Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TW201300394A - Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201300394A
TW201300394A TW100134532A TW100134532A TW201300394A TW 201300394 A TW201300394 A TW 201300394A TW 100134532 A TW100134532 A TW 100134532A TW 100134532 A TW100134532 A TW 100134532A TW 201300394 A TW201300394 A TW 201300394A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
chloro
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
TW100134532A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI510491B (zh
Inventor
fang-long Yang
Peng-Cho Tang
Qing Dong
Wang-Yang Tu
Jiang Fan
dong-liang Guan
guang-yuan Shen
Yang Wang
Ji-Jun Yuan
li-min Zhang
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2011/076680 external-priority patent/WO2012019496A1/zh
Application filed by Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd, Jiangsu Hengrui Medicine Co filed Critical Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Publication of TW201300394A publication Critical patent/TW201300394A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI510491B publication Critical patent/TWI510491B/zh

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及C-芳基葡糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，特別是由通式(I)所示的C-芳基葡糖苷衍生物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構體，其製法或含有該衍生物的醫藥組成物，和作為治療劑特別是作為鈉依賴性葡糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。□

Description

C-芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種通式(I)所示的C-芳基葡糖苷衍生物或其可藥用的鹽或其立體異構體，其製備方法以及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為治療劑特別是作為作為鈉依賴性葡糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑的用途。
在糖尿病治療的早期階段，飲食控制和運動療法是首選的血糖控制方案。當這些方法難以實現對血糖的控制時，則需要使用胰島素或者口服降糖類藥物進行治療。目前已有多種降糖藥物用於臨床治療，包括雙胍類化合物、磺醯脲類化合物、胰島素耐受改善劑以及α-葡糖苷酶抑制劑等。但上述藥物由於各自不同的副作用，均無法滿足長期治療的需要。例如，雙胍類化合物易引起乳酸性酸中毒；磺醯脲類化合物會導致低血糖症狀；胰島素耐受改善劑易誘發水腫及心臟衰竭，而α-葡糖苷酶抑制劑會引起腹痛、腹脹、腹瀉等症狀。鑒於上述情況，人們迫切希望開發出一種更為安全有效的新型降糖藥物用以滿足糖尿病的治療需要。
研究發現，細胞對葡萄糖轉運過程的調節主要藉由促葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)(被動轉運)和鈉依賴型葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs)(主動轉運)這兩個蛋白家族成員來實現。其中SGLTs家族中具有葡萄糖轉運功能的成員主要分佈於腸道和腎臟的近端小管等部位，進而推斷其在腸葡萄糖的吸收和腎臟葡萄糖的再攝取等過程中均發揮著關鍵作用，因而使其成為治療糖尿病的理想潛在靶點之一。
具體而言，家族成員SGLT-1蛋白主要分佈於小腸的腸道粘膜細胞，在心肌和腎臟中也有少量表現。它主要協同GLUTs蛋白調節葡萄糖的腸道吸收過程。而另一成員SGLT-2，因其在腎臟中的高水準表達，主要負責葡萄糖腎臟再攝取過程的調節，即尿液中的葡萄糖在經過腎小球過濾時可主動附著於腎小管上皮細胞並藉由SGLT-2蛋白轉運進胞內被重新利用。在這一過程中，SGLT-2負責了90%的再吸收過程，剩餘的10%則有由SGLT-1完成。SGLT-2作為主要轉運蛋白這一理論在動物試驗中也得到了進一步證實。藉由使用特異性SGLT-2反義寡聚核苷酸抑制大鼠腎皮質細胞中的SGLT-2 mRNA水準，可以明顯抑制大鼠的腎葡萄糖重攝取過程。基於這些研究發現可以推斷，如果開發出一種SGLTs(SGLT-1/SGLT-2)蛋白抑制劑，藉由調節其葡萄糖轉運功能，一方面能實現控制腸道葡萄糖的吸收，另一方面則能抑制腎臟葡萄糖的再攝取，加強葡萄糖從尿液中的排出，發揮較為系統性的降糖作用，從而成為治療糖尿病的理想藥物。
此外，研究還發現SGLTs蛋白抑制劑可以用於糖尿病相關併發症的治療。如視網膜病變、神經病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血症、高血脂、肥胖等。同時SGLTs蛋白抑制劑亦可與現有的治療藥物聯合使用，如磺醯胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發生，提高了患者對治療的順應性。
綜上所述，SGLTs蛋白抑制劑，特別是SGLT-2蛋白抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發前景。儘管目前已公開了如CN1989132A、CN1671682A、CN1829729A和WO2010023594A1等一系列有關C-芳基葡糖苷及其衍生物的作為SGLT-2蛋白抑制物的用途的專利，但仍需要開發出療效、藥物代謝性質更好，安全性更高的化合物用於糖尿病及相關代謝紊亂疾病的治療。經過不斷努力，本發明公開了具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的SGLT-2蛋白抑制效果和降糖作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。
其中：環A選自芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可以各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、胺基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、羥基、胺基、烷基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R2和R3可以與相連接的苯基稠合成一個環，這個環視需要地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；條件是，當環A為苯基，R2、R3和R4為氫原子，R1選自氫原子、C1-4烷基、F、Cl、氰基或-OR10時，環A不能被一個選自C1-4烷基、F、Cl、氰基、羥基、-OR11、F取代的C1-2烷基、-S(O)2R11、C3-6環烷基，含1-2個N、O或S的C5-6飽和雜環基的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子或氘原子；R7選自氫原子、氘原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可以各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、環烷氧基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R8或R9各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R8或R9與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R10為C1-4烷基；R11選自C1-4烷基、；且m為0、1或2。
本發明的較佳方案，通式(I)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中包括通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中環A、R1至R6的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為芳基，其中芳基視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為芳基，其中芳基視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R2、R3或R4各自獨立地為氫原子；且R1為鹵素。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為苯基，其中苯基視需要地進一步被1至5個選自鹵素或-OR7的取代基所取代；R7為烷基，其中該烷基可以進一步被1至3個選自氘原子、鹵素、烷氧基或環烷氧基的取代基所取代。
本發明的較佳方案，一種通式(II)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為雜芳基，其中雜芳基可以視需要地被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
本發明的較佳方案，一種通式(II)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為雜芳基，其中雜芳基視需要地被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R2、R3或R4各自獨立地為氫原子；R1為鹵素。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中環A為或噻吩基。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A視需要地被一個或多個選自芳基鹵素或-OR7的取代基所取代，其中該芳基視需要地進一步被一個或多個鹵素所取代；條件是，當環A被一個-OR7的取代基所取代，其中R7為C1-4烷基時，則環A一定同時被一個或多個鹵素所取代。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中R5或R6為氘原子。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中R7為烷基，其中烷基進一步被一個或多個選自氘原子的取代基所取代。
通式(I)化合物可以含有不對稱碳原子，因此可以以旋光純的非對映體、非對映體混合物、非對映體外消旋體、非對映外消旋體的混合物的形式存在或作為內消旋體化合物存在。本發明包括所有這些形式。非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體的混合物可以藉由常視方法，例如藉由管柱層析法、薄層層析法和HPLC等來分離。
本發明通式(I)所示的較佳化合物包括，但不限於：
或其可藥用的鹽或其所有的立體異構體。
本發明涉及通式(I)化合物的製備方法，該方法包括：
將通式(IA)化合物轉化為通式(IB)化合物；
將通式(IB)化合物脫去保護基進一步得到通式(I)化合物；其中：R1至R6和環A的定義如通式(I)中所述；X，Y為羥基保護基團，較佳為烷基或苄基。
本發明涉及通式(I)化合物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構體在製備鈉依賴性葡糖轉運蛋白抑制劑中的用途。
進一步，本發明涉及通式(I)化合物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構體在製備用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物中的用途，其中該疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
本發明還涉及一種治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體。
本發明還涉及作為治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物的通式(I)化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體，其中該疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
再進一步，本發明涉及一種醫藥組成物，該組成物包括有效劑量的通式(I)化合物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構體及可藥用的載體。該醫藥組成物在製備用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物中的用途，其中該疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
本發明還涉及一種治療糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的含有通式(I)的醫藥組成物。
本發明還涉及作為治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物的含有通式(I)的醫藥組成物，其中該疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更較佳環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更較佳環烷基環包含3至10個環原子。單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
等。雜環基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、等。烷氧基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指=O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)。
“噻吩基”指。
“視需要地”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要地被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“X綜合症”，也稱作代謝綜合症的病症、疾病和疾患詳述於Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab.,1997;82,727-734中。
m和R7至R9的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
本發明通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構體的製備方法，包括以下步驟：
於室溫，將化合物a在鹼性條件下與矽烷試劑反應得到矽烷基保護的化合物b，化合物b在鹼性試劑中依次加入氫化鈉及溴化苄，得到苄基保護的化合物c，化合物c在甲醇溶液中，與醯氯反應脫去矽保護基得到羥基化合物d，化合物d經氧化後得到醛基化合物e，化合物e在甲醛溶液中與氫氧化鈉反應得到雙羥基化合物f，化合物(IA)與三氟乙酸反應得到化合物(IB)，化合物(IB)在鈀/碳催化下氫化還原脫去苄基保護基得到通式(I)化合物。
其中：R1至R6的定義如通式(I)中所述；X和Y為羥基的保護基團，較佳為烷基或苄基。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo,型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相儀(Sunfire C18 150×4.6 mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6 mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛或氬氣氛下進行。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 (1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇1a(採用公知的方法“WO2010022313”製備而成)(3.0g，6.06mmol)溶解於20mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(148 mg，1.21mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(1.1g，7.27mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入100mL乙酸乙酯將其溶解，加入100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL)，有機相用水洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇1b(3.0g，黃色固體)，產率：81.1%。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.50(dd,1H),7.38(m,2H),7.08(d,2H),6.82(d,2H),4.04(m,5H),3.88(m,1H),3.82(m,2H),3.75(m,1H),3.59(m,1H),3.40(m,2H),3.07(m,1H),3.06(s,3H),0.90(s,9H),0.53(m,4H),0.10(s,3H),0.07(s,3H).
第二步 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]第三丁基二甲基矽烷
將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇1b(3.0 g，4.92 mmol)溶解於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(984mg，24.6mmol)，加畢升至室溫反應15分鐘，加入溴化苄(2.95mL，24.6mmol)，反應16小時。加入5mL甲醇，減壓濃縮反應液，加入100mL乙酸乙酯溶解殘餘物，分液，有機相用水洗滌(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]第三丁基二甲基矽烷1c(4.26 g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第三步 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將粗品[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]第三丁基二甲基矽烷1c(4.26g，4.92mmol)溶解於30mL甲醇中，加入乙醯氯(52 μL，0.74mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇1d(2.3g，黃色油狀物)，產率：62.2%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.35(m,13H),7.20(m,3H),7.03(m,4H),6.80(d,2H),4.92(m,3H),4.70(m,1H),4.50(m,1H),4.17(m,1H),4.05(m,3H),3.85(m,6H),3.70(m,2H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),3.07(s,3H),0.63(m,2H),0.48(m,2H).
第四步 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
將草醯氯(0.19mL，2.2mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加5mL二甲基亞碸的二氯甲烷溶液和10mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇1d(1.3g，1.7mmol)的二氯甲烷溶液，於-78℃反應30分鐘，加入三乙胺(1.18mL，8.5mmol)，加畢升至室溫反應1-2小時。加入10mL 1M的鹽酸溶液，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛1e(1.3g，無色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI): 780.3[M+18]
第五步 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將粗品(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛1e(1.3g，1.7mmol)溶解於15mL1,4-二噁烷，加入37%的甲醛溶液(2.6mL，34mmol)，將氫氧化鈉(204mg，5.1mmol)溶解於5.1mL水中，滴入反應液中，於70℃反應4小時，50℃反應16小時。加入20mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。向殘餘物中加入20mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶液，加入硼氫化鈉(130mg，3.4mmol)，反應30分鐘。減壓濃縮反應液，用50mL乙酸乙酯溶解殘餘物，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇1f(320mg，無色油狀物)，產率：23.7%。
第六步 [(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇1f(320mg，0.4mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入三氟乙酸(62mL，0.8mmol)，反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1g(230mg，無色油狀物)，產率：75.3%。
MS m/z(ESI): 780.3[M+18]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.33(m,12H),7.15(m,4H),7.05(m,2H),6.86(d,2H),6.76(d,2H),4.77(m,4H),4.27(m,2H),4.00(m,6H),3.83(m,3H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),0.63(m,2H),0.48(m,2H).
第七步 (1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
將[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1g(220.3mg，0.29mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇的混合溶液(v:v=1:1)，加入1,2-二氯苯(0.34mL，3mmol)和鈀/碳(90mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-氯-3-[[4-[2-(環丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇1(140mg，白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 510.2[M+18]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.45(d,1H),7.36(m,2H),7.10(d,2H),6.82(m,2H),4.14(d,1H),4.05(m,4H),3.83(m,3H),3.78(m,1H),3.66(m,2H),3.57(m,2H),3.40(m,1H),0.56(m,2H),0.48(m,2H).
實施例2(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)酮將5-溴-2-氯-苯甲醯氯2a(7.22g，28.45mmol)和1,2-二氟-3-甲氧基-苯2b(根據CN2003468A製備而成)(4.1g，28.45mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，冷至0℃，分批加入三氯化鋁(3.4g，25.6mmol)，反應16小時。加入20mL 1M的鹽酸，分液，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液洗滌(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)酮2c(5.1g，黃色固體)，產率：49.5%。MS m/z(ESI): 362.9[M+18]
第二步(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇將(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)酮2c(5.1g，14.1mmol)溶解於40mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶液中，冷至0℃，分批加入硼氫化鈉(1.07 g，28.2 mmol)，反應30分鐘。加入10mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入100mL乙酸乙酯溶解殘餘物，分液，有機相用水洗滌(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇2d(5.1g，黃色油狀物)，產率：99.6%。
第三步1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氟-4-甲氧基-苯將(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇2d(5.1g，14.1mmol)溶解於40mL二氯甲烷中，加入三乙基矽烷(6.75mL，42.3mmol)，滴加三氟化硼乙醚(3.57mL，28.2mmol)，反應16小時。加入20mL飽和碳酸鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氟-4-甲氧基-苯2e(3.55 g，白色固體)，產率：72.4%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.36-7.33(m,1H),7.30-7.27(m,2H),6.81-6.79(m,1H),6.73-6.69(m,1H),4.00(s,2H),3.92(s,3H).
第四步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氟-4-甲氧基-苯2e(3.55g，10.2mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲苯(v:v=1:2)的混合溶液中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(4.9mL，12.26mmol)，於-78℃反應1小時，加入30M1(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(根據專利文獻WO2010048358製備而成)(5.24g，11.22mmol)的甲苯溶液，於-78℃反應3小時，加入30mL飽和碳酸鈉溶液，減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入30mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇2g(1.31 g，白色固體)，產率：27.9%。MS m/z(ESI): 429.1[M-31]
第五步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇2g(1.31g，2.84mmol)溶解於15mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(70mg，0.57mmol)和三甲基氯矽烷(514mg，3.4mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入150mL乙酸乙酯溶解殘餘物，依次用吡啶洗滌(50mL×2)，水洗滌(30mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-3,4,5-三醇2h(1.63g，淡黃色固體)，產率：100%。
第六步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]三甲基矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-3,4,5-三醇2h(1.63g，2.84mmol)溶解於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(570mg，14.2mmol)，加畢升至室溫反應45分鐘，加入溴化苄(1.7mL，14.2mmol)，加畢反應過夜。加入5mL甲醇，減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入150mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有機相用水洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，加壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]三甲基矽烷2i(2.4 g，黃色油狀物)，產率：100%。
第七步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]三甲基矽烷2i(2.4g，2.84mmol)溶解於20mL甲醇中，加入乙醯氯(30μL，0.43mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇2j(1.25g，黃色固體)，產率：60.4%。
第八步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯溶解於5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加3mL二甲基亞碸(0.26mL，3.59mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加5mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇2j(1.25g，1.71mmol)的二氯甲烷溶液，反應40分鐘，滴加三乙胺(1.19mL，8.55mmol)，滴畢自然升至室溫反應1.5小時。反應液用5mL 1M鹽酸洗滌，收集有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛2k(1.24 g，黃色固體)，不經分離直接用於下一步反應。
第九步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛2k(1.24g，1.71mmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，依次加入37%至40%的甲醛水溶液(2.8mL，34.2mmol)和1.5mL氫氧化鈉溶液(205mg，5.13mmol)，於70℃反應過夜。減壓濃縮反應液，加入30mL乙酸乙酯和15mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛2m(1.29g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛2m(1.29g，1.71mmol)溶解於15mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:2)的混合溶液中，加入硼氫化鈉(129mg，3.42mmol)，反應20分鐘。減壓濃縮反應液，加入30mL乙酸乙酯和15mL飽和氯化鈉，分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑B體系純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇2n(520mg，白色固體)，產率：40%。
第十一步[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇2n(500mg，0.66mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.2mL，2.62mmol)，反應1.5小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應液(10mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇2p(360mg，白色固體)，產率：75.3%。MS m/z(ESI): 746.2[M+18]
第十二步(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇2p(350mg，0.48 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶液中，依次加入鄰二氯苯(0.55mL，4.8 mmol)和鈀/碳(300mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時。矽膠墊過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇2(210 mg，白色固體)，產率：95.5%。MS m/z(ESI): 459.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.42(m,3H),6.81(m,2H),4.16(d,1H),4.10(s,2H),3.87(s,3H),3.82(m,2H),3.68(m,2H),3.55(m,1H),3.61(m,1H).
實施例3(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步1-乙氧基-2，,-二氟-苯將2,3-二氟苯酚3a(4g，30.7mmol)溶解於60mL丙酮中，依次加入碳酸鉀(6.36g，46.1mmol)和碘乙烷(3.19mL，39.9mmol)，於70℃反應5小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，加入100mL乙酸乙酯溶解殘餘物，分別用水(100mL)，飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物1-乙氧基-2,3-二氟-苯3b(4.82 g，黃色油狀物)，產率：99.4%。1H NMR(400 MHz,CDC13): δ 6.95-6.89(m, 1H),6.78-6.71(m, 1H),4.12(q, 2H),1.45(t, 3H)
第二步(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲酮將5-溴-2-氯-苯甲醯氯2a(7.74g，30.5mmol)溶解於200 mL二氯甲烷中，加入1-乙氧基-2,3-二氟-苯3b(4.82g，30.5mmol)和三氯化鋁(4.07g，30.5mmol)，反應16小時。加入100mL 2M的鹽酸溶液，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲酮3c(8.0g，黃色油狀物)，產率：70.2%。MS m/z(ESI): 376.9[M+1]
第三步(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲醇將(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲酮3c(8.0g，21.3mmol)溶解於240mL甲醇和四氫呋喃(v:v=2:1)的混合溶液中，冰浴下加入硼氫化鉀(1.73g，32.0mmol)，室溫反應16小時。加入50mL 1M的鹽酸溶液，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲醇3d(8.0g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第四步1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2,3-二氟-苯將(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲醇3d(8.0g，21.2mmol)溶解於150mL乙腈和二氯甲烷(v:v=2:1)的混合溶液中，加入三乙基矽烷(10.1mL，63.6mmol)和三氟化硼乙醚(5.3mL，42.4mmol)，反應3小時。加入100mL 2M的氫氧化鉀溶液，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2,3-二氟-苯3e(5.5g，白色固體)，產率：72.4%。MS m/z(ESI): 360.5[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.36-7.27(m,3H),6.81-6.76(dd,1H),6.72-6.68(dd,1H),4.17-4.13(q,2H),4.10(s,2H),1.50-1.47(t,3H)
第五步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2,3-二氟-苯3e(5.5g，15.3mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(7.3mL，18.3mmol)，於-78℃反應1小時，控溫-78℃，滴加30mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(7.5g，16.1mmol)的四氫呋喃溶液，於-78℃反應2小時，加入51mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室溫反應16小時。減壓濃縮反應液，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇3f(3.05g，白色固體)，產率：45.5%。
第六步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇3f(3.0g，6.8mmol)溶解於30mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(166mg，1.36mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(1.23g，8.2mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入150mL乙酸乙酯，依次用飽和硫酸銅溶液(100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇3g(3.75 g，白色固體)，產率：99.7%。
第七步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]第三丁基-二甲基-矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇3g(3.75g，6.8mmol)溶解於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，於0℃加入60%的氫化鈉(1.36 g，34 mmol)，室溫反應45分鐘，依次加入四丁基碘化銨(125mg，0.34mmol)和溴化苄(4.01mL，34mmol)，室溫反應16小時。加入10mL甲醇，減壓濃縮反應液，加入100mL乙酸乙酯溶解殘餘物，分液，有機相用水洗滌(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]第三丁基-二甲基-矽烷3h(4.2g，無色油狀物)，產率：75.0%。
第八步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]第三丁基-二甲基-矽烷3h(4.7g，5.46mmol)溶解於50mL甲醇中，加入乙醯氯(80mg，0.82mmol)，室溫反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇3i(2.5g，黃色油狀物)，產率：61.4%。
第九步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(0.37mL，4.37mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加10mL二甲基亞碸(0.5mL，7.05mmol)的二氯甲烷溶液，20mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇3i(2.5g，3.36mmol)的二氯甲烷溶液，於-78℃反應30分鐘，加入三乙胺(2.33mL，16.8mmol)，室溫反應16小時。加入15mL 1M的鹽酸溶液，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛3j(2.4g，黃色油狀物)，產率：96.0%。
第十步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛3j(2.4g，3.23mmol)溶解於20mL 1,4-二噁烷中，加入5mL 37%的甲醛溶液和13mL 1M的氫氧化鈉溶液，於70℃反應21小時。加入20mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛3k(1.6g，黃色油狀物)，產率：64.0%。
第十一步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛3k(1.6g，2.1mmol)溶解於35 mL四氫呋喃和甲醇(v:v=2:5)的混合溶劑中，加入硼氫化鈉(78mg，4.2mmol)，反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇3m(1.0g，黃色油狀物)，產率：62.5%。
第十二步[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇3m(1.0g，1.29mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.19mL，2.58mmol)，反應4小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇3n(500mg，黃色油狀物)，產率：52.1%。MS m/z(ESI): 760.3[M+18]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.37-7.30(m,13H),7.23-7.18(m,3H),6.91-6.89(m,2H),6.68(dd,1H),6.55(dd,1H),4.93-4.90(m,2H),4.79-4.56(m,4H),4.30-4.28(m,2H),4.18-4.05(m,4H),3.83-3.49(m,5H),1.33(t,3H)
第十三步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇3n(550mg，0.74mmol)溶解於20 mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，加入鄰二氯苯(0.84mL，7.4mmol)和鈀/碳(300mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時。向反應液中加入少量乙酸乙酯，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇3(160mg，白色固體)，產率：45.7%。MS m/z(ESI): 472.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.43-7.37(m,3H),6.80-6.76(m,2H),4.16-4.07(m,5H),3.85-3.70(m,2H),3.70-3.51(m,4H),1.34(t,3H)
實施例4(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步1-乙氧基-2-氟-苯將2-氟苯酚4a(6.7g，60mmol)溶解於66mL丙酮中，加入碘乙烷(6.3mL，78mmol)和碳酸鉀(12.4g，90mmol)，於油浴中回流反應5小時。減壓濃縮反應液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物1-乙氧基-2-氟-苯4b(6.9g，紅色油狀物)，產率：82.1%。MS m/z(ESI): 280.2[2M+1]
第二步(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮將5-溴-2-氯-苯甲醯氯2a(12.4g，48.8mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入1-乙氧基-2-氟-苯4b(6.84g，48.8mmol)，冷至0℃，分批加入三氯化鋁(5.86g，44 mmol)，反應16小時。冰浴下向反應液中滴加20mL 2M的鹽酸溶液，分液，水相用30mL二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮4c(12.7g，黃色固體)，產率：72.6%。MS m/z(ESI): 358.9[M+1]
第三步(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇將(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮4c(12.7g，35.5mmol)溶解於100mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，冰浴下分批加入硼氫化鈉(2.68 g，70 mmol)，室溫反應30分鐘。加入15mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入150 mL乙酸乙酯溶解殘餘物，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇4d(12.7g，橘黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第四步4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯將(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇4d(12.7g，35.3mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入三乙基矽烷(16.9mL，106mmol)，滴加三氟化硼乙醚(8.95mL，70.6mmol)，反應3小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯4e(10g，淡黃色油狀物)，產率：82.4%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.33-7.27(m,3H),6.95-6.90(m,3H),4.14(q,2H),4.01(s,2H),1.49(t,3H)
第五步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯4e(7.36g，21.4mmol)溶解於30mL四氫呋喃中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(10.27mL，25.7mmol)，於-78℃反應1小時，滴加20mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(11g，23.6mmol)的四氫呋喃溶液，於-78℃反應2小時，加入2.8mL甲磺酸和71mL甲醇，室溫反應16小時。加入100mL飽和碳酸鈉溶液，減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入50mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇4f(5.7 g，白色固體)，產率：58.3%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),7.48(dd,1H),7.37(dd,1H),6.95-6.87(m,3H),4.08-4.07(m,4H),3.91(m,1H),3.93-3.73(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.45-3.43(m,1H),3.30(s,2H),3.08(s,3H),1.35(t,3H)
第六步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇4f(5.7g，12.5mmol)溶解於50mL吡啶中，依次加入第三丁基二甲基氯矽烷(2.26g，15mmol)和4-二甲胺基吡啶(305mg，2.5mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入200mL乙酸乙酯，用飽和硫酸銅溶液洗滌(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇4g(7.14g，無色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第七步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇4g(7.14g，12.5mmol)溶解於100mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入60%的氫化鈉(2.5g，62.5mmol)，加畢室溫反應40分鐘，加入溴化苄(7.5mL，62.5mmol)，反應16小時。加入20mL甲醇，減壓濃縮反應液，加入200mL乙酸乙酯和50mL水溶解殘餘物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相依次用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷4h(10.5g，黃色油狀物)，產率：99.8%。
第八步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷4h(10.52g，12.5mmol)溶解於50mL甲醇中，滴加乙醯氯(0.13mL，1.9mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇4i(7.6g，黃色油狀物)，產率：83.6%。
第九步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(1.17mL，13.6mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加20mL二甲亞碸(1.56mL，21.9mmol)的二氯甲烷溶液和50mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇4i(7.6g，10.45mmol)的二氯甲烷溶液，於-78℃反應30分鐘，加入三乙胺(7.25mL，52.3 mmol)，室溫反應2小時。加入50mL 1M的鹽酸溶液，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，水相用二氯甲烷萃取(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛4j(7.58 g，無色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛4j(7.6g，10.45mmol)溶解於80mL 1,4-二噁烷中，依次加入15.8mL 37%的甲醛水溶液和氫氧化鈉溶液(31.35mL，31.35mmol)，於70℃反應16小時。加入50mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛4k(7.9g，無色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十一步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛4k(7.9g，10.45mmol)溶解於50mL四氫呋喃和甲醇(v:v=2:3)的混合溶劑中，加入硼氫化鈉(794mg，20.9mmol)，反應30分鐘。加入少量丙酮，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇4m(1.11g，無色油狀物)，產率：14.1%。
第十二步[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇4m(1.11g，1.46mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入三氟乙酸(0.23mL，3mmol)，室溫反應2小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇4n(830mg，無色油狀物)，產率：78.3%。MS m/z(ESI): 742.3[M+18]
第十三步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇4n(830mg，1.14mmol)溶解於20mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，加入鄰二氯苯(1.3mL，11.4mmol)和鈀/碳(500mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時。過濾反應液，用少量乙酸乙酯淋洗，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇4(420mg，白色固體)，產率：81.0%。MS m/z(ESI): 472.2[M+18]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.47(s,1H),7.42-7.35(m,2H),6.95-6.87(m,3H),4.16-4.14(m,1H),4.06-4.02(m,4H),3.85-3.70(m,2H),3.67-3.54(m,4H),1.37(t,3H)
實施例5(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲酮將5-溴-2-氯-苯甲醯氯2a(10.8g，42.5mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入2,3-二氫苯並呋喃5a(5.I1g，42.5mmol)，分批加入三氯化鋁(6.8g，51.0mmol)，反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲酮5b(10.47g，白色固體)，產率：72.9%。MS m/z(ESI): 339.0[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.73(d,1H),7.58(dd,1H),7.53(dd,1H),7.47(d,1H),7.32(d,1H),6.81(d,1H),4.68(t,2H),3.26(t,2H)
第二步(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲醇將(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲酮5b(10.47g,31.0mmol)溶解於100mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中,冷至0℃,分批加入硼氫化鈉(2.35g,62.0mmol),於0℃反應30分鐘。加入20mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入250 mL乙酸乙酯，分液，有機相用水洗滌(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲醇5c(10.5g，淡黃色油狀物)，產率：99.7%。1H NMR(400 MHz,CDC13)：δ7.88(d,1H),7.34(dd,1H),7.18(d,1H),7.16(s,1H),7.11(dd,1H),6.73(d,1H),6.05(s,1H),4.56(t,2H),3.18(t,2H),2.27(s,1H)
第三步5-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃將(5-溴-2-氯-苯基)-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲醇5c(10.5g，30.9mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入三乙基矽烷(14.8mL，92.7mmol)，滴加三氟化硼乙醚(7.8mL，61.8mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物5-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃5d(10.0g，淡黃色油狀物)，產率：100%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.29-7.21(m,3H),7.00(s,1H),6.93(d,1H),6.73(d,1H),4.56(t,2H),3.98(s,2H),3.18(t,2H)
第四步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將5-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃5d(10.0g，30.9mmol)溶解於90mL四氫呋喃和甲苯(v:v=1:2)的混合溶劑中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(14.83mL，37.1mmol)，於-78℃反應1小時，滴加90mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(15.87g，33.9mmol)的甲苯溶液，於-78℃反應3小時，加入103mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室溫反應16小時。加入100mL飽和碳酸鈉溶液，減壓濃縮反應液，加入50mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇5e(6.3 g，白色固體)，產率：46.7%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.53(d,1H),7.45(dd,1H),7.35(d,1H),7.03(s,1H),6.91(d,1H),6.60(d,1H),4.48(t,2H),4.13-3.91(m,3H),3.84-3.73(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.11(dd,3H),3.07(s,3H)
第五步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇5e(6.3g，14.44mmol)溶解於60mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(353mg，2.89mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(2.61g，17.32mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入200mL乙酸乙酯溶解殘餘物，分液，有機相依次用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇5f(7.96 g，淡黃色固體)，不經分離直接用於下一步反應。
第六步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇5f(7.96g，14.4mmol)溶解於80mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(2.89g，72.21mmol)，室溫反應15分鐘，加入溴化苄(8.58mL，72.21mmol)，反應16小時。加入10mL甲醇，減壓濃縮反應液，加入200mL乙酸乙酯，用水洗滌(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷5g(11.86g，黑色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第七步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷5g(11.86g，14.4mmol)溶解於100mL甲醇中，加入乙醯氯(152μL，2.17mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇5h(9.0g，黃色液體)，產率：88.1%。
第八步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(0.76mL，8.91mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加10mL二氯甲烷和二甲亞碸(v:v=10:0.85)的混合溶液，反應15分鐘，滴加25mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇5h(4.2g，5.94mmol)的二氯甲烷溶液，反應40分鐘，滴加三乙胺(4.29 mL，29.69mmol)，室溫反應2小時。加入35mL 1M的鹽酸溶液，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(35mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛5i(4.19 g，淡黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第九步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛5i(4.19g，5.9mmol)溶解於45mL 1,4-二噁烷中，加入9.6mL 37%的甲醛溶液，滴加17.82mL 1M的氫氧化鈉溶液，於70℃反應16小時。減壓濃縮反應液，加入100 mL乙酸乙酯和50mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛5j(4.36g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛5j(4.36g，5.93mmol)溶解於50mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，分批加入硼氫化鈉(0.45g，11.9mmol)，反應30分鐘。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇5k(1.26g，白色固體)，產率：28.8%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.53(dd,1H),7.44(d,1H),7.35(d,1H),7.31-7.26(m,5H),7.25-7.18(m,8H),7.04-7.02(m,2H),6.90(s,1H),6.80(d,1H),6.54(d,1H),4.90-4.79(m,4H),4.73(d,1H),4.54(d,1H),4.46-4.41(m,2H),4.20(t,1H),4.10-4.00(m,5H),3.88(dd,2H),3.74(d,1H),3.15(s,3H),3.06-3.00(m,2H)
第十一步[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇5k(1.2g,1.63mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中,滴加三氟乙酸(0.5mL,6.52mmol),反應1.5小時。減壓濃縮反應液,用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物,得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇5m(580mg,白色固體),產率：50.4%。MS m/z (ESI): 722.3[M+18]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.48-7.39(m,3H),7.35-7.23(m,10H),7.21-7.11(m,3H),6.97(s,1H),6.90(d,1H),6.84(d,2H),6.57(d,1H),4.83(d,4H),4.44(t,2H),4.23(m,2H),4.07-4.00(m,3H),3.95(dd,1H),3.87(d,1H),3.79(d,1H),3.73-3.69(m,2H),3.56(d,1H),3.01(t,2H)
第十二步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇5m(100mg，0.14mmol)溶解於5mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，依次加入鄰二氯苯(208mg，1.42mmol)和鈀/碳(10mg，10%)，氫氣置換三次，反應1.5小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇5(58mg，白色固體)，產率：93.5%。MS m/z(ESI): 435.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.47(d,1H),7.39-7.35(m,2H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.62(d,1H),4.50(t,2H),4.17(d,1H),4.03(s,2H),3.88-3.79(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.15(t,2H)
實施例6(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺將N-甲基-N-甲氧基胺鹽酸鹽(3.41g，35mmol)溶解於140mL二氯甲烷中，加入三乙胺(14.6mL，105mmol)，反應10分鐘，依次加入5-溴-2-氯-苯甲酸6a(8.24g，35mmol)和雙(2-氧代基-3-噁唑烷基)次磷醯氯(10.69g，42mmol)，反應16小時。加入120mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(60mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺6b(7.50g，淡黃色固體)，產率：76.9%。MS m/z(ESI): 280.0[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.46-7.44(m,2H),7.29-7.26(m,1H),3.49(s,3H),3.37(s,3H)
第二步1-溴-4-(三氟甲氧基)苯將三氟甲氧基苯6c(11.35g，70mmol)溶於3.57mL液溴中，加入0.24g鐵，於100℃反應16小時。加入450mL二氯甲烷，有機相依次用6M鹽酸(140mL)，10%的亞硫酸氫鈉溶液(140mL)和飽和氯化鈉溶液(140mL)洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物1-溴-4-(三氟甲氧基)苯6d(14.1g，黃色液體)，產率：83.8%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.54-7.50(m,2H),7.11-7.09(m,2H)
第三步1-溴化鎂-4-(三氟甲氧基)苯將鎂(0.12g，5mmol)和催化量的碘放入反應瓶中，滴加5mL 1-溴-4-(三氟甲氧基)苯6d(1.2g，5mmol)的四氫呋喃溶液，回流反應1小時。得到標題產物1-溴化鎂-4-(三氟甲氧基)苯6e(1.32g)，直接用於下一步反應。
第四步(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮將5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺6b(5.16g，18.5mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中，滴加1-溴化鎂-4-(三氟甲氧基)苯6e(13.21g，49.8mmol)，反應2小時。加入200mL飽和氯化鈉溶液，200mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(150mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮6f(4.08g，淡黃色固體)，產率：58.1%。MS m/z(ESI): 380.9[M+1]1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.88-7.84(m,2H),7.58(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,1H),7.32-7.30(m,2H)
第五步(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇將(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮6f(4.35g，11.5mmol)溶解於40mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，冷至0℃，分批加入硼氫化鈉(0.87g，23.0 mmol)，於0℃反應30分鐘。加入10mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇6g(4.4g，淡黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.80(d,1H),7.43-7.40(m,2H),7.36(dd,1H),7.20(t,3H),6.16(s,1H)
第六步4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯將(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇6g(4.37g，11.5mmol)溶解於35mL二氯甲烷中，加入三乙基矽烷(5.49mL，34.4mmol)，滴加三氟化硼乙醚(2.9mL，22.9mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯6h(3.0g，無色油狀物)，產率：71.6%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.33-7.29(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.15(d,2H),4.06(s,2H)
第七步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯6h(2.33g，6.38mmol)溶解於40mL四氫呋喃和正己烷(v:v=1:3)的混合溶劑中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(3.83mL，9.57mmol)，於-78℃反應1.5小時，滴加30 mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(4.47g，9.57mmol)的四氫呋喃和正己烷(v:v=1:3)溶液，於-78℃反應2小時，加入32mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室溫反應16小時。加入150mL飽和碳酸鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇6i(1.38g，白色固體)，產率：45.2%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.61(d,1H),7.51(dd,1H),7.40(d,1H),7.31-7.29(m,2H),7.17(d,2H),4.23-4.12(m,2H),3.94(d,1H),3.86-3.75(m,2H),3.95-3.59(m,2H),3.47-3.42(m,1H),3.10(s,3H)
第八步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇6i(1.33g，2.78mmol)溶解於12mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(67.93mg，0.55mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(0.50g，3.34mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入75mL乙酸乙酯和75mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇6j(1.60g，白色固體)，產率：97.6%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.55(d,1H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),7.26(d,2H),7.17(d,2H),4.17(s,2H),4.04(d,1H),3.92-3.88(m,1H),3.77(t,1H),3.61-3.59(m,1H),3.09(s,3H)
第九步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇6j(1.60g,2.69 mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(0.54g，13.5mmol)，室溫下反應15分鐘，加入溴化苄(1.6mL，13.5mmol)，反應16小時。加入5mL甲醇，減壓濃縮反應液，加入100mL乙酸乙酯，用水洗滌(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷6k(2.32g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷6k(2.32g，2.69mmol)溶解於12mL甲醇中，加入乙醯氯(16μL，0.40mmol),反應1.5小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇6m(1.22g，淡黃色油狀物)，產率：60.7%。1H NMR(400 MHz,CD30D)： δ 7.54-7.52(m,2H),7.41(d,1H),7.32-7.22(m,13H),7.18(d,2H),7.08-7.04(m,4H),4.91-4.85(m,3H),4.75(d,1H),4.52(d,1H),4.17-4.09(m,3H),4.00(d,1H),3.94-3.83(m,3H),3.75-3.69(m,2H),3.09(s,3H)
第十一步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(0.21mL，2.45mmol)溶解於5mL二氯甲烷中,冷至-78℃,滴加5mL二甲亞碸(0.24mL，3.26mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加10mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇6m(1.22g，1.63 mmol)的二氯甲烷溶液，反應40分鐘，滴加三乙胺(1.18 mL，8.15mmol)，室溫反應1.5小時。加入10mL 1M的鹽酸溶液，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛6n(1.21g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十二步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛6n(1.21g，1.63mmol)溶解於12mL 1,4-二噁烷中，加入2.65mL 37%的甲醛溶液，滴加4.89mL 1M的氫氧化鈉溶液，於70℃反應16小時。減壓濃縮反應液，加入30mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛6p(1.27 g，淡黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十三步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛6p(1.27g，1.63mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，分批加入硼氫化鈉(0.12g，3.26mmol)，反應1.5小時。減壓濃縮反應液，加入30mL乙酸乙酯，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇6q(400mg，白色固體)，產率：31.5%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.58(dd,1H),7.54(d,1H),7.39(d,1H),7.31-7,24(m,13H),7.16(d,2H),7.11-7.06(m,4H),4.92(d,1H),4.76(d,1H),4.66-4.59(m,1H),4.27-4.22(m,2H),4.17-4.10(m,2H),4.07-4.04(m,3H),3.99-3.95(m,2H),3.77(d,1H),3.65-3.60(m,2H),3.35(s,2H),3.18(s,3H)
第十四步[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇6q(400mg，0.51mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.15mL，2.05mmol)，反應1.5小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇6r(290mg，白色固體)，產率：76.1%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 7.59(dd,1H),7.50-7.44(m,2H),7.34-7.15(m,17H),6.83(d,2H),5.22(t,1H),4.81-4.74(m,4H),4.32(d,1H),4.11-4.08(m,3H),4.07-4.04(m,1H),3.93(d,1H),3.87(t,1H),3.79-3.71(m,3H),3.59(dd,1H),3.52(d,1H)
第十五步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇6r(150mg，0.20mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，依次加入鄰二氯苯(0.23mL，2mmol)和鈀/碳(60mg，10%)，氫氣置換三次，反應1小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇6(82mg，白色固體)，產率：86.0%。MS m/z(ESI): 477.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.54(d,1H),7.46-7.39(m,2H),7.30(d,2H),7.17(d,2H),4.17(d,3H),3.86(d,1H),3.80(d,1H),3.72-3.68(m,2H),3.62(dd,1H),3.58(d,1H)
實施例7(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步2,2,2-三氟甲基-4-甲基苯磺酸酯將2,2,2-三氟甲基乙醇7a(7.2mL，100mmol)溶解於300mL二氯甲烷中，加入三乙胺(28mL，200mmol)，冷至0℃，滴加100mL對甲苯磺醯氯(30g，150mmol)的二氯甲烷溶液，室溫反應16小時。加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物2,2,2-三氟甲基-4-甲基苯磺酸酯7b(25g，無色液體)，產率：98.4%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.88-7.76(m,2H),7.44-7.33(m,2H),4.35(d,2H),2.47(s,3H)
第二步4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚7c(根據WO2009026537製備而成)(14.5g，48.7mmol)溶解於300mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(31.7g，97.5mmol)，攪拌10分鐘，加入2,2,2-三氟甲基-4-甲基苯磺酸酯7b(12.4g，48.7mmol)，於80℃反應8小時。過濾反應液，用少量乙酸乙酯淋洗，減壓濃縮濾液，向殘餘物中加入100mL水和50mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯7d(7.26g，白色固體)，產率：39.2%。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.32(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,2H),6.98-6.87(m,2H),4.38(d,2H),4.06(s,2H)
第三步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯7d(6.15g，16.2mmol)溶解於150mL四氫呋喃和正己烷(v:v=2:3)的混合溶劑中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(10mL，24.3mmol)，於-78℃反應1小時，滴加35mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(8.32g，17.8 mmol)的正己烷溶液，於-78℃反應2小時，加入50 mL甲醇和3.2mL甲磺酸，室溫反應16小時。減壓濃縮反應液，加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液和10mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇7e(3.93g，白色固體)，產率:49.2%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.57(d,1H),7.49(dd,1H),7.38(d,1H),7.18(d,2H),6.99-6.88(m,2H),4.49(q,2H),4.19-4.01(m,3H),3.99-3.91(m,1H),3.89-3.71(m,2H),3.66-3.55(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.14-3.04(s,3H)
第四步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇7e(3.8g，7.71mmol)溶解於100mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4-二甲胺基吡啶(188mg，1.54mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(1.39g，9.25mmol)和50mL吡啶，反應36小時。減壓濃縮反應液，加入150mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇7f(2.94g，黃色油狀物)，產率：62.8%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ7.94(s,2H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.35-7.28(m,1H),7.17-7.05(m,2H),7.01-6.90(m,2H),5.00(d,1H),4.84-4.74(m,2H),4.68(q,2H),4.11-3.87(m,3H),3.73(dd,1H),3.60-3.46(m,1H),3.42(ddd,fH),3.14(td,1H),2.92(s,3H),0.05-0.02(m,3H)
第五步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇7f(2.90g，4.78mmol)溶解於70mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(955mg，23.9mmol)，室溫反應1小時，加入溴化苄(3.0mL，23.9mmol)，反應3小時。加入5mL甲醇和10mL水，加入100mL水和30mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷7g(4.60g，淡黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第六步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷7g(4.19g，4.78mmol)溶解於30mL甲醇中，加入乙醯氯(51μL，0.72mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇7h(1.1g，白色油狀物)，產率：30.1%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 7.55-7.43(m,2H),7.39-7.28(m,6H),7.28-7.16(m,9H),7.11-7.03(m,1H),7.01(dd,2H),6.90(d,2H),4.91-4.73(m,4H),4.73-4.58(m,3H),4.42(d,1H),4.17-3.87(m,4H),3.83-3.62(m,4H),3.53(dd,1H),3.24(d,1H),3.08-2.86(m,3H)
第七步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(0.16mL，1.87mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加3mL二甲亞碸(0.2mL，2.88mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加10mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇7h(1.10g,1.44mmol)的二氯甲烷溶液，反應40分鐘，滴加三乙胺(1.0mL，7.21mmol)，室溫反應3小時。加入5mL 1M的鹽酸溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛7i(1.06g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第八步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛7i(1.06g，1.39mmol)溶解於20mL 1,4-二噁烷中，加入2.3mL 37%的甲醛溶液，滴加4mL 2.9M的氫氧化鈉溶液，於70℃反應25小時。減壓濃縮反應液，加入20mL水，加入10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛7j(1.1g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第九步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛7j(1.1g，1.39mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:2)的混合溶劑中，分批加入硼氫化鈉(106mg，2.78mmol)，反應30分鐘。加入20mL水，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇7k(100mg，黃色油狀物)，產率：9.1%。
第十步[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇7k(100mg，0.13mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，滴加0.1mL三氟乙酸，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇7m(22 mg，白色固體)，產率：22.9%。MS m/z(ESI): 778.3[M+18]
第十一步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇7m(20mg，0.03mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，依次加入鄰二氯苯(31μL，0.27mmol)和鈀/碳(20mg，10%)，氫氣置換三次，反應2小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇7(9 mg，白色固體)，產率：69.2%。MS m/z(ESI): 491.1[M+1]1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.48(m,1H),7.40-7.38(m,2H),7.18-7.16(d,2H),6.93-6.91(d,2H),4.51-4.45(q,2H),4.17-4.15(d,1H),4.08(s,2H),3.81-3.78(d,1H),3.78-3.71(d,1H),3.69-3.67(m,2H),3.62-3.57(m,2H)
實施例8(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯4e(31.7g，92.3mmol)溶解於300mL二氯甲烷中，冰浴下加入三溴化硼(11.4mL，120mmol)，室溫反應4小時。冰浴下緩慢滴加300mL飽和碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚8a(28.1g，白色固體)，產率：96.7%。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.36-7.18(m,3H),7.01-6.80(m,3 H),5.08(br,1 H),3.99(s,2 H)
第二步4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(三氘代甲氧基)苯將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚8a(10.0g，31.75mmol)溶解於150mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(16.6g，63.5mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(12.6mL，63.5mmol)，反應30分鐘。加入3 mL氘代甲醇，反應18小時。減壓濃縮反應液，用石油醚重結晶，過濾，收集濾餅，溶於50 mL甲醇中，加入2mL雙氧水，攪拌1分鐘後加入5 g硫代硫酸鈉，40mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(三氘代甲氧基)苯8b(8.2g，白色固體)，產率：77.4%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.37-7.32(m,1 H),7.32-7.28(m,2 H),6.99-6.89(m,3 H),4.02(s,2 H)
第三步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(三氘代甲氧基)苯8b(8.2g，24.6mmol)溶解於150mL四氫呋喃和正己烷(v:v=2:3)的混合溶劑中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液(14.8mL，36.9mmol)的正己烷溶液，於-78℃反應2小時，滴加40mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(12.6g,27.1mmol)的正己烷溶液，於-78℃反應3小時，加入40mL甲醇和4.79mL甲磺酸，室溫反應16小時。減壓濃縮反應液，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，加入80mL乙酸乙酯溶解殘餘物，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇8c(8.2g,白色固體)，產率：83.6%。1H NMR(400MHz,CDC13)： δ 7.47-7.29(m,3H),6.93-6.78(m,3H),4.08-3.98(m,2H),3.98-3.78(m,5H),3.73(d,1H),3.47(s,6H)
第四步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇8c(9.2g，20.6mmo1)溶解於80mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(502mg，4.11mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(3.72g，24.7mmol)，反應24小時。減壓濃縮反應液，加入80mL乙酸乙酯和80mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇8d(2.4g，黃色液體)，產率：20.9%。
第五步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇8d(2.4g，4.29mmol)溶解於70mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(857mg，21.4mmol)，室溫反應1小時，加入溴化苄(2.56mL，21.4mmol)，反應3小時。加入5mL甲醇和100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷8e(3.56g，黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第六步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷8e(3.56g，4.29mmol)溶解於30mL甲醇中，加入乙醯氯(95.5μL，1.34mmol)，反應4小時。減壓濃縮反應液，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇8f(2.2 g，黃色液體)，產率：73.3%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.42-7.27(m,13 H),7.24-7.14(m,3 H),6.98(d,2 H),6.89-6.72(m,3 H),4.96-4.87(m,3 H),4.71-4.67(m,1 H),4.51(d,1 H),4.18(t,1 H),4.07(d,1 H),3.95-3.84(m,3 H),3.83-3.77(m,1 H),3.76-3.64(m,2 H),3.30(d,1 H),3.07(s,3 H)
第七步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(0.34mL，3.93mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加10mL二甲亞碸(0.43mL，6.04mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加15mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇8f(2.2g，3.02mmol)的二氯甲烷溶液，反應45分鐘，滴加三乙胺(2.1mL，15.1mmol)，室溫反應2.5小時。加入5mL 1M的鹽酸溶液，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛8g(2.1g，黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第八步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛8g(2.1g，2.94mmol)溶解於50mL 1,4-二噁烷中，加入甲醛(5.4mL，72.2mmol)和3.94mL 3M的氫氧化鈉溶液，於50℃反應6小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛8h(2.5g，黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第九步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛8h(2.5g，3.36mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:2)的混合溶劑中，分批加入硼氫化鈉(269mg，6.72mmol)，反應2小時。加入40mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇8i(350 mg，黃色液體)，產率：15.9%。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.41-7.19(m,16 H),7.04(dd,2 H),6.86-6.76(m,3 H),5.01-4.87(m,3 H),4.71-4.59(m,2 H),4.44-4.31(m,2 H),4.06-3.92(m,3 H),3.87-3.76(m,3 H),3.68(d,1 H),3.25(d,1 H),3.07(s,3 H)
第十步[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇8i(350mg，0.47mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇8j(200mg，無色液體)，產率：59.7%。MS m/z(ESI): 731.3[M+18]
第十一步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇8j(190mg，0.27mmol)溶解於30 mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，依次加入鄰二氯苯(391mg，2.66mmol)和鈀/碳(20mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用反相管柱分離法以洗脫劑體系F純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇8(74mg，白色固體)，產率：62.7%。MS m/z(ESI): 461.1[M+18]1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.59-7.45(m,1 H),7.45-7.33(m,2 H),7.06-6.84(m,3 H),4.16(d,1 H),4.05(d,2 H),3.93-3.76(m,2 H),3.75-3.52(m,4 H)
實施例9(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步2-(4-氟苯基)噻吩將2-碘噻吩(1.05g，5mmol)溶解於6mL二甲醚和水(v:v=2:1)的混合溶液中，加入1-氟-4-甲基-苯9a(700mg，5 mmol)，碳酸鉀(1.38g，10mmol)和四(三苯基磷)鈀(173 mg，0.15mmol)，於100℃微波反應30分鐘。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-氟苯基)噻吩9b(767mg，白色固體)，產率：86.1%。
第二步(5-溴-2-氯-苯基)-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲酮將三氯化鋁(1.5g，11mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入5-溴-2-氯-苯甲醯氯2a(2.54g，10mmol)和2-(4-氟苯基)噻吩9b(1.78g，10mmol)，反應30分鐘，升至室溫反應16小時。將反應液冷至-10℃，加入少量水，20mL 1M的鹽酸，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲酮9c(1.5g，黃色固體)，產率：37.9%。
第三步(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(5-溴-2-氯-苯基)-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲酮9c(3.7g，10.4mmol)溶解於40mL四氫呋喃中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰(5mL，12.5mmol)，於-78℃反應1小時，滴加30mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(4.85g，10.4mmol)的四氫呋喃溶液，於-78℃反應2小時，加入60mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室溫反應16小時。加入30mL飽和碳酸鈉溶液，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9d(1.8g，橘黃色固體)，產率：36.7%。
第四步(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9d(1.8g，3.8mmol)溶解於20 mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(93mg，0.76mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(686mg，4.55mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入30mL乙酸乙酯和30mL水溶解殘餘物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9e(2.0g，橘黃色固體)，產率：89.7%。
第五步[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇9e(2.0g，3.4 mmol)溶解於20mLN,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(680mg，17mmol)，室溫反應30分鐘，加入溴化苄(2.0mL，17mmol)，反應16小時。加入10mL甲醇，減壓濃縮反應液，加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷9f(2.9g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第六步[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷9f(2.9g，3.37mmol)溶解於20mL甲醇中，加入乙醯氯(38 μL，0.5mmol)，反應2小時。減壓濃縮反應液，加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇9g(1.9g，黃色固體)，產率：76.0%。
第七步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將草醯氯(0.27mL，3.12mmol)溶解於8mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加4mL二甲亞碸(0.36mL，5.04mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加8mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇9g(1.8g，2.4mmol)的二氯甲烷溶液，反應30分鐘，滴加三乙胺(1.66mL，12mmol)，室溫反應1小時。加入12mL 1M的鹽酸，分液，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛9h(1.8 g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第八步(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛9h(1.53g，2.1mmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，加入3.4mL 37%的甲醛溶液，滴加6.3mL 1M的氫氧化鈉溶液，於70℃反應16小時。加入50mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛9i(2.0g，淡黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第九步[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛9i(2.0g，2.1mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:20)的混合溶劑中，分批加入硼氫化鈉(238mg，6.3mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B和E純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇9j(420mg，淡黃色固體)，產率：25.8%。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.55(d,2H),7.48-7.45(m,3H),7.32-7.28(m,5H),7.25-7.21(m,9H),7.16(d,2H),7.07-7.03(m,3H),6.63(d,1H),4.91(d,1H),4.83(d,1H),4.75(d,1H),4.54(d,1H),4.26-4.17(m,2H),4.10-4.04(m,5H),3.94(d,1H),3.78(d,1H),3.36(d,1H),3.26(s,3H),2.34(s,3H)
第十步(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇9j(130mg，0.17mmol)溶解於10mL甲醇中，加入4mL 2M的氯化氫的乙酸乙酯溶液和氫氧化鈀(260mg，20%)，氫氣置換三次，反應16小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用HPLC製備純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇9(11mg，白色固體)，產率：13.8%。MS m/z(ESI): 473.2[M+1]1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.57-7.56(m,2H),7.48(d,1H),7.39-7.37(m,1H),7.19(d,1H),7.15(d,1H),7.10-7.06(m,2H),6.67(d,1H),4.18(d,3H),3.88-3.81(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.65-3.62(m,2H),2.33(s,3H)
實施例10 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步 4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯
將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚8a(6.0g，19.05mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(9.98g，38.1mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(7.7mL，38.1mmol)，反應30分鐘。加入2.5mL氘代乙醇，反應18小時。減壓濃縮反應液，用石油醚再結晶，過濾，收集濾餅，溶於50 mL甲醇中，加入2mL雙氧水，攪拌1分鐘後加入5g硫代硫酸鈉，40mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯10a(5.78g，無色液體)，產率：86%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.38-7.24(m,3H),6.99-6.83(m,3H),4.02(s,2H)
第二步 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
將4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯10a(5.78g，16.6mmol)溶解於125mL四氫呋喃和正己烷(v:v=2:3)的混合溶劑中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰(8.53g，18.26mmol)的正己烷溶液，於-78℃反應2小時，滴加40mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(12.6g，27.1mmol)的正己烷溶液，於-78℃反應3小時，加入40mL甲醇和4.79mL甲磺酸，室溫反應16小時。減壓濃縮反應液，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，加入80mL乙酸乙酯溶解殘餘物，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10b(1.6g，黃色固體)，產率：20.9%。
第三步 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10b(1.6g，3.47mmol)溶解於40mL吡啶中，依次加入4-二甲胺基吡啶(64mg，0.52mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(0.57g，3.8mmol)，反應24小時。減壓濃縮反應液，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10c(1.7g，黃色液體),產率：85%。
第四步 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷
將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇10c(1.7g，2.90mmo1)溶解於50mLN,N-二甲基甲醯胺中，冷至0℃，加入60%的氫化鈉(620mg，14.0mmol)，室溫反應1小時，加入溴化苄(1.90mL，14mmo1)，反應3小時。加入5mL甲醇和100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷10d(2.45g，黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第五步 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷10d(2.45g，2.90mmol)溶解於30mL甲醇中，加入乙醯氯(50μL，0.4mmol)，反應4小時。減壓濃縮反應液，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇10e(1.2g，黃色液體)，產率：56.8%。
第六步 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
將草醯氯(0.36mL，3.93mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加10mL二甲亞碸(0.35mL，4.92mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加15mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇10e(1.2g，1.64mmol)的二氯甲烷溶液，反應45分鐘，滴加三乙胺(1.2mL，8.2mmol)，室溫反應2.5小時。加入5mL 1M的鹽酸溶液，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛10f(1.2g，黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第七步 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛10f(1.2g，1.64mmol)溶解於40mL 1,4-二噁烷中，加入甲醛(2.2mL，7.54mmol)和氫氧化鉀(0.27g，4.92mmol)，加入苄醇(177mg，1.64mmol)，於50℃反應6小時。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇10g(0.64g，黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第八步 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇10g(640mg，0.83mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇10h(300mg，淺黃色固體)，產率：41.0%。
MS m/z(ESI): 747.3[M+18]
第九步 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇10h(300mg，0.41mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，依次加入鄰二氯苯(600mg，4.10mmol)和鈀/碳(30 mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用反相管柱分離法以洗脫劑體系F純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(1,1,2,2,2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇10(134mg，白色固體)，產率：70.0%。
MS m/z(ESI): 477.1[M+18]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.49(d,1H),7.46-7.30(m,2H),7.05-6.81(m,3H),4.17(d,1H),4.06(s,2H),3.86(d,1H),3.79(s,1H),3.75-3.51(m,4H)
實施例11 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步 (5-溴-2-氯-苯基)-氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇
將(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮4c(15.0g，41.96mmol)溶解於120mL四氫呋喃中，冰浴下加入三氯化鋁(12.3g，92mmol)，分批加入四氘代硼氫化鈉(7.00g，167.2mmol)及150mL三氟乙酸，室溫反應2小時。加入15mL丙酮淬滅反應，減壓濃縮反應液，加入150mL乙酸乙酯溶解殘餘物，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯-苯基)-氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇11a(15.6g，橘黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第二步 4-[(5-溴-2-氯-苯基)-二氘代-甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯
將(5-溴-2-氯-苯基)-氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇11a(6.4g，18.3mmol)溶解於40mL三氟乙酸中，加入四氘代硼氫化鈉(1.6g，38mmol)，反應3小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(5-溴-2-氯-苯基)-二氘代-甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯11b(4.3g，無色油狀物)，產率：67.8%。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.43-7.23(m,3H),7.03-6.85(m,3H),4.21-4.08(m,2H),1.54-1.44(m,3H)
第三步 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
將4-[(5-溴-2-氯-苯基)-二氘代-甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯11b(5.00g，16.4mmol)溶解於50mL四氫呋喃和75mL正己烷的混合溶劑中，冷至-78℃，滴加正丁基鋰(9.00mL，21.6mmol)，於-78℃反應2小時，滴加30mL(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(7.4g，15.8mmol)的正己烷溶液，於-78℃反應2小時，加入3.5mL甲磺酸和40mL甲醇，室溫反應16小時。加入100mL飽和碳酸鈉溶液淬滅反應，減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入50mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇11c(2.4 g，無色液體)，產率：36.4%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.57-7.34(m,3H),7.04-6.81(m,3H),4.20-3.80(m,8H),3.52(s,3H),2.54(br. s.,4H),1.41-1.24(m,3H)
第四步 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇11c(2.4g，5.24mmol)溶解於40mL二氯甲烷中，依次加入4-二甲胺基吡啶(97mg，0.79mmol)及咪唑(1.07mg，15.7mmol)，加入第三丁基二甲基氯矽烷(0.87g，5.76mmol)，反應16小時。減壓濃縮反應液，加入200mL乙酸乙酯，用飽和硫酸銅溶液洗滌(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇11d(2.87g，淺黃色固體)，不經分離直接用於下一步反應。
第五步 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-二氘代-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷
將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇11d(2.87g，5.02mmol)溶解於60mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入60%的氫化鈉(1.00g，25.1mmol)，加畢，室溫反應40分鐘，加入溴化苄(3.00mL，25.1mmol)，反應3小時。加入20mL甲醇淬滅反應，減壓濃縮反應液，加入200mL乙酸乙酯和50mL水溶解殘餘物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相依次用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷11e(3.00g，黃色油狀物)，產率：99.8%。
第六步 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基矽烷11e(4.22g，5.02mmol)溶解於30mL甲醇中，滴加乙醯氯(0.05mL，0.75mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇11f(1.45g，黃色油狀物)，產率：55.0%。
第七步 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
將草醯氯(0.3mL，3.57mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加10mL二甲亞碸(0.39mL，5.48 mmol)的二氯甲烷溶液和15mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇11f(2g，2.74mmol)的二氯甲烷溶液，於-78℃反應30分鐘，加入三乙胺(1.9mL，13.7mmol)，室溫下反應2小時。加入5mL 1M的鹽酸溶液淬滅反應，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，水相用二氯甲烷萃取(20mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛11g(2.00g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第八步 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛11g(2.00g，2.74mmol)溶解於30mL 1,4-二噁烷中，依次加入4.1mL 37%的甲醛水溶液和氫氧化鈉溶液(330mg，2.74mmol)，於70℃反應6小時。加入20mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛11h(2.1g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第九步 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛11h(2.07g，2.74mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲醇(v:v=2:3)的混合溶劑中，加入硼氫化鈉(200mg，5.48mmol)，反應2小時。加入少量丙酮淬滅反應，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇11i(0.20g，無色油狀物)，產率：10%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.39-7.19(m,16H),7.04(dd,2H),6.89-6.74(m,3H),5.03-4.86(m,3H),4.72-4.59(m,2H),4.45-4.30(m,2H),4.05(q,2H),3.98(dd,2H),3.90-3.80(m,2H),3.75-3.62(m,1H),3.25(d,1H),3.06(s,3H),1.42(t,3H)
第十步 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇11i(0.50g，6.60mmol)溶解於2mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入1mL三氟乙酸，室溫下反應2小時。加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇11j(300mg，白色固體)，產率：62.6%。
MS m/z(ESI): 744.0[M+18]
第十一步 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇11j(300mg，0.41mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，加入鄰二氯苯(600mg，0.41mmol)和鈀/碳(30mg，10%)，氫氣置換三次，反應3小時。過濾反應液，用少量乙酸乙酯淋洗，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[二氘代-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇11(143mg，白色固體)，產率：76.0%。
MS m/z(ESI): 474.1[M+18]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.49(d,1H),7.45-7.36(m,2H),7.00-6.88(m,3H),4.17(d,1H),4.08(q,2H),3.89-3.77(m,2H),3.73-3.54(m,4H),1.40(t,3H)
實施例12 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
第一步 2,2-二氟乙氧基苯
氮氣保護下，將60%的NaH(10.2g,254.27mmol)和40mL DMF加入500mL反應瓶中，降溫至0℃，將2,2-二氟乙醇12a(23g，280.3mmol)溶解於40mL DMF中，向反應瓶中滴加，控溫0℃，4小時滴加完畢，升室溫，反應30分鐘，依次加入溴苯(39.92g,254.25mmol)的DMF(40mL)溶液和CuBr(0.35g,2.43mmol)，加畢，升溫至160℃，攪拌反應16小時，降至室溫，過濾，濾餅用正己烷洗滌，向濾液中加入5%鹽酸(160mL)，用正己烷(160mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2,2-二氟乙氧基苯12c(32.97g，黃色液體)，產率：82.0%。
第二步 2-氯-5-溴-苯甲醯氯
氬氣保護下，將2-氯-5-溴-苯甲酸(35g,148.6mmol)溶於甲苯(230mL)中，於室溫加入DMF(0.5mL)，降溫至0℃，滴加氯化亞碸(44g,372mmol)，滴加完畢，升溫至100℃，反應5小時，減壓濃縮得標題產物2-氯-5-溴-苯甲醯氯12n(35.5g，淡黃色油狀物)，產率：94.0%。
第三步 (5-溴-2-氯苯基)(4-二氟乙氧基苯基)甲酮
氬氣保護下，於室溫將2-氯-5-溴-苯甲醯氯12n(37.7g,148.6mmol)溶於350mL二氯甲烷，加入2,2-二氟乙氧基苯12c(25g,158.6mmol)，攪拌溶解，降溫至0℃，分批加入三氯化鋁(19.1g,142.4mmol)，加畢，控溫0℃，反應2小時，將反應液倒入300mL冰水中，攪拌30分鐘，分層，水層用二氯甲烷(100mL)萃取，合併有機層，依次加入甲醇(50mL)、二氯甲烷(100mL)和水(200mL)，分層，有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(5-溴-2-氯苯基)(4-二氟乙氧基苯基)甲酮12o(56g，黃色油狀物)，產率：99.0%。
第四步 4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯
氬氣保護下將(5-溴-2-氯苯基)(4-二氟乙氧基苯基)甲酮12o(55.7g，148.6mmol)溶解於400mL乙腈中，加入三乙基矽烷(46.54g，401.22mmol)，降溫至0℃，緩慢滴甲三氟化硼乙醚(57g,401.22mmol),加畢，升溫至50℃，反應16小時，冷卻至室溫，加入200mL甲基第三丁基醚，滴加300mL飽和碳酸氫鈉溶液，分層，有機相用200mL飽和食鹽水洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，管柱層析得標題產物4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯12p(20 g，無色油狀物)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI): 362.0[M+1]
第五步 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
氬氣保護下，將4-溴-1-氯-2-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯12p(26.5g，73.3mmol)、甲基第三丁基醚(266mL)和正己烷(133mL)加入1L反應瓶中，攪拌均勻，降溫至-78℃，滴加2.4M正丁基鋰(52mL,124.6mmol)，30分鐘滴加完畢，控溫-78℃攪拌50分鐘，滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基矽氧基)-6-(三甲基矽氧基甲基)四氫吡喃-2-酮2f(55g，117.3mmol)的甲基第三丁基醚和正己烷(60mL：30mL)的混合溶液，控溫-78℃，20分鐘滴加完畢，控溫-78℃，反應4小時，加入130 mL甲醇，攪拌20分鐘後，加入甲磺酸(25g,256.55mmol)，升至室溫，反應16小時，向反應液中加入500 mL飽和碳酸氫鈉，攪拌1小時，分層，水相用甲基第三丁基醚(100mL×2)萃取，合併有機相，管柱層析(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇=100:1至10:1)得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇12e(5g，淡黃色固體)，收率10%。
MS m/z(ESI): 492.46[M+18]
第六步 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇
將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇12e(4g，8.43mmol)溶解於40mL二氯甲烷中，依次加入4-二甲胺基吡啶(103mg，0.84mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(1.4 g，9.27mmol)和咪唑(1.72g,25.3 mmol)，反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉40mL，攪拌分層，有機層依次用0.1N鹽酸(20mL)和40mL飽和食鹽水洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇12f(4.96g，淡黃色固體)，產率：100%。
第七步 [[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷
將60%的氫化鈉(1.9g，47.21mmol)和15mL四氫呋喃加入100mL反應瓶，降溫至0℃，將(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇12f(4.96g，8.43mmol)溶解於18mL四氫呋喃，滴加至反應體系中，控溫0℃，10分鐘滴加完畢，繼續攪拌30分鐘，滴加溴苄(7.21g,42.15mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)，升室溫反應16小時，向反應液中依次加入200mL乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉溶液(70mL)和水(50mL)，分層，有機相依次用0.01N鹽酸(60mL)和飽和食鹽水洗滌，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷12g(7.25g，淡黃色液體)，不經分離直接用於下一步反應。
第八步 [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷12g(4.10g，4.78mmol)溶解於30mL甲醇中，加入乙醯氯(51 μL，0.72mmol)，反應1小時。減壓濃縮反應液，用管柱層析純化所得殘餘物，得到標題產物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇12h(1.23g，白色油狀物)，產率：34.6%。
第九步 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
將草醯氯(0.18mL，2.16mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加3mL二甲亞碸(0.23mL，3.31mmol)的二氯甲烷溶液，反應15分鐘，滴加10mL[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇12h(1.23g，1.66mmol)的二氯甲烷溶液，反應40分鐘，滴加三乙胺(1.2mL，8.31mmo1)，室溫反應3小時。加入5mL 1M的鹽酸溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛12i(1.10g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十步 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛12i(1.10g，1.48mmol)溶解於20mL 1,4-二噁烷中，加入2.5mL 37%的甲醛溶液，滴加4mL 2.9M的氫氧化鈉溶液，於70℃反應25小時。減壓濃縮反應液，加入20mL水，加入10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛12j(1.09g，黃色油狀物)，不經分離直接用於下一步反應。
第十一步 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛12j(1.09g，1.42mmol)溶解於30 mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:2)的混合溶劑中，分批加入硼氫化鈉(108mg，2.83mmol)，反應30分鐘。加入20mL水，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用管柱層析純化所得殘餘物，得到標題產物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇12k(293mg，黃色油狀物)，產率：27.0%。
第十二步 [(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
將[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇12k(293mg，0.38mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，滴加0.1mL三氟乙酸，反應1小時。減壓濃縮反應液，用管柱層析純化所得殘餘物，得到標題產物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇12m(76mg，白色固體)，產率：27.6%。
第十三步 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
將[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇12m(76mg，0.10mmol)溶解於10mL四氫呋喃和甲醇(v:v=1:1)的混合溶劑中，依次加入鄰二氯苯(103μL，0.9mmol)和鈀/碳(180mg，10%)，氫氣置換三次，反應2小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，用管柱層析純化純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2,2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜雙環並[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇12(17 mg，淺黃色固體，產率：34.0%)。
MS m/z(ESI): 490.24[M+18]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.48-7.49(m,1H),7.37-7.39(m,2H),7.15-7.17(d,2H),6.88-6.91(d,2H),6.02-6.29(ddt,1H),4.23-4.24(d,1H),4.20-4.21(d,1H),4.16-4.17(d,1H),4.08(s,2H),3.78-3.88(m,2H),3.67-3.72(m,2H),3.55-3.57(m,2H)
測試例： SGLT1和SGLT2活性測定
以下方法可用來測定本發明化合物對SGLT1和SGLT2的抑制活性。實驗方法簡述如下：在96孔板中接種SGLT1或SGLT2瞬轉株(根據現有文獻“Diabetes,57,1723-1729,2008”製備而得，其中SGLT1和SGLT2的cDNA購買於Origene公司)，細胞密度為1至1.5x104。細胞在37℃，5%CO2條件下培養48小時後，用200μL無鈉緩衝液洗兩次；在孔中加入90μL含不同濃度待測化合物的含鈉緩衝液，每個待測化合物相應濃度做3個重複孔。化合物在37℃條件下孵育15分鐘後，在96孔板每孔加入10μL共0.1μCi[14C]Methyl α-D-glucopyranoside(甲基α-D-吡喃葡萄糖苷)。37℃孵育2小時後棄上清，用預冷的無鈉緩衝液洗細胞兩次後，用100μL 200 mM NaOH溶解細胞，加入100μL閃爍液，混勻。用液閃儀對14C進行定量檢測。
化合物的IC50值可以藉由不同濃度下的凝集率計算得到。
結論：本發明化合物對SGLT2的選擇性高，對SGLT2具有明顯的抑制作用。
降血糖作用的初步評價 1.　研究目的
觀察受試化合物對糖負荷小鼠血糖值的影響，使用血糖儀對給藥給糖2小時內不同時刻小鼠尾部採血中含糖量進行測定並加以分析，初步評價其在體內的降血糖作用。
2.　受試化合物
實施例1、實施例2、實施例4、實施例5、實施例6、實施例7和實施例8化合物
3.　試驗動物
健康ICR小鼠(體重20至24 g)56隻，雌性28隻、雄性28隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
4.藥物配製
稱取適量樣品加水(水源為公司自產純淨水)分別配製成0.1mg/mL的水溶液(其中含有5%的DMSO用於助溶)。
5.　試驗方法
5.1　劑量設置
給藥劑量分別為1mg/kg，對照(Blank)組給與水(均含有5%的DMSO)。
5.2　給藥方法
灌胃給藥，給藥15分鐘後按4g/kg給與20%的葡萄糖溶液(每隻小鼠給與0.8mL)。
5.3　血糖值的測定
按劑量給藥，測定血糖值(-15分鐘)。
給藥15分鐘後按4g/kg給與20%的葡萄糖溶液，並在0、15、30、45、60、120分鐘時使用羅氏羅康全血糖測定儀測定各小鼠的血糖值，並計算藥-時的曲線下面積(AUC)的下降率。
6.　試驗結果：
結論：本發明化合物在給藥15分鐘後，血糖明顯下降。

Claims (18)

  1. 　一種通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體： 其中：環A選自芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自可以獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、胺基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、羥基、胺基、烷基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R2和R3可以與相連接的苯基稠合成一個環，這個環視需要地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；條件是，當環A為苯基，R2、R3和R4為氫原子，R1選自氫原子、C1-4烷基、F、Cl、氰基或-OR10時，環A不能被一個選自C1-4烷基、F、Cl、氰基、羥基、-OR11、F取代的C1-2烷基、-S(O)2R11、C3-6環烷基，含1-2個N、O或S的C5-6飽和雜環基的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子或氘原子；R7選自氫原子、氘原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可以各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R8或R9各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R8或R9與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R10為C1-4烷基；R11選自C1-4烷基、；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中包括通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為芳基，其中芳基視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：R2、R3或R4各自獨立地為氫原子；且R1為鹵素。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為苯基，其中苯基視需要地進一步被1至5個選自鹵素或-OR7的取代基所取代；R7為烷基，其中所述的烷基可以進一步被1至3個選自氘原子、鹵素、烷氧基或環烷氧基的取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A為雜芳基，其中雜芳基可以視需要地被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：R2、R3或R4各自獨立地為氫原子；R1為鹵素。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中環A為或噻吩基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中：環A視需要地被一個或多個選自鹵素或-OR7的取代基所取代；條件是，當環A被一個OR7的取代基所取代，其中R7為C1-4烷基時，則環A一定同時被一個或多個鹵素所取代。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中R5或R6為氘原子。
  11. 如申請專利範圍第1至8項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中R7為烷基，該烷基進一步被一個或多個選自氘原子的取代基所取代。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體，其中該化合物選自：
  13. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示化合物的方法，該方法包括： 將通式(IA)化合物轉化為通式(IB)化合物； 將通式(IB)化合物進一步脫去保護基得到通式(I)化合物；其中：R1至R6和環A的定義如申請專利範圍第1項中所述；X，Y為羥基保護基團。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中，X，Y為烷基或苄基。
  15. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至12項中任何一項所述的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體及可藥用的載體。
  16. 一種申請專利範圍第1至12項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體，或申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備鈉依賴性葡糖轉運蛋白抑制劑。
  17. 一種申請專利範圍第1至12項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體，或申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備用於治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物，其中該疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
  18. 如申請專利範圍第1至12項中任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體，或如申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物，其作為治療或者延緩下列疾病的發展或發作的藥物，其中該疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水準、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症或動脈粥樣硬化或高血壓。
TW100134532A 2011-06-30 2011-09-26 Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TWI510491B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/076680 WO2012019496A1 (zh) 2010-08-10 2011-06-30 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201300394A true TW201300394A (zh) 2013-01-01
TWI510491B TWI510491B (zh) 2015-12-01

Family

ID=48142118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100134532A TWI510491B (zh) 2011-06-30 2011-09-26 Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TWI510491B (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101446454B1 (ko) * 2008-08-28 2014-10-06 화이자 인코포레이티드 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
TWI510491B (zh) 2015-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5984808B2 (ja) Ｃ−アリールグルコシド誘導体、製造法およびその医薬用途
TWI594756B (zh) 糖苷衍生物及其用途
KR101466838B1 (ko) Sglt2 억제제로서의 티아졸 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
TWI403516B (zh) To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI290556B (en) Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI652272B (zh) Ｃ－芳基葡糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2008016132A1 (en) Benzyl phenyl glucopyranoside derivative
BRPI0717156B1 (pt) inibidores do co-transportador 2 da glicose de sódio e composição farmacêutica que os compreende
JP2014167030A (ja) Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の調製方法
EA010655B1 (ru) Замещенные индазол-о-глюкозиды
WO2006011469A1 (ja) 新規なシクロヘキサン誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬
CN106349201A (zh) 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物
KR20130067301A (ko) Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP6667008B2 (ja) 融合フェニル環が含まれたｃ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物
TWI510491B (zh) Ｃ－芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN108203432B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN115003661A (zh) 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途
TW201211059A (en) C-aryl glucoside derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof