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TW202245787A - 喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 - Google Patents

喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 Download PDF

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TW202245787A
TW202245787A TW111116267A TW111116267A TW202245787A TW 202245787 A TW202245787 A TW 202245787A TW 111116267 A TW111116267 A TW 111116267A TW 111116267 A TW111116267 A TW 111116267A TW 202245787 A TW202245787 A TW 202245787A
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祖盛 許
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大陸商上海瓔黎藥業有限公司
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Abstract

本發明公開了一種喹唑啉化合物及藥物組合物的應用。本發明的喹唑啉化合物為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；本發明的藥物組合物包括喹唑啉化合物和藥用輔料。本發明的喹唑啉化合物或藥物組合物對外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤的治療效果好，有效率高，安全性好。

Description

喹唑啉化合物及藥物組合物的應用
本發明涉及一種喹唑啉化合物及藥物組合物的應用。
本申請要求申請日為2021年4月30日的中國專利申請CN202110485667.5和申請日為2022年4月19日的中國專利申請CN202210411605.4的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
外周T細胞淋巴瘤是一組高度異質性來源於成熟T細胞的惡性增殖性疾病，在中國約占非霍奇金淋巴瘤的25%~30%，侵襲性強，預後差。外周T細胞淋巴瘤目前尚無標準一線治療方案，多數選擇含蒽環類和/或依託泊苷的化療方案，包括CHOP、CHOPE等，然而上述方案對除ALK+間變大細胞淋巴瘤外的其它病理亞型的治療療效較差，5年生存率僅為30%。雖然自體造血幹細胞移植可能改善部分患者的長期預後，但多數患者由於疾病狀態或體能情況等原因無法接受造血幹細胞移植。對於復發或難治性外周T細胞淋巴瘤患者，2018年美國國立綜合癌症網絡治療指南建議不適用造血幹細胞移植的患者，首先推薦參加臨床試驗。外周T細胞淋巴瘤的傳統二線化療方案療效並不顯著，尤其是對蒽環類耐藥的患者。
NK/T細胞淋巴瘤是起源於成熟NK/T細胞的淋巴系統惡性腫瘤，屬於T細胞淋巴腫瘤的一種特殊類型，多發生於結外部位，以發生於鼻部者為多，與EB病毒感染關係密切，具有侵襲性強、對化療不敏感、預後差等特點。NK/T細胞淋巴瘤在各年齡段均可發病，但主要見於成年人。NK/T細胞淋巴瘤是一種在西方國家發病率低，但是中國常見的T細胞淋巴瘤，約占T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）的30.1%，中位生存時間約12 - 38個月。NK/T細胞淋巴瘤目前尚無標準化療方案，推薦參加臨床研究。對於局限期（I期或II期）患者放化療聯合具有較好的療效，對於III/IV期的患者化療是其主要的治療方法，對於晚期復發/難治的NK/T細胞淋巴瘤，綜合治療是最常用的方法，例如高強度的化療聯合放療及L-門冬醯胺酶的使用可使患者受益，近年來有文獻報導，大劑量化療聯合造血幹細胞移植也可以作為治療其晚期復發/難治的一種補救方法。
PI3K 全稱為Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂醯肌醇3-激酶），其參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K可分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類激酶，而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所活化的Ⅰ類PI3K。哺乳動物細胞中Ⅰ類PI3K根據結構和受體又分為Ⅰa類和Ⅰb類，它們分別傳遞來自酪胺酸激酶-偶聯受體和G蛋白-偶聯受體的訊號。Ⅰa類PI3K包括PI3K α、PI3K β、PI3K δ亞型，Ⅰb類PI3K包括PI3K γ亞型（Trends. Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272）。Ⅰa類PI3K是由催化亞單位p110和調節亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性（Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 489-501），被認為與細胞增殖和癌症發生相關。
目前全球已有多款PI3K δ抑制劑藥物成功上市，如Idelalisib、Copanlisib以及Duvelisb，均用於治療血液循環系統癌症。但是沒有應用於外周T細胞淋巴瘤適應症獲批上市。
外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤目前尚無標準一線治療方案，已有的化療方案存在有效率不高，副作用大等問題，非常需要開發新的藥物包括PI3Kδ抑制劑用於治療外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤。
化學結構如式A所示的喹唑啉化合物是一種PI3K δ小分子抑制劑，已公開於CN104557872A專利中（化合物10），中國專利CN110950844A公開了如式A所示的喹唑啉化合物的兩種多晶型物。
本發明所要解決的技術問題是針對現有技術存在治療外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤尚無標準一線治療方案，已有的化療方案存在有效率不高，副作用大等缺陷，而提供了一種喹唑啉化合物及藥物組合物的應用。本發明的喹唑啉化合物或藥物組合物對外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤治療效果好，有效率高，安全性較好，有望應用於外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤的治療。
本發明提供了一種物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，所述物質X為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；所述藥物組合物包括所述物質X和藥用輔料；所述藥物為治療外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤的藥物；
Figure 02_image001
。
在某一方案中，所述外周T細胞淋巴瘤為復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤，例如，復發或難治性外周T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述NK/T細胞淋巴瘤為復發和/或難治性NK/T細胞淋巴瘤，例如，復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述外周T細胞淋巴瘤為外周T細胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、ALK陽性間變大性細胞淋巴瘤、ALK陰性間變大性細胞淋巴瘤和單形性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤中的一種或多種，例如，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述NK/T細胞淋巴瘤為結外NK/T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述藥物通過口服使用。
在某一方案中，所述物質X為治療有效量的。
在某一方案中，所述藥物的施用劑量可以根據患者的體重來確定，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為一次0.33mg/kg - 3.33mg/kg，例如，0.66mg/kg - 2.3mg/kg，再例如，1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
在某一方案中，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為20mg - 200mg/天，例如，為20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天，再例如，為80mg/天。
在某一方案中，所述藥物的施用頻率為1 - 5次/天，例如，1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天，再例如，1次/天。
在某一方案中，所述藥物的施用療程為14 - 84天/療程，例如，14天/療程、28天/療程、42天/療程、56天/療程、70天/療程或84天/療程，再例如，28天/療程。
在某一個方案中，所述藥物共計施用1 - 20個療程，較佳地，為10-20個療程，例如，為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個療程，再例如，為12個療程。
在某一方案中，所述藥物為片劑或膠囊，例如，片劑。
在某一方案中，所述藥物組合物的單位劑型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量為5mg - 500mg，優選10mg - 200mg，最優選20mg、100mg，例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。以片劑為例，所述單位劑型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量為5mg - 500mg。
在某一方案中，所述藥物施用在組織學確診的接受過至少一次系統性全身治療失敗或不能耐受的和/或目前尚無有效標準治療的復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）患者身上。
在某一方案中，所述藥物的施用對象為人類。
本發明還提供了一種治療疾病的方法，其包括向患者（例如人類）施用治療有效量的物質X或其藥物組合物；
所述疾病為外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤；所述物質X為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；所述藥物組合物包括所述物質X和藥用輔料；
Figure 02_image001
。
在某一方案中，所述外周T細胞淋巴瘤為復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤，例如，復發或難治性外周T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述NK/T細胞淋巴瘤為復發和/或難治性NK/T細胞淋巴瘤，例如，復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述外周T細胞淋巴瘤為外周T細胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、ALK陽性間變大性細胞淋巴瘤、ALK陰性間變大性細胞淋巴瘤或單形性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤中的一種或多種，例如，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述NK/T細胞淋巴瘤為結外NK/T細胞淋巴瘤。
在某一方案中，所述施用的方式為口服。
在某一方案中，所述施用的劑量可以根據患者的體重來確定，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述施用的劑量為一次0.33mg/kg - 3.33mg/kg，例如， 0.66mg/kg - 2.3mg/kg，再例如，1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
在某一方案中，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述施用的劑量為20 - 200mg/天，例如，20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天，再例如，80mg/天。
在某一方案中，所述施用的頻率為1 - 5次/天，例如， 1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天，再例如，1次/天。
在某一方案中，所述施用的療程為14 - 84天/療程，例如，14天/療程、28天/療程、42天/療程、56天/療程、70天/療程或84天/療程，再例如，28天/療程。
在某一方案中，所述患者共計接受1 - 20個療程，較佳地，為10 - 20個療程，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個療程，再例如，12個療程。
在某一方案中，所述物質X或藥物組合物為片劑或膠囊，例如，為片劑。
在某一方案中，所述物質X或藥物組合物的規格為10 - 120mg/片，例如，為20 - 100mg/片，再例如為，20mg/片、30mg/片、40mg/片、50mg/片、60mg/片、70mg/片、80mg/片、90mg/片或100mg/片，再例如為，20mg/片、80mg/片或100mg/片。
在某一方案中，所述患者為組織學確診的接受過至少一次系統性全身治療失敗或不能耐受的和/或目前尚無有效標準治療的復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和/或NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）患者。
在本發明的如上的應用或治療方法的某一些實施方案中（以下簡稱“在本發明的某一實施方案中”），所述如式A所示的喹唑啉化合物為游離鹼形式的如式A所示的喹唑啉化合物，應當理解的是，“游離鹼形式”是指如式A所示的喹唑啉化合物不是處於鹽的形式的情況。
在本發明的某一實施方案中，所述如式A所示的喹唑啉化合物為如式A所示的喹唑啉化合物的晶型Ⅰ形式，其中如式A所示的喹唑啉化合物的晶型Ⅰ可以按中國專利公開號CN110950844A中所描述的任何方式來定義。
在本發明的某一實施方案中，所述藥用輔料包括填充劑，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素和玉米澱粉的混合物。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉的混合物。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑以重量計為所述藥物組合物總重量的10% - 90%，優選30% - 70%，最優選45% - 55%。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物，以重量計為所述藥物組合物總重量的10% - 90%，優選30% - 70%，最優選45% - 55%。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述微晶纖維素和所述甘露醇的質量比為10：1 - 1：10。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述微晶纖維素和所述甘露醇的質量比為6：1 - 2：1，優選4：1 - 3：1。
在本發明的某一實施方案中，所述藥用輔料還包括崩解劑。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑為交聯聚維酮。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑不為低取代羥丙基纖維素。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑以重量計為所述藥物組合物總重量的1% - 20%；優選3% - 15%，最優選4% - 8%。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，以重量計為所述藥物組合物總重量的1% - 20%。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，以重量計為所述藥物組合物總重量的3% - 15%，優選4% - 8%。
在本發明的某一實施方案中，所述藥用輔料還進一步包括潤滑劑。
本發明的某一實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鋅中的一種或多種。
在本發明的某一實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在本發明的某一實施方案中，所述潤滑劑以重量計為所述藥物組合物總重量的0.1% - 5.0%，優選0.3% - 2.0%，最優選0.8% - 1.4%。
在本發明的某一實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，以重量計為藥物組合物總重量的0.1% - 5.0%。
在本發明的某一實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，以重量計為藥物組合物總重量的0.3% - 2.0%，優選0.8% - 1.4%。
在本發明的某一實施方案中，所述藥物組合物，包括以重量計的如下成分： 1）40% - 50%的如式A所示的喹唑啉化合物； 2）45% - 55%的填充劑，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種，優選微晶纖維素和甘露醇的混合物，最優選微晶纖維素和甘露醇混合物，且其質量比為4：1 - 3：1； 3）4% - 8%的崩解劑，所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉，優選交聯羧甲基纖維素鈉； 4）0.8% - 1.4%的潤滑劑，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在本發明的某一實施方案中，所述如式A所示的喹唑啉化合物以重量計為所述藥物組合物總重量的40%。
在本發明的某一實施方案中，所述填充劑以重量計為所述藥物組合物總重量的52.8%。
在本發明的某一實施方案中，所述崩解劑以重量計為所述藥物組合物總重量的6%。
在本發明的某一實施方案中，所述潤滑劑以重量計為所述藥物組合物總重量的1.2%。
在本發明的某一實施方案中，所述藥物為片劑或者膠囊，優選片劑。
在本發明的某一實施方案中，所述片劑為包衣片。
在本發明的某一實施方案中，所述包衣片為薄膜包衣片。
在本發明的某一實施方案中，當所述包衣片為薄膜包衣片時，用於所述薄膜包衣片的包衣劑是基於羥丙基甲基纖維素為主要成膜聚合物的薄膜包衣預混劑。
在本發明的某一實施方案中，所述薄膜包衣片中，所述薄膜包衣片的包衣劑可以商購自卡樂康公司（Colorcon），例如商標名“歐巴代®Ⅰ（Opadry®Ⅰ）”的薄膜包衣預混劑。
在本發明的某一實施方案中，所述薄膜包衣片中，與片芯重量相比，包衣劑的重量增重為2% - 5%，優選2.5% - 4.5%，最優選3.5%。
在本發明的某一實施方案中，所述藥物組合物，其包括片芯和包衣兩部分，並且各自含有以重量計的如下成分： 片芯： 1）40%的如式A所示的喹唑啉化合物； 2）40%的微晶纖維素和12.8%的甘露醇； 3）6%的交聯羧甲基纖維素鈉； 4）1.2%的硬脂酸鎂； 包衣： 5）與片芯重量相比，包衣劑的重量增重為3.5%。
本發明中所使用的“填充劑”，也稱“稀釋劑”，是指在科學的背景下用於增加藥物組合物產品劑型的體積和重量的一類輔料。因此，填充劑可以是，例如：碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、乙基纖維素、果糖、乳糖、乳糖醇、麥芽糖、麥芽糊精、麥芽糖醇、甘露醇、微晶纖維素、聚右旋糖、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、蔗糖、海藻糖和木糖醇。
本發明中所使用的“崩解劑”，是指在科學的背景下用於促進藥物組合物產品劑型在水環境中破裂成更小的碎片的一類輔料。因此，崩解劑可以是，例如：海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、殼聚糖、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甘胺酸、瓜爾膠、羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉和澱粉。
本發明中所使用的“潤滑劑”，是指在科學的背景下用於改善藥物組合物產品劑型加工過程的一類輔料。因此，潤滑劑可以是，例如：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鋅。
本發明中所使用的“包衣劑”或“薄膜包衣預混劑”，是指在科學的背景下用於改善藥物組合物產品劑型外觀的一類輔料。因此，包衣劑可以是，例如：蔗糖、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二酸羥丙甲纖維素酯和丙烯酸樹脂。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、胺基酸（例如谷胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“溶劑合物”是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”中的“藥學上可接受的鹽”和“溶劑合物”如上所述，是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的，與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。
術語“治療有效量”是指給予患者的、足以有效治療疾病的化合物的量。治療有效量將根據化合物、疾病種類、疾病的嚴重度、患者的年齡等變化，但可由本發明所屬技術領域具有通常知識者視情況調整。
術語“藥用輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包括在藥物製劑中的所有物質。具體參見中華人民共和國藥典（2020年版）或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：（1）緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，（2）干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，（3）改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或（4）減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“患者”指已經或即將接受治療的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
術語“規格”指活性成分物質X的質量。例如，藥物組合物的規格為20mg，指的是活性成分物質X的質量為20mg。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的喹唑啉化合物或藥物組合物對外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤治療效果好，有效率高，安全性較好，有望應用於外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤的治療。
製備實施例1：如式A所示的喹唑啉化合物的合成路線 如式A所示的喹唑啉化合物按照專利CN104557872A中記載的化合物10的製備方法製備得到，並按照專利CN110950844A中實施例8的方法重結晶。
製備實施例2：如式A所示的喹唑啉化合物片的處方
片劑組成 功能 成分 批處方量（Kg）
片芯 活性成分 如式A所示的喹唑啉化合物 1.500
填充劑 微晶纖維素 1.500
填充劑 甘露醇 0.480
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉 0.225
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.045
包衣 包衣劑 薄膜包衣預混劑 0.132(a)
包衣溶劑 純化水 1.188(b)
(a)：製造過程中按50%包衣效率計算，實際批處方使用量為0.264Kg。 (b)：製造過程中按50%包衣效率計算，實際批處方使用量為2.376Kg，純化水在包衣過程中除去。
按照以下方式進行製備：
片芯製備
按照設計的處方組成稱取處方量的如式A所示的喹唑啉化合物和各輔料，將如式A所示的喹唑啉化合物、填充劑和崩解劑分別過30目篩網，潤滑劑過60目篩網；將如式A所示的喹唑啉化合物與填充劑在混合機中混合均勻，得預混物1；將崩解劑加入到預混物1中，使用混合機混合均勻，得預混物2；使用整粒機過篩預混物2，得預混物3；將預混物3和潤滑劑在混合機中進行混合，得總混物料；使用配備有5mm、D型圓型沖模或11*5.5mm、上沖刻Half線鍵型沖模的旋轉式壓片機對總混物料進行壓片，以分別形成包括有20mg 或100mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。
薄膜包衣片製備
將薄膜包衣預混劑粉末加入到攪拌中的純化水中，持續攪拌45分鐘，配製成薄膜包衣預混劑固含量為10%（w/w）的包衣液，採用高效包衣機對上述所描述的技術製造的片芯包衣至包衣增重範圍為2% - 5%，以分別形成包括20mg 或100mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。
效果實施例1 ：如式A所示的喹唑啉化合物及其類似物對於PI3K δ的體外抑制活性，以及對於其它亞型的選擇性 見CN104557872A說明書[0538] - [0549]段。
效果實施例2：如式A所示的喹唑啉化合物及其類似物的藥代動力學評價
實驗方法： 選擇雄性SD大鼠，分為兩組，靜脈給藥組（iv）劑量為2mg/kg，口服灌胃給藥組（po）劑量為10mg/kg。給藥後，兩組分別在0h，0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h，24h時間點採血，分離血漿，用LCMSMS法測定大鼠靜脈和灌胃給藥後，血漿中的受試化合物濃度，並計算藥代動力學參數。結果見表1。 C max：藥物達峰濃度，AUC last：0點到最後可測濃度對應時間點的濃度-時間曲線下面積，F%：生物利用度。 表1：如式A所示的喹唑啉化合物及其類似物對PI3Kδ抑制活性以及選擇性、藥代動力學數據匯總表
化合物編號 結構式 PI3Kδ IC50 (nM) a/δ β/δ γ/δ Cmax (ng/mL) po AUClast (hr*ng/mL) po F%
如式A所示的喹唑啉化合物 化合物10 （CN104557872A）
Figure 02_image003
 6.4 320 31 ＞1000 1099 7269 74.9
化合物60 （CN104513254A）
Figure 02_image005
 7.1 147 7.2 197 80.8 358 14.0
化合物1 （CN104557872A）
Figure 02_image007
 7.6 341 39 --- 85.8 345 19.4
化合物35 （CN104557872A）
Figure 02_image009
 20 227 322 ＞500 91 694 36.4
---表示未測試。 從結果上，儘管幾個化合物在體外都表現了很好的PI3Kδ抑制活性，結構也比較接近，但是藥代動力學上表現差異很大，如式A所示的喹唑啉化合物在相同劑量下的達峰濃度、0點到最後可測濃度對應時間點的濃度-時間曲線下面積以及生物利用度都更高。
效果實施例3：如式A所示的喹唑啉化合物的藥代動力學研究 如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠和犬的藥代動力學研究結果 如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠和犬的藥代動力學研究結果顯示，在藥效劑量範圍內口服吸收良好，口服生物利用度分別在90%、65%和60%以上。連續7天給藥後大鼠和犬體內如式A所示的喹唑啉化合物的暴露量有一定升高，約為首次給藥的1.28 - 2.20倍，提示藥物嚴重蓄積的風險較小。如式A所示的喹唑啉化合物在大鼠體內的清除率為中等，而在小鼠和犬體內的清除率則較慢。如式A所示的喹唑啉化合物具有廣泛的組織分佈，除腦組織外，如式A所示的喹唑啉化合物在其他組織中的暴露量均高於其在血漿中的暴露量。如式A所示的喹唑啉化合物的組織分佈存在一定性別差異。體外抑制、誘導試驗和重組酶穩定性試驗結果表明如式A所示的喹唑啉化合物對CYP酶沒有明顯抑制和誘導作用，CYP3A4是如式A所示的喹唑啉化合物的主要代謝酶，其次是CYP2C8。如式A所示的喹唑啉化合物在體內代謝廣泛，但主要以原形藥物通過尿液和糞便排出體外，約50%。 表2：ICR小鼠、SD大鼠、米格魯犬單次口服灌胃給藥後的藥代動力學結果
動物品系 溶媒 性別/數量 劑量 (mg/kg) T max(h) C max(ng/mL) AUC 0-inf(ng*h/mL) F%
ICR小鼠 2%微晶纖維素 M9 50 0.5 8268 36570 91.2
SD大鼠 2%微晶纖維素 M3 20 0.833 1490 9367 67.8
M3 60 0.500 3930 32130 /
M3 180 4.00 8830 107222 /
F3 20 0.833 1166 6835 74.2
F3 60 0.500 4213 27183 /
F3 180 3.00 7444 60744 /
米格魯犬 2%微晶纖維素 M3 3 1.00 997 16167 100
M3 10 2.00 1974 39223 /
M3 30 1.33 8732 158534 /
F3 3 1.67 477 8872 62.3
F3 10 2.33 2058 47098 /
F3 30 2.67 4646 105392 /
吸收 如式A所示的喹唑啉化合物灌胃給藥後，在小鼠、大鼠和米格魯犬體內的吸收良好，口服生物利用度分別達到了90%，65%和60%以上。在不同劑量組的大鼠和犬試驗中，如式A所示的喹唑啉化合物血漿暴露量以及達峰濃度的增加接近於劑量增加的比例，提示如式A所示的喹唑啉化合物隨著劑量的增加，存在線性藥代動力學的特徵。
分佈 體外血漿蛋白結合率試驗結果表明，如式A所示的喹唑啉化合物在0.1 - 30µM濃度範圍內其小鼠、大鼠、米格魯犬和人血漿的蛋白結合率均為中度（51.1 - 85.6%）；在猴血漿中，低中濃度下（0.1 - 2µM）其蛋白結合率為中度（89.3 - 89.6%），而高濃度下（30µM）的蛋白結合率為高度（90.2%）。如式A所示的喹唑啉化合物在5個種屬的血漿蛋白結合率由高到低依次為：食蟹猴＞人＞CD1小鼠＞SD大鼠＞米格魯犬，其中食蟹猴與人的結合率相似（85 - 90%），SD大鼠和米格魯犬的結合率相似（50 - 65%）。 ICR小鼠、SD大鼠和米格魯犬單次靜脈注射分別給予10、10和1.0mg/kg劑量後，如式A所示的喹唑啉化合物的穩態表觀分佈容積（V ss，L/kg）分別為4.22（雄性小鼠）、4.55（雄性大鼠）、5.18（雌性大鼠）、4.70（雄性犬）和4.08（雌性犬），分別是各動物體內體液總量的5.82（雄性小鼠）、6.80（雄性大鼠）、7.75（雌性大鼠）、7.79（雄性犬）和6.76（雌性犬）倍，提示如式A所示的喹唑啉化合物在各動物體內有較廣泛的組織分佈。 灌胃給予SD大鼠60mg/kg後，如式A所示的喹唑啉化合物廣泛分佈至各組織和臟器中，除腦組織外，如式A所示的喹唑啉化合物在其他組織中的暴露量均明顯高於其在血漿中的暴露量，約為後者的2 - 22倍。如式A所示的喹唑啉化合物的組織分佈存在一定的性別差異。雄性大鼠在各時間點的血漿和組織藥物濃度都高於雌性大鼠。如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠各組織中的暴露量約為雌性大鼠的1.49 - 3.70倍。如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠各組織中的半衰期約2.29-5.08hr，在雌性大鼠各組織中的半衰期約2.25 - 4.45hr（腦組織除外）。對雄性大鼠來說，如式A所示的喹唑啉化合物在胃中的暴露量最高，然後依次為小腸、肝、腎、肺、脾、大腸、胸腺、心、睾丸、骨骼肌、脂肪、血漿和腦。對雌性大鼠來說，如式A所示的喹唑啉化合物的最高暴露量在小腸中，然後依次為胃、肝、脾、腎、肺、大腸、胸腺、卵巢、子宮、心、骨骼肌、脂肪、血漿和腦。
代謝 如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠，大鼠，犬和人的肝微粒體中均較為穩定（半衰期＞120分鐘），在猴的肝微粒體中為中等代謝（半衰期=30 - 120分鐘）。此外，如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠、犬、猴和人的體外肝細胞試驗中都未見明顯代謝（半衰期＞120分鐘）。 從各種人重組酶介導下代謝物的生成來看，CYP3A4是如式A所示的喹唑啉化合物的主要代謝酶，其次是CYP2C8。雖然在CYP2C8孵育體系中如式A所示的喹唑啉化合物有20% - 30%的減少，但在-NADPH和+抑制劑這兩個孵育體系中也發生了同樣的現象，故不能說明母藥的代謝是依賴於重組酶CYP2C8。 如式A所示的喹唑啉化合物對人肝微粒體內的CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4無明顯抑制作用（IC 50＞10µM）。 如式A所示的喹唑啉化合物在0.4，4和40µM 3個測試濃度下，在CYP1A2，CYP2B6及CYP3A4方面，未表現出對酶活或mRNA表達的提高作用。 ICR小鼠、SD大鼠和米格魯犬單次靜脈注射分別給予10、10和1.0mg/kg的劑量後，如式A所示的喹唑啉化合物的總體清除率（CL，L/hr/kg）分別為1.25（雄性小鼠）、1.45（雄性大鼠）、2.18（雌性大鼠）、0.224（雄性犬）和0.191（雌性犬），分別是各動物體內肝血流量的23.1%（雄性小鼠）、43.8%（雄性大鼠）、66.0%（雌性大鼠）、12.1%（雄性犬）和10.3%（雌性犬），提示小鼠和犬對如式A所示的喹唑啉化合物的代謝清除能力較弱。 從肝微粒體中代謝物生成的種類及其相對含量，並結合如式A所示的喹唑啉化合物在肝微粒體的代謝穩定性判斷，選擇大鼠和犬作為齧齒和非齧齒類實驗動物的安全性評價，符合藥物臨床前安全性評價的要求。
排泄 灌胃給予SD大鼠60mg/kg 如式A所示的喹唑啉化合物後，如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠尿液、糞便及膽汁中0 - 72hr的排泄量分別為給藥量的20.1±6.48%、24.5±11.1%和1.68±0.890%；而其在雌性大鼠尿液、糞便及膽汁中0-72hr的排泄量分別為給藥量的8.11±2.62%、7.58±3.95%和10.9±1.29%。故灌胃給藥後如式A所示的喹唑啉化合物在雄性和雌性SD大鼠尿糞和膽汁中的總排泄率分別為46.3%和26.6%。 灌胃給予米格魯犬10mg/kg 如式A所示的喹唑啉化合物後，如式A所示的喹唑啉化合物在雄性犬尿液和糞便中的排泄量分別為給藥量的29.2±13.5%和19.5±16.2%，其在雌性犬尿液和糞便中的排泄量分別為給藥量的41.4±12.4%和9.21±7.08%，故灌胃給藥後如式A所示的喹唑啉化合物在雄性和雌性米格魯犬尿糞中的總排泄率分別為48.7%和50.6%。
效果實施例4：如式A所示的喹唑啉化合物對外周T細胞淋巴瘤相關細胞的抑制活性 選擇了三個外周T細胞淋巴瘤相關細胞，開展了細胞增殖抑制活性測試。 實驗方法： 分別向96孔板中（外圍孔除外）加入100μL待測細胞懸液。將培養板放置於二氧化碳培養箱中過夜。往各孔中加入配製好的如式A所示的喹唑啉化合物（50µM為起始濃度，通過3倍稀釋，得到10個濃度梯度的如式A所示的喹唑啉化合物）。細胞板在二氧化碳培養箱中孵育72小時。向96孔板中加入25μL的CellTiter Glo試劑，避光震盪2分鐘，室溫避光靜置10分鐘，將培養板放入酶標儀中讀取化學發光值，利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC 50值。 結果顯示，如式A所示的喹唑啉化合物對外周T細胞淋巴瘤相關細胞沒有明顯的抑制活性。 表3 如式A所示的喹唑啉化合物對外周T細胞淋巴瘤相關細胞細胞的抑制活性
細胞名稱 細胞描述 IC 50（µM）
Jurkat Clone E6-1 白血病，急性T細胞，T淋巴細胞 ＞10
HuT 78 白血病，急性T細胞，T淋巴細胞淋巴瘤，Sézary症候群，皮膚T淋巴細胞 ＞50
HuT 102 淋巴瘤，皮膚T淋巴細胞 45.3
注：表中的細胞描述對應的英文如下： 白血病，急性T細胞，T淋巴細胞：leukemⅠ, acute T cell, T lymphocyte； 白血病，急性T細胞，T淋巴細胞淋巴瘤，Sézary症候群，皮膚T淋巴細胞：lymphoma, Sézary syndrome, cutaneous T lymphocyte； 淋巴瘤，皮膚T淋巴細胞：lymphoma, cutaneous T lymphocyte.
效果實施例5：如式A所示的喹唑啉化合物的臨床Ⅰb期和Ⅰa期結果 （1）Ⅰb期試驗療效及安全性結果 患者招募標準為：組織學確診的接受過至少一次系統性全身治療失敗或不能耐受的和/或目前尚無有效標準治療的復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者和NK/T細胞淋巴瘤患者。 患者服用按照製備實施例2的方法製備得到的如式A所示的喹唑啉化合物片，每日一次，口服給藥，每次4片（片劑規格為20mg/片），直到疾病進展或毒性不可耐受。 採用修訂的國際工作組（IRWG）療效評價標準進行療效評價，評價指標為ORR（CR+PR）及DCR（CR+PR+SD）。總緩解率（Overall response rate, ORR）；疾病控制率（Disease control rate, DCR）；CR=完全緩解；PR=部分緩解；SD=病情穩定；PD=疾病進展。 如式A所示的喹唑啉化合物片在復發和/或難治外周T細胞淋巴瘤患者和NK/T細胞淋巴瘤中展示了良好的抗腫瘤活性，共入組43例患者，其中41例已完成療效評估，包括外周T細胞淋巴瘤非特指型16例、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤16例、ALK陰性間變大性細胞淋巴瘤4例、結外NK/T細胞淋巴瘤3例、ALK陽性間變大性細胞淋巴瘤1例、單形性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤1例。
入組疾病情況 合計 CR PR SD PD 療效統計
ORR DCR
外周T細胞淋巴瘤非特指型 16 4 3 7 2 43.75% 87.50%
血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 16 8 5 3 0 81.25% 100.00%
ALK陰性間變大性細胞淋巴瘤 4 1 1 0 2 50.00% 50.00%
結外NK/T細胞淋巴瘤 3 1 1 0 1 66.67% 66.67%
ALK陽性間變大性細胞淋巴瘤 1 1 0 0 0 100.00% 100.00%
單形性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤 1 0 1 0 0 100.00% 100.00%
合計 41 15 11 10 5 63.41% 87.80%
安全性結果：發生率高於5%且≥3級的治療相關不良反應（TRAE），有中性粒細胞計數降低（18.60%）、高甘油三酯血症（6.98%）、感染性肺炎（11.63%），且均為臨床可控。發生9例（20.90%）嚴重不良反應，結局均為“好轉/恢復”，未發生結局為死亡的不良反應。 （2）Ⅰa期安全性效果 Ⅰa期臨床方案設計（爬坡和擴展方案）。 患者納入標準為組織學或細胞學確診的復發或難治B細胞血液腫瘤患者，共計納入患者25例。本研究分為兩個階段：劑量遞增和劑量擴展；每個階段均包括單次給藥和多次給藥研究。劑量遞增階段的劑量包括20mg/天、40mg/天、80mg/天、140mg/天、200mg/天。除20mg初始劑量組僅入組1例外，每個劑量組分別入組3 - 6例受試者，40mg劑量組入組3例，80mg劑量組入組3例，140mg劑量組入組3例，200mg劑量組入組4例。劑量擴展研究在80mg 劑量組中進行。在28天觀察期內均未發生劑量限制性毒性（DLT），從不良事件的發生情況來看，如式A所示的喹唑啉化合物片單次和多次給藥耐受性良好。 根據Ⅰa期臨床結果，證明如式A所示的喹唑啉化合物在復發或難治B細胞血液腫瘤患者中，20mgQD ~ 200mgQD範圍內口服給藥安全性良好，患者可耐受。 基於Ⅰa臨床結果，在復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤患者中開展如式A所示的喹唑啉化合物單臂、開放Ⅰb期臨床研究，如前述（1）Ⅰ b期試驗安全性結果所示，研究結果提示如式A所示的喹唑啉化合物在復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤患者中，80mgQD口服安全性可控，耐受性良好。 （3）上市同靶點藥物數據對比 目前FDA批准上市的PI3k δ抑制劑尚沒有獲批用於外周T細胞淋巴瘤的治療。Duvelisib是一種口服PI3K δ和γ小分子抑制劑，一項Ⅰ期臨床研究（NCT01476657）治療16例PTCL：ORR為53%，CR為13%，PR為40%。Copanlisib（BAY-80-6946）是一種靜脈給藥的PI3K α和PI3K δ抑制劑，一項Ⅱ期研究（CHRONOS-1, NCT01660451）入組84例復發/難治惰性或侵襲性淋巴瘤患者，包括14例PTCL；對PTCL患者進行療效評估，2例（14.3%）CR，1例（7.1%）PR，ORR為21.4%。 如式A所示的喹唑啉化合物片在治療復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤患者的Ⅰb期臨床研究中，Ⅰb期臨床研究數據表明，最佳整體療效CR為15例，PR為11例，SD為10例，PD為5例，整體最優療效ORR比例為63.41%（26/41），DCR比例為87.80%（36/41）。如式A所示的喹唑啉化合物較同類藥物有較明顯的優勢。 如式A所示的喹唑啉化合物片在治療復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤患者的Ⅰb期臨床研究中，Ⅰb期臨床研究數據表明，最佳整體療效CR為1例，PR為1例，SD為0例，PD為1例，整體最優療效ORR比例為66.7%（2/3），DCR比例為66.7%（2/3）。表明在復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤患者中，如式A所示的喹唑啉化合物同樣具有較好的療效。
無
無

Claims (10)

  1. 一種物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述物質X為如式A所示的喹唑啉化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；所述藥物組合物包括所述物質X和藥用輔料；所述藥物為治療外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤的藥物；
    Figure 03_image001
    。
  2. 如請求項1所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述外周T細胞淋巴瘤為外周T細胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、ALK陽性間變大性細胞淋巴瘤、ALK陰性間變大性細胞淋巴瘤和單形性嗜上皮腸道T細胞淋巴瘤中的一種或多種； 和/或，所述NK/T細胞淋巴瘤為結外NK/T細胞淋巴瘤； 和/或，所述外周T細胞淋巴瘤為復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤； 和/或，所述NK/T細胞淋巴瘤為復發和/或難治性NK/T細胞淋巴瘤。
  3. 如請求項1所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述外周T細胞淋巴瘤為血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤； 和/或，所述物質X為治療有效量的； 和/或，所述藥物通過口服使用； 和/或，所述藥物為片劑或膠囊。
  4. 如請求項1所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述藥物施用在組織學確診的接受過至少一次系統性全身治療失敗或不能耐受的和/或目前尚無有效標準治療的復發和/或難治性外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤患者身上。
  5. 如請求項1所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為一次0.33mg/kg - 3.33mg/kg； 和/或，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為20mg - 200mg/天； 和/或，所述藥物的施用頻率為1 - 5次/天； 和/或，所述藥物的施用療程為14 - 84天/療程； 和/或，所述藥物共計施用1 - 20個療程； 和/或，所述藥物的單位劑型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量為5mg - 500mg； 和/或，所述藥物的施用對象為人類； 和/或，所述藥用輔料包括填充劑，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種； 和/或，所述藥用輔料包括填充劑，所述填充劑以重量計為所述藥物組合物總重量的10% - 90%； 和/或，當所述藥物為片劑或膠囊時，所述片劑為包衣片。
  6. 如請求項5所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為一次0.66mg/kg - 2.3mg/kg； 和/或，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天； 和/或，所述藥物的施用頻率為1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天； 和/或，所述藥物的施用療程為14天/療程、28天/療程、42天/療程、56天/療程、70天/療程或84天/療程； 和/或，所述藥物共計施用10 - 20個療程； 和/或，所述藥物的單位劑型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量為10mg - 120mg； 和/或，所述藥用輔料還包括崩解劑； 和/或，所述藥用輔料還包括潤滑劑； 和/或，當所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種時，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物，或，微晶纖維素和玉米澱粉的混合物； 和/或，所述藥用輔料包括填充劑，所述填充劑以重量計為藥物組合物總重量的30% - 70%； 和/或，當所述片劑為包衣片時，所述包衣片為薄膜包衣片。
  7. 如請求項6所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量計，所述藥物的施用劑量為一次1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg； 和/或，所述藥物的施用療程為28天/療程； 和/或，所述藥物組合物共計施用10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個療程； 和/或，所述藥物的單位劑型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量為20 - 100mg； 和/或，所述藥用輔料還包括崩解劑，所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉； 和/或，所述藥用輔料還包括崩解劑，所述崩解劑以重量計為所述藥物組合物總重量的1% - 20%； 和/或，所述藥用輔料還包括潤滑劑，所述潤滑劑為硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鋅中的一種或多種； 和/或，所述藥用輔料還包括潤滑劑，所述潤滑劑以重量計為所述藥物組合物總重量的0.1% - 5.0%； 和/或，所述藥用輔料還包括填充劑，所述填充劑以重量計為藥物組合物總重量的45% - 55%； 和/或，當所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物時，所述微晶纖維素和所述甘露醇的質量比為10：1 - 1：10； 和/或，當所述包衣片為薄膜包衣片時，所述薄膜包衣片中，與片芯重量相比，包衣劑的重量增重為2% - 5%。
  8. 如請求項7所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述藥物組合物的單位劑型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量為20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg； 和/或，所述藥物組合物共計施用12個療程； 和/或，當所述藥用輔料還包括崩解劑時，所述崩解劑以重量計為所述藥物組合物總重量的3% - 15%； 和/或，所述藥用輔料還包括潤滑劑，所述潤滑劑為硬脂酸鎂； 和/或，所述藥用輔料還包括潤滑劑，所述潤滑劑以重量計為所述藥物組合物總重量的0.3% - 2.0%； 和/或，當所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇的混合物時，所述微晶纖維素和所述甘露醇的質量比為6：1 - 2：1，例如，4：1 - 3：1； 和/或，當所述包衣片為薄膜包衣片時，用於所述薄膜包衣片的包衣劑是基於羥丙基甲基纖維素為主要成膜聚合物的薄膜包衣預混劑； 和/或，當所述包衣片為薄膜包衣片時，所述薄膜包衣片中，與片芯重量相比，包衣劑的重量增重為2.5% - 4.5%； 和/或，所述藥物組合物由如下組分組成：所述物質X、填充劑、崩解劑和潤滑劑。
  9. 如請求項8所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述藥用輔料還包括崩解劑，所述崩解劑以重量計為所述藥物組合物總重量的4% - 8%； 和/或，所述藥用輔料還包括潤滑劑，所述潤滑劑以重量計為所述藥物組合物總重量的0.8% - 1.4%； 和/或，所述藥物組合物，含有以重量計的如下成分： 1）40% - 50%的如式A所示的喹唑啉化合物； 2）45% - 55%的填充劑，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇和玉米澱粉中的一種、兩種或多種； 3）4% - 8%的崩解劑，所述崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉； 4）0.8% - 1.4%的潤滑劑，所述潤滑劑為硬脂酸鎂； 和/或，所述如式A所示的喹唑啉化合物以重量計為所述藥物組合物總重量的40%； 和/或，所述填充劑以重量計為所述藥物組合物總重量的52.8%； 和/或，所述崩解劑以重量計為所述藥物組合物總重量的6%； 和/或，所述潤滑劑以重量計為所述藥物組合物總重量的1.2%； 和/或，當所述包衣片為薄膜包衣片時，用於所述薄膜包衣片的包衣劑為商購自卡樂康公司，商標名“歐巴代®Ⅰ”的薄膜包衣預混劑； 和/或，當所述包衣片為薄膜包衣片時，所述薄膜包衣片中，與片芯重量相比，包衣劑的重量增重為3.5%。
  10. 如請求項9所述物質X或藥物組合物在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述藥物組合物由如下組分組成： 片芯： 1）40%的如式A所示的喹唑啉化合物； 2）40%的微晶纖維素和12.8%的甘露醇； 3）6%的交聯羧甲基纖維素鈉； 4）1.2%的硬脂酸鎂； 包衣： 5）與片芯重量相比，包衣劑的重量增重為3.5%。
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