TW202421194A

TW202421194A - 包含抗ｇｉｔｒ抗體之用於治療癌症的組合療法

Info

Publication number: TW202421194A
Application number: TW112142318A
Authority: TW
Inventors: 索妮亞約安尼迪斯; 納韋爾布拉尤
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2022-11-03
Filing date: 2023-11-02
Publication date: 2024-06-01
Also published as: US20240190982A1; WO2024097328A1

Abstract

本文揭示藉由向受試者投與抗GITR抗體與PD-1抑制劑( 例如，抗PD-1抑制劑)、PD-L1抑制劑( 例如，抗PD-L1抗體)、或CTLA-4抑制劑( 例如，抗CTLA-4抗體)中之至少一者組合來治療癌症的方法。

Description

包含抗GITR抗體之用於治療癌症的組合療法

本發明係關於藉由向受試者投與抗GITR抗體及PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、或CTLA-4抑制劑中之至少一者之組合來治療癌症的醫藥方法。

癌症是全世界導致死亡之主要原因。許多患者經診斷患有晚期疾病，對於治療沒有反應，或對於治療具有反應，隨後疾病進展。因此，需要靶向癌症之療法。

本揭示案至少部分地基於使用包含抗GITR抗體及PD-1抑制劑( 例如，抗PD-1抗體)、PD-L1抑制劑( 例如，抗PD-L1抗體)、或CTLA-4抑制劑中之至少一者的組合療法來開發癌症治療。

因此，本揭示案之態樣提供用於治療有需要之人類受試者之癌症的方法，該方法包含向人類受試者投與有效量之抗GITR抗體及抗PD-1抗體，其中抗GITR抗體包含有包含重鏈可變區(VH) CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，VH CDR2包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，VH CDR3包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，VL CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，VL CDR2包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，且VL CDR3包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)。

在一些實施例中，該方法不包含向人類受試者投與多價自噬小體癌症疫苗。在一些實施例中，該方法不包含向人類受試者投與癌症疫苗。

在一些實施例中，人類受試者患有晚期實體腫瘤、晚期腎細胞癌、肛門癌、膀胱癌、大腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、胃食管癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、神經膠質瘤、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、甲狀腺癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、子宮癌、或其組合。

在一些實施例中，人類受試者患有晚期實體腫瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，人類受試者患有不可切除癌症、復發性癌症、或轉移性癌症。

在一些實施例中，人類受試者患有頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，人類受試者患有復發性或轉移性HNSCC。在一些實施例中，獲自人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。在一些實施例中，該方法包含確定獲自人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。在一些實施例中，至少10%的獲自人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。

在一些實施例中，人類受試者經歷先前抗癌療法。在一些實施例中，先前抗癌療法包含免疫檢查點抑制劑、化學療法、或其組合。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-(L)1抑制劑。

在一些實施例中，人類受試者在先前全身治療期間或之後進展。在一些實施例中，人類受試者在先前全身抗PD-(L)1療法期間或之後進展。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.1至1000 mg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以600 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10 mg/kg之劑量靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗PD-1抗體以100至1000 mg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以200 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以240 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以500 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗PD-1抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體及抗PD-1抗體同時或依序投與。

在一些實施例中，抗GITR抗體每兩週一次投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體每三週一次投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體每四週一次投與人類受試者。

在一些實施例中，抗PD-1抗體每兩週一次投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體每三週一次投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體每四週一次投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以100至300 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC或神經膠母細胞瘤。

在一些實施例中，抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC。

在一些實施例中，抗GITR抗體在投與抗PD-1抗體之前12至28天之間投與。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以240 mg或3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有神經膠母細胞瘤。

在一些實施例中，抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以100至300 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.12至60 mg之間的劑量每三週一次投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體每四週一次投與人類受試者，且其中抗PD-1抗體每四週一次投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有肝癌、肺癌、胸癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:7至少80%一致，且其中抗GITR抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:8至少80%一致。

在一些實施例中，抗GITR抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:7，且其中抗GITR抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:9至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:10至少80%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列SYWMN (SEQ ID NO:11)，VH CDR2包含胺基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:12)，VH CDR3包含胺基酸序列EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:13)，VL CDR1包含胺基酸序列RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:14)，VL CDR2包含胺基酸序列AASNQGS (SEQ ID NO:15)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQSKEVPYT (SEQ ID NO:16)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:17至少80%一致，且其中抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:18至少80%一致。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:17，且其中抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:18。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:19至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:20至少80%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NYYMY (SEQ ID NO:21)，VH CDR2包含胺基酸序列GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO:22)，VH CDR3包含胺基酸序列RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO:23)，VL CDR1包含胺基酸序列RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO:24)，VL CDR2包含胺基酸序列LASYLES (SEQ ID NO:25)，且VL CDR3包含胺基酸序列QHSRDLPLT (SEQ ID NO:26)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:27至少80%一致，且其中抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:28至少80%一致。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:27，且其中抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:28。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:29至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:30至少80%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:29之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:30之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:31)，VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:32)，VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:33)，VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:34)，VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:35)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:36)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:37至少80%一致，且其中抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:38至少80%一致。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:37，且其中抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:38。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:39至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:40至少80%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:41)，VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:42)，VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:43)，VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:44)，VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:45)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:46)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:47至少80%一致，且其中抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:48至少80%一致。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:47，且其中抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:49至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:50至少80%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:49之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:50之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者不展示以下特徵中之一或多者： (a) 在最近30天內，使用抗癌藥物之先前治療； (b) 使用腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)促效劑之先前治療； (c) 臨床狀態之顯著惡化； (d) 大腦或中樞神經系統(CNS)轉移； (e) 活動性感染； (f) 長期全身性類固醇使用； (g) 肺病或肺炎；及 (h) 疫苗使用。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:29之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:30之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:29之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:30之輕鏈。

在一些實施例中，向人類受試者投與額外抗癌療法。在一些實施例中，額外抗癌療法為免疫檢查點抑制劑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1 (IDO1)抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為依匹單抗(ipilimumab)。在一些實施例中，IDO1抑制劑為愛帕司他(epacadostat)。

在一些實施例中，人類受試者為至少18歲。

本揭示案之態樣提供用於治療有需要之人類受試者之癌症的方法，該方法包含向人類受試者投與有效量之抗GITR抗體及抗PD-L1抗體，其中抗GITR抗體包含有包含重鏈可變區(VH) CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，VH CDR2包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，VH CDR3包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，VL CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，VL CDR2包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，且VL CDR3包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)。

在一些實施例中，人類受試者患有晚期實體腫瘤、晚期腎細胞癌、肛門癌、膀胱癌、大腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、胃食管癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、神經膠質瘤、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、甲狀腺癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、子宮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、或德瓦魯單抗(durvalumab)。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈。

本揭示案之態樣提供用於治療有需要之人類受試者之癌症的方法，該方法包含向人類受試者投與有效量之抗GITR抗體及抗CTLA-4抗體，其中抗GITR抗體包含有包含重鏈可變區(VH) CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，VH CDR2包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，VH CDR3包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，VL CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，VL CDR2包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，且VL CDR3包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)。

在一些實施例中，人類受試者患有頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，人類受試者患有復發性或轉移性HNSCC。在一些實施例中，獲自人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。在一些實施例中，本文所述方法包含確定獲自人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。在一些實施例中，至少10%的獲自人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。

在一些實施例中，人類受試者經歷先前抗癌療法。在一些實施例中，先前抗癌療法包含免疫檢查點抑制劑、化學療法、或其組合。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-(L)1抑制劑。在一些實施例中，人類受試者在先前全身治療期間或之後進展。在一些實施例中，人類受試者在先前全身抗PD-(L)1療法期間或之後進展或其中人類受試者在先前全身抗PD-1療法期間或之後進展。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.1至1000 mg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以600 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以0.1 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10 mg/kg之劑量靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以100至1000 mg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以200 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以500 mg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體及抗CTLA-4抗體同時或依序投與。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體每兩週一次投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體每三週一次投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體每六週一次投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體以100至1000 mg之間的劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC或神經膠母細胞瘤。

在一些實施例中，抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC。

在一些實施例中，抗GITR抗體在投與抗CTLA-4抗體之前12至28天之間投與。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有神經膠母細胞瘤。

在一些實施例中，抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以100至300 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體以0.12至60 mg之間的劑量每三週一次投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體以200 mg之劑量每三週一次投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，抗GITR抗體每兩週一次投與人類受試者，且其中抗CTLA-4抗體每六週一次投與人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有肝癌、肺癌、胸癌、或其組合。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列GFTFSSYT (SEQ ID NO:84)，VH CDR2包含胺基酸序列TFISYDGNNK (SEQ ID NO:85)，VH CDR3包含胺基酸序列ARTGWLGPFDY (SEQ ID NO:86)，VL CDR1包含胺基酸序列QSVGSSY (SEQ ID NO:87)，VL CDR2包含胺基酸序列GAF，且VL CDR3包含胺基酸序列QQYGSSPWT (SEQ ID NO:89)。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:90至少80%一致，且其中抗CTLA-4抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:91至少80%一致。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:90，且其中抗CTLA-4抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:91。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:92至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:93至少80%一致之輕鏈。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，CTLA-4抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列 GFTFSSYG (SEQ ID NO:94)，VH CDR2包含胺基酸序列 AVIWYDGSNK (SEQ ID NO:95)，VH CDR3包含胺基酸序列 ARDPRGATLYYYYYGMDV (SEQ ID NO:96)，VL CDR1包含胺基酸序列QSINSY (SEQ ID NO:97)，VL CDR2包含胺基酸序列AAS，且VL CDR3包含胺基酸序列QQYYSTPFT (SEQ ID NO:99)。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:100至少80%一致，且其中抗CTLA-4抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:101至少80%一致。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:100，且其中抗CTLA-4抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:101。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:102至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:103至少80%一致之輕鏈。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:102之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:103之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有HNSCC，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以1 mg/kg劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每三週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量每六週一次靜脈內投與人類受試者，其中抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，人類受試者為至少18歲。

優先權聲明

本申請案要求2022年11月3日提交之美國臨時專利申請案第63/422,149號、及2023年4月25日提交之美國臨時專利申請案第63/461,634號之權益，其中之每一者以全文引用方式併入本文。序列表

本申請案含有命名為20443-0787WO1_SL.xml之作為XML檔案以電子方式提交之序列表。2023年11月1日生成之XML檔案大小為104,927個位元組。XML檔案中之材料特此以全文引用方式併入。

本揭示案部分地提供藉由投與抗GITR抗體及PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)、PD-L1抑制劑( 例如，抗PD-L1抗體)或CTLA-4抑制劑( 例如，CTLA-4抗體)之組合來治療癌症的方法。雖然不希望受理論束縛，據信此類組合提供超過先前單一療法的經改良之治療，因為靶向替代免疫途徑可導致針對腫瘤之免疫反應之活化得以增強，由此改良患者結果。本文所述組合治療之非限制性實例包括抗GITR抗體與抗PD-1抗體之組合，抗GITR抗體與抗PD-L1抗體之組合，抗GITR抗體與抗CTLA-4抗體之組合，及抗GITR抗體、抗PD-1抗體、與CTLA-4抗體之組合。

單一療法治療展示對於患者之有限治療益處。舉例而言，在臨床試驗中，抗GITR單一療法治療在患有晚期癌症之患者中顯示可控制的安全性概況但是有限抗腫瘤活性。類似地，抗PD-1單一療法用作復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)之一線療法，然而，大部分患者對治療不作出反應或隨著時間的推移獲得對治療之抗性。因此，本文所述組合治療可有益於患有晚期癌症之患者及對單一療法治療不作出反應或發展出對單一療法治療之抗性的患者。 GITR 及抗GITR抗體

糖皮質激素誘導TNFR相關(GITR) (亦稱為CD357或TNFRSF18)為以較高水準在調控T細胞(Treg)上組成性地表現且在效應T細胞上可誘導的TNF受體超家族之成員。GITR藉由其主要由抗原呈遞細胞及內皮細胞來表現之配位體GITRL之接合提供對於CD4 ⁺及CD8 ⁺T細胞之共刺激訊號，從而尤其在次優TCR刺激之情形中，增強增殖及效應功能。

GITR基因編碼至少3種選擇性剪接產物。同功型1為241個胺基酸之長度的I型膜蛋白。同功型2為255個胺基酸之長度的分泌、可溶性形式之人類GITR。同功型3為234個胺基酸之長度的I型膜蛋白。以下提供人類GITR之同功型1-3之示範性胺基酸序列。

人類GITR蛋白之同功型1之示範性胺基酸序列(GenBank登錄號NP_004186之胺基酸1-241)為： MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEPLGWLTVVLLAVAACVLLLTSAQLGLHIWQLRSQCMWPRETQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV (SEQ ID NO:104)。

人類GITR蛋白之同功型2之示範性胺基酸序列(GenBank登錄號NP_683699之胺基酸1-255)為： MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCCWRCRRRPKTPEAASSPRKSGASDRQRRRGGWETCGCEPGRPPGPPTAASPSPGAPQAAGALRSALGRALLPWQQKWVQEGGSDQRPGPCSSAAAAGPCRRERETQSWPPSSLAGPDGVGS (SEQ ID NO:105)。

人類GITR蛋白之同功型3之示範性胺基酸序列(GenBank登錄號NP_683700之胺基酸1-234)為： MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEPLGWLTVVLLAVAACVLLLTSAQLGLHIWQLRKTQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV (SEQ ID NO:106)。

本揭示案提供適用於治療癌症之抗GITR抗體。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含：包含有包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)之VH CDR2、及包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)之VH CDR3的VH，及包含有包含KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)之VL CDR2、及包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)之VL CDR3的VL。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含：包含有包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之重鏈可變區(VH) CDR1；包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR2；及包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR3的VH；及包含有包含KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之輕鏈可變區(VL) CDR1；包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR2；及包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR3的VL。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含：包含有包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)之重鏈可變區(VH) CDR1、包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)之VH CDR2、及包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)之VH CDR3的VH，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:7具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，及包含有包含KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)之輕鏈可變區(VL) CDR1、包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)之VL CDR2、及包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)之VL CDR3之VL，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:8具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:7中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:8中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗GITR抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:9至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:10至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

可用於本文所述方法中之抗GITR抗體之非限制性實例提供於美國專利第10,280,226號中，其以全文引用方式併入本文。示範性抗GITR抗體，抗GITR抗體A之胺基酸序列描述於表1中。 表1：抗GITR抗體A序列

抗體特徵	序列
VH CDR1	DYAMY (SEQ ID NO:1)
VH CDR2	VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)
VH CDR3	SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)
VL CDR1	KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)
VL CDR2	WASTRES (SEQ ID NO:5)
VL CDR3	QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)
VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKGSGYTFT DYAMY WVRQAPGQGLEWIG VIRTYSGDVTYNQKFKD RATMTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAK SGTVRGFAY WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)
VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLLNSGNQKNYLT WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYHC QNDYSYPYT FGQGTKLEIK (SEQ ID NO:8)
HC	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKGSGYTFT DYAMY WVRQAPGQGLEWIG VIRTYSGDVTYNQKFKD RATMTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAK SGTVRGFAY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:9)
LC	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLLNSGNQKNYLT WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYHC QNDYSYPYT FGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:10)

PD-1 及PD-L1之抑制劑

計畫性死亡1受體(PD-1)(亦稱為CD279)為屬免疫調控受體之CD28家族的I型跨膜蛋白。PD-1在活化T細胞及B細胞上表現且在調控對腫瘤抗原及自體抗原之免疫反應中起關鍵作用。PD-1藉由其在相鄰細胞上之配位體PD-L1或PD-L2之接合抑制TCR訊號轉導及TCR介導的增殖、轉錄活化、及細胞介素產生。

成熟人類PD-1蛋白之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_005009.2之胺基酸1-288)為： MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(SEQ ID NO:81)。

成熟人類PD-L1蛋白之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_054862.1之胺基酸1-290)為： MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQ ID NO:82)。

本揭示案提供適用於治療癌症之PD-1抑制劑( 例如，抗PD-1抗體)及PD-L1抑制劑( 例如，抗PD-L1抗體)。

如本文使用之術語「PD-1抑制劑」及「PD-L1抑制劑」係指分別結合至PD-1或PD-L1( 例如，小分子或生物分子)且阻斷、抑制、減少(包括顯著)、或干擾PD-1生物活性或PD-L1生物活性的分子。

在一些實施例中，PD-1抑制劑為在例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或更大的任何有意義程度上抑制或破壞PD-1本身( 例如，人類PD-1)、PD-1之生物活性( 例如，包括但不限於其介導癌症之任何態樣的能力)、或生物活性之後果的分子。

在一些實施例中，PD-L1抑制劑為在例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或更大的任何有意義程度上抑制或破壞PD-L1本身( 例如，人類PD-L1)、PD-L1之生物活性( 例如，包括但不限於其介導癌症之任何態樣的能力)、或生物活性之後果的分子。

用於本文所述方法中之PD-1抑制劑之非限制性實例包括小分子、抗PD-1抗體、或抑制PD-1之肽( 例如，肽適體、PD-1結構類似物)。

在一些實例中，PD-1抑制劑包含抗PD-1抗體。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含：包含有包含胺基酸序列SYWMN (SEQ ID NO:11)之VH CDR1、包含胺基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:12)之VH CDR2、及包含胺基酸序列EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:13)之VH CDR3的重鏈可變區，及包含有包含RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:14)之VL CDR1、包含胺基酸序列AASNQGS (SEQ ID NO:15)之VL CDR2、及包含胺基酸序列QQSKEVPYT (SEQ ID NO:16)之VL CDR3的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含：包含有包含胺基酸序列SYWMN (SEQ ID NO:11)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR1；包含胺基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:12)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR2；及包含胺基酸序列EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:13)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR3的重鏈可變區；及包含有包含RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:14)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR1；包含胺基酸序列AASNQGS (SEQ ID NO:15)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR2；及包含胺基酸序列QQSKEVPYT (SEQ ID NO:16)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR3的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含：包含有包含胺基酸序列SYWMN (SEQ ID NO:11)之VH CDR1、包含胺基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:12)之VH CDR2、及包含胺基酸序列EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:13)之VH CDR3的重鏈可變區，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:17具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，及包含有包含RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:14)之VL CDR1、包含胺基酸序列AASNQGS (SEQ ID NO:15)之VL CDR2、及包含胺基酸序列QQSKEVPYT (SEQ ID NO:16)之VL CDR3的輕鏈可變區，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:18具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:17中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:18中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:17之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:18之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:19至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:20至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NYYMY (SEQ ID NO:21)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR2包含胺基酸序列GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO:22)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR3包含胺基酸序列RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO:23)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR1包含胺基酸序列RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO:24)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR2包含胺基酸序列LASYLES (SEQ ID NO:25)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；且VL CDR3包含胺基酸序列QHSRDLPLT (SEQ ID NO:26)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NYYMY (SEQ ID NO:21)，VH CDR2包含胺基酸序列GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO:22)，VH CDR3包含胺基酸序列RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO:23)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:27具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，且VL CDR1包含胺基酸序列RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO:24)，VL CDR2包含胺基酸序列LASYLES (SEQ ID NO:25)，且VL CDR3包含胺基酸序列QHSRDLPLT (SEQ ID NO:26)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:28具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:27中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:28中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:27之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:28之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:29至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:30至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:31)，VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:32)，VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:33)，VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:34)，VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:35)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:36)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:31)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:32)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:33)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:34)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:35)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；且VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:36)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:31)，VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:32)，VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:33)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:37具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:34)，VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:35)，及VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:36)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:38具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:37中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:38中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:37之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:38之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:39至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:40至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:41)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:42)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:43)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:44)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:45)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；且VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:46)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:41)，VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:42)，VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:43)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:47具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:44)，VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:45)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:46)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:48具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:47中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:48中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:47之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:48之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:49至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:50至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含瑞弗利單抗(retifanlimab)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含派姆單抗(pembrolizumab)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含納武單抗(nivolumab)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含司他利珠單抗(spartalizumab)。

可用於本文所述方法中之抗PD-1抗體之非限制性實例提供於美國專利第10,577,422號及公開案第US 2020/0095322 A1號中，其中之每一者以全文引用方式併入本文。示範性抗PD-1抗體瑞弗利單抗、派姆單抗、納武單抗、及司他利珠單抗之胺基酸序列描述於表2中。 表2：抗PD-1抗體序列

瑞弗利單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	SYWMN (SEQ ID NO:11)
VH CDR2	VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:12)
VH CDR3	EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:13)
VL CDR1	RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:14)
VL CDR2	AASNQGS (SEQ ID NO:15)
VL CDR3	QQSKEVPYT (SEQ ID NO:16)
VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT SYWMN WVRQAPGQGLEWIG VIHPSDSETWLDQKFKD RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EHYGTSPFAY WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:17)
VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASESVDNYGMSFMNW FQQKPGQPPKLLIH AASNQGS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFC QQSKEVPYT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO:18)
HC	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFT SYWMN WVRQAPGQGLEWIG VIHPSDSETWLDQKFKD RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EHYGTSPFAY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO:19)
LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASESVDNYGMSFMNW FQQKPGQPPKLLIH AASNQGS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFC QQSKEVPYT FGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:20)
派姆單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	NYYMY (SEQ ID NO: 21)
VH CDR2	GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO: 22)
VH CDR3	RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO: 23)
VL CDR1	RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO: 24)
VL CDR2	LASYLES (SEQ ID NO: 25)
VL CDR3	QHSRDLPLT (SEQ ID NO: 26)
VH	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFT NYYMY WVRQAPGQGLEWMG GINPSNGGTNFNEKFKN RVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCAR RDYRFDMGFDY WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 27)
VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASKGVSTSGYSYLH WYQQKPGQAPRLLIY LASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QHSRDLPLT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 28)
HC	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFT NYYMY WVRQAPGQGLEWMG GINPSNGGTNFNEKFKN RVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCAR RDYRFDMGFDY WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 29)
LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASKGVSTSGYSYLH WYQQKPGQAPRLLIY LASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QHSRDLPLT FGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 30)
納武單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	NSGMH (SEQ ID NO: 31)
VH CDR2	VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO: 32)
VH CDR3	NDDY (SEQ ID NO: 33)
VL CDR1	RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 34)
VL CDR2	DASNRAT (SEQ ID NO: 35)
VL CDR3	QQSSNWPRT (SEQ ID NO: 36)
VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFS NSGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSKRYYADSVKG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCAT NDDY WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 37)
VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQSSNWPRT FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 38)
HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFS NSGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSKRYYADSVKG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCAT NDDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 39)
LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQSSNWPRT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 40)
司他利珠單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	TYWMH (SEQ ID NO:107)
VH CDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN (SEQ ID NO:108)
VH CDR3	WTTGTGAY (SEQ ID NO:109)
VL CDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT (SEQ ID NO:110)
VL CDR2	WASTRES (SEQ ID NO:5)
VL CDR3	QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)
VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFT TYWMH WVRQATGQGLEWMG NIYPGTGGSNFDEKFKN RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTR WTTGTGAY WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:47)
VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC KSSQSLLDSGNQKNFLT WYQQKPGQAPRLLIY WASTRES GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYC QNDYSYPYT FGQGTKVEIK (SEQ ID NO:48)
HC	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFT TYWMH WVRQATGQGLEWMG NIYPGTGGSNFDEKFKN RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTR WTTGTGAY WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO:49)
LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC KSSQSLLDSGNQKNFLT WYQQKPGQAPRLLIY WASTRES GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYC QNDYSYPYT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:50)

用於本文所述方法中之PD-L1抑制劑之非限制性實例包括小分子、抗PD-L1 抗體、或抑制PD-L1之肽( 例如，肽適體、PD-L1結構類似物)。

在一些實例中，PD-L1抑制劑包含抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列DSWIH (SEQ ID NO:51)，VH CDR2包含胺基酸序列WISPYGGSTY (SEQ ID NO:52)，VH CDR3包含胺基酸序列RHWPGGF (SEQ ID NO:53)，VL CDR1包含胺基酸序列DVSTAVA (SEQ ID NO:54)，VL CDR2包含胺基酸序列SASFLY (SEQ ID NO:55)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQYLYHPAT (SEQ ID NO:56)。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列DSWIH (SEQ ID NO:51)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR2包含胺基酸序列WISPYGGSTY (SEQ ID NO:52)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR3包含胺基酸序列RHWPGGF (SEQ ID NO:53)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR1包含胺基酸序列DVSTAVA (SEQ ID NO:54)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR2包含胺基酸序列SASFLY (SEQ ID NO:55)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；且VL CDR3包含胺基酸序列QQYLYHPAT (SEQ ID NO:56)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列DSWIH (SEQ ID NO:51)，VH CDR2包含胺基酸序列WISPYGGSTY (SEQ ID NO:52)，VH CDR3包含胺基酸序列RHWPGGF (SEQ ID NO:53)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:57具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，VL CDR1包含胺基酸序列DVSTAVA (SEQ ID NO:54)，VL CDR2包含胺基酸序列SASFLY (SEQ ID NO:55)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQYLYHPAT (SEQ ID NO:56)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:58具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:57中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:58中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:59至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:60至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列SYIMM (SEQ ID NO:61)，VH CDR2包含胺基酸序列SIYPSGGITF (SEQ ID NO:62)，VH CDR3包含胺基酸序列IKLGTVTTV (SEQ ID NO:63)，VL CDR1包含胺基酸序列VGGYNYVS (SEQ ID NO:64)，VL CDR2包含胺基酸序列DVSNRP (SEQ ID NO:65)，且VL CDR3包含胺基酸序列SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:66)。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列SYIMM (SEQ ID NO:61)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR2包含胺基酸序列SIYPSGGITF (SEQ ID NO:62)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR3包含胺基酸序列IKLGTVTTV (SEQ ID NO:63)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR1包含胺基酸序列VGGYNYVS (SEQ ID NO:64)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR2包含胺基酸序列DVSNRP (SEQ ID NO:65)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；且VL CDR3包含胺基酸序列SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:66)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列SYIMM (SEQ ID NO:61)，VH CDR2包含胺基酸序列SIYPSGGITF (SEQ ID NO:62)，VH CDR3包含胺基酸序列IKLGTVTTV (SEQ ID NO:63)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:67具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，VL CDR1包含胺基酸序列VGGYNYVS (SEQ ID NO:64)，VL CDR2包含胺基酸序列DVSNRP (SEQ ID NO:65)，且VL CDR3包含胺基酸序列SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:66)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:68具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:67中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:68中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:70至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列RYWMS (SEQ ID NO:71)，VH CDR2包含胺基酸序列NIKQDGSEKY (SEQ ID NO:72)，VH CDR3包含胺基酸序列EGGWFGELAF (SEQ ID NO:73)，VL CDR1包含胺基酸序列RVSSSYLA (SEQ ID NO:74)，VL CDR2包含胺基酸序列DASSRA (SEQ ID NO:75)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQYGSLPWT (SEQ ID NO:76)。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列RYWMS (SEQ ID NO:71)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR2包含胺基酸序列NIKQDGSEKY (SEQ ID NO:72)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VH CDR3包含胺基酸序列EGGWFGELAF (SEQ ID NO:73)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR1包含胺基酸序列RVSSSYLA (SEQ ID NO:74)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；VL CDR2包含胺基酸序列DASSRA (SEQ ID NO:75)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體；且VL CDR3包含胺基酸序列QQYGSLPWT (SEQ ID NO:76)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中VH CDR1包含胺基酸序列RYWMS (SEQ ID NO:71)，VH CDR2包含胺基酸序列NIKQDGSEKY (SEQ ID NO:72)，VH CDR3包含胺基酸序列EGGWFGELAF (SEQ ID NO:73)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:77具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，VL CDR1包含胺基酸序列RVSSSYLA (SEQ ID NO:74)，VL CDR2包含胺基酸序列DASSRA (SEQ ID NO:75)，且VL CDR3包含胺基酸序列QQYGSLPWT (SEQ ID NO:76)，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:78具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:77中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:78中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:77之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:78之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:79至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:80至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:79之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:80之輕鏈。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿替珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含德瓦魯單抗。

可用於本文所述方法中之抗PD-L1抗體之非限制性實例提供於美國專利第8,217,149號及第8,779,108號公開案第US 2014/341917 A1號中，其中之每一者以全文引用方式併入本文。示範性抗PD-L1抗體阿替珠單抗、阿維魯單抗、及德瓦魯單抗之胺基酸序列描述於表3中。 表3：抗PD-L1抗體序列

阿替珠單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	DSWIH (SEQ ID NO:51)
VH CDR2	WISPYGGSTY (SEQ ID NO:52)
VH CDR3	RHWPGGF (SEQ ID NO:53)
VL CDR1	DVSTAVA (SEQ ID NO:54)
VL CDR2	SASFLY (SEQ ID NO:55)
VL CDR3	QQYLYHPAT (SEQ ID NO:56)
VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVT (SEQ ID NO:57)
VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:58)
HC	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS DSWIH WVRQAPGKGLEWVA WISPYGGSTY YADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR RHWPGGF DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:59)
LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ DVSTAVA WYQQKPGKAPKLLIY SASFLY SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYLYHPAT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:60)
阿維魯單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	SYIMM (SEQ ID NO:61)
VH CDR2	SIYPSGGITF (SEQ ID NO:62)
VH CDR3	IKLGTVTTV (SEQ ID NO:63)
VL CDR1	VGGYNYVS (SEQ ID NO:64)
VL CDR2	DVSNRP (SEQ ID NO:65)
VL CDR3	SSYTSSSTRV (SEQ ID NO:66)
VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVT (SEQ ID NO:67)
VL	QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO:68)
HC	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYIMM WVRQAPGKGLEWVS SIYPSGGITF YADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR IKLGTVTTV DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:69)
LC	QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSD VGGYNYVS WYQQHPGKAPKLMIY DVSNRP SGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC SSYTSSSTRV FGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:70)
德瓦魯單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	RYWMS (SEQ ID NO:71)
VH CDR2	NIKQDGSEKY (SEQ ID NO:72)
VH CDR3	EGGWFGELAF (SEQ ID NO:73)
VL CDR1	RVSSSYLA (SEQ ID NO:74)
VL CDR2	DASSRA (SEQ ID NO:75)
VL CDR3	QQYGSLPWT (SEQ ID NO:76)
VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVT (SEQ ID NO:77)
VL	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:78)
HC	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS RYWMS WVRQAPGKGLEWVA NIKQDGSEKY YVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR EGGWFGELAF DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:79 )
LC	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQ RVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASSRA TGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSLPWT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:80)

CTLA-4 之抑制劑

細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA-4) (亦稱為CD152)為在Treg上組成性地表現且在活化T細胞中上調的免疫抑制受體。CTLA-4在調控對腫瘤抗原及自體抗原之免疫反應中起關鍵作用。當CTLA-4表現在T細胞之表面上得到上調時，T細胞以更高親合力來結合B7，且因此勝過來自CD28之陽性共刺激訊號。CTLA-4藉由其在相鄰抗原呈遞細胞(APC)上之配位體CD80 (B7-1)或CD86 (B7-2)的接合抑制CD28共刺激T細胞活化、細胞增殖及細胞介素產生。

成熟人類CTLA-4蛋白之胺基酸序列(NP_005205.2之胺基酸1-223)為： MACLGFQRHKAQLNLATRTWPCTLLFFLLFIPVFCKAMHVAQPAVVLASSRGIASFVCEYASPGKATEVRVTVLRQADSQVTEVCAATYMMGNELTFLDDSICTGTSSGNQVNLTIQGLRAMDTGLYICKVELMYPPPYYLGIGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILAAVSSGLFFYSFLLTAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN (SEQ ID NO:83)

本揭示案提供適用於治療癌症之CTLA-4抑制劑( 例如，抗CTLA-4抗體)。

如本文使用之術語「CTLA-4抑制劑」係指結合至CTLA-4 ( 例如，小分子或生物分子)且阻斷、抑制、減少(包括顯著)、或干擾CTLA-4生物活性的分子。

在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為在例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或更大的任何有意義程度上抑制或破壞CTLA-4本身( 例如，人類CTLA-4)、CTLA-4之生物活性( 例如，包括但不限於其介導癌症之任何態樣之能力)、或生物活性之後果的分子。

用於本文所述方法中之CTLA-4抑制劑之非限制性實例包括小分子、抗CTLA-4抗體，或抑制CTLA-4之肽( 例如，肽適體或CTLA-4結構類似物)。

在一些實例中，CTLA-4抑制劑包含抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含：包含有包含胺基酸序列GFTFSSYT (SEQ ID NO:84)之VH CDR1、包含胺基酸序列TFISYDGNNK (SEQ ID NO:85)之VH CDR2、包含胺基酸序列ARTGWLGPFDY (SEQ ID NO:86)之VH CDR3的重鏈可變區，及包含有包含QSVGSSY (SEQ ID NO:87)之VL CDR1、包含胺基酸序列GAF之VL CDR2、及包含胺基酸序列QQYGSSPWT (SEQ ID NO:89)之VL CDR3的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含：包含有包含胺基酸序列GFTFSSYT (SEQ ID NO:84)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR1；包含胺基酸序列TFISYDGNNK (SEQ ID NO:85)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR2；包含胺基酸序列ARTGWLGPFDY (SEQ ID NO:86)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR3的重鏈可變區；及包含有包含QSVGSSY (SEQ ID NO:87)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR1；包含胺基酸序列GAF，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR2；及包含胺基酸序列QQYGSSPWT (SEQ ID NO:89)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR3的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含：包含有包含胺基酸序列GFTFSSYT (SEQ ID NO:84)之VH CDR1、包含胺基酸序列TFISYDGNNK (SEQ ID NO:85)之VH CDR2、包含胺基酸序列ARTGWLGPFDY (SEQ ID NO:86)之VH CDR3的重鏈可變區，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:90具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，及包含有包含QSVGSSY (SEQ ID NO:87)之VL CDR1、包含胺基酸序列GAF之VL CDR2、及包含胺基酸序列QQYGSSPWT (SEQ ID NO:89)之VL CDR3的輕鏈可變區，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:91具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:90中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:91中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:90之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:91之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:92至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:93至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含：包含有包含胺基酸序列GFTFSSYG (SEQ ID NO:94)之VH CDR1、包含胺基酸序列AVIWYDGSNK (SEQ ID NO:95)之VH CDR2、包含胺基酸序列ARDPRGATLYYYYYGMDV (SEQ ID NO:96)之VH CDR3的重鏈可變區，及包含有包含QSINSY (SEQ ID NO:97)之VL CDR1、包含胺基酸序列AAS之VL CDR2、及包含胺基酸序列QQYYSTPFT (SEQ ID NO:99)之VL CDR3的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含：包含有包含胺基酸序列GFTFSSYG (SEQ ID NO:94)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR1；包含胺基酸序列AVIWYDGSNK (SEQ ID NO:95)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR2；包含胺基酸序列ARDPRGATLYYYYYGMDV (SEQ ID NO:96)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VH CDR3的重鏈可變區；及包含有包含QSINSY (SEQ ID NO:97)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR1；包含胺基酸序列AAS，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR2；及包含胺基酸序列QQYYSTPFT (SEQ ID NO:99)，或其包含1、2、3、或4個胺基酸取代之變異體之VL CDR3的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含：包含有包含胺基酸序列GFTFSSYG (SEQ ID NO:94)之VH CDR1、包含胺基酸序列AVIWYDGSNK (SEQ ID NO:95)之VH CDR2、包含胺基酸序列ARDPRGATLYYYYYGMDV (SEQ ID NO:96)之VH CDR3之重鏈可變區，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:100具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性，及包含有包含QSINSY (SEQ ID NO:97)之VL CDR1、包含胺基酸序列AAS之VL CDR2、及包含胺基酸序列QQYYSTPFT (SEQ ID NO:99)之VL CDR3的輕鏈可變區，且其與胺基酸序列SEQ ID NO:101具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致性。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:100中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的重鏈可變區，及具有胺基酸序列SEQ ID NO:101中之一或多個( 例如，1、2、或3個)取代、缺失、或插入的輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:100之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO:101之輕鏈可變區。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:102至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:103至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致之輕鏈。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體包含有包含SEQ ID NO:102之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:103之輕鏈。

可用於本文所述方法中之抗CTLA-4抗體之非限制性實例提供於美國專利第7,605,238號及美國專利第6,682,736號中，其中之每一者以全文引用方式併入本文。示範性抗CTLA-4抗體依匹單抗及曲利木單抗(tremelimumab)之胺基酸序列描述於表4中。 表4：抗CTLA-4抗體序列

依匹單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	GFTFSSYT (SEQ ID NO:84)
VH CDR2	TFISYDGNNK (SEQ ID NO:85)
VH CDR3	ARTGWLGPFDY (SEQ ID NO:86)
VL CDR1	QSVGSSY (SEQ ID NO:87)
VL CDR2	GAF
VL CDR3	QQYGSSPWT (SEQ ID NO:89)
VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTF ISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTG WLGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:90)
VL	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIY GAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFG QGTKVEIKR (SEQ ID NO:91)
HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYT MHWVRQAPGKGLEWV TF ISYDGNNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYC ARTG WLGPFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:92)
LC	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRAS QSVGSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY GAF SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPWT FG QGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:93)
曲利木單抗
抗體特徵	序列
VH CDR1	GFTFSSYG (SEQ ID NO:94)
VH CDR2	AVIWYDGSNK (SEQ ID NO:95)
VH CDR3	ARDPRGATLYYYYYGMDV (SEQ ID NO:96)
VL CDR1	QSINSY (SEQ ID NO:97)
VL CDR2	AAS
VL CDR3	QQYYSTPFT (SEQ ID NO:99)
VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDP RGATLYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:100)
VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYA ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGP GTKVEIKR (SEQ ID NO:101)
HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYG MHWVRQAPGKGLEWV AV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARDP RGATLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSN FGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP MLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG K (SEQ ID NO:102)
LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QSINSY LDWYQQKPGKAPKLLIY A AS SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYYSTPFT FGP GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:103)

抗體及其偶聯物

用於治療如本文所述癌症之抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體可為完整抗體或其任何抗原結合片段( 亦即，「抗原結合部分」)或單鏈。

在一些情況下，用於本文所述方法中之抗體為抗體片段，例如，Fab、Fab′、F(ab′) ₂、Facb、及Fv。

抗體片段可藉由完整抗體之蛋白水解消化來製備。舉例而言，抗體片段可藉由用酶諸如木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、或胞漿素處理完整抗體來獲得。完整抗體之木瓜蛋白酶消化產生F(ab) ₂或Fab片段；完整抗體之胃蛋白酶消化產生F(ab′) ₂或Fab′；且完整抗體之胞漿素消化產生Facb片段。

或者，抗體片段可重組產生。舉例而言，編碼感興趣之抗體片段之核酸可構築、引入表現載體中，且在適合的宿主細胞中表現。參見例如，Co, M.S.等人, J. Immunol., 152:2968-2976 (1994)；Better, M.及Horwitz, A.H., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989)；Plueckthun, A.及Skerra, A., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989)；Lamoyi, E., Methods in Enzymology, 121:652-663 (1989)；Rousseaux, J.等人, Methods in Enzymology, (1989) 121:663-669 (1989)；及Bird, R.E.等人, TIBTECH, 9:132-137 (1991))。抗體片段可表現於 大腸桿菌中且自其分泌，從而允許輕鬆產生大量此等片段。抗體片段可自抗體噬菌體文庫分離。或者，Fab′-SH片段可自 大腸桿菌直接回收且化學偶合以形成F(ab) ₂片段(Carter等人, Bio/Technology, 10:163-167 (1992))。根據另一種方法，F(ab′) ₂片段可直接自重組宿主細胞培養物分離。包含補救受體結合抗原決定基殘基的具有增加活體內半衰期之Fab及F(ab′) ₂片段描述於美國專利第5,869,046號中。

在一些情況下，用於本文所述方法中之抗體為微小抗體，例如，雙價抗體、單鏈(scFv)、及單鏈(Fv) ₂(sc(Fv) ₂)。

「雙價抗體」為藉由基因融合來構築之二價微小抗體(參見例如，Holliger, P.等人, Proc.Natl.Acad.Sci.U. S. A., 90:6444-6448 (1993)；EP 404,097；WO 93/11161)。雙價抗體為由兩個多肽鏈組成之二聚體。雙價抗體之各多肽鏈之VL及VH域藉由連接子來結合。構成連接子之胺基酸殘基之數目可在2至12個殘基之間( 例如，3-10個殘基或五個或約五個殘基)。雙價抗體中之多肽之連接子通常太短以致於不允許VL及VH彼此結合。因此，在同一多肽鏈中編碼之VL及VH不能形成單鏈可變區片段，但是替代地形成具有不同單鏈可變區片段之二聚體。因此，雙價抗體具有兩個抗原結合位點。

scFv為藉由用連接子來連接VH及VL而獲得之單鏈多肽抗體(參見例如，Huston等人, Proc.Natl.Acad.Sci.U. S. A., 85:5879-5883 (1988)；及Plickthun, 「The Pharmacology of Monoclonal Antibodies」第113卷, Resenburg及Moore編, Springer Verlag, New York, 第269-315頁, (1994))。待連接之VH及VL之順序不特別受到限制，且其可以任何順序排列。排列之實例包括：[VH]連接子[VL]；或[VL]連接子[VH]。scFv中之重鏈可變域及輕鏈可變域可衍生自本文所述任何抗B7-H4抗體。

sc(Fv) ₂為兩個VH及兩個VL藉由連接子來連接以形成單鏈的微小抗體(Hudson等人, J. Immunol. Methods, (1999) 231: 177-189 (1999))。sc(Fv) ₂可例如藉由將scFv用連接子來連接而製備。本發明之sc(Fv) ₂包括較佳其中自單鏈多肽之N端開始，兩個VH及兩個VL以VH、VL、VH、及VL ([VH]連接子[VL]連接子[VH]連接子[VL])之順序來排列的抗體；然而兩個VH及兩個VL之順序不限於以上排列，且其可以任何順序排列。

在一些情況下，用於本文所述方法中之抗體為雙特異性抗體。

雙特異性抗體為具有對至少兩個不同抗原決定基之結合特異性的抗體。示範性雙特異性抗體可結合至靶抗原( 例如，GITR、PD-1)之兩個不同抗原決定基。其他此類抗體可將靶抗原結合位點與另一蛋白之結合位點組合。雙特異性抗體可製備為全長抗體或其低分子量形式(F(ab′) ₂雙特異性抗體、sc(Fv) ₂雙特異性抗體、雙價抗體雙特異性抗體)。

全長雙特異性抗體之傳統產生係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩個鏈具有不同特異性(Millstein等人, Nature305:537-539 (1983))。在不同方法中，具有所需結合特異性之抗體可變域融合至免疫球蛋白恆定域序列。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物及若需要，免疫球蛋白輕鏈之DNA插入單獨表現載體中，且共轉染至適合的宿主細胞中。此提供調整三個多肽片段之比例的更大靈活性。然而，當相等比率之至少兩個多肽鏈之表現產生較高產率時，可將兩個或全部三個多肽鏈之編碼序列插入單一表現載體中。

根據美國專利第5,731,168所描述之另一種方法，一對抗體分子之間的界面可工程化以最大化自重組細胞培養物回收之異源二聚體百分比。較佳界面包含CH3域之至少一部分。在此方法中，來自第一抗體分子之界面的一或多個小胺基酸側鏈用較大側鏈( 例如，酪胺酸或色胺酸)來替代。藉由將大胺基酸側鏈用較小者( 例如，丙胺酸或蘇胺酸)來替代，在第二抗體分子之界面上產生與較大側鏈相同或類似大小之補償「腔」。此提供增加異源二聚體之產率超過其他非所需最終產物諸如同源二聚體的機制。

雙特異性抗體包括交聯或「異源偶聯物」抗體。舉例而言，異源偶聯物中之抗體中之一者可偶合至抗生物素蛋白，另一者偶合至生物素。異源偶聯物抗體可藉由使用任何便利交聯方法來製得。

「雙價抗體」技術提供製得雙特異性抗體片段之替代機制。該等片段包含藉由太短以致於不允許同一鏈上之兩個域之間配對的連接子來連接至VL之VH。因此，迫使一個片段之VH及VL域與另一個片段之互補VL及VH域配對，由此形成兩個抗原結合位點。

在一些情況下，用於本文所述方法中之抗體為多價抗體。

與二價抗體相比，多價抗體可藉由表現抗體所結合之抗原的細胞來更快地內化(及/或異化)。本文描述之抗體可為具有三或更多個抗原結合位點之多價抗體( 例如，四價抗體)，其可藉由編碼抗體之多肽鏈之核酸的重組表現來容易地產生。多價抗體可包含二聚化域及三或更多個抗原結合位點。示範性二聚化域包含Fc區或鉸鏈區(或由其組成)。多價抗體可包含三個至約八個( 例如，四個)抗原結合位點(或由其組成)。多價抗體視情況包含至少一個多肽鏈( 例如，至少兩個多肽鏈)，其中多肽鏈包含二或更多個可變域。例如，多肽鏈可包含VD1-(X1) _n-VD ₂-(X ₂) _n-Fc，其中VD1為第一可變域，VD2為第二可變域，Fc為Fc區之多肽鏈，X1及X2代表胺基酸或肽間隔物，且n為0或1。

用於治療如本文所述癌症之抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體可偶聯至分子，包括巨分子物質諸如聚合物( 例如，聚乙二醇(PEG)、經PEG修飾之聚乙烯亞胺(PEI) (PEI-PEG)、聚麩胺酸(PGA) (N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)共聚物)、透明質酸、放射性物質( 例如， ⁹⁰Y、 ¹³¹I)、螢光物質、發光物質、半抗原、酶、金屬螯合物、藥物、及毒素( 例如，卡奇黴素(calcheamicin)、假單胞菌外毒素A、蓖麻毒素( 例如，去糖基化蓖麻毒素A鏈))。

在一個實施例中，為了改良抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體，及/或抗CTLA-4抗體之細胞毒性作用且從而改良其療效，抗體與高度有毒物質，包括放射性同位素及細胞毒性劑偶聯。此等偶聯物可選擇性地將毒性負載遞送至靶位點( 亦即，表現藉由抗體來識別之抗原的細胞)，同時避免不藉由抗體來識別之細胞。為了最小化毒性，偶聯物通常基於具有較短血清半衰期之分子(因此，鼠類序列、及IgG3或IgG4同型之使用)來工程化。

在某些實施例中，抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體，及/或抗CTLA-4抗體經改良其穩定性及/或在循環中，例如，在血液、血清、或其他組織中之保留達例如至少1.5、2、5、10、或50倍的部分來修飾。舉例而言，抗GITR抗體及/或抗PD-1抗體可與聚合物，例如，實質上非抗原性聚合物，諸如聚環氧烷或聚環氧乙烷締合( 例如，與其偶聯)。適合的聚合物按重量計實質上不同。可使用具有約200至約35,000道爾頓(或約1,000至約15,000，及2,000至約12,500)範圍內之數均分子量的聚合物。舉例而言，抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體，及/或抗CTLA-4抗體可偶聯至水溶性聚合物，例如，親水性聚乙烯聚合物，例如，聚乙烯醇或聚乙烯吡咯啶酮。此類聚合物之實例包括聚環氧烷均聚物諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物，限制條件為保持嵌段共聚物之水溶性。額外可用聚合物包括聚氧化烯諸如聚氧乙烯、聚氧丙烯、及聚氧乙烯及聚氧丙烯之嵌段共聚物；聚甲基丙烯酸酯；卡波姆(carbomer)；及分支或無分支多醣。

上述偶聯抗體可藉由對於相應抗體、或本文所述其較低分子量形式執行化學修飾來製備。修飾抗體之方法在此項技術中為熟知的( 例如，US 5,057,313及US 5,156,840)。 產生抗體之方法

用於治療如本文所述癌症之抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體可使用適合於製得抗體之任何方法來產生。

抗體可在細菌或真核細胞中產生。一些抗體，例如，Fab，可在細菌細胞，例如， 大腸桿菌細胞中產生。抗體亦可在真核細胞諸如經轉型細胞株( 例如，CHO、293E、COS)中產生。另外，抗體( 例如，scFv)可在酵母細胞諸如 畢赤酵母(Pichia)(參見例如，Powers等人, J Immunol Methods.251:123-35(2001))、 漢遜酵母(Hansenula)、或 釀酒酵母(Saccharomyces)中表現。為了產生感興趣之抗體，編碼抗體之多核苷酸經構築，引入表現載體中，且隨後在適合的宿主細胞中表現。標準分子生物學技術用於製備重組表現載體、轉染宿主細胞、選擇轉型體、培養宿主細胞及回收抗體。

若抗體在細菌細胞( 例如， 大腸桿菌)中表現，則表現載體應具有允許在細菌細胞中擴增載體之特徵。另外，當 大腸桿菌諸如JM109、DH5α、HB101、或XL1-Blue用作宿主時，載體必須具有啟動子，例如，lacZ啟動子(Ward等人, 341:544-546 (1989))、araB啟動子(Better等人 Science, 240:1041-1043 (1988))、或可允許在 大腸桿菌中高效表現之T7啟動子。此等載體之實例包括例如，M13系列載體、pUC系列載體、pBR322、pBluescript、pCR-Script、pGEX-5X-1 (Pharmacia)、「QIAexpress系統」(QIAGEN)、pEGFP、及pET (當使用此表現載體時，宿主較佳為表現T7 RNA聚合酶之BL21)。表現載體可含有用於抗體分泌之訊號序列。對於在 大腸桿菌之周質中產生，pelB訊號序列(Lei等人, J. Bacteriol., 169:4379 (1987))可用作用於抗體分泌之訊號序列。對於細菌表現，可使用氯化鈣方法或電穿孔方法將表現載體引入細菌細胞中。

若抗體在動物細胞諸如CHO、COS、及NIH3T3細胞中表現，則表現載體包括在此等細胞中表現必需的啟動子，例如，SV40啟動子(Mulligan等人, Nature, 277:108 (1979))、MMLV-LTR啟動子、EF1α啟動子(Mizushima等人, Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990))、或CMV啟動子。除了編碼免疫球蛋白或其域之核酸序列以外，重組表現載體可攜帶額外序列，諸如調控載體在宿主細胞中之複製的序列( 例如，複製起點)及可選擇標誌物基因。可選擇標誌物基因促進載體引入其中之宿主細胞之選擇(參見例如，美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號)。舉例而言，通常可選擇標誌物基因對於載體引入其中之宿主細胞賦予對藥物，諸如G418、潮黴素、或胺甲蝶呤之抗性。具有可選擇標誌物之載體之實例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV、及pOP13。

在一個實施例中，抗體在哺乳動物細胞中產生。用於表現抗體之示範性哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢(CHO細胞) (包括在Urlaub及Chasin (1980) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-4220中描述之dhfr–CHO細胞，其與DHFR可選擇標誌物一起使用，例如，如Kaufman及Sharp (1982) Mol.Biol.159:601 621中所述)，人類胚胎腎293細胞( 例如，293、293E、293T)、COS細胞、NIH3T3細胞、淋巴球性細胞株，例如，NS0骨髓瘤細胞及SP2細胞，及來自轉殖基因動物，例如，轉殖基因哺乳動物之細胞。例如，細胞為乳腺上皮細胞。

在用於抗體表現之示範性系統中，編碼抗體( 例如，抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體)之抗體重鏈及抗體輕鏈的重組表現載體藉由磷酸鈣介導之轉染來引入dhfr–CHO細胞中。在重組表現載體內，抗體重及輕鏈基因各自可操作地連接至增強子/啟動子調控元件( 例如，衍生自SV40、CMV、腺病毒及其類似病毒，諸如CMV增強子/AdMLP啟動子調控元件或SV40增強子/AdMLP啟動子調控元件)以驅動基因之高水準轉錄。重組表現載體亦攜帶DHFR基因，其允許選擇以使用甲胺喋呤選擇/擴增之載體來轉染的CHO細胞。對選定轉型體宿主細胞進行培養以便允許表現抗體重鏈及輕鏈且抗體自培養基中回收。

抗體亦可藉由轉殖基因動物來產生。舉例而言，美國專利第5,849,992號描述在轉殖基因哺乳動物之乳腺中表現抗體之方法。構築包括乳特異性啟動子及編碼感興趣之抗體之核酸及用於分泌之訊號序列的轉殖基因。藉由此類轉殖基因哺乳動物之雌性來產生之乳包括在其中分泌的感興趣之抗體。抗體可自乳中純化或對於一些應用而言，直接使用。亦提供包含本文所述核酸中之一或多者的動物。

本揭示案之抗體可自宿主細胞之內部或外部(諸如培養基)分離且純化為實質上純及均質的抗體。通常用於抗體純化之分離及純化方法可用於分離及純化抗體，且不限於任何特定方法。抗體可藉由適當地選擇及組合，例如，管柱層析、過濾、超濾、鹽析、溶劑沉澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沉澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析、及重結晶來分離及純化。層析包括例如，親和層析、離子交換層析、疏水性層析、凝膠過濾、反相層析、及吸附層析(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual.Ed Daniel R. Marshak等人, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)。層析可使用液相層析諸如HPLC及FPLC來執行。用於親和層析之管柱包括蛋白A管柱及蛋白G管柱。使用蛋白A管柱之管柱之實例包括Hyper D、POROS、及瓊脂糖凝膠FF (GE Healthcare Biosciences)。本揭示案亦包括使用此等純化方法來高度純化之抗體。 治療癌症之方法

本揭示案之態樣提供使用抗GITR抗體與PD-1抑制劑( 例如，抗PD-1抗體)、PD-L1抑制劑( 例如，抗PD-L1抗體)、及CTLA-4抑制劑(例如，抗CTLA-4抗體)中之至少一者，例如，本文所述之抗GITR抗體、抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體組合來治療有需要之人類受試者之癌症的方法。 患者群體

人類受試者可為需要診斷、治療、或療法之任何人類受試者。人類受試者可為任何年齡。在一些實施例中，人類受試者為至少18歲。

待藉由本文所述方法來治療之人類受試者可為患有、懷疑患有、或處於患有癌症之風險中的人類受試者。懷疑患有癌症之人類受試者可能展示癌症之一或多個症狀，例如，無法解釋的體重損失、在皮膚下方的增厚團塊或區域、疼痛或虛弱、疲勞、沒有已知原因之出血或瘀傷、或呼吸困難。處於癌症之風險中之人類受試者可為具有癌症之一或多個風險因素，例如，吸菸、飲酒、年齡、家族史、暴露於某些化學物或輻射、或先前病毒感染( 例如，人類乳頭瘤病毒(HPV)感染、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染)的受試者。需要本文所述組合療法之人類受試者可藉由常規醫學檢查，例如，實驗室測試、生檢、或成像掃描來鑑別。

可使用本文所述方法來治療之癌症之非限制性實例包括晚期實體腫瘤、晚期腎細胞癌、肛門癌、膀胱癌、大腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、胃食管癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、神經膠質瘤、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、甲狀腺癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、子宮癌、或其組合。

在一些實例中，待藉由本文所述方法來治療之人類受試者可為患有以下各者之人類受試者：晚期實體腫瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

可使用本文所述方法來治療之HNSCC之非限制性實例包括但不限於口咽鱗狀細胞癌(亦稱為咽喉之鱗狀細胞癌)、喉鱗狀細胞癌(亦稱為聲帶盒之鱗狀細胞癌)、鼻咽鱗狀細胞癌(亦稱為鼻後之鱗狀細胞癌)、下嚥鱗狀細胞癌(亦稱為聲帶盒上方之鱗狀細胞癌)、嘴部之鱗狀細胞癌、鼻旁竇之鱗狀細胞癌、及鼻腔之鱗狀細胞癌。

在一些實例中，待藉由本文所述方法來治療之人類受試者可為患有復發性、不可切除、或轉移性癌症之人類受試者。在一些實施例中，人類受試者患有復發性癌症( 例如，復發性HNSCC)。如本文所用，復發性癌症係指癌症在人類受試者中不可偵測到之時段之後返回的癌症。在一些實施例中，人類受試者患有不可切除癌症( 例如，不可切除HNSCC)。如本文所用，不可切除癌症係指不能藉由手術來移除之癌症。在一些實施例中，人類受試者患有轉移性癌症( 例如，轉移性HNSCC)。如本文所用，轉移性癌症係指腫瘤細胞擴散至其他器官系統諸如肺部、肝臟、皮膚、骨骼、淋巴結、或其組合之癌症。

在一些實施例中，待藉由本文所述方法來治療之人類受試者可為具有表現GITR之腫瘤細胞( 例如，GITR表現HNSCC腫瘤細胞)之人類受試者。腫瘤細胞可使用在此項技術中已知之任何方法，例如，免疫檢定諸如免疫組織化學(IHC)或流式細胞術來鑑別為GITR表現腫瘤細胞。

本文描述之任何方法可進一步包含基於人類受試者中之GITR表現腫瘤細胞( 例如，人類受試者中之GITR表現HNSCC腫瘤細胞)之存在及/或水準來鑑別用於治療之人類受試者的步驟。在一些實施例中，在獲自人類受試者之生物樣品( 例如，組織樣品)中確定GITR表現腫瘤細胞之存在及/或水準。在一些實施例中，至少5% ( 例如至少10%、至少15%、至少20%)的獲自人類受試者之生物樣品中之腫瘤細胞表現GITR。

可篩選人類受試者以確定人類受試者是否有資格用抗GITR抗體及抗PD-1抗體，或抗GITR抗體及抗PD-L1抗體，或抗GITR抗體及抗CTLA-4抗體，或抗GITR抗體、抗PD-1抗體、及抗CTLA-4抗體來治療。舉例而言，有資格用本文所述組合治療( 例如，抗GITR抗體及抗PD-1抗體)來治療之人類受試者不展示以下特徵中之一或多者：(a)在最近30天內，使用抗癌藥物之先前治療；(b)使用腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)促效劑之先前治療；(c)如藉由成像研究來明確地證明，存在入侵主要血管之腫瘤，及活動性出血；(d)未能自先前療法之毒性效應及/或來自先前手術干預之併發症中恢復；(e)存在一或多個本文所述排除性實驗室值；(f)大腦或中樞神經系統(CNS)轉移、淋巴瘤，及/或腦膜炎；(g)活動性感染；(h)長期全身性類固醇使用；(i)肺病或肺炎；(j)器官移植包括同種異體幹細胞移植之病史；(k)異常心電圖(ECG)之病史或存在；(l)在最近6個月內的顯著心臟事件、急性心肌梗塞、心肌病、冠狀/外周動脈分流移植、症狀性充血性心力衰竭、臨界傳導延遲、腦血管意外或瞬時缺血性發作、或肺部栓塞；(m)疫苗使用；(n)已知或懷疑SARS-CoV-2感染；或(o)懷孕或哺乳。

本文所述治療方法可包含針對以下免疫相關不良事件來監測人類受試者，諸如肺炎、腹瀉、結腸炎、天冬胺酸轉胺酶/鹼性磷酸酶(AST/ALT)升高、總膽紅素增加、肝炎、內分泌病( 例如，1型糖尿病、高血糖、甲狀腺功能亢進、甲狀腺機能減退、腎上腺機能不全、垂體炎)、具有腎功能障礙之腎炎、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解(TEN)、心肌炎、或神經系統事件( 例如，格林-巴厘症候群(Guillain-Barre syndrome)、自體免疫腦炎、重症肌無力、自主神經病變、或橫貫性脊髓炎)。

本文所述治療方法可用於經歷先前抗癌療法之受試者。先前抗癌療法之非限制性實例包括免疫檢查點抑制劑( 例如，抗PD-(L)1抑制劑)、化學療法、或其組合。在一些實施例中，受試者在先前抗癌療法期間或之後進展。舉例而言，受試者在用抗PD-(L)1抑制劑治療期間或之後進展。投與

本文所述方法涵蓋藉由多種方法，向受試者，例如，有需要之受試者，例如，人類受試者投與有效量之抗GITR抗體與PD-1抑制劑( 例如，抗PD-1抗體)、PD-L1抑制劑( 例如，抗PD-L1抗體)、及CTLA-4抑制劑( 例如，抗CTLA-4抗體)中之至少一者組合。對於許多應用，投與途徑為靜脈內注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(IP)、或肌肉內注射中之一者。亦可使用關節內遞送。亦可使用其他非經腸投與模式。此等模式之實例包括：動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、皮內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、及硬膜外及胸骨內注射。在一些情況下，投與可為經口。

抗GITR抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體，及/或抗CTLA-4抗體之投與途徑及/或模式亦可針對個別情況來定製，例如，藉由例如使用斷層攝影成像來監測受試者，例如，以使腫瘤可視化。

有效量係指預防或減輕癌症之至少一或多受試者征或症狀所需要的抗GITR抗體及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之量，且係指提供所需效應，例如，治療患有癌症之人類受試者的抗GITR抗體及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之足夠量。有效量亦包括足以預防或延遲癌症之症狀之發展、改變癌症之症狀之過程( 例如，減慢癌症之症狀之進展)、或逆轉癌症之症狀之量。

抗GITR抗體之有效量可包含0.1至1000 mg，例如，0.5至1000 mg、1至1000 mg、50至1000 mg、100至1000 mg、150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、0.1至950 mg、0.1至900 mg、0.1至850 mg、0.1至800 mg、0.1至750 mg、0.1至700 mg、0.1至650 mg、0.1至600 mg、0.1至550 mg、0.1至500 mg、0.1至450 mg、0.1至400 mg、0.1至350 mg、0.1至300 mg、0.1至250 mg、0.1至200 mg、0.1至150 mg、0.1至100 mg、0.1至50 mg、或0.1至1 mg之間的劑量。

在一些實施例中，抗GITR抗體之有效量可包含0.1 mg、0.5 mg、1 mg、10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量。

抗GITR抗體之有效量可包含0.3 mg/kg至10 mg/kg，例如，0.5 mg/kg至10 mg/kg、1 mg/kg至10 mg/kg、2 mg/kg至10 mg/kg、3 mg/kg至10 mg/kg、4 mg/kg至10 mg/kg、5 mg/kg至10 mg/kg、6 mg/kg至10 mg/kg、7 mg/kg至10 mg/kg、8 mg/kg至10 mg/kg、9 mg/kg至10 mg/kg、0.3 mg/kg至9 mg/kg、0.3 mg/kg至8 mg/kg、0.3 mg/kg至7 mg/kg、0.3 mg/kg至6 mg/kg、0.3 mg/kg至5 mg/kg、0.3 mg/kg至4 mg/kg、0.3 mg/kg至3 mg/kg、0.3 mg/kg至2 mg/kg、0.3 mg/kg至1 mg/kg、或0.3 mg/kg至0.5 mg/kg之間的劑量。

在一些實施例中，抗GITR抗體之有效量可包含0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、或10 mg/kg之劑量。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.1至1000 mg，例如，0.5至1000 mg、1至1000 mg、50至1000 mg、100至1000 mg、150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、0.1至950 mg、0.1至900 mg、0.1至850 mg、0.1至800 mg、0.1至750 mg、0.1至700 mg、0.1至650 mg、0.1至600 mg、0.1至550 mg、0.1至500 mg、0.1至450 mg、0.1至400 mg、0.1至350 mg、0.1至300 mg、0.1至250 mg、0.1至200 mg、0.1至150 mg、0.1至100 mg、0.1至50 mg、或0.1至1 mg之間的劑量投與抗GITR抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.1 mg、0.5 mg、1 mg、10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量投與抗GITR抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.3 mg/kg至10 mg/kg，例如，0.5 mg/kg至10 mg/kg、1 mg/kg至10 mg/kg、2 mg/kg至10 mg/kg、3 mg/kg至10 mg/kg、4 mg/kg至10 mg/kg、5 mg/kg至10 mg/kg、6 mg/kg至10 mg/kg、7 mg/kg至10 mg/kg、8 mg/kg至10 mg/kg、9 mg/kg至10 mg/kg、0.3 mg/kg至9 mg/kg、0.3 mg/kg至8 mg/kg、0.3 mg/kg至7 mg/kg、0.3 mg/kg至6 mg/kg、0.3 mg/kg至5 mg/kg、0.3 mg/kg至4 mg/kg、0.3 mg/kg至3 mg/kg、0.3 mg/kg至2 mg/kg、0.3 mg/kg至1 mg/kg、或0.3 mg/kg至0.5 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、或10 mg/kg之劑量投與抗GITR抗體。

抗PD-1抗體之有效量可包含100至1000 mg，例如，150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、100至950 mg、100至900 mg、100至850 mg、100至800 mg、100至750 mg、100至700 mg、100至650 mg、100至600 mg、100至550 mg、100至500 mg、100至450 mg、100至400 mg、100至350 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg、或100至150 mg之間的劑量。

在一些實施例中，抗PD-1抗體之有效量可包含100 mg、150 mg、200 mg、240 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量。

抗PD-1抗體之有效量可包含0.5 mg/kg至5 mg/kg，例如，1 mg/kg至5 mg/kg、1.5 mg/kg至5 mg/kg、2 mg/kg至5 mg/kg、2.5 mg/kg至5 mg/kg、3 mg/kg至5 mg/kg、3.5 mg/kg至5 mg/kg、4 mg/kg至5 mg/kg、4.5 mg/kg至5 mg/kg、0.5 mg/kg至4.5 mg/kg、0.5 mg/kg至4 mg/kg、0.5 mg/kg至3.5 mg/kg、0.5 mg/kg至3 mg/kg、0.5 mg/kg至2.5 mg/kg、0.5 mg/kg至2 mg/kg、0.5 mg/kg至1.5 mg/kg、或0.5 mg/kg至1 mg/kg之間的劑量。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、或5 mg/kg之劑量投與抗PD-1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以100至1000 mg，例如，150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、100至950 mg、100至900 mg、100至850 mg、100至800 mg、100至750 mg、100至700 mg、100至650 mg、100至600 mg、100至550 mg、100至500 mg、100至450 mg、100至400 mg、100至350 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg、或100至150 mg之間的劑量投與抗PD-1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以100 mg、150 mg、200 mg、240 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量投與抗PD-1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.5 mg/kg至5 mg/kg，例如，1 mg/kg至5 mg/kg、1.5 mg/kg至5 mg/kg、2 mg/kg至5 mg/kg、2.5 mg/kg至5 mg/kg、3 mg/kg至5 mg/kg、3.5 mg/kg至5 mg/kg、4 mg/kg至5 mg/kg、4.5 mg/kg至5 mg/kg、0.5 mg/kg至4.5 mg/kg、0.5 mg/kg至4 mg/kg、0.5 mg/kg至3.5 mg/kg、0.5 mg/kg至3 mg/kg、0.5 mg/kg至2.5 mg/kg、0.5 mg/kg至2 mg/kg、0.5 mg/kg至1.5 mg/kg、或0.5 mg/kg至1 mg/kg之間的劑量投與抗PD-1抗體。

本文所述方法涵蓋以依序方式投與抗GITR抗體及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體，亦即各抗體在不同時間投與，以及以實質上同時方式來投與此等抗體。當依序或實質上同時投與時，抗體可藉由相同途徑或不同途徑來投與。

除非另外規定，否則如本文所用之術語「依序」意謂藉由有規律的次序或順序來表徵，例如，依序劑量方案可包括在投與抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之前、同時、實質上同時、或之後投與抗GITR抗體，但是兩個抗體以有規律的次序或順序來投與。除非另外規定，否則術語「單獨」意謂保持一者與另一者分開。除非另外規定，否則術語「同時」意謂在同一時間發生或完成，亦即，抗體在同一時間投與。術語「實質上同時」意謂抗體在彼此幾分鐘內( 例如，在彼此10分鐘內)投與且意欲包含聯合投與以及連續投與，但是若投與為連續的，則其在時間上( 例如，醫療從業者單獨地投與抗GITR抗體及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體所耗費之時間)僅分隔較短時間。如本文所用，並行投與及實質上同時投與可互換使用。依序投與係指在時間上分開投與抗GITR抗體及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，當抗GITR抗體及抗PD-1抗體依序投與時，抗GITR抗體可在投與抗PD-1抗體之前投與。在此類情況下，抗GITR抗體可在投與抗PD-1抗體之前12至28天之間( 例如，12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、或28天)投與。

本文所述方法包含向人類受試者( 例如，靜脈內)每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、或每8週一次投與抗GITR抗體及向人類受試者( 例如，靜脈內)每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、或每8週一次投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次投與抗GITR抗體及每4週一次投與抗PD-1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以10至750 mg之間的劑量( 例如，300 mg或600 mg之劑量)投與抗GITR抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次或每3週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，240 mg之劑量)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量( 例如，3 mg/kg之劑量)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至300 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗PD-1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，300 mg或600 mg之劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗PD-1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有HNSCC、神經膠母細胞瘤、或兩者。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗PD-1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，240 mg之劑量)或0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量( 例如，3 mg/kg之劑量)投與抗PD-1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，10至750 mg之間的劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，100至300 mg之間的劑量)投與抗PD-1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，0.12至60 mg之間的劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗PD-1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次投與抗PD-1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有肝癌、肺癌、胸癌、或其組合。

抗PD-L1抗體之有效量可包含100至1000 mg，例如，150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、100至950 mg、100至900 mg、100至850 mg、100至800 mg、100至750 mg、100至700 mg、100至650 mg、100至600 mg、100至550 mg、100至500 mg、100至450 mg、100至400 mg、100至350 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg、或100至150 mg之間的劑量。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體之有效量可包含100 mg、150 mg、200 mg、240 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量。

抗PD-L1抗體之有效量可包含0.5 mg/kg至5 mg/kg，例如，1 mg/kg至5 mg/kg、1.5 mg/kg至5 mg/kg、2 mg/kg至5 mg/kg、2.5 mg/kg至5 mg/kg、3 mg/kg至5 mg/kg、3.5 mg/kg至5 mg/kg、4 mg/kg至5 mg/kg、4.5 mg/kg至5 mg/kg、0.5 mg/kg至4.5 mg/kg、0.5 mg/kg至4 mg/kg、0.5 mg/kg至3.5 mg/kg、0.5 mg/kg至3 mg/kg、0.5 mg/kg至2.5 mg/kg、0.5 mg/kg至2 mg/kg、0.5 mg/kg至1.5 mg/kg、或0.5 mg/kg至1 mg/kg之間的劑量。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、或5 mg/kg之劑量投與抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以100至1000 mg，例如，150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、100至950 mg、100至900 mg、100至850 mg、100至800 mg、100至750 mg、100至700 mg、100至650 mg、100至600 mg、100至550 mg、100至500 mg、100至450 mg、100至400 mg、100至350 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg、或100至150 mg之間的劑量投與抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以100 mg、150 mg、200 mg、240 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量投與抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.5 mg/kg至5 mg/kg，例如，1 mg/kg至5 mg/kg、1.5 mg/kg至5 mg/kg、2 mg/kg至5 mg/kg、2.5 mg/kg至5 mg/kg、3 mg/kg至5 mg/kg、3.5 mg/kg至5 mg/kg、4 mg/kg至5 mg/kg、4.5 mg/kg至5 mg/kg、0.5 mg/kg至4.5 mg/kg、0.5 mg/kg至4 mg/kg、0.5 mg/kg至3.5 mg/kg、0.5 mg/kg至3 mg/kg、0.5 mg/kg至2.5 mg/kg、0.5 mg/kg至2 mg/kg、0.5 mg/kg至1.5 mg/kg、或0.5 mg/kg至1 mg/kg之間的劑量投與抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，當抗GITR抗體及抗PD-L1抗體依序投與時，抗GITR抗體可在投與抗PD-L1抗體之前投與。在此類情況下，抗GITR抗體可在投與抗PD-L1抗體之前12至28天之間( 例如，12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、或28天)投與。

本文所述方法包含向人類受試者( 例如，靜脈內)每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、或每8週一次投與抗GITR抗體及向人類受試者( 例如，靜脈內)每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、或每8週一次投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次投與抗GITR抗體及每4週一次投與抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，240 mg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量( 例如，3 mg/kg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至300 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，300 mg或600 mg之劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有HNSCC、神經膠母細胞瘤、或兩者。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，240 mg之劑量)或0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量( 例如，3 mg/kg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，10至750 mg之間的劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，100至300 mg之間的劑量)投與抗PD-L1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，0.12至60 mg之間的劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗PD-L1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次投與抗PD-L1抗體。在此類情況下，人類受試者可患有肝癌、肺癌、胸癌、或其組合。

抗CTLA-4抗體之有效量可包含100至1000 mg，例如，150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、100至950 mg、100至900 mg、100至850 mg、100至800 mg、100至750 mg、100至700 mg、100至650 mg、100至600 mg、100至550 mg、100至500 mg、100至450 mg、100至400 mg、100至350 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg、或100至150 mg之間的劑量。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體之有效量可包含100 mg、150 mg、200 mg、240 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量。

抗CTLA-4抗體之有效量可包含0.5 mg/kg至5 mg/kg，例如，1 mg/kg至5 mg/kg、1.5 mg/kg至5 mg/kg、2 mg/kg至5 mg/kg、2.5 mg/kg至5 mg/kg、3 mg/kg至5 mg/kg、3.5 mg/kg至5 mg/kg、4 mg/kg至5 mg/kg、4.5 mg/kg至5 mg/kg、0.5 mg/kg至4.5 mg/kg、0.5 mg/kg至4 mg/kg、0.5 mg/kg至3.5 mg/kg、0.5 mg/kg至3 mg/kg、0.5 mg/kg至2.5 mg/kg、0.5 mg/kg至2 mg/kg、0.5 mg/kg至1.5 mg/kg、或0.5 mg/kg至1 mg/kg之間的劑量。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、或5 mg/kg之劑量投與抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以100至1000 mg，例如，150至1000 mg、200至1000 mg、250至1000 mg、300至1000 mg、350至1000 mg、400至1000 mg、450至1000 mg、500至1000 mg、550至1000 mg、600至1000 mg、650至1000 mg、700至1000 mg、750至1000 mg、800至1000 mg、850至1000 mg、900至1000 mg、950至1000 mg、100至950 mg、100至900 mg、100至850 mg、100至800 mg、100至750 mg、100至700 mg、100至650 mg、100至600 mg、100至550 mg、100至500 mg、100至450 mg、100至400 mg、100至350 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg、或100至150 mg之間的劑量投與抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以100 mg、150 mg、200 mg、240 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、或1000 mg之劑量投與抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)以0.5 mg/kg至5 mg/kg，例如，1 mg/kg至5 mg/kg、1.5 mg/kg至5 mg/kg、2 mg/kg至5 mg/kg、2.5 mg/kg至5 mg/kg、3 mg/kg至5 mg/kg、3.5 mg/kg至5 mg/kg、4 mg/kg至5 mg/kg、4.5 mg/kg至5 mg/kg、0.5 mg/kg至4.5 mg/kg、0.5 mg/kg至4 mg/kg、0.5 mg/kg至3.5 mg/kg、0.5 mg/kg至3 mg/kg、0.5 mg/kg至2.5 mg/kg、0.5 mg/kg至2 mg/kg、0.5 mg/kg至1.5 mg/kg、或0.5 mg/kg至1 mg/kg之間的劑量投與抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，當依序投與抗GITR抗體及抗CTLA-4抗體時，抗GITR抗體可在投與抗CTLA-4抗體之前投與。在此類情況下，抗GITR抗體可在投與抗CTLA-4抗體之前12至28天之間( 例如，12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、或28天)投與。

本文所述方法包含向人類受試者( 例如，靜脈內)每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、或每8週一次投與抗GITR抗體及向人類受試者( 例如，靜脈內)每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、或每8週一次投與抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次投與抗GITR抗體及每3週一次或每6週一次投與抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，向人類受試者(例如，靜脈內)每2週一次以10至750 mg之間的劑量(例如，300 mg或600 mg之劑量)投與抗GITR抗體。在一些實施例中，向人類受試者(例如，靜脈內)每2週一次或每3週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量( 例如，3 mg/kg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，向人類受試者(例如，靜脈內)每6週一次以100至300 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每2週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，300 mg或600 mg之劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，500 mg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在此類情況下，人類受試者可患有HNSCC、神經膠母細胞瘤、或兩者。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在此類情況下，人類受試者可患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者(例如，靜脈內)每2週一次以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，240 mg之劑量)或0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量( 例如，3 mg/kg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在此類情況下，人類受試者可患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，10至750 mg之間，例如，300 mg的劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，100至300 mg之間的劑量)投與抗CTLA-4抗體。在此類情況下，人類受試者可患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每3週一次以0.1至1000 mg之間的劑量( 例如，0.12至60 mg之間的劑量)投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次以100至1000 mg之間的劑量( 例如，200 mg之劑量)投與抗CTLA-4抗體。在此類情況下，人類受試者可患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。

在一些實施例中，向人類受試者( 例如，靜脈內)每4週一次投與抗GITR抗體且向人類受試者( 例如，靜脈內)每6週一次投與抗CTLA-4抗體。在此類情況下，人類受試者可患有黑色素瘤、子宮頸癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、或其組合。

本文所述方法涵蓋重複投與抗GITR抗體及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體及/或抗CTLA-4抗體。對於幾天或更長時間內之重複投與，取決於疾患，可維持治療直至發生症狀之所需抑制為止或直至達成減輕癌症、或其症狀之足夠治療水準為止。

本文所述方法涵蓋投與本文所述組合療法及額外抗癌療法。額外抗癌療法之非限制性實例包括免疫檢查點抑制劑( 例如，抗CTLA-4抗體諸如依匹單抗)及吲哚胺2,3-雙加氧酶-1 (IDO1)抑制劑諸如愛帕司他。

在一些實施例中，某些藥物或疫苗接種不包括於本文所述用於治療HNSCC之方法之用途中。舉例而言，在一些實施例中，本文所述方法不包含向人類受試者投與癌症疫苗。可自本文所述方法中排除的癌症疫苗之非限制性實例包括多價自噬小體癌症疫苗、樹突狀細胞疫苗、抗原疫苗、抗受試者遺傳型疫苗、DNA疫苗、腫瘤細胞疫苗、及其組合。

提供以下實例以便更好說明所主張之本發明且不應解釋為以任何方式限制本發明範圍。就提及特定材料而言，其僅用於說明目的且不意欲限制本發明。熟習此項技術者可在不運用創造性能力且不脫離本發明範圍的情況下開發等效手段或反應物。實例 實例1：在患有復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌之受試者中，抗GITR抗體與抗PD-1抗體組合之研究

此為在患有復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌(r/m HNSCC)之受試者中，抗GITR抗體(抗GITR抗體A，如表1所描述)與抗PD-1抗體(瑞弗利單抗，如表2所描述)組合之2期、開放標籤、多中心研究。 1. 方案概述 總體設計：

此研究在患有復發性或轉移性HNSCC之受試者中，評估抗GITR抗體A與瑞弗利單抗組合之安全性及初步功效，其腫瘤表現高GITR水準(定義為腫瘤陽性評分(TPS)≥10%)。 治療組及持續時間：

第1部分 (引入)： 在先前用抗PD-(L)1療法來治療之受試者中，至多2年之抗GITR抗體A加上瑞弗利單抗之組合治療。 • 群組1：抗GITR抗體A 300 mg每兩週(Q2W)與瑞弗利單抗500 mg每4週(Q4W)。 • 群組2：抗GITR抗體A 600 mg Q2W與瑞弗利單抗500 mg Q4W。

第2部分 (擴展)： 根據第1部分中之安全性結果，當與瑞弗利單抗一起給予時之推薦2期劑量(RP2D)下之抗GITR抗體A的至多2年之組合治療。 • 治 療組A：先前用抗PD-(L)1療法來治療之受試者中之抗GITR抗體A及瑞弗利單抗組合。 • 治 療組B (探索性群組)：對於抗PD-(L)1療法為初治之受試者中的抗GITR抗體A及瑞弗利單抗組合。 劑量之合理化

對於第1部分 (引入)，抗GITR抗體A之起始劑量為300 mg Q2W，其為在患有晚期/轉移性癌症之參與者中的與納武單抗(抗PD-1 mAb)組合給予之抗GITR抗體A之推薦2期劑量(RP2D)。抗GITR抗體A之第二劑量水準為600 mg Q2W，其基於在使用抗GITR抗體A之較早臨床研究中獲得的安全性資料及暴露-反應分析來選擇。

在先前研究中，抗GITR抗體A作為單一療法以0.03至20.0 mg/kg Q2W、400 mg Q4W、及300 mg Q2W (RP2D)之劑量方案來評估。抗GITR抗體A通常在全部測試劑量下良好耐受，且未達到MTD。另外，當在先前研究中與PD-1抑制劑納武單抗組合投與時，抗GITR抗體A通常在至多10 mg/kg Q2W之劑量(亦即，與納武單抗組合來測試之最高劑量)下良好耐受。基於使用來自在抗GITR抗體A單一療法研究之劑量遞增群組(每個劑量群組3-4名參與者)中入組之參與者之樣品來評定之受體佔據，確定接受≥ 5 mg之劑量之全部參與者在輸注後呈現飽和受體佔據，且平均受體佔據在低谷處保持在90%以上。以受體佔據來分析之劑量包括0.03、0.1、0.3、1、3、5、10、及20 mg/kg。600 mg之均一劑量與10 mg/kg相當，且在受體飽和範圍內。基於抗GITR抗體A之血清濃度與GITR受體佔據之間的關係分析，≥5 mg/kg Q2W之劑量確保一致地提供≥90%飽和受體且充分地避免ADA的劑量。

先前研究中之86名參與者接受300 mg Q2W之RP2D下的抗GITR抗體A與納武單抗240 mg Q2W組合。在使用含鉑方案之先前治療中出現進展的患有晚期HNSCC之參與者中，此組合治療之初步資料展示31.1%之ORR (14/45參與者)。另外，暴露-反應分析表明在此群組中，與無反應者相比，在反應者中發現更高抗GITR抗體A暴露。因此，基於初步群體PK建模，抗GITR抗體A 600 mg Q2W之劑量可達成反應者之範圍內之暴露，提供在此項研究中評估與瑞弗利單抗組合之此劑量的進一步合理化。

抗GITR抗體A之600 mg Q2W之均一劑量轉化為大約8.5 mg/kg Q2W之基於重量之劑量，其在先前研究中作為單一劑及與PD-1抑制劑之組合治療，被發現為安全及可耐受的劑量範圍內。

瑞弗利單抗以500 mg Q4W來投與。此劑量之選擇基於來自FIH單一療法研究之臨床PK資料之安全性及建模，其中219名參與者用1 mg/kg Q2W、3 mg/kg Q2W、3 mg/kg Q4W、10 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q4W、375 mg Q3W、500 mg Q4W、及750 mg Q4W之劑量之基於體重或均一劑量來治療。

來自先前研究之藥代動力學資料表明對於1至10 mg/kg範圍內之劑量(包括375至750 mg之均一劑量)，瑞弗利單抗暴露以劑量依賴性方式增加。IV投與之後的瑞弗利單抗之PK藉由具有時間依賴性消除之2區室線性配置模型來較好表徵。群體PK模型估計典型瑞弗利單抗清除率為0.0127 L/h，且穩態半衰期為18.4天。對於3 mg/kg Q2W及500 mg Q4W劑量，觀察到類似PK概況。另外，在先前研究之全部劑量方案中，以對於PD-1抑制劑典型的對於循環細胞介素之效應，觀察到PD-1表現CD4 ⁺及CD8 ⁺細胞之完全PD-1受體佔據。因此，瑞弗利單抗之500 mg Q4W劑量被選擇為用於進一步開發之劑量。 2. 研究目的

2期研究之目的為在患有復發性/轉移性HNSCC及GITR陽性腫瘤(定義為TPS≥10%)之受試者中，研究作為與瑞弗利單抗之組合治療來給予之抗GITR抗體A之安全性、耐受性、功效、PK、及藥效學。

在安全性引入(第1部分)之後為基於第1部分中獲得之安全性資料之選定劑量下的擴展(第2部分)。一旦在研究中入組17名受試者，執行期中無益分析。無益分析使用貝氏預測性概率方法來避免受試者不必要地暴露於潛在無效治療。 3. 目標及終點 目標及終點：

表5呈現主要及次要目標及終點。 表5：目標及終點

目標	終點
主要
第1部分 (引入；群組1及2)：確定抗GITR抗體A與瑞弗利單抗組合之安全性及耐受性。	經由體格檢查、評估生命體征、ECG、及實驗室異常來監測不良事件(AE)之頻率及嚴重程度而評估之安全性及耐受性。
為了在先前用抗PD-(L)1療法來治療之全部受試者中(第1部分群組1或2及第2部分治療組A)，確定與瑞弗利單抗組合之選定劑量下之抗GITR抗體A之初步功效。	ORR，定義為如藉由按照實體腫瘤反應評估標準(RECIST v1.1)之放射學疾病之研究者評定來確定的具有CR或PR之受試者之百分比。(ORR，客觀反應率；CR，完全反應；PR，部分反應)。
次要
為了在先前用抗PD-(L)1療法來治療之全部受試者中(第1部分群組1或2及第2部分治療組A)，確定與瑞弗利單抗組合之選定劑量下之抗GITR抗體A之初步功效。	• DOR，定義為如藉由按照RECIST v1.1之放射學疾病之研究者評定來確定的CR或PR之最早日期直至疾病進展或歸因於任何原因之死亡(以首先發生者為準)為止的時間。 • DCR，定義為如藉由按照RECIST v1.1之放射學疾病之研究者評定來確定的具有CR、PR、或SD之受試者之百分比。(DOR，反應之持續時間；DCR，疾病控制率)。 • PFS，定義為治療開始日期直到如藉由按照RECIST v1.1之放射學疾病之研究者評估來確定的疾病進展或歸因於任何原因之死亡(以首先發生者為準)之最早日期為止的時間。(PFS，無進展存活)。
為了在先前用抗PD-(L)1療法來治療之全部受試者(第1部分群組1或2及第2部分治療組A)及對於抗PD-(L)1療法為初治之受試者(第2部分治療組B)中，進一步確定抗GITR抗體A以及瑞弗利單抗之安全性及耐受性。	經由體格檢查、生命體征評估、ECG、及實驗室異常來監測AE之頻率及嚴重程度而評定之安全性及耐受性。

探索性終點包括抗GITR抗體A與瑞弗利單抗組合之藥代動力學、藥效學、及總體存活評定。 4. 研究設計 4.1 總體設計

此為在先前全身治療(若適用，則包括抗PD-(L)1療法)期間或之後進展且具有GITR陽性腫瘤(定義為TPS≥10%)的患有復發性或轉移性HNSCC之受試者中，研究與瑞弗利單抗組合給予之抗GITR抗體A之安全性、耐受性、功效、PK、及藥效學的多中心、開放標籤、單組、2期、臨床研究。

研究由2個部分，安全性引入部分(第1部分)，之後為劑量擴展部分(第2部分)組成。 4.1.1. 第1部分 (引入)

第1部分 (引入)由劑量遞增組成且將在先前用抗PD-(L)1療法來治療之受試者中，確定與瑞弗利單抗組合給予之抗GITR抗體A之耐受性及安全性。另外，將對腫瘤GITR生物標誌物(TPS≥10%截止)之可預測性、藥效學標誌物之轉化評估、及組合治療之初步抗腫瘤活性進行評估。

如下在群組1及2中，將入組至多12名可評估受試者且在抗GITR抗體A之2個計劃劑量水準下治療： - 群組1 (劑量水準1)：抗GITR抗體A之起始劑量將為300 mg Q2W。 - 群組2 (劑量水準2)：抗GITR抗體之第二劑量水準將為600 mg Q2W。

劑量遞增將遵循貝氏最佳時間間隔(BOIN)設計演算法(Yuan等人, Clin Cancer Res2016;22:4291-4301)。在給定抗GITR抗體A與瑞弗利單抗組合之33%之最大目標劑量限制毒性(DLT)率的情況下，決策邊界規則展示於表6中。BOIN設計亦包括消除規則。當已治療≥3名受試者時，若在某個劑量水準下，高於目標DLT率之估計毒性率的概率＞95%，則此劑量水準及更高劑量水準被認為具有太大毒性且予以消除。若消除最低劑量水準，則整個劑量遞增終止。表6(底部行)提供消除規則。基於此演算法，在各測試劑量水準下入組最少3名可評估受試者及最大6名可評估受試者。劑量遞增基於表6中之規則繼續，直到發生以下中之至少1者為止： • 在已經具有6名可評估受試者之劑量水準下，入組額外受試者。 • 劑量遞增至已經消除之劑量水準。 • 劑量遞增至高於600 mg Q2W。

屆時，劑量遞增停止。 表6：第1部分中之33%之目標劑量限制毒性率之決策邊界

行動	在當前抗GITR抗體劑量水準下治療之可評估受試者之數目
1	2	3	4	5	6 ^a
若DLT之#≤，則遞增	NA	NA	0	1	1	1
若DLT之#≥，則去遞增	NA	NA	2	2	2	3
若DLT之#≥，則消除	NA	NA	3	3	4	4

^a若在劑量水準下入組6名可評估受試者，且彼等受試者中之2者經歷DLT，則醫學監督及研究者複查全部資料且決定是否遞增劑量水準、去遞增劑量水準、或在彼劑量水準下停止。

抗GITR抗體A劑量將使用開放標籤BOIN設計來遞增且將確定藥理活性劑量(PAD)或最大耐受劑量(MTD)，或將達到抗GITR抗體A之最大劑量(600 mg Q2W)。MTD為抗GITR抗體A之最大耐受或測試劑量，以使得少於33%的接受該組合之受試者在研究治療之前28天期間經歷DLT。在劑量遞增完成之後，具有藥理活性且與瑞弗利單抗組合時可耐受的抗GITR抗體A劑量水準中之一者( 例如，MTD或更低)被選擇為RP2D。 4.1.2. 第2部分 (擴展)

根據第1部分 (引入)獲得之結果，第2部分 (擴展)將確定當與瑞弗利單抗組合給予時的RP2D下之抗GITR抗體A Q2W之功效。亦將評估初步PK、藥效學、及額外抗腫瘤活性標準。

至多38名可評估受試者將在2個治療組中入組： - 治療組A將入組至多32名先前用抗PD-(L)1療法來治療之受試者。在第1部分中在推薦劑量下治療之3至6名受試者之ORR資料將包括在第2部分計劃之期中及分析。總計35名先前用抗PD-(L)1療法來治療之受試者用於最終分析。 - 治療組B將入組6名對於抗PD-(L)1療法為初治之受試者。

總計至多50名受試者計劃在該研究中入組。在將研究治療投與先前用抗PD-(L)1療法來治療之17名受試者(第1部分及第2部分)，且評定其反應之後，在第2部分 (擴展)期間執行使用貝氏預測性概率方法之期中無益分析。 • 若觀察到＜3個確認反應，則停止入組。否則，在研究中入組額外受試者。在期中分析期間保持入組。 • 若在入組17名受試者之前，觀察到≥3個確認反應，則研究可直接繼續入組額外受試者。

作為篩選時之資格評定之一部分，將收集強制性治療前腫瘤生檢(若適用，新鮮及/或存檔)且針對GITR表現來進行分析；具有GITR陽性腫瘤(定義為TPS≥10%)之受試者將有資格在研究中入組，只要其滿足全部其他資格標準。亦將自全部受試者收集強制性治療期生檢以評估腫瘤及腫瘤微環境(TME)之變化及與臨床結果之相關性。

在基線及隨後治療之第一年每8週及其後每12週，執行藉由根據RECIST v1.1之位點研究者複查之腫瘤評估。研究者將使用實體腫瘤之免疫反應標準(iRECIST)來評定腫瘤反應以指導由於臨床上穩定之受試者之放射學疾病進展導致中斷療法的治療決策。

將自參加者簽署知情同意之時間直至研究治療之最後一個劑量之後至少90天為止評估安全性，無論是否開始新抗癌療法。若抗GITR抗體A或瑞弗利單抗由於毒性而永久性中斷，則亦必須中斷組合藥物。 5. 研究資格 5.1 納入標準

受試者僅當全部以下標準適用時才有資格納入研究中： 1. 能夠理解且願意簽署該研究之書面知情同意。 2. 在簽署知情同意時年齡為18歲或以上之男性或女性受試者。 3. 組織學上或細胞學確認復發性或轉移性HNSCC ( 例如，口腔、口咽、下嚥部、或喉)，不適合於具有治癒意圖之局部療法( 例如，在使用或不使用化學療法的情況下，手術或放射療法)。患有原發性口咽癌之受試者應具有使用當地機構測試方法/檢定( 例如，p16 IHC)的經證明之HPV狀態( 例如，陽性或陰性)。缺乏當地結果並不妨礙資格。HPV p16狀態並非其他有資格的HNSCC原發性腫瘤部位必需的。排除患有鼻咽、唾液腺、或非鱗狀細胞組織結構之鱗狀細胞癌的受試者。 4. 受試者可能接受過先前輔助或新輔助化學療法或作為局部晚期疾病之多模式治療之一部分的化學療法。全身性療法必須在入組之前＞6個月完成，且在全身治療結束6個月內，沒有疾病進展之證據。 5. 群組1及2 (第1部分，引入)及治療組A (第2部分，擴展)： a. 先前使用作為單一療法或與用於復發性或轉移性HNSCC之全身療法組合的PD-(L)1抑制劑來治療。 6. 治療組B (第2部分，擴展)： a. 先前未用PD-(L)1抑制劑來治療。可能已接受過復發性/轉移性HNSCC之至多1種先前化學療法。 b. 根據當地實驗室確定之PD-L1陽性腫瘤(藉由CPS≥1%來定義)。 7. 0至1之東部協作腫瘤學組(ECOG)體能狀態。 8. 如藉由位點放射學來確定的基於RECIST v1.1之藉由CT或MRI之可量測疾病。位於先前照射區域，或經受其他局部區域療法之區域中之腫瘤病灶不被視為可量測的，除非病灶中存在經證明之放射學進展。 9. 可獲得基線存檔腫瘤標本或願意經歷治療前腫瘤生檢來獲得用於生物標誌物分析之標本。 - 群組1及2 (第1部分，引入)及治療組A (第2部分，擴展)：可獲得先前抗PD-(L)1療法之後獲得的核心或切除生檢之組織或願意在研究開始之前經歷篩選生檢。及若可獲得，先前抗PD-(L)1療法之前獲得之核心或切除生檢之存檔組織 - 治療組B (第2部分，擴展)：可獲得來自核心或切除生檢之組織或願意在研究開始之前經歷篩選生檢。 10. 在研究治療開始之前，基於在主辦者指定之實驗室處之腫瘤生檢組織之評定，具有集中確認之GITR陽性腫瘤(定義為TPS≥10%)。 11. 基於以下標準，願意避免懷孕或生育孩子。 a. 自篩選至研究治療之最後一個劑量之後180天，具有生殖潛力之男性受試者必須同意採取適當預防措施來避免生育孩子且必須在此時期內避免捐贈精子。 b. WOCBP之女性受試者在篩選(血清測試)時及第1天之第一劑量之前(尿液測試)妊娠測試必須呈陰性且自篩選至180天(研究治療之最後一個劑量之後)，必須同意採取適當預防措施來避免懷孕且必須在此時期內避免捐贈卵母細胞。 c. 不被視為具有生育潛力之女性受試者為有資格的。 5.2 排除標準

受試者僅當以下標準中任一者適用時就會自研究中排除： 1. 在首次投與研究治療之前的以下時間間隔內，接受過抗癌藥物或試驗性藥物： a. 對於化學療法、靶向小分子療法、治癒性放射療法而言，≤21天且自急性放射誘導毒性中恢復。在醫學監督批准的情況下，可允許單一位點或較小區域之姑息性放射療法。在醫學監督批准的情況下，對於非CNS疾病之姑息性放射，允許至少1週之清除期。受試者不能患有由於治療引起的放射肺炎。 b. 對於用於除了PD-(L)1抑制劑以外之抗癌療法的先前mAb，≤28天。例外：可使用地諾單抗(denosumab)。 c. 對於全部其他試驗性研究藥物或裝置，≤28天或5個半衰期(以較長者為準)。對於具有長半衰期( 例如，＞5天)之試驗性劑，第五個半衰期之前的入組需要醫學監督批准。 2. 接受過任何針對適應症之使用任何TNFSF促效劑( 例如，GITR、OX40、4-1BB/CD137、CD27)的先前治療。 3. 如藉由成像研究來明確地展示，存在入侵主要血管之腫瘤，及活動性出血。 4. 在開始研究治療之前，未自先前療法(包括先前免疫療法)及/或先前手術干預之併發症之毒性效應恢復至≤1級或基線。患有預期不消退之穩定慢性疾患(≤2級) (諸如神經病變或脫髮)之受試者為例外且可入組。 5. 在篩選時，具有表7定義之實驗室值。 表7：排除實驗室值

實驗室參數	排除標準
血液學
a	血小板	＜ 100 × 10 ⁹/L
b	血紅素	＜ 9 g/dL或＜ 5.6 mmol/L注意：為了滿足此標準，輸血為可接受的。
c	ANC	＜ 1.0 × 10 ⁹/L
肝
d	ALT	對於患有肝臟轉移之受試者，≥ 2.5 × ULN或≥ 5 × ULN。
e	AST	對於患有肝臟轉移之受試者，≥ 2.5 × ULN或≥ 5 × ULN。
f	總膽紅素	對於患有經證明之吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)之受試者，≥ 1.5 × ULN或＞ 3.0 mg/dL。
腎
g	肌酸酐清除率	根據Cockroft-Gault公式，計算肌酸酐清除率＜ 30 mL/min。
凝血
h	INR或PT	＞ 1.5 × ULN，除非採用治療性抗凝血劑且穩定。
ANC，絕對嗜中性球計數；ALT，丙胺酸轉胺酶；AST，天冬胺酸轉胺酶；ULN，正常值上限；INR，國際標準凝血時間比；PT，凝血酶原時間

6. 患有已知活動性CNS轉移/淋巴瘤及/或癌性腦膜炎。患有先前治療且臨床上穩定大腦或CNS轉移(研究治療之第一劑量之前至少2週，藉由成像，沒有進展之證據，且其神經症狀返回至基線)，沒有新或擴大大腦轉移或CNS水腫之證據，且在研究治療之第一劑量之前至少7天不需要類固醇的受試者為有資格的。 7. 以下中任一者： a. 患有如下定義的已知活動性HBV或HCV (必須執行測試來確定資格)： - 活動性HBV定義為已知陽性HBsAg結果及陽性總抗HBc結果。 - 活動性HCV定義為陽性HCV抗體結果及大於檢定之偵測下限的定量HCV-RNA結果。若不可偵測HCV-RNA，則允許具有HCV之明確治療的受試者。例外情況為具有提示HBV疫苗接種之血清學發現結果(作為唯一血清學標誌物之抗HBs陽性)及先前HBV疫苗接種之已知歷史的受試者不需要藉由PCR來測試HBV DNA。 b. 已知對於HIV為血清陽性的。除非當地衛生當局要求，否則不需要HIV測試。 8. 正在進展或需要積極治療之任何已知額外惡性腫瘤，或在研究治療之第一劑量之3年內有其他惡性腫瘤之歷史，但經治癒之皮膚之基底細胞或鱗狀細胞癌、表淺性膀胱癌、前列腺上皮內腫瘤、子宮頸原位癌、或其他非侵襲性或無痛惡性腫瘤、或以治癒意圖來治療之後，參與者無疾病＞1年之癌症除外。 9. 患有在過去2年中需要全身治療( 例如，使用疾病改善劑、皮質類固醇、或免疫抑制藥物)之活動性自體免疫疾病。允許替代療法( 例如，針對甲狀腺、腎上腺、或垂體機能不全之甲狀腺素、胰島素、或生理皮質類固醇替代療法)。 10. 服用長期全身類固醇(＞10 mg/天之普賴松(prednisone)或等效物)。 a. 允許用於腎上腺或垂體機能不全及不存在活動性自體免疫疾病時的＞10 mg/天之普賴松或等效物之劑量之生理皮質類固醇替代療法。 b. 患有需要間斷使用支氣管擴張藥、吸入類固醇、或局部類固醇注射之疾患( 例如，哮喘或COPD)的受試者可參與。 c. 使用局部、眼部、關節內、或鼻內類固醇(具有最小全身吸收)之受試者可參與。 d. 允許用於預防( 例如，造影劑過敏症)或研究治療相關標準前驅給藥的皮質類固醇之短暫療程。 11. 需要全身抗生素或抗真菌或抗病毒治療(研究治療之第一劑量之前14天內)的活動性感染。若受試者具有SARS-CoV2感染之陽性篩選測試結果，則其應排除，直到測試正常化及臨床恢復為止。 12. 當前使用如第6小節描述之任何禁止藥物。 13. 間質性肺病之證據或間質性肺病之歷史、或活動性、非感染性肺炎。 14. 器官移植，包括同種異體幹細胞移植之歷史。 15. 不能用標準措施( 例如，抗組胺及皮質類固醇)來控制的對於任何研究藥物、賦形劑、或另一種mAb之已知過敏性。 16. 以研究者之意見，臨床上有意義的異常ECG之歷史或存在。排除＞470毫秒之篩選QTcF時間間隔。若單一QTcF為＞470毫秒，則篩選ECG可一式三份地重複三次，且若平均QTcF≤470毫秒，則參與者可入組。 17. 在研究治療之第一劑量之前的6個月內發生過顯著心臟事件，包括紐約心臟協會等級III/IV、急性心肌梗塞(包括嚴重/不穩定心絞痛)、心肌病、冠狀/外周動脈旁路移植、症狀性充血性心力衰竭、臨界傳導延遲、腦血管意外或瞬時缺血性發作、或肺部栓塞。允許醫學控制心律不整。需要自不受控制或≥3級高血壓恢復至≤1級。 18. 在研究治療之計劃開始30天內，接受過活疫苗。活疫苗之實例包括但不限於以下：麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘/帶狀疱疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗、及傷寒疫苗。用於注射之季節性流感疫苗通常為死病毒疫苗且為允許的；然而，鼻內流感疫苗為減毒活疫苗且不允許。允許SARS-CoV2疫苗，只要其不為活疫苗。 19. 在入組時，已知或懷疑SARS-CoV-2感染。在篩選期間之任何時間，具有SARS-CoV-2感染之陽性測試結果之受試者不應入組，直至確認陰性PCR測試及臨床恢復(若適用)。 20. 並行抗癌療法( 例如，化學療法、放射療法、手術、免疫療法、生物療法、激素療法、試驗性療法、或腫瘤栓塞)。 21. 懷孕或哺乳之女性。 22. 以研究者之判斷，任何會干擾在研究中之完全參與，包括投與研究治療及需要護理之研究訪視；對於參與者造成顯著風險；或干擾研究資料之解釋的情況。 實例2：在患有選定晚期惡性腫瘤之受試者中之抗GITR抗體與免疫療法組合的研究

此為在患有選定晚期惡性腫瘤之受試者中，抗GITR抗體(抗GITR抗體A，如表1所描述)與抗PD-1抗體(納武單抗，如表2所描述)及/或抗CTLA-4抗體(依匹單抗，如表4所描述)組合之1/2期、開放標籤、多中心研究。

研究之第1部分為患有選定晚期惡性腫瘤之受試者中之劑量遞增研究。第1部分將評估抗GITR抗體A與免疫療法組合之安全性、耐受性、及劑量限制毒性(DLT)且定義當與免疫療法組合給予時之抗GITR抗體A之推薦2期劑量。第1部分中包括之選定晚期惡性腫瘤為子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌(包括胃、食道、及胃食管連接處(GEJ)癌)、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、微衛星不穩定-高(MSI-H)結腸直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、及尿路上皮癌。

研究之第2部分進一步在患有晚期或轉移性子宮頸癌、胃癌(包括胃、食道、及GEJ)、SCCHN、及PD-1或PD-L1復發黑色素瘤之受試者中，評估免疫療法組合之安全性、耐受性、功效、藥代動力學及藥理學活性。可添加額外腫瘤特異性群組。 劑量之合理化

抗GITR抗體A (0.1 mg/kg IV Q2W)之所提出起始劑量及排程係基於來自正在進行的人類首次單一療法研究之臨床前資料及新興臨床資料。

在此項研究中，為了確保與納武單抗及依匹單抗組合的安全性，抗GITR抗體A之起始劑量將定義為低於當作為單一療法給予時之抗GITR抗體A之最高耐受劑量之1個劑量水準。來自正在進行的單一療法研究之當前臨床觀察結果已展示當以至多0.3 mg/kg IV Q2W之劑量來投與時之抗GITR抗體A之安全性及耐受性。作為自正在進行的單一療法研究得到之資料，可使用抗GITR抗體A之較高起始劑量但是不超過低於抗GITR抗體A之最高耐受單一療法劑量的1個劑量水準。

當前投與排程(Q2W)係基於臨床前及臨床觀察結果。用於正在進行的單一療法研究中之Q2W排程係基於在單一及4個多次(每週) IV劑量之後，在非洲綠猴(AGM)中確定之抗GITR抗體A之PK。在單一及重複劑量投與中，抗GITR抗體A之配置為兩相的，且平均血漿半衰期值在4至12天範圍內。此等臨床前發現結果支持Q2W給藥且與人類首次正在進行的單一療法研究中之觀察結果一致。

將納武單抗之批准劑量(240 mg Q2W)選擇用於雙重組合(納武單抗及抗GITR抗體A)。組合中之納武單抗及依匹單抗之批准劑量為納武單抗(3 mg/kg Q2W)及依匹單抗(3 mg/kg Q3W達4個劑量)。納武單抗(3 mg/kg Q2W)及依匹單抗(1 mg/kg Q6W)之額外組合研究展示類似功效與更好耐受性。為了最小化對於安全性之任何額外風險，將抗GITR抗體A與納武單抗(3 mg/kg Q2W)及依匹單抗(1 mg/kg Q6W)組合於三重群組(納武單抗、依匹單抗、及抗GITR抗體A)中。

固定給藥具有超過基於重量之給藥的若干優勢，包括方便製備及投與、減少製備計算中之誤差、及最小化藥物浪費。已評估單株抗體之基於身體大小之給藥及固定給藥，且2種給藥方法效能相似，並且基於身體大小之給藥不一定在減少暴露可變性方面提供優勢。此等研究得出之結論為可使用任一方法，且由於以上提到之優勢，推薦固定給藥作為較佳方法。

當確定1期中之給定治療組之抗GITR抗體A之最大耐受劑量(MTD)或藥理活性劑量(PAD)時，研究之2期部分中之入組開始。組合中之抗GITR抗體A之RP2D必須基於來自1期 (組合中之劑量遞增)的安全性資料，以及來自單一療法研究之安全性資料。除了安全性概況以外，來自單一療法研究之藥理學分析用於定義作為單一療法之抗GITR抗體A之RP2D。在低至0.3 mg/kg Q2W之劑量下，觀察到受體佔據飽和。然而，在與抗GITR抗體A之劑量成反比例的頻率及強度下，觀察到抗GITR抗體A之中和ADA之偵測。僅在≤1.0 mg/kg Q2W之劑量下觀察到ADA。未在≥3 mg/kg Q2W之劑量下觀察到ADA。當與納武單抗組合給予時，亦在≤1.0 mg/kg Q2W之劑量下但是不在≥3 mg/kg Q2W之劑量下觀察到ADA。總之，此表明雖然0.3 mg/kg充分地使GITR受體飽和，但是應謹慎地使用最大限度地減少發展ADA之風險的足夠高劑量。使用PK建模及模擬有助於確定最佳均一劑量(每2、3、或4週給予)，其避免與ADA相關之低谷水準。投與3與5 mg/kg Q2W之間確保一致地提供飽和受體且充分地避免ADA之劑量。

單一療法抗GITR抗體A之當前RP2D為300 mg (~4 mg/kg) Q2W或Q3W。因此，一旦在1期中，確定給定治療組之MTD，RP2D可轉化至固定劑量。 雙重免疫療法組合

如表8概述，1期以3個雙重峰治療組來開始，對該等組進行平行研究。 表8：雙重免疫療法治療組

治療組 A	抗GITR抗體A 並行給藥	納武單抗
1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10.0 mg/kg Q2W	240 mg Q2W
治療組 B	抗GITR抗體A 依序給藥	納武單抗
1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10.0 mg/kg Q2W 與抗GITR抗體A Q2W磨合(Run-in)2個劑量	在第3週期開始240 mg Q2W
治療組 C	抗GITR抗體A 並行給藥	依匹單抗
1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、或5.0 mg/kg Q2W	1 mg/kg Q6W

三重免疫療法組合

一旦全部適用雙重組合清除3個抗GITR抗體A劑量水準或確定抗GITR抗體A之MTD或PAD (以首先發生者為準)，三重免疫療法組合之劑量遞增將開始入組。抗GITR抗體A之起始劑量將為低於雙重組合中被視為安全之最後一個劑量群組的2個劑量水準。舉例而言，若在具有納武單抗及依匹單抗之雙重組合中，3 mg/kg之抗GITR抗體A為安全的，則三重中之起始劑量為0.3 mg/kg。若在雙重組合中，抗GITR抗體A之MTD為1 mg/kg，則三重免疫療法組合之抗GITR抗體A之起始劑量將為0.1 mg/kg。若存在隨著納武單抗及依匹單抗之抗GITR抗體A之不同MTD，則三重之起始劑量將為低於雙重中之最低MTD之2個劑量水準。三重免疫療法組合如表9概述來平行研究。 表9：三重免疫療法組合

治療組 D	抗GITR抗體A並行給藥	納武單抗	依匹單抗
1.0 mg/kg Q2W	3 mg/kg Q2W	1 mg/kg Q6W
治療組 E	抗GITR抗體A依序隨後並行給藥	納武單抗	依匹單抗
0.1 mg/kg (起始劑量)、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10.0 mg/kg Q2W 與抗GITR抗體A Q2W磨合2個劑量	在第3週期開始240 mg Q2W	在第3週期開始1 mg/kg Q6W

2 期劑量擴展

研究之2期將在患有晚期或轉移性子宮頸癌、胃癌(包括胃、食道、及GEJ)、SCCHN、PD-1難治性SCCHN、及PD-1或PD-L1復發黑色素瘤之受試者中，進一步評估免疫療法組合之安全性、耐受性、功效、PK、及藥理活性。基於新出現之資料，按照方案修正，可添加額外腫瘤特異性群組。抗GITR抗體A之替代劑量投與排程及/或固定劑量(相當於或低於被確定為安全或具有藥理活性之最高劑量水準)亦可根據PK、轉化生物標誌物、及安全性結果來進行研究。

各治療組之2期擴展治療組及腫瘤特異性群組在表10中概述。 表10：2期擴展治療組

雙重擴展治療組
治療組 C2	抗GITR抗體A並行給藥	依匹單抗	腫瘤群組
抗GITR抗體A Q2W之RP2D	1 mg/kg Q6W	群組1 - PD-1/PD-L1復發黑色素瘤群組2- 生檢
治療組 F	抗GITR抗體A並行給藥	納武單抗	腫瘤群組
抗GITR抗體A Q2W之RP2D	240 mg Q2W	群組1 - 子宮頸群組2 - 胃群組3 - SCCHN 群組4 - PD-1/PD-L1復發黑色素瘤群組5 - 生檢群組6 - PD-1難治性SCCHN
治療組 H	抗GITR抗體A依序隨後並行給藥	納武單抗	腫瘤群組
抗GITR抗體A之RP2D磨合Q2W達2個劑量，隨後抗GITR抗體A Q2W	在第3週期，與抗GITR抗體A Q2W組合，開始240 mg Q2W	群組1 - 子宮頸群組2 - 胃群組3 - SCCHN 群組4 - 生檢
三重擴展治療組
治療組 J	抗GITR抗體A並行給藥	納武單抗	依匹單抗	腫瘤群組
抗GITR抗體A Q2W之RP2D	3 mg/kg Q2W	1 mg/kg Q6W	群組1 - 子宮頸群組2 - 胃群組3 - SCCHN 群組4 - 生檢
治療組 L	抗GITR抗體A依序隨後並行給藥	納武單抗	依匹單抗	腫瘤群組
抗GITR抗體A之RP2D磨合Q2W達2個劑量，隨後抗GITR抗體A Q2W	在第3週期開始3 mg/kg Q2W	在第3週期開始1 mg/kg Q6W	群組1 - 子宮頸群組2 - 胃群組3 - SCCHN 群組4 - 生檢

抗GITR抗體A方案

第1部分中之抗體A之起始劑量為藉由靜脈內輸注Q2W來投與之0.1 mg/kg。以下額外劑量水準將在研究之第1部分期間評估：0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、及10.0 mg/kg。 納武單抗方案

在取決於所指派治療組之劑量下，納武單抗將藉由靜脈內輸注來投與： • 雙重治療組(抗GITR抗體A及納武單抗)：每2週週期之第1天之240 mg。 • 三重治療組(抗GITR抗體A、納武單抗、及依匹單抗)：每2週週期之第1天之3 mg/kg。 • 並行給藥治療組：納武單抗給藥將在第1週期第1天開始。 • 依序給藥治療組：納武單抗給藥將在第3週期第1天開始。

納武單抗將在輸注抗GITR抗體A之後至少30分鐘投與(在適用時)，且受試者將繼續接受納武單抗，只要受試者得到益處且不滿足治療停用之任何條件，或直至研究治療之第一劑量之24個月，以首先發生者為準。 依匹單抗方案

在取決於所指派治療組之劑量下，依匹單抗將藉由靜脈內輸注來投與： • 雙重治療組(抗GITR抗體A及依匹單抗)：每6週週期之第1天之1 mg/kg。 • 三重治療組(抗GITR抗體A、納武單抗、及依匹單抗)：每6週週期之第1天之1 mg/kg。 • 並行給藥治療組：依匹單抗給藥在第1週期第1天開始。 • 依序給藥治療組：依匹單抗給藥在第3週期第1天開始。

依匹單抗將在輸注抗GITR抗體A之後至少30分鐘投與(當在同一天投與時)。依匹單抗將在抗GITR抗體A及納武單抗之後投與。受試者將繼續接受納武單抗，只要受試者得到益處且不滿足治療停用之任何條件，或直至研究治療之第一劑量之24個月，以首先發生者為準。

一旦隨著1 mg/kg Q6W之依匹單抗，確立抗GITR抗體A之MTD或PAD，可測試3 mg/kg Q6W及/或3 mg/kg Q3W之依匹單抗之更高劑量達4個劑量。 目標及終點

1期研究之主要目標為評估抗GITR抗體A與免疫療法組合之安全性、耐受性、及劑量限制毒性(DLT)且定義當與免疫療法組合給予時之抗GITR抗體A之RP2D。

2期研究之主要目標為藉由評定客觀反應率(ORR)來評估當與免疫療法組合給予時之抗GITR抗體A之功效。

1期及2期研究之次要目標為：(1)在患有選定晚期惡性腫瘤之參與者中，在客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、反應之持續時間(DOR)、疾病控制之持續時間、及無進展存活(PFS)方面，確定抗GITR抗體A之功效；(2)相對於1年及2年總體存活，評估當與免疫療法組合給予時之抗GITR抗體A之功效；及(3)評估當與免疫療法組合給予時之抗GITR抗體A之安全性及耐受性。

主要目標藉由量測以下終點來評估：(1) AE之頻率、持續時間、及嚴重程度，及(2)定義為具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之受試者之百分比的ORR。

次要目標藉由量測以下終點來評估：(1)定義為具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之受試者之百分比的ORR；(2) DOR，定義為疾病反應(CR或PR)之最早日期直到疾病進展或歸因於任何原因之死亡(若發生早於進展)之最早日期為止的時間；(3) DCR，定義為具有CR、PR、或SD之受試者之百分比；(4)如自首次報告SD或更好直到疾病進展或任何原因造成之死亡(若發生早於進展)為止所量測的疾病控制(CR、PR、及SD)之持續時間，(5) PFS，定義為自開始組合療法直到疾病進展或歸因於任何原因之死亡(若發生早於進展)之最早日期為止的時間，(6)自開始組合療法直到歸因於任何原因之死亡為止確定的OS；及(7)藉由監測AE之頻率、持續時間、及嚴重程度來評定的安全性及耐受性。結果

對總計51名患者(治療組A，n=17；治療組B，n=13；治療組C，n=15；治療組D，n=6)進行入組(最常見腫瘤：乳腺、胃、及卵巢[各自n=8]；先前PD-(L)1療法，n=12)。治療組D中之一名患者具有DLT (不嚴重3級瘙癢症及皮疹)；未達到MTD；抗GITR抗體A 300 mg Q2W被選擇為RP2D。治療組A、B、及D中之所有患者具有治療出現不良事件(TEAE)，且治療組C中之93.3%患者具有TEAE。二十六名患者具有≥3級TEAE (治療組A，n=10；治療組B，n=5；治療組C，n=7；治療組D，n=4)，最通常為氣胸(治療組A [5 mg/kg]，n=2)及貧血(治療組B [1, 5 mg/kg]，n=2；治療組C [1, 3, 5 mg/kg]，n=3)。在治療組A、B、C、及D中，抗GITR抗體A相關TEAE分別在8、6、10、及5名患者中出現。在治療組A中最常見的免疫相關AE：搔癢症(1/2級，n=2)；在治療組B中：皮疹(1級，n=2)，同時皮疹及搔癢症(1級，n=4)；在治療組C中：搔癢症(1/2級，n=2)，皮疹(1級，n=2)，同時皮疹及搔癢症(1級，n=2)；在治療組D中：同時搔癢症及皮疹(3級，n=1)；3名患者(治療組A [1 mg/kg]，n=1；治療組C [3 mg/kg]，n=1；治療組D，n=1)具有輸注相關反應。治療組A [10 mg/kg Q2W]中之一名患者由於肺炎TEAE而停止治療。最佳未確認的總體反應(按照RECIST v1.1)為：在治療組A中，腎癌中之1個完全反應(CR；反應之持續時間[DOR]，1065天)及乳癌中之1個部分反應(PR；DOR，573天)；在治療組B中，子宮頸癌中之1個CR (DOR，876天)；在治療組C中，卵巢癌中之1個PR (DOR，169天)及肺癌中之1個PR (DOR，281天)；在治療組D中無。在治療組A中，疾病控制率為35.3%，在治療組B中為23.1%，在治療組C中為33.3%，且在治療組D中為0%。

在患有晚期腫瘤之患者中，抗GITR抗體A加上納武單抗及/或依匹單抗通常良好耐受；最常見毒性為輕度至中度搔癢症及皮疹。未發現新穎安全性訊號。基於安全性及初步PK/PD資料，抗GITR抗體A 300 mg Q2W被選擇為RP2D且用於與納武單抗及/或依匹單抗組合之擴展。 其他實施例

雖然本發明結合其實施方式來描述，但是前述描述意欲說明且不限制本發明範圍，其由隨附申請專利範圍之範圍來定義。其他態樣、優勢、及修改在以下申請專利範圍之範圍內。

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Claims

一種用於治療有需要之人類受試者之癌症的方法，該方法包含向該人類受試者投與有效量之抗GITR抗體及抗PD-1抗體，其中該抗GITR抗體包含有包含重鏈可變區(VH) CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，該VH CDR2包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，該VH CDR3包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，該VL CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，該VL CDR2包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)。
如請求項1之方法，其中該方法不包含向該人類受試者投與多價自噬小體癌症疫苗。
如請求項1之方法，其中該方法不包含向該人類受試者投與癌症疫苗。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該人類受試者患有晚期實體腫瘤、晚期腎細胞癌、肛門癌、膀胱癌、大腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、胃食管癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、神經膠質瘤、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、甲狀腺癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、子宮癌、或其組合。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該人類受試者患有晚期實體腫瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該人類受試者患有不可切除癌症、復發性癌症、或轉移性癌症。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該人類受試者患有頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。
如請求項7之方法，其中該人類受試者患有復發性或轉移性HNSCC。
如請求項7或請求項8之方法，其中獲自該人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。
如請求項7至9中任一項之方法，其包含確定獲自該人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。
如請求項9或請求項10之方法，其中至少10%的獲自該人類受試者之該生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該人類受試者經歷先前抗癌療法。
如請求項12之方法，其中該先前抗癌療法包含免疫檢查點抑制劑、化學療法、或其組合。
如請求項13之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗PD-(L)1抑制劑。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該人類受試者在先前全身治療期間或之後進展。
如請求項15之方法，其中該人類受試者在先前全身抗PD-(L)1療法期間或之後進展。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.1至1000 mg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10 mg/kg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以100至1000 mg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以200 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以240 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至27中任一項之方法，其中該抗GITR抗體及該抗PD-1抗體同時或依序投與。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每兩週一次投與該人類受試者。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每三週一次投與該人類受試者。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每四週一次投與該人類受試者。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體每兩週一次投與該人類受試者。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體每三週一次投與該人類受試者。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體每四週一次投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以100至300 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項45之方法，其中該人類受試者患有HNSCC或神經膠母細胞瘤。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項47之方法，其中該人類受試者患有HNSCC。
如請求項1至48中任一項之方法，其中該抗GITR抗體在投與該抗PD-1抗體之前12至28天之間投與。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項50之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以240 mg或3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項52之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項54之方法，其中該人類受試者患有神經膠母細胞瘤。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以100至300 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項56之方法，其中該人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.12至60 mg之間的劑量每三週一次投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次投與該人類受試者。
如請求項58之方法，其中該人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每四週一次投與該人類受試者，且其中該抗PD-1抗體每四週一次投與該人類受試者。
如請求項60之方法，其中該人類受試者患有肝癌、肺癌、胸癌、或其組合。
如請求項1至61中任一項之方法，其中該抗GITR抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:7至少80%一致，且其中該抗GITR抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:8至少80%一致。
如請求項1至61中任一項之方法，其中該抗GITR抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:7，且其中該抗GITR抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。
如請求項1至63中任一項之方法，其中該抗GITR抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:9至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:10至少80%一致之輕鏈。
如請求項1至63中任一項之方法，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈。
如請求項1至65中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列SYWMN (SEQ ID NO:11)，該VH CDR2包含胺基酸序列VIHPSDSETWLDQKFKD (SEQ ID NO:12)，該VH CDR3包含胺基酸序列EHYGTSPFAY (SEQ ID NO:13)，該VL CDR1包含胺基酸序列RASESVDNYGMSFMNW (SEQ ID NO:14)，該VL CDR2包含胺基酸序列AASNQGS (SEQ ID NO:15)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QQSKEVPYT (SEQ ID NO:16)。
如請求項66之方法，其中該抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:17至少80%一致，且其中該抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:18至少80%一致。
如請求項66之方法，其中該抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:17，且其中該抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:18。
如請求項66之方法，其中該抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:19至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:20至少80%一致之輕鏈。
如請求項66之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。
如請求項1至65中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列NYYMY (SEQ ID NO:21)，該VH CDR2包含胺基酸序列GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO:22)，該VH CDR3包含胺基酸序列RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO:23)，該VL CDR1包含胺基酸序列RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO:24)，該VL CDR2包含胺基酸序列LASYLES (SEQ ID NO:25)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QHSRDLPLT (SEQ ID NO:26)。
如請求項71之方法，其中該抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:27至少80%一致，且其中該抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:28至少80%一致。
如請求項71之方法，其中該抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:27，且其中該抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:28。
如請求項71之方法，其中該抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:29至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:30至少80%一致之輕鏈。
如請求項71之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:29之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:30之輕鏈。
如請求項1至65中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:31)，該VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:32)，該VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:33)，該VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:34)，該VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:35)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:36)。
如請求項76之方法，其中該抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:37至少80%一致，且其中該抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:38至少80%一致。
如請求項76之方法，其中該抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:37，且其中該抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:38。
如請求項76之方法，其中該抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:39至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:40至少80%一致之輕鏈。
如請求項76之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1至65中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列NSGMH (SEQ ID NO:41)，該VH CDR2包含胺基酸序列VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:42)，該VH CDR3包含胺基酸序列NDDY (SEQ ID NO:43)，該VL CDR1包含胺基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:44)，該VL CDR2包含胺基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:45)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QQSSNWPRT (SEQ ID NO:46)。
如請求項81之方法，其中該抗PD-1抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:47至少80%一致，且其中該抗PD-1抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:48至少80%一致。
如請求項81之方法，其中該抗PD-1抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:47，且其中該抗PD-1抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。
如請求項81之方法，其中該抗PD-1抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:49至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:50至少80%一致之輕鏈。
如請求項81之方法，其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:49之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:50之輕鏈。
如請求項1至85中任一項之方法，其中該人類受試者不展示以下特徵中之一或多者： (a) 在最近30天內，使用抗癌藥物之先前治療； (b) 使用腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)促效劑之先前治療； (c) 臨床狀態之顯著惡化； (d) 大腦或中樞神經系統(CNS)轉移； (e) 活動性感染； (f) 長期全身性類固醇使用； (g) 肺病或肺炎；及 (h) 疫苗使用。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以240 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以3 mg/kg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:39之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:40之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:29之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:30之輕鏈。
如請求項1之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗PD-1抗體以200 mg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗PD-1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:29之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:30之輕鏈。
如請求項1至98中任一項之方法，其中向該人類受試者投與額外抗癌療法。
如請求項99之方法，其中該額外抗癌療法為免疫檢查點抑制劑或吲哚胺2,3-雙加氧酶-1 (IDO1)抑制劑。
如請求項100之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
如請求項101之方法，其中該抗CTLA-4抗體為依匹單抗(ipilimumab)。
如請求項100之方法，其中該IDO1抑制劑為愛帕司他(epacadostat)。
如請求項1至103中任一項之方法，其中該人類受試者為至少18歲。
一種治療有需要之人類受試者之癌症的方法，該方法包含向該人類受試者投與有效量之抗GITR抗體及抗PD-L1抗體，其中該抗GITR抗體包含有包含重鏈可變區(VH) CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，該VH CDR2包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，該VH CDR3包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，該VL CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，該VL CDR2包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)。
如請求項105之方法，其中該人類受試者患有晚期實體腫瘤、晚期腎細胞癌、肛門癌、膀胱癌、大腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、胃食管癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、神經膠質瘤、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、甲狀腺癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、子宮癌、或其組合。
如請求項105或請求項106之方法，其中該人類受試者患有晚期實體腫瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項105至107中任一項之方法，其中該抗GITR抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:7至少80%一致，且其中該抗GITR抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:8至少80%一致。
如請求項105至107中任一項之方法，其中該抗GITR抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:7，且其中該抗GITR抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。
如請求項105至109中任一項之方法，其中該抗GITR抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:9至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:10至少80%一致之輕鏈。
如請求項105至109中任一項之方法，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈。
如請求項105至111中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、或德瓦魯單抗(durvalumab)。
一種治療有需要之人類受試者之癌症的方法，該方法包含向該人類受試者投與有效量之抗GITR抗體及抗CTLA-4抗體，其中該抗GITR抗體包含有包含重鏈可變區(VH) CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列DYAMY (SEQ ID NO:1)，該VH CDR2包含胺基酸序列VIRTYSGDVTYNQKFKD (SEQ ID NO:2)，該VH CDR3包含胺基酸序列SGTVRGFAY (SEQ ID NO:3)，該VL CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:4)，該VL CDR2包含胺基酸序列WASTRES (SEQ ID NO:5)，且該VL CDR3包含胺基酸序列QNDYSYPYT (SEQ ID NO:6)。
如請求項113之方法，其中該方法不包含向該人類受試者投與多價自噬小體癌症疫苗。
如請求項113之方法，其中該方法不包含向該人類受試者投與癌症疫苗。
如請求項113至115中任一項之方法，其中該人類受試者患有晚期實體腫瘤、晚期腎細胞癌、肛門癌、膀胱癌、大腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、胃食管癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、神經膠質瘤、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(RCC)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、甲狀腺癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、子宮癌、或其組合。
如請求項113至115中任一項之方法，其中該人類受試者患有晚期實體腫瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、胃腸癌、神經膠母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、軟組織肉瘤、胸癌、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項113至117中任一項之方法，其中該人類受試者患有不可切除癌症、復發性癌症、或轉移性癌症。
如請求項113至115中任一項之方法，其中該人類受試者患有頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。
如請求項119之方法，其中該人類受試者患有復發性或轉移性HNSCC。
如請求項119或請求項120之方法，其中獲自該人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。
如請求項119至121中任一項之方法，其中獲自該人類受試者之生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。
如請求項121或請求項122之方法，其中至少10%的獲自該人類受試者之該生物樣品中之HNSCC腫瘤細胞表現GITR。
如請求項113至123中任一項之方法，其中該人類受試者經歷先前抗癌療法。
如請求項124之方法，其中該先前抗癌療法包含免疫檢查點抑制劑、化學療法、或其組合。
如請求項125之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗PD-(L)1抑制劑。
如請求項113至126中任一項之方法，其中該人類受試者在先前全身治療期間或之後進展。
如請求項127之方法，其中該人類受試者在先前全身抗PD-(L)1療法期間或之後進展或其中該人類受試者在先前全身抗PD-1療法期間或之後進展。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.1至1000 mg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.1 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、或10 mg/kg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至133中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以100至1000 mg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至133中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以200 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至133中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以500 mg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至133中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至133中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至133中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至139中任一項之方法，其中該抗GITR抗體及該抗CTLA-4抗體同時或依序投與。
如請求項113至140中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每兩週一次投與該人類受試者。
如請求項113至140中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每三週一次投與該人類受試者。
如請求項113至140中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每四週一次投與該人類受試者。
如請求項113至143中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體每兩週一次投與該人類受試者。
如請求項113至143中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體每三週一次投與該人類受試者。
如請求項113至143中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體每六週一次投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體以100至1000 mg之間的劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項157之方法，其中該人類受試者患有HNSCC或神經膠母細胞瘤。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以600 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項159之方法，其中該人類受試者患有HNSCC。
如請求項113至160中任一項之方法，其中該抗GITR抗體在投與抗CTLA-4抗體之前12至28天之間投與。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項162之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項164之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以500 mg之劑量每四週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項166之方法，其中該人類受試者患有神經膠母細胞瘤。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以10至750 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以100至300 mg之間的劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者。
如請求項168之方法，其中該人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰臟癌、淋巴瘤、或其組合。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體以0.12至60 mg之間的劑量每三週一次投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體以200 mg之劑量每三週一次投與該人類受試者。
如請求項170之方法，其中該人類受試者患有結腸直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、軟組織肉瘤、胃癌、胃腸癌、間皮瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、或其組合。
如請求項113至128中任一項之方法，其中該抗GITR抗體每兩週一次投與該人類受試者，且其中該抗CTLA-4抗體每六週一次投與該人類受試者。
如請求項172之方法，其中該人類受試者患有肝癌、肺癌、胸癌、或其組合。
如請求項113至173中任一項之方法，其中該抗GITR抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:7至少80%一致，且其中該抗GITR抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:8至少80%一致。
如請求項113至173中任一項之方法，其中該抗GITR抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:7，且其中該抗GITR抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。
如請求項113至175中任一項之方法，其中該抗GITR抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:9至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:10至少80%一致之輕鏈。
如請求項113至175中任一項之方法，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈。
如請求項113至177中任一項之方法，其中該抗CTLA-4抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列GFTFSSYT (SEQ ID NO:84)，該VH CDR2包含胺基酸序列TFISYDGNNK (SEQ ID NO:85)，該VH CDR3包含胺基酸序列ARTGWLGPFDY (SEQ ID NO:86)，該VL CDR1包含胺基酸序列QSVGSSY (SEQ ID NO:87)，該VL CDR2包含胺基酸序列GAF，且該VL CDR3包含胺基酸序列QQYGSSPWT (SEQ ID NO:89)。
如請求項178之方法，其中該抗CTLA-4抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:90至少80%一致，且其中該抗CTLA-4抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:91至少80%一致。
如請求項178之方法，其中該抗CTLA-4抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:90，且其中該抗CTLA-4抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:91。
如請求項178之方法，其中該抗CTLA-4抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:92至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:93至少80%一致之輕鏈。
如請求項178之方法，其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113至177中任一項之方法，其中該CTLA-4抗體包含有包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之VH，及包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之VL，其中該VH CDR1包含胺基酸序列 GFTFSSYG (SEQ ID NO:94)，該VH CDR2包含胺基酸序列 AVIWYDGSNK (SEQ ID NO:95)，該VH CDR3包含胺基酸序列 ARDPRGATLYYYYYGMDV (SEQ ID NO:96)，該VL CDR1包含胺基酸序列QSINSY (SEQ ID NO:97)，該VL CDR2包含胺基酸序列AAS，且該VL CDR3包含胺基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:99)。
如請求項183之方法，其中該抗CTLA-4抗體之VH與胺基酸序列SEQ ID NO:100至少80%一致，且其中該抗CTLA-4抗體之VL與胺基酸序列SEQ ID NO:101至少80%一致。
如請求項183之方法，其中該抗CTLA-4抗體之VH包含胺基酸序列SEQ ID NO:100，且其中該抗CTLA-4抗體之VL包含胺基酸序列SEQ ID NO:101。
如請求項183之方法，其中該抗CTLA-4抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO:102至少80%一致之重鏈及與胺基酸序列SEQ ID NO:103至少80%一致之輕鏈。
如請求項183之方法，其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:102之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:103之輕鏈。
如請求項113至187中任一項之方法，其中該人類受試者不展示以下特徵中之一或多者： (a) 在最近30天內，使用抗癌藥物之先前治療； (b) 使用腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)促效劑之先前治療； (c) 臨床狀態之顯著惡化； (d) 大腦或中樞神經系統(CNS)轉移； (e) 活動性感染； (f) 長期全身性類固醇使用； (g) 肺病或肺炎；及 (h) 疫苗使用。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以1 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有HNSCC，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以1 mg/kg劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以300 mg之劑量每三週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以3 mg/kg之劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113之方法，其中該人類受試者患有子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤、默克細胞癌、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、三陰性乳癌(TNBC)、尿路上皮癌、或其組合，其中該抗GITR抗體以0.3 mg/kg至10 mg/kg之間的劑量每兩週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗CTLA-4抗體以0.5 mg/kg至5 mg/kg之間的劑量每六週一次靜脈內投與該人類受試者，其中該抗GITR抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:9之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:10之輕鏈，且其中該抗CTLA-4抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:92之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO:93之輕鏈。
如請求項113至197中任一項之方法，其中該人類受試者為至少18歲。