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KR20230069132A - 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20230069132A
KR20230069132A KR1020237010611A KR20237010611A KR20230069132A KR 20230069132 A KR20230069132 A KR 20230069132A KR 1020237010611 A KR1020237010611 A KR 1020237010611A KR 20237010611 A KR20237010611 A KR 20237010611A KR 20230069132 A KR20230069132 A KR 20230069132A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
virus
compound
formula
pharmaceutically acceptable
cov
Prior art date
Application number
KR1020237010611A
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English (en)
Inventor
자비에르 마니에르
마크 살로메
Original Assignee
멜레티오스 테라퓨틱스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 멜레티오스 테라퓨틱스 filed Critical 멜레티오스 테라퓨틱스
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Abstract

개체에서 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00024

Description

바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
본 발명은 바이러스, 특히 코로나바이러스과(Coronaviridae family)에 속하는 바이러스, 보다 특히 바이러스 SARS-CoV-2에 의한 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
2019년 12월, 중국 우한에서 원인 불명의 폐렴 사례가 발생하여 전국적으로 빠르게 확산되었다. 2020년 1월 7일, 원인 병원체는 2019-nCoV 및 이후 SARS-CoV-2로 명명된 신종 코로나바이러스로 확인되었다.
새로운 바이러스는 SARS-CoV(82% 뉴클레오티드 동일성) 및 MERS-CoV(50% 뉴클레오티드 동일성) 둘 다와 밀접하게 관련되었지만, 이들과 구별된다.
조기 사망률은 SARS-CoV-2로 인한 질병의 이름인 COVID-19가 SARS 및 MERS보다 덜 심각할 수 있음을 시사하였다. 그러나, 급격히 증가하는 사람들 사이에서 발병하는 질병은 SARS-CoV-2가 SARS-CoV 및 MERS-CoV 둘 다보다 전염성이 더 강할 것임을 신속하게 시사하였다. 2020년 5월 11일 현재, 282 244명의 사망자를 포함하여 4 063 525 건의 COVID-19 사례(영향을 받은 국가의 적용된 사례 정의 및 시험 전략에 따라)가 보고되었다.
바이러스에 대한 효과적인 약물을 찾기 위한 상당한 노력이 이루어져 왔다. 시험된 다양한 화합물 중에서, 이전에 에볼라 바이러스 감염의 치료를 위해 개발된 약물인 렘데시비르(remdesivir)가 2020년 4월 29일자 국립 보건원(NIH)의 보도 자료에서 COVID-19를 치료하는데 유망한 효능 및 허용 가능한 안전성을 보이는 것으로 보고되었다. 이와 같이, 예비 결과는 렘데시비르를 제공받은 환자가 위약을 제공받은 환자보다 회복까지의 시간(time to recovery)이 31% 더 빨랐다는 것을 나타낸다(p<0.001). 특히, 회복까지의 중위 시간(median time to recovery)은 위약을 제공받은 환자의 경우 15일과 비교하여 렘데시비르로 치료받은 환자의 경우 11일이었다. 결과는 또한 사망률이 위약 그룹의 경우 11.6%에 비해 렘데시비르를 제공받은 그룹의 경우 8.0%로 생존 이점을 시사하였다(p=0.059).
그러나, 문헌[Wang et al. (2020) Lancet doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9]에서는 이들의 시험에서 렘데시비르 사용이 임상적 개선까지의 시간에 있어서의 차이와 관련이 없다고 보고하고 있기 때문에, 렘데시비르의 효능은 아직 완전히 확립되지 않았다.
COVID-19 대유행 초기에, 시그마-1 수용체 리간드인 하이드록시클로로퀸이 SARS-CoV-2 감염의 치료제로서 제안되었다. 그러나, 이의 치료 활성은 논란의 여지가 있다(Kaptein et al. (2020) Proc. Natl. Acad. Sci. 117:26955-26965).
따라서, SARS-CoV-2에 의한 감염의 대체 치료법이 여전히 필요하다.
본 발명은 SR-31747이 바이러스, 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염을 치료하는데 효과적일 수 있다는 발명자들에 의한 예상치 못한 발견으로부터 비롯된다.
따라서, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
- R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- R2는 사이클로헥실 또는 페닐을 나타내고;
- R3은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고;
- R4는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고;
- A는 -CO-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
위의 화학식 II에서,
- Aa는 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 그룹이고;
- R1a는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- R2a는 사이클로헥실이다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00003
위의 화학식 III에서,
- R1b는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- R2b는 사이클로헥실 그룹이고;
- R3b는 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내고,
- R4b는 R3b의 알킬 그룹과 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내고,
- 함께 고려되는 R3b 및 R4b는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피페리디노, 모르폴리노 및 피롤리디노로부터 선택되는 고리 내에 5 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
- Ab는 그룹 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타낸다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure pct00004
위의 화학식 IV에서,
- Ar은 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸 그룹을 나타내고;
- n은 1과 4 사이에 포함된 정수이고;
- RB는 알킬 그룹을 나타내고, 단 Ac는 단일 결합을 나타내며, RA 및 RC는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소 원자를 나타내거나 할로겐 원자, 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 및 알콕시 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내거나;
- RB 및 RC는 함께 -(CH2)p- 브릿지를 형성하고(여기서, p는 0, 1 또는 2를 나타낸다), 단 RA는 이를 지닌 방향족 고리의 5 위치에 위치한 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 나타내거나 RA는 방향족 고리의 임의의 위치에 있는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내거나;
- RB 및 RC는 함께 -CH= 브릿지를 형성하고, 이를 방향족 고리에 결합하는 결합은 단일 결합이며, 단 Ac는 CH2 그룹을 나타내고 RA는 수소 원자, 이를 지니는 방향족 고리의 5 위치에 위치하는 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 나타내거나;
- RB 및 RC는 함께 결합을 형성하고 Ac는
그룹
Figure pct00005
를 나타내고
카보닐은 산소에 결합하고 Ac를 측쇄를 지닌 탄소에 연결하는 결합은 이중 결합이며, 단 RA는 수소 원자 또는 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 나타내고;
- RB가 알킬 그룹을 나타내는 경우, X 및 Y는 각각 두 개의 수소 원자를 나타내거나 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하고 RD는 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내며;
- RB 및 RC가 브릿지를 형성하는 경우, X 및 Y는 각각 두 개의 수소 원자를 나타내고, 이를 지닌 탄소의 모든 결합이 단일 결합일 때만 존재하는 RD는 수소 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00006
위의 화학식 V에서,
- Ar2 및 Ar3는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹, 또는 하이드록시 그룹, (C1-C6) 알킬, 알콕시 그룹, 할로겐 원자 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고
- X' 및 Y'는 각각 두 개의 수소 원자를 나타내거나 함께 옥소 그룹을 형성하고;
- RE는 (C1-C6) 알킬 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 VI]
Figure pct00007
위의 화학식 VI에서,
- R3c는 수소 원자 또는 (C1-C3) 알킬이고;
- R1c 및 R2c는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
- V1 및 V2는 함께 산소 원자 또는 하이드록시이미노 N-OH 라디칼에 결합된 이중 결합을 형성하거나, 에틸렌디옥시 쇄 -O-CH2-CH2-O-에 연결되고;
- Ad는 원자가 결합, 산소 원자, 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹을 나타내고;
- m은 0, 1 또는 2이고;
- n'는 1 내지 5의 정수이다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 VII]
Figure pct00008
위의 화학식 VII에서,
- m'' 및 n''는 1 또는 2를 나타내고;
- Cy는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고,
- Ar4는 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시로 임의로 일치환 내지 삼치환된 페닐, 나프틸 및 티에닐로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
또한, 본 발명은 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00009
위의 화학식 VIII에서,
- L 및 L' 중 하나는 H이고 다른 하나는 H, F, Cl 또는 니트로 그룹 원자로부터 선택되거나, L 및 L' 둘 다는 Cl이고;
- Z는 다음을 나타낸다:
(i) 하기 구조 1의 그룹:
Figure pct00010
여기서
- G1은 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고;
- G2는 (C1-C6) 알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 라디칼의 벤젠 그룹 상에서 할로겐 원자, 또는 메톡시 또는 니트로 그룹으로 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에닐 그룹을 나타내거나;
- G1 및 G2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 브릿징 또는 스피로 단일-질소 헤테로사이클; 치환되지 않거나 위치 4에서 (C1-C4) 알킬, 벤젠 그룹이 할로겐, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸 라디칼로 치환된 모르폴리노 그룹, 피페라지노 그룹; 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 4-펜에틸피페리디노 라디칼로부터 선택된 그룹(여기서 상기 라디칼의 페닐 그룹은 가능하게는 치환되지 않거나 할로겐, 메톡시 그룹 또는 니트로 그룹으로 치환된다)을 형성하고;
(ii) 하기 구조 2의 그룹:
Figure pct00011
여기서
- G3은 수소 또는 하이드록시 그룹을 나타내고;
- G4는 수소를 나타내거나;
- G3 및 G4는 함께 이들이 부착된 탄소 원자와 비닐렌 그룹 또는 에티닐렌 그룹을 형성하도록 하나 또는 두 개의 결합을 구성하고;
- G5는 페닐, 벤질 및 펜에틸 라디칼로부터 선택된 그룹(여기서, 상기 라디칼의 벤젠 그룹은 가능하게는 치환되지 않거나 할로겐, 메톡시 그룹 또는 니트로 그룹으로 치환된다)을 나타내고;
- G6은 하이드록시 그룹 또는 수소 원자를 나타내고;
- G6 및 G7은 수소 원자를 나타내거나 결합을 형성할 수 있거나;
- G5 및 G6은 함께 n-펜틸렌 그룹을 형성하고;
(iii) 하기 구조 3의 그룹:
Figure pct00012
여기서
- G3 및 G4는 상기 정의된 바와 같고;
- Alk는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)알케닐을 나타내고;
- G8은 1-아다만틸, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C3)알킬, 또는 페닐, 벤질 및 2-펜에틸 라디칼로부터 선택된 그룹(여기서, 상기 라디칼의 벤젠 그룹은 치환되지 않거나 할로겐 원자, 메톡시 그룹 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다)을 나타내거나;
- Alk 및 G8은, 동일하거나 상이할 수 있고, (C4-C6) 알킬 그룹을 나타내고;
- G8은, L이 수소 또는 불소 원자 또는 염소 원자이고 L'가 수소이고 Alk가 (C1-C6) 알킬인 경우, (C3-C6)사이클로알킬이 아니다.
상기 화합물은 본원에 참고로 포함되는 국제 공개 제WO 98/04251호에 기재된 바와 같이 및 그 안에 인용된 간행물, 특히 제EP376850호, 제EP461986호, 제FR2249659호, 제EP702010호, 제EP707004호, 제EP581677호, 제WO 95/15948호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물과 조합된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII 중 적어도 하나의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 개체에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII 중 적어도 하나의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물을 투여함을 포함하는, 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII 중 적어도 하나의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물이 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물과 조합하여 투여되는 상기 정의된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII 중 적어도 하나의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물을 활성 물질로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물을 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 개체에서 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 복합 제제로서의 다음을 함유하는 제품에 관한 것이다:
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII 중 적어도 하나의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물, 및
- 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물.
발명의 설명
본원에서 의도된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)"은 "포함하다(include)" 또는 "함유하다(contain)"와 동의어이다. 주제가 하나 또는 여러 개의 특징을 포함한다고 할 때, 이는 언급된 것 이외의 다른 특징들이 주제에 포함될 수 있음을 의미한다. 반대로, "로 구성된(constituted of)"이라는 표현은 "로 이루어진(consisting of)"과 동의어이다. 주제가 하나 또는 여러 개의 특징으로 구성된다고 할 때, 이는 언급된 것 이외의 다른 특징들이 주제에 포함되지 않음을 의미한다.
화합물
본 발명에 따른 할로겐 원자는 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 사이클로알킬은 사이클로헥실이다.
바람직하게는, 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 그룹을 지칭한다.
바람직하게는, 페닐 및 나프틸 치환기에 영향을 미치는 용어 "치환된"은 이들이 하이드록시 그룹, 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬, 알콕시 그룹 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 염의 예로서, 피크르산, 옥살산, 만델산 또는 캄포설폰산과 같은 무기 또는 유기 산의 염 뿐만 아니라 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 숙시네이트 염, 설페이트 염, 황산수소 염, 인산이수소 염, 메탄설포네이트 염, 메틸 설페이트 염, 아세테이트 염, 벤조에이트 염, 시트레이트 염, 글루타메이트 염, 말레에이트 염, 푸마레이트 염, p-톨루엔설포네이트 염 및 2-나프탈렌설포네이트 염을 언급할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 시스 N-사이클로헥실 N-에틸-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
- 트랜스 N-사이클로헥실 N-에틸-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
- N-사이클로헥실 N-에틸[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]아민;
- 1-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아제판;
- 트랜스 N,N-디사이클로헥실3-[(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
- N-사이클로헥실 N-에틸 [3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로프-2-이닐]아민;
- 1-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)-3-(사이클로헥실에틸아미노)프로판-1-온;
- 1-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)-3-(사이클로헥실에틸아미노)프로판-1-올;
- 트랜스 N,N-디에틸-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
- 4-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]모르폴린;
- 4-[3-클로로헥실페닐)부트-2-에닐]모르폴린;
- 4-[4-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)부틸]모르폴린
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
보다 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 SR-31747이다.
SR-31747은 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있다. SR-31747은 N-[(Z)-3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로프-2-에닐]-N-에틸사이클로헥산아민으로도 알려져 있으며 다음 화학식 I로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00016
SR-31747의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다.
SR-31747의 염의 예는 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 개체에게 투여한 후, 화학적 및/또는 생리학적 과정을 통해, 예를 들어 가수분해 및/또는 효소적 전환에 의해 약물을 방출하는 약물 전구체를 지칭한다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물에서:
- L 및 L'는 상기 정의된 바와 같고;
- Z는 다음을 나타낸다:
(i) 구조 1'의 그룹:
Figure pct00017
여기서
- G1'는 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고;
- G2'는 (C1-C6) 알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 라디칼의 벤젠 그룹 상에서 할로겐 원자, 또는 메톡시 또는 니트로 그룹으로 임의로 치환되지 않거나 치환된 페닐, 벤질 또는 2-펜에틸 라디칼로부터 선택된 그룹을 나타내거나;
- G1' 및 G2'는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 모르폴리노 그룹, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노 그룹 또는 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 4-펜에틸피페리디노 라디칼로부터 선택된 그룹(여기서, 상기 라디칼의 페닐 그룹은 가능하게는 치환되지 않거나 할로겐, 메톡시 그룹 또는 니트로 그룹으로 치환된다)을 형성하고;
(ii) 하기 구조 2'의 그룹:
Figure pct00018
여기서
- G3' 및 G4'는 수소이거나 함께 트랜스 배열 또는 시스 배열로 결합을 형성하고; G6' 및 G7'는 수소이고 G5'는 페닐 또는 벤질이거나, G5' 및 G6'는 함께 1,5-펜틸렌 그룹을 형성하고;
(iii) 하기 구조 3'의 그룹:
Figure pct00019
여기서 G3' 및 G4'는 상기 정의된 바와 같고; Alk''는 (C1-C6)알킬을 나타내고, G8'는 1-아다만틸, 페닐, 벤질 및 2-펜에틸 그룹을 나타내거나 Alk'' 및 G8'는, 동일하거나 상이할 수 있고, (C4-C6) 알킬 그룹을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- N-벤질 N-메틸-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]아민;
- 1-(3-니트로-4-사이클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디노)프로판올;
- 트랜스 3-[3-(3-니트로-4-사이클로헥실페닐)알릴]-4-페닐피페리딘;
- 1-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로프-2-이닐]-4-페닐피페리딘;
- 1-(3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘;
- 1-(3-(4-사이클로헥실페닐)프로필]-4-페닐피페리딘;
- 시스-3-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]-3-아자-스피로[5.5]운데칸;
- 3-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]-3-아자-스피로[5.5]운데칸;
- 시스 N-아다만탄-1-일-N-에틸-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
- 4-벤질-1-[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]피페리딘;
- 1-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로판-1-올;
- 시스 N-에틸 N-페닐[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
- N-펜에틸 N-메틸-1-3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)프로필]아민;
- N-사이클로헥실 N-에틸-1-[3-(3,5-디클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴)아민;
- 트랜스 N,N-디헥실[3-(3-클로로-4-사이클로헥실페닐)알릴]아민;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
바이러스
본 발명에 따른 바이러스는 비외피 바이러스 또는 외피 바이러스일 수 있다. 본원에서 의도된 바와 같이, 외피 바이러스는 외부 포장 또는 외피를 갖는 바이러스이다. 이러한 외피는 감염된 세포 또는 숙주에서 "출아(budding off)"라고 하는 과정으로부터 비롯된다. 출아 과정 동안, 새로 형성된 바이러스 입자는 세포 원형질막의 작은 조각으로 만들어진 외부 인지질 코트로 "외피"되거나 싸여 있다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 바이러스는 다음과 같다:
- 레오바이러스과(Reoviridae) 바이러스, 특히 로타바이러스, 보다 특히, 인간 로타바이러스(HRV) 또는 돼지 로타바이러스(PRV),
- 헤르페스바이러스과(Herpesviridae) 바이러스, 특히 단순 포진 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 사이토메갈로스바이러스, 엡스타인-바 바이러스,
- 플레올리포바이러스과(Pleolipoviridae) 바이러스, 특히 HHPV1, HRPV1, HGPV1, His2V,
- 토가바이러스과(Togaviridae) 바이러스, 특히 풍진 바이러스, 알파바이러스,
- 아레나바이러스과(Arenaviridae) 바이러스, 특히 림프구성 맥락수막염 바이러스,
- 플라비바이러스과(Flaviviridae) 바이러스, 특히 뎅기열 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), 황열병 바이러스, 지카 바이러스,
- 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae) 바이러스, 특히 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C, 이사바이러스, 토고토바이러스,
- 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 특히 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 우역 바이러스, 개 홍역 바이러스,
- 부니아바이러스과(Bunyaviridae) 바이러스, 특히 캘리포니아 뇌염 바이러스, 한타바이러스,
- 랍도바이러스과(Rhabdoviridae) 바이러스, 특히 광견병 바이러스,
- 필로바이러스과(Filoviridae) 바이러스, 특히 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스,
- 코로나바이러스과(Coronaviridae), 특히 코로나 바이러스,
- 보르나바이러스과(Bornaviridae) 바이러스, 특히 보르나병 바이러스,
- 아테리바이러스과(Arteriviridae) 바이러스, 특히 아테리바이러스, 말 동맥염 바이러스,
- 레트로바이러스과(Retroviridae) 바이러스, 특히 HIV, 보다 특히 HIV-1 또는 HIV-2,
- 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae) 바이러스, 특히 B형 간염 바이러스(HBV).
바람직하게는, 상기 바이러스는 코로나바이러스과에 속한다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 바이러스는 알파코로나바이러스(Alphacoronavirus), 베타코로나바이러스(Betacoronavirus), 델타코로나바이러스(Deltacoronavirus), 또는 감마코로나바이러스(Gammacoronavirus) 속, 보다 바람직하게는 베타코로나바이러스 속, 가장 바람직하게는 사베코바이러스(Sarbecovirus) 또는 머베코바이러스(Merbecovirus) 아속의 바이러스이다.
바람직하게도 또한 상기 정의된 바와 같은 바이러스는 인간 바이러스, 즉 인간을 감염시킬 수 있는 바이러스이다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 돌연변이체 또는 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 바이러스는 SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이체 또는 변이체이다.
SARS-CoV-2는 특히 본원에 참고로 인용된 문헌[ Fuk-Woo Chan et al. (2020) Emerging Microbes & Infections 9:221-236]에 기술되어 있으며, 2019-nCoV, HCoV-19, SARS2, COVID-19 바이러스, 우한 코로나바이러스, 우한 해산물 시장 폐렴 바이러스 및 인간 코로나바이러스 2019로도 명명된다.
바람직하게는, 상기 정의된 바이러스는 SARS-CoV-2이고 NCBI 참조 서열 NC_045512.2(서열 번호 1)에 의해 정의된 게놈 서열을 갖거나, 이의 보체이거나, 이의 돌연변이체 또는 변이체이다.
본원에서 의도된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 바이러스, 또는 상기 정의된 바와 같은 바이러스의 게놈 서열의 "돌연변이체 또는 변이체"는 상기 정의된 바와 같은 바이러스의 게놈 서열을 갖거나 상기 정의된 바와 같은 바이러스의 게놈 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99,5% 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열이다.
서열 번호 1의 돌연변이체 또는 변이체는 특히 SARS-CoV-2 taxid:2697049를 검색하여 "NCBI 바이러스" 웹사이트에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 SARS-CoV-2의 바람직한 변이체는 K417N, K417T, L452R, T478K, E484K, E484Q, N501Y 및 D614G로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이, 특히 스파이크 단백질의 돌연변이를 보유한다. 본 발명에 따른 SARS-CoV-2의 바람직한 변이체는 보다 바람직하게는 B.1.1.7, B.1.1.7+E484K, B.1.351, P.1, B.1.617.1, B.1.617.2 및 B.1.617.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 관심 변이체이다.
본원에서 의도된 바와 같이, 제2 뉴클레오티드 서열과 "적어도 X% 동일성을 갖는" 제1 뉴클레오티드 서열은 특히 적어도 하나의 뉴클레오티드의 삽입, 억제 또는 치환에 의해 제2 서열과 상이하다. 게다가, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율은 2개의 서열이 최적으로 정렬될 때 염기가 동일한 위치의 수를 2개의 서열 중 더 긴 것의 염기의 총 수로 나눈 것으로서 본원에서 정의된다. 두 개의 서열은 동일성 백분율이 최대일 때 최적으로 정렬된다고 한다. 게다가, 당업계의 숙련가에게 명확한 바와 같이, 두 서열 사이의 최적 정렬을 수득하기 위해 갭을 추가하는 것이 필요할 수 있다. 또한, RNA 뉴클레오티드 서열과 DNA 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율을 계산할 때, 동일한 위치에 있는 우라실(U) 염기와 티민(T) 염기는 동일한 것으로 간주된다.
본원에서 의도된 바와 같이, 개체에서 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스에 의한 감염을 예방 또는 치료하는 것은, 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염과 관련된 증상, 장애, 증후군, 병태 또는 질병, 예를 들어 폐렴 또는 COVID-19를 예방 또는 치료하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명은 포스트-COVID-19 증후군(post-COVID-19 syndrome), COVID-19의 급성 후유증(post-acute sequelae of COVID-19, PASC), 만성 COVID 증후군(chronic COVID syndrome, CCS) 및 후유증이 오래가는 COVID(long-haul COVID)로도 알려진 롱 코비드(long COVID)를 예방 또는 치료하는 것을 목적으로 한다. 이것은 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)의 장기 후유증 - 전형적인 회복기 이후에 나타나거나 지속됨 - 을 특징으로 하는 병태이다.
개체
바람직하게는, 개체는 조류, 예를 들어 닭, 또는 포유동물, 예를 들어 인간, 개과(canine), 특히 개, 고양이과(feline), 특히 고양이, 말, 소, 돼지, 염소과(caprine), 예를 들어 양 또는 염소, 족제비과(mustelidae), 예를 들어 밍크, 또는 낙타과(camelidae)이고, 보다 바람직하게는 개체는 인간이다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 개체는 50세 이상, 보다 바람직하게는 60세 이상, 보다 더 바람직하게는 70세 이상, 가장 바람직하게는 80세 이상의 인간이다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 개체는 남성 개체이다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 개체는 고혈압, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 대사성 증후군, 심혈관 질환, 특히 허혈성 심근병증, 만성 호흡기 질환, 또는 암으로부터 특히 선택되는 적어도 하나의 다른 질환 또는 병태를 앓고 있다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 개체는 과체중 또는 비만이다.
일반적인 정의에 따르면 인간 개체는 체질량 지수(BMI, 미터 단위의 키의 제곱에 대한 kg 단위의 체중)가 25 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만이면 과체중으로 간주 되고 BMI가 30 kg/m2 이상이면 비만이라고 한다. 본 발명에 따른 개체는 특히 인간에서 35 kg/m2 이상의 BMI를 특징으로 하는 중증 비만을 나타낼 수 있다.
보다 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 개체는 인간이고, 25 kg/m2, 26 kg/m2, 27 kg/m2, 28 kg/m2, 29 kg/m2, 30 kg/m2, 31 kg/m2, 32 kg/m2, 33 kg/m2, 34 kg/m2, 35 kg/m2 또는 40 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 것이 바람직하다.
게다가, 상기 정의된 바와 같은 개체는 또한 특히 과량의 내장 지방 조직에 상응하는 복부 비만을 가질 수 있다. 일반적인 정의에 따르면 남성 인간 개체는 복부 둘레가 94cm 이상, 특히 102cm 초과이면 복부 비만을 갖고 여성 인간 개체는 복부 둘레가 80cm 이상, 특히 88cm 초과이면 복부 비만을 갖는다. 복부 둘레 측정은 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있다: 따라서 복부 둘레는 바람직하게는 부드러운 날숨으로 서 있는 개체에서 마지막 부유 늑골과 장골능 상단 사이의 중간에서 측정된다.
상기 정의된 바와 같은 개체는 남성이며 90cm, 91cm, 92cm, 93cm, 94cm, 95cm, 96cm, 97cm, 98cm, 99cm, 100cm, 101cm 또는 102cm 이상의 복부 둘레를 나타내는 것이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 개체는 여성이고 75cm, 76cm, 77cm, 78cm, 79cm, 80cm, 81cm, 82cm, 83cm, 84cm, 85cm, 86cm, 87cm 또는 88cm 이상의 복부 둘레를 나타내는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 개체는 COVID-19에 걸리거나 COVID-19에 걸릴 위험이 있다.
추가 화합물
바람직하게는, 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 다른 화합물은 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신, 렘데시비르, 리바비린, 펜시클로비르, 파비프라비르, 시스테인 프로테아제 억제제, 특히 카텝신 L 억제제, 예를 들어 카모스타트 및 나파모스타트, 니타족사나이드, 탈리도마이드, 핑골리모드, 카리마이신, 로피나비르/리토나비르, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베바시주맙, 토실리주맙, 사릴루맙, N-아세틸시스테인, 재조합 인간 인터페론 α1β, 아르비돌, 에쿨리주맙, 다루나비르, 코비시스타트, 메플라주맙, 다노프레비르, 페그인터페론 알파-2a, 오셀타미비르, 니코틴, 클로르프로마진, 정맥내 면역글로불린, 스타틴, 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACEI)/안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들어 로사르탄, 칼슘 채널 차단제(CCB), 예를 들어 암로디핀 베실레이트, 아미노-비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드론산, 이버멕틴, 콜히친, 클로폭톨, GS-441524, MK-711, 몰누피라비르 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 코로나바이러스과의 바이러스, 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 다른 화합물은 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴이며, 보다 바람직하게는 심바스타틴이다.
약제학적 조성물
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물은, 임의로 바이러스, 특히 코로나바이러스과의 바이러스, 보다 특히 SARS-CoV-2에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물과 조합하여, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제를 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제는 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등으로부터 선택될 수 있다. 게다가, 제형, 특히 액체 및/또는 주사 가능한 제형에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제는 바람직하게는 수크로스, 락토스, 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 만니톨, 젤라틴, 락토스, 식물성 오일, 아카시아 검, 리포솜 등으로부터 선택된다.
투여
본원에서 의도된 바와 같이 "조합된" 또는 "조합하여"는 상기 정의된 바와 같은 조성물이 상기 정의된 바와 같은 추가의 화합물과 동시에, 함께, 즉 동일한 투여 부위에서, 또는 별도로, 또는 상이한 시간에 투여되며, 단, 상기 정의된 바와 같은 조성물이 개체에 대한 이의 약리학적 효과를 발휘하는 기간 및 추가 화합물이 개체에 대한 이의 약리학적 효과를 발휘하는 기간이 적어도 부분적으로 교차하는 것을 의미한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물 또는 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막 또는 피부로 투여될 수 있다. 비경구 경로는 바람직하게는 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여를 포함하지만, 후자는 오히려 동물을 위해 마련된다. 점막 경로는 바람직하게는 협측 투여, 설하 투여, 비강 투여, 폐 투여 또는 직장 점막을 통한 투여를 포함한다. 피부 경로는 유리하게는 진피 경로, 특히 경피 장치, 전형적으로 패치를 통한 진피 경로를 포함한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물 또는 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물은 임의로 생약 형태 또는 서방출 및/또는 지연 방출을 제공하는 장치에 의해 주사 가능한 현탁액, 겔, 오일, 정제, 좌제, 분말, 겔 캡슐, 캡슐, 에어로졸 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 유형의 제형의 경우, 셀룰로스, 탄산염 또는 전분과 같은 제제가 유리하게 사용된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물 또는 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물은 상기 정의된 바와 같은 SR-31747 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물의 1mg 내지 1g, 바람직하게는 5mg 내지 500mg, 훨씬 더 바람직하게는 50mg 내지 125mg, 가장 바람직하게는 75mg의 용량으로 상기 정의된 바와 같은 개체에 투여될 수 있다. 물론, 당업계의 숙련가들은 치료될 개체의 체중에 따라 상기 정의된 바와 같은 SR-31747 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물의 용량을 조절할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물, 특히 SR-31747, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물의 용량 범위는 1mg 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 5mg 내지 500mg/kg/일, 훨씬 더 바람직하게는 5 내지 30mg/kg/일, 가장 바람직하게는 25mg/kg/일이다.
본 발명은 하기 비제한적인 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
도 1
도 1은 SR-31747의 감염 억제율 %를 y축으로 하고 log[SR-31747]을 x축으로 하는 SARS-Cov-2의 복제 주기에 대한 SR-31747의 효과를 나타낸다.
도 2
도 2는 감염 후 0, 1, 2, 3 및 4일에, SARS-CoV-2에 의해 감염되고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(빈 사각형), SARS-CoV-2에 의해 감염되고 희석제로 치료된 햄스터(음성 대조군)(원), 감염되지 않고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(삼각형) 및 감염되지 않고 희석제로 치료된 햄스터(채워진 사각형)의 평균 누적 임상 점수(세로 축)를 나타낸다.
도 3 및 4
도 3 및 도 4는 감염 후 2 및 4일에 각각, SARS-CoV-2에 의해 감염되고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(그룹 1, 빈 사각형), SARS-CoV-2에 의해 감염되고 희석제로 치료된 햄스터(음성 대조군)(그룹 2, 원), 감염되지 않고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(그룹 3, 삼각형) 및 감염되지 않고 희석제로 치료된 햄스터(그룹 4, 채워진 사각형)의 체온(℃, 세로 축)을 나타낸다.
도 5
도 5는 SARS-CoV-2에 의해 감염되고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(빈 사각형), SARS-CoV-2에 의해 감염되고 희석제로 치료된 햄스터(음성 대조군)(원), 감염되지 않고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(삼각형) 및 감염되지 않고 희석제로 치료된 햄스터(채워진 사각형)에 대한 숨겨진 곡물을 찾기까지의 잠복 시간의 함수로서의 숨겨진 음식을 찾지 못한 햄스터의 백분율(%, 세로 축)을 나타낸다.
도 6
도 6은 SARS-CoV-2에 의해 감염되고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(그룹 1, 빈 사각형), SARS-CoV-2에 의해 감염되고 희석제로 치료된 햄스터(음성 대조군)( 그룹 2, 원), 감염되지 않고 SR-31747에 의해 치료된 햄스터(그룹 3, 삼각형) 및 감염되지 않고 희석제로 치료된 햄스터(그룹 4, 채워진 사각형)의 감염 후 4일째의 폐 중량(g, 세로 축)을 나타낸다.
실시예
실시예 1
코로나바이러스과 바이러스 감염을 억제하는데 있어서의 SR-31747의 효능은 다음과 같이 결정될 수 있다.
1. 살아있는 바이러스의 복제에 대한 SR-31747의 효과
SR-31747은 먼저 상이한 루시퍼라제-암호화 코로나바이러스의 복제를 억제하는 능력에 대해 시험하였다:
바이러스 표적 세포주
MHV*-루시퍼라제 뮤린 세포 (LR7)
FIPV**-루시퍼라제 고양이 세포 (FCWF)
PEDV**-루시퍼라제 아프리카 녹색 원숭이 세포 (Vero)
*MHV는 베타코로나바이러스 속의 프로토타입 코로나바이러스이다
**FIPV 및 PEDV는 둘 다 알파코로나바이러스 속의 구성원이다
1.1. 세포에 대한 SR-31747 독성
첫 번째 단계에서 3개의 표적 세포에 대한 SR-31747의 독성을 표준 WST 분석을 사용하여 상이한 농도에서 시험하며, 여기서 테트라졸륨 염 WST-1은 대사적으로 손상되지 않은 세포에 의해서만 숙시네이트-테트라졸륨 환원효소 시스템(미토콘드리아의 호흡 연쇄에 속함)에 의해 포르마잔으로 절단된다. 포르마잔 농도는 생존 가능한 세포의 수와 직접적으로 상관되는 흡광도 측정에 의해 결정될 수 있다.
1.2. 바이러스 복제에 대한 SR-31747 전처리의 효과
두 번째 단계에서, 바이러스 복제에 대한 SR-31747의 효과를 SR-31747로 바이러스 또는 표적 세포를 전처리함으로써 시험한다.
· 바이러스 전처리: 표적 세포를 3가지 SR-31747 농도로 1시간 동안 전처리된 바이러스에 감염시키고(MOI: 0.01), 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성(바이러스 감염에 대한 프록시)을 감염 후 상이한 시간(T=감염 후 0, 3, 6, 9, 24, 32 및 48시간)에 측정하고; 상청액(감염 후 10시간에 수집됨)의 바이러스 역가를 TCID50(50% 조직 배양믈 감염 용량) 분석에 의해 평가한다.
· 세포 전처리: 표적 세포를 3가지 SR-31747 농도로 1시간 동안 전처리하고, 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성을 감염 후 상이한 시간(예를 들어, T=감염 후 0, 3, 6, 9, 24, 32 및 48시간)에 측정하고; 상청액(표시된 시점에 수집됨)의 바이러스 역가를 TCID50 분석으로 평가한다.
1.3. 바이러스 복제에 대한 SR-31747 처리의 효과
세 번째 단계에서, SR-31747의 효과를 감염된 표적 세포를 처리함으로써 시험한다.
· 표적 세포를 3개의 표적 바이러스(고 MOI=2)에 감염시키고 SR-31747을 감염 전 -2시간에 또는 감염 후 2, 4, 6, 8시간에 표적 세포에 첨가한다. 루시퍼라제 활성은 감염 후 10시간에 측정하고, 상청액(감염 후 10시간에 수집됨)의 바이러스 역가를 TCID50 분석에 의해 평가한다.
2. 표적 세포에서 진입 스파이크-위형 바이러스에 대한 SR-31747의 효과
표적 세포에서 상이한 코로나바이러스과 바이러스의 스파이크 단백질에 의해 위형화된 루시퍼라제-암호화 수포성 구내염 바이러스(VSV)의 진입을 억제하는 SR-31747의 능력을 VSV 위형 입자(VSVpp) 진입 분석에서 시험한다.
VSVpp 표적 세포주
SARS-CoV 스파이크 VSVpp Vero
SARS-CoV-2 스파이크 VSVpp Vero
HCoV-OC43 스파이크 VSVpp HRT-18
MERS-CoV 스파이크 VSVpp Vero
VSV-G 대조군 Vero / HRT-18
간단히 말해서, 표적 세포주를 3가지 SR-31747 농도로 1시간 동안 전처리하고, 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성(바이러스 감염에 대한 프록시)을 감염 후 T=24시간에 측정한다.
실시예 2
SARS-Cov-2의 복제 주기에 대한 SR-31747의 효과는 다음과 같이 결정하였다.
1. 프로토콜
- 세포주: 10% 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 DMEM에서 배양된 인간 ACE2 수용체를 지닌 렌티바이러스 작제물로 안정적으로 형질감염된 폐암 A549.
- 형식: 384 웰 플레이트
- MOI (감염 다중도) = 0,1, SARS-CoV-2
- 총 배양 시간: 72시간
- 사용된 바이러스 복제에 대한 양성 대조 화합물: 렘데시비르 10μM
- 사용된 세포독성에 대한 양성 대조 화합물: 캄토테신 10μM
- 음성 대조군 : DMSO 0,5%
삼중으로 SR-31747의 5가지 농도를 사용하였다: 30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 및 0.3μM.
세포(50% 융합도)를 먼저 1시간 동안 바이러스에 감염시키기 2시간 전에 SR-31747과 함께 예비배양하였다.
그후 접종물을 제거하고 약물을 갖는 배지 40μL를 세포에 첨가하였다.
배양 72시간 후, 상청액을 회수하고, 약물의 존재 및 부재하에 정량적 RT-PCR에 의해 바이러스 복제의 측정을 수행하였다.
검출: 상청액 PCR-N 유전자 영역: 5'-TAATCAGACAAGGAACTGATTA-3(정방향)(서열 번호 2) 및 5'-CGAAGGTGTGACTTCCATG-3'(역방향)(서열 번호 3); 어플라이드 바이오시스템 퀀트스튜디오 써모사이클러(applied biosystems QuantStudio thermocycler)의 Luna Universal 원스텝 RT-qPCR 키트(NEB). 바이러스 게놈의 양은 PFU(플라크 형성 단위) 당량으로 표현되며, 알려진 바이러스 역가(플라크 형성 단위)를 갖는 바이러스 스톡으로부터 유래된 RNA로 표준 곡선을 수행하여 계산하였다.
동시에, 살아있는 세포의 세포 ATP 농도를 측정하는 Promega의 CellTiter Glo 키트를 사용하여 SR-31747과 함께 72시간 배양한 후 세포 생존율을 평가하였다.
미가공 데이터를 적절한 음성(0%) 및 양성(100%) 대조군에 대해 정규화하고 바이러스 복제 억제율 % 또는 세포 독성 %로 표현한다.
곡선 피팅은 변수 힐 기울기 모델 또는 4개 모수 로지스틱 곡선을 사용하여 수행된다:
Figure pct00020
여기서:
- 반응은 Y축 상의 측정된 반응이고;
- 기준 반응은 안정기(plateau) 하단의 최대 반응이고;
- 최대 반응은 안정기 상단의 최대 반응이고;
- Ic50은 50% 반응에서의 농도이고;
- 농도는 X축 상의 측정된 약물 농도이고;
- 힐 기울기는 곡선의 가파른 정도를 설명하는 힐 계수(Hill coefficient)이다.
2. 결과
결과는 도 1 및 아래 표에 요약되어 있다:
분자명 RTqPCR: IC50 (μM) 세포독성: IC50 (μM)
SR-31474 2,88 11
실시예 3
SR-31747의 EC50 및 CC50은 인간 α-코로나바이러스 229E에 의한 감염의 시험관내 모델에서 결정하였다.
1. 방법
간단히 말해서, SR-31747의 연속 희석물(8점, 하프-로그 용량 적정, 30μM - 10nM)를 16HBE 세포에 첨가하였다. 비히클 및 양성 대조군(렘데시비르, 8점, 하프-로그 용량 적정, 20μM - 6.4nM) 웰을 화합물 단독이 세포 생존율에 미치는 영향을 제어하도록 설정하였다. 세포를 임의의 세포변성 효과(CPE)의 출현에 대해 육안으로 검사하였다. CPE가 완료되면 세포 생존율 분석을 수행하였다.
판독값은 다음과 같았다:
- EC50: 화합물의 첨가 후 50% 바이러스 억제를 초래하는 농도;
- CC50: 화합물의 첨가 후 50% 세포 생존율을 초래하는 농도;
- 선택성 지수: CC50/EC50으로 계산됨.
프로토콜:
1. α-코로나 바이러스 229E에 의한 감염이 허용되는 16HBE 세포를 성장시키고 96-웰 플레이트에 80-90%의 융합도로 시딩하였다.
2. 화합물 SR-31747 및 렘데시비르(양성 대조군)를 총 8가지 농도로 하프-로그 연속 희석시키고 37℃에서 1시간 동안 세포에 첨가하였다.
3. 1시간 후, α-코로나바이러스 229E를 100xTCID50에 첨가하였다. 블랭크 배지의 모의 감염을 감염되지 않은 대조군에 첨가하였다.
4. 감염 후, 바이러스/화합물을 제거하고 화합물의 동등한 농도로 오버레이 배지를 첨가하였다.
5. 세포를 감염된 대조군 웰에서 광범위한 세포변성 효과(CPE)가 보일 때까지 배양하였다(약 5일).
6. CPE가 관찰되면 상청액을 취하여 -80℃에서 보관하였다.
7. 그후 모든 조건에서 세포 생존율 분석을 수행하였으며, 처리를 받은 세포를 비히클 처리된 및 감염되지 않은 대조군과 비교하였다. 계산은 다음과 같다:
· 바이러스 억제율 % = [(A-B)/(C-B)]X100, 여기서:
A: 시험물의 평균 광학 밀도, B: 바이러스 대조군의 평균 광학 밀도, C: 세포 대조군의 평균 광학 밀도.
음수 값은 A<B일 때 자연적 변화 또는 화합물 독성으로 인해 발생한다.
· 세포 생존율 % = X / Y Х100, 여기서:
X: 시험물의 평균 광학 밀도; Y: 세포 대조군의 평균 광학 밀도.
2. 결과
바이러스 SR-31747 (μM) 렘데시비르 (μM)
EC50 CC50 EC50 CC50
α-코로나바이러스 (229E) 1.362 6.95 0.34 >20
SR-31747은 1.362μM의 EC50으로 α-코로나바이러스, 균주 229E에 대한 활성을 보인다. 선택성 지수는 5인 것으로 계산된다.
실시예 4
SARS-CoV-2-감염된 골든 햄스터에서 SR-31747의 효과를 조사하였다.
1. 재료 및 방법
SR-31747은 95% 물, 5% 에탄올 및 5% 트윈-80으로 구성된 희석제에 신선하게 희석하여 사용하였다.
24마리의 수컷 햄스터 RjHan:AURA SPF를 7일 동안 적응시키고 각각 6마리의 햄스터로 구성된 4개의 그룹에 분포시켰다:
그룹 1: SARS-CoV-2에 감염되고 SR-31747로 치료됨
그룹 2: SARS-CoV-2에 감염되고 희석제로 치료됨(음성 대조군)
그룹 3: 감염되지 않고 SR-31747로 치료됨
그룹 4: 감염되지 않고 희석제로 치료됨
0일차에, 햄스터는 SARS-CoV-2에 의해 비강내 감염되고 40mg/kg의 SR-31747의 1차 복강내 주사를 제공받았다.
1, 2, 3일차에 햄스터는 40mg/kg의 SR-31747의 복강내 주사를 제공받았다. 4일차에 햄스터로부터 혈청 및 폐를 샘플링하였다.
0일차부터 4일차까지, 햄스터의 체온을 비접촉식 적외선 온도계를 사용하여 양쪽 옆구리에서 측정하고 누적 임상 점수를 결정하였다(헝클어진 털(아니오 = 0 또는 예 = 1), 느린 움직임(아니오 = 0, 예 = 1), 무관심(아니오 = 0, 예 = 1), 양육/탐험 부재(아니오 = 0, 예 = 1)).
후각 검사는 금식 3일전에 수행하였다. 간단히 말해서, 곡물을 개별 케이지의 깔짚에 묻어 두고 햄스터가 숨겨진 곡물을 찾기까지의 잠복기를 측정하였다.
2. 결과
· 누적 임상 점수
0일차부터 4일차까지의 임상 점수의 진화는 도 2 에 나타내어져 있다.
SR-31747은 4일차에 SARS-CoV-2에 감염된 햄스터에서 누적 임상 점수를 유의하게 감소시킨다(p = 0,009, 만-휘트니 테스트).
· 체온
2일차 및 4일차에 동물의 체온은 각각 도 3 및 도 4 에 나타내어져 있다.
SARS-CoV-2에 감염된 동물에서는 체온이 감소하지만, SR-31747에 의한 치료는 햄스터의 체온을 유의하게 증가시킨다.
· 후각 검사
후각 기능 장애를 대표하는, 숨겨진 곡물을 찾기까지의 잠복기는 도 5에 나타내어져 있다.
SR-31747로의 치료는 SARS-CoV-2에 의해 유도된 후각 기능 장애를 완화시킨다.
· 4일차 폐 중량
실험 말기에 샘플링된 폐의 중량은 도 6에 나타내어져 있다.
SARS-CoV-2에 의한 감염은 폐 중량의 증가와 관련이 있으며, 이것은 SR-31747 치료로 유의하게 완화된다.
전술한 내용을 고려하여, SR-31747은 COVID-19의 햄스터 모델에서 SARS-CoV-2 감염의 증상을 치료한다.
<110> MELETIOS THERAPEUTICS <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING VIRUS INFECTIONS <130> P7373PC00 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29903 <212> DNA <213> SARS-CoV-2 <400> 1 attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct 60 gttctctaaa cgaactttaa aatctgtgtg gctgtcactc ggctgcatgc ttagtgcact 120 cacgcagtat aattaataac taattactgt cgttgacagg acacgagtaa ctcgtctatc 180 ttctgcaggc tgcttacggt ttcgtccgtg ttgcagccga tcatcagcac atctaggttt 240 cgtccgggtg tgaccgaaag gtaagatgga gagccttgtc cctggtttca acgagaaaac 300 acacgtccaa ctcagtttgc ctgttttaca ggttcgcgac gtgctcgtac gtggctttgg 360 agactccgtg gaggaggtct tatcagaggc acgtcaacat cttaaagatg gcacttgtgg 420 cttagtagaa gttgaaaaag gcgttttgcc tcaacttgaa cagccctatg tgttcatcaa 480 acgttcggat gctcgaactg cacctcatgg tcatgttatg gttgagctgg tagcagaact 540 cgaaggcatt cagtacggtc gtagtggtga gacacttggt gtccttgtcc ctcatgtggg 600 cgaaatacca gtggcttacc gcaaggttct tcttcgtaag aacggtaata aaggagctgg 660 tggccatagt tacggcgccg atctaaagtc 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ggagaatgac aaaaaaaaaa 29880 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 29903 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 2 taatcagaca aggaactgat ta 22 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 3 cgaaggtgtg acttccatg 19

Claims (15)

  1. 개체에서 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물:
    화학식 I
    Figure pct00021

    위의 화학식 I에서,
    - R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    - R2는 사이클로헥실 또는 페닐이고;
    - R3은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이고;
    - R4는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이고;
    - A는 -CO-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물:
    Figure pct00022

    Figure pct00023
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 SR-31747인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스가 코로나바이러스과(Coronaviridae family), 보다 특히 베타코로나바이러스(Betacoronavirus) 속의 바이러스인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스가 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 돌연변이체 또는 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스가 SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이체 또는 변이체인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 50세 이상인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 특히 고혈압, 당뇨병, 심혈관 질환, 만성 호흡기 질환, 또는 암으로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 질환 또는 병태를 앓고 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물과 조합되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물.
  10. 개체에서 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 전구약물을 활성 물질로서 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 바이러스가 코로나바이러스과(Coronaviridae family), 보다 특히 베타코로나바이러스(Betacoronavirus) 속의 바이러스인, 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 바이러스가 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 돌연변이체 또는 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스가 SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이체 또는 변이체인, 약제학적 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 개체에서 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 복합 제제로서의,
    - 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 유도체, 전구약물 또는 대사산물, 및
    - 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 치료에 적합한 적어도 하나의 다른 화합물을 함유하는, 제품.
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GB1475314A (en) 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
FR2641276B1 (fr) 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
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FR2713639B1 (fr) 1993-12-09 1996-08-30 Irj Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725445B1 (fr) 1994-10-10 1996-10-31 Adir Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2751645B1 (fr) 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20230190684A1 (en) * 2020-03-16 2023-06-22 First Wave Bio, Inc. Methods of treating covid-19 with a niclosamide compound

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