TW202216782A

TW202216782A - 特異性識別白細胞介素—４受體α的抗體及其用途

Info

Publication number: TW202216782A
Application number: TW110133599A
Authority: TW
Inventors: 曹志亮; 于德彬; 張淑萍
Original assignee: 大陸商舒泰神（北京）生物製藥股份有限公司
Priority date: 2020-09-10
Filing date: 2021-09-09
Publication date: 2022-05-01
Also published as: CN114555639B; EP4211169A1; EP4211169A4; US20230374144A1; CN114555639A; WO2022052974A1

Abstract

本發明提供特異性識別白細胞介素4受體α(IL-4Rα)的抗體，所述抗體包括其抗原結合片段，還提供製備和使用這些抗體的方法。

Description

特異性識別白細胞介素-4受體α的抗體及其用途

本發明涉及特異性識別白細胞介素-4受體α(IL-4Rα)的抗體，及其製備方法和用途，包括治療由人白細胞介素-4(hIL-4)和/或人白細胞介素-13(hIL-13)和/或人白細胞介素-4受體α(hIL-4α)的表達、活性或敏感性增加引起的一種或多種疾病或病症的方法。

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白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-13(IL-13)是與II型炎症反應相關的重要細胞因數。它們在調節淋巴細胞、骨髓細胞和非造血細胞的反應中發揮重要的作用。IL-4Rα是IL-4的細胞因數結合受體鏈，該受體鏈在各種類型的細胞中廣泛表達。IL-4結合IL-4Rα後，IL-4/IL-4Rα複合物將會結合IL-2Rγc(γc)或IL-13Rα1次級受體鏈。這些次級鏈在不同類型的細胞中表達不同。在非造血細胞中，γc表達較少或缺失，然而IL-13Rα1在這些細胞中表達較高。與之相反，淋巴細胞僅表達低水準的IL-13Rα1和相對大量的γc。最後，骨髓細胞處於非造血細胞和淋巴細胞之間，因為它們同時表達IL-13Rα1和γc。抗人IL-4Rα的抗體在美國專利U.S.Pat.Nos.5,717,072，7,186,809和7,605,237中已有描述。

本文提及的所有出版物、專利、專利申請和已公開的專利申請中披露的內容，以引用方式全部併入本文中。

一方面，本發明提供一種分離的能夠特異性地與人IL-4Rα結合的抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，分離的抗IL-4Rα抗體與人IL-4Rα的結合的Kd值為約0.1pM至約10nM。在一些實施例中，本發明提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，包含重鏈可變結構域(V_H)，所述V_H包含：重鏈互補決定區(heavy chain complementarity determining region,HC-CDR)1，其包含SYAMH(SEQ ID NO：1)；HC-CDR2，其包含GISX₁X₂X₃X₄STYYANSVKG(SEQ ID NO：78)，其中X₁為P、S、H、G或Y，X₂為S、T或N，X₃為G或S，X₄為S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X₁X₂X₃X₄YRGGMDV(SEQ ID NO：79)，其中X₁為V或S，X₂為K、F或R，X₃為P、V、G、R、S或L，X₄為G、A、R、K或L；以及輕鏈可變結構域(V_L)，所述V_L包含：輕鏈互補決定區(light chain complementarity determining region,LC-CDR)1，其包含RASQX₁X₂SX₃AYLA(SEQ ID NO：80)，其中X₁為G、S、N或D，X₂為I、V或A，X₃為S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO：41)；和LC-CDR3，其包含QLYGX₁X₂SVT(SEQ ID NO：81)，其中X₁為A、S、T或R，X₂為T或S。

在一些實施例中，提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個氨基酸的取代；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個氨基酸的取代；和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個氨基酸的取代；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個氨基酸的取代；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個氨基酸的取代。

在一些實施例中，提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，所述V_H包含如SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，所述V_L包含如SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。

在一些實施例中，提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：(i)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：48所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：65所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(ii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：49所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(iii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(iv)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：51所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(v)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：52所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(vi)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：53所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(vii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：54所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(viii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：55所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：68所示的V_L包含的 LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(ix)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：56所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(x)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：57所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：70所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xi)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：71所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：58所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：72所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xiii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：59所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：73所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xiv)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：60所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：74所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xv)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：61所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：75所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xvi)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：62所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xvii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：63所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：76所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xviii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：64所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：77所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。

在一些實施例中，分離的抗IL-4Rα抗體與人IL-4Rα結合的Kd值為約0.1pM至約10nM。

在一些實施例中，提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：(i)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(ii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(iii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(iv)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(v)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(vi)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(vii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(viii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：24，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(ix)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(x)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xi)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：27，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xiii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：45，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xiv)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：46，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xv)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xvi)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xvii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC- CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；(xviii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：47，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，如上所述任一種分離的抗IL-4Rα抗體，所述分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：V_H，其包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%序列同一性。

在一些實施例中，所述分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：(i)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：48或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：48具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：65或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：65具有至少約90%序列同一性；(ii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：49或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：49具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%序列同一性；(iii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：50具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%序列同一性；(iv)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：51或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：51具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%序列同一性；(v)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：52或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：52具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%序列同一性；(vi)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：53或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：53具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%序列同一性；(vii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：54或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：54具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%序列同一性；(viii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：55或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：55具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：68或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：68具有至少約90%序列同一性；(ix)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：56或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：56具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：69具有至少約90%序列同一性；(x)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：57或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：57具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：70或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：70具有至少約90%序列同一性；(xi)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：50具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：71或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：71具有至少約90%序列同一性；(xii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：58或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：58具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：72或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：72具有至少約90%序列同一性；(xiii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：59或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：59具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列 SEQ ID NO：73或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：73具有至少約90%序列同一性；(xiv)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：60或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：60具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：74或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：74具有至少約90%序列同一性；(xv)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：61或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：61具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：75或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：75具有至少約90%序列同一性；(xvi)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：62或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：62具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：69具有至少約90%序列同一性；(xvii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：63或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：63具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：76或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：76具有至少約90%序列同一性；(xviii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：64或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：64具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：77或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：77具有至少約90%序列同一性。

在一些實施例中，提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，其與上述任一種分離的抗IL-4Rα抗體競爭與IL-4Rα的特異性結合。在一些實施例中，提供一種分離的抗IL-4Rα抗體，其與上述任一種分離的抗IL-4Rα抗體特異性地結合相同的表位。

在一些實施例中，如上所述任一種分離的抗IL-4Rα抗體，所述分離的抗IL-4Rα抗體包含Fc片段。在一些實施例中，所述分離的抗IL-4Rα抗體是全長的IgG抗體。在一些實施例中，所述分離的抗IL-4Rα抗體是全長的IgG1或IgG4抗體。在一些實施例中，所述分離的抗IL-4Rα抗體是嵌合的、人的或人源化的抗體。在一些實施例中，所述分離的抗IL-4Rα 抗體是抗原結合片段，所述抗原結合片段選自Fab、Fab’、F(ab)’₂、Fab’-SH、單鏈Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)和線性抗體。

在一些實施例中，所述分離的抗IL-4Rα抗體結合人IL-4Rα，其中抗IL-4Rα抗體抑制IL-4結合IL-4Rα，其中抗IL-4Rα抗體：(i)用1.2ng/ml人IL-4進行的hIL-4R介導的體外細胞功能抑制試驗中，IC₅₀中和效力為18nM或更低；(ii)用4ng/ml人IL-13進行的hIL-4R介導的體外細胞功能抑制試驗中，IC₅₀中和效力為2.0nM或更低；(iii)用2ng/ml人IL-4進行的TF-1細胞增殖試驗中，IC₅₀中和效力為0.8nM或更低；(iv)用10ng/ml人IL-13進行的TF-1細胞增殖試驗中，IC₅₀中和效力為0.9nM或更低；(v)用32ng/ml人IL-4進行的胸腺和活化調節趨化因數(TARC)釋放試驗中，IC₅₀中和效力為1.9nM或更低；(vi)用200ng/ml人IL-13進行的胸腺和活化調節趨化因數(TARC)釋放試驗中，IC₅₀中和效力為0.1nM或更低；(vii)用1ng/ml人IL-4進行的CD23上調試驗中，IC₅₀中和效力為0.4nM或更低；或(viii)用20ng/ml人IL-13進行的CD23上調試驗中，IC₅₀中和效力為8.4nM或更低。

在一些實施例中，提供一種分離的核酸分子，所述核酸分子編碼如上所述任一種抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，提供一種載體，所述載體包含如上所述任一種核酸分子。在一些實施例中，提供一種宿主細胞，所述宿主細胞表達如上所述任一種抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，提供一種宿主細胞，所述宿主細胞包含如上所述任一種核酸分子或如上所述任一種載體。在一些實施例中，提供一種製備抗IL-4Rα抗體的方法，其包含：a)在能有效表達抗IL-4Rα抗體的條件下培養上述任一種宿主細胞；和b)從宿主細胞中獲得表達的抗IL-4Rα抗體。

在一些實施例中，提供一種治療所需個體疾病或病症的方法，包括向所述個體施用有效量的如上所述的任一種抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，提供如上所述的任一種抗IL-4Rα抗體或包含如上所述的任一種抗IL-4Rα抗體的藥物組合物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。在一些實施例中，所述疾病或病症是由人白細胞介素-4(hIL-4)和/或人白細胞介素-13(hIL-13)和/或人白細胞介素-4受體α(hIL-4Rα)的表達、活性或敏感性增加引起。在一些實施例中，所述疾病或病症選自哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹(例如，皰疹樣皮炎)、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病。

同時還提供包含如上所述的任一種抗IL-4Rα抗體的藥物組合物、試劑盒以及生產製品。

圖1所示結果為通過酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)分析優化的抗IL-4Rα抗體阻斷人IL-4與人IL-4Rα結合的能力。

圖2A所示結果為使用HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞測定的優化的抗IL-4Rα抗體在體外中和人IL-4生物學效應的能力。圖2B所示結果為使用HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞測定的優化的抗IL-4Rα抗體在體外中和人IL-13生物學效應的能力。

圖3A所示結果為優化的抗IL4Rα抗體抑制人IL-4刺激的TF-1細胞增殖。圖3B所示結果為優化的抗IL4Rα抗體抑制人IL-13刺激的TF-1細胞增殖。

圖4A所示結果為優化的抗IL4Rα抗體抑制人PBMCs中人IL-4刺激的TARC釋放。圖4B所示結果為優化的抗IL4Rα抗體抑制人PBMCs中人IL-13刺激的TARC釋放。

圖5A所示結果為優化的抗IL-4Rα抗體抑制人PBMCs中人IL-4依賴的B細胞CD23上調。圖5B所示結果為優化的抗IL-4Rα抗體抑制人PBMCs中人IL-13依賴的B細胞CD23上調。

本發明一方面提供抗IL-4Rα抗體分子。通過scFv噬菌體文庫篩選、親和力成熟以及適當設計的生物化學及生物學實驗的組合，發明人已經鑒定出能夠結合人IL-4Rα並抑制人IL-4R和IL-13與其受體作用的高效抗體分子。本文給出的結果表明，在各種生物學實驗中證明了本發明提供的抗體甚至比已知和廣泛使用的抗IL-4Rα抗體Dupilumab(抗IL-4Rα抗體，Regeneron)和AMG317(抗IL-4Rα抗體，Amgen，US8679487B)更有效。

本發明所提供的抗IL-4Rα抗體包括，例如，全長抗IL-4Rα抗體、抗IL-4Rα單鏈抗體(scFvs)、抗IL-4Rα Fc融合蛋白、多特異性(如雙特異性)抗IL-4Rα抗體、抗IL-4Rα免疫偶聯物以及諸如此類的。

另一方面，提供一種抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域(V_H)，所述V_H包含：重鏈互補決定區(HC-CDR)1，其包含SYAMH(SEQ ID NO：1)；HC-CDR2，其包含GISX₁X₂X₃X₄STYYANSVKG(SEQ ID NO：78)，其中X₁為P、S、H、G或Y，X₂為S、T或N，X₃為G或S，X₄為S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X₁X₂X₃X₄YRGGMDV(SEQ ID NO：79)，其中X₁為V或S，X₂為K、F或R，X₃為P、V、G、R、S或L，X₄為G、A、R、K或L；以及輕鏈可變結構域(V_L)，所述V_L包含：輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，其包含RASQX₁X₂SX₃AYLA(SEQ ID NO：80)，其中X₁為G、S、N或D，X₂為I、V或A，X₃為S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO：41)；和LC-CDR3，其包含QLYGX₁X₂SVT(SEQ ID NO：81)，其中X₁為A、S、T或R，X₂為T或S。

同時還提供編碼抗IL-4Rα抗體的核酸，包含抗IL-4Rα抗體的組合物，以及製備和使用本發明所述的抗IL-4Rα抗體的方法。

定義

如本文所述，術語“人IL-4Rα”(hIL-4Rα)是指特異性結合白細胞介素-4(IL-4)的人細胞因數受體。術語“人白細胞介素-13”(hIL- 13)是指特異性結合IL-13受體的人細胞因數，以及“hIL-13/hIL-13R1複合物”是指hIL-13結合hIL-13R1形成的複合物，該複合物結合IL-4受體α以啟動生物學活性。

如本文所述，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是一種獲得有益的或期望的結果的方法，包括臨床結果。鑒於本發明的目的，所述有益的或期望的臨床結果，包括但不限於以下一種或多種：緩解由疾病引起的一種或多種症狀，減輕疾病程度，穩定疾病(例如，預防或延遲疾病惡化)，預防或延遲疾病的擴散(例如，轉移)，預防或延遲疾病復發，延遲或減緩疾病進展，改善疾病狀態，緩解疾病(部分或全部)，減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量，延遲疾病進展，改善或提高生活品質，增加體重，和/或延長生存期。同時，“治療”還包括疾病病理結果的減少(例如，對癌症而言，腫瘤體積)。本發明的方法考慮了這些治療的任何一個或多個方面。

術語“抗體”包括全長抗體及其抗原結合片段。全長抗體包括兩條重鏈和兩條輕鏈。輕鏈和重鏈的可變區負責抗原的結合。兩條鏈中的可變區通常包括3個高變的環，被稱為互補決定區(Complementarity-determining regions,CDRs)(輕鏈(LC)CDRs包括LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3，重鏈(HC)CDRs包括HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3)。本文所披露的抗體或抗原結合片段的CDR邊界可通過Kabat,Chothia或Al-Lazikani慣例來定義或識別(Al-Lazikani 1997；Chothia 1985；Chothia 1987；Chothia 1989；Kabat 1987；Kabat 1991)。重鏈或輕鏈的3個CDR區插入到被稱為框架區(FrameworkRegions,FRs)的側翼區段之間，所述框架區比CDR區具有更高的保守性，並形成支撐高變環的支架。重鏈和輕鏈的恆定區並不參與抗原結合，但展示出多種效應功能。抗體是基於它們重鏈恆定區的氨基酸序列進行分類或分型的。抗體的五種主要類別或同種型是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其特徵在於分別具有α、δ、ε、γ和μ型重鏈。幾種主要的抗體類別被分為亞類，如IgG1(γ1重鏈)、IgG2(γ2重鏈)、IgG3(γ3重鏈)、IgG4(γ4重鏈)、IgA1(α1重鏈n)或IgA2(α2重鏈)。

如本文所述，術語“抗原結合片段”是指一種抗體片段，包括，例如，雙鏈抗體(diabody)、Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv片段、二硫鍵穩定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)₂、雙特異性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫鍵穩定的雙鏈抗體(ds雙鏈抗體)、單鏈Fv(scFv)、scFv二聚體(二價雙鏈抗體)，由包含一個或多個CDRs的抗體片段組成的多特異性抗體、單域抗體、奈米抗體(nanobody)、域抗體、二價域抗體或者能夠與抗原結合但不包含完整抗體結構的任何其他抗體片段。抗原結合片段還包括包含如上所述的抗體片段的融合蛋白。抗原結合片段能夠與親本抗體或親本抗體片段(如親本scFv)結合相同的抗原。在一些實施例中，抗原結合片段可能包括來自特定人抗體的一個或多個CDRs，該CDRs被移植到來自一個或多個不同人抗體的框架區。

如本文所述，術語“表位”是指抗體或抗體部分結合的抗原上特定的原子或氨基酸組。如果兩種抗體或抗體部分表現出與某抗原競爭性結合，則它們可能結合抗原上相同表位。

如本文所述，當第一抗體在等摩爾濃度下抑制第二抗體與IL-4Rα靶標結合至少50%(例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%)時，第一抗體與第二抗體“競爭”結合IL-4Rα靶標，反之亦然。PCT出版物WO 03/48731描述了基於交叉競爭的高通量抗體“表位歸類”方法。

如本文所述，術語“特異性地結合”、“特異性地識別”或“對..來說是特異性的”是指可測量的和可再現的相互作用，例如抗體與靶標的結合可以確定在異質分子群，包括生物分子中存在該靶標。例如，抗體能夠特異性地識別某靶標(可以是表位)是指，與其它靶標結合相比，該抗體與該靶標的結合具有更高的親和力，親合力，更容易和/或更持久。在一些實施例中，特異性地識別抗原的抗體與抗原的一個或多個抗原決定簇反應，其結合親和力是其與其它靶標結合親和力的至少10倍。

如本文所述，一種“分離的”抗IL-4Rα抗體是指一種抗IL-4Rα抗體，其(1)與天然存在的蛋白無關，(2)不含相同來源的其他蛋白，(3)由不同種屬的細胞所表達，或(4)自然界中不存在。

如本文所述，術語“分離的核酸”，是指基因組、cDNA或合成來源的核酸或其組合。根據其來源，所述“分離的核酸”(1)與自然界中發現的“分離的核酸”中的全部或部分多核苷酸無關，(2)可與自然狀態下不與之相連的多核苷酸可操作性地連接，或(3)在自然界中不作為較長序列的一部分而存在。

如本文所述，術語“CDR”或“互補決定區”是指重鏈和輕鏈多肽的可變結構域內發現的非連續抗原結合位點。在文獻Kabat et al.,J.Biol.Chem.252：6609-6616(1977)；Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of proteins of immunological interest”(1991)；Chothia et al.,J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；Al-Lazikani B.et al.,J.Mol.Biol.,273：927-948(1997)；MacCallum et al.,J.Mol.Biol.262：732-745(1996)；Abhinandan and Martin,Mol.Immunol.,45：3832-3839(2008)；Lefranc M.P.et al.,Dev.Comp.Immunol.,27：55-77(2003)；和Honegger and Plückthun,J.Mol.Biol.,309：657-670(2001)中已經描述這些特殊的區域，其中當彼此之間互相比較時，這些定義包括氨基酸殘基的重合或子集。然而，採用任何一種定義方式來指示抗體或移植抗體或其變體的CDR，均包括在本文所定義和使用的術語範圍之內。表1中列了由上述引用的各篇參考文獻所定義的CDR所包括的氨基酸殘基的位置，以示比較。CDR預測的演算法和結合介面在本領域是已知的，包括，例如Abhinandan and Martin,Mol.Immunol.,45：3832-3839(2008)；Ehrenmann F.et al.,Nucleic Acids Res.,38：D301-D307(2010)；和Adolf-Bryfogle J.et al.,Nucleic Acids Res.,43：D432-D438(2015)中均有描述。本段中所引用的參考文獻的內容以其整體引用併入本文中，以用於本發明和可能包含在本文中的一個或多個請求項中。

表1：CDR定義

¹氨基酸殘基編號參照上述Kabat et al.中的命名方法

²氨基酸殘基編號參照上述Chothia et al.中的命名方法

³氨基酸殘基編號參照上述MacCallum et al.中的命名方法

⁴氨基酸殘基編號參照上述Lefranc et al.中的命名方法

⁵氨基酸殘基編號參照上述Honegger and Plückthun中的命名方法

術語“嵌合抗體”是指重鏈和/或輕鏈的一部分與來自特定種屬或屬於特定抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性，而這個(些)鏈的剩餘部分與來自另一種屬或屬於其它抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性的抗體，以及此類抗體的片段，只要其具有本發明中的生物學活性(見U.S.Patent No.4,816,567；and Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855(1984))。

“Fv”是包含完整抗原識別及結合位點的最小抗體片段。該片段是由一個重鏈可變結構域和一個輕鏈可變結構域緊密非共價連接形成的二聚體。通過這兩個域的折疊衍生出6個高變環(輕鏈和重鏈中各3個環)，所述高變環為抗體提供了用於結合抗原的氨基酸殘基，並且賦予抗體與抗原結合的特異性。然而，即使單個可變結構域(或Fv片段的一半，其僅包含對抗原具有特異性的3個CDRs，)也具有識別和結合抗原的能力，儘管其親和力低於完整的結合位點。

“單鏈Fv”，也可簡寫成“sFv”或“scFv”，是包含被連接成單一多肽鏈的V_H和V_L抗體域的抗體片段。在一些實施例中，scFv多肽進一步包括V_H和V_L域之間的連接多肽，該連接多肽使得scFv形成抗原結合的理想結構。關於scFv的概述，見Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)。

術語“雙鏈抗體(diabodies)”是指，在V_H和V_L域之間採用短接頭(例如5~10個殘基)構建scFv片段(見上段內容)製備而成的一種小抗體片段，這樣就使得可變結構域在鏈間而不是鏈內進行配對，產生一個雙價片段，即具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性的雙鏈抗體是兩個“交叉”scFv片段的異二聚體，其中兩個抗體的V_H和V_L域位於不同的多肽鏈上。在EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90：6444-6448(1993)中全面描述了雙鏈抗體。

非人源(如齧齒類)抗體的“人源化”形式是嵌合抗體，其包括最少的來自非人源抗體的序列。大多數情況下，人源化抗體是人源免疫球蛋白(受體抗體)，其中受體抗體的高變區(Hyper-Variable Region,HVR)殘基被來自非人源種屬例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物的且具有理想的抗體特異性，親和力和性能的高變區殘基所取代(供體抗體)。在某些情況下，人源免疫球蛋白框架區(FR)中的殘基被相應的非人源殘基所取代。另外，人源化抗體可以包括在受體抗體或供體抗體中均不存在的殘基。這些修飾能夠進一步改善抗體的性能。通常，人源化抗體基本上包含至少一個，通常兩個可變結構域，其中所有或基本上所有的高變環均與非人免疫球蛋白的高變環相對應，以及所有或基本上所有的框架區均是人免疫球蛋白序列。人源抗體任選地也還包括免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恆定區。具體細節可以參考Jones et al.,Nature 321：522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature 332：323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992).。

本文所鑒定的多肽和抗體序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”或“同源性”被定義為：在認為保守性取代屬於序列同一性的一部分的情況下進行序列對比，候選序列與待比較多肽序列中相同氨基酸殘基所占的百分比。可以通過本領域技術範圍內的多種比對方式來確定氨基酸序列同一性百分比，例如，使用如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)、或MUSCLE軟體等可公開獲得的電腦軟體。本領域技術人員可以確定用於測量比對的合適的參數，包括在所比較序列的全長上實現最大化比對所需的任何演算法。然而，為了本文的目的，氨基酸序列同一性百分比數值是使用序列比對電腦程式MUSCLE(Edgar,R.C.,Nucleic Acids Research 32(5)：1792-1797,2004；Edgar,R.C.,BMC Bioinformatics 5(1)：113,2004)生成的。

術語“Fc受體”或“FcR”用於描述結合抗體Fc區的受體。在一些實施例中，本發明所述的FcR是結合IgG抗體(一種γ受體)的FcR，包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亞類的受體，包括這些受體的等位基因變體和可變剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(“啟動受體”)和FcγRIIB(“抑制受體”)，它們具有相似的氨基酸序列，主要在細胞質結構域有所不同。啟動受體FcγRIIA的胞質結構域中含有免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)。抑制受體FcγRIIB的胞質結構域中含有免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)(見M.in Daëron,Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997))。所述術語還包括同種異型，例如FcγRIIIA同種異型：FcγRIIIA-Phe158、FcγRIIIA-Val158、FcγRIIA-R131和/或FcγRIIA-H131。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)和Capel et al.,Immunomethods 4：25-34(1994)；and de Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126：330-41(1995)中對FcRs進行了描述。本發明中術語FcR涵蓋其他類型的FcRs，包括將來鑒定的FcRs。術語FcR同時還包括新生兒受體FcRn，其負責向新生兒轉移母體IgGs(Guyer et al.,J.Immunol.117：587(1976)and Kim et al.,J.Immunol.24：249(1994))。

術語“FcRn”指新生兒Fc受體(FcRn)。FcRn與主要組織相容性複合體(Major Histocompatibility Complex,MHC)在結構上相似，由α鏈非共價結合到β2微球蛋白上組成。新生兒Fc受體FcRn的多種功能在Ghetie and Ward(2000)Annu.Rev.Immunol.18,739-766.中進行了描述。FcRn在免疫球蛋白IgGs從母體向新生兒的被動轉運和調控血清IgG水準中起到重要作用。FcRn作為一種救助受體，可以在細胞內和細胞間以完整的形式結合和運輸胞吞化的IgG，並使它們免於經受默認的降解途徑。

人IgG Fc區的“CH1結構域”通常從118位氨基酸延伸到215位元氨基酸(EU編號系統)。

“鉸鏈區”通常被定義為從人IgG1的216位Glu延伸到230位Pro(Burton,Molec.Immunol.22：161-206(1985))。通過將形成重鏈間二硫鍵的第一個和最後一個半胱氨酸殘基置於與IgG1相同位置後，可以使得其他IgG同種型的鉸鏈區與IgG1序列比對。

人IgG Fc區的“CH2結構域”通常從231位氨基酸延伸到340位氨基酸。CH2結構域的獨特之處在於，它不會與另一個區域緊密配對，而是在完整的天然IgG分子的兩個CH2結構域之間插入了兩條N端連接的支鏈糖鏈。據推測，糖類可能作為域與域間配對的替代，有助於保持CH2結構域穩定。Burton,Molec.Immunol.22：161-206(1985)。

“CH3”結構域包括在Fc區內從C末端殘基延伸到CH2結構域(從341位元氨基酸到抗體序列的C末端，通常為IgG的第446或447位氨基酸殘基)。

“功能性Fc片段”具有天然Fc區序列所具有的“效應功能”。示例性的“效應功能”包括C1q結合；補體依賴的細胞毒性作用(complement-dependent cytotoxicity,CDC)；Fc受體結合；抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體的下調(如B細胞受體(B cell receptor,BCR))等。這類效應功能通常需要Fc區與結合結構域(如抗體可變區)結合，並且可以使用本領域公知的多種實驗方法進行評估。

具有“改變的”FcR結合親和力或ADCC活性的IgG Fc變體的抗體，與親本多肽或包含天然Fc序列的多肽相比，其FcR結合活性(如FcγR或FcRn)和/或ADCC活性增強或減弱。表現出與FcR“結合增強”的Fc變體與親本多肽或包含天然IgG Fc序列的多肽相比，其與至少一種FcR具有更高的結合親和力(例如更低的表觀Kd或IC₅₀值)。在一些實施例中，與親本多肽相比，結合能力增強3倍，例如5、10、25、50、60、100、150、200，甚至高達500倍或結合力提高25%到1000%。表現出與FcR“結合降低”的Fc變體，與親本多肽相比，其與至少一種FcR具有更低的親和力(例如更高的表觀Kd或IC₅₀值)。與親本多肽相比，其結合能力下降40%或更多。

“抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用”或“ADCC”是一種細胞毒性形式，指分泌型的Ig與存在於某些細胞毒性細胞(例如自然殺手細胞(natural killer cell,NK)、中性粒細胞和巨噬細胞)上的Fc受體(FcRs)結合，使這些細胞毒性效應細胞能夠特異性結合攜帶抗原的靶細胞，隨後使用細胞毒素殺死靶細胞。抗體“武裝”細胞毒性細胞並且是這種殺傷所必需的。介導ADCC的主要細胞類型中，NK細胞只表達FcγRIII，而單核細胞表達FcγRI、FcγRII和FcγRIII。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)第464頁的Table 3中總結了在造血細胞上FcR的表達。評估目標分子的ADCC活性，可以進行體外ADCC實驗，在美國專利No.5,500,362或5,821,337中進行了描述。適用於此類實驗的效應細胞包括外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)和自然殺手細胞(NK)。可選地，或者此外，目標分子的ADCC活性也可以在體內進行評估，例如在如Clynes et al.PNAS(USA)95：652-656(1998)中所公開的動物模型中進行了描述。

包含Fc區變體的多肽與包含野生型IgG Fc多肽或親本多肽相比，在人體效應細胞存在下表現出“增強的ADCC活性”或能夠更有效的介導ADCC效應，所述包含Fc區變體的多肽在實驗時與包含野生型IgG Fc多肽(或親本多肽)數量上基本相同時，無論在體外或體內均能更有效的介導ADCC。通常採用本領域已知的任何體外ADCC實驗方法來鑒定此類變體，例如用於鑒定ADCC活性的實驗或方法，例如在動物模型中等。在一些實施例中，此類變體與野生型Fc(或親代多肽)相比，介導ADCC的效率提高5到100倍，例如25到50倍。

“補體依賴的細胞毒性作用”或“CDC”是指在補體存在的情況下裂解靶細胞。經典的補體途徑的啟動是由補體系統第一組分(C1q)與結合同源抗原的抗體(具有適宜結構的亞類)相結合而啟動的。為了評估補體啟動，可以進行CDC實驗，如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202：163(1996)中所描述的。在美國專利No.6,194,551B1和WO99/51642中描述了具有改變的Fc區氨基酸序列並增加或降低的C1q結合能力的多肽變體。這些專利出版物的內容通過引用明確地併入本文中。另見Idusogie et al.J.Immunol.164：4178-4184(2000)。

除非另有說明，一種“編碼氨基酸序列的核苷酸序列”包括相互之間互為簡並形式且編碼相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質或核糖核酸(ribonucleic acid,RNA)的核苷酸序列也可包括內含子，例如編碼蛋白質的核苷酸序列在某些形式中包含內含子。

術語“可操作性地連接”是指調控序列與異源核苷酸序列之間的功能性連接，從而使後者表達。例如，當第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列處於功能性關係時，第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列為可操作性地連接。例如，如果啟動子影響編碼序列的轉錄或表達，該啟動子與編碼序列為可操作性地連接。通常，可操作性連接的DNA序列是連續的，並且在必要時，可以在同一個閱讀框中連接兩個蛋白質編碼區。

“同源”是指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性或序列同一性。如果兩個比較序列的同一位置為相同的鹼基或氨基酸單體亞基時，例如兩個DNA分子的同一位置均為腺嘌呤，則這兩個DNA分子在該位置是同源的。兩個序列間的同源百分比是指兩個序列中共有的匹配或同源位置的數量與位置總數之比再乘以100所得函數。例如，兩個序列中如果10個位置中有6個位置是相匹配或同源的，則這兩個序列的同源性為60%。舉例來說，DNA序列ATTGCC和TATGGC具有50%的同源性。通常來說，在比對兩個序列時，以得到最大同源性為目的來進行對比。

本文所公開的抗IL-4Rα抗體或組合物的“有效量”是指足以實現特定目的的量。“有效量”可以憑經驗和通過已知的與所述目的相關的方法確定。

術語“治療有效量”是指本文公開的抗IL-4Rα抗體或組合物的量，可有效“治療”個體的疾病或病症。在哮喘的情況下，“哮喘相關參數”作為評價哮喘治療效果的指標，例如，“哮喘相關參數”包括：(a)1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)；(b)峰值呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)，包括早晨PEF(AM PEF)和晚上PEF(PM PEF)；(c)使用吸入性支氣管擴張劑，如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇；(d)五項哮喘控制問卷(ACQ5)得分；(d)夜間覺醒；和(e)22項Sino-Nasal結果測試(SNOT-22)得分。本文所公開的治療有效量的抗IL-4Rα抗體或組合物可以使FEV1、AMPEF或PMPEF中的一項或多項從基線增加，和/或使每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用量、ACQ5評分、夜間平均覺醒次數或SNOT-22評分中的一項或多項從基線減少。如本文所使用的術語“基線”，就哮喘相關參數而言，是指患者在服用本發明的藥物組合物之前或服用時的哮喘相關參數的數值。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指FEV1從基線至少增加0.10L。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指AM PEF從基線增加至少10.0L/min。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指PM PEF從基線增加至少1.0L/min。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指從基線開始，每天至少減少1puff(s)沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用量。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指ACQ5評分從基線下降至少0.5分。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指夜間覺醒的次數從基線減少至少0.2次。在一些實施例中，哮喘相關參數的改善是指SNOT-22評分從基線下降至少5分。在一些實施例中，治療有效量是能夠充分控制疾病的量。在一些實施例中，治療有效量是延長病人生存期的量。在某些實施例中，治療有效量是改善患者無進展生存的量。

如本文所用的，“藥學上可接受的”或“藥理學上相容的”是指無生物學活性或者其它不期望性質的材料，例如該材料能夠加入到給予患者的藥物組合物中，而不會引起顯著的不良生物反應，或者，不與組合物中包含的任何其它組分以有害的方式相互作用。藥學上可接受的載體或賦形劑優選滿足毒理學和製造檢測的所需標準和/或包含在美國食品和藥品管理局編制的非活性成分指南中。

本文中描述的本發明的實施例應理解為包含“由......組成”和/或“基本上由......組成”的實施例。

本文中提及“約”為一個數值或參數，包含(和描述)針對該值或參數本身的變體。例如，涉及“約X”的描述，包括“X”的描述。

如本文所用的，提及“不是(not)”一個數值或參數，通常表示並描述“除了(other than)”某一數值或參數之外。例如，該方法不能用於治療X型癌症，意味著該方法通常用於治療除X型癌症之外的其他類型。

除非上下文另有明確說明，本文和所述請求項中所採用的單數形式“一”，“一個”和“該”包括複數物件。

抗IL-4Rα抗體

一方面，本發明提供特異性結合IL-4Rα的抗IL-4Rα抗體。所述抗IL-4Rα抗體包括，但不限於，人源化抗體，嵌合抗體，小鼠抗體，人抗體，以及本文所述的包含重鏈和/或輕鏈CDRs的抗體分子。一方面，本發明提供與IL-4Rα結合的分離的抗體。預期的抗IL-4Rα抗體包括，例如，全長抗IL-4Rα抗體(如全長IgG1或IgG4)，抗IL-4Rα單鏈抗體，抗IL-4Rα Fc融合蛋白，多特異性(如雙特異性)抗IL-4Rα抗體，抗IL-4Rα免疫偶聯物，以及諸如此類的。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體是全長抗體(如全長IgG1或IgG4)或其抗原結合片段，其特異性結合IL-4Rα。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體是Fab、Fab’、F(ab)’₂、Fab’-SH、單鏈Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)或線性抗體。在一些實施例中，特異性結合IL-4Rα的抗體是指抗體與IL-4Rα結合的親和力至少是與非靶標結合親和力的10倍以上(包括例如10、10²、10³、10⁴、10⁵、10⁶、或10⁷倍)。在一些實施例中，非靶標是指不是IL-4Rα的抗原。結合親和力可通過本領域已知的方法來測定，如ELISA，螢光流式細胞分選儀(fluorescence-activated cell sorter,FACS)分析或放射免疫分析(radioimmunoassay,RIA)。Kd值可以通過本領域已知的方法來測定，如表面電漿共振(surface plasma resonance,SPR)技術或生物層干涉技術(Biolayer interferometry,BLI)。

儘管本文廣泛地討論了包含人序列的抗IL-4Rα抗體(例如，包含人CDR序列的人重鏈和輕鏈可變結構域)，但同時也考慮了非人抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，非人抗IL-4Rα抗體包括本文所述的抗IL-4Rα抗體的人CDR序列和非人框架區序列，在一些實施例中，非人框架區序列包括任何的用於使用如本文所述的一種或多種人CDR序列產生重鏈和/或輕鏈可變結構域的序列，包括例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、兔子、豬、牛(例如，牛、公牛、水牛)、鹿、綿羊、山羊、雞、貓、狗、雪貂、靈長類(例如，小猿，獼猴)等。在一些實施例中，非人抗IL-4Rα抗體包括將一種或多種本文所述的人CDR序列移植到非人框架區中(例如，鼠或雞的框架區序列)所產生的抗IL-4Rα抗體。

示例性人IL-4Rα的完整氨基酸序列包含SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列或由SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列組成。示例性人IL-4Rα胞外區氨基酸序列包含SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列或由SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列組成。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體特異性識別人IL-4Rα中的表位。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體與除人之外其它物種的IL-4Rα發生交叉反應。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體對人IL-4Rα是完全特異性的，並且不與其它非人物種的IL-4Rα發生交叉反應。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα蛋白(或其片段)的至少一種等位基因變體交叉反應。在一些實施例中，等位基因變體與天然存在的IL-4Rα蛋白(或其片段)相比，具有至多30個(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30個)的氨基酸取代(例如保守取代)。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體不與IL-4Rα蛋白(或其片段)的任何等位基因變體發生交叉反應。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα蛋白的至少一種種間變體發生交叉反應。在一些實施例中，例如，IL-4Rα蛋白(或其片段)是人IL-4Rα，並且IL-4Rα蛋白(或其片段)的種間變體是食蟹獼猴中的變體或狨猴中的變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體不與IL-4Rα蛋白的任何種間變體發生交叉反應。

在一些實施例中，如本文所述的任一抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體包括抗體重鏈恆定區和抗體輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包括IgG1型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包括IgG2型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包括IgG3型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包括IgG4型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述重鏈恆定區包含(包括由...組成或基本上由...組成)氨基酸序列SEQ ID NO：84。在一些實施例中，所述重鏈恆定區包含(包括由...組成或基本上由...組成)氨基酸序列SEQ ID NO：85。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含λ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述輕鏈恆定區包含(包括由...組成或基本上由...組成)氨基酸序列SEQ ID NO：86。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包括抗體重鏈可變結構域和抗體輕鏈可變結構域。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SYAMH(SEQ ID NO：1)；HC-CDR2，其包含GISX₁X₂X₃X₄STYYANSVKG(SEQ ID NO：78)，其中X₁為P、S、H、G或Y，X₂為S、T或N，X₃為G或S，X₄為S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X₁X₂X₃X₄YRGGMDV(SEQ ID NO：79)，其中X₁為V或S，X₂為K、F或R，X₃為P、V、G、R、S或L，X₄為G、A、R、K或L；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含RASQX₁X₂SX₃AYLA(SEQ ID NO：80)，其中X₁為G、S、N或D，X₂為I、V或A，X₃為S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO：41)；和LC-CDR3，其包含 QLYGX₁X₂SVT(SEQ ID NO：81)，其中X₁為A、S、T或R，X₂為T或S。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約 3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31， LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32； LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31； LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31； LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：24，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：33；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包括V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：27，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：27；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：45，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：45。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：46，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：46。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39L；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：47，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：47。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約5個氨基酸的取代。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列；以及V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、2和17，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和42，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、2和17；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和42。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、2和18，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：32、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、2和18；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：32、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、4和19，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：32、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、4和19；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：32、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、5和20，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和44，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、5和20；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、6和21，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和44，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、6和21；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、7和22，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：32、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、7和22；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：32、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、8和23，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和44，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、8和23；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：31、41和44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、9和24，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：33、41和44，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、9和24；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：33、41和44。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、10和25，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：34、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、10和25；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：34、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、11和26，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：35、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、11和26；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：35、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、4和19，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：36、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、4和19；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：36、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、2和27，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：37、41和42，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、2和27；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：37、41和42。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、12和28，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：38、41和45，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、12和28；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：38、41和45。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、13和28，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：36、41和46，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、13和28；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：36、41和46。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、14和29，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：39、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、14和29；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：39、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、15和20，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：34、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、15和20；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：34、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、7和30，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：40、41和43，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、7和30；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：40、41和43。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、16和20，或者包含至多5個氨基酸取代的V_H變體；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：38、41和47，或者包含至多5個氨基酸取代的V_L變體。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NOs：1、16和20；以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NOs：38、41和47。

在一些實施例中，如上所述的氨基酸取代限於本發明表6中所示的“示例性取代”。在一些實施例中，氨基酸取代限於本發明表6中所示的"優選取代"

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，所述V_H包含如SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列所示的V_H包含的HC-CDR1、 HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，所述V_L包含如SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：48所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：49所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：51所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：52所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：53所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：54所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：55所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：56所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：57所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：58所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：59所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：60所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：61所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL- 4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：62所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：63所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含如氨基酸序列SEQ ID NO：64所示的V_H包含的1個、2個或3個HC-CDRs。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：65所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：68所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：70所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：71所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：72所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：73所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：74所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：75所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：76所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。在一些實施例中，所述抗IL- 4Rα抗體包含V_L，所述V_L包含如氨基酸序列SEQ ID NO：77所示的V_L包含的1個、2個或3個LC-CDRs。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：48所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：65所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：49所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：51所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：52所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：53所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：54所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：55所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：68所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：56所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：57所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：70所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：71所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：58所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：72所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：59所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：73所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：60所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：74所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：61所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：75所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：62所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：63所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：76所示的 V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：64所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：77所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列，以及V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：48或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：48具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：65或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：65具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：48，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：65。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：49或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：49具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：49，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：50或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：50具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：51或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：51具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：51，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：52或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：52具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：52，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：53或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO： 53具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：53，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：54或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：54具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：54，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：55或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：55具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：68或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：68具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：55，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：68。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：56或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：56具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：69或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：69具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：56，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：57或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：57具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：70或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：70具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：57，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：70。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：50或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：50具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：71或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：71具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：71。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：58或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：58具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：72或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：72具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：58，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：72。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：59或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO： 59具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：73或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：73具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：59，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：73。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：60或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：60具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：74或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：74具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：60，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：74。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：61或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：61具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：75或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：75具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：61，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：75。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：62或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：62具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：69或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：69具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：62，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：63或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：63具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：76或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：76具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：63，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：76。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：64或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：64具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：77或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：77具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：64，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：77。

在一些實施例中，功能性表位元可通過組合丙氨酸掃描法來解析。在此過程中，組合丙氨酸掃描技術可用於鑒定IL-4Rα蛋白中與抗IL-4Rα抗體相互作用所必需的氨基酸。在一些實施例中，該表位是構象的，同時可以採用與IL-4Rα蛋白結合的抗IL-4Rα抗體的晶體結構來鑒定表位元。

在一些實施例中，本發明提供與本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體競爭性地結合IL-4Rα的抗體。在一些實施例中，提供能夠與本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體競爭性結合IL-4Rα上的表位的抗體。在一些實施例中，提供抗IL-4Rα抗體，其與包含V_H和V_L的抗IL-4Rα抗體分子結合相同的表位，其中所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列，以及所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列。在一些實施例中，提供抗IL-4Rα抗體，其與包含V_H和V_L的抗IL-4Rα抗體競爭性地結合IL-4Rα，其中所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列，以及所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列。

在一些實施例中，可以利用競爭實驗來鑒定與本文所述的抗IL-4Rα抗體競爭性結合IL-4Rα的單克隆抗體。競爭實驗可以通過識別相同的或空間上重疊的表位或者通過一個抗體競爭性抑制另一抗體與抗原結合來確定兩個抗體是否結合相同的表位。在某些實施例中，這種競爭性抗體與本文所述的抗體結合相同的表位。一些示例性的競爭實驗包括，但不限於如Harlow and Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manual ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor,N.Y.)中所提到的常規實驗。用於解析抗體結合的表位的詳細示例性方法如Morris(1996)"Epitope Mapping Protocols，"in Methods in Molecular Biology vol.66(Humana Press,Totowa,N.J.)中所述。在一些實施例中，如果每種抗體阻斷另一種抗體結合的50%或更多，則稱其結合相同的表位。在一些實施例中，與本文所述的抗IL-4Rα抗體競爭的抗體是嵌合抗體、人源化抗體或全人抗體。

示例性抗IL-4Rα抗體序列如表2、3和4所示，其中根據Kabat定義方式進行CDR編號。本領域技術人員將認識到有多種已知演算法(Kabat定義方式)來預測CDR的位置以及界定抗體輕、重鏈可變區。包含如本文所述抗IL-4Rα抗體的CDRs、V_H和/或V_L序列，但基於預測演算法而非下表中所示例的抗體也在本發明的範圍內。

IL-4和IL-13

白細胞介素-4和IL-13是II型炎症反應的標誌性細胞因數。它們在由入侵的寄生蟲或過敏原引發的炎症反應中起關鍵作用。它們調節過敏性炎症的許多方面，在調節淋巴細胞、骨髓細胞和非造血細胞的反應中發揮重要作用。在T細胞中，IL-4誘導幼稚CD4 T細胞分化為Th2細胞；在B細胞中，IL-4驅動免疫球蛋白(Ig)類別轉換為IgG1和IgE；在巨噬細胞中，IL-4和IL-13誘導巨噬細胞的替代啟動。IL-4和IL-13的細胞來源已被廣泛研究，除了CD4 T細胞、嗜鹼細胞、嗜酸細胞、肥大細胞和NK T細胞，適當刺激的ILC2細胞也有能力產生IL-4和IL-13(Ilkka S.Junttila，《調整細胞因數反應：關於白細胞介素(IL)-4和IL-13受體複合物的更新，Front Immunol.2018；9：888)。

產生IL-4和IL-13(連同IL-5)的基因組位點被稱為Th2細胞因數位點，位於人類5號染色體和小鼠11號染色體上，受Rad 50基因的位點控制區(LCR)控制(Zhu J.T helper 2(T2)cell differentiation,type 2 innate lymphoid cell(ILC2)development and regulation of interleukin-4(IL-4)and IL-13 production.Cytokine(2015)75：14-24；Ansel KM,et al.Regulation of T2 differentiation and IL4 locus accessibility.Annu Rev Immunol(2006)24：607-56)。CD4 T細胞中的LCR對於體內IL-4和IL-13的產生是不可缺少的(Koh BH,et al.T2 LCR is essential for regulation of T2 cytokine genes and for pathogenesis of allergic asthma.Proc Natl Acad Sci U S A(2010)107：10614-9)。但這兩種細胞因數的產生並不完全相同：IL-4的產生依賴於鈣神經蛋白，而IL-13的產生僅部分依賴於鈣神經蛋白(Guo L,et al.Elevating calcium in T2 cells activates multiple pathways to induce IL-4 transcription and mRNA stabilization.J Immunol(2008)181：3984-93)。在對細胞進行適當的刺激後，Th2細胞因數位點的LCR被表觀遺傳修飾，允許轉錄因數進入DNA，隨後對這些細胞因數進行轉錄。這種複雜的調控在(Zhu J.T helper 2(T2)cell differentiation,type 2 innate lymphoid cell(ILC2)development and regulation of interleukin-4(IL-4)and IL-13 production.Cytokine(2015)75：14-24)中有詳細的描述。有趣的是，與小鼠中的研究結果一致，在小鼠中相當於人類DNase I高敏位點(RHS)7的多態性會影響5q31的DNA甲基化和基因表達，隨後在群體水準上影響IgE水準(Schieck M,et al.A polymorphism in the TH 2 locus control region is associated with changes in DNA methylation and gene expression.Allergy(2014)69：1171-80))。

IL-4受體系統

當IL-4或IL-13從T細胞中釋放時，攜帶這些細胞因數受體的細胞將作出回應。在IL-4和IL-13引起的信號傳遞中，對STAT6轉錄因數的獨特利用使它們在不同的細胞類型上執行特定的功能；IL-4是淋巴細胞功能(Th2分化和B細胞IgG1和IgE類轉換)的調節者，而IL-13是一種效應細胞因數，調節平滑肌收縮和氣道上皮中的粘液分泌，例如，在過敏性哮喘中的粘液分泌(Wills-Karp M,et al.Interleukin-13：central mediator of allergic asthma.Science(1998)282：2258-61)。

IL-4的細胞因數結合受體鏈是IL-4Rα。當IL-4與IL-4Rα結合後，IL-4/IL-4Rα複合物與次級受體鏈，即IL-2Rγc(γc)或IL-13Rα1結合。這些次級鏈的表達在不同的細胞類型中是不同的。在非造血細胞中，γc的表達很低或不表達，而IL-13Rα1在這些細胞中的表達量較高。相比之下，淋巴細胞只表達低水準的IL-13Rα1和相對大量的γc。最後，骨髓細胞介於非造血細胞和淋巴細胞之間，該細胞同時表達IL-13Rα1和γc。

白細胞介素-4和IL-13通過細胞表面受體調節細胞功能並啟動轉錄機制。IL-4細胞因數與單個細胞表面受體鏈(IL-4Rα)的結合產生配體/受體複合物，該複合物需要招募第三個受體鏈以形成功能性受體複合物。IL-4/IL-4Rα與γc形成的受體是I型IL-4受體，IL-4/IL-4Rα複合物與IL-13Rα1結合後形成的是II型IL-4受體(Nelms K,et al.The IL-4 receptor：signaling mechanisms and biologic functions.Annu Rev Immunol(1999)17：701-38)。因此，根據其組織分佈，I型IL-4受體存在於淋巴細胞和骨髓細胞中，II型IL-4受體在骨髓細胞和所有非造血細胞中表達。IL-4與IL-4Rα的結合具有很高的親和力(Kd為10^-10M)。實際上意味著，在非常低的IL-4濃度下，它可以最大限度地佔據特定細胞表面的受體鏈。

過敏性炎症是一種控制不當的炎症反應，具有嗜酸細胞增多、免疫球蛋白E(IgE)水準升高、粘液分泌增加和典型的細胞因數/趨化因數表達等特徵性標誌。臨床上，這些基本的病理生理機制導致了不同的症狀，從輕微的皮疹(特應性皮炎)和流鼻涕(過敏性鼻炎)到危及生命的呼吸問題(過敏性哮喘)。這種炎症過程從一開始就受到細胞因數和趨化因數的嚴格調控。細胞因數在轉錄水準上調節細胞反應，而趨化因數在招募炎症細胞到炎症部位方面起作用。調節過敏性炎症的核心細胞因數之一是白細胞介素(IL)-4，自從它被克隆以來，針對IL-4進行了大量研究以用於緩解IL-4誘導的炎症。在某種程度上，這些研究被IL-4的受體所拖累，該受體是普遍表達的，並且很容易被配體所飽和。病理學上，IL-4已被證明在加劇炎症過程和過敏性炎症中發揮作用。因此，中和IL-4與IL-4Rα的結合是一種治療IL-4Rα介導的疾病和病症的方法。

全長抗IL-4Rα抗體

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體是全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體包含IgG恆定區域，例如IgG1、 IgG2、IgG3、IgG4或其變體的恆定區域。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體包含λ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體包含κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體是全長的人抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體包含小鼠免疫球蛋白Fc序列。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體包含已經改變的或以其他方式改變的Fc序列，使得其具有增強的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒性作用(CDC)的效應功能。

因此，例如，在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα特異性結合。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG2恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα特異性結合。在一些實施例中，所述IgG2是人IgG2。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG3恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα特異性結合。在一些實施例中，所述IgG3是人IgG3。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα特異性結合。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG2恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。在一些實施例中，所述IgG2是人IgG2。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG3恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。在一些實施例中，所述IgG3是人IgG3。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)氨基酸的取代。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列，或者所述V_H的變體，其HC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)氨基酸的取代；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列，或者所述V_L的變體，其LC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)氨基酸的取代。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列，或者所述V_H的變體，其HC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)氨基酸的取代；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列，或者所述V_L的變體，其LC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)氨基酸的取代。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列 SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：24；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列 SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：27；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：45。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：46。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：47。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO： 21；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列 SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：24；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO： 27；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：45。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：46。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：a)重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20；以及b)輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：47。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含重鏈可變結構域V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及輕鏈可變結構域V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG2恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含重鏈可變結構域V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及輕鏈可變結構域V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述IgG2是人IgG2。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG3恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含重鏈可變結構域V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及輕鏈可變結構域V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述IgG3是人IgG3。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含重鏈可變結構域V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性，以及輕鏈可變結構域V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含重鏈可變結構域V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列，以及輕鏈可變結構域V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含重鏈可變結構域V_H，所述V_H包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列，以及輕鏈可變結構域V_L，所述V_L包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：48，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：65。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：49，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：51，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：52，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：53，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：54，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：55，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：68。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：56，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：57，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：70。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：71。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：58，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：72。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：59，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：73。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：60，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：74。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：61，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：75。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：62，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：63，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：76。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：64，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：77域。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：48，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：65。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：49，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：51，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：52，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：53，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：54，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：55，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：68。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：56，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：57，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：70。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：71。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：58，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：72。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：59，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：73。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：60，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：74。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：61，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：75。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：62，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：63，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：76。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：重鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：64，以及輕鏈可變結構域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：77。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成以及輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

結合親和力

結合親和力可以採用Kd、Koff、Kon或Ka來表示。如本文所用，術語“Koff”是指抗體從抗原/抗體複合物中解離的速率常數，通過動力學選擇裝置測定。術語“Kon”是指抗體與抗原結合形成抗原/抗體複合物的結合速率常數。本文所用的解離常數“Kd”是指特定抗體抗原相互作用時的解離常數，是指在抗體分子溶液中，抗原佔據所有抗體結合位點的一半並且達到平衡時所需的抗原濃度，等於Koff/Kon。Kd的測定假設所有的結合分子均在溶液中。抗體與細胞壁連接的情況，例如在酵母表達系統中，相應的解離速率常數採用EC₅₀來表示，其是Kd的一個良好的近似值。親和結合常數Ka是解離常數Kd的倒數。

平衡解離常數(Kd)可以作為反應抗體部分與抗原親和力的指標。例如，可以通過Scatchard方法使用標記有各種標記物的抗體，和Biacore儀器(由Amersham Biosciences製造)進行簡單分析，根據使用者手冊或附帶試劑盒，通過表面等離子體共振來分析生物分子間的相互作用。使用這些方法得到的Kd值，用單位M來表示。與靶標特異性結合的抗體可能具有，例如

10^-7M、

10^-8M、

10^-9M、

10^-10M、

10^-11M、

10^-12M或

10^-13M的Kd值。

抗體的結合特異性可以通過本領域已知的方法進行實驗測定。這些方法包括，但不限於Western blots、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIAcore測試和肽掃描等。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體特異性結合IL-4Rα靶標，其Kd值為10^-7M至10^-13M(例如10^-7M至10^-13M、10^-8M至10^-13M、10^-9M至10^-13M或10^-10M至10^-12M)。因此，在一些實施例中，抗IL-4RA抗體與IL-4Rα之間結合的Kd值為10^-7M至10^-13M、1×10^-7M至5×10^-13M、10^-7M至10^-12M、10^-7M至10^-11M、10^-7M至10^-10M、10^-7M至10^-9M、10^-8M至10^-13M、1×10^-8M至5×10^-13M、10^-8M至10^-12M、10^-8M至10^-11M、10^-8M至10^-10M、10^-8M至10^-9M、5×10^-9M至1×10^-13M、5×10^-9M至1×10^-12M、5×10^-9M至1×10^-11M、5×10^-9M-1×10^-10M、10^-9M至10^-13M、10^-9M至10^-12M、10^-9M至10^-11M、10^-9M至10^-10M、5×10^-10M至1×10^-13M、5×10^-10M至1×10^-12M、5×10^-10M至1×10^-11M、10^-10M至10^-13M、1×10^-10M至5×10^-13M、1×10^-10M至1×10^-12M、1×10^-10M至5×10^-12M、1×10^-10M至1×10^-11M、10^-11M至10^-13M、1×10^-11M至5×10^-13M、10^-11M至10^-12M、10^-12M至10^-13M。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα之間結合的Kd值為10^-7M至10^-13M。

在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體與非靶標之間結合的Kd值高於抗IL-4Rα抗體與靶標的Kd值，並且本文中引用的一些實施例中，抗IL-4Rα抗體與靶標(例如，IL-4Rα)的結合親和力高於IL-4Rα抗體與非靶標的結合親和力。一些實施例中，非靶標是指非IL-4Rα抗原。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體(針對IL-4Rα)與非IL-4Rα靶標結合的Kd值是抗IL-4Rα抗體和靶標IL-4Rα之間結合的Kd的至少10倍，例如10-100倍、100-1000倍、10³-10⁴倍、10⁴-10⁵倍、10⁵-10⁶倍、10⁶-10⁷倍、10⁷-10⁸倍、10⁸-10⁹倍、10⁹-10¹⁰倍、10¹⁰-10¹¹倍、10¹¹-10¹²倍。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體與非靶標結合的Kd值為10^-1M至10^-6M(例如10^-1M至10^-6M，10^-1M至10^-5M，10^-2M至10^-4M)。在一些實施例中，所述非靶標是指非IL-4Rα抗原。因此，在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體與非IL-4Rα靶標之間結合的Kd值為10^-1M至10^-6M、1×10^-1M至5×10^-6M、10^-1M至10^-5M、1×10^-1M至5×10^-5M、10^-1M至10^-4M、1×10^-1M至5×10^-4M、10^-1M至10^-3M、1×10^-1M至5×10^-3M、10^-1M至10^-2M、10^-2M至10^-6M、1×10^-2M至5×10^-6M、10^-2M至10^-5M、1×10^-2M至5×10^-5M、10^-2M至10^-4M、1×10^-2M至5×10^-4M、10^-2M至10^-3M、10^-3M至10^-6M、1×10^-3M至5×10^-6M、10^-3M至10^-5M、1×10^-3M至5×10^-5M、10^-3M至10^-4M、10^-4M至10^-6M、1×10^-4M至5×10^-6M、10^-4M至10^-5M、10^-5M至10^-6M。

在一些實施例中，當提及抗IL-4Rα抗體以高結合親和力特異性地識別IL-4Rα靶標，並以低結合親和力結合非靶標時，所述抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα靶標結合的Kd值為10^-7M至10^-13M(例如10^-7M至10^-13M、10^-8M至10^-13M、10^-9M至10^-13M、10^-10M至10^-12M)，並且與非靶標結合的Kd值為10^-1M至10^-6M(例如10^-1M至10^-6M、10^-1M至10^-5M、10^-2M至10^-4M)。

在一些實施例中，當提及抗IL-4Rα抗體特異性地識別IL-4Rα時，將所述抗IL-4Rα抗體的結合親和力與對照抗IL-4Rα抗體的結合親和力進行比較。在一些實施例中，對照抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα之間結合的Kd值是本發明所述的抗IL-4Rα抗體與IL-4Rα之間結合的Kd值的至少2倍，例如2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、10-100倍、100-1000倍、10³-10⁴倍。

核酸

編碼抗IL-4Rα抗體的核酸分子也被考慮在內。在一些實施例中，提供一種(或一組)編碼全長抗IL-4Rα抗體的核酸，包括本文所述的任一種全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，本文所述的抗IL-4Rα抗體的核酸(或一組核酸)還可以包括編碼多肽標籤的核酸序列(例如蛋白純化標籤，His-標籤、HA標籤)。

同時本文還考慮了包含抗IL-4Rα抗體的分離的宿主細胞，編碼抗IL-4Rα抗體多肽組分的分離的核酸，或者包含編碼本文所述的抗IL-4Rα抗體多肽組分的核酸的載體。

本發明還包括這些核酸序列的變體。例如，變體包括至少在中等嚴格雜交條件下與編碼本發明的抗IL-4Rα抗體的核酸序列雜交的核苷酸序列。

本發明同時還提供可將本發明中核酸序列插入到其中的載體。

簡言之，將編碼抗IL-4Rα抗體的天然或合成的核酸插入到合適的表達載體中，使得核酸可操作性的連接到5’和3’端調控元件，例如包括啟動子(例如淋巴細胞特異性啟動子)和3’非翻譯區(UTR)，可表達抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)。所述載體可適用於在真核宿主細胞中複製和整合。典型的克隆與表達載體包含調控目標核酸序列的表達的轉錄和翻譯終止子、起始序列和啟動子。

本發明所述的核酸也可以通過使用標準的基因遞送方案，用於核酸免疫和基因治療。核酸遞送方法是本領域已知的。例如參見U.S.Pat.Nos.5,399,346、5,580,859、5,589,466，通過引用其全部內容併入本文。在一些實施例中，本發明還提供基因治療載體。

可以將核酸克隆到許多類型的載體中。例如，可以將核酸克隆到載體中，所述載體包括，但不限於，質粒、噬菌粒、噬菌體衍生物、動物病毒和柯斯質粒。特別感興趣的載體包括表達載體、複製載體、探針生成載體和測序載體。

此外，表達載體可以以病毒載體的形式提供給細胞。病毒載體技術是本領域熟知的，並且描述於例如Green and Sambrook(2013,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)，以及其它病毒學或分子生物學手冊中。可用作載體的病毒包括，但不限於，逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒和慢病毒。通常，合適的載體包括一個在至少一種生物體中起作用的複製起點、啟動子序列、方便的限制性內切酶位點以及一個或多個選擇標記物(參見例如，WO 01/96584；WO 01/29058；和U.S.Pat.No.6,326,193)。

已經開發了許多基於病毒的系統，用於將基因轉移到哺乳動物細胞中。例如，逆轉錄病毒為基因遞送系統提供了便利的平臺。可以應用本領域已知的技術，將選擇的基因插入載體中並包裝在逆轉錄病毒顆粒中。然後分離重組病毒，在體內或體外遞送至受試者的細胞中。許多逆轉錄病毒系統在本領域中是已知的。在一些實施例中，使用腺病毒載體。許多腺病毒載體在本領域中是已知的。在一些實施例中，使用慢病毒載體。衍生自逆轉錄病毒的載體，例如慢病毒，是實現長期基因轉移的合適工具，因為它們使得轉基因長期穩定的整合以及在子代細胞中繁殖。慢病毒載體相對於衍生自腫瘤的逆轉錄病毒例如小鼠白血病病毒具有額外的優勢，因為它們可以轉導非分裂細胞，例如肝細胞。同時，其還具有低免疫原性的額外優勢。

其它的啟動子元件，例如，增強子，調控轉錄起始頻率。通常它們位於起始位點上游30-110bp處，雖然最近發現很多啟動子也包含起始位點下游的功能元件。啟動子元件之間的間隔通常是靈活的，所以當元件彼此之間位置互換或移動時仍保持啟動子的功能。在胸苷激酶(tk)啟動子中，啟動子元件之間的間隔增加到50bp，活性才會開始下降。

合適啟動子的一個示例是即時早期巨細胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)啟動子序列。該啟動子序列是一個很強的組成型啟動子序列，可以驅動任何與其可操作性連接的多核苷酸序列高水準表達。合適啟動子的另一個示例是延伸因數1α(EF-1α)啟動子。然而，也可以使用其它組成型啟動子，包括但不限於，猿猴病毒40(SV40)早期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒(mouse mammary tumor virus,MMTV)、人免病缺陷病毒長末端重複序列(HIV-LTR)啟動子、MoMuLV啟動子、禽類白血病病毒啟動子、Epstein-Barr病毒即刻早期啟動子、勞斯氏肉瘤病毒啟動子以及人類基因啟動子，例如包括但不限於，肌動蛋白啟動子、肌球蛋白啟動子、血紅蛋白啟動子和肌酸激酶啟動子。此外，不應將本發明局限在僅使用組成型啟動子。誘導型啟動子也是本發明考慮的部分。誘導型啟動子的使用提供了一種分子開關，當需要這種表達時，能啟動其與之可操作性連接的多核苷酸序列表達，當不需要時，則關閉表達。誘導型啟動子，包含但不局限於，金屬硫蛋白啟動子、糖皮質激素啟動子、孕酮啟動子和四環素啟動子。

在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體的表達是可誘導的。在一些實施例中，編碼抗IL-4Rα抗體的核酸序列可操作的連接到誘導型啟動子上，包括本文所述的任一誘導型啟動子。

誘導型啟動子

誘導型啟動子的使用提供了一種分子開關，當需要表達時，可啟動與之可操作性連接的多核苷酸序列表達，而在不需要表達時，則關閉表達。真核細胞中適用的示例性誘導型啟動子，包括但不限於，激素調節元件(例如，參見Mader,S.and White,J.H.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5603-5607)、合成配體調節元件(參見Spencer,D.M.et al(1993)Science 262：1019-1024)以及電離輻射調控元件(參見Manome,Y.et al.(1993)Biochemistry 32：10607-10613；Datta,R.et al.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：1014-10153)。其它適用於體內或體外哺乳動物系統的示例性誘導型啟動子參見Gingrich et al.(1998)Annual Rev.Neurosci 21：377-405。在一些實施例中，用於表達抗IL-4Rα抗體的誘導型啟動子系統為Tet系統。在一些實施例中，表達抗IL-4Rα抗體的誘導型啟動子系統為大腸桿菌lac抑制系統。

本發明所採用的一個示例性誘導型啟動子系統為Tet系統。該系統是基於Gossen等(1993)描述的Tet系統。在一個示例性實施例中，目標多核苷酸由包含一個或多個Tet操縱子(TetO)位點的啟動子控制。在非啟動狀態，Tet阻遏物(TetR)與TetO位點結合並抑制啟動子的轉錄。在啟動狀態，例如，在存在誘導劑如四環素(Tc)、無水四環素、多西環素(Dox)或其活性類似物的情況下，誘導劑會使TetR從TetO上釋放，從而導致轉錄發生。多西環素是四環素抗生素家族中的一員，其化學名為1-二甲氨基-2,4a,5,7-五羥基-11-甲基-4,6-二氧基-1,4a,11,11a,12,12a-六氫四烯-3-甲醯胺。

在一個實施例中，TetR經密碼子優化適用於在哺乳動物細胞中表達，例如小鼠或人類細胞。由於遺傳密碼的簡並性，大多數氨基酸由不止一個密碼子編碼，從而使得給定核酸的序列具有大量的變體，而其編碼的氨基酸序列沒有任何改變。然而，許多生物體在密碼子使用方面存在差異，也稱為“密碼子偏好”(即，給定氨基酸使用特定密碼子的偏好)。密碼子偏好通常與特定密碼子的優勢tRNA種類的存在有關，反過來又提高了mRNA翻譯的效率。因此可以通過密碼子優化來定制源自特定物種的編碼序列(例如，原核生物)，以提高其在不同物種(例如，真核生物)中的表達。

Tet系統的其它具體變體，包括以下的“Tet-Off”和“Tet-On”系統。在Tet-off系統中，轉錄在Tc或Dox存在下是失活的。在該系統中，由TetR與單純皰疹病毒VP16強轉錄啟動結構域融合組成的四環素調控的轉錄啟動蛋白(tTA)，在四環素反應啟動子元件(TRE)轉錄控制下調控靶核酸的表達。TRE元件由TetO序列串聯與啟動子(通常是來源於人巨細胞病毒即刻早期啟動子的最小啟動子序列)融合組成。在不存在Tc或Dox的情況下，tTA結合TRE並啟動靶基因的轉錄。在存在Tc或Dox的情況下，tTA不能結合TRE，靶基因不能表達。

相反，在Tet-On系統中，轉錄在Tc或Dox存在下是啟動的。Tet-On系統是基於反向四環素調控的轉錄啟動因數rtTA。與tTA一樣，rtTA是由TetR阻遏物與VP16反式啟動域組成的融合蛋白。然而，TetR的DNA結合區中4個氨基酸的變化改變了rtTA的結合特性，使其在存在Dox的情況下只能識別靶轉基因TRE上的tetO序列。所以在Tet-On系統中，只有在存在Dox的情況下，rtTA才能啟動TRE調控的靶基因的轉錄。

另一種誘導型啟動子系統是大腸桿菌的lac阻遏物系統(參見Brown et al.,Cell 49：603-612(1987))。Lac阻遏物系統通過調控與包含lac操縱子(lacO)的啟動子可操作性連接的目標多核苷酸的轉錄發揮功能。Lac 阻遏物(lacR)與LacO結合，進而阻止目標多核苷酸的轉錄。通過合適的誘導劑來誘導目標多核苷酸的表達，例如，異丙基-β-D硫代半乳糖吡喃苷(IPTG)。

為了評估多肽或其部分的表達，待導入細胞的表達載體還可包含選擇標記基因或報告基因或二者都有，以便於從病毒載體轉染或感染的細胞群體中識別和選擇表達細胞。在其他方面，選擇標記可以攜帶在單獨的DNA片段上並在共轉染實驗中使用。選擇標記基因或報告基因都可側接於合適的調控序列，使其在宿主細胞中能夠表達。有用的選擇標記包括，例如，抗生素耐藥基因，如neo以及類似基因。

報告基因可用於鑒定潛在的轉染細胞和評價調控序列的功能。通常，報告基因是不存在於受體生物體或組織中或不由受體生物體或組織表達的基因，其編碼一種多肽，其表達表現為一些易於檢測的特性，例如酶活性。當DNA導入受體細胞後，在合適的時間檢測報告基因的表達。合適的報告基因可包括編碼螢光素酶、β-半乳糖苷酶、氯黴素乙醯轉移酶、分泌鹼性磷酸酶或綠色螢光蛋白的基因(e.g.,Ui-Tel et al.,2000 FEBS Letters 479：79-82)。合適的表達系統是公知的，可以通過已知的技術製備或通過商業途徑獲得。通常，把具有能夠顯示報告基因最高表達水準的最小5'側翼區的構建體認定為啟動子。此類啟動子區可以與報告基因連接，並用於評估某些物質在調節啟動子驅動的轉錄中能力。

在一些實施例中，提供編碼本文所述的任一種全長抗IL-4Rα抗體的核酸。在一些實施例中，所述核酸包括編碼全長抗IL-4Rα抗體重鏈和輕鏈的一個或多個核酸序列。在一些實施例中，所述一個或多個核酸序列中的每一個包含在單獨的載體中。在一些實施例中，至少有一些核酸序列包含在同一載體中。在一些實施例中，所有核酸序列包含在同一載體中。載體可以選自，例如，哺乳動物表達載體和病毒載體(如源自逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒和慢病毒的載體)。

將基因導入細胞並表達的方法在本領域是已知的。在表達載體的上下文中，通過本領域的任何方法載體可以很容易地導入宿主細胞中，如哺乳動物細胞、細菌、酵母或昆蟲細胞。例如表達載體可以通過物理、化學或生物方法導入宿主細胞。

將多核苷酸導入宿主細胞的物理方法包括磷酸鈣沉澱、脂質體轉染、基因槍法、顯微注射、電穿孔法以及諸如此類。製備包含載體和/或外源核酸的細胞的方法在本領域是熟知的。參見例如Green and Sambrook(2013,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)。在一些實施例中，通過磷酸鈣轉染法將多核苷酸導入宿主細胞。

將目標多核苷酸導入宿主細胞的生物學方法包括使用DNA和RNA載體。病毒載體，特別是逆轉錄病毒載體，已成為將基因插入哺乳動物細胞，例如人類細胞中的最廣泛使用的方法。其它病毒載體可以源自慢病毒、痘病毒、單純皰疹病毒1型、腺病毒和腺相關病毒等。參見如U.S.Pat.Nos.5,350,674和5,585,362。

將多核苷酸導入宿主細胞的化學方法包括膠體分散系統，例如高分子複合物、奈米膠囊、微球、磁珠和以脂質為基礎的系統，其包括水包油乳劑、膠團、混合膠團和脂質體。一種在體內和體外被用作遞送載體的示例性膠體系統是脂質體(例如，人工膜囊)。

在使用非病毒遞送系統的情況下，示例性的遞送載體是脂質體。考慮使用脂質製劑將核酸導入宿主細胞(體外、離體或體內)。在另一方面，所述核酸可以與脂質結合。與脂質結合的核酸可被包裹進脂質體的水性內部，散佈在脂質體的脂質雙層內，通過與脂質體和寡核苷酸結合的連接分子連接在脂質體，包埋在脂質體中，與脂質體形成複合物，分散在含有脂質的溶液中，與脂質混合，與脂質結合，懸浮在脂質中，包含在膠束中或與膠束混合，或以其它方式與脂質結合。脂質、脂質/DNA或脂質/表達載體相關的組合物在溶液中不限於任何特定結構。例如，它們可能以雙分子層結構、以膠束或以“塌陷”結構存在。它們也可以簡單的分散在溶液中，可能形成大小或形狀不均勻的聚集體。脂質是脂肪物質，可以是天然存在的或是合成的脂質。例如，脂質包括天然存在於細胞質中的脂肪滴，以及含有長鏈脂肪烴及其衍生物的一類化合物，例如脂肪酸、醇、胺、氨基醇和醛。

無論採用何種方法將外源核酸導入宿主細胞中或以其他方式將細胞暴露於本發明的抑制劑中，為了確認重組DNA序列存在於宿主細胞中，可以進行多種實驗。這類實驗包括例如本領域技術人員熟知的“分子生物學”實驗。例如Southern和Northern blotting，RT-PCR和PCR；“生物化學”實驗，例如檢測某一特定多肽是否存在或不存在，例如通過免疫學方法(ELISAs和Western blots)或者通過本文所述的實驗來進行鑒定均落入本申請範圍內。

抗IL-4Rα抗體的製備

在一些實施例中，所述抗-IL-4Rα抗體是單克隆抗體或源於單克隆抗體。在一些實施例中，所述抗-IL-4Rα抗體包括來自單克隆抗體的V_H和V_L，或者其變體。在一些實施例中，所述抗-IL-4Rα抗體進一步包括來自單克隆抗體的C_H1和C_L區域，或者其變體。單克隆抗體可以應用例如本領域已知的方法製備，包括雜交瘤細胞法、噬菌體展示方法或應用重組DNA法。此外，示例性的噬菌體展示法在本文及以下的實施例中進行了描述。

在雜交瘤細胞法中，通常用免疫劑免疫倉鼠、小鼠或其他適合的宿主動物，以誘導產生或能夠產生與免疫劑特異性結合的抗體的淋巴細胞。或者，可以在體外免疫淋巴細胞。免疫劑可包括目標蛋白的多肽或融合蛋白。通常，如果需要人源細胞，採用外周血淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes,PBLs)，而如果需要非人哺乳動物來源細胞，則會使用脾細胞或淋巴結細胞。使用適當的融合劑將淋巴細胞與永生細胞系進行融合，例如聚乙二醇，以形成雜交瘤細胞。永生細胞系通常是轉化的哺乳動物細胞，尤其是齧齒類、牛科和人源的骨髓瘤細胞。通常使用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞系。雜交瘤細胞可以在合適的培養基中進行培養，所述培養基優選含有一種或多種抑制未融合永生細胞生長或存活的物質。例如，如果親本細胞缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT或HPRT)，則雜交瘤細胞培養基通常包括次黃嘌呤、氨蝶呤和胸苷(HAT培養基)，該培養基能阻止HGPRT缺陷細胞生長。

在一些實施例中，永生化細胞系有效融合，通過所選擇的抗體生產細胞保證抗體高水準穩定表達，並且對某些培養基敏感，例如HAT培養基。在一些實施例中，永生細胞系是小鼠骨髓瘤細胞系，可以從例如，加利福尼亞聖地牙哥的索爾克細胞保藏中心和維吉尼亞馬納薩斯的美國典型培養物保藏中心獲得。同時還描述了人骨髓瘤和鼠-人雜交骨髓瘤細胞系用於製備人源單克隆抗體。

然後可以測定培養雜交瘤細胞的培養基中是否存在針對多肽的單克隆抗體。由雜交瘤細胞產生的單克隆抗體的結合特異性可以通過免疫沉澱法或體外結合實驗確定，如放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附法(ELISA)。此類技術或分析方法在本領域是已知的。單克隆抗體的結合親和力可以通過例如Munson and Pollard,Anal.Biochem.,107：220(1980)中所述的斯卡查德(Scatchard)分析確定。

在鑒定出所需的雜交瘤細胞後，可以通過有限稀釋法對目標克隆進行亞克隆，並通過標準方法進行培養。基於此目的適合的培養基包括，例如改良Eagle培養基(DMEM)和RPMI-1640培養基。或者，雜交瘤細胞可以在哺乳動物體內以腹水的形式生長。

亞克隆分泌的單克隆抗體可以通過常規免疫球蛋白純化方法從培養基或腹水中分離或純化，例如蛋白A-瓊脂糖凝膠、羥基磷灰石色譜層析、凝膠電泳、透析或親和層析。

在一些實施例中，根據本文所述的任一抗IL-4Rα抗體，所述抗IL-4Rα抗體包含選自抗體文庫(例如展示scFv或Fab片段的噬菌體文庫)的克隆的序列。所述克隆可以通過篩選具有所需活性的抗體片段組合文庫的方法進行鑒定。例如，本領域已知多種方法用於產生噬菌體展示文庫以及篩選這些文庫來獲得所需結合特性的抗體。這些方法在例如Hoogenboom et al.,Methods in Molecular Biology 178：1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2001)中進行了綜述，並且在例如McCafferty et al.,Nature 348：552-554；Clackson et al.,Nature 352：624-628(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.222：581-597(1992)；Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248：161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)；Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；and Lee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132(2004)中進行了進一步描述。

在某些噬菌體展示方法中，通過聚合酶連鎖反應(Polymerase chain reaction,PCR)分別克隆V_H和V_L基因的所有組成成分，並在噬菌體文庫中隨機重組，然後篩選能夠結合抗原的噬菌體，如Winter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12：433-455(1994)中所述。噬菌體通常以scFv片段或以Fab片段形式展示抗體片段。免疫來源的文庫噬菌體提供針對免疫原的高親和力抗體而不需要構建雜交瘤細胞。或者，可以克隆天然庫(例如來自人)，來提供針對多種非自身抗原和自身抗原的單一抗體來源，而不需任何免疫，如Griffiths et al.,EMBO J,12：725-734(1993)中所述。最後，天然文庫也可以通過克隆來自幹細胞的非重排V-gene片段，並使用包含隨機序列的PCR引物編碼CDR3高變區並且在體外完成重排的方法進行製備，如Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227：381-388(1992)中所述。描述人抗體噬菌體文庫的專利出版物包括，例如U.S.Pat.No.5,750,373、和US Patent Publication Nos.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764,、2007/0292936和2009/0002360。

通過噬菌體展示篩選文庫中能夠特異性結合靶標IL-4Rα的抗IL-4Rα抗體部分的方法來製備所述的抗IL-4Rα抗體。該文庫可以是人scFv噬菌體展示文庫，具有至少1×10⁹(例如至少1×10⁹、2.5×10⁹、5×10⁹、7.5×10⁹、1×10¹⁰、2.5×10¹⁰、5×10¹⁰、7.5×10¹⁰或1×10¹¹)種多樣性的獨特的人抗體片段。在一些實施例中，所述文庫是人天然文庫，通過從健康受試者的PMBCs和脾臟中提取的DNA構建，包含所有人重鏈和輕鏈亞家族。在一些實施例中，所述文庫是人天然文庫，通過從各種疾病患者體內分離的PMBCs中提取的DNA構建，例如自身免疫病的患者、癌症患者和感染性疾病的患者。在一些實施例中，所述文庫是半合成的人文庫，其中重鏈CDR3完全是隨機的，所有氨基酸(除了半胱氨酸)以相同的概率存在於任何給定的位置。(參見，例如，Hoet,R.M.et al.,Nat.Biotechnol.23(3)：344-348,2005)。在一些實施例中，半合成的人文庫的重鏈CDR3長度在5到24個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個)氨基酸之間。在一些實施例中，所述文庫是全合成的噬菌體展示文庫。在一些實施例中，所述文庫是非人噬菌體展示文庫。

對靶標IL-4Rα具有高親和力的噬菌體克隆可以通過噬菌體與靶標IL-4Rα的反覆運算結合進行篩選，所述靶標IL-4Rα與固相支持物結合(例如用於溶液淘選的珠子或用於細胞淘選的哺乳動物細胞)，接下來去除未結合的噬菌體，並洗脫特異性結合噬菌體。隨後，洗脫結合的噬菌體克隆並用於感染合適的宿主細胞，例如E.coli XL1-Blue，進行表達和純化。可以通過多輪淘選(例如，2、3、4、5、6或更多輪)，例如溶液淘選、細胞淘選或兩者結合以富集特異性結合IL-4Rα的噬菌體克隆。富集的噬菌體克隆與靶標IL-4Rα的特異性結合可以通過本領域已知的任何方法進行檢測，包括例如ELISA和FACS。

單克隆抗體也可以通過重組DNA方法進行製備，例如U.S.Patent No.4，816,567中所述。編碼本發明中所述單克隆抗體的DNA可以通過常規方法(例如通過能特異性結合編碼鼠源抗體輕鏈和重鏈基因的寡聚核苷酸探針)輕易的分離和測序。如上所述的雜交瘤細胞或本發明的IL-4Rα特異性噬菌體克隆可以作為這種DNA的來源。分離後，可將DNA置於表達載體中，然後該載體轉染入宿主細胞，例如猿猴COS細胞、中華倉鼠卵巢癌(CHO)細胞或不產生免疫球蛋白的骨髓瘤細胞中，獲得在重組宿主細胞中合成的單克隆抗體。所述DNA也可以被修飾，例如用人類重鏈和輕鏈恆定結構和/或用框架區域的編碼序列代替同源的非人序列(U.S.Patent No.4,816,567；Morrison et al.,supra)，或者將非免疫球蛋白多肽的全部或部分編碼序列共價連接到免疫球蛋白編碼序列上。這種非免疫球蛋白多肽可以取代本發明中抗體的恆定區，或可以取代本發明中抗體可變結構域中的一個抗原結合位點，形成嵌合的二價抗體。

所述抗體可以是單價抗體。製備單價抗體的方法是本領域已知的。例如，一種涉及免疫球蛋白輕鏈和修飾重鏈的重組表達方法。通常在Fc區的任意位置截短重鏈，以阻止重鏈相互交聯。或者，相關的半胱氨酸殘基被其它氨基酸殘基取代或被缺失以防止交聯。

體外方法也適用於製備單價抗體。消化抗體產生抗體片段，特別是Fab片段，可以使用任何本領域已知的方法完成。

具有所需結合特異性(抗體-抗原結合位點)的抗體可變結構域可以與免疫球蛋白恆定區融合。優選與免疫球蛋白重鏈恆定區進行融合，其包括至少部分鉸鏈，CH2和CH3區。在一些實施例中，包含輕鏈結合必要位點的第一重鏈恆定區(CH1)至少出現在一種融合體中。編碼免疫球蛋白重鏈融合體的DNA，如果需要，還可以包括編碼免疫球蛋白輕鏈的DNA，被插入進獨立的表達載體中，並共轉染至合適的宿主生物中。

全人和人源化抗體

所述抗IL-4Rα抗體(如全長的抗IL-4Rα抗體)可以是人源化抗體或全人抗體。非人(如小鼠)抗體部分的人源化形式是嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)₂、scFv或抗體的其他抗原結合子序列)，其通常包括最少的源於非人免疫球蛋白的序列。人源化抗體包括人免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(受體抗體)，其中受體CDR的殘基被具有所需特異性、親和力和性能的非人源(供體抗體)CDR殘基取代，例如小鼠、大鼠或兔子的CDR。在一些實施例中，人免疫球蛋白Fv框架區殘基被相應的非人源殘基取代。人源化抗體還可以包含既不屬於受體抗體也不在引入的CDR或框架區序列中的氨基酸殘基。通常，人源化抗體包含至少一個，通常兩個可變結構域，其中全部或基本上全部CDR區對應於非人免疫球蛋白的CDR區，全部或基本上全部框架區是人免疫球蛋白共有序列。

通常，人源化抗體含有一個或多個從非人源引入的氨基酸殘基。那些非人源氨基酸殘基通常被稱為“移入”殘基，通常來自“移入”可變結構域。根據一些實施例，人源化基本上可以按照Winter和其同事的如下方法進行(Jones et al.,Nature,321：522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature,332：323-327(1988)；Verhoeyen et al.,Science,239：1534-1536(1988))，通過用齧齒動物CDRs或CDR序列取代人源抗體的相應序列。因此，這種“人源化”抗體部分(U.S.Patent No.4,816,567)，其基本上少於完整的人源抗體，其可變結構域已被來自非人源的相應序列所取代。在實際中，人源化抗體部分是典型的人源抗體部分，其中一些CDR殘基和可能的一些框架區殘基被來自齧齒類抗體中類似位點的殘基所取代。

全人抗體是人源化的一種替代方式。例如，目前可以製備在免疫後能夠產生完整的全人抗體文庫而不產生內源性免疫球蛋白的轉基因動物(例如，小鼠)。例如，已有報導，嵌合和種系突變小鼠中抗體重鏈連接區(JH)基因的純合子缺失，完全抑制了內源性抗體的產生。將人種系免疫球蛋白基因陣列轉移到這種種系突變小鼠體內，可在抗原刺激下產生全人抗體，參見，例如akobovits et al.,PNAS USA,90：2551(1993)；Jakobovits et al.,Nature,362：255-258(1993)；Bruggemann et al.,Year in Immunol.,7：33(1993)；U.S.Patent Nos.5,545,806,5,569,825,5,591,669；5,545,807；和WO 97/17852。或者，可以通過將人類免疫球蛋白基因座引入轉基因動物中(例如內源性免疫球蛋白基因已經被部分或全部沉默的小鼠)來製備全人抗體。抗原刺激後，可以發現全人抗體的產生在各個方面都與其在人類中的產生非常相似，包括基因重排、組裝和抗體文庫。這種方法在例如U.S.Patent Nos.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；and 5,661,016,and Marks et al.,Bio/Technology,10：779-783(1992)；Lonberg et al.,Nature,368：856-859(1994)；Morrison,Nature,368：812-813(1994)；Fishwild et al.,Nature Biotechnology,14：845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology,14：826(1996)；Lonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.,13：65-93(1995)中進行了描述。

全人抗體也以通過體外活化B細胞(見U.S.Patents 5,567,610和5,229,275)或通過使用本領域已知的各種技術來產生，包括噬菌體展示文庫。Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227：381(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.,222：581(1991).Cole et al.和Boerner et al.等人的技術也可以用於製備全人單克隆抗體。見Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)and Boerner et al.,J. Immunol.,147(1)：86-95(1991).

抗IL-4Rα抗體變體

在一些實施例中，本文提供的抗IL-4Rα抗體變體(例如，全長的抗IL-4Rα抗體)的氨基酸序列也在考慮中。例如，可能需要改善抗體的結合親和力和/或其它生物學活性。抗體變體的氨基酸序列可以通過在編碼抗體的核苷酸序列中引入適當的修飾或通過肽合成來製備。此類修飾包括例如，抗體氨基酸序列中殘基的缺失和/或插入和/或取代。可以通過氨基酸殘基缺失、插入和取代的任一組合來完成最終的構建，使其具有所需的特徵。例如，抗原結合性。

在一些實施例中，提供具有一個或多個氨基酸取代的抗IL-4Rα抗體變體。取代突變的目標位元點包括高變區(HVRs)和框架區(FRs)。可以在目標抗體中引入氨基酸取代，篩選所需活性的產物，例如，改善的生物活性，保持/改善抗原結合能力，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。

保守取代如下表6所示

根據側鏈性質將氨基酸分為不同類別：

a、疏水氨基酸：去甲亮氨酸Norleucine、蛋氨酸Met、丙氨酸Ala、纈氨酸Val、亮氨酸Leu、異亮氨酸Ile；

b、中性親水性氨基酸：半胱氨酸Cys、絲氨酸Ser、蘇氨酸Thr、天冬醯胺Asn、穀氨醯胺Gln；

c、酸性氨基酸：天冬氨酸Asp、谷氨酸Glu；

d、鹼性氨基酸：組氨酸His、賴氨酸Lys、精氨酸Arg；

e、影響鏈方向的氨基酸：甘氨酸Gly、脯氨酸Pro；

f、芳香族氨基酸：色氨酸Trp、酪氨酸Tyr、苯丙氨酸Phe。

非保守氨基酸的取代包含將以上一種類別取代為另一種類別。

一種示例性的取代變體是親和力成熟的抗體，可採用例如以噬菌體展示為基礎的親和力成熟技術而方便地產生。簡言之，將一個或多個CDR殘基進行突變，變體抗體部分展示在噬菌體上，並篩選具有特定生物活性(例如，基於TF-1細胞增殖實驗的生物學活性或結合親和力)的變體。可以在HVRs區進行改變(例如，取代)來獲得改善的基於TF-1細胞增殖實驗的生物學活性或抗體親和力。可以在HVR的“熱點區”產生改變，即在體細胞成熟過程中發生高頻突變的密碼子編碼的殘基(參見，例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207：179-196(2008))，和/或在特異性決定殘基(Specificity Determining Residues,SDRs)，檢測所得變體V_H和V_L的結合親和力。從二級文庫中構建和重新選擇親和力成熟的方法已經在一些文獻中進行描述，例如，Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178：1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))。

在一些親和力成熟的實施例中，通過多種方法中的任一種(例如易錯PCR，鏈改組或寡核苷酸定向突變)，將多樣性引入選擇的用於親和力成熟的可變基因中。然後創建二級文庫。對該文庫進行篩選，鑒定出具有所需親和力的抗體變體。另一種引入多樣性的方法包括HVR介導的方式，其中幾個HVR殘基(例如，一次4-6個殘基)被隨機化。涉及抗原結合的HVR殘基被特異性地識別，例如，採用丙氨酸掃描誘變或建模。通常CDR-H3和CDR-L3區域尤其是重點靶標。

在一些實施例中，取代、插入或缺失可能發生在一個或多個HVRs內，只要這種改變基本上不降低抗體結合抗原的能力。例如，可以在HVRs中產生基本上不降低結合親和力的保守性改變(例如，本文中提供的保守性取代)。這些改變可能發生在HVR“熱點區”或SDRs區域之外。在一些實施例中上文提供的變體VH和VL序列，每一個HVR或者是未發生改變，或者包含不超過1個、2個或3個氨基酸取代。

一種有用的可以鑒定出抗體中能被靶向性突變的氨基酸殘基或區域的方法稱為“丙氨酸掃描突變”，如Cunningham and Wells(1989)Science,244：1081-1085中所述。在該方法中，一個或一組目標殘基(例如，帶電殘基如精氨酸、天冬氨酸、組氨酸、賴氨酸和谷氨酸)被中性或帶負電荷氨基酸(例如，丙氨酸或谷氨酸)取代，以此來確定抗體與抗原相互作用是否受到影響。可以在氨基酸的位置進一步引入取代，來證明該位置對初始取代具有功能敏感性。或者/另外，通過抗原-抗體複合物的晶體結構來鑒定抗體和抗原之間的接觸位點。這些接觸位點殘基和鄰近殘基可作為取代候選物而被靶向或消除。篩選變體，確定它們是否具有所需要的性質。

氨基酸序列的插入，包括在氨基端和/或羧基末端的融合，長度範圍從1個殘基到包含100個或更多個殘基的多肽，還包括在序列內插入1個或多個氨基酸殘基。末端插入的例子包括N末端具有甲硫氨醯殘基的抗體。抗體分子的其它插入變體，包括在抗體分子N-末端或C-末端融合一個酶(例如，ADEPT)或增加抗體血清半衰期的多肽。

Fc區變體

在一些實施例中，將一個或多個氨基酸修飾引入本文所述的抗體(例如，全長抗IL-4Rα抗體或抗IL-4Rα抗體融合蛋白)的Fc區，從而產生Fc區變體。在一些實施例中，Fc區變體具有增強的ADCC效能，通常與結合Fc的受體(FcRs)有關。在一些實施例中，Fc區變體具有降低的ADCC效能。有很多關於Fc序列的改變或突變影響其效能的例子，例如，WO 00/42072和Shields et al.J Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)描述了與FcRs的結合增強或減弱的抗體變體。這些出版物的內容通過引用併入本文。

抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)是治療性抗體針對腫瘤細胞的作用機制。ADCC是細胞介導的免疫防禦，當靶細胞膜表面的抗原被特異性抗體(例如，抗IL-4Rα抗體)結合，免疫系統的效應細胞主動裂解靶細胞(例如，癌細胞)。通常ADCC效應涉及由抗體啟動的NK細胞。NK細胞表達Fc受體CD16。該受體識別並結合與靶細胞表面相結合的抗體分子的Fc部分。NK細胞表面最常見的Fc受體為CD16或FcγRIII。Fc受體與抗體Fc區的結合導致NK細胞的活化，釋放細胞裂解顆粒，隨後靶細胞凋亡。ADCC對腫瘤細胞的殺傷作用可以通過轉染高親和力FcR的NK-92細胞的特異性實驗來測定。其結果與不表達FcR的野生型NK-92進行比較。

在一些實施例中，本發明還提供抗IL-4Rα抗體變體(例如全長抗IL-4Rα抗體變體)，其包含具有部分但不是全部的效應功能Fc區，使得其在體內具有延長的半衰期，然而特定的效應功能(例如CDC或ADCC)是非必需的或有害的，這種抗IL-4Rα抗體成為本發明理想的候選。通過在體外和/或體內進行細胞毒性檢測來確認CDC和/或ADCC活性的減少/消除。例如，通過Fc受體(FcR)結合試驗來確認抗體缺乏FcγR結合能力(因此可能缺乏ADCC活性)但依然保留FcRn的結合能力。介導ADCC的主要細胞中，NK細胞僅表達FcγRIII，而單核細胞表達FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch and Kinet Annu.Rev.Immunol.9：457-492(1991)第464頁的表3中總結了FcR在造血細胞上的表達。在體外評估目標分子的ADCC活性的非限制性實例在U.S.Pat.No.5,500,362中進行了描述(參見例如Hellstrom,I.et al.Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 83：7059-7063(1986))and Hellstrom,I et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 82：1499-1502(1985)；U.S.Pat.No.5,821,337(see Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166：1351-1361(1987))。或者，可以採用非放射性檢測方法(參見，例如ACTI^TM流式細胞術非放射性細胞毒性檢測(CellTechnology,Inc.Mountain View,Calif.)和CYTOTOX 96^TM非放射性細胞毒性檢測(Promega,Madison,Wis.))。此類檢測實驗採用的效應細胞包括外周血單個核細胞(PBMC)和自然殺手細胞(NK)。或者，另外地，目標分子的ADCC活性在體內進行檢測，例如，在動物模型中，如Clynes et al.Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 95：652-656(1998)中所述。同時還可以進行C1q結合試驗來確認抗體不能與C1q結合，從而缺乏CDC活性。參見，例如WO2006/029879和WO 2005/100402中C1q和C3c結合ELISA。為了評估補體啟動情況，可進行CDC檢測(參見，例如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202：163(1996)；Cragg,M.S.et al.,Blood 101：1045-1052(2003)；和Cragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103：2738-2743(2004))。使用本領域已知的方法來測定FcRn結合和體內清除/半衰期(參見，例如，Petkova,S.B.et al.,Int'l.Immunol.18(12)：1759-1769(2006))。

具有降低的效應功能的抗體，包括在Fc區殘基238、265、269、270、297、327和329位進行一個或多個殘基的取代(U.S.Pat.No.6,737,056)。這些Fc變體包括在265、269、270、297和327位進行兩個或多個殘基的取代的Fc變體，包括被稱為“DANA”的Fc變體，其在265和297位殘基取代為丙氨酸(U.S.Pat.No.7,332,581)。

這類與FcRs結合能力提高或降低的抗體變體已有描述(參見例如U.S.Pat.No.6,737,056；WO 2004/056312，和Shields et al.,J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001))。

在一些實施例中，提供一種抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)變體，其包含具有一個或多個能夠增強ADCC效應的氨基酸取代的Fc區變體。在一些實施例中，Fc區變體包含一個或多個能夠增強ADCC效應的氨基取代，這些取代的位置在Fc區的298、333和/或334位(EU殘基編號)。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體(例如，全長的抗IL-4Rα抗體)變體包括在Fc區的S298A，E333A和K334A位氨基酸取代。

在一些實施例中，Fc區的改變導致C1q結合和/或補體依賴性細胞毒性作用(CDC)的改變(即增強或減弱)，參見U.S.Pat.No.6,194,551,WO 99/51642，和Idusogie et al.,J.Immunol.164：4178-4184(2000)中所述。

在一些實施例中，提供一種抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)變體，其包含具有一個或多個氨基酸取代的Fc區變體，能夠延長半衰期和/或增強與Fc受體(FcRn)的結合。具有延長半衰期和改善FcRn結合的抗體在US2005/0014934A1(Hinton等)中有所描述。這些抗體Fc區包含一個或多個氨基酸取代，增強了Fc區與FcRn的結合。這些Fc變體在Fc區包含238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434位的殘基中的一個或多個取代，例如Fc區434位殘基的取代(U.S.Pat.No.7,371,826)。

同時參見Duncan & Winter,Nature 322：738-40(1988)；U.S.Pat.No.5,648,260；U.S.Pat.No.5,624,821和WO 94/29351中提供其它Fc區變體的例子。

本發明考慮了包括本文所述的任一種Fc變體或其組合的抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)。

糖基化變體

在一些實施例中，對本文所提供的抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)進行改變，以增加或降低抗IL-4Rα抗體糖基化的程度。通過改變抗IL-4Rα抗體或其多肽部分的氨基酸序列以此來增加或去除一個或多個糖基化位點，可以方便地實現添加或刪除抗IL-4Rα抗體上的糖基化位點。

其中抗IL-4Rα抗體包含Fc區，可以改變與其連接的糖。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡糖，該寡糖通常通過N-連接與Fc區CH2結構域Asn297連接，參見例如Wright et al.，TIBTECH 15：26-32(1997)。所述寡糖可包含多種糖類，例如甘露糖、N-乙醯氨基葡萄糖苷(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及與雙觸角寡糖結構“莖”部的GlcNAc相連接的海藻糖。在一些實施例中，可對本發明的抗IL-4Rα抗體進行寡糖修飾，從而產生具有某些改進特性的抗IL-4Rα抗體變體。

與Fc區的CH2結構域連接的N-聚糖是異質的。CHO細胞中產生的抗體或Fc融合蛋白通過岩藻糖基轉移酶活性被岩藻糖基化，參見Shoji-Hosaka et al.,J.Biochem.2006,140：777-83。通常，可以在人血清中檢測出一小部分天然存在的非岩藻糖基化IgGs。Fc區的N-糖基化對於其與Fc R結合很重要；而非岩藻糖基化的N-聚糖增強了Fc與Fc RIIIa的結合能力。與Fc RIIIa結合能力增強使得ADCC效應增強，這在需要細胞毒性的某些抗體治療應用中是有利的。

在一些實施例中，當不需要Fc介導的細胞毒作用時，增強的效應功能可能是有害的。在一些實施例中，Fc片段或CH2結構域是非糖基化的。在一些實施例中，通過對CH2結構域中的N-糖基化位點進行突變以阻止其糖基化。

在一些實施例中，提供抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)變體，其包含Fc區，其中連接於Fc區的糖類結構具有減少的岩藻糖或缺乏岩藻糖，這可能會增強ADCC功能。具體地，本文提供抗IL-4Rα抗體，其相對於野生型CHO細胞產生的相同抗IL-4Rα抗體具有減少的岩藻糖。也就是說，它們的特徵在於，與天然CHO細胞(例如，產生天然糖基化形式的CHO細胞，含有天然FUT8基因的CHO細胞)產生的抗體相比，具有更少量的岩藻糖。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體的N-連接聚糖具有少於50%、40%、30%、20%、10%或5%的岩藻糖。例如，該抗IL-4Rα抗體的岩藻糖含量可能是1%-80%、1%-65%、5%-65%或20%-40%。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體的N-連接聚糖不包含岩藻糖，即，其中抗IL-4Rα抗體完全不含岩藻糖，或沒有岩藻糖或是去岩藻糖基化。岩藻糖的含量是通過計算連接到Asn297上的糖鏈內岩藻糖平均含量相對於通過MALDI-TOF質譜測量的所有連接在Asn297上的糖結構(如複合、雜交或甘露糖結構)的總量來確定的，如WO 2008/077546所述。Asn297是指位於Fc區297位的天冬醯胺殘基(EU Fc區殘基編號體系)。然而，由於抗體的微小序列變化，Asn297也可位於297位的上游或下游±3個氨基酸，即在294和300位之間。這些岩藻糖基化變體可能具有增強的ADCC功能。參見例如US Patent Publication Nos.US 2003/0157108(Presta,L.)，US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。與“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”的抗體變體相關的出版物的實例，包括US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki et al.J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體的細胞系包括缺乏蛋白岩藻糖基化功能的Lec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；US Pat Appl No US 2003/0157108 A1,Presta,L；和WO 2004/056312 A1,Adams et al.，尤其是實施例11)，和基因敲除細胞系，例如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因，FUT8基因敲除的CHO細胞(參見Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87：614 (2004)；Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4)：680-688(2006)；和WO2003/085107)。

抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)變體進一步涉及二等分寡糖，例如，其中連接於抗IL-4Rα抗體Fc區的雙觸角寡糖被GlcNAc等分。這種抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)變體可能具有減少的岩藻糖基化和/或增強的ADCC功能。這類抗體變體的實例在WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.)；U.S.Pat.No.6,602,684(Umana et al.)；US 2005/0123546(Umana et al.)，和Ferrara et al.,Biotechnology and Bioengineering,93(5)：851-861(2006)中有所描述。還提供抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)變體，其在與Fc區連接的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基。這類抗IL-4Rα抗體變體可能具有增強的CDC功能。這類變體在例如WO 1997/30087(Patel et al.)；WO 1998/58964(Raju,S.)；和WO 1999/22764(Raju,S.)中有所描述。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)變體能包含能與FcγRIII相結合的Fc區。在一些實施例中，包含Fc區的所述抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)變體在人效應細胞(例如T細胞)存在下具有ADCC活性，或者與具有人野生型IgG1 Fc區的其他相同抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)相比，在人效應細胞存在下，具有增強的ADCC活性。

半胱氨酸工程變體

在一些實施例中，需要製備半胱氨酸工程化的抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)，在該抗體中一個或多個氨基酸殘基被半胱氨酸殘基取代。在一些實施例中，取代殘基出現在抗IL-4Rα抗體的可及位點。通過用半胱氨酸取代那些殘基，具有活性的巰基基團位於抗IL-4Rα抗體的可及位點，可以用於將該抗IL-4Rα抗體與其它部分偶聯，例如藥物部分或接頭-藥物部分，來製備如本文中進一步描述的抗IL-4Rα免疫偶聯物。半胱氨酸工程化的抗IL-4Rα抗體(例如，全長抗IL-4Rα抗體)可以按照例如U.S.Pat.No.7,521,541所述進行製備。

衍生物

在一些實施例中，本文所提供的抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)可進一步修飾以包含本領域已知並且容易獲得的其它非蛋白部分。適用於衍生化抗IL-4Rα抗體的部分，包括但不限於，水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性實例，包括但不限於，聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊烷、聚-1,3,6-三氧雜環已烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或無規共聚物)、右旋糖酐或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其在水中的穩定性，在製造中具有優勢。聚合物可以具有任意分子量，可以是支鏈或非支鏈的。連接在抗IL-4Rα抗體上的聚合物數量可以變化，並且如果連接多於一個多聚物，它們可以是相同的或不同的分子。通常，用於衍生化的聚合物的數量和/或類型可基於以下考慮因素來確定，包括但不限於，需要改進抗IL-4Rα抗體的特性或功能，抗IL-4Rα抗體衍生物是否用於特定條件下的治療等。

藥物組合物

本文還提供包含任一種抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)、編碼抗體的核酸、包含編碼抗體的核酸的載體或者包含本文所述的核酸或載體的宿主細胞的組合物(例如藥物組合物，在這裡也稱為製劑)。在一些實施例中，提供一種藥物組合物，包含本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體和藥學上可接受的載體。

可通過混合具有所需純度的抗IL-4Rα抗體與任選的藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))獲得合適的抗IL-4Rα抗體製劑，製備成凍乾製劑或液體製劑形式。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量和濃度下對接受者無毒，包括緩衝劑如：磷酸鹽、檸檬酸和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和蛋氨酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；六甲基氯化銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚；丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量(少於10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑如EDTA；糖類，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子如鈉；金屬複合物(如鋅-蛋白複合物)；和/或非離子表面活性劑如TWEEN^TM，PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)；示例性製劑如WO98/56418中所述，並通過引用明確併入本文。適合皮下給藥的凍乾製劑在WO97/04801中有所描述。這類凍乾製劑可通過合適的稀釋劑重構成高蛋白濃度的製劑，並且重構的製劑可以通過皮下給藥的方式給予本文中待治療個體。陽離子脂質體或脂質體可以用於將本發明中的抗IL-4Rα抗體遞送至細胞。

本文所述的製劑除包含抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)之外，還可以包含一種或多種治療特定病症所必要的其它活性物質，優選具有活性互補且彼此無不良反應的物質。例如，除了抗IL-4Rα抗體之外，可能需要進一步包含另一種IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑、TNF拮抗劑、NASID，或其組合。這些分子以對預期目的有效的量組合存在。其它這些物質的有效量取決於製劑中的抗IL-4Rα抗體的含量，疾病或病症或治療的類型，以及如上所述的其它因素。這些藥物通常以與本文描述的相同劑量和給藥途徑使用，或者以目前應用劑量的1%至99%使用。

所述抗IL-4Rα抗體(例如，全長抗IL-4Rα抗體)也可以包埋在例如通過凝聚技術和介面聚合製備的微膠囊中，例如分別在膠體藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒和奈米膠囊)中或粗乳液中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。可以製備緩釋製劑。

可以製備抗IL-4Rα抗體(例如，全長抗IL-4Rα抗體)的緩釋製劑。緩釋製劑的適合的實例包括含有抗體(或其片段)的固體疏水聚合物半透性基質，這些基質是成型製品的形式，例如，薄膜或微膠囊。緩釋基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S.Pat.No.3,773,919)，L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯共聚物，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)以及聚-D(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸之類的聚合物可以使分子的釋放超過100天，某些水凝膠可以在更短的時間內釋放蛋白質。當包封的抗體在體內長時間停留時，它們會因暴露於37℃的潮濕環境中發生變性或聚集，可能導致生物活性的喪失或免疫原性的改變。可以根據相應的機制，設計合理的策略來穩定抗IL-4Rα抗體。例如，如果發現聚集機制是通過硫代二硫化物交換形成分子間S-S鍵，則可以通過修飾巰基殘基、在酸性溶液中凍乾、控制含水量、使用適當的添加劑、以及開發特定的聚合物基質組合物來實現穩定化。

在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)配製在含有檸檬酸鹽、氯化鈉、乙酸鹽、琥珀酸鹽、甘氨酸、聚山梨酯80(吐溫80)或上述任何組合的緩衝液中。

用於體內給藥的製劑必須是無菌的。這可以通過例如應用無菌過濾膜過濾而容易地實現。

使用抗IL-4Rα抗體的治療方法

抗IL-4Rα抗體(例如，全長的抗IL-4Rα抗體)和/或本發明所述的組合物可以施用於個體(例如，哺乳動物，如人類)來治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調的疾病和/或病症，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症，例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血，巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎，結核病和腎病。因此，在一些實施例中本發明提供了一種治療個體中與IL-4和/或IL-4Rα高表達相關的疾病和/或病症，以及IL-4和/或IL-4Rα功能失調的疾病和/或病症，或者以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)，包括向該個體施用有效量的組合物(如藥物組合物)，該組合物包含抗IL-4Rα抗體(如全長抗IL-4Rα抗體)，如本文所述的任意一種抗IL-4Rα抗體(如全長抗IL-4Rα抗體)。在一些實施例中，該個體是人類。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體(如全長抗IL-4Rα抗體)的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SYAMH(SEQ ID NO：1)，HC-CDR2，其包含GISX₁X₂X₃X₄STYYANSVKG(SEQ ID NO：78)，其中X₁為P、S、H、G或Y，X₂為S、T或N，X₃為G或S，X₄為S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X₁X₂X₃X₄YRGGMDV(SEQ ID NO：79)，其中X₁為V或S，X₂為K、F或R，X₃為P、V、G、R、S或L，X₄為G、A、R、K或L；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含RASQX₁X₂SX₃AYLA(SEQ ID NO：80)，其中X₁為G、S、N或D，X₂為I、V或A，X₃為S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO：41)；和LC-CDR3，其包含 QLYGX₁X₂SVT(SEQ ID NO：81)，其中X₁為A、S、T或R，X₂為T或S。在一些實施例中，所述抗IL-4Rα抗體是全長抗體。在一些實施例中，所述全長抗IL-4Rα抗體是IgG1或IgG4抗體。在一些實施例中，所述個體是人類。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列；和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，提供一種治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，其包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%序列同一性。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：48，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：65。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：49，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：51，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病) 的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：52，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC- CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：53，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：66。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：54，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：67。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：24，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：33；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：55，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：68。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：56，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：57，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：70。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：50，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：71。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：27，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37；LC-CDR2，其包含氨基酸序列 SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：58的V_H，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：72。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：45，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：59，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：73。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4 恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：46，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：60，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：74。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：61，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：75。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：62，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：69。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7；和 HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：63，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：76。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，提供一種治療患有IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的包含抗IL-4Rα抗體的藥物組合物，其中所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs：47，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。

在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體包含V_H，所述V_H包含氨基酸序列SEQ ID NO：64，以及V_L，所述V_L包含氨基酸序列SEQ ID NO：77。在一些實施例中，本文所述抗IL-4Rα抗體是包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗IL-4Rα抗體。在一些實施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些實施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：84組成。在一些實施例中，重鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：85組成。在一些實施例中，輕鏈恆定區包含或由氨基酸序列SEQ ID NO：86組成。

在一些實施例中，所述個體是哺乳動物(例如人、非人靈長類、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓等)。在一些實施例中，所述個體是人類。在一些實施例中，所述個體是臨床患者、臨床試驗志願者、實驗動物等。在一些實施例中，所述個體年齡小於60歲(包括例如小於50、40、30、25、20、15或10歲)。在一些實施例中，所述個體年齡大於60歲(包括例如大於70、80、90或100歲)。在一些實施例中，所述個體是被診斷為或在遺傳角度上易患本文所描述的一種或多種疾病或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)。在一些實施例中，所述個體具有一種或多種與本文所述的一種或多種疾病或病症相關的風險因數。

在一些實施例中，本發明提供一種向個體中對表面表達IL-4Rα的細胞遞送抗IL-4Rα抗體(例如本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體，例如分離的抗IL-4Rα抗體)的方法，所述方法包括向該個體施用包含抗IL-4Rα抗體的組合物。

任何表現出IL-4和/或IL-4Rα異常表達的疾病的許多診斷方法和這些疾病的臨床描述在本領域是已知的。這類方法包括，但不限於，例如免疫組化、PCR以及螢光原位雜交(FISH)。

在一些實施例中，本發明所述抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)和/或組合物與第二、第三或第四藥劑(包括例如另一種IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑、TNF拮抗劑、NASID，或其組合)聯合使用來治療與IL-4和/或IL-4Rα異常表達的疾病或病症。

抗IL-4Rα抗體的給藥劑量和方法。

施用於個體(例如人)的抗IL-4Rα抗體(例如分離的抗IL-4Rα抗體)組合物的劑量可能因特定組合物、給藥方式和治療疾病類型的不同而不同。根據病情的嚴重程度，可以調整治療的頻率和時間。在一些實施例中，組合物(例如，包含分離的抗IL-4Rα抗體的組合物)的量可在疾病治療中有效產生客觀回應(例如，部分回應或完全回應)。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體組合物的量足以在個體中產生完全回應。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體組合物的量足以在個體中產生部分響應。在一些實施例中，抗IL-4Rα抗體組合物的給藥劑量(例如當單獨施用時)足以在使用抗IL-4Rα抗體組合物治療的個體群體中產生高於20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的總回應率。個體對本文所述治療方法的回應可以確定。

在一些實施例中，組合物(例如包含分離的抗IL-4Rα抗體的組合物)的量足以延長個體的無進展生存期。在一些實施例中，組合物的量足以延長個體的總體生存期。在一些實施例中，在使用抗IL-4Rα抗體組合物治療的個體群體中，組合物的量(例如當單獨施用時)足以產生高於50%、60%、70%或77%的臨床益處。

在一些實施例中，組合物(例如包含分離的抗IL-4Rα抗體的組合物)的量，單獨使用或與第二，第三、和/或第四藥劑聯合使用時，與同一受試者治療前相比或與未接受治療的其它受試者的相應活性相比，其足以降低哮喘惡化的發生率；改善一個或多個哮喘相關參數；和/或改善一個或多個上呼吸道炎症的症狀或指標至少為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。可以採用標準方法來測量該療效的大小，例如純化酶的體外檢測、基於細胞的檢測、動物模型或人體試驗。

在一些實施例中，當將組合物施用於個體時，組合物中抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的量低於引起毒性效應(即，一種高於臨床可接受毒性水準的效應)的水準，或者處於潛在副作用可以控制或耐受的水準。

在一些實施例中，遵循相同的給藥方案，組合物的量接近組合物的最大耐受劑量(MTD)。在一些實施例中，組合物的量高於MTD的80%、90%、95%或98%。

在一些實施例中，組合物中抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4RA抗體)的含量在0.001μg到1000μg的範圍之內。

在如上所述任一個實施例中，組合物中的IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的有效量，按照體重計算，為0.1μg/kg到100mg/kg的範圍之內。

抗IL-4Rα抗體組合物可通過多種途徑施用於個體(如人類)，包括，例如靜脈注射、動脈內給藥、腹腔注射、肺內給藥，口服給藥、吸入給藥、血管內給藥、肌肉注射，氣管內給藥，皮下注射，眼內給藥，鞘內給藥，粘膜給藥或經皮給藥。在一些實施例中，使用組合物的緩釋製劑。在一些實施例中，組合物通過靜脈給藥。在一些實施例中，組合物通過口內給藥。在一些實施例中，組合物通過動脈給藥。在一些實施例中，組合物通過腹膜內給藥。在一些實施例中，組合物通過肝內給藥。在一些實施例中，組合物通過肝動脈輸注給藥。在一些實施例中，組合物施用於遠離第一病灶的部位。

製品及試劑盒

在本發明的一些實施例中，提供一種製品，所述製品包含一種物質，所述物質能夠用於治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病或病症(例如，哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)，或者用於遞送抗IL-4Rα抗體(例如一種全長抗IL-4Rα抗體)到表面表達IL-4Rα的細胞。所述製品可以包括一種容器以及在容器上或隨該容器附帶的標籤或包裝說明書。合適的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可以由多種材料製成，例如玻璃或塑膠。通常，該容器內裝有能夠有效治療本文所述疾病或病症的組合物，並且具有一個無菌埠(例如該容器可以是一個靜脈輸液袋或是一個具有皮下注射針頭可刺穿蓋子的小瓶)。組合物中的至少一種活性物質即為本發明所述的抗IL-4Rα抗體。標籤或包裝說明書標示了該組合物可以用於治療的特定病症。標籤或包裝說明書進一步包含給患者施用抗IL-4Rα抗體組合物的說明書。包括聯合治療的製品和試劑盒均在本文的考慮範圍之內。

包裝說明書是指通常包含在治療產品的商業包裝內的說明書，其包含關於與這些治療產品使用有關的適應症、用法、劑量、施用、禁忌症和/或警告資訊。在一些實施例中，包裝說明書標明該組合物可以用於治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)。

此外，所述製品還可以包括第二容器，其包含藥學上可接受的緩衝液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝液、格林氏溶液或葡萄糖溶液。還可以包括從商業和用戶角度而言所需的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋液、篩檢程式、針頭和注射器。

同時還提供可用於各種目的的試劑盒，例如用於治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)，或者用於遞送抗IL-4Rα抗體(例如全長抗IL-4Rα抗體)到表面表達IL-4Rα的細胞中，任選與製品組合。本發明的試劑盒包括一個或多個容器，其包含抗IL-4Rα抗體組合物(或單劑量形式和/或製品)，並且在一些實施例中，進一步包含另一種藥劑(例如本文所述的藥劑)和/或與本文所述任一方法相一致的使用說明書。該試劑盒可進一步包括選擇適合治療個體的描述。本發明中試劑盒中所附帶的使用說明書通常是標籤或包裝說明書上的書面說明(例如包含在試劑盒內的紙頁)，機器可讀的說明(例如，磁性或光學儲存光碟上的說明)也是可以接受的。

例如，在一些實施例中，試劑盒包括一種包含抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的組合物。在一些實施例中，試劑盒包括：a)包含本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體的組合物，和b)至少一種有效量的其它藥劑，其能夠增強抗IL-4Rα抗體的效果(如治療效果、檢測效果)。在一些實施例中，試劑盒包括：a)包含本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體的組合物，和b)向個體施用抗IL-4Rα抗體組合物用於治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的使用說明書。在一些實施例中，試劑盒包括：a)包含本文所述的任一種抗IL-4Rα抗體的組合物，和b)至少一種有效量的其它藥劑，其能夠增強抗IL-4Rα抗體的效果(如治療效果、檢測效果)和c)向個體施用抗IL-4Rα抗體組合物和其它物質用於治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)的使用說明書。所述抗IL-4Rα抗體和其他物質可以存在於獨立的容器或同一個容器中。例如，該試劑盒可以包括一種特定組合物或兩種或更多種組合物，其中一種組合物包括抗IL-4Rα抗體，另一種組合物包括另一種藥劑。

在一些實施例中，試劑盒包含一種(或一組)編碼抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的核酸。在一些實施例中，試劑盒包含：a)一種(或一組)編碼抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的核酸，和b)一種表達核酸(或一組核酸)的宿主細胞。在一些實施例中，試劑盒包含：a)一種(或一組)編碼抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的核酸，和b)使用說明書，適用於：i)在宿主細胞中表達抗IL-4Rα抗體，ii)製備包含抗IL-4Rα抗體的組合物，和iii)向個體施用包含抗IL-4Rα抗體的組合物來治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)。在一些實施例中，試劑盒包括：a)一種(或一組)編碼抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的核酸，b)一種表達核酸(或一組核酸)的宿主細胞，和c)使用說明書，適用於：i)在宿主細胞中表達抗IL-4Rα抗體，ii)製備包含抗IL-4Rα抗體的組合物，和iii)向個體施用包含抗IL-4Rα抗體的組合物來治療IL-4和/或IL-4Rα功能失調，或以IL-4和/或IL-4Rα高表達和/或IL-4/IL-4Rα功能異常為特徵的疾病和/或病症(例如哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病)。

本發明所述的試劑盒以合適的形式進行包裝。合適的包裝包括，但不限於，小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝(例如密封的聚酯薄膜或塑膠袋)等。試劑盒可以任選地提供其它的組分，例如緩衝液和說明資訊。因此，本發明還提供製品，其包括小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝(例如密封的聚酯薄膜或塑膠袋)等。

關於抗IL-4Rα抗體組合物的使用說明書，通常包括一些資訊，諸如，劑量，給藥週期和給藥途徑的。容器可以是單位劑量的，大包裝的(如，多劑量包裝)或亞單位劑量的。例如，提供一種包含足夠劑量的如本文所述的抗IL-4Rα抗體(例如全長的抗IL-4Rα抗體)的試劑盒以對個體進行長期有效的治療，例如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周，8周，3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間。試劑盒還可包含多單位劑量的抗IL-4Rα抗體、藥物組合物和使用說明書，並且以足夠在藥房中儲存和使用的量進行包裝，例如，醫院藥房和複方藥房。

本領域的技術人員將認識到在本發明的範圍和宗旨內可能的若干實施例。現在將通過參考以下非限制性實施例來更詳細地描述本發明。以下實施例進一步闡明本發明，但不應解釋為以任何方式進行限制其範圍。

在下述公開的實施例中，適用如下縮寫：IL-4(白細胞介素-4)；IL-13(白細胞介素-13)；hIL-4(人白細胞介素-4)；hIL-13(人白細胞介素-13)；IL-4Rα(白細胞介素-4受體α)；Bavi-IL-4Rα(生物素-Avi-IL-4Rα)。

實施例1：製備重組人IL-4Rα並且篩選抗IL-4Rα的單鏈抗體(scFv)

製備重組人IL-4Rα

合成人IL-4Rα胞外結構域的編碼序列，並利用限制酶識別位點將其亞克隆到表達載體pTT5中。採用His-tag或其他常規使用的標籤標記IL-4Rα。“his或His”代表His-tag，以及“Avi”代表Avi-tag。

按照製造商的操作說明書對重組人IL-4Rα進行表達和純化。簡而言之，用PEI對HEK-293F細胞進行表達載體的轉染，並將上述細胞在37℃、5%CO₂，120rpm條件下培養5天。收集細胞培養液，根據製造商的操作說明書，採用Ni Sepharose柱純化IL-4Rα蛋白。具體來說，用Qiagen公司的Ni-NTA超流色譜柱進行固定金屬離子親和層析法(Immobilized Metal Affinity Chromatography,IMAC)分析。首先用緩衝液A1(50mM Na₃PO₄，0.15M NaCl，pH 7.2)平衡色譜柱，流速150cm/h。培養基的上清液(調整pH值為7.2)以150cm/h的速度室溫流穿色譜柱。隨後，用緩衝液A1(6倍柱體積)平衡色譜柱，流速150cm/h。用10倍柱體積的50mM PB溶液(0.15M NaCl和0.2M咪唑，pH 7.2)清洗柱子，收集含有IL-4Rα的洗脫液。

製備生物素化標記的IL-4Rα抗原

按照操作說明書，採用生物素連接酶B0101A(GeneCopoeia)對Avi-IL-4Rα進行生物素化標記。簡而言之，向Avi-IL-4Rα中加入緩衝液A/B和BirA連接酶，然後在30℃孵育2小時。生物素化的Avi-IL-4Rα被命名為Bavi-IL-4Rα。通過ELISA法檢測生物素化效率。簡而言之，將Bavi-IL-4Rα起始濃度設置為500ng/mL，按照1：2的比例進行倍比稀釋，稀釋之後包被ELISA板。採用SA-HRP來檢測信號，生物素化標準品作為對照。生物素化標記效率確定為70%。

篩選抗IL-4Rα單鏈抗體(scFv)

製備scFv抗體酵母展示文庫：從2000份人血液樣本中提取RNA，經逆轉錄獲得cDNA，採用V_H和V_K特異性引物擴增V_H和V_K片段，經過膠回收純化後，連接V_H和V_K，構建scFv，並將其克隆到酵母展示質粒PYD1中，隨後，將該質粒電轉至酵母中，獲得scFv抗體酵母展示文庫。

篩選抗IL-4Rα單鏈抗體(scFv)：從酵母展示文庫中富集並篩選識別IL-4Rα的scFvs。簡而言之，採用MACS磁珠分選對表達抗IL-4Rα scFV抗體的細胞進行富集。將1000OD的酵母細胞在2500g下離心5分鐘。獲得的細胞沉澱，按照OD600=1的起始濃度，用1L SGCAA培養基進行重懸，並於20℃，250rpm培養條件下誘導表達40-48小時。將細胞培養液離心，並用PBSM溶液清洗後，用5-10倍體積含有1μM Bavi-IL-4Rα的PBSM溶液重懸細胞沉澱，4℃孵育1小時。經過離心和PBSM洗滌後，未結合的抗原被洗去。加入磁珠，充分混勻，隨後置於4℃懸轉儀上孵育30分鐘。2500g離心5分鐘，棄去上清，用5-10倍體積的PBSM溶液重懸沉澱。細胞加入到篩選柱子，直到所有的細胞流穿柱子。收集結合的細胞，進一步培養和離心後提取質粒。

製備噬菌體展示文庫並篩選scFv抗體：採用scFv-F和scFv-R引物對篩選的酵母細胞中的scFv抗體片段進行PCR擴增。為了製備噬菌體展示文庫，將scFv片段克隆到噬菌體展示載體pDAN5中，連接後轉化TG1噬菌體展示電穿孔感受態細胞，以獲得scFv抗體噬菌體展示文庫。經過一系列重複篩選步驟，從噬菌體展示文庫中分離IL-4Rα特異性的scFv抗體。簡而言之，取2×10¹¹PFU的噬菌體scFv文庫加入到Bavi-IL-4Rα中，37℃孵育2小時。結合IL-4Rα的噬菌體被包被了鏈黴素親和素的磁珠捕捉，而未結合的噬菌體被洗掉。採用TBST溶液洗滌8-15遍(隨著篩選輪數增加，洗滌次數增加)之後，採用Glycine-HCl溶液(pH2.2)洗脫特異性結合IL-4Rα的噬菌體。用這些噬菌體感染指數生長期的TG1細胞，加入氨苄西林培養1小時後，加入輔助噬菌體，28℃，200rpm搖床培養過夜。次日收集培養液，離心後獲得上清，進入下一輪篩選。篩選結束後獲得一組陽性scFv抗體。

ELISA結合：進行配體結合實驗並篩選scFv單克隆抗體。設計ELISA結合實驗以鑒定能夠結合人IL-4Rα的scFv抗體。簡而言之，將人IL-4Rα溶解在PBS溶液中，按照0.2μg/孔包被96孔板，4℃過夜。在加入scFv抗體之前，用TBST溶液洗滌96孔板，用5%牛奶37℃封閉1-2小時，再用TBST溶液洗滌。首先將每個scFv樣品稀釋至40μg/mL，取150μL scFv樣品加入到第一排的孔中，隨後將該40μg/mL的scFv樣品按照1：3比例倍比稀釋，稀釋後的樣品加入到剩餘孔中。37℃孵育1小時後，用TBST溶液洗滌6次。將100μL一抗和二抗混合物(小鼠抗-flag(1：2500)和抗-小鼠FC-AP(1：2000))加入每個孔中，37℃孵育1小時，用TBST溶液洗滌3次。每孔加入50μL pNPP，37℃孵育10-20分鐘。用3M NaOH終止反應。分析ELISA結果(OD405)，並通過GraphPad Prism 5軟體生成結合曲線。

體外中和hIL-4的生物學效應

文獻中廣泛記載了IL-4介導的信號轉導途徑(例如，見Hebenstrei et al.2006 Cytokine Growth Factor Rev.17(3)：173-88，2006)。IL-4可以刺激兩種類型的受體複合物，I型和II型。I型受體複合物是由IL-4與IL-4R結合後再與共同的γ鏈異源二聚化而形成。另外，IL4/IL4R複合物可以與IL-13受體1異源二聚化形成II型受體複合物。I型和II型複合物主要通過STAT6傳遞信號。因此，如下所述評估了選定的抗體阻斷STAT6信號的能力。

開發了一種生物測定方法，以確定純化的抗IL-4Rα抗體在體外中和hIL-4介導的細胞功能。細胞系HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞購自InvivoGen，該細胞對hIL-4和hIL-13具有高度敏感性。HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞是通過用人STAT6基因穩定轉染HEK293細胞以獲得完全啟動的STAT6途徑而產生，並進一步用STAT6誘導的SEAP報告基因轉染該細胞。 HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞能夠響應IL-4或IL-13的刺激，產生SEAP。採用QUANTI-Blue^TM溶液可以很容易地測定STAT6誘導的分泌到上清液中的SEAP水準。採用抗IL4Rα抗體能夠阻斷重組hIL-4對HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞的刺激。抑制實驗操作如下：將6×10⁴個細胞/孔接種到96孔板，37℃，5% CO₂孵育過夜。將抗IL-4R抗體按照1：4比例倍比稀釋，從起始濃度111nM到4.23E-04nM，將20μL稀釋的抗IL-4Rα抗體和20μL終濃度為1.2ng/ml的hIL-4一起加入到細胞中，37℃，5% CO₂孵育24小時。根據QUANTI-Blue^TM標準流程，採用QUANTI-Blue^TM溶液對SEAP活性進行檢測和定量(OD655nm)。採用GraphPad Prism 5軟體計算IC₅₀值。

體外中和人IL-13的生物學效應

由於IL-4Rα也是一種IL-13活性的調節劑，可通過與IL-13/IL-13R複合物的結合來調節其活性，因此在如上所述的HEK293 STAT6 SEAP試驗中，測試了所選抗體阻斷IL-13活性的能力，其中用hIL-13替代hIL-4，hIL-13的終濃度為4ng/ml。

實施例2：製備和表徵全長的人抗IL-4Rα抗體

製備全長的抗IL-4Rα抗體

將最有潛力的scFv抗體重構成具有人IgG1或IgG4的重鏈恆定區和人kappa輕鏈恆定區的人IgG1或IgG4抗體分子。從原核表達載體中擴增V_L，構建入真核表達載體pTT5-L(包含kappa恆定區)，擴增V_H構建入pTT5-H1(包含IgG1重鏈恆定區)或pTT5-H4(包含IgG4重鏈恆定區)中。提取表達輕鏈或重鏈的質粒，共轉染293F細胞，37℃，5% CO₂，120rpm培養5天，用Protein A親和層析柱純化培養液。簡而言之，首先採用6倍柱體積的包含0.15M NaCl的50mM PBS緩衝液(pH7.2)以150cm/h的流速平衡Protein A柱。培養液上清(調節pH至7.2)以150cm/h流速流穿柱子。在進行進一步平衡之後，採用50mM檸檬酸鈉緩衝液(pH3.5)洗脫，收集洗脫液。在所構建的全長抗體中，選取C27為先導親本抗體。使用C27的scFv製備一個包含CDR區域突變的scFv噬菌體展示文庫。評估了能夠以高親和力和低解離率結合人IL-4Rα的變體在中和hIL-4和hIL-13方面的生物學活性。與C27的scFv相比，顯示出改善的生物活性的scFv抗體被用來製備全長抗體。對全長抗體進行進一輪篩選。然後對所選的先導優化抗體進行進一步的生化和生物分析。

抗IL-4Rα抗體的親和力

採用ELISA評估親本抗體C27和先導優化抗體(重構為人IgG4)對人IL-4Rα的親和力。所有先導優化抗體都表現出良好的IL-4Rα結合親和力(資料未顯示)。

表徵結合親和力以及解離常數(Kd)

採用Biacore T200(GE)表徵抗IL-4Rα抗體(重構為人IgG4)對人IL-4Rα的結合親和力。全長的抗IL-4Rα抗體被固定在感測器晶片CM5上。測量對不同濃度的人IL-4Rα的親和力。濃度範圍包括12.5、10、5、2.5、1.25和0.625nM。採用SPR技術測量結合率和解離率，並確定結合親和力。表7顯示了抗IL4Rα抗體的Kon、Koff和Kd。

實施例3：人IL-4和人IL-4Rα相互作用抑制實驗

競爭性ELISA：設計第二個實驗用於確定能夠抑制hIL-4與hIL-4Rα結合的抗IL-4Rα抗體，如通過競爭性ELISA測定。簡而言之，100μL，2.5μg/mL SA(鏈黴親和素)溶液包被96孔板，4℃孵育過夜，然後用TBST洗滌。將終濃度為2μg/mL的生物素化IL-4加入平板中，37℃孵育1小時。然後用TBST洗板。將抗IL-4Rα抗體樣品稀釋至10μg/mL，並取100μL樣品加入第一排孔中。將10μg/mL的抗IL-4Rα抗體樣品按1：2的比例連續稀釋，並加入到其餘的每個孔中。每孔加入50μL 0.5μg/mL帶有鼠Fc標籤的IL-4R，37℃孵育1小時後，TBST洗孔6次。每孔加入100μL的抗小鼠-Fc-HRP(1：10000)，37℃孵育1小時，TBST洗孔6次，然後加入100μL/孔的TMB，37℃孵育5-10分鐘。用2M H₂SO₄終止反應。讀取ELISA結果(OD450)，並通過GraphPad Prism 5軟體生成結合曲線。抗體Dupilumab(Regeneron，抗IL-4Rα抗體)和AMG317(Amgen，抗IL-4Rα抗體)用作陽性對照，人IgG4，kappa同種型對照(Cat# HG4K,Sino Biological Inc.)用作陰性對照，在圖1中簡寫為人IgG4。

結果如圖1和表8所示，先導優化的抗IL-4Rα抗體(重構為人IgG4)能夠阻斷人IL-4與人IL-4Rα的結合，其效力優於對照抗體Dupilumab或AMG317。

實施例4：體外中和人IL-4的生物學效應

如實施例1所述，採用HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞進行人IL-4的體外中和實驗。Dupilumab用作對照。

結果如圖2A和表9所示，所有先導優化的抗IL-4Rα抗體(重構為人IgG4)在阻斷人IL-4通過STAT6途徑介導的信號傳導方面均表現出良好的功效，並且在中和人IL-4生物學效應方面的活性優於對照抗體Dupilumab或與之相當。

實施例5：體外中和人IL-13的生物學效應

如實施例1所述，採用HEK-Blue^TM IL-4/IL-13細胞進行人IL-13的體外中和實驗。Dupilumab和AMG317用作對照。

結果如圖2B和表10所示，與對照抗體AMG317或Dupilumab相比，優化的抗IL-4Rα抗體(重構為人IgG4)C27-6-33，C27-7-33，C27-24-56和C27-47-56在阻斷人IL-13通過STAT6途徑介導的信號傳導方面，以及中和人IL-13生物學效應方面表現出更好的效力。

實施例6：TF-1細胞增殖抑制實驗

在TF-1細胞增殖實驗中測定了抗IL-4Rα抗體體外抑制IL-4或IL-13依賴的生物學活性。TF-1細胞是從患有紅白血病的患者中建立的人類前髓細胞系。該細胞系的存活和增殖是因數依賴性的，例如IL-4，IL-13或GM-CSF。測試了抗IL-4Rα抗體在抑制IL-4或IL-13依賴性的TF-1細胞增殖方面的生物活性，Dupilumab用作對照。TF-1細胞購自美國模式培養物集存庫(ATCC® CRL-2003^TM)。簡而言之，使用前收集對數期的TF-1細胞，並用測定培養基(不含IL-4或IL-13的生長培養基)洗滌3次。用測定培養基重懸細胞，以2×10⁴個細胞/60μL/孔將細胞加入至96孔細胞培養板中，於37℃，5%CO₂的加濕室中孵育1小時。1小時後，將抗IL-4Rα抗體以1：4比例倍比稀釋，從起始濃度55.6nM至2.12E-04nM，每孔加入20μL的抗IL-4Rα抗體倍比稀釋液和終濃度為2ng/ml的人IL-4或終濃度為10ng/ml的人IL-13，37℃，5%CO₂培養72小時。72小時之後，按照製造商的說明，用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega)分析細胞增殖。該方法是一種基於ATP發光檢測確定培養物中活細胞數量的均相方法，其中ATP可指示代謝活性細胞的存在。用GraphPad Prism 5軟體計算IC₅₀值。

結果如圖3A和表11所示，測試了先導優化抗體(重構為人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制IL-4依賴性的TF-1細胞增殖的能力，與對照抗體Dupilumab相比，先導優化抗體表現出改善的抑制TF-1細胞增殖的效力。

結果如圖3B和表12所示，測試了先導優化抗體(重構為人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制IL-13依賴性的TF-1細胞增殖的能力，與對照抗體Dupilumab相比，先導優化抗體表現出改善的抑制TF-1細胞增殖的能力。

實施例7：人PBMCs中TARC釋放抑制實驗

胸腺和活化調節趨化因數(TARC)釋放測定：TARC作用於趨化因數受體CCR4，該受體在PBMCs(外周血單個核細胞)和人類T細胞系表達。IL-4和IL-13對促進TARC的釋放很重要(Faffe DS,et al.IL-13 and IL-4 promote TARC release in human airway smooth muscle cells：role of IL-4 receptor genotype.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2003 Oct；285(4)：L907-14)。測試抗IL-4Rα抗體抑制IL-4或IL-13誘導的TARC釋放的能力，Dupilumab作為對照。簡而言之，採用之前描述的方法從人類外周血中分離出PBMCs(Morris et al.,J.Biol.Chem.274：418-423,1999)，以2×10⁵個細胞/160μL/孔鋪板於96孔板中。將抗IL-4Rα抗體以1：10比例倍比稀釋，從起始濃度666.7nM到6.67E-05nM，每孔加入20μL抗IL-4Rα抗體倍比稀釋液和終濃度為32ng/ml的人IL-4或終濃度為200ng/ml的人IL-13，37。℃、5%CO₂培養48小時。收集細胞培養的上清液，按照製造商的說明，用R&D human CCL17/TARC Quantikine^TM ELISA試劑盒分析TARC的濃度。用GraphPad Prism 5軟體計算IC₅₀值。

結果如圖4A和表13所示，測試了先導優化抗體(重構為人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制hIL-4誘導的TARC釋放的能力，所有先導優化抗體表現出良好的抑制PBMCs中TRAC釋放的效力。

結果如圖4B和表14所示，測試了先導優化抗體(重構為人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制hIL-13誘導的TARC釋放的能力，所有先導優化抗體表現出良好的抑制PBMCs中TRAC釋放的效力。

實施例8：人PBMCs中IL-4或IL-13依賴性的B細胞CD23上調抑制實驗

CD23上調實驗：該實驗基於IL-4和IL-13都能增強PBMCs中人B細胞上的活化相關表面抗原CD23的表達。測試了抗IL-4Rα抗體抑制IL-4或IL-13誘導的CD23表達的能力，Dupilumab作為對照。簡而言之，從人類外周血中分離出PBMCs，以1×10⁶個細胞/600μL/孔鋪板於6孔板。將抗IL-4Rα抗體以1：8比例倍比稀釋，從起始濃度333nM到1.59E-04nM，向細胞中加入200μL倍比稀釋的抗體和終濃度為1ng/mL的人IL-4或終濃度為20ng/mL的人IL-13，37℃，5% CO₂培養48小時。隨後用APC標記的抗CD19抗體(識別B細胞)和FITC標記的抗CD23抗體(確認CD23表達)對PBMCs進行聯合染色。4℃避光孵育30分鐘後，對細胞進行FACS分析，分析FITC(FL1)和APC(FL4)。B細胞上的CD23表達水準由平均螢光強度(MFI)確定。用GraphPad Prism 5軟體計算IC₅₀值。Human IgG4,kappa同種型對照(Cat# HG4K,Sino Biological Inc.)用作陰性對照，在圖5A中簡寫為人IgG4。

結果如圖5A和表15所示，測試了先導優化抗體(重構為人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制PBMCs中hIL-4依賴的B細胞CD23上調的能力，先導優化抗體表現出優於對照抗體Dupilumab的效力。

結果如圖5B和表16所示，測試了先導優化抗體(重構為人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制PBMCs中hIL-13依賴的B細胞CD23上調的能力，先導優化抗體表現出優於對照抗體Dupilumab的效力。

Claims

一種分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含：

重鏈可變結構域(V_H)，所述V_H包含：

重鏈互補決定區(HC-CDR)1，其包含SYAMH(SEQ ID NO：1)；

HC-CDR2，其包含GISX₁X₂X₃X₄STYYANSVKG(SEQ ID NO：78)，其中X₁為P、S、H、G或Y，X₂為S、T或N，X₃為G或S，X₄為S、V、G、T、A或N；和

HC-CDR3，其包含X₁X₂X₃X₄YRGGMDV(SEQ ID NO：79)，其中X₁為V或S，X₂為K、F或R，X₃為P、V、G、R、S或L，X₄為G、A、R、K或L；以及

輕鏈可變結構域(V_L)，所述V_L包含：

輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，其包含RASQX₁X₂SX₃AYLA(SEQ ID NO：80)，其中X₁為G、S、N或D，X₂為I、V或A，X₃為S、T或N；

LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO：41)；和

LC-CDR3，其包含QLYGX₁X₂SVT(SEQ ID NO：81)，其中X₁為A、S、T或R，X₂為T或S。
一種分離的抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，

所述V_H包含：

HC-CDR1，其包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含其至多約3個氨基酸的取代；

HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：2-16中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含其至多約3個氨基酸的取代；和

HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：17-30中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含其至多約3個氨基酸的取代；以及

V_L，所述V_L包含：

LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：31-40中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含其至多約3個氨基酸的取代；

LC-CDR2，其包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含其至多約3個氨基酸的取代；和

LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：42-47中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體包含其至多約3個氨基酸的取代。
一種分離的抗IL-4Rα抗體，其包含V_H，所述V_H包含如SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，所述V_L包含如SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
如請求項3中所述的分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：

(i)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：48所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：65所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(ii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：49所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(iii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(iv)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：51所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(v)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：52所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(vi)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：53所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：66所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(vii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：54所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：67所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(viii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：55所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：68所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(ix)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：56所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(x)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：57所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：70所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xi)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：50所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：71所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：58所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：72所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xiii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：59所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：73的所示V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xiv)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：60所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：74所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xv)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：61所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：75所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xvi)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：62所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：69所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；

(xvii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：63所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：76所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；或

(xviii)V_H，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：64所示的V_H包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及V_L，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO：77所示的V_L包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
如請求項1-4中任一項所述的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體與人IL-4Rα結合的Kd值為約0.1pM至約10nM。
如請求項1-5中任一項所述的分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：

(i)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(ii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：18，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC- CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(iii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(iv)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(v)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(vi)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：22，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC- CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(vii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(viii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：24，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：44，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(ix)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：25，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(x)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：26，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC- CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xi)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：27，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：42，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xiii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：45，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xiv)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：28，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和 LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：46，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xv)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：29，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xvi)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；

(xvii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：30，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：43，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；或

(xviii)V_H，所述V_H包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：20，或者所述V_H的變體，其HC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代；以及V_L，所述V_L包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：41，和 LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：47，或者所述V_L的變體，其LC-CDRs中包含至多約5個氨基酸的取代。
如請求項1-6中任一項所述的分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：

V_H，其包含SEQ ID NOs：48-64中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：48-64中任一氨基酸序列具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含SEQ ID NOs：65-77中任一所示的氨基酸序列或其變體，所述變體與SEQ ID NOs：65-77中任一氨基酸序列具有至少約90%序列同一性。
如請求項7中所述的分離的抗IL-4Rα抗體，其包含：

(i)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：48或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：48具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：65或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：65具有至少約90%序列同一性；

(ii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：49或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：49具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%序列同一性；

(iii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：50具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%序列同一性；

(iv)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：51或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：51具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%序列同一性；

(v)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：52或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：52具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%序列同一性；

(vi)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：53或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：53具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：66或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：66具有至少約90%序列同一性；

(vii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：54或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：54具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：67或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：67具有至少約90%序列同一性；

(viii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：55或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：55具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：68或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：68具有至少約90%序列同一性；

(ix)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：56或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：56具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：69具有至少約90%序列同一性；

(x)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：57或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：57具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：70或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：70具有至少約90%序列同一性；

(xi)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：50或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：50具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：71或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：71具有至少約90%序列同一性；

(xii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：58或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：58具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：72或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：72具有至少約90%序列同一性；

(xiii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：59或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：59具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：73或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：73具有至少約90%序列同一性；

(xiv)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：60或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：60具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：74或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：74具有至少約90%序列同一性；

(xv)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：61或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：61具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：75或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：75具有至少約90%序列同一性；

(xvi)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：62或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：62具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：69或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：69具有至少約90%序列同一性；

(xvii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：63或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：63具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：76或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：76具有至少約90%序列同一性；或

(xviii)V_H，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：64或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：64具有至少約90%序列同一性；以及V_L，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：77或其變體，所述變體與氨基酸序列SEQ ID NO：77具有至少約90%序列同一性。
一種分離的抗IL-4Rα抗體，其與請求項1-8中任一項所述的分離的抗IL-4Rα抗體競爭與IL-4Rα的特異性結合，或與請求項1-8中任一項所述的分離的抗IL-4Rα抗體特異性地結合相同的表位。
如請求項1-9中任一項的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體包含Fc片段。
如請求項10中的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體是全長的IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗體。
如請求項11中的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體是全長的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
如請求項1-12中任一項的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體是嵌合的、人的或人源化的抗體。
如請求項1-9中任一項的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體是抗原結合片段，所述抗原結合片段選自Fab、Fab’、F(ab)’₂、Fab’-SH、單鏈Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)和線性抗體。
如請求項1-14中任一項的分離的抗IL-4Rα抗體，其中所述抗IL-4Rα抗體抑制IL-4結合IL-4Rα，其中所述抗IL-4Rα抗體：

(i)用1.2ng/ml人IL-4進行的hIL-4R介導的體外細胞功能抑制試驗中，IC₅₀中和效力為18nM或更低；

(ii)用4ng/ml人IL-13進行的hIL-4R介導的體外細胞功能抑制試驗中，IC₅₀中和效力為2.0nM或更低；

(iii)用2ng/ml人IL-4進行的TF-1細胞增殖試驗中，IC₅₀中和效力為0.8nM或更低；

(iv)用10ng/ml人IL-13進行的TF-1細胞增殖試驗中，IC₅₀中和效力為0.9nM或更低；

(v)用32ng/ml人IL-4進行的胸腺和活化調節趨化因數(TARC)釋放試驗中，IC₅₀中和效力為1.9nM或更低；

(vi)用200ng/ml人IL-13進行的胸腺和活化調節趨化因數(TARC)釋放試驗中，IC₅₀中和效力為0.1nM或更低；

(vii)用1ng/ml人IL-4進行的CD23上調試驗中，IC₅₀中和效力為0.4nM或更低；或

(viii)用20ng/ml人IL-13進行的CD23上調試驗中，IC₅₀中和效力為8.4nM或更低。
一種編碼請求項1-15中任一項所述的抗IL-4Rα抗體的分離的核酸分子。
一種包含請求項16中所述的核酸分子的載體。
一種分離的宿主細胞，其包含請求項1-15中任一項所述的抗IL-4Rα抗體、請求項16中所述的核酸分子或請求項17中所述的載體。
一種製備抗IL-4Rα抗體的方法，其包含：

a)在能有效表達抗IL-4Rα抗體的條件下培養請求項18中所述的宿主細胞；和

b)從宿主細胞中獲得表達的抗IL-4Rα抗體。
一種藥物組合物，其包含請求項1-15中任一項所述的抗IL-4Rα抗體、請求項16中所述的核酸分子、請求項17中所述的載體或請求項18中所述的分離的宿主細胞，以及藥學上可接受的載體。
請求項1-15中任一項所述的抗體、請求項16中所述的核酸分子、請求項17中所述的載體、請求項18中所述的宿主細胞、由請求項19中所述方法製備得到的抗體、或請求項20中所述的藥物組合物在製備治療有此需求的個體疾病或病症的藥物中的用途。
如請求項21中的用途，其中所述疾病或病症由人白細胞介素-4(hIL-4)和/或人白細胞介素13(hIL-13)和/或人白細胞介素4受體α(hIL-4Rα)的表達、活性或敏感性增加引起。
如請求項22中的用途，其中所述疾病或病症選自哮喘、特應性皮炎、關節炎、皰疹樣皮炎、慢性特發性蕁麻疹、硬皮病、肥大性疤痕、惠普爾病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、過敏性反應、川崎病、鐮狀細胞病、變應性肉芽腫性血管炎、葛瑞夫茲病、子癇前症、乾燥綜合症、自身免疫性淋巴增生綜合症、自身免疫性溶血性貧血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、結核病和腎病。