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TW202417441A - 作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物、水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物以及包含其之醫藥組成物 - Google Patents

作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物、水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物以及包含其之醫藥組成物 Download PDF

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李娟熙
李坮衍
金正賢
尹坪伍
孫恩智
李英哲
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Abstract

本揭露是有關於一種用於抑制水解磷脂酸合成酶的新穎化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽、水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物以及一種包含其的醫藥組成物。

Description

作為水解磷脂酸合成脢抑制物之化合物以及包含其之醫藥組成物
本申請案主張於2022年8月25日向韓國智慧財產局提出申請的韓國專利申請案第10-2022-0106558號的優先權及權益，所述韓國專利申請案的全部內容併入本案供參考。
本揭露是有關於一種用於治療及預防由水解磷脂酸合成酶活化或溶血磷脂酸濃度增大引起的病理性病症或疾病的新穎的作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物以及包含其之醫藥組成物。
水解磷脂酸合成酶（autotaxin，ATX）是一種引起腹水及血漿中溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）增加的酶，且是一種在將磷脂醯膽鹼（lisophosphatidylcholine，LPC）轉化為溶血磷脂酸（一種生物活性訊號傳送分子）的過程中重要的分泌酶。水解磷脂酸合成酶亦被稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-2（ENPP-2）或溶血磷脂酶D（lysophospholipase D，lysoPLD），且在引起包括纖維化、關節炎炎症、神經系統退化症、神經病性疼痛及癌症在內的病理性病症中起作用。
溶血磷脂酸是一種影響各種類型細胞的遷移、增殖及存活的生理活性脂質。由於血漿中的溶血磷脂酸與水解磷脂酸合成酶的活性高度相關，因此水解磷脂酸合成酶被視為細胞外溶血磷脂酸的重要補給來源。
對水解磷脂酸合成酶進行抑制會在病理上減少溶血磷脂酸，且已知在治療例如癌症、淋巴球歸巢、慢性炎症、神經病性疼痛、纖維變性疾病（例如，自發性肺臟纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF））、血栓形成及膽汁鬱積性瘙癢等由溶血磷脂酸或水解磷脂酸合成酶活化引起或介入的疾病中有效。
對於癌症患者的治療，降低溶血磷脂酸水準為較佳的，且此可藉由例如抑制與溶血磷脂酸生物合成相關的酶（例如水解磷脂酸合成酶）來達成。水解磷脂酸合成酶屬於核苷酸焦磷酸酶及磷酸二酯酶的酶家族，且為抗腫瘤治療提供重要的起點。此乃因以下事實：水解磷脂酸合成酶在腫瘤中表達程度增加，從而使腫瘤細胞增殖及侵入感染至鄰近組織中，且此可能導致轉移形成。
換言之，由於水解磷脂酸合成酶在腫瘤中表達且使腫瘤細胞增殖及侵入感染至周圍組織中（所述兩者均可能導致轉移形成），因此水解磷脂酸合成酶是抗腫瘤治療的標的（target）。另外，在血管生成過程期間，水解磷脂酸合成酶與其他血管生成因子一起導致血管形成。在腫瘤生長期間，血管生成為腫瘤補給營養。因此，抑制血管生成可被視為癌症及腫瘤治療的重要起點。
基於上述原理，對一類能夠抑制水解磷脂酸合成酶及治療各種類型癌症的抗腫瘤化合物的需求日益迫切。 先前技術文件 專利文件（專利文件1）美國專利申請特許公開案第2021-0009589號（2021年1月14日） （專利文件2）國際特許公開案第WO2018-212534號（2018年11月22日）
[技術問題]
因此，本揭露的發明者已鑑定出具有新穎結構的化合物對水解磷脂酸合成酶表現出極佳的抑制活性，且已完成本揭露。
本揭露是有關於提供一種用於治療及預防由水解磷脂酸合成酶活化引起的病理性病症或疾病的新穎的作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。
本揭露亦是有關於提供一種水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物，所述水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物包含作為活性物質的作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。
本揭露亦是有關於提供一種用於預防或治療與水解磷脂酸合成酶活性相關的疾病的醫藥組成物，所述醫藥組成物包含作為活性物質的作為水解磷脂酸合成酶抑制物之化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。 [技術解決方案]
鑒於以上內容，本揭露的一個實施例提供一種能夠有效地抑制水解磷脂酸合成酶活性的由以下化學式1表示的新穎化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。 [化學式1]
在化學式1中， A是經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至11員單雜環或雙雜環， L是單鍵、-C(=O)-、-C(=O)-NR 1-、-C(=O)-NR 2-(CR 3R 4) a-或-S(=O) 2-NR 5-， B是經取代或未經取代的碳環；或者經取代或未經取代的雜環， R 1至R 5各自獨立地為氫或者經取代或未經取代的C1-C10烷基，且 a是1至5的整數。
A可為經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至6員雜芳基環；經取代或未經取代的包含三唑基的9員至10員雙環雜環；或者經取代或未經取代的包含噁唑烷酮基（oxazolidinone group）的9員至10員雙環雜環。
A可為經取代或未經取代的吡啶基、經取代或未經取代的噻唑基、經取代或未經取代的苯並噁唑酮基、經取代或未經取代的苯並三唑基、經取代或未經取代的四氫苯並三唑基、經取代或未經取代的三唑吡啶基或者經取代或未經取代的四氫三唑並吡啶基（tetrahydrotriazolopyridine group）。
A可選自以下結構。
Ra是氫、R 6-S(=O) 2-NH-、R 6-S(=O) 2-CH 2-或四唑基， Rb是鹵素或者經取代或未經取代的C1-C10烷氧基， R 6是羥基或者經取代或未經取代的C1-C10烷基， d是0至6的整數，且 e是0至3的整數。
A可選自以下結構。
Rb是鹵素或者經取代或未經取代的C1-C10烷氧基，且 e是0至1的整數。
L可選自以下結構。
R 3及R 4各自獨立地為氫或者經取代或未經取代的C1-C5烷基。
B可為經取代或未經取代的C6-C10碳環；或者經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至11員單雜環或雙雜環。
B可為經取代或未經取代的C6-C10伸芳基；經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至6員伸雜芳基；或者經取代或未經取代的包含異噁唑基的8員至11員螺環。
B可為經取代或未經取代的伸苯基、經取代或未經取代的伸吡啶酮基、經取代或未經取代的伸異噁唑基、經取代或未經取代的伸吡唑基、經取代或未經取代的伸噻唑基或者經取代或未經取代的伸噻二唑基。
B可選自以下結構。
Rc及Rc1至Rc6各自獨立地為氫、鹵素基、羥基、羧基、經取代或未經取代的C1-C10烷基、經取代或未經取代的C1-C10烷氧基、-NR 7R 8或-C(=O)OR 9，其中R 7與R 8可彼此連結以形成飽和單環，且所形成的環可包括選自氮或氧的一或多個雜原子，且可進一步經選自羥基及經取代或未經取代的C1-C10烷基的一或多個取代基取代， R 9是氫、經取代或未經取代的C1-C10烷基或者經取代或未經取代的C3-C10環烷基，且 f是0至4的整數，g是0至2的整數，h是0至3的整數，s與t彼此相同或不同，且各自獨立地為0至4的整數，且在本文中，s與t之和是2至5。
B可選自以下結構。
Rc是氫、鹵素基、羥基、羧基、經取代或未經取代的C1-C10烷基、經取代或未經取代的C1-C10烷氧基、-NR 7R 8或-C(=O)OR 9，其中R 7與R 8可彼此連結以形成飽和單環，且所形成的環可包括選自氮或氧的一或多個雜原子， R 9是氫或者經取代或未經取代的C1-C10烷基，且 f是0至4的整數。
另外，本揭露的一個實施例提供一種水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物，所述水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物包含作為活性物質的所述化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。
另外，本揭露的一個實施例藉由鑑定由化學式1表示的化合物的極佳水解磷脂酸合成酶抑制活性來提供一種用於預防或治療與水解磷脂酸合成酶活性相關的疾病的醫藥組成物，所述醫藥組成物包含作為活性物質的由化學式1表示的化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。 [有利效果]
根據本揭露的化合物是一種新穎化合物，且藉由對水解磷脂酸合成酶表現出非常高的抑制活性，可有用地用於治療、預防及減輕由水解磷脂酸合成酶介入及引起的疾病，而無副作用。
在下文中，將更詳細地闡述本揭露。
以下說明需要被理解為闡述本揭露的具體實施例，且本揭露未必僅限於此。本揭露的實施例可經歷各種變化，且可以各種形式進行實踐。因此，以下說明需要被理解為包括處於承認本揭露的理念及技術特徵的相同性的範圍內的所有變化、等效形式及取代形式。
即使當未另外指明時，亦需要理解的是，在每種情形中，本揭露中所使用的所有數字皆由用語「約（about）」修飾。修飾語「約」旨在具有「近似地（approximately）」的公認含義，且此可更準確地解釋為具有處於所修飾值的特定百分數內的含義，且更具體而言可意指±20%、±10%、±5%、±2%、±1%或小於±1%。
將詳細闡述本說明書中所使用的每一取代基的定義。除非另有說明，否則每一取代基具有以下定義。
本揭露的用語「烷基」指代僅由碳及氫原子形成的一價直鏈或支鏈飽和烴基，且烷基可具有1個至10個碳原子，且較佳地具有1個至7個碳原子。此種烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基及類似基團，但並非僅限於此。
本揭露的用語「芳基」指代藉由移除一個氫而衍生自芳烴的碳環有機基團，且芳基包括在每一環中恰當地包含4個至7個且較佳地包含5個或6個環原子的單環系統或稠環系統，且亦包括多個芳基藉由單鍵進行連結的形式。芳基的具體實例包括苯基、萘基、聯苯基、蒽基、茚基、芴基及類似基團，但並非僅限於此。芳基可在芳環上的恰當位置處連結至其他基團。
本揭露的用語「雜芳基」指代包含選自N、O及S的1個至4個雜原子作為芳環骨架原子且具有碳作為其餘芳環骨架原子的芳基。雜芳基可為與一或多個苯環稠合的5員至6員單環雜芳基及多環雜芳基，且可為部分飽和的。另外，本揭露中的雜芳基亦包括一或多個雜芳基藉由單鍵進行連結的形式。雜芳基的實例包括吡咯、喹啉、異喹啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯並咪唑、異噁唑、苯並異噁唑、噻吩、苯並噻吩、呋喃、苯並呋喃及類似基團，但並非僅限於此。
本揭露的用語「鹵」或「鹵素」表示鹵素基元素，且鹵或鹵素的實例包括氟、氯、溴及碘。
本揭露的用語「環烷基」指代由一或多個環形成的單價飽和碳環有機基團，且所述環烷基可具有3個至10個碳原子且較佳地具有3個至7個碳原子。環烷基的具體實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團，但並非僅限於此。
本揭露的用語「烷氧基」指代-O-烷基有機基團，且所述烷氧基可具有1個至10個碳原子且較佳地具有1個至7個碳原子。在本文中，「烷基」具有與以上相同的定義。烷氧基的具體實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基及類似基團，但並非僅限於此。
本揭露的用語「雜環」指代除碳原子以外亦包含選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子作為成環原子的芳環或非芳環，且所述雜環較佳地包括包含1個至4個所述雜原子的4員至10員且更佳為5員至9員的芳環或非芳環。此種芳環的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯並噻唑基。另外，此種非芳環的實例包括四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基及氮呯基。
本揭露的用語「伸芳基」及「伸雜芳基」指代芳環及雜芳環的二價有機基團。
本揭露的用語「伸雜環烷基」及「伸雜環烯基」指代飽和雜環及不飽和雜環的二價有機基團。
本揭露的一個實施例提供一種由以下化學式1表示的化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。 [化學式1]
在化學式1中， A是經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至11員單雜環或雙雜環， L是單鍵、-C(=O)-、-C(=O)-NR 1-、-C(=O)-NR 2-(CR 3R 4) a-或-S(=O) 2-NR 5-， B是經取代或未經取代的碳環；或者經取代或未經取代的雜環， R 1至R 5各自獨立地為氫或者經取代或未經取代的C1-C10烷基，且 a是1至5的整數。
根據本揭露的化學式1的化合物是一種新穎化合物，且由於其對水解磷脂酸合成酶的非常高的抑制活性而抑制溶血磷脂酸的產生，且因此能用作由水解磷脂酸合成酶介入的疾病（特別是腎病、肝病、炎性疾病、神經性疾病、纖維變性疾病以及急性或慢性器官移植排斥）的治療劑（therapeutic agent）及預防劑（prophylactic agent）。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，A可為經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至6員雜芳基環；經取代或未經取代的包含三唑基的9員至10員雙環雜環；或者經取代或未經取代的包含噁唑烷酮基的9員至10員雙環雜環。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，A可為經取代或未經取代的吡啶基、經取代或未經取代的噻唑基、經取代或未經取代的苯並噁唑酮基、經取代或未經取代的苯並三唑基、經取代或未經取代的四氫苯並三唑基、經取代或未經取代的三唑吡啶基或者經取代或未經取代的四氫三唑並吡啶基。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，A可選自以下結構。
在所述結構中，Ra是氫、R 6-S(=O) 2-NH-、R 6-S(=O) 2-CH 2-或四唑基（ ），Rb是鹵素或者經取代或未經取代的C1-C10烷氧基，R 6是羥基或者經取代或未經取代的C1-C10烷基，d是0至6的整數，且e是0至3的整數。
在根據本揭露的一個實施例的化合物中，A可選自以下結構。
在所述結構中，Rb是鹵素或者經取代或未經取代的C1-C10烷氧基，且e是0至1的整數。
在根據本揭露的一個實施例的化合物中，L可選自以下結構。
在所述結構中，R 3及R 4各自獨立地為氫或者經取代或未經取代的C1-C5烷基。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，B可為經取代或未經取代的C6-C10碳環；或者經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至11員單雜環或雙雜環。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，B可為經取代或未經取代的C6-C10伸芳基；經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至6員伸雜芳基；或者經取代或未經取代的包含異噁唑基的8員至11員螺環。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，B可為經取代或未經取代的伸苯基、經取代或未經取代的伸吡啶酮基、經取代或未經取代的伸異噁唑基、經取代或未經取代的伸吡唑基、經取代或未經取代的伸噻唑基或者經取代或未經取代的伸噻二唑基。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，B可選自以下結構。
在所述結構中，Rc及Rc1至Rc6各自獨立地為氫、鹵素基、羥基、羧基、經取代或未經取代的C1-C10烷基、經取代或未經取代的C1-C10烷氧基、-NR 7R 8或-C(=O)OR 9，其中R 7與R 8可彼此連結以形成飽和單環，且所形成的環可包括選自氮或氧的一或多個雜原子，且可進一步經選自羥基及經取代或未經取代的C1-C10烷基的一或多個取代基取代，R 9是氫、經取代或未經取代的C1-C10烷基或者經取代或未經取代的C3-C10環烷基，f是0至4的整數，g是0至2的整數，h是0至3的整數，且s與t彼此相同或不同，且各自獨立地為0至4的整數，且在本文中，s與t之和為2至5。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，B可選自以下結構。
在所述結構中，Rc是氫、鹵素基、羥基、羧基、經取代或未經取代的C1-C10烷基、經取代或未經取代的C1-C10烷氧基、-NR 7R 8或-C(=O)OR 9，其中R 7與R 8可彼此連結以形成飽和單環，且所形成的環可包括選自氮或氧的一或多個雜原子，R 9是氫或者經取代或未經取代的C1-C10烷基，且f是0至4的整數。
在根據本揭露一個實施例的化合物中，所述化合物可具體選自下表1的結構，但並非僅限於此。 [表1]
1    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺 2    ( S)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺
3 ( R)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺 4    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苄基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺
5    ( R)- N-(1-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺 6    N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺
7    3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-((4,5,6,7-四氫-1 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 8    N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺
9    (7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)(1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-基)甲酮 10    (3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-7-基)(1,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮
11    3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-((4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]吡啶-5-甲醯胺基)甲基)苯甲酸 12    ( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
13    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 14    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
15    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-(甲磺醯胺基)異菸鹼醯胺 16    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-(甲磺醯胺基)菸鹼醯胺
17    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-(甲磺醯胺基)噻唑-4-甲醯胺 18    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-((甲磺醯基)甲基)菸鹼醯胺
19    (5-((3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)甲磺酸 20    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-((甲磺醯基)甲基)異菸鹼醯胺
21    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-(1 H-四唑-5-基)菸鹼醯胺 22    ( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
23    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 24    6-(2,2-二氟乙氧基)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
25 ( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-異丙氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 26    ( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-(二甲胺基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
27    ( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 28    ( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
29 ( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 30    6-(2,2-二氟乙氧基)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
31    ( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 32    N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
33    ( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 34    ( R)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
35    N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 36    6-(2,2-二氟乙氧基)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
37 ( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 38    ( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
39    ( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 40    (S)-N-(1-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
41    (S)-N-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 42    ( S)- N-(( S)-1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
43    ( S)- N-(( R)-1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 44    ( R)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯並[ d]噁唑-6-甲醯胺
45    (5S)-N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺 46    ( R)- N-(( R)-1-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺
47    ( R)- N-(1-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯並[ d]噁唑-6-甲醯胺 48    ( S)-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)(4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮
49    ( R)-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)(4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮 50    6-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羰基)苯並[ d]噁唑-2(3 H)-酮
51    N-(4-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羰基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 52    N-(5-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羰基)吡啶-2-基)甲磺醯胺
53    (3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-7-基)((S)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮 54    ( S)-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)(4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮
55 N-(4-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羰基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 56    N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯胺
57 N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯胺      
作為生物化學及藥理學測試的結果，根據本揭露的化學式1的化合物對水解磷脂酸合成酶表現出極佳的抑制活性，且同時降低溶血磷脂酸的濃度，且因此可表現出治療及預防由水解磷脂酸合成酶活化或溶血磷脂酸濃度增大引起的病理性病症或疾病的效果。
為了改善體內吸收或增大溶解度，根據本揭露的由化學式1表示的化合物可以水合物、溶劑合物及醫藥上可接受的鹽的形式製備及使用，且因此，水合物、溶劑合物及醫藥上可接受的鹽亦落入本揭露的範圍內。另外，由於由化學式1表示的化合物具有手性碳，因此存在所述化合物的立體異構物，且此種立體異構物亦落入本揭露的範圍內。
用語「醫藥上可接受的鹽」指代化合物的不會對所述化合物所給藥於的生物體造成嚴重刺激且不會損害所述化合物的生物活性及性質的調配物（formulation）。用語「水合物」、「溶劑合物」及「異構物」亦具有與以上相同的含義。醫藥鹽包括由酸形成的醫藥上可接受的含陰離子無毒酸加成鹽，所述酸為例如：無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸或氫碘酸；有機碳酸，例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸或水楊酸；以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。舉例而言，醫藥上可接受的羧酸鹽包括：由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或類似材料形成的金屬鹽或鹼土金屬鹽；胺基酸鹽，例如離胺酸、精胺酸或胍；以及有機鹽，例如二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼或三乙胺以及類似的鹽。根據本揭露的化學式1的化合物可使用常見的方法轉化成所述化合物的鹽。
用語「水合物」指代包含化學計量或非化學計量量的藉由非共價分子間力進行結合的水的本揭露的化合物或者所述化合物的鹽。
用語「溶劑合物」指代包含化學計量或非化學計量量的藉由非共價分子間力進行結合的溶劑的本揭露的化合物或者所述化合物的鹽。作為就此方面而言較佳的溶劑，可包括揮發性的、無毒的及/或適合於向人類給藥的溶劑。
用語「異構物」指代具有相同化學式或分子式但在結構上或空間上不同的本揭露的化合物或者所述化合物的鹽。此種異構物包括結構性異構物（例如互變異構物）及立體異構物（例如具有不對稱碳中心的R或S異構物或者幾何異構物（反、順））中的所有者。所有該些異構物及所述異構物的混合物亦落入本揭露的範圍內。
其他用語可被解釋為具有本揭露所屬領域中所通常理解的含義。
另外，本揭露的一個實施例提供一種水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物，所述水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物包含作為活性物質的化學式1的化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。
另外，本揭露的一個實施例提供一種用於預防或治療與水解磷脂酸合成酶活性相關的疾病的醫藥組成物，所述醫藥組成物包含作為活性物質的化學式1的化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽。
如上所述，化學式1的化合物、所述化合物的立體異構物、所述化合物的水合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的醫藥上可接受的鹽對水解磷脂酸合成酶表現出高抑制活性，且同時抑制溶血磷脂酸的產生。因此，包含該些材料作為活性物質的醫藥組成物可有用地用作對由水解磷脂酸合成酶介入的疾病無副作用的有效預防劑或治療劑，所述疾病為例如心血管疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、急性腎臟衰竭、慢性腎病、糖尿病性腎病變、急性腎移植排斥、慢性同種異體移植物腎病變、肝硬化、肝出血、瘙癢、非酒精性脂肪性肝炎、急性及慢性肝移植排斥、關節炎、異位性皮膚炎、氣喘、神經性病變疼痛、精神分裂症、神經元炎症、周邊神經病變、自主神經病變、系統病、血管炎、類肉瘤病、過敏性肺炎、肺泡蛋白質沈積症、蘭格漢細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌瘤病、輻射誘導纖維化、矽肺病、石棉誘導肺臟纖維化、急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心肌及血管纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、肺臟纖維化、皮膚纖維化、硬皮病、囊腫性腹膜炎、腎臟間質纖維化、腎小球硬化、非酒精性肝脂肪變性、自發性肺臟纖維化、增生性及非增生性視網膜病變、乾性及濕性年齡相關黃斑退化（age-related macular degeneration，AMD）、黃斑水腫、中央動脈/靜脈栓塞、創傷性損傷、青光眼、膽汁鬱積型慢性瘙癢以及急性或慢性器官移植排斥。
心血管疾病包括但不限於急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺臟動脈高血壓、心脈不整（例如心房震顫）、卒中及其他血管損傷。
癌症包括但不限於乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃癌及類似癌症。
代謝疾病包括但不限於肥胖症及糖尿病。
腎病包括但不限於急性腎臟衰竭以及伴有或不伴有蛋白尿的慢性腎病（包括末期腎臟疾病（end stage renal disease，ESRD））。更詳言之，腎病包括肌酸清除率降低及腎小球濾過率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、具有網狀腎小球環間膜基質擴張並伴有或不伴有顯著細胞過多的腎小球硬化（特別是糖尿病性腎病變及類澱粉變性）、腎小球毛細血管的局部性血栓形成（特別是血栓性微血管病）、全身性類纖維素性壞死、缺血性病灶、惡性腎硬化（例如，缺血性縮回、腎臟血流量減少及腎臟動脈病）、毛細血管內細胞（內皮及腎小球環間膜）及/或毛細血管外細胞（新月體）（例如腎小球腎炎實體）的腫脹及增殖、局部性分節性腎小球硬化、A型免疫球蛋白（immune globulin A，IgA）腎病變、血管炎/系統性疾病以及急性及慢性腎移植排斥。
在本揭露的一個實施例中，腎病選自由急性腎臟衰竭、慢性腎病、糖尿病性腎病變、急性腎移植排斥及慢性同種異體移植物腎病變組成的群組。
肝病包括但不限於肝硬化、肝出血、膽汁鬱積性肝病（例如瘙癢）、非酒精性脂肪性肝炎以及急性及慢性肝移植排斥。
在本揭露的一個實施例中，肝病是急性及慢性肝移植排斥。
發炎性疾病包括但不限於異位性皮膚炎、關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡以及例如自發性肺臟纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺臟疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）或慢性支氣管性氣喘等發炎性氣道疾病。
在本揭露的一個實施例中，發炎性疾病選自關節炎、自發性皮膚炎及氣喘。
神經性疾病包括但不限於神經性病變疼痛、精神分裂症、神經元炎症（例如星形膠質細胞增生（astrogliosis））、周邊及/或自主（糖尿病性）神經病變及類似疾病。
在本揭露的一個實施例中，神經性疾病是神經性病變疼痛。
呼吸道疾病包括但不限於不同病因的其他彌漫性實質性肺部疾病，例如醫源性藥物誘導纖維化、職業及/或環境誘導纖維化、系統病及血管炎、肉芽腫疾病（類肉瘤病、過敏性肺炎）、膠原血管疾病、肺泡蛋白質沈積症、蘭格漢細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌瘤病、遺傳疾病（哈布二氏症候群（Hermansky-Pudlak syndrome）、結節性硬化、神經纖維瘤病、代謝貯積病、家族性間質性肺部疾病）、輻射誘導纖維化、矽肺病、石棉誘導肺臟纖維化或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。
纖維變性疾病包括但不限於心肌及血管纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、肺臟纖維化、皮膚纖維化、硬皮病及囊腫性腹膜炎。另外，纖維變性疾病是腎臟間質纖維化或腎小球硬化、或非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化、或自發性肺臟纖維化。
在本揭露的一個實施例中，纖維變性疾病選自囊腫性腹膜炎、自發性肺臟纖維化、非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化及肝硬化。
眼的疾病包括但不限於增生性及非增生性（糖尿病性）視網膜病變、乾性及濕性年齡相關黃斑退化（AMD）、黃斑水腫、中央動脈/靜脈栓塞、創傷性損傷、青光眼及類似疾病。
用語「醫藥組成物」指代本揭露的化合物與其他化學物質（例如稀釋劑或載體）的混合物。所述醫藥組成物有助於將所述化合物給藥至活體中。存在各種對所述化合物進行給藥的技術，且所述技術的實例包括口服給藥、注射、氣霧劑給藥、腸胃外給藥、局部給藥及類似技術，然而，所述技術並非僅限於此。醫藥組成物亦可藉由使例如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸等酸性化合物發生反應而獲得。
用語「治療有效量」指代有效地在一定程度上減輕或減少由給藥的化合物量所治療的障礙的一或多種症狀、或者有效地延遲需要預防的疾病的臨床標記或症狀的開始的活性物質的量。因此，治療有效量指代具有（1）逆轉疾病發展速率的效果、（2）在一定程度上抑制疾病進一步發展的效果及/或（3）在一定程度上減輕（較佳地，消除）與疾病相關的一或多種症狀的效果的量。治療有效量可藉由在已知需要治療的疾病的已知體內及體外模型系統中對所述化合物進行實驗來經驗性地確定。
用語「載體」被定義為促進化合物添加至細胞或組織中的化合物。舉例而言，二甲基亞碸（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一種促進諸多有機化合物引入至活體的細胞或組織中的常用載體。
用語「稀釋劑」被定義為使目標化合物的生物活性形式穩定化且除此之外稀釋於用於溶解所述化合物的水中的化合物。在此項技術中，溶解於緩衝溶液中的鹽被用作稀釋劑。常用的緩衝溶液是磷酸鹽緩衝鹽水，且此歸因於磷酸鹽緩衝鹽水模擬人類溶液的鹽狀態此一事實。由於緩衝鹽能夠在低濃度下控制溶液的pH，因此緩衝稀釋劑罕少修改化合物的生物活性。
本文中所使用的化合物可單獨給藥於人類患者，或者如在聯合治療中可作為醫藥組成物給藥，在所述醫藥組成物中，化合物與其他活性物質或與恰當的載體或賦形劑混合。本申請案中的化合物的調配及給藥技術可參見「雷明頓氏醫藥科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」，麥克出版公司（Mack Publishing Co.），伊斯頓，賓夕法尼亞州，第18版，1990。
本揭露的醫藥組成物可借助於常見的混合製程、溶解製程、製粒製程、糖衣錠製作製程（dragee-making process）、粉末化製程、乳化製程、囊封製程（encapsulating process）、截留製程（trapping process）或凍乾製程（lyophilizing process）以已知的方式製備。
因此，根據本揭露使用的醫藥組成物亦可使用一或多種醫藥上可接受的載體以常用方式製備，所述一或多種醫藥上可接受的載體被形成為包含促進將活性化合物加工成可在醫藥上使用的調配物的賦形劑或輔助劑。恰當的調配物取決於所選擇的給藥路徑。任何已知的技術、載體及賦形劑均可在此項技術（例如上述雷明頓氏醫藥科學）中適宜地使用及理解。在本揭露中，端視目的而定，化學式1的化合物可被調配成用於注射的製劑及用於口服給藥的製劑以及類似形式。
對於注射，本揭露的物質可利用液體溶液來調配，較佳對利用例如漢克氏溶液（Hank’s solution）、林格氏溶液（Ringer’s solution）或生理鹽水緩衝液等可生理相容緩衝液來調配。對於經黏膜給藥，在調配物中使用適合於欲通過的屏障的非侵入性劑。此種非侵入性劑在此項技術中眾所習知。
對於口服給藥，可藉由將活性化合物與此項技術中已知的治療上可接受的載體加以組合來容易地調配化合物。此種載體使得本揭露的化合物能夠被調配為片劑、丸劑、粉末、顆粒、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及類似形式。較佳地，使用膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒，且膠囊及片劑特別有用。片劑及丸劑較佳地利用腸溶衣製備。用於口服給藥的醫藥製劑可藉由以下方式來達成：將一種或者二或更多種賦形劑與本揭露的一種或者二或更多種化合物進行混合，可選地研磨此種混合物，且當必要時，在配給適合的輔助劑之後加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣錠芯（dragee core）。適合的賦形劑包括：填充劑，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素系材料，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）。當必要時，亦可添加破碎劑（例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸）或其鹽（例如海藻酸鈉）、潤滑劑（例如硬脂酸鎂）及載體（例如結合劑）。
可用於口服給藥的醫藥製劑材料亦可包括由明膠製成的推入配合式膠囊（push-fit capsule）以及由明膠及塑化劑（例如乙二醇或山梨醇）製成的軟密封膠囊。推入配合式膠囊是具有填充劑（例如乳糖）、結合料（binder）（例如澱粉）及/或潤滑劑（例如滑石或硬脂酸鎂）的混合物，且亦可包括活性物質。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或分散於例如脂肪酸、液體石蠟或液體聚乙二醇等適合的液體中。另外，亦可包括穩定劑。所有用於口服給藥的製劑皆需要呈適合於此種給藥的劑量。
所述化合物可被調配成用於藉由注射（例如藉由快速濃注（bolus injection）或連續輸注（continuous infusion））進行腸胃外給藥。注射調配物可以單位劑型（例如，添加防腐劑的安瓿或多劑量容器）提供。所述組成物可採取例如在油性或液體媒液中的懸浮液、溶液或乳液的形式，且可包含例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等用於調配的物質。
另外，所述化合物可呈在溶解於無菌無熱原水（sterile pyrogen-free water）中之後使用的經乾燥粉末形式。
所述化合物亦可被調配為包含常見的栓劑基底（例如可可脂或其他甘油酯）的栓劑，或者可被調配為例如保留灌腸劑（retention enema）等直腸給藥組成物。
適合用於本揭露的醫藥組成物中包括其中以有效達成其預期目的的量包含活性物質的組成物。更具體而言，治療有效量指代有效延長待治療受試者的存活時間或者有效預防、減輕或緩解疾病症狀的化合物的量。治療有效量的確定可處於熟習此項技術（特別是就本文中提供的詳細說明而言）者的能力範圍內。
當調配成單位劑型時，較佳以約0.1毫克至1,000毫克的單位劑量包含作為活性物質的化學式1的化合物。化學式1的化合物的劑量是根據醫生依據例如患者的體重及年齡以及疾病的具體性質及嚴重程度等因素而開出的處方來確定。然而，依據給藥的頻率及強度，成人治療所需的劑量可為一天一至三次，且單次劑量通常處於約1毫克至1,000毫克範圍內。當對成人進行肌內或靜脈內給藥時，可在分成單劑量之後一天實行一至三次給藥，且單劑量為約1毫克至1,000毫克一般足矣，然而，對於一些患者而言，更高的日劑量可能是較佳的。
本揭露的醫藥組成物會抑制水解磷脂酸合成酶的活性。根據本揭露，化學式1的化合物高效地抑制作為使溶血磷脂醯膽鹼轉化為溶血磷脂酸的基本調節劑的水解磷脂酸合成酶的活性。在本揭露中，用語「抑制」指代將標的物質的體內表達或生物活性降低至顯著水準。
在下文中，將參照較佳實例來更詳細地闡述本揭露。然而，提供該些實例僅是為了例舉本揭露，且本揭露的權利範圍在任何意義上均並非僅限於此，且本揭露的權利範圍僅由稍後欲闡述的請求項界定。 製備例 [ 製備例 1] 中間體 A 的製備 （製備例 A-1 ）5-溴- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體A-1）的製備
將5-溴-2-氯嘧啶（5.0克，25.8毫莫耳）、2-胺基茚滿（2-aminoindane）（4.0毫升，31.0毫莫耳）及N,N-二異丙基乙胺（11.3毫升，64.6毫莫耳）溶解於乙醇（15毫升）中，且將混合物在80℃下攪拌達4小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫，且對所產生的固體進行了過濾，利用乙醇（40毫升）進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以獲得作為灰棕色固體（beige solid）的標題化合物（6.76克，90%）。 MS m/z：290 [M+1] +1H核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.27 (s, 2H), 7.24-7.18 (m, 4H), 5.45 (d, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.38 (dd, 2H), 2.87 (dd, 2H)。 （製備例 A-2 ） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-碘嘧啶-2-胺（中間體A-2）的製備
使用2-氯-5-碘嘧啶（5.0克，20.8毫莫耳）代替5-溴-2-氯嘧啶，以與製備例A-1中相同的方式獲得了作為灰棕色固體的標題化合物（6.6克，95%）。 MS m/z：338 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.45 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H)。 （製備例 A-3 ） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-胺（中間體A-3）的製備
向中間體A-1（6.72克，23.16毫莫耳）、雙(頻哪醇合)二硼（7.65克，30.11毫莫耳）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（1.89克，2.32毫莫耳）及乙酸鉀（6.82克，69.48毫莫耳）的混合物添加了1,4-二噁烷（55毫升），且將反應混合物在氮氣氣氛下於100℃攪拌達18小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫，且在藉由矽藻土移除不溶物之後，向利用乙酸乙酯進行洗滌的濾液添加了蒸餾水（150毫升），且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了3次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=15:85）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體（5.38克，69%）的標題化合物。 MS m/z：338 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.44 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.24 (dd, 2H), 2.88 (dd, 2H), 1.27 (s, 12H)。 （製備例 A-4 ）2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯（中間體A-4）的製備
將2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（2.0克，10.7毫莫耳）、2-胺基茚滿（1.7毫升，12.9毫莫耳）及N,N-二異丙基乙胺（4.7毫升，26.8毫莫耳）溶解於乙醇（6毫升）中，且將混合物在80℃下攪拌達18小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫。對所產生的固體進行了過濾且利用乙醇進行了洗滌，以獲得作為白色固體的標題化合物（2.54克，84%）。 MS m/z：284 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.76 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)。 （製備例 A-5 ）3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-3-側氧基丙腈（中間體A-5）的製備
在將無水乙腈（0.74毫升，13.12毫莫耳）添加至無水甲苯（15毫升）之後，將所得物冷卻至-78℃。向其緩慢滴加了2莫耳/升（M）正丁基鋰的己烷溶液（5.6毫升，14.1毫莫耳），且將所得物攪拌達20分鐘。向反應混合物滴加了溶解於無水甲苯（15毫升）中的中間體A-4（1.00克，3.53毫莫耳），且在使溫度緩慢升溫之後，在室溫下將所得物攪拌達2小時。藉由向其添加1當量濃度（N）的氯化氫水溶液而終止了反應，且利用乙酸乙酯（10毫升）將所得物萃取了3次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=0:10至2:3）對殘留物進行了純化，以獲得作為黃色固體的標題化合物（0.67克，68%）。 MS m/z：279 [M+1] +1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.27–7.21 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.93 (d, 2H)。 （製備例 A-6 ）2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-甲腈（中間體A-6）的製備
將中間體A-1（2.5克，8.6毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（41毫升）中，且在向其添加氰化銅（1.0克，11.20毫莫耳）之後，將混合物在180℃下攪拌達18小時。反應結束後，藉由向其添加乙酸乙酯（40毫升）而稀釋了所得物，且然後利用10%氰化鈉水溶液（50毫升）洗滌了兩次。收集了有機層，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=2:8）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（1.5克，74%）。 MS m/z：237 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.19 (d, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H)。 [ 製備例 2] 中間體 B 的製備 （製備例 B-1 ）4,5,6,7-四氫-1 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶鹽酸鹽（中間體B-1）的製備 （步驟1）1 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶的製備
將3,4-二胺基吡啶（2.0克，48毫莫耳）溶解於2當量濃度的氯化氫水溶液（25毫升）中，且然後將混合物冷卻至0℃。向其緩慢添加了溶解於蒸餾水（3毫升）中的亞硝酸鈉（1.9克，27毫莫耳），且將所得物攪拌達1小時。對所產生的固體進行了過濾，且利用蒸餾水進行了洗滌，以獲得作為黃色固體的標題化合物（1.96克，89%）。 MS m/z：121 [M+1] +。 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.47 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)。 （步驟2）4,5,6,7-四氫-1 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶鹽酸鹽的製備
將（步驟1）中製備的化合物（1.0克，8.3毫莫耳）溶解於甲醇（60毫升）中，且在向其添加Pd/C（10重量%，2.0克）及濃鹽酸（1毫升）之後，使混合物在氫氣加壓（75磅/平方英吋（pounds per square inch，psi））下反應達7小時。藉由矽藻土移除了不溶物，且對利用甲醇進行洗滌的濾液進行了減壓濃縮，以定量地獲得作為黃色固體的標題化合物（1.38克）。 MS m/z：125 [M+1] +。 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.54(s, 2H), 4.34(s, 2H), 2.98(t, 2H)。 （製備例 B-2 ）( S)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸（中間體B-2）的製備 （步驟1）1-疊氮基-4-硝基苯的製備
將對甲苯磺酸（124克，651毫莫耳）及4-硝基苯胺（10.0克，72.4毫莫耳）溶解於蒸餾水（800毫升）中，且在室溫下攪拌混合物達30分鐘之後，在1小時內向其緩慢添加了亞硝酸鈉（45.0克，651毫莫耳）。在藉由薄層層析術（thin layer chromatography，TLC）檢查出所有起始材料皆消失之後，在1小時內向反應混合物緩慢添加了疊氮化鈉（7.53克，115毫莫耳），且在室溫下對所得物進行了攪拌。反應結束後，對所產生的固體進行了過濾，且利用蒸餾水（500毫升）進行了洗滌，以獲得作為黃色固體的標題化合物（13.0克，90%）。 MS m/z：165 [M+1] +（步驟2）( S)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸乙酯、( R)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸乙酯的製備
將（步驟1）中製備的化合物（11.9克，72.4毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（100毫升）中，且在向其依序添加4-側氧環-1-羧酸乙酯（9.5克，55.7毫莫耳）及乙酸銨（21.5克，278毫莫耳）之後，將混合物在80℃下攪拌達16小時。在將所得物冷卻至室溫之後，藉由向其添加蒸餾水（200毫升）而終止了反應，且利用乙酸乙酯（150毫升）將所得物萃取了兩次。利用飽和鹽水（100毫升）對有機層進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:石油醚=5:95至10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為紅色油狀物的標題化合物的外消旋混合物（7.50克，71%）。
藉由超臨界流體層析術（Supercritical Fluid Chromatography，SFC）對外消旋混合物（17.0克）進行了純化，以獲得( S)-異構物（峰值1，R t=4.122，8.0克，鏡像異構物超越量（enantiomeric excess，ee）＞99%）及( R)-異構物（峰值2，R t=4.347，8.1克，ee＞99%）（齊爾派克IC（ChiralPak IC），250毫米×50毫米，內徑10微米）；移動相A：CO 2，B：0.1%的NH 4OH/EtOH；梯度：5%-40% B；流率：2.5毫升/分鐘）。 MS m/z：196 [M+1] +( S)-異構物 1H NMR（CDCl 3，500百萬赫），δ ppm：4.27-4.11 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.97 (dtd, 1H), 1.28 (t, 3H)。 ( R)-異構物 1H NMR（CDCl 3，500百萬赫），δ ppm：4.20 (q, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.98 (dtd, 1H), 1.28 (t, 3H)。 （步驟3）( S)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸的製備
將（步驟3）中製備的( S)-異構物（8.0克，40.9毫莫耳）溶解於甲醇（50毫升）與蒸餾水（50毫升）的混合溶劑中，且在向其添加氫氧化鈉（3.28克，81.9毫莫耳）之後，將混合物在45℃下攪拌達6小時。對黃色懸浮液進行了減壓濃縮，且向其添加了1當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至5，且然後對所得物再次進行了濃縮。向殘留物添加了二氯甲烷/甲醇（1/1，40毫升）以獲得作為白色固體的標題化合物（6.0克，87%，ee=98.96%）。 MS m/z：169 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：2.86-2.64 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H)。 （製備例 B-3 ）( R)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸（中間體B-3）的製備
使用製備例B-2（步驟2）中製備的( R)-異構物（8.1克，41.2毫莫耳）以與製備例B-2（步驟3）中相同的方式獲得了作為白色固體的標題化合物（6.8克，98%，ee=97.98%）。 MS m/z：169 [M+1] + 1H NMR（DMSO- d 6，400百萬赫），δ ppm：2.82-2.65 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H)。 （製備例 B-4 ）6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸（中間體B-4）的製備 （步驟1）4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的製備
將2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯（1.0克，4.6毫莫耳）溶解於四氫呋喃（9毫升）中，且在0℃下向其添加28%氨水（0.9毫升，12.9毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達40小時。反應結束後，對溶劑進行了減壓濃縮。對藉由向殘留物添加蒸餾水（30毫升）而產生的黃色固體進行了過濾，且進行了減壓乾燥，以獲得標題化合物（0.96克，97%）。 MS m/z：215 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.81 (s, 3H)。 （步驟2）4,5-二胺基-2-氟苯甲酸甲酯的製備
將（步驟1）中製備的化合物（0.96克，4.46毫莫耳）溶解於甲醇（30毫升）及乙酸乙酯（30毫升）的混合溶劑中，且在向其添加Pd/C（10重量%，186毫克）之後，將混合物在1個大氣壓的氫氣下於室溫攪拌達16小時。藉由矽藻土移除了不溶物，且對利用甲醇進行洗滌的濾液進行了減壓濃縮，以獲得作為棕色固體的標題化合物（943毫克）。 MS m/z：185 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：7.30 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (brs, 2H)。 （步驟3）6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯的製備
在將（步驟2）中製備的化合物（0.90克，4.89毫莫耳）溶解於乙酸（7毫升）中之後，在0℃下向其添加了藉由將亞硝酸鈉（0.37克，5.38毫莫耳）溶解於蒸餾水（1.4毫升）中而獲得的溶液，且將混合物在室溫下攪拌達10分鐘。對溶劑進行了減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:二氯甲烷=20:80）對剩餘的殘留物進行了純化，以獲得作為暗棕色固體的標題化合物（0.72克，75%）。 MS m/z：196 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.54 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 3.90 (s, 3H)。 （步驟4）6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸的製備
將（步驟3）中製備的化合物（0.72克，3.69毫莫耳）溶解於四氫呋喃/蒸餾水（1/1，7毫升）的混合溶劑中，且在向其添加氫氧化鋰一水合物（0.77克，18.45毫莫耳）之後，且將混合物在室溫下攪拌達3小時。對反應混合物進行了減壓濃縮，向其添加了1當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至2，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了兩次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，且利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了過濾。向藉由對濾液進行減壓濃縮而獲得的殘留物添加了二乙醚，且對所產生的固體進行了過濾，利用二乙醚進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.54克，81%）。 MS m/z：182 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.50 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。 （製備例 B-5 ）6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸（中間體B-5）的製備 （步驟1）4,5-二胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的製備
將4-胺基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯（0.5克，2.2毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（22毫升）中，且在向其添加Pd/C（10重量%，100毫克）之後，將混合物在1個大氣壓的氫氣下於50℃攪拌達18小時。藉由矽藻土移除了不溶物，且對利用甲醇進行洗滌的濾液進行了減壓濃縮，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.43克，99%）。 MS m/z：197 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：7.02 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.24 (brs, 2H), 3.64 (s, 6H)。 （步驟2）6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯的製備
在將（步驟1）中製備的化合物（0.43克，2.18毫莫耳）溶解於乙酸（3毫升）中之後，向其添加了藉由在0℃下將亞硝酸鈉（0.16克，2.40毫莫耳）溶解於蒸餾水（0.6毫升）中而獲得的溶液，且將混合物在室溫下攪拌達1小時。對溶劑進行了減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=5:95）對剩餘的殘留物進行了純化，以獲得作為淺棕色固體的標題化合物（0.39克，86%）。 MS m/z：208 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。 （步驟3）6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.39克，1.89毫莫耳）溶解於四氫呋喃/甲醇/蒸餾水（3/2/1，6毫升）的混合溶劑中，且在向其添加氫氧化鋰一水合物（0.55克，13.2毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達18小時。對反應混合物進行了減壓濃縮，向其添加了1當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至2，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了兩次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，且利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了過濾。對濾液進行了減壓濃縮，且利用二乙醚對所獲得的固體進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.32克，88%）。 MS m/z：194 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：12.88 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。 （製備例 B-6 ）6-(2,2-二氟乙氧基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸（中間體B-6）的製備 （步驟1）4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的製備
將2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯（1.0克，4.6毫莫耳）溶解於四氫呋喃（9毫升）中，且在0℃下向其滴加了28%氨水（0.9毫升）之後，將混合物在室溫下攪拌達40小時。在藉由減壓濃縮而移除了溶劑之後，向其添加了蒸餾水（50毫升）。對所產生的固體進行了過濾，且利用蒸餾水進行了洗滌，以獲得作為黃色固體的標題化合物（0.96克，97%）。 MS m/z：215 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.81 (s, 3H)。 （步驟2）4-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的製備
將2,2-二氟乙醇（0.14毫升，2.24毫莫耳）溶解於四氫呋喃（9毫升）中，且在向其添加第三丁醇鉀（0.25克，2.24毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達30分鐘。將（步驟1）中製備的化合物（0.40克，1.87毫莫耳）緩慢添加至反應混合物，且將所得物在室溫下攪拌達18小時。在藉由添加蒸餾水（30毫升）而終止反應之後，利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=40:60）對殘留物進行了純化，以獲得作為黃色固體的標題化合物（0.44克，86%）。 MS m/z：277 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.54-6.27 (t, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。 （步驟3）4,5-二胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.44克，1.61毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（16毫升）中，且在向其添加Pd/C（10重量%，89毫克）之後，將混合物在1個大氣壓的氫氣下於室溫攪拌達18小時。反應結束後，藉由矽藻土移除了不溶物，且對利用乙酸乙酯進行洗滌的濾液進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=30:70至60:40）對殘留物進行了純化，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.27克，67%）。 MS m/z：247 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫)，δ ppm：7.02 (s, 1H), 6.41-6.14 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 3H)。 （步驟4）6-(2,2-二氟乙氧基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯的製備
在將（步驟3）中製備的化合物（0.27克，1.08毫莫耳）溶解於乙酸（2毫升）中之後，在0℃下向其添加了藉由將亞硝酸鈉（0.082克，1.19毫莫耳）溶解於蒸餾水（1毫升）中而獲得的溶液，且將混合物在室溫下攪拌達2小時。反應結束後，藉由減壓濃縮而移除了溶劑，且藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=5:95）對剩餘的殘留物進行了純化，以獲得作為淺棕色固體的標題化合物（0.27克，97%）。 MS m/z：258 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.29 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.56-6.28 (t, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)。 （步驟5）6-(2,2-二氟乙氧基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-羧酸的製備
將（步驟4）中製備的化合物（0.27克，1.05毫莫耳）溶解於四氫呋喃/甲醇/蒸餾水（3/2/1，2毫升）的混合溶劑中，且在向其添加氫氧化鋰一水合物（0.22克，5.27毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達7小時。對反應混合物進行了減壓濃縮，向其添加了1當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至2，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了兩次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。利用二氯甲烷對殘留物進行了洗滌，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.21克，83%）。 MS m/z：243 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：12.99 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.56-6.28 (t, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H)。 （製備例 B-7 ）6-(甲磺醯胺基)菸鹼酸（中間體B-7）的製備
將6-胺基吡啶-3-羧酸甲酯（1.0克，6.57毫莫耳）及三乙胺（1.1毫升，7.89毫莫耳）溶解於二氯甲烷（22毫升）中，且在0℃下向其添加甲磺醯氯（0.6毫升，7.3毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達18小時。在藉由TLC檢查反應之後，向其添加了甲醇（24毫升）及4當量濃度的氫氧化鈉水溶液（8毫升），且將所得物在室溫下攪拌達1小時。反應結束後，對有機溶劑進行了減壓濃縮。向其添加了1當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至2，且利用乙酸乙酯對所得物進行了萃取。收集了有機層，利用無水硫酸鈉進行了乾燥且進行了過濾，且然後對溶劑進行了減壓濃縮。對殘留物進行了過濾，且利用二乙醚進行了洗滌，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.52克，37%）。 MS m/z：217 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.72 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.31 (s, 3H)。 （製備例 B-8 ）2-(甲磺醯胺基)異菸鹼酸（中間體B-8）的製備
使用2-胺基吡啶-4-羧酸甲酯（2.0克，13.15毫莫耳）代替6-胺基吡啶-3-羧酸甲酯，以與製備例B-7中相同的方式獲得了作為灰棕色固體的標題化合物（1.33克，47%）。 MS m/z：217 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.43 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 3.32 (m, 3H)。 （製備例 B-9 ）2-(甲磺醯胺基)噻唑-4-羧酸（中間體B-9）的製備
使用2-胺基噻唑-4-羧酸乙酯（0.93克，5.37毫莫耳）代替6-胺基吡啶-3-羧酸甲酯，以與製備例B-7中相同的方式獲得了作為白色固體的標題化合物（0.14克，48%）。 MS m/z：223 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：7.62 (s, 1H), 2.94 (s, 3H)。 （製備例 B-10 ）6-((甲磺醯基)甲基)菸鹼酸（中間體B-10）的製備 （步驟1）6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯的製備
將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯（1.5克，9.0毫莫耳）溶解於氯仿（38毫升）中，且在0℃下向其緩慢滴加了溴化磷（1.0毫升，10.8毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達3小時。向其添加了飽和碳酸鈉水溶液（20毫升）以終止反應，且利用氯仿（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=30:70）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（1.5克，73%）。 MS m/z：231 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：9.16 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。 （步驟2）6-((甲磺醯基)甲基)菸鹼酸的製備
將（步驟1）中製備的化合物（0.3克，1.3毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（15毫升）中，且在向其添加亞磺酸鈉（0.27克，2.6毫莫耳）之後，將混合物在120℃下攪拌達2小時。反應結束後，對所得物進行了減壓濃縮以移除溶劑，且將殘留物溶解於四氫呋喃（2毫升）中。向其添加了1當量濃度的氫氧化鈉水溶液（4毫升），且將所得物在70℃下攪拌達3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且然後向其添加了2當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至2，且利用乙酸乙酯（30毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.20克，72%）。 MS m/z：216 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：13.49 (s, 1H), 9.22 – 8.95 (m, 1H), 8.33 (dt, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)。 （製備例 B-11 ）2-((甲磺醯基)甲基)異菸鹼酸（中間體B-11）的製備 （步驟1）2-(羥甲基)異菸鹼酸甲酯的製備
在將異菸鹼酸甲酯（5.0克，36.5毫莫耳）溶解於甲醇（50毫升）中之後，向其添加了硫酸（0.2毫升），且在50℃下攪拌混合物的同時，向其緩慢添加了過硫酸銨（15克，65.6毫莫耳）水溶液（25毫升），且將混合物在100℃下進一步攪拌達30分鐘。反應結束後，將所得物冷卻至室溫，利用飽和碳酸鈉水溶液（30毫升）進行了中和，且然後利用乙酸乙酯（50毫升）萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=50:50）對殘留物進行了純化，以獲得作為黃色固體的標題化合物（2.26克，37%）。 MS m/z：168 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.51 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.70 (s, 3H), 3.81 (d, 3H)。 （步驟2）2-(溴甲基)異菸鹼酸甲酯的製備
將（步驟1）中製備的化合物（1.2克，7.18毫莫耳）溶解於氯仿（30毫升）中，且在0℃下向其緩慢滴加了溴化磷（0.8毫升，8.61毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達3小時。向其添加了飽和碳酸鈉水溶液（20毫升）以終止反應，且利用氯仿（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=30:70）對所獲得的殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（1.38克，84%）。 MS m/z：231 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.73 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。 （步驟3）2-((甲磺醯基)甲基)異菸鹼酸的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.3克，1.3毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（15毫升）中，且在向其添加亞磺酸鈉（0.27克，2.6毫莫耳）之後，將混合物在120℃下攪拌達2小時。反應結束後，對溶劑進行了減壓蒸餾，且在將所得物溶解於1當量濃度的氫氧化鈉水溶液（3.9毫升）及四氫呋喃（1.3毫升）中之後，將所得物在70℃下攪拌達3小時。反應結束後，向其添加了2當量濃度的氯化氫水溶液，以將液體的pH調整至2或小於2以產生固體。對所產生的固體進行了過濾，利用蒸餾水進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.22克，79%）。 MS m/z：216 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.78 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)。 （製備例 B-12 ）6-(磺甲基)菸鹼酸（中間體B-12）的製備
將中間體B-10的（步驟1）中製備的化合物（0.40克，1.74毫莫耳）溶解於蒸餾水（20毫升）中，且在向其添加亞硫酸鈉（0.22克，1.74毫莫耳）之後，將混合物在100℃下攪拌達16小時。反應結束後，對溶劑進行了減壓蒸餾，且在將所得物溶解於4莫耳/升氯化氫水溶液（20毫升）中之後，將所得物在100℃下攪拌達16小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫，且然後進行了減壓濃縮。利用甲醇及蒸餾水對所獲得的殘留物進行了洗滌，以獲得作為白色固體的標題化合物（0.21克，56%）。 MS m/z：218 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.12 (s, 2H)。 （製備例 B-13 ）6-(1 H-四唑-5-基)菸鹼酸（中間體B-13）的製備 （步驟1）6-氰基菸鹼酸甲酯的製備
將6-溴菸鹼酸甲酯（1.0克，4.6毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（6.5毫升）中，且在向其添加四(三苯基膦)鈀(0)（267毫克，0.23毫莫耳）及氰化鋅（326毫克，2.78毫莫耳）之後，將混合物在氮氣氣氛下於100℃攪拌達18小時。向其添加了蒸餾水（30毫升）以終止反應，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=20:80）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（0.57克，72%）。 MS m/z：163 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：9.29 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)。 （步驟2）6-(1 H-四唑-5-基)菸鹼酸甲酯的製備
將（步驟1）中製備的化合物（0.57克，3.53毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（36毫升）中，且在向其添加疊氮化鈉（0.25克，3.88毫莫耳）、氯化銨（0.20克，3.88毫莫耳）及氯化鋰（0.075克，1.76毫莫耳）之後，將混合物在氮氣氣氛下於110℃攪拌達18小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫，藉由矽藻土移除了不溶物，且對利用乙酸乙酯進行洗滌的濾液進行了減壓濃縮。藉由向殘留物添加蒸餾水及1當量濃度的氯化氫水溶液而使殘留物重結晶，且獲得了作為灰棕色固體的標題化合物（0.65克，90%）。 MS m/z：206 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：9.34 (s, 1H), 8.57-8.47 (m, 2H), 4.02 (s, 3H)。 （步驟3）6-(1 H-四唑-5-基)菸鹼酸的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.65克，3.18毫莫耳）溶解於四氫呋喃（32毫升）中，且在向其添加1當量濃度的氫氧化鋰水溶液（32毫升）之後，將混合物在室溫下攪拌達3小時。反應結束後，向其添加了2當量濃度的氯化氫水溶液以將液體的pH調整至2且產生固體。對所產生的固體進行了過濾，利用蒸餾水進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.43克，70%）。 MS m/z：192 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.23 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.36 (m, 1H)。 （製備例 B-14 ）1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯氯（中間體B-14）的製備 （步驟1）4-氯-3-硝基苯磺醯氯的製備
將1-氯-2-硝基苯（1.0克，6.3毫莫耳）溶解於氯磺酸（5毫升）中，且將混合物在120℃下攪拌達18小時。將反應混合物緩慢添加至冰水以終止反應，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮，以定量地獲得作為棕色液體的標題化合物（1.73克）。 MS m/z：257 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.54 (d, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H)。 （步驟2）4-胺基-3-硝基苯磺醯胺的製備
將（步驟1）中製備的化合物（1.73克，6.76毫莫耳）溶解於1,4-二噁烷（6毫升）中，且在向其添加28%氨水（25毫升）之後，將混合物在120℃下攪拌達30小時。向其添加了蒸餾水（30毫升）以終止反應，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=30:70至80:20）對殘留物進行了純化，以獲得作為黃色固體的標題化合物（0.87克，59%）。 MS m/z：218 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.40 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H)。 （步驟3）3,4-二胺基苯磺醯胺的製備
將（步驟3）中製備的化合物（0.87克，4.01毫莫耳）溶解於乙醇（20毫升）中，且在向其添加氯化錫（II）二水合物（4.52克，20.05毫莫耳）之後，將混合物在70℃下攪拌達18小時。反應結束後，向其添加了飽和碳酸鈉水溶液以將液體的pH調整至7，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為紅棕色固體（reddish brown solid）的標題化合物（0.70克，93%）。 MS m/z：188 [M+1] +（步驟4）1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯胺的製備
在將（步驟3）中製備的化合物（0.70克，3.72毫莫耳）溶解於乙酸（5.5毫升）中之後，在0℃下向其添加了藉由將亞硝酸鈉（0.28克，4.1毫莫耳）溶解於蒸餾水（1毫升）中而獲得的溶液，且將混合物在室溫下攪拌達4小時。反應結束後，對所得物進行了減壓濃縮，且藉由管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=10:90至20:80）對殘留物進行了純化，以獲得作為紅棕色固體的標題化合物（0.52克，71%）。 MS m/z：199 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫)，δ ppm：8.38 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (s, 2H)。 （步驟5）1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯氯的製備
將（步驟4）中製備的化合物（0.050克，0.25毫莫耳）溶解於氯磺酸（1毫升）中，且將混合物在100℃下攪拌達2小時。將反應混合物緩慢添加至冰水以終止反應，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮，以定量地獲得作為棕色液體的標題化合物（0.055克），且標題化合物不經單獨的純化過程便直接用於下一反應。 MS m/z：218 [M+1] + （製備例 B-15 ）2-側氧基-2,3-二氫苯並[ d]噁唑-6-羧酸（中間體B-15）的製備
將4-胺基-3-羥基苯甲酸（2.0克，13毫莫耳）及碳酸鉀（2.9克，20.9毫莫耳）溶解於蒸餾水（16毫升）中，且在40℃下向其添加氯甲酸甲酯（1.5毫升，19.6毫莫耳）之後，將混合物在80℃下攪拌達18小時。反應結束後，向其添加了2當量濃度的氯化氫水溶液，以將液體的pH調整至2。對所產生的固體進行了過濾，利用蒸餾水進行了洗滌，且進行了乾燥以獲得作為棕色固體的標題化合物（1.55克，66%）。 MS m/z：180 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：7.80 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.17 (d, 1H)。 [ 製備例 3] 中間體 C 的製備 （製備例 C-1 ）3-(胺甲基)-5-溴苯甲酸甲酯的製備
將3-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯（1.80克，5.84毫莫耳）溶解於二甲基亞碸（15毫升）中，且在向其添加(二甲胺基)鈉（0.93克，8.77毫莫耳）之後，將混合物在80℃下攪拌達16小時。在藉由TLC檢查出起始材料已消失之後，向其添加了6當量濃度的氯化氫水溶液（3毫升）及乙醇（20毫升），且將所得物在75℃下攪拌達16小時。反應結束後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液將液體的pH調整至8，且利用二氯甲烷/甲醇（9/1）（50毫升）的混合溶劑將所得物萃取了三次。利用蒸餾水及飽和鹽水對有機層進行了洗滌，利用無水硫酸鎂進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由製備性反相高效能液相層析術（reverse-phase high performance liquid chromatography，HPLC）（製備性HPLC，管柱：波士頓尤尼C18（Boston Uni C18）40×150×5微米；移動相：0.1%的三氟乙酸（trifluoroacetic acid，TFA）乙腈:蒸餾水=5:95至35:45）對殘留物進行了純化，且進行了凍乾以獲得作為白色固體的標題化合物（0.70克，38%）。 MS m/z：245 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.29 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 3H)。 （製備例 C-2 ）1-溴-3-異丙氧基-5-硝基苯（中間體C-2）的製備 （步驟1）2-胺基-3-溴-5-硝基苯酚的製備
將2-胺基-5-硝基苯酚（1.00克，6.49毫莫耳）溶解於乙腈（40.6毫升）中，且在0℃下向其添加了N-溴代琥珀醯亞胺（1.19克，6.68毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達1小時。反應結束後，藉由減壓濃縮移除了溶劑，且向剩餘的殘留物添加了乙酸乙酯/正己烷（1:1）的混合溶劑。對所產生的固體進行了過濾，以獲得作為棕色固體的標題化合物（1.31克，87%）。 MS m/z：233 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫)，δ ppm：10.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.17 (brs, 2H)。 （步驟2）3-溴-5-硝基苯酚的製備
將（步驟1）中製備的化合物（1.31克，5.62毫莫耳）溶解於乙醇（22毫升）中，且在向其添加濃硫酸（0.6毫升）之後，將混合物在75℃下攪拌達30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫之後，向其添加了亞硝酸鈉（0.97克，14.06毫莫耳），且然後將所得物在75℃下進一步攪拌達1小時。反應結束後，對溶劑進行了減壓濃縮，然後向其添加了蒸餾水（50毫升），且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且對經過濾的濾液進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.62克，51%）。 MS m/z：218 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：10.94 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H)。 （步驟3）1-溴-3-異丙氧基-5-硝基苯的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.30克，1.38毫莫耳）及碳酸鉀（0.76克，5.50毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（3毫升）中，且在0℃下向其添加2-溴丙烷（0.52毫升，5.50毫莫耳）之後，將混合物在80℃下攪拌達20小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（50毫升），且利用乙酸乙酯（70毫升）將所得物萃取了三次。在利用飽和鹽水洗滌有機層之後，收集了有機層，且利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且對經過濾的濾液進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=0:100至10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為橙色液體的標題化合物（0.32克，90%）。 MS m/z：260 [M+1] +1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.39 (s, 6H)。 （製備例 C-3 ）3-溴- N, N-二甲基-5-硝基苯胺（中間體C-3）的製備
將3-溴-5-硝基苯胺（0.50克，2.30毫莫耳）及37%的甲醛溶液（0.56毫升）溶解於乙腈（23毫升）中，且在0℃下向其添加乙酸（3.5毫升）及氰基硼氫化鈉（0.66克，10.55毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達36小時。向其添加了蒸餾水（50毫升）以終止反應，且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=20:80）對殘留物進行了純化，以獲得作為橙色固體的標題化合物（548毫克，97%）。 MS m/z：245 [M+1] +1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：7.64 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.05 (s, 6H)。 （製備例 C-4 ）4-(3-溴-5-硝基苯基)嗎啉（中間體C-4）的製備
將1-溴-3-氟-5-硝基苯（0.50克，2.27毫莫耳）、嗎啉（0.20毫升，2.5毫莫耳）及碳酸銫（0.74克，2.27毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（6毫升）中，且將混合物在100℃下攪拌達3小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（30毫升），且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=20:80）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（0.25克，38%）。 MS m/z：288 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。 （製備例 C-5 ） N-(1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（中間體C-5）的製備 （步驟1）1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙-1-酮的製備
將1-溴-4-碘苯（1.5克，5.30毫莫耳）溶解於無水四氫呋喃（10毫升）中，且在-78℃下向其添加2.5莫耳/升正丁基鋰的己烷溶液（2.55毫升，6.36毫莫耳）之後，將混合物攪拌達30分鐘。在向其添加2,2-二氟乙酸乙酯（0.67毫升，6.36毫莫耳）之後，在維持-78℃的同時將所得物攪拌達1小時，且在將溫度升高至0℃之後，將所得物進一步攪拌達1小時。利用1當量濃度的鹽酸水溶液對反應材料進行了中和以終止反應，且利用蒸餾水（20毫升）稀釋了所得物，且然後利用乙酸乙酯（20毫升）萃取了三次。收集了有機層，利用無水硫酸鎂進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=0:10至2:8）對殘留物進行了純化，以獲得作為無色液體的標題化合物（758毫克，61%）。 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：7.95 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 6.24 (td, 1H)。 （步驟2）( Z)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2-二氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
在將（步驟1）中製備的化合物（758毫克，3.23毫莫耳）溶解於無水四氫呋喃（6.5毫升）中之後，在攪拌的同時向其滴加了第三丁基亞磺醯胺（586毫克，4.84毫莫耳）及四乙醇鈦（2.0毫升，9.68毫莫耳），且將混合物在60℃下攪拌達18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且向其添加了少量水以終止反應。藉由矽藻土移除了不溶物，且收集了利用乙酸乙酯及蒸餾水進行洗滌的濾液且進行了萃取。收集了有機層，且再次利用飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鎂進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮，以獲得作為黃色固體的標題化合物（293毫克，27%）。 MS m/z：339 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.24 (t, 1H), 1.34 (s, 9H)。 （步驟3） N-(1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
在將（步驟2）中製備的化合物（293毫克，0.87毫莫耳）溶解於無水四氫呋喃（5.0毫升）中之後，在進拌的同時在-10℃下向其緩慢添加了硼氫化鈉（65.5毫克，1.73毫莫耳），且將混合物攪拌達3小時。利用蒸餾水（10毫升）稀釋了反應材料，且利用乙酸乙酯（20毫升）萃取了三次。收集了有機層，利用無水硫酸鎂進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮，以獲得作為黃色液體的標題化合物（292毫克，99%）。 MS m/z：341 [M+1] + [ 製備例 4] 中間體 D 的製備 （製備例 D-1 ）5-(3-胺基苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-1）的製備
將3-溴苯胺（100毫克，0.58毫莫耳）溶解於1,4-二噁烷（6毫升）中，且在向其添加中間體A-3（0.24克，0.70毫莫耳）、四(三苯基膦)鈀(0)（67毫克，0.06毫莫耳）及2當量濃度的碳酸鈉水溶液（0.9毫升，1.74毫莫耳）之後，將混合物在氮氣氣氛下於80℃攪拌達19小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫。藉由矽藻土移除了不溶物，向利用乙酸乙酯進行洗滌的濾液添加了蒸餾水（30毫升），且利用乙酸乙酯（30毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=40:60）對殘留物進行了純化，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.16克，88%）。 MS m/z：303 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.52 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H)。
使用根據下表2的溴化化合物（反應材料）代替3-溴苯胺，以與製備例D-1中相同的方式合成出了根據製備例D-2至製備例D-11的化合物（中間體D-2至中間體D-11）。 （製備例 D-2 ）5-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-2）的製備 （製備例 D-3 ）5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-2-胺（中間體D-3）的製備 （製備例 D-4 ）5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)噻唑-2-胺（中間體D-4）的製備 （製備例 D-5 ）5-(3-胺基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-5）的製備 （製備例 D-6 ）( S)-5-(4-(1-胺基乙基)苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-6）的製備 （製備例 D-7 ）( R)-5-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-7）的製備 （製備例 D-8 ）5-(3-(胺基甲基)苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-8）的製備 （製備例 D-9 ）( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-9）的製備 （製備例 D-10 ）5-(3-(胺基甲基)-4-氟苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-10）的製備 （製備例 D-11 ）3-(胺基甲基)-5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯（中間體D-11）的製備 [表2]
製備例 結構 反應材料 MS、NMR
D-2 3-溴-4-甲基苯胺 MS m/z：317 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.27 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)。
D-3 5-溴-4-甲基噻唑-2-胺 MS m/z：324 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.41 (s, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 5.43 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。
D-4 5-溴噻唑-2-胺 MS m/z：310 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.55 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H)。
D-5 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺 MS m/z：307 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ ppm：8.41 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 5.54(s, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H)。
D-6 ( S)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺 MS m/z：331 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.46 (s, 2H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 4H), 5.98 (d, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 1.42 (d, 3H)。
D-7 ( R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-胺 MS m/z：385 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：9.73 (s, 2H), 8.74 (s, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.22-7.12 (m, 4H), 5.74 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H)。
D-8 4-溴苄胺 MS m/z：317 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.49 (s, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 4H), 5.85 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H)。
D-9 ( R)-1-(3-溴苯基)乙-1-胺 MS m/z：331 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.50 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 4H), 5.82 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 1.43 (d, 3H)。
D-10 (5-溴-2-氟苯基)甲胺 MS m/z：335 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.45 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.31-7.08 (m, 6H), 5.76 (d, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H)。
D-11 中間體C-1 MS m/z：375 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.52 (s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 5.88 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H)。
（製備例 D-12 ）5-(4-(1-胺基-2,2-二氟乙基)苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽（中間體D-12）的製備 （步驟1） N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
使用中間體C-7（0.29克，0.86毫莫耳）代替製備例D-1中所使用的3-溴苯胺，使用相同的方法獲得了作為黃色固體的標題化合物（0.17克，42%）。 MS m/z：471 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.51 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.17-5.80 (m, 1H), 5.59-5.52 (m, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.43 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 1.26 (s, 9H)。 （步驟2）5-(4-(1-胺基-2,2-二氟乙基)苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽的製備
將（步驟1）中製備的化合物（0.17克，0.37毫莫耳）溶解於二氯甲烷（1.5毫升）中，且在向其添加4莫耳/升氯化氫二噁烷溶液（0.5毫升）之後，將混合物在室溫下攪拌達1小時。反應結束後，減壓移除了溶劑，且利用二乙醚對殘留物進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以定量地獲得呈固體狀態的標題化合物（147毫克）。 MS m/z：367 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.14 (s, 3H), 8.74 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.52 (td, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.28 (dd, 2H), 2.94 (dd, 2H)。 （製備例 D-13 ）5-(3-胺基-5-甲氧基苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-13）的製備 （步驟1） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(3-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
使用1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯代替製備例D-1中所使用的3-溴苯胺，以與製備例D-1中相同的方式合成出了標題化合物。 MS m/z：363 [M+1] + 1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.53 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 5.53 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (m, 2H)。 （步驟2）5-(3-胺基-5-甲氧基苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺的製備
將（步驟1）中製備的化合物（0.27克，0.75毫莫耳）溶解於乙酸乙酯/四氫呋喃（1/1，14毫升）的混合溶劑中，且在向其添加Pd/C（10重量%，30毫克）之後，將混合物在1個大氣壓的氫氣下於室溫攪拌達24小時。藉由矽藻土移除了不溶物，且對利用甲醇進行洗滌的濾液進行了減壓濃縮，以獲得作為黃色固體的標題化合物（0.22克，88%）。 MS m/z：333 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.52 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H)。
使用根據下表3的中間體C-2至中間體C-4代替1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯，使用製備例D-13中的兩步合成方法合成出了根據製備例D-14至製備例D-16的化合物（中間體D-14至中間體D-16）。 （製備例 D-14 ）5-(3-胺基-5-異丙氧基苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-14）的製備 （製備例 D-15 ）5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)- N 1, N 1-二甲基苯-1,3-二胺（中間體D-15）的製備 （製備例 D-16 ）5-(3-胺基-5-嗎啉基苯基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-16）的製備 [表3]
製備例 結構 反應材料 MS、NMR
D-14 中間體C-2 MS m/z：361 [M+1]+ 1H NMR（CDCl3，400 MHz），δ ppm：8.48 (s, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)。
D-15 中間體C-3 MS m/z：346 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.50 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 8H)。
D-16 中間體C-4 MS m/z：388 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.46 (s, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.40 (dd, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.90 (m, 2H)。
（製備例 D-17 ）5-胺基-1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)吡啶-2(1 H)-酮（中間體D-17）的製備 （步驟1）(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺甲酸 第三丁基酯的製備
將5-胺基-2-羥基吡啶（2.0克，18.2毫莫耳）溶解於第三丁醇（30毫升）中，且在0℃下向其添加二碳酸二叔丁酯（di-tert-butyl decarbonate）（4.2毫升，18.2毫莫耳）之後，將混合物在85℃下攪拌達16小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（20毫升），且利用乙酸乙酯（30毫升）將所得物萃取了兩次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。對藉由向殘留物添加二乙醚而獲得的固體進行了過濾，以獲得作為綠色固體的標題化合物（1.75克，46%）。 MS m/z：211 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：11.28 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 1.44 (s, 9H)。 （步驟2）5-胺基-1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)吡啶-2(1 H)-酮的製備
將（步驟1）中製備的化合物（1.16克，5.51毫莫耳）溶解於二甲基亞碸（15毫升）中，且在向其添加碳酸鉀（0.76克，5.51毫莫耳）、碘化亞銅（53毫克，0.28毫莫耳）、L-脯胺酸（32毫克，0.28毫莫耳）及中間體A-1（0.80克，2.76毫莫耳）之後，將混合物在100℃下攪拌達5天。反應結束後，向其添加了蒸餾水（40毫升），且利用二氯甲烷（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=1:99至10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.081克，5%）。 MS m/z：320 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.35 (br s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.63 (sxt, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.93 (dd, 2H)。 （製備例 D-18 ）5-(3-胺基-1 H-吡唑-1-基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-18）的製備
將中間體A-2（2.23克，6.62毫莫耳）、3-胺基-1H-吡唑（0.50克，6.02毫莫耳）、碳酸銫（2.94克，9.03毫莫耳）及溴化銅（0.086克，0.60毫莫耳）溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮（12毫升）中，且然後將反應混合物在氮氣氣氛下於120℃攪拌達6小時。反應結束後，將所得物冷卻至室溫，且然後使用矽藻土過濾並移除了不溶物。向濾液添加了蒸餾水（10毫升），且利用乙酸乙酯（20毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鎂進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=2:3至9:1）對殘留物進行了純化，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（1.27克，72 %）。 MS m/z：293 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.56 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.48–7.47 (d, 1H), 7.17–7.08 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.58–4.53 (m, 1H), 3.24–3.18 (dd, 2H), 2.88–2.82 (dd, 2H), 2.39–2.37 (t, 2H)。 （製備例 D-19 ）5-(3-胺基-5-甲基-1 H-吡唑-1-基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺（中間體D-19）的製備
使用5-甲基-1H-吡唑-3-胺代替3-胺基-1H-吡唑，以與製備例D-18相同的方式獲得了標題化合物。 MS m/z：307 [M+1] +1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.69 (s, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 5.65 (br, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.42 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.21 (s, 3H) （製備例 D-20 ）5-(4-胺基-1 H-吡唑-1-基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽（中間體D-20）的製備 （步驟1）1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯的製備
將1H-吡唑-4-羧酸乙酯（1.1克，7.85毫莫耳）、中間體A-2（2.91克，8.63毫莫耳）、碘化亞銅（149.5毫克，0.79毫莫耳）、L-脯胺酸（180.8毫克，1.57毫莫耳）及磷酸三鉀（potassium phosphate, tribasic）（4.17克，19.62毫莫耳）溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮（26毫升）中，且在使氮氣通過其中之後，將混合物在160℃下攪拌達18小時。反應結束後，將反應混合物冷卻至室溫，然後向其添加了飽和氯化銨水溶液（50毫升），且使用矽藻土過濾並移除了不溶物。利用乙酸乙酯（50毫升）將濾液萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=30:70→甲醇:二氯甲烷=10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（0.15克，5%）。 MS m/z：350 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 1.30 (m, 3H)。 （步驟2）1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸的製備
將（步驟1）中製備的化合物（0.15克，0.42毫莫耳）溶解於四氫呋喃/甲醇/蒸餾水（3/2/1，24毫升）的混合溶劑中，且在向其添加氫氧化鋰一水合物（0.18毫克，4.23毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達6小時。反應結束後，對有機溶劑進行了減壓濃縮。向殘留物添加了1當量濃度的氯化氫水溶液以將pH調整至2，且對所產生的固體進行了過濾，且利用蒸餾水進行了洗滌，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.13克，96%）。 MS m/z：322 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H)。 （步驟3）(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲酸 第三丁基酯的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.17克，0.54毫莫耳）溶解於第三丁醇（1.8毫升）/N,N-二甲基甲醯胺（1毫升）的混合溶劑中，且在向其添加二苯基磷醯基疊氮化物（0.23毫升，1.09毫莫耳）及N,N-二異丙基乙胺（0.19毫升，1.09毫莫耳）之後，將混合物在90℃下攪拌達18小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（30毫升），且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=30:70）對殘留物進行了純化，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.091克，43%）。 MS m/z：393 [M+1] +1H NMR（CDCl 3，400百萬赫），δ ppm：8.55 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 4.80-4.79 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。 （步驟4）5-(4-胺基-1 H-吡唑-1-基)- N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽的製備
將（步驟3）中製備的化合物（0.091克，0.23毫莫耳）溶解於二氯甲烷（0.8毫升）中，且在向其添加4莫耳/升氯化氫1,4-二噁烷溶液（0.8毫升）之後，將混合物在40℃下攪拌達18小時。反應結束後，對所得物進行了減壓濃縮以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.094克），且標題化合物不經單獨的純化過程便直接用於下一反應。 MS m/z：293 [M+1] + （製備例 D-21 ）5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體D-21）的製備
將中間體A-6（0.50克，2.12毫莫耳）及硫胺脲（thiosemicarbazide）（0.25克，2.75毫莫耳）溶解於三氟乙酸（10毫升）中，且將混合物在80℃下攪拌達18小時。反應結束後，向其添加了25%氨水（20毫升），且將所得物攪拌達30分鐘。對所產生的固體進行了過濾，利用蒸餾水進行了洗滌，且藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=5:95至10:90）進行了純化，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.42克，64%）。 MS m/z：311 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.66 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H)。 （製備例 D-22 ）3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)異唑-5-胺（中間體D-22）的製備
將中間體A-5（0.10克，0.36毫莫耳）溶解於1當量濃度的氫氧化鈉水溶液（0.7毫升）中，且在向其添加氯化羥銨（27.5毫克，0.40毫莫耳）之後，將混合物在100℃下攪拌達5小時。反應結束後，向其添加了飽和氯化銨水溶液（30毫升），且利用乙酸乙酯（30毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。對殘留物進行了過濾，且利用二乙醚進行了洗滌，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.032克，30%）。 MS m/z：294 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫)，δ ppm：12.71 (brs, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.32-6.78 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H)。 （製備例 D-23 ）3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺（中間體D-23）的製備 （步驟1）2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)- N'-羥基嘧啶-5-甲醯胺的製備
將中間體A-6（0.30克，1.27毫莫耳）溶解於乙醇（10毫升）中，且在向其添加鹽酸羥胺（0.7克，10.2毫莫耳）及三乙胺（1.03克，10.16毫莫耳）之後，將混合物在85℃下攪拌達16小時。對反應混合物進行了減壓濃縮，以移除溶劑。向殘留物添加了蒸餾水（10毫升），且將所得物在室溫下攪拌達30分鐘，以獲得作為白色固體的標題化合物（0.21克，61%）。 MS m/z：270 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.51 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.73-4.55 (m, 1H), 3.25 (dd, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H)。 （步驟2）3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺的製備
將（步驟1）中獲得的化合物（0.21克，0.78毫莫耳）溶解於甲苯（8毫升）中，且在向其滴加了三氟乙酸酐（0.26克，0.86毫莫耳）之後，將反應混合物在110℃下攪拌達16小時。對反應混合物進行了減壓濃縮，以移除溶劑。然後，將殘留物溶解於甲醇（10毫升）中，向其添加了7莫耳/升氨甲醇溶液（2毫升），且將所得物在室溫下攪拌達16小時。對所產生的固體進行了過濾，且利用甲醇進行了洗滌，以獲得作為棕色固體的標題化合物（0.12克，50%）。 MS m/z：295 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.69 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.77-4.59 (m, 1H), 3.26 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H)。 （製備例 D-24 ） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)嘧啶-2-胺（中間體D-24）的製備 （步驟1）(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)甲醇的製備
將中間體A-4（2.34克，8.26毫莫耳）溶解於四氫呋喃（28毫升）中，且在-78℃下向其緩慢滴加了1莫耳/升二異丁基氫化鋁（diisobutylalumium hydride，DIBAL-H）甲苯溶液（27毫升）之後，將混合物在室溫下攪拌達5小時。將反應混合物再次冷卻至0℃，然後向其緩慢添加了1當量濃度的氫氧化鈉水溶液（40毫升）以終止反應，且藉由矽藻土移除了不溶物。對濾液進行了減壓濃縮，且然後藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（1.85克，93%）。 MS m/z：242 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.24 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.22-7.12 (m, 4H), 5.02 (t, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H)。 （步驟2）2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-甲醛的製備
將（步驟1）中製備的化合物（1.85克，7.67毫莫耳）溶解於二氯甲烷（17毫升）/二甲基亞碸（9毫升）的混合溶劑中，且在向其添加戴斯-馬丁高碘酸烷（Dess-Martin periodinane，DMP）（DMP，5.2克，12.3毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達1小時。反應結束後，對所得物進行了減壓濃縮，向殘留物添加了蒸餾水（20毫升），且利用乙酸乙酯（30毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=10:90至30:70）對殘留物進行了純化，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.76克，41%）。 MS m/z：240 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：9.74 (s, 1H), 8.81-8.80 (s, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 4.90-4.72 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H)。 （步驟3）( E)-2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-甲醛肟的製備
將（步驟2）中製備的化合物（0.66克，2.75毫莫耳）溶解於乙醇（16毫升）中，且在向其添加氯化羥銨（0.57克，8.26毫莫耳）及吡啶（0.67毫升，8.26毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達18小時。反應結束後，對所產生的固體進行了過濾，且利用乙醇進行了洗滌，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（0.57克，81%）。 MS m/z：255 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：11.03 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H)。 （步驟4）7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸 第三丁基酯的製備
將（步驟3）中製備的化合物（0.57克，2.23毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（5毫升）中，且在0℃下向其添加N-氯代琥珀醯亞胺（0.33克，2.46毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達1小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（20毫升），且利用乙酸乙酯（30毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。將所獲得的殘留物溶解於四氫呋喃（8毫升）中且冷卻至0℃，且在向其添加3-亞甲基氮雜環丁烷-1-羧酸酯（3-methyleneazitidine-1-carboxylate）（0.84毫升，4.86毫莫耳）及三乙胺（1.4毫升，9.71毫莫耳）之後，將所得物在70℃下攪拌達3小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（30毫升），且利用乙酸乙酯（50毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用蒸餾水及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（乙酸乙酯:正己烷=20:80至60:40）對殘留物進行了純化，以獲得作為黃色固體的標題化合物（0.36克，38%）。 MS m/z：422 [M+1] +1H NMR（CDCl 3，400百萬赫)，δ ppm：8.54 (s, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 5.66 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 （步驟5） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)嘧啶-2-胺的製備
將（步驟5）中製備的化合物（0.36克，0.85毫莫耳）溶解於二氯甲烷（3毫升）中，且在向其添加三氟乙酸（2.8毫升）之後，將混合物在室溫下攪拌達2小時。反應結束後，對所得物進行了減壓濃縮，以獲得作為呈淺黃色固體狀態的三氟乙酸鹽的標題化合物（0.37克）。 MS m/z：322 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.91 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.34-.20 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H)。 （製備例 D-25 ） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺（中間體D-25）的製備
使用製備例D-24的（步驟3）中獲得的化合物且使用3-亞甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯代替3-亞甲基氮雜環丁烷-1-羧酸酯，以與製備例D-24的步驟4及步驟5中相同的方式獲得了作為三氟乙酸鹽的標題化合物。 MS m/z：336 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.56 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.16- 7.14 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 1H), 3.43 (br, 2H), 3.27-3.23 (br, 2H), 3.13 – 2.89 (m, 6H), 2.11 – 1.96 (m, 2H)。 （製備例 D-26 ） N-(2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺（中間體D-26）的製備
使用製備例D-24的（步驟3）中獲得的化合物且使用4-亞甲基哌啶-1-羧酸第三丁基酯代替3-亞甲基氮雜環丁烷-1-羧酸酯，以與製備例D-24的步驟4及步驟5中相同的方式獲得了作為三氟乙酸鹽的標題化合物。 MS m/z：350 [M+1] +1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.53 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.26 (d, 4H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 5H)。 實例 實例 1 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物1）的製備
將中間體D-1（38.7毫克，0.13毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1.3毫升）中，且在向其依序添加N,N-二異丙基乙胺（0.07毫升，0.52毫莫耳）及1,1'-羰基二咪唑（25.3毫克，0.16毫莫耳）之後，將反應混合物在氮氣氣氛下於室溫攪拌達18小時。在藉由TLC檢查出所有起始材料皆已反應之後，向其緩慢添加了中間體B-1（41毫克，0.26毫莫耳），且將反應混合物在氮氣氣氛下於室溫攪拌達18小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（10毫升），且利用乙酸乙酯（20毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用氯化銨水溶液及飽和鹽水進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（甲醇:二氯甲烷=5:95）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（16.7毫克，28%）。 MS m/z：453 [M+1] + 1H NMR（DMSO- d 6，400百萬赫），δ ppm：8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 5H), 4.68 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.81 (m, 2H)。
使用根據下表4的中間體代替中間體D-1，以與實例1中相同的方式合成出了以下實例2至實例10的化合物。 實例 2 ：( S)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物2）的製備 實例 3 ：( R)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物3）的製備 實例 4 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苄基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物4）的製備 實例 5 ：( R)- N-(1-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物5）的製備 實例 6 ： N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苄基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物6）的製備 實例 7 ：3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-((4,5,6,7-四氫-1 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯（化合物7）的製備 實例 8 ： N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺（化合物8）的製備 實例 9 ：(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)(1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-基)甲酮（化合物9）的製備 實例 10 ：(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-7-基)(1,4,6,7-四氫-5 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-基)甲酮（化合物10）的製備 [表4]
實例 結構 中間體D MS、NMR
2 D-6 MS m/z：481 [M+1]+ 1H NMR（CD3OD，400 MHz），δ ppm：8.54 (s, 2H), 7.51–7.49 (d, 2H), 7.42–7.41 (d, 2H), 7.22–7.16 (m, 2H), 7.15–.12 (m, 2H), 5.00–4.94 (q, 1H), 4.77–4.70 (m, 1H), 4.60–4.59 (d, 2H), 3.83–3.73 (m, 2H), 3.38–3.31 (dd, 2H), 2.95–2.90 (dd, 2H), 2.83–2.80 (t, 2H), 1.51–1.49 (d, 3H)
3 D-7 MS m/z：535 [M+1]+ 1H NMR（CD 3OD，400 MHz），δ ppm：8.70 (s, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.25-7.14 (m, 4H), 5.71 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.39 (dd, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.83 (t, 2H)
4 D-8 MS m/z：467 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.48 (s, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.40 (dd, 2H), 2.93-2.83 (m, 4H)
5 D-9 MS m/z：481 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.50 (s, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.31-7.17 (m, 4H), 5.44 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.94-2.87 (m, 4H), 1.55 (d, 3H)
6 D-10 MS m/z：485 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.56 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.30-7.13 (m, 6H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.71 (t, 3H)
7 D-11 MS m/z：525 [M+1]+ 1H NMR（DMSO- d6，400 MHz），δ ppm：8.65 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.72(m, 2H)
8 D-18 MS m/z：443 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：9.59 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.29–7.19 (m, 2H), 7.14 (dd, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.66– 4.60 (m, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.28–3.23 (m, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.77 (t, 2H)。
9 D-24 MS m/z：472 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：11.25 (br, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.24–7.23 (m, 2H), 7.20–7.18 (m, 2H), 5.67–5.65 (d, 1H), 4.85–4.83 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.43–4.41 (d, 2H), 4.22–4.20 (d, 2H), 3.70–3.67 (t, 2H), 3.56–3.52 (s, 2H), 3.44–3.38 (dd, 2H), 2.93–2.87 (m, 4H)。
10 D-25 MS m/z：486 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.56 (s, 2H), 7.24-7.19 (m, 4H), 5.80 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.84-3.61 (m, 5H), 3.46-3.38 (m, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 4H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H)。
實例 11 ：3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-((4,5,6,7-四氫-1 H-[1,2,3]三唑並[4,5- c]吡啶-5-甲醯胺基)甲基)苯甲酸（化合物11）的製備
將實例7中製備的化合物（68.8毫克，0.13毫莫耳）溶解於四氫呋喃（1.5毫升）中，且在向其添加1當量濃度的氫氧化鋰水溶液（1.5毫升）之後，將混合物在室溫下攪拌達2小時。反應結束後，添加了2當量濃度的氯化氫水溶液，以將液體的pH調整至2。對所產生的固體進行了過濾，利用蒸餾水進行了洗滌，且然後進行了乾燥，以獲得作為白色固體的標題化合物（47.2毫克，70.5%）。 MS m/z：511 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.64 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.72 (m, 2H)。 實例 12 ：( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物12）的製備
將中間體D-1（30毫克，0.1毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1.0毫升）中，且在向其依序添加中間體B-2（25毫克，0.15毫莫耳）及N,N-二異丙基乙胺（0.13毫升，0.74毫莫耳）之後，將混合物冷卻至0℃，且在向其緩慢添加苯並三唑-1-基氧基-三吡咯啶六氟磷酸鏻（129毫克，0.25毫莫耳）之後，將混合物在氮氣下於40℃攪拌達36小時。反應結束後，向其添加了蒸餾水（10毫升），且利用乙酸乙酯（20毫升）將所得物萃取了三次。利用蒸餾水及飽和鹽水對有機層進行了洗滌，利用無水硫酸鈉進行了乾燥，且然後進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（甲醇:乙酸乙酯=5:95）對殘留物進行了純化，以獲得作為白色固體的標題化合物（12.3毫克，27%）。 MS m/z：452 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：10.13 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88-7.57 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 7H), 2.18 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。
使用根據下表5的中間體代替中間體B-2及中間體D-1，以與實例12中相同的方式合成出了以下實例13至實例55的化合物。 實例 13 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物13）的製備 實例 14 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物14）的製備 實例 15 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-(甲磺醯胺基)異菸鹼醯胺（化合物15）的製備 實例 16 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-(甲磺醯胺基)菸鹼醯胺（化合物16）的製備 實例 17 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-(甲磺醯胺基)噻唑-4-甲醯胺（化合物17）的製備 實例 18 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-((甲磺醯基)甲基)菸鹼醯胺（化合物18）的製備 實例 19 ：(5-((3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)甲磺酸（化合物19）的製備 實例 20 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2-((甲磺醯基)甲基)異菸鹼醯胺（化合物20）的製備 實例 21 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-6-(1 H-四唑-5-基)菸鹼醯胺（化合物21）的製備 實例 22 ：( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物22）的製備 實例 23 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-6-氟-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物23）的製備 實例 24 ：6-(2,2-二氟乙氧基)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物24）的製備 實例 25 ：( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-異丙氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物25）的製備 實例 26 ：( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-(二甲基胺基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物26）的製備 實例 27 ：( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物27）的製備 實例 28 ：( S)- N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物28）的製備 實例 29 ：( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物29）的製備 實例 30 ：6-(2,2-二氟乙氧基)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物30）的製備 實例 31 ：( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物31）的製備 實例 32 ： N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物32）的製備 實例 33 ：( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物33）的製備 實例 34 ：( R)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物34）的製備 實例 35 ： N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物35）的製備 實例 36 ：6-(2,2-二氟乙氧基)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物36）的製備 實例 37 ：( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物37）的製備 實例 38 ：( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物38）的製備 實例 39 ：( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物39）的製備 實例 40 ：( S)- N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物40）的製備 實例 41 ：( S)- N-(5-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物41）的製備 實例 42 ：( S)- N-(( S)-1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物42）的製備 實例 43 ：( S)- N-(( R)-1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物43）的製備 實例 44 ：( R)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯並[ d]噁唑-6-甲醯胺（化合物44）的製備 實例 45 ：(5 S)- N-(1-(4-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)-2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物45）的製備 實例 46 ：( R)- N-(( R)-1-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺（化合物46）的製備 實例 47 ：( R)- N-(1-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯並[ d]噁唑-6-甲醯胺（化合物47）的製備 實例 48 ：( S)-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)(4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮（化合物48）的製備 實例 49 ：( R)-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)(4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮（化合物49）的製備 實例 50 ：6-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羰基)苯並[ d]噁唑-2(3 H)-酮（化合物50）的製備 實例 51 ： N-(4-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羰基)吡啶-2-基)甲磺醯胺（化合物51）的製備 實例 52 ： N-(5-(7-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羰基)吡啶-2-基)甲磺醯胺（化合物52）的製備 實例 53 ：(3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-7-基)((S)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮（化合物53）的製備 實例 54 ：( S)-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)(4,5,6,7-四氫-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮（化合物54）的製備 實例 55 ： N-(4-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羰基)吡啶-2-基)甲磺醯胺（化合物55）的製備 [表5]
實例 結構 中間體B 中間體D MS、NMR
13 B-4 D-1 MS m/z：466 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.64 (d, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.90 (m, 2H)。
14 B-5 D-1 MS m/z：478 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.35 (d, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.52 – 7.32 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H)。
15 B-8 D-1 MS m/z：501 [M+1]+ 1H NMR（DMSO- d6，400 MHz），δ ppm：10.85 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.47 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.23-7.13 (m, 4H)。
16 B-7 D-1 MS m/z：501 [M+1]+ 1H NMR（DMSO- d6，400 MHz），δ ppm：10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.93 (dd, 2H)。
17 B-9 D-1 MS m/z：507 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.32 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.92 (m, 2H)。
18 B-10 D-1 MS m/z：500 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 – 7.63 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.26 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (dd, 2H)。
19 B-12 D-1 MS m/z：502 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.72 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.18 – 7.13 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.29 (dd, 2H), 2.93 (dd, 2H)。
20 B-11 D-1 MS m/z：500 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.64 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H)。
21 B-13 D-1 MS m/z：476 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.93 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.30 (s, 2H)。
22 B-2 D-13 MS m/z：482 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.80-2.66 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。
23 B-4 D-13 MS m/z：496 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.59 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H)。
24 B-6 D-13 MS m/z：558 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：15.76 (brs, 1H), 8.65-8.62 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.51-6.24 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 5H), 2.95-2.89 (m, 2H)。
25 B-2 D-14 MS m/z：510 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.45 (brs, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 7H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 6H)。
26 B-2 D-15 MS m/z：495 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.41 (brs, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 6H), 6.62 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95-2.67 (m, 13H), 2.15 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。
27 B-2 D-16 MS m/z：537 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：9.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.29-7.13 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.94-2.79 (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。
28 B-2 D-2 MS m/z：466 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.45 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 3H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。
29 B-2 D-17 MS m/z：469 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.46 (brs, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.53 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.97-2.64 (m, 7H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
30 B-6 D-17 MS m/z：545 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：15.84 (brs, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.61 (m,, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 6.60-6.34 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H)。
31 B-2 D-21 MS m/z：460 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.45 (brs, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.01-2.66 (m, 7H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)。
32 B-5 D-21 MS m/z：486 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.83 (s, 2H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 4.67-4.66 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H)。
33 B-2 D-18 MS m/z：442 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.36 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.24–7.22 (m, 2H), 7.16–7.14 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.30–3.24 (m, 2H), 2.97–2.74 (m, 6H), 2.68–2.59 (m, 1H), 2.14–2.11 (m, 1H), 1.93–1.76 (m, 1H)。
34 B-3 D-18 MS m/z：442 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.81 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.66-4.61 (m, 1), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 6H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H)。
35 B-5 D-18 MS m/z：468 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.83 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, 4H), 6.93 (s, 1H), 4.65–4.32 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.30–3.24 (m, 2H), 2.94–2.89 (m, 2H)。
36 B-6 D-18 MS m/z：518 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：15.79 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.19–7.09 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.71–4.42 (m, 3H), 3.30–3.24 (m, 2H), 2.93–2.89 (m, 2H)。
37 B-2 D-20 MS m/z：442 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.35 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 6H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H)。
38 B-2 D-4 MS m/z：459 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.57 (s, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.98-2.63 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H)。
39 B-2 D-3 MS m/z：473 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：14.80-14.38 (m, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.68-4.60 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.85-2.61 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H)。
40 B-2 D-19 MS m/z：456 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：9.18 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.26–7.23 (m, 2H), 7.20–7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.84 (q, 1H), 3.46–3.33 (m, 3H), 3.15–2.88 (m, 4H), 2.87–2.71 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (m, 1H)。
41 B-2 D-5 MS m/z：456 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.55 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.18–7.12 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.67 (q, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30–3.24 (m, 2H), 2.94 (dd, 2H), 2.90–2.71 (m, 5H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (s, 1H)。
42 B-2 D-6 MS m/z：480 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.64 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.82-2.58 (m, 5H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 1H), 1.38 (d, 3H)
43 B-2 D-7 MS m/z：534 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.60 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.35 (dd, 2H), 2.94 (dd, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)
44 B-15 D-7 MS m/z：546 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：9.41 (m, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.87-7.70 (m, 7H), 7.23-7.13 (m, 4H), 6.07 (m, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 1.51 (d, 3H)   
45 B-2 D-12 MS m/z：516 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400 MHz），δ ppm：8.97-8.85 (m, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.48-6.09 (t, J=55.0, 58.2 Hz,1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, J=15.8, 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H)。
46 B-3 D-9 MS m/z：480 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.67 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.29-7.14 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.28 (dd, 2H), 2.93 (dd, 2H), 2.83-2.62 (m, 5H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.40 (d, 3H)
47 B-15 D-9 MS m/z：331 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：8.50 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 4H), 5.82 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 1.43 (d, 3H)
48 B-2 D-24 MS m/z：471 [M+1]+ 1H NMR（CD3OD，400 MHz），δ ppm：11.28 (br, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.26–7.24 (m, 2H), 7.21–7.18 (m, 2H), 5.68–5.66 (d, 1H), 4.87–4.81 (m, 1H), 4.59–4.57 (d, 1H), 4.47–4.43 (m, 1H), 4.37–4.35 (d, 1H), 4.28–4.24 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44–3.38 (dd, 2H), 3.01–2.88 (m, 5H), 2.72–2.64 (m, 2H), 2.14–2.04 (m, 1H), 2.01–1.93 (m, 1H), 1.50–1.44 (m, 1H)。
49 B-3 D-24 MS m/z：471 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：11.29 (br, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.26–7.23 (m, 2H), 7.22–7.19 (m, 2H), 5.71–5.69 (d, 1H), 4.89–4.84 (m, 1H), 4.61–4.59 (d, 1H), 4.48–4.44 (m, 1H), 4.39–4.37 (d, 1H), 4.30–4.25 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.46–3.40 (dd, 2H), 3.02–2.89 (m, 5H), 2.76–2.67 (m, 2H), 2.16–2.06 (m, 1H), 2.05–1.96 (m, 1H)。
50 B-15 D-24 MS m/z：483 [M+1]+ 1H NMR（CD3OD，400 MHz），δ ppm：8.58 (s, 2H), 7.59–7.57 (d, 2H), 7.24–7.14 (m, 5H), 4.80–4.76 (m, 1H), 4.67–4.62 (bs, 2H), 4.46 (bs, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.38–3.32 (dd, 2H), 2.97–2.91 (dd, 2H)。
51 B-8 D-24 MS m/z：520 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：8.55 (s, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 5H), 4.66 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.26 (m, 5H), 2.91 (dd, 2H)。
52 B-7 D-24 MS m/z：520 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：11.04 (s, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.09 (d, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.42-4.24 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.90 (dd, 2H)。
53 B-2 D-25 MS m/z：485 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：12.01 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.44-3.26 (m, 4H), 3.05-2.69 (m, 7H), 2.42 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H)。
54 B-2 D-26 MS m/z：499 [M+1]+ 1H NMR（CDCl 3，400 MHz），δ ppm：11.43 (bs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.24-7.18 (m, 4H), 5.66 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.77-3.51 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 5H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H)。
55 B-8 D-26 MS m/z：548 [M+1]+ 1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），δ ppm：10.82 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 9H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H)。
實例 56 ： N-(3-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯胺（化合物56）的製備
將中間體D-13（84毫克，0.25毫莫耳）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1毫升）中，且在向其添加三乙胺（0.07毫升，0.5毫莫耳）之後，將混合物在室溫下攪拌達30分鐘。然後，將溫度降低至0℃，向其滴加了藉由將中間體B-14（55毫克，0.25毫莫耳）溶解於二氯甲烷（1毫升）中而獲得的溶液，且在將溫度升高至室溫之後，將混合物攪拌達18小時。反應結束後，向其添加了飽和氯化銨水溶液（10毫升），且利用乙酸乙酯（20毫升）將所得物萃取了三次。收集了有機層，利用無水硫酸鈉進行了乾燥且進行了過濾，且對所收集的濾液進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（甲醇:乙酸乙酯=0:100至10:90）對殘留物進行了純化，以獲得作為灰棕色固體的標題化合物（5.0毫克，4%）。 MS m/z：514 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.46 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H)。 實例 57 ： N-(1-(2-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)嘧啶-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-1 H-苯並[ d][1,2,3]三唑-5-磺醯胺（化合物57）的製備
使用中間體D-18代替實例56中所使用的中間體D-13，以與實例56中相同的方式合成出了標題化合物。 MS m/z：474 [M+1] + 1H NMR（DMSO-d 6，400百萬赫），δ ppm：8.51 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.29–3.24 (m, 2H), 2.89 (d, 2H)。 實驗例
為了量測根據本揭露的化合物的水解磷脂酸合成酶抑制活性，實行了以下測試。 實驗例 1 ：對人類水解磷脂酸合成酶的抑制活性的量測（體外 ATX 活性測定（ FS-3 ））
將每一測試化合物溶液（10微莫耳/升（μM），100%的二甲基亞碸）在96孔V形底板（96-well V bottom plate）（科斯塔3363（Costar 3363））中稀釋了4倍。在使用三級蒸餾水（tertiary distilled water）將測試化合物溶液（100%的二甲基亞碸）中的每一者稀釋10倍之後，將其10微升（10%的二甲基亞碸）等分至黑色平底96孔板（black flat bottom 96-well plate）（科斯塔3915）。向其添加了50微升1.6X測定溶液（224毫莫耳/升（mM）的NaCl、80毫莫耳/升的三(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽（tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride，tris-HCl）（pH 8.0）、8毫莫耳/升的KCl、1.6毫莫耳/升的CaCl 2、1.6毫莫耳/升的MgCl 2、1.6毫克/毫升的不含脂肪酸的牛血清蛋白（Bovine serum albumin，BSA）），且隨後將20微升20奈莫耳/升（nM）的人類ENPP2溶液（緩衝溶液：140毫莫耳/升的NaCl、50毫莫耳/升的三(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽（pH 8.0）、5毫莫耳/升的KCl、1毫莫耳/升的CaCl 2、1毫莫耳/升的MgCl 2、1毫克/毫升的不含脂肪酸的BSA、0.01%的Brij35）及20微升5微莫耳/升的FS-3溶液（混合溶液：三級蒸餾水）各自添加至前述混合物，隨後進行了混合。在混合物在37℃下反應達60分鐘的同時，使用艾弗森艾克賽特多標記讀取器（Envision Xcite Multilabel Reader）每隔5分鐘進行了螢光強度量測（激發波長（Excitation Wavelength，Ex）：485奈米，發射波長（Emission Wavelength，Em）：535奈米）。獲得了測試溶液中的每一者的ΔCFU 30 分鐘值（在30分鐘時量測的菌落形成單位（colony forming unit，CFU）值-在0分鐘時量測的CFU值），且藉由方程式100-(測試溶液的ΔCFU 30 分鐘/控制組的ΔCFU 30 分鐘的平均值)×100獲得了抑制活性百分數值（%抑制）。另外，表6中列出的IC 50值是藉由基於抑制活性百分數值、使用格拉夫派德稜鏡®（GraphPad Prism®）軟體[格拉夫派德版本9.3.1（用於微軟系統的格拉夫派德軟體），美國加利福尼亞州拉荷亞，www.graphpad.com]的4參數變量方法（4-parameter variable method）來擬合抑制曲線而計算。 [表6]
實例 IC 50 （ nM ） 實例 IC 50 （ nM ） 實例 IC 50 （ nM ）
1 B 20 B 39 A
2 A 21 B 40 A
3 A 22 A 41 A
4 A 23 A 42 A
5 A 24 A 43 A
6 A 25 A 44 B
7 A 26 B 45 A
8 A 27 B 46 A
9 A 28 A 47 A
10 A 29 A 48 A
11 A 30 A 49 A
12 B 31 A 50 A
13 B 32 A 51 C
14 B 33 A 52 C
15 A 34 A 53 A
16 A 35 B 54 A
17 C 36 A 55 C
18 B 37 A 56 C
19 B 38 A 57 A
（抑制活性的表示A：IC 50＜5奈莫耳/升；B：IC 50=5奈莫耳/升至10奈莫耳/升；C：IC 50＞10奈莫耳/升）
根據表6的結果，鑑定出本揭露的化合物具有顯著的水解磷脂酸合成酶抑制活性。 實驗例 2 ：人類或小鼠血清中水解磷脂酸合成酶抑制活性測定的量測（藉由液相層析術 - 質譜術（ Liquid Chromatography-Mass Spectrometry ， LC-MS ） /MS 分析對 LysoPLD 抑制活性進行的量測）
利用495微升甲醇將5微升每種測試化合物溶液（2毫莫耳/升，100%的二甲基亞碸）稀釋100倍，且然後將3微升稀釋甲醇溶液（1%的二甲基亞碸）與57微升人類或小鼠血清溶液在1.5毫升試管中進行了混合。將所混合的測試化合物溶液在48微升100%的血清中依序稀釋，每種稀釋12微升，以具有5種不同的濃度，且將每一試管在37℃的恆溫水浴中保持達15分鐘。隨後，將藉由利用血清將10毫克/毫升的18:1 LPC溶液（50%的乙醇）稀釋至375微克/毫升的濃度而獲得的溶液以2微升的量等分至每一試管，以製成50微升。使試管中的每一者在37℃恆溫水浴中反應達3小時。將200微升0.5微莫耳/升的17:0 LPA溶液（氯仿/甲醇/水=65/35/8）等分至反應完成的試管，且在其中進行了混合。將所得物在離心機中在14,000轉/分鐘（revolutions per minute，rpm）及4℃的條件下進行離心達10分鐘。首先將100微升50%的甲醇溶液等分至96孔聚丙烯板（安捷倫技術（Agilent Technology）5042-1385），且將完成離心的試管的50微升上清液小心地轉移至所述板，且在其中進行了混合。在利用孔蓋（Well cap）（賽默276011（Thermo 276011））覆蓋所述板之後，藉由LC-MS/MS（安捷倫1260）對其實行了分析。
藉由方程式100-(3小時的血清+測試溶液/3小時的血清+控制組)×100獲得了百分數值（%抑制），表7中列出的IC 50值是藉由使用格拉夫派德稜鏡®軟體[格拉夫派德版本9.3.1（用於微軟系統的格拉夫派德軟體），美國加利福尼亞州拉荷亞，www.graphpad.com]的4參數變量方法來擬合抑制曲線而確定。
在下表7中，小鼠血清表示為（m），且人類血清表示為（h）。 [表7]
實例 IC 50 （ nM ） 實例 IC 50 （ nM ）
1 A（h） 16 B（h）
5 A（h） 22 A（h）
7 A（h） 33 A（h）
11 A（h） 34 B（h）
12 A（h） 48 A（h）
15 C（h）      
（抑制活性的表示A：IC 50＜10奈莫耳/升；B：IC 50=10奈莫耳/升至100奈莫耳/升；C：IC 50＞100奈莫耳/升）
根據表7的結果，鑑定出本揭露的化合物能夠在小鼠血清或人類血清的存在下減少溶血磷脂酸，且能夠抑制由水解磷脂酸合成酶引起的溶血磷脂酸的產生。 實驗例 3 ：人類血清中水解磷脂酸合成酶抑制活性測定的量測（ LysoPLD （ N- 乙基 -N-[2- 羥基 -3- 磺丙基 ]-3- 甲基苯胺（ N-ethyl-N-[2-hydroxy-3-sulfopropyl]-3-methylaniline ， TOOS ）））
將每種測試化合物溶液（0.5毫莫耳/升，100%的二甲基亞碸）在96孔V形底板（科斯塔3363）中稀釋了4倍。在使用1X lysoPLD緩衝液（100毫莫耳/升的三(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽（pH 9.0）、500毫莫耳/升的NaCl、5毫莫耳/升的MgCl 2、0.05%的曲拉通X-100（TritonX-100））將測試化合物溶液（100%的二甲基亞碸）中的每一者稀釋10倍之後，將其10微升（10%的二甲基亞碸）等分至96孔板（賽默科技 TM（Thermo Scientific TM），目錄編號269620）。向其添加了5微升1X lysoPLD緩衝液，且隨後，向其添加了10微升儲集人類血漿（創新性研究公司（Innovative research，Inc.），目錄編號IPLANAH50ML-32895），隨後進行混合，且然後將混合物在37℃孵育器中反應達30分鐘。隨後，向其各添加了25微升在1X lysoPLD緩衝液中稀釋的2毫克/毫升18:1 Lyso PC（阿文蒂極性脂質公司（Avanti Polar Lipid, Inc.），目錄編號845875P），隨後在37℃孵育器中另外反應達24小時。各添加了50微升偵測溶液（4.5毫莫耳/升的4-胺基安替比林（4-animoantioyrine）、2.7毫莫耳/升的TOOS（N-乙基-N-[2-羥基-3-磺丙基]-3-甲基苯胺）、20單位/毫升（U/mL）的山葵過氧化物酶、3單位/毫升的膽鹼氧化酶、50毫莫耳/升的三(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽（pH 8.0）、4.5毫莫耳/升的MgCl 2），隨後在室溫下反應達10分鐘。使用EPOCH2微板分光光度計（microplate spectrophotometer）（柏騰（BioTek））在555奈米波長下量測了吸光度（absorbance）。在藉由以下方程式[100-[(測試溶液光學密度（optical density，OD）-空白OD)/(控制組OD-空白OD)]×100]獲得百分數值（%抑制）之後，使用格拉夫派德稜鏡®軟體[格拉夫派德版本9.3.1（用於微軟系統的格拉夫派德軟體），美國加利福尼亞州拉荷亞，www.graphpad.com]的4參數變量方法而計算出了IC 50值。 [表8]
實例 IC 50 （ nM ） 實例 IC 50 （ nM ） 實例 IC 50 （ nM ）
8 B 33 A 45 A
9 A 34 B 48 A
10 A 40 B 53 A
15 C 41 B      
（抑制活性的表示A：IC 50＜10奈莫耳/升；B：IC 50=10奈莫耳/升至50奈莫耳/升；C：IC 50＞50奈莫耳/升）
根據表8的結果，鑑定出本揭露的化合物能夠在人類血清存在下減少溶血磷脂酸，且能夠抑制由水解磷脂酸合成酶引起的溶血磷脂酸的產生。 實驗例 4 ：結締組織生長因子（ Connective tissue growth factor ， CTGF ）表達抑制活性測定的量測
將原生肺部成纖維細胞系LL29（primary lung fibroblast cell line LL29）（CCL-134）以每孔200,000個細胞的濃度鋪在12孔板中過夜。使用添加了15%的胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）及抗生素（100單位/毫升的青黴素、100微克/毫升的鏈黴素）的漢姆氏F-12K培養基（Ham’s F-12K medium）（季博科（Gibco），目錄編號21127022）在37℃及5%為CO 2的條件下對細胞進行了培養。在此之後，將培養基改為無血清培養基，且然後維持血清饑餓狀態（serum starvation state）達4小時。利用25微莫耳/升的18:1 LPC溶液（阿文蒂，目錄編號845875）及1奈莫耳/升的人類ENPP2酶處理了血清饑餓LL29細胞，且同時利用1微莫耳/升的化合物進行了處理，且然後孵育達一天。在此之後，利用艾克普萊普®通用核糖核酸萃取試劑盒（AccuPrep® Universal RNA Extraction Kit）（生物工程（Bioneer），目錄編號K-3140）萃取了RNA，且然後使用艾克普帕瓦®反轉錄預混合液及主混合液（AccuPower® RT PreMix & Master Mix）（生物工程，目錄編號K-2044）自RNA合成出了互補脫氧核糖核酸（complementary deoxyribonucleic acid，cDNA）。藉由添加2奈克（ng）（基於總RNA量）魯娜®通用定量聚合酶鏈式反應（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）主混合液（Luna® Universal qPCR Master Mix）（新英格蘭生物實驗室（New England biolabs），目錄編號M3003S）及每種10微莫耳/升引子1微升，製備出了總量為10微升的qPCR反應溶液。使用定量工作室1即時PCR（QuantStudio 1 Real-Time PCR）（應用生物系統（Applied Biosystems））在於95℃變性10分鐘且然後於95℃反應15秒及於60℃反應1分鐘的條件下實行了40次qPCR。為了對CTGF基因拷貝數進行量化，使用18s rRNA內標基因（持家基因（housekeeping gene））校正了樣品之間的標的基因（target gene）拷貝數。藉由自利用所述化合物處理的每一樣品的CTGF基因的Ct減去持家基因的Ct來校正樣品之間的拷貝數。在此之後，藉由比較標的基因的Ct值與利用LPC處理的樣品及利用每種化合物處理的樣品的Ct值之間的差異（ΔCt）來計算%抑制活性值，且結果示出於下表9中。 [表9]
實例 % 抑制活性 實例 % 抑制活性 實例 % 抑制活性
1 B 21 B 38 B
3 B 22 A 39 B
4 B 23 B 42 C
5 B 24 B 43 B
6 B 25 B 44 B
7 B 26 A 46 A
9 B 27 A 47 B
11 B 28 B 48 B
12 A 29 B 49 B
13 B 30 B 50 B
14 A 31 B 54 B
17 B 33 B 55 B
18 B 34 C 56 A
19 B 37 B      
（%抑制活性的表示A：＞70%；B：30%至70%；C：＜30%）。
根據表9的結果，鑑定出本揭露的化合物能夠抑制由水解磷脂酸合成酶引起的CTGF表達。
在上文中，已闡述本揭露的實施例，然而，熟習此項技術者應理解，本揭露亦可以其他特定形式進行實踐，而不改變技術理念或本質特徵。因此，上述實施例需要被理解為在所有態樣上皆為說明性的，而非限制性的。
無

Claims (15)

  1. 一種化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，所述化合物由以下化學式1表示： [化學式1] 其中，在化學式1中， A是經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至11員單雜環或雙雜環； L是單鍵、-C(=O)-、-C(=O)-NR 1-、-C(=O)-NR 2-(CR 3R 4) a-或-S(=O) 2-NR 5-； B是經取代或未經取代的碳環；或者經取代或未經取代的雜環； R 1至R 5各自獨立地為氫或者經取代或未經取代的C1-C10烷基；並且 a是1至5的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A是經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至6員雜芳基環；經取代或未經取代的包含三唑基的9員至10員雙環雜環；或者經取代或未經取代的包含噁唑烷酮基的9員至10員雙環雜環。
  3. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A是經取代或未經取代的吡啶基、經取代或未經取代的噻唑基、經取代或未經取代的苯並噁唑酮基、經取代或未經取代的苯並三唑基、經取代或未經取代的四氫苯並三唑基、經取代或未經取代的三唑吡啶基或者經取代或未經取代的四氫三唑並吡啶基。
  4. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A選自以下結構： Ra是氫、R 6-S(=O) 2-NH-、R 6-S(=O) 2-CH 2-或四唑基； Rb是鹵素或者經取代或未經取代的C1-C10烷氧基； R 6是羥基或者經取代或未經取代的C1-C10烷基； d是0至6的整數；並且 e是0至3的整數。
  5. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A選自以下結構： Rb是鹵素或者經取代或未經取代的C1-C10烷氧基；並且 e是0至1的整數。
  6. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L選自以下結構： R 3及R 4各自獨立地為氫或者經取代或未經取代的C1-C5烷基。
  7. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中B是經取代或未經取代的C6-C10碳環；或者經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至11員單雜環或雙雜環。
  8. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中B是經取代或未經取代的C6-C10伸芳基；經取代或未經取代的具有獨立地選自氮、氧及硫中的1個至4個雜原子的5員至6員伸雜芳基；或者經取代或未經取代的包含異噁唑基的8員至11員螺環。
  9. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中B是經取代或未經取代的伸苯基、經取代或未經取代的伸吡啶酮基、經取代或未經取代的伸異噁唑基、經取代或未經取代的伸吡唑基、經取代或未經取代的伸噻唑基或者經取代或未經取代的伸噻二唑基。
  10. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中B選自以下結構： Rc及Rc1至Rc6各自獨立地為氫、鹵素基、羥基、羧基、經取代或未經取代的C1-C10烷基、經取代或未經取代的C1-C10烷氧基、-NR 7R 8或-C(=O)OR 9，其中R 7與R 8彼此連結以形成飽和單環，且所形成的所述飽和單環包括選自氮或氧的一或多個雜原子，且進一步經選自羥基及經取代或未經取代的C1-C10烷基的一或多個取代基取代； R 9是氫、經取代或未經取代的C1-C10烷基或者經取代或未經取代的C3-C10環烷基； f是0至4的整數； g是0至2的整數； h是0至3的整數；並且 s與t彼此相同或不同，且各自獨立地為0至4的整數，且s與t之和為2至5。
  11. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中B選自以下結構： Rc是氫、鹵素基、羥基、羧基、經取代或未經取代的C1-C10烷基、經取代或未經取代的C1-C10烷氧基、-NR 7R 8或-C(=O)OR 9； R 7與R 8彼此連結以形成飽和單環，且所形成的所述飽和單環包括選自氮或氧的一或多個雜原子； R 9是氫或者經取代或未經取代的C1-C10烷基；並且 f是0至4的整數。
  12. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽，其中所述化合物選自具有以下結構的化合物： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57      
    。
  13. 一種水解磷脂酸合成酶抑制劑組成物，包含：作為活性物質的如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽。
  14. 一種醫藥組成物，用於預防或治療與水解磷脂酸合成酶活性相關的疾病，所述醫藥組成物包含：作為活性物質的如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽。
  15. 一種醫藥組成物，用於預防或治療選自心血管疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、急性腎臟衰竭、慢性腎病、糖尿病性腎病變、急性腎移植排斥、慢性同種異體移植物腎病變、肝硬化、肝出血、瘙癢、非酒精性脂肪性肝炎、急性及慢性肝移植排斥、關節炎、異位性皮膚炎、氣喘、神經性病變疼痛、精神分裂症、神經元炎症、周邊神經病變、自主神經病變、系統病、血管炎、類肉瘤病、過敏性肺炎、肺泡蛋白質沈積症、蘭格漢細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌瘤病、輻射誘導纖維化、矽肺病、石棉誘導肺臟纖維化、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌及血管纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、肺臟纖維化、皮膚纖維化、硬皮病、囊腫性腹膜炎、腎臟間質纖維化、腎小球硬化、非酒精性肝脂肪變性、自發性肺臟纖維化、增生性及非增生性視網膜病變、乾性及濕性年齡相關黃斑退化（AMD）、黃斑水腫、中央動脈/靜脈栓塞、創傷性損傷、青光眼、膽汁鬱積型慢性瘙癢以及急性或慢性器官移植排斥的疾病，所述醫藥組成物包含：作為活性物質的如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽。
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