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TW202221000A - 用於降解ｅｇｆｒ之雙功能化合物及相關使用方法 - Google Patents

用於降解ｅｇｆｒ之雙功能化合物及相關使用方法 Download PDF

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TW202221000A
TW202221000A TW110136160A TW110136160A TW202221000A TW 202221000 A TW202221000 A TW 202221000A TW 110136160 A TW110136160 A TW 110136160A TW 110136160 A TW110136160 A TW 110136160A TW 202221000 A TW202221000 A TW 202221000A
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heterocyclyl
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TW110136160A
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雷柏林
華慶 劉
韓嵩喆
志偉 王
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英屬開曼群島商百濟神州有限公司
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Abstract

本文揭示藉由將EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分偶聯而形成之新穎雙功能化合物，該等化合物之功能係將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以降解突變型EGFR激酶；以及其製備方法及用途。

Description

用於降解EGFR之雙功能化合物及相關使用方法
本文揭示藉由將EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分偶聯而形成之新穎雙功能化合物，該等化合物之功能係將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以降解突變型EGFR激酶；以及其製備方法及用途。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)由兩種共價連接之蛋白質結合分子組成：一種分子能夠接合E3泛素連接酶，而另一種分子結合至目的蛋白質(POI) (意欲降解之靶標) (Sakamoto KM等人， Proc. Natl. Acad. Sci.2001, 98: 8554-9.；Sakamoto K. M.等人， Methods Enzymol.2005; 399:833‐847.)。將E3連接酶募集至特定的不想要之蛋白質而並非抑制靶蛋白質之酶促活性，導致靶蛋白質之泛素化以及隨後蛋白酶體對靶蛋白質之降解。泛素化及蛋白酶體降解之整個過程被稱為泛素-蛋白酶體途徑(UPP) (Ardley H.等人， Essays Biochem.2005, 41, 15-30；Komander D.等人， Biochem.2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人， Cell Rep. 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人， Cell Res.2016, 26, 399-422)。蛋白酶體係蛋白質複合物，其將不合意、錯誤摺疊的或異常之蛋白質降解為小肽，以維持細胞之健康及生產力。泛素連接酶(亦稱為E3泛素連接酶)直接催化泛素自E2轉移至靶蛋白質以進行降解。儘管人基因體編碼600多種推定之E3連接酶，但僅有限數目之E3泛素連接酶已被小分子PROTAC技術廣泛應用：cereblon (CRBN)、Von Hippel-Lindau (VHL)、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、細胞凋亡抑制蛋白(cellular inhibitor of apoptosis protein, cIAP) (Philipp O.等人， Chem. Biol.2017, 12, 2570-2578)、重組人環指蛋白114 (RNF114) (Spradlin, J. N.等人， Nat. Chem. Biol.2019, 15, 747-755)以及DDB1及CUL4相關因子16 (DCAF16) (Zhang, X.等人， Nat. Chem. Biol.2019, 15, 737-746)。例如，cereblon (CRBN)與受損DNA結合蛋白1 (DDB1)及Cullin-4A (CUL4A)形成E3泛素連接酶複合物，以將許多其他蛋白質泛素化，之後經由蛋白酶體降解。(Yi-An Chen等人， Scientific Reports2015, 5, 1-13)。包括沙利竇邁(thalidomide)、雷利竇邁(lenalidomide)及泊馬竇邁(pomalidomide)在內之免疫調節藥物(IMiD)藉由結合至CRL4A CRBNE3連接酶複合物之cereblon (CRBN)亞基並募集新受質(neosubstrate)蛋白質而發揮PPI之單價促進劑功能。(Matyskiela, M. E.等人， Nat Chem Biol2018, 14, 981-987.)因此，沙利竇邁及其衍生物募集CRBN之能力已被廣泛應用於蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)相關研究中(Christopher T.等人， ACS Chem. Biol.2019, 14, 342-347.；Honorine L.等人， ACS Cent. Sci.2016, 2, 927-934)。PROTAC在消除藉由傳統抑制劑「無成藥性(undruggable)」或為非酶促蛋白質之蛋白質靶標方面具有巨大潛力。(Chu TT.等人， Cell Chem Biol. 2016; 23:453-461. Qin C.等人， J Med Chem2018; 61: 6685-6704. Winter GE.等人， Science2015;348:1376-1381.)近年來，PROTAC作為促進寬範圍之靶蛋白質之選擇性降解之有用調節劑已在抗腫瘤研究中報導(Lu J.等人， Chem Biol.2015;22(6):755‐763；Ottis P.等人， Chem Biol.2017；12(4):892‐898.；Crews C. M.等人， J Med Chem.2018；61(2):403‐404；Neklesa T.K.等人， Pharmacol Ther.2017, 174:138‐144.；Cermakova K.等人， Molecules,2018.23(8).；An S.等人， EBioMedicine, 2018.；Lebraud H.等人， Essays Biochem.2017;61(5): 517‐527.；Sun Y.H.等人， Cell Res.2018;28:779-81；Toure M.等人， Angew Chem Int Ed Engl. 2016;55(6):1966‐1973；Yonghui Sun等人， Leukemia，第33卷，第2105-2110頁(2019)；Shaodong Liu等人， Medicinal Chemistry Research，第29卷，第802-808頁(2020))；且已在專利公開案(例如US20160045607、US20170008904、US20180050021、US20180072711、WO2002020740、WO2014108452、WO2016146985、WO2016149668、WO2016197032、WO2016197114、WO2017011590、WO2017030814、WO2017079267、WO2017182418、WO2017197036、WO2017197046、WO2017197051、WO2017197056、WO2017201449及WO2018071606)中揭示或討論。
屬於ErbB家族之表皮生長因子受體(EGFR)係跨膜受體酪胺酸激酶(RTK)，其在細胞增殖、分化及運動中發揮著根本性之關鍵作用(Y. Yarden等人， Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2001; 2:127-137.)。EGFR及其他ErbB家族成員之同二聚化或異二聚化激活細胞質酪胺酸激酶結構域，以引發細胞內信號傳導。EGFR之過表現或激活突變與許多類型癌症(諸如胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌及非小細胞肺癌)之發生相關(Yewale C.等人， Biomaterials. 2013, 34 (34): 8690-8707.)。EGFR酪胺酸激酶結構域中之激活突變(L858R突變及外顯子19缺失)已被鑑別為NSCLC之致癌驅動因素(Konduri, K.等人， Cancer Discovery2016, 6 (6), 601-611.)。第一代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) (吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib))已被批準用於具有EGFR激活突變之NSCLC患者(M. Maemondo, N. Engl. J. Med.362 (2010) 2380-2388.)。儘管大多數患有EGFR突變型NSCLC之患者對該等療法有反應，但患者通常在平均治療一年後產生抗性。對吉非替尼及埃羅替尼產生獲得性抗性之機制有若干種，包括二級蘇胺酸790至甲硫胺酸790突變(T790M)，亦被稱為「看門者(gatekeeper)」 T790M突變(Xu Y.等人， Cancer Biol Ther. 2010, 9 (8): 572-582.)。因此，第二代EGFR-TKI阿法替尼(afatinib)及第三代EGFR-TKI奧希替尼(osimertinib) (AZD9291)被開發為結合至Cys797之不可逆EGFR抑制劑，用於治療具有T790M突變之患者。具體而言，實質上不靶向WT EGFR之奧希替尼在具有EGFR T790M之NSCLC患者中達成了更高之臨床反應率。然而，最近幾項研究報導了伴隨奧希替尼臨床療法之三級Cys797至Ser797 (C797S)點突變(Thress KS等人， Nat. Med.2015, 21 (6): 560-562.)。需要可克服非小細胞肺癌(NSCLC)中EGFR (C797S)抗性障礙之藥物。EGFR靶向PROTAC用作克服由該等突變體介導之抗藥性之潛在策略，該策略已在專利公開案(例如WO2018119441、WO2019149922、WO2019183523、WO2019121562及US20190106417)中揭示或討論。
儘管如此，已公開了許多設計成降解EGFR突變蛋白質之EGFR靶向PROTAC (Zhang X.等人， Eur. J. Med. Chem.2020, 192, 112199.；Zhang H等人， Eur. J. Med. Chem.2020, 189, 112061.；Lu X, Med. Res. Rev.2018, 38(5):1550-1581；He K.等人， Bioorg. Med. Chem. Lett.2020, 15, 127167.)。大多數已公開之分子基於第一代、第二代及第三代EGFR抑制劑。然而，沒有資料顯示該等EGFR靶向PROTAC降解所有主要之EGFR突變。
本申請案提供了降解突變型EGFR激酶之新穎雙功能化合物及用於治療嚴重疾病之組合物。
本發明之一個目的係提供藉由將EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分偶聯而形成之化合物及衍生物，該等化合物及衍生物之功能係將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以進行降解；以及其製備方法及用途。
態樣 1.一種式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I) 或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，其中： Cy1選自芳環或非芳環； R 1選自-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-C(O)R 1a或-P(O)R 1aR 1b，其中R 1a及R 1b各自獨立地選自-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR 1d、-CH 2CONR 1dR 1e、-CH 2CH 2CONR 1dR 1e、-CH 2CH 2CH 2CONR 1dR 1e、-NR 1dR 1e、-CH 2NR 1dR 1e、-CH 2CH 2NR 1dR 1e、-CH 2CH 2CH 2NR 1dR 1e或-NR 1dCOR 1e，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 1f取代； R 1d及R 1e各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 R 1d及R 1e連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之另外的雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 1f取代； R 1f在每次出現時皆獨立地為氫、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-OR 1g、-COR 1g、-CO 2R 1g、-CONR 1gR 1h、-NR 1gR 1h、-NR 1gCOR 1h或-NR 1gCO 2R 1h，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經1、2或3個選自鹵素及-C 1-8烷基之取代基取代； R 1g及R 1h各自獨立地為氫、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 2在每次出現時皆選自氫、鹵素、側氧基、-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-OR 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b或-NR 2aCO 2R 2b，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 2c取代；或 當m≥2時，兩個R 2連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 2c取代； R 2a及R 2b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 2c取代； R 2c在每次出現時皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-OR 2d、-COR 2d、-CO 2R 2d、-CONR 2dR 2e、-NR 2dR 2e、-NR 2dCOR 2e或-NR 2dCO 2R 2e； R 2d及R 2e各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 3、R 9及R 10各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR 3aR 3b、-OR 3a、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-COR 3a或-CO 2R 3a，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3c取代； R 3a及R 3b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3d取代；或 R 3c及R 3d各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 4及R 11各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR 4a、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b或CONR 4aR 4b，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個R 4e取代，或 R 4a及R 4b各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 R 4及R 11連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 4e取代； R 4e選自鹵素、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4c、-SO 2R 4c、-SO 2NR 4cR 4d、-COR 4c、-CO 2R 4c、-CONR 4cR 4d、-NR 4cR 4d、-NR 4cCOR 4d、-NR 4cCO 2R 4d或-NR 4cSO 2R 4d； R 4c及R 4d各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 12獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR 12aR 12b、-OR 12a、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基或-CN，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 12c取代；或 兩個R 12連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 12c取代； R 12a及R 12b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 12d取代；或 R 12c及R 12d各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地選自-CR Z或N； R Z在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或CN，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個R Zc取代； 或兩個R Z當連接至環之相鄰碳原子時，連同其所連接之兩個碳原子一起形成3至12員環，該3至12員環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 兩個R Zc連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zd獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L 1選自單鍵、-O-、-SO 2-、-C(O)-、-NR L1a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-C(O)-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-C(O)-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、* L1-NR L1aC(O)-** L1、* L1-C(O)NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L1aR L1b) m4] m5-、
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或
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； 該-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
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Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
或
Figure 02_image074
中之每一者皆視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指連接至
Figure 02_image076
部分之位置，且** L1係指連接至
Figure 02_image078
部分之位置； R L1a及R L1b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L1d取代； 該等R L1c及R L1d中之每一者皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L 2選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L2a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、* L2-NR L2aC(O)-** L2、* L2-C(O)NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L2aR L2b) m4] m5-、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
或
Figure 02_image114
； 該-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
或
Figure 02_image149
中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L2c取代； 其中* L2係指連接至
Figure 02_image151
部分之位置，且** L2係指連接至
Figure 02_image153
部分之位置； R L2a及R L2b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L2d取代； 該等R L2c及R L2d中之每一者皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L 3選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L3a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、* L3-NR L3aC(O)-** L3、* L3-C(O)NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L3aR L3b) m4] m5-、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
或
Figure 02_image189
； 該-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
或
Figure 02_image224
中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L3c取代； 其中* L3係指連接至
Figure 02_image226
部分之位置，且** L3係指連接至
Figure 02_image228
部分之位置； R L3a及R L3b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L3d取代； 該等R L3c及R L3d中之每一者皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
Figure 02_image230
選自
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
或
Figure 02_image252
， 其中環A選自3-12員環烷基、3-12員雜環基、芳基或雜芳基； R 13、R 14、R 15、R 16及R 17獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 13a、-COR 13a、-CO 2R 13a、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b或-NR 13aCO 2R 13b，其中該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個以下取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 13a及R 13b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個以下取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X 1、X 2、X 3、X 4及X 8各自獨立地選自-CR a或N； X 5、X 6、X 7及X 9各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； X 12及X 13各自獨立地選自單鍵、-NR a-及-O-； L 4各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n9-、-O(CR aR b) n9-、-NR a(CR aR b) n9-或-C(O)-； L 5及L 6各自獨立地選自-CR aR b-或-C(O)-； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； Q 5各自獨立地選自-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-或-C(O)-； P 1為單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-S-、-SO-或-SO 2-； R a及R b各自獨立地選自側氧基、氫、鹵素、CN、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個以下取代基取代：鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； m1為0、1或2； m2及m3各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8； m4、m5各自獨立地為0、1、2或3； m6各自獨立地為0、1、2或3； m7各自獨立地為0、1、2、3或4； n、n1、n2 、n3、n4及n5各自獨立地為0、1、2或3；且 n6、n7、n8及n9各自獨立地為0、1、2、3或4。
態樣 2.如態樣1之化合物，其中R 1為-SO 2R 1a，其中R 1a各自獨立地選自-C 1-5烷基、-C 6-8芳基、-C 3-7環烷基或4至7員雜環基或-NR 1dR 1e，其中該-C 1-5烷基、-C 6-8芳基、-C 3-7環烷基或4至7員雜環基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 1f取代； R 1d及R 1e各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 1f在每次出現時皆獨立地為氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、鹵代環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、-CN或-OR 1g，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經1、2或3個選自鹵素及-C 1-8烷基之取代基取代； R 1g為氫、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
態樣 3.如態樣1之化合物，其中R 1a選自-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-三級丁基、-正丁基、-異丁基、-C 5H 11、-環丙基、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 3、-NHC 2H 5或-NHC 3H 7。
態樣 4.如態樣1之化合物，其中R 2獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-OR 2a或-COR 2a，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 2c取代，或 兩個孿位(germinal) R 2連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員、5員或6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 2c取代；或 不同原子上之兩個R 2連同其所連接之原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 2c取代； R 2a選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-或C 3- 8環烷基； R 2c在每次出現時皆獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3- 8環烷基。
態樣 5.如態樣1之化合物，其中 R 2選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；或兩個孿位R 2連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員環烷基。
態樣 6.如態樣1之化合物，其中 R 2選自氫、F、Cl、Br、I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11；或兩個孿位R 2連同其所連接之原子一起形成螺環丙基或螺環丁基。
態樣 7.如態樣1之化合物，其中 R 3、R 9及R 10獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-NR 3aR 3b、-CN、-OR 3a、-COR 3a或-CO 2R 3a，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3c取代， R 3a各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-或C 3- 8環烷基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-或C 3- 8環烷基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3d取代； R 3c及R 3d在每次出現時皆獨立地為鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3- 8環烷基。
態樣 8.如態樣1之化合物，其中 R 3、R 9及R 10各自獨立地選自H、F、Br、Cl、I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)C 2H 5、-N(C 2H 5) 2、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11。
態樣 9.如態樣1之化合物，其中該
Figure 02_image272
部分選自
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
或
Figure 02_image278
。
態樣 10.如態樣1之化合物，其中該
Figure 02_image280
部分為
Figure 02_image282
，較佳
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
或
Figure 02_image312
。
態樣 11.如態樣1之化合物，其中R 4及R 11各自獨立地選自氫、F、Br、Cl、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、-CN、-OR 4a或-NR 4aR 4b，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中之每一者皆視情況經至少一個R 4e取代； R 4a及R 4b各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 4e選自F、Br、Cl、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN或-OR 4c； R 4c獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或苯基。
態樣 12.如態樣1之化合物，其中R 4及R 11連同其所連接之一或多個原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 4e取代； R 4e選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN或-OR 4c； R 4c獨立地為氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
態樣 13.如態樣1之化合物，其中R 4及R 11連同其所連接之一或多個原子一起形成5員或6員環，該環包含1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子，該環視情況經至少一個取代基R 4e取代； R 4e選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9及-OC 5H 11。
態樣 14.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image314
部分選自
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
或
Figure 02_image372
。
態樣 15.如態樣1之化合物，其中R 12獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、側氧基或-CN；或 兩個孿位R 12連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員、5員、6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 12c取代；或 不同原子上之兩個R 12連同其所連接之原子一起形成3員、4員、5員、6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 12c取代； R 12c獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
態樣 16.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image374
選自
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
或
Figure 02_image410
。
態樣 17.如態樣1之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地選自-CR z或N； R Z在每次出現時皆獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或CN，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個R Zc取代；或 或兩個R Z當連接至環之相鄰碳原子時，連同其所連接之兩個碳原子一起形成3至12員環，該3至12員環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基，或 兩個R Zc連同其所連接之一或多個原子一起形成3至8員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員。
態樣 18.如態樣1之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為-CR z； R Z在每次出現時皆獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11；或 兩個R Z當連接至環之相鄰碳原子時，連同其所連接之原子一起形成4員、5員、6員或7員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮或氧之雜原子，該環視情況經至少一個取代基R Zc取代，其中兩個孿位R Zc連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員、5員或6員環烷基，或不同原子上之兩個R Zc連同其所連接之原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基。
態樣 19.如態樣1之化合物，其中該
Figure 02_image412
部分選自
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
， 其中*a係指連接至
Figure 02_image448
部分之位置，且*b係指連接至
Figure 02_image450
部分之位置。
態樣 20.如態樣1之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
或
Figure 02_image494
。
態樣 21.如態樣1之化合物，其中X 1及X 2各自獨立地選自CH或N；m1 = 1或0；且R 12為氫或-CH 3。
態樣 22.如態樣1之化合物，其中m2及m3選自0、1、2、3、4或5。
態樣 23.如態樣1之化合物，其中L 2選自單鍵、-CO-、-O-、-NR L2a-、-C 1-8伸烷基- (較佳-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
、
Figure 02_image552
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
或
Figure 02_image570
；其中R L2a選自氫、甲基、乙基或丙基。
態樣 24.如態樣1之化合物，其中L 3選自單鍵、-O-、-NR L3a-、-C 1-8伸烷基- (較佳-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image582
、
Figure 02_image584
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
或
Figure 02_image596
；其中R L3a選自氫、甲基、乙基或丙基。
態樣 25.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image598
選自
Figure 02_image600
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
、
Figure 02_image654
、
Figure 02_image656
、
Figure 02_image658
、
Figure 02_image660
、
Figure 02_image662
、
Figure 02_image664
、
Figure 02_image666
、
Figure 02_image668
、
Figure 02_image670
、
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
、
Figure 02_image682
、
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image692
、
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
、
Figure 02_image730
、
Figure 02_image732
、
Figure 02_image734
、
Figure 02_image736
、
Figure 02_image738
、
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
Figure 02_image744
、
Figure 02_image746
、
Figure 02_image748
、
Figure 02_image750
、
Figure 02_image752
、
Figure 02_image754
、
Figure 02_image756
、
Figure 02_image758
、
Figure 02_image760
、
Figure 02_image762
、
Figure 02_image764
、
Figure 02_image766
、
Figure 02_image768
、
Figure 02_image770
、
Figure 02_image772
、
Figure 02_image774
、
Figure 02_image776
、
Figure 02_image778
、
Figure 02_image780
、
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
、
Figure 02_image786
、
Figure 02_image788
、
Figure 02_image790
、
Figure 02_image792
、
Figure 02_image794
、
Figure 02_image796
或
Figure 02_image798
，其中*係指連接至
Figure 02_image800
部分之位置，且**係指連接至
Figure 02_image802
部分之位置。
態樣 26.如態樣1之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，其中該化合物為式(II)：
Figure 02_image804
(II) 其中：R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 10、R 11、R 12、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、X 1、X 2、X 3、X 4、L 2、L 3、降解決定子(Degron)、n、m1、m2、m3及m7具有與態樣1相同之含義。
態樣 27.如態樣1之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，其中該化合物為式(III)：
Figure 02_image806
(III) 其中：R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 10、R 11、R 12、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、X 1、X 2、X 3、X 4、L 2、L 3、降解決定子、n、m1、m3及m7具有與態樣1相同之含義，較佳之m 1為0或1。
態樣 28.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image808
選自
Figure 02_image810
、
Figure 02_image812
或
Figure 02_image814
， R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基或CN，其中該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況由一或多個鹵素或-C 1-8烷基取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； X 8獨立地選自CF、CH、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(CN)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N，其中R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，其中該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況經至少一或多個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代； X 9為CH 2； n6獨立地為0、1或2。
態樣 29.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image816
為
Figure 02_image818
， 其中環A選自5-7員環烷基、5-7員雜環基、芳基或雜芳基； X 8獨立地選自CF、CH、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(CN)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1及Y 2各自獨立地選自CR a或N； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況經至少一或多個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代； X 9為CH 2；且 n 6獨立地為0、1或2。
態樣 30.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image816
為
Figure 02_image821
， 其中R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，其中該每一-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況由一或多個鹵素、-C 1-8烷基或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-取代； X 8獨立地選自CH、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(CN)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況經至少一或多個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代； X 9為CH 2；且 n6獨立地為0、1或2。
態樣 31.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image816
為
Figure 02_image824
或
Figure 02_image826
， 其中L 5及L 6各自獨立地選自-CH 2或-CO-； X 9為CH 2； 每一R 13獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基； n6為0或1；且 n7為0、1或2。
態樣 32.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image816
為
Figure 02_image828
或
Figure 02_image830
， 其中R 13及R 16獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基；該每一-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基皆視情況由一或多個鹵素、-C 1-8烷基或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-取代； R 15及R 14選自由5至12員雜芳基、3至8員雜環基及C 6-C 12芳基組成之群，且R 15視情況由一或多個鹵素、-C 1-8烷基或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-取代；且 n7獨立地為0、1、2、3或4。
態樣 33.如態樣1之化合物，其中
Figure 02_image816
選自
Figure 02_image833
、
Figure 02_image835
、
Figure 02_image837
、
Figure 02_image839
、
Figure 02_image841
、
Figure 02_image843
、
Figure 02_image845
、
Figure 02_image847
、
Figure 02_image849
、
Figure 02_image851
、
Figure 02_image853
、
Figure 02_image855
、
Figure 02_image857
、
Figure 02_image859
、
Figure 02_image861
、
Figure 02_image863
、
Figure 02_image865
、
Figure 02_image867
、
Figure 02_image869
、
Figure 02_image871
、
Figure 02_image873
、
Figure 02_image875
、
Figure 02_image877
、
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、
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、
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Figure 02_image885
、
Figure 02_image887
、
Figure 02_image889
、
Figure 02_image891
、
Figure 02_image893
或
Figure 02_image895
。
態樣 34.如態樣1之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，該化合物選自
Figure 02_image897
Figure 02_image899
1 2
Figure 02_image901
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3 4
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5 6
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7 8
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9 10
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Figure 02_image919
11 12
Figure 02_image921
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13 14
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Figure 02_image927
15 16
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Figure 02_image931
17 18
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21 22
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23 24
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25 26
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27 28
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29 30
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31 32
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33 34
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35 36
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37 38
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39 40
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41 42
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43 44
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45 46
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47 48
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49 50
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51 52
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53 54
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55 56
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57 58
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61 62
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63 64
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65 66
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67 68
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69 70
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73 74
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77 78
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83 84
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200 203。
態樣 35.一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如態樣1-34中任一項之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣 36.一種治療涉及EGFR調節之疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如態樣1-34中任一項之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥。
態樣 37.如態樣36之方法，其中該疾病選自癌症，較佳胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌或非小細胞肺癌。
態樣 38.一種如態樣1-34中任一項之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥之用途，其用於製備用於治療涉及EGFR調節之疾病之藥物。
態樣 39.如態樣38之用途，其中該疾病為癌症，較佳胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌或非小細胞肺癌。
以下術語在整個說明書中具有所指示之含義： 除非本文件中別處有明確定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語皆具有熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義。
以下術語在整個說明書中具有所指示之含義： 如本文(包括隨附申請專利範圍)所用，除非上下文另有明確說明，否則諸如「一(a、an)」及「該」之詞之單數形式包括其相應之複數指代物。
除非上下文另有明確規定，否則術語「或」用於意指術語「及/或」，且可與術語「及/或」互換使用。
術語「烷基」包括選自包含1至18個(諸如1至12個，進一步諸如1至10個，更進一步諸如1至8個、或1至6個、或1至4個)碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基之烴基。包含1至6個碳原子之烷基(即，C 1-6烷基)之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由自烷烴中去除兩個氫而產生之二價烷基。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
術語「烯基」包括選自包含至少一個C=C雙鍵及2至18個(諸如2至8個，進一步諸如2至6個)碳原子之直鏈及支鏈烴基之烴基。烯基(例如，C 2-6烯基)之實例包括但不限於乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及已-1,3-二烯基。
術語「伸烯基」係指藉由自烯烴中去除兩個氫而產生之二價烯基。伸烯基包括但不限於亞乙烯基、伸丁烯基等。
術語「炔基」包括選自包含至少一個C≡C三鍵及2至18個(諸如2至8個，進一步諸如2至6個)碳原子之直鏈及支鏈烴基之烴基。炔基(例如，C 2-6炔基)之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。
術語「伸炔基」係指藉由自炔烴中去除兩個氫而產生之二價炔基。伸炔基包括但不限於伸乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自飽和環狀烴基之烴基，其包括單環及多環(例如，二環及三環)基團，包括稠合、橋接或螺接之環烷基。
舉例而言，環烷基可包含3至12個(諸如3至10個，進一步諸如3至8個，進一步諸如3至6個、3至5個或3至4個)碳原子。甚至進一步例如，環烷基可選自包含3至12個(諸如3至10個，進一步諸如3至8個、3至6個)碳原子之單環基團。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。特別而言，飽和單環環烷基(例如，C 3-8環烷基)之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在較佳實施例中，環烷基為包含3至6個碳原子之單環(縮寫為C 3-6環烷基)，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。二環環烷基之實例包括具有7至12個環原子之彼等，其排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]及[6,6]環系之稠合二環，或排列為選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷及二環[3.2.2]壬烷之橋接二環。二環環烷基之另外實例包括排列為選自[5,6]及[6,6]環系之二環之彼等。
術語「螺環烷基」包括含有碳原子且藉由至少兩個共享一個原子之環形成之環狀結構。
術語「稠合環烷基」包括如本文所定義之二環環烷基，其為飽和的且藉由兩個或更多個共享兩個相鄰原子之環形成。
術語「橋接環烷基」包括含有碳原子且藉由兩個環形成之環狀結構，該兩個環共享兩個彼此不相鄰之原子。術語「7至10員橋接環烷基」包括含有7至10個碳原子且藉由兩個環形成之環狀結構，該兩個環共享兩個彼此不相鄰之原子。
稠合環烷基、稠合環烯基或稠合環炔基之實例包括但不限於二環[1.1.0]丁基、二環[2.1.0]戊基、二環[3.1.0]己基、二環[4.1.0]庚基、二環[3.3.0]辛基、二環[4.2.0]辛基、十氢萘，以及苯并3至8員環烷基、苯并C4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳之實施例為8至9員稠合環，在以上實例內，其係指含有8至9個環原子之環狀結構。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」包括選自以下之基團： 5員及6員碳環芳環，例如，苯基； 二環環系，諸如7至12員二環環系，其中至少一個環為碳環及芳族，例如，萘基及二氫茚基；以及 三環環系，諸如10至15員三環環系，其中至少一個環為碳環及芳族，例如，茀基。
術語「芳族烴環」及「芳基」在本文之揭示內容中可互換使用。在一些實施例中，單環或二環芳族烴環具有5至10個成環碳原子(即，C 5-10芳基)。單環或二環芳族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基及諸如此類。在一些實施例中，芳族烴環為萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中，芳族烴環為苯基環。
具體而言，術語「二環稠合芳基」包括如本文所定義之二環芳基環。典型的二環稠合芳基為萘。
術語「雜芳基」包括選自以下之基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含至少一個選自氮(N)、硫(S)及氧(O)之雜原子，例如，1至4個(或在一些實施例中，1至3個，在一些實施例中，1至2個)雜原子，其餘環原子為碳； 7至12員二環，其包含至少一個選自N、O及S之雜原子，例如1至4個(或在一些實施例中，1至3個，或在其他實施例中，1或2個)雜原子，其餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳環中；以及 11至14員三環，其包含至少一個選自N、O及S之雜原子，例如1至4個(或在一些實施例中，1至3個，或在其他實施例中，1或2個)雜原子，其餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳環中。
當雜芳基中S及O原子之總數超過1時，彼等雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在一些實施例中，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。當雜芳基含有超過一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之一或多個環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。
具體而言，術語「二環稠合雜芳基」包括如本文所定義之7至12員、較佳7至10員、更佳9員或10員稠合二環雜芳基環。通常，二環稠合雜芳基為5員/5員、5員/6員、6員/6員或6員/7員二環。該基團可藉由任一環連接到分子之其餘部分。
「雜環基」、「雜環」或「雜環狀」係可互換的，且包括非芳族雜環基，其包含一或多個選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為環成員，其餘環成員為碳，包括單環、稠合環、橋接環及螺環，即含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基及稠合雜環基。
本文所揭示之術語「至少一個取代基」包括例如1至4個(諸如1至3個，進一步諸如1或2個)取代基，條件係符合原子價理論。例如，本文所揭示之「至少一個取代基F」包括1至4個(諸如1至3個，進一步諸如1或2個)取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵之連接基團。例如，「二價環烷基」係指藉由自各別之環烷烴中去除兩個氫以形成連接基團而獲得之環烷基。術語「二價芳基」、「二價雜環基」或「二價雜芳基」應以類似之方式理解。
本文所揭示之化合物可含有不對稱中心，因此可作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物之兩種立體異構物，其係彼此不可疊加之鏡像。在本文所揭示之化合物具有兩個或更多個不對稱中心之情況下，其可另外作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物及非鏡像異構物屬於更廣泛之立體異構物類別。意欲包括呈實質上純的經拆分之鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物之混合物形式之所有該等可能的立體異構物。意欲包括本文所揭示之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的所有立體異構物。除非另有明確提及，否則提到之一種異構物適於可能之異構物中之任一種。無論何時未指明異構物組成，包括所有可能之異構物。
除非另有說明，否則當本文所揭示之化合物含有烯屬雙鍵時，該等雙鍵意欲包括E及Z幾何異構物二者。
當本文所揭示之化合物含有二取代之環狀環系時，在該環系上發現之取代基可採用順式及反式形式。順式形式意指兩個取代基皆見於碳上2個取代基位置之上側，而反式將意指其位於相反側。例如，二取代之環狀環系可為環己基環或環丁基環。
將反應產物彼此分離及/或與起始材料分離可能有利。藉由此項技術常用之技術將每一步驟或一系列步驟之期望產物分離及/或純化(下文中分離)至期望之均勻性程度。通常該等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：反相及正相層析；尺寸排阻層析；離子交換層析；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析型層析；模擬移動床(「SMB」)層析及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者可選擇並應用最有可能達成期望分離之技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌中心但彼此並非鏡像之化合物之立體異構物。非鏡像異構物混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分級結晶來分離成其單個非鏡像異構物。可藉由與適當之旋光活性化合物(例如，對掌助劑，諸如對掌醇或莫舍氏醯氯(Mosher’s acid chloride))反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並將單個非鏡像異構物轉化(例如，水解)成相應之純鏡像異構物，而分離鏡像異構物。亦可藉由使用對掌HPLC管柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物(例如，實質上純之鏡像異構物)可藉由使用一種方法(諸如使用旋光活性拆分劑形成非鏡像異構物)拆分外消旋混合物來獲得( Eliel, E. 及 Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994 ； Lochmuller, C. H. 等人，「 Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. 」 J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第 283-302 頁)。本發明之對掌化合物之外消旋混合物可藉由任何適合之方法分離及離析，該方法包括：(1)用對掌化合物形成離子型非鏡像異構物鹽並藉由分級結晶或其他方法加以分離，(2)用對掌衍生化試劑形成非鏡像異構物化合物，分離非鏡像異構物並轉化為純立體異構物，以及(3)直接在對掌條件下分離實質上純或富集之立體異構物。 參見： Wainer, Irving W. 編輯， Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
本文所揭示之一些化合物可存在有不同之氫連接點，稱為互變異構物。例如，包含羰基-CH2C(O)-基團(酮式)之化合物可經歷互變異構，形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇式)。在適用時，亦意欲包括單個之酮式及烯醇式二者以及其混合物。
「前藥」係指需要在體內轉化以釋放活性劑之活性劑衍生物。在一些實施例中，該轉化為酶促轉化。前藥在轉化為活性劑之前通常(但不一定)在藥理學上係無活性的。
「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理之醫學判斷範圍內適於與人及低等動物之組織接觸而沒有過度之毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理之益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在本文所揭示之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與適合之有機酸反應或藉由使酸性基團與適合之鹼反應來單獨製備。該術語亦包括本發明化合物之立體異構物(諸如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)、互變異構物及前藥之鹽。
另外，若本文所揭示之化合物係作為酸加成鹽獲得，則可藉由使酸式鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則可根據由鹼化合物製備酸加成鹽之習用方法，藉由將游離鹼溶解於適合之有機溶劑中並用酸處理該溶液，來製備加成鹽，諸如醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可在沒有過度實驗之情況下用於製備無毒之醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。
當應用於動物、人、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，本文之術語「投與(administration)」、「投與(administering)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、個體、細胞、組織、器官或生物流體之接觸。細胞之處理涵蓋試劑與細胞之接觸，以及試劑與流體之接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語「投與」及「治療」亦意指例如藉由試劑、診斷、結合化合物或藉由另一細胞對細胞之體外及離體處理。本文中之術語「個體」包括任何生物體，較佳動物，更佳哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、貓及兔)，且最佳人。
術語「有效量」或「治療有效量」係指活性成分(諸如化合物)當投與於個體以治療疾病、或疾病或病症之至少一種臨床症狀時，足以影響針對該疾病、病症或症狀之治療之量。術語「治療有效量」可隨化合物，疾病，病症，及/或疾病或病症之症狀，疾病、病症及/或疾病或病症之症狀之嚴重性，欲治療個體之年齡及/或欲治療個體之體重而變化。在任何給定情況下，適當量對於熟習此項技術者而言可為顯而易見的，或者可藉由習用實驗來確定。在一些實施例中，「治療有效量」係本文所揭示之至少一種化合物及/或其至少一種立體異構物、互變異構物或前藥及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽如本文所定義有效「治療」個體之疾病或病症之量。在組合療法之情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、病症或疾患之組合對象之總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病痛、症狀或適應症，且可與術語「病症」或「疾患」互換。
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則術語「包含(comprise)」以及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式意欲指定此後之特徵之存在，但不排除一或多個其他特徵之存在或增加。當在本文中使用時，術語「包含」可經術語「含有」、「包括」或有時「具有」取代。
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，術語「C n-m」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C 1-8、C 1-6及諸如此類。
除非本文件中別處有明確定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語皆具有熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義。 用 於化合物製備之一般反應方案
標的化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由(a)市售起始材料、(b)已知起始材料(其可如文獻程序中所述製備)、(c)本文方案及實驗方法中所述之新中間體製備。在製備本發明之化合物時，可改變合成步驟之順序以增加期望產物之產率。本發明中之一些化合物可藉由如以下反應方案及其闡述中所示之方法生成。 方案 A
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方案 B
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方案 C
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方案 D
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實例
以下實例僅僅意圖係例示性的且不應視為以任何方式限制。努力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則溫度以攝氏度為單位。試劑自例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI之商業供應商購買，且除非另外指示，否則未經進一步純化即使用。除非另外指示，否則以下闡述之反應係在正壓氮氣或氬氣下或用乾燥管在無水溶劑中進行；反應燒瓶裝有橡膠隔片，用於經由注射器引入受質及試劑；且玻璃器皿烘乾及/或加熱乾燥。
1H NMR譜係在400 MHz下操作之Agilent儀器上記錄的。 1H NMR譜係使用CDCl 3、CD 2Cl 2、CD 3OD、D 2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑以及四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD 3) 3CO：2.05)作為參考標準獲得的。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)，d (雙峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，qn (五重峰)，sx (六重峰)，m (多重峰)，br (寬峰)，dd (雙二重峰)，dt (雙三重峰)。耦合常數在給出時係以赫茲(Hz)報告。
LCMS-1：LC-MS譜儀(Agilent 1260 Infinity) 偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：6120 SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 pm 梯度方法：流量：1.8 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS, LCMS-3：LC-MS譜儀(Agilent 1260 Infinity II) 偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 pm 梯度方法：流量：1.8 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS譜儀(Agilent 1290 Infinity II) 偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 pm 梯度方法：流量：1.2 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
在管柱(150×21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18)上進行製備型HPLC，流量為20 ml/min，注射體積為2 ml，在室溫下進行且在214 nm及254 nm進行UV偵測。
在以下實例中，使用以下縮寫：
(BPin) 2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
Ac 2O 乙酸酐
AcCl 乙醯氯
ACN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
AcONa或NaOAc 乙酸鈉
Aq 水溶液
BINAP (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Boc 三級丁氧基羰基
C:40691-33-6 二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(Ⅱ)
Cbz 苄氧基羰基
DCM 二氯甲烷
Con. 濃縮的
DavePhos 2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-2-聯苯胺
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DHP 3,4-二氫-2H-哌喃
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIEA或DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Dppf 1,1”-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h或hr 小時
HATU 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析
hrs 小時
IBX 2-碘醯基苯甲酸
IPA 2-丙醇
i-PrOH 異丙醇
KHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀
KOAc 乙酸鉀
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MsOH 甲磺酸
MTBE 甲基三級丁基醚
o/n 隔夜
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
G3 BrettPhos Pd 甲磺酸基(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
Pd 2(dba) 2
PE 石油醚
PhMe 甲苯
PPA 聚磷酸
R.T.或r.t. 室溫
Rt 滯留時間
SEMCl 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium Triacetoxyborohydride; Sodium triacetoborohydride)
TBAF 四丁基氟化銨
TBDPS 三級丁基二苯基甲矽烷基
TBS 三級丁基二甲基甲矽烷基
TBSCl 三級丁基二甲基甲矽烷基氯
t-Bu 三級丁基
t-BuOH 三級丁醇
t-BuONa 三級丁醇鈉
TEA 三乙胺
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMSOK 三甲基矽烷醇鉀
Ts 對甲苯磺醯基
TsCl 4-甲苯磺醯氯
TsOH 對甲苯磺酸
TsOH,Py 甲苯-4-磺酸吡啶鎓
Xphos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
實例 3 ：3-(2-氟-4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 02_image1297
在0℃下向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(45.0 g, 193 mmol)於THF (270 mL)中之溶液中添加BH 3 .THF (1 M, 386 mL)。接著將混合物在20℃下攪拌2小時。在用冰冷卻後，逐滴添加MeOH (250 mL)直至在體系中沒有起泡且在減壓下蒸餾掉溶劑。向所得殘餘物中添加水(50 mL)，以供用EtOAc (1000.0 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(40.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得2-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(38.0 g, 89.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm 7.45 (t, J= 7.72 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J= 9.48, 1.76 Hz, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 3.82 (t, J= 6.50 Hz, 2 H), 2.80 (t, J= 6.50 Hz, 2 H), 2.03 (s, 1 H)；[M+H] += 219.1。 步驟2：(4-溴-3-氟苯乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
Figure 02_image1299
在20℃下向2-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(38.0 g, 173 mmol)於DCM (210 mL)中之溶液中添加咪唑(17.7 g, 260 mmol)。在0℃下將TBSCl (36.6 g, 242 mmol, 29.7 mL)添加至反應混合物中。接著將混合物在20℃下攪拌3小時。接著用5%檸檬酸(180 mL)將混合物調整至pH = 6，且用DCM (150 mL)萃取。用NaHCO 3將有機相調整至pH = 8，接著用DCM (100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(150 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得(4-溴-3-氟苯乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(52.0 g, 156 mmol)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 7.43 (t, J= 7.72 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J= 9.56, 1.87 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J= 8.00, 1.87 Hz, 1 H), 3.80 (t, J= 6.48 Hz, 2 H), 2.78 (t, J= 6.48 Hz, 2 H), 0.84-0.89 (m, 9 H),-0.05-0.01 (m, 6 H)；[M+H] += 333.2。 步驟3：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)吡啶
Figure 02_image1301
在20℃下向(4-溴-3-氟苯乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(52.0 g, 156 mmol)及2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(65.1 g, 156 mmol)於二㗁烷(320 mL)中之溶液中添加KOAc (45.9 g, 468 mmol)。在20℃下將Pd(dppf)Cl 2(11.4 g, 15.6 mmol)添加至混合物中。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃三次。接著將混合物在90℃下攪拌16小時。將水(160 mL)傾倒至混合物中，用EtOAc (100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化。獲得2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)吡啶(32.0 g, 37.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm 7.55 (dd, J = 8.04, 0.99 Hz, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.33-7.42 (m, 7 H), 7.25-7.33 (m, 3 H), 6.98-7.05 (m, 2 H), 5.40 (d, J = 18.4 Hz, 4 H), 3.87 (t, J = 6.84 Hz, 1 H), 3.84-3.89 (m, 1 H), 2.86 (t, J = 6.84 Hz, 2 H), 0.88-0.92 (m, 9 H), 0.01-0.03 (m, 6 H)；[M+H] += 544.2。 步驟4：3-(4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1303
在Ar下在20℃下向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)吡啶(32.0 g, 58.8 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.800 g，10.0%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(50 Psi)下在50℃下攪拌16小時。將懸浮液藉助矽藻土墊過濾並將濾餅用THF (200 mL×3)洗滌。將合併之濾液濃縮至乾燥，得到粗製產物。將粗製產物在20℃下用石油醚(50.0 mL)研磨1小時。獲得3-(4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(12.0 g, 55.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 7.06-7.12 (m, 1 H) 7.93 (br s, 1 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 3.91 (dd, J= 11.2, 5.04 Hz, 1 H), 3.81 (t, J= 6.80 Hz, 2 H), 2.82 (t, J= 6.80 Hz, 2 H), 2.58-2.73 (m, 2 H), 2.18-2.34 (m, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)；[M+H] += 366.3。 步驟5：3-(2-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1305
在20℃下向3-(4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(12.0 g, 32.8 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加HCl (12 M, 6 mL)。接著將混合物在20℃下攪拌3小時。將水(60 mL)傾倒至混合物中，用EtOAc (40 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在100℃下自甲苯(32.0 mL)中重結晶來純化合併之粗製產物。獲得3-(2-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮(6.50 g, 78.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.8 (s, 1 H), 7.19 (t, J= 7.84 Hz, 1 H), 6.99-7.08 (m, 2 H), 4.67 (t, J= 5.18 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J= 12.6, 4.74 Hz, 1 H), 3.55-3.66 (m, 2 H), 2.68-2.75 (m, 3 H), 2.18 (qd, J= 12.8, 3.86 Hz, 1 H), 1.93-2.03 (m, 1 H)；[M+H] += 252.2。 步驟6：2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)乙醛
Figure 02_image1307
向3-(2-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮(200 mg, 0.8 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加IBX (338 mg, 1.2 mmol)。將混合物在rt下於燒瓶中攪拌隔夜。在藉由LCMS確定反應完成後，用EA (30 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到粗製產物(100 mg，粗品)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H] += 250.4。 步驟7：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1309
將1,2-二氟-4-硝基苯(500 mg, 3.1 mmol)、4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(915 mg, 3.4 mmol)及K 2CO 3(855 mg, 6.2 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在80℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，將混合物傾倒至水(50 mL)中並攪拌10 min。將固體過濾並用水(30 mL×2)洗滌，乾燥，得到產物(750 mg, 58%)。[M+H] += 409.4。 步驟8：4-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1311
在25℃下向4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(220 mg, 0.54 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)。接著將混合物與H 2交換兩次並在H 2氣氛下在25℃下攪拌2 h。將混合物藉由矽藻土墊過濾並用MeOH (20 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮，獲得產物(190 mg, 95%)。[M+H] += 378.2。 步驟9：1-(甲基磺醯基)-7-硝基吲哚啉
Figure 02_image1313
向7-硝基吲哚啉(300 mg, 1.8 mmol)及NaH (146 mg, 3.6 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(315 mg, 2.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到粗製殘餘物，將其用矽膠管柱層析(PE:EA = 100:0 ~ 2:1梯度溶析)純化，得到標題產物(390 mg, 88%)。[M+H] += 243.1。 步驟10：1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺
Figure 02_image1315
在N 2下，在室溫下向1-(甲基磺醯基)-7-硝基吲哚啉(390 mg, 1.6 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)。接著將混合物與H 2交換兩次並在H 2氣氛下在室溫下攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應。將混合物藉由矽藻土墊過濾並用MeOH (20 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮，獲得標題產物(340 mg, 99%)。[M+H] += 213.1。 步驟11：2-氯-N-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image1317
向1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺(60 mg, 0.28 mmol)及2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(79 mg, 0.42 mmol)於i-PrOH (8 mL)中之溶液中添加濃HCl (0.2 mL)。將所得混合物在80℃下加熱隔夜。在減壓下去除有機溶劑，將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化並用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到粗製殘餘物，將其用矽膠管柱層析(PE:EA = 100:0 ~ 1:1梯度溶析)純化，得到標題產物(100 mg, 97%)。[M+H] += 364.2。 步驟12：4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1319
將2-氯-N-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40 mg, 0.11 mmol)、4-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45 mg, 0.12 mmol)、G3 BrettPhos Pd (10 mg, 0.011 mmol)及Cs 2CO 3(72 mg, 0.22 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在100℃下在N 2氣氛下攪拌隔夜。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0 ~ 5:1梯度溶析)純化，得到標題產物(60 mg, 78%)。[M+H] += 706.2。 步驟13：N 2-(3-氟-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image1321
將4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(750 mg, 1.06 mmol)於TFA/DCM = 1/4 (5 mL)中之溶液在圓底燒瓶中在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物(610 mg, 95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H] += 606.4。 步驟14：3-(2-氟-4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1323
將N 2-(3-氟-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(40 mg, 0.066 mmol)、2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)乙醛(17 mg, 0.069 mmol)及NaOAc (14 mg, 0.17 mmol)於氯甲烷(4 mL)及EtOH (0.5 mL)中之混合物在燒瓶中在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加NaBH 3CN (10 mg, 0.17 mmol)並在燒瓶中在室溫下再攪拌2 h。接著將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用HPLC層析(含0.1% FA之水:乙腈= 90:10 ~ 50:50梯度溶析)純化，得到產物(15 mg, 27%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.19-7.07 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.59 (d,3H), 3.47 (s, 4H), 3.14-3.20 (m,4H), 2.95 (s, 3H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.61-2.68 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.02-2.04 (m,2H), 1.28 (s, 3H)；[M+H] += 839.4。 實例 1：3-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1325
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.09-7.72 (m, 2H), 7.24 (d, J = 18.1 Hz, 6H), 7.02 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 3H), 3.10-2.88 (m, 7H), 2.68 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.19 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.23 (s, 2H)；[M+H] += 821.3。 實例 2 ：3-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1327
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.7 Hz, 1H),7.87 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.92 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.16-3.07 (m, 6H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 13H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.31-2.33 (m,2H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 2H)；[M+H] += 851.2。 實例 4 ：3-(4-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙氧基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：4-(3-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)苯酚
Figure 02_image1329
將氫醌(10.6 g, 96.1 mmol)溶解於DMF (100 mL)中。向溶液中添加(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(23.0 g, 91 mmol)及Cs 2CO 3(45.0 g, 138.1 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。將混合物用水(100 mL)稀釋，用EA (150 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，將殘餘物藉由管柱層析純化，獲得產物(8.5 g, 31.3%)。[M+H] += 283.2。 步驟2：3-溴哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1331
將Br 2(25.4 g, 158 mmol)添加至哌啶-2,6-二酮(15.0 g, 132 mmol)於CHCl 3(30 mL)中之溶液中，將混合物在110°C下攪拌4 h。在冷卻後，向混合物中添加水(200 mL)，用EA (200 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到產物(7.9 g, 31%)。[M+H] += 192.2。 步驟3：3-(4-(3-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1333
將4-(3-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)苯酚(22.1 g, 78.1 mmol)溶解於THF (100 mL)中。在0℃下向溶液中添加NaH (4.7 g, 60%, 117.2 mmol)，將所得混合物攪拌1 h。接著將混合物滴入3-溴哌啶-2,6-二酮(15.0 g, 78.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌2 h，接著在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)，用EA (100 mL×4)萃取。將合併之有機相用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到產物(14.5 g, 47%)。[M+H] += 394.2。 步驟4：3-(4-(3-羥基丙氧基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1335
將3-(4-(3-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮(19.0 g, 48.3 mmol)溶解於THF (200 mL)中，添加TBAF (1M於THF中) (72.5 mL, 72.5 mmol)，將混合物在25℃下攪拌5 h。向混合物中添加水(100 mL)，用EA (150 mL×2)萃取。將合併之有機相用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到產物(5.3 g, 39.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H10.89 (s, 1H), 6.94 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.02 (dd, J= 10.5, 4.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H)；[M+H] += 280.2。 步驟5：甲磺酸3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯氧基)丙酯
Figure 02_image1337
將3-(4-(3-羥基丙氧基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮(279 mg, 1.0 mmol)、三乙胺(202 mg, 2.0 mmol)溶解於THF (5 mL)中，添加甲磺醯氯(136.1 mg, 1.2 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(10 mL)，用EA (15 mL×2)萃取。將合併之有機相用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到產物(200 mg, 56%)。[M+H] += 358.2。 步驟6：3-(4-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙氧基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1339
將N 2-(3-氟-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(34 mg, 0.057 mmol)、甲磺酸3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯氧基)丙酯(24 mg, 0.069 mmol)、KI (11.6 mg, 0.069 mmol)及DIEA (14.7 mg, 0.114 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在75℃下攪拌12小時。將反應物用水淬滅並將混合物用DCM萃取，用飽和鹽水洗滌三次，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由HPLC層析純化，得到產物(10 mg, 20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.02-6.77 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.18-2.83 (m, 8H), 2.75-2.54 (m, 8H), 2.45-2.24 (m, 5H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H)；[M+H] += 867.5。 實例 5：3-(3-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1341
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 7.27-7.81 (m, 3H), 7.12 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.01-6.75 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 4.08-4.11 (m,4H), 3.81 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 6H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.74-2.52 (m, 10H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H)；[M+H] += 837。 實例 6 ：3-(3-((2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)(甲基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1343
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.61-6.50 (m, 2H), 6.44 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.11 (m, 6H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.62-2.65 (m, 4H), 2.44-2.48 (m, 5H), 2.35-1.95 (m, 4H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)；[M+H] += 850。 實例 8 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶
Figure 02_image1345
在室溫下在氮氣氛下向2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(可根據WO2017197046中所述方式製備該中間體) (25 g, 59.9 mmol)及4-溴碘苯(20.3 g, 71.9 mmol)於二㗁烷(250 mL)及H 2O (50 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(16.6 g, 120 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(4.4 g, 6.0 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (10:1)溶析，得到產物(23 g, 86%)；[M+H] += 446.2。 步驟2：2-(1-[4-[2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 02_image1347
在室溫下在氮氣氛下向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(15 g, 33.6 mmol)及2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(8.6 g, 50.4 mmol)於2-甲基-THF (150 mL)及H 2O (15 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(32.9 g, 100.8 mmol)、DavePhos (2.7 g, 6.7 mmol)及Pd 2(dba) 3(3.1 g, 3.4 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (500 mL)稀釋，用水(3×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:1)溶析，得到產物(14 g, 78%)；[M+H] += 537.3。 步驟3：2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇
Figure 02_image1349
在0℃下向2-(1-[4-[2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙酸乙酯(13 g, 24.2 mmol)於THF (130 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiAlH 4(1 g, 26.6 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0℃下將反應物藉由添加水/冰(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:1)溶析，得到產物(11 g, 92%)；[M+H] += 495.3。 步驟4：3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1351
在氮氣氛下向2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(10.5 g, 21.2 mmol)於EtOH (100 mL)、EtOAc (100 mL)及DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (濕的，10%) (5 g)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌16 h。將所得混合物過濾，將濾餅用DCM/CH 3OH (10:1, 200 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用MeOH/DCM (1:10)溶析，得到產物(5.1 g, 76%)。[M+H] += 317.1。 步驟5：2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛
Figure 02_image1353
將3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(100 mg, 0.32 mmol)及IBX (132 mg, 0.47 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在燒瓶中在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌三次且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌兩次。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在真空中蒸發，得到產物(70 mg, 70%)。[M+H] += 315.2。 步驟6：3-(4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1355
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m,2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.91-6.95 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.20-3.03 (m, 6H), 2.73-2.54 (m, 10H), 2.49-2.21 (m, 7H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 3H), 1.30-1.17 (m, 3H)；[M+H] += 904.2。 實例 9 ：3-(2-氟-4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1357
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.70 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.17-3.06 (m, 6H), 2.73-2.55 (m, 8H), 2.43-2.25 (m, 6H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.73 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 4H), 1.29-1.14 (m, 4H)；[M+H] += 922.3。 實例 10 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苄腈
Figure 02_image1359
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.10 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J= 12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.18-3.07 (m, 6H), 2.85-2.53 (m, 10H), 2.44-2.22 (m, 8H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 5H), 1.27-1.15 (m, 3H)；[M+H] += 929.2。 實例 11 ：3-(4-(1-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1361
將4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 g, 44 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.2 g, 4.4 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(16.2 g, 44.0 mmol)、Cs 2CO 3(28.7 g, 88 mmol)置於二㗁烷/水(300 mL, 10:1)中。將混合物在100℃下攪拌隔夜，直至LC-MS指示所有起始材料皆已消耗。將所得溶液過濾並將濾液濃縮，提供粗製殘餘物，將其藉由SiO 2凝膠管柱(用EtOAc/己烷= 1:1溶析)純化，得到期望產物(5 g, 21%)。[M+H] += 551.3。 步驟2：4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1363
將4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g, 9.1 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中，向該溶液中一次性添加Pd/C (10%, w/w, 0.5 g)。將所得混合物在H 2氣氛下攪拌隔夜，直至LC-MS指示所有起始材料皆已消耗。將所得溶液過濾並將濾液濃縮，得到期望產物(1.9 g, 56.1%)。[M+H] += 373。 步驟3：3-(4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽
Figure 02_image1365
將4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.9 g, 5.1 mmol)置於HCl-二㗁烷(4 M, 20 mL)中，將混合物在室溫下攪拌2h，直至LC-MS指示所有起始材料皆已消耗。將所得溶液濃縮，提供粗製殘餘物，將其用MTBE (5 mL)研磨，得到期望產物(1.38 g, 88%)。[M+H] += 273.2。 步驟4：3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙酸三級丁酯
Figure 02_image1367
將3-(4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(228 mg, 0.74 mmol)、丙烯酸三級丁酯(189 mg, 1.48 mmol)及DIEA (189 mg, 1.48 mmol)於MeCN (8 mL)中之混合物在燒瓶中在80℃下攪拌隔夜。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0 ~ 10:1梯度溶析)進一步純化，得到產物(178 mg, 60%)；[M+H] += 401.2。 步驟5：3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙酸
Figure 02_image1369
將3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙酸三級丁酯(178 mg, 0.45 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液在燒瓶中在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物(150 mg, 97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H] += 345.4。 步驟6：3-(4-(1-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1371
向3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙酸(24 mg, 0.069 mmol)、HATU (27 mg, 0.073 mmol)及DIEA (34 mg, 0.264 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加N 2-(3-氟-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(40 mg, 0.066 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。將反應物用水淬滅並將混合物用DCM萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC (含0.1% FA之水:乙腈= 90:10 ~ 50:50梯度溶析)純化，得到標題產物(13.6 mg, 22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 6H), 3.31-3.25 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.59 m, 3H), 2.48-2.42 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H)；[M+H] += 932.8。 實例 12 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯胺
Figure 02_image1373
將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(58.0 g, 156.7 mmol)、4-胺基苯基硼酸頻哪醇酯(44.6 g, 203.7 mmol)、K 2CO 3(65.0 g, 470.0 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(11.5 g, 15.7 mmol)添加至反應燒瓶中，將混合物脫氣並用氮氣吹掃三次。接著將1,4-二㗁烷(1L)及水(300 mL)添加至反應燒瓶中，且再次將氮氣再裝填三次，將反應物加熱至回流。在攪拌3小時後，將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (500 mL×3)萃取，將合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。在管柱分離(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)後獲得4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯胺(57.3 g, 95.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 12H), 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.68 (s, 2H)；[M+H] += 383.2。 步驟2：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-碘苯基)吡啶
Figure 02_image1375
將對甲苯磺酸一水合物(106.0 g, 557 mmol)添加至三級丁醇(800 mL)中。將4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯胺(78.5 g, 205 mmol)溶解於MeCN (400 mL)中並添加至該體系中，且在室溫下攪拌該混合物。添加於水(400 mL)中之NaNO 2(28.3 g, 404 mmol)及KI (85.2 g, 513.1 mmol)。接著在室溫下攪拌體系。在攪拌1.5 h後，將混合物用水(1.5 L)稀釋，且用2 M氫氧化鈉溶液將pH調整至10。將2 M硫代硫酸鈉溶液(1 L)添加至混合物中，用DCM (1L×3)萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物用矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 100:1)純化，獲得2,6-雙(苄氧基)-3-(4-碘苯基)吡啶(31.2 g, 30.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 12H), 6.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.37 (s, 2H)；[M+H] += 494.1。 步驟3：2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三級丁酯
Figure 02_image1377
在氮氣氛下，將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-碘苯基)吡啶(45.4 g, 92.0 mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(27.5 g, 138 mmol)及t-BuONa (13.3 g, 138 mmol)添加至1,4-二㗁烷(450 mL)中。在將氮氣泵送三次後，將Pd 2(dba) 3(4.2 g, 4.6 mmol)及X-Phos (4.4 g, 9.2 mmol)添加至該體系中，接著再次將氮氣泵送三次，接著將溫度升高至回流。在1.5 h後，將反應物冷卻至室溫，添加水(250 mL)，用DCM (3×250 mL)萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物用矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 20:1)純化，獲得2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(31.1 g, 60.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 12H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.21 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 11H)。[M+H] += 565.3。 步驟4：2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三級丁酯
Figure 02_image1379
將2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(28.6 g, 50.6 mmol)及Pd/C (7.5 g)添加至DMF (500 mL)中，將混合物在50℃下在氫氣氛下攪拌16 h，冷卻至室溫，藉助矽藻土墊過濾並用DCM洗滌。將濾液濃縮，得到2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(17.4 g, 89%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.79-3.49 (m, 3H), 2.82-2.54 (m, 4H), 2.27-2.18 (m, 4H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 11H)。[M+H] += 387.2。 步驟5：2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三氟乙酸鹽
Figure 02_image1381
將2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(16.2 g, 41.9 mmol)及TFA (95.5 g, 838 mmol)添加至DCM (100 mL)中。將溫度升高至40℃並攪拌1.5 h。在冷卻至室溫後，將混合物濃縮，接著在MTBE (150 mL)中重結晶，得到產物(14.5 g, 77.9%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J= 11.7, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.39-2.38 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 6H), 1.79-1.69 (m, 2H)。[M+H] += 331.2。 步驟6：3-(4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1383
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 7.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.94 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.98 (s, 1H), 2.63 (s, 4H), 2.35 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.45 (s, 2H), 1.19 (s, 1H)；[M+H] += 918.8。 實例 13 ：3-(4-((S)-3-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(S)-3-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1385
在0℃下向((3S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)乙酸(5 g, 21.81 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH 3-THF (20 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物在0℃下用MeOH淬滅。去除溶劑並將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:1)溶析，得到產物(3 g, 64%)。[M+H] += 216.2。 步驟2：(S)-2-(吡咯啶-3-基)乙-1-醇鹽酸鹽
Figure 02_image1387
在0℃下向(3S)-3-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3 g, 13.934 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加4 M於1,4-二㗁烷中之HCl (30 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，將其在真空下濃縮。粗製產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] += 116.3。 步驟3：3-(4-((S)-3-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1389
在室溫下在氮氣氛下向 (S)-2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇鹽酸鹽(1.99 g, 13.02 mmol)及3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(3.12 g, 11.72 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(12.73 g, 39.07 mmol)及Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(鄰甲基吡啶) (cas:1612891-29-8, 413 mg, 0.49 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌隔夜。將混合物用檸檬酸酸化至pH 6。將水層用CH 2Cl 2(2×100 mL)萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH = 10:1)純化，得到產物(212 mg, 6%)。[M+H] += 303.1。 步驟4：甲磺酸2-((3S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1391
以類似於實例1步驟5中之方式，由3-(4-((S)-3-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮及二氯亞碸製備標題化合物(140 mg, 62%)。[M+H] += 381.2。 步驟5：3-(4-((S)-3-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1393
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.84 (m, 4H), 6.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.22-3.05 (m, 7H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 7H), 2.47-2.20 (m, 9H), 2.18-1.94 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 5H)；[M+H] += 890.2。 實例 14 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：4-((4-(三級丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure 02_image1395
在0℃下向4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.01 g, 4.044 mmol)、哌啶-4-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(897 mg, 4.044 mmol)、AcONa (3.31 g, 40.4 mmol)及DCM (20 mL)之攪拌溶液中逐份添加STAB (5.14 g, 24.263 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物在室溫下用水淬滅。用CH 2Cl 2萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到粗製產物(1.20 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] += 417.3。 步驟2：1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1397
在室溫下在氫氣氛下將4-((4-(三級丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.20 g，粗品)、AcOH (20 mL)及Pd/C (1.20 g, 10%wt)於MeOH (20 mL)中之懸浮液攪拌1 h。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到粗製產物(900 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] += 283.2。 步驟3：1-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1399
將1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酸三級丁酯(500 mg，粗品)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(489 mg, 1.770 mmol)、DIEA (1.14 g, 8.852 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到粗製產物(830 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] += 539.3。 步驟4：1-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 02_image1401
將1-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸三級丁酯(810.00 mg，粗品)及TFA (8 mL)於DCM (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。用水稀釋所得混合物。將所得混合物在真空下濃縮，得到粗製產物(725 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H] += 483.2。 步驟5：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1403
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.14 (s, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 9H), 2.67 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.24 (s, 8H), 0.85 (s, 1H)；[M+H] += 1070.2。 實例15 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1405
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.61 (s, 5H), 3.14 (s, 7H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 5H), 2.65 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.24 (s, 4H)；[M+H] += 1002.7。 實例 16 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1407
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.29 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (dd, J= 16.3, 5.6 Hz, 2H), 3.15-2.84 (m, 11H), 2.60-2.62 (m,4H), 2.43-2.10 (m, 7H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 5H), 1.24 (s, 3H)；[M+H] += 959。 實例 17 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1409
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.06 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16-3.94 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 9H), 3.00-2.83 (m, 7H), 2.61 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.42-2.21 (m, 5H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.75-1.78 (m,1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 4H)；[M+H] += 973。 實例 18 ：3-(5-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：3-(5-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1411
在室溫下在氮氣氛下向3-(5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.5 g, 4.642 mmol)及4-哌啶乙醇(0.63 g, 4.874 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液/混合物中添加Cs 2CO 3(4.54 g, 13.926 mmol)及Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(鄰甲基吡啶) (cas:1612891-29-8, 148.9 mg, 0.18 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌隔夜。用檸檬酸(2 mL)將混合物酸化至pH = 6。將所得混合物在真空下濃縮，得到粗製殘餘物，將其藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH = 10:1)純化，得到產物(650 mg, 38%)。[M+H] += 372.2。 步驟2：甲磺酸2-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙酯
Figure 02_image1413
以類似於實例1步驟5中之方式，由3-(5-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及二氯亞碸製備標題化合物(210 mg, 34%)。[M+H] += 450.2。 步驟3：3-(5-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1415
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 6H), 2.89 (m, 6H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.45-2.19 (m, 8H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.75 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.64-1.46 (m, 3H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 3H)；[M+H] += 959.2。 實例 19 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：3-(氮雜環丁烷-3-基)丙-1-醇
Figure 02_image1417
向25-mL燒瓶中放入3-(3-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(950 mg, 4.413 mmol)、DCM (4.0 mL)、TFA (2.0 mL, 2.693 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到1.4 g粗製產物。[M+H] += 116.2。 步驟2：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(3-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1419
向50-mL燒瓶中放入3-(氮雜環丁烷-3-基)丙-1-醇(1.40 g，粗品)、DMSO (10 mL)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚-1,3-二酮(1.21 g, 4.38 mmol)、DIEA (2.83 g, 21.9 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。用EA稀釋所得溶液。將所得溶液用H 2O萃取，且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱(二氯甲烷/甲醇(8:1))上，得到產物(550 mg, 33.6%，兩步)。[M+H] += 372.3。 步驟3：4-甲基苯磺酸3-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)丙酯
Figure 02_image1421
向25-mL燒瓶中放入2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(3-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(480 mg, 1.29 mmol)、DCM (10 mL)、TEA (262 mg, 2.59 mmol)、TsCl (493 mg, 2.59 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱(二氯甲烷/甲醇(7:1))上，得到產物(400 mg, 58.89%)。[M+H] += 526.2。 步驟4：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1423
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.12 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (s, 4H), 2.63 (m, 6H), 2.35 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 2H)；[M+H] += 959.8。 實例 20 ：3-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯
Figure 02_image1425
在室溫下攪拌3-羥基苯甲酸甲酯(40.00 g, 262.90 mmol)於TFA (1.00 L)中之溶液。在室溫下向以上混合物中逐份添加六亞甲基四胺(44.17 g, 315.48 mmol)。將所得混合物在80℃下再攪拌4 h。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用冰水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (10:1)溶析，得到2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(20 g, 42%)。m/z [M+H] += 181.1。 步驟2：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-甲醯基苯甲酸甲酯
Figure 02_image1427
將2-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(20.00 g, 111.01 mmol)及[(2-溴乙氧基)甲基]苯(71.63 g, 333.03 mmol)、K 2CO 3(30.69 g, 222.02 mmol)、KI (9.21 g, 55.50 mmol)於DMF (300 mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (2:1)溶析，得到產物(10 g, 29%)。[M+H] += 315.1。 步驟3：3-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1429
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(6.26 g, 38.17 mmol)及DIEA (8.22 g, 63.62 mmol)於DCE (100 mL)及DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用AcOH將混合物酸化至pH = 6。向所得溶液中添加3-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-甲醯基苯甲酸甲酯(10.00 g, 31.81 mmol)。接著將其在室溫下攪拌隔夜。接著在室溫下將NaBH 3CN (6.00 g, 95.43 mmol)逐份添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌5 h。將反應物藉由添加水淬滅。用CH 2Cl 2萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH 2Cl 2/MeOH (5:1)溶析，得到粗製產物。將殘餘物藉由反相急驟層析(0至50%於H 2O中之MeCN)純化，得到產物(4.1 g, 33%)，[M+1] = 395.3。 步驟4：3-(4-(2-羥基乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1431
將3-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(4.10 g, 10.39 mmol)、Pd/C (2.00 g, 10%wt)、AcOH (4 mL)、THF (30 mL)及DCM (30 mL)之混合物在40℃下在氫氣氛下攪拌隔夜。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH及DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到產物(2.13 g, 67%)。[M+1] += 305.3。 步驟5：甲磺酸2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酯
Figure 02_image1433
以類似於實例1步驟5中之方式，由3-(4-(2-羥基乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及二氯亞碸製備標題化合物(310 mg, 34%)。 步驟6：3-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1435
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.18 (m, 4H), 7.12 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.10-5.12 (m,1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.26-2.60 (m, 17H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H)。[M+H] += 892.1。 實例 21 ：3-(4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1437
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (d, J = 14.1 Hz, 5H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.76-2.52 (m, 11H), 2.48-2.40 (m, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.55 (s, 2H)；[M+H] += 833.7。 實例 27 ：3-(4-(4-(2-(4-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1439
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.92-6.94 (d,4H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 6H), 2.93 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.76 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)；[M+H] += 821。 實例 34 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1441
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (d, J= 16.8 Hz, 6H), 6.42 (s, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.88-3.65 (m, 6H), 3.14-2.98 (m, 6H), 2.84-2.55 (m, 11H), 2.45-2.28 (m, 4H), 2.18-2.20 (m,2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 2H)；[M+H] += 828。 實例 35 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1443
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.60-3.80(m, 8H), 2.80-3.10 (m, 7H), 2.70-2.60 (m, 6H), 1.70-2.35 (m, 12H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.25 (m, 2H)；[M+H] += 911.2。 實例 36 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1445
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (d, J= 11.6 Hz, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.75-2.59 (m, 6H), 2.48-2.25 (m, 8H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.85 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.58-1.43 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 3H)；[M+H] += 929.3。 實例 37 ：5-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1447
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.16-2.82 (m, 12H), 2.70-2.54 (m, 5H), 2.43-2.25 (m, 6H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H)；[M+H] += 980.2。 實例 38 ：3-(4-(2-(4-(4-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1449
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 14.2, 8.0 Hz, 6H), 6.60 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 3.02 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 2.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 5H), 2.54 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.99 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 10.5 Hz, 2H)；[M+H] += 828.7。 實例 39 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1451
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.07 (m, 8H), 2.51-2.80 (m, 12H), 2.33-2.48 (m, 3H), 1.80-2.28 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)；[M+H] += 886.2。 實例 40 ：3-(4-(4-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1453
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.07 (m, 7H), 2.61 (m, 9H), 2.38 (s, 6H), 2.11 (m, 7H), 1.76 (s, 4H), 1.57 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 11.3 Hz, 2H)；[M+H] += 955.2。 實例 41 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1455
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05-3.11 (m, 9H), 2.58 (m, 4H), 2.31 (m, 5H), 2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 3H), 1.72-175 (m, 3H), 1.55-1.60 (m, 3H), 1.38-1.42 (m, 3H), 1.18-1.21 (m, 3H)；[M+H] += 969.3。 實例 42 ：5-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1457
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 10H), 3.14-3.02 (m, 8H), 2.86 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 4H), 2.54 (s, 9H), 2.37 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.58 (d, J = 11.0 Hz, 2H)；[M+H] += 1067.3。 實例 43 ：5-(4-((4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：1-(甲基磺醯基)-7-硝基吲哚啉
Figure 02_image1459
向7-硝基吲哚啉(300 mg, 1.8 mmol)及NaH (146 mg, 3.6 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(315 mg, 2.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到粗製殘餘物，將其用矽膠管柱層析(PE:EA = 100:0 ~ 2:1梯度溶析)純化，得到標題產物(390 mg, 88%)。[M+H] += 243.1。 步驟2：1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺
Figure 02_image1461
在N 2下，在室溫下向1-(甲基磺醯基)-7-硝基吲哚啉(390 mg, 1.6 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)。接著將混合物與H 2交換兩次並在H 2氣氛下在室溫下攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應。將混合物藉由矽藻土墊過濾並用MeOH (20 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮，獲得標題產物(340 mg, 99%)。[M+H] += 213.1。 步驟3：N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺
Figure 02_image1463
將1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺(340 mg, 1.6 mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(729 mg, 3.2 mmol)及DIEA (412 mg, 3.2 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在100℃下攪拌16 h。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(PE:EA = 100:0 ~ 2:1梯度溶析)純化，得到標題產物(550 mg, 85%)。[M+H] += 402.8, 404.7。 步驟4：5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image1465
將N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺(500 mg, 1.24 mmol)、4-(1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(637 mg, 1.57 mmol)及MsOH (476 mg, 4.96 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在100℃下攪拌16小時。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用水稀釋並用DCM (2×30 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到粗製標題產物(560 mg, 67%)；[M+H] += 671.3, 673.3。 步驟5：5-(4-((4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1467
向1-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(37.6 mg, 0.078 mmol)、HATU (30.9 mg, 0.081 mmol)及DIEA (38 mg, 0.296 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加5-溴-N 2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(50 mg, 0.074 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。將反應物用水淬滅並將混合物用DCM萃取，用飽和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到標題產物(23.4 mg, 27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.07 (m, 8H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.10 (d, J = 18.9 Hz, 5H), 1.96 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.14 (s, 2H)；[M+H] += 1135.4。 實例 44 ：5-(3-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1469
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (s, 5H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.57 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 2H)；[M+H] += 1024.3。 實例 45 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1471
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.10 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 7H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 2.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.55 (d, J = 11.7 Hz, 2H)；[M+H] += 816.6。 實例 46 ：3-(4-(4-(2-((1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1473
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H10.80 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J= 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 12.6 Hz, 3H), 3.17-3.06 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.72-2.57 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.78 (dd, J= 24.1, 12.5 Hz, 4H), 1.64-1.45 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.22 (dd, J= 20.3, 10.9 Hz, 2H)；[M+H] += 886.4。 實例 47 ：5-(4-(2-((1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1475
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H11.08 (s, 1H), 8.93-8.84 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (dt, J= 19.0, 7.9 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)；[M+H] += 937.4。 實例 48 ：3-(4-(2-((1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)乙基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1477
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H10.86 (s, 1H), 8.93-8.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (m, 5H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08-3.96 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.17-3.06 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 5H), 2.60 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H)；[M+H] += 803.3。 實例 49 ：3-(4-(4-(2-((1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1479
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H10.76 (s, 1H), 8.94-8.84 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 5H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J= 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.12 (dt, J= 14.7, 5.1 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (t, J= 11.1 Hz, 5H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.01 (dd, J= 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.76 (d, J= 13.7 Hz, 4H), 1.58 (dd, J= 21.1, 9.5 Hz, 2H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.25 (m, 2H)；[M+H] += 868.4。 實例 50 ：5-(3-(3-((1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1481
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H11.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 12.9, 5.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.50 (s, 8H), 3.19-3.06 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.93-2.73 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 5H), 2.25 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.81 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 2H)；[M+H] += 923.4。 實例 51 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1483
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.69 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 5H), 3.03 (s, 4H), 2.73-2.58 (m, 6H), 2.52 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.22 (s, 2H)；[M+H] += 941.7。 實例 52 ：5-(4-(2-(4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1485
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 13.2 Hz, 3H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 3.04 (s, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.60 (s, 6H), 2.39 (s, 2H), 2.31 (s, 5H), 2.02 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.75 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.18 (d, J = 10.8 Hz, 2H)；[M+H] += 992.8。 實例 53 ：3-(4-(2-(4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1487
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 5H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.09 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (d, J = 11.4 Hz, 10H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H)；[M+H] += 858.7。 實例 54 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1489
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.06 (m, 8H), 2.91-2.73 (m, 3H), 2.57 (m, 9H), 2.40-2.24 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)；[M+H] += 923.8。 實例 55 ：5-(3-(3-(4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：4-(1-(7-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1491
將4-溴-7-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(1.0 g, 4.098 mmol)、4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.32 g, 4.917 mmol)、Pd 2(dba) 3(375 mg, 0.409 mmol)、BINAP (254 mg, 0.409 mmol)及K 3PO 4(2.6 g, 12.29 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在100℃下在N 2下攪拌隔夜。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0 ~ 50:1梯度溶析)進一步純化，得到產物(350 mg, 19%)。[M+H] += 433.5。 步驟2：4-(1-(7-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1493
在25℃下向4-(1-(7-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg, 0.809 mmol)於MeOH (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg)。接著將混合物與H 2交換三次並在H 2氣氛下在25℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。將混合物藉由矽藻土墊過濾並用MeOH (20 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮，獲得產物(280 mg, 86%)。[M+H] += 403.4。 步驟3：4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1495
將N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺(210 mg, 0.588 mmol) (根據與實例43中之步驟3相同之程序，由2,4,5-三氯嘧啶製備該中間體)、4-(1-(7-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg, 0.647 mmol)、Pd 2(dba) 3(54 mg, 0.059 mmol)、BINAP (37 mg, 0.059 mmol)及K 3PO 4(373 mg, 1.764 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在100℃下在N 2下攪拌隔夜。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0 ~ 50:1梯度溶析)進一步純化，得到產物(240 mg, 56%)。[M+H] += 725.6。 步驟4：5-氯-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)-N 2-(4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽
Figure 02_image1497
將4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(230 mg, 0.317 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液在圓底燒瓶中在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物(180 mg, 86%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H] += 625.5。 步驟5：5-(3-(3-(4-(1-(7-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1499
以類似於實例1之程序合成標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.10 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.06 (m, 7H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.57 (m, 7H), 2.29 (s, 4H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)；[M+H] += 978.4。 實例 56 ：3-(4-(4-(2-(4-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1501
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.12 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (s, 2H)；[M+H] += 828.3。 實例 58 ：3-(4-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1503
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(4 g, 9 mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.5 g, 9.9 mmol)及Cs 2CO 3(7.3 g, 22.5 mmol)於50 mL二㗁烷中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(824 mg, 0.9 mmol)及Xantphos (780 mg, 1.35 mmol)。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物蒸發並藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1~1:1)純化，得到產物(2.3 g, 53.2%產率)。[M+H] += 481.4。 步驟2：1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
Figure 02_image1505
向1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(1.3 g, 2.7 mmol)於10 mL THF及10 mL MeOH中之溶液中添加於5 mL水中之LiOH·H 2O (340 mg, 8.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著將混合物在真空中濃縮，得到殘餘物，將其用水(50 mL)稀釋並用1N HCl水溶液調整pH = 3。將混合物用EtOAc (50 mL×2)萃取並分離。將有機相經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到產物(1.26 g，100%產率)。[M+H] += 467.4。 步驟3：1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
Figure 02_image1507
向1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(1.3 g, 2.79 mmol)於50 mL MeOH中之溶液中添加130 mg Pd/C。將混合物在室溫下在H 2氣氛下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物藉由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，得到產物(240 mg，29.8%產率)。[M+H] += 289.2。 步驟4：3-(4-(3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1011
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.42 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 3H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.62-2.68 (m,7H), 2.39-2.41(m,3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)；[M+H] += 876.6。 實例 59 ：3-(5-(3-((4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1510
以類似於實例1中之方式製備標題化合物(根據WO2020038415A1中所述方式製備關鍵中間體4-甲基苯磺酸(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.53-6.44 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.03 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 6H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 9H), 2.44-2.26 (m, 5H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 3H)；[M+H] += 917.5。 實例 60 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-((4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1512
向100-mL燒瓶中放入氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽(500 mg, 4.05 mmol)、DMSO (8 mL)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚-1,3-二酮(1.23 g, 4.45 mmol)、DIEA (2.61 g, 20.25 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。將反應物用水淬滅，且用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0 ~ 90:10梯度溶析)進一步純化，得到產物(600 mg, 43%)。[M+H] += 344.1。 步驟2：甲磺酸(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯
Figure 02_image1514
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(300 mg, 0.875 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (353 mg, 3.498 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，接著添加MsCl (152 mg, 1.313 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。將反應物用水淬滅，且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:0~20:1梯度溶析)進一步純化，得到產物(180 mg, 49%)。[M+H] += 422.3。 步驟3：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-((4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1015
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 7.86 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.94 m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.12 (d, J= 8.2 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.15-3.06 (m, 6H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.64-2.54 (m, 6H), 2.46-2.23 (m, 6H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H)；[M+H] += 931.7。 實例 61 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：2-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
Figure 02_image1517
向2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸鹽酸鹽(1 g, 6.6 mmol)之溶液中添加於10 mL DMSO中之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(1.66 g, 6 mmol)及DIEA (3.1 g, 24 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物傾倒至水(50 mL)中並用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經Na 2SO 4乾燥。將混合物過濾並將濾液蒸發，得到產物(100 mg, 4.5%產率)。[M+H] += 372.2。 步驟2：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1017
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.09-7.72 (m, 2H), 7.24 (m, 6H), 7.02 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (d, J= 11.5 Hz, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 3H), 3.10-2.88 (m, 6H), 2.68-2.70 (m,4H), 2.54 (m, 4H), 2.19-2.20 (m, 3H), 2.03-2.06 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.23-1.26 (m, 2H)；[M+H] += 959.7。 實例 62 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((R)-3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1520
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 19.5, 12.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 13.7 Hz, 3H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.06 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69-3.41 (m, 10H), 3.12 (d, J= 16.4 Hz, 6H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.69-2.54 (m, 7H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.23 (m,1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H)；[M+H] += 959.6。 實例 63 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((S)-3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：(3S)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1522
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚-1,3-二酮(3.00 g, 10.86 mmol)於DMSO (50 mL)中之攪拌混合物中添加(3S)-吡咯啶-3-甲酸(1.50 g, 13.03 mmol)及DIEA (9.5 mL, 54.31 mmol)，將其在120℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫並用1 N HCl (5 mL)中和至pH = 5。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到產物(3.37 g, 84%)。[M+H] += 372.2。 步驟2：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((S)-3-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1524
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.06 (dd, J= 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.71-3.39 (m, 10H), 3.14 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 8H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.13-2.16 (m,1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H)；[M+H] += 959.6。 實例 64 ：3-(4-((R)-3-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1526
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.91 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.11 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.67 (dd, J= 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 16.6, 8.4 Hz, 3H), 3.21-3.07 (m, 7H), 2.83 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.66-2.53 (m, 7H), 2.47-2.20 (m, 9H), 2.11-2.15 (m,2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 5H)；[M+H] += 890.6。 實例 66 ：3-((4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)苯胺
Figure 02_image1528
將2-(4-胺基苯基)乙-1-醇(13.7 g, 100 mmol)、TEA (20.0 g, 200 mmol)及DMAP (1.2 g, 10 mmol)置於DCM (150 mL)中。在0℃下將TBSCl (17.0 g, 110 mmol)逐滴添加至該溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用冰水稀釋，用DCM萃取，將合併之有機相用0.5 M HCl溶液洗滌三次並用鹽水洗滌一次。將所得有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮，得到期望之產物(16.9 g, 67.3%)，其未經進一步純化即直接使用。[M+H] += 252.2。 步驟2：3-((4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1530
將4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)苯胺(9.4 g, 37.5 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(10.8 g, 56 mmol)及DIEA (9.7 g, 75 mmol)置於MeCN (200 mL)中。將混合物在80℃下攪拌8 h。將反應物冷卻至室溫，濃縮並用SiO 2凝膠管柱純化，得到期望產物(4.8 g, 35.2%)。[M+H] += 363.2。 步驟3：3-((4-(2-羥基乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽
Figure 02_image1532
將3-((4-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(4.8 g, 13.2 mmol)置於HCl-二㗁烷(4 M, 30 mL)中，將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮並用MTBE研磨，得到期望產物(3.1g, 95%)。[M+H] += 249.1。 步驟4：4-甲基苯磺酸4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯乙酯
Figure 02_image1534
向25-mL燒瓶中放入3-((4-(2-羥基乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(170.0 mg, 0.6 mmol)，將其溶解於吡啶(4.0 mL)中，添加TsCl (230.0 mg, 1.2 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱(二氯甲烷/甲醇(7:1))上，得到產物(100 mg, 41.7%)。[M+H] += 403.2。 步驟5：3-((4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1027
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.60 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.14 (ddd, J= 11.7, 6.1, 2.0 Hz, 5H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.78-2.51 (m, 16H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 2H)；[M+H] += 836.6。 實例 67 ：3-(2,6-二氟-4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
Figure 02_image1537
將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(15 g, 40.65 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (12.6 g, 49.61 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.32 g, 4.07mmol)、KOAc (12 g, 122.45mmol)於二㗁烷(200 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH及DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (8:1)溶析，得到產物(9.00 g, 53%)。[M+H] += 418.2。 步驟2：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶
Figure 02_image1539
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(9.00 g, 21.56 mmol)及5-溴-1,3-二氟-2-碘苯(6.88 g, 21.57 mmol)、K 2CO 3(10.43 g, 75.48 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(789 mg, 1.078 mmol)於二㗁烷(90 mL)及H 2O (30 mL)中之混合物在100℃在氮氣氛下攪拌隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (5:1)溶析，得到產物(4 g, 38%)。[M+H] += 482.2, 484.3。 步驟3：2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 02_image1541
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶(4.00 g, 8.29 mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(2.13 g, 12.43 mmol)、Cs 2CO 3(8.11 g, 24.89 mmol)、DavePhos (652.7 mg, 1.659 mmol)、Pd 2(dba) 3(759.4 mg, 0.829 mmol)於2-甲基-THF (50 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:1)溶析，得到產物(2 g, 42%)。[M+H] += 573.5。 步驟4：2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇
Figure 02_image1543
在室溫下向2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(2.00 g, 3.49 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌混合物中逐份添加LiBH 4(1.52 g, 69.77 mmol)隔夜。將反應物在室溫下用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到產物(1.8 g, 97%)。[M+H] = 531.4。 步驟5：3-(2,6-二氟-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1545
在rt下向2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1.80 g, 3.39 mmol)及Pd/C (1 g, 10%wt)於EtOH (20 mL)及DCM (20 mL)中之攪拌混合物中添加AcOH (20 mL)並在40℃下在氫氣氛下攪拌隔夜。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到產物(1.2 g, 100%)。[M+H] = 353.1。 步驟6：甲磺酸2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙酯
Figure 02_image1547
以類似於實例1步驟5中之方式，由3-(2,6-二氟-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮及二氯亞碸製備標題化合物(210 mg, 52%)。[M+H] = 431.1。 步驟7：3-(2,6-二氟-4-(4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1029
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 29.6, 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.60 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (d, J= 19.0 Hz, 3H), 3.73 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.17-3.06 (m, 6H), 2.82-2.53 (m, 8H), 2.31-2.45 (m, 9H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.62-1.34 (m, 5H), 1.25-1.11 (m, 2H)；[M+H] += 940.5。 實例 68 ：3-(2,6-二氟-4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1031
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 23.0, 8.4 Hz, 3H), 6.95 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.60-3.38 (m, 6H), 3.19-2.89 (m, 10H), 2.90-2.74 (m, 3H), 2.71-2.58 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90-1.54 (m, 2H)；[M+H] += 857.5。 實例 69 ：3-(2,3-二氟-4-(2-(4-(1-(2-氟-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1033
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.92 (dd, J= 19.8, 10.5 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 8H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.66-2.52 (m, 7H), 2.38-2.13 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H)；[M+H] += 857.5。 實例 73 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(1-(2-甲氧基-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1552
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 18.8, 7.1 Hz, 4H), 3.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 5H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.81 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 9.9 Hz, 2H)；[M+H] += 957.7。 實例 74 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((S)-3-(4-(1-(2-甲氧基-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1554
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (d, J = 17.8 Hz, 5H), 3.48 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 3.15-3.08 (m, 5H), 2.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.9 Hz, 5H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.58 (d, J = 10.2 Hz, 2H)；[M+H] += 971.8。 實例 75 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((R)-3-(4-(1-(2-甲氧基-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1556
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (d, J = 32.6 Hz, 9H), 3.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (d, J = 14.5 Hz, 5H), 2.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 5H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.54 (d, J = 10.7 Hz, 2H)；[M+H] += 971.8。 實例 76 ：5-(3-((4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1558
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.84 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.8 Hz, 2H)；[M+H] += 926.7。 實例 77 ：5-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1560
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 23.3 Hz, 4H), 3.92 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.57 (d, J = 22.9 Hz, 9H), 2.37 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.58 (d, J = 11.7 Hz, 2H)；[M+H] += 940.7。 實例 78 ：5-(3-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)丙基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1562
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.10 (d, J = 22.9 Hz, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (d, J = 46.0 Hz, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.44-2.23 (m, 7H), 2.02 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.59 (d, J = 25.1 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H)；[M+H] += 954.8。 實例 79 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1564
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 21.8, 13.0 Hz, 8H), 2.37 (d, J = 53.1 Hz, 8H), 2.11 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.74 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 2H)；[M+H] += 899.8。 實例 80 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1566
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 27.2, 13.1 Hz, 8H), 2.35 (d, J = 30.3 Hz, 7H), 2.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (d, J = 11.0 Hz, 2H)；[M+H] += 917.8。 實例 81 ：5-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1568
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.57 (d, J = 25.4 Hz, 6H), 2.33 (s, 7H), 2.01 (s, 1H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.18 (d, J = 10.6 Hz, 2H)；[M+H] += 968.8。 實例 82 ：5-((S)-3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1570
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 21.9, 9.0 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68-3.42 (m, 10H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.84 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 11.3 Hz, 2H)；[M+H] += 954.7。 實例 83 ：5-((R)-3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1572
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 21.9, 8.9 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67-3.42 (m, 10H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 9.5 Hz, 2H)；[M+H] += 954.7。 實例 84 ：3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1063
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.40 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.09 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (tt, J= 24.1, 11.9 Hz, 10H), 3.52-3.40 (m, 7H), 3.20 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 6H)；[M+H] += 883.5。 實例 85 ：3-(5-(3-((4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1065
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.46 (dd, J= 12.7, 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.53-6.44 (m, 2H), 6.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.10 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.71-2.53 (m, 8H), 2.45-2.27 (m, 6H), 1.94-2.01 (m,1H), 1.85 (ddt, J= 9.6, 4.7, 1.9 Hz, 2H), 1.61-1.46 (m, 2H)；[M+H] += 924.5。 實例 86 ：5-(3-((4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺
Figure 02_image1576
將1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺(340 mg, 1.6 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(584 mg, 3.2 mmol)及DIEA (412 mg, 3.2 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在100℃下攪拌16 h。將混合物在真空中蒸發，得到粗製產物，將其用矽膠管柱層析(PE:EA = 100:0 ~ 2:1梯度溶析)純化，得到標題產物(540 mg, 94%)。[M+H] += 359.2。 步驟2：5-氯-N 2-(2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image1578
以類似於實例43步驟4中之方式，由N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-胺及4-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物(170 mg, 44%)。[M+H] += 613.2。 步驟3：5-(3-((4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1067
將5-氯-N 2-(2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(35 mg, 0.057 mmol)及甲磺酸(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯(30 mg, 0.069 mmol)、KI (11.6 mg, 0.069 mmol)及DIEA (14.7 mg, 0.114 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物在圓底燒瓶中在75℃下攪拌12小時。將反應物用水淬滅並將混合物用DCM萃取，用飽和鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由HPLC層析純化，得到產物(5 mg, 10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.61 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (tt, J= 6.3, 3.2 Hz, 4H), 3.00 (s, 9H), 2.71-2.54 (m, 9H), 2.38-2.50 (m , 4H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H)；[M+H] += 938.5。 實例 87 ：5-((S)-3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1581
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.66-3.41 (m, 9H), 3.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 7H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.12-2.16 (m,1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H)；[M+H] += 966.5。 實例 88 ：5-((R)-3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1583
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.66-3.41 (m, 9H), 3.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 7H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.12-2.16 (m,1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H)；[M+H] += 966.5。 實例 90 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1585
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 4.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.13-3.00 (m, 8H), 2.75-2.57 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (d, J = 12.1 Hz, 2H)；[M+H] += 987.5, 989.7。 實例 91 ：5-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1587
以類似於實例1中之方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.93 (dd, J = 24.5, 12.4 Hz, 4H), 2.65-2.52 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.85 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.19 (d, J = 11.1 Hz, 2H)；[M+H] += 1038.7, 1040.9。 實例 151 ：5-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1589
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (dd, J= 15.8, 7.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 8H), 2.88 (s, 1H), 2.66-2.51 (m, 10H), 2.43 (s, 4H), 2.30 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.86 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 9.7 Hz, 2H)；[M+H] += 996.3。 實例 152 ：3-((4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1199
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (d, J= 28.0 Hz, 7H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 10H), 2.42 (d, J= 8.1 Hz, 5H), 2.29 (s, 1H), 2.08 (s, 4H), 1.86 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 1.56 (d, J= 9.1 Hz, 2H)；[M+H] += 901.2。 實例 153 ：3-((4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1201
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 6.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.05 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.78-2.53 (m, 10H), 2.44-2.40 (m, 7H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H)；[M+H] += 843.2。 實例 154 ：3-(5-((S)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1593
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 10H), 2.91-2.89 (m,1H), 2.63-2.59 (m, 10H), 2.46-2.28 (m, 5H), 2.13-2.11 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 2H)；[M+H] += 996.3。 實例 155 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,5-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1205
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 7H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.66-2.52 (m, 11H), 2.40-2.17 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.06 (s, 1H)；[M+H] += 922.2。 實例 156 ：5-((R)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1596
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (d, J= 29.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.17-3.01 (m, 9H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 10H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H)；[M+H] += 1010.3。 實例 157 ：3-((4-(1-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1209
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 28.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.95 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 40.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 10H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 5H), 2.48-2.39 (m, 5H), 2.39-2.26 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 6H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.08-1.03 (m, 1H)；[M+H] += 984.2。 實例 158 ：5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)環丁基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1211
以類似於實例11中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03-6.91 (m,2H), 6.68 (s, 1H), 5.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.10-2.91 (m, 12H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 7H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 1H)；[M+H] += 1038.4。 實例 159 ：3-(5-((1r,3r)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1213
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J= 19.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.15-2.99 (m, 7H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 8H), 2.43-2.31 (m, 4H), 2.28-2.13 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H)。[M+H] += 981.2。 實例 160：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1215
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.82-2.62 (m, 6H), 2.54 (s, 4H), 2.49-2.25 (m, 9H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)；[M+H] += 1021.7。 實例 161：5-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1217
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 4H)；[M+H] += 980.7。 實例 162：3-(2-氟-4-(2-(4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1219
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.64-2.54 (m, 11H), 2.36 (s, 2H), 2.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H)；[M+H] += 865.7。 實例 163：3-(2,6-二氟-4-(2-(4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-((4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1221
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.64-2.54 (m, 11H), 2.36 (s, 1H), 2.15-2.12 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 9.8 Hz, 2H)；[M+H] += 883.6。 實例 164 ：5-((S)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1223
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.05 (dd, J= 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 8H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 9H), 2.35 (d, J= 7.6 Hz, 6H), 2.08 (s, 4H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.57-1.54 (m,2H)。[M+H] += 1010.2。 實例 165 ：5-(((1r,3r)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1225
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (dt, J= 7.6, 4.9 Hz, 3H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.06 (dd, J= 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.05 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03-2.98 (m,8H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 7H), 2.33-2.29 (m, 8H), 2.08-2.06 (m, 5H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.24-122 (m, 4H)；[M+H] += 1024.3。 實例 166 ：4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1227
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.14 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.09 (dd, J= 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 5H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.67-2.52 (m, 11H), 2.29 (s, 1H), 2.07-2.03 (m, 4H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H)；[M+H] += 971.2。 實例 167 ：5-(4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1229
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.14 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 7H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 10H), 2.37-2.19 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 6H), 1.89-1.86 (m, 4H), 1.56-1.52 (m, 6H)；[M+H] += 1010.4。 實例 168 ：3-(5-((R)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1609
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.03 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 16.9, 3.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 16.9, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.14-3.00 (m, 9H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 8H), 2.34-2.31 (m,7H), 2.08 (s, 4H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 2H)；[M+H] += 996.2。 實例 169 ：3-(4-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1233
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.85 (dd, J= 12.3, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.08-3.05 (m,7H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.75-2.53 (m, 10H), 2.46-2.24 (m, 5H), 2.08-2.06 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H)；[M+H] += 945.2。 實例 170 ：3-(4-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)環丁基)(甲基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1235
以類似於實例11中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 2H), 6.76-6.65 (m, 3H), 4.05 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.43-3.41 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 8H), 2.77-2.75 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 6H), 2.22-1.96 (m, 8H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H)；[M+H] += 969.3。 實例 171 ：3-(6-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1237
以類似於實例11中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89-7.75 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.70-6.68 (m, 3H), 5.09 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.08-3.05 (m, 7H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 6H), 2.46-2.30 (m, 5H), 2.08-2.06 (m, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H)；[M+H] += 996.3。 實例 172 ：3-(5-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1239
以類似於實例11中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.59-6.46 (m, 2H), 5.04 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.13 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.02-3.99 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 7H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 7H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H)；[M+H] += 996.3。 實例 173 ：3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1241
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.13-4.15 (d, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.283.26 (m, 3H), 3.16-3.02 (m, 7H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 12H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 4H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H)；[M+H] += 956.2。 實例 174 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-氯-5-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1243
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.29-3.27 (m, 3H), 3.05-3.03 (m, 8H), 2.75-2.73 (m, 3H), 2.67-2.53 (m, 7H), 2.38-2.25 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H)；[M+H] += 938.2。 實例 175 ：3-(5-(4-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1245
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.30 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 3H), 3.12-3.00 (m, 7H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 7H), 2.34-2.32 (m, 8H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 5H)；[M+H] += 1010.4。 實例 176 ：3-(4-(((1r,3r)-3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)(甲基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1247
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.88-7.71 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.76-6.61 (m, 3H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 6H), 3.04-2.98 (m, 7H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.35-2.33 (m, 8H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 2H)；[M+H] += 955.2。 實例 177 ：3-(3-(4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1249
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (d, J= 7.9 Hz, 3H), 6.79 (s, 2H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 6H), 3.07-3.04 (m, 7H), 2.61-2.59 (m, 14H), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.07-2.05 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 4H)；[M+H] += 941.2。 實例 178：5-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1251
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.07 (dd, J= 12.4, 5.3 Hz, 1H), 4.10-4.01(m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 10H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 6H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 4H)；[M+H] += 994.5。 實例 180 ：3-(6-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1253
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 5.08-1.05 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 8H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 10H), 2.36-2.33 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H)；[M+H] += 982.2。 實例 181 ：3-(4-(4-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1255
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (q, J= 7.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.04-4.01(m, 3H), 3.76-3.72 (m, 5H), 3.05-3.01 (m, 8H), 2.74-2.71 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.32-2.29 (m, 5H), 2.13-2.09 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 2H)；[M+H] += 991.3。 實例 182 ：3-((4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環丁基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1257
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 7H), 2.95 (s, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 6H), 2.34-2.31 (m, 6H), 2.08 (m, 5H), 1.86-1.84 (m, 3H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H)；[M+H] += 927.2。 實例 183 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1259
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26-6.98 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 7H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 5H), 2.46-2.22 (m, 10H), 2.13-1.96 (m, 5H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)；[M+H] += 900.2。 實例 184 ：3-(4-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1261
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.10 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 3H), 3.14-3.00 (m, 8H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.54-2.51 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H)；[M+H] += 963.2。 實例 185 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1263
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.20-4.18 (m,1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 9H), 2.85-2.68 (m, 7H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H)；[M+H] += 936.2。 實例 186 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1265
以類似於實例3中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 3.81-3.67 (m, 5H), 3.29-3.22 (m, 3H), 3.14-2.97 (m, 9H), 2.72-2.68 (m, 5H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 4H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H)；[M+H] += 1019.3。 實例 187 ：3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1267
以類似於實例11中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.76 (d, J= 3.3 Hz, 3H), 3.62-3.40 (m, 7H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.07-3.01 (m, 7H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.12-2.09 (m, 6H), 1.96 (s, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H)；[M+H] += 991.2。 實例 188 ：3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1269
以類似於實例11中之程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.09-3.98 (m, 6H), 3.92 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 8H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.36-2.32 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 4H), 1.95-1.72 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H)；[M+H] += 977.2。 實例 192：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-乙基-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1271
以類似於實例43中之方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.7, 4.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 5H), 2.97 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.67 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 7H), 2.49-2.40 (m, 6H), 2.29 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] += 964.7。 實例 193：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-環丙基-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1273
以類似於實例43中之方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.67 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 7H), 2.49-2.39 (m, 6H), 2.31 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.12 (tt, J= 17.0, 8.6 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.84 (dd, J= 17.7, 9.4 Hz, 3H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 5H), 0.65 (q, J= 5.3 Hz, 2H)。[M+H] += 976.7。 實例 194：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-氟-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1275
以類似於實例11中之方式製備標題化合物(32 mg, 46%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 5H), 2.98 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 3H), 2.38 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 2.20-2.04 (m, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.85 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] += 1023.60。 實例 195：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-氟-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1277
以類似於實例3中之方式製備標題化合物(29 mg, 40%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 5H), 2.97 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.66 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 6H), 2.49-2.40(m, 5H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.56 (dd, J= 20.0, 11.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。[M+H] += 954.60。 實例 196 ：(R)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)-4-(三氟甲基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1634
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.17 (d, J = 10 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 10 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.22 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.00 (t, J = 10 Hz, 3H)；[M+H] += 1059.7。 實例 197 ：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((1-(甲基磺醯基)-4-(三氟甲基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1281
以類似於實例11中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.23 (d, J = 10 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 10 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 15 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61-3.41 (m, 6H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.00 (t, J = 10 Hz, 3H)；[M+H] += 1073.7。 實例 198：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-乙基-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1283
以類似於實例43中之方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.42 (m, 8H), 3.30-3.21 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 7H), 2.78 (ddd, J= 17.6, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.39 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.16 (dt, J= 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.85 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] += 1033.7。 實例 200 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1285
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 13 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 5H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.86-2.51 (m, 18H), 2.49-2.26 (m, 7H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H)；[M+H] += 979.0。 實例 203：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((4-乙基-1-(甲基磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1287
以類似於實例3中之方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 13.0, 5.5 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 5H), 2.95 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.64 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.60-2.41 (m, 15H), 2.29 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。[M+H] += 978.2。 細胞降解 1細胞處理
在第1天，將H1975細胞於細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，目錄編號72400-047)、10%熱失活FBS、1% PS (Gibco，目錄編號10378)]中，以30000個細胞/孔，以90 μl/孔之體積接種於Corning 96孔板(目錄編號3599)中。在第2天，用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理H1975細胞，根據以下方案進行稀釋：(1)於DMSO中由10 mM稀釋4倍來製備1000×母液，包括總共8個劑量；(2)藉由將1 μl 1000×母液轉移至99 μl培養基中在細胞培養基中製備10×溶液；(3)向細胞中添加10 μl 10×溶液並將其孵育16 h。 HTFR分析
在16 h處理後，將100 μl 1×裂解緩衝液添加至每一孔中；將板密封並在板振盪器上在室溫下孵育1小時；在將細胞裂解後，將16 µL細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板中；將4 µL預混合之HTRF抗體添加至每一孔中；用板密封器覆蓋板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫下孵育隔夜；在BMG PheraStar上利用HTRF方案(337nm-665nm-620nm)進行讀數。
藉由以下公式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號= 每一測試化合物組 低對照= 僅裂解緩衝液，無細胞，指示EGFR完全降解； 高對照= 添加DMSO且無化合物之細胞組，指示無EGFR降解之微孔板讀數； Dmax係最大之抑制(降解)百分比。
可藉由對以下公式進行擬合來獲得化合物之IC 50(DC 50)值： Y = 底值 + (頂值-底值) / (1 + ((IC 50/ X) ^希爾斜率(hillslope))) 其中，X及Y為已知值，且IC 50、希爾斜率、頂值及底值係藉由用軟體擬合獲得之參數。Y為抑制百分比(由公式計算)，X為化合物之濃度；IC 50為達到50%抑制時之化合物濃度。IC 50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC 50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，一般在1*左右；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，其一般為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，其一般為100% ± 20%。藉由利用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 表1. 降解結果
實例 DC 50(nM) 實例 DC 50(nM) 實例 DC 50(nM) 實例 DC 50(nM)
1 9.9 2 36.9 3 9.5 4 15.5
5 9 6 7.4 8 9.1 9 19.1
10 9.3 11 23.7 12 12.4 13 11.05
14 27.1 15 10 16 33.7 17 9.6
18 14.1 19 6.03 20 9.7 21 38.4
27 10.6 34 7 35 7.2 36 15.5
37 3.8 38 9.8 39 12.1 40 10.5
41 20.7 42 13.5 43 49.1 44 10.9
45 2.3 46 23.2 47 21.4 48 ＞10000
49 ＞10000 50 7.5 51 19.5 52 7
53 2.6 54 8.9 55 9.6 56 13.5
58 2.8 59 2.7 60 4.9 61 5.7
62 4.4 63 3.9 64 6.1 66 7.1
67 13.8 68 3.7 69 10.8 73 3.4
74 4.7 75 3.9 76 3.4 77 2.3
78 5.5 79 6 80 5.5 81 12.2
82 3.2 83 3.2 84 ＞10000 85 3.0
86 1.8 87 3.5 88 4.2 90 96.4
91 3.5 154 16 159 3.0 163 3.0
168 7.0                  
某些實施例之前述實例及闡述應視為說明性的，而並非視為限制如由申請專利範圍所限定之本發明。如將容易理解的，可在不背離如申請專利範圍中所述之本發明之情況下，利用上述特徵之多種變化及組合。所有該等變化皆意欲包括在本發明之範圍內。所有引用之參考文獻皆全文以引入方式併入本文。
應當理解，若在本文提及任何先前技術之出版物，則該提及並不構成承認該出版物形成任何國家之此項技術公知常識之一部分。 細胞降解 2細胞處理
在第1天，將HCC827細胞於細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，目錄編號72400-047)、10%熱失活FBS、1% PS (Gibco，目錄編號10378)]中，以20000個細胞/孔，以90 μl/孔之體積接種於Corning 96孔板(目錄編號3599)中。在第2天，用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理HCC827細胞，根據以下方案進行稀釋：(1)於DMSO中由10 mM稀釋4倍來製備1000×母液，包括總共8個劑量；(2)藉由將1 μl 1000×母液轉移至99 μl培養基中在細胞培養基中製備10×溶液；(3)向細胞中添加10 μl 10×溶液並將其孵育16 h。 HTFR分析
在16 h處理後，將100 μl 1×裂解緩衝液添加至每一孔中；將板密封並在板振盪器上在室溫下孵育1小時；在將細胞裂解後，將16 ul稀釋(2 µL至14 ul 1×裂解緩衝液中)之細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板中；將4 µL預混合之HTRF抗體添加至每一孔中；用板密封器覆蓋板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫下孵育隔夜；在BMG PheraStar上利用HTRF方案(337nm-665nm-620nm)進行讀數。
藉由以下公式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號= 每一測試化合物組 低對照= 僅裂解緩衝液，無細胞，指示EGFR完全降解； 高對照= 添加DMSO且無化合物之細胞組，指示無EGFR降解之微孔板讀數； Dmax係最大之抑制(降解)百分比。
可藉由對以下公式進行擬合來獲得化合物之IC 50(DC 50)值： Y = 底值+ (頂值-底值) / (1 + ((IC 50/ X) ^希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，且IC 50、希爾斜率、頂值及底值係藉由用軟體擬合獲得之參數。Y為抑制百分比(由公式計算)，X為化合物之濃度；IC 50為達到50%抑制時之化合物濃度。IC 50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC 50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，一般在1*左右；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，其一般為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，其一般為100% ± 20%。藉由利用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 表2. 降解結果
實例 DC 50(nM) 實例 DC 50(nM) 實例 DC 50(nM) 實例 DC 50(nM)
1 24.7 2 33.4 3 19.8 4 ＞10000.0
5 62.6 6 29.3 8 12.7 9 16.7
10 ＞10000.0 11 123 12 33.5 13 29.3
14 92.2 15 9.2 16 32.6 17 30.8
18 10.8 19 10.8 20 14.7 21 113.3
27 33.6 34 6.7 35 8.4 36 8.6
37 3.5 38 9.7 39 13.6 40 8.2
41 16.7 42 4.9 43 11.1 44 4.6
45 6.7 46 32.2 47 13.8 48 51.8
49 138.3 50 36.9 51 12.4 52 3.5
53 3.7 54 8.9 55 11.9 56 5.8
58 17.7 59 3.1 60 14.6 61 19.4
62 22.1 63 ＞10000.0 64 155.7 66 18
67 3.5 68 17.6 69 29.8 73 1173.9
74 ＞10000.0 75 ＞10000.0 76 3.3 77 1.7
78 4.6 79 5.5 80 4.3 81 3.4
82 2.8 83 3.0 84 1977.2 85 2.9
86 2.7 87 3.1 88 2.7 90 40.2
91 6.4 154 6 159 2.0 163 20
168 2.0 172 2.0            
細胞降解 3細胞處理
將BaF3細胞於細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，不含酚紅，目錄編號11835-030)、10%熱失活FBS，1% PS (Gibco，目錄編號10378)]中，以100000個細胞/孔，以30 μl/孔之體積接種於Corning 96孔板(目錄編號3799)中。用在0.2% DMSO中稀釋之化合物處理BaF3細胞，根據以下方案進行稀釋：(1)於DMSO中由5 mM稀釋4倍來製備500×母液，包括總共8個劑量；(2)藉由將0.5 μl 500×母液轉移至125 μl培養基中在細胞培養基中製備2×溶液；(3)向細胞中添加30 μl 2×溶液並將其孵育16 h。 HTFR分析
在16 h處理後，將20 μl 4×裂解緩衝液添加至每一孔中；將板密封並在板振盪器上在室溫下孵育1小時；在將細胞裂解後，將16 µL細胞裂解物轉移至PE 384孔HTRF偵測板(對於三重突變細胞，轉移前用等體積1×裂解緩衝液稀釋裂解物)中；將4 µL預混合之HTRF抗體添加至每一孔中；用板密封器覆蓋板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫下孵育隔夜；在BMG PheraStar上利用HTRF方案(337nm-665nm-620nm)進行讀數。
藉由以下公式計算化合物之抑制(降解)百分比：化合物之抑制百分比= 100-100 × (信號-低對照)/(高對照-低對照)，其中信號= 每一測試化合物組 低對照= 僅裂解緩衝液，無細胞，指示EGFR完全降解； 高對照= 添加DMSO且無化合物之細胞組，指示無EGFR降解之微孔板讀數； Dmax係最大之抑制(降解)百分比。
可藉由對以下公式進行擬合來獲得化合物之IC 50(DC 50)值： Y = 底值+ (頂值-底值) / (1 + ((IC 50/ X) ^希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，且IC 50、希爾斜率、頂值及底值係藉由用軟體擬合獲得之參數。Y為抑制百分比(由公式計算)，X為化合物之濃度；IC 50為達到50%抑制時之化合物濃度。IC 50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC 50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，一般在1*左右；底值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最小值，其一般為0% ± 20%；頂值表示藉由數據擬合獲得之曲線之最大值，其一般為100% ± 20%。藉由利用Dotmatics數據分析軟體計算及分析來對實驗數據進行擬合。 表3. 降解結果
實例 DC 50(nM) DTC DC 50(nM) LTC
3 11.6 19.9
8 13.4 8.4
15 35.8 68.3
19 16.7 24.2
34 38.2 276.1
35 48.1 202.8
36 26.3 42.6
37 16.7 43.1
38 176.3 230.2
39 33.7 157.2
45 9.9 17.3
53 21.8 35.7
54 120.5 442.8
56 23.6 232.7
62 3.0 4.7
67 11.7 15.7
68 3.0 4.4
76 4.8 8.0
77 1.8 2.7
79 49.6 84.6
80 6.5 12.2
82 3.5 15.1
83 5.9 14.6
85 1.8 2.8
86 13.0 16.2
87 2.4 16.5
88 15.6 43.3
91 14.9 39.9
151 14 17
152 66 27
154 11 13
155 19 56
156 21 33
157 300 396
158 19 41
159 11 19
160 150 162
162 78 ＞10000
163 49 40
164 52 60
165 91 100
166 175 247
167 225 ＞10000
168 14 25
169 39 57
170 8 23
171 4 9
172 4 9
173 15 27
174 30 69
175 17 31
176 94 65
177 ＞10000 123
178 8 23
180 14 30
181 43 64
182 77 70
184 27 33
185 4 18
186 6 27
187 14 19
188 6 15
192    65
193    74
194    29
195    24
196    71
197    83
198    34
200    513
203    83
某些實施例之前述實例及闡述應視為說明性的，而並非視為限制如由申請專利範圍所限定之本發明。如將容易理解的，可在不背離如申請專利範圍中所述之本發明之情況下，利用上述特徵之多種變化及組合。所有該等變化皆意欲包括在本發明之範圍內。所有引用之參考文獻皆全文以引入方式併入本文。
應當理解，若在本文提及任何先前技術之出版物，則該提及並不構成承認該出版物形成任何國家之此項技術公知常識之一部分。
無。
無。
Figure 110136160-A0101-11-0002-1
無。

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image1640
    (I) 或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，其中： Cy1選自芳環或非芳環； R 1選自-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-C(O)R 1a或-P(O)R 1aR 1b，其中R 1a及R 1b各自獨立地選自-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR 1d、-CH 2CONR 1dR 1e、-CH 2CH 2CONR 1dR 1e、-CH 2CH 2CH 2CONR 1dR 1e、-NR 1dR 1e、-CH 2NR 1dR 1e、-CH 2CH 2NR 1dR 1e、-CH 2CH 2CH 2NR 1dR 1e或-NR 1dCOR 1e，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 1f取代； R 1d及R 1e各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 R 1d及R 1e連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之另外的雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 1f取代； R 1f在每次出現時皆獨立地為氫、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-OR 1g、-COR 1g、-CO 2R 1g、-CONR 1gR 1h、-NR 1gR 1h、-NR 1gCOR 1h或-NR 1gCO 2R 1h，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經1、2或3個選自鹵素及-C 1-8烷基之取代基取代； R 1g及R 1h各自獨立地為氫、鹵素、羥基、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 2在每次出現時皆選自氫、鹵素、側氧基、-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-OR 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b或-NR 2aCO 2R 2b，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 2c取代；或 當m≥2時，兩個R 2連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 2c取代； R 2a及R 2b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 2c取代； R 2c在每次出現時皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-OR 2d、-COR 2d、-CO 2R 2d、-CONR 2dR 2e、-NR 2dR 2e、-NR 2dCOR 2e或-NR 2dCO 2R 2e； R 2d及R 2e各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 3、R 9及R 10各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR 3aR 3b、-OR 3a、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-COR 3a或-CO 2R 3a，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3c取代； R 3a及R 3b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3d取代；或 R 3c及R 3d各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 4及R 11各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR 4a、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b或CONR 4aR 4b，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個R 4e取代，或 R 4a及R 4b各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 R 4及R 11連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 4e取代； R 4e選自鹵素、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4c、-SO 2R 4c、-SO 2NR 4cR 4d、-COR 4c、-CO 2R 4c、-CONR 4cR 4d、-NR 4cR 4d、-NR 4cCOR 4d、-NR 4cCO 2R 4d或-NR 4cSO 2R 4d； R 4c及R 4d各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 12獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR 12aR 12b、-OR 12a、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基或-CN，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 12c取代；或 兩個R 12連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 12c取代； R 12a及R 12b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 12d取代；或 R 12c及R 12d各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地選自-CR Z或N； R Z在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或CN，其中該-C 1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個R Zc取代； 或兩個R Z當連接至環之相鄰碳原子時，連同其所連接之兩個碳原子一起形成3至12員環，該3至12員環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或 兩個R Zc連同其所連接之一或多個原子一起形成3至12員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zd獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L 1選自單鍵、-O-、-SO 2-、-C(O)-、-NR L1a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-C(O)-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-C(O)-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、* L1-NR L1aC(O)-** L1、* L1-C(O)NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L1aR L1b) m4] m5-、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image1643
    、
    Figure 03_image1645
    、
    Figure 03_image1647
    、
    Figure 03_image1649
    、
    Figure 03_image1651
    、
    Figure 03_image1653
    、
    Figure 03_image1655
    、
    Figure 03_image1657
    、
    Figure 03_image1659
    、
    Figure 03_image1661
    、
    Figure 03_image1663
    、
    Figure 03_image1665
    、
    Figure 03_image1667
    、
    Figure 03_image1669
    、
    Figure 03_image1671
    、
    Figure 03_image1673
    或
    Figure 03_image1675
    ； 該-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-8伸烷基-** L1、* L1-C 1-8伸烷基-NR L1a-** L1、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image1678
    、
    Figure 03_image1680
    、
    Figure 03_image1682
    、
    Figure 03_image1684
    、
    Figure 03_image1686
    、
    Figure 03_image1688
    、
    Figure 03_image1690
    、
    Figure 03_image1692
    、
    Figure 03_image1694
    、
    Figure 03_image1696
    、
    Figure 03_image1698
    、
    Figure 03_image1700
    、
    Figure 03_image1702
    、
    Figure 03_image1704
    、
    Figure 03_image1706
    、
    Figure 03_image1708
    或
    Figure 03_image1710
    中之每一者皆視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指連接至
    Figure 03_image1712
    部分之位置，且** L1係指連接至
    Figure 03_image1714
    部分之位置； R L1a及R L1b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L1d取代； 該等R L1c及R L1d中之每一者皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L 2選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L2a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、* L2-NR L2aC(O)-** L2、* L2-C(O)NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L2aR L2b) m4] m5-、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image1717
    、
    Figure 03_image1719
    ,
    Figure 03_image1721
    、
    Figure 03_image1723
    、
    Figure 03_image1725
    、
    Figure 03_image1727
    、
    Figure 03_image1729
    、
    Figure 03_image1731
    、
    Figure 03_image1733
    、
    Figure 03_image1735
    、
    Figure 03_image1737
    、
    Figure 03_image1739
    、
    Figure 03_image1741
    、
    Figure 03_image1743
    、
    Figure 03_image1745
    、
    Figure 03_image1747
    或
    Figure 03_image1749
    ； 該-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-8伸烷基-** L2、* L2-C 1-8伸烷基-NR L2a-** L2、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image1752
    、
    Figure 03_image1754
    、
    Figure 03_image1756
    、
    Figure 03_image1758
    、
    Figure 03_image1760
    、
    Figure 03_image1762
    、
    Figure 03_image1764
    、
    Figure 03_image1766
    、
    Figure 03_image1768
    、
    Figure 03_image1770
    、
    Figure 03_image1772
    、
    Figure 03_image1773
    、
    Figure 03_image1775
    、
    Figure 03_image1777
    、
    Figure 03_image1779
    、
    Figure 03_image1781
    或
    Figure 03_image1783
    中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L2c取代； 其中* L2係指連接至
    Figure 03_image1784
    部分之位置，且** L2係指連接至
    Figure 03_image1786
    部分之位置； R L2a及R L2b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L2d取代； 該等R L2c及R L2d中之每一者皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L 3選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L3a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、* L3-NR L3aC(O)-** L3、* L3-C(O)NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、-[O(CR L3aR L3b) m4] m5-、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image1789
    、
    Figure 03_image1791
    、
    Figure 03_image1793
    、
    Figure 03_image1795
    、
    Figure 03_image1797
    、
    Figure 03_image1799
    、
    Figure 03_image1801
    、
    Figure 03_image1803
    、
    Figure 03_image1805
    、
    Figure 03_image1807
    、
    Figure 03_image1809
    、
    Figure 03_image1811
    、
    Figure 03_image1813
    、
    Figure 03_image1815
    、
    Figure 03_image1817
    、
    Figure 03_image1819
    或
    Figure 03_image1821
    ； 該-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-8伸烷基-** L3、* L3-C 1-8伸烷基-NR L3a-** L3、-C 1-8伸烷基-、-C 2-8伸烯基-、-C 2-8伸炔基-、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image1824
    、
    Figure 03_image1826
    、
    Figure 03_image1828
    、
    Figure 03_image1830
    、
    Figure 03_image1832
    、
    Figure 03_image1834
    、
    Figure 03_image1836
    、
    Figure 03_image1838
    、
    Figure 03_image1840
    、
    Figure 03_image1842
    、
    Figure 03_image1844
    、
    Figure 03_image1845
    、
    Figure 03_image1847
    、
    Figure 03_image1849
    、
    Figure 03_image1851
    、
    Figure 03_image1852
    或
    Figure 03_image1854
    中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L3c取代； 其中* L3係指連接至
    Figure 03_image1856
    部分之位置，且** L3係指連接至
    Figure 03_image1858
    部分之位置； R L3a及R L3b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R L3d取代； 該等R L3c及R L3d中之每一者皆獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    Figure 03_image1860
    選自
    Figure 03_image1862
    、
    Figure 03_image1864
    、
    Figure 03_image1866
    、
    Figure 03_image1868
    、
    Figure 03_image1870
    、
    Figure 03_image1872
    、
    Figure 03_image1874
    、
    Figure 03_image1876
    、
    Figure 03_image1878
    、
    Figure 03_image1880
    或
    Figure 03_image1882
    ， 其中環A選自3-12員環烷基、3-12員雜環基、芳基或雜芳基； R 13、R 14、R 15、R 16及R 17獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 13a、-COR 13a、-CO 2R 13a、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b或-NR 13aCO 2R 13b，其中該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個以下取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 13a及R 13b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個以下取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X 1、X 2、X 3、X 4及X 8各自獨立地選自-CR a或N； X 5、X 6、X 7及X 9各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； X 12及X 13各自獨立地選自單鍵、-NR a-及-O-； L 4各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n9-、-O(CR aR b) n9-、-NR a(CR aR b) n9-或-C(O)-； L 5及L 6各自獨立地選自-CR aR b-或-C(O)-； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； Q 5各自獨立地選自-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-或-C(O)-； P 1為單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-S-、-SO-或-SO 2-； R a及R b各自獨立地選自側氧基、氫、鹵素、CN、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個以下取代基取代：鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； m1為0、1或2； m2及m3各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8； m4、m5各自獨立地為0、1、2或3； m6各自獨立地為0、1、2或3； m7各自獨立地為0、1、2、3或4； n、n1、n2、n3、n4及n5各自獨立地為0、1、2或3；且 n6、n7、n8及n9各自獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為-SO 2R 1a，其中R 1a各自獨立地選自-C 1-5烷基、-C 6-8芳基、-C 3-7環烷基或4至7員雜環基或-NR 1dR 1e，其中該-C 1-5烷基、-C 6-8芳基、-C 3-7環烷基或4至7員雜環基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 1f取代； R 1d及R 1e各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 1f在每次出現時皆獨立地為氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、鹵代環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、-CN或-OR 1g，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之每一者皆視情況經1、2或3個選自鹵素及-C 1-8烷基之取代基取代； R 1g為氫、-C 1-8烷基、-C 1-8鹵代烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1a選自-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-三級丁基、-正丁基、-異丁基、-C 5H 11、-環丙基、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 3、-NHC 2H 5或-NHC 3H 7。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 2獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-OR 2a或-COR 2a，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 2c取代，或 兩個孿位R 2連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員、5員或6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 2c取代；或 不同原子上之兩個R 2連同其所連接之原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 2c取代； R 2a選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-或C 3- 8環烷基； R 2c在每次出現時皆獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3- 8環烷基。
  5. 如請求項1之化合物，其中 R 2選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；或兩個孿位R 2連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員環烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中 R 2選自氫、F、Cl、Br、I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11；或兩個孿位R 2連同其所連接之原子一起形成螺環丙基或螺環丁基。
  7. 如請求項1之化合物，其中 R 3、R 9及R 10獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-NR 3aR 3b、-CN、-OR 3a、-COR 3a或-CO 2R 3a，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3c取代， R 3a各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-或C 3- 8環烷基，其中該-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-或C 3- 8環烷基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R 3d取代； R 3c及R 3d在每次出現時皆獨立地為鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3- 8環烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中 R 3、R 9及R 10各自獨立地選自H、F、Br、Cl、I、-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)C 2H 5、-N(C 2H 5) 2、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11。
  9. 如請求項1之化合物，其中該
    Figure 03_image1893
    部分選自
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    或
    Figure 03_image278
    。
  10. 如請求項1之化合物，其中該
    Figure 03_image280
    部分為
    Figure 03_image282
    ，較佳
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    或
    Figure 03_image312
    。
  11. 如請求項1之化合物，其中R 4及R 11各自獨立地選自氫、F、Br、Cl、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、-CN、-OR 4a或-NR 4aR 4b，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中之每一者皆視情況經至少一個R 4e取代； R 4a及R 4b各自獨立地為氫、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 4e選自F、Br、Cl、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN或-OR 4c； R 4c獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或苯基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 4及R 11連同其所連接之一或多個原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R 4e取代； R 4e選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN或-OR 4c； R 4c獨立地為氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R 4及R 11連同其所連接之一或多個原子一起形成5員或6員環，該環包含1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子，該環視情況經至少一個取代基R 4e取代； R 4e選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9及-OC 5H 11。
  14. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image314
    部分選自
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    ,
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    或
    Figure 03_image372
    。
  15. 如請求項1之化合物，其中R 12獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、側氧基或-CN；或 兩個孿位R 12連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員、5員、6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 12c取代；或 不同原子上之兩個R 12連同其所連接之原子一起形成3員、4員、5員、6員環烷基，該環烷基視情況經至少一個取代基R 12c取代； R 12c獨立地為鹵素、羥基、-C 1-8烷基、-鹵代C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  16. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image374
    選自
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    或
    Figure 03_image410
    。
  17. 如請求項1之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地選自-CR z或N； R Z在每次出現時皆獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或CN，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中之每一者皆視情況經至少一個R Zc取代；或 或兩個R Z當連接至環之相鄰碳原子時，連同其所連接之兩個碳原子一起形成3至12員環，該3至12員環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員，該環視情況經至少一個取代基R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基中之每一者皆視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9、-OC 5H 11、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或苯基，或 兩個R Zc連同其所連接之一或多個原子一起形成3至8員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或視情況氧化之硫之雜原子作為一或多個環成員。
  18. 如請求項1之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為-CR z； R Z在每次出現時皆獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-OCH 3、-OC 2H 5、-OC 3H 7、-OC 4H 9或-OC 5H 11；或 兩個R Z當連接至環之相鄰碳原子時，連同其所連接之原子一起形成4員、5員、6員或7員環，該環包含0、1或2個獨立地選自氮或氧之雜原子，該環視情況經至少一個取代基R Zc取代，其中兩個孿位R Zc連同其所連接之原子一起形成螺3員、4員、5員或6員環烷基，或不同原子上之兩個R Zc連同其所連接之原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基。
  19. 如請求項1之化合物，其中該
    Figure 03_image412
    部分選自
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image446
    ， 其中*a係指連接至
    Figure 03_image448
    部分之位置，且*b係指連接至
    Figure 03_image1983
    部分之位置。
  20. 如請求項1之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-8伸烷基- (較佳-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    或
    Figure 03_image494
    。
  21. 如請求項1之化合物，其中X 1及X 2各自獨立地選自CH或N；m1 = 1或0；且R 12為氫或-CH 3。
  22. 如請求項1之化合物，其中m2及m3選自0、1、2、3、4或5。
  23. 如請求項1之化合物，其中L 2選自單鍵、-CO-、-O-、-NR L2a-、-C 1-8伸烷基- (較佳-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image552
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    或
    Figure 03_image570
    ；其中R L2a選自氫、甲基、乙基或丙基。
  24. 如請求項1之化合物，其中L 3選自單鍵、-O-、-NR L3a-、-C 1-8伸烷基- (較佳-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、
    Figure 03_image572
    、
    Figure 03_image574
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    、
    Figure 03_image582
    、
    Figure 03_image584
    、
    Figure 03_image586
    、
    Figure 03_image588
    、
    Figure 03_image590
    、
    Figure 03_image592
    、
    Figure 03_image594
    或
    Figure 03_image596
    ；其中R L3a選自氫、甲基、乙基或丙基。
  25. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image598
    選自
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image602
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image614
    、
    Figure 03_image616
    、
    Figure 03_image618
    、
    Figure 03_image620
    、
    Figure 03_image622
    、
    Figure 03_image624
    、
    Figure 03_image626
    、
    Figure 03_image628
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image634
    、
    Figure 03_image636
    、
    Figure 03_image638
    、
    Figure 03_image640
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image648
    、
    Figure 03_image650
    、
    Figure 03_image652
    、
    Figure 03_image654
    、
    Figure 03_image656
    、
    Figure 03_image658
    、
    Figure 03_image660
    、
    Figure 03_image662
    、
    Figure 03_image664
    、
    Figure 03_image666
    、
    Figure 03_image668
    、
    Figure 03_image670
    、
    Figure 03_image672
    、
    Figure 03_image674
    、
    Figure 03_image676
    、
    Figure 03_image678
    、
    Figure 03_image680
    、
    Figure 03_image682
    、
    Figure 03_image684
    、
    Figure 03_image686
    、
    Figure 03_image688
    、
    Figure 03_image690
    、
    Figure 03_image692
    、
    Figure 03_image694
    、
    Figure 03_image696
    、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image744
    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image760
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image768
    、
    Figure 03_image770
    、
    Figure 03_image772
    、
    Figure 03_image774
    、
    Figure 03_image776
    、
    Figure 03_image778
    、
    Figure 03_image780
    、
    Figure 03_image782
    、
    Figure 03_image784
    、
    Figure 03_image786
    、
    Figure 03_image788
    、
    Figure 03_image790
    、
    Figure 03_image792
    、
    Figure 03_image794
    、
    Figure 03_image796
    或
    Figure 03_image798
    ，其中*係指連接至
    Figure 03_image800
    部分之位置，且**係指連接至
    Figure 03_image2160
    部分之位置。
  26. 如請求項1之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，其中該化合物為式(II)：
    Figure 03_image2162
    (II) 其中：R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 10、R 11、R 12、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、X 1、X 2、X 3、X 4、L 2、L 3、降解決定子、n、m 1、m 2、m 3及m 7具有與請求項1相同之含義。
  27. 如請求項1之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，其中該化合物為式(III)：
    Figure 03_image2164
    (III) 其中：R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 10、R 11、R 12、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、X 1、X 2、X 3、X 4、L 2、L 3、降解決定子、n、m 1、m 3及m 7具有與請求項1相同之含義，較佳之m 1為0或1。
  28. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image2166
    選自
    Figure 03_image810
    、
    Figure 03_image812
    或
    Figure 03_image814
    ， R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基或CN，其中該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況由一或多個鹵素或-C 1-8烷基取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； X 8獨立地選自CF、CH、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(CN)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N，其中R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，其中該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況經至少一或多個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代； X 9為CH 2； n6獨立地為0、1或2。
  29. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image2166
    為
    Figure 03_image818
    ， 其中環A選自5-7員環烷基、5-7員雜環基、芳基或雜芳基； X 8獨立地選自CF、CH、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(CN)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1及Y 2各自獨立地選自CR a或N； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況經至少一或多個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代； X 9為CH 2；且 n6獨立地為0、1或2。
  30. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image2173
    為
    Figure 03_image821
    ， 其中R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，其中該每一-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況由一或多個鹵素、-C 1-8烷基或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-取代； X 8獨立地選自CH、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(CN)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基，該-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基中之每一者皆視情況經至少一或多個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基取代； X 9為CH 2；且 n6獨立地為0、1或2。
  31. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image2173
    為
    Figure 03_image824
    或
    Figure 03_image826
    ， 其中L 5及L 6各自獨立地選自-CH 2或-CO-； X 9為CH 2； 每一R 13獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基； n6為0或1；且 n7為0、1或2。
  32. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image2173
    為
    Figure 03_image828
    或
    Figure 03_image830
    ， 其中R 13及R 16獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基；該每一-C 1-8烷基或-C 1-8烷氧基皆視情況由一或多個鹵素、-C 1-8烷基或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-取代； R 15及R 14選自由5至12員雜芳基、3至8員雜環基及C 6-C 12芳基組成之群，且R 15視情況由一或多個鹵素、-C 1-8烷基或C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-取代；且 n 7獨立地為0、1、2、3或4。
  33. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image2173
    選自
    Figure 03_image833
    、
    Figure 03_image835
    、
    Figure 03_image837
    、
    Figure 03_image839
    、
    Figure 03_image841
    、
    Figure 03_image843
    、
    Figure 03_image845
    、
    Figure 03_image847
    、
    Figure 03_image849
    、
    Figure 03_image851
    、
    Figure 03_image853
    、
    Figure 03_image855
    、
    Figure 03_image857
    、
    Figure 03_image859
    、
    Figure 03_image861
    、
    Figure 03_image2198
    、
    Figure 03_image865
    、
    Figure 03_image867
    、
    Figure 03_image869
    、
    Figure 03_image871
    、
    Figure 03_image873
    、
    Figure 03_image875
    、
    Figure 03_image877
    、
    Figure 03_image879
    、
    Figure 03_image881
    、
    Figure 03_image883
    、
    Figure 03_image885
    、
    Figure 03_image887
    、
    Figure 03_image889
    、
    Figure 03_image891
    、
    Figure 03_image893
    或
    Figure 03_image895
    。
  34. 如請求項1之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，該化合物選自
    Figure 03_image897
    Figure 03_image899
         1 2
    Figure 03_image901
    Figure 03_image903
         3 4
    Figure 03_image905
    Figure 03_image907
         5 6
    Figure 03_image909
    Figure 03_image911
         7 8
    Figure 03_image913
    Figure 03_image915
         9 10
    Figure 03_image917
    Figure 03_image919
         11 12
    Figure 03_image921
    Figure 03_image923
         13 14
    Figure 03_image925
    Figure 03_image927
         15 16
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    Figure 03_image931
         17 18
    Figure 03_image933
    Figure 03_image935
         19 20
    Figure 03_image937
    Figure 03_image939
         21 22
    Figure 03_image941
    Figure 03_image943
         23 24
    Figure 03_image945
    Figure 03_image947
         25 26
    Figure 03_image949
    Figure 03_image951
         27 28
    Figure 03_image953
    Figure 03_image955
         29 30
    Figure 03_image957
    Figure 03_image959
         31 32
    Figure 03_image961
    Figure 03_image963
         33 34
    Figure 03_image965
    Figure 03_image967
         35 36
    Figure 03_image969
    Figure 03_image971
         37 38
    Figure 03_image973
    Figure 03_image975
         39 40
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    Figure 03_image979
         41 42
    Figure 03_image981
    Figure 03_image983
         43 44
    Figure 03_image985
    Figure 03_image987
         45 46
    Figure 03_image989
    Figure 03_image991
         47 48
    Figure 03_image993
    Figure 03_image995
         49 50
    Figure 03_image997
    Figure 03_image999
         51 52
    Figure 03_image1001
    Figure 03_image1003
         53 54
    Figure 03_image1005
    Figure 03_image1007
         55 56
    Figure 03_image1009
    Figure 03_image1011
         57 58
    Figure 03_image1013
    Figure 03_image1015
         59 60
    Figure 03_image1017
    Figure 03_image1019
         61 62
    Figure 03_image1021
    Figure 03_image1023
         63 64
    Figure 03_image1025
    Figure 03_image1027
         65 66
    Figure 03_image1029
    Figure 03_image1031
         67 68
    Figure 03_image1033
    Figure 03_image1035
         69 70
    Figure 03_image1037
    Figure 03_image1039
         71 72
    Figure 03_image1041
    Figure 03_image1043
         73 74
    Figure 03_image1045
    Figure 03_image1047
         75 76
    Figure 03_image1049
    Figure 03_image1051
         77 78
    Figure 03_image1053
    Figure 03_image1055
         79 80
    Figure 03_image1057
    Figure 03_image1059
         81 82
    Figure 03_image1061
    Figure 03_image1063
         83 84
    Figure 03_image1065
    Figure 03_image1067
         85 86
    Figure 03_image1069
    Figure 03_image1071
         87 88
    Figure 03_image1073
    Figure 03_image1075
         89 90
    Figure 03_image1077
    Figure 03_image1079
         91 92
    Figure 03_image1081
    Figure 03_image1083
         93 94
    Figure 03_image1085
    Figure 03_image1087
         95 96
    Figure 03_image1089
    Figure 03_image1091
         97 98
    Figure 03_image1093
    Figure 03_image1095
         99 100
    Figure 03_image1097
    Figure 03_image1099
         101 102
    Figure 03_image1101
    Figure 03_image1103
         103 104
    Figure 03_image1105
    Figure 03_image1107
         105 106
    Figure 03_image1109
    Figure 03_image1111
         107 108
    Figure 03_image1113
    Figure 03_image1115
         109 110
    Figure 03_image1117
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         111 112
    Figure 03_image1121
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         113 114
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         117 118
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    Figure 03_image1135
         119 120
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         121 122
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  35. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1-34中任一項之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  36. 一種治療涉及EGFR調節之疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1-34中任一項之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥。
  37. 如請求項36之方法，其中該疾病選自癌症，較佳胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌或非小細胞肺癌。
  38. 一種如請求項1-34中任一項之化合物或其N-氧化物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其立體異構物、或其互變異構物或前藥之用途，其用於製備用於治療涉及EGFR調節之疾病之藥物。
  39. 如請求項38之用途，其中該疾病為癌症，較佳胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌或非小細胞肺癌。
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