TW202005623A - 用於輸送治療劑之系統及方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之噴嘴。更特定言之，本文所揭示之該等噴嘴可藉由自包含治療劑之溶液中快速及選擇性移除防腐劑使患者對防腐劑的曝露降至最低。例示性噴嘴可包含流動分流器，其引導自流體入口至流體出口的流動路徑，該流動路徑的長度長於自該入口至該出口之距離。在一些情況下，該噴嘴可包含防腐劑移除劑。

Description

用於輸送治療劑之系統及方法

本發明大體上係關於用於移除防腐劑及自包含治療劑之流體中移除防腐劑之系統及方法。

自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之先前方法在至少一些方面可能不太理想。罹患慢性疾病之患者可能使用每日滴眼劑滴注，例如以治療青光眼。為防止細菌生長，市售滴眼劑調配物通常使用防腐劑，以解決可能的細菌污染。

儘管已提出防腐劑移除裝置，但先前方法在至少一些實例中可能不太理想且過於複雜。舉例而言，一些先前方法可移除比將為理想的更少的防腐劑或比將為理想的更多的治療劑。與先前滴眼管裝置之患者順應性可能不太理想，且若移除防腐劑之裝置將至少與先前裝置一樣易於使用，則將為有幫助的。然而，與本發明有關之工作表明與先前防腐劑移除裝置一起使用之壓力量可稍微大於理想量。此外，當通常用擠壓瓶輸送滴眼劑時，防腐劑移除之先前方法可能需要比對於至少一些人(例如老年人)而言理想之壓力更多的壓力。

鑒於以上，需要用於自包含治療劑之流體中移除防腐劑的經改良之系統及方法。理想地，此等系統及方法將解決先前方法之至少一些以上缺點，且減少滴眼劑中之防腐劑，同時在輸送液滴之瓶壓力之量極少增加之情況下實質上保留治療劑。

本發明係關於用於自包含治療劑之流體中移除防腐劑之設備及方法。該等設備可以多種方式經組態，且可包含經組態以用噴嘴將治療劑輸送至眼睛之噴嘴。本發明所揭示之方法及設備可減少滴眼劑中之防腐劑，同時在輸送液滴之瓶壓力之量極少增加之情況下實質上保留治療劑。此可藉由適合於擠壓瓶之末端的噴嘴來實現，該擠壓瓶使液滴易於輸送。儘管參考用聯接至容器之噴嘴治療眼睛，但本文所揭示之方法及設備可以多種方式經組態以向身體之多個位置輸送治療劑，諸如用可植入裝置、聯接至針之注射器及靜脈內藥物輸送。

在一些實施例中，多孔材料安置於擠壓瓶尖端中，且在包含治療劑與防腐劑之流體流過時經組態以快速且選擇性移除防腐劑。在該等實施例中，將多孔材料固定在頂端中且提供藥物調配物穿過多孔材料之流動路徑可為有益的。在一些實施例中，噴嘴包含分流器，其引導自流體入口至流體出口的流動路徑，該流動路徑的長度長於自該入口至該出口之距離，該長度提供藥物調配物與呈緊密尺寸之多孔材料之增加的相互作用。流動分流器與多孔材料之組合可增強選擇性移除防腐劑而無需自輸送至眼睛之液滴中實質性移除治療劑之能力，其中與標準噴嘴相比，壓力標稱增加。

在一態樣中，提供一種用於自包含治療劑之調配物中移除防腐劑之裝置。該裝置可包含：噴嘴，其包含：流體出口；入口蓋，其包含一或多個孔隙，該一或多個孔隙包含流體入口，其中該入口蓋之液壓滲透率小於10達西(Darcy)；及安置於該噴嘴內之基質，其中該基質包含經吸收之防腐劑粒子，且其中該入口蓋之液壓滲透率小於該基質之液壓滲透率。

在一些實施例中，該裝置進一步包含出口蓋，該出口蓋包含一或多個孔隙，該一或多個孔隙包含流體出口，其中該出口蓋之液壓滲透率小於10達西。在一些實施例中，入口蓋或出口蓋中之任一者包含篩網。在一些實施例中，入口蓋或出口蓋中之任一者包含網狀物。在一些實施例中，入口蓋或出口蓋中之任一者包含過濾器，其中該過濾器包含約0.2微米之孔徑。在一些實施例中，入口蓋或出口蓋中之任一者用防腐劑預濕潤。在一些實施例中，噴嘴進一步包含在複數個不同方向上分流該流體流動路徑之區域之流動分流器，沿該流體流動路徑穿過該基質自該流體入口至該流體出口之總距離長於沿軸自該流體入口至該流體出口之距離。

在一些實施例中，入口蓋之液壓滲透率為約0.1達西。在一些實施例中，出口蓋之液壓滲透率為約0.1達西。在一些實施例中，入口蓋或出口蓋中之一或多個孔隙之孔徑小於基質之粒度。在一些實施例中，入口蓋或出口蓋中之一或多個孔隙之孔徑為約0.2微米。在一些實施例中，第一滴來自裝置之調配物及第十滴來自裝置之調配物包含10%內的相等濃度之防腐劑。在一些實施例中，一滴在第一天施配之來自裝置之調配物及在第七天施配之第二滴在每天至少一滴之滴落速率下包含10%內的相等濃度之防腐劑。

在一些實施例中，迫使調配物自流體入口至流體出口穿過噴嘴。在一些實施例中，迫使流體穿過噴嘴自調配物中移除防腐劑。在一些實施例中，自流體中移除至少50%之防腐劑且其中保留至少50%之治療劑。在一些實施例中，由使用者施加擠壓壓力以形成液滴。在一些實施例中，擠壓壓力包含至少0.01 Atm。在一些實施例中，擠壓壓力在0.01 Atm至0.5 Atm之範圍內。在一些實施例中，該裝置進一步包含含有調配物之儲集器，且其中該儲集器具有隨擠壓壓力增加而增加之內壓力。在一些實施例中，內壓力包含1 Atm至5 Atm之範圍內之壓力。在一些實施例中，液滴在由介於0.1秒與10秒之間之範圍界定之時間內形成。在一些實施例中，液滴包含由介於1 µL與100 µL之間之範圍界定的體積。在一些實施例中，液滴包含由介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍界定之流動速率。

在一態樣中，提供用於自包含治療眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之噴嘴。噴嘴可包含：經組態以接受來自容器之流體之流體入口；聯接至該入口之流體出口，該出口經組態以將包含治療劑之流體輸送至眼睛；沿軸自流體入口延伸至流體出口之距離；自流體入口延伸至流體出口之流體流動路徑，沿流動路徑選擇性移除防腐劑之多孔材料；及在複數個不同方向上分流該流體流動路徑之區域之流動分流器，沿流體流動路徑穿過多孔材料自入口至出口之總距離大於沿軸自流體入口至流體出口之距離。

在一些實施例中，噴嘴可包括流動分流器，其包含複數個在複數個不同方向上分流流體的狹長結構。視情況，在一些實施例中，噴嘴可包括複數個流動分流器，其各者包含比沿流動路徑定位之多孔材料更大的流動抗性。在一些實施例中，噴嘴可包括複數個狹長結構，其各者包含以與該複數個方向中之至少一者對應之方向定向之長度、與該長度及該複數個方向中之至少一者橫向定向之寬度及與該長度及該寬度橫向定向之厚度。視情況，在一些實施例中，噴嘴可包括複數個狹長結構，其中該長度、寬度及厚度彼此垂直定向。視情況，在一些實施例中，噴嘴可包括複數個狹長結構，其中該複數個狹長結構中之該各者之該長度延伸的距離在約0.5 mm至約10 mm之範圍內。

在一些實施例中，該噴嘴可包括包含在該流體入口與該流體出口之間延伸之軸周圍之圓周距離的流動路徑，該噴嘴包含沿著噴嘴之外表面之外圓周，該圓周距離與該噴嘴之圓周的至少一半對應。在一些實施例中，噴嘴可包括實質上顛倒方向至少一次且視情況實質上顛倒方向至少兩次之流動路徑。

在一些實施例中，噴嘴可包括流動分流器，與自該流體入口至該出口之距離相比，該流動分流器將該流動路徑增大至少1.5倍，且視情況其中該流動分流器將該流動路徑增大至少2.0倍，且視情況其中該流動分流器將該流動路徑增大至少2.5倍，且視情況其中該流動分流器將該流動路徑增大至少3.0倍，且視情況其中該流動分流器將流動路徑增大至少5.0倍，且視情況其中該倍數在2.0至10、2.5至9、3至8或5至7之範圍內，且視情況其中該倍數包含相乘倍數。

在一些實施例中，噴嘴可包括多孔材料，該多孔材料包含扭曲度，且其中與該流動分流器組合之該多孔材料之扭曲度根據與由該流動分流器界定之流動對應之第一流動路徑長度及與該多孔材料之扭曲度對應之第二流動路徑長度之相乘倍數增大該流動路徑。在一些實施例中，噴嘴可包括流動路徑，該流動路徑自沿第一流動路徑之第一方向至沿第二流動路徑之第二方向變化一角度，該角度在第一方向上之第一流動路徑與第二方向上之第二流動路徑之間延伸，該角度包含至少90度。視情況，在一些實施例中，流動路徑包含在90至180度之範圍內之角度。視情況，在一些實施例中，噴嘴包括實質上顛倒方向至少一次且視情況實質上顛倒方向至少兩次之流動路徑。

在一些實施例中，該噴嘴包括：流體入口，其包含入口孔隙；及流體出口，其包含具有在其間延伸之流體路徑的出口孔隙。在一些實施例中，噴嘴包括入口孔隙、出口孔隙及複數個流動分流器，該等流動分流器經配置以允許流體流動穿過多孔材料，同時用流動分流器保留多孔材料。視情況，在一些實施例中，噴嘴包括入口孔隙、出口孔隙及複數個流動分流器，該等流動分流器經配置以允許流體流動穿過包含多孔聚合物基質之多孔材料。在一些實施例中，噴嘴包括出口孔隙，其經組態以允許流體流動同時保留多孔材料。

在一些實施例中，噴嘴包括流動分流器，該流動分流器在多孔材料之第一體積與多孔材料之第二體積之間延伸以將流動自該第一體積選擇性導向該第二體積。在一些實施例中，噴嘴包括流動分流器，該流動分流器在第一體積與第二體積之間包含至少一個內部孔隙。在一些實施例中，噴嘴包括以流體方式聯接至入口孔隙之第一體積及以流體方式聯接至出口孔隙之第二體積，該第二體積在該第一體積下游。

在一些實施例中，噴嘴包括經組態以適配至市售滴眼管噴嘴中之插入物。在一些實施例中，噴嘴包括經組態以按壓適配至市售滴眼管噴嘴中之插入物。在一些實施例中，噴嘴包含包括分離流動路徑之區域之流動分流器、第一蓋及第二蓋的插入物。在一些實施例中，噴嘴包括第一蓋，其包含經組態以允許流體流動同時保留多孔材料之入口孔隙。在一些實施例中，噴嘴包括以流體方式連接至流體入口之第一蓋。在一些實施例中，噴嘴包括第二蓋，其包含經組態以允許流體流動同時保留多孔材料之出口孔隙。在一些實施例中，噴嘴包括以流體方式連接至流體出口之第二蓋。

在一些實施例中，噴嘴包括經組態以分離流動路徑之區域之流動分流器，且該噴嘴在多孔聚合物基質之第一體積與多孔聚合物基質之第二體積之間包含至少一個流動分流器。在一些實施例中，噴嘴包括流動分流器，該流動分流器在第一體積與第二體積之間包含至少一個內部孔隙。在一些實施例中，噴嘴包括以流體方式連接至入口孔隙之第一體積。在一些實施例中，噴嘴包括以流體方式連接至出口孔隙之第二體積。

在一些實施例中，噴嘴包括流體，其包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液。在一些實施例中，噴嘴包括包含BAK之防腐劑。在一些實施例中，噴嘴包含治療劑，其包含噻嗎洛爾(timolol)、多佐胺(dorzolamide)、磷酸地塞米松(dexamethasone phosphate)、地塞米松或拉坦前列素(latanoprost)。

在一些實施例中，噴嘴包括迫使其經由流動路徑穿過噴嘴之流體。在一些實施例中，噴嘴包括迫使流體穿過噴嘴，該噴嘴自流體中移除防腐劑。在一些實施例中，噴嘴包括其至少50%自流體中移除之防腐劑及其至少50%保留之治療劑。

在一些實施例中，噴嘴包括由使用者施加以形成液滴之擠壓壓力。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少0.01 Atm之擠壓壓力。在一些實施例中，噴嘴包括介於0.01 Atm至0.5 Atm之範圍內之擠壓壓力。在一些實施例中，噴嘴包括具有隨擠壓壓力增加而增加之內壓力的容器。在一些實施例中，噴嘴包括包含介於1 Atm至5 Atm之範圍內之壓力的內壓力。

在一些實施例中，噴嘴包括在由介於0.1秒與10秒之間之範圍界定之時間內形成的液滴。在一些實施例中，噴嘴包括包含由介於1 µL與100 µL之間之範圍界定之體積的液滴。在一些實施例中，噴嘴包括包含由介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍界定之流動速率的液滴。

在一些實施例中，噴嘴包括為可壓縮瓶之容器。在一些實施例中，噴嘴經組態以提供多次劑量之治療劑。在一些實施例中，噴嘴包括經組態以減少細菌生長之入口。

在一些實施例中，噴嘴包括包含安置於噴嘴內之多孔親水性聚合基質之多孔材料。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少0.01達西之液壓滲透率之基質。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少1達西之液壓滲透率之基質。在一些實施例中，噴嘴包括經組態以自溶液、乳液或懸浮液中移除防腐劑之基質。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少100之來自溶液乳液或懸浮液之防腐劑之分配係數的基質。在一些實施例中，噴嘴包括包含PHEMA、聚甲基丙烯酸羥乙酯-共-甲基丙烯酸或其組合之基質。在一些實施例中，噴嘴包括預負載有防腐劑之基質。

在一些實施例中，噴嘴包括包含至少1.5之扭曲度以將流動路徑增大至少1.5之相乘倍數的多孔聚合基質。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少2.0之扭曲度以將流動路徑增大至少2.0之相乘倍數的多孔聚合基質。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少2.5之扭曲度以將流動路徑增大至少2.5之相乘倍數的多孔聚合基質。在一些實施例中，噴嘴包括包含至少3.0之扭曲度以將流動路徑增大至少3.0之相乘倍數的多孔聚合基質。

在另一態樣中，提供用於在噴嘴內壓製聚合物基質之裝置，該噴嘴用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑。壓製裝置可包含包括近端及遠端之手柄，其中該近端經組態以藉由按壓握持，其中該遠端包含一個或複數個突起，且其中該等突起經組態以適配於如前述申請專利範圍中任一項之噴嘴內。

在另一態樣中，提供自治療劑中移除防腐劑之方法。該方法可包含：接受包含治療劑及防腐劑之溶液；擠壓包含用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之噴嘴的可壓縮瓶，其中該噴嘴包含流體入口、流體出口及自流體入口延伸至流體出口之流動路徑；且其中流動分流器在複數個不同方向上引導溶液之流動，該流動路徑大於自入口至出口之距離。

在另一態樣中，提供用於自包含治療眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之設備。該設備可包含：經組態以接受來自容器之流體之流體入口；聯接至該入口之流體出口，該出口經組態以將包含治療劑之流體輸送至眼睛；沿軸自流體入口延伸至流體出口之距離；自流體入口延伸至流體出口之流體流動路徑，沿流動路徑選擇性移除防腐劑之多孔材料；及在複數個不同方向上分流該流體流動路徑之區域之流動分流器，沿流體流動路徑穿過多孔材料自入口至出口之總距離大於沿軸自流體入口至流體出口之距離。

在另一態樣中，一或多個本文中所述之設備及方法係針對防腐劑過濾裝置裝置 防腐劑過濾裝置可經組態以自滴眼劑溶液中移除對患者之眼睛可能有害的組分，包括滴眼劑溶液中包括之防腐劑組分。過濾裝置可包含多劑量滴眼劑溶液瓶之噴嘴，該溶液瓶在經組態以准許滴眼劑溶液自瓶內流向個體之第一端及靠近含於瓶內之滴眼劑溶液處之第二端包含開口，且其中噴嘴包含位於其中。該設備可能另外包含包括鋅移除劑或氯移除劑之移除劑、惰性材料及篩網，其中惰性材料位於鋅移除劑或氯移除劑中之至少一種與篩網之間，且其中鋅移除劑或氯移除劑中之至少一種位於靠近或鄰近開口處。

在一些實施例中，鋅移除劑可包含乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA可經塗佈至複數個聚苯乙烯珠粒上，且複數個聚苯乙烯珠粒可位於噴嘴內。EDTA可呈結晶形式。在一些實施例中，氯移除劑可包含活性炭。在一些實施例中，惰性材料可包含纖維素。惰性材料可包含聚苯乙烯珠粒。在一些實施例中，移除劑可位於鄰近開口處。

在另一態樣中，本發明提供多劑量滴眼劑溶液瓶。在一些實施例中，溶液瓶可包含如前述實施例中之任一項之防腐劑過濾裝置。

在一態樣中，提供流動分流器。流動分流器可包含：流體入口、流體出口及連接流體入口與流體出口之流動路徑；其中流動分流器包含至少兩個內部孔隙，其中內部孔隙連接流動路徑之至少三個區域，且其中流動路徑實質上改變至少兩個內部孔隙中之各者處之方向；其中基質安置於流動分流器之內部容積內以使得穿越流動路徑之流體流動穿過基質，其中流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液，其中基質包含來自溶液、乳液或懸浮液之防腐劑之經吸收粒子。

在一些實施例中，流動分流器為用於輸送眼科試劑之噴嘴系統之一部分，且其中噴嘴系統包含噴嘴蓋。在一些實施例中，流動分流器以可移除方式聯接至噴嘴系統之噴嘴內部，且其中流動分流器固定在具有噴嘴蓋之噴嘴內。在一些實施例中，流動分流器聯接至噴嘴系統之噴嘴內部，且其中流動分流器不可移除。在一些實施例中，流動分流器聯接至插入物，且其中插入物以可移除方式聯接至系統之噴嘴內部。在一些實施例中，網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴蓋與流動分流器之間。在一些實施例中，網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴出口與流動分流器之流體出口之間。在一些實施例中，流動路徑之至少三個區域藉由一或多個障壁彼此分離，其中一或多個障壁包含內部孔隙。在一些實施例中，流動路徑在噴嘴之軸周圍穿越有角度的路徑。

在一態樣中，提供流動分流器。流動分流器可包含：流體入口、流體出口及連接流體入口與流體出口之流動路徑；其中流動分流器包含捲曲障壁，其中流動路徑在流動分流器之軸周圍且圍繞捲曲障壁穿越有角度的路徑，其中流動路徑之一端在捲曲物之內部，且其中流動路徑之相對端在捲曲物之外部；其中基質安置於流動分流器之內部容積內以使得穿越流動路徑之流體流動穿過基質，其中流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液，其中基質包含來自溶液、乳液或懸浮液之防腐劑之經吸收粒子。

在一些實施例中，流動分流器為用於輸送眼科試劑之噴嘴系統之一部分，且其中噴嘴系統包含噴嘴蓋。在一些實施例中，流動分流器以可移除方式聯接至噴嘴系統之噴嘴內部，且其中流動分流器固定在具有噴嘴蓋之噴嘴內。在一些實施例中，流動分流器聯接至噴嘴系統之噴嘴內部，且其中流動分流器不可移除。在一些實施例中，流動分流器聯接至插入物，且其中插入物以可移除方式聯接至系統之噴嘴內部。在一些實施例中，網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴蓋與流動分流器之間。在一些實施例中，網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴出口與流動分流器之流體出口之間。在一些實施例中，捲曲障壁由間隔物支撐，該等間隔物形成複數個內部孔隙。在一些實施例中，捲曲障壁由內柱支撐。

在一態樣中，提供流動分流器。流動分流器可包含：流體入口、流體出口及連接流體入口與流體出口之流動路徑；其中流動分流器包含至少一個內部區域及至少一個外部區域，該至少一個內部區域在至少一個外部區域內，且至少一個內部區域及至少一個外部區域以流體方式連接；其中基質安置於流動分流器之內部容積內以使得穿越流動路徑之流體流動穿過基質，其中流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液，其中基質包含來自溶液、乳液或懸浮液之防腐劑之經吸收粒子。

在一些實施例中，流動分流器為用於輸送眼科試劑之噴嘴系統之一部分，且其中噴嘴系統包含噴嘴蓋。在一些實施例中，流動分流器以可移除方式聯接至噴嘴系統之噴嘴內部，且其中流動分流器固定在具有噴嘴蓋之噴嘴內。在一些實施例中，流動分流器聯接至噴嘴系統之噴嘴內部，且其中流動分流器不可移除。在一些實施例中，流動分流器聯接至插入物，且其中插入物以可移除方式聯接至系統之噴嘴內部。在一些實施例中，網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴蓋與流動分流器之間。在一些實施例中，網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴出口與流動分流器之流體出口之間。在一些實施例中，至少一個內部區域及至少一個外部區域以流體方式由複數個內部孔隙連接。在一些實施例中，至少一個內部區域及至少一個外部區域以流體方式由複數個內部孔隙連接。在一些實施例中，孔隙為圓形或環形的。

在本文所揭示之流動分流器之任何態樣中，防腐劑可包含BAK。在本文所揭示之流動分流器之任何態樣中，治療劑可包含噻嗎洛爾、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。在本文所揭示之流動分流器之任何態樣中，基質可包含來自流體之防腐劑之經吸收粒子。在本文所揭示之流動分流器之任何態樣中，在人類施加之壓力下流體穿過流動分流器之流動速率可介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍內。

根據以下詳細描述，本發明之額外態樣及優點對於熟習此項技術者將變得顯而易見，其中僅展示及描述本發明之說明性實施例。應認識到，本發明能夠具有其他及不同實施例，且其若干細節能夠在各種顯而易見的方面進行修改，該等修改皆不背離本發明。因此，圖式及描述應在本質上視為說明性的而非限制性的。 以引用之方式併入 交叉參考

本申請案主張於2018年4月6日申請之美國臨時申請案第62/654,089號及於2019年4月1日申請之美國臨時申請案第62/827,743號之權益，其兩者以其全文引用之方式併入本文中。

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用之程度如各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用之方式併入一般。

由防腐劑造成之眼部受損之可能性可能在罹患慢性疾病之患者中升高，該等慢性疾病可能需要每日滴眼劑滴注長達數年至數十年之時段，諸如青光眼患者。來自無防腐劑之滴眼劑之潛在毒性副作用可低於來自其保留之對應物。使用防腐劑或無防腐劑之β阻斷滴眼劑之多中心橫截面流行病學研究指示，與使用保留滴眼劑之患者相比，用無防腐劑滴眼劑之患者可呈現較少眼部症狀及刺激跡象。(Jaenen等人「Ocular Symptoms and Signs with Preserved and Preservative-free Glaucoma Medications」, European Journal of Ophthalmology. 2007, 17, 341-9) 如參考研究中所示，與健康個體之無防腐劑之噻嗎洛爾相比，保留青光眼藥物噻嗎洛爾可能引起較高淚膜不穩定性且潛在地破壞角膜障壁功能。(Ishibashi等人, 「Comparison of the Short-term Effects on the Human Corneal Surface of Topical Timolol Maleate with and without Benzalkonium Chloride」, Journal of Glaucoma, 2003, 12, 486-90) 在比較無防腐劑及含BAK之卡替洛爾(carteolol)時，發現Ishibashi等人之類似結果。(Baudouin等人, 「Short Term Comparative Study of Topical 2% Carteolol with and without Benzalkonium Chloride in Healthy Volunteers」, British Journal of Ophthalmology. 1998, 82, 39-42) 在使用含BAK之淚液替代物時，可能出現杯狀細胞(goblet cell)損失及細胞質/細胞核比率增大(兩個乾眼病之特徵)。(Rolando等人, 「The Effect of Different Benzalkonium Chloride Concentrations on Human Normal Ocular Surface」. The Lacrimal System, Kugler and Ghedini, New York 1991, 87-91) 與未接受療法之個體相比，觀測到接受BAK滴眼劑之個體的Schirmer測試值之減小。(Nuzzi等人, 「Conjunctiva and Subconjunctival Tissue in Primary Open-angle Glaucoma after Long-term Topical Treatment: an Immunohistochemical and Ultrastructural Study」, Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 1995, 233, 154-62) 使用保留滴眼劑且經歷毒性症狀(諸如過敏、瞼緣炎或乾眼症)之患者可能展示在轉換成無防腐劑之調配物後有所好轉。該等研究表明防腐劑在青光眼患者中之多數乾眼症症狀中之可能作用，該等青光眼患者通常每日藉由多次滴注使用多種藥物。

本發明係關於用於自包含治療劑之流體中移除防腐劑之設備、系統及方法。該等設備及系統可以多種方式經組態，且可包含經組態以用噴嘴將治療劑輸送至眼睛之噴嘴。本發明所揭示之方法、系統及設備可減少滴眼劑中之防腐劑，同時在輸送液滴之瓶壓力之量極少增加之情況下實質上保留治療劑。此可藉由適合於擠壓瓶之末端的噴嘴來實現，該擠壓瓶使液滴易於輸送。儘管參考用聯接至容器之噴嘴治療眼睛，但本文所揭示之方法、系統及設備可以多種方式經組態以向身體之多個位置輸送治療劑，諸如用可植入裝置、聯接至針之注射器及靜脈內藥物輸送。

所揭示之方法、系統及裝置可與聚合物基質及治療性調配物之實施例及實例結合使用，該等聚合基質及治療性調配物揭示於美國專利第10,123,904號及國際公開案第WO 2018/102817號，其各自以全文引用之方式併入本文中。噴嘴

本發明之實施例係針對減少、防止或消除患者曝露於滴眼劑調配物中所用之各種防腐劑之不良作用的多配料裝置及方法。本文所述之方法、系統及設備可包括滴眼劑瓶及/或經組態以聯接至市售滴眼劑瓶之可移除施配器噴嘴。本文所述之裝置、系統及方法可能自包含治療劑之調配物中移除防腐劑。調配物可包含本文所揭示之調配物之任何實例、實施例或變化形式，包括參考表 1 、表 2 、表 3 及表 4 中之以下實例所揭示之彼等調配物中之任一者。本發明之裝置可包含用於眼科調配物之多配料裝置。在一些實例中，本發明之裝置可包含噴嘴。在一些實例中，本發明之裝置可包含滴管瓶。

在一些實施例中，本發明可改進用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之系統及方法，該等系統及方法藉由提供使防腐劑自溶液中移除達至最大以使患者對防腐劑的曝露降至最低的流動路徑。另外或或者，本發明之實施例可能將噴嘴頂端處之細菌生長之機率降至最低，其可能將噴嘴及/或瓶中其他地方之細菌生長降至最低。

另外或或者，噴嘴可能增大流動路徑扭曲度，其可能增大穿過噴嘴之流動路徑。本發明之實施例可能在噴嘴內分佈防腐劑移除劑。本發明之實施例可能減小形成液滴之總擠壓壓力。另外或或者，本發明之實施例可能改善後續擠壓之間之所施加擠壓壓力之規律性。另外或或者，本發明可能提供經改良之多配料裝置。本發明之實施例可能藉由提供適配至標準物而非專用瓶狀幾何結構之噴嘴來降低將防腐劑移除劑整合至滴眼管中之成本。

圖 1 展示根據一些實施例，使用噴嘴投與滴眼劑之例示性使用者。本發明之實施例提供用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之噴嘴。噴嘴100 可整合至可含有所關注之治療劑之瓶110 中。瓶110 可為例如擠壓瓶、滴管瓶等。瓶110 可為密封的，使得含於其內之治療劑可除藉助於噴嘴100 之外與環境隔離。圖 1 展示向他或她的眼睛投與包含治療劑之液滴之例示性使用者120 。可設計瓶110 及噴嘴100 以使得使用者120 可易於得到液滴。瓶110 可為可壓縮的，使得使用者120 可施加擠壓壓力以在施加壓力之0.1至10秒內形成液滴。

圖 2 展示根據一些實施例，用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑的例示性噴嘴。如圖 2 中所示，噴嘴200 可為噴嘴100 之變化形式、實施例或實例。噴嘴200 包含聯接至流體出口203 之流體入口201 及連接入口201 與出口203 之流動路徑。流體入口可自諸如瓶110 之容器中接受流體。流體出口可將治療劑輸送至眼睛，諸如使用者120 之眼睛。

本發明之噴嘴可包含出口203 ，其可為流體出口。流體出口可使本發明之眼科調配物輸送至患者。出口可使調配物輸送至患者眼睛。調配物可作為一或多種滴眼劑輸送。滴眼劑可作為如本文中其他地方所述之給藥方案或劑量之一部分輸送。在一些情況下，出口包含單個孔隙。在一些情況下，出口包含多個孔隙。出口可為圓形的，可為橢圓形的，或可包含不規則形狀。在出口為圓形或大致圓形之實施例中，出口可包含具有允許液滴形成之直徑之孔隙。舉例而言，出口之直徑可小於2毫米。出口之直徑可介於100微米與2毫米之間之範圍內。

在一些實例中，本發明之噴嘴包含出口蓋。出口蓋可在噴嘴之內部容積與裝置之外部之間包含可滲透或半可滲透障壁。在一些情況下，出口蓋為氣體及液體可滲透的。出口蓋可包含一或多個孔隙。一或多個孔隙可包含流體出口203 。在一些情況下，一或多個孔隙可以流體方式連接至流體出口。在一些實施例中，出口蓋可包含篩網、網狀物或過濾器。在一些實施例中，出口蓋包含過濾器，其孔徑為約0.2微米。在一些情況下，一或多個出口蓋中之孔隙可能並非與流體出口相同的孔隙。一或多個出口蓋中之孔隙之平均最大橫截面距離可小於500微米。一或多個出口蓋中之孔隙之平均最大橫截面維度可小於100微米。一或多個出口蓋中之孔隙之平均最大橫截面距離可小於1微米。一或多個出口蓋中之孔隙之平均最大橫截面距離可為約0.2微米。一或多個出口蓋中之孔隙之尺寸可促進出口蓋之液壓滲透率。出口蓋之液壓滲透率可小於10達西。出口蓋之液壓滲透率可小於1達西。出口蓋之液壓滲透率可為約0.1達西。在一些實例中，本發明之噴嘴不具有出口蓋。

調配物可藉由穿越內部容積250 通過噴嘴200 。內部容積250 可包含與流體相互作用之材料。材料可包含可自包含治療劑之流體中移除防腐劑之基質。可設計噴嘴200 以使得可將材料固定在噴嘴200 內。舉例而言，基質材料可為插塞，其在噴嘴之內部體積內部容積之側壁之間自支撐。舉例而言，插塞可為微粒之填充床。舉例而言，基質材料可能無法自支撐，且可藉助於入口蓋及出口蓋固定在噴嘴之內部內。儘管本發明係關於自治療劑中移除防腐劑，但噴嘴200 可用於多種目的，包括但不限於：自滴眼劑中移除顆粒材料；防止外來污染進入瓶中，諸如顆粒材料、細菌或其他外來生物材料、化學污染；等。在一些實施例中，入口蓋用防腐劑預濕潤。在一些實施例中，一或多個出口蓋中之孔隙之孔徑小於基質之粒度。

噴嘴可另外包含安置於噴嘴之內部內之基質材料。在任何實施例中，基質材料可包含如本文中其他地方所揭示之防腐劑移除劑、防腐劑移除裝置、聚合基質或基質材料之任何實施例、變化形式或實例。可與本發明之噴嘴之任何實施例一起使用之可能的基質材料進一步描述於以下本文中之章節防腐劑移除劑 中。基質可安置於噴嘴內。基質可自本發明之調配物中移除防腐劑。在一些實例中，基質包含防腐劑之經吸收粒子。

在一些實例中，本發明之噴嘴包含入口蓋。入口蓋可在噴嘴之內部容積與儲集器之間包含可滲透或半可滲透障壁。在一些情況下，入口蓋為氣體及液體可滲透的。入口蓋可包含一或多個孔隙。一或多個孔隙可包含流體入口201 。在一些情況下，一或多個孔隙可以流體方式連接至流體入口。在一些實施例中，入口蓋可包含篩網、網狀物或過濾器。在一些實施例中，入口蓋包含過濾器，其孔徑為約0.2微米。在一些情況下，一或多個入口蓋中之孔隙可能並非與流體入口相同的孔隙。一或多個入口蓋中之孔隙之平均最大橫截面維度可小於500微米。一或多個入口蓋中之孔隙之平均最大橫截面維度可小於100微米。一或多個入口蓋中之孔隙之平均最大橫截面距離可小於1微米。一或多個入口蓋中之孔隙之平均最大橫截面距離可為約0.2微米。一或多個入口蓋中之孔隙之尺寸可促進入口蓋之液壓滲透率。入口蓋之液壓滲透率可小於10達西。入口蓋之液壓滲透率可小於1達西。入口蓋之液壓滲透率可為約0.1達西。在一些實施例中，入口蓋用防腐劑預濕潤。在一些實施例中，一或多個入口蓋中之孔隙之孔徑小於基質之粒度。在一些實例中，本發明之噴嘴不包含入口蓋。

可迫使流體經由流動路徑220 穿過噴嘴200 。流動路徑可長於沿軸205 自流體入口至流體出口之距離。沿軸205 之距離可小於10公分(cm)。沿軸205 之距離可小於5 cm。沿軸205 之距離可小於1 cm。沿軸205 之距離可大於1毫米。沿軸205 之距離可大於5毫米。

在不受理論限制之情況下，入口蓋具有小於基質之液壓滲透率的液壓滲透率可為有益的。在一些情況下，基質之液壓滲透率及入口蓋或出口蓋之液壓滲透率可大致相等。在一些情況下，入口蓋或出口蓋可具有小於基質之液壓滲透率的液壓滲透率。流體後之力可包含壓力差，諸如擠壓壓力。可迫使調配物自流體入口至流體出口穿過噴嘴。在一些實施例中，迫使流體穿過噴嘴自調配物中移除防腐劑。在一些實施例中，自流體中移除至少50%之防腐劑且其中保留至少50%之治療劑。

舉例而言，擠壓壓力足夠小以至於老年人可能能夠擠壓用於移除防腐劑之裝置(諸如可壓縮瓶)可為有益的。在一些實施例中，由使用者施加擠壓壓力以形成液滴。在一些實施例中，該裝置進一步包含含有調配物之儲集器，且其中該儲集器具有隨擠壓壓力增加而增加之內壓力。在一些實施例中，擠壓壓力包含至少0.01 Atm。在一些實施例中，擠壓壓力在0.01個大氣壓(Atmosphere，Atm)至0.5 Atm之範圍內。在一些實施例中，內壓力包含1 Atm至5 Atm之範圍內之壓力。

在一些實施例中，液滴在由介於0.1秒與10秒之間之範圍界定之時間內形成。在一些實施例中，液滴在2秒內形成。在一些實施例中，液滴包含由介於1微升(microliter，µL)與100 µL之間之範圍界定的體積。液滴之體積可為約50 µL。在一些實施例中，液滴包含介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍內的流動速率。在一些實施例中，典型流動速率可為500 µL/min。

在一些實施例中，第一滴來自裝置之調配物及第十滴來自裝置之調配物包含10%內的相等濃度之防腐劑。在一些實施例中，一滴在第一天施配之來自裝置之調配物及在第七天施配之第二滴在每天至少一滴之滴落速率下包含10%內的相等濃度之防腐劑。

在一些實施例中，噴嘴可在例如入口蓋或出口蓋內包含篩網、網狀物或過濾器中之一或多者。入口蓋或出口蓋可包含相同材料或不同材料。篩網可包含金屬網狀物，諸如來自編織金屬纖維。過濾器可為紙、織物或纖維過濾器。在一些情況下，篩網、網狀物或過濾器為化學惰性材料。舉例而言，惰性材料可為矽膠、氧化鋁、玻璃、纖維素、紙、聚苯乙烯珠粒或另一種惰性材料。

在其他情況下，過濾器包含經選擇以吸收調配物之組分之材料。在一些實施例中，過濾器包含氯移除劑，其包含防腐劑之含氯組分之所需親和力，以使得在溶液經過防腐劑移除裝置中之材料時，所需量之含氯組分可自滴眼劑溶液中移除。氯移除劑可經組態以具有含氯組分之選擇性親和力。在一些實施例中，氯移除劑包含一或多種經組態以截獲氯之試劑。舉例而言，氯移除劑可經組態以吸附至無氯。在一些實施例中，氯移除劑包含活性炭。

參考圖 2 ，噴嘴200 可包含流動分流器230 ，其可引導流動路徑以使得流體在複數個不同方向上流動。流動路徑可包含複數個區域，例如區域221 及區域223 ，其一起可包含自入口至出口之流動路徑220 。如圖 2 中所示，流動分流器230 可分流流動路徑，使得可形成流動路徑221 及223 之分開的區域。流動分流器可分流流動路徑，使得在無分流器之情況下流體穿越之總距離可長於自入口201 至出口203 之距離205 。在一些實施例中，流動分流器可將流動路徑增大至少1.5倍。可替代地，流動路徑可增大至少1.1倍、至少1.25倍、至少1.75倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍或由任意兩個前述值所界定之範圍內之倍數。

流動分流器可藉由增大自流體入口至流體出口之路徑改進無流動分流器之裝置。在不使用裝置時，增大之路徑長度可限制入口與出口之間之流動。增大之路徑長度可增加防腐劑分子自入口擴散至出口之擴散時間。增大之路徑長度可增大入口與出口之間之濃度梯度。在一些情況下，為了裝置之工作壽命，出口附近之裝置部分可實質上保持無防腐劑。

圖 3A 、圖 3B 、圖 4 及圖 5 說明用於將流動分流器203 整合至用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之噴嘴中的例示性噴嘴系統300 、400 及500 。在一些實例中，入口蓋及出口蓋可為以下實例之流動分流器203 之部分或可與流動分流器203 整合。例示性噴嘴系統可包含適配至標準瓶之頂端中之插入物。在噴嘴包含插入物之實施例中，插入物可經按壓適配、膠合、焊接、壓縮適配，且/或包含適配至標準瓶中之保持構件。另外或或者，例示性噴嘴系統包含可經組態以適配至標準瓶口中之蓋子。另外或或者，例示性噴嘴系統可包含專用瓶。

在一些實施例中，噴嘴可併入滴眼劑施配系統中，該系統可包含可擠壓瓶。可擠壓瓶可包含流體可儲存於其中之儲集器。瓶可由具有足夠彈性之側壁之材料製成，使得瓶之側壁可在按壓時變形且在釋放時實質上恢復其原始形狀。在瓶之側壁上之壓力增大時，儲集器內部之壓力可增大。儲集器內部之壓力增大可迫使液體穿過噴嘴且使得液滴在頂端處形成。出自瓶之液體之流動可使得瓶內壓力減小。

圖 3A 說明根據一些實施例，包含可移除流動分流器330 之例示性噴嘴系統300 。例示性噴嘴系統300 可包含四個部分：入口蓋310 、流動分流器330 、出口蓋360 及噴嘴外殼340 。噴嘴系統300 可包含安置於噴嘴系統之容積內之基質350 。入口蓋310 可包含流體入口301 。入口蓋310 可由流體不可滲透之材料製成。在該等實施例中，入口蓋310 可包含入口孔隙，其可以可操作地連接至流體入口301 以接受來自容器之流體。入口孔隙可為敞開的；可替代地，入口孔隙可包含網狀物或篩網，使得噴嘴系統內之基質材料可由噴嘴系統保留。入口蓋310 可為可移除的，使得噴嘴系統可用基質350 填充。出口蓋360 可包含出口孔隙，其可以可操作地連接至流體出口303 以將治療劑輸送至眼睛。出口孔隙可為敞開的；可替代地，出口孔隙可包含網狀物或篩網，使得噴嘴系統內之基質材料可由噴嘴系統保留。出口蓋360 可為可移除的，使得噴嘴系統可易於構造。可替代地，出口蓋360 可經模製成流動分流器330 。

噴嘴系統可包含可移除流動分流器330 。流動分流器330 可由流體不可滲透材料製成。在一些實施例中，流動分流器330 具有「鏢形」形狀，其中「鏢」之各「翼」分離流動路徑320 之區域。流動分流器330 可緊密適配於噴嘴外殼340 內，使得流體除由內部孔隙333 連接之地方之外通常不在鏢之各翼之間徑向流動。流動分流器330 之入口側可與入口蓋310 緊密適配，使得流體除由內部孔隙331 連接之地方之外通常不在鏢之翼與入口蓋之間流動。

穿過噴嘴系統300 之流動路徑320 可包含區域321 、322 、323 、324 、325 及326 。流動路徑區域321 可通過入口蓋310 。流動路徑區域322 、323 及324 可通過由流動分流器330 之翼分離之三個容積中之各者。流動路徑區域322 、323 及324 可圍繞軸391 自噴嘴系統之流體入口至流體出口徑向或周向引導流動。流動路徑區域322 可將流體自入口孔隙導向噴嘴頂端穿過基質350 之第一容積。流動路徑區域322 及流動路徑區域323 可由內部孔隙333 連接。流動路徑區域323 可將流體自內部孔隙333 導向入口蓋310 穿過基質350 之第二容積。流動路徑320 可在內部孔隙333 處第一次顛倒方向。流動路徑區域323 及流動路徑區域324 可由內部孔隙331 連接。流動路徑區域324 可將流體自內部孔隙331 導向出口蓋360 穿過基質350 之第三容積。

流動路徑320 可在內部孔隙331 處第二次顛倒方向。在所說明實施例中，流動路徑路徑區域325 可引導流體穿過噴嘴外殼340 朝向流體出口303 。流動路徑區域326 可引導流體穿過流體出口303 朝向患者眼睛。

圖 3B 說明根據一些實施例，亦示於圖 3A 中之噴嘴系統300 之仰視圖。噴嘴系統包含自流體入口延伸至流體出口之中心軸391 。流動分流器330 可將噴嘴系統分成三個流動路徑區域。隨著流動路徑自區域至區域移動，圍繞軸391 徑向或周向引導流動。有角度的路徑392 示於所說明實施例中。有角度的路徑392 可包含圍繞軸391 掃掠120度之角度之徑向距離。可替代地，有角度的路徑392 可包含1度、2度、5度、10度、20度、30度、60度、90度、120度、180度、270度、360度之角度或由任意兩個前述值所界定之範圍內之任何角度。

噴嘴系統300 之替代實施例可包含具有更多數目個「翼」之「鏢形」組態且具有與所說明實施例實質上類似之幾何結構的流動分流器。替代實施例可包含例如5、7、9、11、13、15、29、51、101、1001個或由任意兩個前述值所界定之範圍內的任何奇數個翼。流動路徑320 可實質上顛倒方向至少2次、至少4次，例如至少6、8、10、12、16、20、50、100、1000次或任意兩個前述值之間之範圍內的任何偶數次。

圖 4 說明根據一些實施例，包含整合流動分流器430 之例示性噴嘴系統400 。例示性噴嘴系統400 可包含與流動路徑320 實質上類似之流動路徑。儘管圖 3A 中之流動分流器330 可為可移除的，但流動分流器430 可整合至噴嘴頂端440 中，使得噴嘴頂端440 可包含單個部分。噴嘴系統400 可包含安置於噴嘴系統之容積內之基質450 。噴嘴系統400 可包含入口蓋410 。入口蓋410 可包含流體入口401 。入口蓋410 可由流體不可滲透之材料製成。在該等實施例中，入口蓋410 可包含入口孔隙，其可以可操作地連接至流體入口401 以接受來自容器之流體。入口孔隙可為敞開的；可替代地，入口孔隙可包含網狀物或篩網，使得噴嘴系統內之基質材料可由噴嘴系統保留。入口蓋410 可為可移除的，使得噴嘴系統可用基質450 填充。噴嘴頂端440 可包含出口孔隙，其可以可操作地連接至流體出口403 以將治療劑輸送至眼睛。出口孔隙可為敞開的；可替代地，出口孔隙可包含網狀物或篩網，使得噴嘴系統內之基質材料可由噴嘴系統保留。噴嘴頂端440 可適配至標準擠壓瓶中。另外或或者，噴嘴頂端440 可適配至專用瓶中。

圖 5 說明根據一些實施例，包含經組態以適配至噴嘴頂端540 中之插入物570 的例示性噴嘴系統500 。例示性噴嘴系統500 可包含與流動路徑320 實質上類似之流動路徑。流動分流器530 可整合至插入物570 中，使得插入物570 可為單個部分。插入物570 可緊密適配至噴嘴頂端540 中，使得流體除經由內部孔隙571 之外通常不在插入物570 與噴嘴頂端540 之間流動。內部孔隙571 可以可操作地連接至流體出口503 ，使得流體可自內部孔隙571 流向患者眼睛。流體出口503 可為敞開的；可替代地，出口可包含網狀物或篩網，使得噴嘴系統內之基質材料可由噴嘴系統保留。噴嘴系統500 可包含安置於噴嘴系統之容積內之基質550 。噴嘴系統500 可包含入口蓋510 。入口蓋510 可包含流體入口501 。入口蓋510 可由流體不可滲透之材料製成。在該等實施例中，入口蓋510 可包含入口孔隙，其可以可操作地連接至流體入口501 以接受來自容器之流體。入口孔隙可為敞開的；可替代地，入口孔隙可包含網狀物或篩網，使得噴嘴系統內之基質材料可由噴嘴系統保留，但允許足夠的流體流動以用於液滴形成。入口蓋510 可為過濾器。入口蓋510 可為可移除的，使得噴嘴系統可用基質550 填充。噴嘴系統500 可適配至標準擠壓瓶中。另外或或者，噴嘴系統500 可適配至專用瓶中。

噴嘴系統300 、400 及500 包含使用「鏢形」幾何結構流動分流器將流動分流器整合至噴嘴中之實例；然而，許多可能的流動分流器幾何結構可整合至噴嘴系統300 、400 及500 中。圖 6A 、圖 6B 、圖 7A 、圖 7B 、圖 8A 、圖 8B 、圖 9 、圖 10 、圖 11 、圖 12 、圖 13 及圖 14 說明流動分流器幾何結構之實例、變化形式及實施例，其各者可整合至本發明之噴嘴系統中。

圖 6A 說明根據一些實施例，包含整合至噴嘴中之「鏢形」幾何結構之流動分流器之三維總成圖。圖 6B 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「鏢形」幾何結構之流動分流器之橫截面圖。鏢形幾何結構600 可包含實質上類似於連接流體入口601 與流體出口603 之流動路徑320 之流動路徑。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將鏢形幾何結構600 整合至噴嘴中。鏢形幾何結構600 可包含流動分流器630 ，其可包含與流動分流器330 類似之構造，其可分離穿過基質材料650 之容積之流動路徑之區域。在所說明實施例中，噴嘴可包含包括篩網之入口蓋610 。篩網可包含複數個入口孔隙，該等孔隙可包含流體入口601 。鏢形幾何結構600 可包含複數個內部孔隙631 及633 ，其可包含不同尺寸及形狀。內部孔隙之尺寸及形狀可經調諧以最佳化液滴形成。

圖 7A 說明三維總成圖，且圖 7B 說明根據一些實施例，包含整合至噴嘴中之「鸚鵡螺形」幾何結構之流動分流器之橫截面圖。鸚鵡螺形幾何結構700 可包含流動路徑720 ，其可自流體入口701 行進至流體出口703 。噴嘴可包含噴嘴外殼740 及流動分流器730 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構700 整合至噴嘴中。噴嘴可包含安置於其中之基質750 。流動路徑720 可藉由流動路徑自噴嘴之外部朝向噴嘴之內部行進，該流動路徑朝向噴嘴之中心朝內螺旋。螺旋中心可以可操作地連接至流體出口703 。流動分流器730 可包含複數個內部孔隙731 。內部孔隙之間之隔板可用以支撐流動分流器730 之側壁。另外或或者，內部孔隙可用以形成穿過噴嘴之多個不同路徑。在所說明實施例中，噴嘴可包含入口蓋710 。入口蓋710 可包含與本文所述之入口蓋實質上類似之特徵。入口蓋可包含流體入口701 。在所說明實施例中，流動路徑720 可包含4個圍繞噴嘴之中心軸之迴路；可替代地，流動路徑可包含例如1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000個迴路或包含由任意兩個前述值所界定之範圍內之數目的數目個迴路。

圖 8A 說明三維總成圖，且圖 8B 說明根據一些實施例，包含整合至噴嘴中之「同心」幾何結構之流動分流器之橫截面圖。同心幾何結構800 可與兩個基質材料(例如，內部部分中之一種類型及環狀部分中之一種類型)或與單個基質材料一起使用。同心幾何結構800 可包含流動路徑820 ，其可自一個或複數個流體入口801 行進至流體出口803 。噴嘴可包含噴嘴外殼840 及流動分流器830 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構800 整合至噴嘴中。噴嘴可包含安置於其中之基質850 。流動分流器830 可包含具有複數個內部孔隙831 之中心內腔。複數個內部孔隙可連接噴嘴之同心環形區域。流動分流器830 可另外包含底部835 ，其可為液體不可滲透的，使得流體可能通常不在流動分流器830 之底部835 與側面之間流動。流動路徑820 可自可包含一個或複數個流體入口801 之入口蓋810 穿過內部孔隙831 中之至少一者朝向流體出口803 行進。入口蓋810 可包含與本文所述之入口蓋實質上類似之特徵。在所說明實施例中，流動分流器將流動路徑之區域分離成兩個同心環形空間；可替代地，在一些實施例中，流動分流器可將流動路徑之區域分離成例如1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000個同心環形空間或由任意兩個前述值所界定之範圍內之數目個環形空間。

圖 9 說明根據一些實施例，穿過具有整合至噴嘴中之「小袋」幾何結構之流動分流器之切片。小袋幾何結構900 可包含流動路徑920 ，其可自一個或複數個流體入口901 行進至流體出口903 。噴嘴可包含噴嘴外殼940 及流動分流器930 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構900 整合至噴嘴中。在所說明實施例中，噴嘴可包含包括篩網之入口蓋910 。篩網可包含複數個入口孔隙，該等孔隙可包含流體入口901 。在所說明實施例中，噴嘴可另外包含包括篩網之出口蓋960 。篩網可包含複數個出口孔隙，該等出口孔隙可以可操作地連接至流體出口903 。入口蓋910 及出口蓋960 可分別包含插入物970 之頂部及底部。插入物970 可包含安置於其中之基質950 。流動路徑920 可自一個或複數個流體入口901 行進至流體出口903 。在一些實施例中，小袋幾何結構900 可經組態以適配於市售噴嘴總成內。

圖 10 說明根據一些實施例，穿過包含整合至噴嘴中之限制物之流動分流器之切片。幾何結構1000 可包含自入口蓋1010 中之流體入口至流體出口1003 之流動路徑1020 。噴嘴可包含包括限制物1035 之流動分流器1030 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構1000 整合至噴嘴中。在所說明實施例中，噴嘴可包含入口蓋1010 。在一些實施例中，入口蓋1010 包含篩網。篩網可包含複數個入口孔隙，該等孔隙可包含一個或複數個流體入口。入口蓋1010 可經塑形以壓縮基質材料。噴嘴可包含噴嘴外殼1040 ，其可包含安置於其中之基質1050 。限制物1035 可經大小設定及塑形，經組態以改進液滴之形成、改進流體流動、改進擠壓壓力等。

圖 11 說明根據一些實施例，穿過包含兩個軸向分開的整合至噴嘴中之入口孔之流動分流器之切片。幾何結構1100 可包含流動路徑1120 ，其可自兩個軸向分開的入口孔1101 中之各者或兩者行進至流體出口1103 。噴嘴可包含流動分流器1130 。噴嘴可包含安置於其中之基質1150 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構1100 整合至噴嘴中。幾何結構1100 可包含安置於噴嘴外殼1140 內之噴嘴插入物1135 。噴嘴插入物1135 可經組態以藉由控制噴嘴插入物1135 之出口側面上之限制物之尺寸、藉由控制插入物表面特徵以改變流體表面張力及/或以改進與流體分流器1130 適配來改進液滴形成。流動路徑1120 可自圍繞中心流動分流器塔之基質材料之環形空間內之兩個軸向分開的入口孔行進至流體出口1103 。在所說明實施例中，幾何結構1100 包含兩個軸向分開的入口孔。另外或或者，幾何結構1100 可包含2、5、10、20、50、100、200、500、10000、100000或1000000個入口孔或由任意兩個前述值所界定之範圍內之數目個入口孔。在一些實施例中，入口孔可包含圍繞中心塔之環形開口。在一些實施例中，入口孔包含更複雜的形狀。在一些實施例中，入口孔可經大小設定及塑形以最佳化穿過基質材料之流動。

圖 12 說明根據一些實施例，穿過包含整合至噴嘴中之「堆疊圓盤」幾何結構之流動分流器之切片。堆疊圓盤幾何結構1200 可包含流動路徑1220 ，其可自流體入口1201 行進至流體出口1203 。噴嘴可包含噴嘴外殼1240 及流動分流器1230 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構1200 整合至噴嘴中。噴嘴可包含安置於其中之基質1250 。流動路徑1220 可藉由依序穿越一系列堆疊圓盤而自噴嘴之入口端行進至噴嘴之出口端，該等圓盤可用基質材料填充。噴嘴可包含內部孔隙1231 ，其可連接圓盤可堆疊於其上之軸上之相鄰圓盤。噴嘴可另外包含內部孔隙1233 ，其可確保各圓盤之兩個半球可由流體穿越。在所說明實施例中，流動路徑1220 包含四個堆疊圓盤。在一些實施例中，流動路徑1220 可包含2、5、10、20、50、100、200、500、1000個圓盤或由任意兩個前述值所界定之範圍內之數目個圓盤。

圖 13 說明根據一些實施例，穿過包含整合至噴嘴中之「螺旋」幾何結構之流動分流器之切片。螺旋幾何結構1300 可包含流動路徑1320 ，其可自流體入口1301 行進至流體出口1303 。噴嘴可包含噴嘴外殼1340 及流動分流器1330 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構1300 整合至噴嘴中。噴嘴可包含安置於其中之基質1350 。流動路徑1320 可圍繞中心軸自噴嘴之入口端至出口端徑向螺旋。在所說明實施例中，流動路徑1320 圍繞噴嘴之軸包含四個完整旋轉。在一些實施例中，流動路徑1320 可包含1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000個旋轉或由任意兩個前述值之間之範圍所界定之數目個旋轉。

圖 14 說明根據一些實施例，穿過具有整合至噴嘴中之「三重封套」幾何結構1400 之流動分流器之切片。三重封套幾何結構1400 可包含流動路徑1420 ，其可自一個或複數個流體入口1401 行進至流體出口1403 。噴嘴可包含噴嘴外殼1440 及兩個部分流動分流器1430 及1435 。可使用本文所述之噴嘴系統300 、400 及500 將幾何結構1400 整合至噴嘴中。噴嘴可包含安置於其中之基質1450 。流動路徑1420 可自噴嘴之入口側穿過一個或複數個徑向配置於外部環形「封套」上之流體入口1401 朝向噴嘴之出口側行進。接著，流動路徑可朝向噴嘴之內部反向摺疊且朝向噴嘴之入口側行進，使得流動路徑之第二區域可包含直徑比第一區域更小的第二環形「封套」。隨後，流動路徑可再次朝向噴嘴之內部反向摺疊且朝向噴嘴之出口側行進，使得流動路徑之第三區域可包含直徑比第二「封套」更小的第三環形「封套」。在所說明實施例中，流動路徑1420 包含三個環形區域。在一些實施例中，流動路徑1420 可包含1、3、5、11、21、51、101、201、501、1001個環形區域或由任意兩個前述值所界定之範圍之間的任何奇數個環形空間。

本發明之實施例(該等實施例可包含噴嘴、噴嘴系統及流動分流器幾何結構)可包含安置於其中之基質材料。基質材料可包含本文所述之多孔聚合基質之實施例、變化形式及實例。基質材料可與流體相互作用，該流體可包含向患者眼睛輸送之治療劑。為了以標準化方式與流體相互作用，以可重複之方式在噴嘴內分佈基質可為有益的。在一些實施例中，壓製裝置可用於在噴嘴內分佈基質。可替代地，可干擾基質而無壓製裝置。

圖 15A 說明根據一些實施例，用於在包含鏢形幾何結構之噴嘴內分佈基質之例示性壓製裝置1500 。壓製裝置1500 可包含手柄部分1510 。手柄部分可包含隆脊，該等隆脊可改進手柄部分1510 之抓握。手柄部分1510 可經組態以藉由按壓握持。另外或或者，手柄部分1510 可經組態以由使用者(諸如裝配工)握持。壓製裝置1500 可包含突起1522 、1524 及1526 ，其可經組態以適配於包含鏢形幾何結構之噴嘴內。突起1522 、1524 及1526 可為平頂的。壓製裝置1500 可與壓製裝置1505 結合使用。可替代地，壓製裝置1500 可與壓製裝置之另一變化形式或實施例一起使用；然而，壓製裝置1500 可單獨使用。

圖 15B 說明根據一些實施例，包含用於在包含鏢形幾何結構之噴嘴內分佈基質之遠端點之例示性壓製裝置1505 。壓製裝置1505 可包含手柄部分1515 。手柄部分可包含隆脊，該等隆脊可改進手柄部分1515 之抓握。手柄部分1515 可經組態以藉由按壓握持。另外或或者，手柄部分1515 可經組態以由使用者(諸如裝配工)握持。壓製裝置1505 可包含突起1521 、1523 及1525 ，其可經組態以適配於包含鏢形幾何結構之噴嘴內。突起1521 、1523 及1525 可指向遠端。突起之遠端點可有助於壓製噴嘴頂端附近之聚合物。壓製裝置1505 可與壓製裝置1500 結合使用。可替代地，壓製裝置1505 可與壓製裝置之另一變化形式或實施例一起使用；然而，壓製裝置1505 可單獨使用。

圖 16 說明根據一些實施例，安置於噴嘴系統400 內之壓製裝置1500 。在所說明實施例中，壓製裝置1500 適配於噴嘴系統400 內，使得基質材料可能通常不在壓製裝置與噴嘴系統之側壁之間通過。壓製裝置1500 可在噴嘴系統之縱軸上自由滑動。壓製裝置1500 可在按壓或使用者之力下滑動。儘管所說明之實施例展示安置於噴嘴系統400 內之壓製裝置1500 ，但類似壓製裝置可與其他流動分流器幾何結構及噴嘴系統，諸如本發明之流動分流器幾何結構及噴嘴系統相容。舉例而言，具有螺旋形突起之壓製裝置可與鸚鵡螺形幾何結構流動分流器一起使用。具有兩個同心圓形突起之壓製裝置可與同心幾何結構流動分流器一起使用。

圖 17 說明根據一些實施例，用於在噴嘴內分佈基質之例示性方法。在方法1700 之步驟1710 處，基質材料之第一容積可安置於噴嘴內。第一容積可藉由滑動壓製裝置以壓縮基質材料而分佈於噴嘴內。在方法1700 之步驟1720 處，基質材料之第二容積可安置於噴嘴內。第二容積可藉由滑動壓製裝置以壓縮基質材料而分佈於噴嘴內。在方法1700 之步驟1730 處，基質材料之最終容積可安置於噴嘴內。最終容積可藉由滑動壓製裝置以壓縮基質材料而分佈於噴嘴內。方法1700 可包含任何數目個壓製步驟，例如方法1700 可包含3、5、10、20、50、100、200、500或1000個壓製步驟；另外或或者，方法1700 可包含由任意兩個前述值所界定之範圍內的數目個壓製步驟。待添加之基質材料之容積可在方法1700 之每個步驟處相同；可替代地，待添加之基質材料之容積可在方法1700 之每個步驟處不同。舉例而言，待添加之基質材料之容積可增大或可減小。在一些實施例中，基質材料可連續添加。基質材料之容積可包含100 mg之材料。另外或或者，基質材料之容積可包含1、2、5、10、20、50、100、200、500或1000 mg之基質材料；另外或或者，基質材料之容積可包含由任意兩個前述值所界定之範圍內的量之材料。在一些實施例中，方法1700 可另外包含使基質材料趨於穩定及/或密封包含治療劑之瓶。

本發明之實施例提供一種用於自治療劑中移除防腐劑之方法。該方法可包含接受包含治療劑及防腐劑之溶液。溶液可包含包括本文所揭示之治療劑之流體。另外，溶液可包含包括本文所揭示之防腐劑之流體。該方法可包含擠壓包含用於將治療劑輸送至眼睛之噴嘴之可壓縮瓶。噴嘴可包含本文所揭示之噴嘴及噴嘴系統之實施例、變化形式或實例。可擠壓瓶可包含標準瓶、市售瓶或本文所揭示之可擠壓瓶之另一實施例。在一些實施例中，如關於圖 2 及本文中噴嘴系統300 、400 及500 之實施例、實例及變化形式所描述，噴嘴包含流體入口、流體出口及自流體入口延伸至流體出口之流動路徑。在一些實施例中，流動分流器引導溶液在複數個不同方向上流動，該流動路徑大於自入口至出口之距離。流動分流器可包含圖 3A 至圖 14 之噴嘴幾何結構之流動分流器。

具有非惰性過濾器之裝置

在一些實施例中，裝置可包含若干類型之過濾器，包括篩網、惰性材料及可能不呈惰性之過濾材料，以自如本文中其他地方所述之調配物中移除一或多種防腐劑(諸如本文所述之防腐劑)之組分。舉例而言，一或多種本文所述之多配料裝置可包含非惰性過濾器，其自防腐劑中移除含鋅組分及/或含氯組分。在一些實施例中，過濾器可經組態以提供所輸送滴眼劑中之防腐劑中之含鋅組分及/或含氯組分的所需移除，同時保留所含調配物中之含鋅組分及/或含氯組分以確保滴眼劑瓶保持無菌。

包含含鋅防腐劑之防腐劑可包括例如Sofzia® (例如，可購自Alcon, Inc., USA)。Sofzia®可包含鋅、硼酸鹽、丙二醇及甘油。一或多種本文所述之過濾器可經組態以在滴眼劑溶液通過過濾器時自Sofzia®組合物中選擇性移除鋅。可保留含鋅防腐劑用於儲存之益處，同時減少或消除含鋅組分可能對患者具有之不良作用，包括任何眼部毒性之風險。

包含含氯組分(諸如次氯酸鈉)之防腐劑可包括Purite® (例如，可購自Allergan, Inc., USA)。一或多種本文所述之過濾器可經組態以在滴眼劑溶液通過過濾器時自Purite®組合物中選擇性移除含氯組分以減少含氯組分可能對患者之眼睛具有之不良作用。

在一些實施例中，過濾器包含鋅移除劑，其包含防腐劑之含鋅組分之所需親和力，以使得在溶液經過防腐劑移除裝置中之材料時，所需量之含鋅組分可自滴眼劑溶液中移除。鋅移除劑可經組態以具有含鋅組分之選擇性親和力。在一些實施例中，鋅移除劑包含金屬螯合劑。在一些實施例中，鋅移除劑包含乙二胺四乙酸(EDTA)。在一些實施例中，鋅移除劑包含EDTA之鹽，諸如依地酸鈣鈉。

在一實施例中，多孔過濾器位於滴眼劑瓶之施配路徑中，諸如位於滴眼劑瓶之噴嘴中，使得液滴離開。滴眼劑瓶1900 之實例包含如圖 19 中所示之過濾器1902 。瓶1900 可包含噴嘴，該噴嘴包含具有開口之第一端及相對第二端，滴眼劑溶液穿過該開口自瓶施配至患者。噴嘴可自瓶1900 可拆卸及/或與瓶整合地形成。過濾器1902 可位於噴嘴內。參考圖 19 ，在一些實施例中，過濾器1902 可包含氯移除劑、鋅移除劑、惰性材料1906 及篩網1908 中之一或多者。至少氯移除劑及/或鋅移除劑之一部分1904 可位於或靠近瓶之噴嘴中之開口1903 處。氯移除劑及/或鋅移除劑可藉由惰性材料及篩網與瓶中之滴眼劑溶液分離。篩網可經組態以位於靠近或鄰近噴嘴1901 之第二端處，使得惰性材料位於篩網與氯移除劑及/或鋅移除劑之間。惰性材料及/或篩網可有助於在瓶內之滴眼劑溶液與鋅移除劑及/或氯移除劑之間維持分離距離。在一些實施例中，惰性材料及/或篩網可經組態以在噴嘴內維持鋅移除劑及/或氯移除劑之所需位置，諸如靠近或鄰近噴嘴之開口處。惰性材料可充當封裝材料。在一些實施例中，篩網可經組態以在噴嘴內維持固定位置以有助於在噴嘴內維持惰性材料及鋅移除劑及/或氯移除劑之位置。滴眼劑溶液通過篩網至惰性材料，且隨後通過鋅移除劑及/或氯移除劑，且隨後通過噴嘴之開口出來至患者中。

瓶1900 可包含位於靠近或鄰近噴嘴之第一端之開口處的EDTA。舉例而言，EDTA可封裝在至少一部分噴嘴內，使得至少一部分EDTA位於靠近或鄰近開口處。在一些實施例中，EDTA可呈鹽形式(諸如呈結晶形式)包括於噴嘴中。在一些實施例中，可將EDTA溶解且塗佈於惰性材料上，且塗佈EDTA之惰性材料可封裝在噴嘴內。惰性材料可包含如本文所述之組合物。舉例而言，惰性材料可包含複數個珠粒，其包括聚苯乙烯珠粒，使得溶解的EDTA可用於塗佈聚苯乙烯珠粒。EDTA可位於鄰近惰性材料處，其位於鄰近篩網處。篩網可位於靠近或鄰近噴嘴之第二端處。在一些實施例中，瓶1900 可包括位於靠近或鄰近噴嘴之第一端之開口處的活性炭。活性炭可封裝在至少一部分噴嘴內，使得至少一部分活性炭位於靠近或鄰近噴嘴之開口處。活性炭可位於鄰近惰性材料處，其可位於鄰近篩網處。篩網可位於靠近或鄰近噴嘴之第二端處。

在一些實施例中，鋅移除劑及/或氯移除劑(例如，EDTA及/或活性炭)可封裝在噴嘴之約頂部1/3中。在一些實施例中，鋅移除劑及/或氯移除劑(例如，EDTA及/或活性炭)可呈粒子形式，其在具有最長維度之粒子之範圍內，諸如直徑為約10微米至約1 mm。

惰性材料可包含聚合材料。在一些實施例中，惰性材料可包含纖維素，諸如纖維素纖維。在一些實施例中，惰性材料包含聚合珠粒，諸如聚苯乙烯珠粒。惰性材料可已經組態以使得滴眼劑溶液以受控方式流動穿過EDTA及/或炭以便確保溶液成分與EDTA及/或炭之間足夠的接觸時間。

篩網可包含聚合材料，諸如塑膠材料，其包含複數個開口以使滴眼劑溶液穿過其流至噴嘴中。篩網可包含複數個入口孔隙，該等孔隙可包含一個或複數個流體入口。

在一些情況下，惰性材料及氯移除劑及鋅移除劑中之至少一者可鄰近包含本發明之網狀物或篩網之其他瓶幾何結構放置。舉例而言，過濾器系統1902 可在噴嘴系統300 、噴嘴系統400 、噴嘴系統500 中之篩網之位置整合，其各者可包含展示於圖 6A 、圖 6B 、圖 7A 、圖 7B 、圖 8A 、圖 8B 、圖 9 、圖 10 、圖 11 、圖 12 、圖 13 及圖 14 中之流動分流器幾何結構之實例、變化形式及實施例。

在一些實例中，過濾器系統1902 可安置於流體入口處。在一些實例中，過濾器系統1902 可安置於流體出口處。過濾器系統1902 可包含入口蓋之實例。過濾器系統1902 可包含出口蓋之實例。過濾器系統1902 可有助於在噴嘴系統內保留基質材料。可使用過濾器系統1902 代替基質材料。

經組態以接受滴眼劑溶液之滴眼劑瓶可包含如本文所述之過濾器。在一些情況下，過濾器可在溶液通過過濾器時自溶液中移除所需量之含鋅組分及/或含氯組分，同時有助於在瓶內保留之滴眼劑溶液中保留足夠的防腐劑活性。舉例而言，過濾器可經組態以有助於自由瓶施配之滴眼劑溶液中移除所需量之含鋅組分及/或含氯組分，同時使足夠的含鋅組分及/或含氯組分保留在瓶內保留之滴眼劑溶液中，使得瓶中保留之溶液保持無菌。防腐劑移除劑

本發明提供防腐劑移除劑。防腐劑移除劑可自包含治療劑之溶液、乳液或懸浮液中快速及選擇性移除本發明之防腐劑。防腐劑移除劑可快速及選擇性提取防腐劑，使滴眼劑調配物在最小壓降下，但在足以移除防腐劑之時間下及在足以吸附防腐劑之表面積下流動穿過插塞。基質可包含具有防腐劑(例如氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride，BAK))之高親和力及藥物或其他眼科試劑之低親和力的材料。防腐劑移除劑可具有足夠的選擇性，使得可移除至少50%之防腐劑且可由溶液保留至少50%之藥物。

在一些實施例中，安置於噴嘴內之基質可為多孔聚合基質。多孔聚合基質可包含多種材料。該材料可為安全及生物相容性的。該材料可包含但不限於例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯) (pHEMA)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯-共-甲基丙烯酸)、二甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸甲酯、聚矽氧及/或前述材料之任何組合。

在一些實施例中，多孔聚合基質可包含一或多種親水性單體。在一些實例中，親水性單體可為丙烯酸或含乙烯基的。在一些實例中，親水性單體自身可用作交聯劑。可併入多孔聚合基質中之親水性含乙烯基單體包括單體，諸如N-乙烯基內醯胺(例如，N-乙烯基吡咯啶酮(NVP))、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基甲醯胺、N-乙烯基甲醯胺等。可併入多孔聚合基質中之親水性含丙烯酸單體包括親水性單體，諸如N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙三醇甲基丙烯酸酯、2-羥乙基甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸及丙烯酸等。親水性單體可包含碳酸乙烯酯及胺基甲酸乙烯酯單體。

在一些實施例中，多孔聚合基質包含至少一種疏水性單體。疏水性單體可包括但不限於甲基丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽烷氧基)矽烷(TRIS)、單甲基丙烯醯氧基丙基封端之聚二甲基矽氧烷(mPDMS)、甲基丙烯酸第三丁酯(TBM)及聚矽氧大分子單體。

本發明之聚合基質可包含親水性單體及疏水性單體。在一些實例中，本發明之聚合基質可包含本文所揭示之親水性或疏水性單體中之任一者之兩個或更多個。在一些實例中，多孔聚合基質包含5%至25% HEMA及75%至95% TBM。在一些實例中，多孔聚合基質包含5%至25% MAA及75%至95% TBM。

在一些實施例中，多孔聚合基質可包含交聯劑。交聯劑之實例包括：聚乙烯，通常為二或三乙烯基單體、二元乙二醇、三乙二醇、丁二醇、己烷1,6-二醇之二或三(甲基)丙烯酸酯、硫基-二乙二醇-二丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯；新戊二醇二丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三丙烯酸酯及其類似物；N,N'-二羥基伸乙基-雙丙烯醯胺及-雙甲基丙烯醯胺；亦為二烯丙基化合物，如鄰苯二甲酸二烯丙酯及三聚氰酸三烯丙酯；二乙烯苯；乙二醇二乙烯醚；及多元醇(諸如三乙醇胺、丙三醇、季戊四醇、丁二醇、甘露醇及山梨醇)之(甲基)丙烯酸酯。

在一些實施例中，基質可為高度多孔的。基質之孔徑可足夠小以使得最初可能遠離基質中之聚合物表面的分子可朝向聚合物擴散及吸附。基質可具有大的互連細孔，其可使溶液流向細孔且防腐劑吸附至細孔中。基質可形成為多孔凝膠、填充床及/或藉由3D印刷軟微影、電紡絲或任何其他適當方法形成之結構。在一些實施例中，基質可包含微孔凝膠。在一些實施例中，基質為水凝膠。在一些實施例中，基質可包含pHEMA或其他聚合粒子之填充床。粒子可為大孔的。粒子可為球形或非球形的。在一些實施例中，聚合基質可包含奈米或微米大小之聚合粒子(例如，奈米凝膠或微凝膠)。在一些實施例中，聚合基質可包含冷凍凝膠(cryogel)。在一些實施例中，粒子自身可直接賦予防腐劑作用，諸如膠態銀奈米粒子。

在某些實施例中，本文所述之調配物之粒子的平均直徑為約1 nm至約10 µm、約1 nm至約10 µm、約1 nm至約5 µm、約1 nm至約2 µm、約1 nm至約1 µm、約1 nm至約900 nm、約1 nm至約800 nm、約1 nm至約700、約1 nm至約600 nm、約1 nm至約500 nm、約1 nm至約400 nm、約1 nm至約300 nm、約1 nm至約200 nm或甚至約1 nm至約100 nm。在某些實施例中，平均直徑為平均最大直徑或平均等效直徑。

在某些實施例中，大於80%之調配物中之粒子，諸如大於90%或大於95%之粒子之平均最大粒徑為約1 nm至約10 µm、約1 nm至約10 µm、約1 nm至約5 µm、約1 nm至約2 µm、約1 nm至約1 µm、約1 nm至約900 nm、約1 nm至約800 nm、約1 nm至約700、約1 nm至約600 nm、約1 nm至約500 nm、約1 nm至約400 nm、約1 nm至約300 nm、約1 nm至約200 nm或甚至約1 nm至約100 nm。在某些實施例中，平均直徑為平均最大直徑或平均等效直徑。

在某些實施例中，本文所述之調配物之粒子的平均直徑為約100 nm至約10 µm、約100 nm至約10 µm、約100 nm至約5 µm、約100 nm至約2 µm、約100 nm至約1 µm、約100 nm至約900 nm、約100 nm至約800 nm、約100 nm至約700、約100 nm至約600 nm、約200 nm至約500 nm、約250 nm至約600 nm、約300 nm至約600 nm、約350 nm至約700 nm、約450 nm至約550 nm、約475 nm至約525 nm或約400 nm至約700 nm。在某些實施例中，平均直徑為平均最大直徑或平均等效直徑。

在某些實施例中，大於80%之調配物中之粒子，諸如大於90%或大於95%之粒子之平均直徑為約100 nm至約10 µm、約100 nm至約10 µm、約100 nm至約5 µm、約100 nm至約2 µm、約100 nm至約1 µm、約100 nm至約900 nm、約100 nm至約800 nm、約100 nm至約700、約100 nm至約600 nm、約200 nm至約500 nm、約250 nm至約600 nm、約300 nm至約600 nm、約350 nm至約700 nm、約450 nm至約550 nm、約475 nm至約525 nm或約400 nm至約700 nm。在某些實施例中，平均直徑為平均最大直徑或平均等效直徑。

基質可包含扭曲度，使得穿過噴嘴之溶液、乳液或懸浮液之流動路徑可顯著增大。在基質為大孔粒子之填充床之一實施例中，大孔粒子之填充床可具有三種程度之氣孔：粒子之間之空間、粒子中之大孔及聚合物之固有氣孔。在此類實施例中，所有三種程度之氣孔可促進基質之扭曲率。

在一些實施例中，安置於噴嘴內之基質可為多孔聚合基質。在噴嘴後施加壓力可使流體經由流動路徑流動穿過噴嘴，沿該路徑可藉由吸附至基質上移除防腐劑。聚合材料、液壓滲透率、分配係數、吸附速率及孔徑可組合有助於吸附來自溶液中之所有或大多數防腐劑及因此患者滴眼劑。可隨後將減少之防腐劑溶液直接輸送至眼睛。多孔聚合基質可快速及選擇性提取防腐劑，使滴眼劑調配物在最小壓降下，但在足以移除防腐劑之時間下及在足以吸附防腐劑之表面積下流動穿過插塞。

多孔聚合基質可包含多種材料。該材料可為安全及生物相容性的。該材料可包含但不限於例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯) (pHEMA)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯-共-甲基丙烯酸)、二甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸甲酯、聚矽氧及/或前述材料之任何組合。基質可包含具有防腐劑(例如氯化苯甲烴銨(BAK))之高親和力及藥物或其他眼科試劑之低親和力的材料。多孔聚合基質可包含防腐劑之高親和力，使得可移除至少50%之防腐劑且可由溶液保留至少50%之藥物。

儘管本發明之例示性系統及方法可係針對pHEMA及BAK，但可使用任何基質材料及任何藥物，使得藥物至基質中之分配係數可比防腐劑之基質之親和力低至少一個數量級。舉例而言，視基質之BAK濃度及結構而定，pHEMA可結合BAK與約100-500之分配係數。在一些實施例中，基質可包含例如至少10、至少100、至少1000、至少10,000或由任意兩個前述值所界定之範圍內的來自溶液、乳液或懸浮液之防腐劑之分配係數。另外或或者，吸附速率常數可足夠高以使得將藥物分子吸附至聚合物之時間可小於形成液滴之時間。形成液滴之時間可包含0.1至10秒之範圍內之時間。

基質可顯示高液壓滲透率，使得可需要相對少的壓力施配流體。液壓滲透率可視過濾器之設計而定。較大細孔可允許給定壓降之較高流動。在一些實施例中，液壓滲透率可大於約0.01達西。噴嘴可包含約0.1達西之滲透率。在形成液滴之後可能降低壓力之情況期間，1至10達西之液壓滲透率可使流體保留在過濾器中。較大液壓滲透率可使相同插塞對廣泛範圍之調配物起作用，包括例如高黏度調配物，諸如再濕潤滴眼劑。在一些實施例中，多孔聚合基質包含例如0.01 Da、0.1 Da、1 Da、10 Da、100 Da、1000 Da之液壓滲透率或由任意兩個前述值所界定之範圍內之液壓滲透率。

在一些實施例中，基質可為高度多孔的。基質之孔徑可足夠小以使得最初可能遠離基質中之聚合物表面的分子可朝向聚合物擴散及吸附。基質可包含大的互連細孔，其可使溶液流向細孔且防腐劑吸附至細孔中。基質可形成為多孔凝膠、填充床及/或藉由3D印刷軟微影、電紡絲或任何其他適當方法形成之結構。在一些實施例中，基質可包含微孔凝膠。在一些實施例中，基質可包含pHEMA或其他聚合粒子之填充床。粒子可為大孔的。粒子可為球形或非球形的。在一些實施例中，聚合基質可包含奈米或微米大小之聚合粒子(例如，奈米凝膠或微凝膠)。在一些實施例中，聚合基質可包含冷凍凝膠。在一些實施例中，粒子自身可直接賦予防腐劑作用，諸如膠態銀奈米粒子。

在一些實施例中，可能需要將粒子穩定保存於噴嘴中且防止自噴嘴中溶離。粒子可藉由聚合長鏈及/或藉由將過濾器放置在裝置之出口處而附著至容器側壁。另外或或者，容器之側壁或其他表面可包含於其上附著及/或其中合併之防腐劑。在該等實施例中，防腐劑來源以用BAK平衡之1-10體積%包含pHEMA膜。在一些實施例中，基質包含以抑制隨時間之微生物生長之濃度預負載有BAK。

可替代地或與如本文所述之流動分流器組合，多孔基質材料可包含扭曲度以使得穿過噴嘴之溶液、乳液或懸浮液之流動路徑增大。在基質包含大孔粒子之填充床之一些實施例中，大孔粒子之填充床可包含三種程度之氣孔：粒子之間之空間、粒子中之大孔及聚合物之固有氣孔。在該等實施例中，所有三種程度之氣孔可促進基質之扭曲率。與流動分流器組合之多孔材料之扭曲度可根據與由流動分流器界定之流動對應之第一流動路徑長度及與多孔材料之扭曲度對應之第二流動路徑長度之相乘倍數增大流動路徑。

基質之扭曲度可將流動路徑增大相乘倍數。在一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大1.5倍，則扭曲度將流動路徑增大例如1.5之相乘倍數，使得總流動路徑增大例如2.25之相乘倍數。在另一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大2.0倍，則扭曲度將流動路徑增大例如1.5之相乘倍數，使得總流動路徑增大3.0倍。在一些實施例中，流動路徑包含倍數，諸如1.5至先前值中之任一者，例如1.5至2.25之範圍內的相乘倍數。

在一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3.5倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如1.5之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多3.75倍但至少1.5倍。在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如1.5之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多4.5倍但至少1.5倍。在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大5倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如1.5之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多7.5倍但至少1.5倍。

在一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大1.5倍，則扭曲度將流動路徑增大例如2.0之相乘倍數，使得總流動路徑增大例如2.25之相乘倍數。在另一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大2.0倍，則扭曲度將流動路徑增大例如2.0之相乘倍數，使得總流動路徑增大3.0倍。在一些實施例中，流動路徑包含倍數，諸如2.0至先前值中之任一者，例如2.0至2.5之範圍內的相乘倍數。

在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3.5倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如2.0之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多3.75倍但至少2.0倍。在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如2.0之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多4.5倍但至少2.0倍。在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大5倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如2.0之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多7.5倍但至少2.0倍。

在一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大1.5倍，則扭曲度將流動路徑增大例如3.0之相乘倍數，使得總流動路徑增大例如2.25之相乘倍數。在另一實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3.0倍，則扭曲度將流動路徑增大例如3.0之相乘倍數，使得總流動路徑增大3.0倍。在一些實施例中，流動路徑包含倍數，諸如3.0至先前值中之任一者，例如3.0至3.5之範圍內的相乘倍數。

在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3.5倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如3.0之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多3.75倍但至少3.0倍。在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大3倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如3.0之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多4.5倍但至少3.0倍。在一替代實例中，若穿過噴嘴之流動路徑藉由噴嘴內之流動分流器增大5倍，則扭曲度可將流動路徑增大例如3.0之相乘倍數，使得總流動路徑可增大至多7.5倍但至少3.0倍。

液滴形成所需之壓力可在液滴形成期間超過楊-拉普拉斯(Young Laplace)壓力，其可為約2σ/R_d ，其中σ為表面張力且R_d 為液滴之半徑。基於30 μL之液滴體積且使用水之表面張力估算R_d 為約0.5 mm可產生約100 Pa之楊-拉普拉斯壓力。形成液滴之壓力可另外超過轉移30 μL之體積所需之壓力。典型液滴體積可包含介於1 μL與100 μL之間之範圍內之體積。在大氣壓下使用3 mL瓶基於理想氣體估算形成液滴之最小壓力可為約0.01 Atm (1000 Pa)，但在不同壓力下可能對於較大瓶子較低。形成液滴之最大壓力可受患者強度限制。形成液滴之壓力可在介於0.01 Atm與0.5 Atm之間之範圍內。

流動穿過插塞之液體速率可視所施加壓力以及基質之設計參數而定，包括但不限於長度、面積、孔隙率、液壓滲透率、流動路徑長度等。可單獨地或組合地考慮此等設計參數以移除防腐劑而無過度擠壓壓力。液體流動之速率可影響形成液滴之時間。包含治療劑之調配物

本發明之實施例可提供用於輸送至眼睛之治療劑。治療劑可整合至流體中，其可穿過噴嘴自容器流向眼睛。在一些實施例中，流體可包含包括治療劑之溶液、乳液或懸浮液。溶液、乳液或懸浮液可包含治療劑。可與噴嘴結合使用之例示性治療劑包括但不限於：噻嗎洛爾、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松、馬來酸噻嗎洛爾(Betimol)、奧洛他定(olopatadine)、溴莫尼定(brimonidine)、四氫唑林(trahydrozoline)、拉坦前列酮(latanoprostene bunod)、拉坦前列素及其任何兩者或更多者之組合。治療劑可包含商品名藥物及調配物，包括但不限於Timoptic、Xalatan、Combingan、Lumigan、Pataday、Pazeo、Trusopt、Cosopt、Alphagan、Visine、Vyzulta、Veseneo及本文所述之其他試劑，諸如在下表中。治療劑可溶解於水溶液中。溶液可經滅菌且緩衝至適當pH。在一些實施例中，溶液可包含非活性成分，諸如氯化鈉、檸檬酸鈉、羥乙基纖維素、磷酸鈉、檸檬酸、磷酸二氫鈉、聚乙二醇40氫化蓖麻油、緩血酸胺、硼酸、甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉、氫氧化鈉及/或鹽酸。在一些實施例中，除了治療劑之外，流體包含防腐劑。例示性防腐劑包括但不限於：氯化苯甲烴銨(BAK)、醇、對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚對羥基苯甲酸酯、EDTA、洛赫西定(chlorhexidine)、四級銨化合物、Purite®、穩定氧氯錯合物、Sofzia®、山梨酸、過硼酸鈉、聚四級銨-1、氯丁醇、十六烷基三甲基氯化銨、乙二胺四乙酸二鈉等。

可以經由滴管瓶或類似輸送機制向眼睛局部輸送之溶液、乳液或懸浮液形式向患者投與用於治療例如乾眼症、細菌感染、青光眼、高血壓、發炎、過敏結膜炎、睫毛少毛症、真菌感染等之治療劑及用於局部麻醉劑、瞳孔擴張等之治療劑。溶液、乳液或懸浮液可經歷污染，諸如微生物、真菌或顆粒污染，其可不利於患者健康狀況。為防止該污染，可將防腐劑添加至溶液、乳液或懸浮液；然而，患者曝露於防腐劑可對眼睛健康狀況具有不良作用。藉由將額外元素添加至可自溶液、乳液或懸浮液中移除防腐劑之醫藥調配物中限制患者對防腐劑的曝露可為有利的。

防腐劑移除劑之非限制性實例可包含固體、凝膠及/或顆粒基質。防腐劑移除劑可用作物理障壁或過濾器。另外或或者，防腐劑移除劑可化學上移除防腐劑，諸如藉由將防腐劑吸附至基質上。防腐劑移除劑可安置於容器之出口中，該容器可含有溶液、乳液或懸浮液。

在一些實施例中，本發明提供防腐劑、防腐劑移除劑及治療劑之醫藥調配物。調配物可包含治療劑及防腐劑之溶液、乳液或懸浮液。在一些實施例中，調配物可包含防腐劑移除劑(例如，在防腐劑移除劑可包含一部分包含治療劑及防腐劑之溶液、乳液或懸浮液之實施例中)。在其他實施例中，防腐劑移除劑可與包含治療劑及防腐劑之溶液、乳液或懸浮液分離(例如，在防腐劑移除劑可位於瓶頸內之實施例中)。視情況在任何實施例中，溶液、乳液或懸浮液可另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本發明之化合物

本發明提供醫藥調配物，其可包含治療劑及防腐劑之溶液、乳液或懸浮液。治療劑可包含一或多種眼科試劑。治療劑可包含用於治療眼科疾病之化合物及鹽。所揭示之化合物及鹽可用於例如治療或預防視覺病症及/或用於在預防及/或治療眼科病症之眼科手術期間使用。實例以下列表並不意欲為限制性的。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自環孢靈(cyclosporine)及立他司特(lifitegrast)之活性成分。在該等實施例中，治療劑可在治療乾眼症中為活性成分。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自以下之活性成分：磺胺醋醯胺鈉、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、托普黴素(tobramycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、乙酸潑尼龍(prednisolone acetate)、硫酸多黏菌素B (polymyxin B sulfate)及甲氧苄啶(trimethoprim)。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分磺胺醋醯胺鈉及乙酸潑尼龍。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分硫酸多黏菌素B及甲氧苄啶。在該等實施例中，治療劑可在治療細菌感染中為活性成分。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自以下之活性成分：酒石酸溴莫尼定、比馬前列素(bimatroprost)、鹽酸左布諾洛爾(levobunolol hydrochloride)、布林佐胺(brinzolamide)、鹽酸倍他洛爾(betaxolol hydrochloride)、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)、阿拉可樂定(apraclonidine)、曲伏前列素(travoprost)、順丁烯二酸噻嗎洛爾、拉坦前列素、鹽酸多佐胺、順丁烯二酸噻嗎洛爾及他氟前列素(tafluprost)。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分酒石酸溴莫尼定及順丁烯二酸噻嗎洛爾。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分佈林佐胺及酒石酸溴莫尼定。在該等實施例中，治療劑可在治療青光眼或高血壓中為活性成分。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自以下之活性成分：酮咯酸緩血酸胺(ketorolac tromethamine)、氟米龍(fluorometholone)、乙酸潑尼龍、二氟潑尼酯(difluprednate)、乙酸氟米龍、奈帕芬胺(nepafenac)、地塞米松、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、溴芬酸(bromfenac)、慶大黴素(gentamicin)、托普黴素、新黴素(neomycin)及硫酸多黏菌素B。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分慶大黴素及乙酸潑尼龍。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分托普黴素及地塞米松。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分新黴素、硫酸多黏菌素B及地塞米松。在此類實施例中，治療劑可在治療發炎中為活性成分。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自以下之活性成分：奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、依匹斯汀HCl (epinastine HCl)、阿卡他定(alcaftadine)、洛度沙胺緩血酸胺(lodoxamide tromethamine)、反丁烯二酸依美斯汀(emedastine difumarate)及鹽酸奧洛他定。在該等實施例中，治療劑可在治療過敏結膜炎中為活性成分。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自鹽酸丙美卡因(proparacaine hydrochloride)及鹽酸丁卡因(tetracine hydrochloride)之活性成分。在該等實施例中，治療劑可為局部麻醉劑。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自鹽酸環戊通(cyclopentolate hydrochloride)、硫酸阿托品(atropine sulfate)及托品醯胺(tropicamide)。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分鹽酸環戊通及鹽酸苯腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)。在該等實施例中，治療劑可擴張瞳孔。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含活性成分遊黴素(natamycin)。在該等實施例中，治療劑可在治療真菌感染中為活性成分。

在一些實施例中，待施配之治療劑包含選自以下之活性成分：類脂酸膽鹼酯氯化物、雷巴米特(rebamipide)、匹魯卡品、酮咯酸、醋克利定(aceclidine)、托品醯胺、玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、雙氯芬酸鈉、匹魯卡品HCl及酮咯酸。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分醋克利定及托品醯胺。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分玻尿酸鈉及雙氯芬酸鈉及匹魯卡品HCl。在一些實施例中，待施配之治療性調配物包含活性成分匹魯卡品及酮咯酸。在該等實施例中，治療劑可在治療老花眼中為活性成分。

本發明為本發明之治療劑之溶液、乳液或懸浮液提供包含一或多種防腐劑之調配物。防腐劑可包含用作治療劑之溶液、乳液或懸浮液之防腐劑的化合物及鹽。一或多種防腐劑可例如防止微生物及/或真菌生長。一或多種防腐劑可例如防止治療劑物理或化學變質。

防腐劑之非限制性實例包括氯化苯甲烴銨、乙二胺四乙酸(EDTA)、氯丁醇、乙酸苯汞(phenylmercuric)、硝酸苯汞、乙酸洛赫西定、硫柳汞(thimerosal)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、山梨酸、醇(例如苯乙醇)、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸甲酯、聚對羥基苯甲酸酯)、洛赫西定、四級銨化合物、聚四級銨-1 (Polyquad®)、Purite®、穩定氧氯錯合物、Sofzia®、過硼酸鈉(GenAqua®)、十六烷基三甲基氯化銨、乙二胺四乙酸二鈉、硫柳汞等。在一些實施例中，本發明之調配物不包括防腐劑。

本發明提供治療劑及防腐劑中之任一種或兩種之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如酸加成鹽及鹼加成鹽。添加至化合物中以形成酸加成鹽之酸可為有機酸或無機酸。添加至化合物中以形成鹼加成鹽之鹼可為有機鹼或無機鹼。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為金屬鹽。

金屬鹽可由將無機鹼添加至本發明之化合物而產生。無機鹼由與鹼性相對離子(諸如氫氧根、碳酸根、碳酸氫根或磷酸根)配對之金屬陽離子組成。金屬可為鹼金屬、鹼土金屬、過渡金屬或主族金屬。在一些實施例中，金屬為鋰、鈉、鉀、銫、鈰、鎂、錳、鐵、鈣、鍶、鈷、鈦、鋁、銅、鎘或鋅。

在一些實施例中，金屬鹽為銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、鈰鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鈣鹽、鍶鹽、鈷鹽、鈦鹽、鋁鹽、銅鹽、鎘鹽或鋅鹽。

銨鹽可由將氨或有機胺添加至本發明之化合物中而產生。在一些實施例中，有機胺為三乙胺、二異丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苯甲基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌吡唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪或哌吡嗪(pipyrazine)。

在一些實施例中，銨鹽為三乙胺鹽、二異丙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、嗎啉鹽、N-甲基嗎啉鹽、哌啶鹽、N-甲基哌啶鹽、N-乙基哌啶鹽、二苯甲基胺鹽、哌嗪鹽、吡啶鹽、吡唑鹽、咪唑鹽或吡嗪鹽。

酸加成鹽可由將酸添加至本發明之化合物而產生。在一些實施例中，酸為有機酸。在一些實施例中，酸為無機酸。在一些實施例中，酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、異菸酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、龍膽酸(gentisinic acid)、葡糖酸、葡糖醛酸、葡糖二酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、泛酸(pantothenic acid)、乙酸、丙酸、丁酸、反丁烯二酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、草酸或順丁烯二酸。

在一些實施例中，鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、龍膽酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、泛酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽或順丁烯二酸鹽。

本文所述之方法及調配物包括使用非晶形式以及結晶形式(亦稱為多晶型物)。具有相同類型之活性之本發明之化合物中之任一者之化合物或鹽的活性代謝物包括於本發明之範疇內。另外，本文所述之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物及鹽之溶劑化形式為本文所揭示。溶液、乳液或懸浮液

本文提供醫藥調配物，其可包含治療劑及防腐劑之溶液、乳液或懸浮液。在一些實施例中，本文提供包含治療有效量之本發明之防腐劑及/或治療劑中之任一者之任何化合物或鹽的組合物。在一些實施例中，治療性溶液、乳液或懸浮液可用於本文所述之任一方法中。溶液、乳液或懸浮液可另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。表 1 至表 4 提供可與用於移除本文所揭示之防腐劑之設備及方法的任何實施例一起使用之醫藥調配物之實例。

在一些實施例中，防腐劑及/或治療劑之化合物可用於治療治療性病症，諸如乾眼症、細菌感染、青光眼、高血壓、發炎、過敏結膜炎、睫毛少毛症、真菌感染等。另外或或者，防腐劑及/或治療劑之化合物可在預防性、診斷性或治療性眼科手術期間使用，例如用於局部麻醉劑、瞳孔擴張等。向眼睛投與之調配物可例如用滴眼劑局部投與。在一些實施例中，具有低水溶性之本發明之化合物或鹽可較佳調配為水性懸浮液。

在一些實施例中，本發明之調配物包含本發明之治療劑及/或防腐劑中之任一者之化合物或鹽，其中化合物或鹽大部分不含雜質，諸如至少約80重量%純的、至少約81%純的、至少約82%純的、至少約83%純的、至少約84%純的、至少約85%純的、至少約86%純的、至少約87%純的、至少約88%純的、至少約89%純的、至少約90%純的、至少約91%純的、至少約92%純的、至少約93%純的、至少約94%純的、至少約95%純的、至少約96%純的、至少約97%純的、至少約98%純的、至少約99%純的、至少約99.1%純的、至少約99.2%純的、至少約99.3%純的、至少約99.4%純的、至少約99.5%純的、至少約99.6%純的、至少約99.7%純的、至少約99.8%純的或至少約99.9%純的。

在一些實施例中，本發明之調配物包含本發明之治療劑及/或防腐劑中之任一者之化合物或鹽，其中化合物或鹽為約70%至約99.99%、約80%至約99.9%、約85%至約99%、約90%至約99%、約95%至約99%、約97%至約99%、約98%至約99%、約98%至約99.9%、約99%至約99.99%、約99.5%至約99.99%、約99.6%至約99.99%、約99.8至約99.99%或約99.9%至約99.99%不含雜質。

本發明之溶液、乳液或懸浮液中之化合物或鹽之量可以質量/體積之百分比量測。在一些實施例中，諸如本發明之水溶液之溶液、乳液或懸浮液包含約0.05重量%至約10重量%之本文所揭示之治療劑中之任一者之化合物或鹽。在一些實施例中，諸如本發明之水溶液之溶液、乳液或懸浮液包含約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2重量%、約2.1重量%、約2.2重量%、約2.3重量%、約2.4重量%、約2.5重量%、約2.6重量%、約2.7重量%、約2.8重量%、約2.9重量%、約3重量%、約3.1重量%、約3.2重量%、約3.3重量%、約3.4重量%、約3.5重量%、約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4重量%、約4.1重量%、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%之本文所述之治療劑之化合物或鹽。

本文所述之治療劑之化合物或鹽可以例如約500 nM、約600 nM、約700 nM、約800 nM、約900 nM、約1 μM、約2 μM、約3 μM、約4 μM、約5 μM、約6 μM、約7 μM、約8 μM、約9 μM、約10 μM、約20 μM、約30 μM、約40 μM、約50 μM、約60 μM、約70 μM、約80 μM、約90 μM、約100 μM、約150 μM、約200 μM、約250 μM、約300 μM、約350 μM、約400 μM、約450 μM、約500 μM、約550 μM、約600 μM、約650 μM、約700 μM、約750 μM、約800 μM、約850 μM、約900 μM、約1 mM、約5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM或約100 mM之濃度存在於本發明之溶液、乳液或懸浮液中。本文所述之治療劑之化合物可以一定範圍內之濃度存在於溶液、乳液或懸浮液中，該範圍由選自前述濃度中之任一者之上限值及下限值界定。舉例而言，本發明之治療劑之化合物或鹽可以約1 nM至約100 mM、約10 nM至約10 mM、約100 nM至約1 mM、約500 nM至約1 mM、約1 mM至約50 mM、約10 mM至約40 mM、約20 mM至約35 mM或約20 mM至約30 mM之濃度存在於溶液、乳液或懸浮液中。

在一些實施例中，諸如本發明之水溶液之溶液、乳液或懸浮液包含約0.001重量%至約0.3重量%之本文所揭示之防腐劑中之任一者之化合物或鹽。在一些實施例中，諸如本發明之水溶液之溶液、乳液或懸浮液包含約0.001重量%、約0.002重量%、約0.003重量%、約0.004重量%、約0.005重量%、約0.006重量%、約0.007重量%、約0.008重量%、約0.009重量%、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%之本文所述之防腐劑之化合物或鹽。

本文所述之防腐劑之化合物或鹽可以例如約500 nM、約600 nM、約700 nM、約800 nM、約900 nM、約1 μM、約2 μM、約3 μM、約4 μM、約5 μM、約6 μM、約7 μM、約8 μM、約9 μM、約10 μM、約20 μM、約30 μM、約40 μM、約50 μM、約60 μM、約70 μM、約80 μM、約90 μM、約100 μM、約150 μM、約200 μM、約250 μM、約300 μM、約350 μM、約400 μM、約450 μM、約500 μM、約550 μM、約600 μM、約650 μM、約700 μM、約750 μM、約800 μM、約850 μM、約900 μM、約1 mM、約5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM或約100 mM之濃度存在於本發明之溶液、乳液或懸浮液中。本文所述之防腐劑之化合物可以一定範圍內之濃度存在於組合物中，該範圍由選自前述濃度中之任一者之上限值及下限值界定。舉例而言，本發明之防腐劑之化合物或鹽可以約1 nM至約100 mM、約10 nM至約10 mM、約100 nM至約1 mM、約500 nM至約1 mM、約1 mM至約50 mM、約10 mM至約40 mM、約20 mM至約35 mM或約20 mM至約30 mM之濃度存在於溶液、乳液或懸浮液中。

在一些實施例中，本發明之水溶液、乳液或懸浮液包含至少90重量%之水，諸如至少91重量%、至少92重量%、至少93重量%、至少94重量%、至少95重量%、至少96重量%、至少97重量%、至少98重量%或甚至至少99重量%之水。

在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液包含用於調節調配物之pH之試劑。在一些實施例中，用於調節pH之試劑可為酸，例如鹽酸或硼酸，或為鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，用於調節pH之試劑為諸如硼酸之酸。調配物可包含約0.05重量%至約5重量%、約0.1%至約4%、約0.1%至約3重量%、約0.1重量%至約2重量%或約0.1重量%至約1重量%之用於調節pH之試劑。

本發明之溶液、乳液或懸浮液可在任何適合pH下調配。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液之pH為約4、約4.05、約4.1、約4.15、約4.2、約4.25、約4.3、約4.35、約4.4、約4.45、約4.5、約4.55、約4.6、約4.65、約4.7、約4.75、約4.8、約4.85、約4.9、約4.95、約5、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、約8、約8.1、約8.2、約8.3、約8.4、約8.5、約8.6、約8.7、約8.8、約8.9或約9個pH單位。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液之pH為約4至約10、約4.75至約7.40、約5至約9、約6至約8、約6.5至約8、約7至約8、約7.2至約8、約7.2至約7.8、約7.3至約7.5或約7.35至約7.45。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液之pH為約7.4。

在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液進一步包含一或多種生理學上可接受之載劑，包括賦形劑及助劑，其有助於將醫藥劑加工成醫藥學上所用之製劑。適當調配物視所選擇之投藥途徑而定。

在一些實施例中，將賦形劑添加至本發明之醫藥調配物中可將組合物之黏度增大或減小至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。改變黏度之賦形劑可為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等。在一些實施例中，將賦形劑添加至本發明之醫藥調配物中可將組合物之黏度增大或減小不超過5%、不超過10%、不超過15%、不超過20%、不超過25%、不超過30%、不超過35%、不超過40%、不超過45%、不超過50%、不超過55%、不超過60%、不超過65%、不超過70%、不超過75%、不超過80%、不超過85%、不超過90%、不超過95%或不超過99%。黏度變化所在範圍之實例可由組合前述百分比中之任兩者形成。舉例而言，添加賦形劑可將組合物之黏度增大或減小5%至99%、10%至95%、20%至70%或35%至55%。

在一些實施例中，增大黏度之賦形劑可包含聚乙烯醇、泊洛沙姆(poloxamer)、玻尿酸、卡波姆(carbomer)及多醣，亦即，纖維素衍生物、結蘭膠(gellan gum)及三仙膠(xanthan gum)。在一些實施例中，可添加增大黏膜黏附特性之賦形劑。增大黏膜黏附之賦形劑可包括聚丙烯酸、玻尿酸、羧甲基纖維素鈉、凝集素及幾丁聚糖。

在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液進一步包含用於調節溶液、乳液或懸浮液之容積滲透濃度之試劑，例如甘露醇、氯化鈉、硫酸鈉、右旋糖、氯化鉀、甘油、丙二醇、氯化鈣及氯化鎂。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液包含約0.1重量%至約10重量%、約0.5重量%至約8重量%、約1重量%至約5重量%、約1重量%至約4重量%、或約1重量%至約3重量%之用於調節溶液、乳液或懸浮液之容積滲透濃度之試劑。在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液之容積滲透濃度為約10 mOsm至約1000 mOsm、約100 mOsm至約700 mOsm、約200 mOsm至約400 mOsm、約250 mOsm至約350 mOsm或甚至約290 mOsm至約310 mOsm。

在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液進一步包含緩衝液，諸如緩血酸胺、磷酸鉀、磷酸鈉、檸檬酸鈉鹽水緩衝液(SSC)、乙酸鹽、鹽水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝液鹽水(PBS)、4-2-羥乙基-1-哌嗪乙磺酸緩衝液(HEPES)、3-(N-N-嗎啉基)丙磺酸緩衝液(MOPS)及哌嗪-N,N'-雙(2-乙磺酸)緩衝液(PIPES)、乙酸鈉-硼酸儲備溶液、硼酸-碳酸鈉與氯化鈉溶液、硼酸-硼酸鈉緩衝液、磷酸鈉及磷酸鉀緩衝液、硼酸-碳酸鈉與氯化鉀或其組合。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液包含約0.05重量%至約5重量%、約0.1重量%至約4重量%、約0.1重量%至約3重量%、約0.1重量%至約2重量%或約0.1重量%至約1重量%之用於緩衝溶液、乳液或懸浮液之試劑。

在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液進一步包含增溶劑。在一些實施例中，本發明之防腐劑或治療劑之化合物或鹽呈現低水溶性，且添加增溶劑增強化合物或鹽之溶解性。增溶劑可為界面活性劑、共溶劑等。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液包含約2重量%至約15重量%之增溶劑、約3重量%至約12重量%、約4重量%至約10重量%、約5重量%至約10重量%、或約6重量%至約10重量%之增溶劑，例如環糊精、聚山梨醇酯20、60及80、普洛尼克(Pluronic) F68、F-84及P-103。在一些實施例中，溶液、乳液或懸浮液為包含增溶劑之水溶液。在一些實施例中，用於向眼睛局部投與之溶液乳液或懸浮液包含增溶劑增溶劑

在一些實施例中，本發明之溶液、乳液或懸浮液可包括一或多種額外賦形劑。按溶液、乳液或懸浮液中之化合物之質量計，本發明之醫藥調配物中之賦形劑之量可為約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約200%、約300%、約400%、約500%、約600%、約700%、約800%、約900%或約1000%。按溶液、乳液或懸浮液中之化合物之質量計，本發明之溶液、乳液或懸浮液中之賦形劑之量可介於0.01%與1000%之間、介於0.02%與500%之間、介於0.1%與100%之間、介於1%與50%之間、介於0.01%與1%之間、介於1%與10%之間、介於10%與100%之間、介於50%與150%之間、介於100%與500%之間或介於500%與1000%之間。

按單位劑型之質量或體積計，本發明之溶液、乳液或懸浮液中之賦形劑之量可為約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或約100%。按單位劑型之質量或體積計，溶液、乳液或懸浮液中之賦形劑之量可介於0.01%與1000%之間、介於0.02%與500%之間、介於0.1%與100%之間、介於1%與50%之間、介於0.01%與1%之間、介於1%與10%之間、介於10%與100%之間、介於50%與150%之間、介於100%與500%之間或介於500%與1000%之間。

本發明之治療劑之化合物與本發明之醫藥調配物中之賦形劑之比可為約100:約1、約95:約1、約90:約1、約85:約1、約80:約1、約75:約1、約70:約1、約65:約1、約60:約1、約55:約1、約50:約1、約45:約1、約40:約1、約35:約1、約30:約1、約25:約1、約20:約1、約15:約1、約10:約1、約9:約1、約8:約1、約7:約1、約6:約1、約5:約1、約4:約1、約3:約1、約2:約1、約1:約1、約1:約2、約1:約3、約1:約4、約1:約5、約1:約6、約1:約7、約1:約8、約1:約9或約1:約10。治療劑之化合物與本發明之溶液、乳液或懸浮液中之賦形劑之比可在介於約100:約1與約1 至約10之間、介於約10:約1與約1:約1之間、介於約5:約1與約2:約1之範圍內。

醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液(諸如水或生理學緩衝鹽水)或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或有機酯。可選擇賦形劑例如以實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。組合物亦可存在於適用於局部投與之溶液(諸如滴眼劑)中。

在一些實施例中，本文所提供之溶液、乳液或懸浮液包含醇作為賦形劑。醇之非限制性實例包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、氯丁醇、異丙醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇(maltitol)、赤藻糖醇(erythritol)、蘇糖醇(threitol)、阿拉伯糖醇(arabitol)、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇(galactitol)、岩藻糖醇(fucitol)、乳糖醇及其組合。

用於製備包含本文所述之化合物之組合物之方法可包括用一或多種惰性醫藥學上可接受之賦形劑調配化合物。液體組合物包括例如溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。此等組合物亦可含有少量無毒性輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。

本發明進一步包含製品，其包含封裝材料本發明之噴嘴及視情況存在之包含治療有效量之治療劑及防腐劑之調配物，且其中封裝材料包含指示治療劑之標籤。定義

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文所提及之所有專利及公開案以引用之方式合併。

如本說明書及申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。

如本文所用，且除非另外規定，否則術語「約」或「大約」意謂如由一般熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分地視量測或測定該值之方式而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在給定值或範圍之40.0 mm、30.0 mm、20.0 mm、10.0mm、5.0 mm、1.0 mm、0.9 mm、0.8 mm、0.7 mm、0.6 mm、0.5 mm、0.4 mm、0.3 mm、0.2 mm或0.1 mm內。

術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可自其衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可自其衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可自其衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂及其類似物，尤其諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。

如本文所用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所用之其他無毒可相容物質。

在一些實施例中，術語「預防(prevent/preventing)」在涉及疾病或病症時可指如下化合物：在統計樣品中，相對於未治療之對照樣品，使病症或病況在經治療之樣品中之發病率降低，或相對於未治療之對照樣品，延遲病症或病況之一或多種症狀之發作或降低其嚴重程度。

術語「經取代」係指具有替換一或多個結構之碳或雜原子上之氫的取代基之部分。應理解，「取代」或「經取代」包括如下隱含限制條件：該取代符合經取代原子及取代基之准許價數，且取代產生穩定化合物，例如其不自發地經歷轉型，諸如藉由重排、環化、消除等。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有准許的取代基。在一廣泛態樣中，准許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，准許的取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何准許的取代基。

術語「治療(treating/treatment)」係指治療或改善損傷、疾病、病變或病況中之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減輕；緩解；消除或使得損傷、病變或病況對患者為更可耐受的；減緩退化或衰退之速率；使得退化之終點變為較不虛弱的；提高患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。術語「治療」及其詞形變化形式包括損傷、病變、病況或疾病之預防。

「有效量」為足以實現相對於不存在化合物之所陳述目的之化合物之量(例如，實現其投與之作用、治療疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信號傳導路徑或降低疾病或病況之一或多種症狀)。「治療有效量」之實例為足以促進治療、預防或減輕疾病之一或多種症狀之量，其亦可稱為「治療有效量」。一或多種症狀之「減輕」(及此片語之文法等效者)意謂降低症狀之嚴重程度或頻率或消除症狀。準確量可視治療目的而定，且可藉由熟習此項技術者使用已知技術可確定。

向哺乳動物投與之劑量及頻率(單次或多次劑量)可視各種因素而變化，該等因素例如，哺乳動物是否罹患另一疾病及其投藥途徑；接受者之身材、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質量指數及飲食；所治療疾病之症狀的性質及程度；同時治療之種類、所治療疾病之併發症或其他健康相關問題。其他治療方案或試劑可與本發明之方法及化合物結合使用。所確定劑量(例如頻率及持續時間)之調節及操控完全在熟習此項技術者之能力範圍內。

劑量可視患者之需要及所用化合物而變化。在本發明之上下文中，向患者投與之劑量應足以隨時間在患者體內實現有益治療反應。劑量大小亦可藉由任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。確定適用於特定情況之劑量在從業者之技能內。一般而言，治療始於比化合物之最佳劑量小的小劑量。其後，劑量以小增量增加，直至達至在情況下之最佳效果為止。可單獨地調節劑量之量及間隔時間以提供對所治療之特定臨床適應症有效的所投與化合物之含量。此可提供與個體之疾病狀態之嚴重程度相對應之治療方案。

本發明之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽、及此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶形式，以及其混合物。實例

應理解，本文所述之實例及實施例僅出於說明之目的且並不意欲限制所主張之本發明之範疇。亦應理解，根據本文所述之實例及實施例之各種更改或變化將對本領域熟習此項技術者表明，且包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

圖 18 展示在液滴形成期間，相對於五個實例流動分流器之時間(1/10秒)，如在瓶內所量測，由於擠壓瓶(PSI)之壓力曲線圖。如圖 18 中所示，對照物包含具有安置於頂端中之0.16 g之中度壓製之pHEMA基質的市售擠壓瓶。對照物之平均擠壓壓力為0.1 PSI (0.007 Atm)。小袋幾何結構包含安置於中度壓製之插入物中的0.299 g之25% pHEMA及75% TBMA基質。小袋幾何結構之平均擠壓壓力為1.75 PSI (0.12 Atm)。同心幾何結構包含安置於中度壓製之流動分流器內的0.158 g之25% pHEMA及75% TBMA基質。同心幾何結構之平均擠壓壓力為2.00 PSI (0.14)。鏢形幾何結構包含安置於中度壓製之流動分流器中的0.161 g之25% pHema及75% TBMA基質。鏢形幾何結構之平均擠壓壓力為0.50 PSI (0.034 Atm)。鸚鵡螺形幾何結構包含安置於中度壓製之流動分流器內的0.153 g之25% pHema及75% TBMA基質。鸚鵡螺形幾何結構之平均擠壓壓力為1.00 PSI (0.68 Atm)。所說明之實例中之流動幾何結構的典型液滴形成時間為3-7秒；然而，若壓力更快速地增加，則形成液滴之時間可能較短。可預期更堅固的壓製會增加擠壓壓力及液滴形成時間。可預期更弱的壓製會減少擠壓壓力及液滴形成時間。

可用於本文所揭示之醫藥調配物之態樣中之說明性溶液、乳液或懸浮液展示於表1至4中。下表中之例示性溶液、乳液或懸浮液可整合至本發明之噴嘴及噴嘴系統中。一或多個本文所述之噴嘴、噴嘴系統及幾何結構之實施例、變化形式及實例可併入滴眼劑施配系統中，該系統可包含可擠壓瓶。可擠壓瓶可包含流體可儲存於其中之儲集器。儲存於儲集器中之流體可包含本文所述之溶液、乳液或懸浮液之實施例、變化形式或實例，包括表 1 至 4 中所提供之彼等實例。表 1- 由 適應症 分選之藥品

表 2- 實驗老花眼調配物

表 3- 額外藥品

表 4- 其他藥品

雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，該等實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本文所述之本發明之實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

100‧‧‧瓶 110‧‧‧噴嘴 120‧‧‧使用者 200‧‧‧噴嘴 201‧‧‧入口 203‧‧‧出口 205‧‧‧距離 220‧‧‧流動路徑 221‧‧‧區域/流動路徑 223‧‧‧區域/流動路徑 230‧‧‧流動分離器 250‧‧‧內部容積 300‧‧‧噴嘴系統 301‧‧‧流體入口 303‧‧‧流體出口 310‧‧‧入口蓋 320‧‧‧流動路徑 321‧‧‧區域 322‧‧‧區域 323‧‧‧區域 324‧‧‧區域 325‧‧‧區域 326‧‧‧區域 330‧‧‧流動分流器 331‧‧‧內部孔隙 333‧‧‧內部孔隙 340‧‧‧噴嘴外殼 350‧‧‧基質 360‧‧‧出口蓋 391‧‧‧中心軸 392‧‧‧路徑 400‧‧‧噴嘴系統 401‧‧‧流體入口 403‧‧‧流體出口 410‧‧‧入口蓋 430‧‧‧流動分流器 440‧‧‧噴嘴頂端 450‧‧‧基質 500‧‧‧噴嘴系統 501‧‧‧流體入口 503‧‧‧流體出口 510‧‧‧入口蓋 530‧‧‧流動分流器 540‧‧‧噴嘴頂端 550‧‧‧基質 570‧‧‧插入物 571‧‧‧內部孔隙 600‧‧‧鏢形幾何結構 601‧‧‧流體入口 603‧‧‧流體出口 610‧‧‧入口蓋 630‧‧‧流動分流器 631‧‧‧內部孔隙 633‧‧‧內部孔隙 650‧‧‧基質材料 700‧‧‧鸚鵡螺形幾何結構 703‧‧‧流體出口 710‧‧‧入口蓋 720‧‧‧流動路徑 730‧‧‧流動分流器 731‧‧‧內部孔隙 740‧‧‧噴嘴外殼 750‧‧‧基質 800‧‧‧同心幾何結構 801‧‧‧流體入口 803‧‧‧流體出口 810‧‧‧入口蓋 820‧‧‧流動路徑 830‧‧‧流動分流器 831‧‧‧內部孔隙 835‧‧‧底部 840‧‧‧噴嘴外殼 850‧‧‧基質 900‧‧‧小袋幾何結構 901‧‧‧流體入口 903‧‧‧流體出口 910‧‧‧入口蓋 920‧‧‧流動路徑 940‧‧‧噴嘴外殼 950‧‧‧基質 960‧‧‧出口蓋 970‧‧‧插入物 1000‧‧‧幾何結構 1003‧‧‧流體出口 1010‧‧‧入口蓋 1020‧‧‧流動路徑 1030‧‧‧流動分流器 1035‧‧‧限制物 1040‧‧‧噴嘴外殼 1050‧‧‧基質 1100‧‧‧幾何結構 1101‧‧‧入口孔 1103‧‧‧流體出口 1120‧‧‧流動路徑 1130‧‧‧流動分流器 1135‧‧‧噴嘴插入物 1140‧‧‧噴嘴外殼 1150‧‧‧基質 1200‧‧‧幾何結構 1201‧‧‧流體入口 1203‧‧‧流體出口 1220‧‧‧流動路徑 1230‧‧‧流動分流器 1231‧‧‧內部孔隙 1233‧‧‧內部孔隙 1240‧‧‧噴嘴外殼 1250‧‧‧基質 1300‧‧‧幾何結構 1301‧‧‧流體入口 1303‧‧‧流體出口 1320‧‧‧流動路徑 1330‧‧‧流動分流器 1340‧‧‧噴嘴外殼 1350‧‧‧基質 1400‧‧‧幾何結構 1401‧‧‧流體入口 1403‧‧‧流體出口 1420‧‧‧流動路徑 1430‧‧‧流動分流器 1435‧‧‧流動分流器 1440‧‧‧噴嘴外殼 1450‧‧‧基質 1500‧‧‧壓製裝置 1505‧‧‧壓製裝置 1510‧‧‧手柄部分 1515‧‧‧手柄部分 1521‧‧‧突起 1522‧‧‧突起 1523‧‧‧突起 1524‧‧‧突起 1525‧‧‧突起 1526‧‧‧突起 1710‧‧‧步驟 1720‧‧‧步驟 1730‧‧‧步驟 1900‧‧‧滴眼劑瓶 1901‧‧‧噴嘴 1902‧‧‧過濾器 1903‧‧‧開口 1904‧‧‧氯移除劑及/或鋅移除劑之一部分 1906‧‧‧惰性材料 1908‧‧‧篩網

本發明之新穎特點在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特點及優點的更佳理解：

圖 1 展示根據一些實施例，使用噴嘴投與滴眼劑之例示性使用者。

圖 2 展示根據一些實施例，用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑的例示性噴嘴。

圖 3A 說明根據一些實施例，包含可移除流動分流器之例示性噴嘴系統。

圖 3B 說明根據一些實施例，圖3A之噴嘴系統之仰視圖。

圖 4 說明根據一些實施例，包含整合流動分流器之例示性噴嘴系統。

圖 5 說明根據一些實施例，包含經組態以適配至噴嘴頂端中之插入物的例示性噴嘴系統。

圖 6A 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「鏢形」幾何結構之流動分流器之三維總成圖。

圖 6B 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「鏢形」幾何結構之流動分流器之橫截面圖。

圖 7A 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「鸚鵡螺形」幾何結構之流動分流器之三維總成圖。

圖 7B 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「鸚鵡螺形」幾何結構之流動分流器之橫截面圖。

圖 8A 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「同心」幾何結構之流動分流器之三維總成圖。

圖 8B 說明根據一些實施例，具有整合至噴嘴中之「同心」幾何結構之流動分流器之橫截面圖。

圖 9 說明根據一些實施例，穿過具有整合至噴嘴中之「小袋」幾何結構之流動分流器之切片。

圖 10 說明根據一些實施例，穿過包含整合至噴嘴中之限制物之流動分流器之切片。

圖 11 說明根據一些實施例，穿過包含兩個軸向分開的整合至噴嘴中之入口孔之流動分流器之切片。

圖 12 說明根據一些實施例，穿過具有整合至噴嘴中之「堆疊圓盤」幾何結構之流動分流器之切片。

圖 13 說明根據一些實施例，穿過具有整合至噴嘴中之「螺旋」幾何結構之流動分流器之切片。

圖 14 說明根據一些實施例，穿過具有整合至噴嘴中之「三重封套」幾何結構之流動分流器之切片。

圖 15A 說明根據一些實施例，用於在包含鏢形幾何結構之噴嘴內分佈基質之例示性壓製裝置。

圖 15B 說明根據一些實施例，包含用於在包含鏢形幾何結構之噴嘴內分佈基質之遠端點之例示性壓製裝置。

圖 16 說明根據一些實施例，安置於噴嘴系統內之壓製裝置。

圖 17 說明根據一些實施例，用於在噴嘴內分佈基質之例示性方法。

圖 18 展示在液滴形成期間五個例示性流動分流器之擠壓壓力相對於時間之曲線圖。

圖 19 為根據一些實施例之滴眼劑瓶之示意圖。

100‧‧‧瓶

110‧‧‧噴嘴

120‧‧‧使用者

Claims (121)

1. 一種用於自包含治療眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑之噴嘴，該噴嘴包含： 經組態以接受來自容器之流體之流體入口； 聯接至該入口之流體出口，該出口經組態以將包含該治療劑之該流體輸送至該眼睛； 沿軸自該流體入口延伸至該流體出口之距離； 自該流體入口延伸至該流體出口之流體流動路徑，沿該流動路徑選擇性移除該防腐劑之多孔材料；及 在複數個不同方向上分流該流體流動路徑之區域之流動分流器，沿該流體流動路徑穿過該多孔材料自該入口至該出口之總距離大於沿該軸自該流體入口至該流體出口之該距離。
2. 如請求項1之噴嘴，其中該流動分流器包含複數個在該複數個不同方向上分流該流體的狹長結構，且視情況其中該複數個流動分流器中之各者包含比沿該流動路徑定位之該多孔材料更大的流動抗性。
3. 如請求項2之噴嘴，其中該複數個狹長結構中之該各者包含以與該複數個方向中之至少一者對應之方向定向之長度、與該長度及該複數個方向中之至少一者橫向定向之寬度及與該長度及該寬度橫向定向之厚度，且視情況其中該長度、寬度及厚度彼此垂直定向，且視情況其中該複數個狹長結構中之該各者之該長度延伸的距離在約0.5 mm至約10 mm之範圍內。
4. 如請求項1之噴嘴，其中該流動路徑包含在該流體入口與該流體出口之間延伸之軸周圍的圓周距離，該噴嘴包含沿該噴嘴之外表面之外圓周，該圓周距離與該噴嘴之圓周之至少一半對應。
5. 如請求項1之噴嘴，其中該流動路徑實質上顛倒方向至少一次，且視情況其中該流動路徑實質上顛倒方向至少兩次。
6. 如請求項1之噴嘴，其中與自該流體入口至該出口之距離相比，該流動分流器將該流動路徑增大至少1.5倍，且視情況其中該流動分流器將該流動路徑增大至少2.0倍，且視情況其中該流動分流器將該流動路徑增大至少2.5倍，且視情況其中該流動分流器將該流動路徑增大至少3.0倍，且視情況其中該流動分流器將流動路徑增大至少5.0倍，且視情況其中該倍數在2.0至10、2.5至9、3至8或5至7之範圍內，且視情況其中該倍數包含相乘倍數。
7. 如請求項6之噴嘴，其中該多孔材料包含扭曲度，且其中與該流動分流器組合之該多孔材料之扭曲度根據與由該流動分流器界定之流動對應之第一流動路徑長度及與該多孔材料之扭曲度對應之第二流動路徑長度之相乘倍數增大該流動路徑。
8. 如請求項1之噴嘴，其中該流動路徑自沿第一流動路徑之第一方向至沿第二流動路徑之第二方向變化一角度，該角度在該第一方向上之該第一流動路徑與該第二方向上之該第二流動路徑之間延伸，該角度包含至少90度，且視情況其中該角度在90至180度之範圍內，且視情況其中該流動路徑實質上顛倒方向至少一次，且視情況其中該流動路徑實質上顛倒方向至少兩次。
9. 如請求項1之噴嘴，其中該流體入口包含入口孔隙，且該流體出口包含出口孔隙，其中該流體路徑在其間延伸。
10. 如請求項9之噴嘴，其中該入口孔隙、該出口孔隙及該複數個流動分流器經配置以使流體流動穿過該多孔材料，同時用該等流動分流器保留該多孔材料，且視情況其中該多孔材料包含多孔聚合物基質。
11. 如請求項9之噴嘴，其中該出口孔隙經組態以允許流體流動，同時保留該多孔材料。
12. 如請求項9之噴嘴，其中該流動分流器在該多孔材料之第一容積與該多孔材料之第二容積之間延伸以將流動自該第一容積選擇性導向該第二容積。
13. 如請求項12之噴嘴，其中該流動分流器在該第一容積與該第二容積之間包含至少一個內部孔隙。
14. 如請求項12之噴嘴，其中該第一容積以流體方式聯接至該入口孔隙，且該第二容積以流體方式聯接至該出口孔隙，該第二容積在該第一容積下游。
15. 如請求項1之噴嘴，其進一步包含經組態以適配至市售滴眼管噴嘴中之插入物。
16. 如請求項15之噴嘴，其中該插入物經組態以按壓適配至該市售滴眼管噴嘴中。
17. 如請求項15之噴嘴，其中該插入物包含分離該流動路徑之區域之該流動分流器、第一蓋及第二蓋。
18. 如請求項17之噴嘴，其中該第一蓋包含經組態以允許流體流動同時保留該多孔材料之入口孔隙。
19. 如請求項17之噴嘴，其中該第一蓋可操作地連接至該流體入口。
20. 如請求項17之噴嘴，其中該第二蓋包含經組態以允許流體流動同時保留該多孔材料之出口孔隙。
21. 如請求項17之噴嘴，其中該第二蓋可操作地連接至該流體出口。
22. 如請求項17之噴嘴，其中該流動分流器經組態以分離該流動路徑之區域，且在多孔聚合物基質之第一容積與多孔聚合物基質之第二容積之間包含至少一個流動分流器。
23. 如請求項22之噴嘴，其中該流動分流器在該第一容積與該第二容積之間包含至少一個內部孔隙。
24. 如請求項22之噴嘴，其中第一容積可操作地連接至該入口孔隙。
25. 如請求項22之噴嘴，其中第二容積可操作地連接至該出口孔隙。
26. 如請求項1之噴嘴，其中該流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液。
27. 如請求項26之噴嘴，其中該防腐劑包含BAK。
28. 如請求項1之噴嘴，其中該治療劑包含噻嗎洛爾(timolol)、多佐胺(dorzolamide)、磷酸地塞米松(dexamethasone phosphate)、地塞米松或拉坦前列素(latanoprost)。
29. 如請求項1之噴嘴，其中迫使該流體經由該流動路徑穿過該噴嘴。
30. 如請求項29之噴嘴，其中迫使該流體穿過該噴嘴自該流體中移除防腐劑。
31. 如請求項30之噴嘴，其中自該流體中移除至少50%之該防腐劑，且其中保留至少50%之該治療劑。
32. 如請求項29之噴嘴，其中擠壓壓力由使用者施加以形成液滴。
33. 如請求項32之噴嘴，其中該擠壓壓力包含至少0.01 Atm。
34. 如請求項32之噴嘴，其中該擠壓壓力在0.01 Atm至0.5 Atm之範圍內。
35. 如請求項32之噴嘴，其中該容器具有隨擠壓壓力增加而增加之內壓力。
36. 如請求項35之噴嘴，其中該內壓力包含1 Atm至5 Atm之範圍內之壓力。
37. 如請求項32之噴嘴，其中該液滴在由介於0.1秒與10秒之間之範圍界定之時間內形成。
38. 如請求項32之噴嘴，其中該液滴包含由介於1 µL與100 µL之間之範圍界定的體積。
39. 如請求項32之噴嘴，其中該液滴包含由介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍界定之流動速率。
40. 如請求項1之噴嘴，其中該容器為可壓縮瓶。
41. 如請求項1之噴嘴，其中該噴嘴經組態以提供多次劑量之治療劑。
42. 如請求項1之噴嘴，其中該入口經組態以減少細菌生長。
43. 如請求項1之噴嘴，其中該多孔材料包含安置於該噴嘴內之多孔親水性聚合基質。
44. 如請求項43之噴嘴，其中該基質包含至少0.01達西之液壓滲透率。
45. 如請求項43之噴嘴，其中該基質包含至少1達西之液壓滲透率。
46. 如請求項43之噴嘴，其中該基質經組態以自溶液、乳液或懸浮液中移除防腐劑。
47. 如請求項43之噴嘴，其中該基質包含至少100的來自該溶液、乳液或懸浮液之該防腐劑之分配係數。
48. 如請求項43之噴嘴，其中該基質包含PHEMA、聚甲基丙烯酸羥乙酯-共-甲基丙烯酸或其組合。
49. 如請求項43之噴嘴，其中該基質預負載有防腐劑。
50. 如請求項43之噴嘴，其中該多孔聚合基質包含至少1.5之扭曲度以將該流動路徑增大至少1.5之相乘倍數。
51. 如請求項43之噴嘴，其中該多孔聚合基質包含至少2.0之扭曲度以將該流動路徑增大至少2.0之相乘倍數。
52. 如請求項43之噴嘴，其中該多孔聚合基質包含至少2.5之扭曲度以將該流動路徑增大至少2.5之相乘倍數。
53. 如請求項43之噴嘴，其中該多孔聚合基質包含至少3.0之扭曲度以將該流動路徑增大至少3.0之相乘倍數。
54. 一種用於在噴嘴內壓製聚合物基質之裝置，該噴嘴用於自包含針對眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑，該壓製裝置包含：包含近端及遠端之手柄，其中該近端經組態以藉由按壓握持，其中該遠端包含一個或複數個突起，且其中該等突起經組態以適配於如前述請求項中任一項之噴嘴內。
55. 一種自治療劑中移除防腐劑之方法，該方法包含： 接受包含該治療劑及防腐劑之溶液； 擠壓包含噴嘴之可壓縮瓶，該噴嘴用於自包含針對眼睛之該治療劑之流體中移除防腐劑，其中該噴嘴包含流體入口、流體出口及自該流體入口延伸至該流體出口之流動路徑；及 其中流動分流器引導該溶液在複數個不同方向上流動，該流動路徑大於自該入口至該出口之距離。
56. 一種用於自包含治療眼睛之治療劑之流體中移除防腐劑的設備，該設備包含： 經組態以接受來自容器之流體之流體入口； 聯接至該入口之流體出口，該出口經組態以將包含該治療劑之該流體輸送至該眼睛； 沿軸自該流體入口延伸至該流體出口之距離； 自該流體入口延伸至該流體出口之流體流動路徑，沿該流動路徑選擇性移除該防腐劑之多孔材料；及 在複數個不同方向上分流該流體流動路徑之區域之流動分流器，沿該流體流動路徑穿過該多孔材料自該入口至該出口之總距離大於沿該軸自該流體入口至該流體出口之該距離。
57. 一種防腐劑過濾裝置，其包含： 多劑量滴眼劑溶液瓶之噴嘴，該溶液瓶在經組態以准許滴眼劑溶液自該瓶內流向個體之第一端及靠近含於該瓶內之該滴眼劑溶液處之第二端包含開口，且其中該噴嘴包含位於其中的： 包含鋅移除劑或氯移除劑之移除劑， 惰性材料，及 篩網， 其中該惰性材料位於該移除劑與該篩網之間，且其中該移除劑位於靠近該開口處。
58. 如請求項57之裝置，其中該鋅移除劑包含EDTA。
59. 如請求項58之裝置，其中該EDTA經塗佈至複數個聚苯乙烯珠粒上，且該複數個聚苯乙烯珠粒位於該噴嘴內。
60. 如請求項58之裝置，其中該EDTA呈結晶形式。
61. 如請求項57之裝置，其中該氯移除劑包含活性炭。
62. 如請求項57之裝置，其中該惰性材料包含纖維素。
63. 如請求項57之裝置，其中該惰性材料包含聚苯乙烯珠粒。
64. 如請求項57之裝置，其中該移除劑位於鄰近該開口處。
65. 一種多劑量滴眼劑溶液瓶，其包含如請求項57至64中任一項之防腐劑過濾裝置。
66. 一種用於自包含治療劑之調配物中移除防腐劑之裝置，該裝置包含： 包含以下之噴嘴： 流體出口； 包含一或多個孔隙之入口蓋，該一或多個孔隙包含流體入口，其中該入口蓋之液壓滲透率小於10達西；及 安置於該噴嘴內之基質，其中該基質包含該防腐劑之經吸收粒子，且其中該入口蓋之液壓滲透率小於該基質之液壓滲透率。
67. 如請求項66之裝置，其進一步包含包括一或多個孔隙之出口蓋，該一或多個孔隙包含該流體出口，其中該出口蓋之液壓滲透率小於10達西。
68. 如請求項67之裝置，其中該入口蓋或該出口蓋中之任一者包含篩網。
69. 如請求項67之裝置，其中該入口蓋或該出口蓋中之任一者包含網狀物。
70. 如請求項67之裝置，其中該入口蓋或該出口蓋中之任一者包含過濾器，其中該過濾器包含約0.2微米之孔徑。
71. 如請求項67之裝置，其中該入口蓋或該出口蓋中之任一者用防腐劑預濕潤。
72. 如請求項66之裝置，其中該噴嘴進一步包含在複數個不同方向上分流該流體流動路徑之區域之流動分流器，沿該流體流動路徑穿過該基質自該流體入口至該流體出口之總距離長於沿軸自該流體入口至該流體出口之距離。
73. 如請求項66之裝置，其中該入口蓋之液壓滲透率為約0.1達西。
74. 如請求項67之裝置，其中該出口蓋之液壓滲透率為約0.1達西。
75. 如請求項67之裝置，其中該入口蓋或該出口蓋中之該一或多個孔隙之孔徑小於該基質之粒度。
76. 如請求項75之裝置，其中該入口蓋或該出口蓋中之該一或多個孔隙之孔徑為約0.2微米。
77. 如請求項66之裝置，其中第一滴來自該裝置之該調配物及第十滴來自該裝置之該調配物包含10%內的相等濃度之該防腐劑。
78. 如請求項66之裝置，其中一滴在第一天施配之來自該裝置之該調配物及在第七天施配之第二滴在每天至少一滴之滴落速率下包含10%內的相等濃度之該防腐劑。
79. 如請求項66之裝置，其中迫使該調配物自該流體入口至該流體出口穿過該噴嘴。
80. 如請求項79之裝置，其中迫使該流體穿過該噴嘴自該調配物中移除防腐劑。
81. 如請求項80之裝置，其中自該流體中移除至少50%之該防腐劑，且其中保留至少50%之該治療劑。
82. 如請求項80之裝置，其中擠壓壓力由使用者施加以形成液滴。
83. 如請求項82之裝置，其中該擠壓壓力包含至少0.01 Atm。
84. 如請求項82之裝置，其中該擠壓壓力在0.01 Atm至0.5 Atm之範圍內。
85. 如請求項82之裝置，其中該裝置進一步包含含有該調配物之儲集器，且其中該儲集器具有隨擠壓壓力增加而增加之內壓力。
86. 如請求項85之裝置，其中該內壓力包含1 Atm至5 Atm之範圍內之壓力。
87. 如請求項82之裝置，其中該液滴在由介於0.1秒與10秒之間之範圍界定之時間內形成。
88. 如請求項82之裝置，其中該液滴包含由介於1 µL與100 µL之間之範圍界定的體積。
89. 如請求項82之裝置，其中該液滴包含由介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍界定之流動速率。
90. 一種流動分流器，其包含： 流體入口、流體出口及連接該流體入口與該流體出口之流動路徑； 其中該流動分流器包含至少兩個內部孔隙，其中該等內部孔隙連接該流動路徑之至少三個區域，且其中該流動路徑在該至少兩個內部孔隙中之各者處實質上改變方向； 其中基質安置於該流動分流器之內部容積內，使得穿越該流動路徑之流體流動穿過該基質，其中該流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液，其中該基質包含來自該溶液、乳液或懸浮液之該防腐劑之經吸收粒子。
91. 如請求項90之流動分流器，其中該流動分流器為用於輸送眼科試劑之噴嘴系統之一部分，且其中該噴嘴系統包含噴嘴蓋。
92. 如請求項91之流動分流器，其中該流動分流器以可移除方式聯接至該噴嘴系統之噴嘴內部，且其中該流動分流器固定在具有噴嘴蓋之該噴嘴內。
93. 如請求項91之流動分流器，其中該流動分流器聯接至該噴嘴系統之噴嘴內部，且其中該流動分流器不可移除。
94. 如請求項91之流動分流器，其中該流動分流器聯接至插入物，且其中該插入物以可移除方式聯接至該系統之噴嘴之該內部。
95. 如請求項91之流動分流器，其中網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴蓋與流動分流器之間。
96. 如請求項91之流動分流器，其中網狀物、篩網或過濾器安置於該噴嘴之出口與該流動分流器之該流體出口之間。
97. 如請求項90之流動分流器，其中該流動路徑之該至少三個區域藉由一或多個障壁彼此分離，其中該一或多個障壁包含該等內部孔隙。
98. 如請求項91之流動分流器，其中該流動路徑在該噴嘴之軸周圍穿越有角度的路徑。
99. 一種流動分流器，其包含： 流體入口、流體出口及連接該流體入口與該流體出口之流動路徑； 其中該流動分流器包含捲曲障壁，其中該流動路徑在該流動分流器之軸周圍且圍繞該捲曲障壁穿越有角度的路徑，其中該流動路徑之一端在該捲曲物之內部，且其中該流動路徑之相對端在該捲曲物之外部； 其中基質安置於該流動分流器之內部容積內，使得穿越該流動路徑之流體流動穿過該基質，其中該流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液，其中該基質包含來自該溶液、乳液或懸浮液之該防腐劑之經吸收粒子。
100. 如請求項99之流動分流器，其中該流動分流器為用於輸送眼科試劑之噴嘴系統之一部分，且其中該噴嘴系統包含噴嘴蓋。
101. 如請求項100之流動分流器，其中該流動分流器以可移除方式聯接至該噴嘴系統之噴嘴內部，且其中該流動分流器固定在具有噴嘴蓋之該噴嘴內。
102. 如請求項100之流動分流器，其中該流動分流器聯接至該噴嘴系統之噴嘴內部，且其中該流動分流器不可移除。
103. 如請求項100之流動分流器，其中該流動分流器聯接至插入物，且其中該插入物以可移除方式聯接至該系統之噴嘴之該內部。
104. 如請求項100之流動分流器，其中網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴蓋與流動分流器之間。
105. 如請求項100之流動分流器，其中網狀物、篩網或過濾器安置於該噴嘴之出口與該流動分流器之該流體出口之間。
106. 如請求項99之流動分流器，其中該捲曲障壁由間隔物支撐，該等間隔物形成複數個內部孔隙。
107. 如請求項99之流動分流器，其中該捲曲障壁由內柱支撐。
108. 一種流動分流器，其包含： 流體入口、流體出口及連接該流體入口與該流體出口之流動路徑； 其中該流動分流器包含至少一個內部區域及至少一個外部區域，該至少一個內部區域在該至少一個外部區域內，且該至少一個內部區域與該至少一個外部區域以流體方式連接； 其中基質安置於該流動分流器之內部容積內，使得穿越該流動路徑之流體流動穿過該基質，其中該流體包含包括防腐劑及治療劑之溶液、乳液或懸浮液，其中該基質包含來自該溶液、乳液或懸浮液之該防腐劑之經吸收粒子。
109. 如請求項108之流動分流器，其中該流動分流器為用於輸送眼科試劑之噴嘴系統之一部分，且其中該噴嘴系統包含噴嘴蓋。
110. 如請求項109之流動分流器，其中該流動分流器以可移除方式聯接至該噴嘴系統之噴嘴內部，且其中該流動分流器固定在具有噴嘴蓋之該噴嘴內。
111. 如請求項109之流動分流器，其中該流動分流器聯接至該噴嘴系統之噴嘴內部，且其中該流動分流器不可移除。
112. 如請求項109之流動分流器，其中該流動分流器聯接至插入物，且其中該插入物以可移除方式聯接至該系統之噴嘴之該內部。
113. 如請求項109之流動分流器，其中網狀物、篩網或過濾器安置於噴嘴蓋與流動分流器之間。
114. 如請求項109之流動分流器，其中網狀物、篩網或過濾器安置於該噴嘴之出口與該流動分流器之該流體出口之間。
115. 如請求項108之流動分流器，其中該至少一個內部區域與該至少一個外部區域藉由複數個內部孔隙以流體方式連接。
116. 如請求項108之流動分流器，其中該至少一個內部區域與該至少一個外部區域藉由複數個內部孔隙以流體方式連接。
117. 如請求項116之流動分流器，其中該等孔隙為圓形或環形的。
118. 如請求項90至117中任一項之流動分流器，其中該防腐劑包含BAK。
119. 如請求項90至117之噴嘴，其中該治療劑包含噻嗎洛爾、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。
120. 如請求項90至117中任一項之流動分流器，其中該基質包含來自該流體之該防腐劑之經吸收粒子。
121. 如請求項90至117中任一項之流動分流器，其中在人類施加之壓力下該流體穿過該流動分流器之流動速率介於1 µL/min與1000 µL/min之間之範圍內。

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