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TW201906831A - 艾菲康唑（ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）之製造及純化方法 - Google Patents

艾菲康唑（ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）之製造及純化方法 Download PDF

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渡辺将仁
金山剛志
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日商科研製藥股份有限公司
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Abstract

提供能夠以特定之雜質為指標，以簡便之操作，以高產率來提供高純度之艾菲康唑的適於工業規模之艾菲康唑之製造及純化法。本製造法為一種艾菲康唑之製造方法，其特徵為包含 　　步驟A：形成甲苯溶液之步驟，該甲苯溶液含有：化合物(II)、化合物(III)、無機鹼，與相對於化合物(II)之質量(Kg)為2~5倍量之容量(L)的甲苯； 　　步驟B：將前述甲苯溶液加熱反應之步驟； 　　步驟C：洗淨步驟B之反應液，得到相對於艾菲康唑，4-MP之殘留量為5wt%以下的粗艾菲康唑之甲苯溶液的步驟。

Description

艾菲康唑（ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）之製造及純化方法
本發明係關於以特定雜質為指標，以簡便的操作，以高產率來提供高純度之艾菲康唑(efinaconazole)之適於工業規模的艾菲康唑之製造及純化法。
艾菲康唑為具有抗真菌活性之以式(I)：表示之三唑系化合物。已知艾菲康唑為外用指甲白癬治療劑之有效成分，在日本係以Clenafin(註冊商標)指甲外用液10%、在美國係以JUBLIA(註冊商標)topical solution，10%之醫藥品名販賣。 　　艾菲康唑係藉由對(2R ,3S )-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷(以下亦稱為環氧基三唑)使用4-亞甲基哌啶(以下亦稱為4-MP)予以開環加成之方法而製造(專利文獻1、2、3)。又，亦已知將所得之艾菲康唑純化的方法(專利文獻4、5)。 　　另一方面，作為適於工業規模之製造及純化法，係要求反應時間之縮短、後處理操作之簡化，但達成此等時，係有生成各種各樣的雜質，雜質之含量增多之問題。
近年來開發之下述艾菲康唑之製造及純化方法亦非適於工業規模之製造方法者。例如，已知有將4-亞甲基哌啶鹽酸鹽以氫氧化鉀中和後，於甲苯溶液中、添加溴化鋰與環氧基三唑進行反應，得到粗艾菲康唑後，分離其p -甲苯磺酸鹽，於二氯甲烷溶液中，以碳酸鉀中和後，由乙醇-水之混合溶劑結晶化，藉以純化艾菲康唑之方法(專利文獻6)。但是，對於該方法並未記載產率，因此為了上述目的，並非作為參考者，而有反應時間長之問題。
已知有於乙腈中，添加強有機鹼之四甲基胍、4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽、硝酸鋰，與環氧基三唑進行反應，得到粗艾菲康唑後，將其p -甲苯磺酸鹽分離，於甲醇-水之混合液中，以氫氧化鈉中和，添加水使其結晶化藉以純化艾菲康唑之方法(專利文獻7)。但是，該方法係有反應時間長之問題。又，該方法於形成艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽之前亦將粗艾菲康唑結晶化，後處理操作繁雜。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第94/26734號 　　[專利文獻2]國際公開第2012/029836號 　　[專利文獻3]國際公開第2016/079728號 　　[專利文獻4]國際公開第2016/116919號 　　[專利文獻5]國際公開第2016/181306號 　　[專利文獻6]國際公開第2016/193917號 　　[專利文獻7]美國專利公開第2016/0376253號
[發明所欲解決之課題]
於探討艾菲康唑之適於工業規模之製造及純化法時，若使反應時間縮短，或使後處理操作簡化時，係有生成各種各樣之雜質，或雜質之含量增多的問題。又，亦有難以確認其存在的雜質，難以控制雜質含量。
有鑑於以上背景，本發明之目的為提供能夠以簡便的操作，以高產率來提供高純度之艾菲康唑的適於工業規模之艾菲康唑之製造及純化法。 [用以解決課題之手段]
為了達成上述目的，本發明者等人進行努力探討的結果，發現作為製造艾菲康唑之過程中的雜質，可能產生化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)、化合物(XII)，及化合物(XIII)，且發現就生成量及去除性之觀點而言，藉由以此等特定之雜質為指標，能夠以簡便的操作，以高產率來製造高純度之艾菲康唑。
具體而言，於使環氧基三唑與4-亞甲基哌啶酸加成鹽反應而合成艾菲康唑(以下將本步驟亦稱為「開環加成反應」)之後，將艾菲康唑予以p -甲苯磺酸鹽化而分離，中和該艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽以得到艾菲康唑之製造方法中，可藉由於開環加成反應中使用特定之溶劑(甲苯)使溶劑量變少，來縮短反應時間，但得知雜質化合物(IV)會增加。該所增加之量的雜質化合物(IV)，以通常的方法雖難以去除，但意外地得知藉由於洗淨反應後之反應液時調整水層的pH，化合物(IV)會減低。 　　又，得知使用甲苯作為反應溶劑來進行開環加成反應，以簡化其後處理操作時，若不以分液操作來去除未反應之4-亞甲基哌啶，p -甲苯磺酸鹽化之產率會降低。對於該問題，發現了藉由於洗淨開環加成反應後之反應液時調整水層的pH，或者經過複數次之分液操作，可將供p -甲苯磺酸鹽化之溶液中所含有的4-亞甲基哌啶之量儘可能地減低，其結果亦可消除產率降低。 　　進一步地，亦發現於分離艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽的步驟中，可去除與艾菲康唑之物理化學行為接近，至今為止其分析方法與去除方法均尚未確立之化合物(XIII)，亦確立了其分析方法。 　　進一步地，本發明者等人，發現於使用了乙醇-水混合溶劑之艾菲康唑的結晶化步驟中，藉由於產生艾菲康唑之結晶之後添加水，能夠以高產率來得到艾菲康唑之結晶。
亦即，本發明係如以下所述。 　　[1] 一種艾菲康唑之製造方法，其包含 　　步驟A：形成甲苯溶液之步驟，該甲苯溶液含有： 　　式(II)：表示之化合物(以下亦稱為環氧基三唑)、 　　式(III)：表示之化合物(X為Cl、Br或I，以下，亦稱為4-MP･HX鹽)、無機鹼，與相對於環氧基三唑之質量(Kg)為2~5倍量之容量(L)的甲苯； 　　步驟B：將前述甲苯溶液加熱反應之步驟； 　　步驟C：洗淨步驟B之反應液，具體而言，係藉由複數次洗淨，或者以洗淨操作後之水層的pH成為3~5的方式洗淨，得到相對於艾菲康唑，4-MP之殘留量為5wt%以下的粗艾菲康唑之甲苯溶液的步驟； 　　步驟D：將前述粗艾菲康唑之甲苯溶液、2-丙醇，與p-甲苯磺酸或其水合物混合，使艾菲康唑之p-甲苯磺酸鹽沈澱的步驟； 　　步驟E：將前述艾菲康唑之p-甲苯磺酸鹽分離之步驟；與 　　步驟F：將前述艾菲康唑之p-甲苯磺酸鹽中和之步驟。
[2] 如[1]之製造方法，其中式(III)為式(III-A)：表示之化合物(以下，亦稱為4-MP･HBr鹽)，且相對於1莫耳之環氧基三唑，係含有1~1.6莫耳之量；無機鹼為氫氧化鋰或其水合物，且相對於1莫耳之環氧基三唑，係含有1~1.6莫耳之量。
[3] 如[1]或[2]中任一項之製造方法，其中步驟B中之反應時間為1~15小時。 　　[4] 如[1]至[3]中任一項之製造方法，其中步驟C中之洗淨，為使洗淨操作後之水層的pH成為3~5之洗淨，且於步驟F後所得到之艾菲康唑中，式(IV)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(IV))之含量為0.50% (HPLC面積百分率)以下。
[5] 如[1]至[4]中任一項之製造方法，其係於步驟F之後，進一步包含 　　步驟G：形成所得到之艾菲康唑之乙醇-水混合溶劑溶液，使艾菲康唑結晶化之步驟；與 　　步驟H：進一步添加水，將所析出之艾菲康唑分離之步驟 　　之製造方法，且於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(IV)表示之化合物之含量為0.10%(HPLC面積百分率)以下。 　　[6] 如[5]之製造方法，其中步驟G中之乙醇-水混合溶劑溶液為使用了50~65%乙醇-水混合溶劑之溶液。 　　[7] 如[5]或[6]之製造方法，其中步驟H中所添加之水量，為使溶液之乙醇濃度成為35~45%之量。
[8] 如[5]至[7]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(V)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(Ⅴ))之含量為0.50% (HPLC面積百分率)以下。
[9] 如[5]至[8]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(VI)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(VI))之含量為0.15% (HPLC面積百分率)以下。 　　[10] 如[5]至[9]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(VII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(VII))之含量為0.15% (HPLC面積百分率)以下。
[11] 如[5]至[10]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(VIII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(VIII))之含量為0.15%(HPLC面積百分率)以下。 　　[12] 如[5]至[11]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(IX)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(IX))之含量為0.10% (HPLC面積百分率)以下。
[13] 如[5]至[12]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(X)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(X))之含量為0.10% (HPLC面積百分率)以下。 　　[14] 如[5]至[13]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(XI)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(XI))之含量為0.10% (HPLC面積百分率)以下。 　　[15] 如[5]至[14]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(XII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(XII))之含量為0.10%(HPLC面積百分率)以下。
[16] 如[5]至[15]中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(XIII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(XIII))之含量為0.10 %(HPLC面積百分率)以下。 　　[17] 如[1]至[16]中任一項之製造方法，其中艾菲康唑之純度為98.0%(HPLC面積百分率)以上。 　　[18] 如[1]至[16]中任一項之製造方法，其中艾菲康唑之純度為99.0%(HPLC面積百分率)以上。
[19] 一種式(IV)：表示之化合物(IV)。 　　[20] 一種式(VI)：表示之化合物(VI)。 　　[21] 一種式(VIII)：表示之化合物(VIII)。 　　[22] 一種式(XIII)：表示之化合物(XIII)。
[23] 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.10%以下，且化合物(V)之含量為0.50%以下，且化合物(VI)之含量為0.15%以下、化合物(VII)之含量為0.15%以下，且化合物(VIII)之含量為0.15%以下，且化合物(IX)之含量為0.10%以下，且化合物(X)之含量為0.10%以下，且化合物(XI)之含量為0.10%以下，且化合物(XII)之含量為0.10%以下，且化合物(XIII)之含量為0.10%以下，且艾菲康唑之純度為98.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。 　　[24] 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.10%以下，且化合物(V)之含量為0.15%以下，且化合物(VI)之含量為0.15%以下、化合物(VII)之含量為0.15%以下，且化合物(VIII)之含量為0.15%以下，且化合物(IX)之含量為0.10%以下，且化合物(X)之含量為0.10%以下，且化合物(XI)之含量為0.10%以下，且化合物(XII)之含量為0.10%以下，且化合物(XIII)之含量為0.10%以下，且艾菲康唑之純度為98.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。 　　[25] 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.05%以下，且化合物(V)之含量為0.50%以下，且化合物(VI)之含量為0.05%以下、化合物(VII)之含量為0.05%以下，且化合物(VIII)之含量為0.05%以下，且化合物(IX)之含量為0.05%以下，且化合物(X)之含量為0.05%以下，且化合物(XI)之含量為0.05%以下，且化合物(XII)之含量為0.05%以下，且化合物(XIII)之含量為0.05%以下，且艾菲康唑之純度為99.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。 　　[26] 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.05%以下，且化合物(V)之含量為0.15%以下，且化合物(VI)之含量為0.05%以下、化合物(VII)之含量為0.05%以下，且化合物(VIII)之含量為0.05%以下，且化合物(IX)之含量為0.05%以下，且化合物(X)之含量為0.05%以下，且化合物(XI)之含量為0.05%以下，且化合物(XII)之含量為0.05%以下，且化合物(XIII)之含量為0.05%以下，且艾菲康唑之純度為99.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。 　　[27] 一種化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)、化合物(XII)或化合物(XIII)之使用，其係用於製造如[23]至[26]中任一項之艾菲康唑。 　　[28] 一種方法，其係艾菲康唑之純度測定法，其特徵為藉由HPLC，分析化合物(IX)，作為雜質之指標。 　　[29] 如[28]之方法，其中於HPLC中，係使用填充了結合有纖維素衍生物之二氧化矽凝膠的管柱，及六氟化磷酸鉀緩衝液與乙腈之混合溶劑。 　　[30] 一種方法，其係艾菲康唑之純度測定法，其特徵為藉由HPLC，分析化合物(XIII)，作為雜質之指標。 　　[31] 如[30]之方法，其中於HPLC中，係使用填充了十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠的管柱，及碳酸氫銨溶液與乙腈之混合溶劑。 　　[32] 一種方法，其係艾菲康唑之純度測定法，其特徵為藉由HPLC，分析化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)，作為雜質之指標。 　　[33] 如[32]之方法，其中於HPLC中，係使用填充了十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠的管柱，及水、乙腈與三氟乙酸之混合溶劑。 　　[34] 一種得到艾菲康唑之結晶的方法，其係由使用了50~65%之乙醇-水混合溶劑的艾菲康唑溶液中得到艾菲康唑之結晶的方法，其係藉由於前述溶液中產生艾菲康唑之結晶後，進一步添加水，使溶液之乙醇濃度成為35%~ 45%來得到艾菲康唑之結晶。
[發明之效果] 　　依照本發明，能夠以特定之雜質為指標，以適於工業規模的簡便之操作，以高產率來提供高純度之艾菲康唑。
以下，說明步驟A至步驟H。 　　步驟A中，「甲苯溶液」係指以甲苯為主要溶劑之溶液，亦可為含有其他溶劑之混合溶液。較佳為含有甲苯90%以上之溶液、更佳為含有甲苯99%以上之溶液。 　　步驟A中之甲苯的量，相對於環氧基三唑之質量(Kg)，為2~5倍量。藉由如此少的甲苯量，可縮短步驟B之反應時間。 　　對甲苯添加環氧基三唑、化合物(III)及無機鹼之順序並無特殊限定，亦可同時添加。 　　化合物(III)之X為Cl、Br或I，較佳為Br。化合物(III)之當量，相對於環氧基三唑之1當量，較佳為1.1~1.6當量，更佳為1.5當量。 　　步驟A中之「無機鹼」，較佳為氫氧化鋰或其水合物。無機鹼之當量，相對於環氧基三唑之1當量，較佳為1.1~1.6當量，更佳為1.5當量。
步驟B中之反應溫度，只要反應會迅速進行，不增加雜質之含量，則無特殊限定，較佳為60~110℃，更佳為70~90℃。 　　步驟B中之反應時間，只要反應會進行，不增加雜質之含量，則無特殊限定，較佳為1~22小時，更佳為1~15小時，又更佳為1~12小時。
步驟C中之「洗淨」，只要可去除殘留之未反應的4-MP，且所生成之艾菲康唑的回收率高，則無特殊限定。又，可洗淨1次或依需要洗淨複數次。由於4-MP之殘留量會對步驟D以後之純化步驟中的艾菲康唑之產率造成大的影響，故於步驟C的後處理結束之時間點，相對於粗艾菲康唑之甲苯溶液中的艾菲康唑，較佳為5wt%以下，更佳為2wt%以下。 　　步驟C中之「洗淨」，更佳為以「酸性水溶液」來進行洗淨。例如，可使用氯化銨水溶液、鹽酸、磷酸水溶液，或乙酸水溶液等之酸性水溶液來洗淨。此等例如較佳為以鹽酸洗淨後，以乙酸水溶液洗淨。又，於別的態樣中，較佳為以水洗淨後，以氯化銨水溶液洗淨，再以乙酸水溶液洗淨。洗淨操作後之水層的pH，較佳為3~8，更佳為3~5，又更佳為3.5~4.5。開環加成反應中，例如雖產生式(IV)表示之雜質，但藉由調整為前述pH，被去除於水層。藉由經過本後處理，式(IV)表示之雜質，於步驟F結束的時間點係成為0.5%以下。 　　步驟C中洗淨操作之後，藉由依需要餾去溶劑而濃縮，可得到「粗艾菲康唑之甲苯溶液」。
步驟D中，「p -甲苯磺酸或其水合物」之量，相對於粗艾菲康唑之1當量，較佳為1.0~1.2當量，更佳為1.1當量。 　　步驟D中，藉由將反應液加熱後冷卻，使艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽沈澱。可依需要使成為與水、甲醇，或乙醇等之混合溶劑。 　　步驟E中，得知於分離艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽的步驟中，可去除與艾菲康唑之物理化學行為接近，至今為止其分析方法與去除方法均未被確立之化合物(XIII)。 　　步驟F中所用的中和劑並無特殊限定，例如較佳為NaHCO3 。所用的溶劑並無特殊限定，例如較佳為乙酸乙酯-水混合液。
步驟G中所用的乙醇-水混合溶劑，只要艾菲康唑會結晶化者則無特殊限定，較佳為50~70%之乙醇濃度，更佳為50~65%之乙醇濃度，又更佳為58~62%之乙醇濃度，又再更佳為60%之乙醇濃度。 　　步驟H中所添加之水量，由目的物之產量與雜質之含量的觀點，較佳為使水添加後之反應溶液的乙醇濃度成為35~45%之量，更佳為成為40%之量。
本說明書中，艾菲康唑與各雜質之含量的百分率(%)，只要無特別指明，係指HPLC面積百分率。
接著，說明可藉由本發明而去除的雜質。 化合物(IV)(1-[(2R ,3R )-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)丁基]-4-[(2’R ,3’R )-2’-(2,4-二氟苯基)-2’-羥基-1’-(1H -1,2,4-三唑-1-基)丁烷-3’-基]-1H -1,2,4-三唑-4-鎓) 　　步驟B之開環加成反應，藉由使用相對於環氧基三唑之質量(Kg)為2~5倍量之容量(L)的甲苯，反應時間會縮短，但通常化合物(IV)會增加。 　　化合物(IV)可藉由本發明之步驟C之洗淨操作而減低。亦即，藉由於洗淨開環加成反應後之反應液時調整水層之pH，化合物(IV)之含量會減低。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 )δ : 0.93 (3H, d,J = 6.7 Hz), 1.45 (3H, d,J =6.7 Hz), 2.27-2.46 (6H, m), 2.73 (2H, m), 3.17 (1H, q,J = 6.7 Hz), 4.33 (1H, d,J = 14.3 Hz), 4.62 (2H, s), 4.89 (1H, d,J = 14.3 Hz), 5.16 (1H, d,J = 14.3 Hz), 5.37 (1H, d,J = 14.3 Hz), 5.60 (1H, q,J = 6.7 Hz), 6.01 (1H, br s), 6.70-6.83 (4H, m), 7.14 (1H, br s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.00 (1H, s)。
化合物(VI)((2R ,3R )-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(4H -1,3,4-三唑-4-基)丁烷-2-醇) 　　化合物(VI)，主要係於步驟H被去除。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ： 1.07 (3H, dd,J = 4.8, 7.1 Hz), 2.14-2.40 (8H, m), 2.75 (1H, q,J = 7.3 Hz), 4.28 (1H, dd,J = 1.4, 14.2 Hz), 4.66 (2H, s), 4.69 (1H, dd,J = 1.4, 14.2 Hz), 6.23 (1H, br s), 6.73-6.87 (2H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 8.15 (2H, s)。
化合物(VIII)((2’R ,3’R )-3’-羥基-2’-甲基-4-亞甲基-3’-(1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基-1-氮鎓螺[環己烷-1,1’-(6’-氟茚烷)]氟化物) 　　化合物(VIII)，主要係於步驟C被去除。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 1.61 (3H, d,J = 6.6 Hz), 2.46-2.93 (4H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.60 (1H, d,J = 14.5 Hz), 4.71-4.73 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.99 (1H, s), 5.16 (1H, d,J = 14.5 Hz), 7.45-7.52 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.91-8.00 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.74 (1H, s)。
化合物(XIII)((2R ,3R )-2-(2,4-二氟苯基)-3-[4-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H )-基]-1-(1H -1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇) 　　化合物(XIII)，與艾菲康唑之物理化學行為接近，至今為止其分析方法與去除方法均未被確立。可藉由本發明去除化合物(XIII)，可製造高純度之艾菲康唑。化合物(XIII)，主要係於步驟E被去除。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 )δ : 1.00 (3H, dd,J =6.9, 2.8 Hz), 1.67 (3H,s), 1.88 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 3.13 (1H, m), 4.77 (1H, d,J = 14.6 Hz), 4.86 (1H, d,J = 14.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.53 (1H, br s), 6.72-6.81 (2H, m), 7.52 (1H, dt,J =6.6, 9.0 Hz), 7.78 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
接著，說明以本發明所確立的艾菲康唑之純度測定方法。
本發明之艾菲康唑之純度測定方法，為以分析化合物(IX)作為雜質之指標為特徵的方法。具體而言，於HPLC中，係使用填充了結合有纖維素衍生物之二氧化矽凝膠的管柱。 　　移動相較佳為六氟化磷酸鉀緩衝液與乙腈之混合溶劑，其混合比率較佳為90~10：10~90之範圍，更佳為70~60：30~40之範圍，又更佳為64~61：36~39。亦可依需要採用梯度法，此時，較佳至少部分地使用上述範圍之混合比率的混合溶劑。六氟化磷酸鉀緩衝液之pH較佳為7以下，更佳為1.8~3.0之範圍，又更佳為1.9~2.1之範圍。六氟化磷酸鉀緩衝液之鹽濃度較佳為0.05mol/L~0.5mol/L，更佳為0.1~0.4mol/L，又更佳為0.25~0.35mol/L。 　　藉由本方法，化合物(IX)與艾菲康唑係適切地分離，可測定艾菲康唑之純度與化合物(IX)之含量。
本發明之別的態樣中，艾菲康唑之純度測定方法，其特徵為分析化合物(XIII)作為雜質之指標。具體而言，於HPLC中，係使用填充了十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠的管柱。 　　移動相較佳為碳酸氫銨溶液與乙腈之混合溶劑，其混合比率較佳為90~10：10~90之範圍，更佳為70~15：30~85之範圍，又更佳為60~45：40~55之範圍，特佳為55~51：45~49之範圍。亦可依需要採用梯度法，此時，較佳至少部分地使用上述範圍之混合比率的混合溶劑。碳酸氫銨溶液之鹽濃度較佳為0.001mol/L~0.05mol/L，更佳為0.005~ 0.015mol/L。 　　藉由本方法，化合物(XIII)與艾菲康唑係適切地分離，可測定艾菲康唑之純度與化合物(XIII)之含量。
本發明之別的態樣中，艾菲康唑之純度測定方法，其特徵為分析化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)作為雜質之指標。具體而言，於HPLC中，係使用填充了十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠的管柱。 　　移動相較佳為添加了三氟乙酸的水與乙腈之混合溶劑，其混合比率較佳為90~10：10~90之範圍，更佳為90~50：10~50之範圍，又更佳為85~50：15~50之範圍。三氟乙酸之添加量，相對於移動相，較佳為0.01%~0.5%。亦可依需要採用梯度法，此時，較佳至少部分地使用上述範圍之混合比率的混合溶劑。 　　藉由本方法，化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)與艾菲康唑係適切地分離，可測定艾菲康唑之純度與前述雜質化合物之含量。
[實施例] 　　以下，列舉實施例以更具體說明本發明，但本發明不限定於此等實施例。 參考例(於反應溶劑使用了乙腈之製造方法) 　　混合環氧基三唑(20.00 g、0.080 mol)、4-MP･HBr鹽(21.26 g、0.119 mol)、氫氧化鋰(2.86 g、0.119 mol)及乙腈(80 mL)，加熱回流16小時。將反應液冷卻，添加乙醇(80 mL)及水(120 mL)。冷卻至5℃以下，添加艾菲康唑種晶並攪拌，使結晶析出。添加水(360 mL)於室溫攪拌後，將所得之結晶過濾、乾燥而得到粗艾菲康唑(產量：22.49 g、產率：81%)。 　　混合粗艾菲康唑(20.00 g、0.057 mol)、p-甲苯磺酸一水合物(12.01 g、0.063 mol)及2-丙醇(381 mL)，加熱溶解。冷卻至5℃以下使結晶析出。將所得之結晶過濾、乾燥而得到艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽(產量：27.54 g、產率：92%)。 　　混合艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽(25.00 g、0.048 mol)、乙酸乙酯(250 mL)、水(250 mL)及碳酸氫鈉(4.44 g、0.053 mol)，進行中和。將水層予以分液去除後，將有機層以食鹽水洗淨2次，以硫酸鈉(82.25 g)乾燥。濾離硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。對殘渣添加乙醇(81 mL)及水(53 mL)加熱溶解。將溶液冷卻，添加艾菲康唑種晶使結晶析出。冷卻至5℃以下後，將所得之結晶過濾、乾燥而得到艾菲康唑(產量：13.12 g、產率：78%)。
實施例1A(步驟A~C中於反應溶劑使用了甲苯時，步驟B之反應時間的探討) 　　對環氧基三唑(20.00 g、0.080 mol)、4-MP･HBr鹽(21.26 g、0.119 mol)及氫氧化鋰(2.86 g、0.119 mol)添加甲苯(80 mL)，於80℃攪拌。以由高速液相層析所測定之HPLC面積百分率來追蹤反應率。
本探討的結果，藉由於步驟A~C中於反應溶劑使用甲苯，相較於表中參考例，反應時間大幅縮短，原料之環氧基三唑的殘存量減低，艾菲康唑之生成量提高。另一方面，相較於參考例，雜質之化合物(IV)之生成量增加。
實施例1B(步驟C(開環加成反應的後處理)結束之時間點的4-MP殘量，與其後之步驟中殘留4-MP的影響) 　　製造4-MP之含量不同的粗艾菲康唑之甲苯溶液，將該甲苯溶液、2-丙醇與p -甲苯磺酸(PTSA)一水合物(1.1eq.)混合，使艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽沈澱，分離而算出產率。
再者，以如下條件藉由氣相層析進行試驗，以絕對校準曲線法之定量來算出粗艾菲康唑之甲苯溶液中之4-MP重量。 試驗條件 　　檢測器：氫焰離子化檢測器 　　管柱：於內徑0.32 mm、長30 m之熔融二氧化矽管的內面，被覆氣相層析用5%苯基95%二甲基聚矽氧烷為厚度1.00 μm。 　　管柱溫度：80℃保持10分鐘，之後，以每分鐘25℃昇溫至250℃，250℃保持5分鐘。 　　注入口溫度：250℃附近之一定溫度 　　檢測器溫度：290℃附近之一定溫度 　　載體氣體：氦 　　流量：約33 cm/秒 　　分流比：1：25 　　注入量：1 μL 　　試樣溶液之調製：將使粗艾菲康唑之甲苯溶液溶解於t -丁基甲基醚所調製之1 mg/mL溶液，作為試樣溶液。
明確得知艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽之產率，係受到粗艾菲康唑之甲苯溶液中所殘留的4-MP之量的顯著影響。4-MP之量，相對於艾菲康唑，較佳為5wt%以下，更佳為2wt%以下。
實施例1C(步驟C(開環加成反應的後處理)中，使用了酸性水溶液之化合物(IV)之去除探討) 　　將實施例1A中製造(反應時間：10小時)的反應液冷卻，與鹽酸混合，將水層之pH調整為6.8後，將水層1去除而得到有機層1。對有機層1，以水層之pH變動的方式，以各種濃度之乙酸水溶液或磷酸水溶液洗淨，得到有機層2及水層2。藉由將有機層2及水層2以高速液相層析來分析，算出化合物(IV)之HPLC面積百分率及艾菲康唑之對水層2的損失量。
本探討的結果，明確得知洗淨操作後之水層的pH為3~5，更佳為3.5~4.5時，艾菲康唑幾乎未損失，但可大幅減低雜質之化合物(IV)。
實施例2 　　混合環氧基三唑(1.0 kg、3.98 mol)、4-MP･HBr鹽(1.06 kg、5.95 mol)、氫氧化鋰(143 g、5.97 mol)及甲苯(2 L)，於95~105℃攪拌5.8小時。將反應液冷卻，與水混合。去除水層，將有機層以氯化銨水溶液及食鹽水依次洗淨，得到粗艾菲康唑之甲苯溶液。 　　混合粗艾菲康唑之甲苯溶液(上述全部量)、p -甲苯磺酸一水合物(757 g、3.98 mol)及2-丙醇(13 L)，加熱溶解。冷卻至5℃以下使結晶析出。將所得之結晶過濾、乾燥而得到艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽(產量：1.8 kg、產率：87% (2步驟))。 　　混合艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽(0.9 kg、1.73 mol)、乙酸乙酯(9 L)、水(9 L)及碳酸氫鈉(160 g、1.90 mol)，進行中和。將水層予以分液去除後，將有機層以食鹽水洗淨，得到有機層。另外以相同量實施該操作，將所得之有機層合併。將有機層減壓濃縮，對殘渣添加乙醇(5.8 L)及水(3.8 L)，加熱溶解。將溶液冷卻，添加艾菲康唑種晶(以參考例之方法所製造的艾菲康唑)使結晶析出。冷卻至5℃以下後，將所得之結晶過濾、乾燥而得到艾菲康唑(產量：962 g、產率：80%)。
實施例3 　　混合艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽(6.00 g、0.0115 mol)、乙酸乙酯(60 mL)、水(60 mL)及碳酸氫鈉(1.07 g、0.0127 mol)，進行中和。將水層予以分液去除後，將有機層以食鹽水洗淨2次，以硫酸鈉(19.74 g)乾燥。濾離硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。對殘渣添加乙醇(19 mL)及水(13 mL)，加熱溶解。將溶液冷卻，添加艾菲康唑種晶，使結晶析出。冷卻至5℃以下後，添加水(16 mL)。將所得之結晶過濾、乾燥而得到艾菲康唑(產量：3.76 g、產率：94%)。
實施例4 　　混合環氧基三唑(100 g、0.398 mol)、4-MP･HBr鹽(106.4 g、0.598 mol)、氫氧化鋰(14.3 g、0.597 mol)及甲苯(400 mL)，於80℃攪拌11.5小時。將反應液冷卻，與鹽酸混合，將水層之pH調整為6.0。去除水層，將有機層以乙酸水溶液(洗淨後之水層之pH為4.3)及水(洗淨後之水層之pH為4.6)依次洗淨。將所得之溶液濃縮，得到粗艾菲康唑之甲苯溶液(238.87 g、艾菲康唑純量：124.6 g、產率：90%)。 　　混合粗艾菲康唑之甲苯溶液(95.83 g、艾菲康唑純量：50.0 g、0.144 mol)、p -甲苯磺酸一水合物(30.03 g、0.158 mol)、2-丙醇(600 mL)及水(2.5 g)，加熱溶解。冷卻至5℃以下使結晶析出。將所得之結晶過濾，得到艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽之濕結晶(產量：88.14 g、艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽純量：69.81 g、產率：93%)。 　　混合艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽之濕結晶(80.0 g、艾菲康唑之p -甲苯磺酸鹽純量：63.36 g、0.122 mol)、乙酸乙酯(441 mL)、水(441 mL)及碳酸氫鈉(11.16 g、0.133 mol)，進行中和。將水層予以分液去除後，將有機層以水洗淨，得到有機層。將有機層減壓濃縮，對殘渣添加乙醇(205 mL)及水(137 mL)，加熱溶解。將溶液冷卻，添加艾菲康唑種晶使結晶析出。冷卻至5℃以下後，添加水(170 mL)。將所得之結晶過濾、乾燥而得到艾菲康唑(產量：40.31 g、產率：95%)。
試驗例 　　各實施例中之純度與雜質量係藉由以下之分析方法實施。 試驗例1(分析法：化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)之分析) 　　化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)之含有率，係藉由使用了高速液相層析(HPLC)之方法決定。 　　以將上述參考例及實施例2至4中得到的艾菲康唑溶解於甲醇所調製的1 mg/mL溶液為試樣溶液。對於試樣溶液15 μL，以如下條件藉由液相層析來進行試驗，藉由自動積分法測定各波峰面積。 試驗條件 　　檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：262 nm) 　　管柱：於內徑4.6 mm、長15 cm之不鏽鋼管中填充5μm的液相層析用十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠。 　　管柱溫度：40℃附近之一定溫度 　　移動相A：水/三氟乙酸混合液(1000：1) 　　移動相B：乙腈/三氟乙酸混合液(1000：1) 　　移動相之送液：將移動相A及移動相B之混合比如表1般變更，來控制濃度梯度。
流量：約每分鐘1 mL 　　測定時間：15分鐘(溶劑之波峰除外)
試驗例2(分析法：化合物(XIII)之分析) 　　化合物(XIII)之含有率，係藉由使用了高速液相層析(HPLC)之方法決定。 　　以將上述參考例及實施例2至4中得到之艾菲康唑溶解於溶解液所調製的10 mg/mL溶液為試樣溶液。對於試樣溶液15 μL，以如下條件藉由液相層析來進行試驗，藉由自動積分法測定各波峰面積。 　　溶解液：0.05 mol/L碳酸氫銨溶液/乙腈混合液(53：47)
試驗條件 　　檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：262 nm) 　　管柱：於內徑4.6 mm，長15 cm之不鏽鋼管中填充3 μm之液相層析用十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠。 　　管柱溫度：40℃附近之一定溫度 　　移動相A：0.01 mol/L碳酸氫銨溶液 　　移動相B：乙腈 　　移動相之送液：將移動相A及移動相B之混合比如表2般變更，控制濃度梯度。
流量：約每分鐘1 mL 　　測定時間：50分鐘(溶劑之波峰除外)
試驗例3(分析法：化合物(IX)之分析) 　　化合物(IX)之含有率，係藉由使用了高速液相層析(HPLC)之方法決定。 　　以將上述參考例及實施例2至4中得到之艾菲康唑溶解於溶解液所調製的15 mg/mL溶液為試樣溶液。對於試樣溶液10 μL，以如下條件藉由液相層析進行試驗，藉由自動積分法測定各波峰面積。 　　溶解液：0.3 mol/L六氟化磷酸鉀緩衝液(pH 2.0)/乙腈混合液(1：1)
試驗條件 　　檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：262 nm) 　　管柱：於內徑4.6 mm，長15 cm之不鏽鋼管中填充5 μm之液相層析用的結合有纖維素衍生物之二氧化矽凝膠(於二氧化矽凝膠被覆有纖維素衍生物者)。 　　管柱溫度：25℃附近之一定溫度 　　移動相：0.3 mol/L六氟化磷酸鉀緩衝液(pH 2.0)/乙腈混合液(63：37) 　　流量：約每分鐘0.5 mL 　　測定時間：30分鐘(溶劑之波峰除外)
以上述分析方法實施時之各實施例中的艾菲康唑與各雜質之含量係如以下所示(HPLC面積百分率)。由以上結果，本發明之艾菲康唑之製造方法，能夠以簡便的操作，以高產率來提供高純度之艾菲康唑。
[產業上之可利用性] 　　依照本發明，能夠以由特定雜質為指標之簡便的操作，以高產率來提供高純度之艾菲康唑，且可提供適於工業規模之艾菲康唑之製造及純化法。

Claims (34)

  1. 一種艾菲康唑(efinaconazole)之製造方法，其包含 　　步驟A：形成甲苯溶液之步驟，該甲苯溶液含有：式(II)：表示之化合物(以下，亦稱為環氧基三唑)、 　　式(III)：表示之化合物(X為Cl、Br或I，以下，亦稱為4-MP･HX鹽)、無機鹼，與相對於環氧基三唑之質量(Kg)為2~5倍量之容量(L)的甲苯； 　　步驟B：將前述甲苯溶液加熱反應之步驟； 　　步驟C：藉由將步驟B之反應液洗淨複數次，或者以洗淨操作後之水層的pH成為3~5的方式洗淨，得到相對於艾菲康唑，4-MP之殘留量為5wt%以下的粗艾菲康唑之甲苯溶液的步驟； 　　步驟D：將前述粗艾菲康唑之甲苯溶液、2-丙醇，與p-甲苯磺酸或其水合物混合，使艾菲康唑之p-甲苯磺酸鹽沈澱的步驟； 　　步驟E：將前述艾菲康唑之p-甲苯磺酸鹽分離之步驟；與 　　步驟F：將前述艾菲康唑之p-甲苯磺酸鹽中和之步驟。
  2. 如請求項1之製造方法，其中式(III)為式(III-A)：表示之化合物(以下，亦稱為4-MP･HBr鹽)，且相對於1莫耳之環氧基三唑，係含有1~1.6莫耳之量；無機鹼為氫氧化鋰或其水合物，且相對於1莫耳之環氧基三唑，係含有1~1.6莫耳之量。
  3. 如請求項1或請求項2中任一項之製造方法，其中步驟B中之反應時間為1~15小時。
  4. 如請求項1至請求項3中任一項之製造方法，其中步驟C中之洗淨，為使洗淨操作後之水層的pH成為3~5之洗淨，且於步驟F後所得到之艾菲康唑中，式(IV)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(IV))之含量為0.50 %(HPLC面積百分率)以下。
  5. 如請求項1至請求項4中任一項之製造方法，其係於步驟F之後，進一步包含 　　步驟G：形成所得到之艾菲康唑之乙醇-水混合溶劑溶液，使艾菲康唑結晶化之步驟；與 　　步驟H：進一步添加水，將所析出之艾菲康唑分離之步驟 　　之製造方法，且於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(IV)表示之化合物之含量為0.10%(HPLC面積百分率)以下。
  6. 如請求項5之製造方法，其中步驟G中之乙醇-水混合溶劑溶液為使用了50~65%乙醇-水混合溶劑之溶液。
  7. 如請求項5或請求項6之製造方法，其中步驟H中所添加之水量，為使溶液之乙醇濃度成為35~45%之量。
  8. 如請求項5至請求項7中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(V)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(Ⅴ))之含量為0.50% (HPLC面積百分率)以下。
  9. 如請求項5至請求項8中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(VI)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(VI))之含量為0.15% (HPLC面積百分率)以下。
  10. 如請求項5至請求項9中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(VII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(VII))之含量為0.15 %(HPLC面積百分率)以下。
  11. 如請求項5至請求項10中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(VIII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(VIII))之含量為0.15 %(HPLC面積百分率)以下。
  12. 如請求項5至請求項11中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(IX)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(IX))之含量為0.10% (HPLC面積百分率)以下。
  13. 如請求項5至請求項12中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(X)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(X))之含量為0.10% (HPLC面積百分率)以下。
  14. 如請求項5至請求項13中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(XI)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(XI))之含量為0.10% (HPLC面積百分率)以下。
  15. 如請求項5至請求項14中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(XII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(XII))之含量為0.10 %(HPLC面積百分率)以下。
  16. 如請求項5至請求項15中任一項之製造方法，其中於步驟H後所得到之艾菲康唑中，式(XIII)：表示之化合物(以下亦稱為化合物(XIII))之含量為0.10 %(HPLC面積百分率)以下。
  17. 如請求項1至請求項16中任一項之製造方法，其中艾菲康唑之純度為98.0%(HPLC面積百分率)以上。
  18. 如請求項1至請求項16中任一項之製造方法，其中艾菲康唑之純度為99.0%(HPLC面積百分率)以上。
  19. 一種式(IV)：表示之化合物(IV)。
  20. 一種式(VI)：表示之化合物(VI)。
  21. 一種式(VIII)：表示之化合物(VIII)。
  22. 一種式(XIII)：表示之化合物(XIII)。
  23. 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.10%以下，且化合物(V)之含量為0.50%以下，且化合物(VI)之含量為0.15%以下、化合物(VII)之含量為0.15%以下，且化合物(VIII)之含量為0.15%以下，且化合物(IX)之含量為0.10%以下，且化合物(X)之含量為0.10%以下，且化合物(XI)之含量為0.10%以下，且化合物(XII)之含量為0.10%以下，且化合物(XIII)之含量為0.10%以下，且艾菲康唑之純度為98.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。
  24. 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.10%以下，且化合物(V)之含量為0.15%以下，且化合物(VI)之含量為0.15%以下、化合物(VII)之含量為0.15%以下，且化合物(VIII)之含量為0.15%以下，且化合物(IX)之含量為0.10%以下，且化合物(X)之含量為0.10%以下，且化合物(XI)之含量為0.10%以下，且化合物(XII)之含量為0.10%以下，且化合物(XIII)之含量為0.10%以下，且艾菲康唑之純度為98.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。
  25. 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.05%以下，且化合物(V)之含量為0.50%以下，且化合物(VI)之含量為0.05%以下、化合物(VII)之含量為0.05%以下，且化合物(VIII)之含量為0.05%以下，且化合物(IX)之含量為0.05%以下，且化合物(X)之含量為0.05%以下，且化合物(XI)之含量為0.05%以下，且化合物(XII)之含量為0.05%以下，且化合物(XIII)之含量為0.05%以下，且艾菲康唑之純度為99.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。
  26. 一種艾菲康唑，其中化合物(IV)之含量為0.05%以下，且化合物(V)之含量為0.15%以下，且化合物(VI)之含量為0.05%以下、化合物(VII)之含量為0.05%以下，且化合物(VIII)之含量為0.05%以下，且化合物(IX)之含量為0.05%以下，且化合物(X)之含量為0.05%以下，且化合物(XI)之含量為0.05%以下，且化合物(XII)之含量為0.05%以下，且化合物(XIII)之含量為0.05%以下，且艾菲康唑之純度為99.0%以上，前述百分率為HPLC面積百分率。
  27. 一種化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)、化合物(XII)或化合物(XIII)之使用，其係用於製造如請求項23至請求項26中任一項之艾菲康唑。
  28. 一種方法，其係艾菲康唑之純度測定法，其特徵為藉由HPLC，分析化合物(IX)，作為雜質之指標。
  29. 如請求項28之方法，其中於HPLC中，係使用填充了結合有纖維素衍生物之二氧化矽凝膠的管柱，及六氟化磷酸鉀緩衝液與乙腈之混合溶劑。
  30. 一種方法，其係艾菲康唑之純度測定法，其特徵為藉由HPLC，分析化合物(XIII)，作為雜質之指標。
  31. 如請求項30之方法，其中於HPLC中，係使用填充了十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠的管柱，及碳酸氫銨溶液與乙腈之混合溶劑。
  32. 一種方法，其係艾菲康唑之純度測定法，其特徵為藉由HPLC，分析化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)，作為雜質之指標。
  33. 如請求項32之方法，其中於HPLC中，係使用填充了十八烷基矽烷化二氧化矽凝膠的管柱，及水、乙腈與三氟乙酸之混合溶劑。
  34. 一種得到艾菲康唑之結晶的方法，其係由使用了50~65%之乙醇-水混合溶劑的艾菲康唑溶液中得到艾菲康唑之結晶的方法，其係藉由於前述溶液中產生艾菲康唑之結晶後，進一步添加水，使溶液之乙醇濃度成為35%~45%來得到艾菲康唑之結晶。
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