線）； 2·93 (1Η,雙線之雙線，J=13.67 & 3.91 Hz); 3.10-3.63(411,多線）； 3.91-4. 75(8H,多線）； -2 4 2 - 裝- 線- 本紙張尺度逍用中明围家樣毕(CNS)T4規格（210X297公釐） 81. 4. 10,000¾ (II) ^036^ Λ 6 η 6 五、發明説明（24i ' 5·11-5.30(6Η，多線 7.47 (6H，雙線，J=8.30 Hz); 8·14-8·26(6Η,多線). 經濟部中央標準局β工消"合作杜印奴 製備例38 (2S，4S)-4 -氳硫基-2-〔 3-(4 -硝苄氣羰基）-4 -( 4- 硝 苄 氣羰基）- 1-呢阱羰基〕- 1-(4- 硝 氣 羰基） 吡 咯 啶 仿 製 備 例 8 ,惟用0 .4 7克（2亙， 4_S )- 4-(4- 甲 氣 苄 硫基）- -1 -( 4 - 硝 苄 氣羰基）- 2 -吡咯啶羧酸， 0.20 克 N , I, -羰基 二 咪 唑 及 0 . 7 0克 2 - ( 4 -硝苄氧羰 基）- 1-(4- 硝 苄 氧 羰基） 哌 阱 t 得 2 7 〇 m g目的物，非晶質 固體 〇 I R (K Br ), v r m '3 max L Ul L 17 0 7 ,1 6 5 3,1607,1 522,1430, 13 4 6 - 製 備 例 3 9 ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基- 2 -[( 3 R ) - 1 -( N - 4 - 硝苄氣 羰 基 醯亞胺醯 基）吡咯啶 -3-基胺羰 基 ] -1 -(4-硝 苄 氧 羰 基 )吼咯啶 仿 製 備 例 23 (iii)及 23 (iv)， 惟用 0 7 6克（2旦 —,4 旦）-4-( 4 - 甲 氣 苄 硫 基）-1 - ( 4 -硝苄氣羰 基）- 2- C ( 31 )- 吡 咯啶-3 基 胺 羰 基 ] 吡咯啶鹽 酸鹽及0 . 3 3克且 -(4-硝苄氧羰基）乙 脒 » 得 0 . 45克目的物 ,粉末。 I R (K Br ), V 4 cm"3 max L111 17 2 0 ,1 6 6 5,1520,1 437,1345, 12 3 4 • 製 備 例 4 0 ( 2 S , 4 S ) - 4 -氮硫基- 2 -{ N -C 2- (N -4 -硝苄氧 羰 基 乙 m 亞胺醯基 )胺乙基〕 胺甲 醯基} 一 1 - (4 -硝苄 - 2 4 3 - 本紙張尺度边用中a Η家樣準（CNS) f 4規格(2丨0x297公；it) 81. 4·】0,000張（Π) (請先閲讀背而之注意事項孙構寫本頁) ^〇3υΛ.， Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局Μ工消"合作社印製
五、發明説明（24友 氣羰基）吡咯啶 仿製備例17,惟用850mg(2S，4S)-4-(4 -甲氣苄硫基） -1-(4 -硝苄氧羰基）-2 -吡咯啶羧酸，450mg乙二胺及 430ragN-(4 -硝苄氣羰基）乙脒，得295rag目的物，粉末。 IR(KBr)* ^max : 1705,1665,1568,1517,1346,1225. NMR(CDCil 3 +D 2 0,270 MHz), c^ppra: 2.23 (3H,單線）； 2 . 1 - 2 · 4 ( 1 Η ,寬）； 2 . 5-2 · 8 ( 1H ,寬）； 3 · 3 - 3 . ¢5 5 ( 6 Η，多線）； 3.95-4.45(211,多線）； 5.15-5·30(4Η,多線）； 7 . 4 5 - 7 6 0 ( 4 Η ,多線）； 8. 17-8. 27 (4Η,多線）. 製備例41 (2S，4S)-4-氣硫基-2- { Ν-〔 2-(N-4 -硝节氧 羰基甲醯亞胺醯基）胺乙基〕胺甲醯基} -1-(4 -硝苄 氧羰基）吡咯啶 仿製備例1 7 ,惟用8 5 0 m g ( 2 S , 4 S ) - 4 - ( 4 -甲氣苄硫基） -1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，4 5 Omg乙二胺及 4 0 0 m g N - ( 4 -硝苄氣羰基）甲脒，得2 8 0 in g目的物，粉末。 I R ( K B r ) , V max cm 1705,1665,1568,1517,1346,1225. -244 本紙ft尺度逍用中國S家榣準(CNS) Τ4規格（210父297公«) 81. 4. 10,000張（Π) (請先閲讀背而之注意事項#塥寫木頁)
經濟部屮央標準局β工消1\·'合作社印M Λ () ___Π6_ 五、發明説明（243) Ν Μ R ( C D C Jl a ,270 MHz), δ ppm : 2.11-2.30(111,多線）； 2.55-2.80(1[1,多線）； 2·30-3·48(3Η,多線）； 3.52-3.75(3Η,多線）； 3.93-4·06(1Η,多線）； 4.18-4. 32(1Η，多線）； 5·13-5·36(4Η,多線）； 7 . 43-7 · 60 (4Η，多線）； 8.15-8.27(411,多線）； 8.47 & 8.97(1H,二單線）. 製備例 42 (2S,4S)-4 -氬硫基- 2- (3 -二甲胺基-1,2 ,5,6- 四氫吡阱-卜基羰基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶三氟 甲磺酸鹽 42(i) (2S，4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-2-(3-二甲胺基-1,2 ,5, 6 -四氫吡阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 仿製備例l(i),惟用446rag(2殳，4j)-4-U -甲氣苄硫基） -1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，178mg U’-羰基 二眯唑，289mg 3-二甲胺基-1,2, 5, 6-四氫吡阱雙（三氟 乙酸鹽）及289//1二異丙基乙胺，得460mg目的物，粉 末。 42(11)(23,43)-4-氫硫基-2-(3-二甲胺基-1，2,5,6-四 氫吡阱-1-基羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）g[j咯啶三氟甲 -2 4 5 - (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 線_ 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS) Ή規格（210x297公¢) 81. 4·】0,000張（H) 經濟部屮央標準局员工消t合作杜印製 五、發明説明（24共 磺酸鹽 仿製備例l(iv),惟用上逑42(i)之産物金部，得451 mg目的物，粘性油。 IR (液體薄膜），cm ―1 : 1705,1670,1610,1525,1445,1409,1348,1287,1228. NHR(DMS0-d6 +D2 0,270 MHz), δ ppm : 1 · 5 8 - 1 · 7 8 ( 1 H，多線）； 2 · 7 卜 2 . 86 ( 1 H ,多線）； 2.88-3.86(12H，多線）； 3.90-4.10(111,多線）； 4.48-4.68(2H,多線）； 4.75-4. 92(1H,多線）； 5.02-5. 23(2H,多線）； 7 · 5 2 & 7 . 6 3 (共 2 H ,二雙線，J = 8 · 7 9 Η z ); 8.21 & 8.23(共 2H,二雙線，J=8.79 Hz). 製備例43 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔 4-(H-4 -硝苄氣羰基 乙醯亞胺醯基）胺基哌啶-卜基羰基）-1-(4 -硝苄氣羰 基）吡咯啶 仿製備例1,惟用446mg (2互，4卫）-4-(4-甲氧苄硫基）- -1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸，22〇Bg 4 -第三丁氧 羰基胺基瞅啶及119mg 1-(4 -硝苄氣羰基）乙脒，得307mg 目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v cm -1 : max -2 4 6 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 本紙》尺度遑用中《 Η家標準(CHS) T4規格(210X297公;¢) 81. 4. 10,000張（II) 經濟部中央櫺準局β工消费合作杜印製 〇3〇i ^ Λ 6 _；_Π_6_ 五、發明説明（2必 1781.1703.1633.1610.1345. N M R ( C D C Si 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.40-2.15 (7H,多線）； 2.21 & 2.32 (共 3H,二單線）； 2.65- 2.80 (1H,多線）； 3.10-3.50 (3H,多線）； 3.65- 4.75 (6H,多線）； 5 . 23 (4H ,單線）； 7 . 4 8 - 7 . 6 0 ( 4 H ,多線）； 8.18-8.26 (4H,多線）. 製備例4 4 ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基-2 -〔 4 - ( N - 4 -硝苄氧羰基 乙醯亞胺醯基）哌阱-1-基羰基〕-1-甲基吡咯啶 仿製備例1,惟用2 8 2 mg (2呈，)-4-(4-甲氣苄硫基）-1-甲基-2-吡咯啶羧酸，203nig 1-第三丁氣羰基呢阱及 2 5 8 m g N - ( 4 -硝苄氧羰基）乙脒，得2 2 5 m g目的物，粘性 油。 此目的物也可將1-(1-4-硝苄氧羰基乙醯亞胺醯基）哌 阱用4-(4 -甲氣苄硫基）-1-甲基吡咯啶-2-羧酸予以醋化 後解保護來製造。 1 Μ 液體薄膜），v max c m ―1 : 1780.1705.1635.1610.1346. NMR (DMSO-d 6 +D 2 0,2 7 0 MHz), d ppm : 1 . 7 7 - 1 . 9 0 ( 1 H，多線）； -2 4 7 - (請先閲讀背而之注意事項洱填窍本頁) 裝· 線- 本紙Λ尺度逍用中國明家標準(CNS)Τ4規格（210X297公Λ) 81. 4. 10,000張（Η) 〇3ό^; Λ 6 Η 6 五、發明説明（24> 經濟部屮央樣準而貝工消费合作社印製
(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《國家標準(CNS>T4規格(210x297公釐） 81.4_10,000張（1〇 裝· 打- 線- λ 6 Π 6 五、發明説明（24) 8·20-8·30(2Η，多線）. 製 備 例 4 6 (2 S ,4S) -4 -氫 硫 基 -2 - 〔（ 3 S ) - 3 - (N-4-硝苄 氧 羰 基 甲 醯亞 胺醯 胺 基）吡 咯 啶 -1 -基羰基〕 -1 -甲基吡 咯 啶 4 6 (i ) (2 S , 4 S )-4- (4 -甲 氣 苄 硫 基 )- 2- C (3 S) -3-胺基 吡 咯 啶 -1 -基羰基〕 — 1 -( 4 - 硝 苄 氣 羰 基）-1 - 甲 基吡咯啶 鹽 酸 鹽 仿 製 例 2 3 ( i )及2 3 ( i i ) 惟 用 2 . 5 5克（2立， 4 ί [)-4-(4- 甲 氣 苄 硫 基 )-1- 甲基 -2 -吡 咯 啶 羧 酸 及 0 . 9 4克 (ί !五）-3-胺 基 吡 咯 啶 y 得2 · 9 1克 百 的物， 粉末。 4 6 (i i ) ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫 基 -2 - r ( 3 S )-3 - ( N -4 1-硝苄氣 羰 基 甲 醯 亞胺 醯胺 基 )吡 咯 啶 -1 -基羰基〕-- 1 - •甲基吡咯 (請先閱讀背而之注意事項再碭寫本頁 經濟部中央標準扃员工消费合作社印製 啶 仿製備例23(iii)及23(iv),惟用N-(4-硝苄氣羰基） 甲脒代替製備例23(iii)所用之N-(4 -硝苄氣羰基）乙脒 ，得1 · 0 2克目的物，粉末。 I R (液體薄膜），V/ max c in ―1 : 1705,1650,1510,1440,1345,1173. NHR(DMSO-d 6 ,2 7 0 ΜΗζ), δ ppm : 1.60-4·60(19Η,多線）； 5.10-5. 30(2Η,多線）； 7.55-7.75(211,多線）； 8.25 -8 .28(211,多線）. -2 4 9 - 本《•張尺度边用中a因家樣準(CNS)T4規格(210X297公*) 81. 〗0,000張（11) Λ (j Η 6 五、發明説明（24罗 製備例47 (2S,4S)-4-氫硫基-2-〔4-(眯唑-1-基）哌啶 -1-基羰基〕-1- (4-硝苄氣羰基）吡咯啶 47(i) (2S，4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-〔（眯唑-1-基 j 星 陡-1-基羰基]-卜（4 -硝苄氣羰基）吡咯速 將 6 6 0 m g JL,-羰基二眯唑投入 1 . 5 2 克（2互，4_§_) - 4 - ( 4 -甲氧苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -毗咯啶羧酸與15ml 乾乙腈之溶液。在室溫攪拌30分後，加538fflg 4-(眯脞 -1-基）哌啶與5ml乾乙腈之溶液。在室溫攪拌30分後， 在4 (TC攪拌7小時β然後減壓濃縮而溶在乙酸乙酯，依 序以重碳酸鈉水，水及食鹽水洗濯後，以無水硫酸納乾 燥，減壓蒸除溶劑，經 200ml Cosmo Sil 75 Cis - PREP (Macalai Tesque之製品名）逆相柱層析（乙腈··水= 50:50 -►55: 45 v/v)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得 1 . 45克目的物，粉末。 I R (液體薄膜），V max c m ―1 : 1709,1655,1609,1512,1345,1246,1110. NMR (CDC Jl a ,2 7 0 ΜΗζ) , δ ppm : 1.70-1.95 (2H，多線） (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部+央標準局Μ工消t合作杜印3i 線 單 線線線線 多多多多 本紙張尺度逍用中明國家樣準(CNS)T4規格（210x297公¢) 81. 4. 10,000張（II) ί ί ---- I -I- - -111 - 經濟部屮央榣準局员工消费合作社印製 Λ 6 Π 6_ 五、發明説明（24仝 3.7 7 - 4.2 5 ( 5 11，多線）； 4 . 5 9 - 4 . 8 4 ( 2 Η ,多線）； 5.0 2 - 5.3 5 (2Η,多線）； 6.85 (2Η,雙線，J = 8.8 Hz); 6 . 96 ( 1 Η ,單線）； 7.07 & 7.09 (共 1H,二單線）； 7.23 (2H,雙線，J = 8.8 Hz); 7 · 47 (2H,雙線，J = 8 . 8 Hz); 7 5 6 ( 1 Η ,單線）； 8.23 (2Η,雙線，J = 8.8 Hz). 47(ii) (2S，4S)-4-氫硫基-2-〔 4-(眯唑-卜基）哌啶-1- 基羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1·44克上述47U)之産物溶在].5ι«1甲氣苯及7.5ral 三氟乙酸之混液，而在冰冷下加350>ul三氟甲磺酸。在 室溫攪拌1小時，在3 5 °C攪拌3 0分後，減壓濃縮，以乙 醚洗4次。得無色粉末。將此全部懸浮於乙酸乙酯而以 重碩酸鈉水來鹼化。分取乙酸乙酯層而以食鹽水洗濯後 ，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得1.15克目的物 ，無色粉末。 NMR (DMSO-d 6 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1 . 55- 1 85 (3H ,多線）； 2.00-2.11 (2H，多線）； 2.63-2.89 (2H,多線）； -2 5 1 - (請先閲讀背而之注意事項#塡窍本頁) 本紙Λ足度逍用中a困家猱準(CNS)甲4規格(210X297公;《：) 81. 4. 10,000張（II) 〆 > Λ β (r _ π 6 五、發明説明（25J) 3.0 5 - 3.3 0 UH，多線）； 3.92-4.15 (2H,多線）； 4.25-4.59 (2H,多線）； 4.71-4.92 (1H,多線）； 5.03-5.27 (2H,多線）； 17 0 5,1 6 5 2, 15 2 3 ,1 4 4 2 , 13 4 7 ,： 1 2 6 8, 11 7 0 ,10 3 5 • m 備 例48 (2 S ,4 S) -2 - 〔3 ,3 -二 1 甲基- 4 - ( 4 -硝苄 氣羰基） - 1 -哌阱羰基〕 - 4 - 氫 硫 基 -1 - (4- 硝 苄 氣 锻基 )H比咯啶 仿 製備 例38 » 惟 用 0 . 3 5 克 (2 S ,41 )- 4 - ( 4 -甲氧 苄硫基） -1 -( 4-硝 苄氣 羰 基 )- 2 -吡 咯 啶 羧 酸 0 . 15 克1, 1 ^羰基 二 咪 唑及 0 . 1 3克 2， 2 - 二 甲 基 哌 阱 t 得 2 5 0 m g目的 物，非 晶 質 固體 〇 I R (KBr), v max C ΠΙ L . 17 0 7,1 6 5 2, 16 0 7 ,1 5 2 1 , 14 3 1 ,: 13 4 7 . 製 備 例49 (2 S ,4 S ) - 4 ~氫硫基- 1 - -甲 基 -2 -1 〔4-( 4 -硝苄氣 羰 基）- 1 -高 哌 阱 锻 基 3 吡 咯 啶 三 氟 甲 磺 酸鹽 4 9 (i )(2 S , 4 S )- 2 - 胺 甲 m 基 -4 -(4 - 甲 氣 苄 硫基 ) -1 -甲基 吡 咯啶 將 30克 (2立， 4旦 )- 2 - 胺 甲 酷 基 ~ 4 -( 4 _ 甲 氣 苄硫 基）吡咯 啶 鹽 酸鹽 溶在 3 6 ml 2 0 % w / V N a0 Η 水 與 4 7 0扭1 二枵烷之 6.92-8.28 (7H,多線）· I R (液體薄膜），v max c m ―1 : (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央榣準鈞A工消赀合作杜印製 混液，而加10.86ml硫酸二甲酯。在22〜2 3 °C攪拌1小 -2 5 2 - 81. 4.】0,000張（II) 本紙張尺度逍用中國Η家«準(CNS)甲4規格（210X297公 五、發明説明（25i Λ 6 II 6 時後，減壓濃縮，而以2公升乙酸乙酯萃取，以食鹽水 洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮至析出結晶後，加 經濟部屮央標準局员工消t合作杜印製 4 0 〇ml異丙醚 。嫌集結晶 ,得2 3克 百 的 物 9 熔 點 11 3-114 。。。 I R (K B r )， ν . max c n : 16 3 6 , 16 0 9 , 15 12 Ν Μ R ( 6 0 MHz, c d c .a a )， P pm 1 . 58 -3.36 (6H，多線）； 2 . 3 5 (3H , 單線）； 3 . 68 (2H， 單線）； 3 . 7 8 (3H， 單線）； 5 . 9 5 (1 Η , 寬單線）； 6 . 84 & 7 . 2 3 ( 4 H , A 2 B 2 ,j =9 . 0 Hz ); 7 . 2 0 (1H , 寬單線）. 49 (i i) (2S， 4S)-2-竣基 -4-(4 -Ψ 苄 硫 基 )-1 -甲基吼 咯 啶 將 上 述49 ( i )之産物1 5 • 1 6克 溶在1 7 0 ml 2 N鹽酸， 而 在 保 持 1 1 o°c 之浴攢拌3 . 5小 時 後， 冷卻至室溫 ,以 碩酸 鈉 調 整 為PH8 .5。減壓濃 縮後， 在 冰 箱 放 置 。濾集所析 出 結 晶 而以少量冷水洗濯後 > 乾燥市 Ϊ得1 0 . 4克 目的 物。 將 母 液 減壓濃縮而在CHP 2 0 P (7 5〜 15 〇 Μ , 三菱 化學 工業 公 司 )柱層析 (50% v / ν 甲 醇 水）， 再 得 3 . 7克 目的 物結 晶 熔 點 1 8 5〜 187 . 5〇 I R (K B r )，ν cm'1 : max - 2 5 3 - 本紙張尺度逍用中明國家樣毕（CNS)肀4規格（210x297公;¢) 81. 4.】0,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝. 訂_ 線. 經濟部中央櫺準局S3：工消贽合作社印製 Γ. Ά Λ (5 C ___π_6_ 五、發明説明（25发 1641,1623,1512,1373,1311,1253. N MR ( 2 7 0 MHz , D 2 〇) , δ ppm : 1 . 8 3 - 1 · 9 3 ( 1 H，多線）； 2 . 5 9 - 2 . 75 Π H ,多線）； 2.72 (3H ,單線）； 3.16-3.23 (1H,多線）； 3.03-3.43 (2H,多線）； 3. 62 (2H，單線）； 3.64 (3H，單線）； 3 . 7 4 ( 1 Η ,雙線之雙線，J = 9 . 5 3 & 6 · 9 6 H z ); 6·80(2Η,雙線，J=8.60 Hz); 7.15(2H,雙線，J=8.60 Hz). 49(iii) (2S，4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-1-甲基-2- 〔 4-(4 -硝苄氣羰基〉-1-高哌阱羰基〕毗咯啶 將1.8克上述49(ii)之産物及1.26克旦，色羰基二眯唑 懸浮於18ml乾乙腈，而在35 °C攪拌25分後，在冰冷下同 時滴加3. 7克1-(4 -硝苄氣羰基）高哌阱三氟乙酸鹽與20ml 乾乙腈之溶液及2.Oral Ν,Ν -二異丙基乙胺。在室溫攪拌8 小時後，在室溫放置過夜，然後減壓濃縮而溶在乙酸乙 酯，依序以重磷酸鈉水，磷酸鹽緩衝液（pH 6.86),水 及食鹽水洗濯。將乙酸乙酯層以無水硫酸鎂乾燥，減壓 蒸除溶劑，在矽膠（黙克Art 9385)柱層析（乙腈：水= 95:5 v/v),得2.5克目的物。 -2 5 4 - (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本页) 本紙張尺度边用中a國家樣準(CNS〉肀4規格(2】0X297公*) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 五、發明説明（25i I Μ 液髏薄膜），V max c m : 1 7 0 1 , 1 8 4 6 , 1 5 1 3 , 1 4 2 6 , 1 3 4 6 , 1 2 4 6 . N H R ( C D C ji. a , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1.66-1.95 (4H,多線）； 2.26 & 2. 29(共 3丨1,二單線）； 2.42-2.63 (2H,多線）； 3.0 7 - 3.2 3 (3H,多線）； 3.44-3.82 (7H,多線）； 3 . 7 0 ( 2 Η，單線）； 3 . 7 9 ( 3 Η ,單線）； 5.15-5.30(2{1,多線）； 6.83UH，雙線，J = 8.30 Hz); 7.21(2H，雙線，J=8.30 Hz); 7 . 4 9 & 7 · 5 0 (共 2 Η，二雙線， 8 · 3 0 Η ζ ) · 4 9 ( i ν ) ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基-1 -甲基-2 -〔 4 - ( 4 -硝苄氧羰 基）-1-高哌阱毅基〕吡咯啶三氟甲磺酸鹽 將2.5克上述49(iii)之産物溶在5.2ml甲氧苯，而在 冰冷下滴加2 5 m 1三氟乙酸及0 . 8 3 m 1三氟甲磺酸。在同溫 攪拌50分後，減壓濃縮，輪流以己烷及乙醚傾析，得2. 7 克目的物，非晶質固體。 I R (液體薄膜），r era'1 : max 1688,1650,1522,1483,1434,1349. N M R ( 2 7 0 MHz,DMS0-d 6 ) , δ ppm : - 2 5 5 - Λ 6 Ιϊ 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度边用中國國家榣毕（CNS) T4規格（210X297公*) 81. 4.〗0,000張（II) Λ () Η 6 五、發明説明（25矣 1.58-1.92 (2Η，多線）； 2 . fi 7 - 3 . Ο 8 ( 3 Η ,多線）； 3.2 8 - 3 . 8 2 (1 3 11，多線）； 4 2 Ο 4 · 8 5 ( 2 Η，多線） 5.16-5.28 (2Η,多線） 7 · 5 3 - 7 · 6 7 ( 2 Η ,多線） 8 · 2 4 ( 2 Η ,雙線，J = 8 . 3 1 Η ζ ). 製備例5Q (2S，4S)-4-(4 -氫硫基）-2-〔 4-(4 -硝苄氣羰 甲基）-1-高哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡格啶雙 (三氟甲磺酸鹽） (請先間讀背而之注意事項#塡寫木頁) 經濟部中央榣準局β工消仲合作社印製 5 0(i) (2S，4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-〔 4-(4 -硝苄氣辕 ^ 基）-1-高哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶 將3.5克Ν,Ν’-羰基二眯脞投至8.0克（2S,4S)-4-(4 -甲 — — — — 氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -Btt咯啶羧酸與80πι1乾 乙腈之溶液。在室溫攪拌3 G分後，在冰冷下加1 4 . 0克1 -(4 -硝苄氣羰甲基）高哌阱雙（三氟乙酸鹽）與80ml乾乙腈 之溶液及1 4 . 1 in 1二異丙基乙胺。在同溫攪拌1 . 5小時， 在3 QO攪拌1 · 5小時，在室溫放置過夜後，減壓濃縮， 以乙酸乙酯稀釋，依序以水及食鹽水洗濯，以無水硫酸 _乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠（黙克A r t 9 3 8 5 )柱層析 (乙酸乙酯），得7 . 6克目的物，非晶質固體。 I R (液體薄膜），v max c hi -1 ·· 1748,1709,1650,1608,1520,1429,1404,1346. 2 5 6 - 本紙張尺度逍用中國《家樣準(CNS) Τ4規格（210X297公:¢) 81. 4. 10,000» (II) 飞 Λ· 五、發明説明（25ί N M R(C D C _ft. 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1-71-2.03 (3H,多線）； 2.42-3.17 (6H,多線）； 3.3 2 - 4 . 0 8 (8H,多線）； 3 . 7 3 ( 2 Η ,多線）； 3.80 & 3.82(共 3H，二單線）； - 4 . 6 3 ( 1 Η ,多線）； 5.02-5.35 (4Η,多線）； 6·85(2Η,雙線，J = 8.30 Hz); 7·23(2Η,雙線，J = 8.30 Hz); 7 · 4 3 - 7 . 5 2 ( 4 H，多線）； 8.15-8.25 (4H,多線）· 50(ii) (2S,4S)-4-氣硫基- 2- 4- (4-硝苄氧羰甲基） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本U) 裝· 訂 高哌阱羰基 1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶雙（三氟甲磺 經濟部屮央榀準而EX工消费合作社印製 酸鹽） 將1.47克上述50(i)之産物溶在2.2ml甲氣苯，而在冰 冷下加1 5 m 1三氟乙酸及0 · 3 6 m 1三氟甲磺酸。在室溫攪拌 1小時後，減壓蒸除溶劑。殘渣反複以乙醚傾析而真空 乾燥，得1 . 8克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1 7 5 7 , 1 7 0 0 , 1 6 0 8 , 1 5 2 3 , 1 4 4 1 , lifO 8 , 1 3 4 8 . N M R ( 2 7 ϋ MHz.DMSO-de ) , δ ppm : 1 · 6 1 - 1 · 8 0 ( 1 Η ,多線）； 2 5 7 - 卜紙張尺度遑用中國國家«準(CNS) Τ 4規格(210X297公*) 81. 10,000張（Η) 線.
( (J 經濟部屮央標準局只工消赀合作社印奴 Λ (i Π 6_ 五、發明説明（25冬 2.00-2.28(2H，多線）； 2.65-2.86(1H，多線); 3.08-4.24(1311,多線）； 4.31-4.48(211;多線）； 5.02-5.37(211，多線）； 5.42 (2H,單線）； 7.52 & 7_62 (共 2H,二雙線，8.79 Hz); 8.23(2H,雙線，J=8.79 Hz); 8.27(2H,雙線，J=8.30 Hz). 製備例51 (2S,4S)-4 -氫硫基- 2- (4 -甲基-1-哌阱羰基） -1-甲基吡咯啶二氟甲磺酸鹽 51(i) (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2-(4 -甲基-1-哌阱 羰基）-1 -甲基毗咯啶 將7 0 0 mg且，見’-羰基二咪唑投入1 · 〇克（2互，4立）-2-羧基 -4-(4-甲氣苄硫基）-1-甲基毗咯啶與15ml乾乙腈之懸浮 液而在4 0°C攙拌3 G分後，冰冷而加4 4 0 a 1 N -甲基哌阱 。以3 0分昇至室溫後，減壓濃縮，以L i C h r 〇 p r e p R P - 8 (商品名）為固相予以逆相柱層析（7 Ο % ν / ν甲醇水）， 得1 0 6 0 ® g目的物，油。 NMR(CDCJI 3 ,270 MHz), ί ppm: 1 .77-1 .85 (1H,多線）； 2 . 3 Ο ( 3 Η，單線）； 2 . 3 2 ( 3 Η，多線）； -2 5 8 - (諳先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中a國家楳準(CNS)T4規格（210x297公*) 81. 4. 10,000張（II) 經濟部屮央標準局貞工消费合作杜印5i 五、發明説明（25y 2.35-2.56 (5H，多線）； 3.05-3.17 (3H，多線）； 3 . 7 0 ( 2 H ,單線）； 3·80(3Η,單線）； 3 · 5 3 - 3 . 9 5 ( 5 Η ,多線）； 6·84(2Η,雙線，J = 8.8 Hz); 7 .21 (2H,雙線，J = 8 . 8 Hz) · I R (液體薄膜），v max c in : 1635,1611,1511, 1460, 1445 ,1292, 1248, 1033,833. gi(ii) (2S,4S)-4-氫硫基- 2-(4 -甲基-1-呢阱羰基）-1-甲基吡咯啶雙（三氟甲磺酸鹽） 將1050mg上逑51(i)之産物溶在3ml甲氣苯，而在冰 冷下先後加l〇ml三氟乙酸及510公升三氟甲磺酸。在室 溫攪拌1小時後，減壓濃縮而以乙醚碾製來固化，以乙 醚洗5次而乾燥，得135Gmg目的物，粉末。 N M R ( 2 7 0 HHz,DHS0-d e ), <S ppm : 1 . 74- 1 · 86 ( 1H ,多線）； 2.81 (3H,單線）； 2 · 84 ( 3H ,單線）； 2 · 9 4 - 3 . 2 0 ( 4 Η ,多線）； 3 · 2 8 - 3 . 8 7 U2H ,多線）. I R ( Κ Β r ) , v max cm'1 : 1665,1480,1272,1240,1226,1163,1030,640. -2 5 9 - Λ 6 Π 6 (請先閱讀背而之注意事項抖填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逡用中《國家標準(CNS) T4規格（210X297公货） 81. 4. 10,000張（ϊ〇 經濟部中央櫺準局β工消赀合作社印^ 〇 3必 五、發明説明（25fc 製備例5 2 ( 2 S，4 S ) - 2 - [ 4 - ( 2 -羥乙基）-卜哌阱羰基）-4 - 氫硫基-1-甲基毗咯啶雙（三氟甲磺酸鹽） 52(i) (2S,4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-呢阱羰基）-4- (4-甲氣苄硫基）-1-甲基吡咯啶 將8 0 0 m g N，N 1 -羰基二眯唑投入1 · 1 3克（2互，4互）-2 -羧 基- 4- (4 -甲氣节硫基）-卜甲基吡咯啶與20ml乾乙腈之懸 浮液，而在4 (TC攪拌3 0分後，冰冷而加6 0 0 π g N -羥乙基 哌阱。以30分昇至室溫後，減壓濃縮，以LiChroprep RP-8(商品名）為固相予以逆相柱層析（70% v/v甲醇 水），得1 1 6 0 in g目的物，無色油。 N M R ( C D C jl 3 ,2 7 0 MHz), ¢5 p p ra : 1.76-1.87(1H，多線）； 2·32(3Η，單線）； 2.43-2.58(9H，多線）； 3·06-3.18(3Η,多線）； 3.64 (2Η，三線，J=5.4 Hz); 3 . 7 0 ( 2 Η ,單線）； 3.80 (3H,單線）； 3.52-4.08(411,多線）； 6·84(2Η,雙線，J=8.8 Hz); 7·21(2Η,雙線，J=8.8 Hz). I R (液體薄膜），1/1^3£(：1»-1: 1637,1611,1511,1461,1444,1247,1034,834. -2 6 0 - Λ f5 Ιϊ β (請先閲讀背而之注意枣項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中《Β家樣华(CNS)f4規格(210x297公;》) 81. 4. 10,000¾ (II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25]0 52(ii) (2S，4S)-4-氧硫基-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-呢阱 羰基）-1-甲基吡咯啶雙（三氟甲磺酸鹽） 將1150ng上述52(i)之産物溶在3ml甲氣苯，而在冰 冷下加10ml三氟乙酸及520// 1三氟甲磺酸。在室溫攪 拌1小時後，減壓濃縮，得1 6 8 ϋ m g目的物，油狀。 NMR(270 MHz, D2 0，以Na四氘化丙酸三甲矽烷酯為 内標準，β P P m : 1.99-2.09(1H,多線）； 2.98(3H,單線）； 3.11-3.40(8{1,多線）； 3.60-3.85(311,多線）； 3·90-3·99(6Η,多線）. 製備例53 (2S，4S)-4 -氫硫基-2-〔4-(2 -胺甲醯氣乙基） -1-哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽 53(i) (2S，4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-卜脈畊羰基）-4-(4- 甲氣苄硫基）-1-(4-硝苄氧羰基）吡咯啶 將10 . 9克U 1 -羰基二眯唑投入25 · 0克（2且，4立）-4- (4-甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡咯啶羧酸與200ml 乾乙腈之溶液，在室溫攪拌1小時後，加1 0 . 9克1 - ( 2 -羥乙基）哌阱與50ml乾乙腈之溶液。在室溫攪拌45分後， 減壓濃縮，以800ml乙酸乙酯稀釋，輪流以水（200ιπ1Χ 3) 及食鹽水（1 5 Q m 1 X 1 )洗濯，減壓濃縮至1 0 0 m 1 ,濾集結 晶，得2 8 · 6克目的物，無色結晶，熔點1 4 Q - 1 4 1 °C。 -2 6 1 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) k〇3㈣五、發明説明（26)3 I R ( K B r )， vmax cm 1710,1653,1670,1512,1439,1404,1344. N MR ( CDC il a ,2 7 0 MHz), δ ppm: 1.48-1.85 (2H，多線）； 2.32-2.64 (6H,多線）； 2 . 5 9 ( 2 Η ,三線，J = 5 · 3 7 Η z ); 3.03-3.16 (1Η,多線）； 3 . 30-3 . 7 1 (5H ,多線）； 3 · 6 5 ( 2 Η ,三線，J = 5 . 3 7 Η z ); 3 . 7 3 ( 2 Η ,單線）； 3.79 & 3.80 (共 3Η，二單線）； 3 . 82-4 . 0 7(1H,多線）； 4.56 & 4·61 (共 1H，二三線，J = 8.30 Hz); 5.02-5.31 (2H,多線）； 6.85(2H,雙線，J = 8.79 Hz); 7.23(2H,雙線，J = 8.79 Hz); 7.43 & 7.47 (共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz); 8.18 & 8.23 (共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz). A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 乙 氧 醋 甲 胺 基 幾 阱 呢 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 硫 苄 氣 甲 啶 咯 比 ΠΗ \»/ 基 数 氣 苄 硝 在 醇 屘 在.甲 溶 物 産 之 酯 醯 乙 氛01 三12 酸在 氛溶 (i異， 3 1 _-5 e 靜 述43溶 上1.除 克加蒸 59下壓 5冷減 將冰， 在後 3 有 同 S 玍溫 乾 室 氣 二 烷 甲 分 ο 3 拌 攪 溫 膠 矽 克 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2Q 黙克，矽膠6 U，2 3 0 , 4 (3 G篩孔）之存在下攪拌4 . 5小時 。濾除矽_而從濾液蒸除溶劑，殘渣在矽膠柱層析 (乙酸乙酯：甲醇= 8:1 v/v),得5.76克目的物，無色 粉末。 I R ( K B r ) , v max cm"1 : 3353,1711,1652,1608,1513,1344,1242. N M R ( 2 7 0 MHz , DMSO-d 6 ) , δ ppm: 1.38-1.57 (1H,多線）； 2.14-2.70 (7H,多線）； 2.98-4.08 (9H,多線）； 3.72 & 3. 74(共 3H,二單線）； 3.77 (2H,單線）； 4.66 & 4·77(共 1Η, 三線，J = 7 .81 Η ζ); 5.02-5.25 (2Η,多線）； 6.45 (2Η,寬單線}; 6.88(2Η,雙線，J = 8.79 Hz); 7.26(2H,雙線，J = 8.79 Hz); 7 5 2 & 7 . 6 0 (共 2 H，二雙線，J = 8 · 7 9 Η z ); 8.20 & 8.24 (共 2H，二雙線，J = 8.79 Hz). 53(iii) (2S,4S)-4-氩硫基-2-〔 4-(2-胺甲醯氣乙基）- 1-哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽 將417mg上述53(ii)之産物溶在753/ul甲氧苯，而在 冰冷下加2.67ml三氟乙酸及122// 1三氟甲磺酸。在同溫 -2 6 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中β國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公婕) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（26龙 攪拌1小時1後，減壓蒸除溶爾，殘渣反複以乙醚傾析洗 淨，真空乾燥，得325mg目的物，粉末β 1 R ( K B r ) , v max cm·1 : 1707, 1608 ,1524 ,1438, 1347, 1280 ,1169, 1030. NMR(270 MHz,DMS0-d6 +D2〇), δ ppm : 1.60-1.84 (1H,多線）； 2.65-2.90 (1H，多線）； 2.8 5 - 4.6 0 (14H，多線）； 4.63-5.30 (4H,多線）； 7.52 & 7.64(共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz); 8·23 & 8.24(共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz). .製備例54 (2S,4S)-2-〔 4-(2 -羥乙基）-1-哌阱羰基）-4- 氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 54(a)(i)反-4-甲磺醯氧基-1- (4-硝苄氣羰基）-L-脯胺 A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 酸 2 四 1乾 至α 卩 Μ 力 ο 下10 冷與 冰酸 在胺 氱脯 醯L-磺)-甲基 Ε 親 0〇 氣 6 ί卞 及硝 胺4- /(V 乙 - 1Α 三 -ml基 20羥 . 一 2 4 1 ~ 將反 克 液及 溶酯 之乙 喃酸 呋乙 氣 Β 後 分 ο 4 拌 0 溫 同 在 而 合 混 酸 鹽 Ν 1Α 壓 減 攪 溫 室 在 3 後 與時 而小 縮5 濃ί2 燥 乾 si» t 酸 硫2末。 3 水7¾ 0. 5 食12 以得 而 ， 層劑 機 溶 有除 取蒸 分壓 -減 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5_ 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑽必 A6 _B6_ 五、發明説明（26¾ N M R ( C D C ϋ a ,2 7 0 MHz), δ ppm : 2.3卜2.88(2!1，多線）； 3.08 (3H,單線）； 3 . 7 6 - 4 . 0 7 ( 2 H ,多線）； 4.58 ( 1 H,三線，J = 7 · 8 1 Η z ); 5.05-5.4U3H，多線）； 7.46 & 7.52 (共 2Η，二雙線，J=8.79 Hz); 7.50 (1H,寬單線）； 8.19 & 8.22 (共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz). 5 4 ( a ) (i i) (2 S,4 R)- 2 -〔 4 - ( 2 -羥乙基）-1 -哌阱羰基）-4- 甲磋醯氧基-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 將3. 00克上述54(a)(i)之産物溶在35ml乾乙腈，而在 冰冷下依序加1.11克卜（2_羥乙基）哌阱，1.29ml氰基隣酸 二乙酯及1.18ml三乙胺。在室溫攪拌30分後，減壓濃縮 而在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 5:1 v/v),得2.60 克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1 7 1 2 , 1 6 5 2 , 1 5 2 3 , 1 3 4 5 , 1 1 7 1 . N H R ( C D C Jl a ,2 7 0 MHz), δ p p ra : 2.23-2.80 (9H,多線）； 3.06 & 3.07 (共 3H,二單線）； 3.44-4. 06(8H,多線 4 . 8 1 - 4 . 9 5 ( 1 H，多線）； - 2 6 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家樣JMCNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（20 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 . 0 4 -5 .4 1 ( 3H ，多線）； 7 . 4 6 & 7 .5 1 (共 2 Η ,二雙線， J = 8 . 79 Hz) 8 . 2 1 & 8 .2 2 (共 2 Η，二雙線， J = 8 . 7 9 Hz) • 54 (a )( i i ) ( 2 S ,4R) -2 - [ 4-(2- 羥 乙 基）-1 - 哌 f羰 基 )- 4 - 甲 磺 醯 氧 基 -1-( 4-硝苄氣羰 基 )批咯啶 將 58 4 m g N , N ' -羰基二眯唑投入1 .1 6克反- 4 - 甲磺 醯 氣 基 -1 -( 4 - 硝 苄 氣 羰基 )脯胺酸 與 10 ml乾乙 腈 之溶 液 9 而 在 4 0 °C m 拌 1 小時 後，在冰冷 下 加 5 8 6 in g 1 - ( 2-羥乙 基 m阱〇 在同溫攢拌35分後，減壓蒸除溶劑， 仿5 4(a) (i i) 精 製 9 得 9 3 0 m g 目的物，粉末 〇 其 I R及NMR與 5 4 ( a ) (i 者 一 致 ο 54 (a )( ii ") ( 2 S ,4R) -2 - [ 4-(2- 羥 乙 基）-1- 哌 阱羰 基 )- 4 - 甲 磺 醯 氣 基 -1-( 4-硝苄氣羰 基 )吡咯啶 將 0 . 5克反- 4 - 甲磺 醯氣基-1 -( 4 - 硝 苄氣羰 基 ) -L ~ 脯 胺 酸 溶 在 5 m 1乾四氫呋喃，而在-2 0 V 先 後滴加 0 . 2 1ml 三 乙 胺 及 0 . 19 ffi 1 待 戊 醯氣 。在同溫攪 拌 5 分後， 加 0 .2 5克 1 - (2 -羥乙基） 派 阱 與3 m 1乾四氫呋喃之溶液。在同 溫攪拌3 分 後 減 壓 蒸 除 溶劑 ，殘渣仿5 4 (a )( i i )收拾及 精製， 得 0 _ 4 2 克 巨 的 物 ,粉 末，其IR及 NMR與 54 (a) (i i)者 一 致 5 4 (a)( ϋ i ) ( 2 S ,4S) - 4 -乙酸硫基- 2 - [4-(2 -羥 乙基） -1 -哌阱羰基> -1- ( 4 _硝苄氣羧基）吡咯啶 將 2 . 0 克上述 5 4 ( a ) ( i i )， 5 4 ( a ) ( i i ')或 5 4 ( a ) ( i i ")之 産物溶在20ml乾乙腈而加685mg硫乙酸鉀。在80°C攪拌 -266- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) f 4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α6 Β6 五、發明説明（26多 5小時後，減壓蒸發濃縮，以20ml乙酸乙酯稀釋，以食 鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（乙酸乙酯：甲醇=9: 1 — 4:1 v/v)，得1.35 克目的物，粉末。 1 R ( K B r ) , v max cm'1 : 3437,1710,1652,1522,1345,1113. NMMCDCJl a ,2 7 0 MHz), δ ppm: 1 .8 2 - 1 . 9 8 ( 1 H ,多線）； 2.34(3H,單線）； 2 · 3 1-2 . 88 (8H ,多線）； 3.40-4.21 (9H，多線）； 4 . 65-4 . 78 ( 1H ,多線）； 5.03-5.36 (2H，多線）； 7.45 & 7 51(共 2H,二雙線，J=8.79 Hz); 8.17-8.24 (2H,多線）. 5 4 ( a ) ( i v ) ( 2 S，4 S) - 2 -〔 4 - ( 2 -羥乙基）-1-哌阱羰基）-4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1.06克上述54(a)(iii)之産物溶在10ml甲醇，而加 甲醇鈉溶液（56mg金屬鈉+ 2.4ml甲醇）。在15°C攪拌30 分後，在同溫加4 N HC1/乙酸乙酯610# 1而攙拌10分。減 壓蒸發後，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 4:1 v/v) 71〇ng目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : -2 6 7 - 本紙張尺度遑用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2讳 3430,2944,1700,1647,1521,1439,1350. N MR ( CDC jl a , 2 7 0 MHz), δ ppm: 1.81-1.98 (2Η,多線）； 2. 28-2 ·84 (8H ,多線）； 3.20-3.82 (8H,多線）； 4.04-4.20 (1H,多線）； 4.60-4.77 (1H,多線）； 5.01-5.38 (2H,多線）； 7.45 & 7.51(共 2H,二雙線，J = 8.79 Hz); 8.15-8.25 (2H,多線）. 5 4(a)(iv') (2S,4S)-2-〔 4-(2 -羥乙基）-1-哌阱羰基）- 4 -氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將 40ml 10% w/v HC1-甲醇注入 1.0 克（2S,4S)-4 -乙 醯硫基-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-哌哄基）-1-(4-硝苄氣羰 基）吡咯啶與1 0 ffl 1 1，4 -二鸣烷之溶液。在5 0 °C攪拌1小 時後，減歴蒸除溶劑，與4Qnil四氫呋喃及2ml飽和重磺酸 鈉水混合後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，仿54 (a)(iv)在矽膠柱層析，得目的物712mg，粉末。其IR與 N M R 與 5 4 ( a ) ( i v )者一致。 54(b)(i) (2S，4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-哌阱羰基）-4- 氫硫基-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶雙（三氟甲磺酸鹽） 將2.8ml三氟乙酸及91a 1三氟甲磺酸在冰冷下注入288 mg(2j，4!)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-哌阱羰基）-4-(4 -甲氧 一 2 6 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 〇3〇 A 6 B6 五、發明説明（2卬 苄硫基）-卜（4 -硝苄氧羧基）吡咯啶與580m 1甲氣苯之溶 液。在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑，以乙醴傾析 洗淨而真空乾燥，得380ffig目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max c m -1 : 1795,1705,1666,1609,1525,1442,1408,1348, 1281,1226,1169. N M R ( 2 7 0 MHz , D 2 〇 ) , S ppm : 1.54-1.63 (1H,多線）； 2.61-2.72 (1H,多線）； 2.90-4.46 (14H,多線）； 4.64-4.96 (2H,多線）； 5 . 0 8 ( 2 Η ,單線）； 7.42(2H,雙線，J = 8.79 Hz); 8_08 & 8.10 (共 2H，二雙線，』=8.79 112)· 54(b)(ii) (2S,4S)-2-〔 4-(2-羥乙基）-1-昵阱羰基）-4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .氫硫基-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 將266mg上述54(b)(i)之産物溶在5ml四氫呋喃與0.2 ffll水之混液，而加76mg碳酸氫鈉來中和後，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲 醇= 4:1 v/v),得188nig目的物，粉末。IR及NMR與54 (a ) ( i v )者一致。 製備例55(28,48)-4-氫硫基-2-(4-硝苄氣羰基〉-1-哌 阱羰基）-1-甲基吡咯啶三氟甲磺酸鹽 2 6 9 - 本紙張尺度逍用中國困家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 五、發明説明（2邙 55(i) (2S，4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-2-(4-硝苄氣羰基-1- _阱羰基）-1-甲基吡咯啶 將16_6|}，|'-羰基二眯唑投入24克（2互，4!)-2-羧基-4 -(4-甲氣苄硫基）-1-甲基吡咯啶與200Π1乾乙腈之溶液。 在35 °C攪拌40分後，在30〜35 °C滴加14. 7克無水哌阱溶 液。在室溫攪拌30分後，在冰冷下加36.8克4 -硝苄氣羰 基氛與lQQml乙腈之溶液。在室溫攪拌1小時後，減壓 蒸發，混合食鹽水及10 %硪酸鈉水。次以乙酸乙酯萃取 而以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（ 乙酸乙酯：甲醇= 9:1 v/v),得27. 7克目的物。 I Μ 液體薄膜），v max c m : 1706,1648,1513,1435,1347,1248,1232. N M R ( C D C a ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.74-1.89(1Η,多線）； 2 . 32 ( 3Η ,多線）； 2.40-2.62(2Η.多線）； 2·99-3·21(3Η·多線）； 3.31-4·20(8Η.多線）； 3 . 70 (2Η，單線）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.80 (3H,單線）； 5 . 2 4 ( 2 Η ,單線）； 6.84 (2Η,雙線，J=8.79 Hz); 7.20 (2H,雙線，J=8.79 Hz); -2 7 0 - 81. 5. 20,000⑻ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（26》 7.52 (2H,雙線，J = 8.79 Hz); 8.23 (2H，雙線，J = 8.79 Hz). 55(ii) (2S,4S)-4-氫硫基- 2-(4-硝苄氣羰基-1-哌阱羰 基）-1-甲基吡咯啶三氟甲磺酸鹽 將13.8克上述55(i)之産物溶在28.3ml甲氣苯，而滴 加130ml三氟乙酸及4.6ml三氟甲磺酸。在冰冷下攪拌30 分後，減壓蒸發，依序以己烷及乙醚洗濯傾析，得13. 9 克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1695,1643,1518,1446,1345,1251. N H R ( 2 7 0 MHz.DMSO-de ) , δ ppm : 1.74-1.89(1H,多線）； 2.81 & 2.82(共 3H,二單線）； 2.92-3·08(1Η,多線）； 3.17(1Η,單線）； 3.31-3.80(12Η,多線）； 4.58-4.72(1Η,多線）； 5.26 (2Η,單線）； 7.65 (2Η,雙線，J= 8.79 Hz): 8.24 (2H，雙線，J= 8.79 Hz). 製備例56 (2S,4S)-4-氫硫基-2 -〔 4- (4-硝苄氣羰甲基）-1 -哌阱羰基）-1- (4 -硝苄氣羰基）吡咯啶雙（三氟甲磺酸 -2 7 1 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000⑻ 二 Α6 Β6 五、發明説明（27() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將8. Oml三氟乙酸及160# 1三氟甲磺酸在冰冷下注入 1 120fflg (2殳，4立）-4- (4-甲氣苄硫基）-2-〔 4 - (4-硝苄氧 羰甲基）-1-哌阱羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）毗咯啶與1.75 nl甲氣苯之懸浮液。在室溫攪拌1.5小時後，減壓蒸除 溶劑，反複以乙醚洗濯傾析而真空乾燥，得1.58克目的 物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1756,1704,1667,1523,1441,1348. N M R ( 2 7 0 MHz,I)MS0-d 6 ), δ ppm : 1.60-1.76 (1H,多線）； 2 . 70-2 ·85 ( 1H ,多線）； 3.08-3.42 (9H,多線）； 3.65-3.83 (3H，多線）； 3.94 & 4.05 (共 1H,雙線之二雙線，J = 9.8 & 6.8 Hz); 4.72 & 4.81 (1H，二三線，J=8.1 Hz); 5.0 5 - 5.2 6 (2H,多線）； 5.42 & 5.43(2H,二單線）； 7.5 2 , 7 . 6 4 , 7.6 9 & 7.70(共 4H,四雙線，J = 8.8 Hz); 8 . 2 3 , 8.2 4 & 8.28(共 4H，三雙線，J = 8.8 Hz). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例5 7 ( 2 R , 4 S ) - 4-氫硫基-2- { 4-〔 2- ( 4-硝苄氣幾 基）氣乙基〕-1-呢阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 57(i) (2R,4R)-4-羥基-2- {4-〔2-(4-硝苄氧羰基）氧 乙基〕-1-呢阱羰基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 -2 7 2 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27)ί 將3.34ral氰基磷酸二乙酯及8.92ml三乙胺在冰冷下 注入2克順-4-羥基-1-( 4 -硝苄氣羰基）-D -脯胺酸及 8.41克1-〔2-(4 -硝节氣羰氧基）乙基〕哌阱二鹽酸鹽與62 ml乾二甲基甲醛胺之懸浮液。在同溫攪拌30分後，以250 ml乙酸乙酯稀釋而水洗後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 發，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 4:1 v/v)，得7.84 克目的物，油。 I R (液體薄膜），v max c m -1 : 1748,1710,1658,1624,1608,1522,1439,1403, 1347,1262. I N M R ( C D Cl a , 2 7 0 MHz), δ ppm : 1.9 8- 2.80 (9H,多線）； 3 . 37-3 · 90 (6H ,多線）； 4.22-4·46(3Η,多線）； 4 . 6 0 - 5 . 6 0 ( 5 Η ,多線）； 7.42-7. 57(4Η,多線）； 8.17-8.26(41{,多線）· 57(ii) (2R,4S)-4-乙醯硫基-2- {4-〔 2-(4-硝苄氣羰 _基）氣乙基〕二1 -哌阱羰基} -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯捉 將2.1克上述57(i)之産物及1.1克三苯膦溶在14ml四 氫呋喃，而在冰冷下滴加0 . 7 3克偶氮二羧酸二乙酯與2 in 1 四氫呋喃溶液。在同溫攪拌1 〇分後，滴加〇 . 3 2克氫硫乙 酸與2 m 1四氫呋喃之溶液。在室溫攪拌1小時後，減壓 -2 7 3 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)T4規格(210x297公釐) 81. 5_ 20,000〇〇 ,·' .. >· (w0 抓1^ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（27i 蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 20:1 v/v) ，得1.2克目的物，無色粉末。 I R (液體薄膜），1/ max cm—1: 1748,1709,1654,1607,1522,1439,1404,1347， 1 2 6 3 , 1 1 2 2 . N M R ( C D C Jl a , 2 7 0 MHz), ppm: 2.15-2.80 (8H，多線）； 2 . 34 (3H，單線）； 3.35-3.76 (5H,多線）； 3.91-4.40 (4H,多線）； 4.68-4.81 (1H,多線）； 5 . ϋ 3 - 5 · 3 5 ( 4 Η ,多線）； 7.2 6 - 7.5 7 (4Η,多線）； 8. 19-8.26 (4H ,多線）. 57 (iii) (2R，4S) -4-氫硫基-2- { 4 : J_J二(4 -硝芝1莖基 )氣乙基〕-1-哌哄坡基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 將1.0克上述57(ii)之産物溶在lOml 1,4-二枵烷，而 加4 0 π 1 1 0 % w / v H C 1 -甲醇。在5 0〜5 2 °C攪拌1小時後 ，減壓濃縮，以lOOffll乙酸乙酯稀釋，以飽和重磺酸納 水中和，輪流以3 0 m 1水及3 0 π 1食鹽水洗濯，減壓蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 20:] v/v), 得5 6 6 m g目的物，無色粉末。 I R (液體薄膜），I c ro ―1 : max -2 7 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線‘ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27> 1 7 4 8 , 1 7 0 9 , 1 6 5 3 , 1607, 1 5 2 1 , 1 4 3 9 , 1 4 0 4 , 1 3 4 6 , 1 2 6 3 . N H R ( C D C ϋ a ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.74 (1H,雙線，J = 7.32 Hz); 2.07-2.86(8H,多線）； 3 . 3 9 - 3 . 8 0 ( 6 H，多線）； 4.04-4. 46(3H,多線）； 4 . 7 5 - 4 · 8 5 ( 1 H，多線）； 5.03-5.35(411，多線）； 7.4 2- 7.58(41],多線）； 8 . 1 7 - 8 . 2 6 ( 4 Η，多線）. 里J®例—5 8 ( 2 R , 土 R卜1 -氫硫基-2 - { 4 -〔 2 _ ( 4 _硝节氧数 基）氧乙基〕-1-哌阱羰基} -]-(4 -硝苄氣羰基）吡咯陡 . . . — — — ++.冊. ..-·. — . · . - - - - — * - - * 冊、+ ........ ............^ - j8(i) (2R,4S)-4 -甲醯氣基-2- { 4 :〔 2 - ( 4 -硝节氧繁羞 .)氧乙基-1 -哌阱羰基）-1 - ( 4 -硝苄《羰基）吡咯啶 將1.31克偶氮二羧酸二乙酯溶在5ml四氫呋喃，而在 冰冷下滴至3 · 0克（2且，4呈）-4-羥基-2- { 4-〔 2 - (4-硝苄 氣羰基）氧乙基-1-哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯 啶〔製備例（1)之産物〕。1.97克三苯膦與25ntl四氫呋 喃之溶液中。在同溫樓拌10分後，滴加283^1甲酸，在 同溫1«拌5分，在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇=2 0 : 1 v / v ),得1 . 4 2 克目的物，無色粉末。 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 2 7 5 - 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 7¾ 1749,1720,1654, 1606, 1522,1439,1405,1347,1262. NMR(CDCJl 3 ,270 MHz), S ppm: 2.20-2.95 (8H,多線）； 3.35-3.95 (6H,多線）； 4 . 15-4 · 55 (2H,多線）； 4.79 & 4.85(共 1H,二三線，J = 7.81 Hz); 5 . 05-5 . 37 (4H ,多線）； 5.43- 5.50 (1H,多線）； 7.44- 7.57 (4H,多線）； 8.02 (1H,單線）； 8 . 19-8.26 (4H,多線）. 58(ii) (2R，4S)-4-羥基-2- { 4-〔 2-(4-硝苄氣羰基）氣 乙基〕-1-哌阱羰基} -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1.4 2克上述58(i)之産物溶在14ml 1,4-二枵烷，而 滴加28ml 10%w/v HC卜甲醇。在室溫攪拌1小時後， 減壓蒸除溶劑，與水混合，以飽和重硪酸鈉水鹼化，以 乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇=9: 1 v / v ),得1 . 3 3克目的物，無色粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1750,1709,1648,1608,1522,1439,1406,1347,1263. N M R ( 2 7 0 Μ Η z , C D C 3 + D 2 〇 ) , 5 P P m : 2.04-2.80 (8H，多線）； -2 7 6 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 7¾ 3.38-3.82 (6H,多線）； 4 . 24-4 · 38 (2H，多線）； 4.50-4.64 (1H,多線）； 4 · 70-4。90 ( 1H ,多線）； 5.30-5.34 (4H,多線）； 7.43-7.57 (4H,多線）； 8· 17-8. 25 <4H ,多線）. 58(iii) (2R，4R)-4-乙醯硫基-卜ί 4- [ 2- (4-硝苄氣玻 基）氧乙基〕-1-呢阱羰基} -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將1.21克上述58(ii)之産物及634mg三苯隣溶在8ml 四氫呋喃，而在冰冷下滴加421ing偶氮二羧酸二乙酯與 1 . 2 m 1四氫呋喃之溶液。在同溫攪拌1 0分後，滴加1 7 1 a 1 氫硫乙酸。在室溫攪拌1小時後，仿製備例57(ii)收拾 及精製，得1.G4克目的物，無色粉末。 I R ( K B r ) , v max cm'1 : 1750,1712,1656,1607,1522,1496,1438,1404, 1347,1263,1207. N M R ( C D C Si 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1 . 82- 1 · 93 ( 1H ,多線）； 2 . 34 ( 3H ,單線）； 2.3 0 - 2.8 2 (7H,多線）； 3.36-3.72 (5H,多線）； 3.90-4.16 (2H,多線）； -2 7 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) ^ A 6c αΛ'ο-1 b6 —————---五、發明説明（2?灸 4 2 4 - 4 · 3 1 ( 1 Η，多線）； 4.67 & 4.74 (共 1Η，二三線，J=7.81 Hz); 5.03-5.35 (4H,多線）； 7 · 4 3 - 7 . 5 7 ( 4 Η ,多線）； 8.17-8.25 (4Η,多線）. 58(iv) (2R,4R)-1-氫硫基-2- { 4-〔 2-(4-硝苄氣羰基) 氧乙基〕-1 -哌阱欺基）-1 - (4 -硝苄氣莖m _ ^ 將1.0克上述58(iU)之産物溶在l〇mll，4 -二枵烷， 而加4 0 m 1 1 ϋ % w / v H C 1 -甲醇。在5 0〜5 2°C攪拌1小 時後，仿製備例5 7 ( i i i )收拾及精Μ ,得6 4 8 m g目的物， 無色粉末。 I R ( K B r ) , v max cm"1 : 1749,1710,1653,1607,1522,1496,1439,1404, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,tT_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 & 線線線線 1 線線線 多多多多 多多多 9 9 9 9 ， 9 ， 線 三 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27)7 製備例5 9〜8 8 仿製備例 1,49及66製造製備例59〜8 8所示硫醇，惟 用（2S，4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰基）-2 -吡 咯啶羧酸，（2S,4S)-2 -羧基-4- (4 -甲氣苄硫基）-1-甲基 吡咯啶及（2S,4S)-l-(第三丁氣羰基）-4-(4 -甲氧苄硫基 )-2 -吡咯啶羧酸當原料。 製備例 59 (2S，4S)-4 -氯硫基-2-〔（2S)-4-(M-4 -硝苄氣 羰基乙醯亞胺醯基）-2 -甲基哌阱-1-基羰基-1-(4 -硝 苄氣羰基）吡咯啶 I R (液體薄膜），v max c m _1 : 1709, 1656,1606,1569,1520,1430,1346,1252. NMR(CDC1 a ,270 MHz), S ppm: 1.12- 1.38 (3H,多線）； 1.75-2.10 (2H,多線）； 2.12- 2.38 (3H,多線）； 2.55-3.93 (8H,多線）； 4 . 0 1 - 4 . 8 9 ( 4 Η ,多線）； 5.04-5.30 (4H,多線）； 7.42-7.59 (4H,多線）； 8.17-8.23 (4H，多線）· 製備例 60 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔（2S)-4-(N - 4 -硝苄氧 羰基甲醯亞胺醯基）-2 -甲基哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝 苄氧羰基）吡咯啶三氟甲磺酸鹽 -2 7 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20f000(fi) A6 _B6_ 五、發明説明（1邛 NMR(DMSO-de +D2〇,270 MHz), δ ppm : 1 . 1 Ο - 1 . 4 Ο ( 3 Η ,多線）； 1 · 62- 1 . 78 ( 1Η ,多線）； 2.60-3.40 (8Η,多線）； 3.91-4.08 (2Η,多線）； 4 · 58-4 . 81 ( 1Η ,多線）； 5.06-5.27 (2H,多線）； 5·36(2Η,單線）； 7 . 5 3 - 7 . 7 0 ( 4 Η ,多線）； 8. 19-8 . 28 (4H ,多線）； 8 8 9 ( 1 H ,單線）. I R ( K B r ) , v cm*2 3 :
Illd 入 1785,1695,1609,1523,1442,1349,1283,1246,1031. 製備例 61 (2S,4S)-4 -氫硫基-1-甲基-2-〔（3S)-3-(N-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 3 0 - 3.9 5 ( 1 3 Η ,多線）； 3.95-4.07 (1H,多線）； -2 8 0 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 2 -硝苄氣羰基乙醯亞胺醯胺基）吡咯啶-1-基羰基〕 II比咯啶 3 R ( K B r ) , v cm—3 : 1522, 1348,858,740. llld 入 NMR(270 MHz, D2 0,以Na四氘化丙酸三甲基矽烷酯為 内標準，PPffl : 1.70-2.00 (3H,多線）； 2.00-2.25 (3H,多線）； ! Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（27》 4.30-4.50 (1H,多線）； 7.62 (2H,雙線，J= 8.79 Hz); 8.23 (2H,雙線，J= 8.79 Hz). 製備例62 (2S，4S)-4 -氫硫基-2-〔 3-(N-4 -硝苄氣羰基 乙醯亞胺醯胺基）哌啶-卜基羰基-1-U -硝苄氧玻基） 批咯啶 I R ( K B r ) , V/ cm—1 : max 1705,1650,1600,1550,1520,1440,1340,1205. 製備例63 (2S,4S)-4 -氫硫基-1-甲基-2-〔4-(N-4 -硝苄 氧羰基乙醯亞胺醯胺基）哌啶-1-基羧基〕吡咯啶 I R ( K B r ) , v max era'1 : 1710,1520,1345,1210. 製備例64 (2S,4S)-4 -氫硫基-1-甲基-2-〔 4-(N-4 -硝苄 氣羰基甲醯亞胺醛基）哌阱-1-基羰基〕吡咯啶雙（三 氟甲磺酸鹽） NHR(DMS0-d6 +D 2 0,270 MHz), S ppm : 1.79-1.91(1H,多線）； 2.83 (3H，單線）； 2 . 96-3 . 07 ( 1H,多線）； 3.10-3. 28(4H,多線）； 3.47-3.85(711,多線）； 4.61UH,三線，J = 9.4 Hz); 5 . 36 (2H,單線）； 7·68(2Η,雙線，J = 8.8 Hz); ~ 2 8 1 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000⑻
^ . ^ A D ‘。_Β6_ 五、發明説明（1 2坤 8·26(2Η,雙線，J=8.8 Hz); 8.89 (1H,單線）. 製備例 65 (2S，4S)-4 -氫硫基-2-〔（2S)-4-(N-4 -硝苄氣 羰基乙醛亞胺醯基）-2-甲基呢阱-1-基羰基〕-1-甲基 _吡略啶 製備例66 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔 4-(4 -硝苄氣羰基）哌 阱-1-基羰基〕-1-(Ν-4-硝苄氣羰基乙醯亞胺醯基）吡 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81, 5. 20,000(H) 1 咯啶 從（2S，4S)-l-(第三丁氧羰基）-4-(4 -甲氣苄硫基）毗 ·*— .— 咯啶-2-羧酸，H -玻基二眯唑及4- (4 -硝苄氧羰基）哌 阱製得（2生，4_§)-1气第三丁氣羰基）-4-(4 -甲氧苄硫基）-2-[4-(4 -硝苄氣羰基）哌阱-1-基羰基〕吡咯啶。然後將 此以4N HC1-乙酸乙酯處理後，仿製備例1及17(iii)反 應，得目的物，熔點1 8 1 . 5 °C N M R ( C D C .a a ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.93 (1H,雙線，J=9.2 Hz); 1.90-2.02 (1H,多線）； 2 . 3 3 ( 3 H ,單線）； 2.61-2.72 (1H,多線）； 3.0 8 - 3.8 8 (9H,多線）； 4.03 (2H,雙線之雙線，J = 10.6 & 7.3 Hz); 4.89(1H,三線，J=7.3 Hz); 5.06-5.31 (4H，多線）； 2 8 2 - ，、 A 6c _B6 五、發明説明（28)_ 7.43-7.52 (4H,多線）； 8. 12-8 . 26 (4H ,多線）. 製備例67 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔4-(4 -硝节氣羧基）呢 阱-卜基羰基]-1-(Ν-4 -硝芾氣羰基甲醯亞胺醯基）Btt 咯啶三氟甲磺酸m ]R ( K B r )， v max c ® -1 : 1783, 1693, 1660, 1608, 15 2 3, 14 6 5, 1441, 1349, 1256,1228. NMR(DMS0-d6 +D 2 0,270 MHz), δ ppm : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線線線 多多多 線 多 裝< 線線 三單 線 單 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 線線線線線 雙雙雙雙單 例 備一 製 基 硫 氫 醯 乙 基 羰 氣 苄 硝 基 醯 胺 亞 1 \7 基 醯 胺 亞 醯 乙 基 羰一 氣-苄 硝 本紙張尺度逍用中國Η家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公蜚) 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 ^ (-¾ ¢5 O i J B 6 五、發明説明（28》 阱-1 -基羰基〕吡咯啶 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1782,1705,1635,1522,1440,1348,1280,1250,1225. 製備例69 (2S,4S)-4 -氫硫基- l- (N-4 -硝苄氣羰基乙醯 亞胺醯基）-2-〔4-(N-4 -硝苄氣羰基!直垔胺醯基）呢 阱-卜基羰基〕吡咯啶 製備例70 (2S,4S)-4 -氫硫基-卜（N-4 -硝苄氣羰基甲醯 亞胺醯基）-2-〔 4-(N-4-硝苄氣羰基甲醯亞胺醯基）哌 阱-1 -基羰基〕吡咯啶 製備例71 (2S,4S)-4 -氬硫基-1-(Ν-4 -硝苄氣羰基甲醯 ，亞胺醯基）-2- [ 4-(N-4 -硝苄氧羰基乙醯亞胺醯基）哌 _哄-1 -基羰基〕吡咯啶 製備例72 (2S,4S)-4 -氫硫基-1-(Ν-4 -硝苄氣羰基乙醇 亞胺醯基）-2-〔（3S)-3- (N-4 -硝苄氧羰基乙醯亞胺醯 胺基）吡咯啶-1-羰〕吡咯啶 I R ( K B r ) , v max cm.1: 、 1710,1645,1522,1445,1347. 製備例73 (2S,4S)-4 -氫硫基-1-(Ν-4 -硝苄氣羰基乙醯 亞胺醯基）-2-〔（3S)-3-(N-4 -硝苄氧羰基甲醯亞胺醯 胺基）吡咯啶-1-基羰基〕批咯淀 製備例74 (2S,4S)-4 -氫硫基-1-(Ν-4 -硝苄氣羰基乙醯 亞胺醯基）-2-〔（3S)-3-(N-4 -硝苄氣羰胺基）吡咯啶-1 -、基羰基〕吡咯啶 -2 8 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中a B家樣华(CHS)甲4規格(210X297公煃） 81. 5. 20.000(H) 10 3 ο
66 AB 五、發明説明（28》 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17 08 ,1 6 4 6,15 2 5 ,14 4 2 ,1 3 4 8 . 13 備 例 7 5 ( 2 S , 4 S ) _ 4 -氫 硫 基 -1 - ( N - 4 -硝 苄氣 羰 基 甲 醯 亞 胺 m 基 )-2- C (3S)- 3 - (N -4 -硝苄 氣羰基乙醯亞胺醯 胺 基 )吡碎 ί淀- 1 - 基羰基〕 吼咯啶 製 備 例 7 6 ( 2 S , 4 S) ~ 4 -氫 硫 基 -1 - ( N - 4 -硝 苄氣 羰 基 甲 醯 亞 胺 醯 基 )-2- C (3 S )- 3 - (N -4-硝苄 氧羰基甲醯亞胺醯 胺 基 )吡η 1啶- 1 - 基羰基〕 咐咯啶 製 備 例 7 7 ( 2 S , 4 S ) -4 -氫 硫 基 -1 - ( N - 4 -硝 苄氣 羰 基 甲 醯 亞 胺 m 基 )-2- Γ (3 S )- 3 - ( N -4 -硝苄 氧羰胺基）吡 咯 症- •1 - 基 m 基 ]吡 略 啶 製 備 例 78 ( 2 S , 4 S) - 4 -氫 硫 基 -1 -（ N - 4 -硝 〒氣 羰 基 乙 醯 亞 胺 醯 基 )-2- C 4-(4- 硝 苄 氣羰基 ) 高哌阱- 1 - 基 羰 基〕 吡 咯 啶 製 備 例 7 9 ( 2 S , 4 S) - 4 _氣 硫 基 -1 - ( N - 4 -硝 节氧 羰 基 乙 醯 亞 胺 m 基 )_ 2 ~ [ 4 - ( N - 4 - 硝 苄氧羰 基甲 醯亞 胺 醯 基 )高 阱 -1 -基羰基〕 吼咯 啶 μ 備 例 8 0 (2 S , 4 S ) _ 4 -氫 硫 基 -1 - ( N - 4 -硝 苄氣 羰 基 甲 醯 亞 胺 m 基 )-2- [ 4 ~ ( 4 ~ 硝 苄 氣羰基 )高哌阱- 1 - 基 羰 基〕 吡 咯 啶 製 備 例 8 1 ( 2 S , 4 S) -4 _氫 硫 基 -1 - ( N - 4 -硝 苄氧 羰 基 甲 m 亞 胺 m 基 )-2- [ 4 - ( N - 4 - 硝 苄氧羰 基甲 醯亞 胺 醯 基 )高 哌 阱 -1 -基羰基〕 毗咯 啶 » 2 8 5 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5· 20,000(E) (請先閨讀背面之注意事項耳塡寫太頁) 裝· 訂- 線. 1;. υ 3 ο
AB 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（28姜 製備例 82 (2S，4S)-4 -氫硫基-2- { (3S)-3-〔 N -甲基- N- (N-4 -硝苄氣羰基乙醯亞胺醯基）胺基〕吡咯啶-卜基 羰基} -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 製備例83 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔2-(4 -硝苄氧羰基氧 甲基）-4-(4 -硝苄氣羰基）哌阱-1-基羰基〕-1-(硝苄 氧羰基）吡咯啶 製備例84 (2S,4S)-4 -氫硫基-2-〔4-U-4 -硝苄氣羰基 乙醯亞胺醯基）-2-(4 -硝苄氣羰基氣甲基）哌阱-1-基 羰基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 製備例8 5 ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基-2 -〔 4 - ( 4 -硝苄氣羰基）-6- (4 -硝苄氣羰氣基）高哌阱-1-基羰基〕-1-(4 -硝苄氣 羰基）吡咯啶 製備例86 (2S,4S〉-4 -氫硫基-2-〔4-(N-4 -硝苄氣羰基 甲醯亞胺醯基）-6-(4-硝苄氣羰氣基）高哌畊-1-基羰 基〕-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 製備例87 (2S，4S)-4 -氫硫基-1--(Ν-4 -硝苄氣羰基乙醯 亞胺醯基- 2-〔4-(N-4-硝苄氣羰基乙醯亞胺醯胺基 )哌啶-1-基羰基〕吡咯啶 製備例88 (2S，4S)-4 -氫硫基-1-甲基-2-〔 4-(N-4 -硝苄 氣羰基甲醯亞胺醯基）高哌阱-1-基羰基〕吡咯啶 製備例89 (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-1-(4 -硝苄氣羰 基）-2 -吡咯啶羧酸 89(i) (2S,4S)-4-(4 -甲氣苄硫基）-2 -吡咯啶接酸 -2 8 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國S家樣準(CHS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 ^ (\ΛΌ^_五、發明説明（28$將4.0克（2互，4!) - 2-胺甲醯基- 4-(4-甲氣苄硫基）-2-吡咯啶鹽酸鹽溶在40ml 2N鹽酸，而在95〜U0°C油浴攪 拌 1 . 5小 時後 » 冷 卻至 室 溫 ,攪拌 下 以 約 4 0m 1 2N N aO Η 調 整 為P Η 4 - 6〇 據集結晶Hi i水洗後： ，風乾而 得 3-25克目 的 物 ,燈點I 9 8 2 0 0 JC 0 N MR ( 2 7 0 MHz ,D MS 0 ~ d & )， δ ppm ： 1 _ 6 9 (1 Η , 三 線 之雙 線 ，J = 13.2 & 8 . 3 Hz ) 2 . 4 4 (1 Η， 二 線 之雙 線 ，J = 13.2 & 6 . 8 Hz ) 1 · 9 0 (1 Η， 雙 線 之雙 線 ,J = 11.2 & 7 . 8 Hz) $ 3 . 15- 3.60 (4 Η , 多線 )； 3 . 6 6 ( 1 Η，三 £線， .J = 8 . 3 Η ζ )； 3 . 7 3 (3Η， αα 単 線 )； 3 . 7 4 (2 Η， αια 卑 線 )； 6 . 88 (2Η， 雙 線 ,J = 8 . 8 Hz); 7 . 2 5 (2Η， m 又 線 ,J = 8 . 8 Hz). 1610,1576,1511,1445,1376,1243.89(ii) (2S,4S)-4-(4-甲氣苄硫基）-1-(4-硝苄氣羰基） 酸 矮 ¢ 咯 »tt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將 述 上 克 水 與 喃 呋 氫 四 在 溶 物 産 之 non 1 -—I 5 N lx 1i ffl π 7 力 1 加滴7Π1 而時及 ，同液 11徐溶 00 徐之 液下喃 混拌呋 攪氫壓 冷四減 冰ml, 在10後 。與分 液氣10 溶基拌 勻羰攪 均氧溫 成苄同 作硝在
V 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20f000(H)
A6 B6_ 五、發明説明（28备 蒸除四氫呋喃，而以1N鹽酸調整為pH 2〜3。濾集結晶 而風乾後，以少量乙醚洗淨而乾燥，得2. 42克目的物， 熔點 9 6〜9 8 °C。 I R ( K B r ) , v max cm*1 : 3000,1746,1673,1511,1341,1178. NMR ( CDC Jl 3 , 2 7 0 MHz), δ ppm : 2.03-2.18 (1Η,多線）； 2.52-2.68 ( 1 H,多線）； 3.08-3.22 (1Η,多線）； 3 . 2 7 - 3 . 4 2 ( ] Η ,多線）； 3.72 (2H,單線）； 3.79 (3H,單線）； 3.77-3.98 (1H,多線）； 4.3 8 (1H，三線，J = 7.3 Hz); 5.0 3- 5.35 (2H,多線）； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 .8 5 ( 2 Η ，雙 線，J =8 . ,8 Hz ); • 1 2 ( 2Η ，雙 線，J =8 , 8 Hz ); .4 2 & 7 • 48 (共 2 Η : > —* 雙線 ,J = 8 . 3 Hz); .1 6 & 8 .22 (共 2Η , t —* 雙線 ,J = 8 . 3 Hz); .4 6 . 6(1 Η，寬 雙線 ). 製備例90 (2S,4S)-4 -氫硫基-2- {4-〔2-(4 -硝苄氣羰 基）氣乙基]-卜哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯陡 9 0(a)(i) ( 2 S , 4 S ) - 2 - (4 -〔 2-(4 -硝苄氣羧基）氧乙基 ^ -2 8 8 - 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（28) -1-哌阱羰基} -4-(4-甲氣苄硫基）-1-(4-硝苄氣羰基） 吼咯啶 將5.86克4 -二甲胺基吡啶及10. 35克氣甲酸對硝苄酯 溶在40ml乾二氣甲烷，而在冰冷下加至22. 35克（2达，4旦） -2-〔 4-(2 -羥乙基）-1-哌阱羰基〕-4-(4 -甲氣苄硫基） -1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶與160ral乾二氣甲烷之溶液。 在室溫攪拌1小時後，以3 0 0 m 1乙酸乙酯烯釋，輪流以 水（1 0 0 in 1 X 1 ),重磺酸鈉水（1 0 0 πι 1 X 1 )及食鹽水（1 0 0 m 1 X 1 )洗濯後，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析，得2 6 . 3 5 克目的物，無色粉末。 I R ( K B r ) , v cm-1 : ΙΠαΧ 1748,1710,1655,1608,1521,1346,1251. N M R ( C D C1 a ,2 7 0 MHz) , δ ppm: 1 . 72-1 . 84 ( 1 H ,多線）； 2.26-2.73 (6H,多線）； 2.97-3.16 (1H,多線）； 3.29-4.10 (7H,多線）； 3.72 (2H,單線）； 3.79 & 3.80 (共 3H,二單線）； 4.24-4.3U2H,多線）； 4 . 5 2 - 4 . 6 3 ( 1 Η ,多線）； 5.00-5. 35(4H,多線）； 6.85 (2H,雙線，J = 8.79 Hz); -2 8 9 - A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逍用中B國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公；¢) 81. 5. 20,000(H) :;ό Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（288 7 · 23 (2H，雙線，J = 8 . 79 Hz); 7.41-7.57(411,多線）； 8·16-8·25(4Η,多線）. 90(a)(ii) (2S，4S)-4-氳硫基-2- { 4-〔 2-(4-硝苄氣羰 基）氧乙基〕-1-哌胼羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯 啶雙（三氟甲磺酸鹽） 將26.00克（23,43)-2-{4-〔2-(4-硝苄氣羰基）氣乙 基〕-1-哌阱羰基} -4-(4-甲氣苄硫基）-1- (4-硝唷氧羰 基）吡咯啶溶在3 8 . 3 m 1甲氣苯，而在冰冷下加1 3 5 . 7 5 m g 三氟乙酸及6 . 1 8 is 1三氟甲磺酸。在同溫攪拌1 . 5小時後 ,減壓蒸除溶劑，反複以乙醚洗濯傾析而真空乾燥，得 32. 5克目的物，粉末。 9 0 ( a ) ( i i i ) ( 2 S , 4 S ) - 4 -氫硫基-2 - { 4 -〔 2 - ( 4 -硝苄氣 羰基）氣乙基〕-卜哌畊羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 烙啶 將20ml 5% w/v重磺酸鈉水注入862mg (2反，4呈）-4- 氫硫基-2- {4-〔 2-(4-硝苄氣羰基）氧乙基]-1-哌阱羰 基）-1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶雙（三氟甲磺酸鹽）。次 以50ml乙酸乙酯萃取而水洗後，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇=20 :1 v/v),得514mg目的物，粉末。 IR(KBr) , v cm—1 : max 2 5 3 0 , 1 7 4 8 , 1 7 1 0 , 1 6 5 3 , 1 5 2 1 , 1 3 4 7 . -2 9 0 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公；¢) 81. 5. 20,000(B) A6 B6 五、發明説明（28灸 N M R ( C D C Jl a ,2 7 0 MHz), δ ppm: 1.83 (1U,多線）； 2 · 4 4 - 2 . 7 9 ( 7 Η ,多線）； 3.22-3.64 (6Η,多線）； 4.06-4.17 (1H,多線）； 4 . 2 6 - 4 . 3 6 ( 2 H ,多線）； 4.60-4.71 (1H,多線）； 5.02-5.33 (4H,多線）； 7.42-7.58 (4H,多線）； 8.17-8.26 (4H,多線）. 9 0(b) ( i ) (2S,4R)-4-羥基- 2-{ 〔2 - ( 4 -硝苄氧羰基） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 氣乙基〕-1-哌阱羰基} -1-(4 -硝苄氣羰基）吡咯啶 將25.7ml氣基膦酸二乙酯及68.7ml三乙胺在冰冷下滴 至47.8克反-4-羥基-1-(4 -硝苄氧羰基）-L -脯胺酸及648 克1-〔 2-(4-硝苄氣羰氣基）乙基]哌畊二鹽酸鹽與400 ml乾二甲基甲醯胺之懸浮液。在同溫攪拌30分後，以1. 公升乙酸乙酯稀釋而水洗，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸 除溶劑，得8 7 . 6克目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v cm"1 : max 1749,1709,1650,1607,1522,1499,1347,1263. N M R ( C D C Jl 3 ,2 7 0 MHz), δ ppm : 1.63 (1H，單線）； 1 . 92-2 · 38 (8H ,多線）； 2 9 1 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)T4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 線-
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（29¾ 3.41-3.83 (6H,多線）； 4.24-4.32 (2H,多線）； 4 . 5 5 - 4 . 6 0 ( 1 H，多線）； 4 . 7 9 - 4 · 9 0 ( 1 Η ,多線）； 5.03-5.35 (4Η,多線）； 7 · 44-7 . 57 (4Η ,多線）； 8.17-8.25 (4Η,多線）· 90(b)(i') (2S,4R)-4-羥基-2- ( 4-〔 2-(4-硝苄氣羰基） 氧乙基]-卜哌阱羰基} -1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶 將608/i 1氣三甲基矽烷及670# 1三乙胺在冰冷下注入 620®g反-4-羰基-1-(4 -硝节氧羰基）-L -脯胺酸與20ml 乾乙腈之溶液。在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑， 與食鹽水混合，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得 648mg反-1-(4 -硝苄氧羰基）-4 -三甲基矽烷氧基-L-脯胺 酸，粉末。將此全部溶在14ml乾乙腈，而加330mg Ν,Ν'-羰基二眯唑。在室溫攪拌1小時後，加6 3 0 π g 1 -〔 2 - ( 4 -硝苄氧羰基）氣乙基〕哌阱與2ml乾乙腈之溶液，在室溫 攢拌過夜後，在40°C攙拌1小時。次與14ml 1N鹽酸混 合，在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，以重碩酸鈉水作 成稍鹼性。次以乙酸乙酯萃取而水洗後，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇 = 9:1 v/v)，得589mg目的物，粉末，其IR及NMR與90 (b) ( i )者一致。 -2 9 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CHS)f 4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（2¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 90 (b )( i ") (2 S , 4 R )- 4 - 羥 基 -2 - { 4 - ! 〔2 -(4-硝 苄 氣羰： 氧 乙 基 3 -1 -哌阱羰基} - 1 - (4 -硝苄氣羰基）毗 咯啶 將 34 3 m g N , -羰基二眯唑g Ϊ 入 674 IB g 反-1 - ( 4 -硝苄 氣 羰 基 )- 4 - 二 甲 基 矽 院 氣 基 -L -脯胺酸與14ml乾乙腈之 溶 液 〇 在 室 溫 樓 拌 1 小 時 後 加 2 7 5 m g 1 ( 2 -羥 乙 基）哌 阱 與 1 fli 1 乾 乙 腈 之 溶 液 〇 在 室 溫 攪拌 過 夜後， 減 壓蒸i 而 與 食 鹽 水 混 合 〇 次 以 乙 酸 乙 酯 萃取 而 水洗後 > 以無： 硫 酸 m 乾 燥 > 減 壓 蒸 除 溶 劑 j 得 5 7 4 m g (2 S , 4 R) -2-[ 4 - (2 -羥乙基） -1 -瞅阱羰基} - 4 - 三甲 基 矽烷氣 基 -1-(. 硝 苄 氣 撒 基 )吼咯啶， 油狀。 將此全部溶在5 . 7 ml 甲 院 而 在 冰 冷 下 加 17 0 οι g 4 - 甲胺 基 吡啶及 3 0 0 m g氯 甲 酸 4 - 硝 苄 酯 〇 在 室 溫 m 拌 1 小 時後 t 減壓蒸 除 溶劑 加 15 ml 1 N 鹽 酸 〇 在 室 溫 m 拌 1 小時 後 ，以重 m 酸納； 作 成 稍 鹼 性 〇 次 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 而水洗後 ,以無 水 硫酸i 乾 燥 〇 減 壓 蒸 除 溶 劑 後 > 仿 上 9 0 (b)( i ‘）反應而精製， 得 3 4 8 m g 巨 的 物 * 粉 末 〇 其 I R 及NMR 與 90(b) (i )者一 致 〇 90(b)丨 [i : i) (2 S , ,4 S )- -4 - -乙 醯 硫 基 ~ 2 - ί ^ 卜〔2 - (4 - -硝苄 羰 基 )氣乙基] - 1 - 哌 阱 锻 基 } - 1 -（ 4 - 硝节氣 羰 基）吡 咯 啶 將 10 5克上述9 〇 ( b) (i )， 9 0 ( b) (i ') 或 9 0(b)( i ")之産 5 5 克 三 苯 m 溶 在 7 0 0 οι 1四氫呋喃而在冰冷下滴加3 6 · 5克 £ 發秋 氣 二羧酸二乙酯與1 ϋ ϋ m 1四氫呋喃之溶液。在同溫攪拌1 -2 9 3 - 及M後 物偶分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國《家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5_ 20,000⑻ / v A 6 ‘ _B6_ M ^ 五、發明説明（29i ，滴加15.S克氫硫基乙酸與ΙΟϋιηΙ四氫呋喃之溶液。在 室溫攪拌1小時後，減壓濃縮而溶在1.5公升乙酸乙酯 ，依序以水及食鹽水洗灌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 除溶劑，與400ml異丙隧混合，萃出異丙醚可溶物而 去除。如此萃取的反複4次後，在3公斤矽膠柱層析（乙 酸乙酯：甲醇=1:0—20:1 v/v),得88. 4克目的物， 無色粉末。 I R ( K B r ) , V max cm-1 : 1749,1711,1655,1522, 1347, 1262, 1110. N M R ( C D C Jl a ,2 7 0 MHz), δ ppra: 1.82-1.93 (1H,多線）； 2.34 (3H,單線）； 2.35-2.82(711,多線）； 3 . 3 7 - 3 . 7 0 ( 5 Η ,多線）； 3.91-4·05(1Η，多線）； 4 . 0 7 - 4 . 1 7 ( 1 H ,多線）； 4.26 & 4.36 (共 2H，多線）； 4.64-4.77(111,多線）； 5.02-5·35(4Η,多線）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 . 4 3 - 7 · 5 7 ( 4 Η ,多線）； 8·18-8·26(4Η,多線）· 90(c)(i) (2S，4R)-4 -甲磺醯氣基-2- { 4-〔 2-(4-硝苄 氧羰基）氧乙基〕-1-哌阱羰基} -1-(4-硝苄氣羰基） -2 9 4 - 81. 5. 20,000(H) f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) Μ A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29七 吼咯啶 將8 9 # 1三乙胺及5 0 # 1甲磺醯氯在冰冷下加至3 2 1 m g (2互，4匕）-4-羥基-2- { 4-〔 2 - (4-硝苄氣羰基〉氣乙基〕 -卜哌阱羰基} -1-(4 -硝苄氧羰基）吡咯啶與3.2ml乾四 氫呋喃之溶液，在〇〜5 °C Μ拌3 (]分，在室溫攪拌1小時 後，減壓蒸發，與重磺酸納水混合。次以乙酸乙酯萃取 而以食鹽水洗濯後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶_ ，得345mg目的物，粉末。 I R ( K B r ) , v max cm-1 : 1751,1710,1654,1607,1523,1436,1406. N M R ( C D C A a ,2 7 0 MHz), δ ppm : 2 · 2 2 - 3 · 0 1 ( 8 H，多線）； 3.06 (3H，單線）； 3·40-4·03(6Η,多線）； 4.25-4.47(2Η,多線）； 4.84 & 4.89(共 1 Η ,二三線，J = 7 · 33 Ηz ); 5 . 0 4 - 5 . 3 7 ( 5 Η ,多線）； 7 4 6 & 7.50(共 2Η,二雙線，J = 8.79 Hz); 7 . 56 ( 2H ,雙線，J = 8 . 79 Hz); 8.19-8·26(4Η,多線）. 9〇(c)(ii) (2S,4S)-4-乙醯硫基-2- { 4-〔 2-(4-硝苄氣 羰基）氧乙基〕-1-哌阱羰基）-1-(4 -硝苄氣羰基）吡 咯啶 2 9 5 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂· 線- 五、發明説明（29i A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 將 5 1 Μ 1硫Z >酸在冰冷下注入26m g NaH (55 % W / w分 散 於 礦 油 )與 1 · 4 IS 1 乾 N ,N-二甲基甲醯胺 之懸浮液，而 在 室 溫 攪 拌 30分 後，加 3 4 0 m g 上述 9 0 (C) (i ) 之産 物與2 m 乾 N , N - 二 甲 基 甲 醯胺之 溶液， 在80 9 0 °C Jt 拌4 小時後 〇 俟 降 至 室 溫 後 ,倒入 食鹽水 中， 以 乙酸乙 酯萃 取而水 洗 以 無 水 硫 酸 鈉乾燥 ,減壓 蒸除 溶 劑， 仿 9 0 ( b )⑴收 拾 及 精 製 1 得 16 6 m g目 的物， 粉末 〇 其I R及 N M R與 9 0 ( b ) (i i ) 者 一 致 〇 90 (C )( ϋ 1) ( 2 S ,4R) -4 -乙醯硫基- 2 - { 4 -C 2-(4 -硝苄 氯 羰 基 )氣乙基〕-1 - 呢阱羰 基） -1 -(4 -硝 苄氧 羰基） 吡 咯 啶 將 1 . 10 克 氛 甲 酸對硝 苄酯與 1 0 in 1 二 氯甲烷 之溶 液在冰 冷 下 加 至 1 . 63克 (21，4 互）-4 -乙醯硫基-2 -[ 4 - ( 2 -羥乙 基 )- 1 - 呢 阱 羰 基 〕-ι-( 4-硝苄 氣羰 基 )吡 咯啶，〇 .6 2克 4 - 二 甲 胺 基 吡 啶 與 1 5 m 1 二氛甲 烷之 溶 液。 在 同溫 攪拌2 小 時 後 I 以 10 0 IR 1乙酸乙酯稀釋而以1 0 0 in 1重 碩酸 鈉水，1 0 m 1 水 及 10 0 18 1食鹽水輪流洗濯後，減壓蒸 除溶劑， 在矽 m 柱 層 析 (乙酸乙酯：甲醇=3 0 : 1 —► 25 : 1 V / V ),得 1 . 8 6 丨克 百 的 物 * 粉末， 其IR及 N M R與 9 0 ( b )(i i)者 一致。 9 0 丨（c :)( i ) ( 2 S ,4R) -4 -氫硫基-2 - { 4 - [2- (4-硝苄氧 羰 基 )氣乙基〕 _ 1 -派 阱羰基 } -1 -( 4 -硝节 氧羰 基）吡 咯 啶 將 6 C 丨0 HI :1 10 % w / V HC 1 -甲 醇注 入 14 0 克上述9 〇 (b)( - 2 9 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000 (H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B_6_ 五、發明説明（29¾ ii)或90(c)(ii)之産物與150ml 1,4 -二Pi烷之溶液。在 5 0 °C攪拌1小時後，減壓蒸發而以1 5 0 0 η 1乙酸乙酯稀釋 ，以重磺酸納水中和，輪流以3 0 0 m 1水及3 [1 0 m 1食鹽水洗 濯，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 30: 1— 20: 1 v/v)，得96. 44克目的物，無色粉末。 其 IR 及 NMR 與 9 0(a.)(iii)者一致。 .製備例91 (2S,4R)-l-(第三丁氣羰基）-4-(4 -甲氣苄硫 基）-2 -吡咯啶羧酸 將0.95克二碩酸二第三丁酯與4rol四氫呋喃之溶液及 4.4ml IN NaOfl在冰冷下同時滴至0.97克 （2 S, 4另）-4-( 4 -甲氣苄硫基）-2 -吡咯啶瑗酸，18ml四氩呋喃及3.6ml 1 N N a 0 Η之溶液。在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除四氩 呋喃，而以1H鹽酸酸化為pH 2〜3。次以乙酸乙酯萃取 而以水及食鹽水洗濯後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除 溶劑，得1 . 3 3克目的物。 I R (液體薄膜），cm ―1 : m cix 1808, 1732, 1626 ,1586, 1552, 15 0 9, 1482 ,1436, 1367,1325,1315,1299,1286,1246,1221. N M R ( C D Cl a + D 2 0,2 7 0 MHz), δ ppm : 1 . 45 (9H ,單線）； 1·88-2·61(3Η,多線）； 3.03-3.34(2H,多線）； 3.64-3. 95(1Η,多線); -2 9 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公«) 81. 5. 20.000(H) 13 A6 B6 五、發明説明（29)b 3.72 (2H,單線）； 3.8Q (3H,單線）； 4.15-4.35 (1H,多線）； 6.85 (2H,雙線，J= 8.79 Hz); 7.23 (2H，雙線，J= 8.79 Hz). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 9 8 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H)

Claims (2)

  1. > Λ 7 B7 C7 1)7 六.屮：Λ41-丨'Ifelll 第8 U 0 4 4 0 7號「1 -甲基硪配念衍生物•其製法及其當作 抗生素之用途」專利案 (82年2月修正） 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽及酯 COA H3C
    'R1 (I) 式中R1為氳，未取代“ -3烷基，或- C(=KH)R 而（^°為氣或Cl - (}院基； 八為如下式（六1),(六2),(43),(六4).(六5),或（六7), R4. ί 2先M-ii-i背而之注意事邛再唭寫本頁) k. .訂· 虼濟部屮央標準局Η工;viff合作社.M'ii R7 -N
    (A2) R2 R3 (CH2) μ Ν' R11 N- (Al) .(CH,)/ R'2 本紙张尺度遑用中《«家1«孕（CHS)甲4t見ίδ(210χ297公釐） .哚. RI4 R15 RI6 (A4) NH 1¾ Μ Λ 7 ΒΊ C7 Γ)7 六 '中丨
    (Α5) •Ο(0^2¾ -ζ 請先聞請背而之注意事頊再填蒋本百 k. 把浒部屮央櫺準而巧工;/ί背合作社卬奴 (Α7) 其中R2為氫，未取代Ci - δ院基，有至少一値選自 下述取代基（b)之Ci - β烷基，或-C( = NH)Re而1^ 為氫或Cl - β院基； R3 , R4及R7各選自氫，未取代“ -β烷基，有至 少一捆選自下述取代基- 5烷基，羥基，羧 基，如下式基-C0.NR曰Rb ，及_HRa Rb而（^ &Rb 各選自氳及Ci - +院基； Rβ為氫，未取代C 1 - 3院基； R3為氮.或- C(=NH>R111，而K1U為氳或未取代Ci - 烷基； R 1 1為氮或C > 本紙張尺度適用中國《家怵伞（CNWlMt見ίΜ21()Χ297公釐） .訂· *"- Λ 了 [Π (:7 Π7 六 '中.:fV專f'lfe圊 R 12為氫，或-c ( = N H ) K 13而R 13為氳或未取代c i 烷基* R “及R 15各為氣， Rle為氫，未取烷基， R17及R18各選自氫，未取代匚！ - s烷基， Z為咪唑基，三唑基或四挫基； d為0或]; i , j為1或2 ; g , /及id各為1或2 ; η及p各為2或3 ; 但Α為（A 1 )時； R 1為氫，則R 2 , R 3及R 4不均為氫； R2為烷基，則R1 ,R3及R+不均為氳； 該取代基（b)乃選自翔基，羧基，囱素，-CO.NRa Rb 及-OCO.NRa Rb ，其中 Ra &Rb 同前； 該取代基（d)乃羥基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，乃呈如下式（la): ''-'先^^背而之注意事項再填商本百 訂· 濟 部 屮 央 準 局 Ά X 消 A 社 印 h3c
    3 - *線. 本紙張尺度適m中Κ»家Mt;MCNS)T*l視格（2丨0x297公釐） 祀濟部屮央標準杓：^工消许合作杜印51 _ n? 六 '巾,H丨'丨範出 式中Κ 1及Α如申謫專利範圍第1項之定義，p代表·· C 1-20 院基 ； C 3 - 7谋院基； 芳烷基，其中烷基為C i - 3烷基而芳基部分為C 6 < 硪琛芳基而可未取代或有至少一値下述取代基（e), 烯基； 囪化C i - β烷基； 取代矽烷〇1 - 6烷基，其中矽烷基有1〜3値取代基 選自Ct - 3烷基及未取代或有至少一値下述取代基 (e )之苯基； 苯基而未取代或有至少一値下述取代基（e); 苄醛甲基而未取代或有至少一傾下述取代基（e); 環狀或非琿狀萜烯基； C i - β烷氣基甲基； C2 - β 院 SSC2 - 6 院基； C3 - 7琛烷基取代C2 - β烷酡氣Ci - 3烷基； 烷氣羰氣（：1 - 3烷基，其中烷氣基為; 瑋烷羰氣Ci - e烷基或琿烷氣羰氣Ci - 3烷基， 其中琿烷基為C 3— , 0 ，簞或多琿，未取代或取代箸至 少一値c i 4烷基； 琿烷基烷氣羰氣（1〕1 - «烷基.其中烷氣基有單一 Ca-i ◦單或多琿烷基収代； 砧烯玻瓴Cl - «烷基或兑烯氧激me t β烷基； -4 - (•L',M先聞锜背Vg之注意事項再填寫本頁) 本紙ίέ尺度適用中國《家Mt準（CNS)T‘丨現岱（2丨0χ‘Λ7公釐） 六 '巾,:,\4 Λ 7 F.57 (一 I Γ)7
  2. 5 - C t β烷基或5 -苯基（2 -氣-1 . 3 -二皞茂烯-4 -基> C, - 3烷基；或呔基，矸滿基或2 -氣-4 ,5,6,7-四氫 -1 , 3 -苯駢二鸣茂烯-4 -基·， 取代基（e )乃選自C i C i + 鹵烷基，C i 及硝基。 烷基，C I - 4烷氣基，伸烷二氣基，囱素，氣基 -浒部屮央作準杓Π工消许合作社.111¾ 3. 如申諳專利範圍第2項之化合物， 其中R5為氳.（5-取代2-氣-1,3 -二咩g烯-4-基）甲 基，1-甲琿己羰氣甲基，1-異丙氣羰氣乙基或1-環己 羰氣乙基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為氫， Ci - 3烷基，甲酵亞胺基醯基，或乙醯亞胺醯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A呈式（A1), η為2或3。 6. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中R2代表氫， Ci - 3烷基，有菝自下述取代基（b’iiCi - 3烷基 ，或-C(=HH)RS而1?0為氫，未取代。-3烷基； 取代基（b’）為蓮自羥基，羧基，胺甲醯基，胺甲醯氣 基，一或二CL -烷胺甲醯基，一或二“ _ ri烷胺 甲蜷氣基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A呈式（A 1 ), R3及R<各為氳，- a烷基，羥基.羧基.肢甲醯 基或有S自羥基之至少一傾取代基之（：t 3烷基。 -5 - (-先聞^背而之注意事項再填艿本頁) 本纸張尺度適m中S Η家樣爭（CN’S) f '1規fs(2丨()X297公釐） Λ " ο ίο ο 烴濟部十央檁半局只工消贫合作社卬览 中 其 物 合 化 之 項 1 第 圍 範 利 專 lllsfΪ *山'·Γ如 Ψ 六 8 1 2 R R 式 為 2 為 氫 為 氫 為 甲 ; 胺 基 ， 0 基 胺甲 亞羧 0 , 乙基 或 乙 基醯 醯甲 胺胺 亞 2 0 , 甲基 , 乙 基羥 甲 2 基0 胺 亞0 乙 或 基m 胺 亞m 甲 基 乙0 I 2 基 甲0 及 異 相 1 或 第 同 。圍 相基範 可甲利 羥專 或請 基申 R3羧如 9. 4 R 及 基0 甲 胺 基 甲 氫 為 各 中 其 物 合 化 之 項 (''v先閹^背而之注考事^再^^本頁 A 為 A 3 為 羧 *» - f 基基 醅 ϋ 胺胺 亞亞 0 醯 乙乙 或 ， 基基 0 0 胺胺 亞亞 0 0 甲 甲 基基 甲 甲 氮氫 為為 1 2 R R 或氳 基為 乙各 羥 ， 2 異 , 相 基或 甲 同 醯相 甲可 胺. R ’及 基 J 3 甲 R 第 圍 , 範 基利 醛專 甲請 胺申 , 如 10 式 2 呈為 A η 1 2 R R 0 為 2 氳 為 基0 胺 亞 •訂· 基 乙 氣 基 羧 基 羥 基 甲 羥 或 中 其 物 合 化 0 之 基項 甲 1 0 ; 乙 基或 醅基 胺醯 亞 胺 0 亞 乙m 或 甲 基 . 醯基 胺 甲 亞羧 0 ’ 甲基 , 乙 基羥 _ 甲 6 本紙ί I尺度適用中國《家你卒（C N S) f .1規f 5 (2丨丨）X 297公釐） -線. 炖浒部中央檁準灼Μ二消背合作社卬奴 Λ 7 .,:ΓΛ Η7 CT_ ητ_ 六 '巾.‘υ_丨彳 κ3為氳； R4為甲基，胺甲酡基，或羥甲基。 11如申請專利範圍第I項之化合物，其中： A呈式（A 1 ); η為3 ; R1為氫，甲基，甲醯亞胺醯基或乙醯亞胺醯基； R2為甲醯亞胺醯基，乙醛亞胺醒基.羧甲基，2-羥 乙基或2-氣乙基， R3及R4可相同或相異，各為氳或羥基。 12如申諳專利範画第1項之化合物，其中： Α呈式（Α2), R7為氫，羧基，胺甲醛基，Ci - 3 烷基，或有選自羥基之取代基之h - 3烷基。 13如申請專利範圍第1項之化合物，其中A呈式（A2), Re宜為氫，Ci - 3烷基。 14如申請專利範圍第1項之化合物，其中A呈式（A2) ，R3為氫，Ci _ 3烷基，或呈式- C(=HH)R1QM R1()為氫，“ -3烷基。 15如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A呈式（A 2 ); d為0或1 ; m為1或2 : R1為氫，甲基，甲醯亞胺醯基或乙醯亞胺醯基； R7為氳.Ci - a烷基，羥基.羧基.胺甲醯基或 先聞袷背而之注意事項再填"本頁) •訂· .線 本紙張尺度14用中SB家WUMCNS)甲.U見格（2i〇x：!(J76ft) Λ， ；6 AT B7 (；7 Γ)7 屮Μί1丨圮111 基 甲 羥 c C 氳 氫 為為 β 9 R R 基 烷 0 胺 亞0 乙 基 酿 按 亞0 甲 基 烷 第 圍 範 利 專 ο Φ 基如 16 中 其 物 合 化 之 A d 式 0 呈為 為 或 ^v先/vlif背面之：/i意事項再填艿本頁 17 8 9 R R R R 基0 胺 亞0 乙 或 基0 胺 亞0 甲 基 甲 氫 為 1 1 c C .，或 ， 氫氫氫 為為為 0 胺 亞0 乙 或 基0 胺 亞 醛 甲 基基 烷烷 k. 基 乙0 - 2 或 基 物 K 3 合 化 -之C1 項或 1 氣 第為 園 範 ’ 利 2 專或 申為 如/ 17 ? R 式 呈 A 中 其 基 烷 式 呈 A 中 其 物 合 化 之 項 TX 第 8 範 HU 禾 專 請 申 如 18 1 C 或 氫 為 基 丙 或 基 乙 基 甲 如 基 烷 .訂. s」;#部屮失ίέ-f-局Η工消fr合作社Η'Ϊ4 式 呈 A 中 其 物 合 化 之 項 ΊΧ 第 圍 範 利 專 諳 Ψ 如 19 或 氳 為 1 C 氳 為 基 烷 中 其 物 合 化 之 項 TL 第 圍 範 利 專 請 ¢ 如 20 式 呈 為 或 基0 按 亞 乙 或 基0 胺 亞0 甲 基 甲 氫 為 1 K 本紙Λ尺度適用中Β國家徉準（CNS)f 4t見格（21丨_)<297公处） Μ ；6 Λ 7 Β7 (；7 07 六巾 Ίί- R7為氫 基 烷 基0 胺 亞0 乙 基 m 胺 3亞 -0 C 甲 或’ 氣氫 為為 21 A 中 其 物 合 化 之 項 Ti 第 圍 範 利 3 '«(A 請式 申 為 為 或 氳氫 氫氳 為為為為 1 2 1 7 1 ί R R R R 基0 胺 亞0 乙 或 基 醯 胺 亞 醛 甲 基 甲 及 基 甲 或 基 醅 胺 亞0 乙 基0 胺 亞0 甲 式 呈 A 中 其 物 合 化 之 項 TX 第 圍 範 利 專 諳 Φ 如 22 氬 為 各 5 R 及 式 呈 A 中 其 物 合 化 之 項 1X 第 圍 範 利 專 請 申 如 23 1 C 氫 為 基 烷 中 其 物 合 化 之 項 第 圍 範 利 專 Is Φ 如 24 式 為 為 或 及 中 其 物 合 化 3 - 之 -項 C 1 或第 氳圍 為範 各利 16專 ?v 請 Φ R1如 25 及 基 烷 (3先閱讀背面之注意事項再堪寫本頁 •訂. 式 1 呈為 基 甲 或 氳 為 各 ο R 及 1 K 夂紙ft尺度適用中國《家你中（c N S) f ‘丨規t ft (21 〇 X 2 y 7公it) 粑濟部十央|?準沿Λ工A许合作社印51 ，[V7 c： 1).7 六、中:,,·τ 年 2B如申請專利範圍第1項之化合物，其中A呈式（A 5 ), R17及R 18各為fi , C t _ :1烷基。 27如申請專利範圍第1項之化合物，其中： A呈式（A 5 > ; P為2 ; R1為氳，甲基，甲Μ亞胺酿基或乙醯亞胺醛基； R17及R18各相同或相異，各為氫或Ci _ 3烷基。 28如申謓專利範圍第1項之化合物，其中： A呈式（A5); P為2 ; R1為氫，甲基，甲醯亞胺醯基或乙醛亞胺醯基； R17及R18可相同或相異，各為氫或甲基。 29如申請專利範圍第1項之化合物，其中A呈式（A7), Z為1 -味唑基，I , 2 , 4 -三唑-1 -基或1 . 2 , 3 -三唑-1 -基 30如申諳專利範圍第1項之化合物，其中·· A呈式（A 7 ); q為0 , 1或2 ; R 1為氫或甲基； Z為1-咪唑基，1,2, 4 -三唑M -基或1,2, 3 -三唑-1-基 31如申請專利範圍第]項之化合物，其中： A呈式（A 7 ); q 為 1或2 ; R 1為氳或甲基； -1 H - (靖先閲-背而之注竟事項再唭駕本頁) 本紙?I尺度遍闲中國國家梂準（CNS)f .1規仿（2丨0x2(J7&ft) Μ Λ·* Λ 7 B? C? D7 六、屮專 :!」濟部屮央標準局β工消贽合作社印災 Ζ為卜眯唑基.1 . 2 , 4 -三唑-〗-基或1 , 2 , 3 -三唑-1 -基 ⑵如申請專利範圍第1項之化合物，其中碩原子與嗛吶 撇素（thienamycin)呈相同組態。 33如申請専利範匾第1項之化合物及其裂蕖容許鹽及酯 ，偽遘自 2-[2-(1-高哌畊羰基）-1-甲基-毗咯啶-4 -基硫基] -6-U -羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2 -念-3-羧酸； 2-〔 2 - (4 -羧甲基高哌畊-1-基羰基）吡咯啶-4 -基硫 基]-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸； 2-(2-〔4-(2-羥乙基）高眯畊-1-基羰基〕毗咯啶 -4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-¾配-2-念-3-羧酸； 2-〔 2-(4 -乙醅亞胺醯基高峤畊-1-基羰基）吡咯啶 -4-基硫基]-6 - (1-羥乙基）-1-甲基-1-碳配-2-念- 3-羧酸； 2-〔 2-(4-甲醯亞胺醅基高岍畊-1-基羰基）毗咯啶 -4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碘配-2 -念- 3-羧酸； 2-[2-(4·-甲醯亞胺醯基高瞅畊-1-基羰基）-〗 -甲基 毗咯啶-4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-】 -甲基-1-硪配 -2 -念-3 -羧酸； 2-[1-甲基- (2-1欣畊-卜基玻基）毗咯啶-4-基硫基] -(5 - ( 1 -羥乙基）-1 -甲基-1 -硪配-2 -念-3 -羧酸； -1 1 - (ι'·Μ先聞琯背而之注意事項再填商本百) 本紙張尺度適用+ Η «家沭準（CNS)甲.1規岱（2丨丨)X四7公«：) AT
    __Π7_ 六-中:,ft專丨，丨fell] 2- {2-〔 4-(2 -炖乙基）哌畊-1-基瑚基]啶咯啶- 4-基硫基）-6 - ( 1 -羥乙基）-卜甲基-1 -硪52 - 2 -念-3 -羧 酸； 2-〔 2-(3 -甲基畊-1-基羰基）毗咯啶-4-基硫基〕 -6-U-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸； 2-〔 2- (4 -甲醯亞胺醯基哌畊-1-基羰基）毗咯啶- 4-基硫基]-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-磺配-2-念-3-羧酸； 2-〔 2-(4-乙醯亞胺醅基派畊-卜基羰基）吡咯啶- 4-基硫基]-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碩配-2 -念-3-羧酸； 2-〔 2-U-甲醯亞胺趦基眯畊-1-基羰基）-1-甲基毗 咯啶-4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念-3-羧酸； 2-〔2 - (4 -乙醯亞胺醯基哌畊-1-基羰基）-1-甲基毗 略症-4 -基硫基〕-6-(1-翔乙基）-1-甲基-1-砍配-2-念 -3-羧酸； 2-〔2-(4_甲醯亞胺醯基-3-甲基峤畊-1-基羰基）毗 咯啶-4-基硫基]-6-Π-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2 -念 -3-羧酸； 2-〔 2-(4-乙醛亞胺醯基-3-甲基哌畊-1-基羰基）毗 咯啶-4-基硫基]-6-Π-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念 -3 -羧酸； 2-〔 2-(2 -甲基掀畊-1-基坡基）吡咯啶-4-基硫基] -6 - ( 1 -羥乙基）-1 -甲基-1 -硪配-2 -念-3 -羧酸； -1 2 - 夂紙fl尺度適用中國《家«爭（CNS)f·(梘格（21I)x2(j7公处） 琦先聞-背*之注意事項再填寫本頁 *訂. ，_ [)7 六.屮4專十丨死 2-「2-(4-甲酡亞肢酡基-2-甲基_畊-]-基羰基）毗 咯啶-4 -基硫基]-6 - ( 1 -羥乙基> -1 -甲基-1 -硪配-2 -念 -3-羧酸； 2-〔2-(4-乙鹼亞胺醯基-2-甲基_畊-卜基羰基）吡 咯啶-4 -基硫基〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念-3 -羧酸； 2-〔2 - (3 -羥甲基峤畊-1-基羰基）毗咯啶-4-基碕基 〕-6-(1-羥乙基）-1-甲基-1-碩配-2-念-3 -羧酸； 2-〔 1-甲醛亞胺醯基-2- (4-甲醛亞胺醅基哌畊-1-基羰基）毗咯啶-4 -基硫基〕-6 - (1 -羥乙基）-1 -甲基-1 -碩配-2-念-3-羧酸； 2-〔 2-(3-乙醯亞胺醯胺基毗咯啶-1-基羰基）毗咯 啶-4-基硫基〕-6-Π-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念 -3-羧酸； 2-〔 2-(3-甲醯亞胺醯胺基毗咯啶-1-基羰基）毗咯 啶-4-基硫基〕-6-(1-羥乙基丨-1-甲基-卜碩配-2-念 -3-羧酸； 2-[2-(3-胺基毗咯啶-1-基羰基）吡咯啶-4-基硫基〕 -6-Π-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2 -念-3 -羧酸； 2-〔 2 - (4 -乙醛亞胺醯胺基派啶-1-基玻基）毗咯啶 -4 -基硫基〕-6 - ( 1 -羥乙基）-：1 -甲基-1 -硪配-2 -念-3-羧酸； -U - <':'v先聞讀背面之注意事項再填"本頁) 本纸il尺度適用中《國家櫺苹（CNS) fM規is (2丨Ο X W7公釐） ΛΤ ΒΤ ^濟部十央標準^員工消许合作社卬奴 六、中 2-〔 2-(2-胺基毗咯啶-1-基羰基）1-甲基吡咯啶-4-基硫基〕-(5 - ( 1 -羥乙基）-1 -甲基-1 -碳配-2 -念-3 -羧 酸； 2-〔 2-(3-乙醛亞胺醯胺基毗咯啶-卜基羰基）-1-甲 基毗咯啶-4-基硫基〕-6-Π -羥乙基）-1-甲基-1-硪配 -2-念-3-羧酸； 2-〔 2-(3 -甲醛亞胺醯胺基毗咯啶-1-基羰基）-1-甲 基咐格症-4-基硫基〕-6-(1-翔乙基）-1-甲基- l- 破配 2-念-3-羧酸； 2- C2-U-乙醯亞胺醯胺基哌啶-1-基羰基）-1-甲基 啦格（?$ -4 -基硫基〕-6-(1-翔乙基）-1-甲基-I-砍配-2 -念-3 -羧酸； 2-C2-U -甲醛亞胺醯胺基毗咯啶-3-基胺甲醅基）毗 咯啶-4-基硫基]-6-U-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2-念-3 -羧酸； 2-〔 2-(3-二甲胺基-1,2,5,6-四氫毗畊-1-基羰基） 吡咯啶-4-基硫基〕-6-U-羥乙基）-1-甲基-1-硪配-2 -念-3 -羧酸。 34 —種抗生性製_組成物，内含製藥容許載體，稀釋劑 或佐摻和有效置抗生素選出如申請專利範圍第1 項之化合物（1)¾其製链容許醣及酯。 龙一種製法，製迪如申謓專利範圍第1項之化合物.此 製法包括今如下式（Π)化合物 -1 4 - 本紙Λ尺度適用中《國家棵爭（CNS)T·!規ίΜ21〇Χ297公釐） (-先聞請背而之注意事項再唭"本頁 .訂. B7 C7 D7 OH
    {熗先閱請背面之注意事邛再填宵本頁) 〔式中R2<為羧基保謹基，R28為烷磺醛氣基，芳磺醯氣 基，二烷磷醯氣基，二芳磷醅氯基或-S(40)R27而 R27為烷基，卤烷基.乙醯胺烷基，乙醯胺烯基，芳 基或芳族雜琛基〕與如下式（III)化合物反應
    祀濟部屮央標準局ΕΓ工消贽合作社,:,1製 (式中1?26為1^所代表之任何基或原子或其中任何活 性基被保護者，A ’為如申請専利範画第1項中A所代 表之任何基或原子或其中任何活性基被保護基者） 而必要時去除任何保雄基。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)T4規格（210X297公货）
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