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TW202233684A - 結合於葉酸受體α之重鏈抗體 - Google Patents

結合於葉酸受體α之重鏈抗體 Download PDF

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TW202233684A TW110142033A TW110142033A TW202233684A TW 202233684 A TW202233684 A TW 202233684A TW 110142033 A TW110142033 A TW 110142033A TW 110142033 A TW110142033 A TW 110142033A TW 202233684 A TW202233684 A TW 202233684A
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布萊恩 亞凡吉諾
凱瑟琳 哈里斯
哈尼斯 克姆
納森 特倫柯林
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Abstract

揭示一種抗葉酸受體α (FOLR1)重鏈抗體(例如，UniAbs™)，以及製備此類抗體之方法；包含此類抗體之組合物，包括醫藥組合物；以及其用於治療以葉酸受體α (FOLR1)表現為特徵之病症的用途。

Description

結合於葉酸受體α之重鏈抗體
本發明係關於結合於葉酸受體α (FOLR1)之人類重鏈抗體(例如UniAbs™)。本發明進一步關於製備此類抗體之方法；包含此類抗體之組合物，包括醫藥組合物；以及其用於治療以FOLR1表現為特徵之病症的用途。
葉酸受體α (FOLR1)
FOLR1，亦稱FRα (UniProt P15328；HGNC ID 3791)，係一種糖基磷脂醯肌醇(GPI)連接之膜蛋白，其結合於葉酸及還原之葉酸衍生物且介導5-甲基四氫葉酸之細胞內遞送。FOLR1具有在中性pH值下對葉酸具有高親和力的210個胺基酸之細胞外域(ECD)。內化後，酸性pH值會導致FOLR1發生構形變化，此變化降低FOLR1對葉酸之親和力，從而介導葉酸之釋放，隨後FOLR1再循環至細胞表面。Wibowo AS等人, Proc Natl Acad Sci USA. 2013年9月17日;110(38):15180-8。FOLR1在許多實體腫瘤類型中過度表現，包括卵巢、乳房、肺、腎、結腸直腸及腦，但FOLR1在諸如腎、肺、視網膜及腦之正常健康組織中的表現僅限於上皮之頂面，從而減少其暴露於循環中之FOLR1靶向劑且使FOLR1成為有吸引力之治療標靶。Cheung A等人 Oncotarget. 2016年8月9日;7(32):52553-52574。FOLR1亦可能與FOLR1陽性腫瘤之成像及診斷有關，且此外，據報導，在卵巢癌患者中可溶性FOLR1升高。Kurosaki A等人 Int J Cancer. 2016年4月15日;138(8):1994-2002。已描述若干種對FOLR1具有特異性之單株抗體、抗體-藥物結合物(ADC)及葉酸藥物結合物。Cheung A等人 Oncotarget. 2016年8月9日;7(32):52553-52574。此外，正在研究抗FOLR1嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療卵巢癌。Kershaw MH等人 Clin CancerRes. 2006年10月; 12:6106-15；Song DG等人 Cancer Res. 2011年7月1日;71(13):4617-27。 重鏈抗體
在習知IgG抗體中，重鏈與輕鏈之締合部分係由於輕鏈恆定區與重鏈CH1恆定域之間的疏水性相互作用。重鏈構架2 (FR2)及構架4 (FR4)區中存在額外殘基，該等殘基亦有助於重鏈與輕鏈之間的此種疏水性相互作用。
然而，已知駱駝科動物(包括駱駝、單峰駱駝及美洲駝之駱駝(Tylopoda)亞目)之血清含有僅由成對H鏈組成之主要類型抗體(僅重鏈抗體或UniAbs™)。駱駝科( Camelidae) (單峰駝( Camelus dromedarius)、雙峰駝( Camelus bactrianus)、大羊駝( Lama glama)、原駝( Lama guanaco)、羊駝( Lama alpaca)及小羊駝( Lama vicugna))之UniAbs™具有由單個可變域(VHH)、鉸鏈區及兩個恆定域(CH2及CH3)組成之獨特結構，該兩個恆定域與經典抗體之CH2及CH3域高度同源。此等UniAbs™缺少恆定區(CH1)之第一個結構域，該結構域在基因體中存在，但在mRNA加工過程中剪除。CH1域之缺乏可解釋UniAbs™中輕鏈之缺乏，因為此結構域係輕鏈恆定域之錨定位置。此類UniAbs™經自然進化，藉由來自習知抗體或其片段之三個CDR賦予抗原結合特異性及高親和力(Muyldermans, 2001; J Biotechnol74:277-302；Revets等人, 2005; Expert Opin Biol Ther5:111-124)。諸如鯊魚之軟骨魚類亦進化出一種獨特類型之免疫球蛋白，稱為IgNAR，其缺乏多肽輕鏈且完全由重鏈組成。IgNAR分子可藉由分子工程改造進行操縱以產生單重鏈多肽之可變域(vNAR) (Nuttall等人 Eur. J. Biochem. 270, 3543-3554 (2003)；Nuttall等人 Function and Bioinformatics55, 187-197 (2004)；Dooley等人, Molecular Immunology40, 25-33 (2003))。
在1960年代已確定無輕鏈之僅重鏈抗體結合抗原之能力(Jaton等人(1968) Biochemistry, 7, 4185-4195)。相對於四聚體抗體，以物理方式與輕鏈分離之重鏈免疫球蛋白保留80%之抗原結合活性。Sitia等人(1990) Cell, 60, 781-790證明在哺乳動物細胞培養物中自重排小鼠μ基因移除CH1域可產生無輕鏈之僅重鏈之抗體。所產生之抗體保留VH結合特異性及效應功能。
經由免疫接種可產生針對多種抗原之具有高特異性及親和力之重鏈抗體(van der Linden, R. H., 等人 Biochim. Biophys. Acta. 1431, 37-46 (1999))且VHH部分很容易在酵母中純系及表現(Frenken, L. G. J., 等人 J. Biotechnol. 78, 11-21 (2000))。其表現水準、溶解度及穩定性顯著高於經典F(ab)或Fv片段之水準(Ghahroudi, M. A.等人 FEBS Lett. 414, 521-526 (1997))。
在美國專利第7,541,513號及第8,367,888號中描述其中λ (λ)輕(L)鏈基因座及/或λ及κ (κ) L鏈基因座已功能性沉默之小鼠以及由此類小鼠產生之抗體。例如以下中已報導在小鼠及大鼠中重組產生僅重鏈抗體：WO2006008548；美國專利公開案第20100122358號；Nguyen等人, 2003, Immunology；109(1), 93-101；Brüggemann等人, Crit. Rev. Immunol.；2006, 26(5):377-90；及Zou等人 ,2007, J Exp Med；204(13): 3271-3283。Geurts等人, 2009, Science, 325(5939):433中描述經由鋅指核酸酶之胚胎顯微注射產生基因剔除大鼠。美國專利第8,883,150號及第9,365,655號中描述可溶性僅重鏈抗體及包含產生此類抗體之異源重鏈基因座之轉殖基因嚙齒動物。包含單域抗體作為結合(靶向)域之CAR-T結構描述於例如Iri-Sofla等人, 2011, Experimental Cell Research317:2630-2641及Jamnani等人, 2014, Biochim Biophys Acta, 1840:378-386中。
本發明之態樣係關於對FOLR1具有結合親和力之重鏈抗體，包括但不限於UniAbs™。本發明之進一步態樣係關於製備此類抗體之方法、包含此類抗體之組合物以及其用於治療以FOLR1表現為特徵之病症的用途。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含：(a)在SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR1；及/或(b)在SEQ ID NO: 6-17之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR2；及/或(c)在SEQ ID NO: 18-22之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR3。
在一些實施例中，抗體進一步包含第二重鏈可變區，該第二重鏈可變區包含：(a)在SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR1；及/或(b)在SEQ ID NO: 6-17之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR2；及/或(c)在SEQ ID NO: 18-22之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR3。
在一些實施例中，該等CDR1、CDR2及CDR3序列存在於人類構架中。在一些實施例中，抗體進一步包含缺乏CH1序列之重鏈恆定區序列。
在一些實施例中，第一重鏈可變區包含：(a)選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及/或(b)選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及/或(c)選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
在一些實施例中，第二重鏈可變區包含：(a)選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及/或(b)選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及/或(c)選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
在一些實施例中，第一重鏈可變區包含：(a)選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及(b)選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及(c)選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
在一些實施例中，第二重鏈可變區包含：(a)選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及(b)選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及(c)選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
在一些實施例中，抗體包含：(a) SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列；或(b) SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
在一些實施例中，抗體包含與SEQ ID NO: 23-74之序列中之任一者具有至少95%序列一致性的重鏈可變區序列。在一些實施例中，抗體包含選自由SEQ ID NO: 23-74組成之群的重鏈可變區序列。在一些實施例中，重鏈可變區序列係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 72。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含：(a)下式之CDR1序列：G F X1 F X2 S X3 X4 (SEQ ID NO: 75)，其中：X1為N、T、I或S；X2為R或S；X3為F或Y；且X4為G、S或T；及(b)下式之CDR2序列：I S S X1 S X2 X3 I (SEQ ID NO: 76)，其中：X1為G或S；X2為S或T；且X3為Y、D、T或S；及(c)下式之CDR3序列：A R D V T S G I A A A G X1 A F N I (SEQ ID NO: 77)，其中：X1為A或S，呈單價或二價格式。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含：(a)下式之CDR1序列：G F X1 F S S Y S (SEQ ID NO: 78)，其中：X1為S或T；及(b)下式之CDR2序列：I X1 X2 S S X3 X4 I (SEQ ID NO: 79)，其中：X1為S、T或D；X2為S、R或G；X3為D或S；且X4為T或I；及(c)下式之CDR3序列：A X1 V G L X2 F D Y (SEQ ID NO: 80)，其中：X1為S或T；且X2為D或E，呈單價或二價格式。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含：第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含：(a)下式之CDR1序列：G F X1 F X2 S X3 X4 (SEQ ID NO: 75)，其中：X1為N、T、I或S；X2為R或S；X3為F或Y；且X4為G、S或T；及(b)下式之CDR2序列：I S S X1 S X2 X3 I (SEQ ID NO: 76)，其中：X1為G或S；X2為S或T；且X3為Y、D、T或S；及(c)下式之CDR3序列：A R D V T S G I A A A G X1 A F N I (SEQ ID NO: 77)，其中：X1為A或S；及第二重鏈可變區，該第二重鏈可變區包含：(a)下式之CDR1序列：G F X1 F S S Y S (SEQ ID NO: 78)，其中：X1為S或T；及(b)下式之CDR2序列：I X1 X2 S S X3 X4 I (SEQ ID NO: 79)，其中：X1為S、T或D；X2為S、R或G；X3為D或S；且X4為T或I；及(c)下式之CDR3序列：A X1 V G L X2 F D Y (SEQ ID NO: 80)，其中：X1為S或T；且X2為D或E。
在一些實施例中，第一重鏈可變區相對於第二重鏈可變區更靠近N端。在一些實施例中，第一重鏈可變區相對於第二重鏈可變區更靠近C端。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含在人類VH構架中包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區，其中該等CDR序列包含在選自由SEQ ID NO: 1-22組成之群之CDR序列中具有兩個或更少取代的序列。
在一些實施例中，抗體包含在人類VH構架中包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區，其中該等CDR序列係選自由SEQ ID NO: 1-22組成之群。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含：重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含：重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列，呈單價或二價組態。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含：重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含：重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列，呈單價或二價組態。
本發明之態樣包括結合於FOLR1之抗體，其包含：第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列；及第二重鏈可變區，該第二重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
在一些實施例中，第一重鏈可變區相對於第二重鏈可變區更靠近N端。在一些實施例中，第一重鏈可變區相對於第二重鏈可變區更靠近C端。在一些實施例中，抗體為單特異性的。在一些實施例中，抗體為多特異性的。在一些實施例中，抗體為雙特異性的。在一些實施例中，抗體對CD3蛋白及FOLR1蛋白具有結合親和力。在一些實施例中，抗體對相同FOLR1蛋白上之兩種不同抗原決定基具有結合親和力。在一些實施例中，抗體對效應細胞具有結合親和力。在一些實施例中，抗體對T細胞抗原具有結合親和力。在一些實施例中，抗體對CD3具有結合親和力。在一些實施例中，抗體呈CAR-T格式。
本發明之態樣包括雙特異性抗體，其包含：(i)對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列；(ii)輕鏈可變區，其在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及(iii)抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列。
本發明之態樣包括雙特異性抗體，其包含：(i)對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列；(ii)輕鏈可變區，其在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及(iii)抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列，呈單價或二價組態。
本發明之態樣包括雙特異性抗體，其包含：(i)對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列；(ii)輕鏈可變區，其在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及(iii)抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
本發明之態樣包括雙特異性抗體，其包含：(i)對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列；(ii)輕鏈可變區，其在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及(iii)抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列，呈單價或二價組態。
本發明之態樣包括多特異性抗體，其包含：(i)對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，其在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列；(ii)輕鏈可變區，其在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及(iii)抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，其中該抗原結合域包含第一抗原結合區及第二抗原結合區，呈二價組態，其中：該第一抗原結合區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列；且該第二抗原結合區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
在一些實施例中，第一抗原結合區相對於第二抗原結合區更靠近N端。在一些實施例中，第一抗原結合區相對於第二抗原結合區更靠近C端。在一些實施例中，抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域的第一抗原結合區及第二抗原結合區由多肽連接子連接。在一些實施例中，多肽連接子為GS連接子。在一些實施例中，GS連接子由SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82之序列組成。
本發明之態樣包括包含如本文所述之抗體之醫藥組合物。
本發明之態樣包括治療以FOLR1表現為特徵之病症之方法，其包括向患有該病症之個體投與如本文所述之抗體或醫藥組合物。
本發明之態樣包括如本文所述之抗體在製備用於治療以FOLR1表現為特徵之病症之藥物中的用途。
本發明之態樣包括本文所述之抗體，其用於治療以FOLR1表現為特徵之病症。
在一些實施例中，病症係選自由以下組成之群：卵巢癌、子宮癌、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌及腦癌。
本發明之態樣包括編碼如本文所述之抗體之多核苷酸、包含此類多肽之載體及包含此類載體之細胞。
本發明之態樣包括產生如本文所述之抗體之方法，其包括在允許抗體表現之條件下培養如本文所述之細胞，且自細胞分離抗體。
本發明之態樣包括製備如本文所述之抗體之方法，其包括用FOLR1蛋白對UniRat動物進行免疫接種且鑑定結合FOLR1之抗體序列。
本發明之態樣包括治療方法，其包括向有需要之個體投與有效劑量之如本文所述之抗體或如本文所述之醫藥組合物。
此等及進一步態樣將在本揭示案之其餘部分中進一步解釋，包括實例。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年11月18日申請之美國臨時專利申請案序列號63/115,436之申請日期的優先權，該臨時專利申請案之揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
除非另外指示，否則本發明之實施將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術，此等技術在所屬領域之技能範圍內。此類技術在諸如以下之文獻中得到充分解釋：「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」, 第二版(Sambrook等人, 1989)；「Oligonucleotide Synthesis」 (M. J. Gait編輯, 1984)；「Animal Cell Culture」 (R. I. Freshney編輯, 1987)；「Methods in Enzymology」 (Academic Press公司)；「Current Protocols in Molecular Biology」 (F. M. Ausubel等人編輯, 1987, 及定期更新)；「PCR: The Polymerase Chain Reaction」, (Mullis等人編輯, 1994)；「A Practical Guide to Molecular Cloning」 (Perbal Bernard V., 1988)；「Phage Display: A Laboratory Manual」 (Barbas等人, 2001)；Harlow, Lane及Harlow, Using Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol No. I, Cold Spring Harbor Laboratory (1998)；以及Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; (1988)。
在提供值範圍之情況下，應理解，除非上下文另外明確規定，否則在該範圍之上限與下限之間的每個中間值(至下限單位之十分之一)以及在彼所敘述範圍內之任何其他所敘述或中間值涵蓋在本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括在較小範圍內，亦涵蓋在本發明內，受所敘述範圍內之任何具體排除之限制。在所敘述範圍包括該等限制中之一者或兩者之情況下，不包括彼等包括之限制中之一或兩者的範圍亦包括在本發明中。
除非另外指示，否則本文中之抗體殘基係根據Kabat編號系統編號(例如Kabat等人, Sequences of Immunological Interest. 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。
在以下描述中，闡述許多具體細節以提供對本發明之更透徹之理解。然而，對於所屬領域之技術人員而言顯而易見的是，可在無此等具體細節中之一或多者下實踐本發明。在其他情況下，為避免混淆本發明，未描述所屬領域之技術人員熟知之熟知特徵及程式。
在整個揭示案中引用之所有參考文獻，包括專利申請案及公開案，均以引用之方式整體併入本文中。 I. 定義
「包含」意謂雖然在組合物/方法/套組中需要所敘述之要素，但在申請專利範圍之範疇內可包括其他要素以形成組合物/方法/套組等。
「基本上由……組成」意謂將所描述之組合物或方法之範疇限制於不實質上影響本發明之基本及新穎特徵之指定材料或步驟。
「由……組成」意謂自組合物、方法或套組中排除未在申請專利範圍中指定之任何要素、步驟或成分。
本文中之抗體殘基係根據Kabat編號系統及EU編號系統編號。當提及可變域中之殘基(大約為重鏈之1-113殘基)時通常使用Kabat編號系統(例如，Kabat等人, Sequences of Immunological Interest. 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，通常使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如，上述Kabat等人中報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。除非本文另外說明，否則提及抗體可變域中之殘基編號意謂藉由Kabat編號系統編號之殘基編號。除非本文另外說明，否則提及抗體恆定域中之殘基編號意謂藉由EU編號系統編號之殘基編號。
抗體，亦稱免疫球蛋白，通常包含至少一條重鏈及一條輕鏈，其中重鏈及輕鏈之胺基端結構域在序列上係可變的，因此通常稱為可變區結構域，或重(VH)或輕(VL)鏈可變域。該兩個結構域通常締合形成特異性結合區，不過如此處將論述，特異性結合亦可藉由僅重鏈之可變序列獲得，且抗體之多種非天然組態為所屬領域中已知及使用。
「功能性」或「生物活性」抗體或抗原結合分子(包括僅重鏈抗體及多特異性(例如，雙特異性)三鏈抗體樣分子(TCA，本文所述)係一種能夠在結構、調節、生物化學或生物物理事件中發揮其一或多種天然活性之抗體或抗原結合分子。例如，功能性抗體或例如TCA之其他結合分子可具有特異性結合抗原之能力，且該結合可繼而引發或改變細胞或分子事件，諸如信號轉導或酶活性。功能性抗體或例如TCA之其他結合分子亦可阻斷受體之配位體活化或充當促效劑或拮抗劑。抗體或例如TCA之其他結合分子發揮其一或多種天然活性之能力取決於若干因素，包括多肽鏈之正確折疊及組裝。
本文中之術語「抗體」在最廣泛之意義上使用，且具體涵蓋單株抗體、多株抗體、單體、二聚體、多聚體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、僅重鏈抗體、三鏈抗體、TCA、單鏈Fv (scFv)、奈米抗體等，且亦包括抗體片段，只要該等片段表現出所需之生物活性即可(Miller等人(2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861)。抗體可為鼠類、人類、人類化、嵌合的，或源自其他物種。
術語抗體可指全長重鏈、全長輕鏈、完整免疫球蛋白分子；或任何此等多肽之免疫活性部分，亦即包含免疫特異性結合所關注之標靶或其部分之抗原的抗原結合位點之多肽，此類標靶包括但不限於產生與自體免疫性疾病相關之自體免疫抗體的癌細胞。本文揭示之免疫球蛋白可為免疫球蛋白分子之任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞類，包括具有改變之Fc部分從而提供降低或增強之效應細胞活性的經工程改造之亞類。主題抗體之輕鏈可為κ輕鏈(Vκ)或λ輕鏈(Vλ)。免疫球蛋白可源自任何物種。在一個態樣中，免疫球蛋白主要來源於人類。
如本文所用，術語「單株抗體」係指自實質上同質之抗體群體中獲得之抗體，亦即，除了可能少量存在之可能天然存在之突變之外，構成該群體之個別抗體皆相同。單株抗體具有高度特異性，針對單個抗原位點。此外，與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體之習知(多株)抗體製劑相比，每種單株抗體針對抗原上之單個決定子。根據本發明之單株抗體可藉由Kohler等人(1975) Nature256:495首先描述之融合瘤方法製備，且亦可經由例如重組蛋白產生方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製備。
與抗體相關之術語「可變」係指如下事實：抗體可變域之某些部分在抗體之間在序列上有很大差異，且用於每種特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。然而，可變性並非均勻分佈在整個抗體可變域中。其集中在輕鏈及重鏈可變域中稱為高變區之三個區段中。可變域之較高保守部分稱為構架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各包含四個FR，主要採用β-折疊組態，由三個高變區連接，形成環連接，且在一些情況下形成β-折疊結構之一部分。每條鏈中之高變區藉由FR緊密結合在一起，且與來自另一條鏈之高變區一起形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人 , Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，但表現出各種效應功能，例如抗體參與抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
術語「高變區」在本文中使用時係指抗體之負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區通常包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，重鏈可變域中之殘基31-35 (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))及/或來自重鏈可變域中之「高變環」殘基26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)之彼等殘基；Chothia及Lesk J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))。在一些實施例中，「CDR」意謂如以下中定義之抗體之互補決定區：Lefranc, MP等人, IMGT, the international ImMunoGeneTics database, Nucleic Acids Res., 27:209-212 (1999)。「構架區」或「FR」殘基為除如本文定義之高變區/CDR殘基之外的彼等可變域殘基。
在本文中展示示例性CDR名稱，然而所屬領域之技術人員將理解，通常使用多種CDR定義，包括Kabat定義(參見「Zhao等人A germline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions.」 Mol Immunol. 2010;47:694-700)，其基於序列可變性，且係最常用的。Chothia定義係基於結構環區域之位置(Chothia等人「Conformations of immunoglobulin hypervariable regions.」 Nature. 1989; 342:877-883)。所關注之替代CDR定義包括但不限於以下揭示之彼等定義：Honegger, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」 J Mol Biol. 2001;309:657-670；Ofran等人「Automated identification of complementarity determining regions (CDRs) reveals peculiar characteristics of CDRs and B-cell epitopes.」 J Immunol.2008;181:6230-6235；Almagro 「Identification of differences in the specificity-determining residues of antibodies that recognize antigens of different size: implications for the rational design of antibody repertoires」. J Mol Recognit. 2004;17:132-143；及Padlan等人「Identification of specificity-determining residues in antibodies.」 Faseb J. 1995;9:133-139，其中每一者皆以引用之方式特定併入本文中。
術語「僅重鏈抗體」及「重鏈抗體」在本文中可互換使用，且在最廣泛意義上，係指缺乏習知抗體之輕鏈的抗體或抗體之更多或更多部分，例如抗體之一或多個臂。該等術語具體包括但不限於包含VH抗原結合域以及CH2及CH3恆定域但不存在CH1域之同源二聚抗體；此類抗體之功能性(抗原結合)變異體、可溶性VH變異體、包含一個可變域(V-NAR)及五個C樣恆定域(C-NAR)之同源二聚體之Ig-NAR及其功能片段；及可溶性單域抗體(sUniDabs™)。在一個實施例中，僅重鏈抗體由可變區抗原結合域構成，該可變區抗原結合域由構架1、CDR1、構架2、CDR2、構架3、CDR3 及構架4構成。在另一個實施例中，僅重鏈抗體由抗原結合域、鉸鏈區之至少一部分以及CH2及CH3域構成。在另一個實施例中，僅重鏈抗體由抗原結合域、鉸鏈區之至少一部分及CH2域構成。在另一個實施例中，僅重鏈抗體由抗原結合域、鉸鏈區之至少一部分及CH3域構成。本文中亦包括CH2及/或CH3域截短之僅重鏈抗體。在另一個實施例中，重鏈由抗原結合域及至少一個CH (CH1、CH2、CH3或CH4)域構成，但無鉸鏈區。僅重鏈抗體可呈二聚體形式，其中兩條重鏈藉由二硫鍵鍵結或以其他方式共價或非共價地彼此附接。僅重鏈抗體可屬於IgG亞類，但本文中亦包括屬於其他亞類，諸如IgM、IgA、IgD及IgE亞類之抗體。在一個具體實施例中，重鏈抗體屬於IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型，特別是IgG1或IgG4亞型。在一個實施例中，重鏈抗體屬於IgG4亞型，其中一或多個CH域經修飾以改變抗體之效應功能。在一個實施例中，重鏈抗體屬於IgG1或IgG4亞型，其中一或多個CH域經修飾以改變抗體之效應功能。本文進一步描述改變效應功能之CH域修飾。重鏈抗體之非限制性實例描述於例如WO2018/039180中，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，本文中之僅重鏈抗體用作嵌合抗原受體(CAR)之結合(靶向)域。該定義具體包括由人類免疫球蛋白轉殖基因大鼠產生之僅人類重鏈抗體(UniRat™)，稱為UniAbs™。UniAbs™之可變區(VH)稱為UniDabs™，且為多功能構建區塊，其可與Fc區或血清白蛋白連接，用於研發具有多特異性、效力增加及半衰期延長之新穎療法。由於同源二聚體UniAbs™缺少輕鏈，因此缺少VL域，所以抗原由一個單一結構域，亦即重鏈抗體之重鏈可變域(VH或VHH)識別。
如本文所用，「完整抗體鏈」係包含全長可變區及全長恆定區(Fc)之鏈。完整「習知」抗體包含完整輕鏈及完整重鏈，以及用於分泌IgG之輕鏈恆定域(CL)及重鏈恆定域、CH1、鉸鏈、CH2及CH3。其他同型，諸如IgM或IgA，可具有不同CH域。恆定域可為天然序列恆定域(例如，人類天然序列恆定域)或其胺基酸序列變異體。完整抗體可具有一或多種「效應功能」，效應功能係指可歸因於抗體之Fc恆定區(天然序列Fc區或胺基酸序列變異Fc區)之彼等生物活性。抗體效應功能之實例包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；及細胞表面受體之下調。恆定區變異體包括改變效應子概況、與Fc受體之結合及其類似方面之彼等變異體。
根據重鏈之Fc (恆定域)之胺基酸序列，抗體及各種抗原結合蛋白可作為不同類別提供。重鏈Fc區有五個主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且其中一些可進一步分為「亞類」(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。對應於不同類別抗體之Fc恆定域可分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別免疫球蛋白之次單元結構及三維組態係熟知的。Ig形式包括鉸鏈修飾或無鉸鏈形式(Roux等人(1998) J. Immunol. 161:4083-4090；Lund等人(2000) Eur. J. Biochem. 267:7246-7256；US 2005/0048572；US 2004/0229310)。基於恆定域之胺基酸序列，來自任何脊椎動物物種之抗體的輕鏈可分配為兩種類型之一，稱為κ (κ)及λ (λ)。根據本發明之實施例之抗體可包含κ輕鏈序列或λ輕鏈序列。
「功能性Fc區」具有天然序列Fc區之「效應功能」。效應功能之非限制性實例包括C1q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；ADCP；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調等。此類效應功能通常需要Fc區與受體相互作用，例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB1、FcγRIIB2、FcγRIIIA、FcγRIIIB受體，以及低親和力FcRn受體；且可使用所屬領域已知之各種分析法進行評估。「死」或「沉默」Fc為一種已突變以保留關於例如延長血清半衰期之活性，但不活化高親和力Fc受體，或對Fc受體之親和力降低的Fc。
「天然序列Fc區」包含與自然界中發現之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。天然序列人類Fc區包括例如天然序列人類IgG1 Fc區(非A及A同種異型)；天然序列人類IgG2 Fc區；天然序列人類IgG3 Fc區；及天然序列人類IgG4 Fc區，以及其天然存在之變異體。
「變異Fc區」包含由於至少一個胺基酸修飾，較佳一或多個胺基酸取代而不同於天然序列Fc區之胺基酸序列的胺基酸序列。較佳地，與天然序列Fc區或與親本多肽之Fc區相比，變異Fc區具有至少一個胺基酸取代，例如約一個至約十個胺基酸取代，且較佳約一個至約五個在天然序列Fc區或親本多肽Fc區中之胺基酸取代。本文之變異Fc區將較佳與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約80%之同源性，且最佳至少約90%之同源性，更佳至少約95%之同源性。
變異Fc序列可在CH2區中EU索引位置234、235及237處包括三個胺基酸取代以減少之FcγRI結合(參見Duncan等人, (1988) Nature 332:563)。EU索引位置330及331處補體C1q結合位點中之兩個胺基酸取代減少補體固定(參見Tao等人, J. Exp. Med. 178:661 (1993)及Canfield及Morrison, J. Exp. Med. 173:1483 (1991))。位置233-236處人類IgG1或IgG2殘基及位置327、330及331處IgG4殘基之取代極大地降低ADCC及CDC (參見例如Armour KL.等人, 1999 Eur J Immunol. 29(8):2613-24；及Shields RL.等人, 2001. J Biol Chem. 276(9):6591-604)。人類IgG4 Fc胺基酸序列(UniProtKB No. P01861)在本文中提供為SEQ ID NO: 92。例如在以下中描述沉默IgG1：Boesch, A.W.等人, 「Highly parallel characterization of IgG Fc binding interactions.」 MAbs, 2014. 6(4): 第915-27頁，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
其他Fc變異體亦為可能的，包括但不限於其中能夠形成二硫鍵之區域缺失，或其中天然Fc之N端的某些胺基酸殘基消除，或其中添加甲硫胺酸殘基之變異體。因此，在一些實施例中，抗體之一或多個Fc部分可在鉸鏈區包含一或多個突變以消除二硫鍵。在另一個實施例中，可完全移除Fc之鉸鏈區。在另一個實施例中，抗體可包含Fc變異體。
此外，可構築Fc變異體以藉由取代(突變)、缺失或添加胺基酸殘基以實現補體結合或Fc受體結合來移除或顯著降低效應功能。例如且不限於，缺失可發生在補體結合位點，例如C1q結合位點。在國際專利公開案第WO 97/34631號及第WO 96/32478號中揭示製備免疫球蛋白Fc片段之此類序列衍生物之技術。此外，Fc域可藉由磷酸化、硫酸化、醯化、糖基化、甲基化、法呢基化、乙醯化、醯胺化及其類似方式來修飾。
在一些實施例中，抗體包括包含T366W突變之變異人類IgG4 CH3域序列，其在本文中可視情況稱為IgG4 CH3杵序列。在一些實施例中，抗體包括包含T366S突變、L368A突變及Y407V突變之變異人類IgG4 CH3域序列，其在本文中可視情況稱為IgG4 CH3臼序列。可以任何合適之方式利用本文所述之IgG4 CH3突變，以便在抗體二聚體中之第一單體之第一重鏈恆定區上置放「杵」，且在抗體二聚體中之第二單體之第二重鏈恆定區上置放「臼」，從而促進抗體中所需之重鏈多肽次單元對之正確配對(異二聚化)。
在一些實施例中，抗體包含如下重鏈多肽次單元，該重鏈多肽次單元包括包含S228P突變、F234A突變、L235A突變及T366W突變之變異人類IgG4 Fc區(杵)。在一些實施例中，抗體包含如下重鏈多肽次單元，該重鏈多肽次單元包括包含S228P突變、F234A突變、L235A突變、T366S突變、L368A突變及Y407V突變之變異人類IgG4 Fc區(杵)。
術語「包含Fc區之抗體」係指包含Fc區之抗體。Fc區之C端離胺酸(根據EU編號系統之殘基447)可例如在抗體純化期間或藉由編碼抗體之核酸之重組工程改造而移除。因此，根據本發明之具有Fc區之抗體可包含具有或不具有K447之抗體。
本發明之態樣包括包含呈單價或二價組態之僅重鏈可變區的抗體。如本文所用，在提及僅重鏈可變區結構域時使用之術語「單價組態」意謂僅存在一個僅重鏈可變區結構域，具有單個結合位點(參見圖3之圖D，抗體之左臂)。相比之下，在提及僅重鏈可變區結構域時使用之術語「二價組態」意謂存在兩個僅重鏈可變區結構域(各具有單個結合位點)，且藉由連接子序列連接(參見圖5之圖D，抗體之左臂)。連接子序列之非限制性實例在本文中進一步論述，且包括但不限於各種長度之GS連接子序列。當僅重鏈可變區呈二價組態時，兩個僅重鏈可變區結構域中之各者可對相同抗原或不同抗原(例如，對同一蛋白質上之不同抗原決定基；對兩種不同蛋白質等)具有結合親和力。然而，除非另外特別說明，否則表示為「二價組態」之僅重鏈可變區應理解為含有藉由連接子序列連接之兩個一致的僅重鏈可變區結構域，其中兩個一致的僅重鏈可變區中之各者對相同標靶抗原具有結合親和力。
本發明之態樣包括具有多特異性組態之抗體，該等組態包括但不限於雙特異性、三特異性等。已知多種方法及蛋白質組態且用於雙特異性單株抗體(BsMAB)、三特異性抗體等中。
已藉由重組融合兩種或更多種抗體之可變域開發多種產生多價人工抗體之方法。在一些實施例中，多肽上之第一及第二抗原結合域藉由多肽連接子連接。此類多肽連接子之一個非限制性實例為GS連接子，其具有四個甘胺酸殘基後接一個絲胺酸殘基之胺基酸序列，且其中該序列重複n次，其中n為在1至約10範圍內之整數，諸如2、3、4、5、6、7、8或9。此類連接子之非限制性實例包括GGGGS (SEQ ID NO: 81) (n=1)及GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 82) (n=2)。亦可使用其他合適之連接子，且描述於例如Chen等人, Adv Drug Deliv Rev. 2013年10月15日; 65(10): 1357-69，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
術語「三鏈抗體樣分子」或「TCA」在本文中用於指包含三個多肽次單元、基本上由其組成或由其組成之抗體樣分子，其中兩個多肽次單元包含單株抗體之一條重鏈及一條輕鏈或包含抗原結合區及至少一個CH域的此類抗體鏈之功能性抗原結合片段、基本上由其組成或由其組成。此重鏈/輕鏈對對第一抗原具有結合特異性。第三多肽次單元包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：僅重鏈抗體，其包括包含CH2及/或CH3及/或CH4域之Fc部分，缺乏CH1域；及一或多個抗原結合域(例如，兩個抗原結合域)，其結合第二抗原之抗原決定基或第一抗原之不同抗原決定基，其中此類結合域源自抗體重鏈或輕鏈之可變區或與抗體重鏈或輕鏈之可變區具有序列一致性。此類可變區之部分可由V H及/或V L基因區段、D及J H基因區段或J L基因區段編碼。可變區可由重排V HDJ H、V LDJ H、V HJ L或V LJ L基因區段編碼。
TCA結合化合物利用「僅重鏈抗體」或「重鏈抗體」或「重鏈多肽」，如本文所用，該等術語意謂包含重鏈恆定區CH2及/或CH3及/或CH4但無CH1域之單鏈抗體。在一個實施例中，重鏈抗體由抗原結合域、鉸鏈區之至少一部分以及CH2及CH3域構成。在另一個實施例中，重鏈抗體由抗原結合域、鉸鏈區之至少一部分及CH2域構成。在另一個實施例中，重鏈抗體由抗原結合域、鉸鏈區之至少一部分及CH3域構成。本文中亦包括CH2及/或CH3域截短之重鏈抗體。在另一個實施例中，重鏈由抗原結合域及至少一個CH (CH1、CH2、CH3或CH4)域構成，但無鉸鏈區。僅重鏈抗體可呈二聚體形式，其中兩條重鏈藉由二硫鍵鍵結或以其他方式共價或非共價地彼此附接，且可視情況在一或多個CH域之間包括不對稱介面以促進多肽鏈之間的正確配對。重鏈抗體可屬於IgG亞類，但本文中亦包括屬於其他亞類，諸如IgM、IgA、IgD及IgE亞類之抗體。在一特定實施例中，重鏈抗體屬於IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型，特別是IgG1亞型或IgG4亞型。TCA結合化合物之非限制性實例描述於例如WO2017/223111及WO2018/052503中，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
重鏈抗體佔駱駝科動物，例如駱駝及美洲駝產生之IgG抗體之約四分之一(Hamers-Casterman C.等人, Nature. 363, 446-448 (1993))。此等抗體由兩條重鏈形成，但缺乏輕鏈。因此，可變抗原結合部分稱為VHH域，且其代表最小的天然存在之完整抗原結合位點，長度僅約120個胺基酸(Desmyter, A.等人, J. Biol. Chem. 276, 26285-26290 (2001))。經由免疫接種可產生針對多種抗原之具有高特異性及親和力之重鏈抗體(van der Linden, R. H.等人, Biochim. Biophys. Acta. 1431, 37-46 (1999))且VHH部分很容易在酵母中純系及表現(Frenken, L. G. J.等人, J. Biotechnol. 78, 11-21 (2000))。其表現水準、溶解度及穩定性顯著高於經典F(ab)或Fv片段之水準(Ghahroudi, M. A.等人FEBS Lett. 414, 521-526 (1997))。鯊魚亦顯示在抗體中具有單個VH樣域，稱為VNAR。(Nuttall等人Eur. J. Biochem. 270, 3543-3554 (2003)；Nuttall等人Function and Bioinformatics 55, 187-197 (2004)；Dooley等人, Molecular Immunology 40, 25-33 (2003))。
如本文所用，術語「FOLR1」(亦稱FRa或FRα)係指糖基磷脂醯肌醇(GPI)連接之膜蛋白，其結合於葉酸及還原之葉酸衍生物且介導5-甲基四氫葉酸之細胞內遞送。術語「FOLR1」包括任何人類及非人動物物種之FOLR1蛋白，且具體包括人類FOLR1以及非人類哺乳動物之FOLR1。
如本文所用之術語「人類FOLR1」包括人類FOLR1 (UniProt P15328；HGNC ID 3791)之任何變異體、同功型及物種同源物，無論其來源或製備模式如何。因此，「人類FOLR1」包括由細胞自然表現之人類FOLR1及在用人類FOLR1基因轉染之細胞上表現之FOLR1。
術語「抗FOLR1僅重鏈抗體」、「FOLR1僅重鏈抗體」、「抗FOLR1重鏈抗體」及「FOLR1重鏈抗體」在本文中可互換使用，係指如上文所定義之僅重鏈抗體，其免疫特異性結合如上文所定義之FOLR1，包括人類FOLR1。該定義包括但不限於由轉殖基因動物產生之人類重鏈抗體，諸如表現人類免疫球蛋白之轉殖基因大鼠或轉殖基因小鼠，包括如上文所定義的產生人類抗FOLR1 UniAb™抗體之UniRats™。
相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且如有必要，引入間隙以實現最大序列一致性百分比後且不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基之百分比。用於確定胺基酸序列一致性百分比之比對可用所屬領域技術範圍內之各種方式實現，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。所屬領域之技術人員可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列之全長上實現最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列一致性%值。
「經分離之」抗體為一種已自其自然環境之組分中鑑定及分離及/或回收之抗體。其自然環境之污染組分為會干擾抗體之診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在較佳實施例中，抗體將純化(1)如由勞利法(Lowry method)測定，至大於95重量%之抗體，且最佳大於99重量%；(2)藉由使用旋轉杯定序儀，至足以獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度；或(3)在還原或非還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀染，藉由SDS-PAGE，至均質。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為不會存在抗體自然環境之至少一種組分。然而，通常，經分離之抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。
本發明之抗體包括多特異性抗體。多特異性抗體具有超過一種結合特異性。術語「多特異性」具體包括「雙特異性」及「三特異性」，以及更高階之獨立特異性結合親和力，諸如更高階之多抗原決定基特異性，以及四價抗體及抗體片段。術語「多特異性抗體」、「多特異性僅重鏈抗體」、「多特異性重鏈抗體」及「多特異性UniAb™」在本文中在最廣泛之意義上使用，且涵蓋具有超過一種結合特異性之所有抗體。本發明之多特異性重鏈抗FOLR1抗體具體包括與FOLR1蛋白，諸如人類FOLR1上之兩個或更多個非重疊抗原決定基免疫特異性結合之抗體(亦即，二價及雙互補位)。本發明之多特異性重鏈抗FOLR1抗體亦具體包括與FOLR1蛋白(諸如人類FOLR1)上之抗原決定基及不同蛋白質(例如CD3蛋白，諸如人類CD3)上之抗原決定基免疫特異性結合之抗體(亦即，二價及雙互補位)。本發明之多特異性重鏈抗FOLR1抗體亦具體包括與FOLR1蛋白(諸如人類FOLR1)上之兩個或更多個非重疊或部分重疊抗原決定基元及不同蛋白質(例如CD3蛋白，諸如人類CD3)上之抗原決定基免疫特異性結合之抗體(亦即，三價及雙互補位)。
本發明之抗體包括具有一種結合特異性之單特異性抗體。單特異性抗體具體包括包含單一結合特異性之抗體，以及包含超過一個具有相同結合特異性之結合位點之抗體。術語「單特異性抗體」、「單特異性僅重鏈抗體」、「單特異性重鏈抗體」及「單特異性UniAb™」在本文中在最廣泛之意義上使用，且涵蓋具有一種結合特異性之所有抗體。本發明之單特異性重鏈抗FOLR1抗體具體包括與FOLR1蛋白(諸如人類FOLR1)上之一個抗原決定基免疫特異性結合之抗體(單價及單特異性)。本發明之單特異性重鏈抗FOLR1抗體亦具體包括具有超過一個與FOLR1蛋白(諸如人類FOLR1)上之抗原決定基免疫特異性結合之結合位點的抗體(例如，多價抗體)。例如，根據本發明實施例之單特異性抗體可包括包含兩個抗原結合域之重鏈可變區，其中各抗原結合域結合FOLR1蛋白上之相同抗原決定基(亦即，二價及單特異性)。
「抗原決定基」係抗原分子表面上單個抗體分子結合之位點。通常，抗原具有若干個或許多不同抗原決定基且與許多不同抗體反應。該術語具體包括線性抗原決定基元及構形抗原決定基。
「抗原決定基定位」係識別抗體在其標靶抗原上之結合位點或抗原決定基之過程。抗體抗原決定基元可為線性抗原決定基元或構形抗原決定基。線性抗原決定基元由蛋白質中之連續胺基酸序列形成。構形抗原決定基由蛋白質序列中不連續但在蛋白質折疊成其三維結構時聚集在一起之胺基酸形成。
「多抗原決定基特異性」係指與相同或不同標靶上之兩個或更多個不同抗原決定基特異性結合之能力。如上所述，本發明具體包括具有多抗原決定基特異性之抗FOLR1重鏈抗體，亦即結合於FOLR1蛋白(諸如人類FOLR1)上之一或多個非重疊抗原決定基之抗FOLR1重鏈抗體；及結合於FOLR1蛋白上之一或多個抗原決定基及不同蛋白(諸如CD3蛋白)上之抗原決定基的抗FOLR1重鏈抗體。術語抗原之「非重疊抗原決定基」或「非競爭性抗原決定基」在本文中定義為意謂由一對抗原特異性抗體之一個成員識別但不由另一成員識別之抗原決定基。識別非重疊抗原決定基之抗體對或多特異性抗體上靶向相同抗原之抗原結合區不會競爭結合於該抗原，且能夠同時結合該抗原。
當兩種抗體識別一致或空間重疊之抗原決定基時，抗體與參考抗體結合「基本上相同之抗原決定基」。用於確定兩個抗原決定基是否與一致或空間重疊之抗原決定基結合的最廣泛使用及快速之方法為競爭分析法，其可配置為各種不同之格式，使用標記抗原或標記抗體。通常，抗原固定在96孔盤上，且使用放射性或酶標記來量測未標記抗體阻斷標記抗體結合之能力。
如本文所用，術語「價」係指抗體分子中特定數目之結合位元點。
「單價」抗體具有一個結合位點。因此，單價抗體亦為單特異性的。
「多價」抗體具有兩個或更多個結合位點。因此，術語「二價」、「三價」及「四價」分別係指存在兩個結合位點、三個結合位點及四個結合位點。因此，根據本發明之雙特異性抗體至少為二價且可為三價、四價或多價。根據本發明之實施例之二價抗體可具有針對相同抗原決定基(亦即，二價、單互補位)或針對兩個不同抗原決定基(亦即，二價、雙互補位)之兩個結合位點。
已知多種方法及蛋白質組態且用於製備雙特異性單株抗體(BsMAB)、三特異性抗體及其類似抗體。
術語「三鏈抗體樣分子」或「TCA」在本文中用於指包含三個多肽次單元、基本上由其組成或由其組成之抗體樣分子，其中兩個多肽次單元包含單株抗體之一條重鏈及一條輕鏈或包含抗原結合區及至少一個CH域的此類抗體鏈之功能性抗原結合片段、基本上由其組成或由其組成。此重鏈/輕鏈對對第一抗原具有結合特異性。第三多肽次單元包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：僅重鏈抗體，其包括包含CH2及/或CH3及/或CH4域之Fc部分，缺乏CH1域；及抗原結合域，其結合第二抗原之抗原決定基或第一抗原之不同抗原決定基，其中此類結合域源自抗體重鏈或輕鏈之可變區或與抗體重鏈或輕鏈之可變區具有序列一致性。此類可變區之部分可由V H及/或V L基因區段、D及J H基因區段或J L基因區段編碼。可變區可由重排V HDJ H、V LDJ H、V HJ L或V LJ L基因區段編碼。TCA蛋白質利用如上文定義之僅重鏈抗體。
術語「嵌合抗原受體」或「CAR」在本文中以最廣泛之意義使用，係指一種經工程改造之受體，其將所需之結合特異性(例如，單株抗體或其他配位體之抗原結合區)移植至跨膜域及細胞內信號傳導域。通常，該受體用於將單株抗體之特異性移植至T細胞上以創建嵌合抗原受體(CAR)。( J Natl Cancer Inst,2015; 108(7):dvj439；及Jackson等人, Nature Reviews Clinical Oncology, 2016; 13:370-383)。CAR-T細胞為經基因工程改造以產生用於免疫療法之人工T細胞受體的T細胞。在一個實施例中，「CAR-T細胞」意謂表現編碼一或多種嵌合抗原受體之轉殖基因之治療性T細胞，該嵌合抗原受體最少包含細胞外域、跨膜域及至少一個胞質域。
術語「人類抗體」在本文中用於包括具有源自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。本文之人類抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基，例如藉由活體外隨機或位點特異性誘變或藉由活體內體細胞突變引入的突變。術語「人類抗體」具體包括由轉殖基因動物，諸如轉殖基因大鼠或小鼠產生的具有人類重鏈可變區序列之僅重鏈抗體，特別是如上文所定義的由UniRats™產生之UniAbs™。
「嵌合抗體」或「嵌合免疫球蛋白」意謂包含來自至少兩個不同Ig基因座之胺基酸序列之免疫球蛋白分子，例如包含由人類Ig基因座編碼之部分及由大鼠Ig基因座編碼之部分的轉殖基因抗體。嵌合抗體包括具有非人類Fc區或人工Fc區及人類個體基因型之轉殖基因抗體。此類免疫球蛋白可自本發明之經工程改造以產生此類嵌合抗體之動物中分離。
如本文所用，術語「效應細胞」係指與免疫反應之認知及活化階段相反，參與免疫反應之效應階段之免疫細胞。一些效應細胞表現特定Fc受體且執行特定免疫功能。在一些實施例中，諸如自然殺手細胞之效應細胞能夠誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。例如，表現FcR之單核球及巨噬細胞參與對標靶細胞之特異性殺死且將抗原呈遞給免疫系統之其他組分，或與呈遞抗原之細胞結合。在一些實施例中，效應細胞可吞噬標靶抗原或標靶細胞。
「人類效應細胞」為表現受體(諸如T細胞受體或FcR)且執行效應功能之白血球。較佳地，細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球之實例包括自然殺手(NK)細胞、單核球、細胞毒性T細胞及嗜中性白血球；較佳為NK細胞。效應細胞可自其天然來源分離，例如自如本文所述之血液或PBMC分離。
術語「免疫細胞」在本文中以最廣泛之意義使用，包括但不限於骨髓或淋巴來源之細胞，例如淋巴球(諸如B細胞及T細胞，包括溶細胞性T細胞(CTL))、殺手細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、單核球、嗜伊紅球、多形核細胞，諸如嗜中性白血球、顆粒性白血球、肥大細胞及嗜鹼性白血球。
抗體「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc恆定區(天然序列Fc區或胺基酸序列變異Fc區)之彼等生物活性。抗體效應功能之實例包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體之下調(例如B細胞受體；BCR)等。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」及「ADCC」係指一種細胞介導之反應，其中表現Fc受體(FcR)之非特異性細胞毒性細胞(例如，自然殺手(NK)細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)識別結合在標靶細胞上之抗體，隨後引起標靶細胞溶解。介導ADCC之主要細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol9:457-92 (1991)第464上之表3中總結造血細胞上之FcR表現。為評估所關注分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號中所述之ADCC分析。可用於此類分析之有用效應細胞包括周邊血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外，可在活體內，例如在動物模型，諸如Clynes等人 PNAS (USA)95:652-656 (1998)中揭示之模型中評估所關注分子之ADCC活性。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指分子在補體存在下使標靶溶解之能力。補體活化路徑藉由補體系統之第一組分(C1q)結合於與同源抗原複合之分子(例如抗體)而啟動。為評估補體活化，可進行CDC分析，例如，如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods202:163 (1996)中所述。
「結合親和力」係指分子(例如，抗體)之單個結合位點與其結合搭配物(例如，抗原)之間的非共價相互作用總和之強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如，抗體及抗原)之間的1:1相互作用之內在結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力通常可用解離常數(Kd)表示。親和力可藉由所屬領域已知之常用方法量測。低親和力抗體通常與抗原結合緩慢且易於解離，而高親和力抗體通常與抗原結合較快且傾向於保持結合。
如本文所用，「Kd」或「Kd值」係指在動力學模式下使用Octet QK384儀器(Fortebio公司, Menlo Park, CA)藉由生物層干涉法測定之解離常數。舉例而言，抗小鼠Fc感測器裝載小鼠-Fc融合抗原，且接著浸入含有抗體之孔中以量測濃度依賴性締合速率(kon)。抗體解離速率(koff)在最後一步量測，其中感測器浸入僅含緩衝液之孔中。Kd為koff/kon之比率。(有關更多細節，參見Concepcion, J等人, Comb Chem High Throughput Screen, 12(8), 791-800, 2009)。
術語「治療(treatment/treating)」等在本文中用於一般意謂獲得期望之藥理學及/或生理學作用。就完全或部分預防疾病或其症狀而言，該作用可為預防性的，及/或就部分或完全治癒疾病及/或可歸因於該疾病之副作用而言，該作用可為治療性的。如本文所用，「治療」涵蓋對哺乳動物疾病之任何治療，且包括：(a)防止疾病在可能易患該疾病但尚未被診斷為患有該疾病之個體中發生；(b)抑制疾病，亦即阻止其發展；(c)緩解疾病，亦即引起疾病消退。治療劑可在疾病或損傷發作之前、期間或之後投與。特別關注對持續存在之疾病之治療，其中治療穩定或減輕患者之不希望之臨床症狀。此類治療最好在患病組織之功能完全喪失之前進行。主題療法可在疾病之症狀期期間投與，且在一些情況下在疾病之症狀期之後投與。
「治療有效量」意指賦予個體治療益處所必需之活性劑之量。舉例而言，「治療有效量」為誘導、改善或以其他方式引起病理症狀、疾病進展或與疾病相關之生理狀況之好轉或提高對病症之抵抗力的量。
術語「以FOLR1表現為特徵」泛指其中FOLR1表現與作為疾病或病症特徵之一或多種病理過程相關聯或涉及該一或多種病理過程的任何疾病或病症。此類病症包括但不限於癌，諸如卵巢癌及子宮癌(例如高惡性度漿細胞癌、子宮內膜樣癌、低惡性度漿細胞癌、透明細胞癌、黏液癌及子宮內膜癌)、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌以及腦癌(例如，神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤)。
術語「個體(subject)」、「個體(individual)」及「患者」在本文中可互換使用，係指對治療進行評估及/或進行治療之哺乳動物。在一個實施例中，哺乳動物為人。術語「個體」、「個體」及「患者」涵蓋但不限於患有癌症之個體、患有自體免疫疾病之個體、患有病原體感染之個體等。個體可為人類，但亦包括其他哺乳動物，特別是可用作人類疾病實驗室模型之彼等哺乳動物，例如小鼠、大鼠等。
術語「醫藥調配物」係指一種如下製劑，其形式使得活性成分之生物活性有效，且不含對投與該調配物之個體有不可接受之毒性的附加組分。此類調配物係無菌的。「醫藥學上可接受」之賦形劑(媒劑、添加劑)係可合理地投與至受試哺乳動物以提供所用活性成分之有效劑量的彼等賦形劑(媒劑、添加劑)。
「無菌」調配物為無菌的或不含或基本上不含所有活微生物及其孢子。「冷凍」調配物係溫度低於0℃之調配物。
「穩定」調配物係其中蛋白質在儲存時基本上保持其物理穩定性及/或化學穩定性及/或生物活性之調配物。較佳地，調配物在儲存時基本上保持其物理及化學穩定性，以及其生物活性。儲存期通常基於調配物之預期儲存期限來選擇。用於量測蛋白質穩定性之各種分析技術係所屬領域中可用的，且在Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301. Vincent Lee編輯, Marcel Dekker公司, New York, N.Y., Pubs. (1991)及Jones. A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90) (1993)中進行綜述。可在選定之溫度下在選定之時間段內量測穩定性。穩定性可藉由多種不同之方式進行定性及/或定量評估，包括對聚集體形成之評估(例如使用尺寸排阻層析法，藉由量測濁度，及/或藉由目視檢查)；藉由使用陽離子交換層析法、圖像毛細管等電聚焦(icIEF)或毛細管區帶電泳評估電荷異質性；胺基端或羧基端序列分析；質譜分析；SDS-PAGE分析以比較還原及完整之抗體；肽圖(例如胰蛋白酶或LYS-C)分析；評估抗體之生物活性或抗原結合功能等。不穩定性可能涉及以下任一者或多者：聚集、脫醯胺(例如，Asn脫醯胺)、氧化(例如，Met氧化)、異構化(例如，Asp異構化)、剪斷/水解/斷裂(例如，鉸鏈區斷裂)、形成琥珀醯亞胺、未配對之半胱胺酸、N端延伸、C端加工、糖基化差異等。 II. 詳細描述 抗 FOLR1 抗體
本發明提供結合於人類FOLR1之密切相關之抗體家族。此等家族之抗體包含如本文所定義及表1-3中所示之CDR序列集合，且以表5、6、8及9中所示之SEQ ID NO: 23至74之所提供重鏈可變區(VH)序列為例。此等抗體家族提供許多有益於作為臨床治療劑之效用的益處。抗體包括具有一系列結合親和力之成員，允許選擇具有所需結合親和力之特定序列。 表1：抗FOLR1重鏈抗體之獨特CDR胺基酸序列
Figure 02_image001
表2：抗FOLR1重鏈抗體之獨特CDR胺基酸序列(F14家族)
Figure 02_image003
表3：抗FOLR1重鏈抗體之獨特CDR胺基酸序列(F18家族)
Figure 02_image005
表4：抗FOLR1重鏈抗體之獨特CDR胺基酸序列(F14家族)
Figure 02_image007
Figure 02_image009
表5. 抗FOLR1重鏈抗體可變域胺基酸序列(F14家族)
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
表6：F14家族一致完整orf序列：
Figure 02_image017
表7：抗FOLR1重鏈抗體之獨特CDR胺基酸序列(F18家族)
Figure 02_image019
表8. 抗FOLR1重鏈抗體可變域胺基酸序列(F18家族)
Figure 02_image021
Figure 02_image023
表9：F18家族一致完整orf序列：
Figure 02_image025
合適抗體可選自本文提供之彼等用於研發及治療或其他用途之抗體，包括但不限於用作雙特異性抗體，例如，如圖3之圖D或圖5之圖D中所示，或用作CAR-T結構之一部分。圖3之圖D提供抗CD3×抗FOLR1多特異性抗體之圖示，其中抗FOLR1域係單價及單特異性的。抗CD3域含有CH1域且與輕鏈配對，而抗FOLR1域源自僅重鏈抗體且不含CH1域或不與輕鏈相互作用。在一些實施例中，使用例如杵臼技術將兩條重鏈分開。圖5之圖D提供抗CD3×抗FOLR1多特異性抗體之圖示，其中抗FOLR1域係二價及單特異性的。抗CD3域含有CH1域且與輕鏈配對，而抗FOLR1域源自僅重鏈抗體且不含CH1域或不與輕鏈相互作用。在一些實施例中，使用例如杵臼技術將兩條重鏈分開。
圖3之圖D中描繪之抗體係一種抗CD3×抗FOLR1雙特異性抗體，其中抗FOLR1結合臂係單價及單特異性的，且抗FOLR1臂之抗原結合域呈單價組態，此意謂僅存在一個抗原結合域。圖5之圖D中描繪之抗體係一種抗CD3×抗FOLR1雙特異性抗體，其中抗FOLR1結合臂係二價及單特異性的，且抗FOLR1臂之抗原結合域呈二價組態，此意謂存在兩個串聯置放之一致抗原結合域。在一些實施例中，抗體可為二價及雙互補位的，此意謂在抗體之抗FOLR1臂上存在兩個抗原結合域，且此等抗原結合域中之各者含有不同序列且結合於FOLR1蛋白上之不同抗原決定基。
可使用所屬領域已知之方法，諸如Biacore量測來測定對候選蛋白質之親和力。抗體家族之成員可對FOLR1具有親和力，Kd為約10 -6至大約10 -11，包括但不限於：約10 -6至大約10 -10；約10 -6至大約10 -9；約10 -6至大約10 -8；約10 -8至大約10 -11；約10 -8至大約10 -10；約10 -8至大約10 -9；約10 -9至大約10 -11；約10 -9至大約10 -10；或此等範圍內之任何值。親和力選擇可藉由對調節(例如阻斷) FOLR1生物活性之生物學評估，包括活體外分析、臨床前模型及臨床試驗，以及對潛在毒性之評估來確認。
本文中之抗體家族成員與食蟹獼猴( Cynomolgusmacaque)之FOLR1蛋白發生交叉反應，但若需要，可進行工程改造以消除與食蟹獼猴 之FOLR1蛋白或任何其他動物物種之FOLR1的交叉反應性。根據本發明之實施例之一些抗體序列與鼠類FOLR1蛋白交叉反應，但可進行工程改造以消除與鼠類FOLR1蛋白之交叉反應性。相反，根據本發明之實施例之一些抗體序列不與鼠類FOLR1交叉反應，但可進行工程改造以產生與鼠類FOLR1之交叉反應性。
本文中之FOLR1特異性抗體家族包含VH域，其在人類VH構架中包含CDR1、CDR2及CDR3序列。例如，CDR序列可位於SEQ ID NO: 23至74中所示之所提供示例性可變區序列的CDR1、CDR2及CDR3之分別胺基酸殘基26-33、51-58及97-116附近之區域。所屬領域之普通技術人員將理解，儘管通常序列之順序將保持相同，但若選擇不同構架序列，CDR序列可能位於不同位置。
本發明之抗FOLR1抗體之CDR1、CDR2及CDR3序列可涵蓋於以下結構式中，其中X指示可變胺基酸，其可為以下指示之特定胺基酸： CDR1 G F X1 F X2 S X3 X4 (SEQ ID NO: 75) 其中：　X1為N、T、I或S； X2為R或S； X3為F或Y；且 X4為G、S或T；及 CDR2 I S S X1 S X2 X3 I (SEQ ID NO: 76) 其中：　X1為G或S； X2為S或T；且 X3為Y、D、T或S；及 CDR3 A R D V T S G I A A A G X1 A F N I (SEQ ID NO: 77) 其中：　X1為A或S。
本發明之抗FOLR1抗體之CDR1、CDR2及CDR3序列可涵蓋於以下結構式中，其中X指示可變胺基酸，其可為以下指示之特定胺基酸： CDR1 G F X1 F S S Y S (SEQ ID NO: 78) 其中：　X1為S或T；及 CDR2 I X1 X2 S S X3 X4 I (SEQ ID NO: 79) 其中：　X1為S、T或D； X2為S、R或G； X3為D或S；且 X4為T或I；及 CDR3 A X1 V G L X2 F D Y (SEQ ID NO: 80) 其中：　X1為S或T；且 X2為D或E。
代表性CDR1、CDR2及CDR3序列展示於表1、2、3、4及7中。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 1-5中之任一者之CDR1序列。在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 2或4中之任一者之CDR1序列。在一特定實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列。在一特定實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 6-17中之任一者之CDR2序列。在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 6-11中之任一者之CDR2序列。在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 10及12-17中之任一者之CDR2序列。在一特定實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 6之CDR2序列。在一特定實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 16之CDR2序列。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 18-22中之任一者之CDR3序列。在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 18-19中之任一者之CDR3序列。在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 20-22中之任一者之CDR3序列。在一特定實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 19之CDR3序列。在一特定實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
在另一實施例中，抗FOLR1抗體包括包含SEQ ID NO: 2之序列的CDR1序列；包含SEQ ID NO: 6之序列的CDR2序列；及包含SEQ ID NO: 19之序列的CDR3序列。
在另一實施例中，抗FOLR1抗體包括包含SEQ ID NO: 4之序列的CDR1序列；包含SEQ ID NO: 16之序列的CDR2序列；及包含SEQ ID NO: 20之序列的CDR3序列。
在另一實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 23-49之重鏈可變區胺基酸序列中之任一者(表5)。
在另一實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 26之重鏈可變區序列。在另一實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 49之重鏈可變區序列。
在另一實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 52-72之重鏈可變區胺基酸序列中之任一者(表8)。
在另一實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 61之重鏈可變區序列。在另一實施例中，抗FOLR1抗體包含SEQ ID NO: 72之重鏈可變區序列。
在一些實施例中，本發明之抗FOLR1抗體中之CDR序列相對於SEQ ID NO: 1-22中之任一者中的CDR1、CDR2及/或CDR3序列或CDR1、CDR2及CDR3序列集合包含一個或兩個胺基酸取代(表1)。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體較佳包含如下重鏈可變域(VH)，其中在胺基酸層面CDR3序列與CDR3序列提供於表1、2、3、4或7中之任一種抗體之CDR3序列具有大於或等於80%，諸如至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性；且結合於FOLR1。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體較佳包含如下重鏈可變域(VH)，其中在胺基酸層面CDR 1、2及3 (組合)之完整集合與CDR序列提供於表1、2、3、4或7中之抗體之CDR 1、2及3 (組合)具有大於或等於百分之八十五(85%)序列一致性；且結合於FOLR1。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含與SEQ ID NO: 23-49 (表5中所示)之重鏈可變區序列中之任一者具有至少約80%一致性、至少85%一致性、至少90%一致性、至少95%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的重鏈可變區序列，且結合於FOLR1。
在一些實施例中，抗FOLR1抗體包含與SEQ ID NO: 52-72 (表8中所示)之重鏈可變區序列中之任一者具有至少約80%一致性、至少85%一致性、至少90%一致性、至少95%一致性、至少98%一致性或至少99% 一致性的重鏈可變區序列，且結合於FOLR1。
在一些實施例中，提供雙特異性或多特異性抗體，其可具有本文論述之任一種組態，包括不限於雙特異性三鏈抗體樣分子(TCA)。在一些實施例中，多特異性抗體可包含至少一個對FOLR1具有結合特異性之重鏈可變區及至少一個對除FOLR1以外之蛋白質具有結合特異性的重鏈可變區。在一些實施例中，多特異性抗體可包括包含至少兩個抗原結合域之重鏈可變區，其中該等抗原結合域中之每一者皆對FOLR1具有結合特異性。在一些實施例中，多特異性抗體可包含對第一抗原(例如，CD3)具有結合特異性之重鏈/輕鏈對，及來自僅重鏈抗體之重鏈。在某些實施例中，來自僅重鏈抗體之重鏈包括包含CH2及/或CH3及/或CH4域之Fc部分，缺乏CH1域。在一個特定實施例中，雙特異性抗體包含對效應細胞上之抗原(例如，T細胞上之CD3蛋白)具有結合特異性的重鏈/輕鏈對，及包含對FOLR1具有結合特異性之抗原結合域的來自僅重鏈抗體之重鏈。
在一些實施例中，多特異性抗體包含與輕鏈可變域配對的結合CD3之VH域。在某些實施例中，輕鏈為固定輕鏈。在一些實施例中，結合CD3之VH域在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列。在一些實施例中，固定輕鏈在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列。合在一起，結合CD3之VH域及輕鏈可變域對CD3具有結合親和力。在一些實施例中，結合CD3之VH域包含SEQ ID NO: 89之重鏈可變區序列。在一些實施例中，結合CD3之VH域包含與SEQ ID NO: 89之重鏈可變區序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%一致性百分比的序列。在一些實施例中，固定輕鏈包含SEQ ID NO: 90之輕鏈可變區序列。在一些實施例中，固定輕鏈包含與SEQ ID NO: 90之重鏈可變區序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%一致性百分比的序列。
包含上述結合CD3之VH域及輕鏈可變域的多特異性抗體具有有利特性，例如，如公開之PCT申請公開案第WO2018/052503號中所述，該等申請公開案之揭示內容以引用之方式整體併入本文中。本文所述之對FOLR1具有結合親和力的任一種多特異性抗體及抗原結合域可與本文(參見例如表10及表11)及公開之PCT申請公開案第WO2018/052503號(該等申請公開案之揭示內容以引用之方式整體併入本文中)中所述之任一種CD3結合域及固定輕鏈域以及額外序列(諸如表12及表13中提供之序列)組合，以產生對一或多種FOLR1抗原決定基以及CD3具有結合親和力之多特異性抗體。 表10. 抗CD3重鏈及輕鏈CDR1、CDR2、CDR3胺基酸序列
Figure 02_image027
表11. 抗CD3重鏈及輕鏈可變區胺基酸序列
Figure 02_image029
表12：人類IgG1及IgG4 Fc區序列
Figure 02_image031
表13：額外序列
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
在一些實施例中，提供雙特異性或多特異性抗體，其可具有本文論述之任一種組態，包括不限於雙特異性三鏈抗體樣分子(TCA)。在一些實施例中，雙特異性抗體可包含至少一個對FOLR1具有結合特異性之重鏈可變區及至少一個對除FOLR1以外之蛋白質具有結合特異性的重鏈可變區。在一些實施例中，雙特異性抗體可包含對第一抗原具有結合特異性之重鏈/輕鏈對及來自僅重鏈抗體之重鏈，該來自僅重鏈抗體之重鏈包括包含CH2及/或CH3及/或CH4域之缺乏CH1域之Fc部分，及結合第二抗原之抗原決定基或第一抗原之不同抗原決定基的抗原結合域。在一個特定實施例中，雙特異性抗體包含對效應細胞上之抗原(例如，T細胞上之CD3蛋白)具有結合特異性的重鏈/輕鏈對，及包含對FOLR1具有結合特異性之抗原結合域的來自僅重鏈抗體之重鏈。
在一些實施例中，在本發明之抗體為雙特異性抗體的情況下，抗體之一臂(一個結合部分或一個結合單元)對人類FOLR1具有特異性，而另一臂可對標靶細胞、腫瘤相關抗原、靶向抗原(例如整合素等)、病原體抗原、檢查點蛋白及其類似物具有特異性。標靶細胞具體包括癌細胞，包括但不限於來自實體腫瘤之細胞，實體腫瘤例如癌，諸如卵巢癌及子宮癌(例如高惡性度漿細胞癌、子宮內膜樣癌、低惡性度漿細胞癌、透明細胞癌、黏液癌及子宮內膜癌)、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌以及腦癌(例如，神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤)。在一些實施例中，抗體之一臂(一個結合部分或一個結合單元)對人類FOLR1具有特異性，而另一臂對CD3具有特異性。
在一些實施例中，抗體包含抗CD3輕鏈多肽，該抗CD3輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 95之序列連接的SEQ ID NO: 90之序列；抗CD3重鏈多肽，該抗CD3重鏈多肽包含SEQ ID NO: 96、97、98、99及103中之任一者之序列；及抗FOLR1重鏈多肽，該抗FOLR1重鏈多肽包含SEQ ID NO: 23-48或52-71中之任一者之序列，呈單價或二價組態，與SEQ ID NO: 96、97、98、99、100或101中之任一者之序列連接。此等序列可按多種方式組合以產生所需IgG子類之雙特異性抗體，例如IgG1、IgG4、沉默之IgG1、沉默之IgG4。在一個較佳實施例中，抗體為TCA，其包括包含SEQ ID NO: 102之第一多肽、包含SEQ ID NO: 103之第二多肽及包含SEQ ID NO: 104、105、106、107、108或109之第三多肽。在一個較佳實施例中，抗體為TCA，其由以下組成：由SEQ ID NO: 102組成之第一多肽、由SEQ ID NO: 103組成之第二多肽及由SEQ ID NO: 104、105、106、107、108或109組成之第三多肽。
本發明之態樣包括如本文所述之一或多種抗體序列，其呈CAR-T格式，用作提供對CAR-T細胞之抗原特異性的一或多種結合域。在某些實施例中，CAR-T細胞包括包含結合於FOLR1之細胞外抗原結合域的嵌合抗原受體(CAR)，且包含如下重鏈可變區，該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 1-5中之任一者的CDR1序列、包含SEQ ID NO: 6-17中之任一者的CDR2序列及包含SEQ ID NO: 18-22中之任一者的CDR3序列。在某些實施例中，CAR-T細胞包括包含結合於FOLR1之細胞外抗原結合域的嵌合抗原受體(CAR)，且包含如下重鏈可變區，該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、包含SEQ ID NO: 6之CDR2序列及包含SEQ ID NO: 19之CDR3序列。在某些實施例中，CAR-T細胞包括包含結合於FOLR1之細胞外抗原結合域的嵌合抗原受體(CAR)，且包含如下重鏈可變區，該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、包含SEQ ID NO: 16之CDR2序列及包含SEQ ID NO: 20之CDR3序列。在一些實施例中，CAR-T細胞包含結合於FOLR1之細胞外抗原結合域且包含與SEQ ID NO 23-74中之任一者具有至少95%一致性的重鏈可變區。在一些實施例中，CAR-T細胞包含結合於FOLR1之細胞外抗原結合域且包含重鏈可變區包含SEQ ID NO 23-74中之任一者。在一些實施例中，CAR-T細胞包含結合於FOLR1之細胞外抗原結合域且包含重鏈可變區包含選自由以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 72。本發明之態樣包括包含如本文所述之CAR-T細胞的醫藥組合物，以及包括投與治療有效量之如本文所述之CAR-T細胞的治療方法。
多特異性抗體之多種格式在本發明之範圍內，包括不限於單鏈多肽、雙鏈多肽、三鏈多肽、四鏈多肽及其多倍物。本文之多特異性抗體特別包括結合於FOLR1及CD3之T細胞多特異性(例如，雙特異性)抗體(抗FOLR1×抗CD3抗體)。此類抗體誘導有效的對表現之FOLR1細胞的T細胞介導之殺死。 抗 FOLR1 抗體之製備
本發明之抗體可藉由所屬領域已知之方法製備。在一較佳實施例中，本文中之抗體由內源性免疫球蛋白基因經剔除或失活之轉殖基因動物產生，包括轉殖基因小鼠及大鼠，較佳大鼠。在一較佳實施例中，本文中之重鏈抗體在UniRat™中產生。UniRat™之內源性免疫球蛋白基因沉默，且使用人類免疫球蛋白重鏈轉殖基因座(translocus)來表現多樣化的自然優化之全人類HCAb譜系。雖然可使用多種技術剔除大鼠中之內源性免疫球蛋白基因座或使之沉默，但在UniRat™中，鋅指(內切)核酸酶(ZNF)技術用於使內源性大鼠重鏈J基因座、輕鏈Cκ基因座及輕鏈Cλ基因座不活化。用於顯微注射至卵母細胞中之ZNF構築體可產生IgH及IgL剔除(KO)株系。詳情參見例如Geurts等人, 2009, Science 325:433。Menoret等人, 2010, Eur. J. Immunol. 40:2932-2941報導Ig重鏈剔除大鼠之表徵。ZNF技術之優點在於，非同源末端接合亦可為同源整合提供標靶位點，其經由高達數kb之缺失使基因或基因座沉默(Cui等人, 2011, Nat Biotechnol 29:64-67)。UniRat™中產生之人類重鏈抗體稱為UniAbs™，且可結合習知抗體無法攻擊之抗原決定基。其高特異性、親和力及小尺寸使其成為單特異性及多特異性應用之理想選擇。
除UniAbs™之外，本文中特別包括缺乏駱駝科動物VHH構架及突變之僅重鏈抗體及其功能性VH區。此類僅重鏈抗體可例如在包含完整人類僅重鏈基因座之轉殖基因大鼠或小鼠中產生，如例如WO2006/008548中所述，但亦可使用其他轉殖基因哺乳動物，諸如兔、豚鼠、大鼠，較佳為大鼠及小鼠。僅重鏈抗體，包括其VHH或VH功能片段，亦可藉由重組DNA技術，藉由在合適真核或原核宿主，包括例如哺乳動物細胞(例如，CHO細胞)、大腸桿菌或酵母中表現編碼核酸來產生。
僅重鏈抗體之結構域組合抗體及小分子藥物之優點：可為單價或多價；毒性低；且製造成本低。由於其體積小，所以此等結構域易於投與，包括口服或局部投與，特徵為穩定性高，包括胃腸道穩定性；且其半衰期可根據所需之用途或適應症進行調整。此外，HCAb之VH及VHH域可以具有成本效益之方式製造。
在一特定實施例中，本發明之重鏈抗體，包括UniAbs™，在FR4區之第一個位置(根據Kabat編號系統之胺基酸位置101)處之天然胺基酸殘基殘基經另一胺基酸取代，該另一胺基酸能夠破壞在該位置處包含天然胺基酸殘基或與天然胺基酸殘基相關之表面暴露之疏水性區塊。此類疏水性區塊通常埋在與抗體輕鏈恆定區之介面中，但在HCAb中表面暴露，且至少部分係由於HCAb之不需要之聚集及輕鏈締合。取代之胺基酸殘基較佳帶電，且更佳帶正電，諸如離胺酸(Lys，K)、精胺酸(Arg，R)或組胺酸(His，H)，較佳為精胺酸(R)。在一較佳實施例中，源自轉殖基因動物之僅重鏈抗體在位置101處含有Trp至Arg突變。所得HCAb較佳在生理條件下在缺乏聚集下具有高抗原結合親和力及溶解度。
作為本發明之一部分，在ELISA蛋白及細胞結合分析中鑑定具有來自UniRat™動物之獨特序列的與人類FOLR1結合之人類IgG抗FOLR1重鏈抗體(UniAb™)。所鑑定之重鏈可變區(VH)序列對於人類FOLR1蛋白結合及/或與FOLR1+細胞之結合呈陽性，且對於與不表現FOLR1之細胞之結合均呈陰性。參見例如表14。
與FOLR1蛋白上之非重疊抗原決定基結合之重鏈抗體，例如UniAbs™可藉由競爭性結合分析法，諸如酶聯免疫分析(ELISA分析)或流動式細胞測量術競爭性結合分析法來鑑定。例如，可利用與標靶抗原結合之已知抗體與所關注抗體之間的競爭。藉由使用此方法，可將一組抗體分為與參考抗體競爭之抗體及不與參考抗體競爭之抗體。非競爭性抗體經鑑定為結合不同抗原決定基，該抗原決定基不與參考抗體結合之抗原決定基重疊。通常，一種抗體固定，抗原與之結合，且在ELISA分析中測試第二標記(例如生物素化)之抗體結合所捕捉之抗原的能力。此亦可藉由使用表面電漿子共振(SPR)平臺來執行，該等平臺包括ProteOn XPR36 (BioRad公司)、Biacore 2000及Biacore T200 (GE Healthcare Life Sciences)以及MX96 SPR成像器(Ibis technologies公司)，以及生物層干涉法平臺，諸如Octet Red384及Octet HTX (ForteBio, Pall公司)。有關更多細節，參見本文中之實例。
通常，如藉由標準技術，例如藉由上述競爭結合分析法所測定，若抗體導致參考抗體與標靶抗原之結合降低約15-100%，則其與參考抗體「競爭」。在各種實施例中，相對抑制為至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或更高。 醫藥組合物、用途及治療方法
本發明之另一態樣係提供醫藥組合物，其包含與合適醫藥學上可接受之載劑混合的本發明之一或多種抗體。如本文所用之醫藥學上可接受之載劑例如為但不限於佐劑、固體載劑、水、緩衝劑或所屬領域中用於容納治療性組分之其他載劑，或其組合。
在一個實施例中，醫藥組合物包含結合於FOLR1之重鏈抗體(例如UniAb™)。在另一個實施例中，醫藥組合物包含對FOLR1蛋白上之兩個或更多個非重疊抗原決定基具有結合特異性之多特異性(包括雙特異性)重鏈抗體(例如UniAb™)。在一較佳實施例中，醫藥組合物包含對FOLR1具有結合特異性且對效應細胞上之結合標靶(例如，T細胞上之結合標靶，例如T細胞上之CD3蛋白)具有結合特異性的多特異性(包括雙特異性及TCA)重鏈抗體(例如UniAb™)。
根據本發明使用之抗體之醫藥組合物藉由將具有所需純度之蛋白質與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編輯(1980))，諸如凍乾調配物或水溶液之形式用於儲存。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；形成鹽之相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如鋅-蛋白質錯合物)；及/或非離子型介面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
非經腸投與之醫藥組合物較佳為無菌及實質上等滲的，且在優良製造規範(GMP)條件下製造。醫藥組合物可呈單位劑型(亦即單次投與之劑量)提供。調配物視所選擇之投藥途徑而定。本文中之抗體可藉由靜脈內注射或輸注或皮下來投與。對於注射投與，本文中之抗體可調配在水溶液中，較佳在生理相容之緩衝液中以減少注射部位之不適。溶液可含有如上所論述之載劑、賦形劑或穩定劑。可替代地，抗體可呈凍乾形式，以供在使用前用合適媒劑，例如無菌無熱原水復原。
抗體調配物揭示於例如美國專利第9,034,324號中。類似調配物可用於本發明之重鏈抗體，包括UniAbs™。皮下抗體調配物描述於例如US20160355591及US20160166689中。 使用方法
本文所述之抗FOLR1抗體及醫藥組合物可用於治療以FOLR1表現為特徵之疾病及疾患，包括但不限於本文進一步描述之疾患及疾病。
FOLR1，亦稱FRα (UniProt P15328；HGNC ID 3791)，係一種糖基磷脂醯肌醇(GPI)連接之膜蛋白，其結合於葉酸及還原之葉酸衍生物且介導5-甲基四氫葉酸之細胞內遞送。FOLR1具有在中性pH值下對葉酸具有高親和力的210個胺基酸之細胞外域(ECD)。內化後，酸性pH值會導致FOLR1發生構形變化，此變化降低FOLR1對葉酸之親和力，從而介導葉酸之釋放，隨後FOLR1再循環至細胞表面。Wibowo AS等人 Proc Natl Acad Sci USA. 2013年9月17日;110(38):15180-8。FOLR1在許多實體腫瘤類型中過度表現，包括卵巢、乳房、肺、腎、結腸直腸及腦，但FOLR1在諸如腎、肺、視網膜及腦之正常健康組織中的表現僅限於上皮之頂面，從而減少其暴露於循環中之FOLR1靶向劑且使FOLR1成為有吸引力之治療標靶。Cheung A等人 Oncotarget. 2016年8月9日;7(32):52553-52574。FOLR1亦可能與FOLR1陽性腫瘤之成像及診斷有關，且此外，據報導，在卵巢癌患者中可溶性FOLR1升高。Kurosaki A等人 Int J Cancer. 2016年4月15日;138(8):1994-2002。已描述若干種對FOLR1具有特異性之單株抗體、抗體-藥物結合物(ADC)及葉酸藥物結合物。Cheung A等人 Oncotarget. 2016年8月9日;7(32):52553-52574。此外，正在研究抗FOLR1嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療卵巢癌。Kershaw MH等人 Clin CancerRes. 2006年10月; 12:6106-15；Song DG等人 Cancer Res. 2011年7月1日;71(13):4617-27。
在一個態樣中，本文中之抗FOLR1抗體(例如UniAbs™)及醫藥組合物可用於治療以FOLR1表現為特徵之病症，包括但不限於實體腫瘤，例如癌，諸如卵巢癌及子宮癌(例如高惡性度漿細胞癌、子宮內膜樣癌、低惡性度漿細胞癌、透明細胞癌、黏液癌及子宮內膜癌)、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌以及腦癌(例如，神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤)。
本發明之組合物用於治療疾病之有效劑量視許多不同因素而變，包括投藥方式、標靶部位、患者之生理狀態、患者係人類還是動物、投與之其他藥物以及治療係預防性還是治療性。通常，患者為人類，但亦可治療非人類哺乳動物，例如，諸如狗、貓、馬等伴侶動物，諸如兔、小鼠、大鼠等實驗室哺乳動物，及其類似動物。可調整治療劑量以優化安全性及功效。
劑量水準容易由普通熟練之臨床醫生確定，且可根據需要，例如根據修改個體對療法之反應之需要進行修改。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量視所治療之宿主及特定投藥模式而定。單位劑型通常含有約1 mg至約500 mg之間的活性成分。
在一些實施例中，藥劑之治療劑量可在約0.0001至100 mg/kg，且更通常為0.01至5 mg/kg宿主體重範圍內。例如，劑量可為1 mg/kg體重或10 mg/kg體重或在1-10 mg/kg範圍內。一示例性治療方案需要每兩週投與一次或每月投與一次或每3至6個月投與一次。本發明之治療實體通常多次投與。單次劑量之間的時間間隔可為一週、一個月或一年。時間間隔亦可為不規則的，如藉由量測患者體內治療實體之血液水準所指示。可替代地，本發明之治療實體可作為持續釋放製劑投與，在此情況下需要較低投與頻率。劑量及頻率視患者體內多肽之半衰期而定。
通常，組合物製備為注射劑，呈液體溶液或懸浮液；亦可製備適合在注射前溶解或懸浮在液體媒劑中之固體形式。本文中之醫藥組合物適用於直接或在復原固體(例如凍乾)組合物之後靜脈內或皮下投與。如上所論述，製劑亦可乳化或囊封在脂質體或諸如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物之微粒中以增強佐劑作用。Langer, Science 249: 1527, 1990及Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997。本發明之藥劑可呈儲槽注射製劑或植入製劑之形式投與，其可以允許活性成分持續或脈衝釋放之方式進行調配。醫藥組合物通常調配成無菌、實質上等滲且完全符合美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之所有優良製造規範(GMP)規定。
本文所述之抗體及抗體結構之毒性可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程式，例如藉由測定LD50 (對群體50%致死之劑量)或LD100 (對群體100%致死之劑量)來確定。毒性與治療作用之間的劑量比係治療指數。自此等細胞培養分析及動物研究中獲得之資料可用於調配對人類無毒之劑量範圍。本文所述之抗體之劑量較佳位於包括毒性很小或無毒性之有效劑量的循環濃度範圍內。劑量可在此範圍內變化，視所採用之劑型及所利用之投藥途徑而定。確切之調配物、投藥途徑及劑量可由個別醫師根據患者之狀況來選擇。
用於投與之組合物通常包含溶解在醫藥學上可接受之載劑，較佳水性載劑中之抗體或其他消融劑。可使用多種水性載劑，例如緩衝鹽水及其類似物。此等溶液係無菌的且通常不含不需要之物質。此等組合物可藉由習知之熟知滅菌技術進行滅菌。組合物可含有根據接近生理條件之需要的醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑、毒性調節劑及其類似物，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似物。此等調配物中活性劑之濃度可廣泛變化，且將主要基於流體體積、黏度、體重及其類似因素根據所選擇之特定投藥模式及患者之需要進行選擇(例如，Remington's Pharmaceutical Science (第15版, 1980)及Goodman及Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman等人編輯, 1996))。
包含本發明之活性劑及其調配物及使用說明書之套組亦在本發明之範疇內。該套組可進一步含有至少一種附加試劑，例如化學治療藥物等。套組通常包括指示套組內容物之預期用途之標籤。如本文所用，術語「標籤」包括在套組上或隨套組提供或以其他方式伴隨套組之任何書寫或記錄材料。
現在對本發明進行全面描述，對於所屬領域之普通技術人員而言顯而易見的是，在不脫離本發明之精神或範疇下可進行各種改變及修改。 實例 實例 1： 對 FOLR1 UniAbs™ 與 FOLR1 陽性及陰性細胞之結合的流動式細胞測量術分析
表14總結抗FOLR1重鏈抗體(HCAb)之標靶結合活性。第1行指示HCAb之純系ID。第2行指示與FOLR1陽性IGROV-1細胞之結合，量測為相對於背景MFI信號之倍數。第3行指示與穩定表現人類FOLR1之CHO細胞的結合，量測為相對於背景MFI信號之倍數。第4行指示與穩定表現食蟹獼猴FOLR1之CHO細胞的結合，量測為相對於背景MFI信號之倍數。第5行指示與不表現FOLR1蛋白之CHO細胞的結合，量測為相對於背景MFI信號之倍數。 表14：與表現FOLR1之細胞株的結合
Figure 02_image041
Figure 02_image043
實例 2 ：抗 FOLR1 HCAb 與 FOLR1 陽性細胞株之結合
將IGROV-1細胞、OVCAR-3細胞、穩定表現人類FOLR1之CHO細胞、穩定表現食蟹獼猴FOLR1之CHO細胞及穩定表現小鼠FOLR1之CHO細胞與遞增量之所指示抗體一起培育，且分析結合特徵。資料呈現在圖1之圖A-E中，呈相對於背景之MFI倍數。 實例 3 ：抗 FOLR1 HCAb 之標靶細胞結合
表15總結抗FOLR1重鏈抗體(HCAb)之標靶細胞結合EC50值。第1行指示HCAb之純系ID。第2行指示以nM為單位的與IGROV-1細胞之細胞結合EC50值。第3行指示以nM為單位的與OVCAR-3細胞之細胞結合EC50值。第4行指示以nM為單位的與穩定表現人類FOLR1之CHO細胞之細胞結合EC50值。第5行指示以nM為單位的與穩定表現食蟹獼猴FOLR1之CHO細胞之細胞結合EC50值。第6行指示以nM為單位的與穩定表現小鼠FOLR1之CHO細胞之細胞結合EC50值。 表15：抗FOLR1 HCAb之標靶細胞結合資料
Figure 02_image045
實例 4 ：抗 FOLR1 HCAb 與 FOLR2 及 IZUMO1R 陽性細胞株之結合
針對許多不同純系，分析抗FOLR1 HCAb與穩定表現人類FOLR2 (亦稱葉酸受體β、FRβ)之CHO細胞及穩定表現人類IZUMO1R (亦稱葉酸受體δ、FOLR4、FRδ、JUNO)之CHO細胞的結合。資料呈現於圖2之圖A-B中，呈相對於背景之MFI倍數。插圖分別展示陽性對照抗FOLR2及抗IZUMO1R抗體之結合，其呈深灰色，與呈淺灰色之相應同型對照進行比較。 實例 5 ：抗 FOLR1 HCAb 結合分析
表16總結抗FOLR1 HCAb與FOLR3 (亦稱葉酸受體γ，FRγ)之BLI (Octet)結合實驗。包括抗FOLR3抗體作為BLI反應之陽性對照。 表16：BLI (Octet)結合資料
純系 ID FOLR3 結合
358454 無結合
358474 無結合
358614 無結合
358598 無結合
抗FOLR3 結合
實例 6 ：對抗 FOLR1 HCAb 之結合親和力及抗原決定基分箱的分析
表17總結抗FOLR1重鏈抗體(HCAb)之親和力及抗原決定基箱資訊。第1行指示HCAb之純系ID。第2行指示HCAb對重組人類FOLR1之親和力，如使用Octet QK-384藉由生物層干涉法(BLI)量測。第3行指示HCAb之抗原決定基箱，如使用Octet QK-384藉由競爭BLI結合實驗確定。 表17：結合親和力及抗原決定基箱
Figure 02_image047
實例 7 ：單價雙特異性抗體經由休眠 T 細胞之重定向介導對 SKOV-3 人類腫瘤細胞之殺死
將FOLR1陽性腫瘤細胞株SKOV-3在休眠人類T細胞存在下與遞增量之雙特異性抗體一起培育，引起特定腫瘤細胞溶解及IL-2及IFNγ之細胞介素釋放。結果分別提供於圖3之圖A、B及C中。雙特異性抗體由與圖3之圖D所示之抗FOLR1 VH結合域(純系ID：361027)配對之抗CD3結合臂構成。包括呈相同格式之具有相同抗FOLR1 VH之FOLR1×CD3_OKT3雙特異性抗體作為陽性對照。包括不與FOLR1結合之VH結合域之陰性對照抗體未表現出特定溶解(資料未示)。FOLR1陰性CHO細胞未表現出特定溶解(資料未示)。 實例 8 ：單價雙特異性抗體經由休眠 T 細胞之重定向介導對 SKOV-3 人類腫瘤細胞之殺死
將FOLR1陽性腫瘤細胞株SKOV-3在休眠人類T細胞存在下與遞增量之雙特異性抗體一起培育，引起特定腫瘤細胞溶解及IL-2及IFNγ之細胞介素釋放。結果分別提供於圖4之圖A、B及C中。雙特異性抗體由與圖4之圖D所示之抗FOLR1 VH結合域(純系ID：361029)配對之抗CD3結合臂構成。包括呈相同格式之具有相同抗FOLR1 VH之FOLR1×CD3_OKT3雙特異性抗體作為陽性對照。 實例 9 ：二價雙特異性抗體經由休眠 T 細胞之重定向介導對 SKOV-3 人類腫瘤細胞之殺死
將FOLR1陽性腫瘤細胞株SKOV-3在休眠人類T細胞存在下與遞增量之二價雙特異性抗體一起培育，引起特定腫瘤細胞溶解及IL-2及IFNγ之細胞介素釋放。結果分別提供於圖5之圖A、B及C中。二價雙特異性抗體由與圖5之圖D所示之抗FOLR1 VH結合域(純系ID：380323)配對之抗CD3結合臂構成。包括呈相同格式之具有相同抗FOLR1 VH之二價FOLR1×CD3_OKT3雙特異性抗體作為陽性對照。 實例 10 ：二價雙特異性抗體經由休眠 T 細胞之重定向介導對 SKOV-3 人類腫瘤細胞之殺死
將FOLR1陽性腫瘤細胞株SKOV-3在休眠人類T細胞存在下與遞增量之二價雙特異性抗體一起培育，引起特定腫瘤細胞溶解及IL-2及IFNγ之細胞介素釋放。結果分別提供於圖6之圖A、B及C中。二價雙特異性抗體由與圖6之圖D所示之抗FOLR1 VH結合域(純系ID：380327)配對之抗CD3結合臂構成。包括呈相同格式之具有相同抗FOLR1 VH之二價FOLR1×CD3_OKT3雙特異性抗體作為陽性對照。 實例 11 ：二價雙特異性抗體經由休眠 T 細胞之重定向介導對 HT-29 人類腫瘤細胞之殺死
將低FOLR1陽性腫瘤細胞株HT-29在休眠人類T細胞存在下與遞增量之二價雙特異性抗體一起培育，引起特定腫瘤細胞溶解及IL-2及IFNγ之細胞介素釋放。結果分別提供於圖7之圖A、B及C中。二價雙特異性抗體由與圖7之圖D所示之抗FOLR1 VH結合域(純系ID：380327)配對之抗CD3結合臂構成。包括呈相同格式之具有相同抗FOLR1 VH之二價FOLR1×CD3_OKT3雙特異性抗體作為陽性對照。 實例 12 ：在不同效應物與標靶比率下二價雙特異性抗體經由休眠 T 細胞之重定向介導 SKOV-3 人類腫瘤細胞之殺死
將FOLR1陽性腫瘤細胞株SKOV-3與遞增量之二價雙特異性抗體一起在休眠人類T細胞(效應物)與腫瘤細胞(標靶)之不同比率存在下培育，引起特定腫瘤細胞溶解。結果展示於圖8之圖A中。二價雙特異性抗體由與圖8之圖B所示之抗FOLR1 VH結合域(純系ID：380327)配對之抗CD3結合臂構成。 實例 13 ：單價及二價雙特異性抗體小鼠藥物動力學
單價雙特異性抗體(純系ID：361027及361029)及二價雙特異性抗體(純系ID：380327及380333)在雌性BALB/c小鼠中之單劑量(1 mg/kg)藥物動力學。作為指示時間點之血清濃度的資料示於圖9中。 表18：BALB/c小鼠中之單價及二價雙特異性抗體半衰期
純系 ID 分子 t1/2 ( 天 )
361027 FOLR1_單價-1×CD3_F2B 2.00
361029 FOLR1_單價-2×CD3_F2B 8.44
380327 FOLR1_二價-2×CD3_F2B 7.19
380333 FOLR1_二價-3×CD3_F2B 4.44
實例 14 ： IGROV-1 腫瘤模型中二價雙特異性抗體之活體內功效
在人類化小鼠異種移植模型中評估二價雙特異性抗體之抗腫瘤功效。圖10之圖A描繪小鼠模型之示意圖。經由皮下注射向雌性NCG小鼠植入5×10 6個IGROV-1細胞，且經由腹膜內注射植入10×10 6個活化人類PBMC。每三天藉由靜脈內注射200 μg由與抗FOLR1 VH結合域(純系ID：380327)配對之抗CD3結合臂組成之二價雙特異性抗體或100 μg單價FOLR1×CD3_OKT3雙特異性抗體對小鼠進行處理，其中包括抗FOLR1 VH (純系ID：361027)作為陽性對照。作為腫瘤體積量測值之資料展示於圖B中。 實例 15 ： FOLR1 在正常及惡性細胞上之表現
FOLR1 (FRα)在正常健康組織(包括肺及腎)上表現，且用T細胞銜接劑(TCE)靶向FOLR1可能會導致靶向非腫瘤毒性。對FOLR1在各種卵巢及其他實體腫瘤細胞株以及正常初級細胞上之細胞表面表現進行定量。藉由流動式細胞測量術定量FOLR1陽性腫瘤細胞株細胞表面上FOLR1分子之數目(抗原密度)。卵巢腫瘤細胞株OVCAR-3、SKOV-3及IGROV-1上之FOLR1抗原密度在44×10 3至1,871×10 3(圖11)範圍內，囊括在復發性卵巢癌患者之臨床樣品中觀測到之範圍。相反，正常初級肺泡及支氣管上皮肺細胞分別表現0.1×10 3及0.8×10 3FOLR1/細胞，且腎皮質上皮細胞表現6.7×10 3FOLR1/細胞(圖11)。亦報導FOLR1在脈絡叢及視網膜上皮細胞上之表現(Smith SB, Kekuda R, Gu X, Chancy C, Conway SJ, Ganapathy V. Expression of folate receptor alpha in the mammalian retinol pigmented epithelium and retina. Invest Ophthalmol Vis Sci1999; 40(5):840-8；Weitman SD, Lark RH, Coney LR, Fort DW, Frasca V, Zurawski VR, Jr.等人 ,Distribution of the folate receptor GP38 in normal and malignant cell lines and tissues. Cancer Res1992; 52(12):3396-401)。然而，在這裡，所量測之FOLR1抗原密度分別在0.7×10 3及1.3×10 3範圍內。由於據報導表現FOLR1之正常組織上之表現上限在7×10 3範圍內，因此選擇具有8×10 3FOLR1抗原密度之結腸直腸腫瘤細胞株HT-29作為表示等於或低於FOLR1表現閾值下希望無TCE依賴性細胞毒性的細胞株。值在圖11中報導，作為2-5次獨立實驗之平均值及平均值之標準誤差(SEM)。 實例 16 ：細胞表面親和力及腫瘤細胞溶解
評估一種與FOLR1 (FRα)及CD3結合之完整人類雙特異性抗體，稱為TNB-928B，評估其細胞表面結合特徵及溶解FOLR1+腫瘤細胞之能力。圖12之圖A提供TNB-928B之示意圖，其係使用杵臼技術構築。該示意圖展示抗體之格式。圖12之圖B展示TNB-928B對IGROV-1細胞上表現之FOLR1 (FRα)之細胞表面親和力(如藉由斯卡查德分析(Scatchard analysis)確定)。圖12之圖C展示與T細胞之共培養細胞毒性分析之結果(E:T比率為10:1)，顯示48小時後IGROV-1腫瘤細胞之細胞溶解。 實例 17 ：優先效應 T 細胞活化及增殖
評估TNB-928B優先活化效應T細胞且驅動其增殖之潛力。圖13之圖A展示如在來自健康供體之T細胞與SKOV-3腫瘤細胞以5:1之E:T比率共培養48小時後藉由活化標記物CD69之流動式細胞測量術量測所量測的CD4 +或CD8 +T細胞之活化結果。圖13之圖B展示如在與IGROV-1腫瘤細胞以5:1之E:T比率共培養72小時後藉由Ki67之流動式細胞測量術量測所量測的CD4 +或CD8 +T細胞增殖之結果。圖13之圖C展示在CD25 +Foxp3 +表現上進一步閘控之CD4 +T細胞，以評估分別在8或16 nM PC或TNB-928B處理後72小時誘導之Treg細胞之百分比。* p＜0.05；ns，不顯著。 實例 18 ：高表現 FOLR1 之腫瘤細胞的選擇性溶解
評估TNB-928B誘導高FOLR1 (FRα)表現之腫瘤細胞之選擇性溶解同時保留低FOLR1表現之細胞的潛力。進行與來自健康供體之T細胞(10:1之E:T比率)之共培養細胞毒性分析。結果展示於圖14中。圖A顯示48小時後SKOV-3腫瘤細胞(高FOLR1表現)之細胞溶解。圖B顯示48小時後HT-29細胞(低FOLR1表現)之細胞溶解。結果表明，TNB-928B誘導高FOLR1 (FRα)表現之腫瘤細胞之選擇性裂解，同時保留低FOLR1表現之細胞。 實例 19 ：腫瘤細胞溶解伴隨有低細胞介素釋放
評估TNB-928B誘導腫瘤細胞溶解而不誘導高水準細胞介素釋放之潛力。進行與來自三名健康供體之T細胞(5:1之E:T比率)之共培養細胞毒性分析。自細胞毒性分析收集細胞培養上清液之等分試樣，且分析IL-2及IFNγ細胞介素之釋放。在介導IGROV-1及SKOV-3強烈溶解之TNB-928B濃度下，IL-2及IFNγ之水準低於由含有PC之OKT3誘導之水準，無論供體如何(圖15)。此外，當針對FOLR1 (FRα)陰性LNCaP細胞株進行測試時，TNB-928B未展現細胞毒性，亦未展現IL-2或IFNγ釋放(圖15)。 實例 20 ：患者來源之卵巢腫瘤中腫瘤細胞溶解及 T 細胞活性之介導
評估TNB-928B在患者來源之卵巢腫瘤細胞中介導腫瘤細胞溶解及T細胞活性之潛力。將TNB-928B、PC或NC添加至新鮮分離之卵巢癌組織中，且在不添加外源PBMC下培育48至72小時。結果提供於圖16中。圖A展示來自用10 nM PC、100 nM TNB-928B或100 nM NC治療之5名不同反應患者之卵巢癌組織來源細胞的最大細胞毒性。圖B顯示，反應者之FOLR1 (Frα)表現比無反應者高。圖C展示如藉由LDH釋放量測之細胞毒性之代表性劑量曲線，圖D展示IFNγ釋放，且圖E展示如藉由MSD量測之IL-2釋放。圖F展示如在與患者匹配之PBMC以1:1之E:T比率一起培育72小時後藉由流動式細胞測量術量測的CD69 +Treg。* p＜0.05；** p＜0.01；*** p＜0.001；**** p＜0.0001；ns，不顯著。 實例 21 ： NCG 小鼠異種移植模型中之劑量依賴性腫瘤消退
評估TNB-928B在NCG小鼠異種移植模型中以劑量依賴性方式誘導腫瘤消退之潛力。模型及結果之細節提供於圖17中。將5×10 6個IGROV-1細胞皮下注射及10×10 6個休眠hPBMC皮下注射至NCG小鼠中(n=3/組)。自植入後(pi)第3天開始，TNB-928B以各別劑量(用向下箭頭展示)每3天靜脈內注射一次，總共9個劑量。圖A中提供該研究之示意圖。在第30天收穫腫瘤且藉由IHC用抗人類CD3、抗人類CD45及抗人類FRα染色。對染色陽性細胞進行定量，且結果展示於圖B中。在BALB/c小鼠中，在以1及10 mg/kg單次尾靜脈注射後評估TNB-928B之PK。TNB-928B清除率(CL)在7.9至10.3毫升/天/公斤範圍。TNB-928B之半衰期(t 1/2)為3.9至8天(圖17之圖C)。由於TNB-928B之兩個臂皆不與嚙齒動物物種中之FOLR1 (FRα)或CD3發生交叉反應，因此預期觀測到線性PK且與非特異性清除機制一致。此等結果表明TNB-928B在活體內穩定，具有良好PK及與習知抗體相似之半衰期。 實例 22 ：熱應力及穩定性表徵
評估TNB-928B之生物物理特徵，且結果總結在圖18及圖21中。所有抗體皆在20 mM檸檬酸鹽及0.1 M NaCl pH 6.2中調配。藉由SEC-UPLC (ThermoFisher UltiMate™ 3000 HPLC)在溫度應力之前(T 0)及在37℃下1個月的溫度應力之後(T 30)量測高分子量物質(HMW)。圖18中展示T = 0天及T = 30天之低分子量(% LMW)及高分子量(% HMW)百分比。在4℃及37℃下培育1個月後，評估TNB-928B之穩定性。SEC-UPLC層析圖展示於圖21中。 實例 23 ： FOLR1 價數之影響
為在細胞毒性分析中確定FOLR1 (FRα)價數對FOLR1×CD3 TCE之活體外功能活性之影響，將IGROV-1 (高FRα抗原密度)細胞與初級人類泛T細胞以及FOLR1 TCE共培養48小時。將TNB-928B介導IGROV-1溶解之能力與含有相同VH之對FOLR1呈單價之相應雙特異性抗體進行比較。在IGROV-1腫瘤細胞存在下，TNB-928B及二價PC抗體皆表現出親合力效應，該親合力效應係在與各別單價抗體相比較低之EC 50值(效力增加)中觀測到(圖19)。重要地，與飽和劑量之PC相比，TNB-928B表現出相似的最大腫瘤細胞溶解，IGROV-1溶解約75%。綜上所述，此等資料表明，TNB-928B之二價格式在殺死高FOLR1表現之腫瘤細胞上表現出強親合力效應，且TNB-928B實現與PC相當之最大活性。 實例 24 ：離體卵巢腫瘤樣品之臨床及分子特徵
評估新鮮的患者來源之離體卵巢腫瘤樣品之臨床及分子特徵，且結果提供於圖20中。標題為「TNB-928B最大溶解%」之行表示來自用100 nM TNB-928B處理48至72小時之樣品的資料。縮寫：HGSC，高惡性度漿細胞癌；HGC，高惡性度癌；LGESS，低惡性度子宮內膜間質肉瘤；LGSC，低惡性度漿細胞癌；nd，未確定。 實例 25 ：在低 E:T 比率及存在 sFOLR1 下之活性
與其他GPI錨定蛋白一樣，FOLR1自細胞表面裂解。在卵巢癌患者之血清中可溶性FOLR1蛋白(sFOLR1；sFRα)升高，且在早期及晚期卵巢癌患者中，高sFOLR1與較短之PFS相關聯(Kurosaki A, Hasegawa K, Kato T, Abe K, Hanaoka T, Miyara A等人 ,Serum folate receptor alpha as a biomarker for ovarian cancer: Implications for diagnosis, prognosis and predicting its local tumor expression. Int J Cancer2016; 138(8):1994-2002；Leung F, Dimitromanolakis A, Kobayashi H, Diamandis EP, Kulasingam V. Folate-receptor 1 (FOLR1) protein is elevated in the serum of ovarian cancer patients. Clin Biochem2013; 46(15):1462-8)。此外，腫瘤細胞上FOLR1之表現與sFOLR1水準密切相關。為確定sFOLR1對TNB-928B介導之腫瘤細胞溶解的影響，在外源添加之10 ng/mL、100 ng/mL及1,000 ng/mL可溶性重組FOLR1存在下，用T細胞及SKOV-3細胞進行細胞毒性分析。在高達1,000 ng/mL (此比在EOC患者血清中量測之sFOLR1高約100倍) sFOLR1存在下，偵測到TNB-928B介導之SKOV-3腫瘤細胞溶解的效力降低程度最低(Kurosaki A, Hasegawa K, Kato T, Abe K, Hanaoka T, Miyara A等人 ,Serum folate receptor alpha as a biomarker for ovarian cancer: Implications for diagnosis, prognosis and predicting its local tumor expression. Int J Cancer2016; 138(8):1994-2002；O'Shannessy DJ, Somers EB, Palmer LM, Thiel RP, Oberoi P, Heath R等人 ,Serum folate receptor alpha, mesothelin and megakaryocyte potentiating factor in ovarian cancer: association to disease stage and grade and comparison to CA125 and HE4. J Ovarian Res2013; 6(1):29)，但最大細胞溶解未變化(圖22之圖B)。為確定外源sFOLR1在細胞毒性分析期間是否穩定，在48小時後藉由ELISA對代表性孔之細胞培養上清液中之sFOLR1水準進行定量。48小時後量測之sFOLR1水準與外源sFOLR1之量相當(圖22之圖C)。此等資料表明，TNB-928B之細胞毒活性不受與卵巢癌患者血清中偵測到之生理水準相當之sFOLR1水準影響。 實例 26 ：細胞毒性顆粒之產生
在患者來源樣品中藉由獲得新鮮的手術切除之卵巢腫瘤切片來評估TNB-928B介導之細胞毒性。將離體卵巢腫瘤樣品與TNB-928B、PC或NC培育48至72小時。TNB-928B介導大量離體腫瘤細胞溶解，與自八位不同患者中五位分離之卵巢腫瘤樣品中之PC相當(圖16及20)。重要地，此等樣品中未添加外源T細胞，此表明腫瘤中存在之內源T細胞足以介導腫瘤細胞之細胞毒性。對八個患者樣品中之六個量測FOLR1抗原密度，且發現樣品之間顯示 ＜ 10% (無反應者)及 ＞ 10% (反應者)腫瘤溶解的趨勢(圖16之圖B)。兩個無反應者之FOLR1抗原密度 ＜ 1×10 3(圖20)，因此基於活體外結果，預計不會顯示活性。在代表性的分離之卵巢腫瘤樣品中，TNB-928B之EC50為45.2 pM，與活體外結果一致(圖16之圖C)。亦與活體外細胞毒性結果一致的是，如藉由IFNγ及IL-2量測，與PC相比，TNB-928B誘導之細胞介素釋放水準降低(圖16之圖D及E)。此外，TNB-928B介導之腫瘤細胞溶解伴隨有細胞毒性顆粒之釋放，其中上清液中穿孔蛋白及顆粒酶B之水準與PC相當(圖23之圖A及B)。重要地，當分離之卵巢腫瘤樣品與患者匹配之PBMC以1:1之E:T比率一起培育時，與PC相比，TNB-928B誘導之Treg細胞活化減少約2.5倍(圖16之圖F)。此等資料表明，TNB-928B介導對表現高水準FRα之原發患者腫瘤樣品之強大卵巢腫瘤細胞殺死，將細胞毒性與細胞介素釋放分離，且優先活化效應T細胞而非Treg細胞。
雖然本文中已展示及描述本發明之較佳實施例，但對於所屬領域之技術人員而言顯而易見的是此類實施例僅作為示例而提供。在不脫離本發明之情況下，所屬領域之技術人員現在將想到許多變化、改變及替代。應當理解，在實踐本發明時可採用本文所述之本發明之實施例的各種替代。以下申請專利範圍旨在限定本發明之範疇，且由此涵蓋在此等申請專利範圍及其等同物範疇內之方法及結構。
[圖1]之圖A-E提供一系列圖，其展示抗FOLR1 HCAb與FOLR1陽性細胞株之結合的結果。 [圖2]之圖A-B提供一系列圖，其展示抗FOLR1 HCAb與FOLR2及IZUMO1R陽性細胞株之結合的結果。 [圖3]之圖A-C提供一系列圖，其展示單價雙特異性抗體經由休眠T細胞之重定向介導的對SKOV-3人類腫瘤細胞之殺死的結果。圖A描繪特定腫瘤細胞溶解之水準，圖B描繪IL-2之釋放，且圖C描繪IFNγ之釋放。圖D為單價雙特異性抗體之圖示。 [圖4]之圖A-C提供一系列圖，其展示單價雙特異性抗體經由休眠T細胞之重定向介導的對SKOV-3人類腫瘤細胞之殺死的結果。圖A描繪特定腫瘤細胞溶解之水準，圖B描繪IL-2之釋放，且圖C描繪IFNγ之釋放。圖D為單價雙特異性抗體之圖示。 [圖5]之圖A-C提供一系列圖，其展示二價雙特異性抗體經由休眠T細胞之重定向介導的對SKOV-3人類腫瘤細胞之殺死的結果。圖A描繪特定腫瘤細胞溶解之水準，圖B描繪IL-2之釋放，且圖C描繪IFNγ之釋放。圖D為二價雙特異性抗體之圖示。 [圖6]之圖A-C提供一系列圖，其展示二價雙特異性抗體經由休眠T細胞之重定向介導的對SKOV-3人類腫瘤細胞之殺死的結果。圖A描繪特定腫瘤細胞溶解之水準，圖B描繪IL-2之釋放，且圖C描繪IFNγ之釋放。圖D為二價雙特異性抗體之圖示。 [圖7]之圖A-C提供一系列圖，其展示二價雙特異性抗體經由休眠T細胞之重定向介導的對HT-29人類腫瘤細胞之殺死的結果。圖A描繪特定腫瘤細胞溶解之水準，圖B描繪IL-2之釋放，且圖C描繪IFNγ之釋放。圖D為二價雙特異性抗體之圖示。 [圖8]之圖A為展示在不同效應物與標靶比率下二價雙特異性抗體經由休眠T細胞之重定向介導的對SKOV-3人類腫瘤細胞之殺死的結果之圖。圖B為二價雙特異性抗體之圖示。 [圖9]為描繪單劑量小鼠藥物動力學研究結果之圖。 [圖10]之圖A為描繪利用人類化IGROV-1細胞之小鼠異種移植模型的示意圖。圖B為描繪回應於所指示之二價雙特異性抗體處理或媒劑對照之腫瘤體積量測值的圖。 [圖11]為展示正常及惡性細胞上之FOLR1 (FRα)表現密度之表。 [圖12之圖A]為TNB-928B之示意圖，TNB-928B為結合於FOLR1及CD3之雙特異性抗體。 [圖12之圖B]為展示在表現FOLR1之IGROV-1細胞上量測的結合之TNB-928B與抗體濃度之函數關係的圖。 [圖12之圖C]為展示對於所指示之抗體構築體，細胞溶解(%)與抗體濃度之函數關係的圖。 [圖13之圖A]提供兩個圖，其展示CD4+或CD8+ T細胞之活化與抗體濃度之函數關係。 [圖13之圖B]提供兩個圖，其展示CD4+或CD8+ T細胞之增殖與抗體濃度之函數關係。 [圖13之圖C]為展示在用所指示之抗體構築體處理之後誘導之Treg細胞百分比的圖。 [圖14之圖A-B]為展示細胞溶解(%)與利用所指示之抗體構築體之處理的函數關係之圖。 [圖15]提供一系列圖，其展示三種不同供體之細胞溶解(%)、IFNγ產生及IL-2產生。 [圖16]之圖A-F為一系列圖，其展示細胞溶解(%) (圖A及C)；反應者及無反應者之FOLR1 (FRα)抗原密度(圖B)；細胞介素之產生(圖D及E)；及Treg (圖F)。 [圖17]之圖A-C為一系列圖，其總結來自NCG小鼠異種移植模型之資料。圖A展示腫瘤體積與時間(研究天數)之函數關係；圖B總結腫瘤之免疫組織化學(IHC)資料；圖C展示在非荷瘤BALB/c小鼠中TNB-928B血清濃度與時間之函數關係。 [圖18]為總結TNB-928B之生物物理特徵之表。 [圖19]為總結自如本文所述之細胞毒性分析獲得的所列抗體構築體之EC50值之表。 [圖20]為總結用TNB-928B處理之新鮮患者來源之離體卵巢腫瘤樣品的臨床及分子特徵之表。 [圖21]提供在4℃及37℃下培育一個月之後獲得的TNB-928B之兩個SEC-UPLC層析圖。 [圖22之圖A]為一系列圖，其展示在不同E:T比率下所指示之細胞類型之腫瘤細胞溶解。 [圖22之圖B]為展示細胞溶解與TNB-928B濃度之函數關係之圖。 [圖22之圖C]為展示藉由ELISA量測之共培養上清液中之sFRα濃度的圖。 [圖23]之圖A為展示自在未添加外源PBMC下培育之新鮮解離之卵巢癌組織獲得的穿孔蛋白濃度與TNB-928B濃度之函數關係之圖。圖B為展示自在未添加外源PBMC下培育之新鮮解離之卵巢癌組織獲得的顆粒酶B濃度與TNB-928B濃度之函數關係之圖。 

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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr 
          1               5                   
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          Ala Thr Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Thr Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ala Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
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                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
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          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
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                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
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                  115                 120                 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
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          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
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                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          <![CDATA[<400> 47]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          <![CDATA[<400> 48]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          <![CDATA[<400> 49]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile 
                      180                 185                 190         
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Gly Ser Ala Phe Asn Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser 
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          <![CDATA[<400> 50]]>
          Met Thr Glu Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Phe Asn Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  195                 200                 205             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                          245                 250                 255     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                      260                 265                 270         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
              290                 295                 300                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                      340                 345                 350         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Leu Gly Lys 
              370             
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 507]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 51]]>
          Met Thr Glu Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Phe Asn Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg 
                      180                 185                 190         
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val Thr Ser 
                          245                 250                 255     
          Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn Ile Arg Gly Gln Gly Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
              290                 295                 300                 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 
                          325                 330                 335     
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                  355                 360                 365             
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                      420                 425                 430         
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                  435                 440                 445             
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
              450                 455                 460                 
          Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                          485                 490                 495     
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                      500                 505         
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          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 53]]>
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          <![CDATA[<400> 53]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
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          Ser Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Thr Val Ser Ser 
                  115     
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          <![CDATA[<400> 67]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ser Met 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 
              210                 215                 220                 
          Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser 
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          <![CDATA[<400> 73]]>
          Met Thr Glu Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      180                 185                 190         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              210                 215                 220                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          245                 250                 255     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      260                 265                 270         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys 
                  275                 280                 285             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              290                 295                 300                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          325                 330                 335     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      340                 345                 350         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  355                 360                 365 
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 491]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Met Thr Glu Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                      180                 185                 190         
          Trp Val Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                  275                 280                 285             
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                          325                 330                 335     
          Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                      340                 345                 350         
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                          405                 410                 415     
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                      420                 425                 430         
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                  435                 440                 445             
          Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 
              450                 455                 460                 
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          485                 490     
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3) ]]>
          <![CDATA[<223> Asn、Thr、Ile或Ser]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5) ]]>
          <![CDATA[<223> Arg或Ser]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7) ]]>
          <![CDATA[<223> Phe或Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8) ]]>
          <![CDATA[<223> Gly、Ser或Thr]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gly Phe Xaa Phe Xaa Ser Xaa Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4) ]]>
          <![CDATA[<223> Gly或Ser]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6) ]]>
          <![CDATA[<223> Ser或Thr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7) ]]>
          <![CDATA[<223> Tyr、Asp、Thr或Ser]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ile Ser Ser Xaa Ser Xaa Xaa Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (13)..(13) ]]>
          <![CDATA[<223> Ala或Ser]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Xaa Ala Phe Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ile 
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3) ]]>
          <![CDATA[<223> Ser或Thr]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gly Phe Xaa Phe Ser Ser Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2) ]]>
          <![CDATA[<223> Ser、Thr或Asp]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3) ]]>
          <![CDATA[<223> Ser、Arg或Gly]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6) ]]>
          <![CDATA[<223> Asp或Ser]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7) ]]>
          <![CDATA[<223> Thr或Ile]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Ile Xaa Xaa Ser Ser Xaa Xaa Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2) ]]>
          <![CDATA[<223> Ser或Thr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6) ]]>
          <![CDATA[<223> Asp或Glu]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Ala Xaa Val Gly Leu Xaa Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
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          <![CDATA[<400> 84]]>
          Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 
          1               5               
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          <![CDATA[<400> 85]]>
          Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly Asp Tyr Arg Leu Gly Gly Ala Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gln Ser Val Ser Ser Asn 
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          <![CDATA[<400> 87]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
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          <![CDATA[<400> 88]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400> 89]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly Asp Tyr Arg Leu Gly Gly Ala Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 90]]>
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          <![CDATA[<400> 90]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400> 91]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210> 93]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 453]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly Asp Tyr Arg Leu Gly Gly Ala Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys 
              450             
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly Asp Tyr Arg Leu Gly Gly Ala Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 
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          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
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          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
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          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
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          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
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                      340                 345                 350         
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          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
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          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
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          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
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          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
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                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly Asp Tyr Arg Leu Gly Gly Ala Tyr 
                      100                 105                 110         
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          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
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                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 229]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
          225                 
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 229]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
          225                 
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly Asp Tyr Arg Leu Gly Gly Ala Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 353]]>
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          <![CDATA[<400> 104]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                          165                 170                 175     
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                      180                 185                 190         
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
                  195                 200                 205             
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
              210                 215                 220                 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
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          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
                  275                 280                 285             
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                          325                 330                 335     
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                      340                 345                 350         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 487]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 105]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile 
                      180                 185                 190         
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Gly Ser Ala Phe Asn Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              290                 295                 300                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          325                 330                 335     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      340                 345                 350         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              370                 375                 380                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      420                 425                 430         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          485         
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          <![CDATA[<400> 106]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              130                 135                 140                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          145                 150                 155                 160 
          Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 
                          165                 170                 175     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      180                 185                 190         
          Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  195                 200                 205             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 
                          245                 250                 255     
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  275                 280                 285             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          325                 330                 335     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                      340                 345 
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 471]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ser Met 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 
              210                 215                 220                 
          Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              290                 295                 300                 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
              370                 375                 380                 
          Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          405                 410                 415     
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser 
                      420                 425                 430         
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              450                 455                 460                 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
          465                 470     
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 479]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile 
                      180                 185                 190         
          Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 
                      260                 265                 270         
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                  275                 280                 285             
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
              290                 295                 300                 
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                      340                 345                 350         
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
                          405                 410                 415     
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
                      420                 425                 430         
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                  435                 440                 445             
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
              450                 455                 460                 
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
          465                 470                 475                 
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 479]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Asp Thr Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val Gly Leu Asp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 
              210                 215                 220                 
          Asp Val Thr Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Ser Ala Phe Asn Ile Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 
                      260                 265                 270         
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                  275                 280                 285             
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
              290                 295                 300                 
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                      340                 345                 350         
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
                          405                 410                 415     
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
                      420                 425                 430         
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                  435                 440                 445             
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
              450                 455                 460                 
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
          465                 470                 475                 
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 50]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(50) ]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1-10 'Gly Gly Gly Gly Ser'重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser 
              50
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103

Claims (56)

  1. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含： (a) 在SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR1序列；及/或 (b) 在SEQ ID NO: 6-17之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR2序列；及/或 (c) 在SEQ ID NO: 18-22之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR3序列。
  2. 如請求項1之抗體，其進一步包含第二重鏈可變區，該第二重鏈可變區包含： (a) 在SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR1序列；及/或 (b) 在SEQ ID NO: 6-17之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR2序列；及/或 (c) 在SEQ ID NO: 18-22之胺基酸序列中之任一者中具有兩個或更少取代的CDR3序列。
  3. 如請求項1或2中任一項之抗體，其中該等CDR1、CDR2及CDR3序列存在於人類構架中。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗體，其進一步包含缺乏CH1序列之重鏈恆定區序列。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗體，其中該第一重鏈可變區包含： (a) 選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及/或 (b) 選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及/或 (c) 選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
  6. 如請求項2至5中任一項之抗體，其中該第二重鏈可變區包含： (a) 選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及/或 (b) 選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及/或 (c) 選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
  7. 如請求項5至6中任一項之抗體，其包含： (a) 選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及 (b) 選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及 (c) 選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
  8. 如請求項5至7中任一項之抗體，其中該第二重鏈可變區包含： (a) 選自由SEQ ID NO: 1-5組成之群的CDR1序列；及 (b) 選自由SEQ ID NO: 6-17組成之群的CDR2序列；及 (c) 選自由SEQ ID NO: 18-22組成之群的CDR3序列。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗體，其包含： (a) SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列；或 (b) SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體，其包含與SEQ ID NO: 23-74之序列中之任一者具有至少95%序列一致性的重鏈可變區序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗體，其包含選自由SEQ ID NO: 23-74組成之群的重鏈可變區序列。
  12. 如請求項11之抗體，其中該重鏈可變區序列係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 72。
  13. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含： (a) 下式之CDR1序列： G F X1 F X2 S X3 X4 (SEQ ID NO: 75) 其中：　X1為N、T、I或S； X2為R或S； X3為F或Y；且 X4為G、S或T；及 (b) 下式之CDR2序列： I S S X1 S X2 X3 I (SEQ ID NO: 76) 其中：　X1為G或S； X2為S或T；且 X3為Y、D、T或S；及 (c) 下式之CDR3序列： A R D V T S G I A A A G X1 A F N I (SEQ ID NO: 77) 其中：　X1為A或S， 呈單價或二價格式。
  14. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含： (a) 下式之CDR1序列： G F X1 F S S Y S (SEQ ID NO: 78) 其中：　X1為S或T；及 (b) 下式之CDR2序列： I X1 X2 S S X3 X4 I (SEQ ID NO: 79) 其中：　X1為S、T或D； X2為S、R或G； X3為D或S；且 X4為T或I；及 (c) 下式之CDR3序列： A X1 V G L X2 F D Y (SEQ ID NO: 80) 其中：　X1為S或T；且 X2為D或E， 呈單價或二價格式。
  15. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含： 第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區包含： (a) 下式之CDR1序列： G F X1 F X2 S X3 X4 (SEQ ID NO: 75) 其中：　X1為N、T、I或S； X2為R或S； X3為F或Y；且 X4為G、S或T；及 (b) 下式之CDR2序列： I S S X1 S X2 X3 I (SEQ ID NO: 76) 其中：　X1為G或S； X2為S或T；且 X3為Y、D、T或S；及 (c) 下式之CDR3序列： A R D V T S G I A A A G X1 A F N I (SEQ ID NO: 77) 其中：　X1為A或S；及 第二重鏈可變區，該第二重鏈可變區包含： (a) 下式之CDR1序列： G F X1 F S S Y S (SEQ ID NO: 78) 其中：　X1為S或T；及 (b) 下式之CDR2序列： I X1 X2 S S X3 X4 I (SEQ ID NO: 79) 其中：　X1為S、T或D； X2為S、R或G； X3為D或S；且 X4為T或I；及 (c) 下式之CDR3序列： A X1 V G L X2 F D Y (SEQ ID NO: 80) 其中：　X1為S或T；且 X2為D或E。
  16. 如請求項15之抗體，其中該第一重鏈可變區相對於該第二重鏈可變區更靠近N端。
  17. 如請求項15之抗體，其中該第一重鏈可變區相對於該第二重鏈可變區更靠近C端。
  18. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含在人類VH構架中包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區，其中該等CDR序列包含在選自由SEQ ID NO: 1-22組成之群之CDR序列中具有兩個或更少取代的序列。
  19. 如請求項18之抗體，其包含在人類VH構架中包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區，其中該等CDR序列係選自由SEQ ID NO: 1-22組成之群。
  20. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列。
  21. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列，呈單價或二價組態。
  22. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
  23. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列，呈單價或二價組態。
  24. 一種結合於FOLR1之抗體，其包含： 第一重鏈可變區，該第一重鏈可變區在人類VH構架中包含： SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列；及 第二重鏈可變區，該第二重鏈可變區在人類VH構架中包含： SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
  25. 如請求項24之抗體，其中該第一重鏈可變區相對於該第二重鏈可變區更靠近N端。
  26. 如請求項24之抗體，其中該第一重鏈可變區相對於該第二重鏈可變區更靠近C端。
  27. 如請求項1至14及18至23中任一項之抗體，其為單特異性的。
  28. 如請求項1至26中任一項之抗體，其為多特異性的。
  29. 如請求項28之抗體，其為雙特異性的。
  30. 如請求項28或29之抗體，其對CD3蛋白及FOLR1蛋白具有結合親和力。
  31. 如請求項28或29之抗體，其對相同FOLR1蛋白上之兩種不同抗原決定基具有結合親和力。
  32. 如請求項28或29之抗體，其對效應細胞具有結合親和力。
  33. 如請求項32之抗體，其對T細胞抗原具有結合親和力。
  34. 如請求項33之抗體，其對CD3具有結合親和力。
  35. 如請求項1至34中任一項之抗體，其呈CAR-T格式。
  36. 一種雙特異性抗體，其包含： (i) 對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列； (ii) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及 (iii) 抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，該抗原結合域在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列。
  37. 一種雙特異性抗體，其包含： (i) 對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列； (ii) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及 (iii) 抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，該抗原結合域在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列，呈單價或二價組態。
  38. 一種雙特異性抗體，其包含： (i) 對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列； (ii) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及 (iii) 抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，該抗原結合域在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
  39. 一種雙特異性抗體，其包含： (i) 對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列； (ii) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及 (iii) 抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，該抗原結合域在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列，呈單價或二價組態。
  40. 一種多特異性抗體，其包含： (i) 對CD3具有結合親和力之重鏈可變區，該重鏈可變區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 83之CDR1序列、SEQ ID NO: 84之CDR2序列及SEQ ID NO: 85之CDR3序列； (ii) 輕鏈可變區，該輕鏈可變區在人類VL構架中包含SEQ ID NO: 86之CDR1序列、SEQ ID NO: 87之CDR2序列及SEQ ID NO: 88之CDR3序列；及 (iii) 抗FOLR1重鏈抗體之抗原結合域，其中該抗原結合域包含第一抗原結合區及第二抗原結合區，呈二價組態，其中： 該第一抗原結合區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 2之CDR1序列、SEQ ID NO: 6之CDR2序列及SEQ ID NO: 19之CDR3序列；且 該第二抗原結合區在人類VH構架中包含SEQ ID NO: 4之CDR1序列、SEQ ID NO: 16之CDR2序列及SEQ ID NO: 20之CDR3序列。
  41. 如請求項40之多特異性抗體，其中該第一抗原結合區相對於該第二抗原結合區更靠近N端。
  42. 如請求項40之多特異性抗體，其中該第一抗原結合區相對於該第二抗原結合區更靠近C端。
  43. 如請求項36至42中任一項之多特異性或雙特異性抗體，其中該抗FOLR1重鏈抗體之該抗原結合域的該第一抗原結合區及該第二抗原結合區由多肽連接子連接。
  44. 如請求項43之多特異性或雙特異性抗體，其中該多肽連接子為GS連接子。
  45. 如請求項44之多特異性或雙特異性抗體，其中該GS連接子由SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82之序列組成。
  46. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至45中任一項之抗體。
  47. 一種治療以FOLR1表現為特徵之病症之方法，其包括向患有該病症之個體投與如請求項1至45中任一項之抗體或如請求項46之醫藥組合物。
  48. 一種如請求項1至45中任一項之抗體的用途，其用於製備用於治療以FOLR1表現為特徵之病症之藥物。
  49. 如請求項1至45中任一項之抗體，其用於治療以FOLR1表現為特徵之病症。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法、用途或抗體，其中該病症係選自由以下組成之群：卵巢癌、子宮癌、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌及腦癌。
  51. 一種多核苷酸，其編碼如請求項1至45中任一項之抗體。
  52. 一種載體，其包含如請求項51之多核苷酸。
  53. 一種細胞，其包含如請求項52之載體。
  54. 一種產生如請求項1至45中任一項之抗體之方法，其包括在允許該抗體表現之條件下培養如請求項53之細胞，且自該細胞分離該抗體。
  55. 一種製備如請求項1至45中任一項之抗體之方法，其包括用FOLR1蛋白對UniRat動物進行免疫接種且鑑定結合FOLR1之抗體序列。
  56. 一種治療方法，其包括向有需要之個體投與有效劑量之如請求項1至45中任一項之抗體或如請求項46之醫藥組合物。
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