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TW202019913A - 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途 - Google Patents

細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途 Download PDF

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TW202019913A
TW202019913A TW108122214A TW108122214A TW202019913A TW 202019913 A TW202019913 A TW 202019913A TW 108122214 A TW108122214 A TW 108122214A TW 108122214 A TW108122214 A TW 108122214A TW 202019913 A TW202019913 A TW 202019913A
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馬大為
季玉華
何衛明
方超
趙金龍
王開亮
夏尚華
李征
李盈
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中國科學院上海有機化學研究所
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Abstract

本申請案提供一類細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途，具體而言，本申請案提供一種抑制細胞壞死及/或人受體相互作用蛋白1激酶(RIP1)之抑制劑，所述之抑制劑具有如下式I所示之結構。該化合物及包含其之組合物可用於預防及/或治療涉及細胞死亡及/或發炎之疾病。

Description

細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
本申請案係關於抑制細胞壞死及/或受體相互作用蛋白1(RIP1)激酶之化合物、其製備方法及其用途。本申請案之化合物及包含其之組合物可在用於預防及/或治療涉及細胞死亡及/或發炎之疾病之方法中使用。
計劃性壞死細胞死亡，亦稱為計劃性壞死，係近年研究發現之一種新型細胞死亡方式。計劃性壞死係一種高度發炎形式之細胞死亡，被認為係多種退化性及發炎疾病之一個重要病理學因素。上述疾病包括神經退化性疾病、中風、冠心病、心肌梗塞、視網膜退化性疾病、發炎性腸道病、腎病、肝病，及其他多種相關疾病。
腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導之核因子κB(NF-κB)活化在免疫系統及炎性反應中起核心作用。RIP1係涉及介導NF-κB活化、細胞凋亡及細胞壞死之多功能信號轉導子，係決定細胞生死之交叉點，在細胞之存活與凋亡或計劃性壞死等過程中發揮重要之作用。RIP1激酶之活性關鍵地參與介導細胞計劃性壞死，一種不依賴於半胱天冬酶之壞死性細胞死亡路徑。
研究表明，此項技術中已知之RIP1激酶抑制劑Necrostatin-1(Nec-1)在多種發炎疾病中表現出了有效的治療作用。隨後，此項技術中又發現了一些不同結構之RIP1激酶抑制劑。然而，現有的RIP1激酶抑制劑存在著不同程度之缺陷，如活性不夠理想，藥物動力學性質不佳或口服生物可用性低等，亦有一些無法透過血腦障壁進入中樞神經系統，此等缺點均限制了其進一步的研究與臨床應用。
因此，此項技術中仍然需要提供具有臨床應用價值之高效選擇性小分子RIP1激酶抑制劑，以阻斷RIP1依賴性細胞計劃性壞死，進而用於預防及治療RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症。
本申請案提供新型的RIP1激酶抑制劑，其可用於預防及治療RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症。
在一態樣中，本申請案提供式(I)所示之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O、S或CH2 ； M環具有如下式所示之結構：
Figure 02_image007
，其中A環選自下組：經取代或未經取代之5至6員雜芳基及經取代或未經取代之5至6員雜環基； B環選自下組：經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至12員雜芳基及經取代或未經取代之5至12員雜環基； C選自下組：經取代或未經取代之(C3 -C12 )環烷基、經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至12員雜芳基及經取代或未經取代之5至12員雜環基； L選自下組：O、S、NH、N(CH3 )、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-O-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-NH-、(經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基)2 -N-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 伸烯基及經取代或未經取代之C3 -C6 伸烯基-O-； R1 選自下組：H及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 選自下組：H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基； m為0、1、2或3； n為1、2或3； 該取代係指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基、(C1 -C4 )烷基、鹵代(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵代(C1 -C4 )烷氧基、硝基及(C1 -C4 )烷基C(O)-。
在另一態樣中，本申請案提供一種製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image009
其中R4 為-COOH或-COO- G+ ，其中G+ 為鹼金屬離子； 當R為H時，該方法包括：在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得式(I)化合物； 當R為胺基保護基時，該方法包括：在酸性條件下將式II化合物脫除R，隨後在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使脫除R之式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得式(I)化合物。
在又一態樣中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本申請案提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或者包含其之醫藥組合物在製備治療或預防RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症之藥物中之用途。
在另一態樣中，本申請案提供一種抑制個體中之RIP1激酶之方法，該方法包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者包含其之醫藥組合物。
在又一態樣中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含(a)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)至少一種其他活性試劑。
在另一態樣中，本申請案提供一種式(II)所示之中間體化合物：
Figure 02_image011
其中， R為H或胺基保護基； X為O、S或CH2 ； R1 選自下組：H及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 選自下組：H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基； m為0、1、2或3； n為1、2或3； 該取代係指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基、(C1 -C4 )烷基、鹵代(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵代(C1 -C4 )烷氧基、硝基及(C1 -C4 )烷基C(O)-。
如下將參照以例示性之方式示出結構及式之本申請案之某些實施方案來詳細描述本申請案。儘管結合列舉之實施方案對本申請案進行了描述，但應瞭解其不旨在將本申請案限定為所描述之彼等實施方案。相反，本申請案旨在涵蓋落入申請專利範圍所限定之範圍內之所有替代方式、修改方式及等同方式。熟習此項技術者將會認識到可用於實施本申請案之與本文描述之方法及材料類似或等同的其他方法及材料，本申請案不以任何方式侷限於所描述之方法及材料。當所引用之文獻及類似材料不同於本申請案之描述或與本申請案之描述(包括限定的術語、術語使用、技術等)矛盾時，以本申請案之描述為準。
亦應理解在不同實施方案中描述之某些特徵亦可在單個實施方案中組合提供。反之，在單個實施方案中描述之多種特徵亦可以單獨提供或以任何適當的亞組合提供。
定義 如本文所用，除非另有說明，否則應適用以下定義。出於本申請案之目的，根據Handbook of Chemistry and Physics(第75版)之元素週期表(CAS版)鑑定化學元素。另外，有機化學之一般原理以及特定的官能部分及反應活性描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版，Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在本文中描述了連接取代基。當結構明確需要連接基團時，應理解針對該基團所列出之馬庫什變量為連接基團。例如，若結構需要連接基團，且針對該變量之馬庫什基團定義列出了「烷基」，則應理解「烷基」表示伸烷基連接基團。
本文所用之術語「經取代之」，無論前面是否有術語「視情況」，均係指指定部分之一或多個氫經合適的取代基取代。除非另有說明，否則「視情況經取代之」基團可以在該基團之每個可經取代之位置具有合適的取代基，並且當任何給定結構中超過一個之位置可以經選自特定基團之超過一個之取代基取代時，該超過一個取代基可以在每個位置上均相同或不同。本發明所設想之取代基組合較佳地係導致形成穩定的或化學上可行之化合物之彼等取代基組合。本文所用之術語「穩定的」係指此類化合物：當其經受允許其生產、偵測、以及(在某些實施方案中)其回收、純化之條件、以及用於本文揭示之一或多個目的時，其基本上不會改變。除非特別指出為「未經取代之」，否則本文所述之化學部分應被理解為包括取代基。例如，當提及「芳基」時，其包括經取代之芳基及未經取代之芳基。
當連接至取代基之鍵顯示為與環中連接兩個原子之鍵交叉時，該取代基可鍵聯至環中之任意原子。當列出取代基但未指明該取代基藉由何種原子鍵聯至給定式之化合物之其餘部分時，該取代基可藉由該式中之任意原子鍵聯。取代基及/或變量之組合係允許的，但前提係該組合得到穩定之化合物。
當任意變量(例如Ri )在化合物之任意組成部分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義彼此獨立。因此，例如，若一個基團顯示為經0-2個Ri 部分取代，則該基團可視情況經至多2個Ri 部分取代，且Ri 在每次出現時獨立地選自Ri 之定義。
本文所用之術語「Ci-j 」表示碳原子數之範圍，其中i及j為整數且j大於i，並且碳原子數之範圍包括端點(亦即i及j)以及端點之間的每個整數點。例如，C1-6 表示1至6個碳原子之範圍，包括1個碳原子，2個碳原子，3個碳原子，4個碳原子，5個碳原子及6個碳原子。在一些實施方案中，術語「C1-12 」表示1至12，特別地1至10，特別地1至8，特別地1至6，特別地1至5，特別地1至4，特別1至3，或特別地1至2個碳原子。
本文所用之術語「烴基」係指藉由不具有=O或=S取代基之碳原子連接之基團，其通常具有至少一個碳-氫鍵及主要的碳骨架，但可視情況包含雜原子。因此，烴基可包括但不限於烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基等。
本文所用之術語「烷基」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指飽和的直鏈或分支鏈烴基。術語「Ci-j 烷基」指具有i至j個碳原子之烷基。在一些實施方案中，烷基包含1至12個碳原子。在一些實施方案中，烷基包含1至11個碳原子，1至10個碳原子，1至9個碳原子，1至8個碳原子，1至7個碳原子，1至6個碳原子，1至5個碳原子，1至4個碳原子，1至3個碳原子，或1至2個碳原子。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-丁基(新丁基)、2-甲基-2-丙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。「C1-12 烷基」之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。「C1-6 烷基」之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
本文所用之術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
本文所用之術語「氰基」係指-CN。
本文所用之術語「羥基」係指-OH。
本文所用之術語「胺基」係指-NH2 。
本文所用之術語「硝基」係指-NO2 。
本文所用之術語「氧基」係指雙鍵結合至另一原子(例如碳或硫)之氧原子。例如，若直接連接至碳原子，則形成羰基(C=O)。
本文所用之術語「醯基」係指含羰基之官能基，例如-C(=O)R'，其中R'為氫或烴基。在一些實施方案中，醯基為由式烷基C(O)-表示之基團。
本文所用之術語「磺醯基」係指-S(O)2 -R'基團，其中R'為烴基。
本文所用之術語「鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基，其中該一或多個鹵素原子獨立地替換該烷基之一或多個碳上之一或多個氫原子。例如，術語「C1-6 鹵代烷基」包括具有1至7個，1至6個，1至5個，1至4個，1至3個，1至2個鹵素原子之C1-6 烷基，其實例包括但不限於氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、2,2-二氟丙基、2,2,2-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基及6,6,6-三氟己基等。
本文所用之術語「烯基」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基，其可視情況經一或多個本文所述之取代基獨立地取代，並且包括具有「順式」及「反式」取向，或者「E」及「Z」取向之基團。在一些實施方案中，烯基含有2至12個碳原子。在一些實施方案中，烯基含有2至11個碳原子。在一些實施方案中，烯基含有2至10個碳原子，2至9個碳原子，2至8個碳原子，2至7個碳原子，2至6個碳原子，2至5個碳原子，2至4個碳原子，2至3個碳原子。在一些實施方案中，烯基含有2個碳原子。烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、5-己烯基等。
本文所用之術語「炔基」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基，其可視情況經一或多個本文所述之取代基獨立地取代。在一些實施方案中，炔基含有2至12個碳原子。在一些實施方案中，炔基含有2至11個碳原子。在一些實施方案中，炔基含有2至10個碳原子，2至9個碳原子，2至8個碳原子，2至7個碳原子，2至6個碳原子，2至5個碳原子，2至4個碳原子，2至3個碳原子。在一些實施方案中，炔基含有2個碳原子。炔基之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
本文所用之術語「伸烷基」係指二價烷基，本文所用之術語「伸烯基」係指二價烯基，本文所用之術語「伸炔基」係指二價炔基。
本文所用之術語「烷氧基」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指藉由氧原子連接至母體分子之如上定義之烷基。術語「Ci-j 烷氧基」係指烷氧基之烷基部分具有i至j個碳原子。在一些實施方案中，烷氧基含有1至12個碳原子。在一些實施方案中，烷氧基含有1至11個碳原子。在一些實施方案中，烷氧基含有1至10個碳原子，1至9個碳原子，1至8個碳原子，1至7個碳原子，1至6個碳原子，1至5個碳原子，1至4個碳原子，1至3個碳原子，或1至2個碳原子。「C1-12 烷氧基」之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本文所用之術語「鹵代烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基，其中該一或多個鹵素原子獨立地替換該烷氧基之一或多個碳上之一或多個氫原子。例如，術語「C1-6 鹵代烷氧基」包括具有1至7個，1至6個，1至5個，1至4個，1至3個，1至2個鹵素原子之C1-6 烷氧基。
本文所用之術語「芳基」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指具有總共5至20個環成員之單環或多環環系，其中環系中之至少一個環為芳族的，且環系中之每個環含有3至12個環成員。「芳基」之實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，上述基團可具有一或多個取代基。其中芳環稠合至一或多個另外的環之基團亦包括在本文所用之術語「芳基」之範圍內。在多環環系之情況中，僅需要一個環必須為芳族的(例如2,3-二氫吲哚)，儘管所有的環均可為芳族的(例如喹啉)。第二個環可為稠合的或橋聯的。多環芳基之實例包括但不限於苯并呋喃、茚滿基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、啡啶基、四氫萘基等。芳基可視情況在一或多個環位置處經一或多個本文所述之取代基取代。
本文所用之術語「苄基」係指-CH2 -苯基。
本文所用之可互換使用之術語「環烷基」、「碳環基」及「碳環」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指飽和的、部分不飽和的或完全不飽和(亦即芳族的)之單環及多環環系，其中所有的環原子為碳，其包含至少3個成環碳原子。在一些實施方案中，環烷基可含有3至12個成環碳原子，3至11個成環碳原子，3至10個成環碳原子，3至9個成環碳原子，3至8個成環碳原子，3至7個成環碳原子，3至6個成環碳原子，3至5個成環碳原子，4至12個成環碳原子，4至11個成環碳原子，4至10個成環碳原子，4至9個成環碳原子，4至8個成環碳原子，4至7個成環碳原子，4至6個成環碳原子，4至5個成環碳原子。環烷基可視情況在一或多個環位置處經一或多個本文所述之取代基取代。環烷基可為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。在一些實施方案中，環烷基可為飽和環狀烷基。在一些實施方案中，環烷基可為在環系中含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和環狀烷基。
在一些實施方案中，環烷基可為飽和或不飽和的單環碳環環系，其實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基等。
在一些實施方案中，環烷基可為飽和或不飽和的多環(例如雙環及三環)碳環環系，其可為稠合、螺環或橋聯環系。如本文所用之術語「稠環」係指具有共用兩個相鄰原子之兩個環之環系，術語「螺環」係指具有藉由單個共用原子連接之兩個環之環系，術語「橋環」係指具有共用三個或更多個原子之兩個環之環系。稠合碳環基之實例包括但不限於萘基、苯并芘基、蒽基、苊基、茀基等。螺環碳環基之實例包括但不限於螺[5.5]十一烷基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基等。橋聯碳環基之實例包括但不限於雙環[1,1,1]戊烯基、雙環[2,2,1]庚烯基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.3]十一烷基等。
本文所用之術語「雜原子」係指氮、氧、硫或磷，並包括氮或硫之任意氧化形式，以及鹼性氮之任意四級銨化形式。
本文所用之術語「雜芳基」，無論作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指除了碳原子之外具有一或多個雜原子之芳基，其可視情況經本文所述之一或多個取代基獨立地取代。雜芳基之實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、㖠啶基、苯并呋喃基、喋啶基等。雜芳基亦包括其中雜芳環稠合至一或多個芳基、環烷基或雜環基環之基團，非限制性之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些實施方案中，術語「5至10員雜芳基」係指具有1至3個獨立地選自氮、氧、硫及磷之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧、硫及磷之雜原子之8至10員二環雜芳基。
本文所用之術語「雜環」或「雜環基」係指飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環基，其中一或多個環原子為獨立地選自氮、氧、硫及磷之雜原子，其餘環原子為碳，且其中一或多個環原子可視情況經一或多個取代基獨立地取代。在一些實施方案中，雜環基為飽和雜環基。在一些實施方案中，雜環基為在環系中具有一或多個雙鍵之不飽和雜環基。在一些實施方案中，雜環基可包含碳、氮、硫或磷之任意氧化形式以及鹼性氮之任意四級銨化形式。「雜環基」亦包括其中雜環基稠合至飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環或雜環之基團。雜環基可為碳連接的或氮連接的。在一些實施方案中，雜環基為碳連接的。在一些實施方案中，雜環基為氮連接的。例如，衍生自吡咯之基團可為吡咯-1-基(氮連接的)或吡咯-3-基(碳連接的)。此外，衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基(氮連接的)或咪唑-3-基(碳連接的)。
在一些實施方案中，術語「3至12員雜環基」係指具有1至3個獨立地選自氮、氧、硫及磷之雜原子之3至12員飽和或部分不飽和的單環或多環雜環環系。稠合、螺環及橋聯環系亦包括在上述定義中。單環雜環基之實例包括但不限於氧雜環丁基、1,1-二氧硫雜環丁烷基吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、噠嗪酮基、吡咯啶基、三嗪酮基等。稠合雜環基之實例包括但不限於苯基稠合環或吡啶基稠合環，如喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮雜吲哚嗪基、喋啶基、苯并哌喃基、異苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、啡噻嗪基、啡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺雜環基之實例包括但不限於螺哌喃基、螺噁嗪基等。橋聯雜環基之實例包括但不限於嗎啡基、六亞甲基四胺、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上之合適的單價取代基獨立地為鹵素；–(CH2 )0–4 R°；–(CH2 )0–4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro ；–O–(CH2 )0–4 C(O)OR°；–(CH2 )0–4 CH(OR°)2 ；–(CH2 )0–4 SR°；–(CH2 )0–4 Ph，其可以經R°取代；–(CH2 )0–4 O(CH2 )0–1 Ph，其可以經R°取代；–CH=CHPh，其可以經R°取代；–(CH2 )0–4 O(CH2 )0–1 -吡啶基，其可以經R°取代；–NO2 ；–CN；–N3 ；-(CH2 )0–4 N(R°)2 ；–(CH2 )0–4 N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH2 )0–4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；–(CH2 )0–4 N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH2 )0–4 C(O)R°；–C(S)R°；–(CH2 )0–4 C(O)OR°；–(CH2 )0–4 C(O)SR°；-(CH2 )0–4 C(O)OSiR°3 ；–(CH2 )0–4 OC(O)R°；–OC(O)(CH2 )0–4 SR°–；–(CH2 )0–4 SC(O)R°；–(CH2 )0–4 C(O)NR°2 ；–C(S)NR°2 ；–C(S)SR°；–SC(S)SR°；-(CH2 )0–4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH2 C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH2 )0–4 SSR°；– (CH2 )0–4 S(O)2 R°；–(CH2 )0–4 S(O)2 OR°；–(CH2 )0–4 OS(O)2 R°；–S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0–4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；–N(R°)S(O)2 R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°2 ；–P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；–OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；–(C1–4 直鏈或分支鏈伸烷基)O–N(R°)2 ；或–(C1–4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O–N(R°)2 ，其中每個R°可以如下所定義地經取代並且獨立地為氫、C1–6 脂族基、–CH2 Ph、–O(CH2 )0–1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和的、部分不飽和的或芳基環，或者，儘管有上述定義，兩個獨立出現之R°與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環或雙環，其可以如以下所定義地經取代。
R°上合適的單價取代基(或藉由將兩個獨立出現之R°與其插入原子一起形成之環)獨立地為鹵素、–(CH2 )0–2 Rl 、–(鹵代Rl )、–(CH2 )0–2 OH、–(CH2 )0–2 ORl 、–(CH2 )0–2 CH(ORl )2 、-O(鹵代Rl )、–CN、–N3 、–(CH2 )0–2 C(O)Rl 、–(CH2 )0–2 C(O)OH、–(CH2 )0–2 C(O)ORl 、–(CH2 )0–2 SRl 、–(CH2 )0–2 SH、–(CH2 )0–2 NH2 、–(CH2 )0–2 NHRl 、–(CH2 )0–2 NRl 2 、–NO2 、–SiRl 3 、–OSiRl 3 、-C(O)SRl 、–(C1–4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 、或–SSRl ；其中每個Rl 係未經取代的或當其前面為「鹵代」時僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地選自C1–4 脂族基，–CH2 Ph，–O(CH2 )0–1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的環。R°之飽和碳原子上合適的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上之合適的二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、–O(C(R* 2 ))2–3 O–、或–S(C(R* 2 ))2–3 S–，其中每個獨立出現之R* 選自氫、可以如以下所定義地經取代之C1–6 脂族、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和的、部分不飽和的或芳基環。與「視情況經取代之」基團之鄰位可取代之碳鍵合之合適的二價取代基包括：–O(CR* 2 )2–3 O–，其中每個獨立出現之R* 選自氫、可以如以下所定義地經取代之C1–6 脂族、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的環。
R* 之脂族基團上之合適的取代基包括鹵素、–Rl 、-(鹵代Rl )、-OH、–ORl 、–O(鹵代Rl )、–CN、–C(O)OH、–C(O)ORl 、–NH2 、–NHRl 、–NRl 2 、或–NO2 ，其中每個Rl 係未經取代的或當其前面為「鹵代」時僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C1–4 脂族基，–CH2 Ph，–O(CH2 )0–1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮原子上之合適的取代基包括–R† 、–NR† 2 、–C(O)R† 、–C(O)OR† 、–C(O)C(O)R† 、–C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、–C(S)NR† 2 、–C(NH)NR† 2 、或–N(R† )S(O)2 R† ；其中每個R† 獨立地為氫、可以如以下所定義地經取代之C1–6 脂族、未經取代之–OPh，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的環，或者，儘管有上述定義，兩個獨立出現之R† 與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環或雙環。
R† 之脂族基團上合適的取代基獨立地為鹵素、–Rl 、-(鹵代Rl )、–OH、–ORl 、–O(鹵代Rl )、–CN、–C(O)OH、–C(O)ORl 、–NH2 、–NHRl 、–NRl 2 、或-NO2 ，其中每個Rl 係未經取代的或當其前面為「鹵代」時僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C1–4 脂族基、–CH2 Ph、–O(CH2 )0–1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和的、部分不飽和的或芳基環。
本文所用之術語「保護基」係指一組原子，當其連接至分子中反應性官能基時，其封閉、降低或防止該官能基之反應活性。例如，「胺基保護基」係連接至胺基上之阻斷或保護化合物中之胺基官能基之取代基。合適的胺基保護基包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、烯丙氧基羰基、三甲基矽烷基(TMS)、第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)等。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基之取代基。合適的保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基之取代基。常見的羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對-甲苯磺醯基)乙基、2-(對-硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有關保護基及其用途之一般說明，請參閱P. G. M. Wuts及T. W. Greene，Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience，New York，2006。
化合物 在一態樣中，本申請案提供式(I)所示之化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O、S或CH2 ； M環具有如下式所示之結構：
Figure 02_image015
，其中A環選自下組：經取代或未經取代之5至6員雜芳基及經取代或未經取代之5至6員雜環基； B環選自下組：經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至12員雜芳基及經取代或未經取代之5至12員雜環基； C選自下組：經取代或未經取代之(C3 -C12 )環烷基、經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至12員雜芳基及經取代或未經取代之5至12員雜環基； L選自下組：O、S、NH、N(CH3 )、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-O-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-NH-、(經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基)2 -N-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基、經取代或未經取代之C3 -C6 伸烯基及經取代或未經取代之C3 -C6 伸烯基-O-； R1 選自下組：H及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 選自下組：H、鹵素、羥基、氰基、氧基、苄基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基； n為1、2或3； 該取代係指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基、(C1 -C4 )烷基、鹵代(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵代(C1 -C4 )烷氧基、硝基及(C1 -C4 )烷基C(O)-。
在一些實施方案中，X為O或S。
在一些實施方案中，X為O。
在一些實施方案中，X為S。
在一些實施方案中，A環為經取代或未經取代之5員雜芳基或經取代或未經取代之5員雜環基。在一些實施方案中，A環為經取代或未經取代之5員雜芳基或經取代或未經取代之5員雜環基，其中該5員雜芳基及5員雜環基含有一或多個選自N及O之雜原子。
在一些實施方案中，A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基。在一些實施方案中，A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基，其中該6員雜芳基及6員雜環基含有一或多個選自N及O之雜原子。
在一些實施方案中，B環為經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至6員雜芳基或經取代或未經取代之5至6員雜環基。
在一些實施方案中，B環為經取代或未經取代之5-10員芳基。在一些實施方案中，B環為經取代或未經取代之5至6員芳基。在一些實施方案中，B環為經取代或未經取代之苯基。
在一些實施方案中，B環為經取代或未經取代之5至6員雜芳基或經取代或未經取代之5至6員雜環基。在一些實施方案中，B環為經取代或未經取代之5至6員雜芳基或經取代或未經取代之5至6員雜環基，其中該5至6員雜芳基及5至6員雜環基含有一或多個選自N及O之雜原子。
在一些實施方案中，B環為選自下組之基團：
Figure 02_image017
， 其中上述各個基團視情況經一或多個本文所述之取代基取代。
在一些實施方案中，C為經取代或未經取代之5至12員芳基。在一些實施方案中，C為經取代或未經取代之5-10員芳基。在一些實施方案中，C為經取代或未經取代之5至6員芳基。在一些實施方案中，C為經取代或未經取代之6員芳基。在一些實施方案中，C為經取代或未經取代之苯基。在一些實施方案中，C經一或多個選自下組之基團取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧基。在一些實施方案中，C經一或多個選自下組之基團取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基及烷基。在一些實施方案中，C經一或多個選自下組之基團取代：鹵素及烷基。
在一些實施方案中，L為O、NH或經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基。在一些實施方案中，L為O、NH或未經取代之C1 -C6 伸烷基。在一些實施方案中，L為O。在一些實施方案中，L為NH。在一些實施方案中，L為亞甲基。
在一些實施方案中，R1 為H。在一些實施方案中，R1 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施方案中，R1 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施方案中，R1 為甲基、乙基或丙基。在一些實施方案中，R1 為甲基。
在一些實施方案中，R2 選自H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基。在一些實施方案中，R2 為H、鹵素、羥基、氧基、苄基、甲基、三氟甲基、甲氧基或乙醯基。
在一些實施方案中，m為0或1。在一些實施方案中，m為0。在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，n為1或2。在一些實施方案中，n為1。
在一些實施方案中，本申請案提供式(Ia)所示之化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環、B環、C、L、R1 、R2 、m及n如上文所定義。
在一些實施方案中，本申請案提供式(Ib)所示之化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環、B環、R1 、R2 及m如上文所定義，L為O或CH2 ，Z為N或CH，R3 選自鹵素及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，p為0、1、2或3。
在一些實施方案中，在式(Ia)及式(Ib)所示之化合物中，由式
Figure 02_image023
表示之結構部分選自下組：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。
在一些實施方案中，R2 選自H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基。在一些實施方案中，R2 為H、Cl、羥基、氧基、苄基、甲基、三氟甲基、甲氧基或乙醯基。
在一些實施方案中，m為0或1。在一些實施方案中，m為0。在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，本申請案提供式(Ic)所示之化合物：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基，B環、C、L、R1 、R2 、m及n如上文所定義。
在一些實施方案中，本申請案提供式(Id)所示之化合物：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基，L為O或CH2 ，Z為N或CH，R3 選自鹵素及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，p為0、1、2或3，B環、R1 、R2 及m如上文所定義。
在一些實施方案中，在式(Ic)及式(Id)所示之化合物中，由式
Figure 02_image033
表示之結構部分選自下組：
Figure 02_image035
。
在一些實施方案中，R2 選自H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基。在一些實施方案中，R2 為H。
在一些實施方案中，m為0或1。在一些實施方案中，m為0。在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，本申請案提供選自下組之式(I)所示之化合物： S
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
本文提供之化合物可以以多種不同的形式或衍生物存在，所有均包括在本申請案之範圍內。此等形式或衍生物包括，例如，互變異構體、立體異構體、外消旋混合物、位置異構體、鹽、前藥、溶劑合形式、不同的晶型或多晶型，及活性代謝物。
本文提供之化合物可包含一或多個不對稱中心，因此可以以多種立體異構體形式存在，例如對映異構體及/或非對映異構體。因此，本文提供之化合物及其組合物可以以單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體之形式存在，或者可以以立體異構體之混合物之形式存在。在一些實施方案中，本文提供之化合物為光學純的化合物。在一些實施方案中，提供對映異構體或非對映異構體之混合物。
本文所用之術語「對映異構體」係指化合物之兩個立體異構體，兩者彼此為不重疊鏡像。本文所用之術語「非對映異構體」係指彼此不互為鏡像之一對光學異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光學性質及反應活性。
此外，除非另外指出，否則本文提供之某些化合物可具有一或多個以Z或E異構體之形式存在之雙鍵。本申請案亦涵蓋作為基本上不含其他異構體之單獨的異構體之化合物，或者作為各種異構體之混合物(例如對映異構體之外消旋混合物)之化合物。除了化合物本身，本申請案亦涵蓋包含一或多個化合物之組合物。
本文所用之術語「異構體」包括任何及所有的幾何異構體及立體異構體。例如，「異構體」包括順式及反式異構體，E及Z異構體，R及S對映異構體，非對映異構體，D-異構體，L-異構體，上述的外消旋混合物，以及上述的其他混合物。例如，在一些實施方案中，立體異構體可以以基本上不含一或多種對應之對映異構體之形式提供，其亦可稱為「立體化學增濃的」。
當較佳一種特定的對映異構體時，本申請案之化合物可以提供為基本上不含相反之對映異構體，並可稱為「光學增濃的」。本文所述之「光學增濃的」意謂化合物由明顯更大比例之一種對映異構體組成。在一些實施方案中，化合物由至少約90重量%之較佳對映異構體組成。在一些實施方案中，化合物由至少約95重量%，98重量%或99重量%之較佳對映異構體組成。較佳對映異構體可藉由此項技術中已知的任意方法自外消旋混合物中分離，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)、對掌性鹽之形成及結晶，或不對稱合成法。參見，例如，Jacques等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H.等人，Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
本文提供之化合物亦可以以不同的互變異構形式存在，所以此等形式落入本申請案之範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能壘相互轉化之具有不同能量之結構異構體。例如，質子互變異構體(亦稱為質子性互變異構體)包括經由質子遷移之相互轉化，如酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、內醯胺-內醯亞胺、烯胺-亞胺異構化，以及質子可以佔據雜環系之兩個或更多個位置之環狀形式，例如1H-及3H-咪唑，1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑，1H-及2H-異吲哚，以及1H-及2H-吡唑。價態互變異構體包括藉由一些鍵合電子之重組之相互轉化。互變異構形式可以係處於平衡的或者藉由適當的取代被空阻鎖定成一個形式。除非另外指出，否則藉由名稱或結構被鑑定為一種特定的互變異構形式之本申請案之化合物旨在包括其他互變異構形式。
在一些實施方案中，本申請案之化合物為S型對映異構體。在一些實施方案中，本申請案之化合物為R型對映異構體。
本申請案之化合物亦包括前藥、活性代謝衍生物(活性代謝物)、活性中間體，及其醫藥學上可接受之鹽。
本文所用之術語「前藥」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽，當其在生理條件下代謝時或當其藉由溶劑分解而轉化時，其生成所需之活性化合物。前藥包括但不限於活性化合物之酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲、溶劑合物或水合物。通常，前藥為無活性的，或者比活性化合物之活性更低，但可提供一或多種有利的處理、投與，及/或代謝性質。例如，一些前藥為活性化合物之酯，在代謝過程中，酯基裂解而產生活性藥物。而且，一些前藥經酶活化而產生活性化合物，或產生在進一步化學反應時會生成活性化合物之化合物。前藥可在單個步驟中由前藥形式轉變為活性形式，或者可具有一或多種中間體形式，該一或多種中間體形式本身可具有活性或不具有活性。前藥之製備及使用在T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, the A.C.S. Symposium Series之第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中描述。
本文所用之術語「代謝物」，例如活性代謝物，與上述前藥重疊。因此，此等代謝物為藥理學活性之化合物或者進一步代謝為藥理學活性之化合物(其為獲自個體活體內之代謝過程之衍生物)之化合物。例如，此種代謝物可獲自所投與化合物或鹽或前藥之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯化、酶解等。其中，活性代謝物為此種藥理學活性之衍生物化合物。對於前藥，前藥化合物通常為無活性的或者具有比代謝產物更低之活性。對於活性代謝物，母體化合物可為活性化合物或可為無活性之前藥。
可使用此項技術中之習知技術鑑定前藥及活性代謝物。參見例如Bertolini等人，1997, J Med Chem 40:2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci 86:756-757；Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34:220-230。
本文所用之術語「活性中間體」係指在合成過程中之中間體化合物，其顯示出與最終合成之化合物相同或基本上相同之生物活性。
本申請案之化合物可調配為醫藥學上可接受之鹽或者係醫藥學上可接受之鹽之形式。除非相反指出，否則本文提供之化合物包括該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本文所用之術語「醫藥學上可接受之」係指物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或待治療之個體係化學上及/或毒理學上相容的。
除非另外指出，否則本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」包括保持指定化合物之游離酸及游離鹼之生物有效性，且並非生物學不利之鹽。可預期的醫藥學上可接受之鹽形式包括但不限於單鹽、雙鹽、三鹽、四鹽等。醫藥學上可接受之鹽在其投與之量及濃度下係無毒的。此等鹽之製備可藉由改變化合物之物理特性而不妨礙化合物產生其生理學效應，從而有利於藥理學用途。物理性質之有用的改變包括降低熔點以促進透黏膜投與，增加溶解度以促進投與更高濃度之藥物。
醫藥學上可接受之鹽可包括酸加成鹽，如含有如下的鹽：硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基磺酸鹽及奎尼酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可獲自酸，例如硫酸、鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基磺酸及奎尼酸。
醫藥學上可接受之鹽亦可包括鹼加成鹽，如含有如下的鹽：苄星青黴素、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、第三丁胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、鋅及烷基胺，其中存在諸如羧酸或苯酚之酸性官能基。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co., Easton, PA，第2卷，第1457頁，1995；「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」，Stahl及Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002。可使用合適的對應的鹼來製備上述鹽。
醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製得。例如，可將化合物之游離鹼形式溶解在合適的溶劑(如含有合適的酸之水溶液或水醇溶液)中，接著藉由蒸發溶液進行分離。因此，若特定化合物為鹼，則所需的醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可得的任何合適之方法製得，例如用無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸之哌喃糖基酸、諸如檸檬酸或酒石酸之α-羥基酸、諸如天冬胺酸或麩胺酸之胺基酸、諸如苯甲酸或肉桂酸之芳族酸、諸如對甲苯磺酸或乙磺酸之磺酸等)處理游離鹼。
類似地，若特定的化合物為酸，則所需的醫藥學上可接受之鹽可藉由任何合適之方法製得，例如用無機鹼或有機鹼處理游離酸，該無機鹼或有機鹼例如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等。合適的鹽之例示性之實例包括衍生自胺基酸(如L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸)、氨、一級胺、二級胺、三級胺、環狀胺(如羥乙基吡咯啶、哌啶、嗎啉或哌嗪)之有機鹽，衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
亦應理解本申請案之化合物可以以非溶劑合形式、溶劑合形式(例如水合形式)及固體形式(例如晶體或多晶型形式)存在，本申請案旨在涵蓋所有此等形式。
本文所用之術語「溶劑合物」或「溶劑合形式」係指包含化學計量或非化學計量含量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物趨於將固定莫耳比之溶劑分子捕獲在結晶固態中，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括但不限於水、異丙醇、甲醇、乙醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、丙酮、乙醚等。
本文所用之術語「晶型」、「多晶型形式」及「多晶型」可相互交換使用，並意謂化合物(或其鹽或溶劑合物)以不同的晶體堆積方式結晶之晶體結構，其均具有相同的元素組成。不同的晶型通常具有不同的X射線繞射圖譜、紅外譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解度等。重結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可能導致一種晶型占優。化合物之多晶型可藉由在不同條件下結晶而製得。
本申請案亦旨在包括化合物中原子之所有同位素。原子之同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之原子。例如，除非另外指出，本申請案之化合物中之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘亦包括其同位素，例如但不限於1 H、2 H、3 H、11 C、12 C、13 C、14 C、14 N、15 N、16 O、17 O、18 O、31 P、32 P、32 S、33 S、34 S、36 S、17 F、19 F、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br、127 I及131 I。在一些實施方案中，氫包括氕、氘、氚或其組合。在一些實施方案中，碳包括12 C、13 C或其組合。在一些實施方案中，某元素之各種同位素原子之豐度可以係該元素在自然界中天然存在之狀態，亦可以係某種同位素增濃之狀態。
化合物之合成 本申請案之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)之合成在下文實施例中之合成方案中示出。本申請案之化合物可藉由使用任何已知的有機合成技術製得，並可根據任意可能的合成路徑進行合成。因此，本文提供之方案僅為例示性的，不旨在限制可用於製備本申請案化合物之其他可能的方法。
用於製備本申請案化合物之反應可在合適的溶劑中進行。合適的溶劑可對於原料(反應物)、中間體或產物在進行反應之溫度(例如溶劑凝固點至溶劑沸點)下係基本上非反應性的。給定反應可在一種溶劑中或超過一種溶劑之混合物中進行。取決於特定的反應步驟，熟習此項技術者能夠選擇用於特定反應步驟之合適溶劑。
本申請案化合物之製備可能涉及多種化學基團之保護及脫保護。保護及脫保護之需求以及合適保護基團之選擇可由熟習此項技術者進行確定。保護基團之化學可參見例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons, Inc., New York (1999)。
可藉由此項技術中已知的任何合適之方法監測反應。例如，可藉由譜學方式，如核磁共振(例如1 H或13 C NMR)、紅外光譜、分光光度法(例如紫外可見)、質譜，或藉由層析法，如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)監測產物形成。化合物可藉由多種方式進行提純，包括HPLC及正向矽膠層析等。
為了說明之目的，如下顯示了製備本申請案化合物之一般合成路徑及中間體。
在一態樣中，本申請案提供一種製備本申請案之式(I)化合物之方法，如下所示：
Figure 02_image053
其中R4 為-COOH或-COO- G+ ，其中G+ 為鹼金屬離子； 當R為H時，該方法包括：在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得式(I)化合物； 當R為胺基保護基時，該方法包括：在酸性條件下將式(II)化合物脫除R，隨後在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使脫除R之式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得式(I)化合物。
在一些實施方案中，G+ 為Li+ 、Na+ 或K+ 。
在一些實施方案中，本申請案之式(I)化合物可藉由選自下組之方案製得：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
。
在一些實施方案中，R為H，在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得式(I)化合物。
在一些實施方案中，該惰性溶劑可選自DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM或其組合。
在一些實施方案中，該縮合試劑可選自HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP或其組合。
在一些實施方案中，該鹼可選自DIEA(二異丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶或其組合。
在一些實施方案中，R為胺基保護基，在酸性條件下將式(II)化合物脫除R，隨後在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使脫除R之式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得式(I)化合物。
在一些實施方案中，該酸性條件係指反應體系中包含鹽酸或三氟甲磺酸。
在一些實施方案中，該惰性溶劑可選自DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM或其組合。
在一些實施方案中，該縮合試劑可選自HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP或其組合。
在一些實施方案中，該鹼可選自DIEA、三乙胺、DMAP、吡啶或其組合。
在一些實施方案中，可藉由習知方法在式(I)化合物中進一步引入官能基，包括但不限於醯基、烷基等，例如下式所示：
Figure 02_image059
在又一態樣中，本申請案提供用於製備式(I)化合物之中間體化合物，如式(II)所示：
Figure 02_image061
其中， R為H或胺基保護基； X為O、S或CH2 ； R1 選自下組：H及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 選自下組：H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基； m為0、1、2或3； n為1、2或3； 該取代係指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基、(C1 -C4 )烷基、鹵代(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵代(C1 -C4 )烷氧基、硝基及(C1 -C4 )烷基C(O)-。
在一些實施方案中，如式(II)所示之中間體化合物選自下組：
Figure 02_image063
Figure 02_image065
， 其中R'選自H、Boc、SEM、(C1 -C4 )烷基及苄基。
在一些實施方案中，如式(II)所示之中間體化合物選自下組：
Figure 02_image067
其中R為H、Boc或TFA，R'選自H、Boc或SEM。
在一些實施方案中，本申請案之式(II)化合物可藉由如下方案所示之方式製得：
Figure 02_image069
其包括： (a) 在惰性溶劑中，在鹼之存在下，使式IIa化合物與式IIb化合物反應，得到式IIc化合物； (b) 在醇類溶劑中，在氫氣氛圍及/或金屬催化劑作用下，式IIc化合物進行硝基還原，隨後在惰性溶劑中，在縮合試劑及鹼之存在下，發生成環反應，得到式II'化合物；以及 (c) 在鹼之作用下，用式II'化合物與R1 I反應，得到式II化合物。
在一些實施方案中，步驟(a)中之鹼選自碳酸銫、碳酸鉀、NaOH、NaH、n-BuLi、KHMDS，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(a)及(b)中之惰性溶劑選自DMF、DMSO、乙腈、THF，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(a)在-20℃至100℃下進行。
在一些實施方案中，步驟(b)中之醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(b)中之金屬催化劑為Pd/C。
在一些實施方案中，步驟(b)中之縮合試劑選自下組：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(c)中之鹼選自DIEA、三乙胺、DMAP、吡啶，或其組合。
在一些實施方案中，本申請案之式(II)化合物可藉由如下方案所示之方式製得：
Figure 02_image071
其包括： (a) 在惰性溶劑中，在銅催化劑以及配位體L存在下，使式IId化合物與氨水發生偶聯反應，得到式IIe化合物； (b) 在酸性或鹼性條件下，使式IIe化合物進行脫水關環反應，得到式II''化合物。
在一些實施方案中，R3 為甲基或三氟甲基，R1 '、R2 '、R3 '可為H、甲基、甲氧基、苯基、苄基、苯氧基、萘環基等基團，其餘基團如之前所定義。
在一些實施方案中，步驟(a)中之L配位體選自下組：
Figure 02_image073
。
在一些實施方案中，步驟(a)中之惰性溶劑選自DMSO、DMF、1,4-二噁烷，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(a)中之銅催化劑選自CuI、CuCN、CuBr、CuCl、Cu2 O，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(a)中之氨水與惰性溶劑之重量比為1:10至1:1。
在一些實施方案中，步驟(a)中之銅催化劑之用量以式IId化合物計為0.5-20 mol%。
在一些實施方案中，步驟(a)中之L配位體之用量以式IId化合物計為0.5-30 mol%。
在一些實施方案中，步驟(a)在40℃至150℃之溫度下進行。
在一些實施方案中，步驟(b)中之酸性條件指反應體系中包含選自下組之酸：乙酸、15%硫酸，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(b)中之鹼性條件指反應體系中包含選自下組之鹼：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、磷酸鉀，或其組合。
在一些實施方案中，步驟(b)在室溫(10℃-40℃)至80℃之溫度下進行，例如10℃至80℃，15℃至80℃，20℃至80℃，25℃至80℃，30℃至80℃，35℃至80℃，或40℃至80℃。
一個例示性之式(II)化合物可藉由如下所示之方案製得：
Figure 02_image075
其中化合物25 在二氯甲烷中，於-5℃至室溫條件下，與氯甲酸甲酯在鹼性條件下反應獲得中間體29 。將中間體29 在鹼性條件下脫去三氟乙醯基保護劑，再用Boc酸酐將一級胺基用Boc保護，得到化合物30 。之後在惰性溶劑中，在銅催化劑及L配位體存在下，使化合物30 與氨水發生偶聯反應，得到化合物31 。隨後在鹼性條件下加熱進行脫水關環反應，得到式II-10 化合物。
化合物之用途 在一態樣中，本申請案提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其能夠抑制RIP1激酶之活性。
因此，在另一態樣中，本申請案提供抑制個體中之RIP1激酶之方法，該方法包括向個體投與有效量之本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施方案中，本申請案之化合物能夠以0.1 nM-1000 μM，1 nM-500 μM，0.1 nM-100 μM，0.1 nM-80 μM，0.1 nM-50 μM，0.1 nM-40 μM，0.1 nM-30 μM，0.1 nM-20 μM，0.1 nM-10 μM，0.1 nM-5 μM，0.1 nM-1 μM，0.1 nM-0.5 μM，0.1 nM-0.1 μM，0.1 nM-0.05 μM，0.1 nM-40 nM，0.1 nM-30 nM，0.1 nM-20 nM，0.1 nM-10 nM，0.1 nM-5 nM，0.1 nM-4 nM，0.1 nM-3 nM，0.1 nM-2 nM，0.1 nM-1 nM，0.1 nM-0.5 nM之IC50 值抑制RIP1激酶之活性。
因此，在另一態樣中，本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備抑制RIP1激酶之活性之藥物。
在又一態樣中，本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備預防或治療與RIP1激酶相關疾病之藥物。
在又一態樣中，本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備預防或治療細胞計劃性壞死導致之疾病或病症之藥物。
醫藥組合物 在一態樣中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施方案中，本申請案之醫藥組合物包含超過一種本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施方案中，本申請案之醫藥組合物包含一或多種本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
醫藥學上可接受之載劑係此項技術中之習知藥物載劑，其可藉由醫藥學領域公知之方式製得。在一些實施方案中，本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之載劑混合來製備醫藥組合物。
本文所用之術語「醫藥學上可接受之」係指適用於接觸人類或動物之組織而不會產生過度的毒性、刺激、過敏反應、其他問題或併發症，具有合理的效益/風險比之化合物、材料、組合物及/或劑型。在一些實施方案中，醫藥學上可接受之化合物、材料、組合物及/或劑型係指由監管機構(如美國食品及藥物管理局、中國國家藥品監督管理局、歐洲藥品管理局)批准的或列在公認藥典(如美國藥典、中國藥典、歐洲藥典)中之用於動物，尤其人類之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」係指將本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽自一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)或身體部分攜帶或運輸至另一位置、體液、組織、器官或身體部分時所涉及之醫藥學上可接受之材料、組合物或運載體，如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。醫藥學上可接受之載劑可為運載體、稀釋劑、賦形劑或可用於接觸動物組織而無過度毒性或不良反應之其他材料。例示性的醫藥學上可接受之載劑包括但不限於糖、澱粉、纖維素、麥芽、黃芪膠、明膠、林格氏溶液、海藻酸、等張鹽水、緩衝劑等。可用於本申請案之醫藥學上可接受之載劑包括此項技術中已知的彼等，例如揭示於「Remington Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey (1991)中之彼等。
醫藥組合物亦可包含用於近似生理條件所需的醫藥學上可接受之輔料，其包括但不限於，例如，醫藥學上可接受之液體、凝膠、或固體載劑、水相介質(例如，氯化鈉注射液，林格氏液注射液，等張葡萄糖注射液，無菌水注射液，或葡萄糖及乳酸林格注射液)、非水相介質(例如，植物來源之不揮發性油、棉花子油、玉米油、芝麻油、或者花生油)、抗微生物物質、等張物質(例如氯化鈉或葡萄糖)、緩衝液(例如磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩衝液)、抗氧化劑(例如硫酸氫鈉)、麻醉劑(例如鹽酸普魯卡因)、懸浮劑/分散劑(例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、或聚乙烯吡咯啶酮)、螯合劑(例如EDTA(乙二胺四乙酸)或EGTA(乙二醇雙(2-胺基乙基醚)四乙酸))、乳化劑(例如聚山梨醇酯80(Tween-80))、稀釋劑、氣味劑、香味劑、甜味劑、佐劑、輔料、或無毒輔助物質，其他此項技術中公知之組分、或以上的多種組合。適用的組分可包括，例如，填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、攪味劑、增稠劑、著色劑或乳化劑。
醫藥組合物之形式取決於多個標準，包括例如投與途徑、疾病程度，或投與劑量等。
在一些實施方式中，醫藥組合物可調配為藉由適當的途徑傳遞至對象中，包括但不限於，藉由經口途徑、注射途徑(如靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射、心內注射、鞘內注射、胸膜腔內注射、腹腔內注射等)、黏膜途徑(如鼻腔內投與、口腔內投與等)、舌下途徑、直腸途徑、經皮途徑、眼內途徑、肺部途徑。根據所需的投與途徑，醫藥組合物可調配為錠劑、膠囊、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒、扁囊、口含錠、栓劑、懸浮液、乳劑、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、噴霧劑、膏劑、糊劑、貼劑、霜劑、洗劑、凝膠、吸入劑等。
在某些實施方式中，所述之醫藥組合物為經口製劑。經口製劑包括，但不限於，膠囊、囊劑、藥丸、錠劑、口含錠(用於味道之基底，通常係蔗糖及阿拉伯膠或黃芪膠)、粉末、顆粒劑、或者係水或非水溶液或懸浮液、或者油包水或水包油之乳劑、或者係酏劑或糖漿、或者係糖果口含錠(適用惰性基質，如白明膠及甘油，或蔗糖或者阿拉伯膠)及/或漱口藥及其類似物。
經口的固體製劑(如膠囊、錠劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒等)中包括所述之活性物質與一或多種醫藥學上可接受之輔料，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下物質：(1)填料或者補充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇，及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻朊酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、及/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑，例如丙三醇；(4)分裂劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；(5)阻滯劑溶液，例如石蠟；(6)加速吸收劑，例如四級銨化合物；(7)潤滑劑，例如乙醯醇與單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土與皂土；(9)助流劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物；與(10)著色劑。
經口的液體製劑包括醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑及酏劑等。除了活性物質之外，液體劑型亦可以含有常用的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯(甲)酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別地，棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脂肪酸山梨醇酯、以及以上兩種或多種之混合物。除了惰性稀釋液之外，經口的液體製劑亦可以添加佐劑例如，潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、顏料、香料及防腐劑。
在一些實施方式中，醫藥組合物為注射製劑。注射製劑包括無菌水溶液或分散液、混懸劑或乳劑。在所有情況下，所述之注射製劑應當無菌且應當係液體以方便注射。其在生產及貯存條件下應保持穩定，並應當抗微生物(例如，細菌及真菌)之污染。載劑可以係一種溶劑或分散介質，其包含，例如，水、乙醇、多羥基化合物(例如，甘油、丙二醇，以及液體聚乙二醇等)及其適當的混合物及/或植物油。所述之注射製劑應保持適當的流動性，適當的流動性可藉由多種方式維持，例如，藉由使用如卵磷脂等塗層，使用界面活性劑等。可以藉由加入各種抗菌及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)來達成抗微生物污染。
在一些實施方式中，醫藥組合物為口腔噴霧製劑或鼻腔噴霧製劑。該噴霧製劑包括，但不限於，水性氣霧劑、非水性懸浮液、脂質體製劑或者固體顆粒製劑等。水性氣霧劑係藉由將作用劑之水性溶液或者懸浮液及習知的醫藥學上可接受之輔料與穩定劑一同調配。該載劑與穩定劑根據特定化合物之需要而變化，但是其一般包括非離子型界面活性劑(Tween類、或聚乙二醇)、油酸、卵磷脂、胺基酸如甘胺酸，緩衝液、鹽、糖或者糖醇。氣霧劑通常由等張溶液製備，可以藉由噴霧器傳遞。
醫藥組合物可調配為在投與至個體之後提供快速釋放、持續釋放或延遲釋放活性成分。在一些實施方案中，醫藥組合物可調配為持續釋放之形式。本文所用之術語「持續釋放之形式」係指活性試劑在持續較久之時間內(延長釋放)或在某個位置(控制釋放)自醫藥組合物中釋放，從而可在個體中(例如在個體之胃腸道中)被生物吸收。在一些實施方案中，持續較久之時間可為約1至24小時，2至12小時，3至8小時，4至6小時，1至2天或更長。在一些實施方案中，持續較久之時間可為至少約4小時，至少約8小時，至少約12小時，或至少約24小時。在一些實施方案中，醫藥組合物可調配為錠劑形式。例如，活性試劑之釋放速率不僅可藉由活性試劑不依賴於pH而在胃腸液中溶解並隨後擴散出錠劑或丸劑而進行控制，亦受到錠劑之崩解及溶蝕之物理過程之影響。在一些實施方案中，揭示於「Medical Applications of Controlled Release,」 Langer及Wise編輯，CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)、「Controlled Drug Bioavailability,」 Drug Product Design and Performance, Smolen及Ball編輯, Wiley, New York (1984)、Ranger及Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61、Levy等人, 1985, Science 228:190、During等人, 1989, Ann. Neurol. 25:351、Howard等人, 1989, J. Neurosurg. 71:105中之聚合物材料可用於持續釋放。
在一些實施方案中，醫藥組合物包含1-99重量%之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施方案中，醫藥組合物包含5-99重量%，10-99重量%，15-99重量%，20-99重量%，25-99重量%，30-99重量%，35-99重量%，40-99重量%，45-99重量%，50-99重量%，55-99重量%，60-99重量%，65-99重量%之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施方案中，醫藥組合物可以調配為單位劑型之形式，每個劑量含有約0.01-1000 mg，0.01-900 mg，0.01-800 mg，0.01-700 mg，0.01-600 mg，0.01-500 mg，0.01-400 mg，0.01-300 mg，0.01-200 mg，0.01-100 mg，0.01-50 mg，0.05-900 mg，0.05-800 mg，0.05-700 mg，0.05-600 mg，0.05-500 mg，0.05-400 mg，0.05-300 mg，0.05-200 mg，0.05-100 mg，0.05-50 mg，0.1-1000 mg，0.1-900 mg，0.1-800 mg，0.1-700 mg，0.1-600 mg，0.1-500 mg，0.1-400 mg，0.1-300 mg，0.1-200 mg，0.1-100 mg，0.1-50 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所用之術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量之物理離散單位，各單位含有預定量之活性成分，該預定量之活性成分經計算與所需藥物載劑相結合而產生所希望之治療效果。此類單位劑型之實例係錠劑(包括刻痕或包衣之錠劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離的多劑量形式。當然，本申請案化合物之每日劑量將隨著所採用之化合物、投與模式、所希望的治療以及所針對之具體疾病而變化。在一些實施方案中，本申請案化合物之日劑量為0.01-200 mg/kg體重，一次性投與，或者0.01-100 mg/kg體重分次投與。不管用何種投與方法，個人之最佳劑量應依據具體之治療而定。通常情況下係自小劑量開始，逐漸增加劑量直至找到最適合的劑量。
醫藥組合物 在一態樣中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他活性試劑。
在一些實施方案中，醫藥組合物用於治療或預防RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症。
在一些實施方案中，該至少一種其他活性試劑包括但不限於血栓溶解劑、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、抗凝劑、血小板聚集抑制劑、抗微生物劑(抗生素、廣譜抗生素、β-內醯胺、抗分支桿菌藥、殺菌性抗生素、抗-MRSA治療)、長效β激動劑、吸入性皮質類固醇及長效β激動劑之組合、短效β激動劑、白三烯調節劑、抗-IgE、甲基黃嘌呤支氣管擴張藥、肥大細胞抑制劑、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、CRTH2/D型類前列腺素受體拮抗劑、腎上腺素吸入氣霧劑、磷酸二酯酶抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑及磷酸二酯酶-4抑制劑之組合、長效吸入性抗膽鹼激導性藥、毒蕈鹼拮抗劑、長效毒蕈鹼拮抗劑、低劑量類固醇、吸入性皮質類固醇、經口皮質類固醇、局部皮質類固醇、抗胸腺細胞球蛋白、沙立度胺、苯丁酸氮芥、鈣通道阻滯劑、局部潤膚劑、ACE抑制劑、血清素再吸收抑制劑、內皮素-1受體抑制劑、抗纖維化劑、質子泵抑制劑、囊性纖維化跨膜傳導調節增強劑、黏液溶解劑、胰臟酶、支氣管擴張劑、眼玻璃體內注射、抗血管內皮生長因子抑制劑、睫狀神經營養生長因子、三價(IIV3)滅活之流感疫苗、四價(IIV4)滅活之流感疫苗、三價重組流感疫苗、四價活的減毒流感疫苗、抗病毒劑、滅活之流感疫苗、睫狀神經營養生長因子、基因轉移因子、免疫調節劑、鈣神經素抑制劑、干擾素γ、抗組胺藥、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、單株抗體、多株抗T細胞抗體、抗胸腺細胞γ球蛋白馬抗體、抗胸腺細胞球蛋白兔抗體、抗CD40拮抗劑、JAK抑制劑及抗TCR鼠mAb。
在一些實施方案中，本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他活性試劑分開投與、同時投與或者以任何順序依次投與。
治療方法及適應症 本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制RIP1激酶之活性。因此，在一態樣中，本申請案提供一種治療或預防RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症之方法，其包括將有效量之本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者本申請案之醫藥組合物或醫藥組合物投與至個體。
本文所用之術語「個體」係指生物體、組織或細胞。個體可包括用於醫療目的(例如已有病症或疾病之診斷及/或治療，或預防病症或疾病發作之預防性治療)之人類個體，或用於醫療獸醫學目的或開發目的之動物個體。個體亦包括來自組織培養物、細胞培養物、器官複製、幹細胞生產等之樣品材料。合適的動物個體包括哺乳動物及鳥類。本文所用之術語「哺乳動物」包括但不限於靈長類(例如人類、猴、猿等)、牛(例如公牛等)、羊(例如綿羊、山羊等)、豬、馬、貓、犬、兔、嚙齒動物(例如小鼠、大鼠等)等。本文所用之術語「鳥類」包括但不限於雞、鴨、鵝、鵪鶉、火雞、野雞等。在一些實施方案中，個體為哺乳動物或哺乳動物細胞。在一些實施方案中，個體為人類或人類細胞。人類個體包括但不限於胎兒、新生兒、幼兒、青少年及成人個體。此外，「個體」可包括患有或疑似患有某種病症或疾病之患者。因此，術語「個體」及「患者」在本文可互換使用。個體亦可指實驗室中之細胞或測試中之生物加工培養基。
本文所用之術語「有效量」係指此類藥物或藥學試劑之量：其將引起組織、系統、動物或人之生物學或醫學應答，該應答係例如研究人員或臨床醫師所追求的。此外，術語「治療有效量」意謂此類任何量：與沒有接受此種量之相應對個體比，其導致疾病、障礙或副作用之改善的治療、治癒、預防或緩解，或者疾病或障礙之進展速度之下降。該術語在其範圍內亦包括有效地增強正常生理功能之量。一或多種本申請案之化合物之該治療有效量係技術人員已知的，或者可以藉由此項技術中已知的標準方法容易地確定。
在一些實施方案中，RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症選自下組：炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、銀屑病、視網膜退化性疾病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、特應性皮炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風、SoJIA、系統性紅斑狼瘡、乾燥症候群、全身性硬皮病、抗磷脂症候群、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、B型肝炎、C型肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、對乙醯胺基酚中毒、肝毒性、腎炎、乳糜瀉、自體免疫ITP、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性發炎反應症候群、腦血管意外、心肌梗塞、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、變應性疾病、哮喘、特應性皮炎、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納肉芽腫病、肺結節病、白塞氏病、介白素-1轉換酶相關之發熱症候群、慢性阻塞性肺病、腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群、牙周炎、中風、燒傷、燒傷性休克、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、順鉑誘導之腎損傷、急性腎損傷、胰臟炎、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、高歇氏病、尼曼-匹克氏病、急性肝衰竭、癌症(例如胰臟癌)、細菌感染、吸菸誘導之損傷、囊性纖維化病、NF-κ-B關鍵調節基因突變、血基質氧化之IRP2泛素連接酶-1缺乏、鏈狀泛素鏈組裝複合物缺乏症候群、血液惡性腫瘤、實體器官惡性腫瘤、流感、葡萄球菌感染、分枝桿菌感染，溶酶體貯積病、GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積症、天冬胺醯葡糖胺尿症、膽固醇酯貯積症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱胺酸貯積症、達農病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沈積症、半乳糖唾液酸苷貯積症、GM1神經節苷脂貯積病、黏脂質累積、小兒游離唾液酸貯積病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶體酸脂酶缺乏、異染性腦白質營養不良、黏多糖累積病、多種硫酸酯酶缺乏症、神經元類蠟脂褐質沈積症、龐貝氏症、緻密性成骨不全症、山多夫氏病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏症、沃爾曼病、史蒂芬-瓊森症候群，及中毒性表皮壞死溶解。
本申請案亦包括但不限於如下實施方案： 項目1. 一種如下式(I)所示之化合物，或其光學異構體、互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image077
其中： X為O、S或CH2 ； 所述之M環具有如下式所示之結構：
Figure 02_image079
；其中，所述之A環選自下組：經取代或未經取代之5至6員雜芳基、經取代或未經取代之5至6員雜環基；其中，所述之雜芳基或雜環基之環骨架上具有一或多個選自下組之雜原子：N、O或S； n選自下組：1、2或3； B選自下組：經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之5至6員雜芳基、經取代或未經取代之5至6員雜環基； L選自下組：O、S、NH、N(CH3 )、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-O-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-NH-、(經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基)2 -N-、經取代或未經取代之C3 -C6 伸烯基、或經取代或未經取代之C3 -C6 伸烯基-O-； C選自下組：H、經取代或未經取代之(C3 -C6 )環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之5至6員雜芳基、經取代或未經取代之5至6員雜環基； R1 選自下組：H、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 為位於苯環上之一或多個選自下組之取代基：H、鹵素、鹵素經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基； 除非特別說明，所述之取代指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基(=O)、(C1 -C4 )烷基、鹵代(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵代(C1 -C4 )烷氧基、硝基、(C1 -C4 )烷基C(O)-； 各個對掌性中心之組態各自獨立地為R型或S型。
項目2. 如項目1所述之化合物，其中所述之C為經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之5至6員雜芳基。
項目3. 如項目1所述之化合物，其中所述之L為經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基。
項目4. 如項目1所述之化合物，其中所述之A環為5員環，且該A環之環骨架上具有一或多個N原子。
項目5. 如項目1所述之化合物之製備方法，該化合物藉由如下步驟(a)或(b)製備：
Figure 02_image081
(a) 在惰性溶劑中，在縮合試劑、鹼之存在下，用式II化合物與式III化合物反應，得到式I化合物；其中，R為H； (b) 在酸性條件下，式II化合物脫除胺基保護基，隨後在惰性溶劑中，在縮合試劑、鹼之存在下，與式III化合物反應，得到式I化合物；其中，R為胺基保護基(較佳為Boc)；其餘各基團之定義如項目1中所述。
項目6. 一種醫藥組合物，其包含(a)治療有效量之式I所示之化合物光學異構體、互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合；及(b)醫藥學上可接受之載劑。
項目7. 如項目1所述之式I化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、其外消旋體、R-異構體、S-異構體或其混合物之用途，其特徵在於，用於製備治療或預防RIP1激酶介導之疾病或病症之醫藥組合物；或用於製備治療或預防細胞計劃性壞死導致之疾病或病症之醫藥組合物。
項目8. 如項目7所述之用途，其特徵在於，該疾病或病症選自下組：炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、特應性皮炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風、SoJIA、系統性紅斑狼瘡、乾燥症候群、全身性硬皮病、抗磷脂症候群、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自體免疫ITP、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性發炎反應症候群、腦血管意外、心肌梗塞、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、變應性疾病、哮喘、特應性皮炎、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納肉芽腫病、肺結節病、白塞氏病、介白素-1轉換酶相關之發熱症候群、慢性阻塞性肺病、腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群、牙周炎。
項目9. 一種如下式II所示之中間體化合物：
Figure 02_image083
其中，R選自下組：H、胺基保護基(較佳為Boc)；其餘各基團之定義如技術方案1中所述。
項目10. 如項目9所述之中間體化合物，其中所述之化合物選自下組：
Figure 02_image085
。
本申請案提供一類新型的抑制RIP1激酶活性之化合物，與現有化合物相比，本申請案之化合物具有更佳的細胞計劃性壞死抑制作用，並具有改善的選擇性及藥物動力學。
實施例 如下結合具體實施例進一步闡述本發明。應理解，此等實施例僅用於說明本申請案而不用於限制本申請案之範圍。下列實施例中未註明具體條件之實驗方法，通常按照習知條件，或按照製造廠商所建議之條件。除非另外說明，否則百分比及份數按重量計算。
實施例 1 、例示性化合物 RIP1-001 、 RIP1-003 、 RIP1-023 、 RIP1-136 及 RIP1-182 之合成 方法 1 ：
Figure 02_image087
化合物II-1 (27.8 mg，0.08 mmol) 置於25 mL單口瓶，向其中加入1 mL TFA、4 mL DCM，室溫下反應30 min，TLC監測反應結束，減壓除去溶劑，真空乾燥並再溶解於4 mL DMF，向其中加入HATU (38 mg，0.1 mmol)、DIEA (51.7 mg，0.4 mmol)、5-苄基-4H -1,2,4-三唑-3-甲酸III-1 (20.3 mg，0.1 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，逆相管柱分離並凍乾得到RIP1-001: 白色固體14.0 mg (40.4%)
藉由改變式II化合物及式III化合物，化合物RIP1-002，RIP1-013至RIP1-020，RIP1-026至RIP1-030，RIP1-036至RIP1-040，RIP1-092至RIP1-135，RIP1-145至RIP1-150，RIP1-156至RIP1-165，RIP1-168至RIP1-180，RIP1-187至RIP1-189，RIP1-193至RIP1-205，RIP1-207至RIP1-210，以及RIP1-214至RIP1-215，亦可藉由方法1製備。
方法 2 ：
Figure 02_image089
取30.0 mgII-1 ，加入1 mL二氯甲烷溶解，加入0.3 mL TFA，常溫下攪拌3小時，旋蒸除去二氯甲烷及TFA得到脫掉Boc保護之胺基三氟乙酸鹽。
取上一步脫去Boc保護基之中間體17.7 mg，加入1 mL DMF溶解，依次加入43.3 mg DIEA、19.3 mg EDCI、13.6 mg HOBt，常溫下攪拌1小時後降溫至0℃。將上一步得到的三氟乙酸鹽溶於1 mL DMF中，接著緩慢滴加至反應液中。將反應液轉移至室溫繼續反應隔夜，反應完全後緩慢加入10 mL水，攪拌0.5小時，加入10 mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯層，乾燥，旋乾，用矽膠管柱分離(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=3:1)得19.0 mgRIP1-003 ，收率66%。
藉由改變式II化合物及式III化合物，化合物RIP1-004至RIP1-012，RIP1-041至RIP1-058，以及RIP1-061至RIP1-088，亦可藉由方法2製備。
方法 3 ：
Figure 02_image091
化合物II-4 (27.8 mg，0.06 mmol) 置於15 mL封管中，向其中加入1 mL 3 N HCl、0.5 mL EtOH，100℃下反應2 h，TLC監測反應結束，減壓除去溶劑，真空乾燥並再溶解於4 mL DMF，向其中加入HATU (28.5 mg，0.075 mmol)、DIEA (38.8 mg，0.3 mmol)、5-苄基-4H -1,2,4-三唑-3-甲酸 (15.2 mg，0.075 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，逆相管柱分離並凍乾得到RIP1-023: 白色固體10 mg (40%)
藉由改變式II化合物及式III化合物，化合物RIP1-021至RIP1-025，RIP1-031至RIP1-035，RIP1-059至RIP1-060，RIP1-089至RIP1-091以及RIP1-190亦可藉由方法3製備。
方法 4 ：
Figure 02_image093
化合物II-25 (1.0當量) 置於單口瓶，向其中加入TFA/H2 O(1:1)混合溶劑，50℃下反應2小時，TLC監測反應結束，減壓除去溶劑，真空乾燥並再溶解於無水DMF，向其中加入HATU (1.2當量)，DIPEA (5當量)，化合物步驟1) 後得到的粗產物 (1.1當量)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，去離子水洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，逆相管柱分離並凍乾得到化合物RIP1-136 。
藉由改變式II化合物及式III化合物，化合物RIP1-137至RIP1-143，RIP1-153，RIP1-166至RIP1-167及RIP1-181亦可藉由方法4製備。
方法 5 ：
Figure 02_image095
於50 mL之反應瓶中加入II-21 (60 mg，0.1823 mmol)，K2 CO3 (51 mg，0.3646 mmol)，加入THF 3 mL，H2 O 3 mL，室溫反應隔夜。反應完全後旋乾溶劑，加入HATU(84 mg，0.2187 mmol)，III-1 (43 mg，0.1914 mmol)，DIPEA(150 μL，0.9118 mmol)，加入4 mL DMF溶劑，室溫反應1 h。反應完全後過逆相管柱得28 mgRIP1-182 ，收率36.8%。
藉由改變式II化合物及式III化合物，化合物RIP1-183至RIP1-186，RIP1-206，RIP1-211至RIP1-213，以及RIP1-217至RIP1-222亦可藉由方法5製備。
本申請案之式I化合物之合成方法，中間體及收率總結如下：
Figure 02_image097
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Figure 02_image143
Figure 02_image145
如下示出各個化合物之測試資料。
RIP1-001 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.86 (s, 1H), 8.31 (d,J = 7.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (dd,J = 11.1, 6.9, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.83 (t,J = 11.2, 1H); ESI-MSm/z 433.4 (M+H)+ 。
RIP1-002 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.06 (s, 2H),, 4.66-4.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.16 (brs, 1H); ESI-MS (M+H)+ =447.1。
RIP1-003 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.49 (s, 1H), 7.84 (d,J = 7.4, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21 (d,J = 7.1, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 173.86, 169.89, 158.15, 158.01, 137.99, 135.24, 129.36, 128.88, 128.74, 127.31, 126.83, 119.90, 117.90, 116.81, 103.06, 101.54, 49.68, 38.12, 37.19, 33.16; MS-ESI: 433.3 (M+H)+ 。
RIP1-004 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.73 (s, 1H), 7.83 (d,J = 0.4, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.21 (dd,J = 7.7, 1.5, 2H), 7.03 (d,J = 7.3, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.85 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.80 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 171.01, 161.45, 138.86, 137.98, 135.42, 134.74, 130.83, 129.45, 129.14, 128.63, 128.12, 126.99, 119.95, 118.52, 118.03, 116.86, 103.08, 56.63, 49.78, 38.65, 37.33; MS-ESI: 432.4 (M+H)+ 。
RIP1-005 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d,J = 0.6, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.19 (d,J = 7.3, 1H), 7.08 (d,J = 1.7, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.77 (dd,J = 11.2, 6.8, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.76 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.55, 159.08, 141.63, 137.96, 136.58, 134.72, 132.64, 129.46, 128.94, 128.08, 127.32, 127.02, 125.32, 119.90, 117.97, 116.92, 103.08, 50.02, 49.66, 38.47, 37.33, 1.16; MS-ESI: 432.4 (M+H)+ 。
RIP1-006 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 9.01 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.0, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d,J = 1.2, 1H), 7.44 (d,J = 1.3, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.13 (dd,J = 7.6, 1.7, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.83 (ddd,J = 11.2, 7.8, 7.0, 1H), 3.80 (dd,J =11.1, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, cdcl3 ) δ 170.79, 161.75, 138.15, 137.17, 137.13, 135.27, 134.70, 129.39, 129.27, 128.74, 127.60, 126.93, 122.47, 119.90, 117.99, 116.74, 102.86, 51.44, 49.37, 38.68, 37.27; MS-ESI: 432.4 (M+H)+ 。
RIP1-007 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (dt,J = 7.1, 1.6, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.2, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.19 (t,J = 7.4, 1H), 7.15 (d,J = 7.1, 2H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (dd,J = 11.1, 6.8, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.85 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.95, 166.48, 141.85, 140.53, 137.95, 134.79, 134.04, 132.55, 129.46, 129.01, 128.86, 128.70, 127.82, 127.07, 126.42, 124.99, 119.89, 118.08, 116.86, 103.00, 50.35, 41.87, 38.55, 37.32; MS-ESI: 442.4 (M+H)+ 。
RIP1-008 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 9.03 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.25 (d,J = 1.8, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.92 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.36, 158.12, 157.01, 144.07, 137.82, 134.82, 133.91, 129.47, 129.31, 129.08, 128.37, 127.17, 119.62, 118.30, 116.78, 102.83, 54.45, 49.89, 38.52, 37.36; MS-ESI: 433.4 (M+H)+ 。
RIP1-009 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.84 (d,J = 7.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (t,J = 7.3, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d,J = 7.1, 2H), 7.15 (d,J = 3.1, 1H), 6.48 (d,J = 3.0, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 173.96, 170.03, 158.33, 158.12, 137.72, 135.63, 135.41, 131.53, 129.95, 129.02, 128.89, 127.46, 119.55, 117.07, 116.41, 101.70, 101.57, 49.83, 38.33, 37.31, 33.31, 31.77; MS-ESI: 447.4 (M+H)+ 。
RIP1-010 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d,J = 3.1, 1H), 6.96 (d,J = 7.3, 1H), 6.47 (d,J = 3.0, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 171.00, 161.31, 138.80, 137.66, 135.66, 135.46, 131.49, 130.81, 129.91, 129.13, 128.61, 128.12, 119.63, 118.60, 117.04, 116.41, 101.55, 56.62, 49.75, 38.71, 37.30, 33.30; MS-ESI: 446.4 (M+H)+ 。
RIP1-011 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d,J = 7.3, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.1, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.19 (t,J = 7.4, 1H), 7.16 (d,J = 1.2, 1H), 7.15 (d,J = 3.0, 2H), 6.48 (d,J = 3.7, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (dd,J = 11.1, 6.8, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.82 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.97, 166.28, 141.78, 140.56, 137.68, 135.67, 134.16, 132.43, 131.50, 129.92, 129.01, 128.81, 128.69, 127.81, 126.40, 124.97, 119.63, 117.06, 116.42, 101.56, 50.29, 41.87, 38.60, 37.27, 33.29; MS-ESI: 456.4 (M+H)+ 。
RIP1-012 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.18 (d,J = 7.5, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.27 (d,J = 2.5, 1H), 7.26 (d,J = 2.0, 1H), 7.15 (d,J = 3.1, 1H), 6.47 (dd,J = 3.1, 0.7, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.91 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.36, 157.94, 157.08, 143.97, 137.67, 135.65, 133.95, 131.49, 129.94, 129.30, 129.06, 128.36, 119.55, 117.06, 116.53, 101.51, 54.42, 49.80, 38.53, 37.32, 33.29; MS-ESI: 447.4 (M+H)+ 。
RIP1-013 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 5H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.0, 158.2, 138.8, 138.6, 135.9, 134.2, 128.8, 127.2, 126.1, 123.8, 117.5, 116.8, 49.5, 37.5, 37.3, 33.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-014 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.90 (dt,J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.93 (t,J = 11.4 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.0, 162.1, 139.1, 138.6, 138.5, 135.3, 134.7, 131.1, 129.1, 128.6, 128.2, 126.0, 123.9, 118.0, 116.8, 116.8, 56.6, 49.6, 37.7, 37.6. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-015 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (dd,J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.2, 169.7, 158.5, 158.1, 138.9, 138.7, 135.3, 135.0, 129.0, 128.9, 127.5, 126.5, 124.2, 117.0, 116.9, 101.7, 49.6, 37.6, 37.5, 33.3. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-016 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.94 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.91 (ddd,J = 11.4, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (t,J = 11.3 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.3, 162.2, 138.7, 138.6, 137.3, 136.7, 135.2, 134.5, 129.3, 128.7, 127.6, 126.0, 123.8, 122.8, 116.7, 116.6, 51.4, 49.1, 37.8, 37.4. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-017 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.61 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.46 (m, 5H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.12-6.97 (m, 2H), 5.44 (q,J = 15.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.86 (t,J = 11.0 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.5, 159.4, 141.8, 138.7, 136.5, 134.8, 133.0, 128.9, 128.1, 127.3, 126.3, 125.1, 124.0, 117.0, 116.9, 53.6, 50.2, 49.4, 37.6. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-019 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.58-5.45 (m, 2H), 4.78 (dd,J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (t,J = 11.3 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 170.0, 159.4, 142.8, 138.9, 138.7, 134.5, 133.8, 129.3, 129.2, 128.3, 126.4, 125.7, 124.0, 117.1, 116.9, 54.6, 49.2, 37.51, 37.49. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-020 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.82 (dd,J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 170.1, 158.1, 156.6, 144.2, 138.8, 138.6, 134.4, 133.8, 129.3, 129.1, 128.3, 126.1, 123.9, 117.5, 116.8, 54.4, 49.6, 49.5, 37.52, 37.47. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-021 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.69 (dd,J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.51 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.3, 168.4, 158.8, 158.0, 150.0, 138.6, 135.3, 135.2, 131.7, 129.1, 128.9, 127.5, 120.6, 115.4, 103.2, 101.7, 76.6, 49.2, 36.7, 33.3. ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+ 。
RIP1-022 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.00 (br s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 3H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.48 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.1, 162.4, 150.0, 137.3, 136.8, 135.2, 134.9, 131.8, 129.3, 128.8, 127.7, 122.7, 115.1, 103.0, 77.0, 51.5, 48.7, 36.5. ESI-MS: m/z 417.1 (M+H)+ 。
RIP1-023 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.01 (dd,J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.6, 158.7, 154.5, 149.7, 138.7, 135.9, 134.3, 131.4, 128.9, 127.3, 120.3, 115.2, 103.6, 76.4, 49.0, 36.6, 33.3. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+ 。
RIP1-024 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.93 (br s, 1H), 8.03 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 3H), 5.53-5.36 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.56 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.6, 159.9, 149.9, 142.8, 138.6, 134.9, 133.8, 131.7, 129.4, 129.2, 128.4, 125.7, 120.5, 115.2, 103.1, 76.7, 54.7, 48.9, 36.6. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+ 。
RIP1-025 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.54 (br s, 1H), 8.17-7.86 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09-4.96 (m, 1H), 4.71 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 10.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.6, 158.8, 156.7, 149.6, 144.3, 138.8, 134.6, 133.8, 131.3, 129.3, 129.1, 128.5, 120.5, 115.0, 103.7, 76.7, 54.5, 49.4, 36.6. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+ 。
RIP1-026 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.88-4.75 (m, 1H), 3.96 (dd,J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (t,J = 11.1 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.7, 158.5, 156.7, 144.3, 139.9, 139.2, 134.8, 133.7, 129.4, 129.2, 128.5, 127.4, 121.3, 118.3, 115.2, 54.6, 49.8, 37.6, 37.4. ESI-MS: m/z 468.0 (M+H)+ 。
RIP1-027 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 4.70 (dd,J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (dd,J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.86 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.8, 158.4, 139.9, 139.4, 135.8, 134.6, 129.0, 128.9, 127.9, 127.3, 121.2, 118.4, 115.3, 49.5, 37.6, 37.2, 33.2. ESI-MS: m/z 466.0 (M-H)- 。
RIP1-028 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.69 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.12 (d,J = 16.7 Hz, 2H), 4.87 (dt,J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.97 (t,J = 11.3 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.1, 162.3, 139.7, 139.6, 137.4, 136.6, 135.1, 135.0, 129.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.9, 121.2, 117.3, 115.3, 51.5, 49.1, 37.7, 37.5. ESI-MS: m/z 467.0 (M+H)+ 。
RIP1-029 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.90 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.78 (dd,J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (dd,J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.92 (t,J = 11.3 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.3, 169.5, 158.6, 158.0, 139.7, 139.7, 135.5, 135.3, 129.1, 128.9, 128.2, 127.5, 121.5, 117.5, 115.6, 101.7, 49.5, 37.6, 37.3, 33.3. ESI-MS: m/z 468.0 (M+H)+ 。
RIP1-030 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 11.85 (br s, 1H), 8.19 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 5.57-5.46 (m, 2H), 4.84-4.68 (m, 1H), 3.76 (dd,J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 29.4 Hz, 3H), 2.92 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 169.9, 159.4, 142.8, 139.7, 139.6, 134.9, 133.8, 129.4, 129.2, 128.3, 128.1, 125.7, 121.3, 117.7, 115.5, 54.6, 49.2, 37.6, 37.4. ESI-MS: m/z 468.1 (M+H)+ 。
RIP1-031 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.21-5.04 (m, 3H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.29 (dd,J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.8, 162.8, 150.7, 139.7, 137.4, 136.4, 135.1, 134.7, 132.3, 129.3, 128.8, 127.7, 122.9, 117.6, 113.6, 103.5, 76.8, 51.5, 48.7, 36.5. ESI-MS: m/z 451.1 (M+H)+ 。
RIP1-032 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.53 (s, 1H), 8.15 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (dt,J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.85 (dd,J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.52 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.4, 159.0, 156.5, 150.3, 144.4, 139.9, 134.4, 133.7 131.8, 129.3, 129.2, 128.5, 117.7, 113.5, 104.6, 76.6, 54.6, 49.5, 36.6. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+ 。
RIP1-033 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.38 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 6.24 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.21 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.45 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.4, 168.2, 159.1, 157.8, 150.8, 139.7, 135.2, 135.1, 132.3, 129.0, 128.9, 127.5, 117.8, 114.0, 103.8, 101.7, 76.4, 49.1, 36.7, 33.3. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+ 。
RIP1-034 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.12 (m, 6H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.61 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.46 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 168.5, 158.8, 150.5, 139.9, 135.7, 134.3, 132.0, 128.84, 128.80, 127.2, 117.6, 113.7, 104.2, 76.3, 49.0, 36.6, 33.1. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+ 。
RIP1-035 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.49 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.6, 159.8, 150.6, 142.3, 139.8, 134.3, 133.8, 132.1, 129.2, 129.0, 128.1, 125.8, 117.5, 113.8, 103.9, 76.3, 54.4, 48.6, 36.5. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+ 。
RIP1-036 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.77 (dt,J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.89 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.6, 161.6, 153.1, 147.4, 141.4, 137.1, 135.3, 129.6, 129.2, 128.7, 127.6, 123.3, 122.4, 118.3, 117.3, 106.8, 51.4, 49.1, 38.7, 37.1. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-037 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dt,J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.87 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.2, 157.9, 156.9, 153.1, 147.5, 144.0, 141.0, 133.9, 129.6, 129.2, 129.0, 128.3, 123.0, 118.4, 117.3, 106.7, 54.3, 49.5, 38.5, 37.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-038 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87-7.79 (m, 2H), 7.71 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.74 (dt,J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (dd,J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.0, 169.9, 158.2, 158.1, 153.1, 147.5, 141.1, 135.3, 129.7, 129.0, 128.9, 127.4, 123.1, 118.4, 117.4, 106.8, 101.7, 49.6, 38.3, 37.2, 33.3. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-039 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (s, 5H), 6.76 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dt,J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (dd,J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (t,J = 11.3 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.4, 158.7, 153.1, 147.5, 141.1, 136.1, 129.8, 128.9, 128.7, 127.0, 123.0, 118.3, 117.4, 106.8, 49.6, 38.3, 37.3, 32.9. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-040 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.59-5.45 (m, 2H), 4.77 (dt,J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (t,J = 11.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.2, 159.1, 153.1, 147.5, 143.1, 141.3, 133.9, 129.7, 129.4, 129.2, 128.3, 125.4, 123.2, 118.3, 117.3, 106.8, 54.6, 49.3, 38.5, 37.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-041 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.59 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.84 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.1, 1H). MS-ESI: 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-042 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.83 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.8, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (d,J = 7.1, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.81 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.88 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, cdcl3 ) δ 170.33, 159.19, 143.19, 138.10, 134.68, 133.93, 129.45, 129.37, 129.17, 128.31, 127.00, 125.44, 119.89, 118.01, 116.83, 102.98, 54.59, 49.56, 38.48, 37.33; MS-ESI: 433.2 (M+H)+ 。
RIP1-043 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.83 (s, 1H), 8.19 (d,J = 7.4, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.92 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, cdcl3 ) δ 169.94, 159.74, 155.64, 137.78, 134.80, 132.51, 129.54, 129.43, 129.26, 128.73, 127.21, 119.64, 118.26, 116.88, 103.00, 57.59, 50.07, 38.32, 37.40; MS-ESI: 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-044 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 9.17 (s, 1H), 7.89 (d,J = 7.8, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (t,J = 2.7, 1H), 7.08 (d,J = 7.8, 2H), 6.98 (d,J = 7.9, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (dd,J = 11.1, 6.8, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t,J = 11.2, 1H), 2.30 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.84, 161.46, 144.46, 143.36, 137.92, 136.61, 134.74, 133.66, 129.58, 129.36, 128.34, 127.05, 119.66, 118.07, 116.69, 106.81, 102.72, 77.48, 77.16, 76.84, 49.50, 38.65, 37.27, 37.12, 31.56, 21.12; MS-ESI: 460.2 (M+H)+ 。
RIP1-045 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (dd,J = 11.0, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (t,J = 11.1, 1H), 2.33 (s, 3H); MS-ESI: 460.15 (M+H)+ 。
RIP1-046 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.4, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.83 (dd,J = 11.1, 6.8, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.87 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.31, 162.98, 159.70, 141.31, 137.89, 135.78, 134.64, 134.58, 129.33, 128.80, 128.80, 127.31, 126.89, 119.70, 117.90, 116.70, 102.85, 49.36, 38.37, 37.16, 34.49; MS-ESI: 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-047 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ = 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d,J =3.1, 1H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.26 – 7.21 (m, 3H), 6.55 (dd,J =3.1, 0.7, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.94 – 3.90 (m, 1H), 3.64 (dd,J =11.2, 6.9, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.95 (t,J =11.4, 1H); MS-ESI: 432.1 (M+H)+ 。
RIP1-048 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.15 (d,J = 7.5, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (d,J = 2.8, 1H), 6.47 (d,J = 3.0, 1H), 5.52 (d,J = 7.6, 2H), 4.81-1.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (dd,J =7.0, 4.2, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t,J =11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.30, 159.10, 143.24, 137.88, 135.60, 133.96, 131.45, 129.92, 129.38, 129.18, 128.32, 125.43, 119.69, 117.06, 116.37, 101.54, 54.60, 49.56, 38.52, 37.30, 33.29; MS-ESI: 447.4 (M+H)+ 。
RIP1-049 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.00 (s, 1H), 7.95 (d,J = 7.6, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.15 (d,J = 3.0, 1H), 6.48 (d,J = 3.0, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 2.86 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.47, 163.01, 159.70, 141.36, 137.83, 136.05, 135.63, 134.85, 131.47, 129.94, 128.94, 127.44, 119.65, 119.54, 117.06, 116.40, 101.55, 49.45, 38.56, 37.26, 34.65, 33.30; MS-ESI: 447.4 (M+H)+ 。
RIP1-050 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.85 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.0, 2H), 7.23 (t,J = 7.3, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.14 (d,J = 3.0, 1H), 7.02 (d,J = 5.9, 1H), 6.47 (d,J = 3.1, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd,J = 11.4, 7.0, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (t,J = 11.4, 1H);13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ) δ 171.54, 159.75, 148.15, 137.59, 135.62, 131.65, 129.99, 129.25, 129.17, 128.78, 128.60, 127.73, 119.59, 117.19, 116.18, 101.75, 101.54, 53.56, 50.53, 49.68, 37.71, 33.29; MS-ESI: 447.3 (M+H)+ 。
RIP1-051 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d,J = 7.3, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.82 (d,J = 3.1, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.75 (dd,J = 11.3, 7.0, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.79 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.38, 156.74, 137.78, 135.46, 134.75, 134.24, 129.92, 129.57, 128.78, 128.31, 128.05, 127.16, 119.75, 118.03, 117.03, 103.24, 53.28, 50.04, 38.17, 37.49 MS-ESI: 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-052 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d,J = 7.2, 1H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.17 (d,J =3.0, 1H), 6.50 (d,J =3.0, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.15, 156.66, 137.40, 135.98, 135.69, 135.45, 134.14, 131.69, 130.00, 128.78, 128.34, 128.11, 119.33, 117.14, 116.43, 101.64, 53.24, 50.03, 38.26, 37.39, 33.32; MS-ESI: 447.3 (M+H)+ 。
RIP1-054 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.1, 1H), 7.14 (d,J = 2.9, 1H), 7.07 (d,J = 7.0, 2H), 6.47 (d,J = 3.0, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd,J = 11.1, 6.7, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.75 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.53, 159.00, 141.58, 137.61, 136.60, 135.62, 132.56, 131.51, 129.90, 128.91, 128.06, 127.35, 127.27, 119.52, 117.06, 116.35, 101.55, 49.97, 49.63, 38.50, 37.26, 33.25; MS-ESI: 446.4 (M+H)+ 。
RIP1-055 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.03 (d,J = 7.7, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.13 (d,J = 3.5, 3H), 6.46 (d,J = 3.0, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.86 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.77, 161.55, 138.01, 137.24, 137.06, 135.56, 135.31, 131.33, 129.86, 129.23, 128.69, 127.57, 122.37, 119.81, 117.00, 116.33, 101.48, 51.40, 49.30, 38.69, 37.21, 33.25; MS-ESI: 446.4 (M+H)+ 。
RIP1-056 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.84 (d,J = 7.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d,J = 2.9, 1H), 7.08 (d,J = 7.8, 2H), 6.98 (d,J = 7.8, 2H), 6.47 (d,J = 3.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.1, 1H), 2.31 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.86, 161.24, 144.67, 143.21, 137.91, 136.60, 135.60, 133.73, 131.38, 129.89, 129.58, 128.34, 119.76, 117.01, 116.39, 106.82, 101.50, 49.46, 38.69, 37.22, 37.09, 33.27, 31.58, 21.12; MS-ESI: 474.4 (M+H)+ 。
RIP1-057 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (d,J = 3.0, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 7.07 (d,J = 7.3, 1H), 6.47 (d,J = 3.0, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.77 (t,J = 11.1, 1H), 2.33 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.44, 158.73, 150.97, 137.56, 136.44, 136.02, 135.64, 135.30, 131.55, 129.94, 129.42, 128.74, 119.42, 117.01, 116.37, 105.91, 101.57, 49.71, 39.07, 38.45, 37.18, 34.20, 33.26, 21.17; MS-ESI: 474.4 (M+H)+ 。
RIP1-058 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.32 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.16 (d,J = 3.0, 1H), 6.49 (d,J = 3.0, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.85 (t,J = 11.1, 1H) ; MS-ESI: 448.4 (M+H)+ 。
RIP1-059 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 – 7.24 (m, 6H), 5.26 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.98 (t, J = 11.4 Hz, 1H); ESI: m/z 433.1 (M+H)+ 。
RIP1-060 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 – 7.34 (m, 4H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 5.44 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.15 – 2.95 (m, 1H); ESI: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-061 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.82 (d,J = 7.0, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.21 (d,J = 7.3, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.66 (dd,J = 9.4, 7.9, 1H), 4.22 (t,J = 10.5, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS-ESI: 432.1 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C23 H22 O4 N5 (M+H)+ 計算: 432.1666, 量測: 432.1662。
RIP1-062 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (d,J = 6.8, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.66 (dd,J = 9.6, 7.6, 1H), 4.21 (t,J = 10.5, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS-ESI: 431.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C23 H23 O3 N6 (M+H)+ 計算: 431.1826, 量測: 431.1827。
RIP1-063 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.09 (d,J = 7.3, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.51 (d,J = 3.9, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.62 (dd,J = 9.3, 7.8, 1H), 4.24 (t,J = 0.5, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); MS-ESI: 432.3 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C22 H22 O3 N7 (M+H)+ 計算: 432.1779, 量測: 432.1778。
RIP1-064 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.10 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.0, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.20 (t,J = 10.4, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); MS-ESI: 432.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C22 H22 O3 N7 (M+H)+ 計算: 432.1779, 量測: 432.1779。
RIP1-065 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.04 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.3, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64 (dd,J = 9.6, 7.6, 1H), 4.24 (t,J = 10.5, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 168.70, 163.42, 160.70, 153.52, 146.05, 141.68, 136.01, 135.52, 134.61, 131.65, 128.96, 128.92, 128.67, 127.51, 109.29, 107.33, 77.16, 49.14, 36.31, 34.60, 14.95; MS-ESI: 432.3 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C23 H22 O4 N5 (M+H)+ 計算: 432.1666, 量測: 432.1668。
RIP1-066 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.68-7.62 (m, 2H), 7.48 (d,J = 6.5, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.24 (d,J = 6.5, 2H), 7.18 (t,J = 7.3, 1H), 7.15 (d,J = 7.6, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.77 (dd,J = 9.5, 7.6, 1H), 4.25 (t,J = 10.4, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 169.13, 167.46, 153.51, 146.01, 142.09, 140.34, 133.42, 132.99, 131.31, 129.02, 128.96, 128.72, 127.82, 126.49, 125.02, 109.75, 109.71, 106.91, 106.87, 77.41, 50.00, 41.83, 36.38, 14.96; MS-ESI: 431.3 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C26 H25 O3 N4 (M+H)+ 計算: 431.1921, 量測: 432.1922。
RIP1-067 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ = 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.24 (d,J = 7.7, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.53 (dd,J = 9.7, 7.8, 1H), 4.29 (t,J = 10.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13 C NMR (125 MHz, CD3 OD) δ 171.00, 164.12, 155.23, 147.60, 139.43, 137.54, 136.79, 133.32, 130.05, 129.42, 128.86, 124.35, 110.26, 110.25, 108.27, 108.24, 78.21, 52.01, 50.22, 36.48, 14.35; MS-ESI: 431.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C23 H23 O3 N6 (M+H)+ 計算: 431.1826, 量測: 431.1829。
RIP1-068
1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.18 (d,J = 6.8, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.77 (dd,J = 9.2, 7.9, 1H), 4.25 (t,J = 10.4, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 168.59, 159.01, 156.58, 153.60, 145.85, 144.35, 133.69, 131.17, 129.35, 129.17, 128.33, 109.89, 109.84, 107.10, 107.05, 77.36, 54.54, 49.69, 36.35, 14.92; MS-ESI: 432.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C22 H22 O3 N7 (M+H)+ 計算: 432.1779, 量測: 432.1777。
RIP1-069 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07 (d,J = 1.3, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.60 (dd,J = 9.7, 7.6, 1H), 4.23- 4.09 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 169.19, 159.69, 153.28, 146.06, 141.71, 136.46, 132.94, 131.44, 128.97, 128.16, 127.25, 125.03, 109.68, 109.66, 107.23, 107.22, 77.36, 50.14, 49.18, 36.39, 15.06; MS-ESI: 431.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C23 H23 O6 N3 (M+H)+ 計算: 431.1826, 量測: 431.1829。
RIP1-070 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.11 (d,J = 6.9, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 6H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.68 (dd,J = 9.6, 7.8, 1H), 4.26-4.20 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS-ESI: 433.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C22 H21 O4 N6 (M+H)+ 計算: 433.1619, 量測: 433.1613。
RIP1-071 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.16 (d,J = 6.7, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.77 (dd,J = 9.6, 7.7, 1H), 4.25 (t,J = 10.4, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.60 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 168.24, 159.37, 156.51, 153.65, 146.04, 132.32, 131.31, 129.55, 129.32, 128.76, 110.18, 110.14, 107.06, 107.01, 77.04, 57.75, 49.82, 36.42, 14.96; MS-ESI: 433.3 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C21 H21 O3 N8 (M+H)+ 計算: 433.1731, 量測: 433.1733。
RIP1-072 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.86 (d,J = 7.1, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d,J = 7.8, 2H), 6.98 (d,J = 7.7, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.68 (t,J = 8.6, 1H), 4.24 (t,J =10.4, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 168.97, 162.35, 153.60, 145.99, 143.87, 143.82, 136.74, 133.46, 131.58, 129.62, 128.35, 109.21, 109.16, 107.33, 107.25, 106.77, 77.36, 49.22, 37.21, 36.26, 31.58, 21.10, 14.93; MS-ESI: 459.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C25 H27 O3 N6 (M+H)+ 計算: 459.2139, 量測: 59.2141。
RIP1-073 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.64 (dd,J = 9.6, 7.6, 1H), 4.16 (t,J = 10.5, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ) δ 168.86, 159.53, 153.46, 151.15, 146.25, 136.27, 136.10, 134.95, 131.73, 129.43, 128.71, 107.19, 107.17, 107.13, 107.13, 106.33, 77.29, 49.32, 39.10, 36.34, 34.14, 21.14, 15.01; MS-ESI: 459.4 (M+H)+ ; HRMS (ESI) C25 H27 O3 N6 (M+H)+ 計算: 459.2139, 量測: 459.2140。
RIP 1-074 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ = 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.48 (dd,J = 9.8, 7.8, 1H), 4.41 (dd,J = 11.5, 9.9, 1H), 3.41 (s, 3H); ESI-MSm/z 433.0 (M + H)+ 。
RIP 1-075 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD ) δ = 7.46-7.43 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.07 (dd,J = 11.4, 7.7, 1H), 4.46 (dd,J = 11.3, 10.0, 1H), 3.42 (s, 2H); ESI-MSm/z 435.3 (M + H)+ 。
RIP 1-076 1 H NMR (500 MHz, CD3 OD ) δ = 7.35-7.28 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.03 (dd,J = 11.2, 7.5, 1H), 4.37 (dd,J = 11.1, 10.1, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.42 (s, 3H); ESI-MSm/z 434.4 (M + H)+ 。
RIP1-077 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.86 (d,J = 8.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d,J = 7.0, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.73 (dd,J = 11.6, 5.7, 1H), 4.27 (t,J = 10.5, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI) C23 H18 F3 N5 O4 (M+H)+ 計算: 486.1389, 量測: 486.1392。
RIP1-078 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 12.22 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.27 (d,J = 3.3, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.33 (t,J =10.5, 1H), 3.67-3.33 (m, 4H); HRMS (ESI) C22 H18 F3 N7 O3 Na (M+Na)+ 計算: 508.1321, 量測: 508.1315。
RIP1-079 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.13 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 4H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.36 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); HRMS (ESI) C23 H18 F3 N5 O4 (M+H)+ 計算: 486.1389, 量測: 486.1390。
RIP1-080 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.84 (d,J = 7.3, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21 (d,J = 7.5, 2H), 7.15 (d,J = 2.7, 1H), 6.48 (d,J = 2.9, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 173.97, 170.04, 158.30, 158.11, 137.68, 135.62, 135.39, 131.53, 129.94, 129.01, 128.88, 127.45, 119.51, 117.06, 116.39, 101.69, 101.55, 49.82, 38.31, 37.30, 33.29, 29.45; MS-ESI: 447.3 (M+H)+ 。
RIP1-081 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.12 (d,J = 7.2, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.16 (d,J = 3.0, 1H), 6.49 (d,J = 3.1, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.85 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 169.44, 167.63, 158.80, 152.21, 137.46, 135.66, 133.05, 131.67, 130.02, 129.14, 129.00, 127.92, 119.28, 117.11, 116.47, 101.61, 50.24, 38.13, 37.39, 33.32, 31.96; ; MS-ESI: 448.4 (M+H)+ 。
RIP1-082 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.21 (d,J = 7.3, 2H), 7.14 (d,J = 2.4, 1H), 7.07 (d,J = 7.2, 1H), 6.47 (d,J = 3.0, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 171.11, 161.37, 138.86, 137.65, 135.64, 135.46, 131.49, 130.83, 129.90, 129.09, 128.57, 128.10, 119.60, 118.55, 117.04, 116.38, 101.54, 56.57, 49.73, 38.66, 37.31, 33.27; MS-ESI: 446.4 (M+H)+ 。
RIP1-083 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 7H), 7.22 (d,J = 1.5, 1H), 7.21 (d,J = 3.1, 2H), 7.16 (d,J = 0.7, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.54 (d,J = 3.1, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.78 (dd,J = 11.2, 6.9, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.78 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 171.18, 161.43, 138.92, 137.87, 136.76, 135.45, 135.23, 130.86, 130.83, 130.12, 129.09, 129.07, 129.04, 128.54, 128.09, 126.97, 119.92, 118.49, 117.19, 116.52, 102.27, 56.53, 50.44, 49.70, 38.59, 37.36, 1.14; MS-ESI: 522.4 (M+H)+ 。
RIP1-084 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.15 (d,J = 7.9, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.26 -7.22 (m, 3H), 7.20 (d,J = 3.0, 1H), 7.15 (d,J = 7.3, 2H), 6.53 (d,J = 3.1, 1H), 5.51 (d,J = 6.4, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.78 (dd,J = 11.2, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.85 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.31, 159.09, 143.19, 138.04, 136.77, 135.15, 133.95, 130.82, 130.10, 129.32, 129.10, 129.06, 128.26, 128.06, 126.96, 125.43, 119.94, 117.17, 116.48, 102.23, 54.53, 50.42, 49.49, 38.45, 37.32; ; MS-ESI: 523.4 (M+H)+ 。
RIP1-085 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.85 (d,J = 7.7, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d,J = 1.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.6, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (dd,J = 11.3, 6.5, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 173.96, 170.04, 158.28, 158.11, 137.89, 136.75, 135.36, 135.20, 130.91, 130.15, 129.10, 128.99, 128.86, 128.10, 127.43, 126.98, 119.82, 117.20, 116.54, 102.27, 101.67, 50.45, 49.79, 38.26, 37.34, 33.26; ; MS-ESI: 523.4 (M+H)+ 。
RIP1-086 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.18 (d,J = 7.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 7.30 (d,J = 7.0, 1H), 7.26 (t,J = 3.7, 2H), 7.21 (d,J = 3.1, 1H), 7.17 (d,J = 7.4, 2H), 6.54 (d,J = 3.1, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.87 (dd,J = 11.1, 7.0, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.34, 157.91, 156.99, 144.00, 137.84, 136.77, 135.22, 133.92, 130.85, 130.11, 129.25, 129.08, 129.00, 128.31, 128.07, 127.00, 119.84, 117.19, 116.62, 102.23, 54.37, 50.43, 49.74, 38.48, 37.36; MS-ESI: 523.5 (M+H)+ 。
RIP1-087 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.00 (s, 1H), 7.95 (d,J = 7.7, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.21 (d,J = 3.1, 1H), 7.16 (d,J = 7.2, 2H), 6.54 (d,J = 3.1, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.79 (dd,J = 11.0, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (t,J = 11.1, 1H);13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ) δ 170.45, 163.02, 159.69, 141.37, 138.01, 136.78, 135.99, 135.20, 134.80, 130.84, 130.13, 129.10, 128.91, 128.09, 127.90, 127.41, 126.97, 119.94, 117.18, 116.53, 102.26, 50.45, 49.41, 38.50, 37.29, 34.61; MS-ESI: 523.4 (M+H)+ 。
RIP1-088 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.04 (d,J = 7.9, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 6H), 7.19 (d,J = 2.2, 1H), 7.15 (d,J = 7.8, 2H), 7.13 (d,J = 7.0, 2H), 6.53 (d,J = 2.9, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.76 (dd,J = 11.0, 6.8, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.2, 1H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 170.77, 161.52, 138.16, 137.13, 137.02, 136.80, 135.23, 135.12, 130.71, 130.05, 129.20, 129.04, 128.66, 128.02, 127.56, 126.95, 122.43, 120.07, 117.13, 116.45, 102.20, 51.38, 50.39, 49.29, 38.59, 37.25; ; MS-ESI: 522.3 (M+H)+ 。
RIP1-089 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD_SPE) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 18.8, 6.7 Hz, 5H), 6.33 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 – 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 11.5 Hz, 1H).13 C NMR (101 MHz, CD3 OD_SPE) δ 174.48 (s), 170.74 (s), 159.07 (s), 157.90 (s), 143.94 (s), 141.00 (s), 135.77 (s), 128.47 (s), 128.45 (s), 126.85 (s), 121.08 (s), 49.89 (s), 36.95 (s), 36.10 (s), 32.22 (s). ESI: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-090 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD_SPE) δ 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 5H), 4.70 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 – 2.96 (m, 1H). ESI: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-091 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 28.9, 5.7 Hz, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.81 – 4.71 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H).13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 170.35 (s), 159.33 (s), 159.26 (s), 143.32 (s), 142.62 (s), 142.59 (s), 140.73 (s), 139.38 (s), 136.30 (s), 133.76 (s), 129.19 (s), 129.01 (s), 128.12 (s), 125.65 (s), 121.87 (s), 121.19 (s), 112.26 (s), 63.44 (s), 54.43 (s), 38.09 (s), 37.12 (s). ESI: m/z 434.1 (M+H)+ 。
RIP1-092 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 – 7.15 (m, 5H), 4.77 (dd,J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (dd,J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (t,J = 11.2 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 172.01, 158.15, 151.46, 149.38, 141.76, 135.89, 135.02, 131.82, 130.26, 128.87, 128.80, 127.13, 127.06, 124.16, 122.32, 60.46, 50.79, 49.72, 39.25, 36.93, 33.20. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+ 。
RIP1-093 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.13 (m, 2H), 8.10 (dd,J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.84 (dt,J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.94, 158.02, 156.69, 151.46, 149.52, 143.95, 141.71, 135.07, 133.77, 131.71, 130.33, 129.20, 128.98, 128.24, 127.10, 124.19, 122.23, 54.34, 49.68, 39.52, 36.90. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+ 。
RIP1-094 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 3H), 7.36 – 7.28 (m, 3H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.04 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 172.38, 161.63, 151.35, 149.45, 142.03, 137.07, 136.74, 135.08, 135.07, 131.86, 130.06, 129.16, 128.66, 127.50, 127.19, 124.23, 122.54, 122.20, 51.35, 49.27, 39.62, 36.80. MS (ESI): m/z 444.1 (M+H)+ 。
RIP1-095 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 3H), 7.27 – 7.22 (m, 2H), 5.53 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.79 (dt,J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.86, 159.14, 151.44, 149.50, 142.86, 141.91, 135.03, 133.75, 131.77, 130.22, 129.28, 129.11, 128.22, 127.10, 125.42, 124.21, 122.25, 54.52, 49.45, 39.45, 36.86. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+ 。
RIP1-096 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (dd,J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 – 7.18 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (dt,J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (dd,J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.10, 171.58, 158.19, 157.97, 151.51, 149.51, 141.74, 135.18, 135.01, 131.70, 130.36, 128.93, 128.75, 127.39, 127.03, 124.18, 122.30, 101.58, 49.72, 39.27, 36.88, 33.18. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+ 。
RIP1-097 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.25 – 7.07 (m, 5H), 4.95 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.52 (m, 1H), 4.45 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 – 3.97 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.13, 149.77, 149.28, 145.94, 132.31, 130.26, 129.57, 128.49, 128.36, 126.82, 125.23, 124.19, 121.90, 77.28, 49.09, 36.43. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-098 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.06 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 3H), 7.29 (dd,J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.17 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.85 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 – 4.34 (m, 1H), 3.47 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.89, 158.47, 156.57, 150.04, 149.22, 146.78, 143.98, 133.72, 131.10, 131.08, 129.57, 129.22, 129.01, 128.27, 125.30, 124.07, 121.71, 78.16, 54.39, 48.95, 37.41. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-099 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (dd,J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 20.9, 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.39 – 7.32 (m, 3H), 7.15 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 5.16 – 5.06 (m, 3H), 4.76 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.28, 162.04, 149.96, 149.25, 146.77, 137.07, 135.05, 131.19, 130.96, 130.87, 130.27, 129.88, 129.19, 128.70, 127.52, 126.58, 125.30, 124.43, 124.15, 123.92, 122.51, 121.61, 78.41, 51.39, 48.52, 37.33. MS (ESI): m/z 428.1 (M+H)+ 。
RIP1-100 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.13 (m, 1H), 8.11 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 3H), 7.29 – 7.24 (m, 3H), 5.54 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 5.11 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.80, 159.56, 150.04, 149.20, 146.78, 142.75, 133.71, 131.14, 131.00, 129.74, 129.31, 129.14, 128.26, 125.45, 125.24, 124.10, 121.70, 78.13, 54.55, 48.74, 37.40. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-101 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 3H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (dt,J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.17, 170.51, 158.63, 157.86, 150.10, 149.17, 146.79, 135.16, 131.14, 131.06, 129.57, 128.94, 128.77, 127.40, 125.19, 124.05, 121.75, 101.59, 49.03, 37.41, 33.20, 29.33. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-102 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 5H), 4.77 (dt,J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (dd,J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 171.58, 153.09, 144.48, 140.90, 135.87, 133.17, 131.66, 131.47, 129.76, 128.89, 128.83, 128.29, 127.17, 116.00, 100.00, 77.25, 49.55, 39.17, 36.59, 33.25. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+ 。
RIP1-103 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.64 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 3H), 7.27 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.91 – 4.78 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.06 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.60, 158.03, 156.64, 153.19, 144.62, 143.97, 140.85, 133.73, 133.21, 131.64, 131.47, 129.79, 129.21, 129.00, 128.24, 128.23, 115.91, 54.36, 49.55, 39.37, 36.56. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+ 。
RIP1-104 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.62 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 7.39 – 7.30 (m, 3H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (dt,J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 172.03, 161.63, 153.10, 144.56, 141.18, 137.06, 136.75, 135.05, 133.20, 131.72, 131.53, 129.77, 129.18, 128.69, 128.00, 127.49, 122.53, 116.02, 51.37, 49.12, 39.52, 36.45. MS (ESI): m/z 444.1 (M+H)+ 。
RIP1-105 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.63 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.61 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 3H), 7.27 – 7.22 (m, 2H), 5.53 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.79 (dt,J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 3.92 (dd,J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.53, 159.16, 153.16, 144.66, 142.83, 141.07, 133.73, 133.16, 131.61, 131.50, 129.78, 129.30, 129.13, 128.22, 128.11, 125.42, 115.95, 54.54, 49.29, 39.33, 36.52. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+ 。
RIP1-106 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.65 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 – 7.94 (m, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.61 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 3H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (dt,J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (dd,J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (t,J = 11.1 Hz, 1H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.13, 171.24, 158.20, 157.94, 153.21, 144.73, 140.90, 135.17, 133.13, 131.53, 131.45, 129.78, 128.93, 128.76, 128.23, 127.40, 115.88, 101.57, 49.56, 39.14, 36.54, 33.18. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+ 。
RIP1-107 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.56 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 5H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (dd,J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.42, 158.63, 152.90, 152.36, 143.92, 135.85, 132.00, 129.55, 129.07, 128.89, 128.83, 127.20, 127.18, 123.58, 115.79, 77.93, 48.81, 37.08, 33.24. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-108 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 3H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dt,J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 3.48 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.55, 158.49, 156.55, 153.04, 152.36, 144.16, 143.97, 133.69, 131.99, 129.46, 129.24, 129.06, 129.04, 128.28, 127.25, 123.64, 115.67, 78.14, 54.42, 48.83, 37.05. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-109 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.53 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 9.4, 6.4 Hz, 3H), 7.28-7.22 (m,J = 8.8 Hz, 3H), 7.12 – 7.05 (m, 2H), 5.10 – 4.98 (m, 2H), 4.70 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.95, 162.06, 152.96, 152.39, 144.04, 137.10, 136.67, 135.04, 132.06, 129.35, 129.25, 129.19, 128.70, 127.52, 127.21, 123.61, 122.56, 115.78, 78.39, 51.39, 48.38, 36.97. MS (ESI): m/z 428.0 (M+H)+ 。
RIP1-110 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.60 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 3H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 5.65 – 5.46 (m, 2H), 5.10 (dt,J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.43 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.47, 159.59, 153.00, 152.33, 144.13, 142.70, 133.71, 132.02, 129.37, 129.31, 129.23, 129.15, 128.25, 127.22, 125.47, 123.55, 115.73, 78.10, 54.56, 48.60, 37.04. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-111 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.61 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 3H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (dt,J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.21, 170.18, 158.65, 157.82, 153.04, 152.30, 144.20, 135.15, 131.97, 129.50, 129.07, 128.95, 128.78, 127.41, 127.23, 123.51, 115.67, 101.57, 77.88, 48.89, 37.05, 33.20. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-112 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.43 – 7.01 (m, 9H), 6.27 (s, 1H), 4.79 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 – 4.16 (m,2H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ . MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ 。
RIP1-113 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (d,J = 91.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 17.6 Hz, 4H), 7.44 –7.35 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.37 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.92, 168.71, 158.53, 156.72, 150.46, 150.11, 146.25, 135.34, 133.81, 129.20, 128.96, 128.28, 125.99, 119.43, 105.15, 103.10, 57.00, 54.33, 49.26, 36.36. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ . MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ 。
RIP1-114 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 3H), 7.31 – 7.25 (m, 3H), 7.19 – 7.16 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 6.47 – 6.44 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99 (dd,J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 11.0, 9.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.49, 168.24, 160.97, 145.31, 135.99, 134.09, 133.06, 129.08, 128.90, 128.14, 127.62, 126.49, 124.60, 124.15, 121.32, 113.94, 103.45, 101.71, 50.32, 47.74, 35.24, 34.91. MS (ESI): m/z 416.1 (M+H)+ . MS (ESI): m/z 416.1 (M+H)+ 。
RIP1-115 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.15 – 8.01 (m, 2H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 5H), 6.96 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.08 (dd,J = 16.4, 8.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.37 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.88, 159.57, 150.15, 146.56, 142.94, 135.17, 133.78, 129.29, 129.10, 128.25, 125.36, 119.51, 118.72, 104.95, 102.90, 99.99, 57.17, 54.51, 49.02, 36.52. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ . MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ 。
RIP1-116 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.38 – 7.29 (m, 5H), 6.96 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 5.13 – 4.97 (m, 2H), 4.31 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.04, 168.59, 158.61, 150.13, 146.45, 135.23, 130.95, 128.93, 128.79, 127.38, 126.20, 122.97, 119.48, 118.68, 114.00, 104.97, 101.55, 65.61, 57.20, 49.22, 33.19. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ . MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+ 。
RIP1-119 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40–7.34 (m, 4H), 7.31–7.27 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+ 。
RIP1-120 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38–7.28 (m, 4H), 7.14 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.07–4.98 (m, 1H), 4.71–4.63 (m, 1H), 4.25 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 417.0 (M+H)+ 。
RIP1-121 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41–7.33 (m, 4H), 7.28–7.24 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 5.06 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd,J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+ 。
RIP1-122 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42–7.34 (m, 6H), 6.77 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.09 (dt,J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+ 。
RIP1-123 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39–7.29 (m, 6H), 6.77 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (dt,J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (dd,J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 207.1, 179.5, 168.2, 163.1, 155.7, 153.0, 147.6, 146.8, 132.6, 132.1, 129.1, 129.0, 128.0, 125.1, 115.3, 106.4, 106.0, 49.4, 36.4, 33.0, 31.0; ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+ 。
RIP1-124 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.06 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 11.1, 9.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS: m/z 445.1 (M+H)+ 。
RIP1-125 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40–7.36 (m, 1H), 7.35–7.28 (m, 5H), 6.78 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.99 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.31–4.21 (m, 3H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+ 。
RIP1-126 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38–7.27 (m, 4H), 7.23 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 6.77 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (dt,J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+ 。
RIP1-127 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29–7.21 (m, 4H), 6.82 (dd,J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 5.10 (dt,J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.35–4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+ 。
RIP1-128 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 3H), 7.31–7.27 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.18 (dt,J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.84 (dd,J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd,J = 11.2, 9.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.5, 158.5, 156.5, 151.4, 145.4, 145.2, 144.0, 142.0, 141.0, 140.0, 133.7, 129.3, 129.1, 128.3, 122.6, 121.6, 76.4, 54.4, 49.1, 36.3; ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+ 。
RIP1-129 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (dd,J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40–7.27 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.98–4.87 (m, 1H), 4.66–4.56 (m, 1H), 4.51 (dd,J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s,3H);13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.3, 163.1, 162.0, 151.6, 146.2, 146.2, 141.4, 140.8, 140.7, 139.4, 138.3, 137.6, 137.5, 136.1, 132.8, 129.3, 129.2, 128.5, 128.4, 128.2, 128.2, 126.8, 123.4, 122.7, 120.8, 76.0, 51.5, 50.3, 36.0; ESI-MS: m/z 429.0 (M+H)+ 。
RIP1-130 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 8.05 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.00–7.85 (m, 3H), 7.43–7.23 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 5.14 (dt,J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.82–4.70 (m, 1H), 4.38 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.4, 159.6, 151.5, 145.4, 145.1, 142.7, 141.9, 141.0, 140.2, 133.7, 129.3, 129.2, 128.3, 125.5, 122.5, 121.4, 76.4, 54.6, 48.9, 36.3; ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+ 。
RIP1-131 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 8.11 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 16.3 Hz, 2H), 7.43–7.34 (m , 5H), 5.81 (s, 2H), 5.18 (dt,J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.88–4.79 (m, 1H), 4.37 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.1, 159.3, 156.1, 151.3, 145.5, 145.2, 142.0, 141.0, 139.8, 132.3, 129.4, 129.2, 128.7, 122.7, 121.6, 76.1, 57.6, 49.3, 36.3; ESI-MS: m/z 431.0 (M+H)+ 。
RIP1-132 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.85 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 8.00 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 16.7 Hz, 2H), 7.39–7.28 (m, 5H), 5.12 (dt,J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.82 (dd,J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 179.7, 167.9, 162.9, 155.8, 151.3, 145.6, 145.3, 142.0, 141.0, 139.7, 132.6, 129.1, 129.0, 128.0, 122.8, 121.6, 76.0, 49.4, 36.3, 33.0; ESI-MS: m/z 431.1 (M+H)+ 。
RIP1-133 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 16.9 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.13 (dt,J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.0, 161.7, 151.6, 145.3, 145.1, 144.0, 143.4, 141.9, 141.0, 140.3, 136.6, 133.5, 129.5, 128.3, 122.5, 121.4, 106.9, 80.1, 65.6, 48.8, 37.1, 36.2, 31.5, 21.0; ESI-MS: m/z 457.1 (M+H)+ 。
RIP1-134 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 16.9 Hz, 2H), 7.39–7.27 (m, 5H), 5.07 (dt,J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 4.83–4.74 (m, 1H), 4.37 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.61 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 167.8, 167.5, 158.4, 152.7, 151.2, 145.6, 145.3, 142.0, 141.0, 139.7, 132.8, 129.1, 128.9, 127.9, 122.8, 121.6, 75.8, 49.5, 36.4, 31.9; ESI-MS: m/z 431.1 (M+H)+ 。
RIP1-135 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.13 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.19 (d,J = 13.4 Hz, 5H), 5.09 (dt,J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.75–4.66 (m, 1H), 4.40–4.30 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.4, 162.7, 158.7, 151.4, 145.4, 145.2, 141.9, 140.9, 140.0, 135.8, 128.8, 128.8, 127.1, 122.6, 121.4, 76.2, 49.1, 36.3, 33.1; ESI-MS: m/z 430.1 (M+H)+ 。
RIP1-136 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41–7.35 (m, 3H), 7.34–7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.10–4.96 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.32 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.3, 158.8, 156.3, 144.5, 133.4, 129.3, 128.4, 76.4, 54.6, 49.6, 36.5; ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+ 。
RIP1-137 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58–7.47 (m, 3H), 7.40–7.31 (m, 3H), 7.20–7.13 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.07–4.97 (m, 1H), 4.73 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.35–4.26 (m, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+ 。
RIP1-138 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43–7.32 (m, 3H), 7.31–7.27 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (dt,J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 4.76–4.67 (m, 1H), 4.31 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+ 。
RIP1-139 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45–7.32 (m, 5H), 5.83 (s, 2H), 5.08 (dt,J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 4.86–4.75 (m, 1H), 4.30 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+ 。
RIP1-140 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41–7.28 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.85–4.67 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.30–4.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H); ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+ 。
RIP1-141 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.75–7.45 (d,J = 47.5 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (dt,J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.34–4.24 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS: m/z 446.1 (M+H)+ 。
RIP1-142 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36–7.27 (m, 3H), 7.25–7.19 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (dt,J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.34–4.23 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+ 。
RIP1-143 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.13–7.56 (m, 2H), 7.37–7.10 (m, 6H), 4.86 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.63–4.29 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+ 。
RIP1-145 26.9 mg，收率73%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 – 7.25 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 5.05 – 4.84 (m, 1H), 4.80 – 4.64 (m, 1H), 4.63 – 4.44 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.48, 160.64, 158.47, 156.53, 154.79, 147.83, 147.60, 143.99, 136.34, 133.73, 129.22, 129.01, 128.27, 121.13, 120.88, 119.66, 77.27, 54.39, 48.96, 36.14, 34.24. ESI-MSm/z 460.1 (M+H)+ 。
RIP1-146 27.6 mg ，收率75%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 – 7.03 (m, 5H), 5.03 – 4.85 (m, 1H), 4.68 – 4.52 (m, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.34, 160.62, 158.75, 154.74, 147.71, 147.67, 136.33, 135.91, 128.83, 128.73, 127.05, 120.91, 120.87, 119.61, 76.51, 48.97, 36.14, 34.30, 33.04. ESI-MSm/z 460.1 (M+H)+ 。
RIP1-147 25.3 mg ，收率69%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (brs,J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 3H), 7.39 – 7.32 (m, 3H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.09 – 5.01 (m, 1H), 4.76 – 4.68 (m, 1H), 4.39 – 4.30 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.88, 162.02, 160.69, 154.95, 147.69, 147.44, 137.08, 136.72, 136.68, 135.06, 129.19, 128.70, 127.53, 122.53, 120.97, 120.74, 119.56, 51.38, 48.52, 36.03, 34.23. ESI-MSm/z 459.1 (M+H)+ 。
RIP1-148 ESI-MS: m/z 429.1 (M+H)+ 。
RIP1-149 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3 OD) δ 8.76 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.29–7.18 (m, 6H), 4.98 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 11.2, 8.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H); ESI-MS: m/z 415.1 (M+H)+ 。
RIP1-150 ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+ 。
RIP1-153 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42–7.23 (m, 5H), 4.90–4.80 (m, 1H), 4.65 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.48–4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.42 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.3, 167.9, 158.8, 153.5, 148.6, 136.0, 134.4, 129.4, 129.3, 127.8, 110.3, 107.4, 75.1, 49.7, 36.4, 31.2; ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+ 。
RIP1-156 13.1 mg ，收率33%.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 1H), 7.17 – 7.03 (m, 2H), 4.88 (dt,J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). ESI-MSm/z 496.0 (M+H)+ 。
RIP1-157 11.0 mg ，收率27%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 4.89 (dt,J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). ESI-MSm/z 514.0(M+H)+ 。
RIP1-158 5.4 mg ，收率21%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.96 (dt,J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.75, 160.43, 154.61, 149.50, 147.72, 136.72, 131.04, 130.95, 120.69, 120.44, 119.66, 115.89, 115.68, 75.91, 49.05, 35.86, 34.13. ESI-MSm/z 478.1 (M+H)+ 。
RIP1-159 6.4 mg ，收率25%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd,J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 7.23 – 7.09 (m, 3H), 4.97 (dt,J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.75, 163.85, 161.43, 160.42, 154.61, 149.49, 147.72, 136.71, 131.01, 130.92, 130.12, 125.28, 125.25, 120.68, 120.43, 119.65, 116.08, 115.86, 114.13, 113.93, 99.99, 75.91, 49.06, 35.86, 34.13. ESI-MSm/z 478.1 (M+H)+ 。
RIP1-160 8.0 mg ，收率21%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 2H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 4.90 (dt,J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.74, 161.97, 160.42, 159.54, 154.60, 149.48, 147.71, 136.71, 131.75, 131.71, 129.58, 129.50, 125.06, 125.02, 120.67, 120.43, 119.65, 115.92, 115.70, 75.90, 49.05, 35.85, 34.13. ESI-MSm/z 478.0 (M+H)+ 。
RIP1-161 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (td,J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 6.95–6.82 (m, 2H), 5.13–5.01 (m, 1H), 4.78 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.48–4.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 465.0 (M+H)+ 。
RIP1-162 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.73–6.64 (m, 2H), 5.06 (dd,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.46–4.37 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 483.0 (M+H)+ 。
RIP1-163 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.29–7.18 (m, 2H), 7.06 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 5.14–5.02 (m, 1H), 4.79 (dd,J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.46–4.37 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+ 。
RIP1-164 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (dt,J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45–4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+ 。
RIP1-165 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.25–7.21 (m, 1H), 7.05 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.01–6.89 (m, 2H), 5.13–5.01 (m, 1H), 4.79 (dd,J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.43 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+ 。
RIP1-166 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46–7.32 (m, 1H), 7.19–7.02 (m, 2H), 4.85 (dt,J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.65–4.57 (m, 1H), 4.41 (dd,J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS: m/z 455.0 (M+H)+ 。
RIP1-167 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35–7.27 (dd,J = 8.6, 5.6 Hz, 3H), 7.21–7.10 (m, 3H), 4.86 (dd,J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.64–4.54 (m, 1H), 4.42 (dd,J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS: m/z 437.0 (M+H)+ 。
RIP1-168 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99–8.91 (m, 1H), 8.28–7.99 (m, 3H), 7.57 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (td,J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.88 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 5.15–5.03 (m, 1H), 4.76 (dd,J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-MS: m/z 465.0 (M+H)+ 。
RIP1-169 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.22–8.02 (m, 3H), 7.57 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.65 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (dd,J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 483.0 (M+H)+ 。
RIP1-170 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26–8.00 (m, 3H), 7.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.25–7.12 (m, 2H), 7.04–6.98 (m, 1H), 6.97–6.91 (m 1H), 5.17–5.04 (m, 1H), 4.76–4.70 (m, 1H), 4.39 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+ 。
RIP1-171 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 9.2 Hz, 3H), 7.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.24–7.18 (m, 2H), 6.98–6.91 (m, 2H), 5.09 (dd,J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43–4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+ 。
RIP1-172 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 9.7 Hz, 3H), 7.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (td,J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.04–7.00 (m, 1H), 6.98–6.87 (m, 2H), 5.09 (dd,J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43–4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+ 。
RIP1-173 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.74 – 6.65 (m, 2H), 5.07 – 4.97 (m, 1H), 4.70 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd,J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 470.1 (M-H)- 。
RIP1-174 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (dd,J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.80–6.75 (m, 1H), 5.04 (dd,J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31–4.22 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 436.0 (M+H)+ 。
RIP1-175 15.1 mg ，收率40%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 – 4.91 (m, 1H), 4.73 – 4.65 (m, 1H), 4.30 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.69, 166.13, 163.72, 160.66, 154.87, 153.72, 151.23, 150.15, 147.76, 147.53, 136.56, 130.35, 125.76, 120.95, 120.79, 119.62, 114.53, 110.66, 76.79, 49.21, 36.05, 34.24. ESI-MSm/z 472.0(M+H)+ 。
RIP1-176 ESI-MS: m/z 496.0 (M+H)+ 。
RIP1-177 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 – 8.70 (m, 2H), 8.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt,J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.37 – 4.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 167.68, 165.10, 162.70, 152.68, 150.50, 150.17, 149.11, 144.33, 144.08, 140.90, 139.98, 139.17, 129.31, 124.72, 121.43, 120.34, 119.74, 113.51, 109.64, 75.37, 48.31, 35.13. ESI-MSm/z 442.1 (M+H)+ 。
RIP1-178 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.01 (dt,J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.73, 166.11, 163.76, 153.70, 153.01, 152.34, 151.23, 150.16, 144.12, 132.01, 130.34, 129.38, 129.28, 127.21, 125.76, 123.52, 120.77, 115.73, 114.50, 110.64, 78.13, 49.03, 36.98. ESI-MSm/z 441.0 (M+H)+ 。
RIP1-179 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 17.3, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd,J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd,J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (dt,J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.03, 165.07, 162.70, 152.66, 150.24, 149.10, 148.99, 148.16, 145.72, 130.09, 129.96, 129.30, 128.75, 124.71, 124.16, 123.05, 120.65, 119.73, 113.46, 109.59, 77.11, 48.13, 36.30. ESI-MSm/z 441.1(M+H)+ 。
RIP1-180 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.89 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.46–7.35 (m, 4H), 7.25–7.21 (m, 1H), 7.10–7.04 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 11.1, 9.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+ 。
RIP1-181 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96–8.76 (m, 1H), 8.52 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.30–7.20 (m, 2H), 7.15 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.87–4.69 (m, 1H), 4.54–4.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z 431.0 (M+H)+ 。
RIP1-182 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (s, 1H), 8.05 (brs,J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 – 7.01 (m, 5H), 4.97 (dd,J = 17.4, 7.3 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 1H), 4.24 – 4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). ESI-MSm/z 419.1 (M+H)+ 。
RIP1-183 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (brs,J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (dd,J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (dd,J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 4.73 – 4.65 (m, 1H), 4.33 – 4.25 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). ESI-MSm/z 455.1 (M+H)+ 。
RIP1-184 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (brs,J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.63 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 5.10 – 4.97 (m, 1H), 4.71 – 4.60 (m, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). ESI-MSm/z 473.1 (M+H)+ 。
RIP1-185 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (brs,J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 – 7.00 (m, 2H), 6.86 – 6.73 (m, 2H), 5.02 – 4.88 (m, 1H), 4.65 – 4.50 (m, 1H), 4.28 – 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). ESI-MSm/z 437.1 (M+H)+ 。
RIP1-186 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt,J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 3.51 (s, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.10, 166.13, 163.72, 154.11, 153.71, 151.29, 150.13, 147.81, 147.17, 138.69, 135.07, 130.35, 125.76, 120.79, 114.50, 114.15, 110.66, 105.77, 77.46, 49.32, 36.15. ESI-MSm/z 431.1 (M+H)+ 。
RIP1-187 ESI-MSm/z 446.1 (M+H)+ 。
RIP1-188 ESI-MSm/z 458.1 (M+H)+ 。
RIP1-189 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.71 (dd,J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 11.0, 9.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: 429.45 [M+H]+ 。
RIP1-190 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.41 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.06 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (dd,J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.69 (dd,J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.52 (s, 3H) ; ESI-MS: 430.40 [M+H]+ 。
RIP1-193 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 13.3, 8.7 Hz, 2H), 7.65–7.62 (m, 1H), 7.59 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.53–7.44 (m, 2H), 7.40–7.33 (m, 2H), 7.17 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 5.11 (dt,J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 4.82 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43–4.35 (m, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.1 (M+H)+ 。
RIP1-194 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.16–8.05 (m, 2H), 7.83–7.73 (m, 2H), 7.61–7.45 (m, 4H), 7.32 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26–7.22 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (dt,J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.29 (dd,J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+ 。
RIP1-195 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00–8.94 (m, 1H), 8.28 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46–7.34 (m, 3H), 7.28 (dd,J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.26–7.20 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 5.10 (dt,J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.88 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42–4.33 (m, 1H), 3.50 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.0, 164.6, 164.5, 153.6, 150.2, 149.2, 148.7, 146.8, 144.2, 131.3, 131.0, 129.8, 129.4, 125.2, 124.0, 121.8, 121.3, 115.6, 109.6, 78.1, 49.6, 37.5; ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+ 。
RIP1-196 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.19–8.08 (m, 2H), 8.00 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.44–7.37 (m, 2H), 7.28 (dd,J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.25–7.19 (m, 1H), 7.09–7.03 (m, 2H), 5.13 (dt,J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+ 。
RIP1-197 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 15.2, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.14–7.07 (m, 2H), 7.07–7.00 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.47–4.37 (m, 1H), 3.48 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.1, 166.2, 163.7, 158.9, 151.4, 150.2, 150.1, 149.5, 149.2, 146.8, 131.1, 131.0, 129.8, 125.2, 124.1, 122.4, 122.3, 121.7, 117.2, 116.9, 114.3, 110.3, 78.2, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 459.1 (M+H)+ 。
RIP1-198 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 17.1, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24–7.18 (ddd,J = 14.4, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 7.07–6.99 (m, 3H), 5.10 (dt,J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 477.0 (M+H)+ 。
RIP1-199 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.18–8.09 (m, 2H), 7.69 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 3H), 7.37–7.32 (m, 1H), 7.28–7.24 (m, 2H), 5.08 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 442.0 (M+H)+ 。
RIP1-200 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 19.8, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.21–7.11 (m, 3H), 6.92 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (dt,J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.82–4.75 (m, 1H), 4.46–4.38 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 440.0 (M+H)+ 。
RIP1-201 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.68 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.20–8.09 (m, 2H), 7.95 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.42–7.30 (m, 2H), 7.18–7.10 (m, 3H), 5.12 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.87–4.76 (m, 1H), 4.41 (dd,J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 440.0 (M+H)+ 。
RIP1-202 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 – 8.10 (m, 2H), 7.68 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt,J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.84 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.45–4.34 (m, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+ 。
RIP1-203 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19–8.14 (m, 1H), 8.12 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26–7.13 (m, 4H), 6.97 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt,J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.1, 165.6, 163.6, 151.4, 150.2, 150.1, 149.2, 146.8, 131.1, 131.0, 129.8, 127.3, 127.2, 125.3, 125.27, 124.1, 123.5, 121.7, 117.7, 117.5, 113.8, 109.7, 78.2, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 459.0 (M+H)+ 。
RIP1-204 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.18–8.14 (m, 1H), 8.12 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.01–6.93 (ddd,J = 10.0, 6.9, 2.1 Hz, 2H), 6.86 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dt,J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dt,J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 459.0 (M+H)+ 。
RIP1-205 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.15 (m, 1H), 8.12 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 9.0, 5.8 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (tt,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 – 6.57 (m, 2H), 5.11 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.81 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 477.0 (M+H)+ 。
RIP1-206 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32–7.21 (m, 2H), 7.12–7.01 (m, 2H), 5.1 –5.02 (m, 1H), 4.71 (dd,J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.33–4.25 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 437.0 (M+H)+ 。
RIP1-207 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35–7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94–6.84 (m, 2H), 5.10–4.97 (m, 1H), 4.75–4.64 (m, 1H), 4.33–4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); ESI-MS: m/z 448.0 (M+H)+ 。
RIP1-208 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 – 8.72 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 6.92 (dt,J = 18.1, 8.1 Hz, 2H), 5.09 – 4.97 (m, 1H), 4.72 – 4.58 (m, 1H), 4.33 – 4.22 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). ESI-MSm/z 448.1 (M+H)+ 。
RIP1-209 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 – 8.78 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.19 (dd,J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 7.06 – 6.79 (m, 3H), 5.17 – 5.01 (m, 1H), 4.78 – 4.67 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (s, 3H). ESI-MSm/z 448.1 (M+H)+ 。
RIP1-210 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (t,J = 3.9 Hz, 2H), 8.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.20–8.07 (m, 2H), 7.64–7.56 (m, 2H), 7.54–7.47 (m, 1H), 7.46–7.34 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (dt,J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.0, 165.4, 163.4, 151.6, 150.5, 150.5, 150.1, 149.2, 146.9, 146.8, 143.1, 131.1, 131.0, 129.7, 128.1, 125.2, 124.6, 124.1, 121.7, 114.6, 110.5, 78.1, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 442.0 (M+H)+ 。
RIP1-211 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (brs,J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.74 – 4.65 (m, 1H), 4.29 – 4.18 (m, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-MSm/z 421.0 (M+H)+ 。
RIP1-212 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (brs,J = 7.4 Hz, 1H), 8.65 – 8.47 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (dd,J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt,J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 3.52 (s, 3H). ESI-MSm/z 432.0 (M+H)+ 。
RIP1-213 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.99 (dt,J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.29 – 4.18 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). ESI-MSm/z 432.0 (M+H)+ 。
RIP1-214 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 – 8.82 (m, 2H), 8.57 – 8.43 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.33 (m, 2H), 7.01 (dd,J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.13 (dt,J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). ESI-MSm/z 443.0(M+H)+ 。
RIP1-215 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.81 – 8.76 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.06 (dt,J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.39 – 4.23 (m, 1H), 3.55 (s, 3H). ESI-MSm/z 443.0(M+H)+ 。
RIP1-217 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd,J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 7.03 – 6.83 (m, 3H), 5.02 (dd,J = 18.1, 7.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.62 (m, 1H), 4.36 – 4.24 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). ESI-MSm/z 437.1(M+H)+ 。
RIP1-218 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 5H), 5.03 – 4.92 (m, 1H), 4.70 – 4.60 (m, 1H), 4.26 – 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MSm/z 419.0(M+H)+ 。
RIP1-219 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 7.03 – 6.86 (m, 2H), 4.97 (dt,J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.70 – 4.57 (m, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MSm/z 437.0(M+H)+ 。
RIP1-220 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 – 7.13 (m, 5H), 4.92 (dt,J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.65 – 4.55 (m, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). ESI-MSm/z 433.0(M+H)+ 。
RIP1-221 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 8.2, 4.4 Hz, 2H), 7.10 – 7.03 (m, 2H), 5.02 (dt,J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.29 – 4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MSm/z 429.1(M+H)+ 。
RIP1-222 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 6.97 – 6.77 (m, 3H), 4.97 (dd,J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 4.68 – 4.52 (m, 1H), 4.23 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). ESI-MSm/z 437.1(M+H)+ 。
實施例 2 、化合物 RIP1-018 之合成
Figure 02_image147
化合物RIP1-015 (13 mg，0.03 mmol) 置於25 mL單口瓶，向其中加入5 mL DCM，一滴乙酸酐，兩滴TEA，室溫下反應30 min，TLC監測反應結束，減壓除去溶劑，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，逆相管柱分離並凍乾得到RIP1-018 : 白色固體10 mg (70.7%)。
RIP1-018: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (dd,J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.85 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 174.1, 171.0, 169.7, 158.2, 158.1, 142.3, 139.1, 137.4, 135.3, 129.8, 129.0, 128.9, 127.5, 127.5, 122.5, 116.7, 101.7, 49.5, 37.7, 37.4, 33.3, 23.0. ESI-MS: m/z 476.1 (M+H)+ 。
實施例 3 、化合物 II-1 之合成
Figure 02_image149
於500 mL之反應瓶中加入11.33 g NaNO3 及100 mL H2 SO4 ，攪拌，冰浴下降溫至0℃。取20.00 g化合物1-1 ，溶於120 mL H2 SO4 中，將1-1 之H2 SO4 溶液緩慢滴加至反應瓶中，滴完後保持0℃下反應1個小時，接著將反應液傾入1 L冰水中，攪拌0.5小時後過濾，濾餅用水洗至中性。將濾餅用80 mL之EtOH/H2 O(7:3)打漿洗0.5小時，過濾，濾餅乾燥，得2-1 之粗品18.83 g，收率74%。
在反應瓶中依次加入9.10 g2-1 ，13.24 g N-Boc-L-半胱胺酸，5.67 g NaHCO3 ，加入200 mL EtOH，70℃下反應8小時。反應完全後攪拌下冷卻，有大量固體析出，加入100 mL H2 O，繼續攪拌0.5小時讓產品充分析出，過濾，濾餅用500 mL H2 O打漿洗0.5小時，過濾，濾餅乾燥，得3-1 之粗品17.5 g，收率95%。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.4, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (dd,J = 13.0, 3.8, 1H), 3.31 (dd,J =12.8, 10.8, 1H), 1.37 (s, 9H);13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ 181.47, 170.82, 160.37, 155.35, 153.15, 149.16, 139.90, 122.60, 114.61, 107.90, 78.81, 52.43, 51.51, 33.36, 28.04; ESI-MSm/z 424.1 (M-H)- 。取10.00 g3-1 置於250 mL反應瓶中，加入80 mL THF攪拌下溶解，降溫至-10℃，接著向反應液中緩慢加入BH3 之THF溶液(1 mol/L) 40 mL，加畢，升至室溫反應2小時後轉移至50℃下反應15 min，降至0℃下緩慢加入10 mL H2 O淬滅，攪拌0.5小時後旋蒸，除去大部分THF，剩餘殘渣用乙酸乙酯溶解後用水萃取，取乙酸乙酯層，乾燥，旋乾得粗品，用矽膠管柱分離(溶離液為乙酸乙酯:石油醚=1:5)得6.6 g4-1 ，收率71%。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ = 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d,J = 3.2, 1H), 6.63 (d,J = 3.1, 1H), 4.39 (dd,J = 8.3, 5.0, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (dd,J = 13.8, 5.0, 1H), 3.26 (dd,J = 13.8, 8.5, 1H), 1.39 (s, 9H);13 C NMR (125 MHz, CD3 OD) δ 172.95, 157.70, 143.95, 140.05, 129.85, 127.13, 125.92, 120.12, 113.10, 104.46, 80.86, 61.53, 52.89, 28.61, 14.46; ESI-MSm/z 394.1, 433.4 (M-H)- 。取3.00 g4-1 置於100 mL反應瓶中，加入30 mL THF溶解，攪拌下依次加入1.27 g DIEA，2.07 g Boc酸酐，加熱至50℃下反應隔夜。反應完後冷卻至室溫，將反應液旋乾，加入乙酸乙酯及水萃取，收集乙酸乙酯相，乾燥，旋乾，用矽膠管柱分離(溶離液為乙酸乙酯:石油醚=1:8)得3.57 g 化合物5-1 ，收率95%。ESI-MSm/z 496.3 (M+H)+ 。
取3.50 g5-1 置於100 mL反應瓶中，加入20 mL THF溶解，加入氫氧化鋰一水合物0.89 g，H2 O 10 mL，常溫下攪拌24小時，反應完後在冰浴下用1 mol/L之HCl溶液調pH至4～5，旋蒸除去大部分的THF，用乙酸乙酯及水萃取，收集有機相乾燥，旋乾得6-1 之粗品。
取6-1 之粗品，加入30 mL甲醇溶解，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下向其中加入0.75 g Pd-C，攪拌下通入氫氣，25℃下反應24小時，反應完全後矽藻土過濾，除去鈀碳，濾液旋乾即得到7-1 之粗品。
取7-1 之粗品，加入200 mL 無水THF溶解，加入2.01 g DIEA，攪拌下冷卻至0℃，緩慢加入5.37 g HATU，加畢，升至室溫反應隔夜，加入10 mL H2 O攪拌0.5小時，旋蒸除去大部分THF，加入乙酸乙酯及水萃取，收集乙酸乙酯層，乾燥，旋乾，用矽膠管柱分離(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=6:1)得1.85 g8-1 ，三步總收率60%。
取1.80 g8-1 置於100 mL反應瓶中，加入15 mL DMF溶解，加入1.76 g碳酸銫，攪拌下冷卻至-5℃，接著緩慢加入0.68 g 碘甲烷，加完後升至室溫，在室溫下反應3小時。反應完後向反應液中緩慢加入60 mL H2 O，隨著H2 O之加入有大量的固體析出，加完後繼續攪拌0.5 h，過濾，收集濾餅，乾燥得1.63 gII-1 ，收率88%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d,J = 3.5, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d,J = 3.6, 1H), 5.65 (d,J = 7.7, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.81 (dd,J = 11.0, 6.7, 1H), 2.87 (t,J = 11.4, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.38 (s, 9H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 172.51, 154.70, 149.32, 134.71, 133.57, 132.01, 128.14, 122.58, 122.02, 116.02, 106.92, 80.16, 50.40, 39.06, 38.74, 28.39, 28.26; ESI-MSm/z 448.2 (M+H)+ 。
實施例 4 、化合物 II-2 之合成
Figure 02_image151
取3 g4-1 置於100 mL反應瓶中，加入20 mL THF溶解，加入氫氧化鋰一水合物0.96 g，H2 O 10 mL，常溫下攪拌24小時，反應完後在冰浴下用1 mol/L之HCl溶液調pH至4～5，旋蒸除去大部分的THF，用乙酸乙酯及水萃取，收集有機相乾燥，旋乾得5-2 之粗品。MS-ESI: C16 H19 N3 O6 S (M)計算：381.1，量測ESI-MSm/z 380.0433.4 (M-H)- 。
取5-2 之粗品，加入30 mL甲醇溶解，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下向其中加入0.81 g Pd-C，攪拌下通入氫氣，25℃下反應24小時，反應完全後矽藻土過濾，除去鈀碳，濾液旋乾即得到6-2 之粗品。ESI-MSm/z 352.1 (M+H)+ 。
取6-2 之粗品，加入200 mL 無水THF溶解，加入2.15 g DIEA，攪拌下冷卻至0℃，緩慢加入5.77 g HATU，加畢，升至室溫反應隔夜，加入10 mL H2 O攪拌0.5小時，旋蒸除去大部分THF，加入乙酸乙酯及水萃取，收集乙酸乙酯層，乾燥，旋乾，用矽膠管柱分離(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=6:1)得1.43 g7-2 ，三步總收率57%。 ESI-MSm/z 334.1 (M+H)+ 。
取1.40 g7-2 置於100 mL反應瓶中，加入15mL DMF溶解，加入1.78 g碳酸銫，攪拌下冷卻至-5℃，接著緩慢加入0.69 g 碘甲烷，加完後升至室溫，在室溫下反應3小時。反應完後向反應液中緩慢加入60 mL H2 O，隨著H2 O之加入有大量的固體析出，加完後繼續攪拌0.5 h，過濾，收集濾餅，乾燥得1.25 gII-2 ，收率86%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d,J = 2.9, 1H), 6.46 (d,J = 2.6, 1H), 5.61 (d,J = 7.6, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd,J = 11.0, 6.7, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.75 (t,J = 11.2, 1H), 1.36 (s, 9H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 171.13, 154.65, 137.94, 135.56, 131.37, 129.84, 119.70, 117.06, 116.16, 101.52, 79.92, 50.78, 39.01, 37.11, 33.22, 28.40; ESI-MSm/z 362.1 (M+H)+ 。
實施例 5 、化合物 II-3 之合成
Figure 02_image153
NaNO3 (5100 mg，60 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸60 mL，6-氟吲唑1 (8167 mg，60 mmol)溶於60 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2.5 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，濾紙抽濾，濾液用EA萃取，有機相與抽濾所得固相合併並依次用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮後管柱層析分離(DCM)得到2: 淡黃色固體3300 mg (30.3%)。
化合物2 (1449 mg，8 mmol)置於250 mL反應瓶，向其中加入Boc2 O (2095 mg，9.6 mmol)、DMAP (195mg，1.6 mmol)、100 mL THF，室溫下反應2 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑得Boc保護之中間體。該中間體不經進一步純化分離，直接用於下步反應。N-Boc-L-半胱胺酸(2655 mg，12 mmol)、Cs2 CO3 (7819 mg，24 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入80 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加反應a中得到的Boc保護中間體之DMF(20 mL)溶液，0℃下反應隔夜，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到3: 淡黃色固體2400 mg (62.2%)。
化合物3 (2310 mg，4.8 mmol)置於250 mL三口瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下向其中加入Pd/C (4000 mg，10 wt%)、MeOH (150 mL)，抽換氫氣三次，氫氣氛圍下室溫反應8 h，TLC監測反應結束，矽藻土抽濾，減壓除去溶劑並用40 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (1825 mg，4.8 mmol)、DIEA (1240 mg，9.6 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:2)得4: 土黃色固體800 mg (38%)。
取4 (434.5 mg，1 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (407.3 mg，1.25 mmol)及40 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(177.4 mg，1.25 mmol)，0℃反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:2)分離得到II-3: 淡黃色固體417 mg (93%)。
II-3: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (dt,J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.82 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.35 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.7, 154.6, 148.7, 141.8, 139.0, 138.0, 129.4, 126.9, 121.6, 116.8, 85.9, 80.2, 50.6, 38.4, 37.2, 28.4, 28.2. ESI-MS: m/z 471.1 (M+H)+ 。
以化合物8 為原料，利用本實施例中自2 至II-3 同樣之合成方法可得到化合物II-5 ，8 之合成見實施例7。
II-5 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (dt,J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dt,J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.84 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.36 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.6, 154.6, 148.0, 142.5, 140.5, 138.8, 131.1, 124.6, 122.0, 115.6, 80.3, 50.5, 38.3, 37.2, 28.4, 28.2. ESI-MS: m/z 505.1 (M+Na)+ 。
實施例 6 、化合物 II-4 之合成
Figure 02_image155
NaNO3 (5100 mg，60 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸60 mL，6-氟吲唑1 (8167 mg，60 mmol)溶於60 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2.5 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，濾紙抽濾，濾液用EA萃取，有機相與抽濾所得固相合併並依次用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮後管柱層析分離(DCM)得到2: 淡黃色固體3300 mg (30.3%)。
化合物2 (1086.8 mg，6 mmol)置於250 mL反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (2443 mg，7.5 mmol)，0℃下向其中加入40 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加SEMCl(1.33 mL，7.5 mmol)，滴加完畢轉至室溫反應4 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:8)分離得到5: 淡黃色固體900 mg (48.2%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 154.8 (d,J = 262.1 Hz), 140.8 (d,J = 11.5 Hz), 134.0 (d,J = 10.9 Hz), 136.3, 121.0, 120.0, 98.3 (d,J = 26.1 Hz), 78.5, 67.2, 17.8, -1.4。
N-Boc-L-絲胺酸(1026.1 mg，5 mmol)、NaH (400 mg，10 mmol，60 wt%)置於250 mL反應瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下，0℃向其中加入50 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加5 (778.5 mg，2.5 mmol)之DMF(10 mL)溶液，0℃下反應隔夜，TLC監測反應基本結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到6: 淡黃色固體473 mg (38.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.73-5.60 (m, 2H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), -0.08 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.4, 155.1, 150.0, 138.2, 134.0, 132.2, 121.9, 115.3, 103.1, 80.3, 78.0, 66.6, 49.9, 36.4, 28.3, 17.7, -1.4。
化合物6 (450 mg，0.9062 mmol)置於100 mL三口瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下向其中加入Pd/C (600 mg，10 wt%), MeOH (30 mL)，抽換氫氣三次，氫氣氛圍下室溫反應4 h，TLC監測反應結束，矽藻土抽濾，減壓除去溶劑並用20 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (380.2 mg，1 mmol)、DIEA (234 mg，1.81 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:2)得褐色固體7 (260 mg，64%)。
向7 中加入Cs2 CO3 (226.6 mg，0.6955 mmol)及20 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(98.7 mg，0.6955 mmol)，0℃反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:2)分離得到II-4: 褐色固體202 mg (75.3%)。
II-4: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.72-5.62 (m, 2H), 5.54 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dt,J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.95-0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H);13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 169.4, 155.1, 150.0, 138.2, 133.96, 132.2, 121.9, 115.3, 103.1, 80.3, 78.0, 66.6, 49.9, 36.4, 28.3, 17.7, -1.4。
以化合物8 為原料，利用本實施例中自2 至II-4 同樣之合成方法，可得到化合物II-6 ，8 之合成見實施例7。
II-6 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 2H), 5.50 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 (dt,J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 2H), -0.02 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.2, 155.1, 151.0, 139.3, 134.1, 133.1, 119.1, 114.0, 103.6, 80.2, 78.1, 77.3, 66.9, 49.8, 36.3, 28.2, 17.7, -1.4。
實施例 7 、化合物 8 之合成
Figure 02_image157
化合物2 (2000 mg，11 mmol)置於250 mL反應瓶，向其中加入50 mL EtOH及NaOCl (20 mL，55 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，1 N HCl酸化， EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:4)分離得到8: 淡黃色固體2000 mg 84.3%)。
8: 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD_SPE) δ 8.41 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 11.1 Hz, 1H);13 C NMR (101 MHz, CD3 OD_SPE) δ 156.2 (d,J = 260.0 Hz), 143.4 (d,J = 12.2 Hz), 137.7, 135.2 (d,J = 11.6 Hz), 120.2, 116.8, 99.8 (d,J = 26.4 Hz)。
實施例 8 、化合物 II-7 之合成
Figure 02_image159
NaNO3 (5100 mg，60 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸60 mL，4-氟-2-羥基苯乙酮9 (9248 mg，60 mmol)溶於60 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2.5 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，濾紙抽濾，濾液用EA萃取，有機相與抽濾所得固相合併並依次用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮後管柱層析分離(EA : PE = 1:20)得到10: 淺黃色固體4570 mg (38.2%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 203.2, 168.5 (d,J = 14.5 Hz), 161.9, 159.2, 130.6, 116.0 (d,J = 2.5 Hz), 107.6 (d,J = 23.0 Hz), 26.9。
CuBr2 (1898 mg，8.5 mmol)置於250 mL反應瓶中，加入50 mL乙酸乙酯，加熱至回流，向上述反應液中加入10 (995.7 mg，5 mmol)之氯仿(50 mL)溶液，加畢回流反應24 h，反應液中綠色褪去，有灰土色固體生成，TLC監測10 已大部轉化，矽藻土抽濾，減壓除去溶劑，管柱層析分離(EA : PE = 1:20至1:10)得到11: 褐色固體833 mg (60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 156.8 (d,J = 12.4 Hz), 155.3, 152.7, 148.6 (d,J = 3.7 Hz), 123.6 (d,J = 2.1 Hz), 119.2 (d,J = 1.8 Hz), 107.3 (d,J = 1.2 Hz), 101.5 (d,J = 25.8 Hz)。
化合物11 (5004 mg，18 mmol)置於500 mL反應瓶，向其中加入180 mL THF，隨後緩慢加入DIEA (3 mL，18 mmol)，室溫反應45 min，TLC監測反應結束，向溶液中加入NaBH4 (2723 mg，72 mmol)，室溫反應8 h，TLC監測反應結束。緩慢加入甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑並用50 mL MeOH再溶解，隨後加入25 mL之4 N HCl並加熱至75℃，3 h後TLC監測反應結束。EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:10)分離得到12 ： 黃色固體: 1200 mg (36.8%)。
N-Boc-L-半胱胺酸(2660 mg，12 mmol)、Cs2 CO3 (7819 mg，24 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入40 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加12 (1086 mg，6 mmol)之DMF(10 mL)溶液，0℃下反應24 h，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到13: 淡黃色固體2780 mg (qunt.)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.35 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 175.1, 157.2, 155.9, 147.8, 143.5, 132.4, 124.9, 119.7, 110.4, 107.1, 80.5, 53.5, 36.1, 28.4. ESI-MS: m/z 383.1 (M+H)+ 。
化合物13 (956 mg，2.5 mmol)置於100 mL反應瓶，向其中加入Fe (698 mg，12.5 mmol)、NH4 Cl (267 mg，5 mmol)，隨後加入24 mL EtOH、6 mL H2 O，50℃反應4 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用60 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (950 mg，2.5 mmol)、DIE (0.83 mL，5 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:3)得黃褐色固體14 (500 mg，59.8%)。
取14 (1500 mg，4.5 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (1759 mg，5.4 mmol)及60 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(766.5 mg，5.4 mmol)，0℃反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:4)分離得到II-7: 白色固體1320 mg (84.2%)。
II-7: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.77 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (dt,J = 11.3, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H);13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 171.0, 154.6, 153.1, 147.4, 141.4, 129.6, 123.3, 118.1, 117.4, 106.7, 80.0, 50.7, 39.0, 37.0, 28.4。
實施例 9 、化合物 II-8 之合成
Figure 02_image161
NaNO3 (2520 mg，30 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸30 mL，6-氟苯并咪唑15 (29 mg，30 mmol)溶於30 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2.5 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，NaCO3 飽和水溶液調節pH至鹼性，EA萃取，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，得棕色固體狀粉末，未經管柱層析分離，直接進行下一步反應。
化合物16 (2300 mg，12.7 mmol)置於50 mL反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (5200 mg，15.9 mmol)，0℃下向其中加入20 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加SEMCl(2.8mL, 15.9 mmol)，滴加完畢轉至室溫反應4 h，TLC監測反應結束，EA萃取，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:8)分離得到一對異構體17 及17' ，兩者比例接近1:1，且無法藉由管柱層析分離: 淡黃色固體900 mg。
N-Boc-L-半胱胺酸(284 mg，1.3 mmol)、Cs2 CO3 (837 mg，2.6 mmol)置於50 mL反應瓶，室溫下向其中加入10 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加17 及 17' 混合物之DMF(2 mL)溶液，室溫下反應隔夜，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 10:1)分離得到一對異構體化合物18 及18': 淡黃色固體140.6 mg (86%)。
化合物18+18' (330 mg，0.64 mmol)置於250 mL三口瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下向其中加入Fe粉 (180 mg，3.2mmol)、NH4 Cl (172.2 mg，3.2 mmol)，乙醇12.5 mL，去離子水10 mL，回流反應3小時，TLC監測反應結束，矽藻土抽濾，無水Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，得到一對異構體19+19' 之粗產品。
向19+19' 之DMF溶液中加入HATU (293 mg，0.8 mmol)、DIEA (181 mg，1.4 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:2)得到一對異構體20+20': 土黃色固體240mg (38%)。
取20+20' (240 mg，0.52 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (202 mg，0.62 mmol)及10 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(88 mg，0.62 mmol)，0℃反應隔夜，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:2)分離得到一對異構體II-8 及II-8': 淡黃色固體120 mg (93%)。此對中間體在後續脫掉保護基之後，可以得到一個共同之中間體化合物進而進行最終的縮合反應。
II-8+ II-8' 之資料：ESI: m/z 479.2 (M+H)+ 。
實施例 10 、化合物 II-9 之合成
Figure 02_image163
在裝有轉子之250 mL單口瓶中加入8 g化合物21 ，加入50 mL二氯甲烷溶解，攪拌下加入12 mL三氟乙酸，室溫下攪拌1小時，旋蒸，除去二氯甲烷及三氟乙酸，向殘渣中加入80 mL水萃取，調pH至8-9，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，用飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾得化合物22 5.8 g，呈棕色固體；ESI-MSm/z (79 Br) 271.0及(81 Br) 273.0 (M+H)+ 。
在裝有轉子之250 mL單口瓶中依次加入5.5 g化合物22 ，3.93 g N,N-二異丙基乙胺，5.75 g 三氟乙酸酐。加入50 mL二氯甲烷溶解，室溫下攪拌8小時，待反應完全後加入50 mL水萃取，收集二氯甲烷層，用飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去無水硫酸鈉，旋乾，用矽膠管柱分離(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=7:1)得7.30 g化合物23 ，收率98%；ESI-MSm/z (79 Br) 367.1及(81 Br) 369.1 (M+H)+ 。
在裝有溫度計及轉子之250 mL雙口瓶中加入60 mL三氟乙酸酐，冷卻至-30℃，加入7 g化合物23 ，攪拌下溶解，緩慢滴加濃硝酸1.4 g，滴加完後控制溫度不超過-10℃繼續反應4小時。反應完全後，將反應液傾入300 mL冰水中，充分攪拌，有大量固體析出，抽濾，濾餅用水洗至中性，收集，乾燥，得化合物24 7.70 g，呈黃色固體，收率96%。EI-MSm/z (79 Br) 411及(81 Br) 413 (M)+ 。
在裝有轉子之250 mL單口瓶中依次加入7 g化合物24 ，7.6 g鐵粉，100 mL氯化銨飽和水溶液，100 mL乙醇，升溫至90℃，反應5小時，待反應完全後用矽藻土輔助過濾，濾餅用150 mL二氯甲烷分三次洗滌，收集濾液，旋蒸，除去大部分乙醇及二氯甲烷，殘餘液體用飽和碳酸鈉調pH至8-9，用300 mL二氯甲烷分三次萃取，收集有機相，用飽和碳酸氫鈉洗一遍，飽和水鹽水洗一遍，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱分離(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=8:1)得4.02 g白色固體，亦即為化合物25 。收率62%；ESI-MSm/z (79 Br) 382.1及(81 Br) 384.0 (M+H)+ 。
在裝有溫度計及轉子之250 mL雙口瓶中依次加入4 g化合物25 ，1.83 g N,N-二異丙基乙胺加入40 mL二氯甲烷攪拌下溶解，將反應液降至-10℃。取1.06 g乙醯氯溶於10 mL二氯甲烷中，將乙醯氯之二氯甲烷溶液緩慢滴加至上述反應液中，滴加過程中保持反應液之溫度不超過-5℃，滴完後將反應液緩慢升至室溫，反應隔夜，待反應完全後加入50 mL水淬滅，萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱分離提純(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=4:1)得白色固體3.19 g，亦即為化合物26 。收率72%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d,J = 6.3, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.70 (dd,J = 9.8, 7.4, 1H), 4.22 (dd,J = 10.9, 10.1, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 168.38, 167.73, 156.74 (q,J = 38.4), 149.71, 135.40, 131.81, 126.45, 115.78, 115.57 (q,J = 287.6), 108.53, 77.41, 77.16, 76.91, 76.35, 49.75, 35.76, 25.04; ESI-MSm/z 424.1 (79 Br)及426.1 (81 Br) (M + H)+ 。
在裝有攪拌子之100 mL單口瓶中依次加入3 g化合物26 ，3 g無水碳酸鉀，加入15 mL四氫呋喃及15 mL水溶解，室溫下攪拌隔夜，待反應完全後向反應液中加入2.31 g Boc酸酐，室溫下攪拌5小時，加入30 mL水及30 mL二氯甲烷萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得白色固體3 g，亦即為化合物27 ，收率99%；ESI-MSm/z (79 Br) 428.0及(81 Br) 429.9 (M+H)+ 。
在裝有轉子之10 mL Schlenk管中依次加入CuI (19.0 mg，0.1 mmol)、N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺 (42.0 mg，0.1 mmol)、化合物27 (0.856 g，2 mmol)及K3 PO4 (0.424 g，2 mmol)，氬氣保護下依次將0.28 g 25%之氨水溶液及2 mL DMSO用注射器加入Schlenk管中，密封，將反應液加熱至60℃下反應24小時，待反應完全後，冷卻至室溫，將反應液用30 mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土輔助過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓蒸餾，剩餘殘渣用矽膠管柱分離提純(展開劑為二氯甲烷:甲醇=30:1)得到棕色固體0.59 g，亦即為化合物28 ，收率81%。ESI-MS: C17 H24 N4 O5 (M)計算：364.1，量測ESI-MSm/z 365.1 (M+H)+ 。
在裝有攪拌子之50 mL單口瓶中加入1 g化合物28 ，加入15 mL乙酸，加熱至80℃，反應1小時，待反應完全後，冷卻至室溫，加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，剩餘殘渣用矽膠管柱分離提純(展開劑為二氯甲烷:甲醇=25:1)得到淡黃色固體0.74 g，亦即為中間體II-9 ， 收率78%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.62 (d,J = 7.3, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.51 (dd,J = 9.4, 7.5, 1H), 4.14 (t,J = 10.4, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.49, 155.56, 153.52, 149.54, 146.13, 136.19, 131.83, 109.50, 107.07, 80.67, 77.84, 50.25, 36.20, 28.34, 14.94; ESI-MSm/z 347.0 (M + H)+ ; ESI-HRMS C17 H23 O4 N4 (M + H)+ 計算：347.1714，量測：347.1717。
實施例 11 、化合物 II-10 之合成
Figure 02_image165
在裝有溫度計及轉子之250 mL雙口瓶中依次加入4 g化合物25 ，1.83 g N,N-二異丙基乙胺加入40 mL二氯甲烷攪拌下溶解，將反應液降至-5℃。取1.29 g乙醯氯溶於10 mL二氯甲烷中，將乙醯氯之二氯甲烷溶液緩慢滴加至上述反應液中，滴加過程中保持反應液之溫度不超過0℃，滴完後將反應液緩慢升至室溫，反應隔夜，待反應完全後加入50 mL水淬滅，萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱分離提純(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=4:1)得白色固體3.19 g，亦即為化合物29 。收率67%；ESI-MSm/z 440.2 (79 Br)及442.2 (81 Br) (M + H)+ 。
在裝有攪拌子之100 mL單口瓶中依次加入3 g化合物29 ，3 g無水碳酸鉀，加入15 mL四氫呋喃及15 mL水溶解，室溫下攪拌隔夜，待反應完全後向反應液中加入2.30 g Boc酸酐，室溫下攪拌5小時，加入30 mL水及30 mL二氯甲烷萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得白色固體3 g，亦即為化合物30 ，收率99%；ESI-MSm/z 465.8 (79 Br)及467.8 (81 Br) (M + Na)+ 。
在裝有轉子之10 mL Schlenk管中依次加入CuI (19.0 mg，0.1 mmol)、N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺 (42.0 mg，0.1 mmol)、化合物30 (0.888 g，2 mmol)及K3 PO4 (0.424 g，2 mmol)，氬氣保護下依次將0.28 g 25%之氨水溶液及2 mL DMSO用注射器加入Schlenk管中，密封，將反應液加熱至70℃下反應24小時，待反應完全後，冷卻至室溫，將反應液用30 mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土輔助過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓蒸餾，剩餘殘渣用矽膠管柱分離提純(展開劑為二氯甲烷:甲醇=30:1)得到棕色固體0.40 g，亦即為化合物31 ，收率53%。ESI-MSm/z 381.1 (M + H)+ 。
在裝有攪拌子之25 mL單口瓶中加入1 g化合物31 ，加入10 mL DMSO，1.67 g磷酸鉀，接著加熱至100℃，反應5小時，待反應完全後，冷卻至室溫，加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，剩餘殘渣用矽膠管柱分離提純(展開劑為二氯甲烷:甲醇=20:1)得到淡黃色固體0.69 g，亦即為化合物II-10 ，收率78%；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 10.58 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.72 (d,J = 7.1, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ESI-MSm/z 371.1。
實施例 12 、化合物 II-11 之合成
Figure 02_image167
在裝有溫度計及轉子之250 mL雙口瓶中依次加入4 g化合物25 ，1.83 g N,N-二異丙基乙胺加入40 mL二氯甲烷攪拌下溶解，將反應液降至-20℃。取2.9 g三氟乙酸酐溶於10 mL二氯甲烷中，將三氟乙酸酐之二氯甲烷溶液緩慢滴加至上述反應液中，滴加過程中保持反應液之溫度不超過-10℃，滴完後將反應液緩慢升至室溫，反應隔夜，待反應完全後加入50 mL水淬滅，萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，用矽膠管柱分離提純(溶離液為石油醚:乙酸乙酯=4:1)得白色固體4.20 g，亦即為化合物32 。收率84%。ESI-MSm/z 475.8 (79 Br)及477.8 (81 Br) (M - H)- 。
在裝有轉子之10 mL Schlenk管中依次加入CuI (19.0 mg，0.1 mmol)、N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺 (42.0 mg，0.1 mmol)、化合物32 (0.956 g，2 mmol)及K3PO4 (0.424 g，2 mmol)，氬氣保護下依次將0.28 g 25%之氨水溶液及2 mL DMSO用注射器加入Schlenk管中，密封，室溫下反應24小時，待反應完全後，加入5 mL乙酸，繼續攪拌8小時，將反應液用40 mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土輔助過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓蒸餾，剩餘殘渣用矽膠管柱分離提純(展開劑為二氯甲烷:甲醇=30:1)得到棕色固體0.40 g，亦即為化合物33 ，收率51%。1 H NMR (500 MHz, cdcl3 ) δ = 10.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.24 (t,J = 9.0, 1H), 3.53 (s, 3H); ESI-MSm/z 397.0 (M + H)+ 。
在裝有轉子之單口瓶中加入0.4 g化合物33 ，加入4 mL四氫呋喃攪拌下溶解，接著加入0.42 g無水K2 CO3 ，4 mL H2 O，室溫下攪拌隔夜，待反應完全後加入15 mL乙酸乙酯及15 mL H2 O萃取，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾得化合物II-11 0.3 g，收率99%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.28 (dd,J = 9.9, 7.6, 1H), 3.99 (dd,J = 11.4, 10.1, 1H), 3.68 (dd,J = 11.5, 7.6, 1H), 3.37 (s, 3H); ESI-MSm/z 301.3 (M + H)+ 。
實施例 13 、化合物 II-14 之合成
Figure 02_image169
NaNO3 (5.2 g，61.1 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸60 mL，6-氯喹啉(10.0 g，61.1 mmol)溶於60 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，濾紙抽濾，濾液用EA萃取，有機相與抽濾所得固相合併並依次用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮後管柱層析分離(EA : PE = 1:8)得到35: 淺黃色固體11.2 g (88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.7, 4.2 Hz, 1H)。
N-Boc-L-半胱胺酸(3.5 g，15.8 mmol)、Cs2 CO3 (10.3 g，31.6 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入40 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加化合物35 (2.2 g，10.5 mmol)之DMF(20 mL)溶液，0℃下反應24 h，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到36: 淡黃色固體4.2 g (qunt.)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 – 8.67 (m, 1H), 8.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。
化合物36 (2.0 g，5.09 mmol)置於100 mL反應瓶，向其中加入Fe (1.42 g，25.4 mmol)、NH4 Cl ( 0.43 g，8.14 mmol)，隨後加入40 mL EtOH、10 mL H2 O，50℃反應2 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用80 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (2.3 g，6.11 mmol)、DIEA (1.77 mL，10.2 mmol)，室溫反應30 min，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:3)得淡黃固體37 (1.2 g，2個步驟68%)。
取化合物37 (1.0 g，2.9 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (1.1 g，3.48 mmol)及60 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(494 mg，3.48 mmol)，0℃反應3 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:4)分離得到化合物II-14: 白色固體0.95 g (91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.98 (dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (dt,J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (dd,J = 19.8, 8.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 172.66, 154.45, 151.37, 149.42, 141.92, 134.89, 131.82, 130.13, 127.13, 124.21, 122.23, 80.18, 50.78, 39.98, 36.76, 28.26。
實施例 14 、化合物 II-15 之合成
Figure 02_image171
N-Boc-L-絲胺酸(3.25 g，15.8 mmol)、NaH (0.76 g，31.65 mmol，60 wt%)置於250 mL反應瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下，0℃向其中加入50 mL DMF並反應30 min，隨後緩慢滴加2 (2.2 g，10.55 mmol)之DMF(10 mL)溶液，0℃下反應隔夜，TLC監測反應基本結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到38: 淡黃色固體 2.1 g (53%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 (m, 1H), 8.26 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
化合物38 (1.92 g，5.09 mmol)置於100 mL反應瓶，向其中加入Fe (1.42 g，25.4 mmol)、NH4 Cl ( 0.43 g，8.14 mmol)，隨後加入40 mL EtOH、10 mL H2 O，50℃反應2 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用80 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (2.3 g，6.11 mmol)、DIEA (1.77 mL，10.2 mmol)，室溫反應30 min，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:3)得淡黃固體39 (1.1 g，2個步驟66%)。
取化合物39 (1.0 g，3.04 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (1.48 g，4.56 mmol)及60 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(518 mg，3.65 mmol)，0℃反應3 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:4)分離得到化合物II-15: 白色固體0.96 g (92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.90 (dd,J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 – 4.59 (m, 2H), 4.31 – 4.20 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.59, 154.95, 149.94, 149.15, 146.67, 131.16, 130.89, 129.73, 125.11, 124.08, 121.63, 80.30, 78.72, 49.94, 37.26, 28.21。
實施例 15 、化合物 II-16 之合成
Figure 02_image173
NaNO3 (5.2 g，61.1 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸60 mL，6-氯異喹啉40 (10.0 g，61.1 mmol)溶於60 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，濾紙抽濾，濾液用EA萃取，有機相與抽濾所得固相合併並依次用飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮後管柱層析分離(EA : PE = 1:8)得到41: 淺黃色固體11.2 g (88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (s, 1H), 8.73 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 6.0 Hz, 1H)。
N-Boc-L-半胱胺酸(3.5 g，15.8 mmol)、Cs2 CO3 (10.3 g，31.6 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入40 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加化合物41 (2.2 g，10.5 mmol)之DMF(20 mL)溶液，0℃下反應24 h，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到42: 淡黃色固體4.2 g (qunt.)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.32 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 15.0, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
化合物42 (2.0 g，5.09 mmol)置於100 mL反應瓶，向其中加入Fe (1.42 g，25.4 mmol)、NH4 Cl ( 0.43 g，8.14 mmol)，隨後加入40 mL EtOH、10 mL H2 O，50℃反應2 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用80 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (2.3 g，6.11 mmol)、DIEA (1.77 mL，10.2 mmol)，室溫反應30 min，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:3)得淡黃固體43 (1.2 g，2個步驟68%)。
取化合物43 (1.0 g，2.9 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (1.1 g，3.48 mmol)及60 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(494 mg，3.48 mmol)，0℃反應3 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:4)分離得到化合物II-16: 白色固體0.95 g (91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.64 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (dd,J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.95 (dd,J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 172.29, 154.43, 153.10, 144.60, 141.08, 133.02, 131.67, 131.49, 129.73, 128.01, 116.00, 80.25, 50.62, 39.84, 36.41, 28.26。
實施例 16 、化合物 II-17 之合成
Figure 02_image175
N-Boc-L-絲胺酸(3.25 g，15.8 mmol)、NaH (0.76 g，31.65 mmol，60 wt%)置於250 mL反應瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下，0℃向其中加入50 mL DMF並反應30 min，隨後緩慢滴加10 (2.2 g，10.55 mmol)之DMF(10 mL)溶液，0℃下反應隔夜，TLC監測反應基本結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到44: 淡黃色固體 2.1 g (53%)。
化合物44 (1.92 g，5.09 mmol)置於100 mL反應瓶，向其中加入Fe (1.42 g，25.4 mmol)、NH4 Cl ( 0.43 g，8.14 mmol)，隨後加入40 mL EtOH、10 mL H2 O，50℃反應2 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用80 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (2.3 g，6.11 mmol)、DIEA (1.77 mL，10.2 mmol)，室溫反應30 min，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA : PE = 1:3)得淡黃固體45 (1.1 g，2個步驟66%)。
取化合物45 (1.0 g，3.04 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (1.48 g，4.56 mmol)及60 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(518 mg，3.65 mmol)，0℃反應3 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:4)分離得到化合物II-17: 白色固體0.96 g (92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.76 – 4.60 (m, 2H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.24, 154.94, 152.95, 152.31, 144.12, 132.01, 129.26, 129.21, 127.13, 123.44, 115.74, 80.40, 78.75, 49.79, 36.92, 28.23。
實施例 17 、化合物 II-18 之合成
Figure 02_image177
將化合物2-1 (9.48 g，45.12 mmol)溶解在90 mL之THF溶劑中，氬氣保護下0℃加入135.6 mL之BH3 (1 M in THF)，隨後升溫至室溫反應2小時，TLC偵測反應完全，加入1 M HCl淬滅反應，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮管柱層析(EA/PE = 1:3)，得到6.0 g化合物46 ，收率74%。
將化合物46 (6.0 g，33.3 mmol)及NaH(1.68 g，41.64 mmol)混合在0℃條件下溶解在120 mL之DMF溶劑中，保持該溫度反應30 min。隨後加入SEMCl(8.82 mL，49.98 mmol)隔夜反應，TLC偵測反應完全，加入1 M HCl淬滅反應，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮管柱層析(EA/PE = 1:8)，得到8.22 g化合物47 ，收率80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 – 7.20 (m, 2H), 6.71 (dd,J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.52 (dd,J = 8.6, 7.7 Hz, 2H), 0.97 – 0.92 (m, 2H), -0.00 (s, 9H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 155.46, 152.91, 140.01, 139.90, 132.89, 132.86, 125.77, 121.15, 121.14, 105.86, 100.31, 100.05, 77.66, 67.93, 19.17, 0.00。
N-Boc-L-絲胺酸(4.96 g，24.15 mmol)、t -BuOK (7.23 g，64.5 mmol,)置於250 mL反應瓶，抽換氬氣三次，氬氣氛圍下，0℃向其中加入50 mL DMF並反應30 min，隨後緩慢滴加47 (5.0 g，16.1 mmol)之DMF(30 mL)溶液，0℃下反應隔夜，TLC監測反應基本結束，0.2 M HCl酸化，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(DCM : MeOH = 20:1)分離得到48: 淡黃色固體1.67 g (21%)。
將化合物48 (1.67 g)溶解在40 mL之甲醇中， 加入167 mg之Pd/C，室溫條件下在氫氣氛圍中反應3 h，TLC監測反應完全，矽藻土過濾除去Pd/C，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品溶解在40 mL之DMF中，加入DIPEA，HATU，室溫下反應1 h，TLC顯示反應完全後，加水，乙酸乙酯萃取，濃縮，急驟管柱層析(EA/PE = 1:3)，得到1.0 g化合物48 ，兩步收率66%。
取化合物49 (1.0 g，2.23 mmol)置於反應瓶，向其中加入Cs2 CO3 (1.09 g，3.36 mmol)及20 mL DMF，0℃下反應10 min，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(380 mg，2.68 mmol)，0℃反應3 h，TLC監測反應結束，EA萃取，去離子水洗滌，飽和NaCl洗滌，Na2 SO4 乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA : PE = 1:8)分離得到化合物50: 白色固體0.96 g (93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.57 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 – 5.39 (m, 2H), 4.70 (dt,J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 10.9, 9.8 Hz, 1H), 3.54 – 3.47 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.00 – 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).13 C NMR (100 Hz, CDCl3 ) δ 171.03, 156.49, 147.69, 136.09, 131.71, 130.81, 127.63, 116.59, 105.00, 103.74, 81.39, 79.21, 77.27, 67.38, 51.47, 37.56, 29.65, 19.06, 0.00。
將化合物50 (0.9 g，1.95 mmol)氬氣保護下溶解在15 mL之無水THF溶劑中，加入13.65 mL TBAF(1 M in THF)溶液，70℃反應4小時。反應完畢後，除去THF溶劑，加水，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，急驟管柱層析(EA/PE = 1 :3)，得到210 mg化合物II-18 ，收率33%。ESI-MSm/z 330.1 (M-H)- 。
實施例 18 、化合物 II-23 之合成
Figure 02_image179
NaNO3 (5.1 g，60 mmol)置於500 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸60 mL，4-氟-2-羥基苯乙酮9 (9.25 g，60 mmol)溶於60 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應2.5 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入500 mL冰水混合物中，濾紙抽濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相與抽濾所得固相混合並依次用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析分離(EA/PE = 1:20)得到10: 淺黃色固體4.9 g，收率為41%。化合物10 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 203.1, 168.4, 168.3, 161.8, 159.1, 130.5, 115.9, 115.9, 107.6, 107.4, 26.8; ESI-MS: m/z 200.0 (M+H)+ 。
CuBr2 (1.9 g，8.5 mmol)置於250 mL反應瓶中，加入50 mL乙酸乙酯，加熱至回流，向上述反應液中加入10 (1.0 g，5 mmol)之氯仿 (50 mL)溶液，加畢回流反應24 h，反應液中綠色褪去，有灰土色固體生成，TLC監測10 已大部轉化，矽藻土抽濾，減壓除去溶劑，將得到的粗產品溶於180 mL之THF中，緩慢加入DIPEA (3.0 mL，18 mmol)，室溫反應45分鐘，TLC偵測反應結束，向體系中加入NaBH4 ，室溫反應2 h，反應完全，緩慢加入甲醇淬滅，加入4 N HCl，65℃隔夜反應。乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析(EA/PE = 1:10)分離得到12 ：黃色固體0.56g，兩步收率62%。化合物12 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 156.8, 156.7, 155.2, 152.6, 148.5, 148.4, 123.5, 123.5, 119.1, 119.1, 107.2, 107.2, 101.6, 101.3; ESI-MS: m/z 182.0 (M+H)+ 。
N -Boc-L -絲胺酸(453 mg，2.2 mmol)、NaH (105.6 mg，4.4 mmol)置於50 mL反應瓶，0℃下向其中加入8 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加12 (200 mg，1.1 mmol)之DMF (2 mL)溶液，0℃下4.5 h，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (DCM : MeOH = 20:1)分離得到1 -23 ：350 mg，收率86%。
化合物1 -23 (800 mg，2.18 mmol)置於100 mL反應瓶，向其中加入鐵粉 (610 mg，10.9 mmol)、NH4 Cl (233 mg，4.36 mmol)，隨後加入24 mL EtOH、6 mL H2 O，50℃反應4 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用30 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (995 mg，2.62 mmol)、DIPEA (1.52 mL，8.72 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA/PE = 1:3)，得到化合物2-23 (380 mg，2個步驟55%)。
將化合物2-23 (380 mg，1.2 mmol)溶於10 mL之DMF溶劑中，向其中加入Cs2 CO3 (584 mg，1.8 mmol)，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(203 mg，1.43 mmol)，室溫反應2小時，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析 (EA/PE = 1:4)分離得到II-23 : 白色固體385 mg，收率97%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.51 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt,J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 10.9, 9.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.5, 155.1, 152.9, 147.7, 146.6, 132.7, 124.7, 115.2, 106.4, 105.7, 80.2, 77.9, 50.0, 36.1, 28.2; ESI-MS: m/z 333.0 (M+H)+ 。
實施例 19 、化合物 II-24 之合成
Figure 02_image181
將化合物1-24 (5.04 g，40 mmol)溶於10 mL吡啶中，向其中滴加溶於25 mL之TsCl(15.25 g，80 mmol)，升溫至80℃反應隔夜，TLC監測反應轉化完全，冷卻至室溫，冰浴下加入150 mL之3 N鹽酸，大量固體析出，攪拌半小時後過濾，濾餅為土狀固體，得到17.4 g產品2-24 ，收率定量。
將化合物2-24 (20 g，46.08 mmol)，溶於80 mL冰乙酸中，加入4.8 mL之發煙硝酸，升溫至60℃反應2小時，反應完全後，過濾，再用40 mL之乙醇洗滌，得到15 g白色固體化合物3-24 ，收率為68%。
將化合物3-24 (13.4 g，28 mmol)加入至濃硫酸(30 mL)及水(3 mL)之混合體系中，加熱至85℃反應1小時，帶體系冷卻後，緩慢將其倒入300 mL之冰水中，析出固體，緩慢加熱使其溶解，用氨水調節PH至9，過濾，濾餅用水洗滌，得到4.2 g固體化合物4-24 ，收率88%。
將化合物4-24 (4.2 g，24.5 mmol)溶於120 mL之乙醇中，加入乙二醛(40%於水中，5.67 mL)，將體系加熱至90℃反應1小時，TLC監測反應結束，減壓蒸餾除去乙醇，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，急驟管柱層析(EA/PE = 1:2)得到4.46 g白色固體化合物5-24 ，收率94%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02–8.97 (m, 2H), 8.86 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 10.8 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 155.5, 152.9, 148.4, 146.7, 146.6, 145.3, 145.2, 138.71, 138.69, 128.4, 116.9, 116.7; ESI-MS: m/z 194.0 (M+H)+ 。
N -Boc-L -絲胺酸(3.18 g，15.54 mmol)、NaH (0.93 g，23.31 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入40 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加化合物5-24 (1.5 g，7.77 mmol)之DMF (20 mL)溶液，0℃下反應3小時，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (DCM : MeOH = 20:1)分離得到6-24 ：2.0 g，收率68%。
化合物6-24 (2.43 g，6.43 mmol)置於250 mL反應瓶，向其中加入鐵粉 (1.79 g，32.14 mmol)、NH4 Cl (0.69 g，12.86 mmol)，隨後加入80 mL EtOH、20 mL H2 O，50℃反應4 h，TLC監測反應結束。矽藻土過濾，減壓除去溶劑並用30 mL DMF再溶解，向上述溶液中加入HATU (2.93 g，7.72 mmol)、DIPEA (3.32 g，25.75 mmol)，室溫反應隔夜，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析(EA/PE = 1:3)，得到化合物7-24 :(540 mg，2個步驟25%)。
將化合物7-24 (340 mg，1.03 mmol)溶於10 mL之DMF溶劑中，向其中加入Cs2 CO3 (503 mg，1.55 mmol)，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(175 mg，1.24 mmol)，室溫反應2小時，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析 (EA/PE = 1:4)分離得到II-24 : 白色固體345 mg，收率97%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.73 (dt,J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.3, 155.0, 151.5, 145.3, 145.1, 141.9, 140.9, 140.2, 122.5, 121.2, 80.5, 50.1, 36.1, 28.2; ESI-MS: m/z 345.0 (M+H)+ 。
實施例 20 、化合物 II-25 之合成
Figure 02_image183
將中間體化合物1-25 (4.4 g，25.71 mmol)溶解於100 mL之乙酸中，5℃條件下加入亞硝酸鈉(3.85 g，55.79 mmol)，保持該溫度反應10分鐘即轉化完全，旋蒸除去乙酸，乙酸乙酯萃取，濃縮，得到4.37 g固體化合物2-25 ，收率為94%。
將固體化合物2-25 (4.0 g，21.98 mmol)溶解於80 mL之乙酸中，0℃條件下加入K2 CO3 (6.07 g，44 mmol)及SEMCl(5.5 g，33 mmol)，保持0℃反應2小時，轉化完全，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，急驟管柱層析(EA/PE = 1:6)，得到3.9 g化合物3-25 ，收率為57%。
N -Boc-L -絲胺酸(5.11 g，25 mmol)、NaH (1.5 g，37.5 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入60 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加化合物3-25 (3.9 g，12.5 mmol)之DMF (20 mL)溶液，0℃下反應2小時，TLC監測反應結束，0.2 M HCl酸化，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (DCM/MeOH = 20:1)分離得到黃色粉末狀固體化合物4-25 ：4.4 g，收率71%。
將化合物4-25 (4.3 g，8.65 mmol)溶解於80 mL甲醇中，加入2.15g 10% Pd/C，常溫常壓氫氣條件下反應4小時，監測原料全部轉化，矽藻土過濾除去Pd/C，濃縮除去甲醇，將得到的粗產品溶解於30 mL之DMF溶劑中，加入DIPEA(2.24 g，17.3 mmol)，HATU(3.95 g，10.38 mmol)，室溫條件下攪拌反應1小時，反應完全，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (EA/PE = 1:3)，分離得到化合物5-25 ：1.7 g，2步收率44%。
將化合物5-25 (1.7 g，3.79 mmol)溶於40 mL之DMF溶劑中，向其中加入Cs2 CO3 (1.85 g，5.68 mmol)，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(0.59 g，4.17 mmol)，室溫反應2小時，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析 (EA/PE = 1:4)分離得到II-25 : 白色固體1.69 g，收率96%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.60 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (dt,J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd,J = 11.2, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 3.66–3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.02–0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.6, 156.5, 152.2, 144.8, 136.6, 132.7, 115.5, 104.8, 81.8, 68.8, 51.3, 37.9, 29.7, 19.1, 0.0; ESI-MS: m/z 464.1 (M+H)+ 。
實施例 21 、化合物 II-19 之合成
Figure 02_image185
於500 mL之反應瓶中加入N-Boc-L-絲胺酸(9.80 g，47.80 mmol)，NaH(3.80 g，95.60 mmol)，加入120 mL DMF，0℃反應30 min。將1-20 (5.00 g，23.9 mmol)溶解於100 mL DMF中，緩慢滴加至上述反應液中，保持0℃反應3.5 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液二氯甲烷:甲醇=10:1)得4.99 g2-20 ，收率53%。ESI-MSm/z 393.0 (M-H)- 。
於100 mL之反應瓶中加入2-20 (900 mg，2.28 mmol),Pd/C 900 mg，加入20 mL甲醇溶解，氫氣氛圍下室溫反應5 h。反應完全後用矽藻土過濾除去Pd/C，旋乾溶劑，得粗品3-20 。ESI-MSm/z 363.1 (M-H)- 。
於100 mL之反應瓶中加入粗品3-20 ，HATU(1.04 g，2.74 mmol)，DIPEA(755 μL,4.57 mmol)，加入20 mL DMF溶劑，75℃反應隔夜。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液二氯甲烷:甲醇=10:1)得155 mg4-20 ，收率19.6%。ESI-MSm/z 347.0 (M+H)+ 。
於100 mL之反應瓶中加入4-20 (400 mg，1.16 mmol)，碳酸銫(791 mg，2.43 mmol)，加入15 mL DMF 溶劑，0℃反應10min，隨後緩慢滴加碘甲烷(152 μL，2.43 mmol)，0℃反應1 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液二氯甲烷:甲醇=40:1)得275 g 終產品II-20 ，收率64%。ESI-MSm/z 375.1 (M+H)+ 。
實施例 22 、化合物 II-26 之合成
Figure 02_image187
NaNO3 (2.73 g，32.1 mmol)置於100 mL反應瓶中，0℃下向其中滴加濃硫酸15 mL，化合物1-26 (5.0 g，30.6 mmol)溶於15 mL濃硫酸中並將所得溶液緩慢滴加至NaNO3 之濃硫酸溶液中，0℃下反應3 h，TLC監測反應結束。將反應液傾入150 mL冰水混合物中，大量白色固體析出，濾紙抽濾，濾餅用冰水洗滌3次，乾燥，得到6.25 g白色粉末狀固體化合物2-26 ，收率為98%。化合物2-26 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (dd,J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.4, 4.3 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 153.1, 140.2, 135.9, 130.2, 127.4, 127.2, 125.8, 123.0; ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+ 。
N -Boc-L -絲胺酸(5.9 g，28.8 mmol)、NaH (1.73 g，43.1 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入40 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加化合物2-26 (3.0 g，14.4 mmol)之DMF (30 mL)溶液，0℃下隔夜反應，0.2 M HCl酸化，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (DCM/MeOH = 20:1)分離得到黃色粉末狀固體化合物3-26 ：0.27g，收率5%。
將化合物3-26 (200 mg，0.53 mmol)溶解於2 mL甲醇中，加入100 mg 10% Pd/C，常溫常壓氫氣條件下反應2小時，監測原料全部轉化，矽藻土過濾除去Pd/C，濃縮除去甲醇，將得到的粗產品溶解於3 mL之DMF溶劑中，加入DIPEA(274.2 mg，2.12 mmol)，HATU(3.95 g，0.64 mmol)，室溫條件下攪拌反應1小時，反應完全，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (EA/PE = 1:3)，分離得到化合物4-26 ：95 mg，2步收率54%。ESI-MS: m/z 330.0 (M+H)+ 。
將化合物4-26 (40 mg，0.12 mmol)溶於5 mL之DMF溶劑中，向其中加入Cs2 CO3 (76 mg，0.23 mmol)，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(24.8 mg，0.18 mmol)，室溫反應2小時，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析 (EA/PE = 1:4)分離得到II-26 : 白色固體40 mg，收率95%。ESI-MS: m/z 344.0 (M+H)+ 。
實施例 23 、化合物 II-27 之合成
Figure 02_image189
將BMDA(5.27 g，39.6 mmol)溶解在THF(15 mL)及正己烷(60 mL)混合溶劑中，-25℃條件下加入n -BuLi(24 mL，1 M於己烷中)，保持該溫度反應30分鐘，加入化合物1-27 (5.06 g，36.0 mmol)，-25℃下反應30分鐘，加入n -BuLi(33.6 mL，1 M於己烷中)，0℃條件下反應2小時。隨後將體系溫度降至-80℃，加入DMF(8.4 mL，118.8 mmol)，保持-80℃反應10分鐘，隨後升至0℃反應2小時，加入NH4 Cl(5.76 g，118.8 mmol)，N2 H4 . H2 O(4.2 mL，68.36 mmol)，室溫反應隔夜。TLC監測反應轉化完全，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (EA/PE = 2:1)，分離得到化合物2-27 ：5.0 g，收率為85%。
將化合物2-27 (2 g，12.15 mmol)溶解在40 mL之濃硫酸中，加入發煙硝酸(3.83 g，60.75 mmol)，升溫至90℃反應兩小時，原料轉化完全，降至室溫，倒入150 mL之冰水中，氨水調節PH至中性，乙酸乙酯萃取，濃縮，急驟管柱層析(EA/PE = 2:1)，得到2.28 g化合物3-27 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.66 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 9.55 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+ 。
N -Boc-L -絲胺酸(2.94 g，14.35 mmol)、NaH (1.15 g，28.71 mmol)置於250 mL反應瓶，0℃下向其中加入30 mL DMF並反應15 min，隨後緩慢滴加化合物3-27 (2.0 g，9.57 mmol)之DMF (20 mL)溶液，0℃下反應5小時，0.2 M HCl酸化，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (DCM/MeOH = 10:1)分離得到黃色粉末狀固體化合物4-27 ：2.8 g，收率77%。
將化合物4-27 (1.1 g，3.18 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入1.1 g 10% Pd/C，常溫常壓氫氣條件下反應2小時，監測原料全部轉化，矽藻土過濾除去Pd/C，濃縮除去甲醇，將得到的粗產品溶解於20 mL之DMF溶劑中，加入DIPEA(1.23 g，9.52 mmol)，HATU(1.45 g，3.82 mmol)，室溫條件下攪拌反應1小時，反應完全，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，管柱層析 (DCM/MeOH = 20:1)，分離得到化合物5-27 ：390 mg，2步收率38%。ESI-MS: m/z 331.0 (M+H)+ 。
將化合物5-27 (240 mg，0.73 mmol)溶於8 mL之DMF溶劑中，向其中加入Cs2 CO3 (355 mg，1.09 mmol)，向上述溶液中緩慢滴加碘甲烷(123 mg，0.87 mmol)，室溫反應2小時，TLC監測反應結束，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，急驟管柱層析 (DCM/MeOH = 1:20)分離得到II-27 : 白色固體120 mg，收率48%。ESI-MS: m/z 345.0 (M+H)+ 。
實施例 24 、化合物 II-21 之合成
Figure 02_image191
於500 mL之反應瓶中加入1-21 (10 g，63.65 mmol)，碳酸鉀(26.39 g，190.96 mmol)，加入300 mL DMF溶劑，滴加烯丙基溴(17 mL，190.96 mmol)，室溫反應3 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=5:1)得12.41 g2-21 ，收率99%。ESI-MSm/z 198.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入N-Boc-L-絲胺酸(7.80 g，38.06 mmol)，NaH(3.6 g，88.81 mmol)，加入100 mL DMF溶劑，0℃反應30 min。將2-21 (5.00 g，25.37 mmol)溶解於50 mL DMF中，緩慢滴加至上述反應液中，保持0℃反應1 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得粗品3-21 。ESI-MSm/z 381.1 (M-H)- 。
於250 mL之反應瓶中加入上述全部粗品3-21 ，還原鐵粉(7.1 g，126.87 mmol)，氯化銨(2.2 g，40.6 mmol)，加入乙醇/水(120 mL/30 mL)，70℃回流反應1 h。反應完全後用矽藻土過濾除去鐵粉，旋乾濾液，得粗品4-21 。ESI-MSm/z 351.1 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入上述全部粗品4-21 ，HATU(11.6 g，30.44 mmol)，DIPEA(17 mL，101.48 mmol)，加入200 mL THF溶劑，室溫反應1 h。反應完全後旋乾THF，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯= 8:1)得4.00 g5-21 ，總收率23.6%。ESI-MSm/z 333.1 (M-H)- 。
於250 mL之反應瓶中加入5-21 (2.85 g，8.50 mmol)，碳酸銫(4.14 g，12.7 mmol)，加入85 mL DMF溶劑，0℃反應30 min，隨後緩慢滴加碘甲烷(635 μL，10.2 mmol)，0℃反應1 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=10:1)得2.90 g6-21 ，收率98%。ESI-MSm/z 347.2 (M-H)- 。
於250 mL之反應瓶中加入6-21 (2.90 g，8.30 mmol)，加入64 mL二氯甲烷，16 mL TFA，室溫反應1 h。反應完全後，旋乾溶劑，加入100 mL水，飽和碳酸氫鈉調節PH至8-9，乙酸乙酯萃取，旋乾有機相，加入三氟乙酸酐(1.70 mL，11.6 mmol)，DIPEA(2.1 mL，12.4 mmol)，加入85 mL DCM溶劑，室溫反應隔夜。反應完全後旋乾溶劑，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=10:1)得2.65 g7-21 ，收率92.7%。ESI-MSm/z 345.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入7-21 (2.65 g，7.70 mmol)，三氟乙酸酐80 mL，冷卻至-30℃，緩慢滴加濃硝酸(560 μL，8.4 mmol)，滴加完後控制溫度不超過-10℃反應1 h。反應完全後加入100 mL水洗，乙酸乙酯萃取，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯= 6:1)，得2.70 g8-21 ，收率90.2%。ESI-MSm/z 390.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入8-21 (2.70 g，6.90 mmol)，肆三苯基膦鈀(3.1 g，2.7 mmol)，三正丁基氫化錫(5.6 mL，20.8 mmol)，冰乙酸(2.5 mL，41.6 mmol)，加入70 mL DCM溶劑，室溫反應1 h。反應完全後旋乾溶劑，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯= 3:1)得1.10 g9-21 ，收率45.7%，849 mg副產物10-21 ，收率38.6%。ESI-MSm/z 350.0 (M+H)+ 。
於100 mL之反應瓶中加入9-1 (1.10 g，3.10 mmol)，Pd/C 1.1 g，加入 35 mL甲醇，氫氣氛圍下室溫反應1 h。反應完全後用矽藻土過濾除去Pd/C 。濾液旋乾得到860 mg10-21 ，收率87%。ESI-MSm/z 320.1 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入10-21 (1.71g，5.36 mmol)，原甲酸三乙酯100 mL，130℃回流反應3 h。反應完全後加入100 mL水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=1:1)得1.70 gII-21 ，收率98%。ESI-MSm/z 330.1 (M+H)+ 。
實施例 25 、化合物 II-29 之合成
Figure 02_image193
於500 mL之反應瓶中加入1-29 (10 g，63.65 mmol)，碳酸鉀(26.39 g，190.96 mmol)，加入300 mL DMF溶劑，滴加烯丙基溴(17 mL，190.96 mmol)，室溫反應3 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=5:1)得12.30 g2-29 ，收率98%。ESI-MSm/z 198.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入N-Boc-L-絲胺酸(7.80 g，38.06 mmol)，NaH(3.6 g，88.81 mmol)，加入100 mL DMF溶劑，0℃反應30 min。將2-29 (5.00 g，25.37 mmol)溶解於50 mL DMF中，緩慢滴加至上述反應液中，保持0℃反應1 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得粗品3-29 。ESI-MSm/z 381.1 (M-H)- 。
於250 mL之反應瓶中加入上述全部粗品3-29 ，還原鐵粉(7.1 g，126.87 mmol)，氯化銨(2.2 g，40.6 mmol)，加入乙醇/水(120 mL/30 mL)，70℃回流反應1 h。反應完全後用矽藻土過濾除去鐵粉，旋乾濾液，得粗品4-29 。ESI-MSm/z 353.1 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入上述全部粗品4-29 ，HATU(11.6 g，30.44 mmol)，DIPEA(17 mL，101.48 mmol)，加入200 mL THF溶劑，室溫反應1 h。反應完全後旋乾THF，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯= 8:1)得1.50 g5-29 ，總收率17.7%。ESI-MSm/z 333.2 (M-H)- 。
於250 mL之反應瓶中加入5-29 (1.97 g，5.84 mmol)，碳酸銫(2.85 g，8.75 mmol)，加入50 mL DMF溶劑，0℃反應30 min，隨後緩慢滴加碘甲烷(438 μL，7.03 mmol)，0℃反應1 h。反應完全後用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=10:1)得1.65 g6-29 ，收率81%。ESI-MSm/z 293.1 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入6-29 (1.65 g，4.70 mmol)，加入40 mL二氯甲烷，10 mL TFA，室溫反應1 h。反應完全後，旋乾溶劑，加入100 mL水，飽和碳酸氫鈉調節PH至8-9，乙酸乙酯萃取，旋乾有機相，加入三氟乙酸酐(905 μL，6.5 mmol)，DIPEA(1.17 mL，7.10 mmol)，加入50 mL DCM溶劑，室溫反應隔夜。反應完全後旋乾溶劑，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=10:1)得1.60 g7-29 ，收率98.8%。ESI-MSm/z 345.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入7-29 (1.50 g，4.30 mmol)，三氟乙酸酐45 mL，冷卻至-30℃，緩慢滴加濃硝酸(320 μL，4.70 mmol)，滴加完後控制溫度不超過-10℃反應1 h。反應完全後加入100 mL水洗，乙酸乙酯萃取，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯= 6:1)，得1.43 g8-29 ，收率85.6%。ESI-MSm/z 390.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入8-29 (1.33 g，3.4 mmol)，肆三苯基膦鈀(1.16 g，1.0 mmol)，三正丁基氫化錫(2.74 mL，10.2 mmol)，冰乙酸(1.22 mL，20.5 mmol)，加入35 mL DCM溶劑，室溫反應1 h。反應完全後旋乾溶劑，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯= 3:1)得800 mg9-29 ，收率67.4，以及312 mg產物10-29 ，收率27.0%。ESI-MSm/z 349.9 (M+H)+ 。
於100 mL之反應瓶中加入9-29 (0.80 g，2.20 mmol)，Pd/C 0.80 g，加入 25 mL甲醇，氫氣氛圍下室溫反應1 h。反應完全後用矽藻土過濾除去Pd/C 。濾液旋乾得到636 mg10-29 ，收率90.6%。ESI-MSm/z 320.0 (M+H)+ 。
於250 mL之反應瓶中加入10-29 (0.948 g，2.97 mmol)，原甲酸三乙酯50 mL，130℃回流反應3 h。反應完全後加入100 mL水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。用矽膠管柱層析(溶離液石油醚:乙酸乙酯=1:1)得0.900 gII-29 ，收率92.1%。ESI-MSm/z 330.0 (M+H)+ 。
實施例 26 、 TNF 誘導之 Jurkat(FADD- /- ) 細胞計劃性壞死抑制活性試驗 (IC50 ) 在白色96孔細胞培養盤中加入RPMI-1640培養基(含血清，每孔50µL)，每孔加入0.5 µL對應濃度之包含本申請案化合物或對照化合物7-Cl-O-Nec-1及GSK2982772(7-Cl-O-Nec-1及GSK2982772係已知的RIP1激酶抑制劑)之藥物溶液或0.5 µL 100% DMSO，每種化合物每個濃度設兩個複孔。
活體外培養Jurkat(FADD-/- )細胞(人源周邊血白血病T細胞株，FADD基因被剔除)，生長至對數生長期後，收集細胞，1000 rpm離心5分鐘，棄上清，並用上述新鮮培養基重懸細胞並調整細胞濃度至5×105 /mL，將細胞懸液加入含有藥物之培養盤中(每孔40 µL)。刺激組每孔加入用細胞培養基稀釋之TNF(腫瘤壞死因子，終濃度10ng/mL)10 µL，放置細胞培養箱(37℃，5% CO2 )中培養20 h後，每孔加入50 µL Cell Titer-Glo溶液，室溫培育10 min，用BioTek讀盤儀偵測發光值以衡量細胞內ATP水平。藉由全孔活性及背景信號孔計算出測試化合物拯救TNF誘導之細胞壞死之效果(以未刺激DMSO對照孔為100%細胞活力)，運用Graphpad Prism統計軟體計算化合物半數抑制濃度(IC50 )值，結果見下表1。
實施例 27 、 ADP-GloTM RIP1 激酶活性抑制試驗 (Ki) 將人RIP1基因轉導至Sf-9昆蟲細胞中，使用Ni+親和純化RIP1蛋白並隨後用S-200分子篩再次純化除去蛋白多聚體。將獲得之RIP1蛋白在-70℃下保存，並使用ADP-GloTM 激酶活性偵測套組(Promega)偵測該RIP1蛋白之催化自身磷酸化之活性並測定藥物之RIP1激酶抑制活性。
將藥物(本申請案化合物及對照化合物7-Cl-O-Nec-1及GSK2982772)用100%之DMSO溶解並進行3倍稀釋，共11個濃度梯度，調配成100×溶液。轉移100 nL化合物於384孔偵測盤中，每種藥物每個濃度設兩個複孔。
用試驗緩衝劑(50 mM HEPES pH 7.5，30 mM MgCl2 ，50 mM NaCl，1 mM DTT, 0.02% CHAPS，0.5 mg/ml BSA)調配RIP1酶溶液以及ATP溶液。接著，向偵測盤中加入5 µL RIP1酶溶液(終濃度50 nM)並於室溫培育1小時，向偵測盤中加入5 µL ATP溶液(終濃度10 µM)，室溫下培育4小時。隨後向偵測盤中加入5 µL ADP-Glo試劑，室溫培育60分鐘。向偵測盤中加入5 µL激酶偵測溶液，室溫培育30分鐘。Envision上讀取數值，藉由全活性孔及背景信號孔計算出每個孔之抑制率，使用GraphPad Prism 7軟體計算化合物之Ki(使用Morrision方程擬合曲線並計算得到Ki)，結果見表1。 表1
Figure 108122214-A0304-0001
由表1可以看出，本申請案化合物能夠有效抑制RIP1激酶之活性。
實施例 28 、小鼠 TNF-α 衝擊實驗中之活體內藥效 C57BL/6小鼠經過特殊滅菌處理，根據體重將動物隨機分組。配置TNF-α 0.15 mg/mL。每隻小鼠尾靜脈注射200 μL TNF-α(30 μg每隻小鼠)。在TNF-α誘導前15分鐘，按照體重進行給藥。分別在0 h、1 h、2 h、4 h、6 h用小動物體溫儀偵測小鼠之體溫並記錄，期間觀察動物之狀態。在6小時後，CO2 安樂死小鼠。實驗資料用Graph Pad Prism 7作圖，用平均數±標準誤表示(Mean ± SEM)表示，臨床評分曲線下面積分析用雙單因素方差分析(One-way ANOVA)，p ＜ 0.05認為與模型組對比有顯著性差異。
圖1顯示了給藥不同劑量(10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg)之本申請案化合物RIP1-034後，小鼠體溫隨時間之變化。該測試表明化合物RIP1-034之給藥有效地抑制了由於TNF-α引起之全身系統發炎反應而導致之體溫下降。
實施例 29 、單次經口給藥後之小鼠血藥濃度之量測 用含有0.5% MC/0.25% Tween 80之水溶液在給藥當天新鮮調配包含本申請案化合物RIP1-034之口服液。所有動物給藥前禁食隔夜，給藥後4 h自由採食。一組三隻小鼠，每隻小鼠按10 mg/kg之劑量在實驗當天單次經口給藥。給藥後分別於0.25、0.5、1、2、4、6、8、24 h自足背靜脈採集約30 μL全血，置於含有肝素鈉之抗凝管中顛倒數次充分混勻。收集到之血樣在4℃，4000 g條件下離心5分鐘取血漿，血漿樣品分裝至乾淨的聚乙烯微量離心管中，接著置於-75±15℃冰箱保存直至分析。實際給藥體積依據動物體重計算而得。所有樣品經LC-MS/MS分析，標準曲線法測定樣品中之待測藥物之濃度。每隻小鼠單次經口給藥後之每個量測時間點之血藥濃度示於圖2中，一組三隻小鼠單次經口給藥後之每個量測時間點之平均血藥濃度示於圖3中。
該測試表明化合物RIP1-034在經口給藥後能達至理想的血藥濃度。
圖1示出在TNF-α誘導致死性休克小鼠模型中，給藥不同劑量(10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg)之RIP1-034後，小鼠體溫隨時間之變化。
圖2示出單次經口給藥(10 mg/kg)本申請案化合物RIP1-034後每隻小鼠之隨時間之血藥濃度。
圖3示出單次經口給藥(10 mg/kg)本申請案化合物RIP1-034後小鼠之隨時間之平均血藥濃度。
Figure 108122214-A0101-11-0001-2

Claims (28)

  1. 一種式(I)所示之化合物，
    Figure 03_image003
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O、S或CH2 ； M環具有如下式所示之結構：
    Figure 03_image196
    ，其中A環選自下組：經取代或未經取代之5至6員雜芳基及經取代或未經取代之5至6員雜環基； B環選自下組：經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至12員雜芳基及經取代或未經取代之5至12員雜環基； C選自下組：經取代或未經取代之(C3 -C12 )環烷基、經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至12員雜芳基及經取代或未經取代之5至12員雜環基； L選自下組：O、S、NH、N(CH3 )、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-O-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基-NH-、(經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基)2 -N-、經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基、經取代或未經取代之C2 -C6 伸烯基及經取代或未經取代之C2 -C6 伸烯基-O-； R1 選自下組：H及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 選自下組：H、鹵素、羥基、氰基、氧基、苄基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基； m為0、1、2或3； n為1、2或3； 該取代係指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基及烷基C(O)-。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O或S。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環為經取代或未經取代之5員雜芳基或經取代或未經取代之5員雜環基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B環為經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至6員雜芳基或經取代或未經取代之5至6員雜環基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C為經取代或未經取代之5至12員芳基、經取代或未經取代之5至6員雜芳基或經取代或未經取代之5至6員雜環基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O、NH或經取代或未經取代之C1 -C6 伸烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為位於M環上之一個選自下組之取代基：H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image198
    (Ia)。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ib)：
    Figure 03_image200
    其中： L為O或CH2 ； Z為N或CH； R3 選自鹵素及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； p為0、1、2或3。
  14. 如請求項12或13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中由式
    Figure 03_image202
    表示之結構部分選自下組：
    Figure 03_image204
    Figure 03_image206
    。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ic)：
    Figure 03_image208
    其中A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Id)：
    Figure 03_image210
    其中： A環為經取代或未經取代之6員雜芳基或經取代或未經取代之6員雜環基； L為O或CH2 ； Z為N或CH； R3 選自鹵素及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； p為0、1、2或3。
  17. 如請求項15或16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中由式
    Figure 03_image212
    表示之結構部分選自下組：
    Figure 03_image214
    。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B環為選自下組之基團：
    Figure 03_image216
    Figure 03_image218
    。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自下組：
    Figure 03_image220
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    Figure 03_image234
    Figure 03_image236
    。
  20. 一種製備如請求項1之化合物之方法：
    Figure 03_image238
    其中R4 為-COOH或-COO- G+ ，其中G+ 為鹼金屬離子； 當R為H時，該方法包括：在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得如請求項1之式(I)化合物； 當R為胺基保護基時，該方法包括：在酸性條件下將式II化合物脫除R，隨後在惰性溶劑中在縮合試劑及鹼之存在下，使脫除R之式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而獲得如請求項1之式(I)化合物。
  21. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  22. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項21之醫藥組合物用於製備治療或預防RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症之藥物之用途。
  23. 如請求項22之用途，其中該RIP1激酶介導之疾病或病症或者細胞計劃性壞死導致之疾病或病症選自下組：炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、銀屑病、視網膜退化性疾病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、特應性皮炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風、SoJIA、系統性紅斑狼瘡、乾燥症候群、全身性硬皮病、抗磷脂症候群、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、B型肝炎、C型肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、對乙醯胺基酚中毒、肝毒性、腎炎、乳糜瀉、自體免疫ITP、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性發炎反應症候群、腦血管意外、心肌梗塞、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、變應性疾病、哮喘、特應性皮炎、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納肉芽腫病、肺結節病、白塞氏病、介白素-1轉換酶相關之發熱症候群、慢性阻塞性肺病、腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群、牙周炎、中風、燒傷、燒傷性休克、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、順鉑誘導之腎損傷、急性腎損傷、胰臟炎、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、高歇氏病、尼曼-匹克氏病、急性肝衰竭、癌症(例如胰臟癌)、細菌感染、吸菸誘導之損傷、囊性纖維化病、NF-κ-B關鍵調節基因突變、血基質氧化之IRP2泛素連接酶-1缺乏、鏈狀泛素鏈組裝複合物缺乏症候群、血液惡性腫瘤、實體器官惡性腫瘤、流感、葡萄球菌感染、分枝桿菌感染，溶酶體貯積病、GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積症、天冬胺醯葡糖胺尿症、膽固醇酯貯積症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱胺酸貯積症、達農病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沈積症、半乳糖唾液酸苷貯積症、GM1神經節苷脂貯積病、黏脂質累積、小兒游離唾液酸貯積病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶體酸脂酶缺乏、異染性腦白質營養不良、黏多糖累積病、多種硫酸酯酶缺乏症、神經元類蠟脂褐質沈積症、龐貝氏症、緻密性成骨不全症、山多夫氏病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏症、沃爾曼病、史蒂芬-瓊森症候群，及中毒性表皮壞死溶解。
  24. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項21之醫藥組合物用於製備抑制個體中之RIP1激酶之藥物之用途。
  25. 一種醫藥組合物，其包含(a)如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)至少一種其他活性試劑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該至少一種其他活性試劑選自血栓溶解劑、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、抗凝劑、血小板聚集抑制劑、抗微生物劑(抗生素、廣譜抗生素、β-內醯胺、抗分支桿菌藥、殺菌性抗生素、抗-MRSA治療)、長效β激動劑、吸入性皮質類固醇及長效β激動劑之組合、短效β激動劑、白三烯調節劑、抗-IgE、甲基黃嘌呤支氣管擴張藥、肥大細胞抑制劑、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、CRTH2/D型類前列腺素受體拮抗劑、腎上腺素吸入氣霧劑、磷酸二酯酶抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑及磷酸二酯酶-4抑制劑之組合、長效吸入性抗膽鹼激導性藥、毒蕈鹼拮抗劑、長效毒蕈鹼拮抗劑、低劑量類固醇、吸入性皮質類固醇、經口皮質類固醇、局部皮質類固醇、抗胸腺細胞球蛋白、沙立度胺、苯丁酸氮芥、鈣通道阻滯劑、局部潤膚劑、ACE抑制劑、血清素再吸收抑制劑、內皮素-1受體抑制劑、抗纖維化劑、質子泵抑制劑、囊性纖維化跨膜傳導調節增強劑、黏液溶解劑、胰臟酶、支氣管擴張劑、眼玻璃體內注射、抗血管內皮生長因子抑制劑、睫狀神經營養生長因子、三價(IIV3)滅活之流感疫苗、四價(IIV4)滅活之流感疫苗、三價重組流感疫苗、四價活的減毒流感疫苗、抗病毒劑、滅活之流感疫苗、睫狀神經營養生長因子、基因轉移因子、免疫調節劑、鈣神經素抑制劑、干擾素γ、抗組胺藥、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、單株抗體、多株抗T細胞抗體、抗胸腺細胞γ球蛋白馬抗體、抗胸腺細胞球蛋白兔抗體、抗CD40拮抗劑、JAK抑制劑及抗TCR鼠mAb。
  27. 一種式(II)所示之中間體化合物，
    Figure 03_image240
    其中， R為H或胺基保護基； X為O、S或CH2 ； R1 選自下組：H及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； R2 選自下組：H、鹵素、羥基、氧基、苄基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 醯基； m為0、1、2或3； n為1、2或3； 該取代係指基團上之一或多個氫原子經選自下組之取代基取代：鹵素、氰基、烷基、醯基、磺醯基、羥基、胺基、苄基、氧基、(C1 -C4 )烷基、鹵代(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵代(C1 -C4 )烷氧基、硝基及(C1 -C4 )烷基C(O)-。
  28. 如請求項27之中間體化合物，該中間體化合物選自下組：
    Figure 03_image242
    Figure 03_image244
    ， 其中R'選自H、Boc、SEM、(C1 -C4 )烷基及苄基。
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