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TW202200121A - 治療方法 - Google Patents

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TW202200121A
TW202200121A TW110109433A TW110109433A TW202200121A TW 202200121 A TW202200121 A TW 202200121A TW 110109433 A TW110109433 A TW 110109433A TW 110109433 A TW110109433 A TW 110109433A TW 202200121 A TW202200121 A TW 202200121A
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TW
Taiwan
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pharmaceutically acceptable
individual
niclosamide
compound
acceptable salt
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TW110109433A
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English (en)
Inventor
蓋瑞 Ｄ 葛立克
Original Assignee
美商費斯特威弗生技股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明之特徵在於可用於治療有需要個體之冠狀病毒感染之方法中(例如可用於治療COVID-19之方法中)的化合物及組合物。該等方法包括向該個體投與氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體，例如氯硝柳胺)。在一些實施例中，該等氯硝柳胺化合物具有一或多個特性，該一或多個特性包括(但不限於)：特定純度(例如大於約99.0%之化學純度)或特定粒度(例如特定粒度分佈及/或特定粒度範圍及/或比表面積範圍)。在一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於呼吸道投與(例如經由吸入及/或鼻內投與)的組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。在另一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於投與胃腸道(例如經口或經直腸(諸如經由灌腸劑投與))的組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。

Description

治療方法
本發明之特徵在於可用於治療有需要個體之冠狀病毒感染之方法中(例如可用於治療COVID-19之方法中)的化合物及組合物。該等方法包括向該個體投與氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體，例如氯硝柳胺)。在一些實施例中，該等氯硝柳胺化合物具有一或多個特性，該一或多個特性包括(但不限於)：特定純度(例如大於約99.0%之化學純度)或特定粒度(例如特定粒度分佈及/或特定粒度範圍及/或比表面積範圍)。在一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於呼吸道投與(例如經由吸入及/或鼻內投與)的組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。在另一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於投與胃腸道(例如經口或經直腸(諸如經由灌腸劑投與))的組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。
冠狀病毒係網巢病毒(Nidovirales )目冠狀病毒(Coronaviridae )科中之一組正義單股RNA病毒。冠狀病毒可進一步根據屬分類：α冠狀病毒(alphacoronavirus )、β冠狀病毒(betacoronavirus )、γ冠狀病毒(gammacoronavirus )及δ冠狀病毒(deltacoronavirus )。冠狀病毒可在人類及動物中引起眾多疾病，包括感冒。在一些情況下，冠狀病毒感染可能較為嚴重。冠狀病毒之實例包括SARS-CoV(引起嚴重急性呼吸症候群(SARS))、MERS-CoV(中東呼吸症候群(MERS)，有時亦稱為駱駝流感)。在2019年末，最先在中國武漢記錄冠狀病毒SARS-CoV-2(有時亦稱為2019-nCoV)之人類感染並迅速擴散至全球。疾病之相應爆發通常稱為COVID-19(2019年冠狀病毒疾病，有時亦稱為武漢冠狀病毒)。
COVID-19之病例有時可為無症狀的，或有時呈現流感樣症狀，諸如發熱、咳嗽、疲勞、呼吸短促、肌肉及/或關節疼痛、喉嚨痛、頭痛及/或發冷。在症狀出現之前，COVID-19可具有一段較長的潛伏期；該潛伏期通常在1與14日之間的範圍內，但已報導為長達27日。報導的基本傳染數，即感染個體可能感染之平均人數，在約2至約5個之範圍內。COVID-19之死亡率隨個體之位置及年齡而變化，但平均起來，已報導其為約2%至約3%，其中在較年長群體中出現的死亡較多。尚無批准的用於COVID-19之特異性療法。
本發明之特徵在於可用於治療有需要個體之冠狀病毒感染之方法中(例如可用於治療COVID-19之方法中)的化合物及組合物。該等方法包括向該個體投與氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體，例如氯硝柳胺)。在一些實施例中，該等氯硝柳胺化合物具有一或多個特性，該一或多個特性包括(但不限於)：特定純度(例如大於約99.0%之化學純度)或特定粒度(例如特定粒度分佈及/或特定粒度範圍及/或比表面積範圍)。在一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於呼吸道投與(例如經由吸入及/或鼻內投與)之組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。在另一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於投與GI道(例如經口或經直腸(諸如經由灌腸劑投與))的組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於可用於預防個體之COVID-19進展的方法(例如用於減小個體發展COVID-19之可能性的方法以及用於減少或減慢個體之COVID-19進展，例如減小個體經歷一或多種嚴重或危及生命之COVID-19症狀之可能性的方法)。在一個態樣中，本發明之特徵在於降低有發展COVID-19之風險的個體發展COVID-19之風險的方法，該方法包含向該個體投與有效量(例如預防有效量)之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種可用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體之GI道投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法包含向該個體之GI道局部(例如表面(例如藉由直腸投與，諸如經由灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑或栓劑(例如藉由灌腸劑))投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法包含向該個體之GI道經口投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如呈懸浮液、錠劑或丸劑(例如丸劑)形式)。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種用於治療有需要個體之輕度COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該氯硝柳胺化合物係投與該個體之鼻腔。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種用於治療有需要個體之重度COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該氯硝柳胺化合物係投與該個體之肺部。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體經口投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種降低有發展COVID-19之風險之個體發展COVID-19之風險的方法，該方法包含向該個體投與(例如經口投與)有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含：鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；以及向經鑑別個體之鼻腔投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。在某些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含：鑑別具有以下中之至少一種的個體：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及向經鑑別個體之肺部投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。在某些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種用於治療有需要個體之重度COVID-19之方法，該方法包含向該個體之GI道投與(例如藉由經口遞送)有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含：(a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；(b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；以及(d)向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；以及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含：(a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；(b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及(d)向該個體之GI道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；以及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含：(a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；(b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及(d)向該個體之GI道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽並向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；以及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含：(a)鑑別具有以下中之至少一種的個體：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；(b)向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；及(d)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；或(e)向該個體之肺部投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於包括投與共晶體之方法，該共晶體包括氯硝柳胺化合物(例如具有本文所述特性中之任一種或多種的氯硝柳胺)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之共晶形成物。在一些實施例中，該共晶體具有如本文任何地方所述的減小之粒度(例如對於氯硝柳胺化合物，共晶體本身可減小至具有本文所述的減小之粒度範圍及/或減小之粒度分佈)。
在一些實施例中，具有減小之粒度的本文所述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可容易且高效地投與，以使呼吸道中所投與之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)引起的局部生物利用率相對較高(例如與所投與之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)引起的全身生物利用率相比)。在所希望的治療區域(例如呼吸道，例如上呼吸道下呼吸道，例如肺部)局部(非全身)投與氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)使患者經歷與一些當前標準護理相關之全身毒性的可能性明顯降低。
在另一個態樣中，本文提供一種用於清除先前可能患有或先前可能未患由SARS-COV2引起之COVID-19疾病的無症狀個體之持久性感染的方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)(例如粒度減小之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺))可實現該氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)向呼吸道某些區域(例如上呼吸道或下呼吸道(例如肺部))之靶向遞送。在一些實施例中，向個體投與(例如經呼吸道投與(例如經由吸入))本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)將在需要治療與COVID-19相關之呼吸道感染的部位(例如呼吸道，下呼吸道，例如肺部)更高效地產生局部濃度之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)。此外，前述內容可潛在地使用較低劑量的本文所描述之粒度減小之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)實現。
在一些實施例中，本文所描述之方法及組合物適於與各種其他治療方案組合使用。
實施例可包含以下特徵中之一或多個。
氯硝柳胺化合物可具有下式：
Figure 02_image009
(氯硝柳胺)。
本文所描述之方法可包含向個體之呼吸系統投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，該等方法可包含向個體之呼吸系統局部及/或表面(例如局部及表面)投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之方法可包含向個體之肺部投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，本文所描述之方法可包含向個體之肺部局部及/或表面(例如局部及表面)投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之方法可包含向個體投與預防有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如局部及/或表面投與(例如投與該個體之肺部))。
個體可對瑞德西韋(remdesivir)治療無反應。
氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由吸入投與。
該方法可包含投與(例如經口投與)氯硝柳胺。
氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽(例如氯硝柳胺)可藉由錠劑或丸劑投與。
該方法可包含經口投與呈醫藥組合物形式之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至小腸。
個體可為無症狀的；或個體了展現一或多種選自由以下組成之群的症狀：發熱、咳嗽、疲勞、呼吸短促、肌肉及/或關節疼痛、喉嚨痛、頭痛、皮疹、皮膚病變及/或發冷(例如發熱、咳嗽及呼吸短促)。舉例而言，該一或多種症狀在該個體暴露於冠狀病毒之後2-14日出現。在一些實施例中，該個體具有皮疹及/或一或多個腳趾之病變。
個體可為人。舉例而言，個體可為60歲或更年長者；及/或個體可罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。個體可為曾前往有COVID-19確診病例之區域之個體或與此類個體相對較密切接觸(例如間隔小於6呎)之個體(例如家族成員或同事、通勤者、企業顧客)。
個體可為有發展COVID-19之風險的個體。
有發展COVID-19之風險的個體可為健康護理工作者(例如急診室醫師或護士、急救員)。有發展COVID-19之風險的個體(例如男性或女性)可為60歲或更年長者(例如65歲、70歲、75歲、80歲、85歲、90歲或更大年齡)。有發展COVID-19之風險的個體可罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。有發展COVID-19之風險的個體可為輔助生活機構或護理之家之居住者、因不相關治療(亦即，與COVID-19之治療無關)而住院的患者或在監獄或關押環境中監禁或工作之個體。有發展COVID-19之風險的個體可對瑞德西韋治療無反應。有發展COVID-19之風險的個體可能已暴露於病毒或推測已暴露於病毒。個體可為曾前往或計劃前往有COVID-19確認病例之區域之個體或已與或計劃與此類個體相對較密切接觸(例如間隔小於6呎)之個體(例如家族成員或同事、通勤者、企業顧客)。
個體可為60歲或更年長者。
個體可罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症、結腸炎、高血壓及內分泌疾病。
化合物可在暴露於冠狀病毒之前投與或在暴露於或推測暴露於冠狀病毒之後立即投與。
該方法可進一步包含以下中之一或多種：隔離、自我隔離、保持社交距離、勤洗手及環境勤消毒。
個體可展現消化道症狀。舉例而言，個體可展現選自由以下組成之群之症狀：食慾不振或無食慾、腹瀉、嘔吐、腹痛、消化道疾病及其組合。舉例而言，個體可展現選自由以下組成之群之症狀：食慾不振或無食慾、腹瀉、嘔吐、腹痛及其組合。作為非限制性實例，個體可展現選自由腹瀉組成之群之症狀。
個體未展現伴隨的呼吸道症狀。
個體可展現伴隨的呼吸道症狀。
個體可罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症及內分泌疾病。舉例而言，個體可罹患，或可易患上結腸炎(例如自體免疫性結腸炎；發炎性腸病；克羅恩氏病(Crohn's disease)；醫原性自體免疫性結腸炎；或選自由以下組成之群之病況：由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎、與一或多種同種免疫疾病相關之結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、艱難梭菌(c . difficile )結腸炎及顯微鏡下結腸炎)。
消化道症狀可在個體暴露於冠狀病毒之後2-14日出現。
個體可患有輕度COVID-19。舉例而言，個體可具有(i)呼吸速率≤30次呼吸/分鐘(例如＜30)；(ii)靜止時之血氧飽和度≥93%(例如＞93%)；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≥300 mm Hg(例如＞300)。舉例而言，患有輕度COVID-19之個體未患嚴重疾病併發症。個體可具有低病毒負荷(例如來自個體之樣品(例如鼻咽拭子樣品、口咽拭子樣品、痰液樣品、支氣管肺泡灌洗液樣品、鼻咽抽吸物、鼻咽洗滌液、鼻抽吸物、鼻洗滌液或下呼吸道抽吸物)可具有約3至約15之ΔCt)。
個體可患有重度COVID-19。舉例而言，個體可具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症。舉例而言，個體可具有高病毒負荷(例如來自個體之樣品(例如鼻咽拭子樣品、口咽拭子樣品、痰液樣品、支氣管肺泡灌洗液樣品、鼻咽抽吸物、鼻咽洗滌液、鼻抽吸物、鼻洗滌液或下呼吸道抽吸物)具有約2至約-10之ΔCt)。
該化合物可在暴露於該病毒之前或推測暴露於該病毒之前(例如在接觸一或多位患有COVID-19或推測患有COVID-19之個體之前及/或在與一或多個經該病毒污染之物品接觸之前)投與有發展COVID-19之風險的個體。化合物可在暴露於或推測暴露於病毒之後立即投與或之後不久投與。
本文所描述之方法可進一步包含以下中之一或多種：隔離、自我隔離、保持社交距離、勤洗手及環境勤消毒。
本文中之方法可進一步包含投與第二治療劑。第二治療劑可為抗病毒劑。該第二治療劑可選自由以下組成之群：阿奇黴素、瑞德西韋、秋水仙鹼(colchicine)、羥氯喹及氯喹。
氯硝柳胺化合物之化學純度可大於約99.0%。
該化合物可具有減小之粒度範圍。舉例而言，化合物可具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍，諸如約0.1 μm至約20 μm之粒度範圍(例如約0.1 μm至約10 μm之粒度範圍)。
化合物可具有約1.0微米至約15.0 μm之粒度分佈D(0.9)，諸如約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)(例如約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)；或約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9))。
化合物可具有約0.1 μm至約1.5 μm之粒度分佈D(0.1)，諸如約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)(例如約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1))。
化合物可具有約0.5 μm至約6.0 μm之粒度分佈D(0.5)，諸如約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)(例如約1.0 μm至約2.0 μm)粒度分佈D(0.5)；或約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D(0.5))。
化合物可具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
化合物可具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
化合物可具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
該化合物可具有大於約99.0%之化學純度、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
該化合物可具有大於約99.0%之化學純度、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
該化合物可具有大於約99.0%之化學純度、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
該化合物可具有約5 m2 /g至約10 m2 /g之比表面積。
[A1] 該化合物可具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
[B1] 該化合物可具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
[C1] 該化合物可具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在前述[ A1 ] 、[ B1 ] 及/或[ C1 ] 之某些實施例中，化合物具有約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D (0.5)。
在前述[ A1 ] 、[ B1 ] 及/或[ C1 ] 之某些實施例中，化合物具有約1.0 μm至約2.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
在前述[ A1 ] 、[ B1 ] 及/或[ C1 ] 之某些實施例中，該化合物具有大於約99.5%之化學純度；或大於約99.7%之化學純度；或大於約99.8%之化學純度。
在前述[ A ] 、[B]及/或[ C ] 之某些實施例中，化合物具有約5 m2 /g至約10 m2 /g之比表面積。
氯硝柳胺化合物可以醫藥組合物形式投與(經由呼吸道投與)，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至呼吸道。舉例而言，醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至上呼吸道(例如鼻及鼻道)；及或下呼吸道(例如肺部)。
舉例而言，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與該個體之鼻腔，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式。作為另一個非限制性實例，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與該個體之肺部，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
氯硝柳胺化合物可以醫藥組合物形式投與(經口或經直腸投與)，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至消化道或GI道。舉例而言，醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至例如下胃腸道或結腸(例如升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸(例如迴腸))。
舉例而言，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與該個體之GI道，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成口服組合物形式。
在一個態樣中，提供一種共晶體，其包括：(i)氯硝柳胺化合物，諸如氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物；及(ii)一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物。在一些實施例中，共晶體具有如本文任何地方所述的減小之粒度。在實施例中，共晶體共晶形成物可包括本文所描述之任何共晶形成物，包括如上文及本文任何地方所描述之第二治療劑。
定義 為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。一般而言，本文所使用之命名法以及本文所描述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序係此項技術中熟知且常用的。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。在本說明書通篇及附件中提到之專利、申請案、公開之申請案以及其他出版物各自以全文引用的方式併入本文中。
術語「氯硝柳胺化合物(niclosamide compound)」或「氯硝柳胺化合物(niclosamide compounds)」包括以全文引用之方式併入本文中之WO 2017/040864中所述的氯硝柳胺以及氯硝柳胺類似物。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物為氯硝柳胺。
「氯硝柳胺」係指具有以下化學結構之化合物：
Figure 02_image011
。
氯硝柳胺係由以下而為人所知：IUPAC名稱：2'5-二氯-4'-硝基柳醯胺苯及CAS名稱：CAS：5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯甲醯胺。氯硝柳胺在20℃下具有約5-8 mg/L的相對較低水溶性，微溶於乙醚、乙醇及氯仿中，且可溶於丙酮中。乙醇胺鹽在20℃下以180-280 mg/L溶解於蒸餾水中。
氯硝柳胺(5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氫苯甲醯胺)係一種鹵化柳醯胺苯，其屬於一組稱為驅蟲劑之藥物。驅蟲劑係用於治療蠕蟲感染之藥物。使用具有較低全身生物利用率及極佳安全型態之氯硝柳胺來治療闊節裂頭絛蟲或魚絛蟲(broad or fish tapeworm)、短小絛蟲(dwarf tapeworm)及牛肉絛蟲(beef tapeworm)感染。咸信氯硝柳胺抑制氧化磷酸化並刺激條蟲(例如絛蟲)粒線體中之腺苷三磷酸酶活性，在活體外及活體內殺滅絛蟲之頭節及近端區段(參見Li,Y.等人,Cancer Lett .2014 349 ,8-14.)。
氯硝柳胺可以各種鹽或溶劑化形式獲得。此等包括但不限於由IUPAC名稱5-氯-柳基-(2-氯-4-硝基)醯苯胺2-胺基乙醇鹽或CAS名稱5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯甲醯胺與2-胺基乙醇(1:1)(參見例如US 2013/0231312)已知之乙醇胺鹽；由IUPAC名稱5-氯-柳基-(2-氯-4-硝基)醯苯胺哌𠯤鹽或CAS名稱5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯甲醯胺與哌𠯤(2:1)已知之哌𠯤鹽；及由IUPAC名稱5-氯-柳基-(2-氯-4-硝基)醯苯胺單水合物或CAS名稱5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯甲醯胺與單水合物(1:1)已知之氯硝柳胺單水合物。
氯硝柳胺可以多種調配物形式商購，該等調配物包括(但不限於)BAYER 73®、BAYER 2353®、BAYER 25 648®、BAYLUSCID®、BAYLUSCIDE®、CESTOCID®、CLONITRALID、DICHLOSALE®、FENASAL®、HL 2447®、IOMESAN®、IOMEZAN®、LINTEX®、MANOSIL®、NASEMO®、NICLOSAMID®、PHENASAL®、TREDEMINE®、SULQUI®、VERMITID®、VERMITIN®、YOMESAN®及類似物。
術語「呼吸道」及「呼吸系統」係指涉及呼吸之器官：鼻、咽喉、喉、氣管、支氣管及肺部。
術語「下呼吸道」係指包括喉中在聲帶下方之部分、氣管、支氣管及肺部的呼吸系統之部分。
術語「上呼吸道」係指包括鼻及鼻道、鼻竇、咽以及喉在聲帶(聲韌帶)上方之部分的呼吸系統之部分。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康狀況不具有持續的有害作用。
「API」係指活性醫藥成分(例如氯硝柳胺化合物，例如氯硝柳胺)。
如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指將在一定程度上緩解所治療疾病或病況之一或多種症狀的所投與之化學個體(例如作為粒線體解偶劑展現活性之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺類似物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體)的足夠量。結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所希望之改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係在臨床上顯著減輕疾病症狀所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量累增研究之任何適合技術測定在任何個別情況下之適當「有效」量。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版 ; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ; Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 ; Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文所描述之化合物與酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及類似酸反應而獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述的具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由先前確定之其他方法來獲得，該鹽諸如為銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺；N -甲基-D-還原葡糖胺；參(羥甲基)甲胺及與諸如精胺酸、離胺酸及類似物之胺基酸的鹽。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑中即可。本文所描述之化合物與鹼形成之鹽的實例包含以下：其與無機鹼，諸如與鈉、鉀、鎂、鈣及鋁的鹽；其與有機鹼，諸如與甲胺、乙胺及乙醇胺的鹽；其與鹼性胺基酸，諸如與離胺酸及鳥胺酸的鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其具體實例為與以下形成之酸加成鹽：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸及乙烷磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學組分(在本文中通稱為「賦形劑」)，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物促進化合物投與生物體。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。就例如哺乳動物個體，諸如人類而言，術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用。
在治療疾病或病症之情況下，術語「治療(Treat/treating/treatment)」意欲包括緩解或消除病症、疾病或病況或與該病症、疾病或病況有關的一或多種症狀；或減慢疾病、病症或病況或其一或多種症狀的進展、擴散或惡化。通常，個體自治療劑獲得之有益作用不引起疾病、病症或病況之完全治癒。在一些實施例中，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括在病毒學上治癒病毒病症、疾病或病況；減少病毒脫落；減小病毒RNA負荷(例如藉由PCR量測)；減少在醫院之停留時間；減少在感染性疾病病房及/或加護病房之停留時間；或減慢(包括停止)呼吸道(或其他嚴重)症狀之進展/發展。
本發明一或多個實施例之詳情闡述於以下說明中。本發明之其他特徵、目標及優點將自實施方式及圖式以及自申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2020年3月16日申請之美國臨時申請案第62/990,414號；2020年3月23日申請之美國臨時申請案第62/993,688號；2020年3月30日申請之美國臨時申請案第63/002,324號；2020年4月24日申請之美國臨時申請案第63/015,424號；2020年5月19日申請之美國臨時申請案第63/026,992號；以及2020年10月13日申請之美國臨時申請案第63/091,238號的權益；各案以全文引用的方式併入本文中。
本發明之特徵在於可用於例如治療由冠狀病毒引起之感染(例如治療COVID-19)的氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體，例如氯硝柳胺)，其具有一或多個包括(但不限於)以下之特性：特定純度(例如大於約99.0%之化學純度)或特定粒度(例如特定粒度分佈及/或特定粒度範圍及/或比表面積範圍)。在一個態樣中，本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可形成適於呼吸道投與(例如吸入投與)之組合物、劑型(例如單位劑型)及其類似物之一部分。本發明之特徵亦在於製造及使用該等化合物之方法。
治療方法 在一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，COVID-19係重度或輕度的。
本文亦提供用於治療有需要個體之真菌感染之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Garcia等人, Sci Rep. 2018; 8: 11559；及Imramovský, A. Crystals 2012, 2, 349-361。在一些實施例中，該個體患有COVID-19。在一些實施例中，COVID-19係重度或輕度的。
本文亦提供一種用於誘導有需要個體體內之自噬作用之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供用於增加有需要個體體內之自噬作用之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Gassen等人, 2020, bioRxiv preprint doi: doi.org/10.1101/2020.04.15.997254。在一些實施例中，該個體患有COVID-19。在一些實施例中，COVID-19係重度或輕度的。
在本文中之方法的一些實施例中，該個體患有COVID-19，但無症狀。
在本文中之方法之一些實施例中，個體展現一或多種選自由以下組成之群的症狀：發熱、咳嗽、疲勞、呼吸短促(呼吸困難)、肌肉及/或關節疼痛、喉嚨痛、頭痛、結膜炎、腹瀉、食慾不振或無食慾、嘔吐、腹痛、血栓形成、喪失味覺、喪失嗅覺及/或發冷。在此等實施例中之某些實施例中，該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：發熱、咳嗽及呼吸短促。在一些實施例中，個體展現一或多種選自由以下組成之群的消化道症狀(例如肺外症狀)；腹瀉、食慾不振或無食慾、嘔吐及腹痛。在一些實施例中，個體展現腹瀉。在一些實施例中，該個體具有皮疹及/或一或多個腳趾之病變。在一些實施例中，個體展現血栓形成。在一些實施例中，個體患有細胞介素風暴症候群(cytokine storm syndrome)。
本文亦提供一種用於治療患有COVID-19之個體之血栓形成的方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法進一步包括投與抗凝劑(例如本文所描述之抗凝劑中的任一種)。在一些實施例中，患有血栓形成之個體具有至少約2 µg/mL之D-二聚體含量。舉例而言，至少約2.5 µg/mL、至少約3 µg/mL、至少約3.5 µg/mL、至少約4 µg/mL、至少約4.5 µg/mL或至少5 µg/mL。在一些實施例中，患有血栓形成之個體具有深層靜脈栓塞(DVT)、肺栓塞(PE)、股靜脈血栓形成、心肌梗塞、上腔靜脈血栓形成、頸靜脈血栓形成、中風、腦靜脈竇血栓形成、海綿竇血栓形成、視網膜靜脈栓塞、門靜脈血栓形成、巴德-吉亞利症候群(Budd-Chiari syndrome)、腎靜脈血栓形成或其組合。
本文亦提供一種用於治療患有COVID-19之個體之細胞介素風暴症候群的方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法進一步包括投與IL-6靶向療法(例如本文所描述之IL-6靶向療法中的任一種)。在一些實施例中，個體具有至少約80 pg/mL之IL-6含量。舉例而言，至少約85 pg/mL、至少90 pg/mL、至少95 pg/mL、至少100 pg/mL、至少105 pg/mL、至少110 pg/mL或至少115 pg/mL。
出於若干原因，COVID-19可引起消化道症狀。舉例而言，SARS-CoV-2可藉由結合至人血管收縮素轉化酶2 (ACE-2)受體來侵襲人體，由此可引起肝臟組織損傷；SARS-CoV-2可經由發炎性反應間接或直接地損傷消化系統；SARS-CoV-2可引起腸菌族之病症。由例如氯硝柳胺引起的消化道菌族之組成及功能的變化可經由共同黏膜免疫系統影響呼吸道，且呼吸道菌族病症亦可經由免疫調控影響消化道(例如SARS-CoV-2可影響腸-肺軸)。參見例如Pan等人, Clinical Characteristics of COVID-19 Patients with Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study.Am. J. Gastroenterol 2020年3月19日; [印刷版前電子版(EPub Ahead of Print)]。因此，本文亦提供一種用於治療患有COVID-19之個體之一或多種消化道症狀的方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所描述之方法的某些實施例中，個體未展現伴隨的呼吸道症狀。在某些其他實施例中，個體展現伴隨的呼吸道症狀。
在本文所描述之方法的一些實施例中，該個體具有細菌及/或真菌感染。在一些實施例中，細菌及/或真菌感染係繼發性感染。舉例而言，細菌及/或真菌感染係在個體感染SARS-CoV-2期間或之後發生。參見例如Zhou等人, Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2020: 1-2。
在某些實施例中，個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症、高血壓及內分泌疾病。
在某些實施例中，個體罹患或易患結腸炎。
在某些實施例中，結腸炎係自體免疫性結腸炎。在某些實施例中，結腸炎係發炎性腸病。在某些實施例中，結腸炎係潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。在某些實施例中，結腸炎係醫原性自體免疫性結腸炎。在某些實施例中，結腸炎係選自由以下組成之群：由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎、一或多種同種免疫疾病相關之結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎及顯微鏡下結腸炎。
在一些實施例中，該一或多種消化道症狀係自體免疫性結腸炎之結果。舉例而言，自體免疫性結腸炎可為GI道發炎之結果。在一些實施例中，自體免疫性結腸炎係個體免疫系統對SARS-CoV-2過度反應及/或高反應性之結果。
在某些實施例中，當個體展現消化道症狀時，消化道症狀係在個體暴露於冠狀病毒之後約2至約14日(例如約2-3日、約4-5日、約6-7日、約8-10日或約11-14日)出現。
在一些實施例中，個體患有維生素D缺乏症。
本文所揭示之方法可進一步包含鑑別患有COVID-19之個體的步驟。將個體鑑別為患有COVID-19可包括偵測來自個體之生物樣品中來自嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)之RNA。在一些實施例中，該生物樣品係呼吸道樣品。可用於偵測SARS-CoV-2之呼吸道樣品的非限制性實例包括鼻咽拭子樣品、口咽拭子樣品、痰液樣品、支氣管肺泡灌洗液樣品、鼻咽抽吸物、鼻咽洗滌液、鼻抽吸物、鼻洗滌液及下呼吸道抽吸物。在一些實施例中，生物樣品係糞樣品及/或肛門/直腸拭子樣品。在一些實施例中，使用聚合酶鏈反應(PCR)偵測來自個體之樣本中來自SARS-CoV-2之RNA。可用於將個體鑑別為患有COVID-19的PCR類型之非限制性實例包括逆轉錄PCR(RT-PCR)、即時PCR(例如定量PCR(qPCR))及即時RT-PCR(rRT-PCR)。在一些實施例中，偵測到來自SARS-CoV-2之特定基因。舉例而言，E基因、RNA依賴性RNA聚合酶基因(RdRp)基因、ORF1a基因、ORF1b基因、N基因或其組合可使用對該基因或其部分具有特異性之引子或探針偵測。在一些實施例中，來自SARS-CoV-2之RNA的偵測可包括使用套組，該套組包含例如PCR試劑以及用於偵測來自SARS-CoV-2之RNA的引子及/或探針(例如對E基因、RNA依賴性RNA聚合酶基因(RdRp)基因、ORF1a基因、ORF1b基因、N基因或其組合具有特異性之引子及/或探針)。許多商業套組可用於偵測來自SARS-CoV-2之RNA。此類套組之非限制性實例包括PowerChekTM 2019-nCov RT-PCR套組(Kogene Biotech)、RT-PCR Allplex 2019-nCoV分析(Seegene；STANDARD M n-CoV即時偵測套組(SD Biosensor)；rRT-PCRXPERT®Xpress SARS-CoV-2(Cepheid Innovation)；以及Primerdesign Ltd COVID-19 GENESIG®即時PCR分析。亦參見由美國食品藥物管理局批准之套組(fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations#covid19ivd)。
在一些實施例中，偵測到對SARS-CoV-2具有特異性之E基因及RdRp基因(參見例如PowerChekTM 2019-nCov RT-PCR套組；RT-PCR Allplex 2019-nCoV分析；以及STANDARD M n-CoV即時偵測套組(SD Biosensor))。在一些實施例中，偵測到ORF1a基因及N基因(參見例如DiaPlexQ™新穎冠狀病毒偵測套組(2019-nCoV)(SolGent Co., Ltd.))。在一些實施例中，偵測到RdRP gene、E基因及N基因(參見例如Corman等人,Eurosurveillance , 25, 2000045(2020))。在一些實施例中，偵測到ORF1 ab基因體區(參見例如Primerdesign Ltd COVID-19GENESIG®即時PCR分析)。在一些實施例中，偵測到N2基因及E基因(參見例如rRT-PCRXPERT® Xpress SARS-CoV-2(Cepheid Innovation))。在一些實施例中，用於偵測跨越核苷酸12621-12727及14010-14116(根據SARS-CoV，NC_004718之位置)之RdRp基因的引子及探針可用於偵測SARS-CoV-2。參見例如巴黎巴斯德研究院(Institut Pasteur, Paris)之國家呼吸道病毒參考中心的世界衛生組織方案(www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/real-time-rt-pcr-assays-for-the-detection-of-sars-cov-2-institut-pasteur-paris.pdf?sfvrsn=3662fcb6_2)。在一些實施例中，在篩選測試中偵測第一基因且偵測第二基因用於確認。舉例而言，可在篩選分析中偵測來自SARS-CoV-2之N基因且可偵測來自SARS-CoV-2之ORF1b作為確認分析。
在一些實施例中，可使用rRT-PCR監測患有COVID-19之個體。舉例而言，在開始如本文所描述之療法(例如本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之前，可自個體獲得生物樣品並測定該生物樣品中SARS-CoV-2 RNA之含量(例如對應於本文所描述之SARS-CoV-2基因之RNA的含量)。此樣品可視為基線樣品。接著，可向個體投與一或多次劑量的如本文所描述之療法(例如本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽)且可監測SARS-CoV-2 RNA之含量(例如在第一次劑量、第二次劑量、第三次劑量等之後或在一週、兩週、三週、四週等之後)。若SARS-CoV-2 RNA之含量小於基線樣品(例如有1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低、或約65%至約85%降低等)，則此指示對療法有反應。在一些實施例中，將自個體獲得的生物樣品(n)中SARS-CoV-2 RNA之含量與前一次獲得的樣品(n-1)相比較。若n樣品中SARS-CoV-2 RNA之含量低於n-1樣品(例如1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低、或約65%至約85%降低，例如超過50%降低、超過60%降低、超過70%降低、超過75%降低、超過80%降低、超過85%降低、超過90%降低、超過95%降低、超過98%降低、超過99%降低等)，則此指示對療法有反應。在對療法有反應之情況下，可向個體投與一或多次劑量之療法(例如氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽)且可繼續監測SARS-CoV-2 RNA。
在某些實施例中，降低係5%降低、10%降低、15%降低、20%降低、25%降低、30%降低、35%降低、40%降低、45%降低、50%降低、55%降低、60%降低、65%降低、70%降低、75%降低、80%降低、85%降低、90%降低、95%降低、98%降低或99%降低。
病毒，如SARS-CoV-2可經由許多途徑自感染該病毒之個體傳播至未感染該病毒之個體。參見例如Verreault等人, Microbiol Mol Biol Rev. 2008年9月; 72(3): 413-444；及Tellier等人, BMC Infectious Diseases. 19:101 (2019)。在一些實施例中，本文提供用於減少SARS-CoV-2傳播之方法，該方法包含向患有COVID-19之個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由來自該個體之大便、唾液、黏液、痰、血液、血清、皮膚及指甲中之一或多種進行的傳播減少。在一些實施例中，SARS-CoV-2傳播包含SARS-CoV-2之空氣傳播(例如來自諸如大便、唾液、黏液、痰、血液或血清之病毒傳播液的空氣傳播)、SARS-CoV-2之氣溶膠傳播(例如來自諸如大便、唾液、黏液、痰、血液或血清之病毒傳播液的氣溶膠傳播)、SARS-CoV-2之飛沫傳播、SARS-CoV-2之接觸傳播(例如未患COVID-19之個體與受患COVID-19之個體污染的表面接觸)或其組合。用於研究傳播之方法包括見於以下中之方法：Jiang等人, J Infect Dis. 2020年4月22日, pii: jiaa206；McDermott等人, J Hosp Infect. 2020年4月18日, pii: S0195-6701(20)30199-7；Morawaska等人, Environ Int. 2020年4月10日; 139:105730；及Wei等人, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:411-415。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括減少SARS-CoV-2傳播。舉例而言，減少SARS-CoV-2傳播可包括減小個體體內SARS-CoV-2之病毒負荷(例如減小患有COVID-19之個體體內病毒傳播液之病毒負荷)。舉例而言，可減小以下來自該個體之一或多種中SARS-CoV-2之病毒負荷：支氣管肺泡灌洗(BAL)液(BALF)、唾液、支氣管液(BF)、腦脊髓液(CSF)、尿液、痰液、大便、唾液、黏液、痰、血液、血清、皮膚及指甲。許多方法可用於測定來自個體之樣本中的病毒負荷。參見例如Shepard等人, J Clin Microbiol. 2000年4月; 38(4): 1414-1418；Zou等人, N Engl J Med 2020; 382:1177-1179；Pan等人, Lancet Infect Dis. 2020年4月;20(4):411-412；及Yu等人, Clin Infect Dis. 2020年3月28日. pii: ciaa345。
在一些實施例中，本文亦提供用於減小個體體內SARS-CoV-2之病毒負荷的方法，該方法包含向患有COVID-19之個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以下來自該個體之一或多種中的病毒負荷減小：支氣管肺泡灌洗(BAL)液(BALF)、唾液、支氣管液(BF)、腦脊髓液(CSF)、尿液、痰液、大便、唾液、黏液、痰、血液、血清、皮膚及指甲(例如大便)。在一些實施例中，唾液係腮腺唾液(PS)。在某些實施例中，本文所描述之方法減小腸病毒負荷，例如，此係如本文所描述藉由量測來自個體之大便樣品中病毒複本之數量來量測。
在一些實施例中，偵測來自個體之樣品中來自SARS-CoV-2之RNA以測定病毒負荷。在一些實施例中，樣品包含來自個體之支氣管肺泡灌洗(BAL)液(BALF)、唾液、支氣管液(BF)、腦脊髓液(CSF)、尿液、痰液、大便、唾液、黏液、痰、血液、血清、皮膚或指甲(例如大便)。
在一些實施例中，投與氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)使個體之糞(SARS-CoV-2)RNA病毒清除(例如50%清除、55%清除、60%清除、65%清除、70%清除、75%清除、80%清除、85%清除、90%清除、95%清除、98%清除或99%清除；例如50%清除)之時間相對於投與安慰劑縮短(例如接受氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之個體之糞(SARS-CoV-2)RNA病毒清除的時間比投與安慰劑短兩倍、或短三倍或短五倍或短十倍或更大倍數)。
在一些實施例中，投與氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)使特定時間段(例如1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日或14日或21日或28日或35日或42日；例如14日)內個體之糞(SARS-CoV-2)RNA病毒清除之比率(例如50%清除、55%清除、60%清除、65%清除、70%清除、75%清除、80%清除、85%清除、90%清除、95%清除、98%清除或99%清除；例如50%清除)相對於投與安慰劑增加(例如在特定時間段(例如1-14日)內接受氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之個體之糞(SARS-CoV-2)RNA病毒清除之比率比投與安慰劑高兩倍或高三倍或高五倍、或高十倍或更高倍數)。
在一些實施例中，接受氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)且在特定時間段(例如1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日或14日；例如14日或21日或28日或35日或42日；例如14日)內實現特定糞(SARS-CoV-2)RNA病毒清除率(例如50%清除、55%清除、60%清除、65%清除、70%清除、75%清除、80%清除、85%清除、90%清除、95%清除、98%清除或99%清除；例如50%清除)的個體數量多於在相同時間段內個體安慰劑之個體的數量(例如多兩倍的個體、多三倍的個體)。
在一些實施例中，投與氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)使個體的自第一次劑量之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)至第一個成形大便(此成形大便之後必須為非水樣大便)的時間或自第一次劑量之氯硝柳胺至最後一次水樣大便的時間相對於投與安慰劑縮短(例如比投與安慰劑短兩倍或短三倍或短五倍、或短十倍或更高倍數)。
在本文中之方法的一些實施例中，一或多種症狀係在個體暴露於冠狀病毒之後約2至約14日(例如約2-3日、約4-5日、約6-10日或約11-14日)出現。
在本文所描述之方法的一些實施例中，個體係有風險之個體。舉例而言，個體有感染SARS-CoV-2之風險。在某些實施例中，個體係60歲或更年長者。在某些實施例中，個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。在某些實施例中，個體對瑞德西韋治療無反應。
在一些實施例中，本文提供預防有需要之個體感染SARS-CoV-2的方法，該方法包含向該個體投與有效量(例如預防有效量)之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體有發展COVID-19之風險。舉例而言，在一些實施例中，個體有感染SARS-CoV-2之風險。
在另一個態樣中，本文提供一種降低有發展COVID-19之風險的個體發展COVID-19之風險的方法，該方法包含向該個體投與有效量(例如預防有效量)之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，有發展COVID-19之風險的個體係健康護理工作者(例如急診室醫師或護士、急救員)。
在某些實施例中，有發展COVID-19之風險的個體係60歲或更年長者。
在某些實施例中，有發展COVID-19之風險的個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。
在某些實施例中，有發展COVID-19之風險的個體係輔助生活機構或護理之家之居住者、因不相關治療(亦即，與COVID-19之治療無關)而住院的患者或在監獄或關押環境中監禁或工作之個體。
在某些實施例中，有發展COVID-19之風險的個體對瑞德西韋治療無反應。
在某些實施例中，有發展COVID-19之風險的個體已暴露於病毒或推測已暴露於病毒。
在某些實施例中，化合物係在暴露於該病毒之前或推測暴露於該病毒之前(例如在接觸一或多位患有COVID-19或推測患有COVID-19之個體之前及/或在與一或多個經該病毒污染之物品接觸之前)投與。舉例而言，化合物可在暴露於或推測暴露於病毒之後立即投與或之後不久投與。
在另一個態樣中，本發明之特徵在於一種降低有發展COVID-19之風險之個體(例如人類)發展COVID-19之風險的方法，該方法包含向該個體(例如人類)投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽。
在此等實施例中之某些實施例中，個體係選自由以下組成之群：健康照護工作者、輔助生活機構或護理之家之居住者、因不相關治療而住院的患者及在監獄或關押環境中監禁或工作之個體。在某些實施例中，個體係60歲或更年長者。在某些實施例中，個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症、結腸炎及內分泌疾病。在某些實施例中，化合物係在暴露於冠狀病毒之前投與或在暴露於或推測暴露於冠狀病毒之後立即投與。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含以下中之一或多種：隔離、自我隔離、保持社交距離、勤洗手及環境勤消毒。
在本文所描述之方法的一些實施例中，個體係人。
在本文所描述之方法的一些實施例中，可向個體全身性投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之方法的一些實施例中，可向個體之一或多個位置投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與以下中之一或多處：個體之呼吸系統、GI道及皮膚。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可投與以下中之一或多處：肺部、腸及皮膚。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與個體之上皮組織。舉例而言，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與肺部上皮組織、血管、心臟、GI道或其組合。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與個體之內皮細胞。在本文所描述之方法的一些實施例中，可向個體局部及/或表面投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之呼吸系統投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之呼吸系統局部投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之呼吸系統表面投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在前述實施例中之某些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之呼吸系統局部及表面投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之肺部投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之肺部局部投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之肺部表面投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所描述之方法包含向個體之肺部局部及表面投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所描述之方法的某些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由吸入投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體之GI道投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法包含向個體之GI道局部投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法包含向該個體之GI道表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在此等實施例中之某些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由直腸投與來投與。作為前述實施例之非限制性實例，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑或栓劑投與。舉例而言，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由灌腸劑投與。
在一些實施例中，該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至消化道或GI道。在此等實施例中之某些實施例中，該醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至下胃腸道。舉例而言，該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至結腸。作為另一個非限制性實例，該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸。作為另一個非限制性實例，該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽遞送至小腸(例如迴腸)。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體經口投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽。
在此等實施例中之某些實施例中，該方法包含投與氯硝柳胺。
在某些實施例中，個體展現消化道症狀。在某些實施例中，個體展現選自由以下組成之群之症狀：食慾不振或無食慾、腹瀉、嘔吐、腹痛、消化道疾病及其組合。在某些實施例中，個體展現選自由以下組成之群之症狀：食慾不振或無食慾、腹瀉、嘔吐、腹痛及其組合。作為前述實施例之非限制性實例，個體展現腹瀉。
在某些實施例中，個體不展現伴隨的呼吸道症狀。在某些其他實施例中，個體展現伴隨的呼吸道症狀。
在某些實施例中，個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症、高血壓及內分泌疾病。
在某些實施例中，個體罹患或易患結腸炎。
在某些實施例中，結腸炎係自體免疫性結腸炎。在某些實施例中，結腸炎係發炎性腸病。在某些實施例中，結腸炎係潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。在某些實施例中，結腸炎係醫原性自體免疫性結腸炎。在某些實施例中，結腸炎係選自由以下組成之群：由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎、一或多種同種免疫疾病相關之結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎及顯微鏡下結腸炎。
在某些實施例中，當個體展現消化道症狀時，消化道症狀係在個體暴露於冠狀病毒之後約2-14日(例如約2-3日、約4-5日、約6-7日、約8-10日或約11-14日)出現。
在某些實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑。作為前述實施例之非限制性實例，第二治療劑係選自由以下組成之群：阿奇黴素、瑞德西韋、羥氯喹及氯喹。
在某些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽係藉由錠劑或丸劑投與。
在某些實施例中，該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至下胃腸道。
在某些實施例中，該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至結腸。
在某些實施例中，該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至小腸。
在一些實施例中，COVID-19係重度或輕度的。參見例如Liu等人, Lancet Infect. Dis. 2020; doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2。本文亦提供用於治療有需要個體之輕度COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患有輕度COVID-19之個體具有：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg。在一些實施例中，患有輕度COVID-19之個體不具有嚴重疾病併發症。嚴重疾病併發症可包括但不限於呼吸衰竭、需要機械通氣、敗血性休克及非呼吸器官衰竭。在一些實施例中，患有輕度COVID-19之個體不具有消化道症狀。舉例而言，個體不具有腹瀉、腹痛或嘔吐。在一些實施例中，患有輕度COVID-19之個體具有低病毒負荷。病毒負荷可使用ΔCt方法(Ct樣品 -Ctref )估算。在一些實施例中，來自具有低病毒負荷之個體之樣品的ΔCt ＞3。舉例而言，來自具有低病毒負荷之個體之樣品的ΔCt可為約3至約15。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑(例如本文所描述之額外治療劑中的任一種)組合投與。
本文亦提供用於治療有需要個體之重度COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有一或多種消化道症狀。舉例而言，該個體具有腹瀉、腹痛及嘔吐中之一或多種。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有以下中之一或多種：升高之肝臟酶含量、較低之單核球計數及較長之凝血酶原時間。舉例而言，升高之肝臟酶含量可包括AST或ALT含量＞50 U/L。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有較高的D-二聚體含量。舉例而言，D-二聚體含量為至少約2.0 µg/mL。參見例如Zhang等人, J Thromb Haemost. 2020; 10.1111/jth.14859。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有較高的介白素(IL)-6含量。舉例而言，IL-6含量為至少約80 pg/mL。參見例如Zhang等人, J Thromb Haemost. 2020; 10.1111/jth.14859。參見例如Herold等人, medRxiv 2020.04.01.20047381; doi: doi.org/10.1101/2020.04.01.20047381。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體患有維生素D缺乏症。舉例而言，該個體具有小於約30 nmol/L之血清25-羥基維生素D(25(OH)D)含量。在一些實施例中，該個體具有約1至約30 nmol/L之血清25(OH)D含量。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有高病毒負荷。在一些實施例中，來自具有高病毒負荷之個體之樣品的ΔCt ≤2。舉例而言，來自具有低病毒負荷之個體之樣品的ΔCt可為約2至約-10。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑(例如本文所描述之額外治療劑中的任一種)組合投與。本文亦提供用於治療有需要個體之輕度COVID-19之方法，該方法包含向該個體之鼻腔投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患有輕度COVID-19之個體具有：(i)呼吸速率≤30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度≥93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率≥300mm Hg。在一些實施例中，該個體不具有嚴重疾病併發症。在一些實施例中，患有輕度COVID-19之個體具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；以及向經鑑別個體之鼻腔投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。在一些實施例中，該個體不具有嚴重疾病併發症。在一些實施例中，該個體具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。
本文亦提供用於治療有需要個體之重度COVID-19之方法，該方法包含向該個體之肺部投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症。在一些實施例中，該個體具有一或多種消化道症狀(例如本文所描述之消化道症狀中的任一種)。在一些實施例中，該個體具有以下中之一或多種：升高之肝臟酶含量、較低之單核球計數及較長之凝血酶原時間。在一些實施例中，該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供種治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別具有以下中之至少一種的個體：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；以及向經鑑別個體之肺部投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。在一些實施例中，該個體具有一或多種消化道症狀(例如本文所描述之消化道症狀中的任一種)。在一些實施例中，該個體具有以下中之一或多種：升高之肝臟酶含量、較低之單核球計數及較長之凝血酶原時間。在一些實施例中，該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)。在一些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供用於治療有需要個體之重度COVID-19之方法，該方法包含向該個體之GI道投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患有重度COVID-19之個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症。在一些實施例中，該個體具有一或多種消化道症狀(例如本文所描述之消化道症狀中的任一種)。在一些實施例中，該個體具有以下中之一或多種：升高之肝臟酶含量、較低之單核球計數及較長之凝血酶原時間。在一些實施例中，該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)。在一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成經口遞送。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等包括：(a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；及(b)向個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；以及(d)向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg。在一些實施例中，步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；及(b)向個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；以及(d)向該個體之GI道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg。在一些實施例中，步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之GI道的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式(例如本文所描述之口服組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；及(b)向個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及(d)向該個體之GI道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽並向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg。在一些實施例中，步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之GI道的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式(例如本文所描述之口服組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有以下中之至少一種的個體：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；及(b)向個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；以及(d)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率＞300 mm Hg；或(e)向該個體之肺部投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中吸氧氣之濃度分數的比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症。在一些實施例中，步驟(c)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之GI道的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式(例如本文所描述之口服組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)之個體；及(b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)；以及(d)向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)。在一些實施例中，步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)之個體；及(b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)；以及(d)向該個體之GI道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)。在一些實施例中，步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之GI道的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式(例如本文所描述之口服組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)之個體；及(b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)；以及(d)向該個體之GI道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽並向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)；或(e)向該個體之鼻腔投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)。在一些實施例中，步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式(例如本文所描述之鼻內組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之GI道的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式(例如本文所描述之口服組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：(a)鑑別具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)的患有COVID-19之個體；及(b)向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)；以及(d)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有低病毒負荷(例如ΔCt為約3至約15)；或(e)向該個體之肺部投與額外劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有高病毒負荷(例如ΔCt為約2至約-10)。在一些實施例中，步驟(c)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之GI道的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式(例如本文所描述之口服組合物中的任一種)。在該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部的一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送(例如本文所描述的用於吸入之組合物中的任一種)。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別D-二聚體含量為至少約2.0 µg/mL之個體(例如經由使用管理機構批准，例如FDA批准的用於偵測個體或來自個體之樣品中之D-二聚體含量的套組鑑別為或診斷為D-二聚體含量為至少約2.0 µg/mL的個體)；以及向經鑑別之個體投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療。在一些實施例中，個體具有血栓形成。在一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成遞送至內皮細胞。
在一些實施例中，本文提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別D-二聚體含量為至少約2.0 µg/mL之個體(例如經由使用管理機構批准，例如FDA批准的用於偵測個體或來自個體之樣品中之D-二聚體含量的套組鑑別為或診斷為D-二聚體含量為至少約2.0 µg/mL的個體)；以及向經鑑別之個體投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗凝劑(例如本文所描述之抗凝劑中的任一種)之治療。在一些實施例中，個體具有血栓形成。在一些實施例中，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成遞送至內皮細胞。
在一些實施例中，該方法包括自個體獲得樣品。在一些實施例中，該樣品係血液樣品。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別IL-6含量為至少約80 pg/mL之個體(例如經由使用管理機構批准，例如FDA批准的用於偵測個體或來自個體之樣品中之IL-6含量的套組鑑別為或診斷為IL-6含量為至少約80 pg/mL的個體)；以及向經鑑別之個體投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療。在一些實施例中，個體患有細胞介素風暴症候群。
在一些實施例中，本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別IL-6含量為至少約80 pg/mL之個體(例如經由使用管理機構批准，例如FDA批准的用於偵測個體或來自個體之樣品中之IL-6含量的套組鑑別為或診斷為IL-6含量為至少約80 pg/mL的個體)；以及向經鑑別之個體的肺部投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療及IL-6靶向療法(例如本文所描述之IL-6靶向療法中的任一種)。在一些實施例中，個體患有細胞介素風暴症候群。
在一些實施例中，該方法包括自個體獲得樣品。在一些實施例中，該樣品係血液樣品。
本文亦提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別血清25(OH)D含量小於約30 nmol/L之個體(例如經由使用管理機構批准，例如FDA批准的用於偵測個體或來自個體之樣品中之25(OH)D含量的套組鑑別為或診斷為血清25(OH)D含量小於約30 nmol/L的個體)；以及向經鑑別之個體投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療。
在一些實施例中，本文提供治療患有COVID-19之個體的方法，該等方法包括：鑑別血清25(OH)D含量小於約30 nmol/L之個體(例如經由使用管理機構批准，例如FDA批准的用於偵測個體或來自個體之樣品中之25(OH)D含量的套組鑑別為或診斷為血清25(OH)D含量小於約30 nmol/L的個體)；以及向經鑑別之個體投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D之治療。
在一些實施例中，該方法包括自個體獲得樣品。在一些實施例中，該樣品係血液樣品。
組合療法 在一些實施例中，本文所述之方法及組合物適用於利用各種其他治療方案之組合療法。在某些實施例中，氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及本文所描述之方法可用於治療由此類治療方案產生之副作用。
在一些實施例中，本文所描述之方法及組合物適用於利用一或多種額外治療劑之組合療法。
在某些實施例中，該一或多種額外治療劑係在個體接觸或投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前(例如之前約一小時、或之前約6小時、或之前約12小時、或之前約24小時、或之前約48小時、或之前約1週、或之前約1個月)投與個體。
在其他實施例中，該一或多種額外治療劑係在與接觸或投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽大致相同的時間投與個體。舉例而言，第二治療劑或方案及氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以相同劑型同時提供給個體。作為另一個實例，第二治療劑或方案及氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以各別劑型並行地提供給個體。
在另其他實施例中，該一或多種額外治療劑係在個體接觸或投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後(例如之後約一小時、或之後約6小時、或之後約12小時、或之後約24小時、或之後約48小時、或之後約1週、或之後約1個月)投與個體。
在一些實施例中，一或多種療法可與本文所描述之材料及/或方法組合使用。在一些實施例中，組合療法可包括以下中之一或多種：巨環內酯類抗生素、抗瘧疾劑、抗糖尿病劑、血管緊張素受體抑制劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、他汀、聚合酶抑制劑(例如RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑)、蛋白酶抑制劑、神經胺酸酶抑制劑、融合抑制劑、跨膜蛋白酶絲胺酸2(TMPRSS2)抑制劑、廣譜抗病毒劑、JAK-STAT路徑抑制劑、DNA合成抑制劑、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑、單株抗體、被動抗體療法、重組人血管收縮素轉化酶2(rhACE2)、中藥、抗凝劑、其中任一種之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或其中任何兩種或超過兩種。在一些實施例中，組合療法係IL-6靶向療法。IL-6靶向療法之非限制性實例包括托西利單抗(tocilizumab)及司妥昔單抗(siltuximab)。在一些實施例中，組合療法係抗凝劑。抗凝劑之非限制性實例包括華法林(warfarin)、肝素、利伐沙班(rivaroxaban)、達比加群(dabigatran)、阿派沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)及磺達肝素(fondaparinux)。在一些實施例中，巨環內酯類抗生素及/或抗瘧疾劑係趨溶酶體劑。趨溶酶體劑之非限制性實例包括阿奇黴素、羥氯喹、氯喹及氯化銨。抗糖尿病劑之非限制性實例包括雙胍、磺醯脲、格列紮(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、美格替耐(meglitinide)、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑、格列酮(glitazone)、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、胰島素或胰島素類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑。在一些實施例中，雙胍為二甲雙胍。血管緊張素受體抑制劑之非限制性實例包括沙坦(sartan)(例如依普沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦美多佐米(olmesartan medoxomil)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、依貝沙坦(irbesartan)、BRA-657及阿齊沙坦美多佐米(azilsartan medoxomil))。ACE抑制劑之非限制性實例包括：喹那普利(quinapril)、福辛普利(fosinopril)培哚普利(perindopril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosenopril)、佐芬普利(zofenopril)、吲哚普利(indolapril)、貝那普利(benazepril)、賴諾普利(lisinopril)、螺普利(spirapril)、群多普利(trandolapril)、培林迭普(perindep)、噴托普利(pentopril)、莫西普利(moexipril)、利新胺(rescinnamine)及匹伏普利(pivopril)。他汀之非限制性實例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀simvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)及美伐他汀(mevastatin)。聚合酶抑制劑之非限制性實例包括更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)及RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如瑞德西韋、利巴韋林(ribavirin)及法匹拉韋(favipiravir))。蛋白酶抑制劑之非限制性實例包括洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、阿紮那韋(atazanavir)、奈非那韋(nelfinavir)、達盧那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、安普那韋(amprenavir)及夫沙那韋(fosamprenavir)。神經胺酸酶抑制劑之非限制性實例奧司他韋(oseltamivir)。融合抑制劑之非限制性實例係烏米芬韋(umifenovir)。TMPRSS2抑制劑之非限制性實例係卡莫司他(camostat)。廣譜抗病毒劑之非限制性實例包括硝唑尼特(nitazoxanide)、氯喹、羥氯喹及干擾素(例如干擾素α)。JAK-STAT路徑抑制劑之非限制性實例包括巴瑞替尼(baricitinib)、非達替尼(fedratinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)。DNA合成抑制劑之非限制性實例包括替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)及拉米夫定(lamivudine)。PDE5抑制劑之非限制性實例係西地那非(sildenafil)。中藥之非限制性實例係槐耳提取物。參見例如Liu, Cynthia等人, 「Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases.」 (2020). doi/10.1021/acscentsci.0c00272；Lai, Chih-Cheng等人, 「Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): the epidemic and the challenges.」 International journal of antimicrobial agents (2020): 105924；Chang, Yu-Chuan等人, 「Potential therapeutic agents for COVID-19 based on the analysis of protease and RNA polymerase docking.」 (2020). doi: 10.20944/preprints202002.0242.v1；NCT04252885；NCT04306497；NCT04287686；NCT04307693；NCT04292899；NCT04304313；NCT04291053；Ko WC, Rolain JM, Lee NY等人, Arguments in favor of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections [線上公開日早於印刷版, 2020年3月5日]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105933. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105933；Dhama, K.等人(2020). Coronavirus Disease 2019-COVID-19. doi: 10.20944/preprints 202003.0001.v1；Stebbing, Justin等人, 「COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments.」 The Lancet Infectious Diseases (2020)；Yang, Naidi及Han-Ming Shen. 「Targeting the Endocytic Pathway and Autophagy Process as a Novel Therapeutic Strategy in COVID-19.」 Int J Biol Sci 16.10 (2020): 1724-1731.；Casadevall, Arturo及Liise-anne Pirofski. 「The convalescent sera option for containing COVID-19.」 The Journal of Clinical Investigation 130.4 (2020)；Shanmugaraj, Balamurugan等人, 「Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19).」 Asian Pacific journal of allergy and immunology (2020)；及Xu, Jimin等人, 「Broad Spectrum Antiviral Agent Niclosamide and Its Therapeutic Potential.」 ACS Infectious Diseases (2020)，其各自以全文引用之方式併入本文中。
本文提供用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及趨溶酶體劑。在一些實施例中，該趨溶酶體劑選自阿奇黴素、羥氯喹、氯喹、氯化銨及其組合。
在一些實施例中，本文所提供的用於治療有需要個體之COVID-19的方法包括投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及阿奇黴素。在一些實施例中，每日一次向個體投與約500 mg阿奇黴素。在一些實施例中，每日一次向個體投與約250 mg阿奇黴素。在一些實施例中，在第1日向個體投與約500 mg阿奇黴素且在第2-5日，每日一次向個體投與約250 mg阿奇黴素。參見例如Gautret等人. Int J Antimicrob Agents. 2020年3月20日:105949。
在一些實施例中，本文所提供的用於治療有需要個體之COVID-19的方法包括投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及羥氯喹。在一些實施例中，每日三次向個體投與約200 mg羥氯喹。在一些實施例中，每日三次向個體投與約200 mg羥氯喹，持續約10日。參見例如Gautret等人,Int J Antimicrob Agents. 2020年3月20日:105949。
在一些實施例中，本文所提供的用於治療有需要個體之COVID-19的方法包括投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及氯喹。
在一些實施例中，本文所提供的用於治療有需要個體之COVID-19的方法包括投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽、阿奇黴素及羥氯喹。
在一些實施例中，本文所提供的用於治療有需要個體之COVID-19的方法包括投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽、阿奇黴素及氯喹。
在一些實施例中，氯喹係磷酸氯喹(例如ARALEN®)。在一些實施例中，羥氯喹係硫酸羥氯喹(例如PLAQUENIL®)。
本文亦提供用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗糖尿病劑。在一些實施例中，抗糖尿病劑係二甲雙胍。
本文亦提供用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及血管緊張素受體抑制劑。在一些實施例中，該血管緊張素受體抑制劑選自依普沙坦、奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、阿齊沙坦美多佐米及其組合。
本文亦提供用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及他汀。在一些實施例中，該他汀選自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀及辛伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀及其組合。
本文亦提供用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及IL-6靶向療法。在一些實施例中，個體患有細胞介素風暴症候群。在一些實施例中，IL-6靶向劑選自托西利單抗、司妥昔單抗及其組合。
本文亦提供用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D。在一些實施例中，個體患有重度或輕度COVID-19。
氯硝柳胺化合物 化學純度
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之化學純度大於約99.0%；例如大於約99.5%；或大於約99.7%；或大於約99.8%。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)具有小於約45 ppm之5-氯柳酸；例如小於約30 ppm之5-氯柳酸。
在一些實施例中，該化合物具有小於約50 ppm之2-氯-4硝基-苯胺。在某些實施例中，該化合物具有小於約10 ppm之2-氯-4硝基-苯胺。
在一些實施例中，該化合物具有小於約45 ppm之5-氯柳酸及小於約50 ppm之2-氯-4硝基-苯胺。
在一些實施例中，化合物具有小於約30 ppm之5-氯柳酸及小於約10 ppm之2-氯-4硝基-苯胺。
在一些實施例中，化合物具有小於約0.05%水。在某些實施例中，該化合物實質上不含水合氯硝柳胺固體形式。作為一個非限制性實例，化合物可為無水氯硝柳胺。
在一些實施例中，純化可根據以下方法進行。將丙酮及粗氯硝柳胺在容器中混合且加熱至回流(約56℃)，直至固體溶解。藉由過濾使溶液澄清且轉移至第二容器，加熱到45℃至55℃以溶解固體，冷卻到-5℃至5℃並在此溫度下攪拌至少2小時。過濾固體且用丙酮洗滌。在70℃下真空乾燥固體之後，得到結晶的氯硝柳胺。對規格＜1.0%之乾燥固體進行IPC LOD測試。若LOD結果＞1.0%，則乾燥步驟可再重複兩次。亦進行IPC測試以確保起始物質2-氯-4-硝基苯胺之含量＜100 ppm。若2-氯-4-硝基苯胺之含量＞100 ppm，則可進行第二次結晶。
在一些實施例中，純度分析可根據以下程序實現。層析：由泵、二極體陣列、偵測器、自動進樣器、自動注射器及管柱冷卻器/加熱器或等效物組成之UPLC系統。管柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18管柱，4.6×50 mm，2.7 μm或等效物。管柱溫度：35℃。移動相A：20 mM乙酸銨(pH 5.50)。移動相B：MeOH:ACN (70:30，v/v)。稀釋劑：MeOH:DMSO (70:30，v/v)。
時間 (min.) 溶劑A (%) 溶劑B (%)
0.0 75 25
1.0 75 25
21.0 30 70
流動速率1.0 mL/min。注射體積：3.00 μl。製備標準品及樣品溶液。氯硝柳胺標準溶液：此溶液之濃度標稱地為0.8 mg/mL。滯留時間：5-氯柳酸(2.9分鐘)；2-氯-4-硝基苯胺(7.0分鐘)；及氯硝柳胺(18.8分鐘)。
粒度 在一些實施例中，化合物具有減小之粒度(例如，如藉由包括(但不限於)研磨之技術得到)。
在一些實施例中，具有減小之粒度的氯硝柳胺化合物可藉由噴射研磨，例如使用由Sturtevant製造之CMTI設備NGMP-Mill-A，即一種2吋之餅狀微磨機來製備；在研磨製程期間使用可撓性容納單元(研磨及文丘里壓力=50 psi；饋送速率：96.0公克/小時)。
在前述之一些實施例中，該化合物之粒度範圍為約0.1微米至約30 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度範圍為約0.1 μm至約20 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度範圍為約0.1 μm至約10 μm。
如本申請案內所使用，關於分散於流體中之粉末或顆粒材料或粒子的術語「粒度分佈」係定義根據大小分類的存在之粒子之相對量的一系列值或數學函數。d(0.1)、d(0.5)及d(0.9)值指示10%、50%及90%之所量測粒子小於或等於所陳述大小。舉例而言，d(0.1)=0.6、d(0.5)=3.1且d(0.9)=7.3之值意謂10%之粒子小於或等於0.6 μm、50%之粒子小於或等於3.1 μm且90%之粒子小於或等於7.3 μm。
粒度分佈(PSD)可藉由雷射繞射技術，例如使用配備有「Hydro 2000 sm」作為分散單元的「APA 2000」型「MALVERN MASTERSIZER 2000」(標準範圍在0.020與2000.0微米之間)來確定。代表性程序包括：將約50 mg氯硝柳胺手動分散於25 ml水中；在分散之後，將樣品用外部超音波進行音波處理兩分鐘(超音波頻率；37 kHz-Elmasonic S100 (H)-Elma Schmidbauer GmbH, Germany)；考慮以下操作條件/機器參數：分散劑：水+3滴1.5%泰洛沙泊(Tyloxapol)；背景量測時間：10秒；量測循環數：3 (以得到平均值)；攪拌速度(分散單元)：1500 rpm。
在一些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.9)為約1.0 μm至約15.0 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.9)為約1.0 μm至約10.0 μm。在某些實施例中，化合物之粒度分佈D(0.9)為約6.0 μm至約8.0 μm(例如約7.3 μm(例如7.3 μm))。在其他實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.9)為約2.2 μm至約3.2 μm。
在一些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.1)為約0.1 μm至約1.5 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.1)為約0.1 μm至約1.0 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.1)為約0.3 μm至約0.9 μm。在某些實施例中，化合物之粒度分佈D(0.1)約0.45 μm至約0.75 μm(例如約0.6 μm(例如0.6 μm))。
在一些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.5)為約0.5 μm至約6.0 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.5)為約1.0 μm至約4.0 μm。在某些實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.5)為約1.0 μm至約2.0 μm。在某些其他實施例中，該化合物之粒度分佈D(0.5)為約2.5 μm至約3.5 μm(例如約3.1 μm(例如3.1 μm))。
如本文所使用，參數D(0.1)係指使樣品所有粒子總數中之10%通過的單個理論篩之篩孔大小。因此，D(0.1)= 0.1-1.5 μm意味著界定樣品中10%最小粒子的粒度範圍之上限在0.1 μm至1.5 μm之間。因此，總粒子中之10%具有不超過D(0.1)之粒度，意謂在此情況下其最大的大小為0.1 μm至1.5 μm。
參數D(0.5)係指使樣品所有粒子總數中之50%通過的單個理論篩之篩孔大小。因此，D(0.5)=0.5-6.0 μm意味著，界定含有較小粒子之樣品中理論一半的粒度範圍之上限在0.5 μm至6.0 μm之間。因此，所有粒子總數中之50%具有不超過D(0.5)之粒度，意謂在此情況下其最大的大小為0.5 μm至6.0 μm。
參數D(0.9)係指使樣品所有粒子總數中之90%通過(亦即，僅10%之樣品保留)的單個理論篩之篩孔大小。因此，D(0.9)=1.0-15.0 μm意味著，界定樣品中10%之最大粒子的粒度範圍之下限在1.0 μm至15.0 μm之間。因此，所有粒子中之90%具有不超過D(0.9)之粒度，意謂在此情況下其最大的大小為1.0 μm至15.0 μm。
在一些實施例中，化合物具有小於約0.05%之水(例如藉由卡爾費雪(Karl Fisher)技術測定)。在某些實施例中，該化合物實質上不含水合氯硝柳胺固體形式。作為一個非限制性實例，化合物可為無水氯硝柳胺。
在一些實施例中，化合物為結晶。
在一些實施例中，該化合物之比表面積為約5 m2 /g至約10 m2 /g。
非限制性組合 非限制性組合 [A]
在一些實施例中，化合物具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，化合物具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，化合物具有約7.0 μm至約7.5 μm(例如約7.3 μm)之粒度分佈D(0.9)、約2.5 μm至約4.0 μm(例如約3.1 μm)之粒度分佈D(0.5)及約0.45 μm至約0.75微米(例如約0.6 μm)之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，化合物具有約7.3微米之粒度分佈D(0.9)、約3.1 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.6 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，化合物具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在[ A ] 之某些實施例中，化合物具有約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D(0.5)。
在[ A ] 之某些實施例中，該化合物具有約1.0 μm至約2.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
在前[ A ] 之某些實施例中，該化合物具有大於約99.5%之化學純度；或大於約99.7%之化學純度；或大於約99.8%之化學純度。
在[ A ] 之某些實施例中，該化合物具有小於約45 ppm之5-氯柳酸；或小於約30 ppm之5-氯柳酸。
在[ A ] 之某些實施例中，化合物具有小於約50 ppm之2-氯-4硝基-苯酚；或小於約10 ppm之2-氯-4硝基-苯酚。
在[ A ] 之某些實施例中，化合物具有小於約45 ppm之5-氯柳酸及小於約50 ppm之2-氯-4硝基-苯酚；或小於約30 ppm之5-氯柳酸及小於約10 ppm之2-氯-4硝基-苯酚。
在[ A ] 之某些實施例中，化合物具有小於約0.05%之水。
在[ A ] 之某些實施例中，該化合物實質上不含水合氯硝柳胺固體形式。
在[ A ] 之某些實施例中，該化合物係無水氯硝柳胺。
在[ A ] 之某些實施例中，該化合物係結晶。
在[ A ] 之某些實施例中，該化合物具有約5 m2 /g至約10 m2 /g之比表面積。
氯硝柳胺化合物之共晶體 概述
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可呈共晶體形式，其包括(i) 氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii) 一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物。如本文所使用，術語「共晶體」係指包含在室溫下化學計量或非化學計量比率之兩種或兩種以上獨特固體的結晶材料，該等固體藉由一或多種非共價相互作用(例如氫鍵、π堆疊、客體-主體複合及凡得瓦爾相互作用)在晶格中保持在一起。
在一些實施例中，該一或多種非共價相互作用中之至少一種為氫鍵。在此等實施例中之某些實施例中，化學個體為氫鍵供體，且一或多種共晶形成物中之一種為氫鍵受體。在其他實施例中，化學個體為氫鍵受體，且一或多種共晶形成物中之一種為氫鍵供體。
本文所描述之共晶體可在晶格中包括一或多種溶劑合物(例如水或含有一或多個羥基之有機溶劑，例如C1 -C6 醇或二醇，例如C1 -C6 醇或二醇，例如乙醇或丙二醇)分子。然而，並未進一步包含共晶形成物(例如固體共晶形成物)的化學個體之溶劑合物並不涵蓋在本發明中所闡述之共晶體定義內。
在一些實施例中，共晶體包括超過一種共晶形成物。舉例而言，兩種、三種、四種、五種或更多種共晶形成物可與化學個體一起併入共晶體中。化學個體與一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之每一種的比率可為化學計量或非化學計量的。作為一個非限制性實例，涵蓋1:1、1:1.5及1:2比率之化學個體:共晶形成物。
氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)及一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之每一種可各自獨立地指定為游離形式，或更具體言之，為游離酸、游離鹼或兩性離子形式；鹽形式，或更具體言之，例如無機鹼加成鹽形式，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鋁鹽，或有機鹼加成鹽形式，或無機酸加成鹽形式，諸如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸加成鹽，或有機酸加成鹽形式，諸如乙酸、丙酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、硬脂酸或乳酸加成鹽；游離形式或鹽之無水物或水合物，或更具體言之，例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物；或游離形式或鹽之溶劑合物。
共晶形成物 在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種可與共晶體中之化學個體形成一或多個氫鍵。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種可接受一或多個來自共晶體中之化學個體的氫鍵。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種可與共晶體中之化學個體形成一或多個氫鍵，且該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種可接受一或多個來自共晶體中之化學個體的氫鍵。
在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種包含一或多個選自由以下組成之群的官能基：醚、硫醚、羥基、硫氫基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、醯胺基、一級胺、二級胺、氨、三級胺基、sp2胺基、硫代氰酸酯、氰胺、肟、腈、重氮、鹵烷基、硝基、雜環、雜芳環、環氧化物、過氧化物及異羥肟酸。
在某些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物之一各自獨立地選自乙醯胺、苯甲醯胺、(+/-)-檸檬烯、1-(苯基偶氮基)-2-萘基胺、1,2,6-己三醇、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-(磷酸-s-(1-甘油))、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-(磷酸-外消旋-(1-甘油))、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-(磷酸-外消旋-(1-甘油))、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,5-萘-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、1-鄰甲苯基雙胍、2-乙基-1,6-己二醇、4-胺基苯甲酸、4-胺基吡啶、4-胺基柳酸、4-氯苯磺酸、4-乙氧基苯基脲、7-側氧基-dhea、阿拉伯膠、阿拉伯膠漿、阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸、乙醯磺胺酸鉀、乙醯異羥肟酸、丙酮亞硫酸氫鈉、乙醯化羊毛脂醇、乙醯化單甘油酸酯、乙醯半胱胺酸、檸檬酸乙醯基三丁酯、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸異辛酯共聚物、腺嘌呤、己二酸、丙胺酸、聚集白蛋白、膠狀白蛋白、人白蛋白、白蛋白、海藻酸、烷基銨磺酸甜菜鹼、烷基芳基磺酸鈉鹽、尿囊素、別嘌呤醇、烯丙基α-紫羅蘭酮、α-松油醇、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、胺基苯甲酸鈉、乙酸戊酯、茴香腦、無水檸檬酸、無水右旋糖、無水乳糖、無水磷酸三鈉、無水檸檬酸三鈉、精胺酸、艾拉塞(arlacel)、阿非替達(asafetida)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、天冬醯胺、阿斯巴甜糖、天冬胺酸、抑菌氯化鈉注射液、硫酸鋇、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苯磺酸、苄索氯銨(benzethonium chloride)、十二烷基二甲基苯甲基溴化銨、苯甲酸、乙酸苯甲酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、苯甲基氯化物、β-胡蘿蔔素、β萘酚、貝托斯(betose)、雙巴西肽(bibapcitide)、次碳酸鉍、次沒食子酸鉍、硼酸、溴克利那(brocrinat)、硬脂酸丁酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、對羥基苯甲酸丁酯、丁酸、C-11-1-胺基環己烷甲酸、乳酸C12-15烷酯、咖啡鹼、考布曲鈣(calcobutrol)、卡地胺鈉(caldiamide sodium)、鈣塞酸三鈉(caloxetate trisodium)、鈣立醇鈣(calteridol calcium)、樟腦酸、癸酸、蓋普丹(captan)、卡布迪索(captisol)、羧基聚亞甲基、胭脂紅(carmine)、巴西棕櫚蠟、棕櫚蠟黃蠟、角叉菜膠、角叉菜膠鈣、角叉菜膠鹽、角叉菜膠鈉、純地蠟(ceresin)、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-15、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20、乙基己酸鯨蠟硬脂基酯、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-2、鯨蠟醇聚醚-20、鯨蠟醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟基三甲基銨氯化物、鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、氯化十六烷基吡錠、氯甲酚、氯二甲酚、膽固醇、金黃素(chrysin)、桂皮醛、肉桂酸、檸檬酸鹽、檸檬酸、單水合檸檬酸、克立咪唑(clemizole)、椰油醯胺醚硫酸鹽、椰油胺氧化物、椰油基甜菜鹼、椰油基二乙醇醯胺、椰油基單乙醇醯胺、椰油基辛酸酯、椰油基甘油酯、肌酸、肌酸酐、甲酚、硫酸銅、環己胺磺酸、環甲聚矽氧烷、環甲聚矽氧烷5、半胱胺酸、達方吡啶(dalfampridine)、癸基甲基亞碸、去氫乙酸、苯甲酸地那銨(denatonium benzoate)、去氧膽酸、聚葡萄糖、聚葡萄糖40、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、單水合右旋糖、二乙醯化單甘油酸酯、泛影酸(diatrizoic acid)、無水磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉、二水合磷酸氫二鈉、十二水合磷酸氫二鈉、七水合磷酸氫二鈉、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、焦碳酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二乙胺基乙基硬脂醯胺磷酸鹽、二乙二醇單乙醚、二乙二醇、鄰苯二甲酸二乙基己酯、己二酸二異丙酯、二亞油酸二異丙酯、二異丙基苯并三唑基-2-次磺醯胺、二甲聚矽氧烷醫療級液體360、二甲基異山梨醇、鄰苯二甲酸二甲酯、二甲亞碸、二甲基二(十八烷基)銨膨潤土、二甲基甘胺酸、二甲基矽氧烷/甲基乙烯基矽氧烷共聚物、地樂酚銨(dinoseb-ammonium)、二丙二醇、椰油兩性二乙酸二鈉、檸檬酸氫二鈉、月桂醇醚磺基琥珀酸二鈉、月桂基磺基琥珀酸二鈉、油醯胺基單乙醇胺磺基琥珀酸二鈉、磺基柳酸二鈉、地索苯寧(disofenin)、dl-a350乳酸、dl-乙醯基色胺酸、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-二棕櫚醯基磷脂醯甘油、dl-二硬脂醯基磷脂醯膽鹼、dl-麩胺酸、dl-酒石酸、d-甘露糖、dmdm、多可沙諾(docosanol)、多庫酯鈉(docusate sodium)、d-核糖、依地酸鈣二鈉、依地酸二鈉、依地酸鈉、依地酸、卵磷脂醯甘油、卵磷脂、恩磺酸(entsufon)、恩磺酸鈉、表半乳糖、鹽酸表四環素(epitetracycline hydrochloride)、異抗壞血酸(erythorbic acid)、赤藻糖醇、鹽酸乙醇胺、乙基麥芽酚、油酸乙酯、香草酸乙酯、乙基香草醛、乙二胺二鹽酸鹽、羥基硬脂酸乙基己酯、對羥基苯甲酸乙酯、桉油醇、丁香酚、依沙美肟(exametazime)、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸新戊四醇酯、脂肪酸、脂肪醇檸檬酸酯、脂肪醇、氯化鐵、氧化鐵、四氧化三鐵、反丁烯二酸亞鐵、氧化亞鐵、螢光素、果糖、反丁烯二酸、反丁烯二醯基二酮哌𠯤、氧化釓、半乳糖二酸、半乳糖、γ環糊精、金雀異黃酮(genistein)、龍膽酸(gentisic acid)、龍膽酸乙醇醯胺、龍膽酸乙醇胺、葡庚糖酸鈉、葡糖酸、葡糖酸內酯、葡糖胺、葡萄糖、葡糖醛酸、麩胺酸、鹽酸麩胺酸、麩醯胺酸、戊二酸、麩胱甘肽、辛酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯-月桂醇聚醚-23、硬脂酸甘油酯/peg硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯/peg-100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯/peg-40硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-硬脂醯胺基乙基二乙胺、三油酸甘油酯、甘胺酸、鹽酸甘胺酸、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙醇酸、甘草素(glycyrrhizin)、鹽酸胍、己基間苯二酚、馬尿酸、組胺酸、玻尿酸鈉、羥皮質酮、氫醌、一水檸檬酸、羥乙基哌𠯤乙烷磺酸、羥基硬脂酸羥基二十八烷酯、己酸羥基孕酮、羥丙基β-環糊精、hystrene、日本莽草(illicium anisatum)、咪唑、咪唑啶基脲、靛藍二磺酸鈉、碘沙酸(iodoxamic acid)、鹽酸碘非他胺(iofetamine hydrochloride)、依普黃酮(ipriflavone)、異白胺酸、異硬脂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯-肉豆蔻醇、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、異硬脂酸、異硬脂醇、乳酸鹽、單水合乳糖醇、乳糖酸、乳糖、蘭達吉(landalgine)、羊毛脂、勞拉氯銨(lauralkonium chloride)、月桂基胺氧化物、硫酸月桂醇醚、月桂酸、月桂酸二乙醇醯胺、月桂酸肉豆蔻酸二乙醇醯胺、月桂醯基肌胺酸、乳酸月桂酯、硫酸月桂酯、卵磷脂、白胺酸、左薄荷腦、乙醯丙酸、利多苯寧(lidofenin)、l-乳酸鈉、離胺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽酚、無水麥芽糖、杏仁酸、甘露糖醇、磺化脂肪醇(maprofix)、甲溴菲寧(mebrofenin)、中鏈三酸甘油酯、亞甲基二膦酸二鈉(medronate disodium)、亞甲基二膦酸、薄荷醇、間甲酚、甲硫胺酸、柳酸甲酯、硬脂酸甲酯、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、米吡氯銨(miripirium chloride)、單酸二甘油酯及二酸甘油酯、磷酸二氫鈉、無水磷酸二氫鈉、二水合磷酸二氫鈉、單水合磷酸二氫鈉、單酸甘油酯檸檬酸酯、單酸甘油酯、檸檬酸單鈉、麩胺酸單鈉、檸檬酸單硬脂基酯、單硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、乳酸肉豆蔻酯、菸鹼醯胺、菸鹼醯胺、菸鹼酸、N -甲基還原葡糖胺、辛酸、油醇聚醚-20、油醇、油醇油酸酯、乳清酸、草酸羥亞甲基二膦酸二鈉、氧基喹啉、棕櫚胺氧化物、棕櫚酸、雙羥萘酸、十五內酯、新戊四醇椰油酸酯、噴替酸五鈉(pentasodium pentetate)、噴替酸鈣三鈉、噴替酸、苯酚、菲尼普(phenonip)、苯氧基乙醇、苯丙胺酸、苯乙醇、磷脂、哌口并、六水合哌口并、普魯卡因(procaine)、product wat、脯胺酸、丙烯基乙基愈創木酚、沒食子酸丙酯、碳酸伸丙酯、丙二醇、丙二醇-卵磷脂、丙二醇海藻酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單棕櫚醯硬脂酸酯、丙二醇棕櫚基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇/重氮利定脲(diazolidinyl urea)/對羥基苯甲酸甲酯/對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、對甲苯磺酸、吡哆胺、吡哆醇(4-吡哆酸)、槲皮素、白藜蘆醇、核黃素、糖精、糖精鈣、糖精鈉、無水糖精鈉、柳酸、飽和脂肪酸酯、癸二酸、絲胺酸、1,2-乙烷二磺酸鈉、2-萘磺酸鈉、乙酸鈉、無水乙酸鈉、海藻酸鈉、烷基硫酸鈉、矽酸鋁鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫酸氫鈉丙酮、亞硫酸氫鈉、酒石酸氫鈉、硼酸鈉、十水合硼酸鈉、碳酸鈉、十水合碳酸鈉、單水合碳酸鈉、羧甲基β-葡聚糖鈉(ds 065-085)、酪蛋白鈉、纖維素鈉、鯨蠟硬脂基硫酸鈉、氯酸鈉、氯化鈉、氯化鈉注射液、膽固醇基硫酸鈉、檸檬酸鈉、水合檸檬酸鈉、椰油醯基肌胺酸鈉、賽克拉美鈉(sodium cyclamate)、脫氧膽酸鈉、二硫磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、葡糖酸鈉、氫氧化鈉、次氯酸鈉、碘化鈉、乳酸鈉、月桂醇聚醚-2硫酸鈉、月桂醇聚醚-3硫酸鈉、月桂醇聚醚-5硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基磺基乙酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、硝酸鈉、油酸鈉、磷酸鈉、二水合磷酸鈉、亞磷酸鈉、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉(2500000 MW)、聚偏磷酸鈉、丙酸鈉、焦磷酸鈉、吡咯啶酮甲酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、A型玉米羥基乙酸澱粉鈉、A型馬鈴薯羥基乙酸澱粉鈉、B型馬鈴薯羥基乙酸澱粉鈉、硬脂酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、六水合琥珀酸鈉、硫酸鈉、無水硫酸鈉、十水合硫酸鈉、亞硫酸鈉、磺基琥珀酸化十一烯酸單烷醇醯胺鈉、酒石酸鈉、硫代乙酸鈉、硫代蘋果酸鈉、硫代硫酸鈉、無水硫代硫酸鈉、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉、二甲苯磺酸鈉、山梨酸、脫水山梨糖醇、脫水山梨糖醇異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、山梨糖醇、角鯊烷、2-乙基己酸亞錫、硬酯基二甲基苄基氯化銨、司拉氯銨水輝石(stearalkonium hectorite)/碳酸伸丙酯、硬脂醯胺基乙基二乙胺、硬脂酸鹽、硬脂酸、二乙醇醯胺、硬脂氧基三甲基矽烷、硬脂醇、琥珀酸、蔗糖素、蔗糖、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖聚酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖糖漿、磺乙醯胺鈉、磺基丁醚β-環糊精、塔格糖(tagatose)、酒石酸、替加得(tegacid)、三級丁基氫醌、替曲膦(tetrofosmin)、茶鹼(theophylline)、硫柳汞(thimerosal)、蘇胺酸、瑞香草酚、生育酚、托可索侖(tocophersolan)、黃蓍膠、三醋精、磷酸三鈉、單水合磷酸三鈉、三山萮酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三(鯨蠟硬脂醇聚醚-4)磷酸酯、月桂基硫酸三乙醇胺、檸檬酸三乙酯、三羥基硬脂精、三(羊毛醇聚醚-4)磷酸酯、三(月桂醇聚醚-4)磷酸酯、三肉豆蔻精、tris、二水合檸檬酸三鈉、hedta三鈉、三硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、曲金剛胺(tromantadine)、緩血酸胺(tromethamine)、色胺酸、泰洛沙泊(tyloxapol)、酪胺酸、十一烯酸、脲、胺基甲酸酯、熊去氧膽酸(ursodiol)、纈胺酸、香草醛、、維塞胺(versetamide)、維卡林(viscarin)、維生素E、維生素E乙酸酯、維生素K5、木糖醇及硫酸鋅。亦參見美國專利第7,927,613號，其以全文引用的方式併入本文中。其他醫藥學上可接受之共晶形成物包括在「一般認為安全」(「GRAS」)及/或US FDA「美國食品添加劑目錄(Everything Added to Food in the United States)」(「EAFUS」)清單中敍述之共晶形成物。
在某些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種選自由以下組成之群：咖啡鹼、脲、對胺基苯甲酸、茶鹼、苯甲酸苯甲酯及菸鹼醯胺。在其他實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物不為選自由以下組成之群的共晶形成物：咖啡鹼、脲、對胺基苯甲酸、茶鹼、苯甲酸苯甲酯及菸鹼醯胺。在其他實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物不為選自由以下組成之群的共晶形成物：乙醯胺、苯甲醯胺、2-胺基噻唑及異菸肼。在又其他實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物為胺基酸(例如脯胺酸，例如D-脯胺酸或L-脯胺酸或外消旋脯胺酸)。在另一個實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物為5至10員(例如5至9員、5至6員或5員)雜芳基，例如含氮雜芳基，例如咪唑。
在某些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種為第二API。在此等實施例中之某些實施例中，第二API獨立地選自(−)-胺氯地平(amlodipine)、(−)-鹵芬酯(halofenate)、(R)-沙丁胺醇(salbutamol)、(R)-沙丁胺醇、(R,R)-福莫特羅(formoterol)、(S)-多沙唑嗪(doxazosin)、(S)-氟西汀(fluoxetine)、(S)-奧昔布寧(oxybutynin)、1,2-萘醌、17-甲基睾酮、17α-羥基孕酮、195mPt-順鉑(cisplatin)、柳酸1-萘酯、1-萘胺-4,1-可可鹼乙酸、1α-羥基膽鈣化醇、2,4,6-三溴-間甲酚、2,6-二胺基-2'-丁氧基-3,5'-偶氮吡啶、2-[[[(1r)-2-(1h-咪唑-4-基)-1-甲基乙基]亞胺基]苯基甲基]-苯酚、21-乙醯氧基孕烯醇酮、2-胺基-4-甲基吡啶、2-胺基噻唑、2-乙氧基苯甲酸、2-萘酚、苯甲酸2-萘酯、乳酸2-萘酯、柳酸2-萘酯、2-對胺基苯磺酸苯胺基乙醇、2-硫尿嘧啶、3',3'',5',5''-四溴酚酞、3-胺基-4-羥基丁酸、3-溴-D-樟腦、3-羥基樟腦、3-O-月桂醯基吡哆醇二乙酸酯、3-十五烷基兒茶酚、3-奎寧醇(quinuclidinol)、4,4'-氧基二-2-丁醇、4,4'-亞磺醯基二苯胺、4-胺基-3-羥基丁酸、4-胺基-3-苯基丁酸、4-胺基柳酸、4-氯間甲酚、4-己基間苯二酚、4-柳醯基𠰌啉、5'-硝基-2'-丙氧基乙醯苯胺、5-胺基乙醯丙酸、5-氮雜胞苷、5-溴柳基-異羥肟酸、5F-DF-203、5-FU、5-HT3拮抗劑、6-氮雜尿苷、6-巰基嘌呤、8-羥基喹啉、9-胺基喜樹鹼、A-151892、A-5021、阿巴卡韋(abacavir)、阿巴哌酮(abaperidone)、阿巴瑞克(abarelix)、阿昔單抗(abciximab)、阿貝卡爾(abecarnil)、阿貝莫司(abetimus)、阿比特龍(abiraterone)、ABLC、ABT-751、AC-5216、阿卡西辛(acadesine)、阿坎酸(acamprosate)、阿坎酸、阿卡波糖(acarbose)、醋溴茶鹼(acebrophylline)、醋丁洛爾(acebutolol)、乙醯卡尼(acecainide)、醋卡溴脲(acecarbromal)、醋氯芬酸(aceclofenac)、醋胺苯碸(acedapsone)、醋地碸(acediasulfone)、醋茶鹼(acefylline)、醋谷胺(aceglutamide)、醋谷胺、阿西美辛(acemetacin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、醋丙酸酯(aceponate)、乙縮醛、醋胺丁香酚(acetamidoeugenol)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、醋胺沙洛(acetaminosalol)、乙醯苯胺、乙醯胺胂(acetarsone)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、乙醯硫胺(acetiamine)、醋磺環已脲(acetohexamide)、乙醯異羥肟酸、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、乙醯苯環縮酮(acetophenide)、苯乙酮、乙醯碸(acetosulfone)、乙醯甘草次酸(acetoxolone)、阿曲唑他(acetrizoat)、乙醯基、乙醯肉鹼(acetylcarnitine)、乙醯膽鹼、乙醯膽鹼、乙醯半胱胺酸、乙醯白胺酸、乙醯苯丁醯脲(acetylpheneturide)、乙醯柳酸酯、乙醯柳酸、阿昔洛韋(aciclovir)、阿昔呋喃(acifran)、阿昔莫司(acipimox)、阿紮司特(acitazanolast)、阿曲汀(acitretin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、乙乳膽銨(aclatonium)、烏頭鹼(aconitine)、acranil ®、吖啶黃素(acriflavine)、阿巴克丁(acrisorcin)、阿伐斯丁(acrivastine)、阿伐斯丁、阿卡加定(actagardine)衍生物、阿克他利(actarit)、ACTH、阿昔洛韋(acyclovir)、阿達帕林(adapalene)、ADCON-L、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋雙匹酯(adefovir 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西拉馬多(ciramadol)、西沙必利(cisapride)、順式阿曲庫銨(cisatracurium)、順鉑(cisplatin)、西它普蘭(citalopram)、胞磷膽鹼(citicoline)、西替沃酮(Citiolone)、檸檬酸酯、檸檬酸、瓜胺酸、西唑來汀(cizolirtine)、CJ-13610、CKD-602、克拉屈濱(cladribine)、氯諾布汀(clanobutin)、克拉黴素(clarithromycin)、克拉維酸(clavulan)、棒酸鹽二鈉(clavulanate disodium)、克拉維酸、氯波必利(clebopride)、氯馬斯汀(clemastine)、克列嘧唑兒(clemizol)、克侖特羅(clenbuterol)、克侖硫卓(clentiazem)、氯維地平(clevidipine)、克來夫定(clevudine)、環氯茚酸(clidanac)、克利銨(clidinium)、克林沙星(clinafloxacin)、克林達黴素(clindamycin)、克林達黴素、克林達黴素+維A酸(tretinoin)、克利貝特(clinofibrate)、克林前列素(clinprost)、氯巴占(clobazam)、氯苄呋(clobenfurol)、氯苄苷(clobenoside)、氯苯西泮(clobenzepam)、氯苄雷司(clobenzorex)、氯苯托品(clobenztropine)、倍氯松(clobetasol)、可洛貝他松(clobetasone)、氯苯胺丁醇(clobutinol)、氯卡帕明(clocapramine)、氯西尼嗪(clocinizine)、氯康唑(cloconazole)、氯可托龍(clocortolone)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、氯法齊明(clofazimine)、氯非那胺(clofenamide)、氯貝丁酯(clofibrat)、氯貝酸(clofibric acid)、 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A-4前藥、化合物、考尼伐汀(conivaptin)結合物、考替維納(connettivina)、鈴蘭毒苷(convallatoxin)、科帕臘芬內特(coparaffinate)、可的瑞林(綿羊)(corticorelin ovine)、皮質固酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、促皮質素(cosyntropin)、可他寧(cotarnine)、可替寧(cotinine)、複方磺胺嘧啶(co-trimazine)、庫美他羅(coumetarol)、CP-248、CP-461、CPC-211、CPI-1189、CRA-0450、肌胍醇-O-磷酸酯、CRL-5861、克羅奈汀(crobenetine)、克羅可唑(croconazole)、色甘酸(cromoglicic 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(dactinomycin)、達巴萬星(dalbavancin)、達福普汀(dalfopristin)、達福普汀+ 奎奴普丁(quinupristin)、達肝素(dalteparin)、達曲班(daltroban)、達那肝素(danaparoid)、達那唑(danazol)、丹蒽醌(danthron)、丹曲洛林(dantrolene)、達哌唑(dapiprazole)、達匹韋林(dapivirine)、達泊西汀(dapoxetine)、達普松(dapsone)、達托黴素(daptomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達非那新(darifenacin)、道諾黴素(daunorubicin)、DAX＜ SciClone、DB-67、D-樟腦甲酸、DCF-987、DDT、 去胺縮宮素(deaminooxytocin)、丹醇(deanol)、異喹胍(debrisoquin)、十甲烯胺十烴季銨(decamethonium)、癸氧醯胺(decimemide)、地西他濱(decitabine)、地氯普胺(declopramide)、去鐵酮(deferiprone)、去鐵胺(deferoxamine)、地夫可特(deflazacort)、地磷醯胺(defosfamide)、地加瑞克(degarelix)、去氫抗壞血酸、脫氫艾美汀(dehydroemetine)、脫氫膽酸(dehyrdocholic acid)、地拉普利(delapri) + 馬尼地平(manidipine)、地拉普利(delapril)、迪拉韋啶(delavirdine)、地馬孕酮(delmadinone)、地莫匹醇(delmopinol)、地洛西泮(delorazepam)、迪魯西明(delucemine)、德曼依(demanyl)、地美銨(demecarium)、地美環素(demeclocycline)、地美可辛(demecolcine)、地美孕酮(demegestone)、地美西林(demexiptilline)、地那維林(denaverine)、樹枝狀聚合物(dendrimers)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾帕明(denopamine)、迪諾特寧(denopterin)、去氧膽酸、去氧皮質固酮、去氧雙氫鏈黴素(deoxydihydro-streptomycin)、去氧腎上腺素(deoxyepinephrine)、地普奧肽(depreotide)、縮酚酞(depsipeptide)、地潑托品(deptropine)、地喹銨(dequalinium)、德沙拉嗪(dersalazine)、地舍平(deserpidine)、去鐵胺(desferrioxamine)、地氟烷(desflurane)、地昔帕明(desipramine)、去乙醯毛花苷(deslanoside)、地氯雷他定(desloratadine)、德舍瑞林(deslorelin)、去胺加壓素(desmopressin)、去氧孕烯(desogestrel)、去氧孕烯+ 雌二醇(estradiol)、去氧孕烯+乙炔雌二醇(ethinylestrad)(1)、地索嗎啡(desomorphine)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、右旋糖酐(detaxtran)、地瓦卡德(devacade)、地塞米松(dexamethasone)、地塞比諾(dexanabinol)、右卡多曲(dexecadotril)、右依法克生(dexefaroxan)、茶苯海明(dexetimide)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、地塞米(dexloxiglumide)、右美托咪啶(dexmedetomidine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右泛醇(dexpanthenol)、右雷佐生(dexrazoxane)、聚葡萄糖-1、聚糖酐(dextranomer)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、DF-1012、DFA-IV、 D-葑酮(D-fenchone)、D-葡糖醛酸內酯(D-glucuronolactone)、Diab II、雙醋瑞因(diacerein)、地恩丙胺(diampromide)、地馬唑(diamthazole)、地百里碸(diathymosulfone)、泛影酸鹽(diatrizoate)、地西泮(diazepam)、地吖醌(diaziquone)、二氮嗪(diazoxide)、地貝卡星(dibekacin)、二苯西平(dibenzepin)、二溴丙脒(dibromopropamidine)、狄布卡因(dibucaine)、氯醛比林(dichloralphenazone)、二氯胺T(dichloramine T)、二氯松(dichlorisone)、二氯苯甲醇、二氯丙醇(dichlorohydrin)、二氯酚(dichlorophen)、二氯苯胂(dichlorophenarsine)、二氯苯磺胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸+ HA、雙氯西林(dicloxacillin)、雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆素、雙環維林(dicyclomine)、地達諾新(didanosine)、雙脫氧腺苷(dideoxyadenosine)、地多西(didox)、雙烯雌酚(dienestrol)、地諾孕素(dienogest)、地諾孕素+雌二醇、二乙二酮(diethadione)、地乃嗪(diethazine)、二乙胺、二乙基溴乙醯胺、二乙碳醯嗪(diethylcarbamazine)、安非拉酮(diethylpropion)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雙苯美林(difemerine)、二苯咪唑(difenamizole)、地芬諾新(difenoxin)、聯苯吡胺(difenpiramide)、二氟替康(diflomotecan)、二氟拉松(diflorasone)、二氟沙星(difloxacin)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟尼柳(diflunisal)、二氟潑尼酯(difluprednate)、洋地黃苷(digitalin)、洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、雙己維林(dihexyverine)、雙肼屈嗪(dihydralazine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫可待因酮烯醇(dihydrocodeinone 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Tc、四氯噻嗪(teclothiazide)、特克羅贊(teclozan)、替地沙米(tedisamil)、替氟烷(teflurane)、替加氟(tegafur)、替加氟+尿嘧啶、替加色羅(tegaserod)、替考拉寧(teicoplanin)、替比夫定(telbivudine)、替侖西平(telenzepine)、泰利黴素(telithromycin)、替美司坦(telmesteine)、替米沙坦(telmisartan)、端粒酶抑制劑(telomerase inhibs)、羥基安定(temazepam)、替米維林(temiverine)、替莫普利(temocapril)、替莫西林(temocillin)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、替奈普酶(tenecteplase)、替尼達普(tenidap)、替尼泊苷(teniposide)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾尼唑(tenonitrozole)、替諾昔康(tenoxicam)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、替普瑞酮(teprenone)、特拉唑嗪(terazosin)、特比萘芬(terbinafine)、特布他林(terbutaline)、特康唑(terconazole)、特非那定(terfenadine)、特麥角脲(terguride)、特利加壓素(terlipressin)、特羅地林(terodiline)、特羅芬那酯(terofenamate)、萜二醇(terpin)、特塔托醇(tertalolol)、三級戊醇、替格列紮(tesaglitazar)、替米利芬(tesmilifene)、睪內酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、替曲胺酯(tetrabamate)、替曲比妥(tetrabarbital)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、四卡因(tetracaine)、四氯乙烯、丁卡因(tetracine)、四環素(tetracycline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、漢防己鹼(tetrandrine)、替群妥英(tetrantoin)、四氫西泮(tetrazepam)、替曲膦(tetrofosmin)、四氧普林(tetroxoprim)、Tevenel ®、替紮他濱(tezacitabine)、替唑生坦(tezosentan)、沙立度胺(thalidomide)、噻哌苯胺(thenaldine)、西尼二胺(thenyldiamine)、可可豆鹼(theobromine)、益多脂(theofibrate)、茶鹼(theophylline)、噻苯唑(thiabendazole)、胺苯硫脲(thiacetazone)、噻星斯林(thiacymserine)、硫烯比妥(thialbarbital)、硫胺素(thiamine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、甲碸黴素(thiamphenicol)、硫戊巴比妥(thiamylal)、硫西新(thiazesim)、甲硫噻丙(thiazinamium)、噻唑啉酮丁氮酮(thiazolinobutazone)、噻唑碸(thiazolsulfone)、硫苯唑林(thibenzazoline)、硫米拉特(thiemalat)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫汞苯磺酸鹽(thimerfonate)、硫柳汞(thimerosal)、硫代巴比妥(thiobarbital)、硫仲丁比妥(thiobutabarbital)、硫卡巴胂(thiocarbamizine)、硫卡巴腙(thiocarbarsone)、硫代秋水仙鹼(thiocolchicine)、甲苯硫酚(thiocresol)、硫辛酸(thioctic 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etiopurpurin)、替那唑啉(tinazoline)、磺甲硝咪唑(tinidazole)、替諾立定(tinoridine)、硫卡利特(tiocarlide)、噻氯香豆素(tioclomarol)、噻康唑(tioconazole)、硫普羅寧(tiopronin)、噻托銨(tiotropium)、噻克索酮(tioxolone)、替培啶(tipepidine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉那韋(tipranavir)、替喹嗪(tiquizium)、替拉紮明(tirapazamine)、替拉曲可(tiratricol)、替拉紮特(tirilazad)、替羅非班(tirofiban)、替羅帕胺(tiropramide)、硫酸鈦、泰澤坦(tiuxetan)、替可的松(tixocortol)、替紮尼定(tizanidine)、TLK-199、TLK-286、TNF-β類似物、TNP-470、TO-186、托普黴素(tobramycin)、妥卡尼(tocainide)、托​莰非(tocamphyl)、托拉地新(tocladesine)、托可維A酸(tocoretinate)、托屈嗪(todralazine)、托芬那辛(tofenacin)、托菲司特(tofimilast)、托非索泮(tofisopam)、托拉醯胺(tolazamid)、托拉佐林(tolazolin)、甲苯磺丁尿(tolbutamide)、托卡朋(tolcapone)、托西拉酯(tolciclate)、甲苯磺環脲(tolcyclamide)、托來達姆(tolevamer)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托林達酯(tolindate)、托利洛爾(toliprolol)、托美丁(tolmetin)、托萘酯(tolnaftate)、托洛尼定(tolonidine)、托洛銨(tolonium)、托洛沙酮(toloxatone)、托哌酮(tolperisone)、托普帕敏(tolpropamine)、托瑞司他(tolrestat)、托西林(tolserine)、托特羅定(tolterodine)、托伐普坦(tolvaptan)、托利卡因(tolycaine)、托吡酯(topiramate)、拓樸異構酶、拓朴替康(topotecan)、托拉塞米(torasemide)、托徹普(torcetapib)、托西他濱(torcitabine)、托瑞米芬(toremifene)、托西邁(torsemide)、托西莫單抗(tositumomab)、托氟沙星(tosulfloxacin)、曲馬多(tramadol)、曲馬唑啉(tramazoline)、群多普利(trandolapril)、胺甲環酸(tranexamic acid)、曲尼司特(tranilast)、反式視黃酸、強內心百樂明(tranylcypromine)、曲匹地爾(trapidil)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲伏前列素(travoprost)、曲呫諾(traxanox)、曲索羅地(traxoprodil)、曲唑酮(trazodone)、曲馬卡拉(tremacamra)、群勃龍(trenbolone)、群孕酮(trengestone)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲匹布通(trepibutone)、曲前列環素(treprostinol)、維A酸、曲托喹諾(tretoquinol)、TRH、TRI-50b、三醋精(triacetin)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安西龍、曲安西龍、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、胺苯喋啶(triamterene)、三安平(triapine)、三亞胺醌(triaziquone)、三唑侖(triazolam)、三苄糖苷(tribenoside)、三溴酚酸鹽(tribromophenate)、三氯松(trichlorfon)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、 三氯氮芥(trichlormethine)、三氯乙烯、三環雙季銨(triclobisonium)、三氯卡班(triclocarban)、三氯酚哌嗪(triclofenol piperazine)、三氯福司(triclofos)、三氯沙(triclosan)、3-甲色酮(tricromyl)、曲地碘銨(tridihexethyl iodide)、曲恩汀(trientine)、三乙醇胺、曲他胺(triethylenemelamine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、三氟哌多(trifluperidol)、三氟普馬嗪(triflupromazine)、曲氟尿苷(trifluridine)、三氟醋柳酸(triflusal)、三氟甲酸酯(triflutate)、苯海索(trihexyphenidyl)、三甲氧唑啉(trimazosin)、曲美布汀(trimebutine)、三甲卡因(trimecaine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、曲美他嗪(trimetazidine)、三甲雙酮(trimethadione)、三甲噻方(trimethaphan)、三甲氧苯醯胺(trimethobenzamide)、甲氧苄啶(trimethoprim)、曲美托嗪(trimetozine)、曲美沙特(trimetrexate)、曲米帕明(trimipramine)、曲莫前列素(trimoprostil)、曲洛司坦(triolstane)、三甲沙林(trioxsalen)、曲帕胺(tripamide)、曲帕拉醇(triparanol)、曲吡那明(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、曲普瑞林(triptorelin)、曲硫嗪(tritiozine)、曲托喹啉(tritoqualine)、TRK-530、TRK-820、曲氯新(troclosene)、曲磷胺(trofosfamide)、曲格列酮(troglitazone)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、曲硝酯(trolnitrate)、曲金剛胺(tromantadine)、胺丁三醇(trometamol)、胺丁三醇、緩血酸胺(tromethamine)、緩血酸胺、曲帕卡因(tropacine)、託派辛(tropesin)、托品醯胺(tropicamide)、托品鹼(tropine)、特比司瓊(tropisetron)、丙大觀黴素(trospectomycin)、曲司銨(trospium)、曲伐沙星(trovafloxacin)、曲沙他濱(troxacitabine)、三羥乙基芸香苷(troxerutin)、曲昔匹特(troxipide)、台盼紅(trypan red)、錐蟲胂胺(tryparsamide)、色胺酸、TSH、TSN-09、TU-2100、異庚胺(tuaminoheptane)、殺結核菌素(tubercidin)、管箭毒素氯化物(tubocurarine chloride)、妥布特羅(tulobuterol)、TV-3326、TY-11223、TY-12533、TYB-3215、泰巴胺酯(tybamate)、泰洛沙泊(tyloxapol)、泰馬唑啉(tymazoline)、酪胺、丁碘苄丁酸(tyropanoate)、烏苯美司(ubenimex)、烏芬那酯(ufenamate)、十一烯酸 、烏諾前列酮(unoprostone)、UR-8880、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、友來特(uralyt-U)、烏拉地爾(urapidil)、脲、烏瑞替派(uredepa)、烏拉坦(urethan)、尿苷5'-三磷酸酯、烏司他丁(urinastatin)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、熊二醇(ursodiol)、硫酸纖維素凝膠(ushercell)、烏紮拉苷(uzarin)、疫苗、白喉疫苗、多價疫苗、發昔洛韋(valacyclovir)、伐地考昔(valdecoxib)、戊地胺(valdetamide)、戊沙銨(valethamate)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、戊諾醯胺(valnoctamide)、伐昔洛韋(valomaciclovir)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸、丙戊醯胺(valpromide)、丙戊塞胺(valrocemide)、伐柔比星(valrubicin)、纈沙坦(valsartan)、伐司撲達(valspodar)、伐地那非(vardenafil)、伐瑞拉迪(varespladib)、水痘病毒、伐尼地平(vatanidipine)、VEA、維庫溴銨(vecuronium)、維吖啶(velnacrine)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉比利(veralipride)、維拉帕米(verapamil)、維替泊芬(verteporfin)、維司力農(vesnarinone)、維曲布汀(vetrabutine)、VF-233、VI-0134、阿糖腺苷(vidarabine)、喜保寧(vigabatrin)、維拉唑酮(vilazodone)、維洛沙嗪(viloxazine)、維米醇(viminol)、戊烯比妥(vinbarbital)、長春鹼(vinblastine)、長春布寧(vinburnine)、長春蔓胺(vincamine)、長春考酯(vinconate)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春西汀(vinpocetine)、乙烯基醚、乙烯比妥(vinylbital)、維喹地爾(viquidil)、霍皮響尾蛇素(viridin)、維司那定(visnadine)、維生素A、維生素B12、維生素C、維生素D2、維生素D3、維生素K5、孕婦維生素、VLA-4拮抗劑、VNP-4010M、伏格列波糖(voglibose)、伏立康唑(voriconazole)、伏羅唑(vorozole)、VUF-K-8788、華法林、WF-10、WMC-79、創傷癒合基質、WP-170、紮利羅登(xaliproden)、紮莫特羅(xamoterol)、諾美林(xanomeline)、羥丙茶鹼菸酸酯(xanthinol niacinate)、珍米洛非班(xemilofiban)、聯苯丁酸(xenbucin)、希苯洛爾(xibenolol)、希波酚(xibornol)、希美加群(ximelagatran)、西莫普芬(ximoprofen)、希伯胺(xipamide)、佐爾啡諾(xorphanol)、XR-5118、XR-5944、賽洛唑啉(xylometazoline)、木糖、YH-1885、YM-511、YM-598、育亨賓(yohimbine)、YT-146、Z-321、Z-335、紮魯司特(zafirlukast)、紮西他濱(zalcitabine)、紮達來特(zaldaride)、紮來普隆(zaleplon)、紮托洛芬(zaltoprofen)、紮那米韋(zanamivir)、紮那哌齊(zanapezil)、紮替雷定(zatebradine)、ZD-0473、ZD-0947、ZD-6126、ZD-9331、澤布拉林(zebularine)、澤蘭多泮(zelandopam)、折那司他(zenarestat)、齊考諾肽(ziconotide)、齊多夫定(zidovudine)、齊留通(zileuton)、齊美利定(zimeldine)、乙酸鋅、醋胺己酸鋅(zinc acexamate)、布洛芬鋅(zinc ibuprofenate)、對苯酚磺酸鋅、柳酸鋅、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、齊培丙醇(zipeprol)、齊拉西酮(ziprasidone)、佐芬普利(zofenopril)、佐芬普利+ HCTZ、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐利咪啶(zolimidine)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)、佐美酸(zomepirac)、唑南帕奈(zonampanel)、唑尼普萊(zoniporide)、唑尼沙胺(zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)、唑泊司他(zopolrestat)、左柔比星(zorubicin)、唑蘇達(zosuquidar)、佐替平(zotepine)、ZP-123、Z-他莫昔芬、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、α1-抗胰蛋白酶、α-紅沒藥醇(α-bisabolol)、α-氯醛糖(α-chloralose)、α-乙基苯甲醇、α-葡萄糖-1-磷酸酯、α-苯基丁醯胺、α-蛔蒿素(α-santonin)、α-松油醇、α-生育酚、β-阿里辛(β-alethine)、β-苯亞甲基丁醯胺、β-胡蘿蔔素、β-優卡因(β-eucaine)、β-丙內酯、β-谷固醇、γ-胺基丁酸、γ-羥基丁酸酯、γ-次亞麻油酸、δ-胺基乙醯丙酸、ε-乙醯胺基己酸及ε-胺基己酸。亦參見美國專利第7,927,613號，其以全文引用的方式併入本文中。其他醫藥學上可接受之共晶形成物包括在「一般認為安全」(「GRAS」)及/或US FDA「美國食品添加劑目錄」(「EAFUS」)清單中敍述之共晶形成物。
在此等實施例中之一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種可為如以全文引用之方式併入本文中的美國專利第10,292,951號中所述的具有化學式(I)、(XVIII)-(XXV)及XXVII (例如式XXIV或XXV)中之任一個的化合物；或以上敍述之化合物中之任一種。在此等實施例中之某些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之共晶形成物中之至少一種可為如以全文引用之方式併入本文中的美國專利第10,292,951號中所述的具有式(I)、(XVIII)-(XXV)及XXVII (例如式XXIV或XXV；或XXVI)中之任一個的氯硝柳胺類似物；或以上特定敍述之化合物中之任一種。
在一些實施例中，共晶形成物可為本文所述之任何一或多種額外治療劑。
非限制性組合 在一些實施例中，共晶體包括(i)氯硝柳胺；及(ii)氯硝柳胺之醫藥學上可接受之鹽；或氯硝柳胺類似物之醫藥學上可接受之鹽及/或氯硝柳胺水合物。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺；及( ii ) 第二API。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺之醫藥學上可接受之鹽；及( ii ) 第二API。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺；及( ii ) 第二API。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺之醫藥學上可接受之鹽；及( ii ) 胺基酸(例如脯胺酸，例如D-脯胺酸或L-脯胺酸，或外消旋脯胺酸)。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺；及( ii ) 胺基酸(例如脯胺酸，例如D-脯胺酸或L-脯胺酸，或外消旋脯胺酸)。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺之醫藥學上可接受之鹽；及( ii ) 5-10(例如5-9、5-6或5)員雜芳基，例如含氮雜芳基，例如咪唑。
在一些實施例中，共晶體包括( i ) 氯硝柳胺；及( ii ) 5-10(例如5-9、5-6或5)員雜芳基，例如含氮雜芳基，例如咪唑。
舉例而言，參見Sanphui, P.Cryst. Growth Des .2012 ,12 , 4588；Imramovský, A.Crystals 2012 ,2 , 349-361；及Grifasi, F.Cryst. Growth Des .2015 ,15 , 4588。
共晶體之氯硝柳胺化合物 在一些實施例中，氯硝柳胺化合物之化學純度可如本文任何地方所定義。
共晶體之粒度 在一些實施例中，對於氯硝柳胺化合物，共晶體可具有如本文任何地方所定義的減小之粒度。
在一些實施例中，具有減小之粒度的共晶體可藉由噴射研磨，例如使用由Sturtevant製造之CMTI設備NGMP-Mill-A，即一種2吋餅狀微磨機來製備。
粒度分佈(PSD)可藉由雷射繞射技術，例如使用配備有「Hydro 2000 sm」作為分散單元的「APA 2000」型「MALVERN MASTERSIZER 2000」(標準範圍在0.020與2000.0微米之間)來確定。
在一些實施例中，共晶體具有減小之粒度範圍。
在一些實施例中，共晶體具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍。在某些實施例中，共晶體具有約0.1 μm至約20 μm之粒度範圍。在某些實施例中，共晶體具有約0.1 μm至約10 μm之粒度範圍。
在一些實施例中，共晶體具有約1.0 μm至約15.0 μm之粒度分佈D(0.9)。在某些實施例中，共晶體具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)。在某些實施例中，共晶體具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)。在某些實施例中，共晶體具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)。
在一些實施例中，共晶體具有約0.1 μm至約1.5 μm之粒度分佈D(0.1)。在某些實施例中，共晶體具有約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。在某些實施例中，共晶體具有約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，共晶體具有約0.5 μm至約6.0 μm之粒度分佈D(0.5)。在某些實施例中，共晶體具有約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)。在某些實施例中，共晶體具有約1.0 μm至約2.0 μm之粒度分佈D(0.5)。在某些實施例中，共晶體具有約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D(0.5)。
在一些實施例中，共晶體具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，共晶體具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，共晶體可具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物具有大於約99.0%之化學純度；且共晶體具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物具有大於約99.0%之化學純度；且共晶體具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物具有大於約99.0%之化學純度；且共晶體具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物具有大於約99.0%之化學純度；且共晶體具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物具有大於約99.0%之化學純度；且共晶體具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物具有大於約99.0%之化學純度；且共晶體具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
在前述實施例中之某些實施例中，共晶體具有約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D(0.5)。
在前述實施例中之某些其他實施例中，共晶體具有約1.0 μm至約2.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
醫藥組合物及投與 概述
藉由使化合物生物可用(例如局部生物可用)之任何途徑向有需要之個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體；例如化合物，諸如氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體。在某些實施例中，該途徑係呼吸道投與。
在一些實施例中，將氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體；例如化合物，諸如氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包括化學個體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況選用的本文所述之一或多種其他治療劑。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；醫藥劑型中所用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。亦可使用環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質之衍生物諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他增溶衍生物增進本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內的如本文所描述之化學個體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋之組合物可含有0.001%至100%，在一個實施例中含有0.1%至95%，在另一實施例中含有75%至85%，在另一實施例中含有20%至80%的本文所提供之化學個體。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知的或對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的；例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可進一步包括碳酸氫鹽。儘管不希望受理論束縛，但咸信包括碳酸氫鹽可調節(例如增強)氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，例如氯硝柳胺，及/或一或多種與氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)共投與之第二治療劑的活性。參加例如WO 2018/141063，其以全文引用的方式併入本文中。
因此，在另一個態樣中，本文所描述之方法中的任一種可包括使冠狀病毒(例如導致COVID 19之冠狀病毒)與有效量碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫銨、碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣或碳酸氫鋅)及有效量之氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，例如氯硝柳胺接觸。
在另一個態樣中，本文所描述之方法中的任一種可包括向個體(例如感染例如COVID-19之冠狀病毒或有感染冠狀病毒之風險的個體)投與有效量之碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫銨、碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣或碳酸氫鋅)及有效量之氯硝柳胺化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，例如氯硝柳胺。
碳酸氫鹽在人體中形成主要緩衝系統，其在將血液pH值維持在約7.4中發揮重要作用。
在一些實施例中，碳酸氫鹽係碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫銨或碳酸氫鋅。在一些實施例中，碳酸氫鹽係碳酸氫鈉或碳酸氫銨。在一些實施例中，碳酸氫鹽係碳酸氫鈉。
在一些實施例中，碳酸氫鹽之劑量或量可為提供碳酸氫鹽之生理濃度或約25 mM碳酸氫鹽之量。在一些實施例中，組合物中所提供之碳酸氫鹽可包含約1 mM至約150 mM碳酸氫鹽、或約20 mM至約50 mM碳酸氫鹽。
在一些實施例中，組合物中所提供之碳酸氫鹽可包含約1 mM、5 mM、10 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM、50 mM、55 mM、60 mM、65 mM、70 mM、75 mM、80 mM、85 mM、90 mM、95 mM、100 mM、105 mM、110 mM、115 mM、120 mM、125 mM、130 mM、135 mM、140 mM、145 mM或甚至約150 mM碳酸氫鹽。
在一些實施例中，組合物中所提供之碳酸氫鹽可包含約0.01 wt%至約1.0 wt%碳酸氫鹽、或約0.20 wt%至約0.5 wt%碳酸氫鹽。在一些實施例中，碳酸氫鹽之有效量或劑量可為每公斤個體之體重約0.01 mg至約1 mg。在一些實施例中，組合物中所提供之碳酸氫鹽可包含約0.01 mg至約1 mg碳酸氫鹽。
在一些實施例中，碳酸氫鹽之量係碳酸氫鹽之生理濃度。在一些實施例中，組合物中存在之碳酸氫鹽具有約1 mM至約150 mM碳酸氫鹽之濃度。在一些態樣中，組合物中存在之碳酸氫鹽約為0.01 wt%至約1 wt%碳酸氫鹽。
在一些實施例中，可用於本文所描述之方法及組合物中的碳酸氫鹽係緩衝劑之組分。在某些實施例中，碳酸氫鹽及氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)存在於同一醫藥組合物中。在某些其他實施例中，碳酸氫鹽及氯硝柳胺化合物不存在於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，碳酸氫鹽可與例如氯硝柳胺化合物，例如氯硝柳胺，及/或一或多種第二治療劑在約相同時間(例如並行地)或在不同時間(例如依序地)投與。
在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥組合物可藉由任何所接受之投與途徑投與有需要之個體。可接受之投與途徑包括(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸道、硬膜外(epidural)、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道投與。
局部投與 在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥組合物適於局部投與，例如藉助於在特定治療部位(例如呼吸道例如上呼吸道(例如鼻或鼻道)或下呼吸道(例如肺部)；例如消化道，胃腸(「GI」)道，例如結腸；例如眼睛，例如皮膚，例如內皮細胞(例如血管))投與氯硝柳胺化合物或其組合物進行局部投與，以便將化學個體局部投與至需要治療之區域(例如呼吸道(例如鼻道或肺部)該消化道(例如結腸)；眼睛、皮膚)。在某些實施例中，在該局部投與期間發生氯硝柳胺化合物之相對較低的全身暴露。此類組合物之實例包括例如適於藉由吸入投與之組合物。
在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥組合物適於局部投與呼吸道，例如上呼吸道(例如鼻或鼻道)或下呼吸道(例如肺部)。在某些實施例中，當投與時，呼吸道中氯硝柳胺化合物之局部濃度比血漿隔室中化學個體之濃度高(例如高約2倍至高約1,000倍；高約2倍至高約900倍；高約2倍至高約800倍；高約2倍至高約700倍；高約2倍至高約500倍；高約2倍至高約400倍；高約2倍至高約300倍；高約2倍至高約200倍；高約2倍至高約100倍；高約2倍至高約50倍；高約5倍至高約1,000倍；高約5倍至高約900倍；高約5倍至高約800倍；高約2倍至高約700倍；高約5倍至高約500倍；高約5倍至高約400倍；高約5倍至高約300倍；高約5倍至高約200倍；高約5倍至高約100倍；高約5倍至高約50倍；高約5倍至高約25倍；高約5倍至高約15倍；例如高約1,000倍、高約900倍、高約800倍、高約700倍、高約600倍、高約500倍、高約400倍、高約300倍、高約200倍、高約100倍、高約50倍、高約25倍、高約20倍、高約15倍、高約10倍、高約5倍)。在此等實施例中之某些實施例中，血漿隔室中之化學個體經歷首過代謝。
在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥組合物適於局部投與至消呼吸道內之一或多個特定位置。舉例而言，至少一些氯硝柳胺化合物存在於上呼吸道(例如鼻及鼻道、鼻竇、咽及喉中在聲帶(聲韌帶)上方之部分(例如鼻及鼻道)中；或至少一些氯硝柳胺化合物存在於下呼吸道(例如喉中在聲帶(聲韌帶)下方之部分、氣管、支氣管及肺部(例如肺))中。該局部投與之方法可包括(但不限於)呼吸道投與，諸如吸入或鼻內投與。
在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥組合物適於局部投與至GI道，例如結腸。在某些實施例中，當投與時，GI道中氯硝柳胺化合物之局部濃度比血漿隔室中化學個體之濃度高(例如高約2倍至高約1,000倍；高約2倍至高約900倍；高約2倍至高約800倍；高約2倍至高約700倍；高約2倍至高約500倍；高約2倍至高約400倍；高約2倍至高約300倍；高約2倍至高約200倍；高約2倍至高約100倍；高約2倍至高約50倍；高約5倍至高約1,000倍；高約5倍至高約900倍；高約5倍至高約800倍；高約2倍至高約700倍；高約5倍至高約500倍；高約5倍至高約400倍；高約5倍至高約300倍；高約5倍至高約200倍；高約5倍至高約100倍；高約5倍至高約50倍；高約5倍至高約25倍；高約5倍至高約15倍；例如高約1,000倍、高約900倍、高約800倍、高約700倍、高約600倍、高約500倍、高約400倍、高約300倍、高約200倍、高約100倍、高約50倍、高約25倍、高約20倍、高約15倍、高約10倍、高約5倍)。在某些此等實施例中，血漿隔室中之化學個體經歷首過代謝。
在一些實施例中，本文所描述之氯硝柳胺化合物或其醫藥組合物適於局部投與至消化道或GI道內之一或多個特定位置，例如結腸。舉例而言，至少一些氯硝柳胺化合物存在於上胃腸道(例如胃)中；或至少一些氯硝柳胺化合物存在於下胃腸道(例如大腸，例如結腸，例如升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸；或小腸)中。作為另一個實例，至少一些氯硝柳胺化合物存在於升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸及/或胃中。該局部投與之方法可包括(但不限於)經口投與及/或直腸投與。
在一個態樣中，本文提供一種組合物，其包含如本文任何地方所述之氯硝柳胺化合物或共晶體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物適於經口投與。
在一個態樣中，本文提供一種組合物，其包含如本文任何地方所述之氯硝柳胺化合物或共晶體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物適於局部、表面投與。在某些實施例中，本文所描述之化學個體或其醫藥組合物適於直腸投與。直腸組合物包括(但不限於)灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、膠狀栓劑及灌腸劑(例如保留灌腸劑)。
可用於呈凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑形式之直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括(但不限於)以下之任一種或多種：可可脂甘油酯、合成聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇脂肪酸酯的混合物凡士林(Vaseline)、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂基醚(macrogol cetostearyl ether)、椰油醯基癸醯基癸酸酯、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素諸如維生素A及E，以及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文所描述之化學個體與適合的非刺激賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，該等非刺激賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化並釋放活性化合物。在其他實施例中，供直腸投與之組合物係呈灌腸劑形式。
在一些實施例中，向個體投與單次劑量之組合物使得該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度高於該個體之血漿隔室中該化合物之濃度。
在一些實施例中，向個體投與單次劑量之組合物使得該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比該個體之血漿隔室中化合物之濃度高至少約200倍。
在一些實施例中，向個體投與單次劑量之組合物使得該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比該個體之血漿隔室中該化合物之濃度高至少約300倍。
在一些實施例中，向個體投與單次劑量之組合物使得該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比該個體之血漿隔室中該化合物之濃度高至少約500倍。
在一些實施例中，向個體投與單次劑量之組合物使得該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比該個體之血漿隔室中該化合物之濃度高至少約700倍。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度高於藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度高至少約2倍，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度高至少約5倍，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度高至少約10倍，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度高至少約25倍，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度高至少約50倍，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，該個體之GI道(例如結腸)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度比藉由經口投與單次劑量的包含第二氯硝柳胺化合物之第二組合物產生的局部濃度高至少約100倍，其中該第二氯硝柳胺化合物之粒度高於第一氯硝柳胺化合物的粒度。
在一些實施例中，第二氯硝柳胺化合物具有約25.0 μm至約65.0 μm之粒度分佈D(0.9)。
在一些實施例中，第二氯硝柳胺化合物具有約4.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
在另一個態樣中，本文提供一種包含如本文任何地方所述之組合物的劑型(例如單位劑型)，其中該劑型適於經口投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含如本文任何地方所述之組合物的劑型(例如單位劑型)，其中該劑型適於直腸投與。
在一些實施例中，該劑型進一步包含一或多種組分，該一或多種組分在化學上及/或結構上使該劑型易於將該化合物遞送至升結腸。
在一些實施例中，該劑型進一步包含一或多種組分，該一或多種組分在化學上及/或結構上使該劑型易於將該化合物遞送至橫結腸。
在一些實施例中，該劑型進一步包含一或多種組分，該一或多種組分在化學上及/或結構上使該劑型易於將該化合物遞送至遠端結腸。
在一些實施例中，該劑型進一步包含一或多種組分，該一或多種組分在化學上及/或結構上使該劑型易於將該化合物遞送至小腸。
在一個態樣中，本文提供一種組合物，其包含如本文任何地方所述之氯硝柳胺化合物或共晶體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物適於呼吸道投與(例如吸入)。
在一些實施例中，向個體投與單次劑量之該組合物使得該個體之下呼吸道(例如肺部)中該氯硝柳胺化合物之局部濃度高於該個體之上呼吸道中該化合物之濃度。
吸入及鼻內療法 在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽可調配成任何適合的劑型。此類劑型之非限制性實例包括氣霧劑、分散液(例如水性口服分散液、自乳化分散液、脂質體分散液、具有膠態二氧化矽或奈米球諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)奈米球之分散液)、聚乙二醇化脂質體、液體、酏劑、懸浮液(例如奈米懸浮液)、氣霧劑、控制釋放調配物、凍乾調配物、粉劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、多微粒調配物及混合之立即釋放調配物。在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽可調配成用於鼻內投與及/或藉由吸入投與，例如使用吸入裝置投與。
如本文所使用，「吸入裝置」係指能夠將藥物調配物投與個體之呼吸氣道的任何裝置。吸入裝置包括習知吸入裝置，諸如噴霧器、計量吸入器(MDI)、乾粉吸入劑(DPI)、熱蒸發器、軟霧吸入器、熱氣霧劑吸入器或基於電流體動力學之溶液霧化吸入器。吸入裝置亦包括噴霧器。如本文所使用，「噴霧器」係指將藥物、組合物、調配物、懸浮液及混合物等轉變成精細氣霧劑薄霧以遞送至肺部的裝置。噴霧器之非限制性實例包括射流噴霧器、網狀噴霧器及超音波噴霧器。噴霧器、計量吸入器及軟霧吸入器藉由形成氣霧劑來遞送醫藥劑，該氣霧劑包括能夠容易地吸入之液滴大小。氣霧劑可由個體在吸入療法之界限內使用，其中氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽在吸入時到達個體之呼吸道。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由吸入裝置，諸如噴霧器向個體投與標稱劑量之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，利用吸入裝置，例如噴霧器、計量吸入器、乾粉吸入器(DPI)、射流噴霧器、超音波噴霧器、熱蒸發器、軟霧吸入器、熱氣霧劑吸入器或基於電流體動力學之溶液霧化吸入器將包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合物投與個體可有效治療或預防個體之COVID-19。
吸入裝置可為機械或電氣裝置，且包括例如射流噴霧器及超音波噴霧器。射流噴霧器一般利用壓縮機產生壓縮空氣，壓縮空氣將液體藥物破碎成可吸入之小液滴，由此形成氣霧化(經霧化)之薄霧。在一些實施例中，當個體吸氣時，頂部處的閥打開，接著允許空氣進入設備中，由此增加薄霧產生之速率；當個體呼氣時，頂部閥關閉，由此減慢薄霧之產生，同時允許個體經由銜嘴翼片之開口呼氣。一些噴霧器可以連續模式(例如來自PARI Pharma Starnberg之eFlow)；藉由呼吸增強模式(例如來自PARI Starnberg之PART LC Plus或Sprint)；取決於個體之呼吸模式，藉由呼吸致動之模式(例如來自加拿大Trudell之AeroEclipse或來自Philips Respironics之I-Neb)；或根據給定吸入型態(例如來自Activaero(Gmuenden,Germany)之Akita)提供氣霧劑。
一些習知吸入裝置揭示於美國專利第9,566,399號、第6,513,727號、第6,513,519號、第6,176,237號、第6,085,741號、第6,000,394號、第5,957,389號、第5,740,966號、第5,549,102號、第5,461,695號、第5,458,136號、第5,312,046號、第5,309,900號、第5,280,784號及第4,496,086號，以及國際公開案第WO 2018/191776號及第WO 2018/213834號中，其各自以全文引用的方式併入本文中。商業上習知之吸入裝置係購自：PARI(Germany)，商品名為PARI LC Plus®.、LC Star®.及PARI-Jet®；A&H Products, Inc.(Tulsa, Okla.)，商品名為AquaTower®；Hudson RCI (Temecula, Calif.)，商品名為AVA-NEB®；Intersurgical, Inc. (Liverpool, N.Y.)，商品名為Cirrus®；Salter Labs (Arvin, Calif.)，商品名為Salter 8900®；Respironics (Murrysville, Pa.)，商品名為Sidestream®；Bunnell (Salt Lake City, Utah)，商品名為Whisper Jet®；Smiths-Medical (Hyth Kent, UK)，商品名為Downdraft®；及DeVilbiss (Somerset, Pa.)，商品名為DeVilbiss®；或Trudell, Canada，商品名為AeroEclipse®。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合物係利用乾粉吸入器投與。利用乾粉吸入器投與之組合物可包括奈米粒子、噴霧乾燥之材料、具有低質量中值直徑但高幾何直徑的工程改造之多孔粒子、脂質體、隱形(或聚乙二醇化)脂質體或其組合。在一些實施例中，在本文所揭示之方法中投與的藉由乾粉吸入器投與之組合物包含奈米粒子團簇，其在中性或鹼性pH值下聚集成微米大小之粒子，但在肺中碰到之pH值下解離成奈米粒子。在一些實施例中，奈米粒子團簇包含反丁烯二醯基二酮哌𠯤。在一些實施例中，利用乾粉吸入器投與之組合物包含乳糖。
在一些實施例中，用於在本文所揭示之方法中投與吸入調配物的乾粉吸入器包含預計量之劑量。舉例而言，預計量之劑量吸入器可包含預填充粉末之膠囊(例如Plastiape Monodose吸入器)。在一些實施例中，用於在本文所揭示之方法中投與吸入調配物之乾粉吸入器具有裝置計量系統，諸如Schering Plough銷售之Twisthaler，其包含用於儲存粉末之儲集器及用於施配各劑量的扭動之頂部。利用乾粉吸入器投與之吸入調配物可藉由共混合氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽與乳糖，或噴霧乾燥氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽，或藉由使氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽粒化以形成自由流動之球形聚結物來製備。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合物係利用計量吸入器投與。在一些實施例中，在本文所揭示之方法中利用計量吸入器投與之組合物包含奈米粒子、噴霧乾燥之材料、具有低質量中值直徑但高幾何直徑的工程改造之多孔粒子、脂質體及隱形(或聚乙二醇化)脂質體中的一或多種。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合物係利用熱氣霧劑吸入器投與。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合物係利用基於電流體動力學之溶液霧化吸入器投與。在一些實施例中，基於電流體動力學之溶液霧化吸入器中的氣霧劑藉由經由靜電能使氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之溶液、或包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之脂質體或聚乙二醇化脂質體經歷電流體動力學力來產生。
噴霧器係包含微穿孔膜之吸入裝置，溶液經由電或機械方式轉化成適於經由該微穿孔膜吸入之氣霧劑液滴。噴霧器可將大部分裝載之劑量遞送至個體。在一些實施例中，噴霧器亦利用一或多個主動地或被動地振動之微穿孔膜。在一些實施例中，噴霧器含有一或多個振盪膜。在一些實施例中，噴霧器包含具有多個孔口之振動篩網或盤及視情況選用的具有氣霧劑混合室之振動發生器。在一些此類實施例中，混合室用以收集(或籌備)來自氣霧劑發生器之氣霧劑。在一些實施例中，亦使用吸入閥以允許在吸入階段期間環境空氣流入混合室中且在呼出階段期間關閉以防止氣霧劑自混合室漏出。在一些此類實施例中，呼出閥配置於以可拆卸方式安裝在混合室之銜嘴處且個體經由該銜嘴自可連續操作之混合室吸入氣霧劑。又另外，在一些實施例中，噴霧器含有脈動膜。在一些實施例中，噴霧器係連續地操作的。
在一些實施例中，噴霧器包含具有楔形噴嘴之振動微穿孔膜，其產生一連串液滴，無需壓縮氣體。在此等實施例中，微穿孔膜噴霧器中之溶液與膜接觸，該膜之相對側對空氣敞開。膜藉由霧化頭之大量噴嘴孔口穿孔。當在膜附近建立溶液中之交替聲波壓力，使得在膜之液體側的流體以均一大小之液滴形式發射穿過噴嘴時產生氣霧劑。
噴霧器之一些實施例使用被動噴嘴膜及刺激膜之獨立壓電換能器。相比之下，一些噴霧器採用活性噴嘴膜，其使用噴霧器中經由噴嘴膜之高頻率振動產生的聲波壓力來產生極精細的溶液滴。
一些噴霧器可含有諧振系統。舉例而言，在此類噴霧器中，藉由在膜中央處振動移動之振幅特別大的頻率驅動膜，在噴嘴附近產生集中之聲波壓力；諧振頻率可為約100 kHz。使用可撓性安裝件將對霧化頭之機械環境造成的不想要之振動能量損耗保持在最低程度。在一些實施例中，噴霧器之振動膜可由不鏽鋼，或由鎳-鈀合金，藉由電成形製成。
在一些實施例中，噴霧器可經調適或可調適成與用於治療COVID-19之單位劑型，諸如安瓿或小瓶結合操作，該單位劑型含有單次劑量的包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。單位劑型包括含吸入調配物之容器，該吸入調配物包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。該容器經調適以與噴霧器裝置以允許將標稱劑量之吸入調配物投與個體的方式合作。在一些實施例中，噴霧器及單位劑型經組態以使得其可一起使用，但不與其他裝置或劑型一起使用。在一些特定實施例中，單位劑型經組態以使得其適合噴霧器中之匙孔狀結構，但將不與其他噴霧器裝置一起操作。在此類實施例中，噴霧器經組態以使得其將接受含有氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑型且與該單位劑型一起適當地操作，但不與其他劑型一起操作。
商業上的高效率噴霧器購自：PARI (Germany)，商品名eFlow®；Aerogen, Ltd. (Ireland)，商品名AeroNeb® Go及AeroNeb® Pro、AeroNeb® Solo，及利用OnQ®噴霧器技術之其他噴霧器；Respironics (Murrysville, Calif)，商品名I-Neb®；Omron (Bannockburn, Ill)，商品名Micro-Air®；Activaero (Germany)，商品名Akita®；及AerovectRx (Atlanta, Ga)，商品名AerovectRx®。
在一些實施例中，包含氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之組合物係調配為可吸入奈米懸浮液形式(參見例如Costabile等人, Mol Pharm. 2015年8月3日;12(8):2604-17)。在一些實施例中，使用噴霧器將氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之可吸入奈米懸浮液投與個體。
在一些實施例中，用於鼻內投與氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽的裝置包括一或多個存在於本文所描述之任何吸入裝置中的特徵。在一些實施例中，用於鼻內投與氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽的裝置係噴霧裝置。適合的可商購鼻用噴霧裝置包括AccusprayTM (Becton Dickinson)。在一些實施例中，供鼻內使用的噴霧裝置係裝置之效能不取決於使用者施加之壓力的裝置。此等裝置被稱為壓力臨限值裝置。壓力臨限值裝置僅在施加臨限壓力時才自噴嘴釋放液體。此等裝置使得更易於獲得具有常規液滴大小之噴霧。適合用於本發明之壓力臨限值裝置係此項技術中已知的且描述於例如WO 91/13281、EP 311863及EP 516636中。壓力臨限值裝置可購自Pfeiffer GmbH且亦描述於Bommer, R.Pharmaceutical Technology Europe (1999年9月)中。
在一些實施例中，鼻內裝置可藉助於雙劑量遞送投與氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。雙劑量裝置含有單次劑量之兩個分劑量，每個鼻孔投與一個分劑量。一般而言，該兩個分劑量存在於單個腔室中且裝置之構造允許每次高效遞送單一分劑量。或者，可使用單劑量裝置投與根據本發明之疫苗。
在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽係調配為軟膏或凝膠形式供鼻內遞送。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可包括一或多種醫藥賦形劑，其提供適於鼻內投與及/或藉由吸入投與氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽的特性。參見例如Labiris及Dolovich,Br J Clin Pharmacol . 2003年12月; 56(6): 600-612。此類醫藥賦形劑之非限制性實例可包括界面活性劑懸浮劑、黏度增強劑、潤濕劑及推進劑。
「懸浮劑」包括諸如以下之化合物：聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30；乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如分子量可為約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400之聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯；聚山梨醇酯-80；羥乙基纖維素；海藻酸鈉；樹膠，諸如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠(包括三仙膠)；糖；纖維素材料，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素；聚山梨醇酯-80；海藻酸鈉；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚維酮及其類似物。
「界面活性劑」包括諸如以下之化合物：月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 60或80、三醋精、維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic® (BASF)，及其類似物。界面活性劑之額外實例包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
「黏度增強劑」包括例如甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。
「潤濕劑」包括諸如以下之化合物：油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽及其類似物。
推進劑之非限制性實例包括氯氟碳化物(CFC)及氫氟烷烴(HFA)。
本發明之組合物及調配物可具有將該組合物有效地主要沈積、滲透或保持在包括細支氣管及肺泡在內之周邊肺區域中的表面張力。
本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可調配為脆性基質粒子組合物，該組合物包含氯硝柳胺化合物之脆性基質粒子，其在經肺遞送時可碎裂以釋放氯硝柳胺初始粒子或氯硝柳胺初始粒子之聚集物。在某些實施例中，該等初始粒子或該等初始粒子之聚集物具有在2與5微米之間的空氣動力直徑。脆性基質粒子可包含具有奈米結構之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)初始粒子的多孔基質。該奈米結構之初始粒子基質可例如藉由將氯硝柳胺化合物溶解於溶劑中以形成氯硝柳胺/溶劑混合物，冷凍(例如迅速地冷凍)氯硝柳胺/溶劑(例如在低溫冷卻之表面一)並自該氯硝柳胺/溶劑混合物移除該溶劑。奈米結構之初始粒子基質可碎裂(例如經由裝置誘導之剪切作用)而釋放初始粒子或初始粒子聚集物，該兩者均小於奈米結構粒子之基質。碎裂的粒子適合例如深層肺遞送。製造及使用脆性基質粒子之方法描述於美國專利第10,092,512號；US 10,434,062；US 2009/0208582；US 2020/0069572；及WO 2009/103035中其各自以全文引用的方式併入本文中。
脆性基質粒子可具有比用諸如噴射研磨或物理混合物之類其他技術製備之粒子高的表面積。在一些態樣中，氯硝柳胺脆性基質粒子具有超過5 m2 /g之比表面積。脆性基質粒子之比表面積可為約5 m2 /g至約1000 m2 /g、約10 m2 /g至約500 m2 /g、或約20 m2 /g至約250 m2 /g。在一些實施例中，比表面積係約5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900至約1000 m2 /g，或其中可導出之任何範圍。脆性基質粒子之表面積可例如使用以全文引用的方式併入本文中之WO 2016/178704中所描述的方法計算。
脆性基質粒子可為不對稱粒子(例如異向性粒子)。舉例而言，脆性基質粒子可為桿狀(例如藉由薄膜冷凍形成)。在一些實施例中，本文中之脆性基質粒子組合物包含一或多個異向性粒子，其縱橫比為約0.02、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、5、10、20及50。作為一個非限制性實例，該一或多個異向性粒子可具有在0.1與2.0或更大之間的縱橫比範圍，例如該縱橫比可為0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9等等。在某些實施例中，縱橫比超過1。
包含本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)的脆性基質粒子組合物可具有超過80%之活性醫藥成分的總發射(或發射劑量)。在某些實施例中，總發射劑量為約80%至約100%、約85%至約100%或約90%至約100%。總發射劑量可例如使用以全文引用的方式併入本文中之WO 2016/178704中所描述的方法計算。在某些實施例中，脆性基質粒子組合物產生的FPF值超過50% (例如超過55%、超過60%、超過65%或超過70%)。
脆性基質粒子可藉由將本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)混合於溶劑(例如包含水及有機溶劑之溶劑系統)中以提供混合物並使用此項技術中已知之方法，諸如超快冷凍、噴霧冷凍乾燥或薄膜冷凍將混合物冷凍來製備。例示性冷凍方法包括以下中所描述之方法：US 2010/0221343；美國專利第10,092,512；US 2004/0022861；美國專利第6,862,890號；WO 2002/060411；美國專利第9,175,906號；US 2016/0074328；WO 2004/064808；WO 2016/178704；及Respirable Low-Density Microparticles Formed In Situ from Aerosolized Brittle Matrices,Pharmaceutical Research ,30 (3):813-825, 2013，其各自以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，脆性基質粒子係使用例如US 2010/0221343及Respirable Low-Density Microparticles Formed In Situ from Aerosolized Brittle Matrices, Pharmaceutical Research, 30(3):813-825, 2013 (前述)中所描述之噴霧冷凍乾燥(SFD)或薄膜冷凍(TFF)製備。在冷凍之後，脆性基質粒子可進一步經歷乾燥以獲得乾粉(例如適於氣霧劑投與之乾粉)。作為一個非限制性實例，脆性基質粒子可經由凍乾及熟習此項技術者已知之其他方法乾燥。不希望受任何理論束縛，脆性基質粒子及快速冷凍乾燥方法允許混合粒子，同時維持混合物之均質性，由此防止不同組分分離。改善之均質性亦可在氣霧化程序期間展現。在一些實施例中，脆性基質粒子係使用薄膜冷凍(TFF)法製備。在一些實施例中，該等方法包含將醫藥組合物溶解於溶劑中。可用於本文所描述之方法中的一些溶劑包括水、有機溶劑或其混合物。可用於本文中之有機溶劑包括極性有機溶劑，諸如醇、雜環化合物、烷基腈或其混合物。極性有機溶劑之一些非限制性實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇(tert-butanol/tertiary butanol)、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷或乙腈。在一些實施例中，涵蓋此等溶劑之混合物。此類混合物可包含一或多種有機溶劑及水。此等混合物的一個非限制性實例包括三級丁醇、1,4-二㗁烷、乙腈與水之溶劑混合物。溶劑混合物可包含三級丁醇、1,4-二㗁烷、乙腈及純化水的2:1:3:3 (v/v)之比率的混合物。
在一些實施例中，本文中之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)的脆性基質粒子組合物包含不含賦形劑的氯硝柳胺化合物之脆性基質粒子。在一些其他實施例中，薄膜冷凍方法可按允許共沈積氯硝柳胺及一或多種賦形劑以形成醫藥組合物之方式使用。因此，在一些實施例中，脆性基質粒子組合物進一步包含一或多種如本文所描述的醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：糖或糖衍生物(例如乳糖、果糖、甘露糖、海藻糖、胺基糖諸如葡萄糖胺、糖醇諸如甘露糖醇)、胺基酸(例如甘胺酸或丙胺酸)及其組合。當組合物包含賦形劑時，存在的賦形劑可為大致不含賦形劑至活性醫藥成分與賦形劑之莫耳比為約1:9。在一些實施例中，活性醫藥成分與賦形劑之莫耳比為約不含賦形劑之組合物至包含約1:1比率之活性醫藥成分與賦形劑莫耳比。在某些實施例中，活性醫藥成分與賦形劑之莫耳比為約1:1。
在某些實施例中，用於製造本文所描述之脆性基質粒子組合物的方法包含：(A)將氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)混合於溶劑中以形成醫藥組合物，其中該溶劑包含有機溶劑及水，且其中該醫藥組合物在該溶劑中包含約0.01%至約10% (w/v)之量的該氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)；(B)將該醫藥組合物施加至正在旋轉的表面，其中該表面為約-70℃至約-120℃之溫度；以及(C)冷凍該醫藥組合物以形成該脆性基質醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種賦形劑(例如改善氯硝柳胺化合物之流動、生物利用率或控制/延遲釋放的賦形劑)。非限制性實例包括：Span 80、Tween 80、Brij 35、Brij 98、Pluronic、蔗糖脂肪酸酯(sucroester) 7、蔗糖脂肪酸酯11、蔗糖脂肪酸酯15、月桂基硫酸鈉、油酸、月桂醇聚醚-9、月桂醇聚醚-8、月桂酸、維生素E TPGS、月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire) 50/13、月桂酸聚乙二醇甘油酯53/10、Labrafil、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼、乙醇酸及鹽、去氧膽酸及鹽、褐酶酸鈉、環糊精、聚乙二醇、拉巴索(labrasol)、、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及泰洛沙泊、纖維素衍生物及聚乙氧基化蓖麻油衍生物。在某些實施例中，溶劑中氯硝柳胺之量在約0.01%(w/v)至約6%(w/v)(例如約0.1%(w/v)至約5%(w/v))範圍內。在某些實施例中，該方法進一步包含凍乾脆性基質醫藥組合物。
本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可以非晶形式或以特定結晶形式(例如以非晶形式)調配成脆性基質粒子組合物。在一些實施例中，脆性基質粒子係低密度粒子。
脆性基質粒子組合物可經鼻內投與或經由呼吸道投與來投與(例如投與肺部)(例如藉由氣霧劑或經由吸入，例如經由口腔吸入投與)。脆性基質粒子組合物可調配成用於本文中任何地方所描述的吸入器中。非限制性實例包括計量吸入器、乾粉吸入器、單次劑量吸入器、多單位劑量吸入器、噴霧器或加壓計量吸入器。在某些實施例中，脆性基質粒子組合物可藉由吸入及/或其他氣霧劑遞送媒劑遞送。經由鼻氣霧劑噴霧將組合物直接遞送至肺部的方法已描述於例如美國專利第5,756,353號及第5,804,212號(各自特定地以全文引用的方式併入本文中)中。同樣，使用鼻內微米粒子樹脂(Takenaga等人, 1998)及溶血磷脂醯基甘油化合物(美國專利第5,725,871號，特定地以全文引用之方式併入本文中)遞送藥物亦為醫藥領域中熟知的且可在一些實施例中使用。呈聚四氟乙烯支撐基質形式之經黏膜藥物遞送描述於美國專利第5,780,045號(特定地以全文引用之方式併入本文中)中。作為一個非限制性實例，脆性基質粒子組合物可以氣霧劑形式遞送，該等氣霧劑包含分散於液化或加壓氣體推進劑中的氯硝柳胺化合物(及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑)的脆性基質粒子。舉例而言，氣霧劑可包含氯硝柳胺化合物於液體推進劑或液體推進劑及適合溶劑之混合物中的懸浮液。適合推進劑包括烴及烴醚。適合容器將根據推進劑之壓力要求而變化。氣霧劑之投與將根據個體之年齡、體重以及症狀之嚴重程度及反應而變化。
在一些實施例中，脆性基質粒子組合物不含一或多種雜質。在某些實施例中，該組合物實質上不含聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯或聚苯乙烯。在某些實施例中，該組合物基本上不含聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯或聚苯乙烯。在某些實施例中，該組合物基本上不含任何聚合物賦形劑。在某些實施例中，該組合物實質上不含泊洛沙姆、聚乙二醇或聚丙二醇。在某些實施例中，該組合物基本上不含泊洛沙姆、聚乙二醇或聚丙二醇。在某些實施例中，該組合物基本上不含任何界面活性劑。在某些實施例中，該組合物不含除賦形劑及活性醫藥組合物以外的其他化合物。
脆性基質粒子組合物可調配成用於乾粉吸入器。在某些實施例中， 脆性基質粒子組合物包含多孔絮凝網狀組合物，其包含氯硝柳胺化合物之一或多個脆性基質粒子，其中該一或多個脆性基質粒子中之一部分藉由個體及/或裝置誘導之剪切能量模板化而形成多孔粒子用於深層肺遞送。在某些實施例中，組合物包含具有奈米結構之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)初始粒子之多孔基質，當經肺遞送時，奈米結構之初始粒子基質碎裂而釋放出初始粒子或該等初始粒子之聚集物，該兩者均小於奈米結構之粒子基質，該碎裂之粒子適合於深層肺遞送。在某些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之粒子展現超過20(例如超過35)之卡爾指數(Carr's index)。在某些實施例中，多孔粒子(例如碎裂之粒子)具有等於或低於0.1 g/mL(例如等於或低於0.05 g/mL、等於或低於0.01 g/mL)之骨架密度。在某些實施例中，該等初始粒子或該等初始粒子之聚集物包含空氣動力直徑在2與5微米之間的粒子。在某些實施例中，該奈米結構之初始粒子基質係藉由將氯硝柳胺化合物溶解於溶劑中以形成氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)/溶劑混合物，在低溫冷卻之表面上迅速地冷凍氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)/溶劑混合物並自該氯硝柳胺/溶劑混合物移除溶劑來形成。該等脆性基質粒子可藉由多種方法裝載至乾粉吸入器中。其可以固態在泡殼包裝中壓實。其亦可以於溶劑中之膠狀懸浮液形式裝載，其中該溶劑係液體、壓縮氣體，例如氫氟烷烴。可使用溶劑蒸發來壓實絮凝物，以提高乾粉吸入器中之最終粒子密度。另外，絮凝物可在乾粉吸入裝置之一個組件中藉由薄膜冷凍直接形成。如上文關於PMDis所描述，此方法不使用經預先形成以設計氣霧劑粒子之空氣動力直徑的粒子。實際上，空氣動力直徑係在絮凝物破裂時藉由剪切力在氣道中產生。在起始絮凝物中不存在此空氣動力直徑。適於遞送脆性基質粒子組合物之乾粉吸入器包括能夠產生高剪切速度之被動吸入裝置，諸如HANDIHALER® 。
作為一個非限制性實例，用於乾粉吸入器系統的分散性脆性模板化組合物可藉由以下方式製備：將欲用於一或多個供吸入的計量之劑量的單位劑量遞送系統冷卻；將一或多個液滴之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)溶液沈積於該單位劑量遞送系統上，其中該氯硝柳胺溶液包含氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)、一或多種溶劑及一或多種賦形劑，其中該液滴當與包裝材料接觸時冷凍；將醫藥產物凍乾以產生未緊密填充之脆性基質；使該未緊密填充之脆性基質平衡至室溫；並將該未緊密填充之脆性基質與適合的乾粉吸入裝置組合。
在一些實施例中，脆性基質粒子組合物可使用單位劑量遞送系統投與(例如經由乾粉吸入器投與)，該單位劑量遞送系統包含： 一或多個凹入之凹口； 經定位以密封一或多個凹入之凹口的覆蓋層；及 在該一或多個凹入之凹口中之至少一個中的包含適合於經肺遞送之氯硝柳胺化合物的組合物，其中該組合物包含具有奈米結構之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之初始粒子的多孔基質，其中該奈米結構之初始粒子基質係藉由以下方式形成：將該氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)溶解於溶劑中以形成氯硝柳胺/溶劑混合物；在低溫冷卻之表面上迅速地冷凍氯硝柳胺/溶劑；並自該氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)/溶劑混合物移除溶劑，此外其中當經肺遞送時，該奈米結構之初始粒子基質碎裂而釋放出初始粒子或該等初始粒子之聚集物，該兩者均小於奈米結構之粒子基質，該碎裂之粒子適合於深層肺遞送。
在某些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之粒子展現超過20(例如超過35)之卡爾指數。在某些實施例中，多孔粒子(例如碎裂之粒子)具有等於或低於0.1 g/mL(例如等於或低於0.05 g/mL)之骨架密度。在某些實施例中，該等初始粒子或該等初始粒子之聚集物包含空氣動力直徑在2與5微米之間的粒子。
本文所描述之組合物(例如脆性基質粒子組合物)可調配成用於加壓計量吸入器之組合物。非限制性例示性組合物包含空間填充之絮凝懸浮液，該懸浮液包含氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之一或多個絮凝粒子及推進劑，其中該一或多個絮凝粒子之一部分藉由在霧化時形成一或多個液滴而模板化且其中在該推進劑蒸發後，該模板化之絮凝物壓實而形成多孔粒子用於深層肺遞送。在某些實施例中，該一或多個絮凝粒子包含一或多個縱橫比超過1之異向性粒子。在某些實施例中，該一或多個絮凝粒子包含一或多個異向性粒子且其縱橫比為約0.02、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、5、10、20及50。在某些實施例中，該一或多個絮凝粒子包含呈桿狀或盤狀形式之粒子。在某些實施例中，推進劑係氫氟烷烴推進劑，諸如HFA 134a及HFA 227。在某些實施例中，該一或多個絮凝粒子係藉由薄膜冷凍形成。該組合物可經霧化以形成包含用於深層肺遞送之多孔粒子之氣霧劑組合物，該等多孔粒子具有一或多個至少部分壓實之模板化絮凝活性劑。該組合物可使用包含以下之方法製備：形成空間填充之絮凝懸浮液，該絮凝懸浮液包含一或多種活性劑之一或多個絮凝粒子及推進劑；藉由在霧化時形成液滴使該一或多個絮凝粒子中之至少一部分模板化；並藉由蒸發推進劑將模板化之絮凝物壓實以形成多孔粒子用於深層肺遞送。在某些實施例中，異向性粒子之一或多個絮凝粒子係藉由薄膜冷凍形成。參見US 2009/0208582，其以全文引用的方式併入本文中。
本文所描述之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)可使用如以下中所描述的一或多種調配物、組合物、製備方法及使用方法調配且經由吸入遞送：美國專利10092512；美國專利10434062；US 2009/0208582；US 2020/0069572；WO 2009/103035；美國專利10285945；US 2019/0274958；美國專利8968786；美國專利9622974；WO 2009/002874；美國專利10231955；US 2017/0165238；US 2019/0269661；美國專利9044391；WO 2008/127746；美國專利9061027；美國專利9724344；WO 2006/026502；US 2004/0022861；美國專利6862890；WO 2002/060411；US 2018/0147161；WO 2016/178704，其各自以全文引用的方式併入本文中。
經口遞送 在其他實施例中，本文所描述之化學個體或其醫藥組合物適於藉助於經口投與而局部遞送至消化道或GI道(例如固體或液體劑型)。
供經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，將化學個體與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施例中，組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此，該組合物除含有本文所提供之化學個體以外，亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，將粉末、藥丸、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦涵蓋本文所提供之一或多種化學個體或額外活性劑在物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或於膠囊中之錠劑)；雙層錠劑；雙室膠囊錠等。亦涵蓋腸衣或延遲釋放口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或特別適用於防止微生物生長或作用之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含不希望之物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括在化學上及/或結構上使組合物易於將化學個體遞送至胃部或下部胃腸道，例如升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人,Current Topics in Medicinal Chemistry ,2013 ,13 , 776-802中，其以全文引用之方式併入本文中。
實例包括上部胃腸道靶向技術，例如Accordion Pill(Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。
其他實例包括下胃腸道靶向技術。對於靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH值反應性包衣及賦形劑係可用的。此等物質通常係設計成在特定pH值範圍下溶解或腐蝕之聚合物，基於希望藥物釋放之胃腸道區域來選擇。此等物質亦用以保護酸不穩定藥物免受胃液破壞或在活性成分可能刺激上部GI之情況下限制暴露(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對GI道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。
供經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本文所描述之化學個體以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑，增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。在某些實施例中，液體劑型係漱口液。在某些實施例中，此類液體口服劑型可用於局部及表面投與至消化道或GI道，例如消化道，例如口腔。
經口投與之氯硝柳胺可使用一或多個遞送系統遞送至消化道(例如結腸)。遞送系統之非限制性實例包括：前藥(例如偶氮結合物、果膠前藥或藉由與一或多個載劑分子結合(例如經由偶氮鍵結合)形成之前藥，該一或多個載劑分子諸如為環糊精、葡萄糖苷酸、聚葡萄糖、胺基酸(例如海藻酸鈉)及HMPC)；可生物降解之遞送系統(例如結腸特異性可生物降解遞送系統)(例如使用瓜爾膠及其衍生物(例如AcGGM)、偶氮－芳族聚合物之可生物降解遞送系統)；基於基質之系統(例如藉由將氯硝柳胺包埋於聚合物基質，諸如澱粉源性聚合物基質(例如pH敏感性及/或可生物降解基質，諸如阿薩姆博拉稻(Assam Bora )米澱粉基質)中)；延時釋放系統(例如使用pH敏感性聚合物)；生物黏附系統(例如使用聚合物，諸如聚卡波非(polycarbophils)、聚胺基甲酸酯、聚氧化乙烯、阿薩姆博拉稻米澱粉)；多微粒系統(例如使用微球體(例如可生物降解微球體)，諸如殼聚醣微球體(例如包覆Eudragit)、瓜爾膠類微球體、多醣果膠、果膠-4-胺基硫酚(Pec-ATP)結合物、海藻酸鈣-羧甲基纖維素(CA-CMC)、奈米粒子(例如利用MMT-K10黏土)，其各自可視情況包覆pH敏感性聚合物(例如Eudragit))；多醣類遞送系統(例如利用三仙膠、瓜爾豆膠、果膠(例如與不溶性聚合物諸如乙基纖維素之混合物)、殼聚醣、HPMC衍生物、硫酸軟骨素、半乳甘露聚糖、直鏈澱粉或多醣組合，諸如纖維素衍生物組合(例如非腸溶纖維素酯諸如乙酸纖維素與腸溶纖維素酯諸如CAP及HPMCP之組合；例如果膠-HPMC、殼聚醣-HPMC、殼聚醣-果膠、瓜爾膠-殼聚醣及聚葡萄糖-殼聚醣))；包衣劑(例如利用pH敏感性聚合物，諸如腸溶聚合物，諸如甲基丙烯酸類聚合物(例如Eudragit、Eudragit L或Eudragit S)或俄瓦膠藤乳膠(Landolphia owariensis latex，LOL)；利用酸溶性聚合物，諸如Eudragit E；利用脈衝式包衣劑；利用可破裂之膜包衣；利用可滲透或半滲透性膜包衣；及視情況使用壓縮包覆系統，其中包含氯硝柳胺及一或多個聚合物包衣之核心錠劑進一步用包衣賦形劑(例如杏仁膠基質)包覆；壓力控制之遞送系統；滲透壓控制之遞送系統(例如OROS-CT)；及脈衝塞膠囊系統。額外實例描述於Amido,AAPS PharmSciTech , 第16卷, 第4期,2015 年8月，其以全文引用的方式併入本文中。
適於選擇性遞送至消化道(例如結腸)之口服劑型的非限制性實例包括：延遲釋放錠劑；延時釋放膠囊；立即釋放錠劑；立即釋放膠囊(例如立即釋放之軟明膠膠囊)；多基質錠劑；延長釋放錠劑；胃抗性延長釋放錠劑；口服結腸靶向丸劑；口服溶液；及口服粉末劑。額外實例描述於Amido,AAPS PharmSciTech , 第16卷, 第4期,2015 年8月中，其以全文引用的方式併入本文中。
適於選擇性遞送至消化道(例如結腸)之劑型的其他非限制性實例包括以下中所描述之劑型：美國專利第9,192,583號；美國專利第6,224,910號；美國專利第5,914,132號；美國專利第9,237,760號；美國專利第9,023,368號；美國專利第6,228,396號；美國專利第10,588,864號；Int. J. Appl. Res. Nat. Prod .,2012 , 5, 1-16；Carbohydrate Polymers ,2013 ,92 , 367-373；及J. Controlled Release ,1996 ,38 , 75-94，其各自以全文引用的方式併入本文中。
本文所描述之氯硝柳胺化合物可調配成以全文引用的方式併入本文中之WO 2019/051437中所揭示的醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物包含：(A)氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)；(B)醫藥學上可接受之聚合物；及(C)自發地乳化之組分，其中該乳化組分包含：(i)脂質、溶劑或油；及(ii)相對於組合物之重量至少1 % w/w的界面活性劑或親水性溶劑。該組合物可例如經口投與有需要之個體。製備該等組合物之方法描述於WO 2019/051437中。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係纖維素聚合物，諸如中性纖維素聚合物或可離子化纖維素聚合物，或非纖維素聚合物(例如中性非纖維素聚合物或可離子化非纖維素聚合物)。在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係用羧酸基團官能化之聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯。在某些實施例中，脂質、溶劑或油中之一或多種係呈液相。在某些實施例中，乳化組合物包含脂質或油。在某些實施例中，脂質或油係脂肪酸酯。在某些實施例中，脂質或油係一種、兩種或三種脂肪酸之甘油酯。在某些實施例中，脂肪酸係中鏈脂肪酸。在某些實施例中，脂質或油係Capmul®。
在某些實施例中，自發地乳化之組合物包含溶劑，諸如疏水性溶劑(例如含有一或多個芳基之溶劑，諸如苯甲酸苯甲酯)。在某些實施例中，自發地乳化之組合物包括含有一或多個聚乙二醇或聚丙二醇重複單元之界面活性劑或親水性溶劑。在某些實施例中，親水性溶劑係PEG聚合物，諸如分子量為100道爾頓至2000道爾頓之PEG聚合物(例如PEG 200或PEG 400)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含第一界面活性劑。在某些實施例中，第一界面活性劑係聚乙氧基化蓖麻油，諸如十六醇聚氧乙烯醚EL (Cremophor EL)。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含第二界面活性劑。在某些實施例中，第二界面活性劑係具有疏水性組分及PEG或聚丙二醇組分之化合物。在某些實施例中，疏水性組分係脂肪酸。在某些實施例中，PEG或聚丙二醇組分係聚乙二醇化聚山梨醇酯。在某些實施例中，第二界面活性劑係Tween®。
在某些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)佔組合物總重量之約10% w/w至約60% w/w(例如約20% w/w至約50% w/w，例如約20% w/w至約40% w/w)。在某些實施例中，存在的氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之濃度超過氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)於單獨醫藥學上可接受之聚合物中之溶解度。在某些實施例中，存在的氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之濃度超過氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)於單獨自發地乳化之組分中之溶解度。在某些實施例中，存在的氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之濃度超過氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)於單獨醫藥學上可接受之聚合物或自發地乳化之組分中之溶解度。在某些實施例中，存在的氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)之濃度超過氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)於組合的醫藥學上可接受之聚合物或自發地乳化之組分中之溶解度。在某些實施例中，氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)係調配成當添加至或稀釋於生理流體或水中時至少10%之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)係以未溶解之形式存在。舉例而言，當添加至或稀釋於生理流體或水中時，至少50%之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)係以未溶解之形式存在。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物佔組合物之總重量之約20% w/w至約80% w/w。在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物佔約40% w/w至約80% w/w(例如約50% w/w至約80% w/w)。
在某些實施例中，脂質、油或溶劑佔組合物總重量之約0.25% w/w至約10% w/w(例如約0.5% w/w至約5% w/w，例如約1% w/w至約3% w/w)。在某些實施例中，界面活性劑佔組合物總重量之2% w/w至約10% w/w(例如2% w/w至約6% w/w，例如3% w/w至約5% w/w)。在某些實施例中，親水性溶劑佔組合物總重量之2% w/w至約10% w/w(例如2% w/w至約6% w/w，例如3% w/w至約5% w/w)。在某些實施例中，第二界面活性劑佔組合物總重量之2% w/w至約10% w/w(例如2% w/w至約6% w/w，例如3% w/w至約5% w/w)。
本文所描述之氯硝柳胺化合物可調配成以全文引用的方式併入本文中之WO 2019/051440中所揭示的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含：(A)氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)，其中氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)佔該醫藥組合物至少約50% w/w；(B)一或多種醫藥學上可接受之聚合物；及(C)未預裝載之中孔載劑。該組合物可例如經口投與有需要之個體。製備該等組合物之方法描述於WO 2019/051440中。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係纖維素聚合物，諸如中性纖維素聚合物或可離子化纖維素聚合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係非纖維素聚合物，諸如中性非纖維素聚合物或可離子化非纖維素聚合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係可離子化聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯。在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係用羧酸基團官能化之聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯。
在某些實施例中，中孔載劑係二氧化矽載劑、氧化鋁載劑、混合鋁矽酸鹽載劑、混合無機氧化物載劑、碳酸鈣載劑或黏土載劑，諸如中孔二氧化矽或矽酸鹽(例如中孔二氧化矽)。作為一個非限制性實例，中孔載劑係水合二氧化矽(例如中孔煅製二氧化矽，諸如中孔矽酸鎂鋁)。在某些實施例中，在用醫藥學上可接受之聚合物調配之前，中孔載劑未裝載氯硝柳胺化合物。在某些實施例中，在用氯硝柳胺化合物及醫藥學上可接受之聚合物調配之前，中孔載劑未裝載任何治療劑。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物及氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)形成弗洛里-哈金斯相互作用參數(Flory-Huggins interaction parameter)(χ)超過0.25之混合物，χ係藉由差示掃描量熱法(DSC)所測定。在某些實施例中，弗洛里-哈金斯相互作用參數(χ)超過1。在某些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物及氯硝柳胺化合物形成具有陽性AGmix之混合物，該AGmix係藉由DSC所測定。
在某些實施例中，醫藥組合物具有大於約5 m2 /g(例如大於約10 m2 /g、大於約15 m2 /g或超過約20 m2 /g)之比表面積，該比表面積係藉由BET量測。
在某些實施例中，醫藥組合物包含相對於醫藥組合物總重量約50% w/w至約98% w/w (例如約50% w/w至約75% w/w，例如約50% w/w至約60% w/w)之氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)。在某些實施例中，醫藥組合物包含相對於醫藥組合物之總重量約1% w/w至約49% w/w之中孔載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含相對於醫藥組合物之總重量約10% w/w至約40% w/w之中孔載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含相對於醫藥組合物之總重量約15% w/w至約35% w/w (例如25% w/w至約35% w/w)之中孔載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含相對於醫藥組合物之總重量約1% w/w至約49% w/w (例如約10% w/w至約40% w/w，例如約15% w/w至約35% w/w，例如約15%至約25%)的醫藥學上可接受之聚合物。
灌腸劑調配物 在一些實施例中，含有本文所描述之化學個體的灌腸劑調配物係以「即用」形式提供。
在一些實施例中，含有本文所描述之化學個體的灌腸劑調配物係提供於一或多個套組或包裝中。在某些實施例中，該套組或包裝包括兩個或兩種以上獨立包含/包裝之組分，例如兩種組分，該等組分當混合在一起時提供所希望之調配物(例如呈懸浮液形式)。在此等實施例中之某些實施例中，雙組分系統包括第一組分及第二組分，其中：( i ) 該第一組分(例如包含在藥囊中)包括化學個體(如本文中任何地方所描述)及視情況選用的一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如一起調配為固體製劑，例如一起調配為濕式顆粒狀固體製劑)；及( ii ) 該第二組分(例如包含在小瓶或瓶子中)包括一或多種液體及視情況選用的一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑，其一起形成液體載劑。在使用之前(例如在即將使用之前)，將( i ) 及( ii ) 之內含物組合形成所希望之灌腸劑調配物，例如懸浮液。在其他實施例中，組分( i ) 及( ii ) 各自提供於其自身之獨立套組或包裝中。
在一些實施例中，該一或多種液體各自為水，或生理上可接受之溶劑，或水與一或多種生理上可接受之溶劑的混合物。典型的此類溶劑包括(但不限於)甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇及聚丙二醇。在某些實施例中，該一或多種液體各自為水。在其他實施例中，該一或多種液體各自為油，例如醫藥製劑中常用之天然及/或合成油。
可用於本文所描述之醫藥產品中的其他醫藥賦形劑及載劑列於各種手冊中(例如D. E. Bugay及W. P. Findlay (編輯) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999)；E-M Hoepfner, A. Reng及P. C. Schmidt (編輯) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (版本Cantor, Munich, 2002)；以及H. P. Fielder (編輯) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (版本Cantor Aulendorf, 1989))。
在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑各自可獨立地選自增稠劑、黏度增強劑、增積劑、黏膜黏附劑、滲透增強劑、緩衝劑、防腐劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、填充劑、增溶劑、pH調節劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤濕劑或乳化劑、懸浮劑、顏料、著色劑、等張劑、螯合劑、乳化劑及診斷劑。
在某些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑各自可獨立地選自增稠劑、黏度增強劑、黏膜黏附劑、緩衝劑、防腐劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑及填充劑。
在某些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑各自可獨立地選自增稠劑、黏度增強劑、增積劑、黏膜黏附劑、緩衝劑、防腐劑及填充劑。
在某些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑各自可獨立地選自稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑及崩解劑。
增稠劑、黏度增強劑及黏膜黏附劑之實例包括(但不限於)：樹膠，例如三仙膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、茄替膠(ghatti gum)、仙人掌膠(cholla gum)、洋車前籽膠及阿拉伯膠；基於聚(含羧酸化合物)之聚合物，諸如具有較強之氫鍵接基團的聚(丙烯酸、順丁烯二酸、伊康酸、檸康酸、羥乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)，或其衍生物，諸如鹽及酯；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或纖維素酯或醚，或其衍生物或鹽；黏土，諸如蒙脫土，例如維格姆(Veegum)、凹凸棒黏土(attapulgite clay)；多醣，諸如聚葡萄糖、果膠、支鏈澱粉、瓊脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸，或澱粉，諸如羥丙基澱粉或羧甲基澱粉；多肽，諸如酪蛋白、麩質、明膠、纖維蛋白膠黏劑；殼聚醣，例如乳酸酯或麩胺酸或羧甲基幾丁質；葡糖胺聚糖，諸如玻尿酸；金屬或水溶性海藻酸鹽，諸如海藻酸鈉或海藻酸鎂；硬葡聚糖；含有氧化鉍或氧化鋁之黏著劑；粥樣膠原蛋白(atherocollagen)；聚乙烯聚合物，諸如羧基乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯及/或類似物；聚羧基化乙烯基聚合物，諸如上文所提及之聚丙烯酸；聚矽氧烷；聚醚；聚氧化乙烯及二醇；聚烷氧基化物及聚丙烯醯胺，以及其衍生物及鹽。較佳實例可包括纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或纖維素酯或醚，或其衍生物或鹽(例如甲基纖維素)；及聚乙烯聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)。
防腐劑之實例包括(但不限於)：苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苯佐氯銨(benzoxonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、西曲溴胺、氯化三苯唑(sepazonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、溴化度米芬(Bradosol®)、硫柳汞、苯汞基硝酸鹽、苯汞基乙酸鹽、苯汞基硼酸鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯基乙醇、氯己定、聚六甲雙胍、過硼酸鈉、咪唑啶基脲、山梨酸、Purite®、Polyquart®及四水合過硼酸鈉，及其類似物。
在某些實施例中，防腐劑係對羥基苯甲酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，對羥基苯甲酸酯係烷基取代之4-羥基苯甲酸酯或其醫藥學上可接受之鹽或酯。在某些實施例中，烷基係C1-C4烷基。在某些實施例中，防腐劑係4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯、4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)一其醫藥學上可接受之鹽或酯，或其組合。
緩衝劑之實例包括(但不限於)：磷酸鹽緩衝系統(脫水磷酸二氫鈉、十二水合磷酸二鈉、磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鈉)、碳酸氫鹽緩衝系統及硫酸氫鹽緩衝系統。
崩解劑之實例包括(但不限於)：羧甲基纖維素鈣、低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、部分預膠化之澱粉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、聚山梨醇酯80(聚氧化乙烯脫水山梨糖醇油酸酯)、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素預膠化澱粉、黏土、纖維素、藻蛋白鹼(alginine)、樹膠或交聯聚合物，諸如交聯PVP(來自GAF Chemical Corp之polyplasdone XL)。在某些實施例中，崩解劑係交聯聚維酮。
助流劑及潤滑劑(聚集抑制劑)之實例包括(但不限於)：滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態二氧化矽、硬脂酸、水性二氧化矽、合成矽酸鎂、細粒狀氧化矽、澱粉、月桂基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、蠟、氫化油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂酸甘油山崳酸酯、聚乙二醇及礦物油。在某些實施例中，助流劑/潤滑劑係硬脂酸鎂、滑石及/或膠態二氧化矽；例如硬脂酸鎂及/或滑石。
稀釋劑，又稱為「填充劑」或「增積劑」的實例包括(但不限於)二水合磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖(例如單水合乳糖)、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、乾澱粉、水解澱粉、預膠化澱粉、二氧化矽、氧化鈦、矽酸鎂鋁及粉糖。在某些實施例中，稀釋劑係乳糖(例如單水合乳糖)。
黏合劑之實例包括(但不限於)：澱粉；預膠凝化澱粉；明膠；糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)；聚乙二醇；蠟；天然及合成樹膠，諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉；纖維素，包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素及維格姆(veegum)；及合成聚合物，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸，及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)。在某些實施例中，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)。
在一些實施例中，含有本文所描述之化學個體的灌腸劑調配物包括水以及以下賦形劑中之一或多種(例如全部)： ●  一或多種(例如一種、兩種或三種)增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑(例如纖維素或纖維素酯或醚，或其衍生物或鹽(例如甲基纖維素)；及聚乙烯聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)； ●  一或多種(例如一種或兩種；例如兩種)防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯，例如4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯、4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯，或其組合； ●  一或多種(例如一種或兩種；例如兩種)緩衝劑，諸如磷酸鹽緩衝系統(例如脫水磷酸二氫鈉、十二水合磷酸氫二鈉)； ●  一或多種(例如一種或兩種，例如兩種)助流劑及/或潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及/或滑石； ●  一或多種(例如一種或兩種；例如一種)崩解劑，諸如交聯聚維酮；及 ●  一或多種(例如一種或兩種；例如一種)稀釋劑，諸如乳糖(例如單水合乳糖)。
在此等實施例中之某些實施例中，化學個體係氯硝柳胺化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體。
在某些實施例中，含有本文所描述之化學個體的灌腸劑調配物包括水、甲基纖維素、聚維酮、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、脫水磷酸二氫鈉、十二水合磷酸二鈉、交聯聚維酮、單水合乳糖、硬脂酸鎂及滑石。在此等實施例中之某些實施例中，化學個體係氯硝柳胺化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體。
在某些實施例中，含有本文所描述之化學個體的灌腸劑調配物係提供於一或多個套組或包裝中。在某些實施例中，該套組或包裝包括兩個獨立包含/包裝之組分，例如該等組分當混合在一起時提供所希望之調配物(例如呈懸浮液形式)。在此等實施例中之某些實施例中，雙組分系統包括第一組分及第二組分，其中：( i ) 該第一組分(例如包含在藥囊中)包括化學個體(如本文中任何地方所描述)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如一起調配為固體製劑，例如一起調配為濕式顆粒狀固體製劑)；及( ii ) 該第二組分(例如包含在小瓶或瓶子中)包括一或多種液體及一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑，其一起形成液體載劑。在其他實施例中，組分( i ) 及( ii ) 各自提供於其自身之獨立套組或包裝中。
在此等實施例中之某些實施例中，組分( i ) 包括化學個體(例如氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體)以及以下賦形劑中之一或多種(例如全部)： (a )一或多種(例如一種)黏合劑(例如聚乙烯聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)； (b )一或多種(例如一種或兩種，例如兩種)助流劑及/或潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及/或滑石； (c )一或多種(例如一種或兩種；例如一種)崩解劑，諸如交聯聚維酮；及 (d )一或多種(例如一種或兩種；例如一種)稀釋劑，諸如乳糖(例如單水合乳糖)。
在某些實施例中，組分( i ) 包括約40重量%至約80重量%(例如約50重量%至約70重量%、約55重量%至約70重量%；約60重量%至約65重量%；例如約62.1重量%)之化學個體(例如氯硝柳胺化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體)。
在某些實施例中，組分( i ) 包括約0.5重量%至約5重量%(例如約1.5重量%至約4.5重量%、約2重量%至約3.5重量%；例如約2.76重量%)之黏合劑(例如聚維酮)。
在某些實施例中，組分( i ) 包括約0.5重量%至約5重量%(例如約0.5重量%至約3重量%、約1重量%至約3重量%；約2重量%，例如約1.9重量%)之崩解劑(例如交聯聚維酮)。
在某些實施例中，組分( i ) 包括約10重量%至約50重量%(例如約20重量%至約40重量%、約25重量%至約35重量%；例如約31.03重量%)之稀釋劑(例如乳糖，例如單水合乳糖)。
在某些實施例中，組分(i)包括約0.05重量%至約5重量%(例如約0.05重量%至約3重量%)該助流劑及/或潤滑劑。
在某些實施例中(例如當組分( i ) 包括一或多種潤滑劑，諸如硬脂酸鎂時)，組分( i ) 包括約0.05重量%至約1重量%(例如約0.05重量%至約1重量%；約0.1重量%至約1重量%；約0.1重量%至約0.5重量%；例如約0.27重量%)之潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。
在某些實施例中(例如當組分( i ) 包括一或多種潤滑劑，諸如滑石時)，組分( i ) 包括約0.5重量%至約5重量%(例如約0.5重量%至約3重量%；約1重量%至約3重量%；約1.5重量%至約2.5重量%；約1.8重量%至約2.2重量%；約1.93重量%)之潤滑劑(例如滑石)。
在此等實施例中之某些實施例中，存在以上( a ) 、( b ) 、( c ) 及( d ) 中之每一種。
在某些實施例中，組分( i ) 包括如表7中所示之成分及量。表 7
成分 重量百分比
氯硝柳胺化合物 40重量%至約80重量%(例如約50重量%至約70重量%、約55重量%至約70重量%、約60重量%至約65重量%；例如約62.1重量%)
交聯聚維酮(Kollidon CL) 0.5重量%至約5重量%(例如約0.5重量%至約3重量%、約1重量%至約3重量%；約1.93重量%
單水合乳糖(Pharmatose 200M) 約10重量%至約50重量%(例如約20重量%至約40重量%、約25重量%至約35重量%；例如約31.03重量%
聚維酮(Kollidon K30) 約0.5重量%至約5重量%(例如約1.5重量%至約4.5重量%、約2重量%至約3.5重量%；例如約2.76重量%
滑石 0.5重量%至約5重量%(例如約0.5重量%至約3重量%、約1重量%至約3重量%、約1.5重量%至約2.5重量%、約1.8重量%至約2.2重量%；例如約1.93重量%
硬脂酸鎂 約0.05重量%至約1重量%(例如約0.05重量%至約1重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.1重量%至約0.5重量%；例如約0.27重量%
在某些實施例中，組分( i ) 包括如表8中所示之成分及量。表 8
成分 重量百分比
氯硝柳胺化合物 約62.1重量%
交聯聚維酮(Kollidon CL) 約1.93重量%
單水合乳糖(Pharmatose 200M) 約31.03重量%
聚維酮(Kollidon K30) 約2.76重量%
滑石 約1.93重量%
硬脂酸鎂 約0.27重量%
在某些實施例中，組分( i ) 係調配為濕式顆粒狀固體製劑。在此等實施例中之某些實施例中，在高剪切造粒機中將各成分(化學個體、崩解劑及稀釋劑)之內相組合及混合。將黏合劑(例如聚維酮)溶解於水中以形成造粒溶液。將此溶液添加至內相混合物中，由此產生顆粒。儘管不希望受理論束縛，但咸信聚合黏合劑與內相各材料之相互作用將有助於顆粒之產生。在形成顆粒並乾燥後，立即將外相(例如一或多種潤滑劑，此並非乾式造粒之固有組分)添加至乾式造粒中。咸信造粒之潤滑對於顆粒之可流動性，特別是對於封裝特別重要。參見例如實例8。
在前述實施例中之某些實施例中，組分( ii ) 包括水以及以下賦形劑中之一或多種(例如全部)： (a' )一或多種(例如一種、兩種；例如三種)增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑(例如纖維素或纖維素酯或醚，或其衍生物或鹽(例如甲基纖維素)；及聚乙烯聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)； (b' )一或多種(例如一種或兩種；例如兩種)防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯，例如4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯、4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯，或其組合；及 (c' )一或多種(例如一種或兩種；例如兩種)緩衝劑，諸如磷酸鹽緩衝系統(例如二水合磷酸二氫鈉、十二水合磷酸氫二鈉)；
在前述實施例中之某些實施例中，組分( ii ) 包括水以及以下賦形劑中之一或多種(例如全部)： (a'' )第一增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑(例如纖維素或纖維素酯或醚，或其衍生物或鹽(例如甲基纖維素))； (a''' )第二增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑(例如聚乙烯聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮))； (b'' )第一防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯，例如4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯； (b''' )第二防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯，例如4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其醫藥學上可接受之鹽或酯， (c'' )第一緩衝劑，諸如磷酸鹽緩衝系統(例如十二水合磷酸二鈉)； (c''' )第二緩衝劑，諸如磷酸鹽緩衝劑系統(例如脫水磷酸二氫鈉)，
在某些實施例中，組分( ii ) 包括約0.05重量%至約5重量%(例如約0.05重量%至約3重量%、約0.1重量%至約3重量%；例如約1.4重量%)之(a '' )。
在某些實施例中，組分( ii ) 包括約0.05重量%至約5重量%(例如約0.05重量%至約3重量%、約0.1重量%至約2重量%；例如約1.0重量%)之(a ''' )。
在某些實施例中，組分( ii ) 包括約0.005重量%至約0.1重量%(例如約0.005重量%至約0.05重量%；例如約0.02重量%)之(b '' )。
在某些實施例中，組分( ii ) 包括約0.05重量%至約1重量%(例如約0.05重量%至約0.5重量%；例如約0.20重量%)之(b ''' )。
在某些實施例中，組分( ii ) 包括約0.05重量%至約1重量%(例如約0.05重量%至約0.5重量%；例如約0.15重量%)之(c '' )。
在某些實施例中，組分( ii ) 包括約0.005重量%至約0.5重量%(例如約0.005重量%至約0.3重量%；例如約0.15重量%)之(c ''' )。
在此等實施例中之某些實施例中，存在(a '' )-(c ''' )中之每一種。
在某些實施例中，組分( ii ) 包括水(補足至100%)以及如表9中所示之成分及量。表 9
成分 重量百分比
甲基纖維素(Methocel A15C premium) 0.05重量%至約5重量%(例如約0.05重量%至約3重量%、約0.1重量%至約3重量%；例如約1.4重量%
聚維酮(Kollidon K30) 0.05重量%至約5重量%(例如約0.05重量%至約3重量%、約0.1重量%至約2重量%；例如約1.0重量%
4-羥基苯甲酸丙酯 約0.005重量%至約0.1重量%(例如約0.005重量%至約0.05重量%；例如約0.02重量%)
4-羥基苯甲酸甲酯 約0.05重量%至約1重量%(例如約0.05重量%至約0.5重量%；例如約0.20重量%)
十二水合磷酸二鈉 約0.05重量%至約1重量%(例如約0.05重量%至約0.5重量%；例如約0.15重量%)
二水合磷酸二氫鈉 約0.005重量%至約0.5重量%(例如約0.005重量%至約0.3重量%；例如約0.15重量%)
在某些實施例中，組分( ii ) 包括水(補足至100%)以及如表10中所示之成分及量。表 10
成分 重量百分比
甲基纖維素(Methocel A15C premium) 約1.4重量%
聚維酮(Kollidon K30) 約1.0重量%
4-羥基苯甲酸丙酯 約0.02重量%
4-羥基苯甲酸甲酯 約0.20重量%
十二水合磷酸二鈉 約0.15重量%
二水合磷酸二氫鈉 約0.15重量%
「即用型」灌腸劑一般提供於塑膠或玻璃製成的「單次用」拋棄式密封容器中。由聚合物材料形成之容器較佳地具有足夠可撓性以便於無輔助患者使用。典型塑膠容器可由聚乙烯製成。此等容器可包含用於直接引入直腸中之尖端。此類容器亦可包含在該容器與該尖端之間之管。該尖端較佳地具有防護遮罩，該遮罩將在使用之前移除。視情況，該尖端具有潤滑劑以改善患者順應性。
在一些實施例中，將灌腸劑調配物(例如懸浮液)倒入瓶子中以在獨立容器中製備好該調配物之後進行遞送。在某些實施例中，該瓶子係塑膠瓶(例如具有可撓性以允許藉由擠壓瓶子進行遞送)，該塑膠瓶可為聚乙烯瓶(例如呈白色)。在一些實施例中，該瓶子係單室瓶，其容納懸浮液或溶液。在其他實施例中，該瓶子係多室瓶，其中每個室容納獨立的混合物或溶液。在另其他實施例中，瓶可進一步包括尖端或直腸套管用於直接引入直腸中。在一些實施例中，灌腸劑調配物可以圖1A-圖1C中所示之裝置遞送，該裝置包括塑膠瓶、易破膠囊以及直腸套管及單一流體包裝。
眼部遞送 在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物適於局部及表面投與該眼睛(例如滴眼劑、眼用軟膏、眼用凝膠、隱形眼鏡及眼用插入物)。參見例如Dubald等人, Pharmaceutics. 2018; 10(1): 10；及Patel等人, World J Pharmacol. 2013; 2(2): 47-64。在一些實施例中，適於眼部遞送之組合物包括原位膠凝系統、脂質體、奈米粒子、非離子表面活性劑囊泡(niosomes)、奈米乳液及微乳液。眼用組合物可包括(但不限於)以下中任一種或多種：黏膠蛋白(viscogens)(例如聚乙烯醇(PVA)、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普洛尼克(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、普里茨(purite)(穩定氧氯複合物；Allergan, Inc.))；穿透增強劑(例如聚氧乙二醇酯及乙二胺四乙酸鈉鹽)；及潤滑劑。在一些實施例中，用於眼部遞送之組合物係等張的。
在一些實施例中，眼用軟膏包括無水賦形劑。在一些實施例中，眼用軟膏具有油性基劑、吸收基劑、水可移除基劑、或水溶性基劑。油性基劑可為親脂性軟膏。舉例而言，油性基劑可包括凡士林及白色軟膏。吸附基劑可用作潤膚劑。舉例而言，吸附基劑可包括羊毛脂、脂肪醇及凡士林。水溶性基劑可僅包括水溶性賦形劑，諸如高分子量聚乙二醇。水可移除之基劑包括作為水包油乳液之組合物。
在一些實施例中，眼用凝膠係水凝膠。舉例而言，在原位形成凝膠的預先形成之凝膠或組合物。水凝膠可包括聚合物，諸如甲基纖維素、羥乙基纖維素、玻尿酸鈉、海藻酸鈉、聚維酮、聚乙烯醇、乙酸纖維素及衍生物、卡波姆、聚乙烯二醇、擬乳膠、聚甲基丙烯酸、海藻酸鈉、結蘭膠(GELRITE®)、普朗尼克(pluronics)、聚(異丙基丙烯醯胺)、聚(丙烯酸)、聚丙烯醯胺、泊洛沙姆、殼聚醣及羥丙基甲基纖維素。
在一些實施例中，本文所描述之化學個體或其醫藥組合物適於局部及表面投與至眼睛(例如滴眼劑)。眼用組合物可包括(但不限於)以下任一種或多種：黏膠蛋白(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普洛尼克(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、普里茨(穩定氧氯複合物；Allergan, Inc.))。
其他遞送形式 在一些實施例中，本文所描述之化學個體或其醫藥組合物適於局部及表面投與至皮膚(例如軟膏及乳膏)。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常係黏性液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水乳液。乳膏基劑通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇；儘管非必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基劑應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在一些實施例中，本文所描述之化學個體或其醫藥組合物適於投與內皮細胞。舉例而言，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽可調配成用於靜脈內或經口投與。
在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥組合物適於局部投與至內皮細胞。舉例而言，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽可使用支架(例如藥物溶離支架)局部遞送至內皮細胞。參見例如Finkelstein等人, Circulation. 2003;107:777-784；Tzafriri等人, Interv Cardiol Clin. 2016 Jul;5(3):307-320；及Yoon等人, Neurosurg Focus. 2017年4月; 42(4):E11。在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽係調配成靶向遞送至內皮細胞。在一些實施例中，適於靶向遞送內皮細胞的包含氯硝柳胺之組合物包括脂質體(例如脂質體藥物遞送媒劑)、聚合物囊泡及奈米粒子(例如固體PEG共聚物奈米粒子)。適於將氯硝柳胺靶向遞送至內皮細胞的脂質體之非限制性實例包括塗有PEG之脂質體藥物媒劑。
在一些實施例中，脂質體包含磷脂。在一些實施例中，聚合物囊泡包含兩親性二嵌段共聚物，諸如可降解PEG-聚(己內酯)。在一些實施例中，氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽結合至PEG。
在一些實施例中，該組合物包含結合至內皮細胞表面標記物之配體。舉例而言，配體可與包含氯硝柳胺之脂質體、聚合物囊泡或奈米粒子結合。在一些實施例中，內皮細胞表面標記物包含組成性血管收縮素轉化酶(ACE)、凝血調節蛋白、細胞質膜微囊蛋白質(caveolar protein)(諸如胺基肽酶P2)、生長因子、整合素、運鐵蛋白受體、細胞黏附分子(CAM)或其組合。CAM之非限制性實例包括P-選擇素(selectin)及E-選擇素、Ig家族成員，諸如血小板-內皮細胞黏附分子-1(PECAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)及血管細胞黏附分子1 (VCAM-1)。在一些實施例中，配體包含針對內皮細胞表面標記物之抗體或抗體之一部分。在一些實施例中，配體係scFv/TM融合蛋白或scFv/內皮蛋白C受體(EPCR)融合蛋白。在一些實施例中，配體係PECAM-1特異性scFv/TM融合蛋白、ICAM-1靶向scFv-凝血酶調節素融合蛋白、Mec13 scFv/EPCR融合蛋白或其組合。參見例如Simone等人, Cell Tissue Res. 2009年1月; 335(1): 283-300；及Kiseleva等人, Drug Deliv Transl Res. 2018; 8(4): 883-902。
在一些實施例中，調配成用於靶向遞送至內皮細胞之組合物係經靜脈內投與個體。
劑量 劑量可取決於患者之需求、所治療病況之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。用於特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者確定。總日劑量可分成多份且在一日內分部分投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，氯硝柳胺化合物係按以下劑量投與：約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg (例如約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約5 mg/Kg)。
在某些實施例中，氯硝柳胺化合物係按以下之劑量投與：約15 mg/Kg至約100 mg/Kg (例如約15 mg/Kg至約90 mg/Kg；約20 mg/Kg至約100 mg/Kg；約20 mg/Kg至約90 mg/Kg；約20 mg/Kg至約80 mg/Kg；約30 mg/Kg至約90 mg/Kg；約30 mg/Kg至約80 mg/Kg；約35 mg/Kg至約75 mg/Kg；約10 mg/Kg至約50 mg/Kg；約15 mg/Kg至約45 mg/Kg；例如約35 mg/Kg或約75 mg/Kg)。在其他實施例中，化學個體係按以下之劑量投與：約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg (例如約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約1 mg/Kg至約5 mg/Kg)。
在一些實施例中，調配物包括約0.5 mg至約2500 mg (例如約0.5 mg至約2000 mg、約0.5 mg至約1000 mg、約0.5 mg至約750 mg、約0.5 mg至約600 mg、約0.5 mg至約500 mg、約0.5 mg至約400 mg、約0.5 mg至約300 mg、約0.5 mg至約200 mg；例如約5 mg至約2500 mg、約5 mg至約2000 mg、約5 mg至約1000 mg；約5 mg至約750 mg；約5 mg至約600 mg；約5 mg至約500 mg；約5 mg至約400 mg；約5 mg至約300 mg；約5 mg至約200 mg；例如約50 mg至約2000 mg、約50 mg至約1000 mg、約50 mg至約750 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約200 mg；例如約100 mg至約2500 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約750 mg、約100 mg至約700 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約200 mg；例如約150 mg至約2500 mg、約150 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約150 mg至約750 mg、約150 mg至約700 mg、約150 mg至約600 mg、約150 mg至約500 mg、約150 mg至約400 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約200 mg；例如約150 mg至約500 mg；例如約300 mg至約2500 mg、約300 mg至約2000 mg、約300 mg至約1000 mg、約300 mg至約750 mg、約300 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg；例如約400 mg至約2500 mg、約400 mg至約2000 mg、約400 mg至約1000 mg、約400 mg至約750 mg、約400 mg至約700 mg、約400 mg至約600、約400 mg至約500 mg；例如150 mg或450 mg)之氯硝柳胺化合物。在某些實施例中，該等劑量適於藉由直腸投與(例如藉由灌腸劑)投與的調配物。
在某些實施例中，調配物包括約50 mg至約250 mg (例如約100 mg至約200；例如約150 mg)之氯硝柳胺化合物。在某些實施例中，該等劑量適於藉由直腸投與(例如藉由灌腸劑)投與的調配物。
在一些實施例中，調配物包括約500 mg至約2500 mg (例如約600 mg至約1800 mg、約700 mg至約1700 mg、約800 mg至約1600 mg、約900 mg至約1500 mg、約1000 mg至約1400 mg、約1100 mg至約1300 mg，例如約1200 mg。在某些實施例中，該等劑量適於藉由經口投與(例如藉由錠劑或丸劑)投與的調配物。
在某些實施例中，調配物包括約100 mg至約700 mg (例如約200 mg至約600 mg；例如約300 mg至約500 mg；例如約350 mg至約450 mg；例如約400 mg)之氯硝柳胺化合物。在某些實施例中，該等劑量適於藉由經口投與(例如藉由錠劑或丸劑)投與的調配物。
前述劑量可以日為基礎(例如以每日單次劑量；或以每日兩次或兩次以上分次劑量；或兩次或兩次以上劑量；例如每日兩次劑量；或每日三次劑量；或每日四次劑量；或每日五次劑量；例如每日三次劑量)或不以日為基礎(例如隔日、每兩日、每三日、每週一次、每週兩次、每兩週一次或每月一次)投與。在某些實施例中，劑量可投與約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約3個月、約6個月、約1年或更久，例如2週。
舉例而言，液體載劑中化學個體之劑量(例如約2.5 mg/mL或約7.5 mg/mL)可以日為基礎每日兩次投與，持續約6週。在此等實施例中之某些實施例中，化學個體係氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體。舉例而言，液體載劑中約2.5 mg/mL或約7.5 mg/mL之氯硝柳胺可以日為基礎每日兩次投與，持續約6週。代表性液體載劑包括例如先前結合組分(ii) 所述之液體載劑。
在某些實施例中，調配物包括約100 mg至約700 mg (例如約200 mg至約600 mg；例如約300 mg至約500 mg；例如約350 mg至約450 mg；例如約400 mg)之氯硝柳胺化合物，且前述劑量係以日為基礎投與。在某些實施例中，前述劑量以每日單次劑量投與(例如持續14日)。在某些實施例中，該等劑量適於藉由經口投與(例如藉由錠劑或丸劑)投與的調配物。
在一些實施例中，調配物包括約500 mg至約2500 mg (例如約600 mg至約1800 mg、約700 mg至約1700 mg、約800 mg至約1600 mg、約900 mg至約1500 mg、約1000 mg至約1400 mg、約1100 mg至約1300 mg，例如約1200 mg。在某些實施例中，前述劑量係以日為基礎投與。在某些實施例中，前述劑量係以每日兩次或兩次以上分次劑量；或兩次或兩次以上劑量；例如每日兩次劑量；或每日三次劑量；或每日四次劑量；或每日五次劑量；例如每日三次劑量)投與；例如持續14日。在某些實施例中，該等劑量適於藉由經口投與(例如藉由錠劑或丸劑)投與的調配物。在某些實施例中，前述劑量係以每日兩次或兩次以上分次劑量，例如每日三次劑量；例如每日三次400 mg劑量投與；例如持續14日。
其他實施例
1.   一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體經口投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽。
2.   如實施例1之方法，其中該方法包含投與氯硝柳胺。
3.   如實施例1之方法，其中該個體展現消化道症狀。
4.   如實施例1之方法，其中該個體展現選自由以下組成之群之症狀：食慾不振或無食慾、腹瀉、嘔吐、腹痛、消化道疾病及其組合。
5.   如實施例1之方法，其中該個體展現選自由以下組成之群之症狀：食慾不振或無食慾、腹瀉、嘔吐、腹痛及其組合。
6.   如實施例1之方法，其中該個體展現選自由腹瀉組成之群的症狀。
7.   如實施例3之方法，其中該個體不展現伴隨的呼吸道症狀。
8.   如實施例3之方法，其中該個體展現伴隨的呼吸道症狀。
9.   如實施例1之方法，其中該個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症、高血壓及內分泌疾病。
10. 如實施例1之方法，其中該個體罹患係易患結腸炎。
11. 如實施例10之方法，其中該結腸炎係自體免疫性結腸炎。
12. 如實施例10之方法，其中該結腸炎係發炎性腸病。
13. 如實施例10之方法，其中該結腸炎係潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。
14. 如實施例10之方法，其中該結腸炎係醫原性自體免疫性結腸炎。
15. 如實施例10之方法，其中該結腸炎係選自由以下組成之群：由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎、一或多種同種免疫疾病相關之結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、艱難梭菌結腸炎及顯微鏡下結腸炎。
16. 如實施例3之方法，其中該消化道症狀在該個體暴露於冠狀病毒之後2-14日出現。
17. 如實施例1之方法，其中該方法進一步包含投與第二治療劑。
18. 如實施例17之方法，其中該第二治療劑係選自由以下組成之群：阿奇黴素、瑞德西韋、羥氯喹、秋水仙鹼及氯喹。
19. 如實施例1之方法，其中該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽係藉由錠劑或丸劑投與。
20. 如實施例1之方法，其中該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至GI道。
21. 如實施例1之方法，其中該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式之該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至結腸。
22. 如實施例1之方法，其中該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式之該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至小腸。
23. 一種用於預防有患COVID-19風險之個體患COVID-19的方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽。
24. 如實施例23之方法，其中個體係選自由以下組成之群：健康照護工作者、輔助生活機構或護理之家之居住者、因不相關治療而住院的患者及在監獄或關押環境中監禁或工作之個體。
25. 如實施例23之方法，其中該個體係60歲或更年長者。
26. 如實施例23之方法，其中該個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病、癌症、結腸炎、高血壓及內分泌疾病。
27. 如實施例23之方法，其中該化合物係在暴露於冠狀病毒之前或在暴露於或推測暴露於冠狀病毒之後立即投與。
28. 如實施例23之方法，其中該方法進一步包含以下中之一或多種：隔離、自我隔離、保持社交距離、勤洗手及環境勤消毒。
29. 一種用於清除先前可能患有或先前可能未患由SARS-COV2引起之COVID-19疾病的無症狀個體之持久性感染的方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽。
30. 如實施例1之方法，其中該個體為人類。
已描述許多本發明之實施例。儘管如此，應理解，可在不背離本發明之精神及範圍的情況下進行各種修改。因此，其他實施例在以下申請專利範圍之範圍內。
實例 實例 1 ： 在 COVID - 19 患者中進行的關於氯硝柳胺之安全性及功效的 2 期 隨機化、雙盲、安慰劑對照研究
綜述 研究設計
此係在患有中度COVID-19且具有胃腸徵象及症狀之成年人中進行的兩部分、2期、多中心、隨機化、雙盲、2組安慰劑對照研究。第1部分將登記住院患者，且第2部分將登記門診病人。每一部分將包括兩個研究組，具有分層及隨機登記。
目的 本研究之目的係評價與安慰劑相比，氯硝柳胺加當前標準護理(SoC)在控制患有COVID-19之患者中SARS-CoV-2之胃腸(GI)感染的安全性及功效。
個體之數量 第1部分將包括約9位將住院之患者，且該選擇可增加至18位患者。
第2部分將包括約100位不計劃住院之患者，且該選擇可增加至約130位患者。
患者群體 第1部分：研究群體將包括9至18位可評價之住院成年患者。
第2部分：研究群體將包括約100至130位不計劃住院之患者。
在兩個部分中，符合條件的患者將為診斷患有COVID-19，直腸拭子或大便樣品中關於SARS-CoV-2具有陽性測試結果且具有或不具有呼吸道症狀者。各患者應滿足所有納入標準且不滿足任一排除標準以便符合研究條件。
目標 本研究第1部分之主要目標係評價向COVID-19患者投與氯硝柳胺之安全性。
本研究第2部分之主要目標係評價與安慰劑加SOC相比，氯硝柳胺加SOC對SARS-CoV-2 RNA之糞便清除的影響。
本研究之次要目標係評價與安慰劑加SOC相比，口服氯硝柳胺加SOC之臨床功效、安全性及耐受性。
終點 第1部分之主要終點 係比較氯硝柳胺與安慰劑組之概括安全性(不良事件、臨床實驗室結果、生命體徵及ECG)。
第2部分中之主要終點 係藉由RTqPCR所評估，與安慰劑組相比，隨時間變化，氯硝柳胺組中糞便SARS-CoV-2 RNA(直腸拭子或大便樣品)清除之患者的比例。
胃腸功效次要終點 係：a)自第一次劑量氯硝柳胺至第一次成形大便(此成形大便之後必須為非水樣大便)之時間；b)自第一次劑量之氯硝柳胺至最後一次水樣大便之時間；c)自第一次劑量氯硝柳胺至第15日及自第16日至第29日投與任何抗腹瀉劑之患者的比例。
全身及呼吸道功效次要終點 係：d)隨時間推移之臨床嚴重程度評分(根據世界衛生組織關於COVID-19研究之推薦)；e)補充氧治療之持續時間、投與類型及數量；f)體溫之變化；g)隨時間推移，基於室內空氣之血氧飽和度(藉由脈搏血氧定量法測定)；h)需要進入ICU之患者比例及住進ICU之時間長度；i)相較於安慰劑組，氯硝柳胺組中自鼻咽清除SARS-CoV-2病毒之時間(藉由RT-qPCR評估)；j)需要住院之患者比例及住院持續時間。
安全性及耐受性終點 係：k)在隨機分組之後6週，所有原因導致之死亡的患者數量，以及l)具有導致研究藥物中止之治療出現不良事件(TEAE)的患者比例；m)嚴重不良事件(SAE)；n)治療出現不良事件(TEAE)；o)實驗室量測值之臨床顯著變化；及p)生命體徵。
劑量 第 1 組 ( 活性劑 ) ：持續SOC療法以及氯硝柳胺400 mg錠劑TID(每日總劑量1,200 mg)，持續14日。
第 2 組 ( 安慰劑 ) ：持續SOC療法以及與氯硝柳胺TID相配之安慰劑錠劑，持續14日。
隨機分組及分層 在第1部分中：在根據年齡分層後，將患者按2:1隨機分至第1組(活性劑)與第2組(安慰劑)之間。
在第2部分中：在基於年齡、伴隨抗病毒療法之使用及女性或男性分層之後，將患者按1:1隨機分至第1組(活性劑)與第2組(安慰劑)之間。
訪視時間表 兩個部分：篩選及知情同意將迅速地進行(直至第1日之前3日)。給藥將在第1日確認合格性及隨機分組之後起始。
第 1 部分 ： 給藥將持續14日，其中至少第1日至第8日計劃在醫院中。出院係由研究人員酌情決定，且在醫院或在門診之研究評估將持續直至第43日。關於安全性及功效之最終評價計劃在第43日進行。
第 2 部分 ： 給藥將持續14日。若患者住院，則將努力在住院時繼續療法及評估；出院係由醫療工作人員在醫院酌情決定。研究評估將持續直至第43日。關於安全性及功效之最終評價計劃在第43日進行。
樣品大小計算 第 1 部分
用於初始評價COVID-19患者之安全性的樣品大小係憑經驗選擇。
第 2 部分 樣品大小係藉由模擬確定。如下文所描述，利用單邊檢定，對於較短的使用氯硝柳胺之清除時間，I型錯誤率為5%及每組50位患者(總計100位患者完成研究，具有可評價之主要終點)，估計研究達成約96%檢定力。在一些情形中，96%看來為過高檢定力的，但鑒於研究之探索性質及未知真實效應大小，患者數量看來係合理的。
研究係設計成達成至少90%檢定力，在隨機分組之後14日，偵測到氯硝柳胺組與安慰劑組之間在與糞便SARS-CoV-2樣品之50%清除相關之指數分佈率方面有約25%差異(到該時間時，各組分別有平均62.5%及37.5%個體達成病毒清除)。模擬包括在第一次劑量後第3日或第4日、第7日、第14日、第21日、第28日、第35日及第42日糞便RT-qPCR取樣時間表。
統計方法 研究之主要分析將為分層對數秩檢定。分層將基於針對隨機分組所定義之層。對於治療之總群體及治療之每一層，將生成具有90%信賴區間之卡普蘭-麥爾曲線(Kaplan-Meier curve)圖。表格將呈現計劃訪視時未清除的個體百分率之概括統計量，且此等彙總表將示出治療之總群體及每個層。將產生所有患者及達到主要終點之時間以及進行敏感度分析所需之各層位準及澄清度的清單。
次要及探索性終點以及安全性及基線特徵將彙總於適於各量測之表格、圖及清單中。表 11. 縮寫清單
縮寫 定義
ACE2 血管收縮素轉化酶2
ADR 不良藥物反應
AE 不良事件
ALT 丙胺酸胺基轉移酶
AST 天冬胺酸胺基轉移酶
ATC 解剖學治療學及化學代碼
BP 血壓
CI 信賴區間
CPM 每毫升複本數
CRA 臨床研究專員
CRO 合同研究組織
DBP 舒張壓
DDD 藥物日劑量
DM 資料管理器
DMC 資料監測委員會
DMP 資料管理計劃
e-CRF 電子病例報告表
FAS 全分析集
FPFV 首位患者首次就診
GCP 良好臨床實務
GGT γ-麩胺醯基轉移酶
GI 胃腸
GMP 良好製造規範
Hr 小時
ICF 知情同意書
ICU 加護病房
IEC 機構倫理委員會
ITT 治療意向
IMP 研究用醫療產品
IWRS 交互式網路隨機化系統
LPLV 最後一位患者最後一次就診
MedDRA 監管活動醫學詞典
MERS 中東呼吸症候群
PT 較佳項
RT-qPCR 反轉錄酶-定量聚合酶鏈反應
SAE 嚴重不良事件
SaO2 藉由脈搏血氧定量法測定的血氧飽和度
SAP 統計分析計劃
SARS 嚴重急性呼吸症候群
SBP 收縮壓
SD 標準差
SOC 標準護理
SOC 系統器官類別
TEAE 治療出現的不良事件
TID 每日三次(Ter In Die)
ULN 正常值上限
WHO 世界衛生組織
研究之基本原理 當前尚無針對COVID-19或針對腸SARS-CoV-2病毒脫落及糞便陽性之控制展示臨床功效的經批准或研究性治療。能夠強力阻斷腸中SARS-CoV-2複製的安全且有效之抗病毒劑的評價解決了嚴重未滿足之醫療及流行病要求。考慮到此方案之目標，參與者之總體風險超過氯硝柳胺實驗療法之潛在益處。出於此等原因，此研究之益處-風險平衡視為陽性。
風險 / 益處評估 患者風險
參與本研究之患者的特定風險係暴露於氯硝柳胺之不良反應。此藥物早在1980年代就被批准作為抗蠕蟲劑用於人類且包括在世界衛生組織的重要藥品清單中(WHO, 「The Selection and Use of Essential Medicines」, World Health Organization, Geneva, 2007，其以全文引用的方式併入本文中)。
到目前為止，氯硝柳胺已被投與數百萬人，包括兒童，且看來具有極佳之安全型態：偶有報告胃腸紊亂，而有較低頻率報告輕度頭痛及瘙癢症(Martindale: The Complete Drug Reference (第37版, 2012)，其以全文引用的方式併入本文中)。噁心、乾嘔及腹痛亦有報告(WHO, WHO model formulary, (2008)，其以全文引用的方式併入本文中)。
其他報告之AE(1-4%患者)有：嘔吐；腹部不適，可能伴隨食慾不振、腹瀉、嗜眠、頭暈及頭痛。較低頻率報告(＜1%)之AE有：皮疹、口腔刺激、發熱、直腸出血、虛弱、口中味道不良、出汗、心悸、便秘、禿髮、手臂水腫、背痛及易怒。在身體上依賴於鴉片促效劑之至少一位患者中報告出現血清AST之短暫增加。很少出現風疹，此可能由於存在死亡或瀕死蠕蟲之分解產物引起(McEvoy, G.K. 「American Hospital Formulary Service - Drug Information 95」, Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists, Inc., 1995 Plus Supplements 1995.，其以全文引用的方式併入本文中，第44頁)。
其他風險 研究所需之檢查及程序不會使研究人員或健康照護專業人員暴露於除通常涉及COVID-19患者管理外的風險，前提為生物樣品(在42日內，每位患者約8個直腸拭子及8個咽拭子)之收集及處理係使用預見之安全性程序執行。
患者之潛在益處 若確認氯硝柳胺之腸道選擇性抗病毒活性，則將為患者帶來潛在治療性或預防性回報： a. 由於控制上皮細胞內之病毒複製及與ACE2受體之相互作用減弱引起的對GI症狀且特別是腹瀉的作用。 b. 可能由病毒擴散穿過腸肝循環引起的對肝臟併發症之作用。 c. 由於腸來源之循環病毒負荷降低而引起的對呼吸道及全身症狀之可能影響。 d. 由於(即使是有限的)腸道吸收及用於研究調配物之全身作用之潛在模型引起的潛在全身作用。 e. 氯硝柳胺在腸層面局部作用，且由於其全身吸收不良，使其適於與其他針對COVID-19之全身治療結合，而無預期的藥物動力學藥物相互作用。
對於具有陽性當地實驗室測試及陰性中央實驗室測試之患者，潛在益處涉及患者基於其他納入標準而可能具有SARS-CoV-2感染的事實以及當地實驗室測試呈陽性的事實。在當地實驗室可能呈真陽性之後，在中央實驗室呈假陰性之可能性將指示該患者可接受與試驗中之其他患者相同的益處。
對於社區之潛在益處 若確認氯硝柳胺之腸道選擇性抗病毒活性，則自預防之觀點看，社區之可能回報將為： a. 腸來源之病毒負荷及糞-口傳播之幾率降低，且對住院期間衛生人員、爆發期間胃腸道部門工作人員以及出院後家庭成員的風險產生影響。 b. 在爆發影響有限社區之情況下，可能實現較大的感染控制。 c. 若復發因自我再感染而持續，則此等復發可能減少，尤其是對於有風險者。 d. 病毒複製數量減少及隨之而來的引入新突變之幾率以及潛在毒力及臨床表示較小(Jin等人, 「Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms」,Gut 69(6):1002-9 (2020)，其以全文引用的方式併入本文中)。
風險緩釋 此研究之風險緩釋策略包括： a. 減少成年人之總標準每日劑量。氯硝柳胺通常以每日一次2,000 mg投與成年人。即使僅有活體外及在大鼠中之資料，但預期微粉化調配物可縮短溶解時間且不會顯著增加吸收範圍。然而，對於預防措施，氯硝柳胺之微粉化調配物係按1,200 mg之總每日劑量(400 mg，每日三次)投與。 b. 將研究群體限制於無急性及慢性肝損傷或衰竭史或跡象且無顯著腎臟或致命病況史之患者(參見研究方法，排除標準)。 c. 對於醫生決定使用的與患者之臨床狀況相關之治療，包括抗病毒藥在內無限制(參見研究方法、研究設計；及研究治療、伴隨藥物療法及治療)。 d. 將委任包括兩名醫生之獨立資料監查委員會(independent Data Monitoring Committee，DMC)提供關於個體安全性評估、提早終止或方案修改之建議。歸因於研究之雙盲設計，DMC成員將在任何時間訪問個體之eCRF且將被提供隨機分組清單之複本。
法規符合性 本研究將遵照此方案、良好藥品臨床試驗規範(ICH-GCP)、所有適用之國家及當地法規要求且根據源自赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)及之後修訂版本之倫理原則進行。
研究人員負責確保研究係根據此方案中所描述之程序進行。
目標 主要目標
本研究第1部分之主要目標係評價向COVID-19患者投與氯硝柳胺之安全性。
本研究第2部分之主要目標係評價與安慰劑加SOC相比，氯硝柳胺加SOC對SARS-CoV-2 RNA之糞便清除的影響。
次要目標 本研究之次要目標係評價與安慰劑加SOC相比，口服氯硝柳胺加SOC之臨床功效、安全性及耐受性。
探索性目標 此研究之探索性目標係評價將投與氯硝柳胺或安慰劑與研究藥物、病毒反應疾病嚴重程度相關之生物標記物。
終點 主要終點 第1部分之主要終點係比較氯硝柳胺與安慰劑組之概括安全性(不良事件、臨床實驗室結果、生命體徵及ECG)。
第2部分之主要終點係如藉由RT-qPCR所評估，與安慰劑組相比，氯硝柳胺組中的糞便RNA病毒清除時間(直腸拭子或大便樣品)。
次要目標及其他終點 胃腸功效次要終點 a) 自第一次劑量之氯硝柳胺至第一次成形大便(此成形大便之後須為非水樣大便)的時間。 b) 自第一次劑量之氯硝柳胺至最後一次水樣大便的時間。 c) 自第一次劑量之氯硝柳胺至第15日及自第16日至第29日，投與任何抗腹瀉劑之患者的比例。
全身 及呼吸道功效次要終點 d) 根據世界衛生組織(WHO)關於COVID-19研究之建議(表13)，由研究訪視確定的具有各種臨床分數之患者的比例。 e) 當可能時，補充氧治療之總持續時間、投與類型(例如平均增加之室內氧氣、鼻管、呼吸器及ECMO)及數量。 f) 研究日體溫及具有正常體溫之患者的比例。正規化之標準：溫度：≤36.0℃(腋下)，≤36.6℃(口腔)，≤37.0℃(直腸)，≤36.6℃(鼓膜)(Geneva II等人, 2019)。 g) 基於室內空氣，研究日具有＞90%之正常血氧飽和度(SaO2，指尖脈搏血氧定量計)之患者的比例。 h) 進入加護病房(ICU)之患者的比例及住進ICU之時間長度。 i) 相較於安慰劑組，氯硝柳胺組中自鼻咽清除鼻咽SARS-CoV-2病毒(藉由RT-qPCR評估)之時間。 j) 住院持續時間。 k) 僅限第2部分：到第14日時進入醫院之患者的比例。表 13. WHO關於臨床改善之序位尺度。專門WHO(2020)委員會提出下表中的序位尺度，其度量疾病嚴重程度隨時間之變化。
患者狀態 描述符 分數
未感染 無感染之臨床或病毒跡象 0
能走動 無活動限制 1
能走動 活動限制 2
住院，輕度疾病 住院，無氧氣療法 3
住院，輕度疾病 藉由面罩或鼻塞提供氧氣 4
住院，重度疾病 非侵入式通氣或高流量氧氣 5
住院，重度疾病 插管及機械通氣 6
住院，重度疾病 通氣+額外氣管支持-加壓藥、RRT、ECMO 7
死亡 死亡 8
安全性及耐受性終點 l)   隨機分組後6週，由所有原因導致之死亡。 m) 發生導致研究藥物中止的治療出現之不良事件(TEAE)的患者之比例。 n)  使用監管活動醫學詞典(MedDRA)，由系統器官類別(SOC)及較佳項(PT)編碼之嚴重不良事件(SAE)。 o)  實驗室量測值之臨床顯著變化。 p)  生命體徵之臨床顯著變化。
探索性終點 q) 在允許的情況下 ， 所有殘留樣品應保留以允許評價研究藥物、病毒反應或疾病嚴重程度。
研究方法 將在公共醫院及包括遠程醫療選擇(僅第2部分)之門診醫療環境中招募患者，且將該等患者以1:1隨機分至氯硝柳胺口服調配物加SOC或與氯硝柳胺錠劑相配之安慰劑加SOC。
研究設計 此係在患有中度COVID-19且具有胃腸徵象及症狀之成年人中進行的兩部分、2期、多中心、隨機化、雙盲、2組安慰劑對照研究。
研究將以第1部分起始且在安全性審查(參見「研究停止規則」一節)後，研究可進行至第2部分。
研究設計 ， 第 1 部分 使用基於交互式網路之隨機化系統(IWRS)將兩個研究組以1:1比率隨機分組且根據年齡分層(＜65歲；≥65歲)。
研究設計 ， 第 2 部分 使用IWRS將兩個研究組以1:1比率隨機分組，且根據年齡、使用美國允許用於COVID-19之伴隨抗病毒療法(包括仿單標示外之使用(off-label use))及女性或男性性別均衡及分層： 1) 年齡 a) ＜ 65歲 b) ≥ 65歲 2) 伴隨抗病毒療法： a) 使用，抗病毒療法：(洛匹那韋/利托那韋(Kaletra®)，錠劑或口服懸浮液；達蘆那韋(Darunacir)/考比西他(Rezolsta®)，錠劑；瑞德西韋，靜脈內；其他抗病毒療法)； b) 不使用抗病毒療法。 3) 性別： a) 女性 b) 男性
標準治療及其持續時間 計劃將滿足所有納入及排除標準的約9至18位患者(第1部分)及約100至130位患者(第2部分)以1:1比率隨機分入以下兩個治療組之一中： •第 1 組 ( 活性劑 ) ： 持續SOC療法以及每日三次(TID)400 mg(相當於每日總劑量1,200 mg)氯硝柳胺，持續14日； •第 2 組 ( 安慰劑 ) ： 持續SOC療法以及與氯硝柳胺TID相配之安慰劑錠劑，持續14日。
治療可在一日內的任何時間開始，且若在第1日僅投與一次或兩次劑量，則應當投與計劃的劑量總數(42次總劑量)，其中最終劑量可在第16日投與。若最後一次劑量出於此原因在第16日發生，則患者之總研究持續時間將不延長。
參與者之長期照護將仍然由其主要治療醫師負責且在研究後無法獲得氯硝柳胺。
研究持續時間及招募時間段 每位患者將保持在研究中總計6週，其中治療持續時間為14日。招募期將持續約5個月。
預期自首位患者首次訪視(FPFV)至最後一位患者最後一次訪視(LPLV)的總研究持續時間將為約6個月。
群體 第 1 部分：
研究群體將包括一個或兩個組約9位患者(至多約18位患者)，以2位活性劑比1位安慰劑隨機分組。患者將住院且初步診斷為COVID-19。
第2部分： 研究群體將包括100位經診斷患有COVID-19且預期在隨機分組時不住院的可評價之成年患者。
在患者之給藥前直腸或大便樣品基於當地實驗室結果對SARS-CoV-2呈陽性且中央實驗室結果呈陰性的情況下，患者將繼續隨機化治療且將繼續進行研究評估，但其將不被視為可在主要終點群體中評價的，且額外患者將隨機分組。(對於與維持治療之決策相關的益處-風險，請參見第8節)。隨機分組將繼續直至100位具有陽性中央實驗室結果之個體完成主要終點或130位具有陽性中央實驗室結果之總個體已經隨機分組，以先實現的位準。
兩個部分： 藉由中央實驗室測定，患者之直腸拭子或大便樣品對於SARS-CoV-2具有陽性給藥前測試結果，且患者具有腹瀉，具有或不具有呼吸道症狀。對於性別及/或種族並未施加限制。各患者應滿足所有納入標準且不滿足任一排除標準以便符合研究條件。
納入標準 滿足所有以下納入標準之個體將被視為符合研究條件： 1. 提供關於參與研究及進行個人資料處理之書面同意書且願意遵守所有研究程序的患者。 2. 年滿18歲或以上之男性或女性。 3. 僅第1部分：初步診斷為COVID-19且患有或未患肺炎的住院患者，預期其將在隨機分組後至少七日住在醫院中且在出院情況下仍繼續接受研究程序評估(家庭或門診單位)長達6週。 僅第2部分：初步診斷為COVID-19且患有或未患肺炎的患者，其不計劃住院。 4. 在篩選時，體重在45 kg與145 kg之間，包括端點 5. 合理地預期維持且在隨機分組後繼續服用抗病毒藥處方之患者。 6. 在發展COVID-19之前通常具有正常腸排便習慣之患者，正常腸排便習慣定義為每週至少3次呈固體形狀之大便且每日不超過3次呈固體形狀之大便。 7. 在隨機分組之前≤2日，當地或中央實驗室確定直腸拭子(或大便測試)中存在SARS-CoV-2 RNA。 8. 腹瀉，定義為在登記之前24小時內，至少3次水樣大便。
排除標準 滿足以下排除標準中之任一個的患者將不符合研究條件： 1.      無法獲得知情同意書。 2.      懷孕或哺乳期女性或妊娠測試呈陽性之女性。 3.      在隨機分組時，需要住進ICU的患者，或需要機械通氣或呼吸功能迅速惡化而導致期望機械通氣或住進ICU的患有嚴重呼吸機能不全之患者。 4.      在研究人員看來使患者不適於納入研究的任何危及生命之共患病或任何其他醫學病況之迅速臨床惡化或存在之跡象。 5.      在登記時並無與經口投與研究藥物相容之臨床病況的患者。 6.      在篩選時24小時內或在基線時偵測到血清丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)＞正常值上限之3倍，或其他嚴重肝損傷跡象(查德-普格分類C(Child-Pugh Class C))。 7.      在篩選時，估計GFR(EGFR)≤30 mL/min/1.73m2 (基於CKD-EPI公式)。 8.      在篩選時大便分析有艱難梭菌毒素、沙門氏菌(Salmonella )、志賀桿菌(Shigella ) 、耶爾森氏菌(Yersinia )、氣單胞菌(Aeromonas )、鄰單胞菌(Plesiomonas )、彎曲桿菌(Campylobacter )或腸寄生蟲跡象。 9.      對研究藥物之任何組分之過敏反應或過敏史。 10.    登記另一項同時進行之臨床干預研究，或在隨機分組前三個月內攝入針對COVID-19之研究性藥物。 11.    可預見的不能配合給定說明書或研究程序。
患者退出 個體治療中止
研究人員可出於安全性或醫學上合理之原因在任何時間永久地中止指定之研究治療。
若永久性中止指定之治療，則研究人員需要儘可能快地將此記錄於e-CRF(電子病例報告表)中且予以證明。
參與者退出研究 參與者可出於任何原因在任何時間撤回同意書。
若參與者永久性退出，則研究人員需要將此記錄於e-CRF中。
失訪 若在研究完成之前，參與者在出院後方案中所描述之時間點未提供資料或生物樣品，則認為該參與者失訪。
該地點應嘗試聯繫患者(例如藉由電話或最後知曉的郵遞地址)以便： a) 確定該患者是否死亡及死亡原因； b) 若仍存活，則儘可能快地重新安排錯過之醫院或家庭訪視且告知參與者維持指定之訪視時間表的重要性且確定該參與者是否希望及/或應當繼續進行研究。
若參與者仍不可達，則其將被視為失訪。
研究停止規則 氯硝柳胺在全世界範圍內具有長期的安全投藥史。預期不會停止研究。
在第1部分中，安全審查委員會(SRC)將由主要研究人員、醫學監查人員、發起人代表及SRC所需成員認為需要之其他專家組成。在第2部分中，統計學家將增加至第1部分之成員中。
第1部分 當初始群組(N=9)中的最後一位患者完成第29日時，資料將揭盲，且SRC將審查接受氯硝柳胺及安慰劑之患者的安全性資料以及獨立資料監查委員會(DMC)之安全性評估。必要時，可將關於COVID-19患者之安全性的文獻資料包括在SRC之安全性審查中以便更好地瞭解安慰劑及標準護理之作用，因為標準護理在實驗進行期間可變化。
在審查第1部分中之初始群組時，SRC可決定進展至第2部分，延遲該決定(例如等待任何正在發生之AE消退)，將第二群組添加至第1部分中(另外約9位患者)，或停止試驗。
第2部分 停止規則將由SRC評價。SRC審查將為揭盲的。
在針對以下所定義之停止進行SRC分析之前，DMC內揭盲之統計學家將基於本文中「安全變數之分析」一節中的規則評價SAE及死亡病例。該分析之時間安排將計劃在第24次及第50次隨機分組之前完成。若DMC統計學家發現研究暫停係最可能的結果，則IWRS將設定成在第24次或第50次隨機分組之後暫停隨機分組。若統計學家發現研究繼續該最可能的結果，則IWRS將設定成在SRC審查期間繼續隨機分組。若在第24次或第50次隨機分組時，DMC統計學家未完成分析，則隨機分組將暫停，直至DMC統計學家完成分析並指示隨機分組可繼續，或SRC審查完成分析且指示隨機分組可繼續。
儘管預期氯硝柳胺在此群體中係安全的，但研究在第2部分中針對安全性具有兩個預先計劃之評價。第一次安全性評價將為24位患者完成研究之主要終點時；第二次將為50位患者完成研究之主要終點時。在每次評價時，獨立DMC將向SRC提供其安全性評估。在此等評價時，若活性劑組出現過量死亡或過量SAE，則研究將暫停，過量死亡或過量SAE係藉由活性劑組/安慰劑組中具有SAE之患者比例與總患者數之比率的單側95%信賴區間之下限定義。若將相等數量之患者隨機分入活性劑及安慰劑組，則過量死亡或SAE顯示於表 2 中。關於計算之更多詳情提供於本文中「安全性變數之分析」一節中。表 1 ：停止規則彙總 .
患者總數 繼續研究之活性劑最大過量 暫停研究之活性劑最少過量
24 33%* 33%*
50 24%* 20%*
*具有重疊之特定情形係藉由每組中事件之實際數量定義。不明確性係如本文中「安全性變數之分析」一節中所論述，藉由每種情形終止具體統計資料來澄清。
資料源及收集 適當時，在醫院或個體家中收集方案所需之資料。
資料收集係在主要研究人員監督下，由場所的臨床研究人員負責。研究eCRF係該研究之主要資料收集儀器。研究人員應確保eCRF及所有其他所需報告中報導之資料的準確性、完整性、可讀性及時效性。
研究人員必須確保研究方案所需之臨床資料仔細地報導於個體之源文件中，其詳述所執行之研究程序的獨特標識編號以及日期及時間。eCRF上報導的來源於源文件之資料應與源文件相符，否則應說明偏差。針對源資料條目之任何校正必須由研究人員或工作人員之指定成員進行。不正確的條目不得涵蓋校正流體，亦不得刪除，或以任何方式使其變得難以辨認。
eCRF上要求之所有資料均應記錄下來。任何遺漏資料均應說明。稽核軌跡應由eCRF系統維護。
研究程序 確診患有COVID-19之潛在研究患者將在參與臨床位點或提及之參與臨床位點所治療之患者中鑑別。用於評估納入及排除標準的臨床或實驗室程序將在患者簽署知情同意書之後執行。每位患者將參與研究，在醫院或在家中保持整個治療持續時間，以及在家中或在其他機構(若存在的話)中跟蹤最多6週。
該研究之研究流程圖顯示表15中。
評估 對於第1部分中住院之患者，評估將在醫院中執行。對於出院後的第1部分中之患者以及對於第2部分中之患者，評估將在家中或在門診診所中執行。在家評估可使用患者報告之資訊的遠程數位監測、由經過鑑定之研究組工作人員(包括護士或醫學助理)進行之家庭訪視及由研究之研究人員進行之遠距照護評價的組合執行。實施包括遠程數位監測及遠距照護評價的基於家庭之門診評估可包括使用數位應用程式(諸如ApricityRx)報告每日健康狀況及症狀以及用作經組態用於此研究方案之遠距醫療介面。
關於腹瀉之評估 關於評價腹瀉之評估將在所有研究時間點執行且包括： ●  如表14中所報導，根據布里斯托大便分類法(Bristol Stool scale)第7型，每日出現水樣便之次數(液體稠度且無固體塊) (Lewis等人, 「Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time」,Scand. J. Gastroentero. 32 (9): 920-4 (1997)，其以全文引用的方式併入本文中)。 ●  排出成形大便之次數。 ●  使用抗腹瀉劑。 ●  每日存在其他GI徵象及症狀：嘔吐、噁心、食慾不振、胃痛、腹痛或不適、胃腸積氣。
在醫院中，關於腹瀉之臨床評估將由研究人員執行，而在出院後，將在每日及確定之研究時間點，基於患者輸入之資訊，使用數位應用程式或紙質家庭日記對其進行評估。表 14. 布里斯托大便分類法
類型 描述符
第1型 獨立的硬結塊，類似堅果(難以通過且可為黑色)
第2型 香腸狀，但表面凹凸
第3型 香腸狀，但表面有裂痕(可為黑色)
第4型 香腸狀或蛇狀，光滑且柔軟(正常大便)
第5型 柔軟塊狀，且斷邊清楚
第6型 蓬鬆塊狀，邊緣粗糙，糊狀大便(腹瀉)
第7型 水樣，無固體塊，完全為液體(腹瀉)
總體 臨床評估 適當時，以下資訊及臨床資料將由研究人員、研究護士擷取，或可在每日及確定之研究時間點由數位應用程式擷取： ●  死亡。 ●  住進ICU。 ●  住院。 ●  如附錄C中所報導的WHO嚴重程度分數。 ●  補充氧治療之持續時間、投與類型及數量。 ●  基於室內空氣之血氧飽和度(SaO2，若可得到則，則利用指尖脈搏血氧定量計)。 ●  體溫，包括量測方法(腋下、口腔、直腸或鼓膜)。 ●  出院日期或再住院之日期。
直腸拭子及鼻咽拭子 根據書面說明書，使用預先標記的患者之套組，在醫院或在患者之家中收集直腸拭子、大便樣品及鼻咽拭子，並運送至中央實驗室進行病毒RNA之RT-qPCR分析。Q2 Solutions(Valencia, California)將為此研究提供中央實驗室服務，包括RT-qPCR，使用經改進之Thermo Fisher TaqPath COVID-19套組確定病毒負荷。出院後獲得的樣品將由適當訓練且經過鑑定之人員，例如到宅訪視之醫學助理收集。若亦在當地實驗室分析樣品，則中央實驗室之結果將為有效用於本研究之目的之結果。
藥物責任 研究性醫療產品(IMP)之庫存及責任記錄將由研究人員藉助於「IMP責任日誌」保存，且將包括所接受之IMP的詳情及其何時施配及施配給哪些個體的清楚記錄。研究人員將執行藥物責任以計算剩下錠劑之數量。研究人員同意不向除本研究中登記之個體外的任何個人供應IMP。
安全性及實驗室評估 ●  安全性(SAE及AE) ●  AST、ALT、LDH、γGT、總膽紅素及血清肌酐。所有其他實驗室評估均根據當地實踐及患者之臨床需求進行。
研究治療 調配及封裝
IMP呈口服400 mg無包衣錠劑之形式，其含有活性成分微粉化氯硝柳胺。
氯硝柳胺之化學名稱係5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯甲醯胺。
產品投與 能夠遵守口服治療之患者須在每次投藥時服用一粒400 mg錠劑，每日總計投與三次，持續14日。建議在餐後服用錠劑，使用一杯自來水以幫助吞咽。
劑量投與之後嘔吐之管理 . 若在給藥後1小時內發生嘔吐，則應再投與該劑量。再投藥應僅按計劃劑量進行一次；若在相同計劃劑量之後再次發生嘔吐，則不應第三次投藥。以下時間及劑量係基於公開之胃半排空時間選擇(Maes等人, 「Pharmacological modulation of gastric emptying rate of solids as measured by the carbon labelled octanoic acid breath test: influence of erythromycin and propantheline」,Gut 35(3):333-7(1994)，其以全文引用的方式併入本文中)。
腹瀉 . 在腹瀉之情況下不需要調整劑量，因為腹瀉主要影響對短暫劑量作用不太敏感之大腸傳輸(Read等人, 「Transit of a meal through the stomach, small intestine, and colon in normal subjects and its role in the pathogenesis of diarrhea」,Gastroenterology 79(6):1276-1282(1980)，其特此以全文引用之方式併入)。
不能耐受口服錠劑投與 .對於不能耐受或吞咽錠劑之患者，可基於研究人員之判斷，經由鼻胃管分散來投與IMP，對於每次投藥，在適合玻璃容器中將一粒400 mg錠劑放入50 mL飲用水中且使用無針注射器，經由鼻胃管向患者投與混合物。
伴隨藥物療法及治療 在疾病惡化或需要機械通氣或住進ICU之情況下，將基於主治醫師之判斷，用任何藥物療法或治療對患者進行治療，而不受發起人之任何約束，該藥物療法或治療包括(但不限於)：抗生素、抗黴菌素、類固醇、α干擾素、免疫球蛋白。
在隨機分組及治療分配之後，研究人員可根據患者之需求改進抗病毒療法。
須記錄下在研究期間，即自篩選訪視至出院時服用或接受的所有伴隨藥物療法及治療。對於伴隨或急救藥物療法：將需要並收集使用之劑量、劑量學、投與頻率、起始及結束日期以及原因。
統計分析計劃及統計分析 統計分析計劃
所有統計方法將詳細描述於統計分析計劃(SAP)中，SAP將在資料庫鎖定之前定案。在eCRF及/或其他記錄(若適用)中收集之所有變數以及所有導出之參數均將用於統計分析中。
樣品大小計算 第1部分：
憑經驗選擇樣品大小以對安全性進行初始評價。
第2部分： 樣品大小係藉由模擬確定。如下文所描述，利用單邊檢定，對於較短的使用氯硝柳胺之清除時間，I型錯誤率為5%及每組50位患者(總計100位患者完成研究，具有可評價之主要終點)，估計研究達成約96%檢定力。在一些情形中，96%看來為過高檢定力的，但鑒於研究之探索性質及未知真實效應大小，患者數量看來係合理的。單邊檢定係基於以下事實選擇：僅較短的時間清除方向可與臨床結果改善相關，且單邊5%顯著性(而非2.5%)係基於以下事實選擇：試驗係首次以此方式探索氯硝柳胺治療，而非確認的、關鍵的研究。
研究係設計成達成至少90%檢定力，在隨機分組之後14日，偵測到氯硝柳胺組與安慰劑組之間在與糞便SARS-CoV-2樣品之50%清除相關之指數分佈率方面有約25%差異(到該時間時，各組分別有平均62.5%及37.5%個體達成病毒清除)。模擬包括預定在第一次劑量之後第3日、第7日、第14日、第21日、第28日、第35日及第42日取樣進行直腸RT-qPCR病毒偵測；有效模擬不包括需要複製的陰性樣品。模擬試驗10,000次以評估檢定力。
安全性變數之分析 使用MedDRA，藉由系統器官類(SOC)及較佳項(PT)，在AE數量及其發生率方面呈現各治療組之TEAE、SAE及AE。亦將藉由嚴重程度及與治療之關係提供分析。
實驗室測試將在每次可用訪視時，使用描述性統計呈現。
另外，將針對各實驗室參數呈現在每次可用訪視時報告異常或異常臨床上顯著實驗室值之個體的頻率。
研究持續 / 暫停決策之中期安全性分析 第 1 部分：
統計分析可支持針對第1部分之SRC審查。由於第1部分中個體之數量相對較少，關於第1部分之SRC審查的決策將基於氯硝柳胺與安慰劑之耐受性比較的醫學判斷且不需要具體統計資料。
第 2 部分： 對於章節11.8中論述之中期安全性分析，將使用針對計數資料之費希爾精確檢驗(Fisher's exact test)比較在存在與不存在死亡或SAE情況下患者之數量。一次檢驗將對於死亡執行且一次對SAE執行。該檢驗將為單邊95%信賴區間。若活性劑/安慰劑之信賴區間的下限＞1，則研究將暫停。若信賴區間之下限≤1，則研究將繼續。若一次檢驗指示暫停且另一次檢驗指示繼續，則研究將暫停。(舉例而言，若死亡之比率指示繼續且SAE之比率指示暫停，則研究將暫停)。
在研究暫停之情況下，隨機分組將暫停。若活性劑/安慰劑之信賴區間的下限＞1且≤2，則當前研究中患者之給藥將繼續。若活性劑/安慰劑之信賴區間的下限＞2，則當前研究中患者之給藥將暫停。
在研究暫停之情況下，與SAE或死亡相關之患者資料將檢查與各病例相關之原因，且若在檢查且與IRB一致時，不平衡歸因於外部因素(例如在隨機分組時COVID之嚴重程度不平衡)，則可恢復治療。若不平衡並非歸因於外部因素或IRB不同意研究繼續，則研究將停止。
安全性報導 不良事件及嚴重不良事件之定義 不良事件之評價
AE係投與醫藥產品之患者或臨床試驗患者中發生的任何不利的醫療事件，且其未必與此治療具有因果關係。因此，AE可為在時間上與醫藥(研究性)產品使用相關的任何不利且非預期之徵象(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病，無論是否與醫藥(研究性)產品相關。
AE之觀察時間段自患者提供知情同意書之時間延伸直至試驗完成。若認為適當，則在患者之最後一次預定訪視之後仍存在的AE將藉助於電話呼叫或訪視跟蹤。在該時間點之後，研究人員與發起人之間將討論對正在發生之AE/SAE之額外跟蹤的需求，不過，在有分歧之情況下，將以研究人員之標準為準。若研究人員認為與研究產品存在因果關係，則在臨床試驗結束之後發生的AE必須報導。
研究人員將負責試驗期間所需的針對任何AE之必要急性醫學治療且必要時，將確保在之後維持適當的醫學照護。
將對經歷AE (無論認為與IMP之使用相關抑或不相關)之所有患者進行監測直至症狀消退且任何異常實驗室值回到基線，或直至對於所觀察到的變化存在令人滿意的解釋，或直至死亡，在此情況下，若可能，則將供應完整病理學家報告。
所有AE，包括間發性疾病，將如下所述進行報導及記錄。
AE分成「嚴重」及「不嚴重」類別。由此確定將用於報導/記錄AE之程序(參見下文)。
手術程序本身不為AE；其為需要手術之病況的治療措施。若在試驗期間發生或偵測到需要手術之病況，則該病況為AE。若在開始用研究產品治療之前已知一或多種導致臨床試驗方案所容許之手術措施的病況，則計劃的該臨床試驗方案所容許之手術措施及導致此等措施之病況不為AE。在後一情況下，病況應報告為病史。
嚴重及不嚴重不良事件之定義 SAE係在任何劑量下的任何不利醫療事件： •  導致死亡或危及生命； •  引起永久性或顯著功能障礙/失能； •  需要住院或延長住院時間； •  導致先天性異常/出生缺陷；
僅出於診斷測試之目的而住院(即使與AE有關)，出於在患者納入臨床試驗中及住進日托機構之前已經計劃之干預目的而選擇住院本身可能不構成足以視為SAE之原因。
醫學和科學判斷將對可能不會直接危及生命或導致死亡或住院的其他重要醫學事件進行分類，但可能會危及患者或可能需要干預以防止以上定義中列出的其他結果之一。此等通常亦應視為嚴重的。
不屬於此等類別之AE定義為不嚴重的。
不良事件之報告 / 記錄 研究人員或經過鑑定之助理研究人員負責評估AE及SAE之因果關係及嚴重程度，以及事件資訊及評估之準確性的最終審查及確認。
患者報告或研究人員觀察到的AE必須記錄在eCRF之AE部分上並應按以下方式描述：
事件之性質 將以精確、標準的醫學術語描述。若已知，則應陳述具體診斷(例如過敏性接觸性皮炎)。
AE之嚴重程度 將根據研究人員之臨床判斷，以輕度、中度或重度描述。 •輕度： AE不會顯著干擾患者之正常功能水準，但可能令人煩惱。 •中度 ：AE對功能產生一定損害，但不會危害健康，但令人不適及/或困窘。 •重度 ：AE對功能產生顯著損害或引起失能且對患者有害。
事件之持續時間 將以開始日期及結束日期描述。
皮膚AE之位置 將在施加區域或周圍(距施加區域≤2 cm)或遠端(距施加區域＞2 cm)描述。
事件與IMP使用之因果關係 ：研究人員或經過鑑定助理研究人員負責使用臨床判斷及以下評估研究藥物之關係： •確定的 ：AE之發生與IMP投與存在似乎合理的時間關係，且不能用併發疾病或其他藥物或化學藥品解釋，且遵循在臨床上對IMP撤藥之合理反應，並且基於公認的與IMP相關之藥理學或其他參數為確定性的，且藉由再攻擊程序確認(若執行)。 •很可能 (Probable) ：AE在自投與IMP時起遵循合理的時間序列，且不太可能歸於疾病或其他藥物且在IMP撤藥後消失或減輕。 •有可能 (Possible )：AE在自投與IMP時起遵循合理的時間序列，但亦可藉由疾病或其他藥物解釋，且關於撤藥之資訊可能缺乏或不明確。 •不可能： AE自IMP投與時起不遵循合理的時間序列，且可藉由疾病或其他藥物適當地解釋，且對IMP不遵循已知之反應模式，且在再攻擊(若執行)時不會重現或惡化。 •不相關 ：AE係在IMP投與之前發生。
事件之結果 將就以下方面描述：(a)已恢復/消退；(b)恢復/消退；(c)已恢復/消退且有後遺症；(d)未恢復/未消退；(e)致命；(f)未知。若研究產品之使用繼續、中斷或中止，則亦將記錄下來。
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Claims (291)

  1. 一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該氯硝柳胺化合物具有下式：
    Figure 03_image023
    (氯硝柳胺)。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統投與該有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統局部投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統局部及表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部投與該有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部局部投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部局部及表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由吸入投與；及/或其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經鼻內投與。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該個體無症狀。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：發熱、咳嗽、呼吸短促、結膜炎、腹瀉、食慾不振或無食慾、嘔吐、腹痛及發冷。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：發熱、咳嗽及呼吸短促。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：腹瀉、食慾不振或無食慾、嘔吐及腹痛。
  16. 如請求項15之方法，其中該一或多種症狀在該個體暴露於冠狀病毒之後2至14日出現。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體係60歲或更年長者。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體對瑞德西韋(remdesivir)治療無反應。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與第二治療劑。
  21. 如請求項20之方法，其中該第二治療劑係抗病毒劑。
  22. 如請求項20之方法，其中該第二治療劑選自巨環內酯類抗生素、抗瘧疾劑、抗糖尿病劑、血管緊張素受體抑制劑、他汀(statin)及其組合。
  23. 如請求項22之方法，其中該巨環內酯類抗生素及/或該抗瘧疾劑係趨溶酶體劑。
  24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該第二治療劑係趨溶酶體劑。
  25. 如請求項24之方法，其中該趨溶酶體劑係阿奇黴素(azithromycin)。
  26. 如請求項25之方法，其中在第1日向該個體投與500 mg阿奇黴素並在第2至5日，一日一次向該個體投與250 mg阿奇黴素。
  27. 如請求項24之方法，其中該趨溶酶體劑係羥氯喹。
  28. 如請求項27之方法，其中該羥氯喹係硫酸羥氯喹。
  29. 如請求項27至28中任一項之方法，其中每日三次向該個體投與200 mg羥氯喹，持續10日。
  30. 如請求項24之方法，其中該趨溶酶體劑係氯喹。
  31. 如請求項30之方法，其中該氯喹係磷酸氯喹。
  32. 如請求項20至24中任一項之方法，其中第二治療劑係硫酸羥氯喹與阿奇黴素之組合。
  33. 如請求項20至24中任一項之方法，其中第二治療劑係磷酸氯喹與阿奇黴素之組合。
  34. 如請求項22至33中任一項之方法，其中該抗糖尿病劑係二甲雙胍(metformin)。
  35. 如請求項20至34中任一項之方法，其中該血管緊張素受體抑制劑選自依普沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、依貝沙坦(irbesartan)、阿齊沙坦美多佐米(azilsartan medoxomil)及其組合。
  36. 如請求項20至35中任一項之方法，其中該他汀選自阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)及其組合。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該化合物具有減小之粒度範圍。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該化合物具有約0.1 μm至約20 μm之粒度範圍。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該化合物具有約0.1 μm至約10 μm之粒度範圍。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該化合物具有約1.0 μm至約15.0 μm之粒度分佈D(0.9)。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該化合物具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該化合物具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該化合物具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該化合物具有約0.1 μm至約1.5 μm之粒度分佈D(0.1)。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該化合物具有約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該化合物具有約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該化合物具有約0.5 μm至約6.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法，其中該化合物具有約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該化合物具有約1.0 μm至約2.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
  52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該化合物具有約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D(0.5)。
  53. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
  54. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  55. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  56. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
  57. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  58. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  59. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約1.0 μm至約10.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.1 μm至約1.0 μm之粒度分佈D(0.1)。
  60. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約6.0 μm至約8.0 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  61. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度、約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍、約2.2 μm至約3.2 μm之粒度分佈D(0.9)、約1.0 μm至約4.0 μm之粒度分佈D(0.5)及約0.3 μm至約0.9 μm之粒度分佈D(0.1)。
  62. 如請求項53至61中任一項之方法，其中該化合物具有約2.5 μm至約3.5 μm之粒度分佈D(0.5)。
  63. 如請求項53至61中任一項之方法，其中該化合物具有約1.0 μm至約2.0 μm之粒度分佈D(0.5)。
  64. 如請求項53至61中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.5%之化學純度；或大於約99.7%之化學純度；或大於約99.8%之化學純度。
  65. 如請求項1至64中任一項之方法，其中該化合物具有約5 m2 /g至約10 m2 /g之比表面積。
  66. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物係調配為脆性基質粒子組合物，其包含該氯硝柳胺化合物之脆性基質粒子，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如糖、糖衍生物及胺基酸。
  67. 如請求項66之方法，其中該氯硝柳胺化合物之脆性基質粒子具有超過5 m2 /g之比表面積。
  68. 如請求項66或67之方法，其中該脆性基質粒子組合物具有超過85%之總發射劑量(TED)。
  69. 如請求項66至68中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物係藉由薄層冷凍製造。
  70. 如請求項66至69中任一項之方法，其中當經肺遞送時，該等脆性基質粒子碎裂而釋放出氯硝柳胺初始粒子或該等氯硝柳胺初始粒子之聚集物。
  71. 如請求項66至70中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物係藉由包含以下之方法製造：(A)將氯硝柳胺化合物混合於溶劑中以形成醫藥組合物，其中該溶劑包含有機溶劑及水，且其中該醫藥組合物在該溶劑中包含約0.01%至約10% (w/v)之量的該氯硝柳胺化合物；(B)將該醫藥組合物施加至正在旋轉的表面，其中該表面為約-70℃至約-120℃之溫度；以及(C)冷凍該醫藥組合物以形成該脆性基質粒子組合物。
  72. 如請求項66至71中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物包含具有奈米結構之氯硝柳胺初始粒子的多孔基質， 其中當經肺遞送時，該奈米結構之初始粒子基質碎裂而釋放出初始粒子或該等初始粒子之聚集物，該兩者均小於具有奈米結構之粒子之基質，碎裂之粒子適合於深層肺遞送。
  73. 如請求項72之方法，其中該具有奈米結構之初始粒子之基質係藉由將該氯硝柳胺化合物溶解於溶劑中以形成氯硝柳胺/溶劑混合物，在低溫冷卻之表面上迅速地冷凍(例如經由薄膜冷凍)氯硝柳胺/溶劑及自該氯硝柳胺/溶劑混合物移除該溶劑。
  74. 如請求項66至73中任一項之方法，其中該等氯硝柳胺化合物粒子展現超過20，諸如超過35之卡爾指數(Carr's index)。
  75. 如請求項66至74中任一項之方法，其中該等多孔粒子具有等於或低於0.1 g/mL，諸如等於或低於0.05 g/mL或等於或低於0.01 g/mL之骨架密度。
  76. 如請求項70至75中任一項之方法，其中該等初始粒子或該等初始粒子之聚集物具有在2與5微米之間的空氣動力直徑。
  77. 如請求項66至76中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物係經由吸入投與(例如投與肺部)。
  78. 如請求項66至77中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物係經由乾粉吸入投與。
  79. 如請求項66至78中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物係使用單位劑量系統投與，該單位劑量系統包含：一或多個凹入之凹口；經定位以密封該一或多個凹入之凹口的覆蓋層；以及在該一或多個凹口中之至少一個中的如請求項66至78中任一項之脆性基質粒子組合物。
  80. 如請求項72至76中任一項之方法，其中該脆性基質粒子組合物係使用單位劑量系統投與，該單位劑量系統包含：一或多個凹入之凹口；經定位以密封該一或多個凹入之凹口的覆蓋層；以及在該一或多個凹口中之至少一個中的如請求項72至76中任一項之脆性基質粒子組合物。
  81. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物係調配成包含空間填充之絮凝懸浮液的組合物，該絮凝懸浮液包含該氯硝柳胺化合物之一或多個絮凝粒子及推進劑，其中該一或多個絮凝粒子之一部分藉由在霧化時形成一或多個液滴而模板化且其中在該推進劑蒸發後，該模板化之絮凝物壓實而形成多孔粒子用於深層肺遞送。
  82. 如請求項81之方法，其中該推進劑係氫氟烷烴推進劑，諸如HFA 134a及HFA 227。
  83. 如請求項81或82之方法，其中異向性粒子之一或多個絮凝粒子係藉由薄膜冷凍形成。
  84. 如請求項81至83中任一項之方法，其中該組合物係經由吸入，諸如吸入至肺部來投與。
  85. 如請求項81至84中任一項之方法，其中該組合物係使用加壓計量吸入器投與。
  86. 一種降低有發展COVID-19之風險的個體發展COVID-19之風險的方法，該方法包含向該個體投與有效量(例如預防有效量)之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  87. 如請求項86之方法，其中個體係健康護理工作者(例如急診室醫師或護士、急救員)。
  88. 如請求項86至87中任一項之方法，其中該個體係60歲或更年長者。
  89. 如請求項86至88中任一項之方法，其中該個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。
  90. 如請求項86至89中任一項之方法，其中該個體係輔助生活機構或護理之家之居住者；及/或該個體對瑞德西韋治療無反應。
  91. 如請求項86至90中任一項之方法，其中該個體已暴露於該病毒或推測已暴露於該病毒。
  92. 如請求項86至90中任一項之方法，其中該化合物係在暴露於該病毒之前或推測暴露於該病毒之前(例如在接觸一或多位患有或推測患有COVID-19之個體之前及/或在接觸一或多個經該病毒污染或推測經該病毒污染之物品之前)投與。
  93. 如請求項86至90中任一項之方法，其中該化合物係在暴露於或推測暴露於該病毒之後立即投與。
  94. 如請求項86至90中任一項之方法，其中該化合物係在暴露於或推測暴露於該病毒之後投與。
  95. 如請求項94之方法，其中該化合物係在暴露於或推測暴露於該病毒之後約6小時投與。
  96. 如請求項94之方法，其中該化合物係在暴露於或推測暴露於該病毒之後約12小時投與。
  97. 如請求項94之方法，其中該化合物係在暴露於或推測暴露於該病毒之後約24小時投與。
  98. 如請求項94之方法，其中該化合物係在暴露於或推測暴露於該病毒之後約36小時投與。
  99. 如請求項86至98中任一項之方法，其中該個體正展現一或多種選自以下之消化道症狀：腹瀉、嘔吐及腹痛。
  100. 如請求項1至99中任一項之方法，其中該等方法進一步包含以下中的一或多種：隔離、自我隔離、保持社交距離、勤洗手及環境勤消毒。
  101. 如請求項1至100中任一項之方法，其中該個體係人。
  102. 一種用於治療有需要個體之COVID-19之方法，該方法包含向該個體之胃腸道投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  103. 如請求項102之方法，其中該氯硝柳胺化合物具有下式：
    Figure 03_image025
    (氯硝柳胺)。
  104. 如請求項102或103之方法，其中該方法包含向該個體之胃腸道局部投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  105. 如請求項102至104中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之胃腸道表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  106. 如請求項102至105中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由直腸投與來投與。
  107. 如請求項102至106中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑或栓劑投與。
  108. 如請求項102至107中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由灌腸劑投與。
  109. 如請求項102至108中任一項之方法，其中該方法包含藉由灌腸劑投與有效量之調配物，該調配物係藉由將第一組分及第二組分混合在一起製備，其中： (i )該第一組分包含固體醫藥組合物，其包含： 內相，該內相係包含以下之濕式顆粒狀固體製劑：氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽；一或多種崩解劑；一或多種稀釋劑；及一或多種黏合劑； 外相，該外相包含一或多種助流劑及/或一或多種潤滑劑；以及 (ii )該第二組分包含一或多種液體及視情況選用之一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑，其一起形成液體載劑。
  110. 如請求項109之方法，其中該組合物包含約40重量%至約80重量%的氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  111. 如請求項109或110之方法，其中該組合物包含約0.5重量%至約5重量%的該一或多種崩解劑。
  112. 如請求項109至111中任一項之方法，其中該一或多種崩解劑各自獨立地選自由以下組成之群：羧甲基纖維素鈣、低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、部分預膠化之澱粉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、聚山梨醇酯80(聚氧化乙烯脫水山梨糖醇油酸酯)、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素預膠化澱粉、黏土、纖維素、藻蛋白鹼、樹膠及交聯PVP。
  113. 如請求項109至112中任一項之方法，其中該一或多種崩解劑係交聯聚維酮。
  114. 如請求項109至113中任一項之方法，其中該組合物包含約0.5重量%至約5重量%的該一或多種黏合劑。
  115. 如請求項109至114中任一項之方法，其中該一或多種黏合劑各自獨立地選自由以下組成之群：澱粉、預膠化澱粉、明膠、糖、聚乙二醇、蠟、天然及合成樹膠、海藻酸鈉纖維素、維格姆(veegum)及合成聚合物。
  116. 如請求項109至115中任一項之方法，其中該一或多種黏合劑係聚維酮。
  117. 如請求項109至116中任一項之方法，其中該組合物包含約10重量%至約50重量%的該一或多種稀釋劑。
  118. 如請求項109至117中任一項之方法，其中該一或多種稀釋劑各自獨立地選自由以下組成之群：二水合磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖(例如單水合乳糖)、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、乾澱粉、水解澱粉、預膠化澱粉、二氧化矽、氧化鈦、矽酸鎂鋁及粉糖。
  119. 如請求項109至118中任一項之方法，其中該一或多種稀釋劑各自係單水合乳糖。
  120. 如請求項109至119中任一項之方法，其中該組合物包含約0.05重量%至約5重量%的該一或多種助流劑及/或潤滑劑。
  121. 如請求項109至120中任一項之方法，其中該一或多種助流劑及/或潤滑劑各自獨立地選自由以下組成之群：滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態二氧化矽、硬脂酸、二氧化矽水溶液、合成矽酸鎂、細粒狀氧化矽、澱粉、月桂基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、蠟、氫化油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂酸甘油山崳酸酯、聚乙二醇及礦物油。
  122. 如請求項109至121中任一項之方法，其中該一或多種助流劑及/或潤滑劑各自獨立地選自由硬脂酸鎂及滑石組成之群。
  123. 如請求項109至122中任一項之方法，其中該固體醫藥組合物包含： 內相，其係包含以下之濕式顆粒狀固體製劑：氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽；交聯聚維酮；單水合乳糖；及聚維酮；以及 外相，其包含硬脂酸鎂及滑石。
  124. 如請求項109至123中任一項之方法，其中該組合物包含約40重量%至約80重量%之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  125. 如請求項109至124中任一項之方法，其中該組合物包含約55重量%至約70重量%之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  126. 如請求項109至125中任一項之方法，其中該組合物包含約0.5重量%至約5重量%之交聯聚維酮。
  127. 如請求項109至126中任一項之方法，其中該組合物包含約1重量%至約3重量%之交聯聚維酮。
  128. 如請求項109至127中任一項之方法，其中該組合物包含約0.5重量%至約5重量%之聚維酮。
  129. 如請求項109至128中任一項之方法，其中該組合物包含約1.5重量%至約4.5重量%之聚維酮。
  130. 如請求項109至129中任一項之方法，其中該組合物包含約10重量%至約50重量%之單水合乳糖。
  131. 如請求項109至130中任一項之方法，其中該組合物包含約20重量%至約40重量%之單水合乳糖。
  132. 如請求項109至131中任一項之方法，其中該組合物包含約0.5重量%至約5重量%之滑石。
  133. 如請求項109至132中任一項之方法，其中該組合物包含約1重量%至約3重量%之滑石。
  134. 如請求項109至133中任一項之方法，其中該組合物包含約0.05重量%至約1重量%之硬脂酸鎂。
  135. 如請求項109至134中任一項之方法，其中該組合物包含約0.1重量%至約1重量%之硬脂酸鎂。
  136. 如請求項109至135中任一項之方法，其中該組合物包含： 約40重量%至約80重量%之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽； 約0.5重量%至約5重量%之交聯聚維酮； 約0.5重量%至約5重量%之聚維酮； 約10重量%至約50重量%之單水合乳糖； 約0.5重量%至約5重量%之滑石；以及 約0.05重量%至約1重量%之硬脂酸鎂。
  137. 如請求項109至136中任一項之方法，其中該組合物包含： 約50重量%至約70重量%之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽； 約0.5重量%至約3重量%之交聯聚維酮； 約1.5重量%至約4.5重量%之聚維酮； 約20重量%至約40重量%之單水合乳糖； 約0.5重量%至約3重量%之滑石；以及 約0.1重量%至約1重量%之硬脂酸鎂。
  138. 如請求項109至137中任一項之方法，其中該組合物包含： 約60重量%至約65重量%之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽； 約1重量%至約3重量%之交聯聚維酮； 約2重量%至約3.5重量%之聚維酮； 約25重量%至約35重量%之單水合乳糖； 約1.5重量%至約2.5重量%之滑石；以及 約0.1重量%至約0.5重量%之硬脂酸鎂。
  139. 如請求項109至138中任一項之方法，其中該組合物包含： 成分 重量百分比 氯硝柳胺 約62.1重量% 交聯聚維酮 約1.93重量% 單水合乳糖 約31.03重量% 聚維酮 約2.76重量% 滑石 約1.93重量% 硬脂酸鎂 約0.27重量%
    。
  140. 如請求項109至139中任一項之方法，其中組分(ii )包含水及以下賦形劑中之一或多種： (a' )一或多種增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑； (b' )一或多種防腐劑；以及 (c' )一或多種緩衝劑。
  141. 如請求項109至140中任一項之方法，其中組分(ii )包含水及以下賦形劑中之一或多種： (a'' )第一增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑； (a''' )第二增稠劑、黏度增強劑、黏合劑及/或黏膜黏附劑； (b'' )第一防腐劑； (b''' )第二防腐劑；及 (c'' )第一緩衝劑；以及(c ''' )第二緩衝劑。
  142. 如請求項109至141中任一項之方法，其中組分(ii )包含：約0.05重量%至約5重量%之(a '' )；約0.05重量%至約5重量%之(a ''' )；約0.005重量%至約0.1重量%之(b '' )；約0.05重量%至約1重量%之(b ''' )；約0.05重量%至約1重量%之(c '' )；及約0.005重量%至約0.5重量%之(c ''' )；以及補足至100%之水。
  143. 如請求項109至142中任一項之方法，其中(a '' )及(a ''' )獨立地選自由以下組成之群：纖維素或纖維素酯或醚或其衍生物或鹽，及聚乙烯聚合物；(b '' )及(b ''' )各自為獨立選擇之對羥基苯甲酸酯；且(c '' )及(c ''' )各自為獨立選擇之磷酸鹽緩衝系統。
  144. 如請求項109至143中任一項之方法，其中組分(ii )包含水；甲基纖維素；聚維酮；4-羥基苯甲酸丙酯；4-羥基苯甲酸甲酯；十二水合磷酸二鈉；以及脫水磷酸二氫鈉。
  145. 如請求項109至144中任一項之方法，其中組分(ii )包含：約0.05重量%至約5重量%之甲基纖維素；約0.05重量%至約5重量%之聚維酮；約0.005重量%至約0.1重量%之4-羥基苯甲酸丙酯；約0.05重量%至約1重量%之4-羥基苯甲酸甲酯；約0.05重量%至約1重量%之十二水合磷酸二鈉；約0.005重量%至約0.5重量%之二水合磷酸二氫鈉；以及補足至100%之水。
  146. 如請求項109至145中任一項之方法，其中組分(ii )包含：約0.1重量%至約3重量%之甲基纖維素；約0.1重量%至約2重量%之聚維酮；約0.005重量%至約0.05重量%之4-羥基苯甲酸丙酯；約0.05重量%至約0.5重量%之4-羥基苯甲酸甲酯；約0.05重量%至約0.5重量%之十二水合磷酸二鈉；約0.005重量%至約0.3重量%之二水合磷酸二氫鈉；以及補足至100%之水。
  147. 如請求項109至146中任一項之方法，其中組分(ii )包含： 成分 重量百分比 甲基纖維素(Methocel A15C premium) 約1.4重量% 聚維酮(Kollidon K30) 約1.0重量% 4-羥基苯甲酸丙酯 約0.02重量% 4-羥基苯甲酸甲酯 約0.20重量% 十二水合磷酸二鈉 約0.15重量% 二水合磷酸二氫鈉 約0.15重量% 水 補足至100%
    。
  148. 如請求項109至147中任一項之方法，其進一步包含提供該第一組分。
  149. 如請求項109至148中任一項之方法，其進一步包含提供該第二組分。
  150. 如請求項109至149中任一項之方法，其進一步包含提供該第一組分及該第二組分。
  151. 如請求項109至150中任一項之方法，其中該提供包含提供單獨包含之第一組分及單獨包含之第二組分。
  152. 如請求項109至151中任一項之方法，其中該第一組分係單獨包含於藥囊中。
  153. 如請求項109至152中任一項之方法，其中該第二組分係單獨包含於瓶子或小瓶中。
  154. 如請求項109至153中任一項之方法，其進一步包含將該第一組分及該第二組分混合在一起以提供該調配物。
  155. 如請求項109至154中任一項之方法，其中該第一組分及該第二組分係在即將投與之前混合在一起。
  156. 如請求項109至155中任一項之方法，其進一步包含將該第一組分及該第二組分混合在一起以提供該調配物。
  157. 如請求項109至156中任一項之方法，其中該調配物包含水；甲基纖維素；聚維酮；對羥基苯甲酸甲酯；對羥基苯甲酸丙酯；脫水磷酸二氫鈉；十二水合磷酸二鈉；交聯聚維酮；單水合乳糖；硬脂酸鎂；滑石；以及氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  158. 如請求項109至157中任一項之方法，其中該投與包含將該調配物局部投與結腸。
  159. 如請求項109至158中任一項之方法，其中該調配物係懸浮液。
  160. 如請求項102至103中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由經口投與來投與。
  161. 如請求項160之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由錠劑或丸劑(例如丸劑)投與。
  162. 如請求項160或161之方法，其中該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至消化道或胃腸道。
  163. 如請求項160至162中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至下胃腸道。
  164. 如請求項160至163中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至結腸。
  165. 如請求項160至164中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽遞送至升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸。
  166. 如請求項160至164中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽遞送至小腸。
  167. 如請求項160至164或166中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽遞送至迴腸。
  168. 一種用於治療有需要個體之輕度COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  169. 如請求項168之方法，其中患有輕度COVID-19之該個體具有：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；以及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
  170. 如請求項168至169中任一項之方法，其中患有輕度COVID-19之該個體不具有嚴重疾病併發症。
  171. 如請求項168至170中任一項之方法，其中患有輕度COVID-19之該個體不具有一或多種消化道症狀。
  172. 如請求項171之方法，其中該一或多種消化道症狀係腹瀉、嘔吐及腹痛。
  173. 如請求項168至172中任一項之方法，其中該個體具有低病毒負荷。
  174. 如請求項168至173中任一項之方法，其中來自該個體之樣品具有約3至約15之ΔCt。
  175. 如請求項174之方法，其中該樣品係鼻咽拭子樣品、口咽拭子樣品、痰液樣品、支氣管肺泡灌洗液樣品、鼻咽抽吸物、鼻咽洗滌液、鼻抽吸物、鼻洗滌液或下呼吸道抽吸物。
  176. 如請求項168至175中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔。
  177. 一種用於治療有需要個體之重度COVID-19之方法，該方法包含向該個體投與有效量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  178. 如請求項177之方法，其中患有重度COVID-19之該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；以及(iv)嚴重疾病併發症。
  179. 如請求項177至178中任一項之方法，其中該個體具有一或多種消化道症狀。
  180. 如請求項179之方法，其中該一或多種消化道症狀係選自腹瀉、嘔吐及腹痛。
  181. 如請求項177至180中任一項之方法，其中該個體具有升高之肝臟酶含量、較低之單核球計數及較長之凝血酶原時間中的一或多種。
  182. 如請求項177至181中任一項之方法，其中該個體具有高病毒負荷。
  183. 如請求項177至182中任一項之方法，其中來自該個體之樣品具有約2至約-10之ΔCt。
  184. 如請求項183之方法，其中該樣品係鼻咽拭子樣品、口咽拭子樣品、痰液樣品、支氣管肺泡灌洗液樣品、鼻咽抽吸物、鼻咽洗滌液、鼻抽吸物、鼻洗滌液或下呼吸道抽吸物。
  185. 如請求項177至184中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部。
  186. 如請求項185之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
  187. 如請求項177至184中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之胃腸道。
  188. 如請求項187之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成用於經口遞送。
  189. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： 鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；以及 向經鑑別之個體的鼻腔投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。
  190. 如請求項189之方法，其中該個體不具有嚴重疾病併發症。
  191. 如請求項189至190中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式。
  192. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： 鑑別具有以下中之至少一種的個體：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及 向經鑑別之個體的肺部投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。
  193. 如請求項192之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
  194. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： 鑑別具有一或多種選自腹瀉、嘔吐及腹痛之消化道症狀的個體；以及 向經鑑別之個體的胃腸道投與包括氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療。
  195. 如請求項194之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成用於經口遞送。
  196. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： (a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg； (b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；以及 (d)包括向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；或 (e)向該個體之鼻腔投與額外劑量的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
  197. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： (a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg； (b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及 (d)向該個體之胃腸道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或 (e)向該個體之鼻腔投與額外劑量的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
  198. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： (a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg； (b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；以及 (d)向該個體之胃腸道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽並向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；或 (e)向該個體之鼻腔投與額外劑量的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
  199. 如請求項196至198中任一項之方法，其中步驟(a)中鑑別之個體不具有嚴重疾病併發症。
  200. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： (a)鑑別具有以下中之至少一種之個體：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症； (b)向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；以及 (d)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有(i)呼吸速率＜30次/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg；或 (e)向該個體之肺部投與額外劑量的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症。
  201. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： (a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg； (b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有一或多種選自腹瀉、嘔吐及腹痛之消化道症狀；以及 (d)向該個體之胃腸道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有一或多種選自腹瀉、嘔吐及腹痛之消化道症狀；或 (e)向該個體之鼻腔投與額外劑量的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
  202. 一種治療患有COVID-19之個體的方法，該方法包含： (a)鑑別具有以下之個體：(i)呼吸速率＜30次呼吸/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg； (b)向該個體之鼻腔投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (c)在(a)及(b)之後，鑑別該個體是否具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症；且具有一或多種選自腹瀉、嘔吐及腹痛之消化道症狀；以及 (d)向該個體之胃腸道投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽並向該個體之肺部投與一或多次劑量之氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體具有以下中之至少一種：(i)呼吸窘迫(亦即，≥30次呼吸/分鐘)；(ii)靜止時之血氧飽和度≤93%；(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率≤300 mm Hg；及(iv)嚴重疾病併發症，例如本文所描述之嚴重疾病併發症；且具有一或多種選自腹瀉、嘔吐及腹痛之消化道症狀；或 (e)向該個體之鼻腔投與額外劑量的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在該個體中(i)呼吸速率＜30次/分鐘；(ii)靜止時之血氧飽和度＞93%；及(iii)動脈氧氣分壓與吸入空氣中氧氣之濃度分數之比率＞300 mm Hg。
  203. 如請求項196至202中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式。
  204. 如請求項196至203中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
  205. 如請求項196至204中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之胃腸道，該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為口服組合物形式。
  206. 一種用於治療患有COVID-19之個體之一或多種消化道症狀的方法，該方法包含向該個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  207. 如請求項206之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之胃腸道。
  208. 如請求項206至207中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由直腸投與來投與。
  209. 如請求項206至208中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑或栓劑投與。
  210. 如請求項206至209中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由灌腸劑投與。
  211. 如請求項209至210中任一項之方法，其中該方法包含藉由灌腸劑投與有效量之調配物，該調配物係藉由將第一組分及第二組分混合在一起製備，其中： (i )該第一組分包含固體醫藥組合物，其包含： 內相，該內相係包含以下之濕式顆粒狀固體製劑：氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽；一或多種崩解劑；一或多種稀釋劑；及一或多種黏合劑； 外相，該外相包含一或多種助流劑及/或一或多種潤滑劑；以及 (ii )該第二組分包含一或多種液體及視情況選用之一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑，其一起形成液體載劑。
  212. 如請求項211之方法，其進一步包含將該第一組分及該第二組分混合在一起以提供該調配物。
  213. 如請求項210至211中任一項之方法，其中該第一組分及該第二組分係在即將投與之前混合在一起。
  214. 如請求項210至211中任一項之方法，其進一步包含將該第一組分及該第二組分混合在一起以提供該調配物。
  215. 如請求項210至214中任一項之方法，其中該投與包含將該調配物局部投與結腸。
  216. 如請求項210至215中任一項之方法，其中該調配物係懸浮液。
  217. 如請求項206至207中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由經口投與來投與。
  218. 如請求項217之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由錠劑或丸劑(例如丸劑)投與。
  219. 如請求項217或218之方法，其中該方法包含經口投與呈醫藥組合物形式的該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物能夠局部遞送至消化道或胃腸道。
  220. 如請求項219之方法，其中該醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至下胃腸道。
  221. 如請求項219至220中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至結腸。
  222. 如請求項219至220中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸。
  223. 如請求項219至220中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽遞送至小腸。
  224. 如請求項219至220及223中任一項之方法，其中該組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其在化學上及/或結構上使該組合物易於將氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽遞送至迴腸。
  225. 如請求項206之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之鼻腔。
  226. 如請求項225之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配為鼻內噴霧劑、軟膏或凝膠形式。
  227. 如請求項206之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係投與該個體之肺部。
  228. 如請求項227之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係調配成藉由吸入遞送。
  229. 如請求項168至228中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物具有下式：
    Figure 03_image027
    (氯硝柳胺)。
  230. 如請求項1至229中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與第二治療劑。
  231. 如請求項230之方法，其中該第二治療劑係抗病毒劑。
  232. 如請求項230之方法，其中該第二治療劑選自巨環內酯類抗生素、抗瘧疾劑、抗糖尿病劑、血管緊張素受體抑制劑、他汀及其組合。
  233. 如請求項232之方法，其中該巨環內酯類抗生素及/或該抗瘧疾劑係趨溶酶體劑。
  234. 如請求項230至233中任一項之方法，其中該第二治療劑係趨溶酶體劑。
  235. 如請求項234之方法，其中該趨溶酶體劑係阿奇黴素。
  236. 如請求項235之方法，其中在第1日向該個體投與500 mg阿奇黴素並在第2至5日，一日一次向該個體投與250 mg阿奇黴素。
  237. 如請求項234之方法，其中該趨溶酶體劑係羥氯喹。
  238. 如請求項237之方法，其中該羥氯喹係硫酸羥氯喹。
  239. 如請求項237至238中任一項之方法，其中每日三次向該個體投與200 mg羥氯喹，持續10日。
  240. 如請求項234之方法，其中該趨溶酶體劑係氯喹。
  241. 如請求項240之方法，其中該氯喹係磷酸氯喹。
  242. 如請求項232至234中任一項之方法，其中第二治療劑係硫酸羥氯喹與阿奇黴素之組合。
  243. 如請求項232至234中任一項之方法，其中第二治療劑係磷酸氯喹與阿奇黴素之組合。
  244. 如請求項232至243中任一項之方法，其中該抗糖尿病劑係二甲雙胍。
  245. 如請求項232至244中任一項之方法，其中該血管緊張素受體抑制劑選自依普沙坦、奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、阿齊沙坦美多佐米及其組合。
  246. 如請求項232至245中任一項之方法，其中該他汀選自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀及辛伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀及其組合。
  247. 如請求項168至246中任一項之方法，其中該等方法進一步包含以下中之一或多種：隔離、自我隔離、保持社交距離、勤洗手及環境勤消毒。
  248. 如請求項168至247中任一項之方法，其中該個體係人。
  249. 一種用於減少SARS-CoV-2自個體傳播之方法，該方法包含向患有COVID-19之個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  250. 如請求項249之方法，其中經由來自該個體的以下中之一或多種進行之傳播減少：大便、唾液、黏液、痰、血液、血清、皮膚及指甲。
  251. 如請求項249至250中任一項之方法，其中該SARS-CoV-2傳播包含SARS-CoV-2之空氣傳播。
  252. 如請求項249至251中任一項之方法，其中該SARS-CoV-2傳播包含SARS-CoV-2之氣溶膠傳播。
  253. 如請求項249至252中任一項之方法，其中該SARS-CoV-2傳播包含SARS-CoV-2之飛沫傳播。
  254. 如請求項249至253中任一項之方法，其中該SARS-CoV-2傳播包含SARS-CoV-2之接觸傳播。
  255. 一種用於減少個體體內SARS-CoV-2之病毒負荷之方法，該方法包含向患有COVID-19之個體投與氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  256. 如請求項255之方法，其中以下來自該個體之一或多種中的病毒負荷減小：支氣管肺泡灌洗(BAL)液(BALF)、唾液、支氣管液(BF)、腦脊髓液(CSF)、尿液、痰液、大便、唾液、黏液、痰、血液、血清、皮膚及指甲。
  257. 如請求項256之方法，其中該唾液係腮腺唾液(PS)。
  258. 如請求項249至257中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物具有下式：
    Figure 03_image029
    (氯硝柳胺)。
  259. 如請求項249至258中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  260. 如請求項249至259中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統局部投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  261. 如請求項249至260中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  262. 如請求項249至261中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之呼吸系統局部及表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  263. 如請求項249至262中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部投與該有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  264. 如請求項249至263中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部局部投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  265. 如請求項249至264中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  266. 如請求項249至265中任一項之方法，其中該方法包含向該個體之肺部局部及表面投與有效量之該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  267. 如請求項249至266中任一項之方法，其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由吸入投與；及/或其中該氯硝柳胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經鼻內投與。
  268. 如請求項249至267中任一項之方法，其中該個體無症狀。
  269. 如請求項249至268中任一項之方法，其中該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：發熱、咳嗽、呼吸短促、結膜炎、腹瀉、食慾不振或無食慾、嘔吐、腹痛及發冷。
  270. 如請求項249至269中任一項之方法，其中該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：發熱、咳嗽及呼吸短促。
  271. 如請求項249至270中任一項之方法，其中該個體展現一或多種選自由以下組成之群之症狀：腹瀉、食慾不振或無食慾、嘔吐及腹痛。
  272. 如請求項271之方法，其中該一或多種症狀在該個體暴露於冠狀病毒之後2至14日出現。
  273. 如請求項249至272中任一項之方法，其中該個體係60歲或更年長者。
  274. 如請求項249至273中任一項之方法，其中該個體罹患一或多種選自由以下組成之群的先前存在之醫學病況：肺病、心血管疾病及糖尿病。
  275. 如請求項249至274中任一項之方法，其中該個體對瑞德西韋治療無反應。
  276. 如請求項249至275中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與第二治療劑。
  277. 如請求項276之方法，其中該第二治療劑係抗病毒劑。
  278. 如請求項276之方法，其中該第二治療劑選自巨環內酯類抗生素、抗瘧疾劑、抗糖尿病劑、血管緊張素受體抑制劑、他汀及其組合。
  279. 如請求項278之方法，其中該巨環內酯類抗生素及/或該抗瘧疾劑係趨溶酶體劑。
  280. 如請求項275至279中任一項之方法，其中該第二治療劑係趨溶酶體劑。
  281. 如請求項275至280中任一項之方法，其中該抗糖尿病劑係二甲雙胍。
  282. 如請求項275至280中任一項之方法，其中該血管緊張素受體抑制劑選自依普沙坦、奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、阿齊沙坦美多佐米及其組合。
  283. 如請求項275至282中任一項之方法，其中該他汀選自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀及辛伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀及其組合。
  284. 如請求項249至283中任一項之方法，其中該化合物具有大於約99.0%之化學純度。
  285. 如請求項249至284中任一項之方法，其中該化合物具有減小之粒度範圍。
  286. 如請求項249至285中任一項之方法，其中該化合物具有約0.1 μm至約30 μm之粒度範圍。
  287. 一種用於治療患有COVID-19相關病毒感染且需要此類治療之個體的方法，該方法包含向該個體經口投與有效量之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽以便治療該COVID-19相關病毒感染； 其中該有效量之氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽使自該個體獲得的糞便樣品、肛門拭子樣品或直腸拭子樣品中COVID-19相關病毒RNA負荷之量相對於COVID-19相關病毒RNA負荷之基線量降低約45%至約99%， 其中該COVID-19相關病毒RNA負荷之基線量係在投與該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽之前自該個體獲得的糞便樣品、肛門拭子樣品或直腸拭子樣品中存在之COVID-19相關病毒RNA的量。
  288. 如請求項287之方法，其中該降低係在自開始投與該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽起約一週內發生。
  289. 如請求項287之方法，其中該降低係在自開始投與該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽起約兩週內發生。
  290. 如請求項287之方法，其中該降低係在自開始投與該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽起約三週內發生。
  291. 如請求項287之方法，其中該降低係在自開始投與該氯硝柳胺或其醫藥學上可接受之鹽起約四週內發生。
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