TW202442246A - 用於治療慢性腎病之反義寡聚物 - Google Patents
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Abstract
本文提供與人類尿調節素(
UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補的化合物，諸如寡聚物、肽-寡聚物結合物及靶向序列，以及其醫藥組成物。本文亦提供用該等化合物及其組成物治療與
UMOD之異常表現相關之疾病或病症的方法。
Description
反義技術提供調節一或多種特定基因產物(包括選擇式剪接產物)之表現的手段，且在治療、診斷及研究應用中具有獨特用途。反義技術背後的原理為反義化合物(例如，寡聚物)與目標核酸雜合，且透過數種反義機制中之一者來調節基因表現活動，諸如轉錄、剪接或轉譯。反義化合物之序列特異性使其有吸引力作為用於靶標驗證及基因功能化之工具以及選擇性調節疾病中所涉及基因之表現的治療劑。
體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD)係一組罕見遺傳病症，其特徵為在不存在腎小球病變之情況下出現腎小管損傷及間質纖維化。受影響個體呈現進行性慢性腎病(CKD)、正常至輕度蛋白尿及正常大小的腎臟，通常具有體染色體顯性遺傳之陽性家族病史。ADTKD不可避免地會進展為末期腎病(ESKD)。導致不同形式之ADTKD的基因包括
UMOD、
MUC1、
REN及
HNF1B ，且此等基因中之缺陷分別引起尿調節素腎病(UKD)、黏蛋白-1腎病、家族性幼年型高尿酸血症腎病變第2型(FJHN2)及年輕人成年發病型糖尿病第5型(MODY5)。當ADTKD之病因未知或尚未進行基因測試時，其被稱為ADTKD-NOS。
尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD-UMOD)係由
UMOD基因突變引起，該基因編碼GPI錨定醣蛋白尿調節素(UMOD)或塔姆-霍斯福爾蛋白(Tamm-Horsfall protein，THP)。ADTKD-UMOD之臨床表現通常在青少年期首次發現，且進展為末期腎病發生在三十歲至七十歲之間。
ADTKD-UMOD之治療涉及藥物治療策略及腎臟移植。藥物治療策略聚焦於治療諸如痛風及高尿酸血症之症狀，而非潛在疾病。舉例而言，許多ADTKD-UMOD患者經歷使用別嘌呤醇之終身治療以治療及預防痛風，然而，別嘌呤醇減緩疾病進展之證據極少且不充分。另一方面，腎臟移植可治癒ADTKD-UMOD，因為移植的腎臟不會患上該疾病。然而，患者通常需要等待很長時間才能接受移植，且器官移植存在固有風險。藉由將化合物靶向遞送至患病細胞，針對遺傳性慢性腎病(包括ADTKD-UMOD)之特異性療法可避免對侵入性治療方式(諸如腎臟移植)之需要，且減緩或停止CKD進展，同時消除或改善此疾病之症狀。
本揭示係關於用於治療慢性腎病(CKD)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，以及相關組成物及方法。在某些實施例中，慢性腎病為尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD-UMOD) (亦稱為尿調節素腎病(UKD))。
因此，本文提供反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含非天然化學主鏈及長度為13-30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該靶向區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在不希望受理論束縛之情況下，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽適用於誘導外顯子跳躍以在人類
UMOD前驅mRNA中產生提前終止密碼子，藉此觸發無義介導之降解且減少患病細胞中之UMOD聚集的方法。因此，本文所提供之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療有需要個體之各種病況及症狀，包括但不限於慢性腎病(CKD)。在某些實施例中，慢性腎病為ADTKD-UMOD。
在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(PMO)。在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含遞送劑，包括但不限於細胞穿透肽(CPP)、抗體、抗體片段、抗體之抗原結合片段、至少一種配位體或其組合。
在本文所提供之一態樣中，係一種結構式(I)之反義寡聚物：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A'係選自-OH、
、
、
及
，其中
R
5為-C(O)(O-烷基)
x-OH，其中x為3-10，且各烷基在每次出現時獨立地為C
2-6-烷基，
或R
5係選自H、-C(O)C
1-6-烷基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、-(C
1-6-烷基)-R
6、-(C
1-6-雜烷基)-R
6、-C
6-10-芳基-R
6、5至10員雜芳基-R
6、-C(O)O-(C
1-6-烷基)-R
6、-C(O)O-芳基-R
6、-C(O)O-(5至10員雜芳基)-R
6，且
；
R
6係選自-OH、-SH及-NH
2，或者R
6為O、S或NH，其各者係共價連接至固體撐體；
R
9為C
1-6烷基；
各R
1獨立地選自-OH及-N(R
3)(R
4)，其中各R
3及R
4在每次出現時獨立地為-H或-C
1-6-烷基；
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
t為11-28；
E'係選自-H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、
及
；
其中：
Q為-C(O)(CH
2)
6C(O)-或-C(O)(CH
2)
2S
2(CH
2)
2C(O)-；
R
7為-(CH
2)
2OC(O)N(R
8)
2，其中R
8為-(CH
2)
6NHC(=NH)NH
2；
L為連接胺基酸，其中L藉由醯胺鍵共價連接至J之C末端；
J為細胞穿透肽；且
G係選自-H、‑C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基，其中G係共價連接至J。
在本文所提供之另一態樣中，係結構式(IA)之反義寡聚物：
(IA) ，或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A'為選自以下之部分：
、
及
。R
2、R
9及t如針對式(I)所描述。
在本文所提供之另一態樣中，係結構式(II)之反義寡聚物：
(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽。t、G及R
2如針對式(I)所描述。
在本文所提供之又另一態樣中，係結構式(III)之反義寡聚物：
(III)，
或其醫藥學上可接受之鹽。n為11-28且R
2如針對式(I)所描述。
在本文所提供之一態樣中，係結構式(IV)之反義寡聚物：
(IV)。
n如針對式(III)所描述，且R
2如針對式(I)所描述。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
在本文所提供之一態樣中，係一種治療疾病之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所提供之另一態樣中，係一種治療疾病之方法，其包含向個體投與治療有效量之醫藥組成物，其中該組成物包含本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療慢性腎病(CKD)，包括體染色體顯性腎小管間質性腎病-尿調節素(ADTKD-UMOD)。
相關申請案之交互參考
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2023年4月27日申請之美國臨時申請案第63/462,389號之優先權，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本文提供一種反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類
UMOD基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補。目標區域可為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。此類反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療各種疾病，包括但不限於慢性腎病(CKD) (例如，尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD-UMOD))。
某些實施例係關於誘導外顯子跳躍以在細胞中之人類
UMOD前驅mRNA上產生提前終止密碼子的方法，其包含使細胞與長度及互補性足以與人類
UMOD基因內之區域特異性雜合的反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽接觸，使得
UMOD之表現降低。在一些實施例中，細胞處於個體內，且該方法包含向該個體投與該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法包含使細胞與反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，細胞，諸如腎細胞(例如，腎遠端腎小管細胞)或肌肉細胞係患病細胞。在一些實施例中，UMOD蛋白在內質網(ER)中之滯留減少。在一些實施例中，本文所提供之方法係關於減少或消除：ER壓力、未摺疊蛋白反應(UPR)、粒線體功能障礙、蛋白穩態缺陷、TAL細胞自噬、TAL上皮細胞之細胞凋亡、發炎性病變、纖維化、腎小管萎縮、囊腫擴張及/或腎功能進行性喪失。在一些實施例中，TAL中之NKCC2活性恢復，引起例如正常尿酸鹽排泄。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含遞送劑。在某些實施例中，遞送劑促進治療分子有效負載(例如，反義寡聚物)遞送至細胞。在某些實施例中，遞送劑增加細胞中治療分子有效負載之攝取。在一些實施例中，遞送劑為細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗體之抗原片段、至少一種配位體、奈米載劑或其組合。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含細胞穿透肽，其中細胞穿透肽為本文所提供或本領域中已知的任何肽。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係與遞送劑，諸如細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗體片段、抗體之抗原片段、至少一種配位體、奈米載劑或其組合鍵結(例如，共價鍵結)或締合(例如，與之形成複合物)。
本揭示之某些實施例係關於包含與分子有效負載(例如，寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽)鍵結或締合之遞送劑(例如，細胞穿透肽或抗體)的複合物。在一些實施例中，遞送劑特異性結合至細胞上之內化細胞表面受體，該等細胞包括但不限於腎細胞及肌肉細胞。在一些實施例中，分子有效負載促進功能性UMOD蛋白之表現或活性。在一些實施例中，分子有效負載為寡聚物，諸如反義寡聚物，例如在自突變型UMOD-ADTKD對偶基因表現之mRNA中引起外顯子跳躍的寡聚物。在一些實施例中，本文所提供之複合物適用於遞送增加或恢復功能性UMOD之表現或活性的分子有效負載。因此，在一些實施例中，本文所提供之複合物包含遞送劑，其特異性結合至細胞(例如，腎細胞)表面上之受體，以將分子有效負載遞送至細胞。在一些實施例中，複合物經由受體介導之內化吸收於細胞中，隨後釋放分子有效負載以在細胞內執行功能。舉例而言，經工程改造以遞送寡聚物之複合物可釋放寡聚物，使得寡聚物可促進功能性UMOD (例如，透過外顯子跳躍機制)在細胞(例如，腎細胞、肌肉細胞等)中之表現。在一些實施例中，寡聚物係藉由連接寡聚物及複合物之遞送劑之共價連接子的裂解(例如，內體裂解)來釋放。
本文提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑；及反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類
UMOD基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補。目標區域可為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
本文亦提供用於治療有需要個體之各種疾病的方法，包括但不限於慢性腎病(CKD) (例如，尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD-UMOD))。
I. 定義
除非另外指示，否則本文所用之以下術語具有以下含義：
術語「約」將為熟習此項技術者所理解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。如本文所用，當提及可量測值，諸如量、持續時間及其類似者時，術語「約」意欲涵蓋±10%之變化。
術語「烷基」係指飽和、直鏈或具支鏈烴部分，其在某些實施例中分別含有一至六個或一至八個碳原子。C
1-6-烷基部分之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、新戊基、正己基部分；而C
1-8-烷基部分之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、新戊基、正己基、庚基及辛基部分。
烷基取代基中之碳原子數可由字首「C
x-y」或「C
x-C
y」指示，其中x係取代基中之最小碳原子數且y係最大碳原子數。同樣地，C
x鏈意指含有x個碳原子之烷基鏈。
除非另有說明，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合係意指由所稱數目之碳原子及至多五個選自O、N、S及P之雜原子組成的穩定直鏈或具支鏈烷基，且其中氮、硫及磷原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子可置於雜烷基之任一位置，包括在雜烷基之其餘部分與其所附接之片段之間，以及附接至雜烷基中之最遠端碳原子。實例包括：-O-CH
2-CH
2-、-O-CH
2-CH
2-CH
3、-CH
2-CH
2-CH
2-OH、-(O-CH
2-CH
2)
3-OH-、-CH
2-CH
2-NH-CH
3、-CH
2-S-CH
2-CH
3及-CH
2-CH
2-S(=O)-CH
3。最多有三個雜原子可相連，例如-CH
2-NH-OCH
3或-CH
2-CH
2-S-S-CH
3。
除非另外陳述，否則術語「芳基」單獨或與其他術語組合使用時意指含有一或多個環(通常一、二或三個環)之碳環芳香族系統，其中該等環可以懸垂方式附接在一起(諸如聯苯)，或可稠合(諸如萘)。芳基之實例包括苯基、蒽基及萘基。在多種實施例中，芳基之實例可包括苯基(亦即，C
6-芳基)及聯苯(亦即，C
12-芳基)。在一些實施例中，芳基具有六至十六個碳原子(亦即，C
6-16-芳基)。在一些實施例中，芳基具有六至十二個碳原子(亦即，C
6-12-芳基)。在一些實施例中，芳基具有六個碳原子(亦即，C
6-芳基)。
如本文所用，術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有芳香族特徵之雜環。雜芳基取代基可藉由碳原子數定義，例如C
1-9-雜芳基指示雜芳基中所含碳原子數，而不包括雜原子數。例如，C
1-9-雜芳基將包括額外的一至四個雜原子。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和之環。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡
基、嘧啶基(包括例如2-及4-嘧啶基)、嗒
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、
唑基、吡唑基(包括例如3-及5-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-
二唑基。
多環雜環及雜芳基之非限制性實例包括吲哚基(包括例如3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(包括例如1-及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
啉基、喹喏啉基(包括例如2-及5-喹喏啉基)、喹唑啉基、酞
基、1,8-
啶基、1,4-苯并二
烷基、香豆素、二氫香豆素、1,5-
啶基、苯并呋喃基(包括例如3-、4-、5-、6-及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異
唑基、苯并噻吩基(包括例如3-、4-、5-、6-及7-苯并噻吩基)、苯并
唑基、苯并噻唑基(包括例如2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯聯啶基及喹
基。
術語「保護基團」或「化學保護基團」係指阻斷化合物之一些或所有反應性部分並防止此類部分參與化學反應直到該保護基團被去除，例如於T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons (1999)中所列舉描述的彼等部分。在採用不同保護基團之情形下，每一(不同)保護基團可藉由不同方式去除是有益處的。在完全不同反應條件下裂解之保護基團可使此類保護基團有差別去除。例如，可藉由酸、鹼及氫解去除保護基團。諸如三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙縮醛及三級丁基二甲基矽烷基之基團係酸不穩定的且可用於在經Cbz基團(其可藉由氫解去除)及Fmoc基團(其係鹼不穩定的)保護之胺基存在下保護羧基及羥基反應性部分。可使用鹼不穩定基團(諸如但不限於甲基或乙基)阻斷羧酸部分，且可使用鹼不穩定基團(諸如乙醯基)在經酸不穩定基團(例如胺基甲酸三級丁酯)或胺基甲酸酯(其係酸及鹼穩定但可以水解方式去除)阻斷之胺存在下阻斷羥基反應性部分。
羧酸及羥基反應性部分亦可經水解可去除保護基團(諸如苄基)阻斷，而胺基團可經鹼不穩定基團(諸如Fmoc)阻斷。一種用於合成式(I)化合物之特別有用的胺保護基團係三氟乙醯胺。羧酸反應性部分可經氧化可去除保護基團(諸如2,4-二甲氧基苄基)阻斷，而共存之胺基可經氟化物不穩定之胺基甲酸矽烷基酯阻斷。
烯丙基阻斷基團可在酸及鹼保護基團存在下使用，此乃因前者係穩定的且可隨後藉由金屬或π酸催化劑去除。例如，可使用鈀(0)催化反應在酸不穩定胺基甲酸三級丁酯或鹼不穩定乙酸酯胺保護基團存在下對烯丙基阻斷之羧酸實施脫除保護。保護基團之又一形式為化合物或中間產物可附接之樹脂。只要殘基附接至樹脂，官能基即受阻斷且不能反應。一旦自樹脂釋放，官能基便可用於反應。
術語「核鹼基」、「鹼基配對部分」、「核鹼基-配對部分」或「鹼基」係指核苷、核苷酸及/或嗎啉基亞單元之雜環部分。核鹼基可為天然存在的(例如，尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶及鳥糞嘌呤)，或可為經修飾的或為該等天然存在的核鹼基之類似物，例如核鹼基之一或多個氮原子可在每次出現時獨立地由碳替代。例示性類似物包括次黃嘌呤(核苷肌苷之鹼基組分)；2,6-二胺基嘌呤；5-甲基胞嘧啶；C5-丙炔基修飾嘧啶；10-(9-(胺基乙氧基)吩
)(G形夾)等。
鹼基配對部分之進一步實例包括(但不限於)尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鳥糞嘌呤及次黃嘌呤(其各別胺基由醯基保護基團保護)、2-氟尿嘧啶、2-氟胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、2,6-二胺基嘌呤、氮雜胞嘧啶、嘧啶類似物(例如假異胞嘧啶及假尿嘧啶)及其他經修飾核鹼基(諸如8-取代嘌呤、黃嘌呤或次黃嘌呤(後兩者係天然降解產物))。亦涵蓋Chiu及Rana (2003),
RNA9:1034-1048, Limbach等人 (1994)
Nucleic Acids Res.22:2183-2196以及Revankar及Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, 第7卷, 313中所揭示之經修飾核鹼基，其內容以引用的方式併入本文中。
鹼基配對部分之其他實例包括(但不限於)添加了一或多個苯環之大小擴大的核鹼基。於Glen Research產品目錄(www.glenresearch.com); Krueger AT等人 (2007)
Acc. Chem. Res.40:141-150; Kool ET (2002)
Acc. Chem. Res.35:936-943; Benner SA等人 (2005)
Nat. Rev. Genet.6:553-543; Romesberg FE等人 (2003)
Curr. Opin. Chem. Biol.7:723-733; Hirao, I (2006)
Curr. Opin. Chem. Biol.10:622-627中所述的核鹼基取代被認為是對本文所述寡聚物之合成有用，其內容以引用的方式併入本文中。大小擴大的核鹼基實例係顯示如下：
如本文所用，術語「-G-R
6」與「-G-R
6-Ac」及「R
6G」可互換使用，且係指與本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽結合的肽部分。在各種實施例中，「G」表示藉由醯胺鍵與「R
6」結合的甘胺酸殘基，且各「R」表示藉由醯胺鍵結合在一起的精胺酸殘基，使得「R
6」意指藉由醯胺鍵結合在一起的六(6)個精胺酸殘基。精胺酸殘基可具有任何立體組態，例如精胺酸殘基可為L-精胺酸殘基、D-精胺酸殘基或D-精胺酸殘基與L-精胺酸殘基之混合物。「Ac」表示與C末端R殘基結合的乙醯基。在某些實施例中，「-G-R
6」或「-G-R
6-Ac」與本揭示之PMO反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之最接近3'端的嗎啉基亞單元之嗎啉環氮結合。在一些實施例中，「-G-R
6」或「-G-R
6-Ac」與本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之3'端結合，且具有下式：
或
。
術語「寡核苷酸」或「寡聚物」係指包含複數個鏈接之核苷、核苷酸、或核苷與核苷酸二者之組合之化合物。在本文所提供之某些實施例中，寡聚物為嗎啉基寡聚物。應理解，術語「寡核苷酸」或「寡聚物」包括其醫藥學上可接受之鹽(例如，酸加成鹽，諸如HCl鹽)。
如本文所用，術語「反義寡聚物」或「反義化合物」可互換使用且指亞單元之序列，各亞單元係具有在由核糖或其他戊糖或嗎啉基構成之主鏈亞單元上所帶的一個鹼基，且其中主鏈基團係由亞單元間鍵聯來連接，使該化合物中的鹼基可藉由華森-克里克鹼基配對(Watson-Crick base pairing)而與核酸(通常為RNA)中的目標序列雜合，以在該目標序列內形成核酸:寡聚物異源雙螺旋。該寡聚物可與該目標序列有精確序列互補性或幾乎精確互補性。此類反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽經設計以阻斷或抑制含有目標序列之mRNA轉譯，且可被稱為「針對」與其雜合之序列。
本文亦考慮到的「反義寡聚物」或「反義化合物」(包括其醫藥學上可接受之鹽)之類型包括經硫代磷酸酯修飾的寡聚物、肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、經2'-氟基修飾的寡聚物、經2'-O,4'-C-伸乙基橋接的核酸(ENA)、三環-DNA、三環-DNA硫代磷酸酯修飾的寡聚物、經2'-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]修飾的寡聚物、經2'-O-硫代磷酸甲酯修飾的寡聚物、經2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)修飾的寡聚物、及2'-O-甲基寡聚物、或其組合，以及本領域中已知的其他反義試劑。
若反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽在生理條件下以大於37℃、大於45℃、至少50℃、且通常60℃-80℃或更高的Tm雜合至目標聚核苷酸，則該反義寡聚物「特異性地雜合」至該目標聚核苷酸。寡聚物的「Tm」係為其50%雜合至互補聚核苷酸的溫度。Tm係於(例如) Miyada等人 (1987) Methods Enzymol. 154:94-107中所述在標準條件下於生理食鹽水中測定。此類雜合可於反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與目標序列「幾乎」或「實質上」互補、以及精確互補下發生。
術語「互補」及「互補性」係指藉由鹼基配對規則相關之寡聚物(亦即，核苷酸序列)。例如，序列「T-G-A (5'-3')」與序列「T-C-A (5'-3')」互補。互補性可為「部分」，其中僅一些核酸之鹼基係根據鹼基配對規則匹配，或核酸之間可存在「完全」、「全部」或「完美」(100%)互補性。核酸鏈之間之互補程度對核酸鏈間之雜合效率及強度具有顯著效應。在一些實施例中，寡聚物可包括相對於目標RNA之一或多個錯配(例如，6、5、4、3、2或1個錯配)。此類雜合可於反義寡聚物與目標序列「幾乎」或「實質上」互補、以及精確互補下發生。在一些實施例中，寡聚物可以約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%互補性與目標序列雜合。包括了寡聚物內之任何位置的變化。在某些實施例中，寡聚物末端附近之序列變化(若存在)通常在5'-末端、3'-末端或兩個末端之約6、5、4、3、2或1個核苷酸內。
術語「TEG」、「EG3」或「三乙二醇尾」係指與該寡聚物結合的三乙二醇部分(例如於其3'或5'端)。例如，在一些實施例中，「TEG」包括(例如)其中式(I)之結合物的A'為下式者：
。
天然存在之核苷酸鹼基包括腺嘌呤、鳥糞嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶，其符號分別為A、G、C、T及U。核苷酸鹼基亦可涵蓋天然存在之核苷酸鹼基的類似物。鹼基配對通常發生在嘌呤A與嘧啶T或U之間，以及嘌呤G與嘧啶C之間。
寡聚物亦可包括核鹼基修飾或取代。含有非天然或取代鹼基之寡聚物包括其中一或多個核酸中最常見之嘌呤或嘧啶鹼基被較不常見或非天然鹼基替代之寡聚物。在一些實施例中，核鹼基在嘌呤鹼基之N9原子或嘧啶鹼基之N1原子處共價鏈接至核苷酸或核苷之嗎啉環。
嘌呤鹼基包含稠合至咪唑環之嘧啶環，如由以下通式所述：
。
腺嘌呤及鳥糞嘌呤係核酸中最常見之兩種嘌呤核鹼基。此等可經其他天然存在之嘌呤取代，包括(但不限於) N6-甲基腺嘌呤、N2-甲基鳥糞嘌呤、次黃嘌呤及7-甲基鳥糞嘌呤。
嘧啶鹼基包含六員嘧啶環，如由以下通式所述：
。
胞嘧啶、尿嘧啶及胸腺嘧啶為核酸中最常見之嘧啶鹼基。此等可經其他天然存在之嘧啶取代，包括(但不限於) 5-甲基胞嘧啶、5-羥基甲基胞嘧啶、假尿嘧啶及4-硫尿嘧啶。在一個實施例中，本文所描述之寡聚物含有胸腺嘧啶鹼基替代嘧啶。
其他經修飾或取代鹼基包括(但不限於) 2,6-二胺基嘌呤、乳清酸、阿馬替啶(agmatidine)、立西啶(lysidine)、2-硫嘧啶(例如2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶)、G形夾及其衍生物、5-經取代嘧啶(例如5-鹵基尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、5-胺基甲基尿嘧啶、5-羥基甲基尿嘧啶、5-胺基甲基胞嘧啶、5-羥基甲基胞嘧啶、Super T)、7-去氮鳥糞嘌呤、7-去氮腺嘌呤、7-氮雜-2,6-二胺基嘌呤、8-氮雜-7-去氮鳥糞嘌呤、8-氮雜-7-去氮腺嘌呤、8-氮雜-7-去氮-2,6-二胺基嘌呤、Super G、Super A及N4-乙基胞嘧啶或其衍生物；N2-環戊基鳥糞嘌呤(cPent-G)、N2-環戊基-2-胺基嘌呤(cPent-AP)及N2-丙基-2-胺基嘌呤(Pr-AP)、假尿嘧啶或其衍生物；及簡併或通用鹼基，如2,6-二氟甲苯或不存在鹼基，如無鹼基位點(例如1-去氧核糖、1,2-二去氧核糖、1-去氧-2-O-甲基核糖；或環氧已經氮替代之吡咯啶衍生物(氮雜核糖))。假尿嘧啶為尿嘧啶之天然存在之異構化形式，其具有C-醣苷而非如尿苷中之常規N-醣苷。
在一些實施例中，經修飾或取代之核鹼基可用於促進反義寡聚物之純化。例如，在某些實施例中，反義寡聚物可含有三個或以上(例如3、4、5、6個或以上)連續鳥糞嘌呤鹼基。在某些反義寡聚物中，一連串三個或以上連續鳥糞嘌呤鹼基可導致寡聚物聚集，此使其純化複雜化。在此類反義寡聚物中，連續鳥糞嘌呤中之一或多者可經次黃嘌呤取代。次黃嘌呤對一連串三個或以上連續鳥糞嘌呤鹼基中之一或多個鳥糞嘌呤的取代可減少反義寡聚物之聚集，藉以促進純化。
本文所提供之寡聚物可經合成且不包括生物起源之反義組成物。本揭示之分子亦可與其他分子、分子結構或化合物混合物(例如脂質體、受體靶向分子、經口、直腸、外用或其他調配物)混合、囊封、結合或以其他方式締合以幫助攝取、分佈或吸收或其組合。
如本文所用，「核酸類似物」係指非天然存在之核酸分子。核酸是一種核苷酸亞單元一起連接成線性結構的聚合物。各個核苷酸係由含氮芳香鹼基附接到五碳糖(五個碳)的糖類所組成，其進而附接至磷酸基團。連續的磷酸基團通過磷酸二酯鍵而連接一起以形成聚合物。兩種常見的天然存在之核酸形式為去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)。鏈的一端帶有一個附接在糖部分之5'碳原子的游離磷酸基團；這被稱作為該分子的5'端。另一端具有一個在糖部分之3'碳處的游離羥基(-OH)基團且被稱作為該分子的3'端。核酸類似物可包括一或多個非天然存在之核鹼基、糖、及/或核苷酸間鍵聯，例如二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(PMO)。如本文中所揭露，在某些實施例中，「核酸類似物」為PMO，而在某些實施例中，「核酸類似物」為帶正電的陽離子PMO。
「嗎啉基寡聚物」係指具有載有能夠與典型聚核苷酸氫鍵結之鹼基之主鏈的聚合分子，其中該聚合物缺乏戊糖主鏈部分，且更特定言之缺乏由核苷酸及核苷所特有之磷酸二酯鍵連接之核糖主鏈，但替代地含有經環氮偶合之環氮。例示性「嗎啉基」寡聚物包含由胺基磷酸酯或二胺基磷酸酯鍵聯而連接在一起之嗎啉基亞單元結構，其將一個亞單元之嗎啉基氮與相鄰亞單元之5'環外碳接合，各亞單元包含有藉由鹼基特異性氫鍵結而有效結合於聚核苷酸中之鹼基的嘌呤或嘧啶鹼基配對部分。嗎啉基寡聚物(包括反義寡聚物)係詳述於例如美國專利第5,034,506號、第5,142,047號、第5,166,315號、第5,185,444號、第5,217,866號、第5,506,337號、第5,521,063號、第5,698,685號、第8,076,476號、及第8,299,206號；及PCT公開案第WO 2009/064471號中，其各自以全文引用的方式併入本文中。
一個較佳的嗎啉基寡聚物為二胺基磷酸酯鍵聯嗎啉基寡聚物，在本文中係稱為PMO。此類寡聚物係由嗎啉基亞單元結構所構成，諸如以下所示者：
其中X為NH
2、NHR或NR
2(其中R為低級烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，Y1為O，且Z為O，而Pi及Pj為能藉由鹼基特異性氫鍵結來有效結合於聚核苷酸中之鹼基的嘌呤或嘧啶鹼基配對部分。本文亦考慮具有另一種二胺基磷酸酯鍵聯的結構，其中X為低級烷氧基(諸如甲氧基或乙氧基)，Y1為NH或NR (其中R為低級烷基)，而Z為O。
代表性PMO包括其中的亞單元間鍵聯為
表 1中所示之鍵聯(A1)的PMO。
表 1. 代表性亞單元間鍵聯
| 編號 | 名稱 | 結構 |
| A1 | PMO | |
| A2 | PMO +(已繪示未質子化形式) | |
| A3 | PMO +(+) |
「胺基磷酸酯」基團包含附接有三個氧原子且附接有一個氮原子的磷，而「二胺基磷酸酯」基團包含附接有兩個氧原子且附接有兩個氮原子的磷。一個代表性二胺基磷酸酯的例子如下：
其中各P
i獨立地選自H、核鹼基及經化學保護基官能化之核鹼基，其中核鹼基在每次出現時獨立地包含吡啶、嘧啶、三
烷、嘌呤或去氮嘌呤；且n為6至38之整數(亦即，n為6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38)。在某些實施例中，n為11至28之整數。在PMO之3'端處之亞單元的環氮可用諸如乙醯基之封端基團封端，或可用一個游離氫去封端。
在本文所描述之反義寡聚物之未帶電荷或經修飾的亞單元間鍵聯中，一個氮始終側接於主鏈。二胺基磷酸酯鍵聯中之第二個氮通常為嗎啉基環結構中的環氮。
PMO為水溶性、未帶電荷或實質上未帶電荷的反義分子，其通過阻止剪接或轉譯機制元件的結合或進展來抑制基因表現。亦已顯示出PMO可抑制或阻止病毒複製(Stein, Skilling等人, 2001; McCaffrey, Meuse等人, 2003)，且對酶消化具有高度抗性(Hudziak, Barofsky等人, 1996)。在活體外的無細胞和細胞培養模型中(Stein, Foster等人, 1997; Summerton及Weller 1997)，和在活體內的斑馬魚、青蛙和海膽胚胎中(Heasman, Kofron等人, 2000; Nasevicius及Ekker 2000)，以及在成年動物模型中，諸如大鼠、小鼠、兔、狗和豬(見(例如) Arora及Iversen 2000; Qin, Taylor等人, 2000; Iversen 2001; Kipshidze, Keane等人, 2001; Devi 2002; Devi, Oldenkamp等人, 2002; Kipshidze, Kim等人, 2002; Ricker, Mata等人, 2002)，PMO已展現出高度反義特異性及功效。
已顯示出反義PMO寡聚物可被攝入到細胞內，且相比其他廣泛使用的反義寡聚物，在活體內更具一致的有效性與更少的非特異性效應(見(例如) P. Iversen, 「Phosphoramidite Morpholino Oligomers」, 於Antisense Drug Technology, S.T. Crooke編, Marcel Dekker公司, New York, 2001)。已顯示出PMO與富含精胺酸的肽結合增加其細胞攝取(見(例如)美國專利第7,468,418號，其係以全文引用的方式併入本文中)。
如本文所用之「帶電荷的」、「未帶電荷的」、「陽離子型」及「陰離子型」係指化學部分在接近中性pH值(例如約6至8)下之主要狀態。例如，該術語係指化學部分在生理pH值下(亦即在約7.4下)之主要狀態。
「陽離子型PMO」或「PMO+」係指二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物，其包含任何數目之(1-哌
基)亞膦氧基、(1-(4-(ω-胍基-烷醯基))-哌
基)亞膦氧基鍵聯(A2及A3；見表1)，該等鏈聯先前已有描述(見(例如)PCT公開案WO 2008/036127，其係以全文引用的方式併入本文中)。
反義寡聚物的「主鏈」(例如，未帶電荷的寡聚物類似物)係指支撐鹼基配對部分的結構；例如，對於嗎啉基寡聚物，如本文中所描述，「主鏈」係包括藉由亞單元間鍵聯(例如，含磷鍵聯)所連接的嗎啉基環狀結構。「實質上未帶電荷的主鏈」係指寡聚物類似物的主鏈，其中少於50%的亞單元間鍵聯在接近中性pH下為帶電荷的。例如，實質上未帶電荷的主鏈可包含少於50%、少於40%、少於30%、少於20%、少於10%、少於5%或甚至0%的亞單元間鍵聯，其在接近中性pH下為帶電荷的。在一些實施例中，實質上未帶電荷的主鏈在每四個未帶電荷的(在生理pH下)鍵聯中包含至多一個帶電荷的(在生理pH下)亞單元間鍵聯、每八個包含至多一個或每十六個包含至多一個未帶電荷的鍵聯。在一些實施例中，本文中所述的核酸類似物為完全未帶電荷的。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含選自硫代磷酸酯鍵、磷酸二酯鍵、N-(1,3-二甲基咪唑啶-2-亞基)胺基磷酸酯鍵聯(n001)及其組合之核苷酸間鍵聯(亦即，主鏈)。在本文所揭示之寡聚物的某些實施例中，各硫代磷酸酯鍵之鍵聯磷為Sp，且各n001鍵聯之鍵聯磷為Rp。在一些實施例中，本文所揭示之寡聚物進一步包含某些化學部分，諸如2'-F、2'-OMe等。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含以下或由以下組成：寡聚物其醫藥學上可接受之鹽，其包含與目標核酸互補之靶向(鹼基)序列。在某些實施例中，目標核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，目標核酸編碼蛋白質。在某些實施例中，目標核酸係非編碼的。在某些實施例中，目標核酸係選自mRNA及前驅mRNA，包括內含子、外顯子、內含子/外顯子連接區及非轉譯區。在某些實施例中，目標RNA為mRNA。在某些實施例中，目標核酸為前驅mRNA。在某些實施例中，目標區域完全在外顯子內。在某些實施例中，目標區域完全在內含子內。在某些實施例中，目標區域跨越內含子/外顯子連接區。在某些實施例中，目標區域之至少50%在內含子內。
術語「靶向鹼基序列」或「靶向序列」係反義寡聚物中與目標核酸互補或實質上互補的(核鹼基)序列。寡聚物化合物之整個序列或僅一部分可與目標序列互補。
「目標區域」係指核酸中被反義寡聚物之靶向序列靶向且因此與其互補、實質上互補或部分互補的序列。目標區域之整個序列或僅一部分可與本文所描述之寡聚物化合物之靶向序列互補。在某些實施例中，複數個反義化合物係針對單一目標區域。在某些實施例中，本文使用根據基因、物種、外顯子編號及黏接座標之命名系統來鑑別或指示靶向核酸(例如核酸轉錄本)之目標區域或黏接座標，如下：
G SpZA/D (±X±Y)，
其中G為基因名稱；
Sp為物種(例如，「H」代表人類，「H」代表小鼠)；
Z為外顯子編號；
A/D係選自受體(A)及供體(D)；
符號「–」表示內含子位置；
符號「＋」表示外顯子位置；
X為第一5'鹼基相對於A或D位點之位置；且
Y為第一3'鹼基相對於A或D位點之位置。
命名法以轉錄本之名稱(例如尿調節素；
UMOD)開始，接著為目標mRNA之物種(例如H：人類或M：小鼠)，隨後為指定轉錄本之目標外顯子編號及受體(A)或供體(D)位點之說明。黏接座標展示於前驅mRNA轉錄本內之括號中。內含子鹼基用負字首(-)表示且外顯子位置用正(＋)符號表示。黏接座標為鹼基相對於參考轉錄本之受體或供體位點相對鹼基的位置，參考轉錄本如國家生物技術資訊中心及
Ensembl 基因體瀏覽器 96所指示。參見例如國際申請案WO2006/000057；Aung-Htut,
等人. (2019)
Int. J. Mol. Sci. 20:5030; 及Mann,
等人. (2002)
J Gene Med. 4:644。
作為一實例，由
UMODH2A(+108+127)表示之完全外顯子黏接座標指示自外顯子2 (例如人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2)之5'端所量測之第108個核苷酸及第127個核苷酸內之位點(亦即，自5'端外顯子2開始量測之第108個核苷酸與第127個核苷酸內之區域)。最接近剪接位點為受體；因此，此等座標前面有「A」。
作為另一實例，
UMODH5D(+18-2)指示目標外顯子供體剪接位點之最後18個外顯子鹼基及前2個內含子鹼基(亦即，自外顯子5 (例如人類
UMOD基因前驅mRNA之人類外顯子5)之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5之3'端所量測之內含子5之第2個核苷酸內的目標區域)。最接近剪接位點為供體；因此，此等座標前面有「D」。
作為另一實例，
UMODH5A(-11+9)指示在目標外顯子5之前內含子的最後11個鹼基及目標外顯子5之前9個鹼基(亦即，自外顯子5 (例如人類
UMOD基因前驅mRNA之人類外顯子5)之5'端所量測之內含子4之第11個核苷酸至自外顯子5之5'端所量測之外顯子5之第9個核苷酸內的目標區域)。最接近剪接位點為受體；因此，此等座標前面有「A」。
術語「肽」及「多肽」係指包含複數個連接胺基酸之化合物。在某些實施例中，本文所提供之肽為細胞穿透肽(CPP)。在某些實施例中，本文所提供之多肽為抗體或其片段。
如本文所用，術語「細胞穿透肽」(CPP)或「載體肽」係為能夠促進PMO被細胞攝取之相對較短的肽，藉以將PMO遞送至細胞內部(細胞質)。在一些實施例中，CPP或載體肽的長度為約4至約40個胺基酸。載體肽的長度並未特別限制且在不同實施例中有所變化。在一些實施例中，該載體肽包含約4至約35個胺基酸亞單元。在其他實施例中，該載體肽包含約4至約30、約4至約25、約4至約20、約4至約15、約4至約10、約4至約8個胺基酸亞單元。在多種實施例中，本文所揭示之CPP包含如下文進一步描述之富含精胺酸的肽。在一些實施例中，CPP或載體肽為至少約4個胺基酸長。在一些實施例中，CPP或載體肽為至多約40個胺基酸長。在一些實施例中，該載體肽包含4個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含5個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含6個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含7個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含8個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含9個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含10個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含11個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含12個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含13個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含14個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含15個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含16個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含17個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含18個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含19個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含20個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含21個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含22個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含23個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含24個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含25個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含26個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含27個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含28個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含29個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含30個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含31個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含32個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含33個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含34個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含35個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含36個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含37個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含38個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含39個胺基酸。在一些實施例中，該載體肽包含40個胺基酸。
如本文所用，「與肽結合的二胺基磷酸酯鍵聯嗎啉基寡聚物」或「PPMO」係指與肽共價連接的PMO，諸如細胞穿透肽(CPP)或載體肽。該細胞穿透肽促進了PMO被細胞攝取，藉以將PMO遞送至細胞內部(細胞質)。取決於其胺基酸序列，CPP通常係有效的，或其對於將PMO遞送至一或多種特定類型細胞可特異性地或選擇性地有效。PMO及CPP通常在其末端連接，例如CPP的C端末端可連接至PMO的5'末端，或是PMO的3'末端可連接至CPP的N端末端。PPMO可包括未帶電荷的PMO、帶電荷的(例如，陽離子型) PMO及其混合物。在一實施例中，本文所描述之結合物的連接部分可被裂解以釋放PPMO。
該載體肽可直接或經由一可選的連接子而連接至該核酸類似物，該連接子例如為一或多種另外的天然存在之胺基酸，例如半胱胺酸(C)、甘胺酸(G)、或脯胺酸(P)，或為另外的胺基酸類似物，例如6-胺基己酸(X) (亦表示為Ahx或α)及β-丙胺酸(B) (亦表示為β-Ala或β)。亦可利用本領域中已知的其他連接部分。
「胺基酸亞單元」通常為α-胺基酸殘基(–CO-CHR-NH-)；但其亦可為β-胺基酸殘基或其他胺基酸殘基(例如‑CO‑CH
2CHR‑NH-)，其中R為胺基酸側鏈。
術語「天然存在之胺基酸」係指自然界中所見之蛋白質中存在的胺基酸；實例包括丙胺酸(A)、半胱胺酸(C)、天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)、苯丙胺酸(F)、甘胺酸(G)、組胺酸(H)、異白胺酸(I)、離胺酸(K)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、天冬醯胺(N)、脯胺酸(P)、麩醯胺酸(Q)、精胺酸(R)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、纈胺酸(V)、色胺酸(W)及酪胺酸(Y)。術語「非天然胺基酸」係指自然界中所見之蛋白質中不存在之胺基酸；實例包括β-丙胺酸(β-Ala、B或β)及6-胺基己酸(X、Ahx或α)。
當試劑可藉由除了被動擴散以外之機制穿過細胞膜進入細胞時，該試劑為「由哺乳動物細胞主動吸收」。該試劑可例如藉由「主動輸送」(係指藉由例如ATP依賴性輸送機制穿過哺乳動物細胞膜輸送試劑)或藉由「促進輸送」(係指藉由需要試劑與輸送蛋白結合，隨後促進所結合之試劑通過細胞膜之輸送機制穿過細胞膜輸送反義試劑)來輸送。
如本文所用，「有效量」係指足以達到所要生物性結果之任何數量的物質。「治療有效量」係指足以達到所要治療結果之任何數量的物質。
如本文所用，「個體」為哺乳動物，其可包括小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔、山羊、綿羊、貓、狗、豬、牛、馬、諸如猴之非人類靈長類動物、或人類。在某些實施例中，個體為人類。
對個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」係用於改變個體或細胞之自然進程之任何類型的干預。治療包括(但不限於)投與醫藥組成物，且可以預防性方式進行，或在病理事件開始後或與病原體接觸後進行。
II. 肽-寡聚物
本文提供一種反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補。在一些實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區。在其他實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子內部區域。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個亞單元(鹼基)。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13至30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為至少13個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為至多30個鹼基。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-19個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-18個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-17個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-16個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-15個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13-14個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-19個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-18個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-17個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-16個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14-15個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-19個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-18個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-17個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15-16個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-19個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-18個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16-17個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-19個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17-18個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18-19個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19-20個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20-21個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21-22個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22-23個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23-24個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24-26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24-25個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為25-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為25-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為25-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為25-27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為25-26個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為26-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為26-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為26-28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為26-27個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為27-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為27-29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為27-28個鹼基。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為28-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為28-29個鹼基。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為28-30個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為29-30個鹼基。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為13個鹼基。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為14個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為15個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為16個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為17個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為18個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為19個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為20個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為21個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為22個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為23個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為24個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為25個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為26個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為27個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為28個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為29個鹼基。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之長度為30個鹼基。
在一實施例中，該反義寡聚物包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 7 (CTGTGAACAGAGATGGATGGGACAA)；
SEQ ID NO: 8 (TCCTGTGAACAGAGATGGAT)；
SEQ ID NO: 9 (GTCCTGTGAACAGAGATGGA)；
SEQ ID NO: 10 (TGTCCTGTGAACAGAGATGG)；
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 18 (ATGGCTGCCCCATCCTTTCT)；
SEQ ID NO: 19 (AGATGGCTGCCCCATCCTTT)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 21 (TCCAAGTCAGAGATGGCTGC)；
SEQ ID NO: 22 (ATCCAAGTCAGAGATGGCTG)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 24 (CAGCATCCAAGTCAGAGATG)；
SEQ ID NO: 25 (TCAGCATCCAAGTCAGAGAT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)；
SEQ ID NO: 29 (TTTCACTTACTTGCTTCTGAGGTGT)；
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 34 (CACTTGCCCAGCGACACC)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 36 (GGCACTTGCCCAGCGACA)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 41 (TGAAGACCTTGTCGAAGC)；
SEQ ID NO: 42 (ATGAAGACCTTGTCGAAG)；
SEQ ID NO: 43 (GGTACATGAAGACCTTGT)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 45 (TCACTACAGACACCCAGTCC)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 49 (TACCGTCAACACTGTCCCAC)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)；
SEQ ID NO: 54 (AGGACGTACCGTCAACACTG)；
SEQ ID NO: 55 (CAGGACGTACCGTCAACACT)；
SEQ ID NO: 56 (TGTAAGTGGCATGGGTTTCATTCCT)；
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 60 (GAGGTCACGGATGATGATCT)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 63 (TTTTGATGTTGAGGTCACGG)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 65 (TAGGAGCATGCAAAGTTGAT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 83 (ACTCCCCATTCTCCACCACTTGGAT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 87 (AACATCTGGACGGAAAATCG)；
SEQ ID NO: 88 (GAACATCTGGACGGAAAATC)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 97 (TAGTTTCCAGCAAACCGGAA)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；
SEQ ID NO: 116 (TTTCATTCATGGTGTCACAG)；
SEQ ID NO: 117 (TTTTCATTCATGGTGTCACA)；
SEQ ID NO: 118 (TGCACTTTTCATTCATGGTG)；
SEQ ID NO: 119 (AGGCTTGCACTTTTCATTCA)；
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)；
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)；及
SEQ ID NO: 125 (GAGGGAGATATCTGAAACAG)。
在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 45 (TCACTACAGACACCCAGTCC)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一實施例中，目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，外顯子2之目標區域係選自H2A(-25-1)、H2A(-18+2)、H2A(-17+3)、H2A(-16+4)、H2A(15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+96+115)、H2A(+98+117)、H2A(+101+125)、H2A(+108+127)、H2A(+109+128)、H2A(+110+129)、H2A(+113+132)、H2A(+114+133)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)、H2A(+151+175)及H2D(+15-10)。
在一些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 7-29。
外顯子2之目標區域係選自H2A(‑15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 11。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 15。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 16。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 17。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 20。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 23。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 26。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 27。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 28。
在一些實施例中，目標區域為H2A(‑15+10)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+1+25)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+26+50)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+85+104)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+86+105)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+95+119)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+101+125)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+110+129)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+118+137)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+126+150)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+151+175)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 154。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第105個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 155。在又一實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 14。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第85個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 156。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 15-17。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子1之第15個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)與外顯子2之第25個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 157。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含SEQ ID NO: 11或12之靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 158。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含SEQ ID NO: 26或27之靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)之外顯子2之目標區域互補的靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有選自SEQ ID NO: 20、21及28之靶向序列。
在另一實施例中，目標區域為外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，外顯子5之目標區域係選自H5A(‑15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(-9+11)、H5A(+50+67)、H5A(+51+75)、H5A(+52+69)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+85+102)、H5A(+86+103)、H5A(+91+108)、H5A(+126+150)、H5A(+152+171)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+17-3)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)、H5D(+12-8)、H5D(+11-9)及H5D(+10-10)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子5之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 30-55。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子5之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 30-33、35、37-40、44、46-48及50-53。
在某些實施例中，外顯子5之目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子5之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 30。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 31。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 32。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 33。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 35。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 37。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 39。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 40。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 44。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 46。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 47。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 48。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 50。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 51。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 52。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 53。
在一些實施例中，目標區域為H5A(-15+5)。在一些實施例中，目標區域為H5A(-14+6)。在一些實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在一些實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+126+150)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+153+172)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+154+173)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+18-2)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+16-4)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+14-6)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+13-7)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+12-8)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子4之第15個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)與外顯子5之第10個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 159。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO:30-33之序列的靶向序列。
在一實施例中，目標區域為H5A(-15+5)，在另一實施例中，目標區域為H5A(-15+5)，且靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
在一實施例中，目標區域為H5A(-14+6)，在另一實施例中，目標區域為H5A(-15+5)，且靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
在一實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在另一實施例中，目標區域為H5A(-11+9)，且靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
在一實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在另一實施例中，目標區域為H5A(-10+10)，且靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H5A(+51+75)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H5A(+51+75)互補之靶向序列，其中該靶向序列為SEQ ID NO: 35。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第76個核苷酸至第100個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 37。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。在一個實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在另一實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 38。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在另一實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 39。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在另一實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 40。
在另一個實施例中，目標區域為H5A(+126+150)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 44。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之第153個核苷酸至第173個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 564。在另一個實施例中，目標區域為H5A(+153+172)及H5A(+154+173)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含SEQ ID NO: 46或47之靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 160。在另一個實施例中，目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 48及50-53之序列的靶向序列。
在另一實施例中，目標區域為外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，外顯子6之目標區域係選自H6A(+1+25)、H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+50+69)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+60+79)、H6A(+76+100)、H6A(+79+98)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子6之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 56-81。
在某些實施例中，外顯子6之目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子6之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 57。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 58。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 59。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 61。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 62。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 64。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 66。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 67。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 68。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 70。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 71。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 72。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 73。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 74。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 75。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 76。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 77。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 78。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 79。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 80。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 81。
在一些實施例中，目標區域為H6A(+26+50)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+48+67)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+49+68)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+76+100)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+101+125)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+101+120)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+110+129)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+113+132)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+119+138)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+123+142)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+124+143)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+130+149)。在一些實施例中，目標區域為H6D(+24-1)。在一些實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在一些實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 57。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 161。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列的靶向序列。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 162。在某些實施例中，目標區域為H6A(+58+77)或H6A(+59+78)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 61。在另一實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+76+100)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在某些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。在某些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 163。在另一個實施例中，目標區域為H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)或H6A(+113+132)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 66-71。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 164。在某些實施例中，目標區域為H6A(+111+130)、H6A(+112+131)或H6A(+113+132)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 69。在另一實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+113+132)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 71。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 165。在另一實施例中，目標區域為H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)或H6A(+130+149)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-78。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 166。在一實施例中，目標區域為H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)或H6A(+122+141)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-75。
在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 167。在某些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)、H6A(+121+140)或H6A(+122+141)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 73-75。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 73。在另一實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 75。
在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 168。在一實施例中，目標區域為H6A(+123+142)、H6A(+124+143)或H6A(+130+149)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 76-78。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 169。在另一個實施例中，目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 79-81。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 170。在一些實施例中，目標區域係選自H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 80或81之序列的靶向序列。在一個實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 80。在另一實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子8之目標區域互補之靶向序列。在又另一實施例中，目標區域為外顯子8 (SEQ ID NO: 5)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，外顯子8之目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+26+50)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+62+81)、H8A(+63+82)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+80+99)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)、H8A(+133+152)、H8A(+134+153)、H8A(+139+158)、H8D(+19-1)、H8D(+12-13)。在一些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 82-120。
在某些實施例中，外顯子8之目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。在一些實施例中，該靶向序列靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 82。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 84。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 85。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 86。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 89。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 90。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 91。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 92。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 93。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 94。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 95。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 96。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 98。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 99。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 100。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 101。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 102。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 103。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 104。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 105。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 106。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 107。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 108。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 109。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 110。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 111。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 112。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 113。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 114。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 115。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 120。
在一些實施例中，目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。
在一些實施例中，目標區域為H8A(-2+23)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+60+79)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+61+80)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+68+87)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+69+88)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+70+89)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+76+95)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+76+100)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+77+96)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+78+97)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+79+98)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+81+100)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+82+101)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+83+102)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+86+105)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+94+113)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+95+114)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+96+115)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+101+125)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+102+121)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+103+122)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+104+123)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+105+124)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+120+139)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+121+140)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+122+141)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+126+150)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+129+148)。在一些實施例中，目標區域為H8D(+12-13)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 82。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第51個核苷酸至第80個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 171。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 84-86。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 172。在另一實施例中，目標區域為H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)或H8A(+79+98)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 89-96。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 173。在一實施例中，目標區域為H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)或H8A(+79+98)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第81個核苷酸至第105個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 174。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 98-101。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第94個核苷酸至第124個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 175。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 102-109。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第120個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 176。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 110-115。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第126個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 177。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 113-115。在一個實施例中，目標區域為H8A(+126+150)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 113。在一個實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。在一個實施例中，目標區域為H8A(+129+148)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 115。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8D(+12-13)互補之靶向序列。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在再另一實施例中，目標區域為外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，外顯子9之目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子9之目標區域互補之靶向序列。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 121-124。在某些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 121。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 122。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 123。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 124。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 178。在另一個實施例中，目標區域為H9A(-5+20)或H9A(+1+25)。在一些實施例中，目標區域為H9A(-5+20)。在一些實施例中，目標區域為H9A(+1+25)。在一些實施例中，目標區域為H9A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H9D(+7-18)。
在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9A(+51+75)互補之目標序列。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 123。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9D(+7-18)互補之目標序列。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 124。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 37、32、70、74、62、81、114及120之序列的靶向序列。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在一個實施例中，該靶向序列係與該目標區域至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98、或99%互補。在另一實施例中，該靶向序列係與該目標區域至少84%、至少88%、或至少92%互補。在再另一實施例中，該靶向序列係與該目標區域至少90%互補。在又另一實施例中，該靶向序列係與該目標區域至少95%互補。在再另一實施例中，該靶向序列係與該目標區域100%互補。
本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可具有如本文所描述或本領域中已知的非天然化學主鏈。舉例而言，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可為肽核酸(PNA)、鎖核酸、二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物、2'-OMe硫代磷酸酯寡聚物或其組合。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為肽核酸。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為鎖核酸。在再另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為2'-OMe硫代磷酸酯寡聚物。在再另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為具有非天然化學主鏈之上述寡聚物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與遞送劑結合(例如，共價附接)或締合(例如，與之形成複合物)，遞送劑例如細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗體之抗原片段、至少一種配位體或其組合。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含(例如，結合至)細胞穿透肽(CPP)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽共價連接至選自以下之遞送劑：細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗原結合劑及其組合。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含共價連接至該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞穿透肽。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽經由選自以下之連接子共價連接至細胞穿透肽：直接鍵、甘胺酸胺基酸、脯胺酸胺基酸、麩胺酸胺基酸或異麩醯胺酸胺基酸。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與細胞穿透肽結合，其中該細胞穿透肽係選自rTAT (SEQ ID NO:179)、TAT (SEQ ID NO: 180)、R
9F
2(SEQ ID NO: 181)、R
5F
2R
4(SEQ ID NO: 182)、R
4(SEQ ID NO: 183)、R
5(SEQ ID NO: 184)、R
6(SEQ ID NO: 185)、R
7(SEQ ID NO: 136)、R
8(SEQ ID NO: 137)、R
9(SEQ ID NO: 138)、(RXR)
4(SEQ ID NO: 139)、(RXR)
5(SEQ ID NO: 140)、(RXRRBR)
2(SEQ ID NO: 141)、(RAR)
4F
2(SEQ ID NO: 142)、(RGR)
4F
2(SEQ ID NO: 143)及RBRBYLIQFRBRRBR (SEQ ID NO: 144)，其中A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示之甘胺酸，I表示異白胺酸，L表示白胺酸，Q表示麩醯胺酸，R表示精胺酸，X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)，且Y表示酪胺酸。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗體、抗體片段或抗體之抗原片段結合。
本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可與遞送劑附接(例如，藉由共價鍵)或締合(例如，與之形成複合物)。在一實施例中，本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係經由連接子附接至遞送劑。在一實施例中，該連接子為反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與遞送劑的直接鍵(例如共價鍵)。在另一實施例中，連接子為胺基酸，諸如甘胺酸胺基酸、脯胺酸胺基酸或麩胺酸胺基酸。在一特定實施例中，連接子為甘胺酸胺基酸或脯胺酸胺基酸。在某些實施例中，遞送劑包含抗體、抗體片段、抗體之抗原片段、至少一種配位體或其組合。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗體、抗體片段或抗體之抗原片段結合。
式 (I)
在一些實施例中，本文提供一種結構式(I)之反義寡聚物：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A'係選自-OH、
、
、
及
，其中
R
5為-C(O)(O-烷基)
x-OH，其中x為3-10，且各烷基在每次出現時獨立地為C
2-6-烷基，
或R
5係選自H、-C(O)C
1-6-烷基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、-(C
1-6-烷基)-R
6、-(C
1-6-雜烷基)-R
6、-C
6-10-芳基-R
6、5至10員雜芳基-R
6、-C(O)O-(C
1-6-烷基)-R
6、-C(O)O-芳基-R
6、-C(O)O-(5至10員雜芳基)-R
6，且
；
R
6係選自-OH、-SH及-NH
2，或者R
6為O、S或NH，其各者係共價連接至固體撐體；
R
9為C
1-6烷基；
各R
1獨立地選自-OH及-N(R
3)(R
4)，其中各R
3及R
4在每次出現時獨立地為-H或-C
1-6-烷基；
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
t為11-28；
E'係選自-H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、
及
；
其中：
Q為-C(O)(CH
2)
6C(O)-或-C(O)(CH
2)
2S
2(CH
2)
2C(O)-；
R
7為-(CH
2)
2OC(O)N(R
8)
2，其中R
8為-(CH
2)
6NHC(=NH)NH
2；
L為連接胺基酸，其中L藉由醯胺鍵共價連接至J之C末端；
J為細胞穿透肽；且
G係選自-H、‑C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基，其中G係共價連接至J。
在一些實施例中，式(I)之t為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。
在一實施例中，式(I)之t為11至28之整數。在一實施例中，式(IA)之t為至少11。在一實施例中，式(I)之t為至多28。
在一實施例中，t為11-28。在一實施例中，t為11-27。在一實施例中，t為11-26。在一實施例中，t為11-25。在一實施例中，t為11-24。在一實施例中，t為11-23。在一實施例中，t為11-22。在一實施例中，t為11-21。在一實施例中，t為11-20。在一實施例中，t為11-19。在一實施例中，t為11-18。在一實施例中，t為11-17。在一實施例中，t為11-16。在一實施例中，t為11-15。在一實施例中，t為11-14。在一實施例中，t為11-13。在一實施例中，t為11-12。在一實施例中，t為12-28。在一實施例中，t為12-27。在一實施例中，t為12-26。在一實施例中，t為12-25。在一實施例中，t為12-24。在一實施例中，t為12-23。在一實施例中，t為12-22。在一實施例中，t為12-21。在一實施例中，t為12-20。在一實施例中，t為12-19。在一實施例中，t為12-18。在一實施例中，t為12-17。在一實施例中，t為12-16。在一實施例中，t為12-15。在一實施例中，t為12-14。在一實施例中，t為12-13。在一實施例中，t為13-28。在一實施例中，t為13-27。在一實施例中，t為13-26。在一實施例中，t為13-25。在一實施例中，t為13-24。在一實施例中，t為13-23。在一實施例中，t為13-22。在一實施例中，t為13-21。在一實施例中，t為13-20。在一實施例中，t為13-19。在一實施例中，t為13-18。在一實施例中，t為13-17。在一實施例中，t為13-16。在一實施例中，t為13-15。在一實施例中，t為13-14。在一實施例中，t為14-28。在一實施例中，t為14-27。在一實施例中，t為14-26。在一實施例中，t為14-25。在一實施例中，t為14-24。在一實施例中，t為14-23。在一實施例中，t為14-22。在一實施例中，t為14-21。在一實施例中，t為14-20。在一實施例中，t為14-19。在一實施例中，t為14-18。在一實施例中，t為14-17。在一實施例中，t為14-16。在一實施例中，t為14-15。在一實施例中，t為15-28。在一實施例中，t為15-27。在一實施例中，t為15-26。在一實施例中，t為15-25。在一實施例中，t為15-24。在一實施例中，t為15-23。在一實施例中，t為15-22。在一實施例中，t為15-21。在一實施例中，t為15-20。在一實施例中，t為15-19。在一實施例中，t為15-18。在一實施例中，t為15-17。在一實施例中，t為15-16。在一實施例中，t為16-28。在一實施例中，t為16-27。在一實施例中，t為16-26。在一實施例中，t為16-25。在一實施例中，t為16-24。在一實施例中，t為16-23。在一實施例中，t為16-22。在一實施例中，t為16-21。在一實施例中，t為16-20。在一實施例中，t為16-19。在一實施例中，t為16-18。在一實施例中，t為16-17。在一實施例中，t為17-28。在一實施例中，t為17-27。在一實施例中，t為17-26。在一實施例中，t為17-25。在一實施例中，t為17-24。在一實施例中，t為17-23。在一實施例中，t為17-22。在一實施例中，t為17-21。在一實施例中，t為17-20。在一實施例中，t為17-19。在一實施例中，t為17-18。在一實施例中，t為18-28。在一實施例中，t為18-27。在一實施例中，t為18-26。在一實施例中，t為18-25。在一實施例中，t為18-24。在一實施例中，t為18-23。在一實施例中，t為18-22。在一實施例中，t為18-21。在一實施例中，t為18-20。在一實施例中，t為18-19。在一實施例中，t為19-28。在一實施例中，t為19-27。在一實施例中，t為19-26。在一實施例中，t為19-25。在一實施例中，t為19-24。在一實施例中，t為19-23。在一實施例中，t為19-22。在一實施例中，t為19-21。在一實施例中，t為19-20。在一實施例中，t為20-28。在一實施例中，t為20-27。在一實施例中，t為20-26。在一實施例中，t為20-25。在一實施例中，t為20-24。在一實施例中，t為20-23。在一實施例中，t為20-22。在一實施例中，t為20-21。在一實施例中，t為21-28。在一實施例中，t為21-27。在一實施例中，t為21-26。在一實施例中，t為21-25。在一實施例中，t為21-24。在一實施例中，t為21-23。在一實施例中，t為21-22。在一實施例中，t為22-28。在一實施例中，t為22-27。在一實施例中，t為22-26。在一實施例中，t為22-25。在一實施例中，t為22-24。在一實施例中，t為22-23。在一實施例中，t為23-28。在一實施例中，t為23-27。在一實施例中，t為23-26。在一實施例中，t為23-25。在一實施例中，t為23-24。在一實施例中，t為24-28。在一實施例中，t為24-27。在一實施例中，t為24-26。在一實施例中，t為24-25。在一實施例中，t為25-28。在一實施例中，t為25-27。在一實施例中，t為25-26。在另一實施例中，t為26-30。在一實施例中，t為26-29。在一實施例中，t為26-28。在一實施例中，t為26-27。在一實施例中，t為27-28。
在一實施例中，t為11。在一實施例中，t為12。在一實施例中，t為13。在一實施例中，t為14。在一實施例中，t為15。在一實施例中，t為16。在一實施例中，t為17。在一實施例中，t為18。在一實施例中，t為19。在一實施例中，t為20。在一實施例中，t為21。在一實施例中，t為22。在一實施例中，t為23。在一實施例中，t為24。在一實施例中，t為25。在一實施例中，t為26。在一實施例中，t為27。在一實施例中，t為28。
在一些實施例中，式(I)之各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因之前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。式(I)之各R
2一起形成13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(I)之各R
2一起形成18-27個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(I)之各R
2一起形成20-25個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-20個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-19個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，式(I)之E'係選自H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、及
。
在另一個實施例中，式(I)之E'係選自-H、-C(O)CH
3、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、及
。
在一實施例中，式(I)之A'係選自：
、
、
及
。
在一實施例中，式(I)之下列至少一者為真：
A'為
或(2) E'為
。
在式(I)之實施例中，A'係選自：
、
及
；
且E'為
。
在式(I)之實施例中，A'為
，且
E'係選自H、-C(O)CH
3、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基及硬脂醯基。
在一實施例中，式(I)之各R
1為-N(CH
3)
2。在一實施例中，式(I)之L為甘胺酸、脯胺酸或β-丙胺酸。在一實施例中，式(I)之L為甘胺酸。在一實施例中，式(I)之L為脯胺酸。在一實施例中，式(I)之L為β-丙胺酸。
在一實施例中，式(I)之J係選自rTAT (SEQ ID NO: 179)、TAT (SEQ ID NO: 180)、R
9F
2(SEQ ID NO: 181)、R
5F
2R
4(SEQ ID NO: 182)、R
4(SEQ ID NO: 183)、R
5(SEQ ID NO: 184)、R
6(SEQ ID NO: 185)、R
7(SEQ ID NO: 136)、R
8(SEQ ID NO: 137)、R
9(SEQ ID NO: 138)、(RXR)
4(SEQ ID NO: 139)、(RXR)
5(SEQ ID NO: 140)、(RXRRBR)
2(SEQ ID NO: 141)、(RAR)
4F
2(SEQ ID NO: 142)、(RGR)
4F
2(SEQ ID NO: 143)及RBRBYLIQFRBRRBR (SEQ ID NO: 144)，其中A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，R表示精胺酸，且X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)。
在一實施例中，式(I)之G係選自H、-C(O)CH
3、苯甲醯基及硬脂醯基。在一實施例中，式(I)之G為H或-C(O)CH
3。在一實施例中，式(I)之G為H。在一實施例中，式(I)之G為-C(O)CH
3。
式 (IA)
在一些實施例中，本文提供一種式(I)之反義寡聚物，其為結構式(IA)：
(IA) ，或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A'為選自以下之部分：
、
及
；
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
R
9為C
1-6烷基；且
t為11-28。
在一些實施例中，式(IA)之t為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。
在一實施例中，式(IA)之t為11至28之整數。在一實施例中，式(IA)之t為至少11。在一實施例中，式(IA)之t為至多28。
在一實施例中，t為11-28。在一實施例中，t為11-27。在一實施例中，t為11-26。在一實施例中，t為11-25。在一實施例中，t為11-24。在一實施例中，t為11-23。在一實施例中，t為11-22。在一實施例中，t為11-21。在一實施例中，t為11-20。在一實施例中，t為11-19。在一實施例中，t為11-18。在一實施例中，t為11-17。在一實施例中，t為11-16。在一實施例中，t為11-15。在一實施例中，t為11-14。在一實施例中，t為11-13。在一實施例中，t為11-12。在一實施例中，t為12-28。在一實施例中，t為12-27。在一實施例中，t為12-26。在一實施例中，t為12-25。在一實施例中，t為12-24。在一實施例中，t為12-23。在一實施例中，t為12-22。在一實施例中，t為12-21。在一實施例中，t為12-20。在一實施例中，t為12-19。在一實施例中，t為12-18。在一實施例中，t為12-17。在一實施例中，t為12-16。在一實施例中，t為12-15。在一實施例中，t為12-14。在一實施例中，t為12-13。在一實施例中，t為13-28。在一實施例中，t為13-27。在一實施例中，t為13-26。在一實施例中，t為13-25。在一實施例中，t為13-24。在一實施例中，t為13-23。在一實施例中，t為13-22。在一實施例中，t為13-21。在一實施例中，t為13-20。在一實施例中，t為13-19。在一實施例中，t為13-18。在一實施例中，t為13-17。在一實施例中，t為13-16。在一實施例中，t為13-15。在一實施例中，t為13-14。在一實施例中，t為14-28。在一實施例中，t為14-27。在一實施例中，t為14-26。在一實施例中，t為14-25。在一實施例中，t為14-24。在一實施例中，t為14-23。在一實施例中，t為14-22。在一實施例中，t為14-21。在一實施例中，t為14-20。在一實施例中，t為14-19。在一實施例中，t為14-18。在一實施例中，t為14-17。在一實施例中，t為14-16。在一實施例中，t為14-15。在一實施例中，t為15-28。在一實施例中，t為15-27。在一實施例中，t為15-26。在一實施例中，t為15-25。在一實施例中，t為15-24。在一實施例中，t為15-23。在一實施例中，t為15-22。在一實施例中，t為15-21。在一實施例中，t為15-20。在一實施例中，t為15-19。在一實施例中，t為15-18。在一實施例中，t為15-17。在一實施例中，t為15-16。在一實施例中，t為16-28。在一實施例中，t為16-27。在一實施例中，t為16-26。在一實施例中，t為16-25。在一實施例中，t為16-24。在一實施例中，t為16-23。在一實施例中，t為16-22。在一實施例中，t為16-21。在一實施例中，t為16-20。在一實施例中，t為16-19。在一實施例中，t為16-18。在一實施例中，t為16-17。在一實施例中，t為17-28。在一實施例中，t為17-27。在一實施例中，t為17-26。在一實施例中，t為17-25。在一實施例中，t為17-24。在一實施例中，t為17-23。在一實施例中，t為17-22。在一實施例中，t為17-21。在一實施例中，t為17-20。在一實施例中，t為17-19。在一實施例中，t為17-18。在一實施例中，t為18-28。在一實施例中，t為18-27。在一實施例中，t為18-26。在一實施例中，t為18-25。在一實施例中，t為18-24。在一實施例中，t為18-23。在一實施例中，t為18-22。在一實施例中，t為18-21。在一實施例中，t為18-20。在一實施例中，t為18-19。在一實施例中，t為19-28。在一實施例中，t為19-27。在一實施例中，t為19-26。在一實施例中，t為19-25。在一實施例中，t為19-24。在一實施例中，t為19-23。在一實施例中，t為19-22。在一實施例中，t為19-21。在一實施例中，t為19-20。在一實施例中，t為20-28。在一實施例中，t為20-27。在一實施例中，t為20-26。在一實施例中，t為20-25。在一實施例中，t為20-24。在一實施例中，t為20-23。在一實施例中，t為20-22。在一實施例中，t為20-21。在一實施例中，t為21-28。在一實施例中，t為21-27。在一實施例中，t為21-26。在一實施例中，t為21-25。在一實施例中，t為21-24。在一實施例中，t為21-23。在一實施例中，t為21-22。在一實施例中，t為22-28。在一實施例中，t為22-27。在一實施例中，t為22-26。在一實施例中，t為22-25。在一實施例中，t為22-24。在一實施例中，t為22-23。在一實施例中，t為23-28。在一實施例中，t為23-27。在一實施例中，t為23-26。在一實施例中，t為23-25。在一實施例中，t為23-24。在一實施例中，t為24-28。在一實施例中，t為24-27。在一實施例中，t為24-26。在一實施例中，t為24-25。在一實施例中，t為25-28。在一實施例中，t為25-27。在一實施例中，t為25-26。在另一實施例中，t為26-30。在一實施例中，t為26-29。在一實施例中，t為26-28。在一實施例中，t為26-27。在一實施例中，t為27-28。
在一實施例中，t為11。在一實施例中，t為12。在一實施例中，t為13。在一實施例中，t為14。在一實施例中，t為15。在一實施例中，t為16。在一實施例中，t為17。在一實施例中，t為18。在一實施例中，t為19。在一實施例中，t為20。在一實施例中，t為21。在一實施例中，t為22。在一實施例中，t為23。在一實施例中，t為24。在一實施例中，t為25。在一實施例中，t為26。在一實施例中，t為27。在一實施例中，t為28。
在一些實施例中，式(IA)之各R
2一起形成13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(IA)之各R
2一起形成18-27個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(IA)之各R
2一起形成20-25個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-20個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-19個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
式 (II)
在一些實施例中，本文提供一種式(I)之反義寡聚物，其為式(II)之寡聚物：
(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
t為11-28；且
G係選自-H、-C(O)C1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基。
在一些實施例中，式(II)之t為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。在一些實施例中，式(II)之各R
2一起形成13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(II)之各R
2一起形成18-27個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(II)之各R
2一起形成20-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為HCl鹽。
在一實施例中，式(II)之t為11至28之整數。在一實施例中，式(II)之t為至少11。在一實施例中，式(II)之t為至多28。
在一實施例中，t為11-28。在一實施例中，t為11-27。在一實施例中，t為11-26。在一實施例中，t為11-25。在一實施例中，t為11-24。在一實施例中，t為11-23。在一實施例中，t為11-22。在一實施例中，t為11-21。在一實施例中，t為11-20。在一實施例中，t為11-19。在一實施例中，t為11-18。在一實施例中，t為11-17。在一實施例中，t為11-16。在一實施例中，t為11-15。在一實施例中，t為11-14。在一實施例中，t為11-13。在一實施例中，t為11-12。在一實施例中，t為12-28。在一實施例中，t為12-27。在一實施例中，t為12-26。在一實施例中，t為12-25。在一實施例中，t為12-24。在一實施例中，t為12-23。在一實施例中，t為12-22。在一實施例中，t為12-21。在一實施例中，t為12-20。在一實施例中，t為12-19。在一實施例中，t為12-18。在一實施例中，t為12-17。在一實施例中，t為12-16。在一實施例中，t為12-15。在一實施例中，t為12-14。在一實施例中，t為12-13。在一實施例中，t為13-28。在一實施例中，t為13-27。在一實施例中，t為13-26。在一實施例中，t為13-25。在一實施例中，t為13-24。在一實施例中，t為13-23。在一實施例中，t為13-22。在一實施例中，t為13-21。在一實施例中，t為13-20。在一實施例中，t為13-19。在一實施例中，t為13-18。在一實施例中，t為13-17。在一實施例中，t為13-16。在一實施例中，t為13-15。在一實施例中，t為13-14。在一實施例中，t為14-28。在一實施例中，t為14-27。在一實施例中，t為14-26。在一實施例中，t為14-25。在一實施例中，t為14-24。在一實施例中，t為14-23。在一實施例中，t為14-22。在一實施例中，t為14-21。在一實施例中，t為14-20。在一實施例中，t為14-19。在一實施例中，t為14-18。在一實施例中，t為14-17。在一實施例中，t為14-16。在一實施例中，t為14-15。在一實施例中，t為15-28。在一實施例中，t為15-27。在一實施例中，t為15-26。在一實施例中，t為15-25。在一實施例中，t為15-24。在一實施例中，t為15-23。在一實施例中，t為15-22。在一實施例中，t為15-21。在一實施例中，t為15-20。在一實施例中，t為15-19。在一實施例中，t為15-18。在一實施例中，t為15-17。在一實施例中，t為15-16。在一實施例中，t為16-28。在一實施例中，t為16-27。在一實施例中，t為16-26。在一實施例中，t為16-25。在一實施例中，t為16-24。在一實施例中，t為16-23。在一實施例中，t為16-22。在一實施例中，t為16-21。在一實施例中，t為16-20。在一實施例中，t為16-19。在一實施例中，t為16-18。在一實施例中，t為16-17。在一實施例中，t為17-28。在一實施例中，t為17-27。在一實施例中，t為17-26。在一實施例中，t為17-25。在一實施例中，t為17-24。在一實施例中，t為17-23。在一實施例中，t為17-22。在一實施例中，t為17-21。在一實施例中，t為17-20。在一實施例中，t為17-19。在一實施例中，t為17-18。在一實施例中，t為18-28。在一實施例中，t為18-27。在一實施例中，t為18-26。在一實施例中，t為18-25。在一實施例中，t為18-24。在一實施例中，t為18-23。在一實施例中，t為18-22。在一實施例中，t為18-21。在一實施例中，t為18-20。在一實施例中，t為18-19。在一實施例中，t為19-28。在一實施例中，t為19-27。在一實施例中，t為19-26。在一實施例中，t為19-25。在一實施例中，t為19-24。在一實施例中，t為19-23。在一實施例中，t為19-22。在一實施例中，t為19-21。在一實施例中，t為19-20。在一實施例中，t為20-28。在一實施例中，t為20-27。在一實施例中，t為20-26。在一實施例中，t為20-25。在一實施例中，t為20-24。在一實施例中，t為20-23。在一實施例中，t為20-22。在一實施例中，t為20-21。在一實施例中，t為21-28。在一實施例中，t為21-27。在一實施例中，t為21-26。在一實施例中，t為21-25。在一實施例中，t為21-24。在一實施例中，t為21-23。在一實施例中，t為21-22。在一實施例中，t為22-28。在一實施例中，t為22-27。在一實施例中，t為22-26。在一實施例中，t為22-25。在一實施例中，t為22-24。在一實施例中，t為22-23。在一實施例中，t為23-28。在一實施例中，t為23-27。在一實施例中，t為23-26。在一實施例中，t為23-25。在一實施例中，t為23-24。在一實施例中，t為24-28。在一實施例中，t為24-27。在一實施例中，t為24-26。在一實施例中，t為24-25。在一實施例中，t為25-28。在一實施例中，t為25-27。在一實施例中，t為25-26。在另一實施例中，t為26-30。在一實施例中，t為26-29。在一實施例中，t為26-28。在一實施例中，t為26-27。在一實施例中，t為27-28。
在一實施例中，t為11。在一實施例中，t為12。在一實施例中，t為13。在一實施例中，t為14。在一實施例中，t為15。在一實施例中，t為16。在一實施例中，t為17。在一實施例中，t為18。在一實施例中，t為19。在一實施例中，t為20。在一實施例中，t為21。在一實施例中，t為22。在一實施例中，t為23。在一實施例中，t為24。在一實施例中，t為25。在一實施例中，t為26。在一實施例中，t為27。在一實施例中，t為28。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-20個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-19個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
式 (III)
在一些實施例中，本文提供一種反義寡聚結構式(III)：
(III)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因之前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；且
n為11-28。
在一些實施例中，式(III)之n為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。在一些實施例中，式(III)之各R
2一起形成13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(III)之各R
2一起形成18-27個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，式(III)之各R
2一起形成20-25個鹼基之靶向序列。
在一些實施例中，n為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。在一些實施例中，各R
2一起形成13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，各R
2一起形成18-27個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，各R
2一起形成20-25個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，n為11至28的整數。在一實施例中，n為至少11。在一實施例中，n為至多28。在一實施例中，n為11-28。在一實施例中，n為11-27。在一實施例中，n為11-26。在一實施例中，n為11-25。在一實施例中，n為11-24。在一實施例中，n為11-23。在一實施例中，n為11-22。在一實施例中，n為11-21。在一實施例中，n為11-20。在一實施例中，n為11-19。在一實施例中，n為11-18。在一實施例中，n為11-17。在一實施例中，n為11-16。在一實施例中，n為11-15。在一實施例中，n為11-14。在一實施例中，n為11-13。在一實施例中，n為11-12。在一實施例中，n為12-28。在一實施例中，n為12-27。在一實施例中，n為12-26。在一實施例中，n為12-25。在一實施例中，n為12-24。在一實施例中，n為12-23。在一實施例中，n為12-22。在一實施例中，n為12-21。在一實施例中，n為12-20。在一實施例中，n為12-19。在一實施例中，n為12-18。在一實施例中，n為12-17。在一實施例中，n為12-16。在一實施例中，n為12-15。在一實施例中，n為12-14。在一實施例中，n為12-13。在一實施例中，n為13-28。在一實施例中，n為13-27。在一實施例中，n為13-26。在一實施例中，n為13-25。在一實施例中，n為13-24。在一實施例中，n為13-23。在一實施例中，n為13-22。在一實施例中，n為13-21。在一實施例中，n為13-20。在一實施例中，n為13-19。在一實施例中，n為13-18。在一實施例中，n為13-17。在一實施例中，n為13-16。在一實施例中，n為13-15。在一實施例中，n為13-14。在一實施例中，n為14-28。在一實施例中，n為14-27。在一實施例中，n為14-26。在一實施例中，n為14-25。在一實施例中，n為14-24。在一實施例中，n為14-23。在一實施例中，n為14-22。在一實施例中，n為14-21。在一實施例中，n為14-20。在一實施例中，n為14-19。在一實施例中，n為14-18。在一實施例中，n為14-17。在一實施例中，n為14-16。在一實施例中，n為14-15。在一實施例中，n為15-28。在一實施例中，n為15-27。在一實施例中，n為15-26。在一實施例中，n為15-25。在一實施例中，n為15-24。在一實施例中，n為15-23。在一實施例中，n為15-22。在一實施例中，n為15-21。在一實施例中，n為15-20。在一實施例中，n為15-19。在一實施例中，n為15-18。在一實施例中，n為15-17。在一實施例中，n為15-16。在一實施例中，n為16-28。在一實施例中，n為16-27。在一實施例中，n為16-26。在一實施例中，n為16-25。在一實施例中，n為16-24。在一實施例中，n為16-23。在一實施例中，n為16-22。在一實施例中，n為16-21。在一實施例中，n為16-20。在一實施例中，n為16-19。在一實施例中，n為16-18。在一實施例中，n為16-17。在一實施例中，n為17-28。在一實施例中，n為17-27。在一實施例中，n為17-26。在一實施例中，n為17-25。在一實施例中，n為17-24。在一實施例中，n為17-23。在一實施例中，n為17-22。在一實施例中，n為17-21。在一實施例中，n為17-20。在一實施例中，n為17-19。在一實施例中，n為17-18。在一實施例中，n為18-28。在一實施例中，n為18-27。在一實施例中，n為18-26。在一實施例中，n為18-25。在一實施例中，n為18-24。在一實施例中，n為18-23。在一實施例中，n為18-22。在一實施例中，n為18-21。在一實施例中，n為18-20。在一實施例中，n為18-19。在一實施例中，n為19-28。在一實施例中，n為19-27。在一實施例中，n為19-26。在一實施例中，n為19-25。在一實施例中，n為19-24。在一實施例中，n為19-23。在一實施例中，n為19-22。在一實施例中，n為19-21。在一實施例中，n為19-20。在一實施例中，n為20-28。在一實施例中，n為20-27。在一實施例中，n為20-26。在一實施例中，n為20-25。在一實施例中，n為20-24。在一實施例中，n為20-23。在一實施例中，n為20-22。在一實施例中，n為20-21。在一實施例中，n為21-28。在一實施例中，n為21-27。在一實施例中，n為21-26。在一實施例中，n為21-25。在一實施例中，n為21-24。在一實施例中，n為21-23。在一實施例中，n為21-22。在一實施例中，n為22-28。在一實施例中，n為22-27。在一實施例中，n為22-26。在一實施例中，n為22-25。在一實施例中，n為22-24。在一實施例中，n為22-23。在一實施例中，n為23-28。在一實施例中，n為23-27。在一實施例中，n為23-26。在一實施例中，n為23-25。在一實施例中，n為23-24。在一實施例中，n為24-28。在一實施例中，n為24-27。在一實施例中，n為24-26。在一實施例中，n為24-25。在一實施例中，n為25-28。在一實施例中，n為25-27。在一實施例中，n為25-26。在另一實施例中，n為26-30。在一實施例中，n為26-29。在一實施例中，n為26-28。在一實施例中，n為26-27。在一實施例中，n為27-28。
在一實施例中，n為11。在一實施例中，n為12。在一實施例中，n為13。在一實施例中，n為14。在一實施例中，n為15。在一實施例中，n為16。在一實施例中，n為17。在一實施例中，n為18。在一實施例中，n為19。在一實施例中，n為20。在一實施例中，n為21。在一實施例中，n為22。在一實施例中，n為23。在一實施例中，n為24。在一實施例中，n為25。在一實施例中，n為26。在一實施例中，n為27。在一實施例中，n為28。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-20個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成靶向序列或長度為13-19個鹼基。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在一實施例中，R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在結構式(I)、(IA)、(II)及/或(III)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之某些實施例中，鹽為HCl鹽。
式 (IV)
在一些實施例中，本文提供一種反義寡聚物式(III)，其為式(IV)之寡聚物：
(IV)，
其中：
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因之前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；且
n為11-28。
在一些實施例中，n為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。在一些實施例中，各R
2一起形成13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，各R
2一起形成18-27個鹼基之靶向序列。在一些實施例中，各R
2一起形成20-25個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，n為11至28的整數。在一實施例中，n為至少11。在一實施例中，n為至多28。在一實施例中，n為11-28。在一實施例中，n為11-27。在一實施例中，n為11-26。在一實施例中，n為11-25。在一實施例中，n為11-24。在一實施例中，n為11-23。在一實施例中，n為11-22。在一實施例中，n為11-21。在一實施例中，n為11-20。在一實施例中，n為11-19。在一實施例中，n為11-18。在一實施例中，n為11-17。在一實施例中，n為11-16。在一實施例中，n為11-15。在一實施例中，n為11-14。在一實施例中，n為11-13。在一實施例中，n為11-12。在一實施例中，n為12-28。在一實施例中，n為12-27。在一實施例中，n為12-26。在一實施例中，n為12-25。在一實施例中，n為12-24。在一實施例中，n為12-23。在一實施例中，n為12-22。在一實施例中，n為12-21。在一實施例中，n為12-20。在一實施例中，n為12-19。在一實施例中，n為12-18。在一實施例中，n為12-17。在一實施例中，n為12-16。在一實施例中，n為12-15。在一實施例中，n為12-14。在一實施例中，n為12-13。在一實施例中，n為13-28。在一實施例中，n為13-27。在一實施例中，n為13-26。在一實施例中，n為13-25。在一實施例中，n為13-24。在一實施例中，n為13-23。在一實施例中，n為13-22。在一實施例中，n為13-21。在一實施例中，n為13-20。在一實施例中，n為13-19。在一實施例中，n為13-18。在一實施例中，n為13-17。在一實施例中，n為13-16。在一實施例中，n為13-15。在一實施例中，n為13-14。在一實施例中，n為14-28。在一實施例中，n為14-27。在一實施例中，n為14-26。在一實施例中，n為14-25。在一實施例中，n為14-24。在一實施例中，n為14-23。在一實施例中，n為14-22。在一實施例中，n為14-21。在一實施例中，n為14-20。在一實施例中，n為14-19。在一實施例中，n為14-18。在一實施例中，n為14-17。在一實施例中，n為14-16。在一實施例中，n為14-15。在一實施例中，n為15-28。在一實施例中，n為15-27。在一實施例中，n為15-26。在一實施例中，n為15-25。在一實施例中，n為15-24。在一實施例中，n為15-23。在一實施例中，n為15-22。在一實施例中，n為15-21。在一實施例中，n為15-20。在一實施例中，n為15-19。在一實施例中，n為15-18。在一實施例中，n為15-17。在一實施例中，n為15-16。在一實施例中，n為16-28。在一實施例中，n為16-27。在一實施例中，n為16-26。在一實施例中，n為16-25。在一實施例中，n為16-24。在一實施例中，n為16-23。在一實施例中，n為16-22。在一實施例中，n為16-21。在一實施例中，n為16-20。在一實施例中，n為16-19。在一實施例中，n為16-18。在一實施例中，n為16-17。在一實施例中，n為17-28。在一實施例中，n為17-27。在一實施例中，n為17-26。在一實施例中，n為17-25。在一實施例中，n為17-24。在一實施例中，n為17-23。在一實施例中，n為17-22。在一實施例中，n為17-21。在一實施例中，n為17-20。在一實施例中，n為17-19。在一實施例中，n為17-18。在一實施例中，n為18-28。在一實施例中，n為18-27。在一實施例中，n為18-26。在一實施例中，n為18-25。在一實施例中，n為18-24。在一實施例中，n為18-23。在一實施例中，n為18-22。在一實施例中，n為18-21。在一實施例中，n為18-20。在一實施例中，n為18-19。在一實施例中，n為19-28。在一實施例中，n為19-27。在一實施例中，n為19-26。在一實施例中，n為19-25。在一實施例中，n為19-24。在一實施例中，n為19-23。在一實施例中，n為19-22。在一實施例中，n為19-21。在一實施例中，n為19-20。在一實施例中，n為20-28。在一實施例中，n為20-27。在一實施例中，n為20-26。在一實施例中，n為20-25。在一實施例中，n為20-24。在一實施例中，n為20-23。在一實施例中，n為20-22。在一實施例中，n為20-21。在一實施例中，n為21-28。在一實施例中，n為21-27。在一實施例中，n為21-26。在一實施例中，n為21-25。在一實施例中，n為21-24。在一實施例中，n為21-23。在一實施例中，n為21-22。在一實施例中，n為22-28。在一實施例中，n為22-27。在一實施例中，n為22-26。在一實施例中，n為22-25。在一實施例中，n為22-24。在一實施例中，n為22-23。在一實施例中，n為23-28。在一實施例中，n為23-27。在一實施例中，n為23-26。在一實施例中，n為23-25。在一實施例中，n為23-24。在一實施例中，n為24-28。在一實施例中，n為24-27。在一實施例中，n為24-26。在一實施例中，n為24-25。在一實施例中，n為25-28。在一實施例中，n為25-27。在一實施例中，n為25-26。在另一實施例中，n為26-30。在一實施例中，n為26-29。在一實施例中，n為26-28。在一實施例中，n為26-27。在一實施例中，n為27-28。
在一實施例中，n為11。在一實施例中，n為12。在一實施例中，n為13。在一實施例中，n為14。在一實施例中，n為15。在一實施例中，n為16。在一實施例中，n為17。在一實施例中，n為18。在一實施例中，n為19。在一實施例中，n為20。在一實施例中，n為21。在一實施例中，n為22。在一實施例中，n為23。在一實施例中，n為24。在一實施例中，n為25。在一實施例中，n為26。在一實施例中，n為27。在一實施例中，n為28。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-20個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-19個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基的靶向序列。在一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基的靶向序列。
在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在的核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基的靶向序列。在另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基的靶向序列。
在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在一實施例中，R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。在一實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在一些實施例中，式(I)、(IA)、(II)、(III)及/或(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽：
、
、
、
、
、
，及
。
在一實施例中，該靶向序列與目標區域互補，該目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO:5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在一實施例中，目標區域為外顯子2之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。
在另一實施例中，目標區域為外顯子5之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。
在另一實施例中，目標區域為外顯子6之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
在又另一實施例中，目標區域為外顯子8之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。
在再另一實施例中，目標區域為外顯子9之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。
在一實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在另一實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在另一個實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在又另一實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在再另一實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部連接區內之區域互補的靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一實施例中，目標區域為外顯子2之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)、及H2A(+151+175)。在某些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在另一實施例中，目標區域為外顯子5之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在某些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在另一實施例中，目標區域為外顯子6之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在某些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在又另一實施例中，目標區域為外顯子8之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。在某些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在再另一實施例中，目標區域為外顯子9之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。在某些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組成物，其包含本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組成物。
在一實施例中，該疾病為慢性腎病(CKD)。在一實施例中，該疾病與尿調節素蛋白(UMOD)之異常表現相關。在一實施例中，該疾病為尿調節素相關腎臟疾病。在一實施例中，該疾病為體染色體顯性腎臟病症。在一實施例中，該疾病為體染色體顯性腎臟病症，為體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD)。在一實施例中，該疾病為尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD-UMOD)，其亦稱為尿調節素腎病(UKD)。在一個實施例中，該個體為人類。
III. 寡聚物化學特徵
本文提供適用於靶向人類
UMOD基因前驅mRNA之反義寡聚物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為非天然(經修飾)反義寡聚物。經修飾的反義寡聚物實例包括(但不限於)嗎啉基寡聚物、經硫代磷酸酯修飾的寡聚物、2'-O-甲基修飾的寡聚物、肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、硫代磷酸酯寡聚物、經2'-O-MOE修飾的寡聚物、經2'-氟基-修飾的寡聚物、2'-O,4'-C-伸乙基-橋接核酸(ENA)、三環-DNA、三環-DNA硫代磷酸酯亞單元、經2'-O-[2-(N-甲基胺甲醯基)乙基]修飾的寡聚物，包括前述任一者之組合。可合併硫代磷酸酯及經2'-O-Me修飾的化學物質以產生2'-O-Me-硫代磷酸酯主鏈。參見(例如) PCT公開案第WO/2013/112053號及第WO/2009/008725號，其各自以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，非天然反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基係連接至嗎啉基環結構，其中該等嗎啉基環結構係藉由含磷亞單元間鍵聯來接合，將一個環結構之嗎啉基氮接合至相鄰環結構之5'環外碳上。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基係連接至肽核酸(PNA)，其中該磷酸-糖聚核苷酸主鏈係被與核鹼基連接的可撓性假(pseudo)肽聚合物取代。在一些態樣中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基中至少一者係連接至鎖核酸(LNA)，其中該鎖核酸結構為經過化學修飾的核苷酸類似物，其中核糖部分具有一額外的橋聯連接2'氧與4'碳。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基中之至少一者為橋聯核酸(BNA)，其中該糖構形係受限制或藉由引入額外的橋聯結構至呋喃糖主鏈而鎖住。在一些態樣中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基中之至少一者為2'-O,4'-C-乙烯-橋聯核酸(ENA)。
在一些實施例中，非天然反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可含有解鎖核酸(UNA)亞單元。UNA與UNA寡聚物為一種亞單元之C2'-C3'鍵已經裂解的RNA類似物。
在一些實施例中，非天然反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽含有一或多個硫代磷酸酯(或S-寡聚物)，其中未橋聯氧之一者係經硫取代。在一些態樣中，非天然反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽含有一或多個2' O-甲基、2' O-MOE、MCE與2'-F，其中核糖之2'-OH係分別經甲基、甲氧基乙基、2-(N-甲基胺基甲醯基)乙基或氟基取代。
在一些實施例中，非天然反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為三環-DNA (tc-DNA)，其為一種受限的DNA類似物，其中各核苷酸係藉由引入環丙烷環而進行修飾，以限制主鏈的構形可撓性且最佳化扭轉角g的主鏈幾何形狀。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基中之至少一者為橋聯核酸(BNA)，其中糖構形係受限制或藉由引入額外的橋聯結構至呋喃糖主鏈而鎖住。在一些態樣中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之核鹼基中之至少一者為2'-O,4'-C-乙烯-橋聯核酸(ENA)。在此類態樣中，連接至BNA或ENA之各核鹼基包含5-甲基。本揭示之寡聚物化學物質之例示性實施例係進一步於下文中描述。
1. 肽核酸 (PNA)
肽核酸(PNA)為DNA之類似物，其中主鏈之結構與去氧核糖主鏈同形，由嘧啶或嘌呤鹼基所附接之N-(2-胺基乙基)甘胺酸單元組成。含有天然嘧啶及嘌呤鹼基之PNA遵從華森-克里克鹼基配對規則與互補寡聚物雜合，且模擬DNA之鹼基對識別。PNA之主鏈係藉由肽鍵而非磷酸二酯鍵形成，此使其充分適於反義應用(見下列結構)。該主鏈為未帶電荷的，從而產生展現大於正常熱穩定性之PNA/DNA或PNA/RNA雙鏈體。PNA並不由核酸酶或蛋白酶識別。PNA之非限制性實例係描繪於下。
儘管與天然結構有劇烈結構變化，但PNA能夠以螺旋形式序列特異性結合至DNA或RNA。PNA之特徵包括與互補DNA或RNA之高結合親和力、由單鹼基錯配引起之去穩定效應、核酸酶及蛋白酶抗性、與鹽濃度無關之DNA或RNA雜合，及與同嘌呤DNA形成三鏈體。PANAGENE™已研發出其專有Bts PNA單體(Bts：苯并噻唑-2-磺醯基)及專有寡聚化製程。使用Bts PNA單體之PNA寡聚化係由脫除保護、偶合及封端之重複循環構成。可使用本領域中已知之任一技術來合成產生PNA。參見(例如)美國專利第6,969,766號；第7,211,668號；第7,022,851號；第7,125,994號；第7,145,006號；及第7,179,896號，其各自以全文引用的方式併入本文中。關於PNA之製備亦參見美國專利第5,539,082號；第5,714,331號；及第5,719,262號，其各自以全文引用的方式併入本文中。PNA化合物之進一步教示可見於Nielsen等人, Science, 254:1497-1500, 1991，其以全文引用的方式併入本文中。
2. 鎖核酸 (LNA)
反義寡聚物及其醫藥學上可接受之鹽亦可含有「鎖核酸」亞單元(LNA)。「LNA」係稱為橋聯核酸(BNA)之一類修飾之成員。BNA之特徵在於將核糖環之構形鎖定於C30-內式(北方(northern))糖褶中之共價鍵聯。對於LNA，橋聯係由2'-O與4'-C位置之間之亞甲基構成。LNA增強主鏈預組織及鹼基堆疊，以增加雜合及熱穩定性。
LNA之結構可見於(例如) Wengel等人, Chemical Communications (1998) 455；Koshkin等人, Tetrahedron (1998) 54:3607；Jesper Wengel, Accounts of Chem. Research (1999) 32:301；Obika等人, Tetrahedron Letters (1997) 38:8735；Obika等人, Tetrahedron Letters (1998) 39:5401；及Obika等人, Bioorganic Medicinal Chemistry (2008) 16:9230，其各自以全文引用的方式併入本文中。LNA之非限制性實例係描繪於下。
本揭示之反義寡聚物及其醫藥學上可接受之鹽可併入一或多個LNA；在一些情形下，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可完全由LNA構成。用於合成個別LNA核苷亞單元及將其併入寡聚物中之方法係描述於例如美國專利：第7,572,582號；第7,569,575號；第7,084,125號；第7,060,809號；第7,053,207號；第7,034,133號；第6,794,499號；及第6,670,461號中；其各自以全文引用的方式併入本文中。典型亞單元間連接子包括磷酸二酯及硫代磷酸酯部分；或者，可採用不含磷連接子。進一步的實施例包括含LNA之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各LNA亞單元係由DNA亞單元分開。某些反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係由交替LNA及DNA亞單元構成，其中亞單元間連接子為硫代磷酸酯。
3. 伸乙基橋聯核酸 (ENA)
2'O,4'C-伸乙基橋聯核酸(ENA)係為BNA類之另一成員。非限制性實例係描繪於下。
ENA寡聚物及其製備係描述於Obika等人，Tetrahedron Lett (1997) 38 (50): 8735中，其以全文引用的方式併入本文中。本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可併入一或多個ENA亞單元。
4. 解鎖核酸 (UNA)
反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽亦可含有解鎖核酸(UNA)亞單元。UNA與UNA寡聚物為一種RNA類似物，其中亞單元的C2'-C3'鍵已經裂解。LNA係構形受限的(相對於DNA及RNA)，而UNA極具可撓性。UNA係揭示於例如WO 2016/070166中。UNA之非限制性實例係描繪於下。
典型亞單元間連接子包括磷酸二酯及硫代磷酸酯部分；或者，可採用不含磷連接子。
5. 硫代磷酸酯
「硫代磷酸酯」(或S-寡核苷酸)係天然存在之DNA之主鏈變異體，其中一或多個非橋聯氧係經硫替代。硫代磷酸酯之非限制性實例係描繪於下。
核苷酸間鍵之硫化會降低內及外核酸酶之作用，該等核酸酶包括5'至3'及3'至5' DNA POL 1外核酸酶、核酸酶S1及P1、RNase、血清核酸酶及蛇毒磷酸二酯酶。硫代磷酸酯係藉由兩條主要途徑製得：藉由元素硫於二硫化碳中之溶液對氫膦酸酯之作用，或藉由用二硫化四乙基秋蘭姆(TETD)或3H-1,2-苯并二硫雜環戊烯-3-酮1,1-二氧化物(BDTD)硫化亞磷酸三酯之方法(見(例如) Iyer等人，
J. Org. Chem.55, 4693-4699, 1990，其係以全文引用的方式併入本文中)。後面的方法避免了元素硫在大多數有機溶劑中不溶解及二硫化碳毒性之問題。TETD及BDTD方法亦產生較高純度之硫代磷酸酯。
6. 三環 -DNA 及三環 - 硫代磷酸酯亞單元
三環-DNA (tc-DNA)係為一類受限DNA類似物，其中每一核苷酸係藉由引入環丙烷環修飾以限制主鏈之構形可撓性且最佳化扭轉角γ之主鏈幾何學。含有同鹼性腺嘌呤及胸腺嘧啶之tc-DNA係與互補RNA形成異常穩定之A-T鹼基對。三環-DNA及其合成係描述於國際專利申請公開案第WO 2010/115993號中，其係以全文引用的方式併入本文中。本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可併入一或多個三環-DNA亞單元；在一些情形下，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可完全由三環-DNA亞單元構成。
三環-硫代磷酸酯亞單元係為具有硫代磷酸酯亞單元間鍵聯之三環-DNA亞單元。三環-硫代磷酸酯亞單元及其合成係描述於國際專利申請公開案第WO 2013/053928號中，其係以全文引用的方式併入本文中。本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可併入一或多個三環-DNA亞單元；在一些情形下，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可完全由三環-DNA亞單元構成。三環-DNA/三環-硫代磷酸酯亞單元之非限制性實例係描繪於下。
7. 2'
-O- 甲基、 2'
-O-MOE 及 2'
-F 寡聚物
「2'-O-Me寡聚物」分子在核糖分子之2'-OH殘基處攜載甲基。2'-O-Me-RNA顯示與DNA相同(或相似)之行為，但經保護免於核酸酶降解。2'-O-Me-RNA亦可與硫代磷酸酯寡聚物(PTO)組合以進一步穩定化。2'-O-Me寡聚物(磷酸二酯或硫代磷酸酯)可根據本領域之常規技術合成(見(例如) Yoo等人，Nucleic Acids Res. 32:2008-16, 2004，其係以全文引用的方式併入本文中)。2'-O-Me寡聚物之非限制性實例係描繪於下。
2'-O-Me
2'-O-甲氧基乙基寡聚物(2'-O-MOE)在核糖分子之2'-OH殘基處攜載甲氧基乙基且已於Martin等人，Helv. Chim. Acta, 78, 486-504, 1995中有討論，其係以全文引用的方式併入本文中。2'-O-MOE亞單元之非限制性實例係描繪於下。
2'-氟(2'-F)寡聚物在2'位置具有氟自由基替代2'-OH。2'-F寡聚物之非限制性實例係描繪於下。
2'-F
2'-氟寡聚物係進一步描述於WO 2004/043977中，其係以全文引用的方式併入本文中。
2'-O-甲基、2'-O-MOE及2'-F寡聚物亦可包含一或多個硫代磷酸酯(PS)鍵聯，如下所繪示。
2'-O-甲基PS 2'-O-MOE PS 2'-F PS
另外，2'-O-甲基、2'-O-MOE及2'-F寡聚物可在整個寡聚物中(例如於下所描繪之2'-O-甲基PS寡聚物屈沙培森(drisapersen)中)包含PS亞單元間鍵聯。
或者，2'-O-甲基、2'-O-MOE及/或2'-F寡聚物可在該寡聚物的末端包含PS鍵聯，如下所繪示：
其中：
R為CH
2CH
2OCH
3(甲氧基乙基或MOE)；且
X、Y與Z分別表示含於所指定5'-翼區、中心間隙區及3'-翼區中每一者內之核苷酸數。
本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可併入一或多個2'-O-甲基、2'-O-MOE及2'-F亞單元，且可利用本文所描述之任一亞單元間鍵聯。在一些情況下，本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可完全由2'-O-甲基、2'-O-MOE或2'-F亞單元構成。本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例係完全由2'-O-甲基亞單元構成。
8. 2'
-O-[2-(N- 甲基胺甲醯基 ) 乙基 ] 寡聚物 (MCE)
MCE為可用於本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之經2'-O修飾的核糖核苷的另一實例。此處，2'-OH係衍生成2-(N-甲基胺甲醯基)乙基部分，以增加核酸酶抗性。MCE寡聚物之非限制性實例係描繪於下。
MCE及其合成係描述於Yamada等人，
J. Org. Chem.(2011) 76(9):3042-53中，其係以全文引用的方式併入本文中。本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可併入一或多個MCE亞單元。
9. 立體特異性寡聚物
立體特異性寡聚物為其中各含磷鍵聯之立體化學係藉由合成方法固定、使得產生實質上立體純之寡聚物者。立體特異性寡聚物之非限制性實例係描繪於下。
在上述實例中，寡聚物之各磷係具有相同的立體組態。其他實例包括上文所述之寡聚物。例如，基於LNA、ENA、三環-DNA、MCE、2'-O-甲基、2'-O-MOE、2'-F及嗎啉基之寡聚物，其可以立體特異性含磷核苷間鍵聯(諸如(例如)硫代磷酸酯、磷酸二酯、胺基磷酸酯、二胺基磷酸酯或其他含磷核苷間鍵聯)製備。立體特異性寡聚物、用於製備該等寡聚物之製備方法、對掌性控制合成、對掌性設計及對掌性助劑係詳述於(例如) WO2017192664、WO2017192679、WO2017062862、WO2017015575、WO2017015555、WO2015107425、WO2015108048、WO2015108046、WO2015108047、WO2012039448、WO2010064146、WO2011034072、WO2014010250、WO2014012081、WO20130127858及WO2011005761中，其各自以全文引用的方式併入本文中。
立體特異性寡聚物可具有呈
R P或
S P組態之含磷核苷間鍵聯。其中鍵聯之立體組態受控之對掌性含磷鍵聯稱為「立體純」，而其中鍵聯之立體組態不受控之對掌性含磷鍵聯稱為「立體無規」。在某些實施例中，本揭示之寡聚物包含複數個立體純及立體無規鍵聯，使得所得寡聚物在寡聚物之預定位置具有立體純亞單元。立體純亞單元之位置之實例係提供於國際專利申請公開案第WO 2017/062862 A2號之圖7A及7B中。在一實施例中，寡聚物中之所有對掌性含磷鍵聯為立體無規。在一實施例中，寡聚物中之所有對掌性含磷鍵聯為立體純。
在具有「
n 」個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中之所有
n個對掌性含磷鍵聯為立體無規。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中之所有
n個對掌性含磷鍵聯為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少10% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少20% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少30% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少40% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少50% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少60% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少70% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少80% (至最接近整數)為立體純。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物中
n個含磷鍵聯之至少90% (至最接近整數)為立體純。
在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少2個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少3個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少4個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少5個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少6個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少7個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少8個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少9個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少10個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少11個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少12個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少13個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少14個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少15個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少16個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少17個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少18個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少19個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。在具有
n個對掌性含磷鍵聯(其中
n係1或更大之整數)之寡聚物之實施例中，寡聚物含有至少20個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯。
在具有n個對掌性含磷鍵聯(其中n為1或更大之整數)之寡聚物的實施例中，該寡聚物含有至少2個具有相同立體定向(亦即SP或RP)之鄰接立體純含磷鍵聯及至少2個具有其它立體定向之鄰接立體純含磷鍵聯。例如，該寡聚物可含有至少2個SP定向之鄰接立體純含磷鍵聯及至少2個RP定向之鄰接立體純含磷鍵聯。
在具有n個對掌性含磷鍵聯(其中n為1或更大之整數)之寡聚物的實施例中，該寡聚物以交替形式含有至少2個具有相同立體定向之鄰接立體純含磷鍵聯。例如，該寡聚物可依序含有以下：2或多個RP、2或多個SP、及2或多個RP等。
10. 嗎啉基寡聚物
本揭示之例示性實施例係關於以下一般結構之二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物：
且如Summerton, J.等人,
Antisense & Nucleic Acid Drug Development, 7: 187-195 (1997)之圖2中所述。如本文所述之嗎啉基係意欲涵蓋前述一般結構之所有立體異構物及互變異構物。嗎啉基寡聚物之合成、結構及結合特徵係詳述於美國專利第5,698,685號、第5,217,866號、第5,142,047號、第5,034,506號、第5,166,315號、第5,521,063號、第5,506,337號、第8,076,476號及第8,299,206號中，該等文獻各自以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，嗎啉基在寡聚物之5'或3'端與「尾」部分結合以增加其穩定性及/或溶解度。例示性的尾部包括：
；
；及
。
在各種態樣中，本揭示提供結構式(I)、(IA)、(II)、(III)及/或(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、(IA)、(II)、(III)及/或(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、(IA)、(II)、(III)及/或(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的其他實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子內部區域。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的實施例中，目標區域為外顯子2之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，外顯子2之目標區域係選自H2A(-18+2)、H2A(-17+3)、H2A(-16+4)、H2A(15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+96+115)、H2A(+98+117)、H2A(+101+125)、H2A(+108+127)、H2A(+109+128)、H2A(+110+129)、H2A(+113+132)、H2A(+114+133)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)、H2A(+151+175)及H2D(+15-10)。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 7-29。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，外顯子2之目標區域係選自H2A(‑15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與外顯子2之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 11。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 15。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 16。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 17。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 20。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 23。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 26。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 27。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 28。
在一些實施例中，目標區域為H2A(‑15+10)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+1+25)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+26+50)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+85+104)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+86+105)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+95+119)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+101+125)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+110+129)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+118+137)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+126+150)。在一些實施例中，目標區域為H2A(+151+175)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 154。在其他實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第105個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 155。在又一實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 14。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第85個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 156。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 15-17。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子1之第15個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)與外顯子2之第25個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 157。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 12或13。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 158。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 26或27。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)之外顯子2之目標區域互補的靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 20、21及28。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，目標區域為外顯子5之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，外顯子5之目標區域係選自H5A(15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(-9+11)、H5A(+50+67)、H5A(+51+75)、H5A(+52+69)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+85+102)、H5A(+86+103)、H5A(+91+108)、H5A(+126+150)、H5A(+152+171)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+17-3)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)、H5D(+12-8)、H5D(+11-9)及H5D(+10-10)。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子5之目標區域互補的靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 30-55。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，外顯子5之目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與外顯子5之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含或由選自以下之序列組成：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 30。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 31。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 32。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 33。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 35。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 37。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 39。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 40。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 44。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 46。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 47。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 48。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 50。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 51。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 52。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 53。
在一些實施例中，目標區域為H5A(-15+5)。在一些實施例中，目標區域為H5A(-14+6)。在一些實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在一些實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+126+150)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+153+172)。在一些實施例中，目標區域為H5A(+154+173)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+18-2)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+16-4)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+14-6)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+13-7)。在一些實施例中，目標區域為H5D(+12-8)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子4之第15個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)與外顯子5之第10個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 159。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO:30-33。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-14+6)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在某些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
在一實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-11+9)。在一些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
在一實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H5A(+51+75)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 35。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第76個核苷酸至第100個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 37。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。在一個實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 37。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 38。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 39。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 40。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 160。在另一個實施例中，目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自SEQ ID NO: 48及50-53之序列的靶向序列。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，目標區域為外顯子6之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，外顯子6之目標區域係選自H6A(+1+25)、H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+50+69)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+60+79)、H6A(+76+100)、H6A(+79+98)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與外顯子6之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 56-81。
在某些實施例中，外顯子6之目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與外顯子6之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 57。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 58。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 59。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 61。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 62。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 64。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 66。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 67。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 68。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 70。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 71。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 72。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 73。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 74。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 75。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 76。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 77。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 78。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 79。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 80。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 81。
在一些實施例中，目標區域為H6A(+26+50)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+48+67)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+49+68)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+76+100)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+101+125)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+101+120)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+110+129)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+113+132)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+119+138)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+123+142)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+124+143)。在一些實施例中，目標區域為H6A(+130+149)。在一些實施例中，目標區域為H6D(+24-1)。在一些實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在一些實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 161。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列的靶向序列。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 162。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 61。在另一實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+76+100)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 163。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 66-71。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 164。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 69。在另一實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在某些實施例中且該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+113+133)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 71。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 165。在另一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-78。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 166。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)及H6A(+122+141)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 167。在一些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)、H6A(+121+140)或H6A(+122+141)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 73。在另一實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 168。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 76-78。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 169。在另一個實施例中，目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 79-81。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 170。在一些實施例中，目標區域為H6D(+15-5)或H6D(+14-6)。在一個實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 80。在另一實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的又另一實施例中，目標區域為外顯子8之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，外顯子8之目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+26+50)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+62+81)、H8A(+63+82)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+80+99)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)、H8A(+133+152)、H8A(+134+153)、H8A(+139+158)、H8D(+19-1)及H8D(+12-13)。在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 82-120。
在某些實施例中，外顯子8之目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與外顯子8之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 82。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 84。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 85。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 86。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 89。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 90。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 91。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 92。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 93。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 94。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 95。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 96。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 98。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 99。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 100。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 101。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 102。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 103。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 104。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 105。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 106。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 107。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 108。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 109。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 110。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 111。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 112。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 113。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 114。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 115。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 120。
在一些實施例中，目標區域為H8A(-2+23)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+60+79)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+61+80)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+68+87)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+69+88)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+70+89)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+76+95)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+76+100)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+77+96)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+78+97)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+79+98)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+81+100)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+82+101)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+83+102)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+86+105)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+94+113)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+95+114)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+96+115)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+101+125)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+102+121)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+103+122)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+104+123)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+105+124)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+120+139)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+121+140)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+122+141)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+126+150)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，目標區域為H8A(+129+148)。在一些實施例中，目標區域為H8D(+12-13)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 82。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 82。
在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 84-86。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 172。在另一實施例中，目標區域係選自H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在又另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 89-96。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 17。在一實施例中，目標區域係選自H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列的靶向序列。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第81個核苷酸至第105個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 174。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 98-101。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第94個核苷酸至第124個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 175。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 102-109。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第120個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 176。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 110-115。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第126個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補之靶向序列：SEQ ID NO: 177。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 113-115。在一些實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H8D(+12-13)互補之靶向序列。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的再另一實施例中，目標區域為外顯子9之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，外顯子9之目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與外顯子9之目標區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO 121。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 122。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 123。在一些實施例中，該靶向序列為SEQ ID NO: 124。
在一些實施例中，目標區域為H9A(-5+20)。在一些實施例中，目標區域為H9A(+1+25)。在一些實施例中，目標區域為H9A(+51+75)。在一些實施例中，目標區域為H9D(+7-18)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在另一個實施例中，目標區域係選自H9A(-5+20)及H9A(+1+25)。在又一實施例中，該反義寡聚物作為包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列的靶向序列。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H9A(+51+75)互補之目標序列。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 123。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H9D(+7-18)互補之目標序列。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 124。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部連接區內之區域互補之靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
式 (I) 及 (IA)
在某些實施例中，該反義寡聚物具有結構式(I)：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A'係選自-OH、
、
、
及
，其中
R
5為-C(O)(O-烷基)
x-OH，其中x為3-10，且各烷基在每次出現時獨立地為C
2-6-烷基，
或R
5係選自H、-C(O)C
1-6-烷基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、-(C
1-6-烷基)-R
6、-(C
1-6-雜烷基)-R
6、-C
6-10-芳基-R
6、5至10員雜芳基-R
6、-C(O)O-(C
1-6-烷基)-R
6、-C(O)O-芳基-R
6、-C(O)O-(5至10員雜芳基)-R
6，且
；
R
6係選自-OH、-SH及-NH
2，或者R
6為O、S或NH，其各者係共價連接至固體撐體；
R
9為C
1-6烷基；
各R
1獨立地選自-OH及-N(R
3)(R
4)，其中各R
3及R
4在每次出現時獨立地為-H或-C
1-6-烷基；
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
t為11-28；
E'係選自-H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、
及
；
其中：
Q為-C(O)(CH
2)
6C(O)-或-C(O)(CH
2)
2S
2(CH
2)
2C(O)-；
R
7為-(CH
2)
2OC(O)N(R
8)
2，其中R
8為-(CH
2)
6NHC(=NH)NH
2；
L為連接胺基酸，其中L藉由醯胺鍵共價連接至J之C末端；
J為細胞穿透肽；且
G係選自-H、‑C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基，其中G係共價連接至J。
在一些實施例中，t為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28。
在一些實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因之前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在一實施例中，E'係選自H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、及
。
在另一個實施例中，E'係選自-H、-C(O)CH
3、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、及
。
在一實施例中，A'係選自：
、
、
及
。
在一實施例中，以下中之至少一者為真：
A'為
或(2) E'為
。
在一實施例中，A'係選自：
、
及
；
且E'為
。
在一實施例中，A'為
，且
E'係選自H、-C(O)CH3、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基及硬脂醯基。
在一實施例中，各個R
1為-N(CH
3)
2。在一實施例中，L為甘胺酸、脯胺酸或β-丙胺酸。在一實施例中，L為甘胺酸。在一實施例中，L為脯胺酸。
在一些實施例中，式(I)之反義寡聚物為式(IA)之反義寡聚物：
(IA) ，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A'為選自以下之部分：
、
及
；且
t為11-28；
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與由SEQ ID NO: 1表示之人類尿調節素(
UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
R
9為C
1-6烷基。
在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11至28之整數。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為至少11。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為至多28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-16。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-15。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-14。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-13。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11-12。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-16。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-15。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-14。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12-13。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-16。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-15。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13-14。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-16。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14-15。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15-16。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16-17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17-18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18-19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19-20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20-21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21-22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22-23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為23-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為23-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為23-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為23-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為23-24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為24-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為24-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為24-26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為24-25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為25-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為25-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為25-26。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，t為26-30。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為26-29。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為26-28。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為26-27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為27-28。
在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為11。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為12。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為13。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為14。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為15。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為16。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為17。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為18。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為19。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為20。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為21。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為22。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為23。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為24。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為25。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為26。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為27。在式(I)及/或(IA)之實施例中，t為28。
在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-19個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在式(I)及/或(IA)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在式(I)及/或(IA)之實施例中，R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。在式(I)及/或(IA)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在一實施例中，J係選自rTAT (SEQ ID NO: 179)、TAT (SEQ ID NO: 180)、R
9F
2(SEQ ID NO: 181)、R
5F
2R
4(SEQ ID NO: 182)、R
4(SEQ ID NO: 183)、R
5(SEQ ID NO: 184)、R
6(SEQ ID NO: 185)、R
7(SEQ ID NO: 136)、R
8(SEQ ID NO: 137)、R
9(SEQ ID NO: 138)、(RXR)
4(SEQ ID NO: 139)、(RXR)
5(SEQ ID NO: 140)、(RXRRBR)
2(SEQ ID NO: 141)、(RAR)
4F
2(SEQ ID NO: 142)、(RGR)
4F
2(SEQ ID NO: 143)及RBRBYLIQFRBRRBR (SEQ ID NO: 144)，其中A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，R表示精胺酸，且X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)。
在一實施例中，G係選自H、C(O)CH
3、苯甲醯基及硬脂醯基。在一實施例中，G為H或-C(O)CH
3。在一實施例中，G為H。在一實施例中，G為-C(O)CH
3。
在一些實施例中，式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在一些實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區。在其他實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子內部區域。
在一實施例中，目標區域為外顯子2之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。在某些實施例中，式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 154。在其他實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第105個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 155。在又一實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 14。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第85個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 156。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 15-17。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子1之第15個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)與外顯子2之第25個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 157。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。在一些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 12或13。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 158。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 26或27。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)之外顯子2之目標區域互補的靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 20、21及28。
在另一實施例中，目標區域為外顯子5之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在某些實施例中，式(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子4之第15個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)與外顯子5之第10個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 159。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 30-33。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-14+6)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在某些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
在一實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-11+9)。在一些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
在一實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H5A(+51+75)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 35。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第76個核苷酸至第100個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 37。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。在一個實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 37。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 38。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 39。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 40。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 160。在另一個實施例中，目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自SEQ ID NO: 48及50-53之序列的靶向序列。
在另一實施例中，目標區域為外顯子6之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在某些實施例中，式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽、反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 161。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列的靶向序列。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 162。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 61。在另一實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+76+100)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 163。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 66-71。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 164。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 69。在另一實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在某些實施例中且該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+113+133)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 71。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 165。在另一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-78。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 166。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)及H6A(+122+141)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 167。在一些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)、H6A(+121+140)或H6A(+122+141)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 73。在另一實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 168。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 76-78。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 169。在另一個實施例中，目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 79-81。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 170。在一些實施例中，目標區域為H6D(+15-5)或H6D(+14-6)。在一個實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 80。在另一實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
在又另一實施例中，目標區域為外顯子8之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。在某些實施例中，式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 82。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 82。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第51個核苷酸至第80個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 171。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 84-86。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 172。在另一實施例中，目標區域係選自H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 89-96。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 173。在一實施例中，目標區域係選自H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第81個核苷酸至第105個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 174。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 98-101。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第94個核苷酸至第124個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 175。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 102-109。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第120個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 176。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 110-115。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第126個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 177。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 113-115。在一個實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8D(+12-13)互補之靶向序列。在另一實施例中，目標區域為H8D(+12-13)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在再另一實施例中，目標區域為外顯子9之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在一些實施例中，目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。在某些實施例中，式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 178。在另一個實施例中，目標區域為H9A(-5+20)或H9A(+1+25)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9A(+51+75)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9A(+51+75)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 123。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9D(+7-18)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9D(+7-18)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 124。
在一實施例中，式(I)及/或(IA)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部連接區內之區域互補的靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成：
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
式 (II)
在一些實施例中，式(I)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽：
(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與由SEQ ID NO: 1表示之人類尿調節素(
UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；
t為11-28；且
G係選自-H、‑C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基。
在式(II)之實施例中，t為11至28之整數。在式(II)之實施例中，t為至少11。在式(II)之實施例中，t為至多28。
在式(II)之實施例中，t為11-28。在式(II)之實施例中，t為11-27。在式(II)之實施例中，t為11-26。在式(II)之實施例中，t為11-25。在式(II)之實施例中，t為11-24。在式(II)之實施例中，t為11-23。在式(II)之實施例中，t為11-22。在式(II)之實施例中，t為11-21。在式(II)之實施例中，t為11-20。在式(II)之實施例中，t為11-19。在式(II)之實施例中，t為11-18。在式(II)之實施例中，t為11-17。在式(II)之實施例中，t為11-16。在式(II)之實施例中，t為11-15。在式(II)之實施例中，t為11-14。在式(II)之實施例中，t為11-13。在式(II)之實施例中，t為11-12。在式(II)之實施例中，t為12-28。在式(II)之實施例中，t為12-27。在式(II)之實施例中，t為12-26。在式(II)之實施例中，t為12-25。在式(II)之實施例中，t為12-24。在式(II)之實施例中，t為12-23。在式(II)之實施例中，t為12-22。在式(II)之實施例中，t為12-21。在式(II)之實施例中，t為12-20。在式(II)之實施例中，t為12-19。在式(II)之實施例中，t為12-18。在式(II)之實施例中，t為12-17。在式(II)之實施例中，t為12-16。在式(II)之實施例中，t為12-15。在式(II)之實施例中，t為12-14。在式(II)之實施例中，t為12-13。在式(II)之實施例中，t為13-28。在式(II)之實施例中，t為13-27。在式(II)之實施例中，t為13-26。在式(II)之實施例中，t為13-25。在式(II)之實施例中，t為13-24。在式(II)之實施例中，t為13-23。在式(II)之實施例中，t為13-22。在式(II)之實施例中，t為13-21。在式(II)之實施例中，t為13-20。在式(II)之實施例中，t為13-19。在式(II)之實施例中，t為13-18。在式(II)之實施例中，t為13-17。在式(II)之實施例中，t為13-16。在式(II)之實施例中，t為13-15。在式(II)之實施例中，t為13-14。在式(II)之實施例中，t為14-28。在式(II)之實施例中，t為14-27。在式(II)之實施例中，t為14-26。在式(II)之實施例中，t為14-25。在式(II)之實施例中，t為14-24。在式(II)之實施例中，t為14-23。在式(II)之實施例中，t為14-22。在式(II)之實施例中，t為14-21。在式(II)之實施例中，t為14-20。在式(II)之實施例中，t為14-19。在式(II)之實施例中，t為14-18。在式(II)之實施例中，t為14-17。在式(II)之實施例中，t為14-16。在式(II)之實施例中，t為14-15。在式(II)之實施例中，t為15-28。在式(II)之實施例中，t為15-27。在式(II)之實施例中，t為15-26。在式(II)之實施例中，t為15-25。在式(II)之實施例中，t為15-24。在式(II)之實施例中，t為15-23。在式(II)之實施例中，t為15-22。在式(II)之實施例中，t為15-21。在式(II)之實施例中，t為15-20。在式(II)之實施例中，t為15-19。在式(II)之實施例中，t為15-18。在式(II)之實施例中，t為15-17。在式(II)之實施例中，t為15-16。在式(II)之實施例中，t為16-28。在式(II)之實施例中，t為16-27。在式(II)之實施例中，t為16-26。在式(II)之實施例中，t為16-25。在式(II)之實施例中，t為16-24。在式(II)之實施例中，t為16-23。在式(II)之實施例中，t為16-22。在式(II)之實施例中，t為16-21。在式(II)之實施例中，t為16-20。在式(II)之實施例中，t為16-19。在式(II)之實施例中，t為16-18。在式(II)之實施例中，t為16-17。在式(II)之實施例中，t為17-28。在式(II)之實施例中，t為17-27。在式(II)之實施例中，t為17-26。在式(II)之實施例中，t為17-25。在式(II)之實施例中，t為17-24。在式(II)之實施例中，t為17-23。在式(II)之實施例中，t為17-22。在式(II)之實施例中，t為17-21。在式(II)之實施例中，t為17-20。在式(II)之實施例中，t為17-19。在式(II)之實施例中，t為17-18。在式(II)之實施例中，t為18-28。在式(II)之實施例中，t為18-27。在式(II)之實施例中，t為18-26。在式(II)之實施例中，t為18-25。在式(II)之實施例中，t為18-24。在式(II)之實施例中，t為18-23。在式(II)之實施例中，t為18-22。在式(II)之實施例中，t為18-21。在式(II)之實施例中，t為18-20。在式(II)之實施例中，t為18-19。在式(II)之實施例中，t為19-28。在式(II)之實施例中，t為19-27。在式(II)之實施例中，t為19-26。在式(II)之實施例中，t為19-25。在式(II)之實施例中，t為19-24。在式(II)之實施例中，t為19-23。在式(II)之實施例中，t為19-22。在式(II)之實施例中，t為19-21。在式(II)之實施例中，t為19-20。在式(II)之實施例中，t為20-28。在式(II)之實施例中，t為20-27。在式(II)之實施例中，t為20-26。在式(II)之實施例中，t為20-25。在式(II)之實施例中，t為20-24。在式(II)之實施例中，t為20-23。在式(II)之實施例中，t為20-22。在式(II)之實施例中，t為20-21。在式(II)之實施例中，t為21-28。在式(II)之實施例中，t為21-27。在式(II)之實施例中，t為21-26。在式(II)之實施例中，t為21-25。在式(II)之實施例中，t為21-24。在式(II)之實施例中，t為21-23。在式(II)之實施例中，t為21-22。在式(II)之實施例中，t為22-28。在式(II)之實施例中，t為22-27。在式(II)之實施例中，t為22-26。在式(II)之實施例中，t為22-25。在式(II)之實施例中，t為22-24。在式(II)之實施例中，t為22-23。在式(II)之實施例中，t為23-28。在式(II)之實施例中，t為23-27。在式(II)之實施例中，t為23-26。在式(II)之實施例中，t為23-25。在式(II)之實施例中，t為23-24。在式(II)之實施例中，t為24-28。在式(II)之實施例中，t為24-27。在式(II)之實施例中，t為24-26。在式(II)之實施例中，t為24-25。在式(II)之實施例中，t為25-28。在式(II)之實施例中，t為25-27。在式(II)之實施例中，t為25-26。在式(II)之另一實施例中，t為26-30。在式(II)之實施例中，t為26-29。在式(II)之實施例中，t為26-28。在式(II)之實施例中，t為26-27。在式(II)之實施例中，t為27-28。
在式(II)之實施例中，t為11。在式(II)之實施例中，t為12。在式(II)之實施例中，t為13。在式(II)之實施例中，t為14。在式(II)之實施例中，t為15。在式(II)之實施例中，t為16。在式(II)之實施例中，t為17。在式(II)之實施例中，t為18。在式(II)之實施例中，t為19。在式(II)之實施例中，t為20。在式(II)之實施例中，t為21。在式(II)之實施例中，t為22。在式(II)之實施例中，t為23。在式(II)之實施例中，t為24。在式(II)之實施例中，t為25。在式(II)之實施例中，t為26。在式(II)之實施例中，t為27。在式(II)之實施例中，t為28。
在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-20個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-19個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在式(II)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在式(II)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在式(II)之實施例中，R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。在式(II)之實施例中，各R
2一起形成包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在一實施例中，J係選自rTAT (SEQ ID NO: 179)、TAT (SEQ ID NO: 180)、R
9F
2(SEQ ID NO: 181)、R
5F
2R
4(SEQ ID NO: 182)、R
4(SEQ ID NO: 183)、R
5(SEQ ID NO: 184)、R
6(SEQ ID NO: 185)、R
7(SEQ ID NO: 136)、R
8(SEQ ID NO: 137)、R
9(SEQ ID NO: 138)、(RXR)
4(SEQ ID NO: 139)、(RXR)
5(SEQ ID NO: 140)、(RXRRBR)
2(SEQ ID NO: 141)、(RAR)
4F
2(SEQ ID NO: 142)、(RGR)
4F
2(SEQ ID NO: 143)及RBRBYLIQFRBRRBR (SEQ ID NO: 144)，其中A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，R表示精胺酸，且X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)。
在一實施例中，G係選自H、C(O)CH
3、苯甲醯基及硬脂醯基。在一實施例中，G為H或-C(O)CH
3。在一實施例中，G為H。在一實施例中，G為-C(O)CH
3。
在一實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在一些實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區。在其他實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子內部區域。
在一實施例中，目標區域為外顯子2之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。在某些實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 154。在其他實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第105個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 155。在又一實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 14。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第85個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 156。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 15-17。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子1之第15個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)與外顯子2之第25個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 157。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 12或13。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 158。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 26或27。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)之外顯子2之目標區域互補的靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 20、21及28。
在另一實施例中，目標區域為外顯子5之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在某些實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子4之第15個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)與外顯子5之第10個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 159。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 30-33。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-14+6)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在某些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
在一實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-11+9)。在一些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
在一實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H5A(+51+75)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 35。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第76個核苷酸至第100個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 37。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。在一個實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 37。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 38。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 39。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 40。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 160。在另一個實施例中，目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自SEQ ID NO: 48及50-53之序列的靶向序列。
在另一實施例中，目標區域為外顯子6之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在某些實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 161。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列的靶向序列。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 162。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 61。在另一實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+76+100)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 163。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 66-71。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 164。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 69。在另一實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在某些實施例中且該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+113+133)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 71。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 165。在另一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-78。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 166。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)及H6A(+122+141)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 167。在一些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)、H6A(+121+140)或H6A(+122+141)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 73。在另一實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 168。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 76-78。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 169。在另一個實施例中，目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 79-81。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 170。在一些實施例中，目標區域為H6D(+15-5)或H6D(+14-6)。在一個實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 80。在另一實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
在又另一實施例中，目標區域為外顯子8之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。在某些實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 82。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 82。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第51個核苷酸至第80個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 171。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 84-86。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 172。在另一實施例中，目標區域係選自H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 89-96。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 173。在一實施例中，目標區域係選自H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第81個核苷酸至第105個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 174。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 98-101。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第94個核苷酸至第124個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 175。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 102-109。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第120個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 176。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 110-115。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第126個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 177。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 113-115。在一個實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8D(+12-13)互補之靶向序列。在另一實施例中，目標區域為H8D(+12-13)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在再另一實施例中，目標區域為外顯子9之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。在某些實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 178。在另一個實施例中，目標區域為H9A(-5+20)或H9A(+1+25)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9A(+51+75)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9A(+51+75)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 123。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9D(+7-18)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9D(+7-18)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 124。
在一實施例中，式(II)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部連接區內之區域互補的靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
式 (III) 及 (IV)
在一些實施例中，式(I)之反義寡聚物為式(III)之反義寡聚物：
(III)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與由SEQ ID NO: 1表示之人類尿調節素(
UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因之前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；且
n為11-28。
在一些實施例中，式(III)之反義寡聚物具有式(IV)之結構：
(IV)，
其中：
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與由SEQ ID NO: 1表示之人類尿調節素(
UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因之前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域；且
n為11-28。
在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11至28之整數。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為至少11。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為至多28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-16。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-15。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-14。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-13。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11-12。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-16。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-15。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-14。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12-13。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-16。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-15。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13-14。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-16。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14-15。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15-16。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16-17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17-18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18-19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19-20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20-21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21-22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22-23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為23-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為23-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為23-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為23-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為23-24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為24-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為24-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為24-26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為24-25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為25-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為25-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為25-26。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，n為26-30。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為26-29。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為26-28。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為26-27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為27-28。
在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為11。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為12。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為13。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為14。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為15。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為16。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為17。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為18。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為19。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為20。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為21。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為22。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為23。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為24。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為25。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為26。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為27。在式(III)及/或(IV)之實施例中，n為28。
在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13至30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至少13個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為至多30個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-19個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-18個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-17個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-16個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-15個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13-14個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-19個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-18個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-17個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-16個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14-15個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-19個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-18個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-17個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15-16個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16至25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-19個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-18個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16-17個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-19個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17-18個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18-19個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19-20個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20-21個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21-22個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22-23個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23-24個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24-25個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25-26個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26-27個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27-28個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28-30個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29-30個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為13個鹼基之靶向序列。
在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為14個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為15個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為16個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為17個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為18個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為19個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為20個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為21個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為22個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為23個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為24個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為25個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為26個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為27個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為28個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為29個鹼基之靶向序列。在式(III)及/或(IV)之另一實施例中，各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成長度為30個鹼基之靶向序列。
在一實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在一些實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區。在其他實施例中，目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子內部區域。
在一實施例中，目標區域為外顯子2之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。在某些實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)；
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；及
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 154。在其他實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第51個核苷酸至第105個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 155。在又一實施例中，目標區域為H2A(+51+75)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 14。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第85個核苷酸至第119個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 156。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 15-17。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子1之第15個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)與外顯子2之第25個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 157。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 12或13。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸(自外顯子2之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 158。在另一個實施例中，目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下或由以下組成之靶向序列：SEQ ID NO: 26或27。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)之外顯子2之目標區域互補的靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 20、21及28。
在另一實施例中，目標區域為外顯子5之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在某些實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；及
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子4之第15個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)與外顯子5之第10個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 159。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列或由選自以下之序列組成的靶向序列：SEQ ID NO: 30-33。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
在一實施例中，該目標區域為H5A(-14+6)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-15+5)。在某些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
在一實施例中，目標區域為H5A(-11+9)。在另一實施例中，該目標區域為H5A(-11+9)。在一些實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
在一實施例中，目標區域為H5A(-10+10)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H5A(+51+75)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 35。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之第76個核苷酸至第100個核苷酸(自外顯子5之5'端所量測)內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 37。在另一個實施例中，目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。在一個實施例中，目標區域為H5A(+76+100)。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 37。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+78+95)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 38。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+80+97)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 39。
在一個實施例中，目標區域為H5A(+82+99)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 40。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 160。在另一個實施例中，目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自SEQ ID NO: 48及50-53之序列的靶向序列。
在另一實施例中，目標區域為外顯子6之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)、及H6D(+14-6)。在某些實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；及
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 161。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列的靶向序列。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 162。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+58+77)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 61。在另一實施例中，目標區域為H6A(+59+78)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與目標區域H6A(+76+100)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H6A(+26+50)互補之靶向序列。在另一實施例中，該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 163。在另一個實施例中，目標區域係選自H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 66-71。
在另一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 164。在某些實施例中，目標區域係選自H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+111+130)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 69。在另一實施例中，目標區域為H6A(+112+131)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+113+133)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 71。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 165。在另一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-78。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 166。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)及H6A(+122+141)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 72-75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 167。在一些實施例中，目標區域為H6A(+120+139)、H6A(+121+140)或H6A(+122+141)。在一個實施例中，目標區域為H6A(+120+139)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 73。在另一實施例中，目標區域為H6A(+121+140)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。在又另一實施例中，目標區域為H6A(+122+141)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 75。
在又一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 168。在一實施例中，目標區域係選自H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 76-78。
在一實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 169。在另一個實施例中，目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 79-81。
在另一個實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，包括式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 170。在一些實施例中，目標區域為H6D(+15-5)或H6D(+14-6)。在一個實施例中，目標區域為H6D(+15-5)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 80。在另一實施例中，目標區域為H6D(+14-6)。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
在又另一實施例中，目標區域為外顯子8之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。
在某些實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列。在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 82。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8A(-2+23)互補之靶向序列，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 82。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第51個核苷酸至第80個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 171。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 84-86。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 172。在另一實施例中，目標區域係選自H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在又另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 89-96。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 173。在一實施例中，目標區域係選自H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第81個核苷酸至第105個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 174。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 98-101。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第94個核苷酸至第124個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 175。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 102-109。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第120個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 176。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 110-115。
在另一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8之5'端所量測之第126個核苷酸至第148個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 177。在某些實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在另一個實施例中，目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：SEQ ID NO: 113-115。在一個實施例中，目標區域為H8A(+128+147)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H8D(+12-13)互補之靶向序列。在另一實施例中，目標區域為H8D(+12-13)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
在再另一實施例中，目標區域為外顯子9之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。在某些實施例中，目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。在某些實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自以下之序列的靶向序列：
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；及
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 178。在另一個實施例中，目標區域為H9A(-5+20)或H9A(+1+25)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9A(+51+75)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9A(+51+75)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 123。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9D(+7-18)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9D(+7-18)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 124。
在一實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部連接區內之區域互補的靶向序列，其中該靶向序列包含選自以下之序列：
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；及
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)。
在一實施例中，式(III)及/或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下序列中之任一者或由以下序列中之任一者組成的靶向序列：
SEQ ID NO: 7 (CTGTGAACAGAGATGGATGGGACAA)；
SEQ ID NO: 8 (TCCTGTGAACAGAGATGGAT)；
SEQ ID NO: 9 (GTCCTGTGAACAGAGATGGA)；
SEQ ID NO: 10 (TGTCCTGTGAACAGAGATGG)；
SEQ ID NO: 11 (GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG)；
SEQ ID NO: 12 (CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC)；
SEQ ID NO: 13 (AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT)；
SEQ ID NO: 14 (TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA)；
SEQ ID NO: 15 (ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC)
SEQ ID NO: 16 (CATCCTTTCTGCTCTTCCCG)；
SEQ ID NO: 17 (AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG)；
SEQ ID NO: 18 (ATGGCTGCCCCATCCTTTCT)；
SEQ ID NO: 19 (AGATGGCTGCCCCATCCTTT)；
SEQ ID NO: 20 (CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC)；
SEQ ID NO: 21 (TCCAAGTCAGAGATGGCTGC)；
SEQ ID NO: 22 (ATCCAAGTCAGAGATGGCTG)；
SEQ ID NO: 23 (CATCCAAGTCAGAGATGGCT)；
SEQ ID NO: 24 (CAGCATCCAAGTCAGAGATG)；
SEQ ID NO: 25 (TCAGCATCCAAGTCAGAGAT)；
SEQ ID NO: 26 (ACCATCAGCATCCAAGTCAG)；
SEQ ID NO: 27 (AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC)；
SEQ ID NO: 28 (CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA)；
SEQ ID NO: 29 (TTTCACTTACTTGCTTCTGAGGTGT)；
SEQ ID NO: 30 (GATATCTGAAACAGGTTAGG)；
SEQ ID NO: 31 (AGATATCTGAAACAGGTTAG)；
SEQ ID NO: 32 (GGGAGATATCTGAAACAGGT)；
SEQ ID NO: 33 (AGGGAGATATCTGAAACAGG)；
SEQ ID NO: 34 (CACTTGCCCAGCGACACC)；
SEQ ID NO: 35 (TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC)；
SEQ ID NO: 36 (GGCACTTGCCCAGCGACA)；
SEQ ID NO: 37 (AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT)；
SEQ ID NO: 38 (CTTGTCGAAGCCCAGACT)；
SEQ ID NO: 39 (ACCTTGTCGAAGCCCAGA)；
SEQ ID NO: 40 (AGACCTTGTCGAAGCCCA)；
SEQ ID NO: 41 (TGAAGACCTTGTCGAAGC)；
SEQ ID NO: 42 (ATGAAGACCTTGTCGAAG)；
SEQ ID NO: 43 (GGTACATGAAGACCTTGT)；
SEQ ID NO: 44 (GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA)；
SEQ ID NO: 45 (TCACTACAGACACCCAGTCC)；
SEQ ID NO: 46 (GTCACTACAGACACCCAGTC)；
SEQ ID NO: 47 (GGTCACTACAGACACCCAGT)；
SEQ ID NO: 48 (ACCGTCAACACTGTCCCACA)；
SEQ ID NO: 49 (TACCGTCAACACTGTCCCAC)；
SEQ ID NO: 50 (GTACCGTCAACACTGTCCCA)；
SEQ ID NO: 51 (ACGTACCGTCAACACTGTCC)；
SEQ ID NO: 52 (GACGTACCGTCAACACTGTC)；
SEQ ID NO: 53 (GGACGTACCGTCAACACTGT)；
SEQ ID NO: 54 (AGGACGTACCGTCAACACTG)；
SEQ ID NO: 55 (CAGGACGTACCGTCAACACT)；
SEQ ID NO: 56 (TGTAAGTGGCATGGGTTTCATTCCT)；
SEQ ID NO: 57 (TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC)；
SEQ ID NO: 58 (GGTCACGGATGATGATCTCA)；
SEQ ID NO: 59 (AGGTCACGGATGATGATCTC)；
SEQ ID NO: 60 (GAGGTCACGGATGATGATCT)；
SEQ ID NO: 61 (TTGATGTTGAGGTCACGGAT)；
SEQ ID NO: 62 (TTTGATGTTGAGGTCACGGA)；
SEQ ID NO: 63 (TTTTGATGTTGAGGTCACGG)；
SEQ ID NO: 64 (GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT)；
SEQ ID NO: 65 (TAGGAGCATGCAAAGTTGAT)；
SEQ ID NO: 66 (TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 67 (GCTGACTTTCATGTCCAGGG)；
SEQ ID NO: 68 (GGTCTTCAGGCTGACTTTCA)；
SEQ ID NO: 69 (CGGTCTTCAGGCTGACTTTC)；
SEQ ID NO: 70 (GCGGTCTTCAGGCTGACTTT)；
SEQ ID NO: 71 (GGCGGTCTTCAGGCTGACTT)；
SEQ ID NO: 72 (CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC)；
SEQ ID NO: 73 (GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG)；
SEQ ID NO: 74 (GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG)；
SEQ ID NO: 75 (TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA)；
SEQ ID NO: 76 (TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC)；
SEQ ID NO: 77 (ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT)；
SEQ ID NO: 78 (CTGACCATTGGCTGTAGGGC)；
SEQ ID NO: 79 (CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC)；
SEQ ID NO: 80 (CACACCTGACCATTGGCTGT)；
SEQ ID NO: 81 (CCACACCTGACCATTGGCTG)；
SEQ ID NO: 82 (TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT)；
SEQ ID NO: 83 (ACTCCCCATTCTCCACCACTTGGAT)；
SEQ ID NO: 84 (TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG)；
SEQ ID NO: 85 (CATCTGGACGGAAAATCGGC)；
SEQ ID NO: 86 (ACATCTGGACGGAAAATCGG)；
SEQ ID NO: 87 (AACATCTGGACGGAAAATCG)；
SEQ ID NO: 88 (GAACATCTGGACGGAAAATC)；
SEQ ID NO: 89 (AACCGGAACATCTGGACGGA)；
SEQ ID NO: 90 (AAACCGGAACATCTGGACGG)；
SEQ ID NO: 91 (CAAACCGGAACATCTGGACG)；
SEQ ID NO: 92 (TTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 93 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC)；
SEQ ID NO: 94 (TTTCCAGCAAACCGGAACAT)；
SEQ ID NO: 95 (GTTTCCAGCAAACCGGAACA)；
SEQ ID NO: 96 (AGTTTCCAGCAAACCGGAAC)；
SEQ ID NO: 97 (TAGTTTCCAGCAAACCGGAA)；
SEQ ID NO: 98 (ATAGTTTCCAGCAAACCGGA)；
SEQ ID NO: 99 (CATAGTTTCCAGCAAACCGG)；
SEQ ID NO: 100 (TCATAGTTTCCAGCAAACCG)；
SEQ ID NO: 101 (AGGTCATAGTTTCCAGCAAA)；
SEQ ID NO: 102 (GGTAGACTAGGTCATAGTTT)；
SEQ ID NO: 103 (AGGTAGACTAGGTCATAGTT)；
SEQ ID NO: 104 (CAGGTAGACTAGGTCATAGT)；
SEQ ID NO: 105 (CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC)；
SEQ ID NO: 106 (ACAGTGCAGGTAGACTAGGT)；
SEQ ID NO: 107 (CACAGTGCAGGTAGACTAGG)；
SEQ ID NO: 108 (TCACAGTGCAGGTAGACTAG)；
SEQ ID NO: 109 (TTCACAGTGCAGGTAGACTA)；
SEQ ID NO: 110 (GTCACAGAGATAGACTTCAC)；
SEQ ID NO: 111 (TGTCACAGAGATAGACTTCA)；
SEQ ID NO: 112 (GTGTCACAGAGATAGACTTC)；
SEQ ID NO: 113 (TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA)；
SEQ ID NO: 114 (TTCATGGTGTCACAGAGATA)；
SEQ ID NO: 115 (ATTCATGGTGTCACAGAGAT)；
SEQ ID NO: 116 (TTTCATTCATGGTGTCACAG)；
SEQ ID NO: 117 (TTTTCATTCATGGTGTCACA)；
SEQ ID NO: 118 (TGCACTTTTCATTCATGGTG)；
SEQ ID NO: 119 (AGGCTTGCACTTTTCATTCA)；
SEQ ID NO: 120 (GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT)；
SEQ ID NO: 121 (AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA)；
SEQ ID NO: 122 (TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT)；
SEQ ID NO: 123 (TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA)；
SEQ ID NO: 124 (AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG)；及
SEQ ID NO: 125 (GAGGGAGATATCTGAAACAG)。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與自人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內之目標區域互補的靶向序列。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與以下中所包含之目標區域互補的靶向序列：SEQ ID NO: 178。在另一個實施例中，目標區域為H9A(-5+20)或H9A(+1+25)。在又一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列的靶向序列。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9A(+51+75)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9A(+51+75)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 123。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有與目標區域H9D(+7-18)互補之目標序列。在一些實施例中，目標區域為H9D(+7-18)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有包含以下之靶向序列：SEQ ID NO: 124。
在一些實施例中，式(I)之反義寡聚物為選自以下之反義寡聚物：
、
、
、
、
、
，及
。
IV.目標序列及目標區域
在反義應用之一些實施例中，寡聚物可與核酸目標序列100%互補(不包括至少一個無鹼基亞單元)，或其可包括錯配例如以容納變異體，其限制條件為寡聚物與核酸目標序列之間形成的異源雙螺旋足夠穩定而經受住細胞核酸酶作用及可在活體內發生之其他降解模式。錯配若存在，則其對雜合雙螺旋之末端區域比對中間區域之失穩作用小。根據充分瞭解之雙螺旋穩定性原理，所允許之錯配數目將取決於寡聚物之長度、雙螺旋中G：C鹼基對之百分比、和該(等)錯配在該雙螺旋中的位置。儘管此種反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽未必與核酸目標序列100%互補，但其有效穩定且特異性地結合於目標序列，從而調節核酸目標之生物活性，例如經編碼蛋白質之表現。
寡聚物與目標序列之間形成的雙螺旋之穩定性隨著結合T
m及雙螺旋對細胞酶促裂解之易感性而變。反義化合物相對於互補序列RNA之T
m可由習知方法來量測，諸如由Hames等人，Nucleic Acid Hybridization, IRL Press, 1985, 第107-108頁所述或如在Miyada CG.及Wallace RB (1987) Oligonucleotide hybridization techniques,
Methods Enzymol.第154卷第94‑107頁中所述之方法。
在一些實施例中，各反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽相對於互補序列RNA之結合T
m係高於體溫，或在其他實施例中高於50℃。在其他實施例中，T
m在60-80℃之範圍內或更高。根據眾所周知的原理，寡聚物化合物之T
m(相對於鹼基互補的RNA雜合體)係可藉由增加雙鏈中C: G配對鹼基之比率、及/或藉由增加異源雙螺旋之長度(在鹼基對中)來增加。同時，出於最佳化細胞攝取之目的，宜限制寡聚物之大小。在某些實施例中，化合物在20個鹼基或更短之長度下顯示高T
m(50℃或更高)。對於一些應用而言，較長寡聚物(例如長超過20個鹼基)可具有某些優勢。
靶向序列鹼基可為天然存在之DNA鹼基或其類似物，例如能夠與目標序列RNA鹼基進行華森-克里克鹼基配對之尿嘧啶及肌苷。
反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可經設計以阻斷或抑制或調節mRNA轉譯或者抑制或調節前驅mRNA剪接加工，或誘導所靶向的mRNA之降解，且可被稱為「針對」或「靶向」與其雜合之目標序列。在某些實施例中，該目標序列包括包含經預加工的mRNA之3'或5'剪接位點、分支點或其他涉及剪接之調節的序列的區域。該目標序列可位於外顯子內或位於內含子內或跨越內含子/外顯子連接區。
對目標RNA序列具有足夠的序列互補性以調節該目標RNA之剪接的反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽意謂該反義劑具有足以觸發對於會以其他方式調節剪接的天然蛋白質之結合位點之遮蔽及/或改變所靶向的RNA之三維結構的序列。同樣地，具有與目標RNA序列足夠互補以調節該目標RNA之剪接的序列的寡聚物試劑意謂該寡聚物試劑具有足以觸發對於會以其他方式調節剪接的天然蛋白質之結合位點之遮蔽及/或改變所靶向的RNA之三維結構的序列。
在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽具有足夠的長度及與人類
UMOD基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域的互補性。人類
UMOD基因(SEQ ID NO: 1)及人類
UMOD基因前驅mRNA序列之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)及外顯子9 (SEQ ID NO: 6)序列顯示於
表 2中。
表 2.
| 用於靶向 UMOD 之寡聚物的目標區域 | ||
| 名稱 | 序列 (5'-3') | SEQ ID NO |
| 人類 UMOD基因 | AGATCATGTGGCATAGAGCCCCTGACAGGCCACGAGCCAGAGAATGGGTGTGCCACCTCCAGGTCCCCCAGGCGTAACTGGAGCCTCAGGAGGTGTGTGCTCAGAGAGGTAGGTGGGACAGGTAATACCCCTCTTTTGGGGGATCTTCTCCCTTGGCTCATTTTTTGCCGCTTTCTGACACACACCAACCTCTCATTCTAAGTTTTTGTGTTCTGTTTGATCAATTTTTCAAAACTCTCCACCCTTTAGTTTCACTCTTTCCAAAACTACCTAAAACCACTTATCCTTCTAAGACCCTGTCATGGCTGAGCATGGAATGTTCTGTAACCCAAGGAATGCAGGTAAATCTGAGTGAGATTTGAGTTTTAGTCTGGATTTAACACTCGCTAGCTGTGTAATCTTGGGGGAGTTACTCCACCTCTCTGAACTTGTCTTCTTCCCTGTGACGTGGGTTGTTGTGTTTCATTGTTTGAGACAATGGAGGCAAAAGCACTGAGCACAGTGTCTGACCCAAGAGAAGTGCTCAGTGGGTGATTGTTCTCAGCATTATTAAGATCAAGTCTCCTACCCATGTTTGAAAGTTAAGAGAGAAAAGTGTTTCAGGCTGGTTGTGGTGGCTCATGTCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGCAGGCAGATTACCTGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGCCAATGTGTACAAAAAAAACACAAATTAGCCGGGCATGGTGGTATGCACCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGATTCAAGGATTCAAGAGAATCACTTGAACTTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCCAAGACTGAGCCACTGCACTCCAACCTGGGTGACAGAGCAAGACTCCATTAAAAAAAAAAAAAAGAAGAAGAAAAAGAAAGAAAGAAAGAAGAGTGTTTCAAGAGCGAAGTGCTGAGAGATTAAGGTTCGTTCAAAAACAAATATTTATTGTGCACTGTCCTAGAGGTAAGATAAAGAGAAAAATATTGATTGAATTTGGTAACATGGATGTCTTTGGTGAACTTGATGAGCAACAGAGCAGGAAATTATGGCCACTGACAACTTGTTATACTCACAGATCCCAAGAGAAGGGGACACACCACACTGGGCAGAGGGGCTGAAGGGAGAGGAAGAGCTGCTGGGAAGTACCAGGGTCGGTCAGGAAGCAAAGAGAGCAAGGGAAAAGGCAGGAAAGAGCCTTTATTGTAGTTTCTGCAGGAAGGAATGGGAGAGGCAAGGTAAGCAGATTTAGGATTGGCTTAGTTTGAATAATTTCAGAGACCTCTGGGCCATAGGAGTTGTCTCTAGTTGTCTGGTACCTGGTCCCTTGGGGTGATCTAAAGCAGCAAGTAGTGACCCTAAGTGTAAAAGCCCCAAAAAGGAGGCCAAGGGTTGGGGGTATGTGGTCTGGATTGATTGATTTGCAGTCGGAAAGGCACATTCACAGATAAGTCGTTTTTGATCTCTAGTAATTATTGAGCCCTGGGAGGGGCAGTCCCTCCATGATCAGTAAGGCCCCAAAATGTACAAGCACCAAATACAGAAACTAGAAAGCATGGTGATTACACTTATGAATAGATTCCAACCCAAACTCCCCATTTTCCTGCCCAAGTCTTTGTCAAGAAAACTCCAGAAGCCACCTGGGGTCACTGTCTTTAATCCTTTGAAGACACCCATAATAAGGTTTAGACAAGGCCTCATGAAAAAGGTATAGGATAAAAACGACTAGTTCAGAAAAAAAAAAGTAAATAAATGAAGAGATAACTTCCCTTTTCATCAAAGAATTGCAAAAATGAACAATAATGAGATCGTTTCCACTTATCCTTTTGGCAAAGATGAAAGCAAGTTACCAATGCTCAGAACTGGTGAGTAGTGTTGGTGGGATTGTAAACCAATTTATAATAATTCTCTGGGGTGCTGTTTGGGAAGAGGAGTCAATATTCCTACAGCTGTGCTACCTCTTTGACCCAGAATTTCCACTCCTTGGACATAATCCTGAGGAGATGACAACACCAGTGCCAGTGGTTACCCTACCACTGAGTGGGACAGGATGGAGAAATGTCCTGAAAAGAGCAATTCACAATAGCAAAGACTTGGAACCAACTCAAATGTCCATCAATGATAGACTGGATTAAGAAAATGTGGCACATATACACCGTGGAATACTATGCAGCCATAAAAAATATGAGTTCATGTCCTTTGTAGGGACATGGATGAAGATGGAAACCATCATTCTCAGCAAACTATCGCAAGGACAAAAAACCAAACACCGCATGTTCTCACTCACAGGTGGGAATTGAACAATGAGAGCACTTGGACACAGGAAGGGGAACATCACACCCAGGGGCCTATTGTGGGATGCGGGGAGCGGGGAGGGATAGCATTAGGAGTTATACCTAATGTAAATGACAAGTTAATGGGTGCAGCACATCAACATGGCACATGTATACATATGTAACAAACCTGCACGTTGTGCACTTGTACCCTAAAACTTAAAGTATAAAAAAAAAAAAGATCAATGCAGTGATCATGGTGATATTTTCCTGCTCAGCCCAAGTTCACACATATTTTATTTTTCTCAACATGATGACAGCCACTCTCACACTGACTTTTGGAATGTCATGTATGTTGAACTGGGTCTGAAGACATGGTTTTAACTCAGGCTCTGTCATTTTCTACCTCAGTGATTGCACAACAGCAAAGCAGAATTTTCACTACTTCCATGAATATAATCATTACTATATGACTTTACTTGCATCATCTCCTTTGGTTACTATTACTACTGTGGGAGATGGGTATTCTCATTTTATAGACAAGGAAATTGACCTCTGGACCTCAGGAAGGTTAAGAAATGAGCCCACTGCCACACAATAAACACCAGATAAAGGAGGCAGACTGACTCCAAAGTCAGTCTATTTAAGTGCAAATTTATTTCGCCTCCAAAGGGACCTCCCAGTCATCAGACCTGATTCTTTGTTGTACAGAGTGGGTCAGGTCCAGTGATGTCTGAACTACCTTCTGGTTCTGACTTTCAGCCATTCTCAGCTCCTCTCTTGCTTGTGTCTGGATTCTAAGGCTGATCTCATGAGAATGGGTGTTTCAGAAGGGTGCCCTCTCCAAGACAGGTGCACCTCCCATCTGGGGCAGTGAATATCCCTTTTGTCCTTATGCAGCCTGGCTTCAGATACTGGCTTCTGCCTGGCTCCTTGATCCCACCCTGCCCTTGTCAGTGACCAAGAAGAAGCCCAGCACCTTGGCACTGCTTTCCCAGTTAATTTCTAACTATGGAATCTCTTGCTGTTAGAAGGTGCGAAACAGTGACCTTGTATTTCCGGGCACAGGTGTGACCCCCCAATGTCAATCATTTGGGGTCTCTAGCTATTAGGAAAAAGAACAACAACAACCTCACAGCTTGGACAAGGCAAACATTATGCCAGGAGGAAAAAATATTCCACCCCCAAGAAAACAATATCAAAAAACAGAACTAGAGACTAATTGGAGGAGAGATTGCCAGCCTGGGGCAAATGTGTATATATAAGTATGAGGCACATCATGACCAGACTAACTCTACCTTTCTGGCTTCAGGTAAGGCTATCTGTAGCTGTCTTCTCCTAGCCCAGCTTCTCCCCATCCTATTTGAGGGAGGTAGGAGAGGAAATTAAGACCTTGGACACTGGGGTCAGACCTGGATTTGAGTCATTATTCTGCCAATTATTGGCTTCATGATCTTTAGTAAGTTAGTTTTCCTCTCTTTGATCCTCTCTGTCCTAGTAACAATGACTACTATTTTTTGACTTATTCCATGAATATTAGTTATGCACCTATTATGTGCCAGGTACCAGGGTTACAACAATGAACAACTTGCTATGTGCTGGGCCCTGCTCGACATATGTCATCTTAGTTAATCCCAGTGACAATATGCAGTGTTTTAGGTCGCATCTTATTAGCGGGTCATAAAATCATTCCTTTTGTGGGTTATATCCAGGGACTTCTTTTAATTAAATATAATAGAATATGTCAGTAAGCAATACAAATTTGAGGCAAGCAGTTAGCCTCTTTGTCCCCCTGTTTTCTCATCTGCAAACTAGGATAATACTTATCTCATAGGGTTGTGGTAAGAATTAAATCACTTAATGTAGTAAGGATATCAATTGTCTTATAAAATTTTATGTGTGTGTGCACATACATGCAGAAGCGACTGCACTAGATCATGACATAAAATGTTTTTCTTTCTTTCTGTCTTTTTTTTTTTGGGGGGGGGGGATGGACTCTCTGTCACCCAGGCAGGAGTGCAGTGGCACGATCTCAGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCAGGTTCAAGCAATCCTCCTGTCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAGGCGCCCACCACCATGCCCGGCTAATTTTTGTATTTTTATTAGAGATGGGGTTTCACCATGCTGGCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGACCTTGTGATCCACCCCCTCAGTCTCCCAAAGTGTTGGGATTACAGGCATGAGCCACTGCACCTGGCAACATAAAATGTTTTTCTTTTAGTACATCATGGTCACGAAGATCTGGAAAACGTTGCTCTAGGACCCAATGCCTTTGAGCACATGAATGTCTTTGAACTGAGCCTGGCCCATCATAGATATTCAGTTTGTGAAAGCAACAATCTCCATTTCACAGACAAAAACGGAGACTTAGTAAACTGAAATACCCACATCACAGTGTTAGTGATCAGTAAAGCAGGGATTTGAACCTCAGGTGCAGGCTGCAGCTCCTACATACTTAACCAACATGCCACCCTATTTTGCTGCTATAAACACTGGGGTAATACTGGCATCCACCCTGGACTATTTTTCCAATTGGAAGAAATAGTAAGTGACCACTCCAGAAACATTTAAATGCATTGTGAAGGTTAATTACCTCTCAAGTTGCTCGTCTCAAGCCACTTCTTTACGATATGTGA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| 具有連接區之外顯子8 | AGATGCCCACACACTAGAGACTCAACTATCCAAGTGGTGGAGAATGGGGAGTCCTCCCAGGGCCGATTTTCCGTCCAGATGTTCCGGTTTGCTGGAAACTATGACCTAGTCTACCTGCACTGTGAAGTCTATCTCTGTGACACCATGAATGAAAAGTGCAAGCCTGTGAGTTGACTC | 5 |
| 具有連接區之外顯子9 | TGTAGACCTGCTCTGGGACCAGATTCCGAAGTGGGAGTGTCATAGATCAATCCCGTGTCCTGAACTTGGGTCCCATCACACGGAAAGGTAAGAGAGCCACTCGCT | 6 |
在某些實施例中，該目標序列與反義靶向序列間的互補之程度足以形成穩定的雙鏈。該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與該目標RNA序列互補之區域(不包括無鹼基單元)可短至8-11個鹼基，但可為12-15個鹼基或更長，例如10-40個鹼基、12-30個鹼基、12-25個鹼基、15-25個鹼基、12-20個鹼基、或15-20個鹼基，包括此等範圍間的所有整數。約14-15個鹼基之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽一般夠長以具有獨特的互補序列。在某些實施例中，可能需要最小長度的互補鹼基以達成必要的結合Tm，如於本文中討論的。
在某些實施例中，長至40個鹼基的寡聚物可以是適合的，其中至少最小數目的鹼基(例如10-12個鹼基)係與目標序列互補。在一些實施例中，寡聚物長度少於約30個鹼基對於細胞中的促進性或活性攝取係最佳的。對於PMO寡聚物(其於本文中進一步描述)，結合穩定性與攝取之最佳平衡一般係於18-25個鹼基的長度發生。本揭示包括由約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個鹼基組成的反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽(例如PMO、PMO-X、PNA、LNA、2'-oMe)，其中至少約6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40個相連或非相連的鹼基係與所期望的目標序列互補。
在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可與該目標序列100%互補(不包括至少一個無鹼基核苷酸)，或可包括錯配例如以容納變異體，只要寡聚物與目標序列間形成的異源雙螺旋足夠穩定而經受住細胞核酸酶作用及可在活體內發生之其他降解模式。因此，某些寡聚物在該寡聚物(不包括至少一個無鹼基核苷酸)與該目標序列間可具有實質上的互補性，意謂約或至少約70%序列互補性，例如70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列互補性。本文中討論較不易受透過核酸酶之剪接影響的寡聚物主鏈。若存在，錯配於雜合雙螺旋之末端區域相較於中央通常不那麼不穩定。根據充分瞭解之雙螺旋穩定性原理，所允許之錯配數目將取決於寡聚物之長度、雙螺旋中G：C鹼基對之百分比、和該(等)錯配在該雙螺旋中的位置。雖然如此反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽不必定與目標序列100%互補，其可有效地與該目標序列穩定且特異性地結合，使得該目標前驅RNA之剪接被調節。寡聚物和目標序列間形成的雙鏈之穩定性係為結合Tm和雙鏈對細胞酶剪接之易受影響性之函數。寡聚物相對於互補序列RNA的Tm可藉由習用方法量測，諸如由Hames等人，Nucleic Acid Hybridization, IRL Press, 1985, 第107-108頁所描述的方法或如Miyada C. G.及Wallace R. B., 1987, Oligomer Hybridization Techniques, Methods Enzymol. 第154卷第94-107頁中所描述的方法。在某些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可具有大於體溫且大於約45℃或50℃的結合Tm (相對於互補序列RNA)。亦包括了範圍在60-80℃或更高的T
m。根據眾所周知的原理，寡聚物之Tm (相對於鹼基互補的RNA雜合體)係可藉由增加雙鏈中C: G配對鹼基之比率、及/或藉由增加異源雙螺旋之長度(在鹼基對中)來增加。同時，出於最佳化細胞攝取之目的，宜限制寡聚物之大小。在某些實施例中，化合物在25個鹼基或更短之長度下顯示高Tm (45-50℃或更高)。
在某些實施例中，將反義靶向序列設計成雜合至表2中所列的目標序列之一或多者之區域。可使所選反義靶向序列較短(例如約12個鹼基)或較長(例如約40個鹼基)且包括少數的錯配，只要該序列在與該目標序列雜合後互補性足以引起剪接調節，且視情況與該RNA形成具有45℃或更高Tm的異源雙螺旋。
V. 細胞穿透肽(CPP)
在一態樣中，本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含(例如，結合或共價附接至)遞送劑或與遞送劑締合(例如，與之形成複合物)。增加該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之細胞攝取的任何遞送劑均考慮用於本文中。舉例而言，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可進一步包含(例如，共價附接至遞送劑)，諸如細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗體之抗原片段、至少一種配位體或其組合。在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗體或抗體片段結合或複合。影響細胞攝取之抗體及抗體片段為本領域中已知的，且任何此類抗體或抗體片段可與本揭示之寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽締合或形成複合物(例如，藉由共價鍵附接)。在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與抗體結合，該抗體為抗TfRl抗體。用於本揭示之此類抗TfRI抗體、與反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽結合之手段、包含與抗運鐵蛋白受體1 (TfRl)抗體共價連接之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的複合物及其調配物的實例可見於WO/2023/283623及WO/2023/283624中，其皆以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為抗體-肽-寡聚物結合物或複合物，例如式A-(Xi-B-X
2-D)n或A-(Xi-D-X
2-B)
n，其中A為抗體或其抗原結合片段；B為聚核苷酸；D為內體溶解肽或膜穿透肽；Xi為鍵或第一非聚合連接子；X2為視情況選用之鍵或視情況選用之第二連接子；且n為＞1之整數，如WO/2022/212886中所描述，其以全文引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與細胞穿透肽結合。本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可共價連接至如本文所描述或本領域中已知的細胞穿透肽。
特定言之，本文所討論之富含精胺酸的細胞穿透肽(CPP) (例如在取代基J之範圍內)可有效增強反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽穿透入細胞內，且於動物模型中在不同肌肉群中引起了外顯子跳躍。例示性富含精胺酸的肽提供於下
表 3中。
表 3 ：富含精胺酸的肽輸送體 (J)
指派給SEQ ID NO之序列不包括鍵聯部分「-aa」。在胺基酸序列中，A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，L表示白胺酸，R表示精胺酸，且X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)，C表示半胱胺酸，I表示異白胺酸，K表示離胺酸，Q表示麩醯胺酸，且Y表示酪胺酸。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為D-Pep 1.9b之結合物，其中-aa為異麩醯胺酸(IsoGln)。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為D-Pep 1.9b之結合物，其中-aa為異麩醯胺酸(IsoGln)。此類結合物之實例可見於WO/2022/171972中，其以全文引用的方式併入本文中。
| 名稱 ( 代號 ) | 序列 | SEQ ID NO. |
| rTAT | RRRQRRKKR-aa | 179 |
| Tat | RKKRRQRRR-aa | 180 |
| R 9F 2 | RRRRRRRRRFF-aa | 181 |
| R 5F 2R 4 | RRRRRFFRRRR-aa | 182 |
| R 4 | RRRR-aa | 183 |
| R 5 | RRRRR-aa | 184 |
| R 6 | RRRRRR-aa | 185 |
| R 7 | RRRRRRR-aa | 136 |
| R 8 | RRRRRRRR-aa | 137 |
| R 9 | RRRRRRRRR-aa | 138 |
| (RXR) 4 | RXRRXRRXRRXR-aa | 139 |
| (RXR) 5 | RXRRXRRXRRXRRXR-aa | 140 |
| (RXRRBR) 2 | RXRRBRRXRRBR-aa | 141 |
| (RAR) 4F 2 | RARRARRARRARFFC-aa | 142 |
| (RGR) 4F 2 | RGRRGRRGRRGRFFC-aa | 143 |
| D-Pep 1.9b | RBRBYLIQFRBRRBR-aa | 144 |
在另一態樣中，在取代基J之範圍內的例示性細胞穿透肽係提供於
表 4中。與取代基「-aa」之連接點顯示於下表中。
表 4
指派給SEQ ID NO之序列不包括鍵聯部分「aa」。在胺基酸序列中，A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，L表示白胺酸，R表示精胺酸，且X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)，C表示半胱胺酸，D表示天冬胺酸，E表示麩胺酸，H表示組胺酸，I表示異白胺酸，K表示離胺酸，M表示甲硫胺酸，N表示天冬醯胺，P表示脯胺酸，Q表示麩醯胺酸，S表示絲胺酸，T表示蘇胺酸，V表示纈胺酸，W表示色胺酸，Y表示酪胺酸，且nle表示正白胺酸。在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為D-Pep 1.9b之結合物，其中羧基末端連接子「-aa」與異麩醯胺酸(IsoGln)在一起。
| 例示性載體肽序列 | SEQ ID NO | |
| 名稱 | 序列(胺基至羧基端) | |
| (RFF) 3; CP0407 | RFFRFFRFF-aa | 186 |
| RTR | RTRTRFLRRT-aa | 187 |
| RFFR | RFFRFFRFFR-aa | 188 |
| KTR | KTRTKFLKKT-aa | 189 |
| KFF | KFFKFFKFF-aa | 190 |
| KFFK | KFFKFFKFFK-aa | 191 |
| (RFF) 2 | RFFRFF-aa | 192 |
| (RFF) 2R | RFFRFFR-aa | 193 |
| RX | RXXRXXR-aa | 194 |
| (RXR) 4; P007 | RXRRXRRXRRXR-aa | 139 |
| RBRBYLIQFRBRRBR-aa | 144 | |
| Tat 47_58 | YGRKKRRQRRR-aa | 195 |
| Tat 48_58 | GRKKRRQRRR-aa | 196 |
| Tat 49_58 | RKKRRQRRR-aa | 180 |
| Penetratin | RQIKIWFQNRRMKWKKGG-aa | 197 |
| Transportan | GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL-aa | 198 |
| 2XHph-1 | YARVRRRGPRGYARVRRRGPRR-aa | 199 |
| Hph-1 | YARVRRRGPRR-aa | 200 |
| Sim-2 | AKAARQAAR-aa | 201 |
| HSVl VP22 | DAATATRGRSAASRPTERPRAPARSASRPRRPVE-aa | 202 |
| Pep-1 | KETWWETWWTEWSQPKKKRKV-aa | 203 |
| Pep-2 | KETWFETWFTEWSQPKKKRKV-aa | 204 |
| ANTP | RQIKIWFQNRRMKWKK-aa | 205 |
| R 6Pen | RRRRRR-RQIKIWFQNRRMKWKKGG-aa | 206 |
| rTAT | RRRQRRKKRC-aa | 207 |
| pTat | CYGRKKRRQRRR-aa | 208 |
| R 9F 2 | RRRRRRRRRFFC-aa | 209 |
| R 9CF 2 | RRRRRRRRRCFF-aa | 210 |
| R 8CF 2R | RRRRRRRRCFFR-aa | 211 |
| R 6CF 2R 3 | RRRRRRCFFRRR-aa | 212 |
| R 5FCFR 4 | RRRRRFCFRRRR-aa | 213 |
| R 5F 2R 4 | RRRRRFFRRRR-aa | 182 |
| R 4CF 2R 5 | RRRRCFFRRRRR-aa | 214 |
| R 2CF 2R 7 | RRCFFRRRRRRR-aa | 215 |
| CF 2R 9 | CFFRRRRRRRRR-aa | 216 |
| CR 9F 2 | CRRRRRRRRRFF-aa | 217 |
| F 2R 9 | FFRRRRRRRRR-aa | 218 |
| R 5F 2CF 2R 4 | RRRRRFFCFFRRRR-aa | 219 |
| R 9I 2 | RRRRRRRRRII-aa | 220 |
| R 8F 3 | RRRRRRRRFFF-aa | 221 |
| R 9F 4 | RRRRRRRRRFFFF-aa | 222 |
| R sF 2 | RRRRRRRRFF-aa | 223 |
| R 6F 2 | RRRRRRFF-aa | 224 |
| R 5F 2 | RRRRRFF-aa | 225 |
| (RRX) 3RR | RRXRRXRRXRR-aa | 226 |
| (XRR) 4 | αXRRXRRXRRXRR-aa | 227 |
| (RX) 5RR | RXRXRXRXRXR-aa | 228 |
| (RXR) 3 | RXRRXRRXR-aa | 229 |
| (RXR) 2R | RXRRXRR-aa | 230 |
| (RXR) 2 | RXRRXR-aa | 231 |
| (RKX) 3RK | RKXRKXRKXRK-aa | 232 |
| (RHX) 3RH | RHXRHXRHXRH-aa | 233 |
| (RX) 7R | RXRXRXRXRXRXR-aa | 234 |
| (RXR) 5 | RXRRXRRXRRXRRXR-aa | 140 |
| (RXRRBR) 2; B | RXRRBRRXRRBR-aa | 141 |
| (RXR) 3RBR | RXRRXRRXRRBR-aa | 235 |
| (RB) 5RXRBR | RBRBRBRBRBRXRBR-aa | 236 |
| RBRBRBRXRBRBRBR | RBRBRBRXRBRBRBR-aa | 237 |
| αX(RB) 3RX(RB) 3R-X | αXRBRBRBRXRBRBRBRX-aa | 238 |
| (RBRX) 4 | RBRXRBRXRBRXRBRX-aa | 239 |
| (RB) 4(RX) 3R | RBRBRBRBRXRXRXR-aa | 240 |
| RX(RB) 2RX(RB) 3R | RXRBRBRXRBRBRBR-aa | 241 |
| (RB) 7R | RBRBRBRBRBRBRBR-aa | 242 |
| R 4 | RRRR-aa | 183 |
| R 5 | RRRRR-aa | 184 |
| R 6 | RRRRRR-aa | 185 |
| R 7 | RRRRRRR-aa | 136 |
| R 8 | RRRRRRRR-aa | 137 |
| R 5GR 4 | RRRRRGRRRR-aa | 244 |
| rTAT | RRRQRRKKR-aa | 179 |
| RBRRBR-aa | 245 | |
| RXRRBR-aa | 246 | |
| RBRRXR-aa | 247 | |
| RXRYBRXR-aa | 248 | |
| RBRYBRBR-aa | 249 | |
| RXRYBRBR-aa | 250 | |
| RBRYBRXR-aa | 251 | |
| RXRILFQYRXR-aa | 252 | |
| RBRILFQYRBR-aa | 253 | |
| RXRILFQYRBR-aa | 254 | |
| RBRILFQYRXR-aa | 255 | |
| RBRRBRRBR-aa | 256 | |
| RXRRBRRXR-aa | 257 | |
| RXRRBRRBR-aa | 258 | |
| RXRRXRRBR-aa | 259 | |
| RBRRXRRBR-aa | 260 | |
| RBRRXRRXR-aa | 261 | |
| RBRRBRRXR-aa | 262 | |
| RXRYBRXRRXR-aa | 263 | |
| RXRRXRYBRXR-aa | 264 | |
| RXRILFQYRXRRXR-aa | 265 | |
| RXRRXRILFQYRXR-aa | 266 | |
| RXRYBRXRYBRXR-aa | 267 | |
| RXRILFQYRXRILFQYRXR-aa | 268 | |
| RXRILFQYRXRYBRXR-aa | 269 | |
| RXRYBRXRILFQYRXR-aa | 270 | |
| RBRYBRBRRBR-aa | 271 | |
| RBRRBRYBRBR-aa | 272 | |
| RBRILFQYRBRRBR-aa | 273 | |
| RBRRBRILFQYRBR-aa | 274 | |
| RBRYRBRYBRBR-aa | 275 | |
| RBRILFQYRBRILFQYRBR-aa | 276 | |
| RBRYBRBRILFQYRBR-aa | 277 | |
| RBRILFQYRBRYBRBR-aa | 278 | |
| RXRYBRBRRXR-aa | 279 | |
| RXRRBRYBRXR-aa | 280 | |
| RXRILFQYRBRRXR-aa | 281 | |
| RXRRBRILFQYRXR-aa | 282 | |
| RXRYBRBRYBRXR-aa | 283 | |
| RXRILFQYRBRILFQYRXR-aa | 284 | |
| RXRYBRBRILFQYRXR-aa | 285 | |
| RXRILFQYRBRYBRXR-aa | 286 | |
| RXRYBRBRRBR-aa | 287 | |
| RXRRBRYBRBR-aa | 288 | |
| RXRILFQYRBRRBR-aa | 289 | |
| RXRRBRILFQYRBR-aa | 290 | |
| RXRYBRBRYBRBR-aa | 291 | |
| RXRILFQYRBRILFQYRBR-aa | 292 | |
| RXRYBRBRILFQYRBR-aa | 293 | |
| RXRILFQYRBRYBRBR-aa | 294 | |
| RXRYBRXRRBR-aa | 295 | |
| RXRRXRYBRBR-aa | 296 | |
| RXRILFQYRXRRBR-aa | 297 | |
| RXRRXRILFQYRBR-aa | 298 | |
| RXRYBRXRYBRBR-aa | 299 | |
| RXRILFQYRXRILFQYRBR-aa | 300 | |
| RXRYBRXRILFQYRBR-aa | 301 | |
| RXRILFQYRXRYBRBR-aa | 302 | |
| RBRYBRXRRBR-aa | 303 | |
| RBRRXRYBRBR-aa | 304 | |
| RBRILFQYRXRRBR-aa | 305 | |
| RBRRXRILFQYRBR-aa | 306 | |
| RBRYBRXRYBRBR-aa | 307 | |
| RBRILFQYRXRILFQYRBR-aa | 308 | |
| RBRYBRXRILFQYRBR-aa | 309 | |
| RBRILFQYRXRYBRBR-aa | 310 | |
| RBRYBRXRRXR-aa | 311 | |
| RBRRXRYBRXR-aa | 312 | |
| RBRILFQYRXRRXR-aa | 313 | |
| RBRRXRILFQYRXR-aa | 314 | |
| RBRYBRXRYBRXR-aa | 315 | |
| RBRILFQYRXRILFQYRXR-aa | 316 | |
| RBRYBRXRILFQYRXR-aa | 317 | |
| RBRILFQYRXRYBRXR-aa | 318 | |
| RBRYBRBRRXR-aa | 319 | |
| RBRRBRYBRXR-aa | 320 | |
| RBRILFQYRBRRXR-aa | 321 | |
| RBRRBRILFQYRXR-aa | 322 | |
| RBRYBRBRYBRXR-aa | 323 | |
| RBRILFQYRBRILFQYRXR-aa | 324 | |
| RBRYBRBRILFQYRXR-aa | 325 | |
| RBRILFQYRBRYBRXR-aa | 326 | |
| RXRRBRRXRILFQYRXRBRXR-aa | 327 | |
| YGRKKRRQRRRP-aa | 328 | |
| RXRRXRRXRRXRXBASSLNIAXC-aa | 329 | |
| RXRRBRRXRILFQYRXRBRXRBASSLNIAXC-aa | 330 | |
| RXRRBRRXRASSLNIARXRBRXRBC-aa | 331 | |
| RXRRBRRXRRBRXBASSLNIA-aa | 332 | |
| THRPPMWSPVWP-aa | 333 | |
| HRPPMWSPVWP-aa | 334 | |
| THRPPMWSPV-aa | 335 | |
| THRPPMWSP-aa | 336 | |
| THRPPMWSPVFP-aa | 337 | |
| THRPPMWSPVYP-aa | 338 | |
| THRPPMWSPAWP-aa | 339 | |
| THRPPMWSPLWP-aa | 340 | |
| THRPPMWSPIWP-aa | 341 | |
| THRPPMWTPVVWP-aa | 342 | |
| THRPPMFSPVWP-aa | 343 | |
| THRPPMWS-aa | 344 | |
| HRPPMWSPVW-aa | 345 | |
| THRPPMYSPVWP-aa | 346 | |
| THRPPnleWSPVWP-aa | 347 | |
| THKPPMWSPVWP-aa | 348 | |
| SHRPPMWSPVWP-aa | 349 | |
| STFTHPR-aa | 350 | |
| YDIDNRR-aa | 351 | |
| AYKPVGR-aa | 352 | |
| HAIYPRH-aa | 353 | |
| HTPNSTH-aa | 354 | |
| ASSPVHR-aa | 355 | |
| SSLPLRK-aa | 356 | |
| KKRS-aa | 357 | |
| KRSK-aa | 358 | |
| KKRSK-aa | 359 | |
| KSRK-aa | 360 | |
| SRKR-aa | 361 | |
| RKRK-aa | 362 | |
| KSRKR-aa | 363 | |
| QHPPWRV-aa | 364 | |
| THPPTTH-aa | 365 | |
| YKHTPTT-aa | 366 | |
| QGMHRGT-aa | 367 | |
| SRKRK-aa | 368 | |
| KSRKRK-aa | 369 | |
| PKKKRKV-aa 370 | ||
| GKKRSKV-aa | 371 | |
| KSRKRKL-aa | 372 | |
| HSPSKIP-aa | 373 | |
| HMATFHY-aa | 374 | |
| AQPNKFK-aa | 375 | |
| NLTRLHT-aa | 376 | |
| KKKR-aa | 377 | |
| KKRK-aa | 378 | |
| KKKRK-aa | 379 | |
| RRRRRRQIKIWFQNRRMKWKKGGC-aa | 380 | |
| RRRRRRRQIKIWFQNRRMKWKKGGC-aa | 381 | |
| RQIKIWFQNRRMKWKKGGC-aa | 382 | |
| RRRRRRRQIKIWFQNRRMKWKKC-aa | 383 | |
| RXRRXRRXRRQIKIWFQNRRMKWKKGGC-aa | 384 | |
| RRRRRRRQIKILFQNRXRXRXRXC-aa | 385 | |
| RXRRXRRXRRXRC-aa | 386 | |
| RXRRXRRXRRXRXC-aa | 387 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNRRMKWKKGGC-aa | 388 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNRRMKWKKC-aa | 389 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNRMKWKKC-aa | 390 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNXRMKWKKC-aa | 391 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNHRMKWKKC-aa | 392 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNXRMKWKAC-aa | 393 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNXRMKWHKAC-aa | 394 | |
| RXRRXRRXRIKILFQNXRMKWHRC-aa | 395 | |
| RXRXRXRXRIKILFQNRRMKWKKC-aa | 396 | |
| RARARARARIKILFQNRRMKWKKC-aa | 397 | |
| RXRRXRRXRIXILFQNXRMKWHKAC-aa | 398 | |
| RXRRXRRXRIHILFQNXRMKWHKAC-aa | 399 | |
| RXRRXRRXRIRILFQNXRMKWHKAC-aa | 400 | |
| RXRRXRRXRIXILFQYXRMKWHKAC-aa | 401 | |
| RXRRXRRXRLYSPLSFQXRMKWHKAC-aa | 402 | |
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| RKKRRQRR -aa | 557 | |
| RKKRRQR-aa | 558 | |
| KKRRQRRR-aa | 559 | |
| AKKRRQRRR-aa | 560 | |
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| RKARRQRRR-aa | 562 | |
| RKKARQRRR-aa | 563 |
各肽可包含未經修飾之胺基末端，或經乙醯基、苯甲醯基或硬脂醯基封端之胺基末端(亦即，乙醯胺、苯甲醯胺或硬脂醯胺)，且Y為NH-(CHR)-C(O)-，其中n為2至7且各R在每次出現時獨立地為氫或甲基。上述序列中之各者可包含未經修飾之胺基末端或經乙醯基、苯甲醯基或硬脂醯基封端之胺基末端。在一些實施例中，羧基端連接子「-aa」可另外為異麩醯胺酸胺基酸殘基(IsoGln)，其藉由IsoGln之羧基與寡聚物之間的醯胺鍵及IsoGln之胺基與肽之羧基末端之間的醯胺鍵將載體肽連接至寡聚物。IsoGln作為連接子之用途的實例可見於例如WO/2022/171972中，其以全文引用的方式併入本文中。
VI. 醫藥組成物
本揭示亦提供所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之調配與遞送。因此，本揭示之一態樣為一種包含如本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。
反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽有效遞送至目標核酸為治療的一個重要態樣。反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之遞送途徑包括但不限於各種全身性途徑，包括經口及非經腸途徑，例如靜脈內、皮下、腹膜內及肌內以及吸入、經皮及外用遞送。熟習此項技術者可根據所治療個體之情況來確定適宜途徑。例如，在治療皮膚病毒感染中反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之適當遞送途徑為外用遞送，而用於治療病毒呼吸道感染之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽的遞送可為靜脈內或藉由吸入遞送。反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽亦可直接遞送至病毒感染的任何特定位點。
反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可於生理學上及/或醫藥學上可接受之任何適宜媒劑中投與。此種組成物可包括熟習此項技術者所採用之多種醫藥學上可接受之標準載劑中之任一者。實例包括(但不限於)鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、水(例如無菌注射用水)、乙醇水溶液、乳液(諸如油/水乳液或三酸甘油酯乳液)、錠劑及膠囊。生理學上可接受之適合載劑的選擇將視所選投藥模式而變。
本文所揭示之化合物(例如，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽)通常可以游離酸或游離鹼之形式利用。或者，本文所揭示之化合物可以酸加成鹽或鹼加成鹽之形式使用。本發明之游離胺基化合物之酸加成鹽可藉由本領域中熟知之方法製備，且可由有機酸及無機酸形成。適宜有機酸包括馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、肉桂酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、麩胺酸及苯磺酸。適宜無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。鹼加成鹽包括與羧酸根陰離子形成之鹽且包括與有機及無機陽離子形成之鹽，該等陽離子為諸如選自鹼金屬及鹼土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇及鈣)以及銨離子及其經取代之衍生物(例如二苄基銨、苄基銨、2-羥基乙基銨及其類似物)之陽離子。因此，術語式(I)、(IA)、(II)、(III)及/或(IV)之「醫藥學上可接受之鹽」意欲涵蓋任一及所有可接受鹽形式。
此外，前藥係亦包括於本揭示內容之上下文內。前藥為當將該前藥投與患者時在活體內釋放結構(I)之化合物的任何共價鍵結之載劑。通常藉由修飾官能基來製備前藥，其方式為使得修飾藉由常規操作或在活體內裂解，得到母體化合物。前藥包括(例如)羥基、胺或硫氫基鍵結至任一在投與患者時裂解以形成羥基、胺或硫氫基之基團之本揭示內容之化合物。因此，前藥之代表性實例包括(但不限於)結構(I)之化合物之醇及胺官能基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。再者，在羧酸(-COOH)之情況下，可採用酯類，諸如甲酯、乙酯及其類似物。
VII. 製造方法
帶有鹼性氮核苷間連接子之寡聚物的製備
嗎啉基亞單元、經修飾的亞單元間鍵聯、及包含其之寡聚物可如(例如)美國專利第5,185,444號及第7,943,762號中所述來製備，其各自以全文引用的方式併入本文中。嗎啉基亞單元可根據以下通用反應流程1來製備。
反應流程1.嗎啉基亞單元之製備
3與經活化磷化合物
4之反應產生具有所要鍵聯部分
5之嗎啉基亞單元。結構
4之化合物可使用熟習此項技術者已知之許多方法來製備。例如，此類化合物可藉由使對應的胺與氧氯化磷反應來製備。就此而言，胺起始物質可使用本領域中已知之任何方法來製備，例如該等實例中及美國專利第7,943,762號中所述之方法。
結構
5之化合物可使用於固相自動化寡聚物合成之中以製備包含有該亞單元間鍵聯之寡聚物。此類方法在本領域中為熟知的。簡言之，結構
5之化合物可在5'端經修飾以含有與固體撐體之連接子。例如，化合物
5可由連接子連接至固體撐體。一旦得到支撐，即移除保護基(例如三苯甲基)且使游離胺與結構
5之第二化合物的活化磷部分反應。重複此順序直至獲得所要長度之寡聚物為止。可移除末端5'端之保護基，或若需要5'-修飾則可保留。
經修飾的嗎啉基亞單元及嗎啉基寡聚物的製備係更詳細地描述於實例中。含有任何數目之經修飾鍵聯的嗎啉基寡聚物可使用本文所描述之方法、本領域中已知及/或以引用的方式併入本文中之方法來製備。實例中亦描述如先前所述(見(例如) PCT公開案WO 2008/036127)而製備之嗎啉基寡聚物的整體修飾。
含有如本文所描述進一步鍵聯修飾之PMO、PMO+、PPMO及PMO-X的合成係使用本領域中已知的方法來完成，且描述於未決的美國專利第8,299,206號及第8,076,476號中以及PCT公開號WO 2009/064471、WO 2011/150408及WO 2012/150960中，其係以全文引用的方式併入本文中。
帶有3'三苯甲基的PMO基本上係如PCT公開號WO 2009/064471中所述來合成，除了省略掉去三苯甲基的步驟之外。
VIII. 治療方法
本文提供出於治療目的(例如，治療患有諸如ADTKD-UMOD之慢性腎病的個體)使用本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽來降低人類
UMOD基因及/或蛋白質之前驅mRNA表現的方法。該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之醫藥組成物，其中該組成物包含反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。在一實施例中，該疾病為慢性腎病(CKD)。在一實施例中，該疾病與尿調節素蛋白(UMOD)之異常表現相關。在一實施例中，該疾病為尿調節素相關腎臟疾病。在一實施例中，該疾病為體染色體顯性腎臟病症。在一實施例中，該體染色體顯性腎臟病症為體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD)。在一實施例中，該疾病為尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(AKTD-UMOD)，其亦稱為尿調節素腎病(UKD)。在一實施例中，本文所揭示之治療方法改善與慢性腎病(例如ADTKD-UMD)相關之臨床症狀或慢性腎病之表現，包括痛風(例如早發性痛風)、泌尿道感染、高尿酸血症、腎結石、尿液濃縮及肌酸酐清除率降低、高血壓等。
在一實施例中，本文所揭示之治療方法減緩或停止腎功能喪失之進展。在一實施例中，本文所揭示之治療方法改善腎功能。在一實施例中，本文所揭示之治療方法逆轉腎病，包括末期腎病。在一實施例中，該個體為哺乳動物。在一實施例中，該個體為非人類靈長類動物。在一實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體為細胞。在一些實施例中，該細胞為患病細胞。
在某些實施例中，該疾病係由
UMOD基因之突變引起。在一些實施例中，該突變為誤義突變。在一些實施例中，該突變為靶向至少一個半胱胺酸殘基之點突變。在一些實施例中，誤義突變引起UMOD蛋白之錯誤摺疊，導致滯留於內質網(ER)中。在某些實施例中，突變為誤義變化。在一些實施例中，許多突變簇聚在UMOD中之半胱胺酸殘基周圍，導致蛋白質錯誤摺疊。在一些實施例中，突變型UMOD之累積誘導ER壓力、未摺疊蛋白反應(UPR)、粒線體功能障礙、蛋白穩態缺陷及TAL細胞自噬，導致TAL上皮細胞之細胞凋亡、發炎性病變、纖維化、腎小管萎縮、囊腫擴張及腎功能進行性喪失。在一些實施例中，突變型UMOD亦抑制TAL中之NKCC2活性，導致較低尿酸鹽排泄、高尿酸血症及痛風。
在一些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含長度及互補性足以與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之區域特異性雜合的核苷酸序列，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與該區域之結合誘導人類
UMOD基因前驅mRNA中之外顯子跳躍，藉此在個體之細胞及/或組織中觸發
UMOD之無義介導之降解。例示性反義靶向序列係顯示於本文
表 5及
表 6中。
亦包括反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療慢性腎病(CKD)之藥劑。
包括反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療與尿調節素蛋白(UMOD)異常表現相關之腎病的藥劑。包括反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療尿調節素相關腎臟疾病之藥劑。包括反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療體染色體顯性腎臟病症之藥劑。包括反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD)之藥劑。包括反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(AKTD-UMOD) (亦稱為尿調節素腎病(UKD))之藥劑。
在一些實施例中，本文所揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽包含長度及互補性足以與人類
UMOD基因之前驅mRNA內之目標區域特異性雜合的核苷酸序列，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與該目標區域之結合會降低
UMOD之表現。
在治療慢性腎病(包括尿調節素相關腎臟疾病腎病，諸如與尿調節素蛋白之異常表現相關之腎病，體染色體顯性腎臟病症(例如，體染色體顯性腎小管間質性腎病，諸如ADTKD-UMOD))之方法或用於治療慢性腎病(包括尿調節素相關腎臟疾病腎病，諸如與尿調節素蛋白之異常表現相關之腎病，體染色體顯性腎臟病症(例如，體染色體顯性腎小管間質性腎病，諸如ADTKD-UMOD))之藥劑的一些實施例中，該反義寡聚物化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補。在某些實施例中，該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在治療慢性腎病(包括尿調節素相關腎臟疾病腎病，諸如與尿調節素蛋白之異常表現相關之腎病，體染色體顯性腎臟病症(例如，體染色體顯性腎小管間質性腎病，諸如ADTKD-UMOD))之方法或用於治療慢性腎病(包括尿調節素相關腎臟疾病腎病，諸如與尿調節素蛋白之異常表現相關之腎病，體染色體顯性腎臟病症(例如，體染色體顯性腎小管間質性腎病，諸如ADTKD-UMOD))之藥劑的一些實施例中，該反義寡聚物化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補。在某些實施例中，該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
在治療慢性腎病(包括尿調節素相關腎臟疾病腎病，諸如與尿調節素蛋白之異常表現相關之腎病，體染色體顯性腎臟病症(例如，體染色體顯性腎小管間質性腎病，諸如ADTKD-UMOD))之方法或用於治療慢性腎病(包括尿調節素相關腎臟疾病腎病，諸如與尿調節素蛋白之異常表現相關之腎病，體染色體顯性腎臟病症(例如，體染色體顯性腎小管間質性腎病，諸如ADTKD-UMOD))之藥劑的一些實施例中，該反義寡聚物化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與人類尿調節素(
UMOD)基因(SEQ ID NO: 1)之前驅mRNA內之目標區域互補。在某些實施例中，該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域，且其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、式(IA)、式(II)、式(III)或式(IV)之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。如上所指出，「ADTKD-UMOD」係指尿調節素相關體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD-UMOD或UKD)，一種人類體染色體隱性疾病，其特徵通常在於受影響個體中之UMOD蛋白胞內聚集及累積。在某些實施例中，個體在腎臟組織及細胞中具有UMOD蛋白之異常表現及/或聚集。
某些實施例係關於如本文所描述之降低細胞、組織及/或個體中之
UMOD表現的方法。在一些情況下，相對於對照(例如對照細胞/個體、不含反義寡聚物或不含其醫藥學上可接受之鹽之對照組成物、沒有治療及/或較早時間點)，
UMOD表現降低約或至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約5%至約100%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約10%至約95%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約20%至約95%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約30%至約95%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約30%至約90%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約40%至約90%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約50%至約90%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約45%至約85%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約50%至約85%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約55%至約85%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約60%至約85%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約65%至約85%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約50%至約80%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約60%至約80%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約50%至約75%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約50%至約70%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約60%至約75%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約65%至約75%。
在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約30%至約75%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約30%至約80%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約85%至約75%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約40%至約75%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約40%至約80%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約40%至約85%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約20%至約75%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約20%至約80%。在一些情況下，相對於對照，
UMOD表現降低約20%至約85%。
亦包括了減少有需要之個體中一或多種ADTKD-UMOD症狀之方法。實例包括諸如血液肌酸酐水平升高、間質纖維化、腎小管萎縮、痛風、高尿酸血症及末期腎病(ESKD)等症狀。
可向個體投與本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽以治療(預防性或治療性) ADTKD-UMOD。結合此類治療，可考慮藥物基因體學(亦即研究個體基因型與該個體對外來化合物或藥物之反應之間的關係)。治療劑代謝之差異可藉由改變藥理學活性藥物之劑量與血液濃度之間的關係來引起嚴重毒性或治療失敗。
因此，醫師或臨床醫師可考慮應用在相關藥物基因體學研究中所獲得之知識以確定是否投與治療劑以及調節治療劑治療之劑量及/或治療方案。
將反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽有效遞送至目標核酸係治療之一個態樣。反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之遞送途徑包括但不限於各種全身性途徑，包括經口及非經腸途徑，例如靜脈內、皮下、腹膜內及肌內以及吸入、經皮及外用遞送。熟習此項技術者可根據所治療個體之情況來確定適宜途徑。
血管或血管外循環、血液或淋巴系統及腦脊髓液係可引入RNA的一些非限制性位點。可採用直接CNS遞送，例如，可使用腦室內或鞘內投與作為投與途徑。
在某些實施例中，藉由肌內注射(IM)將反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽投與個體，亦即將其肌內投與或遞送。肌內注射位點之非限制性實例包括手臂三角肌、腿部股外側肌、及臀部腹腔間區肌肉及背臀區肌肉。在特定的實施例中，藉由IM投與PMO、PMO-X或PPMO。
在某些實施例中，可藉由經皮方法遞送本揭示之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，經由將反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽併入(例如)乳液中，此類反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽視情況被包裝入脂質體中)。本領域中已針對反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之遞送描述此類經皮及乳液/脂質體介導的遞送方法，例如描述於美國專利第6,965,025號中，其內容以全文引用的方式併入本文中。
本文所描述之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽亦可經由可植入裝置遞送。此類裝置之設計係業內認可製程，例如於(例如)美國專利第6,969,400號中所描述之合成植入體設計，其內容以全文引用的方式併入本文中。
可使用業內認可技術(例如轉染、電穿孔、融合、脂質體、膠體聚合顆粒、及病毒與非病毒載體以及本領域中已知之其他方式)將反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽引入細胞中。所選遞送方法將至少取決於寡聚物化學性質、待處理細胞、及細胞位置且為熟習此項技術者所明瞭。例如，可藉由在表面上帶有針對脂質體之特定標記物之脂質體、直接注射至含有目標細胞之組織中、特定受體介導之攝取或諸如此類來達成局部化。
如本領域中已知，可使用(例如)涉及脂質體介導之攝取、外泌體介導之攝取、脂質結合物、聚離胺酸介導之攝取、奈米粒子介導之攝取、及受體介導之胞吞作用、以及其他非胞吞遞送模式(諸如顯微注射、滲透化(例如鏈球菌溶血素-O滲透化、陰離子型肽滲透化)、電穿孔、及本領域中已知之各種非侵襲性非胞吞遞送方法(參照Dokka及Rojanasakul, Advanced Drug Delivery Reviews 44, 35-49，其係以全文引用的方式併入本文中)之方法遞送反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。
反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可以存於生理上及/或醫藥學上可接受之任一便利媒劑或載劑中之形式來投與。此類組成物可包括彼等熟習此項技術者所採用各種醫藥學上可接受之標準載劑中之任一者。實例包括(但不限於)鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、水、乙醇水溶液、乳液(諸如油/水乳液或甘油三酯乳液)、錠劑及膠囊。生理學上可接受之適合載劑的選擇將視所選投藥模式而變。「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括任何及所有與醫藥投與相容之溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑等等。用於醫藥活性物質之此類介質及試劑之用途係為本領域中所熟知。除任何與活性化合物不相容之習用介質或試劑外，本發明涵蓋其於組成物中之用途。組成物中亦可併入補充性活性化合物。
本揭示內容之化合物(例如反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽)通常可以游離酸或游離鹼形式利用。或者，本揭示內容之化合物可以酸加成鹽或鹼加成鹽之形式使用。本揭示內容之游離胺基化合物之酸加成鹽可藉由本領域中所熟知之方法製得，且可自有機酸及無機酸形成。適宜有機酸包括馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、肉桂酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、麩胺酸及苯磺酸。
適宜無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。鹼加成鹽包括與羧酸根陰離子形成之鹽且包括與有機及無機陽離子形成之鹽，該等陽離子為諸如選自鹼金屬及鹼土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇及鈣)以及銨離子及其經取代之衍生物(例如二苄基銨、苄基銨、2-羥基乙基銨及其類似物)之陽離子。因此，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲涵蓋任一及所有可接受鹽形式。
此外，前藥係亦包括於本揭示內容之上下文內。前藥為任一共價鍵結之載劑，在將該前藥投與患者時其在活體內釋放化合物。通常藉由修飾官能基來製備前藥，其方式為使得修飾藉由常規操作或在活體內裂解，得到母體化合物。前藥包括(例如)羥基、胺或硫氫基鍵結至任一在投與患者時裂解以形成羥基、胺或硫氫基之基團的本揭示內容之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，前藥之代表性實例包括(但不限於)本揭示內容之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之醇及胺官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。再者，在羧酸(-COOH)之情況下，可採用酯類，諸如甲酯、乙酯及其類似物。
在一些情況下，可採用脂質體來促進細胞攝取反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽(見(例如) Williams, S.A., Leukemia 10(12):1980-1989, 1996；Lappalainen等人, Antiviral Res. 23:119, 1994；Uhlmann等人, antisense oligomers: a new therapeutic principle, Chemical Reviews, 第90卷, 第4期, 25 第544-584頁, 1990；Gregoriadis, G., 第14章, Liposomes, Drug Carriers in Biology and Medicine, 第287-341頁, Academic Press, 1979)。亦可使用水凝膠作為投與反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之媒劑，例如WO 93/01286中所描述。或者，寡聚物可以存於微球體或微粒中之形式來投與。(見(例如) Wu, G.Y.及Wu, C.H., J. Biol. Chem. 262:4429-4432, 30 1987)。或者，使用與反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽複合之充氣式微氣泡可增強向目標組織之遞送，如美國專利第6,245,747號中所描述。亦可使用持續釋放之組成物。此等組成物可包括呈諸如薄膜或微膠囊等成型物件形式之半滲透性聚合基質。
在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以適宜醫藥載劑向展現出腎病症狀之哺乳動物個體(例如人類或家畜)投與。在該方法之一態樣中，該個體為人類個體，例如診斷患有慢性腎病(諸如ADTKD-UMOD)之患者。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係含於醫藥學上可接受之載劑中且經口遞送。在另一實施例中，該寡聚物係含於醫藥學上可接受之載劑中且經靜脈內(i.v.)遞送。
在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血液峰值濃度為至少200-400 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。一般而言，通常以定期間隔投與一或多個劑量的反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，為期約一至二週。經口投與的劑量為每70公斤約1-1000 mg反義寡聚物。在一些情形下，可能需要每位患者大於1000 mg寡聚物的劑量。對於i.v.投與，劑量為每70公斤約0.5 mg至1000 mg反義寡聚物。該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可以定期間隔投與一段短時間，例如在兩週內或更短時間內每天投與。然而，在一些情形下，該寡聚物係間歇地投與一段較長的時間。投與之後可接著或同時以抗生素或其他治療性治療之投與。可基於受治療的個體之免疫分析、其他生物化學測試及生理檢查結果，按指示調整治療方案(劑量、頻率、途徑等等)。
在某些實施例中，該方法為活體外方法。在某些其他實施例中，該方法為活體內方法。
在某些實施例中，該宿主細胞為哺乳動物細胞。在某些實施例中，該宿主細胞為非人類靈長類動物細胞。在某些實施例中，該宿主細胞為人類細胞。
在某些實施例中，該宿主細胞為天然存在之細胞。在某些其他實施例中，該宿主細胞為工程改造細胞。
在某些實施例中，將該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽在適宜醫藥學上可接受之載劑中向哺乳動物個體(例如人類或實驗動物或家畜)投與。
在某些實施例中，將該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與額外試劑一起向哺乳動物個體(例如人類或實驗動物或家畜)投與。該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與該額外試劑可經由相同或不同投與途徑及/或位點同時或依序投與。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與該額外試劑可共同調配且一起投與。在某些實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽與該額外試劑可於套組中一起提供。
在一個實施例中，含於醫藥學上可接受之載劑中之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係經口遞送。
在一個實施例中，含於醫藥學上可接受之載劑中之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係經靜脈內(i.v.)遞送。
本揭示還考慮到了其他投與途徑，例如皮下、腹膜內及肺部。
在該方法的另一應用中，該個體為家畜(例如豬、牛或山羊等)，且治療係預防性的或治療性的。在用食物物質餵養家畜的方法中，亦考慮到了一種將食物物質補充有效量之上述反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽、組成物的改善。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血液峰值濃度為至少200 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血漿峰值濃度為至少200 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血清峰值濃度為至少200 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。
在一實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血液峰值濃度為至少400 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血漿峰值濃度為至少400 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。在一個實施例中，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效引起血清峰值濃度為至少400 nM反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之量及方法投與。
一般而言，通常以定期間隔投與一或多個劑量的反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，為期約一至二週。經口投與的劑量為每公斤體重約0.01-15 mg反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情形下，可能需要每公斤大於15 mg反義寡聚物(或其醫藥學上可接受之鹽)的劑量。對於i.v.投與，劑量為每公斤體重約0.005 mg至15 mg反義寡聚物(或其醫藥學上可接受之鹽)。該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可以定期間隔投與一段短時間，例如在兩週內或更短時間內每天投與。然而，在一些情形下，該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係間歇地投與一段較長的時間。投與之後可接著或伴隨著投與抗生素或其他治療性治療。可基於受治療的個體之免疫分析、其他生物化學測試及生理檢查結果，按指示調整治療方案(劑量、頻率、途徑等等)。
使用反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽之有效活體內治療方案係可根據投與之持續時間、劑量、頻率及途徑以及所治療個體之狀況來改變(亦即預防性投與對因應局部或全身性感染來投與)。因此，此類活體內療法經常需要通過治療中的測試進行監測，並對劑量或治療方案作出相應調節，以獲得最佳治療結果。
在一些實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係由哺乳動物細胞主動吸收。在進一步的實施例中，反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽可結合至如本文所描述之輸送部分(例如輸送肽或CPP)以促進該攝取。
以引用方式併入
本說明書中提及之所有出版物、專利及專利申請案係均以引用的方式併入本文中，併入程度等同於就像明確且個別地指出每個個別出版物、專利或專利申請案均以引用的方式併入本文中。
IX. 額外實施例。
額外實施例包括以下實施例1至199。
實施例1.一種反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與由SEQ ID NO: 1表示之人類尿調節素(
UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為人類
UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
實施例2.如實施例1之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部序列。
實施例3.如實施例1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
實施例4.如實施例1至3中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(‑15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。
實施例5.如實施例1至4中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 11-17、20、23及26-28之序列。
實施例6.如實施例1至3中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端起的第51個核苷酸至第119個核苷酸內。
實施例7.如實施例1至3或6中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端起的第51個核苷酸至第105個核苷酸內。
實施例8.如實施例1至3、6或7中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H2A(+51+75)。
實施例9.如實施例1至3或6至8中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 14。
實施例10.如實施例1至3中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端起的第85個核苷酸至第119個核苷酸內。
實施例11.如實施例1至3或10中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。
實施例12.如實施例1至3、10或11中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 15-17。
實施例13.如實施例1至3中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端所量測之內含子1之第15個核苷酸至自外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端所量測之外顯子2之第25個核苷酸內。
實施例14.如實施例1至3或13中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。
實施例15.如實施例1至3或13至14中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 12或13。
實施例16.如實施例1至3中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端所量測之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸內。
實施例17.如實施例1至3或16中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。
實施例18.如實施例1至3或16至17中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 26及27之序列。
實施例19.如實施例1至3中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)。
實施例20.如實施例1至3或19中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 20、21及28之序列。
實施例21.如實施例1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
實施例22.如實施例1至2或21中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。
實施例23.如實施例1至2或21至22中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 30-33、35、37-40、44、46-48及50-53之序列。
實施例24.如實施例1至2或21中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之內含子4之第15個核苷酸至自外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之外顯子5之第10個核苷酸內。
實施例25.如實施例1至2、21至22或24中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。
實施例26.如實施例1至2、21至22或24至25中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-15+5)。
實施例27.如實施例1至2、21至22或24至26中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
實施例28.如實施例1至2、21至22或24至25中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-14+6)。
實施例29.如1至2、21至22、24至25或29之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
實施例30.如實施例1至2、21至22或24至25中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-11+9)。
實施例31.如實施例1至2、21至22、24至25或30中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
實施例32.如實施例1至2、21至22或24至25中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-10+10)。
實施例33.如實施例1至2、21至22、24至25或32中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
實施例34.如實施例1至2或21至22中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+51+75)。
實施例35.如實施例1至2、21至22或34中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 35。
實施例36.如實施例1至2或21中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內。
實施例37.如實施例1至2、21至22或36中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。
實施例38.如實施例1至2、21至22或36至37中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+76+100)。
實施例39.如實施例1至2、21至22或36至38中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 37。
實施例40.如實施例1至2、21至22或36至37中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+78+95)。
實施例41.如實施例1至2、21至22、36至37或40中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 38。
實施例42.如實施例1至2、21至22或36至37中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+80+97)。
實施例43.如實施例1至2、21至22、36至37或42中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 39。
實施例44.如實施例1至2、21至22或36至37中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+82+99)。
實施例45.如實施例1至2、21至22、36至37或44中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 40。
實施例46.如實施例1至2或21至22中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+126+150)。
實施例47.如實施例1至2、21至22或46中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 44。
實施例48.如實施例1至2或21中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之第153個核苷酸至第173個核苷酸內。
實施例49.如實施例1至2、21至22或48中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(+153+172)及H5A(+154+173)。
實施例50.如實施例1至2、21至22或48至49中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 46及47之序列。
實施例51.如實施例1至2或21中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內。
實施例52.如實施例1至2、21至22或51中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。
實施例53.如實施例1至2、21至22或51至52中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 48及50至53之序列。
實施例54.如實施例1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
實施例55.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
實施例56.如實施例1至2或54至55中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 57-59、61、62、64及66-81之序列。
實施例57.如實施例1至2或54至55中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+26+50)。
實施例58.如實施例1至2或54至57中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
實施例59.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內。
實施例60.如實施例1至2、54至55或59中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。
實施例61.如實施例1至2、54至55或59至60中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列。
實施例62.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內。
實施例63.如實施例1至2、54至55或62中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。
實施例64.如實施例1至2、54至55或62至63中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+58+77)。
實施例65.如實施例1至2、54至55或62至64中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 61。
實施例66.如實施例1至2、54至55或62至63中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+59+78)。
實施例67.如實施例1至2、54、62至63或66中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 62。
實施例68.如實施例1至2或54至55中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+76+100)。
實施例69.如實施例1至2、54至55或68中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。
實施例70.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內。
實施例71.如實施例1至2、54至55或70中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。
實施例72.如實施例1至2、54至55或70至71中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID No: 66-71。
實施例73.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內。
實施例74.如實施例1至2、54至55或73中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。
實施例75.如實施例1至2、54至55或73至74中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+111+130)。
實施例76.如實施例1至2、54至55或73至75中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 69。
實施例77.如實施例1至2、54至55或73至74中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+112+131)。
實施例78.如實施例1至2、54至55、73至74或77中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 70。
實施例79.如實施例1至2、54至55或73至74中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+113+132)。
實施例80.如實施例1至2、54至55、73至74或79中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 71。
實施例81.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內。
實施例82.如實施例1至2、54至55或81中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。
實施例83.如實施例1至2、54至55或81至82中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID No: 72-78。
實施例84.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內。
實施例85.如實施例1至2、54至55或84中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)。
實施例86.如實施例1至2、54至55或84至85中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 72-75。
實施例87.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內。
實施例88.如實施例1至2、54至55或87中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+120+139)、H6A(+121+140)及H6A(+122+141)。
實施例89.如實施例1至2、54至55或87至88中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+120+139)。
實施例90.如1至2、54至55或87至89之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 73。
實施例91.如實施例1至2、54至55或87至88中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+121+140)。
實施例92.如實施例1至2、54至55、87至88或91中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 74。
實施例93.如實施例1至2、54至55或87至88中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+122+141)。
實施例94.如實施例1至2、54至55、87至88或93中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 75。
實施例95.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內。
實施例96.如實施例1至2、54至55或95中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。
實施例97.如實施例1至2、54至55或95至96中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 76-78。
實施例98.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內。
實施例99.如實施例1至2、54至55或98中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
實施例100.如實施例1至2、54至55或98至99中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 79-81。
實施例101.如實施例1至2或54中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內。
實施例102.如實施例1至2、54至55或101中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
實施例103.如實施例1至2、54至55或101至102中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+15-5)。
實施例104.如實施例1至2、54至55或101至103中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 80。
實施例105.如實施例1至2、54至55或101至102中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+14-6)。
實施例106.如實施例1至2、54、101至102或105中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 81。
實施例107.如實施例1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子8 (SEQ ID NO: 5)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
實施例108.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。
實施例109.如實施例1至2或107至108中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 82、84-86、89-96、98-115及120之序列。
實施例110.如實施例1至2或107至108中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(-2+23)。
實施例111.如實施例1至2或107至109中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 82。
實施例112.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO: 5)之5'端所量測之第51個核苷酸與第80個核苷酸內。
實施例113.如實施例1至2、107至108或112中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。
實施例114.如實施例1至2、107至108或112至113中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 84-86。
實施例115.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內。
實施例116.如實施例1至2、107至108或115中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。
實施例117.如實施例1至2、107至108或115至116中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 89-96。
實施例118.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第76個核苷酸與第100個核苷酸內。
實施例119.如實施例1至2、107至108或118中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。
實施例120.如實施例1至2、107至108或118至119中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列。
實施例121.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第81個核苷酸與第105個核苷酸內。
實施例122.如實施例1至2、107至108或121中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。
實施例123.如實施例1至2、107至108或121至122中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 98-101。
實施例124.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第94個核苷酸與第124個核苷酸內。
實施例125.如實施例1至2、107至108或124中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。
實施例126.如實施例1至2、107至108或124至125中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 102-109。
實施例127.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第120個核苷酸與第148個核苷酸內。
實施例128.如實施例1至2、107至108或127中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。
實施例129.如實施例1至2、107至108或127至128中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 110-115。
實施例130.如實施例1至2或107中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第126個核苷酸與第148個核苷酸內。
實施例131.如實施例1至2、107至108或130中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。
實施例132.如實施例1至2、107至108或130至131中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(+126+150)。
實施例133.如實施例1至2、107至108或130至132中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 113。
實施例134.如實施例1至2、107至108或130至131中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(+128+147)。
實施例135.如實施例1至2、107至108、130至131或134中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 114。
實施例136.如實施例1至2、107至108或130至131中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(+129+148)。
實施例137.如實施例1至2、107至108、130至131或136中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 115。
實施例138.如實施例1至2或107至108中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8D(+12-13)。
實施例139.如實施例1至2、107至108或138中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 120。
實施例140.如實施例1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
實施例141.如實施例1至2或140中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。
實施例142.如實施例1至2或140至141中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 121-124。
實施例143.如實施例1至2或142中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內。
實施例144.如實施例1至2、140至141或143中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H9A(-5+20)及H9A(+1+25)。
實施例145.如實施例1至2、140至141或143至144中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列。
實施例146.如實施例1至2或140至141中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H9A(+51+75)。
實施例147.如實施例1至2、140至141或146中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 123。
實施例148.如實施例1至2或140至141中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H9D(+7-18)。
實施例149.如實施例1至2、140至141或148中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 124。
實施例150.如實施例1至149中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係選自肽核酸、鎖核酸、二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物、2'-OMe硫代磷酸酯寡聚物或其組合。
實施例151.如實施例1至150中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(PMO)。
實施例152.如實施例1至151中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含選自以下之遞送劑：細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗原結合劑、至少一種配位體及其組合。
實施例153.如實施例1至152中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係共價連接至細胞穿透肽。
實施例154.如實施例153之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係經由選自以下之連接子共價連接至該細胞穿透肽：直接鍵、甘胺酸胺基酸、脯胺酸胺基酸、麩胺酸胺基酸或異麩醯胺酸胺基酸。
實施例155.如實施例153或154之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該細胞穿透肽係選自rTAT、TAT、R
9F
2、R
5F
2R
4、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、(RXR)
4、(RXR)
5、(RXRRBR)
2、(RAR)
4F
2、(RGR)
4F
2及RBRBYLIQFRBRRBR，其中A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，I表示異白胺酸，L表示白胺酸，Q表示麩醯胺酸，R表示精胺酸，X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)，且Y表示酪胺酸。
實施例156.如實施例1至155中任一例之反義寡聚物，其具有式(I)之結構：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A'係選自-OH、
、
、
及
，其中
R
5為-C(O)(O-烷基)
x-OH，其中x為3-10，且各烷基在每次出現時獨立地為C
2-6-烷基，
或R
5係選自H、-C(O)C
1-6-烷基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、-(C
1-6-烷基)-R
6、-(C
1-6-雜烷基)-R
6、-C
6-10-芳基-R
6、5至10員雜芳基-R
6、-C(O)O-(C
1-6-烷基)-R
6、-C(O)O-芳基-R
6、-C(O)O-(5至10員雜芳基)-R
6，且
；
R
6係選自-OH、-SH及-NH
2，或者R
6為O、S或NH，其各者係共價連接至固體撐體；
R
9為C
1-6烷基；
各R
1獨立地選自-OH及-N(R
3)(R
4)，其中各R
3及R
4在每次出現時獨立地為-H或-C
1-6-烷基；
各R
2獨立地選自天然或非天然存在之核鹼基，其在結合在一起時形成該靶向序列；
t為11-28；
E'係選自-H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、
及
；
其中
Q為-C(O)(CH
2)
6C(O)-或-C(O)(CH
2)
2S
2(CH
2)
2C(O)-；
R
7為-(CH
2)
2OC(O)N(R
8)
2，其中R
8為-(CH
2)
6NHC(=NH)NH
2；
L為連接胺基酸，其中L藉由醯胺鍵共價連接至J之C末端；
J為細胞穿透肽；且
G係選自-H、‑C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基，其中G係共價連接至J。
實施例157.如實施例156之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E'係選自-H、-C
1-6-烷基、-C(O)C
1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基及
。
實施例158.如實施例156或157之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E'係選自-H、-C(O)CH
3、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、4‐甲氧基三苯甲基及
。
實施例159.如實施例156至158中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A'係選自：
、
、
及
。
實施例160.如實施例156至159中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下中之至少一者為真：
(1) A'為
或(2) E'為
。
實施例161.如實施例156至160中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A'係選自
、
及
；
且E'為
。
實施例162.如實施例156至160中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A'為
，且
E'係選自H、-C(O)CH
3、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基及硬脂醯基。
實施例163.如實施例156至162中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
1為-N(CH
3)
2。
實施例164.如實施例156至163中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為甘胺酸、脯胺酸或β-丙胺酸。
實施例165.如實施例156至164中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為甘胺酸。
實施例166.如實施例156至164中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為脯胺酸。
實施例167.如實施例156至164中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為β-丙胺酸。
實施例168.如實施例156至167中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J係選自rTAT、TAT、R
9F
2、R
5F
2R
4、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、(RXR)
4、(RXR)
5、(RXRRBR)
2、(RAR)
4F
2及(RGR)
4F
2，其中A表示丙胺酸，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，R表示精胺酸，且X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)。
實施例169.如實施例156至168中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G係選自-H、-C(O)CH
3、苯甲醯基及硬脂醯基。
實施例170.如實施例156至169中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為-H或-C(O)CH
3。
實施例171.如實施例156至170中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為-H。
實施例172.如實施例156至170中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為-C(O)CH
3。
實施例173.如實施例156至172中任一例之反義寡聚物，其具有結構式(IA)：
(IA)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A'為選自以下之部分：
、
及
。
實施例174.如實施例156至172中任一例之反義寡聚物，其具有結構式(II)：
(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例175.如實施例156至172中任一例之反義寡聚物，其具有結構式(III)：
(III)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為11-28。
實施例176.如實施例156至172中任一例之反義寡聚物，其具有結構式(IV)：
(IV)，其中n為11-28。
實施例177.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。
實施例178.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。
實施例179.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。
實施例180.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。
實施例181.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
實施例182.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
實施例183.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。
實施例184.如實施例175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
實施例185.一種反義寡聚物，其係選自：
、
、
、
、
、
，及
。
實施例186.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例187.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例188.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例189.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例190.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例191.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例192.如實施例185之反義寡聚物，其為：
。
實施例193.一種醫藥組成物，其包含如實施例1至192中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
實施例194.一種治療慢性腎病(CKD)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至192中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例193之醫藥組成物。
實施例195.一種治療與尿調節素蛋白異常表現相關之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至192中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例193之醫藥組成物。
實施例196.一種治療尿調節素蛋白相關腎臟疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至192中任一例之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例193之醫藥組成物。
實施例197.如實施例194至196中任一例之方法，其中該疾病為體染色體顯性腎臟病症。
實施例198.如實施例197之方法，其中該體染色體顯性腎臟病症為體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD)。
實施例199.如實施例194至196中任一例之方法，其中該疾病為體染色體顯性腎小管間質性腎病-尿調節素(ADTKD-UMOD)。
實例
出於說明並描述本揭示之某些特定實施例之目的，已於下文中提出實例。然而，申請專利範圍之範疇決不以任何方式受本文所述實例之限制。熟習此項技術者將明瞭所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不背離本揭示之精神及隨附申請專利範圍之範圍的情況下作出此等改變及修改，其包括(但不限於)與本揭示之化學結構、取代基、衍生物、調配物或方法相關之彼等。本文方案中結構變量之定義與本文所呈現各式中之相應位置之彼等變量相稱。
實例1–反義靶向序列之設計。
反義寡聚物靶向序列係設計成用於與人類
UMOD基因之前驅mRNA相關的治療應用。此處，反義寡聚物將誘導外顯子跳躍以產生提前終止密碼子(PTC)，且藉此在患病細胞中觸發無義介導之
UMOD降解。恢復正常或接近正常的
UMOD表現隨後將減輕導致細胞中聚集之疾病，藉此向ADTKD-UMOD患者提供臨床益處。
將包含如
表 5中所闡述之靶向序列的例示性寡聚物製備為PPMO (例如，式(IV)之反義寡聚物)。如下文所描述，將此等反義寡聚物引入人類DMS454細胞及小鼠mIMCD-3細胞中且分析
UMOD表現。
實例2-人類DMS454細胞中之PPMO篩選。
將人類DMS545細胞接種於96孔培養盤中四天，隨後進行轉染。細胞用20 mM PPMO與1 mM內轉運體(endoporter)之組合轉染。各PPMO包含二胺基磷酸酯主鏈及如表5中所示之核鹼基靶向序列。反義PPMO寡聚物係用TEG之5'末端加帽基團及-G-R
6之3'末端加帽基團製備，其中G為甘胺酸且R為精胺酸。在72小時培育期之後，收集細胞且進行分析。對經轉染之DMS454細胞進行即時PCR (RT-PCR)，且減弱%計算為小於媒劑對照之總
UMOD轉錄本的百分比。減弱資料顯示於
表 5中。
表 5. DMS454 微步移資料。
| 目標區域 | 核鹼基靶向序列 (5'-3') | 核鹼基靶向序列 SEQ ID NO | 減弱 % | PPMO 名稱 |
| UMODH2A(-25-1) | CTGTGAACAGAGATGGATGGGACAA | 7 | 0.00% | PPMO2.4 |
| UMODH2A(-18+2) | TCCTGTGAACAGAGATGGAT | 8 | 0.00% | PPMO2.1 |
| UMODH2A(-17+3) | GTCCTGTGAACAGAGATGGA | 9 | 0.00% | PPMO2.2 |
| UMODH2A(-16+4) | TGTCCTGTGAACAGAGATGG | 10 | 0.00% | PPMO2.3 |
| UMODH2A(-15+10) | GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG | 11 | 17.20% | PPMO2.23 |
| UMODH2A(+1+25) | CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC | 12 | 29.50% | PPMO2.5 |
| UMODH2A(+26+50) | AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT | 13 | 0.80% | PPMO2.6 |
| UMODH2A(+51+75) | TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA | 14 | 15.10% | PPMO2.7 |
| UMODH2A(+85+104) | ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC | 15 | 12.30% | PPMO2.8 |
| UMODH2A(+86+105) | CATCCTTTCTGCTCTTCCCG | 16 | 13.10% | PPMO2.9 |
| UMODH2A(+95+119) | AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG | 17 | 1.40% | PPMO2.10 |
| UMODH2A(+96+115) | ATGGCTGCCCCATCCTTTCT | 18 | 0.00% | PPMO2.11 |
| UMODH2A(+98+117) | AGATGGCTGCCCCATCCTTT | 19 | 0.00% | PPMO2.12 |
| UMODH2A(+101+125) | CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC | 20 | 12.90% | PPMO2.13 |
| UMODH2A(+108+127) | TCCAAGTCAGAGATGGCTGC | 21 | 0.00% | PPMO2.14 |
| UMODH2A(+109+128) | ATCCAAGTCAGAGATGGCTG | 22 | 0.00% | PPMO2.15 |
| UMODH2A(+110+129) | CATCCAAGTCAGAGATGGCT | 23 | 28.20% | PPMO2.16 |
| UMODH2A(+113+132) | CAGCATCCAAGTCAGAGATG | 24 | 0.00% | PPMO2.17 |
| UMODH2A(+114+133) | TCAGCATCCAAGTCAGAGAT | 25 | 0.00% | PPMO2.18 |
| UMODH2A(+118+137) | ACCATCAGCATCCAAGTCAG | 26 | 1.30% | PPMO2.19 |
| UMODH2A(+126+150) | AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC | 27 | 5.60% | PPMO2.20 |
| UMODH2A(+151+175) | CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA | 28 | 7.60% | PPMO2.21 |
| UMODH2D(+15-10) | TTTCACTTACTTGCTTCTGAGGTGT | 29 | 0.00% | PPMO2.22 |
| UMODH5A(-15+5) | GATATCTGAAACAGGTTAGG | 30 | 31.00% | PPMO5.1 |
| UMODH5A(-14+6) | AGATATCTGAAACAGGTTAG | 31 | 37.80% | PPMO5.2 |
| UMODH5A(-11+9) | GGGAGATATCTGAAACAGGT | 32 | 39.80% | PPMO5.3 |
| UMODH5A(-10+10) | AGGGAGATATCTGAAACAGG | 33 | 53.90% | PPMO5.4 |
| UMODH5A(-9+11) | GAGGGAGATATCTGAAACAG | 125 | 0.00% | PPMO5.18 |
| UMODH5A(+50+67) | CACTTGCCCAGCGACACC | 34 | 0.00% | PPMO5.6 |
| UMODH5A(+51+75) | TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC | 35 | 31.90% | PPMO5.19 |
| UMODH5A(+52+69) | GGCACTTGCCCAGCGACA | 36 | 0.00% | PPMO5.7 |
| UMODH5A(+76+100) | AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT | 37 | 47.50% | PPMO5.20 |
| UMODH5A(+78+95) | CTTGTCGAAGCCCAGACT | 38 | 27.00% | PPMO5.8 |
| UMODH5A(+80+97) | ACCTTGTCGAAGCCCAGA | 39 | 29.20% | PPMO5.9 |
| UMODH5A(+82+99) | AGACCTTGTCGAAGCCCA | 40 | 37.20% | PPMO5.10 |
| UMODH5A(+85+102) | TGAAGACCTTGTCGAAGC | 41 | 0.00% | PPMO5.11 |
| UMODH5A(+86+103) | ATGAAGACCTTGTCGAAG | 42 | 0.60% | PPMO5.12 |
| UMODH5A(+91+108) | GGTACATGAAGACCTTGT | 43 | 0.00% | PPMO5.13 |
| UMODH5A(+126+150) | GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA | 44 | 5.00% | PPMO5.21 |
| UMODH5A(+152+171) | TCACTACAGACACCCAGTCC | 45 | 0.00% | PPMO5.14 |
| UMODH5A(+153+172) | GTCACTACAGACACCCAGTC | 46 | 12.90% | PPMO5.15 |
| UMODH5A(+154+173) | GGTCACTACAGACACCCAGT | 47 | 40.40% | PPMO5.16 |
| UMODH5D(+18-2) | ACCGTCAACACTGTCCCACA | 48 | 11.70% | PPMO5.24 |
| UMODH5D(+17-3) | TACCGTCAACACTGTCCCAC | 49 | 0.00% | PPMO5.23 |
| UMODH5D(+16-4) | GTACCGTCAACACTGTCCCA | 50 | 8.90% | PPMO5.22 |
| UMODH5D(+14-6) | ACGTACCGTCAACACTGTCC | 51 | 21.80% | PPMO5.21 |
| UMODH5D(+13-7) | GACGTACCGTCAACACTGTC | 52 | 23.00% | PPMO5.20 |
| UMODH5D(+12-8) | GGACGTACCGTCAACACTGT | 53 | 34.90% | PPMO5.19 |
| UMODH5D(+11-9) | AGGACGTACCGTCAACACTG | 54 | 0.00% | PPMO5.18 |
| UMODH5D(+10-10) | CAGGACGTACCGTCAACACT | 55 | 0.00% | PPMO5.17 |
| UMODH6A(+1+25) | TGTAAGTGGCATGGGTTTCATTCCT | 56 | 0.00% | PPMO6.1 |
| UMODH6A(+26+50) | TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC | 57 | 34.80% | PPMO6.24 |
| UMODH6A(+48+67) | GGTCACGGATGATGATCTCA | 58 | 31.40% | PPMO6.2 |
| UMODH6A(+49+68) | AGGTCACGGATGATGATCTC | 59 | 54.90% | PPMO6.3 |
| UMODH6A(+50+69) | GAGGTCACGGATGATGATCT | 60 | 0.00% | PPMO6.4 |
| UMODH6A(+58+77) | TTGATGTTGAGGTCACGGAT | 61 | 52.10% | PPMO6.5 |
| UMODH6A(+59+78) | TTTGATGTTGAGGTCACGGA | 62 | 70.20% | PPMO6.6 |
| UMODH6A(+60+79) | TTTTGATGTTGAGGTCACGG | 63 | 0.00% | PPMO6.7 |
| UMODH6A(+76+100) | GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT | 64 | 42.00% | PPMO6.25 |
| UMODH6A(+79+98) | TAGGAGCATGCAAAGTTGAT | 65 | 0.00% | PPMO6.8 |
| UMODH6A(+101+125) | TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG | 66 | 50.30% | PPMO6.26 |
| UMODH6A(+101+120) | GCTGACTTTCATGTCCAGGG | 67 | 31.20% | PPMO6.9 |
| UMODH6A(+110+129) | GGTCTTCAGGCTGACTTTCA | 68 | 36.70% | PPMO6.10 |
| UMODH6A(+111+130) | CGGTCTTCAGGCTGACTTTC | 69 | 39.40% | PPMO6.11 |
| UMODH6A(+112+131) | GCGGTCTTCAGGCTGACTTT | 70 | 49.90% | PPMO6.12 |
| UMODH6A(+113+132) | GGCGGTCTTCAGGCTGACTT | 71 | 34.40% | PPMO6.14 |
| UMODH6A(+119+138) | CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC | 72 | 45.90% | PPMO6.15 |
| UMODH6A(+120+139) | GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG | 73 | 57.60% | PPMO6.16 |
| UMODH6A(+121+140) | GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG | 74 | 61.00% | PPMO6.17 |
| UMODH6A(+122+141) | TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA | 75 | 26.10% | PPMO6.18 |
| UMODH6A(+123+142) | TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC | 76 | 41.10% | PPMO6.19 |
| UMODH6A(+124+143) | ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT | 77 | 22.20% | PPMO6.20 |
| UMODH6A(+130+149) | CTGACCATTGGCTGTAGGGC | 78 | 35.80% | PPMO6.21 |
| UMODH6D(+24-1) | CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC | 79 | 45.30% | PPMO6.27 |
| UMODH6D(+15-5) | CACACCTGACCATTGGCTGT | 80 | 51.80% | PPMO6.22 |
| UMODH6D(+14-6) | CCACACCTGACCATTGGCTG | 81 | 56.80% | PPMO6.23 |
| UMODH8A(-2+23) | TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT | 82 | 19.70% | PPMO8.1 |
| UMODH8A(+26+50) | ACTCCCCATTCTCCACCACTTGGAT | 83 | 0.00% | PPMO8.2 |
| UMODH8A(+51+75) | TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG | 84 | 7.10% | PPMO8.3 |
| UMODH8A(+60+79) | CATCTGGACGGAAAATCGGC | 85 | 39.40% | PPMO8.4 |
| UMODH8A(+61+80) | ACATCTGGACGGAAAATCGG | 86 | 48.80% | PPMO8.5 |
| UMODH8A(+62+81) | AACATCTGGACGGAAAATCG | 87 | 0.00% | PPMO8.6 |
| UMODH8A(+63+82) | GAACATCTGGACGGAAAATC | 88 | 0.00% | PPMO8.7 |
| UMODH8A(+68+87) | AACCGGAACATCTGGACGGA | 89 | 18.90% | PPMO8.8 |
| UMODH8A(+69+88) | AAACCGGAACATCTGGACGG | 90 | 1.90% | PPMO8.9 |
| UMODH8A(+70+89) | CAAACCGGAACATCTGGACG | 91 | 20.50% | PPMO8.10 |
| UMODH8A(+76+95) | TTCCAGCAAACCGGAACATC | 92 | 17.30% | PPMO8.11 |
| UMODH8A(+76+100) | ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC | 93 | 28.70% | PMO8.38 |
| UMODH8A(+77+96) | TTTCCAGCAAACCGGAACAT | 94 | 7.60% | PPMO8.12 |
| UMODH8A(+78+97) | GTTTCCAGCAAACCGGAACA | 95 | 11.30% | PPMO8.13 |
| UMODH8A(+79+98) | AGTTTCCAGCAAACCGGAAC | 96 | 14.70% | PPMO8.14 |
| UMODH8A(+80+99) | TAGTTTCCAGCAAACCGGAA | 97 | 0.00% | PPMO8.15 |
| UMODH8A(+81+100) | ATAGTTTCCAGCAAACCGGA | 98 | 3.00% | PPMO8.16 |
| UMODH8A(+82+101) | CATAGTTTCCAGCAAACCGG | 99 | 20.90% | PPMO8.17 |
| UMODH8A(+83+102) | TCATAGTTTCCAGCAAACCG | 100 | 42.20% | PPMO8.18 |
| UMODH8A(+86+105) | AGGTCATAGTTTCCAGCAAA | 101 | 2.00% | PPMO8.19 |
| UMODH8A(+94+113) | GGTAGACTAGGTCATAGTTT | 102 | 40.90% | PPMO8.20 |
| UMODH8A(+95+114) | AGGTAGACTAGGTCATAGTT | 103 | 33.60% | PPMO8.21 |
| UMODH8A(+96+115) | CAGGTAGACTAGGTCATAGT | 104 | 31.50% | PPMO8.22 |
| UMODH8A(+101+125) | CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC | 105 | 24.00% | PMO8.39 |
| UMODH8A(+102+121) | ACAGTGCAGGTAGACTAGGT | 106 | 35.40% | PPMO8.23 |
| UMODH8A(+103+122) | CACAGTGCAGGTAGACTAGG | 107 | 35.90% | PPMO8.24 |
| UMODH8A(+104+123) | TCACAGTGCAGGTAGACTAG | 108 | 15.70% | PPMO8.25 |
| UMODH8A(+105+124) | TTCACAGTGCAGGTAGACTA | 109 | 25.70% | PPMO8.26 |
| UMODH8A(+120+139) | GTCACAGAGATAGACTTCAC | 110 | 30.30% | PPMO8.27 |
| UMODH8A(+121+140) | TGTCACAGAGATAGACTTCA | 111 | 45.20% | PPMO8.28 |
| UMODH8A(+122+141) | GTGTCACAGAGATAGACTTC | 112 | 48.40% | PPMO8.29 |
| UMODH8A(+126+150) | TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA | 113 | 46.10% | PMO8.36 |
| UMODH8A(+128+147) | TTCATGGTGTCACAGAGATA | 114 | 59.90% | PPMO8.30 |
| UMODH8A(+129+148) | ATTCATGGTGTCACAGAGAT | 115 | 53.30% | PPMO8.31 |
| UMODH8A(+133+152) | TTTCATTCATGGTGTCACAG | 116 | 0.00% | PPMO8.32 |
| UMODH8A(+134+153) | TTTTCATTCATGGTGTCACA | 117 | 0.00% | PPMO8.33 |
| UMODH8A(+139+158) | TGCACTTTTCATTCATGGTG | 118 | 0.00% | PPMO8.34 |
| UMODH8D(+19-1) | AGGCTTGCACTTTTCATTCA | 119 | 0.00% | PMO8.35 |
| UMODH8D(+12-13) | GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT | 120 | 46.40% | PMO8.37 |
| UMODH9A(-5+20) | AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA | 121 | 3.90% | PMO9.1 |
| UMODH9A(+1+25) | TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT | 122 | 7.20% | PMO9.2 |
| UMODH9A(+51+75) | TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA | 123 | 5.10% | PMO9.3 |
| UMODH9D(+7-18) | AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG | 124 | 16.20% | PMO9.4 |
圖 1A 至圖 1E顯示用本揭示之PPMO轉染之DMS545細胞中的
UMODmRNA表現。在
圖 1A 至圖 1E 中，顯示與媒劑相比
UMOD表現之降低。因此，相對於媒劑之1倍變化表示與媒劑中之表現等效的表現。最具活性的PPMO化合物展現約0.5倍表現，例如
UMOD表現降低至
UMOD轉錄本之量的約一半。mIMCD-3細胞在轉染前一天接種於96孔培養盤中。細胞用20
μM PPMO轉染。在
72 小時培育之後收集細胞。進行RT-PCR，且減弱%計算為在相對於管家TBP進行正規化之後，小於媒劑對照之總
UMOD轉錄本的百分比
。結果顯示於
圖 1E中。此實例中所使用之PPMO具有結構式(IV)，其具有
表 5中所指示之序列(亦即，PMO9.1、PMO9.2、PMO9.3及PMO9.4)。
實例3-PPMO在mIMCD-3細胞中對
UMOD之減弱。
在轉染前一天，將表現內源性
UMOD之小鼠內髓集合管(mIMCD-3)細胞接種於96孔培養盤中。細胞用七種不同的PPMO (亦即，PPMO1、PPMO2、PPMO3、PPMO4、PPMO5、PPMO6及PPMO7)以兩種劑量轉染：10 μM及20 μM PPMO與1 mM內轉運體之組合。另外，細胞用三種不同的PPMO (亦即，PPMO1、PPMO2、PPMO3)以四種劑量轉染：2.5 μM、5 μM、10 μM及20 μM PPMO與1 mM內轉運體之組合。在72小時培育期之後，收集細胞且進行分析。對經轉染之mIMCD細胞進行即時PCR (RT-PCR)，且減弱%計算為在相對於管家TBP進行正規化之後，小於媒劑對照之總
UMOD轉錄本的百分比。
表 6以及
圖 2A及
圖 2B顯示mIMCD-3細胞中之
UMOD減弱資料。此實例中所使用之PPMO具有式(IV)，其具有
表 6中所指示之序列(亦即，PPMO1、PPMO2、PPMO3、PPMO4、PPMO5、PPMO6及PPMO7)。
表 6. mIMCD 微步移資料。
*反義寡聚物係用TEG之5'末端加帽基團及-G-R
6之3'末端加帽基團製備，其中G為甘胺酸且R為精胺酸。
實例4-腎臟中之PPMO分佈。
| 目標區域 | PPMO (5'-3') | PPMO SEQ ID NO | 減弱 % | PPMO 名稱 |
| UMODM2A(+1+25) | ACTCTGCCCTCTGTCCTGGAAACAC | 145 | 29.4% | PPMO1 |
| UMODM2A(+26+50) | GGTCAAAGGGATCCCCATCCTTTAC | 146 | 73.4% | PPMO2 |
| UMODM2A(+51+75) | TTACCATCATTACCAGCAGCATCCA | 147 | 72.9% | PPMO3 |
| UMODM5A(+26+50) | CTTGATGTCATTGGCCCCACACTCC | 148 | 65.8% | PPMO4 |
| UMODM5A(-1-25) | CTGAAAATGGTCAGGAACAACAGGA | 149 | 64.3% | PPMO5 |
| UMODM5A(-15+10) | TGGGAGACATCTGAAAATGGTCAGG | 150 | 55.6% | PPMO6 |
| UMODM8A(+1+25) | TGGTTGTATCTTCTGTACGTGGACAA | 151 | 87.0% | PPMO7 |
| UMODM8A(+26+50) | GACTCGCCATTCTCTGTCACCTGAA | 152 | 38.1% | PPMO8 |
| UMODM9A(+1+25) | TTCGAAATCTAGTACCAGAGCAGGT | 153 | 70.4% | PPMO9 |
向EGFP-654基因轉殖小鼠靜脈內注射靶向EGFP編碼序列之PPMO以測定腎臟中之PPMO活性(關於PPMO描述，參見下文)。測試兩種劑量：低劑量為10 mg/kg且高劑量為80 mg/kg。將組織學切片用NCC或NKCC2共染色，且展現反義PPMO分別在遠端腎小管上皮(
圖 3A及
圖 3B)及TAL細胞(
圖 3C及
圖 3D)中具有活性。此外，用UMOD共染色展現反義PPMO在表現
UMOD之細胞中具有活性(
圖 3E)。此實例中所使用之PPMO具有式(IV)：
(IV)，
其具有5'-GCTATTACCTTAACCCAG-3' (SEQ ID NO: 135)之鹼基序列。
實例5-活體內概念證明。
向野生型小鼠注射(IV)本揭示之反義寡聚物作為概念證明，以展現寡聚物之活體內功效。測試兩種劑量：低劑量為30 mg/kg且高劑量為100 mg/kg。
將低劑量或高劑量之PPMO2 (例如，式(IV)之反義寡聚物)靜脈內注射至野生型小鼠中，且在注射後七天將動物處死。mRNA表現相對於鹽水處理之變化百分比及UMOD蛋白水平顯示於
圖 4A及
圖 4B中。在兩種劑量下均觀測到
UMOD之統計學顯著減弱(對於高劑量，p值＜0.0001；對於低劑量，p值＜0.005)。
在另一實驗中，向野生型小鼠注射鹽水或低劑量之PPMO2，且在注射後4、7、14、21及28天將其處死。觀測到UMOD蛋白及mRNA表現之持續降低，分別如
圖 4C及
圖 4D中所示。在
圖 4E 中之各時間點量測 PPMO 濃度。實例6-UMOD
C93F疾病模型。
UMOD
C93F小鼠品系係在Helmholtz Zentrum München藉由ENU突變誘發產生，且為已確立的ADTKD疾病模型(亦即，模擬人類中之ADTKD表型)。具體言之，C93F突變破壞二硫鍵且導致與人類ADTKD類似之表型，從而導致TAL細胞中之UMOD聚集、血漿尿素增加以及間質纖維化及腎小管萎縮。為了更好地理解UMOD
C93F/wt(HE)及UMOD
C93F/C93F(HO)動物中之疾病進展，研究腎臟(圖5A)及尿液(圖5B)中之UMOD蛋白表現，以及尿素水平(圖5C及圖5D)。將劑量為100 mg/kg之PPMO2 (例如，式(IV)之反義寡聚物)注射至WT、HE或HO動物中，且在注射後7天處死動物。UMOD蛋白之減弱%顯示於圖5E中。
本文所描述之反義寡聚物被遞送至腎臟且在與ADTKD-UMOD相關之腎細胞類型(包括TAL細胞及遠曲小管細胞)中展現活性。此外，在活體外及活體內均展現了所揭示之反義寡聚物降低
UMODmRNA表現之能力。活體外小鼠研究展現，在用本揭示之反義寡聚物處理後，
UMOD表現之減弱大於85%。值得注意的是，野生型小鼠在單次IV注射靶向
UMOD之反義寡聚物後七天展現
UMODmRNA表現減弱大於65%，且在單次IV注射靶向UMOD之反義寡聚物後14天展現UMOD蛋白減弱25%。將來自8週齡及一歲UMOD
C93F動物之未經處理之腎臟固定，包埋於石蠟中且切片。接著對載片進行Umod表現染色，圖10A及圖10B分別顯示8週齡經處理及一歲未經處理之UMOD
C93F小鼠的結果。
實例7-EGFP-654小鼠之EGFP染色。
向EGFP-654小鼠靜脈內注射80 mg/kg PPMO，且在注射後7天將動物處死。將腎臟固定且進行石蠟包埋。將腎臟切片
，且將切片用EGFP表現共染色(
圖 6)。此實例中所使用之PPMO具有式(IV)：
(IV)，
其具有5'-GCTATTACCTTAACCCAG-3' (SEQ ID NO: 135)之鹼基序列。
實例8-EGFP-654小鼠之EGFP及Umod共染色。
用劑量為80 mg/kg之PPMO處理EGFP-654小鼠且製備腎臟樣品，如實例8中所描述。將腎臟切片，且將切片用EGFP表現及Umod共染色(圖7)。
實例9-PPMO在C57BL/6小鼠中對
UMOD之減弱。
向C57Bl/6小鼠靜脈內注射不同濃度之PPMO2，且在注射後7天將動物處死。PPMO2係以不同劑量注射：0 (鹽水)、12.5、25、50、100及150 mg/kg。mRNA表現相對於鹽水處理之變化百分比及UMOD蛋白水平顯示於圖8A及圖8B中。各時間點腎臟中之PPMO濃度顯示於圖8C中。
實例10-PPMO在C57BL/6小鼠中對
UMOD之減弱。
向C57Bl/6小鼠靜脈內注射30 mg/kg或100 mg/kg PPMO2一次或兩次(間隔一週)，且在注射後7天或14天將動物處死。腎臟及尿液中之總UMOD蛋白分別顯示於圖9A及圖9B中。
實例11-PPMO在異型接合Umod C93F動物中對
UMOD之減弱。
向異型接合Umod C93F小鼠靜脈內注射100 mg/kg PPMO2，且在注射後7天、14天、21天、28天或42天將動物處死。mRNA表現相對於鹽水處理之變化百分比以及腎臟及尿液中之UMOD蛋白水平顯示於圖11A (相對於鹽水處理之mRNA表現)、圖11B (腎臟中之UMOD蛋白水平)及圖11C (尿液中之UMOD蛋白水平)中。圖11A至圖11C展現ADTKD-UMOD疾病模型中之目標接合。UMOD
C93F小鼠中之單次劑量引起穩健且持久的
UMOD減弱。
實例12-PPMO在異型接合Umod C93F動物中對
UMOD之減弱。
向異型接合Umod C93F小鼠靜脈內注射30 mg/kg或100 mg/kg PPMO2一次、兩次或四次，且在4週後將其處死。腎臟中之PPMO2量及腎臟中之
UMODmRNA顯示於圖12A及圖12B中，分別展現UMOD
C93F小鼠中組織化合物濃度之劑量依賴性增加及
UMOD減弱。血液化學組合測試資料顯示於圖12C至圖12F中，其展現多次PPMO給藥具有良好耐受性。
實例13-PPMO剪接特異性。
對來自用外顯子5跳躍PPMO處理之細胞或動物的RNA進行定序，以證明觀測到預期的外顯子跳躍。將Imcd3細胞用PPMO2處理3天。向WT、異型接合或同型接合Umod C93F小鼠靜脈內注射100 mg/kg PPMO2，且在注射7天後收集腎臟。自細胞或腎臟均質物萃取總RNA且進行
UMODEx4-6 PCR擴增。擴增子池進行擴增子定序。與WT外顯子連接區相比，所示連接區代表＞5%讀段(圖13)。觀測到產生提前終止密碼子(PTC)之單一框外外顯子4-6剪接產物(活體外及活體內)。
實例14-測定TALH細胞中之TEER。
自人類腎臟分離且純化初代亨氏環升支粗段(TALH)細胞。在傳斯維爾盤上培養TALH細胞直至匯合。樣品用PPMO5.20及PPMO6.6以10 μM或30 μM PPMO1或PPMO2處理，且在48小時後分析細胞及培養基中之UMOD蛋白水平。測定TEER (跨膜電阻之量度)，且其顯示在處理之後膜未劣化。TALH細胞為上皮細胞且形成亨氏環之內襯。TEER量測匯合度且為細胞障壁完整性之指標。多種PPMO被證明可降低初代人類TALH細胞中之UMOD。此外，PPMO處理不影響人類腎臟TALH細胞之膜完整性(圖15A至圖15C)。
表 7. 反義寡聚物序列。
| 外顯子目標區域 | 反義寡聚物序列 (5' -3' ) | SEQ ID NO. |
| UMODH2A(-25-1) | CTGTGAACAGAGATGGATGGGACAA | 7 |
| UMODH2A(-18+2) | TCCTGTGAACAGAGATGGAT | 8 |
| UMODH2A(-17+3) | GTCCTGTGAACAGAGATGGA | 9 |
| UMODH2A(-16+4) | TGTCCTGTGAACAGAGATGG | 10 |
| UMODH2A(-15+10) | GTCTGGTGTCCTGTGAACAGAGATG | 11 |
| UMODH2A(+1+25) | CTCTCTGTCTCTGATGTCTGGTGTC | 12 |
| UMODH2A(+26+50) | AGACGGGTTGGCCCTTTGAATTTTT | 13 |
| UMODH2A(+51+75) | TCTAGATAGCACCTGCCCAAAGGAA | 14 |
| UMODH2A(+85+104) | ATCCTTTCTGCTCTTCCCGC | 15 |
| UMODH2A(+86+105) | CATCCTTTCTGCTCTTCCCG | 16 |
| UMODH2A(+95+119) | AGAGATGGCTGCCCCATCCTTTCTG | 17 |
| UMODH2A(+96+115) | ATGGCTGCCCCATCCTTTCT | 18 |
| UMODH2A(+98+117) | AGATGGCTGCCCCATCCTTT | 19 |
| UMODH2A(+101+125) | CAAGTCAGAGATGGCTGCCCCATCC | 20 |
| UMODH2A(+108+127) | TCCAAGTCAGAGATGGCTGC | 21 |
| UMODH2A(+109+128) | ATCCAAGTCAGAGATGGCTG | 22 |
| UMODH2A(+110+129) | CATCCAAGTCAGAGATGGCT | 23 |
| UMODH2A(+113+132) | CAGCATCCAAGTCAGAGATG | 24 |
| UMODH2A(+114+133) | TCAGCATCCAAGTCAGAGAT | 25 |
| UMODH2A(+118+137) | ACCATCAGCATCCAAGTCAG | 26 |
| UMODH2A(+126+150) | AGAGGCCACCACCACCATCAGCATC | 27 |
| UMODH2A(+151+175) | CAGTGGCTGCAGTTGTGATGAACCA | 28 |
| UMODH2D(+15-10) | TTTCACTTACTTGCTTCTGAGGTGT | 29 |
| UMODH5A(-15+5) | GATATCTGAAACAGGTTAGG | 30 |
| UMODH5A(-14+6) | AGATATCTGAAACAGGTTAG | 31 |
| UMODH5A(-11+9) | GGGAGATATCTGAAACAGGT | 32 |
| UMODH5A(-10+10) | AGGGAGATATCTGAAACAGG | 33 |
| UMODH5A(-9+11) | GAGGGAGATATCTGAAACAG | 125 |
| UMODH5A(+50+67) | CACTTGCCCAGCGACACC | 34 |
| UMODH5A(+51+75) | TCAGCTGGCACTTGCCCAGCGACAC | 35 |
| UMODH5A(+52+69) | GGCACTTGCCCAGCGACA | 36 |
| UMODH5A(+76+100) | AAGACCTTGTCGAAGCCCAGACTCT | 37 |
| UMODH5A(+78+95) | CTTGTCGAAGCCCAGACT | 38 |
| UMODH5A(+80+97) | ACCTTGTCGAAGCCCAGA | 39 |
| UMODH5A(+82+99) | AGACCTTGTCGAAGCCCA | 40 |
| UMODH5A(+85+102) | TGAAGACCTTGTCGAAGC | 41 |
| UMODH5A(+86+103) | ATGAAGACCTTGTCGAAG | 42 |
| UMODH5A(+91+108) | GGTACATGAAGACCTTGT | 43 |
| UMODH5A(+126+150) | GGTTGTCTCTGTCATTGAAGCCCGA | 44 |
| UMODH5A(+152+171) | TCACTACAGACACCCAGTCC | 45 |
| UMODH5A(+153+172) | GTCACTACAGACACCCAGTC | 46 |
| UMODH5A(+154+173) | GGTCACTACAGACACCCAGT | 47 |
| UMODH5D(+18-2) | ACCGTCAACACTGTCCCACA | 48 |
| UMODH5D(+17-3) | TACCGTCAACACTGTCCCAC | 49 |
| UMODH5D(+16-4) | GTACCGTCAACACTGTCCCA | 50 |
| UMODH5D(+14-6) | ACGTACCGTCAACACTGTCC | 51 |
| UMODH5D(+13-7) | GACGTACCGTCAACACTGTC | 52 |
| UMODH5D(+12-8) | GGACGTACCGTCAACACTGT | 53 |
| UMODH5D(+11-9) | AGGACGTACCGTCAACACTG | 54 |
| UMODH5D(+10-10) | CAGGACGTACCGTCAACACT | 55 |
| UMODH6A(+1+25) | TGTAAGTGGCATGGGTTTCATTCCT | 56 |
| UMODH6A(+26+50) | TCATCTGCCAGGTAGAGGGTGTTGC | 57 |
| UMODH6A(+48+67) | GGTCACGGATGATGATCTCA | 58 |
| UMODH6A(+49+68) | AGGTCACGGATGATGATCTC | 59 |
| UMODH6A(+50+69) | GAGGTCACGGATGATGATCT | 60 |
| UMODH6A(+58+77) | TTGATGTTGAGGTCACGGAT | 61 |
| UMODH6A(+59+78) | TTTGATGTTGAGGTCACGGA | 62 |
| UMODH6A(+60+79) | TTTTGATGTTGAGGTCACGG | 63 |
| UMODH6A(+76+100) | GGTAGGAGCATGCAAAGTTGATTTT | 64 |
| UMODH6A(+79+98) | TAGGAGCATGCAAAGTTGAT | 65 |
| UMODH6A(+101+125) | TTCAGGCTGACTTTCATGTCCAGGG | 66 |
| UMODH6A(+101+120) | GCTGACTTTCATGTCCAGGG | 67 |
| UMODH6A(+110+129) | GGTCTTCAGGCTGACTTTCA | 68 |
| UMODH6A(+111+130) | CGGTCTTCAGGCTGACTTTC | 69 |
| UMODH6A(+112+131) | GCGGTCTTCAGGCTGACTTT | 70 |
| UMODH6A(+113+132) | GGCGGTCTTCAGGCTGACTT | 71 |
| UMODH6A(+119+138) | CTGTAGGGCGGTCTTCAGGC | 72 |
| UMODH6A(+120+139) | GCTGTAGGGCGGTCTTCAGG | 73 |
| UMODH6A(+121+140) | GGCTGTAGGGCGGTCTTCAG | 74 |
| UMODH6A(+122+141) | TGGCTGTAGGGCGGTCTTCA | 75 |
| UMODH6A(+123+142) | TTGGCTGTAGGGCGGTCTTC | 76 |
| UMODH6A(+124+143) | ATTGGCTGTAGGGCGGTCTT | 77 |
| UMODH6A(+130+149) | CTGACCATTGGCTGTAGGGC | 78 |
| UMODH6D(+24-1) | CCTGACCATTGGCTGTAGGGCGGTC | 79 |
| UMODH6D(+15-5) | CACACCTGACCATTGGCTGT | 80 |
| UMODH6D(+14-6) | CCACACCTGACCATTGGCTG | 81 |
| UMODH8A(-2+23) | TTGAGTCTCTAGTGTGTGGGCATCT | 82 |
| UMODH8A(+26+50) | ACTCCCCATTCTCCACCACTTGGAT | 83 |
| UMODH8A(+51+75) | TGGACGGAAAATCGGCCCTGGGAGG | 84 |
| UMODH8A(+60+79) | CATCTGGACGGAAAATCGGC | 85 |
| UMODH8A(+61+80) | ACATCTGGACGGAAAATCGG | 86 |
| UMODH8A(+62+81) | AACATCTGGACGGAAAATCG | 87 |
| UMODH8A(+63+82) | GAACATCTGGACGGAAAATC | 88 |
| UMODH8A(+68+87) | AACCGGAACATCTGGACGGA | 89 |
| UMODH8A(+69+88) | AAACCGGAACATCTGGACGG | 90 |
| UMODH8A(+70+89) | CAAACCGGAACATCTGGACG | 91 |
| UMODH8A(+76+95) | TTCCAGCAAACCGGAACATC | 92 |
| UMODH8A(+76+100) | ATAGTTTCCAGCAAACCGGAACATC | 93 |
| UMODH8A(+77+96) | TTTCCAGCAAACCGGAACAT | 94 |
| UMODH8A(+78+97) | GTTTCCAGCAAACCGGAACA | 95 |
| UMODH8A(+79+98) | AGTTTCCAGCAAACCGGAAC | 96 |
| UMODH8A(+80+99) | TAGTTTCCAGCAAACCGGAA | 97 |
| UMODH8A(+81+100) | ATAGTTTCCAGCAAACCGGA | 98 |
| UMODH8A(+82+101) | CATAGTTTCCAGCAAACCGG | 99 |
| UMODH8A(+83+102) | TCATAGTTTCCAGCAAACCG | 100 |
| UMODH8A(+86+105) | AGGTCATAGTTTCCAGCAAA | 101 |
| UMODH8A(+94+113) | GGTAGACTAGGTCATAGTTT | 102 |
| UMODH8A(+95+114) | AGGTAGACTAGGTCATAGTT | 103 |
| UMODH8A(+96+115) | CAGGTAGACTAGGTCATAGT | 104 |
| UMODH8A(+101+125) | CTTCACAGTGCAGGTAGACTAGGTC | 105 |
| UMODH8A(+102+121) | ACAGTGCAGGTAGACTAGGT | 106 |
| UMODH8A(+103+122) | CACAGTGCAGGTAGACTAGG | 107 |
| UMODH8A(+104+123) | TCACAGTGCAGGTAGACTAG | 108 |
| UMODH8A(+105+124) | TTCACAGTGCAGGTAGACTA | 109 |
| UMODH8A(+120+139) | GTCACAGAGATAGACTTCAC | 110 |
| UMODH8A(+121+140) | TGTCACAGAGATAGACTTCA | 111 |
| UMODH8A(+122+141) | GTGTCACAGAGATAGACTTC | 112 |
| UMODH8A(+126+150) | TCATTCATGGTGTCACAGAGATAGA | 113 |
| UMODH8A(+128+147) | TTCATGGTGTCACAGAGATA | 114 |
| UMODH8A(+129+148) | ATTCATGGTGTCACAGAGAT | 115 |
| UMODH8A(+133+152) | TTTCATTCATGGTGTCACAG | 116 |
| UMODH8A(+134+153) | TTTTCATTCATGGTGTCACA | 117 |
| UMODH8A(+139+158) | TGCACTTTTCATTCATGGTG | 118 |
| UMODH8D(+19-1) | AGGCTTGCACTTTTCATTCA | 119 |
| UMODH8D(+12-13) | GAGTCAACTCACAGGCTTGCACTTT | 120 |
| UMODH9A(-5+20) | AATCTGGTCCCAGAGCAGGTCTACA | 121 |
| UMODH9A(+1+25) | TTCGGAATCTGGTCCCAGAGCAGGT | 122 |
| UMODH9A(+51+75) | TGTGATGGGACCCAAGTTCAGGACA | 123 |
| UMODH9D(+7-18) | AGCGAGTGGCTCTCTTACCTTTCCG | 124 |
| UMODM2A(+1+25) | ACTCTGCCCTCTGTCCTGGAAACAC | 126 |
| UMODM2A(+26+50) | GGTCAAAGGGATCCCCATCCTTTAC | 127 |
| UMODM2A(+51+75) | TTACCATCATTACCAGCAGCATCCA | 128 |
| UMODM5A(+26+50) | CTTGATGTCATTGGCCCCACACTCC | 129 |
| UMODM5A(-1-25) | CTGAAAATGGTCAGGAACAACAGGA | 130 |
| UMODM5A(-15+10) | TGGGAGACATCTGAAAATGGTCAGG | 131 |
| UMODM8A(+1+25) | TGGTTGTATCTTCTGTACGTGGACAA | 132 |
| UMODM8A(+26+50) | GACTCGCCATTCTCTGTCACCTGAA | 133 |
| UMODM9A(+1+25) | TTCGAAATCTAGTACCAGAGCAGGT | 134 |
專利或申請案檔案含有至少一幅彩色圖式。附有彩色圖式之本專利或專利申請公開案的副本在請求且支付必要費用後將由專利局提供。
圖 1A顯示長條圖，其描繪如實例2中所描述之人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子2內之各種目標區域的反義微步移(microwalk)資料。個別化合物係以20 μM給與。
圖 1B顯示長條圖，其描繪人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子5內之各種目標區域的反義微步移資料。個別化合物係以20 μM給與。
圖 1C顯示長條圖，其描繪人類
UMOD基因前驅mRNA之外顯子6內之各種目標區域的反義微步移資料。個別化合物係以20 μM給與。
圖 1D顯示長條圖，其描繪人類UM
UMODOD基因前驅mRNA之外顯子8內之各種目標區域的反義微步移資料。個別化合物係以20 μM給與。
圖 1E為顯示用四種不同PPMO以單次劑量處理之mIMCD-3細胞中之
UMOD表現減弱的長條圖。各PPMO化合物係以20 μM給與。
圖 2A顯示如實例3中所描述，用兩種劑量之七種不同PPMO處理之mIMCD-3細胞中之
UMOD表現減弱的長條圖。各PPMO化合物係以10 μM及20 μM給與。
圖 2B顯示用不同劑量之三種不同PPMO處理之mIMCD-3細胞中之
UMOD表現減弱的長條圖。各PPMO化合物係以2.5 μM、5 μM、10 μM及20 μM給與。
圖 3A顯示用NCC (如實例4中所描述，以顯示遠端腎小管上皮細胞)及EGFP (以顯示PPMO活性)共染色的腎臟之組織學切片的照片。
圖 3B顯示遠端腎小管上皮細胞中之PPMO活性的長條圖。對於低劑量，化合物係以10 mg/kg給與，而對於高劑量，化合物係以80 mg/kg給與。
圖 3C顯示用NKCC2 (以顯示亨氏環(Loop of Henle)中之TAL細胞)及EGFP (以顯示PPMO活性)共染色的腎臟之組織學切片的照片。
圖 3D顯示TAL細胞中之PPMO活性的長條圖。對於低劑量，化合物係以10 mg/kg給與，而對於高劑量，化合物係以80 mg/kg給與。
圖 3E顯示用UMOD及EGFP (以顯示PPMO活性)共染色的腎臟之組織學切片的照片。
圖 4A顯示長條圖，其描繪在IV注射靶向
UMOD之PPMO後七天的
UMODmRNA表現。如實例5中所描述，對於低劑量，化合物係以30 mg/kg給與，而對於高劑量，化合物係以100 mg/kg給與。
圖 4B顯示長條圖，其描繪在IV注射靶向UMOD之PPMO後七天的
UMOD蛋白水平。對於低劑量，化合物係以30 mg/kg給與，而對於高劑量，化合物係以100 mg/kg給與。
圖 4C顯示線圖，其描繪在IV注射靶向
UMOD之PPMO之後可變時間量的
UMODmRNA表現。化合物係以30 mg/kg給與。
圖 4D 至圖 4E為在IV注射靶向UMOD之PPMO之後可變時間量的
UMOD蛋白水平的圖形描繪。化合物係以30 mg/kg給與。
圖 5A顯示長條圖，其描繪12週齡之UMOD
C39F小鼠之腎臟中之UMOD蛋白水平，所示資料如實例6中所描述獲得。
圖 5B顯示長條圖，其描繪12週齡之UMOD
C39F小鼠尿液中之UMOD蛋白水平。
圖 5C顯示線圖，其描繪0至12週齡之UMOD
C39F小鼠血清中之尿素水平。
圖 5D顯示線圖，其描繪0至12週齡之UMOD
C39F小鼠尿液中之尿素水平。
圖 5E顯示長條圖，其描繪在用靶向
UMOD之PPMO IV注射七天後，UMOD
C39F小鼠之腎臟中的UMOD蛋白水平。化合物係以100 mg/kg給與。
圖 6為顯示在腎臟組織學切片上共染色EGFP及UMOD以繪示表現
UMOD之細胞中之PPMO活性的照片。如實例7中所描述，化合物係以80 mg/kg給與。
圖 7為顯示在腎臟組織學切片上共染色EGFP以繪示腎細胞中之PPMO活性的照片。如實例8中所描述，化合物係以80 mg/kg給與。
圖 8A為顯示C57BL/6小鼠中mRNA表現相對於鹽水處理之變化百分比的長條圖。如實例9中所描述，化合物係以0、12.5、25、50、100及150 mg/kg給與。化合物係以0 (鹽水)、12.5、25、50、100及150 mg/kg給與。
圖 8B為顯示C57BL/6小鼠中之UMOD蛋白水平的長條圖。化合物係以0 (鹽水)、12.5、25、50、100及150 mg/kg給與。
圖 8C顯示在各種PPMO劑量下腎臟中的PPMO濃度。
圖 9A為顯示腎臟中之UMOD蛋白水平的長條圖。顯示腎臟中之總UMOD蛋白。
圖 9B為顯示尿液中之UMOD蛋白水平的長條圖。如實例10中所描述，向小鼠靜脈內注射30 mg/kg或100 mg/kg PPMO一次或兩次(間隔一週)，且在注射後7天或14天將動物處死。腎臟中之總UMOD蛋白顯示於
圖 9A及
B。
圖 10A為描繪如實例6中所描述，來自未經處理之八週齡UMOD
C93F小鼠之腎臟組織學切片以展現
UMOD表現的照片。
圖 10B為描繪來自未經處理之一歲UMOD
C93F小鼠之腎臟組織學切片以展現
UMOD表現的照片。
圖 11A為顯示mRNA表現相對於鹽水處理之變化百分比的長條圖。
圖 11B為顯示腎臟中相對於鹽水處理之UMOD蛋白水平的長條圖。
圖 11C為顯示尿液中相對於鹽水處理之UMOD蛋白水平的長條圖。如實例11中所描述，向小鼠靜脈內注射100 mg/kg PPMO，且在注射後7天、14天、21天、28天或42天將動物處死。
圖 12A為顯示在向UMOD
C93F/WT小鼠給與PPMO之後腎臟中PPMO之量的長條圖。
圖 12B為顯示在向UMOD
C93F/WT小鼠給與PPMO之後腎臟中
UMODmRNA的長條圖。
圖 12C 至圖 12F以圖形方式描繪在向UMOD
C93F/WT小鼠給與PPMO之後的血液化學組合測試。
圖 12C顯示血液尿素氮(BUN)水平；
圖 12D顯示血液鹼性磷酸酶(ALP)水平；
圖 12E顯示血液天冬胺酸轉胺酶(AST)水平；
圖 12F顯示血液丙胺酸轉胺酶(ALT)水平。如實例12中所描述，異型接合UMOD
C93F小鼠靜脈內注射30 mg/kg或100 mg/kg PPMO一次、兩次或四次，且在4週後處死。
圖 13繪示來自用外顯子5跳躍PPMO處理以偵測外顯子跳躍之細胞或小鼠的定序RNA之結果。如實例13中所描述，與未經處理之細胞或小鼠相比，Imcd3細胞用PPMO處理3天。如實例13中進一步描述，藉由靜脈內注射100 mg/kg PPMO來處理WT、異型接合或同型接合UMOD
C93F小鼠，且在注射後七天收集腎臟。自細胞或腎臟均質物萃取總RNA且進行
UMODEx4-6 PCR擴增。擴增子池進行擴增子定序。與WT外顯子連接區相比，所示連接區代表＞5%讀段。
圖 14為描繪外顯子2、5、6、8及9上之PPMO的示意圖。
UMOD之總量係使用qRT-PCR用靶向外顯子10及11之引子組來量測。量測在外顯子跳躍誘導之無義介導之降解之後剩餘的
UMODmRNA之量。
圖 15A為展現TALH細胞中之UMOD蛋白的長條圖。如實例14中所描述，在傳斯維爾盤(transwell plate)上培養TALH細胞直至匯合。
圖 15B為展現分泌培養基中之UMOD蛋白的長條圖。
圖 15C為展現TEER (跨膜電阻之量度，闡明膜完整性)之長條圖。如實例14中所描述，自人類腎臟分離及純化初代亨氏環升支粗段(TALH)細胞。用10 μM或30 μM PPMO5.20或PPMO6.6處理樣品，且在48小時後分析細胞及培養基中之UMOD蛋白水平，且測定TEER。
TW202442246A_113115781_SEQL.xml
Claims (199)
- 一種反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含非天然化學主鏈及長度為13至30個鹼基之靶向序列，該靶向序列與由SEQ ID NO: 1表示之人類尿調節素( UMOD)基因之前驅mRNA內之目標區域互補，其中該目標區域為該人類 UMOD基因前驅mRNA之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
- 如請求項1之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)、外顯子5 (SEQ ID NO: 3)、外顯子6 (SEQ ID NO: 4)、外顯子8 (SEQ ID NO: 5)或外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部序列。
- 如請求項1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
- 如請求項1至3中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(‑15+10)、H2A(+1+25)、H2A(+26+50)、H2A(+51+75)、H2A(+85+104)、H2A(+86+105)、H2A(+95+119)、H2A(+101+125)、H2A(+110+129)、H2A(+118+137)、H2A(+126+150)及H2A(+151+175)。
- 如請求項1至4中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 11-17、20、23及26-28之序列。
- 如請求項1至3中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端起的第51個核苷酸至第119個核苷酸內。
- 如請求項1至3中任一項或6之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端起的第51個核苷酸至第105個核苷酸內。
- 如請求項1至3中任一項、6或7之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H2A(+51+75)。
- 如請求項1至3或6至8中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 14。
- 如請求項1至3中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端起的第85個核苷酸至第119個核苷酸內。
- 如請求項1至3中任一項或10之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(+85+104)、H2A(+86+105)及H2A(+95+119)。
- 如請求項1至3中任一項、10或11之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 15-17。
- 如請求項1至3中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端所量測之內含子1之第15個核苷酸至自外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端所量測之外顯子2之第25個核苷酸內。
- 如請求項1至3中任一項或13之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(-15+10)及H2A(+1+25)。
- 如請求項1至3或13至14中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 12或13。
- 如請求項1至3中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自外顯子2 (SEQ ID NO: 2)之5'端所量測之外顯子2之第118個核苷酸至第150個核苷酸內。
- 如請求項1至3中任一項或16之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(+118+137)及H2A(+126+150)。
- 如請求項1至3或16至17中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 26及27之序列。
- 如請求項1至3中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H2A(+101+125)、H2A(+110+129)及H2A(+151+175)。
- 如請求項1至3中任一項或19之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 20、21及28之序列。
- 如請求項1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
- 如請求項1至2中任一項或21之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)、H5A(-10+10)、H5A(+51+75)、H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)、H5A(+82+99)、H5A(+126+150)、H5A(+153+172)、H5A(+154+173)、H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。
- 如請求項1至2或21至22中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 30-33、35、37-40、44、46-48及50-53之序列。
- 如請求項1至2中任一項或21之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之內含子4之第15個核苷酸至自外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之外顯子5之第10個核苷酸內。
- 如請求項1至2、21至22中任一項或24之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(-15+5)、H5A(-14+6)、H5A(-11+9)及H5A(-10+10)。
- 如請求項1至2、21至22或24至25中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-15+5)。
- 如請求項1至2、21至22或24至26中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 30。
- 如請求項1至2、21至22或24至25中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-14+6)。
- 如1至2、21至22、24至25或29之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 31。
- 如請求項1至2、21至22或24至25中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-11+9)。
- 如請求項1至2、21至22、24至25中任一項或30之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 32。
- 如請求項1至2、21至22或24至25中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(-10+10)。
- 如請求項1至2、21至22、24至25中任一項或32之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 33。
- 如請求項1至2或21至22中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+51+75)。
- 如請求項1至2、21至22中任一項或34之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 35。
- 如請求項1至2中任一項或21之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之第76個核苷酸至第100個核苷酸內。
- 如請求項1至2、21至22中任一項或36之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(+76+100)、H5A(+78+95)、H5A(+80+97)及H5A(+82+99)。
- 如請求項1至2、21至22或36至37中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+76+100)。
- 如請求項1至2、21至22或36至38中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 37。
- 如請求項1至2、21至22或36至37中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+78+95)。
- 如請求項1至2、21至22、36至37中任一項或40之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 38。
- 如請求項1至2、21至22或36至37中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+80+97)。
- 如請求項1至2、21至22、36至37中任一項或42之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 39。
- 如請求項1至2、21至22或36至37中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+82+99)。
- 如請求項1至2、21至22、36至37中任一項或44之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 40。
- 如請求項1至2或21至22中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H5A(+126+150)。
- 如請求項1至2、21至22中任一項或46之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 44。
- 如請求項1至2中任一項或21之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之5'端所量測之第153個核苷酸至第173個核苷酸內。
- 如請求項1至2、21至22中任一項或48之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5A(+153+172)及H5A(+154+173)。
- 如請求項1至2、21至22或48至49中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 46及47之序列。
- 如請求項1至2中任一項或21之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之3'端所量測之外顯子5之第18個核苷酸至自外顯子5 (SEQ ID NO: 3)之3'端所量測之內含子5之第8個核苷酸內。
- 如請求項1至2、21至22中任一項或51之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H5D(+18-2)、H5D(+16-4)、H5D(+14-6)、H5D(+13-7)及H5D(+12-8)。
- 如請求項1至2、21至22或51至52中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 48及50至53之序列。
- 如請求項1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+26+50)、H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)、H6A(+59+78)、H6A(+76+100)、H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)、H6A(+113+132)、H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)、H6A(+130+149)、H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
- 如請求項1至2或54至55中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 57-59、61、62、64及66-81之序列。
- 如請求項1至2或54至55中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+26+50)。
- 如請求項1至2或54至57中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 57。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第48個核苷酸至第78個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或59之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+48+67)、H6A(+49+68)、H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。
- 如請求項1至2、54至55或59至60中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 58、59、61及62之序列。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第58個核苷酸至第78個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或62之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+58+77)及H6A(+59+78)。
- 如請求項1至2、54至55或62至63中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+58+77)。
- 如請求項1至2、54至55或62至64中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 61。
- 如請求項1至2、54至55或62至63中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+59+78)。
- 如請求項1至2、54、62至63或66中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 62。
- 如請求項1至2或54至55中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+76+100)。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或68之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 64。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第101個核苷酸至第132個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或70之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+101+125)、H6A(+101+120)、H6A(+110+129)、H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。
- 如請求項1至2、54至55或70至71中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID No: 66-71。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第111個核苷酸至第132個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或73之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+111+130)、H6A(+112+131)及H6A(+113+132)。
- 如請求項1至2、54至55或73至74中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+111+130)。
- 如請求項1至2、54至55或73至75中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 69。
- 如請求項1至2、54至55或73至74中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+112+131)。
- 如請求項1至2、54至55、73至74中任一項或77之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 70。
- 如請求項1至2、54至55或73至74中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+113+132)。
- 如請求項1至2、54至55、73至74中任一項或79之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 71。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第119個核苷酸至第149個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或81之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)、H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。
- 如請求項1至2、54至55或81至82中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID No: 72-78。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第119個核苷酸至第141個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或84之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+119+138)、H6A(+120+139)、H6A(+121+140)、H6A(+122+141)。
- 如請求項1至2、54至55或84至85中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 72-75。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第120個核苷酸至第141個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或87之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+120+139)、H6A(+121+140)及H6A(+122+141)。
- 如請求項1至2、54至55或87至88中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+120+139)。
- 如1至2、54至55或87至89之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 73。
- 如請求項1至2、54至55或87至88中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+121+140)。
- 如請求項1至2、54至55、87至88中任一項或91之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 74。
- 如請求項1至2、54至55或87至88中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+122+141)。
- 如請求項1至2、54至55、87至88中任一項或93之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 75。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之5'端所量測之第123個核苷酸至第149個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或95之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6A(+123+142)、H6A(+124+143)及H6A(+130+149)。
- 如請求項1至2、54至55或95至96中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 76-78。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之外顯子6之第24個核苷酸至自外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或98之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6D(+24-1)、H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
- 如請求項1至2、54至55或98至99中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 79-81。
- 如請求項1至2中任一項或54之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之外顯子6之第15個核苷酸至自外顯子6 (SEQ ID NO: 4)之3'端所量測之內含子6之第6個核苷酸內。
- 如請求項1至2、54至55中任一項或101之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H6D(+15-5)及H6D(+14-6)。
- 如請求項1至2、54至55或101至102中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+15-5)。
- 如請求項1至2、54至55或101至103中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 80。
- 如請求項1至2、54至55或101至102中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H6A(+14-6)。
- 如請求項1至2、54、101至102中任一項或105之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 81。
- 如請求項1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子8 (SEQ ID NO: 5)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(-2+23)、H8A(+51+75)、H8A(+60+79)、H8A(+61+80)、H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)、H8A(+79+98)、H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)、H8A(+86+105)、H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)、H8A(+105+124)、H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)、H8A(+129+148)及H8D(+12-13)。
- 如請求項1至2或107至108中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 82、84-86、89-96、98-115及120之序列。
- 如請求項1至2或107至108中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(-2+23)。
- 如請求項1至2或107至109中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 82。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO: 5)之5'端所量測之第51個核苷酸與第80個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或112之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+51+75)、H8A(+60+79)及H8A(+61+80)。
- 如請求項1至2、107至108或112至113中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 84-86。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第68個核苷酸至第100個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或115之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+68+87)、H8A(+69+88)、H8A(+70+89)、H8A(+76+95)、H8A(+76+100)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。
- 如請求項1至2、107至108或115至116中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 89-96。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第76個核苷酸與第100個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或118之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+76+95)、H8A(+77+96)、H8A(+78+97)及H8A(+79+98)。
- 如請求項1至2、107至108或118至119中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 92及94-96之序列。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第81個核苷酸與第105個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或121之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+81+100)、H8A(+82+101)、H8A(+83+102)及H8A(+86+105)。
- 如請求項1至2、107至108或121至122中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 98-101。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第94個核苷酸與第124個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或124之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+94+113)、H8A(+95+114)、H8A(+96+115)、H8A(+101+125)、H8A(+102+121)、H8A(+103+122)、H8A(+104+123)及H8A(+105+124)。
- 如請求項1至2、107至108或124至125中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 102-109。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第120個核苷酸與第148個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或127之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+120+139)、H8A(+121+140)、H8A(+122+141)、H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。
- 如請求項1至2、107至108或127至128中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 110-115。
- 如請求項1至2中任一項或107之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子8 (SEQ ID NO:5)之5'端所量測之第126個核苷酸與第148個核苷酸內。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或130之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H8A(+126+150)、H8A(+128+147)及H8A(+129+148)。
- 如請求項1至2、107至108或130至131中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(+126+150)。
- 如請求項1至2、107至108或130至132中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 113。
- 如請求項1至2、107至108或130至131中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(+128+147)。
- 如請求項1至2、107至108、130至131中任一項或134之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 114。
- 如請求項1至2、107至108或130至131中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8A(+129+148)。
- 如請求項1至2、107至108、130至131中任一項或136之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 115。
- 如請求項1至2或107至108中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H8D(+12-13)。
- 如請求項1至2、107至108中任一項或138之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 120。
- 如請求項1或2之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之內含子/外顯子連接區或外顯子內部區域。
- 如請求項1至2中任一項或140之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H9A(-5+20)、H9A(+1+25)、H9A(+51+75)及H9D(+7-18)。
- 如請求項1至2或140至141中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自以下之序列：SEQ ID NO: 121-124。
- 如請求項1至2中任一項或142之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係位於自該人類 UMOD基因前驅mRNA之外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之5'端所量測之內含子8之第5個核苷酸與自外顯子9 (SEQ ID NO: 6)之5'端所量測之外顯子9之第25個核苷酸內。
- 如請求項1至2、140至141中任一項或143之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域係選自H9A(-5+20)及H9A(+1+25)。
- 如請求項1至2、140至141或143至144中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含選自SEQ ID NO: 121及122之序列。
- 如請求項1至2或140至141中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H9A(+51+75)。
- 如請求項1至2、140至141中任一項或146之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 123。
- 如請求項1至2或140至141中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該目標區域為H9D(+7-18)。
- 如請求項1至2、140至141中任一項或148之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該靶向序列包含SEQ ID NO: 124。
- 如請求項1至149中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係選自肽核酸、鎖核酸、二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物、2'-OMe硫代磷酸酯寡聚物或其組合。
- 如請求項1至150中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽為二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(PMO)。
- 如請求項1至151中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽進一步包含選自以下之遞送劑：細胞穿透肽、抗體、抗體片段、抗原結合劑、至少一種配位體及其組合。
- 如請求項1至152中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係共價連接至細胞穿透肽。
- 如請求項153之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽係經由選自以下之連接子共價連接至該細胞穿透肽：直接鍵、甘胺酸胺基酸、脯胺酸胺基酸、麩胺酸胺基酸或異麩醯胺酸胺基酸。
- 如請求項153或154之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該細胞穿透肽係選自rTAT (SEQ ID NO: 179)、TAT (SEQ ID NO: 180)、R 9F 2(SEQ ID NO:181)、R 5F 2R 4(SEQ ID NO: 182)、R 4(SEQ ID NO: 183)、R 5(SEQ ID NO: 184)、R 6(SEQ ID NO: 185)、R 7(SEQ ID NO: 136)、R 8(SEQ ID NO: 137)、R 9(SEQ ID NO: 138)、(RXR) 4(SEQ ID NO: 139)、(RXR) 5(SEQ ID NO: 140)、(RXRRBR) 2(SEQ ID NO: 141)、(RAR) 4F 2(SEQ ID NO: 142)、(RGR) 4F 2(SEQ ID NO: 143)及RBRBYLIQFRBRRBR (SEQ ID NO: 144)，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，L表示白胺酸，Q表示麩醯胺酸，R表示精胺酸，X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)，且Y表示酪胺酸。
- 如請求項1至155中任一項之反義寡聚物，其具有式(I)之結構： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A'係選自-OH、 、 、 及 ，其中 R 5為-C(O)(O-烷基) x-OH，其中x為3-10，且各烷基在每次出現時獨立地為C 2-6-烷基， 或R 5係選自H、-C(O)C 1-6-烷基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、-(C 1-6-烷基)-R 6、-(C 1-6-雜烷基)-R 6、-C 6-10-芳基-R 6、5至10員雜芳基-R 6、-C(O)O-(C 1-6-烷基)-R 6、-C(O)O-芳基-R 6、-C(O)O-(5至10員雜芳基)-R 6，且 ； R 6為甲氧基三苯甲基(Mrityl)、三甲氧基三苯甲基、 及 ； 其中 Q為-C(O)(CH 2) 6C(O)-或-C(O)(CH 2) 2S 2(CH 2) 2C(O)-； R 7為-(CH 2) 2OC(O)N(R 8) 2，其中R 8為-(CH 2) 6NHC(=NH)NH 2； L為連接胺基酸，其中L藉由醯胺鍵共價連接至J之C末端； J為細胞穿透肽；且 G係選自-H、‑C(O)C 1-6-烷基、苯甲醯基及硬脂醯基，其中G係共價連接至J。
- 如請求項156之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E'係選自-H、-C 1-6-烷基、-C(O)C 1-6-烷基、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基及 。
- 如請求項156或157之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E'係選自-H、-C(O)CH 3、苯甲醯基、硬脂醯基、三苯甲基、4‐甲氧基三苯甲基及 。
- 如請求項156至158中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A'係選自： 、 、 及 。
- 如請求項156至159中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中以下中之至少一者為真： (1) A'為 或(2) E'為 。
- 如請求項156至160中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A'係選自 、 及 ； 且E'為 。
- 如請求項156至160中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A'為 ，且 E'係選自H、-C(O)CH 3、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲醯基及硬脂醯基。
- 如請求項156至162中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1為-N(CH 3) 2。
- 如請求項156至163中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為甘胺酸、脯胺酸或β-丙胺酸。
- 如請求項156至164中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為甘胺酸。
- 如請求項156至164中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為脯胺酸。
- 如請求項156至164中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為β-丙胺酸。
- 如請求項156至167中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J係選自rTAT (SEQ ID NO: 179)、TAT (SEQ ID NO: 180)、R 9F 2(SEQ ID NO:181)、R 5F 2R 4(SEQ ID NO: 182)、R 4(SEQ ID NO: 183)、R 5(SEQ ID NO: 184)、R 6(SEQ ID NO: 185)、R 7(SEQ ID NO: 136)、R 8(SEQ ID NO: 137)、R 9(SEQ ID NO: 138)、(RXR) 4(SEQ ID NO: 139)、(RXR) 5(SEQ ID NO: 140)、(RXRRBR) 2(SEQ ID NO: 141)、(RAR) 4F 2(SEQ ID NO: 142)、(RGR) 4F 2(SEQ ID NO: 143)及RBRBYLIQFRBRRBR (SEQ ID NO: 144)，B表示β-丙胺酸(亦表示為β-Ala或β)，F表示苯丙胺酸，G表示甘胺酸，L表示白胺酸，Q表示麩醯胺酸，R表示精胺酸，X表示6-胺基己酸(亦表示為Ahx或α)，且Y表示酪胺酸。
- 如請求項156至168中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G係選自-H、-C(O)CH 3、苯甲醯基及硬脂醯基。
- 如請求項156至169中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為-H或-C(O)CH 3。
- 如請求項156至170中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為-H。
- 如請求項156至170中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為-C(O)CH 3。
- 如請求項156至172中任一項之反義寡聚物，其具有結構式(IA)： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'為選自以下之部分： 、 及 。
- 如請求項156至172中任一項之反義寡聚物，其具有結構式(II)： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項156至172中任一項之反義寡聚物，其具有結構式(III)： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為11-28。
- 如請求項156至172中任一項之反義寡聚物，其具有結構式(IV)： (IV)， 其中n為11-28。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 37。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 32。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 70。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 74。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 62。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 81。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 114。
- 如請求項175或176之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2一起形成具有以下之靶向序列：SEQ ID NO: 120。
- 一種反義寡聚物，其係選自： 、 、 、 、 、 ，及 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 如請求項185之反義寡聚物，其為： 。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至192中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療慢性腎病(CKD)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至192中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項193之醫藥組成物。
- 一種治療與尿調節素蛋白異常表現相關之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至192中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項193之醫藥組成物。
- 一種治療尿調節素蛋白相關腎臟疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至192中任一項之反義寡聚物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項193之醫藥組成物。
- 如請求項194至196中任一項之方法，其中該疾病為體染色體顯性腎臟病症。
- 如請求項197之方法，其中該體染色體顯性腎臟病症為體染色體顯性腎小管間質性腎病(ADTKD)。
- 如請求項194至196中任一項之方法，其中該疾病為體染色體顯性腎小管間質性腎病-尿調節素(ADTKD-UMOD)。
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2024
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