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KR101466838B1 - Sglt2 억제제로서의 티아졸 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

Sglt2 억제제로서의 티아졸 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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KR101466838B1
KR101466838B1 KR1020137001486A KR20137001486A KR101466838B1 KR 101466838 B1 KR101466838 B1 KR 101466838B1 KR 1020137001486 A KR1020137001486 A KR 1020137001486A KR 20137001486 A KR20137001486 A KR 20137001486A KR 101466838 B1 KR101466838 B1 KR 101466838B1
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Abstract

본 발명은 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 가지는, 티아졸 고리를 갖는 신규 화합물, 및 이를 활성 성분으로서 포함하는, 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

SGLT2 억제제로서의 티아졸 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물{THIAZOLE DERIVATIVES AS SGLT2 INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은, 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2 (SGLT2)에 대한 억제 활성을 가지는, 티아졸 고리를 갖는 신규 화합물, 및 이를 활성 성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병에 대해 세계적으로 관심이 증가되어 왔다. 2억8천5백만명(세계 성인 인구의 6.4%에 해당)의 사람들이 2010년에 당뇨병을 갖고 있다고 추정된다. 이 수치는 2030년에는 4억3천8백만명(성인 인구의 7.8%에 해당)으로 증가할 것으로 예상된다. 당뇨병은 신체의 인슐린 생성 부전 및/또는 순환하는 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 신체의 능력 결핍에 의해 유발되는 만성 당뇨성 질환이다. 췌장에서 분비되는 인슐린은 조직이 혈당을 흡수하는 능력을 증가시킨다. 따라서, 인슐린 기능의 부전은 당뇨성 환자에게 흔히 일어나는 고 혈당 수준을 초래한다. 일반적으로 2가지 형태의 당뇨병이 알려져 있다. 제 1 형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 췌장 β-세포에 관여하는 자가면역 질환인 것을 특징으로 하는 반면, 제 2 형 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 β-세포 기능이상 및 인슐린 내성인 것을 특징으로 한다. 제 2 형 당뇨병은 전체 당뇨병의 약 90-95%를 차지하는, 가장 만연하는 글루코스 항상성 이상증이다. 상기 당뇨병은 인구의 노령화 및 급속한 문화적 변화, 예컨대 도시화 증가, 식생활 변화, 신체 활동 감소 및 기타 건강하지 못한 행동 패턴에 기인해 전세계에 보편화 되어 있다.
당뇨병은 혈관 합병증, 예컨대 심혈관 질환, 뇌졸중, 신장병, 망막증, 신부전, 및 하지 감염 및 괴저를 유발한다. 이런 합병증은 다중 대사 장애로부터 기인하지만, 고혈당증은 이러한 질환의 혈관 예후와 당뇨병 자체의 진전 모두의 주요 원인으로 고려된다. 이들 중 가장 위험한 것은, 고 혈당 수준이 인슐린 내성을 악화시키고, β-세포 기능을 손상시키고, 최종적으로 β-세포 자멸을 일으킨다는 것이다. β-세포 기능의 손실은 고혈당증을 악화시켜 β-세포의 극도의 파괴를 일으키는 악성 순환을 초래한다. 영국 당뇨병 예방회(UKPDS)는, 글리코실레이트화된 헤모글로빈(HbAlC)의 감소를 증대시키는 것이 당뇨병-관련 질환의 위험성을 저하시킴을 밝혔다(문헌[Stratton, I. M. et al. Br. Med. J. 2000, 321, 405-412] 참조). 따라서, 제 2 형 당뇨병을 가진 환자는 HbAlC 값을 7% 이하로 감소시켜야 한다고 권장한다.
제 2 형 당뇨병 치료에서의 가장 중요한 전략은, 당뇨(glycemic) 조절에서의 개선을 제공하는 체중 감소 촉진 생활 습관 개선을 포함한다. 생활 습관 개선이 당뇨병 관리에 충분하지 않은 경우, 광범위한 항당뇨 약물이 증상 치료(단독 치료법 및 병용 치료법)에 고려될 수 있다. 이들 치료법은, 간(liver)이 글루코스 방출을 감소시키고 소장이 글루코스 흡수를 감소시키고 축적 지방 또는 근육이 글루코스 세포 흡수를 증가시키거나 글루코스 대사를 촉진시키고 혈장 프로테아제가 인크레틴(incretin) 작용을 연장시키고 췌장이 인슐린 방출을 증진시키는 것을 목표로 한다. 광범위한 항고혈당제에도 불구하고, 많은 환자들이 HbAlC 목표 수준을 성취하는 것은 어렵다. 혈관 위험 인자의 조절을 위한 당뇨병 환자의 연구에서, 참가자의 단지 37.0%만이 7.0% 미만의 HbAlC 수준의 목표를 성취하였다(문헌[Saydah, S. H. et. al. J. Am. Med. Assoc. 2004, 291, 335-342] 참조). 또한, 현행 치료법은 한정된 지속 기간을 갖고/갖거나 상당한 부작용, 예컨대 위장관 불내성, 고혈당증, 체중 증가, 젖산 산증 및 부종을 수반한다. 따라서, 당뇨병 치료 분야에 여전히 상당히 미진한 의학적 요구들이 남아 있다. 특히, 증가된 효능 및 장기간 지속성을 제공하는, 더 안전하고 더 잘 견딜 수 있는 약제가 요망된다.
조절되지 않는 제 2 형 당뇨병을 가진 환자의 치료를 위한 새로운 방법에 대한 자명한 요구들은 글루코스 항상성의 유지와 관련되는 기관(organ)에서의 대안적 목표에 대한 연구를 지속적으로 촉발시켰다. 제 2 형 당뇨병에서, 신장 글루코스 재흡수는 혈장 글루코스 수준 및 수반되는 미세혈관 합병증에 기여한다. 신장에서 이용가능한 분자 표적(글루코스 항상성에 대해 주로 연구되지 않은 인자)의 평가는, 뇨당 배출을 촉진하는 새로운 부류의 항고혈당제의 개발에 대한 관심을 자극하였다. SGLT2의 억제제는 사구체 여액으로부터 신장 글루코스 재흡수를 억제하고, 인슐린-의존성 고혈당증 조절 방식을 제공한다.
나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)는, 농도 구배에 대한 글루코스의 수송과 농도 구배를 낮추는 Na+의 동시적 수송을 결부시킨다. 2개의 중요한 SGLT 이소형태(isoform)가 클로닝되었고, SGLT1 및 SGLT2로 동정되었다. SGLT1은 장, 신장 및 심장에 위치되며, 여기서 이의 발현은 심장 글루코스 수송을 조절한다. SGLT1은 고 친화성, 저 용량 수송체이므로, 신장 글루코스 재흡수의 적은 부분만을 담당한다. 대조적으로, SGLT2는, 초기 근위 곡뇨세관 내 상피 세포의 아피카(apica) 도메인에 전적으로 위치하는 저 친화성, 고 용량 수송체이다. 건강한 개체의 경우, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스의 99% 초과량이 재흡수되며, 이는 총 여과된 글루코스의 1% 미만이 소변으로 배출되게 한다. 신장 글루코스 재흡수의 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고; 나머지 10%가 후기 근위 직세관에서 SGLT1에 의해 유사하게 매개되는 것으로 추정된다. SGLT2의 유전적 돌연변이는 탄수화물 대사에 명확한 악영향 없이 상기 돌연변이에 따라 140 g/일 정도의 증가된 신장 글루코스 분비를 초래한다. 인간 돌연변이 연구에 기초할 SGLT2가 신장 글루코스 재흡수의 대부분을 담당하는 것으로 보이기 때문에, 치료 표적이 되어 왔다(문헌[Lee, J. et. al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 2178-2194]; [van den Heuvel, L. P. et. al. Hum,. Genet. 2020, 111, 544-547] 참조).
플로리진(phlorizin)은 사과 나무의 뿌리 껍질에서 추출되었고, 제 1 SGLT 억제제로서 평가되었다. 플로리진의 항당뇨 효과에도 불구하고, 장관에서의 β-글루코시다아제 절단에 의한 대사 불안정성은 당뇨병 치료용 약물로서의 개발을 방해하였다. 이후, 타나베 세이야쿠에 의해 T-1095가 최초의 경구 흡수가능한 SGLT2 억제제로서 보고되었는데, 이는 플로리진의 단점을 극복하였다. T-1095는 장에서 흡수되어 활성 형태 T-1095A로 전환되었다. T-1095의 개발 이후, 임상 시험에서 O-아릴 글루코사이드, 예컨대 세르글리플로진 및 레모글리플로진이 더 개발되었다. 또 다시, 장 β-글루코시다아제-매개된 분해에 대한 관심은 세르글리플로진 A 및 레모글리플로진 A를 개발하게 하였고, 이들은 각각 에틸 카보네이트 전구약물 세르글리플로진 및 레모글리플로진으로서 투여된다. 전구약물에 대한 필요성이 없이 경구 투여에 적합한 SGLT2를 동정하려는 이후의 노력에 의해 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제가 개발되었다. C-아릴 글루코사이드는 글루코사이드 결합이 증진된 화학적 안정성을 갖는 약물-유사 성질을 갖는 것으로 나타났다. 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 광범위한 SAR 연구에 의해 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 강력한 선택적 SGLT2 억제제인 다파글리플로진이 규명되었다. 현재는, 다파글리플로진이 임상 시험에서 가장 앞선 SGLT2 억제제이고, 시판되는 최초의 SGLT2 억제제인 것으로 여겨진다(문헌[Meng, W. et. al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1145-1149] 참조). 한편, 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)과 공동연구한 미츠비시 타나베 파마(Mitsubishi Tanabe Pharma)는 또 다른 신규의 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제인 카나글리플로진을 개발하였다(타네베 세이야쿠의 WO2008/013321).
공중 보건 및 현행 요법에서의 충족되지 않은 의학적 필요성에 미치는 당뇨병의 중요한 영향을 고려하면, SGLT2 억제제가 현재 흥미로운 연구 주제라는 것이 놀랍지 않으며, 이는 논문에 발표되었다(문헌[Washburn, W. N. Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19, 1485-1499]; [Washburn, W. N. J. Med. Chem. 2009, 52, 1785-1794] 참조).
본 발명의 목적은, SGLT2 억제제로서 효과적이고 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용한 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화합물을 포함하는, 대사 장애, 특히 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112013005312380-pct00001
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, X, Y 및 Z는 후술되는 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 상기 및 다른 목적들과 특성들은 첨부되는 도면과 함께 하기 설명에 의해 명확해질 것이다:
도 1은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 2 및 3은 다파글리플로진과 실시예 1 및 5의 화합물의 단일 경구 투여가 정상 SD 래트(rat)에서의 뇨당 배출(도 2) 및 소변량(도 3)에 미치는 효과를 각각 보여주는 그래프이다. 모든 결과는 평균 ± S.E.M.으로서 표시된다. 통계적 분석은 일원배치 분산분석(one-way ANOVA) 및 던넷 사후 검정(Dunnett's post hoc test)을 이용하여 수행하였다. *P<0.05, **P<0.01(대 비히클(vehicle)).
하기에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 Cl-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 우레이도, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알케닐"은, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적인 치환기를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 "알키닐"의 예는 아세틸레닐 및 1-프로피닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알키닐"은, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클"은, 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 5-7원 고리는 고리 구조내에 이중 결합을 함유할 수 있다. 예시적인 "카보사이클" 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 카보사이클"은, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 니트로, 우레이도, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 지칭하거나, 또는 하나 이상의 임의적인 치환기를 융합시킴으로써 형성될 수 있는 고리계를 의미한다. 예시적인 임의적인 치환기는, 치환된 Cl-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도를 포함한다. 이러한 고리 또는 고리계는, 선택적으로 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴 고리(예컨대, 벤젠 고리), 카보사이클 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 선택적으로 융합될 수 있다. "아릴" 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라실 또는 페난트릴, 및 이들의 치환된 유도체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, S, SO, SO2, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환을 함유하는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 지칭하거나, 또는 각각 임의적인 치환기를 갖는, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 또는 카보사이클 고리(예컨대, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리계)와 같은 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리를 의미한다.
임의적인 치환기의 예는, 치환된 Cl-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조[1,4]다이옥사닐, 벤조푸라닐, 9H-a-카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥소티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 프탈라지닐, 피리딜, 피롤릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 페나지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피롤리지닐, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 티오페닐, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 테트라아졸로피리미디닐, 트라이아졸로피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 이들의 치환된 변형체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭 알킬"은, 치환된 Cl-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, S, SO, SO2, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 잔기를 함유하는 3-7원 고리를 의미한다. 이러한 고리는 포화되거나, 또는 하나 이상의 불포화기를 가질 수 있다. 이러한 고리는, 각각 임의적인 치환기를 갖는, 하나 이상의 "헤테로사이클릭" 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 카보사이클 고리에, 선택적으로 융합될 수 있다.
"헤테로사이클릭" 잔기의 예는, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 이미다졸리딘-2,4-다이온피페리디닐, 피페라지닐, 피페라진-2,5-다이오닐, 모폴리닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로신놀리닐, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]-다이옥세피닐, 테트라하이드로피라닐, 2,3-다이하이드로푸라닐, 2,3-다이하이드로벤조푸라닐, 다이하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로벤조다이아제피닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퓨리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로카볼리닐, 4H-벤조[1,3]-다이옥시닐, 벤조[1,3]다이옥소닐, 2,2-다이플루오로벤조-[1,3]-다이옥소닐, 2,3-다이하이드로-프탈라진-1,4-다이오닐 및 이소인돌-1,3-다이오닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, Ra가 상기 정의된 알킬인 기 -ORa를 의미한다. 본 발명에 유용한 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아르알콕시"는, Ra가 상기 정의된 알킬이고 Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -ORaRb를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는, Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -ORb를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "머캅토"는 기 -SH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설파닐"은, Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -SRc를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설피닐"은, Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -S-(O)Rc를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은, Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -S(O)2Rc를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 기 =O를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 기 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 -NH2를 의미한다. 아미노 기는, 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노설포닐"은 기 -S(O)2NH2를 의미한다. 아미노설포닐 기는, 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "설포닐아미노"는, Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -NHS(O)2Rc를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시아마이드"는, Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -NHC(O)Rc를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -C(O)OH를 의미한다. 카복시 기는, 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아미노카보닐"은 기 -C(O)NH2를 의미한다. 아미노카보닐 기는, 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "우레이도"는, Rd가 상기 정의된 수소, 알킬, 카보사이클 또는 아릴인 기 -NHC(O)NHRd를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은, Re가 상기 정의된 알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클릭인 기 -C(O)Re를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은, Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -C(O)Rb를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은, Rf가 상기 정의된 헤테로아릴인 기 -C(O)Rf를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는, Re가 상기 정의된 알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클릭인 기 -OC(O)Re를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아로일옥시"는, Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -OC(O)Rb를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는, Rf가 상기 정의된 헤테로아릴인 기 -OC(O)Rf를 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해된다. 이런 염의 예는 산 부가 염, 예컨대, 염산, 트라이플루오로아세트산, 포름산, 시트르산, 푸마르산, 푸마레이트 모노-나트륨, p-톨루엔설폰산, 스테아르산, 시트레이트 다이-나트륨, 타르타르산, 말산, 락트산, 석신산, 및 살리실산 부가 염; 및 알칼리 토금속을 갖는 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 또한 본 발명의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은, 상기 전구약물을 환자에게 투여 후에 생체 내 생리적 작용, 예컨대, 가수분해, 물질대사 등을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 개질되는 활성 또는 비활성 화합물이다.
바람직하게는, 상기 전구약물은 상기 화학식 I의 화합물의 카복실레이트 또는 아미노아세테이트이고, 이 때 상기 카복실레이트 또는 아미노아세테이트는 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C2-7 알케닐, C2-7 알케닐옥시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C6-10 아릴-C1-4알킬, C6-10 아릴-C1-4알콕시, 및 하나 이상의 C1-4 알콕시로 치환된 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112013005312380-pct00002
상기 식에서,
고리 A는 벤젠, 나프탈렌, 또는 인돌이고;
고리 B는 티아졸이고;
X는 메틸 또는 사이클로프로필이고;
Y는 H, C1-4 알콕시, 또는 고리 A의 치환기와 융합되어 3-7원 헤테로사이클릭알킬 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;
Z는 메틸렌 또는 사이클로프로판이고,
상기 고리 A, 고리 B, X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, 카복실, 카바모일, 토실, -CF3, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알케닐옥시, C1-7 알키닐옥시, C3-7 사이클로알킬옥시, 페닐-C1-4 알콕시, C1-4 알케닐옥시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, C6-10 아릴옥시, 5-14원 헤테로아릴-C1-4 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, 3-7원 헤테로사이클릭알킬, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, C1-4 알킬설파닐, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C6-10 아릴설파닐, C6-10 아릴설피닐, C6-10 아릴설포닐, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, C1-4 알카노일아미노, C1-4 알콕시카보닐, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬카바모일, C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐아미노, 및 C6-10 아릴설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
상기 알킬, 알케닐, 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릭알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릭알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
X, Y, Z 및 고리 A가 각각 하이드록시메틸, H, 메틸렌 및 클로로벤젠인 경우, 고리 B는 2-티아졸릴도 아니고 5-페닐티아졸-2-일도 아니다.
바람직하게는, 고리 A는
Figure 112013005312380-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, R1d, R2d, R3d, R1e, R2e, R1f, 및 R2f는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -CF3, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알케닐옥시, C1-7 알키닐옥시, C1-4 알케닐옥시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, 또는 5-14원 헤테로아릴-C1-4 알콕시이고;
고리 B는
Figure 112013005312380-pct00004
이며, 이때 R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-7 알콕시, C6-10 아릴옥시, C1-7 알콕시카보닐, C3-7 사이클로알킬, C1-4 알킬설파닐, C6-10 아릴, 또는 5-14원 헤테로아릴이고;
X는
Figure 112013005312380-pct00005
이며, 이때 R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C1-7 알콕시, C1-4 알킬설파닐, C1-4 알킬설포닐, C6-10 아릴설포닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 및 5-14원 헤테로아릴이고;
Y는 수소 또는 C1-2 알콕시이거나, 또는 R1a, R2a 또는 R3a와 함께 융합되어 3-7원 헤테로사이클릭알킬 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;
Z는 메틸렌 또는
Figure 112013005312380-pct00006
이고,
상기 알킬, 알케닐, 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릭알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릭알킬 및 헤테로아릴 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
X, Y, Z 및 고리 A가 각각 하이드록시메틸, H, 메틸렌 및 클로로벤젠인 경우, 고리 B는 2-티아졸릴도 아니고 5-페닐티아졸-2-일도 아니다.
보다 바람직하게는, R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, R1d, R2d, R3d, R1e, R2e, R1f, 및 R2f는 각각 독립적으로 H, Cl, F, Br, 트라이플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시에톡시, 프로폭시, 알릴옥시, 부테닐옥시, 프로피닐옥시, 트라이아졸릴에톡시, 테트라하이드로푸라닐메톡시, 알릴옥시메틸, 또는 메톡시에톡시이고;
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 알릴, 부테닐, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 부틸설파닐, 펜틸설파닐, 페닐, 벤질, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피리디닐, 티아다이아졸릴, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, i-옥사졸릴, 또는 피라지닐이며, 이때 페닐 또는 티오페닐은 할로겐 또는 메틸로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 H이고;
R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록시, 메틸, 알릴, 부테닐, 메실, 토실옥시, 메톡시, 에톡시, 하이드록시에톡시, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 트라이아졸릴, 또는 테트라졸릴이고;
Y는 H이거나, 또는 R1a, R2a 또는 R3a와 융합하여 테트라하이드로푸란을 형성하고;
Z는 메틸렌 또는
Figure 112013005312380-pct00007
이고;
X, Y, Z 및 고리 A가 각각 하이드록시메틸, H, 메틸렌 및 클로로벤젠인 경우, 고리 B는 2-티아졸릴도 아니고 5-페닐티아졸-2-일도 아니다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(3)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(1-(5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(5)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(6)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,5'-바이티아졸-2'-일메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(12)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(14)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(15)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-이소프로필티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(17)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-알릴티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(18) (2S,3R,4R,5S,6R,E)-2-(3-((5-(부트-2-엔-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-사이클로헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(22)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-프로폭시티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(펜틸옥시)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(24)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(에틸티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(프로필티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(부틸티오)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(27)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(펜틸티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(1-(5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(32)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(33)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(34)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,5'-바이티아졸-2'-일메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(35)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(36)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-p-톨릴티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(39)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-벤질티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(41)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(42)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(43)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(티아졸-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(44)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(45)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(46)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(47)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(48)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(49)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(50)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(51)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(52)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(53)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(54)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(55)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(56)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(57)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(58)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(59)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(61)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(62)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(63)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(64)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(65)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(66)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-2,4-다이클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(67)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(68)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(69)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(70)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(71)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((4-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(72)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-메톡시-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(73)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-메톡시-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(74)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(75)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(76)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(77)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(78)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(79)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(80)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(81)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(82)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(83)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(84)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(85)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(86)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(87)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(88)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(89)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(90)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(91)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(92)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(93)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(94)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(95)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(96)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(97)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(98)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(99)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(100)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-헵틸티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(101)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(102)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(103)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(104)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(105)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(106) 에틸 2-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질)티아졸-5-카복실레이트,
(107)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(108) 2-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조니트릴,
(109) 2-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조니트릴,
(110)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(111)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(112)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-하이드록시페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(113)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(114)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(115)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(116)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(117)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(118)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-프로폭시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(119)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(부트-3-에닐옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(120)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(프로프-2-인일록시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(121)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(122)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(123)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(124)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-하이드록시-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(125)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-하이드록시-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(126)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-하이드록시-3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(127)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-헵틸티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(128)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(129)(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6'-(하이드록시메틸)-6-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-3',4',5',6'-테트라하이드로-3H-스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트라이올,
(130)(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(131)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(132)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(133)(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(134)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(135)(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(136)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-펜틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(137)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(138)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
(139)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메톡시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(140)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(에톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(141)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-((2-하이드록시에톡시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(142)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메틸티오메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(143)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(에틸티오메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(144)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메틸설포닐메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(145)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(플루오로메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(146)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-메틸-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(147)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(148)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(149)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(150)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(151)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(152)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시알릴)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(153)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시부트-3-엔일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(154)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(156)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(157)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(159) 부틸 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트,
(160)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트,
(161) 부틸 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트
(162) t-부틸 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트
(163) 알릴 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트
(164) 벤질 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트
(165)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트
(166) 알릴 (((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트
(167) 벤질 (((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트
(168)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트
(169)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 이소부티레이트
(170)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 피발레이트
(171)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 피발레이트
(172)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 이소부티레이트
(173)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 3,4-다이메톡시벤조에이트
(174)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 3,4-다이메톡시벤조에이트
(175)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 3,4,5-트라이메톡시벤조에이트
(176)(2S,3S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트
(177)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노프로파노에이트
(178)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트
(179)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트
(180)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트
(181)(2S,3S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트
(182)(2R,3R,4R,5S,6S)-2-((2-아미노아세톡시)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2-아미노아세테이트)
(183)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-페닐티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(184)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(185)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2-(벤조푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(186)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(푸란-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(187)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(188)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(5-메틸티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(189)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(190)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(191)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(옥사졸-4-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(192)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(이속사졸-5-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(193)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,4'-바이티아졸-5-일메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(194)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(195)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(피라진-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(196)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(사이클로펜트-3-엔일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(197)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(메틸티오)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(198)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(프로필티오)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(199)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(200)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(201)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(202)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(203)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올,
(204)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올, 및
(205)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트.
본 발명은 또한, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 유기 금속 화합물 및 하기 화학식 1의 화합물과 순차적으로 반응시키고, 이어서 환원, 시안화 및 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키고, 이어서 생성물을 티오고리화(thionation-cyclization)시키고, 4개의 벤질 기를 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112013005312380-pct00008
[화학식 II]
Figure 112013005312380-pct00009
[화학식 XI]
Figure 112013005312380-pct00010
[화학식 XII]
Figure 112013005312380-pct00011
[화학식 XV]
Figure 112013005312380-pct00012
상기 식에서,
Hal은 할로겐이고, Bn은 벤질이고, TIPS는 트라이이소프로필실릴이고, Z는 메틸렌이고, 고리 A 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 유기 금속 화합물 및 하기 화학식 1의 화합물과 순차적으로 반응시키고, 이어서 환원, 시안화 및 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계; (b)(b-1) 화학식 XI의 화합물을 (트라이메틸실릴)다이아조메탄, HBr, 및 헥사메틸렌테트라민과 순차적으로 반응시키거나, 또는 (b-2) 화학식 XI의 화합물을 니트로메탄과 반응시킨 후 환원시켜, 하기 화학식 XXV의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식 XXV의 화합물을 HO2C-R7과 반응시키고, 이어서 생성물을 티오고리화시키고, 4개의 벤질 기를 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXIX의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112013005312380-pct00013
[화학식 II]
Figure 112013005312380-pct00014
[화학식 XI]
Figure 112013005312380-pct00015
[화학식 XXV]
Figure 112013005312380-pct00016
[화학식 XXIX]
Figure 112013005312380-pct00017
상기 식에서,
Hal은 할로겐이고, Bn은 벤질이고, TIPS는 트라이이소프로필실릴이고, Z는 메틸렌이고, 고리 A 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조는 하기 합성 반응식들과 연계되어 보다 잘 이해될 것이며, 이들은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법의 단순한 예시이고, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
일반 반응 절차
[반응식 1]
Figure 112013005312380-pct00018
티아졸-함유 C-아릴 글루코시드의 제조에서의 중요 중간체로서 사용되는 카복실산 VII은 상기 반응식 1에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 할로겐화된 화합물 II(TIPSCl: 트라이이소프로필실릴 클로라이드)의 금속-할로겐 교환 이후 퍼벤질화된 글루코노락톤 1에 발생기(nascent) 유기 금속 화합물 III을 첨가하여 상응하는 락톨 IV의 혼합물을 생성하고, 이를 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하여 환원시키고, 탈실릴화시켜 3 단계로 알콜 V을 49-98% 수율로 수득하였다. 알콜 V을 피리딘 존재 하에 인 트라이브로마이드를 사용하여 브로마이드로 전환시키고, 이를 칼륨 시아나이드로써 시안화시킨다. 필요한 경우, α,β-이성질체의 혼합물을 에탄올로부터의 선택적 결정화 후에 용해시켜 필요한 β-이성질체 VI를 고 분리 수율로 생성한다. 시아나이드 VI를 수성 에탄올 중에서 나트륨 하이드록사이드로써 가수분해시켜 고 수율로 카복실산 VII을 생성한다.
[반응식 2]
Figure 112013005312380-pct00019
반응식 2에 도시된 바와 같이, 실릴-보호된 알콜 II는, 상응하는 산, 에스터 및 알데하이드를 각각 보란 다이메틸설파이드 착물, 리튬 보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드로써 환원시킨 후, 상응하는 알콜을 이미다졸 및 DMAP의 존재 하에 트라이이소프로필 클로라이드로써 실릴화시켜 순조롭게 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013005312380-pct00020
고리 A에서의 벤젠의 경우에서 출발 물질의 제조가 반응식 3에 기재되어 있다. 상기와 같이, 카복실산 2를, 환류된 에탄올 중에서 황산을 사용하여 에스터 3로 전환시키고, 이를 구리(I) 요오다이드 및 N,N'-다이메틸에틸다이아민의 존재 하에 나트륨 요오다이드로써 처리하여 요오다이드 4를 2 단계, 62% 수율로 생성한다. 요오도벤조에이트 5를 메틸 다이플루오로(플루오로설포닐)아세테이트 및 구리(I) 브로마이드로써 처리하여 상응하는 트라이플루오로메틸벤조에이트 6를 58% 수율로 생성한다[Signal pharmaceuticals, WO2009/089042]. 2,4-다이클로로벤조산 7을 5번 위치에서 황 및 클로로벤조산의 존재 하에 브롬으로써 93% 수율로 브롬화시킨다[Rodriguez-Dominguez, J. C. et al. J. Het. Chem. 2007, 44, 273-275]. 브로마이드 8의 합성에 대해 기재된 유사한 브롬화 방법에 의해 5-브로모-2-클로로-4-플루오로벤조산을 생성시킬 수 있다. NBS 및 트라이플산을 사용하여 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 11의 5번 위치에서의 브롬화에 의해 브로마이드 12를 65% 수율로 수득한다. 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 12을 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트의 존재 하에 다이메틸 설페이트를 사용하여 메틸 에터로 전환시키고, 이를 수성 에탄올 중에서 나트륨 하이드록사이드로써 가수분해시켜 2 단계로 5-브로모-2-클로로-4-메톡시벤조산 13을 76% 수율로 생성한다. 다르게는, 하이드록시벤조니트릴 12을 알릴 브로마이드 및 칼륨 카보네이트로써 알릴화시킨 후, 시아나이드를 나트륨 하이드록사이드로써 가수분해시켜 2 단계, 66% 수율로 알릴옥시벤조산 14를 생성한다. 수득한 하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 5-브로모-2-클로로-4-에톡시벤조산을 전술된 바와 유사한 방식으로 합성하여 화합물 14를 생성한다.
[반응식 4]
Figure 112013005312380-pct00021
고리 A에서의 나프탈렌의 경우에서 출발 물질의 제조가 반응식 4에 기재되어 있다. 나프탈렌의 하나의 이성질체는 문헌[Ashworth, I. W. et. al. Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 74-81; Huan, Y. et. al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1815-1826]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 상기와 같이, 3-브로모쿠말레이트 15를 동일 반응계 내 생성된 벤자인(benzyne)에 디엘스-알더 첨가반응(Diels-Alder addition)시켜 87% 수율로 4-브로모-2-나프토에이트 16을 수득하고, 빙초산 중에서 브롬을 사용하여 1-하이드록시-2-나프토산 17의 4번 위치에서 브롬화시킨 후 염기성 조건 하에 다이메틸 설페이트로써 페놀 및 카복실산 모두를 메틸화시켜 4-브로모-1-메톡시-2-나프토에이트 19를 2 단계로 72%의 수율로 수득하였다. 나프탈렌의 다른 이성질체를 아스트라제네카(AstraZeneca)의 절차[Moseley, J. D. et. al., Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 58-66]에 따라 제조한다. 이에 따라, 1,8-나프탈산 무수물 20을 진한 질산 중에서 저 수율로 브롬을 사용하여 3번 위치에서 브롬화시키고, 수은(II) 아세테이트-매개된 탈카복실산화를 진행시킨다. 유기-Hg 중간체의 혼합물의 산성 가수분해 후 아세트산으로부터의 선택적 결정화에 의해 3-브로모-1-나프토산 22을 3 단계, 58% 수율로 수득한다.
[반응식 5]
Figure 112013005312380-pct00022
(4-(알리옥시메틸)-5-브로모-2-클로로벤질옥시)트라이이소프로필실란 31의 경우에서의 출발 물질의 제조가 반응식 5에 기재되어 있다. 이 경우에서, 공지된 절차[Theracos, US2008242596]에 따라 2-브로모-5-클로로벤조에이트 26를 제조할 수 있다. 이에 따라, NBS를 사용하여 3-아미노-4-메틸벤조산 23의 6번 위치에서의 브롬화에 의해 브로마이드 24를 89% 수율로 수득한다. 그 후 산성 조건 하에 에스터화시켜 에스터 25를 92% 수율로 수득한다. 샌드마이어 반응을 이용하여 염소 치환체를 65% 수율로 도입한다. NBS 및 AIBN을 사용한 벤질 위치의 브롬화 후 나트륨 아세테이트를 사용한 처리에 의해 벤질 아세테이트 27를 51% 수율로 2 단계로 수득한다. 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 2개의 에스터를 가수분해시킨 후, 이미다졸 및 DMAP의 존재 하에 TIPSCl로써 알콜 및 카복실산 모두를 실릴화시켜 실릴 에터 29를 63% 수율로 2 단계로 생성한다. 실릴 에스터 29를, 보란 다이메틸설파이드 착물을 사용함에 의해 상응하는 알콜 30로 85% 수율로 환원시킨다. 이어서, 염기성 조건 하에 알릴 브로마이드를 사용하여 알콜을 알릴화시켜 필요한 브로마이드 31를 고 수율로 생성한다.
[반응식 6]
Figure 112013005312380-pct00023
본 발명에서 이용되는, 유기금속 화합물 III의 글루코노락톤 1로의 첨가에 대한 일반 절차가 반응식 6에 예시되어 있다. 이에 따라, 부틸리튬을 사용하여 브로마이드 32를 리튬-브롬 교환한 후, 글루코노락톤 1에 발생기 리튬화된(lithiated) 방향족 화합물을 첨가하여 상응하는 락톨 33의 혼합물을 생성한다. 다르게는, (트라이메틸실릴)메틸리튬을 사용한 p-톨릴 요오다이드 34의 리튬-요오드 교환에 의해 락톨 35의 혼합물을 순조롭게 제조한다. 또한, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 사용한 브로모페닐 요오다이드 36의 리튬-요오드 교환에 의해 락톨 37의 혼합물을 용이하게 합성한다.
[반응식 7]
Figure 112013005312380-pct00024
본 발명에서 이용되는, 칼륨 시아나이드를 사용한 시안화에 대한 일반 절차가 반응식 7에 예시되어 있다. 이에 따라, 환류된 수성 에탄올 중에서 칼륨 시아나이드로써 브로마이드 38을 처리하여 시아나이드 39를 제공한다. 다르게는, 환류된 아세토니트릴 중 18-크라운-6의 존재 하에 칼륨 시아나이드로 브로마이드 화합물 40을 처리하여 시아나이드 41를 합성한다.
[반응식 8]
Figure 112013005312380-pct00025
티아졸 함유 C-아릴 글루코사이드의 제조에서 중간체로서 사용되는 페닐사이클로프로판카복실산 43은 반응식 8에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 페닐아세토니트릴 β-39을 톨루엔 및 물 중에서 나트륨 하이드록사이드 및 상-전이 촉매의 존재 하에 1,2-다이브로모에탄과 반응시켜 상응하는 페닐사이클로프로판카보니트릴 42을 71% 수율로 제공한다. 이 카보니트릴 42을 환류된 수성 에탄올 중에서 칼륨 하이드록사이드 및 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 사이클로프로판카복실산 43을 95% 수율로 제공한다.
[반응식 9]
Figure 112013005312380-pct00026
고리 B에서 상기 티아졸 XV(티아졸의 하나의 이성질체)의 합성은 카복실산 XI로써 시작할 수 있다. 반응식 9에 도시된 바와 같이, 화학식 XV의 화합물은, (i) 커플링제, 예컨대 EDCI, HOBt 및 NMM의 존재 하에 카복실산 XI를 아민 화합물 XII과 반응시키고, (ii) 가열 조건 하에 로웨슨(Lawesson) 시약을 사용하여 생성 아마이드 XIII를 티오고리화시키고, (iii) 루이스 산성 또는 친핵성 조건 하에 4개의 벤질 기를 탈보호시켜 표적 C-아릴 글루코사이드 XV를 수득함으로써 제조한다.
[반응식 10]
Figure 112013005312380-pct00027
반응식 9에서 사용되는 필수 아민 XII은 반응식 10에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 바인레브(weinreb) 아마이드 45는 커플링제, 예컨대 EDCI, HOBt 및 NMM에 의해 매개되는 N-Boc-글리신 44와 N,O-다이메틸하이드록실아민의 커플링을 통해 82% 수율로 입수가능하다. 바인레브 아마이드 45를 그리냐드 시약 또는 리튬화된 방향족으로 처리하여 상응하는 케톤 XVI을 30 내지 80% 수율로 수득한다. 또한, 카복실산 44를 EDCI, HOBt 및 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 티올을 사용하여 티올에스터 XVII로 중간 수율로 전환시킨다. 이후 XVI 및 XVII를 염화수소 용액으로써 탈보호시켜 필수 XII를 수득한다. 아미노 에스터 XII를, 산성 조건 하에 에스터화시켜 중간 수율로 합성한다.
[반응식 11]
Figure 112013005312380-pct00028
본 발명에서 사용되는 4개의 벤질 기의 탈보호에 대한 일반 절차가 반응식 11에 예시되어 있다. 몇몇 루이스 산성 또는 친핵성 조건이 사용된다: 즉, (i) 케이스 A에 도시된 바와 같은, 가열 조건 하에서의 아세토니트릴 또는 순수 요오도메틸실란 중에서 요오도트라이메틸실란을 사용한 탈벤질화; (ii) 케이스 B에 도시된 바와 같은, 냉각 조건 하에 아세트산 무수물과 함께 TMSOTf를 사용한 탈벤질화 및 동시적 아세틸화 후, 나트륨 메톡사이드를 사용한 탈아세틸화; (iii) 케이스 C에 도시된 바와 같은, 0℃에서 20분 동안 보론 트라이브로마이드를 사용한 탈벤질화; 및 (iv) 케이스 D에 도시된 바와 같은, 0℃에서 10분 동안 보론 트라이브로마이드를 사용한 탈벤질화.
[반응식 12]
Figure 112013005312380-pct00029
고리 B에서의 에스터 또는 1,3,4-티아다이아졸 치환된 티아졸을 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카복실산 55를, 아실 클로라이드를 경유하여 아마이드 작용기로 전환시킨 후, 로웨슨 시약을 사용하여 티오화시켜 상응하는 티오아마이드를 생성하고, 이를 환류된 에탄올 중에서 에틸 2-클로로-2-포밀아세테이트 및 피리딘으로 처리하여 상응하는 티아졸-5-카복실산 56을 4 단계에 걸쳐 35%로 수득한다. 에스터 56를 염기성 조건 하에 가수분해하여 상응하는 산을 생성한다. 다음, 상기 산을 EDCI, HOBt 및 NMM의 조건 하에 포밀 하이드라자이드와 커플링시킨다. 그 후 로웨슨 시약을 사용한 고리화에 의해 5-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-티아졸 57을 4 단계, 44% 수율로 수득한다.
[반응식 13]
Figure 112013005312380-pct00030
고리 A에서의 벤젠의 추가적 유도체화가 반응식 13에 기재되어 있다. 브로마이드 58을 마이크로파 조사 하에 구리(I) 시아나이드로써 시안화시켜 시아노벤젠 59를 76% 수율로 수득하였다. 또한, 브로마이드 58을 스즈키-미야무라 교차-커플링 조건 하에 사이클로프로필보론산과 커플링시켜 사이클로프로필벤젠 60을 저 수율로 수득한다.
[반응식 14]
Figure 112013005312380-pct00031
고리 A에서의 벤젠의 또 따른 유도체화가 반응식 14에 기재되어 있다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 알릴 기의 탈보호 후, 보론 트라이클로라이드를 사용한 탈벤질화에 의해 상응하는 페놀 63을 2 단계, 39% 수율로 수득한다. 페놀 63을 염기성 조건 하에 1-브로모-2-메톡시에탄으로 알킬화시켜 저 수율로 2-메톡시에틸 에터 64를 수득한다. 또한, 페놀 63을 세슘 카보네이트의 존재 하에 1,2-다이브로모에탄으로 알킬화시킨 후, 나트륨-1,2,4-트라이아졸라이드와 반응시킨 후, 1,2,4-트라이아졸을 함유하는 화합물 65를 33% 수율로 2 단계에 걸쳐 수득한다.
[반응식 15]
Figure 112013005312380-pct00032
고리 A에서의 하이드록시나프탈렌을 반응식 15에 도시된 바와 같이 제조한다. 이에 따라, 보론 트라이브로마이드를 사용한 메틸 에터 50의 탈메틸화에 의해 하이드록사이드 66을 74% 수율로 수득한다.
[반응식 16]
Figure 112013005312380-pct00033
O-스피로 표적 화합물을 반응식 16에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. NBS 및 AIBN을 사용한 메틸 2-브로모-5-클로로-4-메틸벤조에이트로부터의 일반 절차를 따라 제조된 토일 화합물 67의 브롬화 후, 나트륨 시아나이드로 처리하여 페닐아세토니트릴 68을 2단계, 64% 수율로 수득한다. 반응식 8에서와 같이, 벤질 위치 다이알킬화 후 나트륨 하이드록사이드를 사용한 가수분해에 의해 사이클로프로판카복실산 69을 2단계, 62% 수율로 생성한다. 반응식 9에서와 같이, EDCI, HOBt 및 NMM의 존재 하에서의 산 69와 2-아미노-1-(티오펜-2-일)에탄온 사이의 통상의 커플링 및 로웨슨 시약을 사용한 고리화에 의해 티아졸 70을 생성한다. 반응식 6에서와 같이, 브로마이드 70의 리튬-할로겐 교환 후 발생기 리튬화된 방향족을 퍼실릴화된 글루코노락톤에 첨가하여 상응하는 락톨 71의 혼합물을 생성하고, 이를 최종적으로 원-포트(one-pot) 반응에 의해 염화수소를 사용하여 탈보호 및 고리화시켜 목적하는 O-스피로 C-아릴 글루코사이드 72를 중간 수율로 단일 아노머로서 수득한다.
[반응식 17]
Figure 112013005312380-pct00034
티아졸 유도체의 SAR 최적화에 대한 필요성을 수용하기 위해, 고리 A에서의 인돌을 합성하고 평가할 수 있다. 인돌의 하나의 이성질체를, 공지된 절차[Kai, K. et. al. Phytochemistry, 2007, 68, 2512-2522]에 따라 제조할 수 있다. 다음, 화합물 74의 인돌 고리를 트라이에틸실란 및 TFA를 사용하여 인돌린 75로 77% 수율로 부분적으로 환원시킨다. 화합물 75와 D-글루코스의 축합은 환류된 수성 메탄올 중에서 88% 수율로 수행된다. 그 후 생성물 76을 아실화시키고, 산화시켜 인돌 고리(생성물 77)를 40% 수율로 2 단계에 걸쳐 재생성시킨다. 가수분해 후, 아세트산 무수물 및 피리딘을 사용한 테트라하이드록시 기의 퍼아세틸화에 의해 N-β-D-글루코피라노실 인돌-3-아세트산 78을 40% 수율로 2 단계 동안 수득한다. 반응식 9에서와 같이, EDCI, HOBt 및 NMM의 존재 하에서의 산 78과 2-아미노-1-(푸란-2-일)에탄올 사이의 통상의 커플링 후 로웨슨 시약을 사용한 고리화에 의해 티아졸 79을 59% 수율로 2 단계에 걸쳐 생성한다. 최종적으로, 반응식 17에 도시된 바와 같이 테트라아세테이트 79를 나트륨 메톡사이드로써 처리하여 표적 화합물 80을 18% 수율로 수득한다.
[반응식 18]
Figure 112013005312380-pct00035
고리 A에서의 인돌의 다른 이성질체를 키세이(Kissei) 절차[Kissei Pharmaceutical, EP1813611]에 따라 합성한다. 먼저, 인돌 81의 N-토실화 및 3번 위치에서의 브롬화에 의해 3-브로모-N-토실인돌 83을 고 수율로 수득한다. 반응식 1에서와 같이, 리튬-할로겐 교환 후, 리튬화된 인돌을 글루코노락톤 1에 첨가하여 상응하는 락톨을 생성하고, 이를 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하여 인돌-C-글루코사이드 84를 2단계, 74% 수율로 수득한다. 탈보호 후, 염기성 조건 하에 1H-인돌 85와 에틸 브로모아세테이트를 축합시킨 후, 가수분해하여 산 86을 중간 수율로 수득한다. 반응식 9에서와 같이, EDCI, HOBt 및 NMM의 존재 하에 산 86과 2-아미노-1-페닐에탄올 사이의 통상의 커플링 및 로웨슨 시약을 사용한 고리화에 의해 티아졸 87을 2단계, 40% 수율로 수득한다. 최종적으로, TMSOTf 및 아세트산 무수물을 사용한 퍼아세틸화 후, 나트륨 메톡사이드를 사용한 가수분해에 의해 표적 화합물 88을 2단계, 26% 수율로 수득한다.
[반응식 19]
Figure 112013005312380-pct00036
피라노스 고리의 C-5 위치에서의 개질을 반응식 19에 도시된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 경우, 테트라-올 89의 위치선택적 토실화에 의해 C-6 활성화된 C-아릴 글루코사이드 90을 수득하고, 이는 다능한 중간체로 확인되었다. 토실레이트 90를 나트륨 알콕사이드로 처리하여 상응하는 에터 91를 수득한다. 마찬가지로, 토실레이트 90를 나트륨 티오알콕사이드로 처리하여 알킬 설파이드 92를 수득한다. 그 후 mCPBA에 의한 산화에 의해 상응하는 설포닐 화합물 93을 수득한다. 칼륨 플루오라이드를 사용하여 토실레이트 90에서 플루오르화를 수행하여 플루오라이드 94를 수득한다. 유사하게, 나트륨 요오다이드를 사용하여 토실레이트 90에서 요오드화를 수행하여 요오다이드 95를 수득한다. 그 후 라니-니켈의 존재 하에 가수소분해하여 상응하는 화합물 96을 수득한다[Hanessian, S. et. al., Tetrahedron, 2009, 65, 6656-6669]. 또 다른 변형법에서, 토실레이트 90을, 염기의 존재 하에 1,2,4-트라이아졸 및 테트라졸과 반응시켜 화합물 97 및 98(및 98의 구조이성질체)를 각각 수득한다.
[반응식 20]
Figure 112013005312380-pct00037
피라노스 고리의 C-5 위치에서의 또 다른 개질을 반응식 20에 도시된 바와 같이 수행할 수 있다. 먼저 -55℃에서 TMSOTf 및 아세트산 무수물을 사용하여 테트라벤질 화합물 99의 선택적 탈벤질화 및 동시적 아세틸화 후, 나트륨 메톡사이드를 사용하여 탈아세틸화하여 1차 알콜 100을 생성하고, 이를 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 산화시켜 알데하이드 101를 54%로 3 단계에 걸쳐 생성한다. 알데하이드 101를, 플루오르화제, 예컨대 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)를 사용하여 상응하는 다이플루오라이드 102로 41% 수율로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 알데하이드 101을 그리냐드 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 상응하는 제 2 알콜 103을 75% 수율로 수득할 수 있다. 또 다른 변형법에서, 알데하이드 101을, 수성 t-BuOH 중에서 나트륨 클로라이트, 칼륨 포스페이트 모노베이직 및 2-메틸-2-부텐을 사용하여 산 104로 84% 수율로 추가로 산화시킬 수 있다. 그 후 트라이메틸실릴 다이아조메탄으로써 메틸화하여 상응하는 메틸 에스터 105를 32% 수율로 수득하고, 그 후 이를 메틸마그네슘 클로라이드로 처리하여 55% 수율로 상응하는 3차 알콜 106을 수득한다. 또한, 쿨린코비치(Kulinkovich) 반응으로 촉매로서 티탄(IV) 이소프로폭사이드의 존재 하에 에스터 105와 그리냐드 시약을 반응시킴으로써 사이클로프로판올 107을 중간 수율로 제조할 수 있다.
[반응식 21]
Figure 112013005312380-pct00038
티아졸 유도체의 전구약물의 제조를 도 21에 도시된 바와 같이 수행할 수 있다. 활성 형태 XV를 2,6-루티딘 또는 DMAP 및 피리딘의 존재 하에 R8PCOCl(이때, R8P는 알킬, 아릴 및 알콕시를 나타낸다)로 처리함에 의해, 화합물 XVIII의 모노-에스터/-카보네이트 작용기를 중간 수율로 도입한다. 다르게는, 모노-에스터/-카보네이트 XVIII는 또한 EDCI, DMAP 및 피리딘의 존재 하에 화합물 XV와 R8PCO2H 사이의 커플링을 통해 이용가능하다. 또한, 모노-α-아미노에스터 함유 전구약물 XX을, 커플링제, 예컨대 EDCI 및 DMAP에 의해 매개되는 N-Boc-보호된 α-아미노산과 활성 형태 XV를 커플링시킨 후, 산성 조건 하에 탈보호를 통해 수득하며, 이때 R8A는 상업적으로 입수가능한 α-아미노산의 치환기를 나타낸다. 또 다른 변형법으로, 과량의 N-Boc-글리신을 사용하여 XXI를 수득하는 전술한 일련의 반응을 통하여, 과에스터화된 전구약물 XXIII가 수득된다.
[반응식 22]
Figure 112013005312380-pct00039
SAR 연구에서, 고리 B에서의 역전된(reversed) 티아졸을 합성하고 평가한다. 중요한 중간체인 α-아미노케톤 XXV의 제조는 반응식 22에 기술되어 있다. 먼저, α-다이아조케톤 XXIII을 (트라이메틸실릴)다이아조메탄을 사용하여 산 클로라이드로부터 중간 수율로 형성한다. α-다이아조케톤 XXIII을 수성 HBr로 처리하여 α-브로모케톤 XXIV를 수득하고, 이를 헥사메틸렌테트라아민으로 처리하여 상응하는 4급 암모늄 염을 생성한다. 진한 에탄올성 염산 용액에서 환류시킴에 의해, 이 염을 α-아미노케톤 XXV(경로 A)로 전환시킨다. 다르게는, 하기 3 단계의 절차를 통해 카복실산 XI로부터 α-아미노케톤 XXV을 또한 순조롭게 제조한다: (i) CDI를 사용한 카복실산 기의 활성화; (ii) 염기성 조건 하의 니트로메탄의 첨가; 및 (iii) 염화제일주석(stannous chloride)을 사용한 니트로케톤(XXVI)의 환원(경로 B).
[반응식 23]
Figure 112013005312380-pct00040
화합물 XXIX의 고리 B에서의 역전된 티아졸(티아졸의 다른 이성질체)을 반응식 23에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. 이에 따라, 이와 같은 3 단계는 반응식 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 표적 화합물 XXIX을 생성하는 것을 포함한다: 즉, (i) 커플링제, 예컨대 EDCI, HOBt 및 NMM에 의해 매개되는 상응하는 카복실산과 아민 XXV의 커플링; (ii) 로웨슨 시약을 사용한 티오고리화; 및 (iii) 산성 또는 친핵성 조건 하에 4개의 벤질 기의 탈보호.
본 발명의 화학식 I의 티아졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제제로서 효과적이므로, 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 SGLT2를 억제하는 방법을 제공한다.
상기 약학 조성물은 경구적으로, 또는 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 경구 투여용 제형은 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지(lozenge)와 같은 다양한 형태를 취할 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로, 액체 담체, 예컨대 에탄올, 땅콩 오일, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 이의 염의 현탁액 또는 용액을 포함하며, 선택적으로 감미제 또는 착색제를 포함한다. 상기 조성물이 정제 형태인 경우, 고형 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 상기 조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 일반적인 캡슐화 공정이 사용될 수 있으며, 예컨대 경질의 젤라틴 캡슐 쉘에 상기 담체를 포함할 수 있다. 상기 조성물이 연질의 젤라틴 캡슐 쉘의 형태로 제형화되는 경우에는 분산액 또는 현탁액의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있으며, 이러한 담체는 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일이다. 근육내 또는 피하내 투여를 위한 제형은 수성 용매, 예컨대 물, 생리 식염수 및 링거 용액; 또는 친유성 용매, 예컨대 지방유, 참기름, 옥수수유 및 합성 지방산 에스터를 포함하는 액체 형태, 예컨대 용액, 현탁액 및 에멀젼으로 제조될 수 있다.
상기 조성물은 특정 환자에게 특이적인 투여 형태로 제형화되는 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 각 단위용량은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg으로 함유하는 것이 적합하다.
경구 투여에 적합한 일일 투여 용량은, 약 0.01 내지 40 mg/Kg의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이며, 환자의 상태에 따라 하루에 1 내지 6회 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은, 대사 장애, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 제공되는 실시예들에서 추가로 기술되고 설명되지만, 이들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실험 부분
본 발명의 공정, 반응식 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다.
Hz(헤르츠) TLC(박층 크로마토그래피)
Tr(체류 시간) RP(역상)
MeOH(메탄올) i-PrOH(이소프로판올)
TFA(트라이플루오로아세트산) TEA(트라이에틸아민)
EtOH(에탄올) THF(테트라하이드로푸란)
DMSO(다이메틸설폭사이드) EtOAc(에틸 아세테이트)
DCM(다이클로로메탄) HOAc(아세트산)
DMF(N,N-다이메틸포름아마이드) Ac(아세틸)
CDI(1,1-카보닐다이이미다졸) Bn(벤질)
TES(트라이에틸실릴) NBS(N-브로모숙신이미드)
HOBT(1-하이드록시벤조트라이아졸) TIPSCl(트라이이소프로필실릴 클로라이드)
Boc(t-부틸옥시카보닐)
m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산)
NMM(N-메틸 모폴린)
TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)
HPLC(고압 액체 크로마토그래피)
EDCI(1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드)
DME(1,2-다이메톡시에탄)
AIBN(2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴))
DIEA(N,N'-다이이소프로필에틸아민)
TMSI(요오도트라이메틸실란)
TMSOTf(트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트)
DDQ(2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논)
DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드)
NMP(1-메틸-2-피롤리딘온)
MW(마이크로파 조사)
달리 지시되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 불활성 대기하에 수행된다. n-부틸리튬(알드리치(Aldrich))은 지시자로서의 N-벤질벤자마이드로 적정되었다. 달리 기재되지 않는 한, 모든 시약은 가장 높은 상업적 품질로 구매하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 수분- 및/또는 공기-민감성 화합물과 관련된 모든 실험은, 표준 슐렌크(Schlenck) 기술을 사용한 질소의 양압(positive pressure) 하에, 고무 셉타(rubber septa)가 구비된 오븐- 및/또는 화염-건조된 유리 기구에서 수행하였다. 마이크로파 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기를 이용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은, 배리안(Varian) 400-MR 분광계(400 MHz 1H, 100 MHz 13C) 상에서 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서의 테트라메틸실란(δ = 0.00)에 대한 ppm(δ)으로 기록하였고, 하기와 같이 나타내었다: 화학적 이동도, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quint = 오중선, sext = 육중선, m = 다중선, 및 br = 넓음), 커플링 상수, 및 적분값. 13C NMR 스펙트럼은 잔류 클로로포름-d1(δ = 77.0) 또는 DMSO-d6(δ = 39.7)을 기준으로 하였다. 질량 스펙트럼은 애질런트 6110 콰드러플(Agilent 6110 quadruple) LC-MSD(ESI+)로 수득하였다. 고 분해능 질량 스펙트럼은, 제올 JMS-700 엠스테이션(Jeol JMS-700 Mstation)(10 kV, HFAB) 상에서 수득하였다. 광학적 회전은, 루돌프 오토폴 III 디지털 편광계(Rudolph Autopol III digital polarimeter) 상에서 수득하였다. 분취용 HPLC 정제는, 길슨(Gilson) 정제 시스템 상에서 수행하였다. 분취용 HPLC는, 선파이어(SunFire) Prep C18 OBD 5 μm 30x100 mm 컬럼에 1 mL의 메탄올 중의 약 100 mg의 생성물을 주입한 후, 30분 동안 45 mL/분의 유동 속도로 물 중의 아세토니트릴 농도 구배를 5%로부터 90%로 하여 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 정상 상 컬럼 크로마토그래피를 위해 바이오타지(Biotage) SP1 및 이솔레라(Isolera) 정제 시스템이 사용되었다. 플래쉬 크로마토그래피는, 스틸(Still) 등의 절차에 따라 이. 머크(E. Merck)사의 실리카겔(230-400 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 반응은, 자외선(UV) 광 및 가시화제로서 p-아니스알데하이드 용액을 사용하는 이. 머크(E. Merck)사의 0.25 mm 실리카겔 플레이트(60F-254) 상의 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 애질런트 1200 연속 시스템 상에서의 HPLC 분석에 의해 모니터링되었다.
하기 합성 반응 절차는 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 것이지, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
달리 지시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체의 제조:
제조예 1
2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)아세트산(55)
단계 1: (2-클로로-5-((3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시-메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)메탄올
질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(1 L) 중 브로마이드 32(97 g, 257 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 103 mL, 257 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후 THF(500 mL) 중 락톤 1(106 g, 198 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 종료(quenching)하였다. 첨가 완료 후, 용액을 점진적으로 실온으로 상승시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
다이클로로메탄(500 mL) 중 락톨 33의 -50℃ 교반 용액에 트라이에틸실란(63 mL, 396 mmol)을 첨가한 후 반응 온도가 -40 내지 -50℃로 유지되도록 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터에이트(50 mL, 396 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을, 포화 칼륨 카보네이트로 반응을 종료하기 전에 2시간에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 감압 하에 유기 휘발물의 제거 후에, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc로써 수성 층을 추출한 후에, 합친 유기 층을, 무수 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 여과 및 감압 하 농축으로 황색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
THF(500 mL) 중 (2-클로로-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질옥시)트라이이소프로필실란의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 594 mL, 594 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 유기 휘발물의 제거 후에, 잔류물을 EtOAc와 포화 암모늄 클로라이드에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물(168 g, 98%, 약 2:1(β:α)의 아노머 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) β-아노머: δ 7.50 (s, 1H), 7.38-7.17 (m, 20H), 6.94-6.92 (m, 2H), 4.96-4.46 (m, 9H), 4.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.67(m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H); α-아노머: δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 19H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96-4.46 (m, 8H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 5H), 3.55-3.51 (m, 1H); MNa+ 687.
단계 2: 2-(2-클로로-5-((3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)아세토니트릴(39)
0℃에서 에터(600 mL) 중 (2-클로로-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시-메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)메탄올(130 g, 195 mmol)의 용액에 피리딘(0.79 mL, 9.8 mmol) 및 인 트라이브로마이드(6.4 mL, 68 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간에 걸쳐 천천히 가온시켜 반응을 진행하고, 1시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 이후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
에탄올(260 mL) 및 물(130 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(3-(브로모메틸)-4-클로로페닐)-테트라하이드로-2H-피란의 용액에 칼륨 시아나이드(31.8 g, 488 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39(105g, 80%, 약 2:1(β:α)의 아노머 혼합물)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) β-아노머: δ 7.48 (s, 1H), 7.37-7.17 (m, 20H), 6.93-6.91 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H); α-아노머: δ 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 19H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.93-4.46 (m, 8H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H); MNa+ 696.
단계 3: 2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세토니트릴(β-39)
시아나이드 혼합물 39(105 g, 156 mmol, 약 2:1 β:α)을 에탄올(1 L) 중에서 슬러리화시키고, 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 유지시켜 전체 용액을 확실하게 균질화시켰다. 그 후 이를 균일하게 15℃/h로 주위 온도로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 생성 고체를 여과로 분리하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 β-39(53 g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
[α]D 21 -10.6 (c 1.01, 클로로포름);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.37-7.17 (m, 20H), 6.93-6.91 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 129.49, 128.86, 128.45, 128.38, 128.26, 128.08, 128.01, 127.87, 127.82, 127.70, 127.68, 127.67, 127.64, 127.61, 139.09, 138.52, 138.23, 138.07, 137.41, 132.97, 129.49, 128.86, 128.45, 128.38, 128.26, 128.08, 128.01, 127.87, 127.82, 127.70, 127.68, 127.67, 127.64, 127.61, 116.57, 86.87, 83.59, 80.47, 79.41, 78.28, 75.67, 75.16, 74.96, 73.47, 69.07, 22.12; HRMS (FAB, 6 keV) C42H41ClNO5 ([M+H]+)에 대한 계산치 674.2673, 실측치 674.2672; MNa+ 696.
단계 4: 2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)아세트산(55)
EtOH(300 mL) 중 시아나이드 β-39(53 g, 79 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액(8.0 N, 300 mL, 2.4 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 염산(3.0 N)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을, 무수 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 물 및 염수로 세척하였다. 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 55(54 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
[α]D 21 -4.7 (c 1.10, 클로로포름);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.14 (m, 21H), 6.93-6.90 (m, 2H), 4.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H). 3.81-3.70 (m, 6H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 171.84, 139.10, 138.69, 138.66, 138.17, 133.72, 133.49, 131.99, 129.18, 128.68, 128.66, 128.45, 128.26, 128.19, 128.10, 128.00, 127.92, 127.87, 127.84, 86.25, 83.53, 80.14, 78.77, 78.55, 74.97, 74.51, 74.30, 72.75, 69.39, 39.19; MNH4+ 710 및 MNa+ 715.
제조예 2
(5-브로모-2-클로로벤질옥실)트라이이소프로필실란(32)
단계 1: 5-브로모-2-클로로벤질 알콜
0℃에서 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조산(100 g, 425 mmol)의 용액에 보란 다이메틸 설파이드 착물(170 mL, 170 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 15시간에 걸쳐 주위 온도로 점진적으로 가온시키면서 교반하고, 0℃로 재냉각시키고, MeOH로 종료(quench)시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H); [M-OH-]+ 203.
단계 2: (5-브로모-2-클로로벤질옥실)트라이이소프로필실란(32)
DMF(400 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤질 알콜(425 mmol)의 용액에 이미다졸(58 g, 850 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(2.6 g, 21 mmol), 및 트라이이소프로필실릴 클로라이드(136 mL, 638 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 이후 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32(152 g, 403 mmol, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.25-1.17 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 18H).
제조예 3
(5-요오도-2-메틸페닐)메탄올
단계 1: 에틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(3)
0℃에서 EtOH(700 mL) 중 산 2의 혼합물(50.0 g, 233 mmol)에 c-H2SO4(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, 수성 포화 NaHCO3 용액. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 3(39.0 g, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MH+ 243.
단계 2: 에틸 5-요오도-2-메틸벤조에이트(4)
1,4-다이옥산(150 mL) 중 브로마이드 3(39.0 g, 161 mmol)의 용액에 NaI(48.2 g, 321 mmol), CuI(1.6 g, 8.03 mmol) 및 N,N-다이메틸에틸다이아민(1.8 mL, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, N2으로 충진시켰다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 50% NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4(41.3 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MH+ 291.
단계 3: (5-요오도-2-메틸페닐)메탄올
THF(300 mL) 중 에스터 4(41.0 g, 141 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(THF 중 2.0 M, 212 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 수성 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(34.0 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M-OH-]+ 231.
제조예 4
(5-브로모-2-플루오로페닐)메탄올
0℃에서 EtOH 중 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(30.0 g, 148 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(8.39 g, 222 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 15시간에 걸쳐 주위 온도로 점진적으로 가온시키면서 교반하고, 0℃로 재냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl 용액으로 종료(quench)시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(30.3 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M-OH-]+ 187.
제조예 5
5-브로모-2-클로로-4-메톡시벤조산(13)
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(12)
-30℃에서 CH3CN(200 mL) 중 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 11(10.0 g, 65.1 mmol)의 용액에 트리플산(10 mL, 71.6 mmol), NBS(16.2 g, 91.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 포화 NaHSO3 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12(9.8 g, 65%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (s, 1H); MH+ 232.
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-메톡시벤조산(13)
THF(500 mL) 중 벤조니트릴 12(35.2 g, 151 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(9.0 g, 197 mmol) 및 다이메틸 설페이트(20 mL, 197 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 수성 50% NaCl 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(30.7 g)를 제공하였다.
EtOH(500 mL)/H2O(250 mL) 중 중간체(30.7 g)의 용액에 NaOH(127 g, 3.11 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 수성 6 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 표제 화합물 13 을 고체로서 침전시키고, 여과해 내고, H2O로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 생성물(33.7 g, 76%, 2단계)을 수득하였다.
MH+ 265.
제조예 6
4-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조산(14)
아세톤(500 mL) 중 벤조니트릴 12(35.0 g, 151 mmol)의 용액에 알릴 브로마이드(20 mL, 226 mmol) 및 K2CO3(42 g, 301 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(2500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 수성 50% NaCl 용액(500 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(26.5 g)를 수득하였다.
EtOH(400 mL)/H2O(200 mL) 중 중간체(26.5 g)의 용액에 NaOH(137 g, 3.41 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, c-HCl로 산성화시켰다. 표제 화합물 14을 고체로서 침전시키고, EtOAc(300 mL)로 용해시켰다. 추출된 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물(28.4 g, 66%, 2단계)을 수득하였다.
MH+ 291.
제조예 7
메틸 4-브로모-2-나프토에이트(16)
DME(80 mL) 중 이소아밀 니트라이트(26.5 mL, 202 mmol)의 용액 및 DME(80 mL) 중 안트라닐산(27.7 g, 202 mmol)의 용액을 둘다 별개의 스트림으로 30분 초과의 매칭 속도로 트라이클로로아세트산(1.1 g, 6.7 mmol)의 존재 하에 DME(80 mL) 중 브로모 쿠말레이트 15(15.7 g, 67.3 mmol)의 환류 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 첨가 종결 후 추가 1.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 톨루엔으로 희석하였다. 톨루엔 용액을, 무수 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 수성 NaOH(2.0 N), 5% 수성 나트륨 바이설파이트, 물, 염산(2.0 N), 및 물로 세척하였다. 여과하고, 감압 하에 휘발물질을 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 16(15.5 g, 87%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); MH+ 265.
제조예 8
메틸 4-브로모-1-메톡시-2-나프토에이트(19)
단계 1: 4-브로모-1-하이드록시-2-나프토산(18)
브롬(6.1 mL, 120 mmol)을, 빙초산(250 mL) 중 나프토산 17(18.9 g, 100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 18(24.7 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H); MH+ 267.
단계 2: 메틸 4-브로모-1-메톡시-2-나프토에이트(19)
아세톤(200 mL) 중 하이드록시나프토산 18(24.7 g, 92.2 mmol), 다이메틸 설페이트(21.8 mL, 231 mmol), 및 K2CO3(31.9 g, 231 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 고체를 여과시키고, 여액을 응축시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 19(21.2 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MH+ 295.
제조예 9
3-브로모-1-나프토산(22)
단계 1: 3-브로모-1,8-나프탈산 무수물(21)
나프탈산 무수물 20(100 g, 505 mmol)을 c-질산(70%, 2.0 L) 중에서 슬러리화시키고, 50℃로 가열하였다. 브롬(19.4 mL, 379 mmol)을 10분에 걸쳐 균일하게 첨가하고, 생성 용액을, 0℃로 냉각시키기 전에 4시간 동안 50℃에서 유지시켰다. 생성 고체를 여과로 분리하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 21(23.8 g, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 160.12, 159.57, 136.73, 134.31, 133.88, 132.65, 132.61, 128.68, 128.32, 121.33, 120.07, 119.38; MH+ 277.
단계 2: 3-브로모-1-나프토산(22)
물(500 mL) 중 브로모 무수물 21(22.8g, 82.4 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(13.2 g, 330 mmol)의 혼합물에 물(70 mL) 및 빙초산(24 mL) 중 산화수은(II)(23.2 g, 107 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류 하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켰다.
유기-Hg 중간체를 염산(5.0 N, 650 mL) 중에서 슬러리화시키고, 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 가열 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켰다.
조질 브로모 산을, 고온 여과를 이용하여 빙초산으로부터 재결정화시켜 일부 비용해성 물질을 제거하여 표제 화합물 22(12.0 g, 58%, 3단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (br, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.25, 134.78, 134.37, 131.96, 130.05, 129.13, 128.08, 127.88, 127.36, 125.58, 117.57; MH+ 251.
제조예 10
(4-(알릴옥시메틸)-5-브로모-2-클로로벤질옥시)트라이이소프로필실란(31)
단계 1: 메틸 4-(아세톡시메틸)-2-브로모-5-클로로벤조에이트(27)
CCl4(900 mL) 중 에스터 26(60.4 g, 229 mmol)의 용액에 NBS(49.0 g, 275 mmol) 및 AIBN(3.80 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내어 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 조질 중간체를 수득하였다.
DMF(500 mL) 중 조질 브로마이드(93.6 g, 273 mmol)의 용액에 NaOAc(56 g, 683 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수성 50% NaCl 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 정제하고, 표제 화합물을 고체로서 침전시켰다. 그 고체를 여과해 내고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 27(36 g, 51%, 2단계)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MH+ 321.
단계 2: 2-브로모-5-클로로-4-(하이드록시메틸)벤조산(28)
THF/MeOH/H2O(250 mL/250 mL/90mL) 중 아세테이트 27(33.5 g, 104.1 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(13.1 g, 312 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 수성 1 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 표제 화합물 28을 고체로서 침전시키고, 여과해 내고, H2O로 세척하였다. 그 고체를 진공 하에 50℃에서 15시간 동안 건조시켜 생성물(27.2 g, 96%)을 수득하였다. MH+ 265.
단계 3: 트라이이소프로필실릴 2-브로모-5-클로로-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)벤조에이트(29)
DMF(250 mL) 중 알콜 28(23.2 g, 87.5 mmol)의 용액에 TIPSCl(77 mL, 358.5 mmol), 이미다졸(33 g, 481.3 mmol) 및 DMAP(4.1 g, 33.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 29(38 g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 36H).
단계 4: (2-브로모-5-클로로-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)메탄올(30)
0℃에서 THF(300 mL) 중 실릴 에스터 29(38.0 g, 65.8 mmol)의 용액에 보란 다이메틸설파이드 착물(THF 중 1 M, 13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 실온에서 30분 동안, 및 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. MeOH 및 H2O를 냉각된 혼합물에 첨가하여 반응을 종료하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30(22.9 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.26-1.16 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 18H).
단계 5: (4-(알릴옥시메틸)-5-브로모-2-클로로벤질옥시)트라이이소프로필실란(31)
0℃에서 DMF(300 mL) 중 알콜 30(31 g, 75.5 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 4.0 g, 98.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 0℃에서 알릴 브로마이드(23 mL, 264 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31(32.1 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.05-5.91 (m, 1H), 5.35 (qd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.24 (qd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.11 (td, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H), 1.25-1.16 (m, 1H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18H).
제조예 11
(3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-(4-메틸-3-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-올(35)
-65℃에서 THF(55 mL) 중 글루코노락톤 1(11.6 g, 21.5 mmol) 및 요오다이드 34(6.7 g, 16.5 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴메틸 리튬(펜탄 중 1.0 M, 35 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 -45℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 표제 화합물 35 을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 12
(3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-(4-브로모-3-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-올(37)
-60℃에서 4-브로모-1-요오도벤젠 36(18.1 g, 38.5 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(THF 중 1.0 M, 50 mL)를 적가하고,혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 그 후 THF(30 mL) 중 락톤 1(26.9 g, 50.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 -5℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물에 수성 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 조질 표제 화합물 37을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
제조예 13
2-(2-메틸-5-((3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)아세토니트릴(41)
CH3CN(100 mL) 중 브로마이드 40(7.11 g, 10.0 mmol)의 용액에 칼륨 시아나이드(1.0 g, 15.1 mmol) 및 18-크라운-6(4.0 g, 15.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베타 및 알파 아노머 혼합물 41(3.7 g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) β-아노머: δ 7.41-7.25 (m, 16H), 7.23-7.16 (m, 5H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.96-4.84 (m, 3H), 4.66-4.54 (m, 3H), 4.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 3.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); MNa+ 676.
제조예 14
1-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)사이클로프로판카복실산(43)
단계 1: 1-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)사이클로프로판카보니트릴(42)
톨루엔(40 mL) 중 β-39(4.0 g, 5.93 mmol)의 용액에 1,2-다이브롬에탄(0.8 mL, 8.90 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.4 g, 1.19 mmol) 및 수성 50% NaOH 용액(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 42(3.0 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) β 7.42-7.25 (m, 16H), 7.23-7.17 (m, 5H), 6.92-6.86 (m, 2H), 4.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H ), 4.67-4.51 (m, 4H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.41 (t, d, J = 8.8 Hz, 1H ), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H); MNa+ 722.
단계 2: 1-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)사이클로프로판카복실산(43)
EtOH/H2O(20 mL/20 mL) 중 시아나이드 42(3.0 g, 4.25 mmol)의 용액에 NaOH(20.5 g, 423 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, c-HCl 용액으로 산성화시켰다. 표제 화합물 43을 고체로서 침전시키고, EtOAc로써 용해시키고, 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 43(2.89 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.23 (m, 16H), 7.21-7.10 (m, 5H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.92 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H ), 4.66-4.52 (m, 4H), 4.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H ), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 1H); MNa+ 741.
제조예 15
t-부틸 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸카바메이트(45)
CH2Cl2(200 mL) 중 N-Boc-글리신 44(10.0 g, 57.1 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.68 g, 68.5 mmol), EDCI(13.1 g, 68.5 mmol), 및 HOBt(9.26 g, 68.5 mmol)의 혼합물에 NMM(31.4 mL, 285 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발 후, 잔류물을 헥산(100 mL)으로 정제하여 바인레브(Weinreb) 아마이드 45(10.2 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 16
2-아미노-1-(티오펜-3-일)에탄온 하이드로클로라이드
단계 1: t-부틸 2-옥소-2-(티오펜-3-일)에틸카바메이트
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(10 mL) 중 바인레브 아마이드 45(1.53 g, 7 mmol)의 용액에 티오펜-3-일마그네슘 요오다이드 용액(THF 중 0.3 M, 50 mL)을 (10분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(776 mg, 46 %)을 수득하였다. MNa+ 264.
단계 2: 2-아미노-1-(티오펜-3-일)에탄온 하이드로클로라이드
0℃에서 Et2O(3 mL) 중 t-부틸 2-옥소-2-(티오펜-3-일)에틸카바메이트(776 mg, 3.21 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(다이옥산 중 4.0 M, 6 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반 후, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(570 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 142.
제조예 17
t-부틸 2-(푸란-3-일)-2-옥소에틸카바메이트
-78℃에서 질소 분위기 하에 무수 에터(10 mL) 중 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 7.68 mL)의 용액에 무수 THF(15 mL) 중 3-브로모푸란(2.35 g, 16 mmol) 용액을 (20분에 걸쳐) 적가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(15 mL) 중 바인레브 아마이드 45(1.75 g, 8 mmol) 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(671 mg, 37 %)을 수득하였다. MNa+ 248.
제조예 18
S -부틸 2-(t-부톡시카보닐아미노)에탄티오에이트
CH2Cl2(100 mL) 중 N-Boc-글리신 44(3.50 g, 20 mmol), EDCI(4.22 g, 22 mmol), 및 HOBt(2.97 g, 22 mmol)의 혼합물에 DIEA(8.71 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 1-부탄티올(5.37 mL, 50 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(1.72 g, 35 %)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. MNa+ 270.
제조예 19
프로필 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드
n-프로판올(60 mL) 중 글리신 하이드로클로라이드 46(4.5 g, 40.3 mmol)의 용액에 실온에서 천천히 SOCl2(13.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(6.1 g, 98 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 118.
제조예 20
1-아미노-3-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)프로판-2-온 하이드로클로라이드(경로 A)
단계 1: 1-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5R,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)-3-다이아조프로판-2-온
질소 분위기 하에 0℃에서 CH2Cl2(25 mL) 중 카복실산 55(4.5 g, 6.49 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.85 mL, 9.74 mmol) 및 DMF(0.2 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 추가 교반 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 아실 클로라이드(4.70 g)를 수득하였다.
잔류물을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -30℃에서 무수 CH2Cl2(27 mL) 중 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(에터 중 2.0 M, 6.49 mL)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 점진적으로 실온으로 가온시킨 후, MeOH로 반응을 종료하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.09 g, 45%)을 수득하였다. MNa+ 739.
단계 2: 1-아미노-3-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)프로판-2-온 하이드로클로라이드
Et2O/CH2Cl2(4:1, 32 mL) 중 단계 1의 α-다이아조케톤 화합물(2.09 g, 2.91 mmol)의 용액에 0℃에서 c-HBr(1.15 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응을 종료하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 α-브로모케톤 화합물(2.19 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MNa+ 793.
조질 α-브로모케톤 화합물(2.19 g, 2.84 mmol)을 CH2Cl2(12 mL)에 용해시키고, 헥사메틸렌테트라민(490 mg, 3.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 백색 현탁액을 진공 하에 증발시켜 휘발성 용매를 제거하였다.
조질 4급 암모늄 염을 CH2Cl2/EtOH(1:1, 35 mL)에 재용해시키고, 0℃에서 교반하였다. 생성 용액에 c-HCl(4.4 mL)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 염수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(2.11 g, 정량적)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 21H), 6.89-6.87 (m, 2H), 4.91-4.80 (m, 4H), 4.59-4.45 (m, 5H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.58 (m, 9H). MH+ 706.
제조예 21
1-아미노-3-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)프로판-2-온 하이드로클로라이드(경로 B)
단계 1: 1-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)-3-니트로프로판-2-온
실온에서 카복실산 55(2.97 g, 4.28 mmol)의 무수 THF(22 mL) 용액에 1,1'-카보닐 다이이미다졸(800 mg, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 별도의 플라스크에, 니트로메탄(0.92 mL, 17.12 mmol)을 NaH(200 mg, 4.93 mmol)의 THF(9 mL) 용액에 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 제조된 아실 이미다졸 용액을 실온에서 캐눌라를 통해 현탁액에 첨가하였다. 이동 후, 혼합물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 1.0 M HCl으로 반응을 종료하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.13 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.37 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 13H), 7.22-7.14 (m, 5H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H ), 4.64-4.51 (m, 4H), 4.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.83-3.67 (m, 5H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.42 (t, d, J = 8.8 Hz, 1H); MNa+ 758.
단계 2: 1-아미노-3-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)프로판-2-온 하이드로클로라이드(경로 B)
단계 1로부터 얻은 니트로 케톤(1.7g, 2.31 mmol)의 에틸 아세테이트(23 mL) 용액에 질소 분위기 하에 주석(II) 클로라이드 데하이드레이트(dehydrate)(1.6 g, 6.93 mmo)를 첨가하였다. 그 후 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 0.1 % TFA/MeOH 및 0.1 % TFA/물을 용매로서 사용하여 C18 컬럼 상에서의 역상 여과에 의해 정제하여 순수한 아미노 케톤 TFA 염을 수득하였다. 0℃에서 에터 용액 중 2.0 M HCl을 사용하여 아미노 케톤 TFA 염을 상응하는 아미노 케톤 HCl 염으로 전환시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 HCl 염(1.55 g, 90 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 10H), 7.18-7.14 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 2H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H ), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 5H), 3.58 (dt, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H); MH+ 706.
티아졸 유도체의 제조:
실시예 1
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(48)
단계 1: 2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)- N -(2-옥소-2-(티오펜-3-일)에틸)아세트아마이드
DMF(10 mL) 중 카복실산 55(1.04 g, 1.5 mmol), 2-아미노-1-(티오펜-3-일)에탄온 하이드로클로라이드(533 mg, 3.0 mmol), EDCI(575 mg, 3.0 mmol), 및 HOBt(507 mg, 3.75 mmol)의 혼합물에 NMM(0.83 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 용액(1.0 M, 50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 아마이드 화합물(529 mg, 0.65 mmol, 43 %)을 수득하였다.
MH+ 816.
단계 2: 2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤질)-5-(티오펜-3-일)티아졸(47)
무수 THF(10 mL) 중 단계 1의 아마이드(529 mg, 0.65 mmol)의 용액에 로웨슨 시약(524 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 티아오졸 화합물 47(482 mg, 91 %)을 수득하였다.
MH+ 815.
단계 3: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(48, 케이스 A)
아세토니트릴(5.0 mL) 중 과벤질화된 티아오졸 화합물 50(308 mg, 0.378 mmol) 의 용액에 TMSI(5.0 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, MeOH로 반응을 종료시킨 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 분취용 HPLC(C18)로 추가 정제하여 표제 화합물 48(103 mg, 60 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD3) δ 7.80 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 4H). MH+ 454.
실시예 2
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(50, 케이스 B)
출발 화합물 49을 실시예 1(단계 1 및 단계 2)에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
Ac2O(10 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메톡시-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)나프탈렌-2-일)메틸)티아졸 49(917 mg, 1.05 mmol)의 용액에 -30℃에서 Ac2O(5mL) 중 TMSOTf(1.53 mL, 8.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 반응을 종료하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 과아세틸화된 화합물(655 mg, 92%)을 수득하였다. MH+ 685.
MeOH(7 mL) 중 과아세틸화된 화합물(655 mg, 0.96 mmol)의 용액에 NaOME(MeOH 중 25 중량%, 0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 분취용 HPLC(C18)로 추가 정제하여 표제 화합물 50(278 mg, 0.54 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (br, 2H), 4.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.38 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H); MH+ 512.
실시예 3
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-(1-(5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(52, 케이스 C)
출발 화합물 51을 실시예 1(단계 1 및 단계 2)에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중 과벤질화된 티아졸 51(306 mg, 0.371 mmol)의 용액에 BBr3(CH2Cl2 중 1.0 M, 3.0 mL, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. MeOH를 혼합물에 첨가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl 용액 및 수성 포화 NaHCO3 용액으로 연속적으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 여과시켜 표제 화합물 52(70 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 3H), 3.33 (d, J = 2.0Hz, 1H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H); MH+ 464.
실시예 4
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(54, 케이스 D)
출발 화합물 53을 실시예 1(단계 1 및 단계 2)에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
0℃에서 CH2Cl2(15 mL) 중 과벤질화된 티아졸 53(261 mg, 0.314 mmol)의 용액에 BCl3(CH2Cl2 중 1.0 M, 2.5 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. MeOH을 혼합물에 첨가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물로 희석 후, 잔류물을 EtOAc/H2O로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 54(68 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 6.61-6.55 (m, 1H), 4.96 (br s, 3H), 4.51 (t, J =16.8 Hz, 3H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.15 (m, 4H); MH+ 472.
실시예 5
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(89)
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.2, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 4H); MH+ 438.
실시예 6
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.43 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 4H): MH+ 438.
실시예 7
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 4.0, 1.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 4H); MH+ 454.
실시예 8
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.92 (br, 4H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.37-3.04 (m, 4H); MH+ 488.
실시예 9
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-(2,5'-바이티아졸-2'-일메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 4H); MH+ 455.
실시예 10
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 4.8, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.48 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H); MH+ 449.
실시예 11
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.25-3.06 (m, 4H); MH+ 466.
실시예 12
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 4H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 400.
실시예 13
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.39 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 428.
실시예 14
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 442.
실시예 15
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.39 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 456.
실시예 16
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-이소프로필티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.38 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MH+ 414.
실시예 17
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-알릴티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 4.38 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 4H), 1.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H); MH+ 412.
실시예 18
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R , E )-2-(3-((5-(부트-2-엔-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 5.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 426.
실시예 19
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H); MH+ 440.
실시예 20
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-사이클로헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.28-1.22 (m, 1H); MH+ 454.
실시예 21
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 4H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 416.
실시예 22
( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-프로폭시티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 430.
실시예 23
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(펜틸옥시)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 458.
실시예 24
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(에틸티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 432.
실시예 25
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(프로필티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H);MH+ 446.
실시예 26
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(부틸티오)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 460.
실시예 27
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(펜틸티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 474.
실시예 28
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-(1-(5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 3에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 6.66-6.02 (m, 1H), 4.87 (s, 4H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.51-3.31 (m, 4H), 1.85-1.61 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H); MH+ 464.
실시예 29
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 3에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 4H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H); MH+ 480.
실시예 30
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H ), 6.57-6.51 (m, 1H), 4.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), MH+ 418.
실시예 31
(2 S ,3 R , 4R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); MH+ 418.
실시예 32
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.32 (m, 4H); MH+ 434.
실시예 33
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.31 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MH+ 434.
실시예 34
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-(2,5'-바이티아졸-2'-일메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0, 1.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.25-3.13 (m, 4H), 2.26 (s, 3H); MH+ 435.
실시예 35
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.31 (m, 4H); MH+ 428.
실시예 36
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-p-톨릴티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 4.90 (br, 2H), 4.73 (br, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MH+ 442.
실시예 37
(2 S ,3 R ,4 R , 5S ,6 R )-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 4.84 (s, 4H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.31 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); MH+ 446.
실시예 38
(2 S ,3 R , 4R , 5S ,6 R )-2-(3-((5-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.91 (br, 2H), 4.72 (br, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); MH+ 462.
실시예 39
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-벤질티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 6H), 4.90 (br, 2H), 4.68 (br, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.27-3.04 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MH+ 442.
실시예 40
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-플루오로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.31-3.11 (m, 4H); MH+ 422.
실시예 41
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-플루오로-3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.33-3.14 (m, 4H); MH+ 422.
실시예 42
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-플루오로-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.13 (m, 4H); MH+ 438.
실시예 43
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-플루오로-3-((5-(티아졸-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.29-3.11 (m, 4H); MH+ 438.
실시예 44
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-플루오로-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 4H); MH+ 432.
실시예 45
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-플루오로-3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.0 Hz, 1), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.47-3.11 (m, 5H); MH+ 450.
실시예 46
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-브로모-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (br, 4H), 4.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 4H); MH+ 482.
실시예 47
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-브로모-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 4.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (br, 4H), 4.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.30-3.09 (m, 4H); MH+ 498.
실시예 48
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 3H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H ), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 4H); MH+ 472.
실시예 49
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 3H), 4.55-4.43 (m, 3H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.37-3.07 (m, 4H); MH+ 488.
실시예 50
(2 R , 3S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 5.05-4.94 (m, 3H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.31-3.07 (m, 5H); MH+ 488.
실시예 51
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H); MH+ 482.
실시예 52
(2 S ,3 R ,4 R , 5S ,6 R )-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H ), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H); MH+ 500.
실시예 53
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 4.95 (td, J = 10.8, 4.0 Hz, 3H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H); MH+ 456.
실시예 54
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.96 (br, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H); MH+ 456.
실시예 55
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H); MH+ 472.
실시예 56
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 5.01-4.93 (m, 3H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H); MH+ 472.
실시예 57
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.94 (br, 4H), 4.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H); MH+ 466.
실시예 58
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 3H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 3H), 3.16-3.14 (m, 1H); MH+ 484.
실시예 59
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 4.91 (br, 4H), 4.49-4.39 (m, 3H), 3.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37-3.14 (m, 5H); MH+ 472.
실시예 60
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 5.03 (br, 4H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.66 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.35-3.15 (m, 5H); MH+ 472.
실시예 61
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 4.71-4.49 (m, 5H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.38-3.17 (m, 6H); MH+ 488.
실시예 62
(2 S ,3 R , 4R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.37-3.11 (m, 7H); MH+ 488.
실시예 63
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 4H), 2.41 (s, 3H); MH+ 420.
실시예 64
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.53-3.38 (m, 4H), 2.80 (qd, J = 7.6, 0.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 434.
실시예 65
(2 S ,3 R ,4 R , 5S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.75 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.64 (sext, J = 3.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 3.6 Hz, 3H); MH+ 448.
실시예 66
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(5-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-2,4-다이클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (sext, J = 7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MH+ 462.
실시예 67
( 2 S ,3 R ,4 R , 5S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 1.0 Hz, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.32 (m, 6H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 490.
실시예 68
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2,4-다이클로로-5-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.82 (s, 4H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.45-4.32 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.0, 1.0 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 2H); MH+ 474.
실시예 69
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H); MH+ 468.
실시예 70
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (br, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.32-3.07 (m, 4H); MH+ 468.
실시예 71
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((4-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.88 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H); MH+ 484.
실시예 72
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-메톡시-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (br, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H); MH+ 484.
실시예 73
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-메톡시-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.52 (br, 4H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.07 (m, 4H); MH+ 478.
실시예 74
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (br s, 4H), 4.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.08 (m, 4H); MH+ 496.
실시예 75
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.82 (s, 4H), 4.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 3.81 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.31 (m, 5H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40-1.22 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 486.
실시예 76
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.82 (s, 4H), 4.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 12.0, 1.0 Hz, 1H), 3.49-3.31 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 2H); MH+ 470.
실시예 77
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.03 (s, 3H), 6.60(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.50-6.44 (m, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.57-3.32 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 482.
실시예 78
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.82 (s, 4H), 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 482.
실시예 79
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.84 (s, 4H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47-3.76 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.0, 1.2 Hz, 1H), 3.57-3.33 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H); MH+ 498
실시예 80
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.57-3.32 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 482.
실시예 81
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.37 (m, 4H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 492.
실시예 82
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.51 (s, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 510.
실시예 83
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.06-5.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 18.8, 3.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.47-4.29 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.41-3.06 (m, 5H); MH+ 494.
실시예 84
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.06-5.95 (m, 1H), 5.40 (qd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (qd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 18.8, 4.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H); MH+ 494.
실시예 85
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.06-5.95 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 18.8, 4.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H); MH+ 510.
실시예 86
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.06-5.95 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 18.8, 4.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.41-3.05 (m, 5H); MH+ 510.
실시예 87
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.07-5.95 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 19.2, 4.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H); MH+ 504.
실시예 88
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.07-5.95 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 19.2, 4.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H); MH+ 522.
실시예 89
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.31 (qd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (qd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.32-3.16 (m, 4H); MH+ 508.
실시예 90
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.32 (qd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (qd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.05 (tdt, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.31-3.17 (m, 4H); MH+ 508.
실시예 91
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.04-5.91 (m, 1H), 5.30 (qd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (qd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.04 (td, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.15 (m, 4H); MH+ 524.
실시예 92
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.04-5.91 (m, 1H), 5.32 (qd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (qd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.31-3.16 (m, 4H); MH+ 524.
실시예 93
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 2H), 4.75-7.42 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H); MH+ 454.
실시예 94
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H); MH+470.
실시예 95
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.46-3.21 (m, 4H); MH+ 484.
실시예 96
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.80 (br, 1H), 4.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 4H); MH+ 500.
실시예 97
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 4H); MH+ 494.
실시예 98
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m ,1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.96 (br, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (br, 1H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.46-3.21 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); MH+ 432.
실시예 99
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.96 (br, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.57-3.22 (m, 5H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 460.
실시예 100
(2 S ,3 R , 4R ,5 S , 6R )-2-(3-((5-헵틸티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.47-3.22 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27-1.13 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 516.
실시예 101
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 4H), 3.15 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 2H); MH+ 486.
실시예 102
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-사이클로헥실티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (br, 4H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 3H), 3.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.34-1.20 (m, 4H), 1.17-1.08 (1H); MH+ 500.
실시예 103
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.46-3.21 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 462.
실시예 104
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 2 Hz, 1H), 4.95 (br, 2H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.48 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 5H); MH+ 454.
실시예 105
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.47 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 416.
실시예 106
에틸 2-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질)티아졸-5-카복실레이트
단계 1: 에틸 2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤질)티아졸-5-카복실레이트(56)
질소 분위기 하에 CH2Cl2(12 mL) 중 카복실산 55(2.5 g, 3.6 mmol) 및 DMF(0.1 mL)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.28 mL, 7.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 아실 클로라이드(2.6 g)를 수득하였다.
잔류물을 THF(25 mL)에 용해시키고, 0℃에서 아실 클로라이드 용액에 NH4OH(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 아마이드(2.6 g)를 제공하였다.
무수 THF(40 mL) 중 조질 아마이드의 용액에 로웨슨 시약(874 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조질 티오아마이드를 수득하였다.
EtOH(30 mL) 중 티오아마이드 잔류물 및 에틸-2-클로로-2-포름일아세테이트(1.35 g, 9.0 mmol)의 용액에 피리딘(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에스터 중간체 56(1013 mg, 35 %, 4 단계)를 수득하였다. MH+ 804.
단계 2: 에틸 2-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질)티아졸-5-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 444.
실시예 107
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: 2-(2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤질)티아졸-5-일)-1,3,4-티아다이아졸(57)
EtOH/THF(1:2, 30 mL) 중 에스터 56(910 mg, 1.13 mmol) 및 KOH(254 mg, 4.52 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 카복실산(769 mg, 0.99 mmol)을 수득하였다.
DMF(10 mL) 중 카복실산(769 mg, 0.99 mmol), EDCI(380 mg, 1.98 mmol), HOBt(268 mg, 1.98 mmol) 및 포름일하이드라진(90 mg, 1.49 mmol)의 혼합물에 NMM(0.44 mL, 3.96 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 진공 하에 증발시켜 하이드라자이드 중간체(810 mg, 0.99 mmol)를 수득하였다.
무수 THF(10 mL) 중 하이드라자이드 중간체(810 mg, 0.99 mmol)의 용액에 로웨슨 시약(1002 mg, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 57(403 mg, 44 %)을 수득하였다. MH+ 816.
단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 4.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 4H); MH+ 456.
실시예 108
2-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤조니트릴
단계 1: (2 R , 3R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(아세톡시메틸)-6-(4-브로모-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(58)
0℃에서 CH2Cl2(16 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(750 mg, 1.55 mmol) 및 DMAP(19 mg, 0.16 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(1.18 mL, 12.4 mmol) 및 트라이에틸아민(2.17 mL, 15.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1.0 M HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 58(974 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 650.
단계 2: (2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(아세톡시메틸)-6-(4-시아노-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(59)
브로마이드 58(300 mg, 0.46 mmol)를 NMP 중 구리(I) 시아나이드(124 mg, 1.38 mmol)를 함유하는 마이크로파 반응관에 첨가하였다. 캡핑된 반응관을 마이크로파 반응기에 넣고, 그 혼합물을 230℃에서 30분 동안 조사하였다. EtOAc로 희석 후, 유기 층을, 무수 MgSO4 상에서 건조시키기 이전에 15% NH4OH 용액으로 세척하였다. 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시아나이드 59(208 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 597.
단계 3: 2-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤조니트릴
MeOH(10 mL) 중 과아세틸레이트 59(208 mg, 0.35 mmol)의 용액에 NaOME(MeOH 중 25 중량%, 0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 분취용 HPLC(C18)로 추가 정제하여 표제 화합물(106 mg, 71 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.01 (br, 3H), 4.49 (br, 1H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 4H), 3.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H)
실시예 109
2-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2 S ,3 R , 4R ,5 S ,6 R )-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 108에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.47 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32-3.06 (m, 4H); MH+ 445.
실시예 110
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: (2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(아세톡시메틸)-6-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(60)
브로마이드 58(300 mg, 0.46 mmol)를, 다이옥사온(5 mL) 중 사이클로프로필보론산(86.9 mg, 1.01 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(31 mg, 46 μmol), 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(68 mg, 0.18 mmol) 및 세슘 카보네이트(601 mg, 1.84 mmol)를 함유하는 마이크로파 반응관에 첨가하였다. 캡핑된 반응관을 마이크로파 반응기에 넣고, 혼합물을 150℃에서 25분 동안 조사하였다. EtOAc로 희석 후, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 물 및 염수로 세척하였다. 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 사이클로프로판 60(56 mg, 20%)을 황색 오일로서 수득하였다. MH+ 612.
단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 108(단계 3)에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H); MH+ 444.
실시예 111
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 110의 부산물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 4H); MH+ 404.
실시예 112
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-하이드록시페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(63)
단계 1: 5-클로로-4-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페놀(62)
0℃에서 THF(50 mL) 중 알릴 에터 61(3.76 g, 4.40 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.0 g, 26.4 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.25 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 및 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 천천히 첨가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62(3.2 g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 11H), 7.15-6.94 (m, 5H), 6.46-6.36 (m, 3H), 4.92-4.82 (m, 6H), 4.59-4.22 (m, 8H), 3.85-3.55 (m, 4H); MH+ 814.
단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-하이드록시페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(63)
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65-6.57 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.51-3.12 (m, 11H); MH+ 512.
실시예 113
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 112에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.42 (s, 3H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 4H); MH+ 468.
실시예 114
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S , 6R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 112에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.42 (s, 3H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.31-3.12 (m, 4H); MH+ 468.
실시예 115
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 112에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H ), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.90 (br, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.41 (s, 3H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.33-3.13 (m, 4H); MH+ 484.
실시예 116
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 112에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.40 (s, 3H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.33-3.13 (m, 4H); MH+ 484.
실시예 117
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(64)
실온에서 아세톤(10 mL) 중 페놀 63(205 mg, 0.451 mmol)의 용액에 브로모에틸메틸 에터(1.6 mL, 15.8 mmol) 및 K2CO3(2.3 g, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과해 내었다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 64(42 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 4.94 (t, J =5.2 Hz, 2H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 7H); MH+ 512.
실시예 118
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-프로폭시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 117에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52 (br s, 4H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.95 (td, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 4.48-4.75 (m, 4H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 1.73 (sext, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 496.
실시예 119
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(부트-3-에닐옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 117에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.912 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.99-5.87 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (br, 2H), 4.5269 (br, 2H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (td, J = 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.48-4.75 (m, 4H), 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28-3.11 (m, 4H); MH+ 508.
실시예 120
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(프로프-2-인일록시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 117에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.57 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48-4.75 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.45-3.11 (m, 5H); MH+ 492.
실시예 121
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 117에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.97-4.91 (m, 2H), 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 4H); MH+ 498.
실시예 122
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-(2-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(65)
DMF(10 mL) 중 페놀 63(200 mg, 0.441 mmol) 및 세슘 카보네이트(158 mg, 0.485 mmol)의 용액에 1,2-다이브로모에탄(96 μL, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMF(10 mL) 중 조질 브로마이드의 용액에 1,2,4-트라이아졸 나트륨 유도체(122 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물로 희석 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 65(78 mg, 33%, 2단계)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 2H), 4.71-4.35 (m, 8H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 5H); MH+ 549.
실시예 123
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(66)
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중 페놀 50(166 mg, 0.32 mmol)의 용액에 BBr3(CH2Cl2 중 1.0 M, 3.0 mL, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, MeOH를 첨가하여 반응을 종료시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 66(118 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (br, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 (br, 2H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (br, 1H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.44-3.13 (m, 4H); MH+ 498.
실시예 124
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-하이드록시-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 123에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (br, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.90 (br, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.42-3.17 (m, 3H); MH+ 486.
실시예 125
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-하이드록시-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 123에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (br, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.94 (br, 2H), 4.69 (br, 1H), 4.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.36 (br, 1H), 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.21 (m, 4H); MH+ 480.
실시예 126
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-하이드록시-3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 123에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (br, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 4.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.42 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.37-3.19 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (sext, J = 7.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 446.
실시예 127
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-헵틸티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 123에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (br, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 4.96 (br, 2H), 4.67 (br, 1H), 4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43-3.13 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25-1.12 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 501.
실시예 128
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 123에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (br, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.95 (br, 2H), 4.68 (br, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43-3.0 (m, 5H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+448.
실시예 129
(1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6'-(하이드록시메틸)-6-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-3',4',5',6'-테트라하이드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트라이올(72)
단계 1: 2-(5-브로모-2-클로로-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)-아세토니트릴(68)
THF(150 mL) 중 화합물 67(15 g, 38 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(10 g, 57 mmol) 및 AIBN(630 mg, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 휘발성 물질을 증발시켰다. 조질 화합물을 무수 MgSO4로써 건조시키고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
EtOH(100 ml) 중 중간체(17 g, 조질물)의 용액에 NaCN(9 g, 190 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(10 g, 64%, 2단계)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.25-1.16 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18H).
단계 2: 1-(5-브로모-2-클로로-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)-사이클로프로판카복실산(69)
물(100 ml)에 용해된 톨루엔(100 ml) 및 NaOH(1.9 g, 48 mmol) 중 아세토니트릴 68(5 g, 12 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(100 mg) 및 1,2-다이브로모에탄(4 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 유기물 용액을 메틸렌 클로라이드로써 분리하고, 무수 MgSO4로써 건조시켰다. 감압 하에 증발시킨 후, 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수성 EtOH(100 ml) 중 중간체의 용액에 NaOH(1.9 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, pH < 1이 될 때까지 생성 용액을 4.0 M HCl로 산성화시켰다. 표제 화합물을 CH2Cl2, 무수 MgSO4로 후처리하여 정제하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다(5.5g, 62%, 2단계).
단계 3: 2-(1-(5-브로모-2-클로로-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)-사이클로프로필)-5-(티오펜-2-일)티아졸(70)
DMF(10 mL) 중 카복실산 69(1.4 g, 3.0 mmol), 2-아미노-1-(티오펜-3-일)에탄온 하이드로클로라이드(1.1 g, 6.0 mmol), EDCI(1.1 g, 6.0 mmol), 및 HOBt(1.0 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 NMM(1.6 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 아마이드 화합물을 수득하였다.
무수 THF(10 mL) 중 단계 1의 아마이드 용액에 로웨슨 시약(1.0 g, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 티아졸 화합물 70(972 mg, 55 %, 2단계)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.20 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.25-1.16 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 18H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).
단계 4: (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6'-(하이드록시메틸)-6-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-3',4',5',6'-테트라하이드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트라이올(72)
-78℃에서 THF(40 mL) 중 화합물 70(972 mg, 1.67 mmol)의 용액에 반응 혼합물의 온도가 증가되지 않도록 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 0.67 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(40 mL) 중 락톤(1 g, 1.67 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 71을 점성 황색 고체로서 수득하였다.
MeOH(50 mL) 중 조질 중간체 71의 용액에 4.0 M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1일 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 생성 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 72(229 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.31 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 4H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).
실시예 130
(2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
단계 1: 메틸 2-(1 H -인돌-3-일)아세테이트(74)
0℃에서 MeOH(500 mL) 중 카복실산 73(10 g, 57.1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(21 mL, 285 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl 용액, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 표제 화합물 74(10.9 g, 정량적)을 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ 190.
단계 2: 메틸 2-(인돌린-3-일)아세테이트(75)
트라이플루오로아세트산(200 mL) 중 인돌 74(10.9 g, 57.4 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(20 mL, 121 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 Cs2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 75(8.5 g, 77%)을 수득하였다. MH+ 192.
단계 3: 메틸 2-(1-((2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)인돌린-3-일)아세테이트(76)
실온에서 MeOH(150 mL) 중 인돌린 75(8.5 g, 44.2 mmol)의 용액에 α-D-글루코스(27 g, 146 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 60시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 76(13.7 g, 88%)을 수득하였다. MH+ 354.
단계 4: (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1 H -인돌-1-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(77)
실온에서 CH2Cl2(150 mL) 중 인돌린 76(13.7 g, 38.9 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(20 mL, 195 mmol), 트라이에틸아민(38 mL, 272 mmol) 및 촉매량(0.1 g)의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(18.0 g)를 수득하였다.
1,4-다이옥산(25 mL) 중 중간체(2.0 g, 3.84 mmol)의 용액에 DDQ(0.96 g, 4.22 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 77(0.91 g, 40%, 2단계)을 수득하였다. MH+ 520.
단계 5: 2-(1-((2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트라이아세톡시-6-(아세톡시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인돌-3-일)아세트산(78)
실온에서 EtOH(20 mL) 중 에스터 77(0.91 g, 1.75 mmol)의 용액에 수성 1.0 M KOH 용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 중간체를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실온에서 피리딘(25 mL) 중 중간체의 용액에 과량의 아세트산 무수물(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 H2O로 희석하고, c-HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 78(273 mg, 31%, 2-단계)을 수득하였다. MH+ 506.
단계 6: (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(아세톡시메틸)-6-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(79)
DMF(10 mL) 중 카복실산 78(273 mg, 0.541 mmol)의 용액에 아미노케톤(200 mg, 0.810 mmol), EDCI(207 mg, 1.08 mmol), HOBt(182 mg, 1.35 mmol) 및 NMM(0.3 mL, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(236 mg)를 수득하였다.
실온에서 THF(10 mL) 중 중간체(236 mg)의 용액에 로웨슨 시약(312 mg, 0.771 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 79(195 mg, 59%, 2-단계)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.43-6.37 (m, 1H), 5.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J =12.4, 2.0 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.43 (s, 6H); MH+ 611.
단계 7: (2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(80)
실온에서 MeOH(15 mL) 중 아세테이트 79(195 mg, 0.32 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 앰버라이트 IR-120H 수지를 혼합물에 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 그 혼합물을 여과해 내고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 80(25 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H); MH+ 443.
실시예 131
(2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 130에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H); MH+ 459.
실시예 132
(2 R ,3 S ,4 S ,5 R , 6R )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 130에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H ), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23-5.03 (m, 3H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.30 (s, 3H); MH+ 391
실시예 133
(2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 130에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.37 (s, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MH+ 405.
실시예 134
(2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 130에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.38 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H); MH+ 419.
실시예 135
(2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(3-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 130에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (sext, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MH+ 433.
실시예 136
(2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-펜틸티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-1-일)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 130에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37-1.21 (m, 4H), 0.85 (t, J = 3.2 Hz, 3H); MH+ 447.
실시예 137
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(1-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(88)
단계 1: 1-토실-1 H -인돌(82)
0℃에서 DMF(50 mL) 중 인돌 81(10 g, 85 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 4 g) 및 토실클로라이드(24 g, 128 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 2.0 M HCl로 산성화시키고, 유기 층을 Et2O로 추출하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 82(19 g, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). MH+ 272.
단계 2: 3-브로모-1-토실-1 H -인돌(83)
0℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)의 화합물 82(13 g, 47.9 mmol)의 용액에 브롬(2.7 mL, 52.7 mmol)을 적가하였다. 반응 완료 후, 생성 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 포화 Na2S2O4 용액을 첨가하여 반응을 종료하고, Et2O로 후처리하였다. 휘발성 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 헥산으로 배산(trituration)하여 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H),2.32 (S, 3H). MH+ 272.
단계 3: 1-토실-3-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인돌(84)
-78℃에서 THF(40 mL) 중 브로마이드 83(3.9 g, 11 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 4.3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반한 후, -78℃에서 THF(10 mL) 중 과벤질화된 락톤 1(5 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 10분 동안 교반한 후, 0℃로 가온시키고, 1시간 초과하여 추가로 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 종료한 후, Et2O로 후처리하였다. 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
다이클로로메탄(50 mL) 중 락톨 84의 교반된 -15℃ 용액에 트라이에틸실란(2.14 mL, 13.5 mmol), 이후 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터에이트(0.92 mL, 13.5 mmol)를, 반응 온도가 -15℃로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 포화 칼륨 카보네이트로 반응을 종료하기에 앞서 그 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 감압 하에 유기 휘발물을 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc로써 수성 층을 추출 후에, 합친 유기 층을, 무수 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 물로 세척하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 84(6.5 g, 74%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 15H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.94-4.86 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 12.0, 11.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 17.6, 12.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 6H), 2.33 (s, 3H). MH+794.
단계 4: 3-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인돌(85)
EtOH(20 mL) 및 THF(10 ml)의 혼합물 중의 화합물 84(740 mg, 0.93 mmol)의 용액에 KOH(250 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 생성 용액을 1.0 M HCl로 반응 종료시켰다, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 85(370 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 16H), 7.18-7.06 (m, 2H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.93-4.86 (m, 3H), 4.68 (dd, J = 12.0, 11.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 17.6, 12.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 6H). MH+639.
단계 5: 2-(3-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산(86)
실온에서 DMF(10 mL) 중 화합물 85(500 mg, 0.78 mmol)의 용액에 NaH(63 mg, 0.94 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(195 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 종료하였다. 유기 층을 Et2O로 추출하고, 무수 MgSO4로써 건조시켰다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시킨 후, 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
실온에서 수성 THF 중 중간체의 용액에 NaOH(200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하면서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1.0 M HCl로 반응을 종료하였다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로써 건조시켰다. 조질 표제 화합물을 진공에서 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. MH+698.
단계 6: (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(1-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(88)
표제 화합물을 실시예 1(단계 1 및 2) 및 실시예 2에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 7H), 7.31-7.24 (m, 8H), 6.94 (dd, J = 12.0, 11.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.91-4.84 (dd, J = 16.4, 12.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 6H), 3.72 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H). MH+453.
실시예 138
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (90)
2,6-루티딘(22.8 mL) 중 알콜 89(1.0 g, 2.28 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.3 g, 11.8 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. H2O(150 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 톨루엔설포네이트 90(1.03 g, 78 %)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H). MH+ 592.
실시예 139
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메톡시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(91)
메탄올(3.5 mL) 중 톨루엔설포네이트 90(104 mg, 0.18 mmol) 및 NaOME(MeOH 중 25중량%, 5 mL)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 생성 용액을 H2O로 반응 종료시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 91(12 mg, 56 %)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 4.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H). MH+ 452.
실시예 140
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(에톡시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 139에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 3H), 1.02 (t, J = 6.3 Hz, 3H). MH+ 466.
실시예 141
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-((2-하이드록시에톡시)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 139에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 4.45 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H). MH+ 482.
실시예 142
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메틸티오메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(92)
DMF(4.2 mL) 중 톨루엔설포네이트 90(500 mg, 0.84 mmol) 및 NaSME(296 mg 4.22 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 생성 용액을 MeOH로 반응 종료시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 메틸 설파이드 92(175 mg, 45 %)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H). MH+ 468.
실시예 143
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(에틸티오메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 142에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MH+ 482.
실시예 144
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메틸설포닐메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(93)
CH2Cl2(3.7 mL) 중 메틸 설파이드 92(175 mg, 0.37 mmol) 및 메타-클로로퍼옥시벤조산(210 mg 0.93 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로써 건조시켰다. 건조제를 여과해 내고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 메틸 설폰 93(121 mg, 66 %)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.49-3.37 (m, 3H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.83 (s, 3H). MH+ 500.
실시예 145
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(플루오로메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(94)
에틸렌 글리콜(3.5 mL) 중 톨루엔설포네이트 90(200 mg, 0.34 mmol) 및 칼륨 플루오라이드(23.5 mg 0.41 mmol)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 94(16 mg, 11 %)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.64-4.41 (m, 4H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39-3.11 (m, 4H). MH+ 440.
실시예 146
(2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-메틸-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(96)
단계 1: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(요오도메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(95)
2-부탄온(1.7 mL) 중 톨루엔설포네이트 90(100 mg, 0.17 mmol) 및 나트륨 요오다이드(38 mg 0.25 mmol)를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 95(45 mg, 48 %)을 고체로서 수득하였다. MH+ 547
단계 2: (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-메틸-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(96)
메탄올(1.6 mL) 중 요오다이드 95(85 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Et2NH(0.03 mL, 0.31 mmol) 및 라니 니켈(20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(1 atm) 하에 1일 동안 교반한 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 96(21 mg, 31 %)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MH+ 422.
실시예 147
(2 R ,3 S ,4 R , 5R ,6 S )-2-((1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(97)
세슘 카보네이트(660 mg, 2.02 mmol)를 0℃에서 DMF(2.0 mL) 중 1,2,4-트라이아졸(140 mg, 2.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(1.0 mL) 중 톨루엔설포네이트 90(240 mg, 0.41 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 목적 트라이아졸 97(28 mg, 14%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.2, 2.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 4H). MH+ 489.
실시예 148
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-((2 H -테트라졸-2-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올(98)
DMF(2.0 mL) 중 톨루엔설포네이트 90(612 mg, 1.03 mmol), 테트라졸(아세토니트릴 중 0.45 M)(11.5 mL 5.17 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.72 mL 5.17 mmol)의 용액을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물 98(120 mg, 24 %)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 5.02-4.98 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H). MH+ 490.
실시예 149
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-((1 H -테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 148에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H). MH+ 490.
실시예 150
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메탄올(100)
-55℃에서 아세트산 무수물(30 mL) 및 CH2Cl2(30 mL) 중 화합물 99(7.3 g 9.16 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 TMSOTf(7.5 mL, 41.2 mmol)의 용액을 적가하였다. -55℃에서 1일 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로써 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로써 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질 모노-아세테이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(100 mL) 중 조질 생성물의 용액에 NaOME(MeOH 중 25 중량%, 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 진공에서 농축시켰다. H2O를 반응 혼합물에 첨가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 알콜 100(5.75 g, 89%, 2단계)을 고체로서 수득하였다.
MH+ 709.
단계 2: (2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-카브알데하이드(101)
CH2Cl2(4.2 mL) 중 알콜 100(600 mg, 0.85 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(540mg, 1.27 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 백색 고체를 여과해 내었다. 여액을 CH2Cl2로써 희석하고, 염수로써 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 알데하이드 101(395 mg, 65%)를 고체로서 수득하였다.
MH+ 706.
단계 3: 2-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤질)-5-(푸란-2-일)티아졸(102)
팔콘관(Falcon tube) 내의 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 알데하이드 101(500mg, 0.71 mmol)의 용액에 DAST(0.28 mL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 다이플루오라이드 102(210 mg, 41%)를 고체로서 수득하였다.
MH+ 728.
단계 4: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.14 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H). MH+ 458.
실시예 151
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: 1-((2 R ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)에탄올(103)
THF(5.5 mL) 중 알데하이드 101(390 mg, 0.55 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 마그네슘브로마이드(에터 중 3.0 M, 0.28 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부은 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 2차 알콜 103 (300 mg, 75%)을 고체로서 수득하였다. MH+ 723.
단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) C-6에서의 하나의 이성질체: δ 7.93 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.04-4.87 (m, 3H), 4.52-4.44 (m, 3H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.31-3.04 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H); C-6에서의 다른 이성질체 : δ 7.93 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.92-4.84 (m, 3H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.32-3.01 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MH+ 452.
실시예 152
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시알릴)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 151에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) C-6에서의 하나의 이성질체: δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.94-5.85 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 3H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.44 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26-2.96 (m, 4H); C-6에서의 다른 이성질체 : δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.45-7.43 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.96-5.87 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.91-4.86 (m, 1H), 4.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 4H). MH+ 464.
실시예 153
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시부트-3-엔일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 151에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.50-3.04 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 2H). MH+ 478.
실시예 154
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 151에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 비-분리됨: δ 7.97 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 3H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.448 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H); MH+ 648.
실시예 155
(2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-메틸 6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-카복실레이트
단계 1: (2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-카복실산(104)
t-BuOH(34 mL) 중 알데하이드 101(830 mg, 1.17 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(5.9 mL, 55.2 mmol), KH2PO4(1.1 g, 8.3 mmol) 및 NaClO2(H2O(20 mL) 중 960 mg, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 산성화되고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 목적 산 104(815 mg, 96%)을 고체로서 수득하였다. 수득된 산을 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ 722.
단계 2: (2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-메틸 3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-카복실레이트(105)
0℃에서 CH2Cl2(7.8 mL) 중 산 104(1.7 g, 2.35 mmol)의 용액에 TMSCHN2(1.4 mL, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 메틸 에스터 105(560 mg, 32%)을 고체로서 수득하였다. MH+ 737.
단계 3: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-메틸 6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 2H). MH+ 466.
실시예 156
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: 2-((2 S ,3 S ,4 R ,5 S , 6S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)프로판-2-올(106)
THF(2.5 mL) 중 메틸 에스터 105(370 mg, 0.50 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘클로라이드(THF 중 3.0 M, 1.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 3차 알콜 106(203 mg, 55%)을 고체로서 수득하였다. MH+ 736.
단계 2: 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.44 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 5H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). MH+ 466.
실시예 157
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: 1-((2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)사이클로프로판올(107)
0℃에서 THF(2.5 mL) 중 메틸 에스터 105(350 mg, 0.47 mmol)의 용액에 에틸 마그네슘클로라이드(THF 중 1.2 mL, 2.0M 용액) 및 Ti(Oi-Pr)4(0.15mL 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 3차 알콜 107(98 mg, 28%)을 고체로서 수득하였다. MH+ 734.
단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 4.44 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 0.79-0.75 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H). MH+ 464.
실시예 158
1-((2S,3R,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)프로판-1-온
표제 화합물을 실시예 157에서의 부산물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.51-7.30 (m, 4H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 3.57-3.45 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H) 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MH+ 464.
실시예 159
부틸 ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 카보네이트
0℃에서 2,6-루티딘(2.0 ml) 중 화합물 48(200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 부틸 클로로포르메이트(73 μl, 0.57 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물(123 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43 (quint, J = 8.8 Hz, 2H), 1.55 (quint, J = 8.0 Hz, 2H), 1.30 (sext, J = 7.6 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 526.
실시예 160
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 4H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MH+ 510.
실시예 161
부틸 ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 5H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.28-3.07 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MH+ 538.
실시예 162
t-부틸 ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 3H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 1H), 3.28-3.08 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). MH+ 538.
실시예 163
알릴 ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.27-5.14 (m, 4H), 5.06-4.92 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.28-3.06 (m, 3H). MH+ 522.
실시예 164
벤질 ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 6H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.24-4.91 (m, 3H), 4.44-4.34 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.28-3.06 (m, 3H). MH+ 572.
실시예 165
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 2.8 Hz, 1H) 7.45-7.41 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 526.
실시예 166
알릴 (((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸) 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz 1H), 7.30 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.28 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 5.24 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 5.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.32 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.44 (quint, J = 8.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H); MH+ 538.
실시예 167
벤질 (((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸) 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.56 (s, 4H), 7.48 (dd, J = 8.4. 1.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 3H), 3.52 (s, 6H), 3.43 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (dd, , J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 4H), 1.96 (quint, J = 3.2 Hz, 1H) ; MH+ 588.
실시예 168
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 526.
실시예 169
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 이소부티레이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.24-4.96 (m, 3H), 4.43-4.34 (m, 4H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.28-3.08 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 6H). MH+ 508.
실시예 170
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 피발레이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.21-4.95 (m, 3H), 4.42-4.30 (m, 3H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 1.10 (s, 9H). MH+ 522.
실시예 171
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 피발레이트
실온에서 피리딘(1.0 ml) 중 화합물 48(150 mg, 0.33 mmol) 및 DMAP(4 mg, 0.033mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드(57 μl, 0.46 mmol)를 적가하고, 10시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물(83 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 1.24 (s, 9H); MH+ 558.
실시예 172
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 이소부티레이트
표제 화합물을 실시예 171에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 12, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.43 (quint, J = 8.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.52 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 524.
실시예 173
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 3,4-다이메톡시벤조에이트
실온에서 CH2Cl2(4 ml) 중 화합물 48(150 mg, 0.33 mmol), EDCI(130 mg, 0.66 mmol) 및 DMAP(20 mg, 0.16 mmol) 및 피리딘(0.13 ml, 1.65 mmol)의 용액에 3,4-다이메톡시벤조산(120 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(8 ml)으로 희석하고, 염수(8 ml)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 5H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.96 (d, J = 3.6 Hz 1H), 4.50 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H); MH+ 618.
실시예 174
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 3,4-다이메톡시벤조에이트
표제 화합물을 실시예 173에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 5.20-4.97 (m, 3H), 4.56-4.30 (m, 4H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H). MH+ 510.
실시예 175
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 3,4,5-트라이메톡시벤조에이트
표제 화합물을 실시예 173에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 5.31-4.98 (m, 3H), 4.57-4.35 (m, 4H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 1H). MH+ 632.
실시예 176
( 2 S ,3 S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트
단계 1: (2 S ,3 S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메틸펜타노에이트
DMF(0.9 mL) 중 모 화합물 89(438 mg, 1.0 mmol), N-Boc-Ile(463 mg, 2.0 mmol), EDCI(384 mg, 2.0 mmol) 및 DMAP(162 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체(157 mg, 24 %)을 수득하였다. MH+ 651.
단계 2: (2 S ,3 S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트
0℃에서 CH2Cl2(1.0 mL) 중 중간체(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HCl 용액(에터 중 2.0 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 용리제 중 0.1 % TFA)으로 추가 정제하여 표제 화합물(47 mg, 53 %)을 TFA 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (br, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.0-3.94 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+.
실시예 177
(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 176에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (br, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 509.
실시예 178
( S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트
표제 화합물을 실시예 176에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (br, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 0.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MH+ 537.
실시예 179
( S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트
표제 화합물을 실시예 176에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (br, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MH+ 551 / MH2+ 276.
실시예 180
( S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 176에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (br, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H); MH+ 585.
실시예 181
(2 S ,3 S )-((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트
표제 화합물을 실시예 176에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (br, 2H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 567.
실시예 182
(2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-((2-아미노아세톡시)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트리스(2-아미노아세테이트)
단계 1: (2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-((2-(t-부톡시카보닐아미노)아세톡시)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트리스(2-(t-부톡시카보닐아미노)아세테이트)
DMF(1.0 mL) 중 모 화합물 89(219 mg, 0.5 mmol), N-Boc-Gly(701 mg, 4.0 mmol), EDCI(767 mg, 4.0 mmol), 및 DMAP(244 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(412 mg, 77 %)를 수득하였다. MH+ 1066.
단계 2: (2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-((2-아미노아세톡시)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이일 트리스(2-아미노아세테이트)
실온에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중 중간체(412 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA(3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 용리제 중 0.1 % TFA)로 추가 정제하여 표제 화합물(220 mg, 50 %)을 TFA 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.26 (br, 8H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.02-3.63 (m, 9H); MH+ 666.
실시예 183
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-페닐티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
단계 1: N -(3-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)-2-옥소프로필)벤즈아마이드
DMF(15 mL) 중 1-아미노-3-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)프로판-2-온 하이드로클로라이드(1.75 g, 2.35 mmol), 벤조산(430 mg, 3.53 mmol), EDCI(901 mg, 4.70 mmol) 및 HOBt(699 mg, 5.17 mmol)의 혼합물에 NMM(1.29 mL, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 아마이드 중간체(980 mg, 51 %)을 수득하였다. MH+ 706.
단계 2: 5-(2-클로로-5-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-2-일)벤질)-2-페닐티아졸
표제 화합물을 실시예 1(단계 2)에서와 동일한 방식으로 수득하였다. MH+ 808.
단계 3: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-페닐티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 4에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 4.33 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H); MH+ 448.
실시예 184
( 2S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 H, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.27 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 3H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H); MH+ 438.
실시예 185
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((2-(벤조푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.80 (br, 3H), 4.34 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.26-3.06 (m, 4H); MH+ 488.
실시예 186
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(푸란-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H); MH+ 438.
실시예 187
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.46 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.30 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H); MH+ 454.
실시예 188
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(5-메틸티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); MH+ 468.
실시예 189
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H); MH+ 488.
실시예 190
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H); MH+ 454.
실시예 191
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(옥사졸-4-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD3) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.33 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H); MH+ 439.
실시예 192
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(이속사졸-5-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H); MH+ 439.
실시예 193
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-(2,4'-바이티아졸-5-일메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.34 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H); MH+ 455.
실시예 194
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 5.09 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.28 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.25-3.06 (m, 4H); MH+ 466.
실시예 195
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(피라진-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H); MH+ 450.
실시예 196
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(사이클로펜트-3-엔일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 3H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H); MH+ 438.
실시예 197
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(메틸티오)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 4.25 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 4H), 2.63 (s, 3H); MH+ 418.
실시예 198
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-3-((2-(프로필티오)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 4H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MH+ 446.
실시예 199
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(3-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); MH+ 418.
실시예 200
(2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 4H), 2.30 (s, 3H); MH+ 434.
실시예 201
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 4H); MH+ 456.
실시예 202
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 3H); MH+ 472.
실시예 203
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 183에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.12 (br, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H); MH+ 472.
실시예 204
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-브로모-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (ABq, ΔνAB = 12.0 Hz, J AB = 16.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 3H), 3.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H); MH++ 500.
실시예 205
((2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트
표제 화합물을 실시예 159에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MH+526.
시험관 내 분석
인간 SGLT2를 위한 클로닝 및 세포주 제조
cDNA-인간 정상 성인 신장 조직(인비트로젠(Invitrogen))으로부터의 인간 SGLT2(hSGLT2) 유전자를 PCR로 증폭시켰다. 포유동물 발현을 위하여, hSGLT2 서열을 pcDNA3.1(+)에 클로닝하고, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary(CHO)) 세포에 안정적으로 감염시켰다. G418 항생제(제네티신(Geneticin))에 대한 내성 및 14C-α-메틸-D-글루코피라노사이드(14C-AMG) 흡수 분석 활성도를 기초하여 SGLT2-발현 클론을 선택하였다.
인간 SGLT2 활성도에 대한 억제 효과
나트륨-의존성 글루코스 수송 분석을 위해 hSGLT2 발현 세포를 10%의 우태아 혈청(fetal bovine serum)을 함유한 RPMI 1640 배지에 5 X 104 셀/웰의 밀도로 96-웰 컬쳐 플레이트에 접종하였다. 상기 세포를 1일 후에 사용하였다. 이를 37℃에서 10분 동안 전처리 완충 용액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스(Tris), 140 mM 콜린 클로라이드, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 및 1 mM MgCl2, pH 7.4)에서 배양하였다. 그 후에, 37℃에서 2시간 동안, 14C-표지(8 μM) 및 억제제 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 용매를 함유한 흡수 완충 용액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 및 1 mM 14C-비표지된 AMG, pH 7.4)에서 배양하였다. 상기 세포를 세척 완충 용액(실온에서 10 mM AMG을 함유한 전처리 완충 용액)으로 2번 세척하고, 그 후에 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)를 사용하여 방사능을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM)을 사용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)으로 IC50를 측정하였다(문헌[Katsuno, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 320, 323-330], 및 [Han, S. et al. Diabetes, 2008, 57, 1723-1729] 참조).
Figure 112013005312380-pct00041
Figure 112013005312380-pct00042
* 기준 화합물 다파글리플로진 IC50 = 0.49±0.04 nM(사내 분석)
** 상기 데이터는 단일 측정에 의해 수득되었다.
정상 동물에서의 뇨당 배출
동물
수컷 스프라그 다우리(Sprague-Dawley, SD) 레트(rat)를 찰스 리버(Charles River) 실험실에서 구입하였다. 모든 동물을 23±2℃의 온도에서 12시간 명/암 주기(7:00에 점등)하에 두고, 표준 음식 및 물을 자유롭게 공급하였다.
정상 동물에서의 뇨당 배출
당뇨병 평가를 위해, 밤새-공복상태인 SD 래트(5주령)를 대사 우리에 넣고 24시간에 걸쳐 기준 소변을 수집하였다. 래트의 무게를 재고, 실험군(n=4)을 임의로 정하고, 50% 수성 글루코스 용액(2g/kg) 및 약물을 경구투여하였다. 래트를 다시 대사 우리에 넣어 24시간에 걸쳐 소변을 수집하였다. 소변 부피를 측정한 후에, 랩어세이(LabAssayTM)(와코 퓨어 케미칼(Wako Pure Chemicals))를 사용하여 소변 내 글루코스의 농도를 측정하였다. 이 데이터를 200 g 체중에 대한 것으로 정규화하였다(문헌[Katsuno, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 320, 323-330], 및 [Han, S. et al. Diabetes, 2008, 57, 1723-1729] 참조).
도 2 및 3은 다파글리플로진, 또는 실시예 1 및 실시예 5의 화합물 각각의 단일 경구 투여가 정상 SD 래트에서의 뇨당 배출(도 2) 및 소변 부피(도 3)에 미치는 효과를 보여준다. 모든 결과는 평균 ± S.E.M.으로서 표시된다. 통계적 분석은 원-웨이 ANOVA에 이어서 던넷 후 hoc 시험(Dunnett's post hoc test)을 이용하여 수행하였다. *P<0.05, **P<0.01(대 비히클).
표 1, 도 2 및 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 보이며, SGLT2 억제제로서 효과적이다.
상기 특정 실시양태를 중심으로 하여 본 발명을 설명하였으나, 당 분야의 숙련가는 본 발명을 다양하게 변형 및 변경할 수 있으며, 이 또한 이하에 첨부한 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 든다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 카복실레이트 또는 아미노아세테이트 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure 112014078028217-pct00043

    상기 식에서,
    고리 A는 벤젠, 나프탈렌, 또는 인돌이고;
    고리 B는 티아졸이고;
    X는 메틸 또는 사이클로프로필이고;
    Y는 H, C1-4 알콕시이거나, 또는 고리 A의 치환기와 융합되어 3-7원 헤테로사이클릭알킬 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;
    Z는 메틸렌 또는 사이클로프로판이고,
    상기 고리 A, 고리 B, X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, 카복실, 카바모일, 토실, -CF3, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-7 알콕시, C2-7 알케닐옥시, C2-7 알키닐옥시, C3-7 사이클로알킬옥시, 페닐-C1-4 알콕시, C2-4 알케닐옥시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, C6-10 아릴옥시, 5-14원 헤테로아릴-C1-4 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, 3-7원 헤테로사이클릭알킬, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, C1-4 알킬설파닐, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C6-10 아릴설파닐, C6-10 아릴설피닐, C6-10 아릴설포닐, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, C1-4 알카노일아미노, C1-4 알콕시카보닐, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬카바모일, C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐아미노, 및 C6-10 아릴설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 알킬, 알케닐, 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릭알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로사이클릭알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    상기 X, Y, Z 및 고리 A가 각각 하이드록시메틸, H, 메틸렌 및 클로로벤젠인 경우, 상기 고리 B는 2-티아졸릴도 아니고 5-페닐티아졸-2-일도 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 A가
    Figure 112014078028217-pct00044

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, R1d, R2d, R3d, R1e, R2e, R1f, 및 R2f는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -CF3, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, C2-7 알케닐옥시, C2-7 알키닐옥시, C2-4 알케닐옥시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, 또는 5-14원 헤테로아릴-C1-4 알콕시이고;
    상기 고리 B가
    Figure 112014078028217-pct00045
    이며, 이때 R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-7 알콕시, C6-10 아릴옥시, C1-7 알콕시카보닐, C3-7 사이클로알킬, C1-4 알킬설파닐, C6-10 아릴, 또는 5-14원 헤테로아릴이고;
    상기 X가
    Figure 112014078028217-pct00046
    이며, 이때 R8a, R8b 및 R8c는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C1-7 알콕시, C1-4 알킬설파닐, C1-4 알킬설포닐, C6-10 아릴설포닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 및 5-14원 헤테로아릴이고;
    상기 Y가 수소 또는 C1-2 알콕시이거나, 또는 R1a, R2a 또는 R3a와 함께 융합되어 3-7원 헤테로사이클릭알킬 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;
    상기 Z가 메틸렌 또는
    Figure 112014078028217-pct00047
    이고,
    상기 알킬, 알케닐, 또는 알콕시가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 머캅토로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릭알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로사이클릭알킬 및 헤테로아릴이 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    상기 X, Y, Z 및 고리 A가 각각 하이드록시메틸, H, 메틸렌 및 클로로벤젠인 경우, 상기 고리 B는 2-티아졸릴도 아니고 5-페닐티아졸-2-일도 아닌 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b, R1c, R2c, R3c, R1d, R2d, R3d, R1e, R2e, R1f, 및 R2f가 각각 독립적으로 H, Cl, F, Br, 트라이플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시에톡시, 프로폭시, 알릴옥시, 부테닐옥시, 프로피닐옥시, 트라이아졸릴에톡시, 테트라하이드로푸라닐메톡시, 알릴옥시메틸, 또는 메톡시에톡시이고;
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 알릴, 부테닐, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 부틸설파닐, 펜틸설파닐, 페닐, 벤질, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피리디닐, 티아다이아졸릴, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, i-옥사졸릴, 또는 피라지닐이며, 이때 상기 페닐 또는 티오페닐은 할로겐 또는 메틸로 치환될 수 있고;
    상기 R5 및 R6가 H이고;
    상기 R8a, R8b 및 R8c가 각각 독립적으로 H, 플루오로, 하이드록시, 메틸, 알릴, 부테닐, 메실, 토실옥시, 메톡시, 에톡시, 하이드록시에톡시, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 트라이아졸릴, 또는 테트라졸릴이고;
    상기 Y가 H이거나, 또는 R1a, R2a 또는 R3a와 융합하여 테트라하이드로푸란을 형성하고;
    상기 Z가 메틸렌 또는
    Figure 112013005312380-pct00048
    이고;
    상기 X, Y, Z 및 고리 A가 각각 하이드록시메틸, H, 메틸렌 및 클로로벤젠인 경우, 상기 고리 B는 2-티아졸릴도 아니고 5-페닐티아졸-2-일도 아닌 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물의 카복실레이트 또는 아미노아세테이트 전구약물이, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C2-7 알케닐, C2-7 알케닐옥시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C6-10 아릴-C1-4알킬, C6-10 아릴-C1-4알콕시, 및 하나 이상의 C1-4 알콕시로 치환된 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물:
    (1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (3)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(1-(5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (5)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (6)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,5'-바이티아졸-2'-일메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (12)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (14)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (15)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-이소프로필티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (17)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-알릴티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (18) (2S,3R,4R,5S,6R,E)-2-(3-((5-(부트-2-엔-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-사이클로헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (22)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-프로폭시티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(펜틸옥시)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (24)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(에틸티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(프로필티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(부틸티오)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (27)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(펜틸티오)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(1-(5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (32)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (33)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (34)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,5'-바이티아졸-2'-일메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (35)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (36)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((5-p-톨릴티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (39)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-벤질티아졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (41)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (42)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (43)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(티아졸-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (44)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (45)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-플루오로-3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (46)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (47)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (48)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (49)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (50)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (51)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (52)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (53)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (54)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (55)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (56)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (57)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (58)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (59)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (61)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (62)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (63)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (64)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (65)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (66)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-2,4-다이클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (67)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (68)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,4-다이클로로-5-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (69)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (70)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (71)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((4-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (72)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-메톡시-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (73)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-메톡시-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (74)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (75)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-헥실티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (76)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (77)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (78)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (79)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (80)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (81)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (82)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (83)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (84)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (85)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (86)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (87)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (88)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (89)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (90)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (91)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (92)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시메틸)-4-클로로-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (93)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (94)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (95)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (96)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (97)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (98)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (99)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메톡시-3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (100)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-헵틸티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (101)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-사이클로펜틸티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (102)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (103)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)-4-메톡시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (104)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (105)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-2-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (106) 에틸 2-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질)티아졸-5-카복실레이트;
    (107)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (108)2-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조니트릴;
    (109) 2-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조니트릴;
    (110)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-사이클로프로필-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (111)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (112)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-하이드록시페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (113)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (114)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-3-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (115)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-5-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (116)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-5-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (117)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (118)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-프로폭시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (119)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(부트-3-에닐옥시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (120)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(프로프-2-인일록시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (121)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (122)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시)-4-클로로-5-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (123)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (124)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-하이드록시-3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (125)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-하이드록시-3-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (126)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-하이드록시-3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (127)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-헵틸티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (128)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-에톡시티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시나프탈렌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (129)(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6'-(하이드록시메틸)-6-(1-(5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)사이클로프로필)-3',4',5',6'-테트라하이드로-3H-스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트라이올;
    (130)(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (131)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (132)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (133)(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-에틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (134)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-프로필티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (135)(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-부틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (136)(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-((5-펜틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (137)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(1-((5-페닐티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (138)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    (139)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메톡시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (140)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(에톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (141)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-((2-하이드록시에톡시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (142)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메틸티오메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (143)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(에틸티오메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (144)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(메틸설포닐메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (145)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(플루오로메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (146)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-메틸-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (147)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (148)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (149)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (150)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (151)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (152)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시알릴)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (153)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시부트-3-엔일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (154)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (156)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (157)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (159) 부틸 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트;
    (160)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트;
    (161) 부틸 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트;
    (162) t-부틸 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트;
    (163) 알릴 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트;
    (164) 벤질 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 카보네이트;
    (165)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트;
    (166) 알릴 (((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트;
    (167) 벤질 (((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트;
    (168)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트;
    (169)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 이소부티레이트;
    (170)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 피발레이트;
    (171)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 피발레이트;
    (172)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 이소부티레이트;
    (173)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 3,4-다이메톡시벤조에이트;
    (174)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 3,4-다이메톡시벤조에이트;
    (175)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 3,4,5-트라이메톡시벤조에이트;
    (176)(2S,3S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트;
    (177)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노프로파노에이트;
    (178)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트;
    (179)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트;
    (180)(S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트;
    (181)(2S,3S)-((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트;
    (182)(2R,3R,4R,5S,6S)-2-((2-아미노아세톡시)메틸)-6-(4-클로로-3-((5-(푸란-2-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2-아미노아세테이트);
    (183)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-페닐티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (184)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (185)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2-(벤조푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (186)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(푸란-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (187)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (188)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(5-메틸티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (189)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (190)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (191)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(옥사졸-4-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (192)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(이속사졸-5-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (193)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,4'-바이티아졸-5-일메틸)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (194)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (195)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(피라진-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (196)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(사이클로펜트-3-엔일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (197)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(메틸티오)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (198)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2-(프로필티오)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (199)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (200)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(4-메틸-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (201)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(푸란-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (202)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (203)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-플루오로-5-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (204)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-브로모-3-((5-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올; 및
    (205)((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-((2-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)메틸)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에틸 카보네이트.
  6. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 유기 금속 화합물 및 하기 화학식 1의 화합물과 순차적으로 반응시키고, 이어서 환원, 시안화 및 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키고, 이어서 생성물을 티오고리화(thionation-cyclization)시키고, 4개의 벤질 기를 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013005312380-pct00049

    [화학식 II]
    Figure 112013005312380-pct00050

    [화학식 XI]
    Figure 112013005312380-pct00051

    [화학식 XII]
    Figure 112013005312380-pct00052

    [화학식 XV]
    Figure 112013005312380-pct00053

    상기 식에서,
    Hal은 할로겐이고, Bn은 벤질이고, TIPS는 트라이이소프로필실릴이고, Z는 메틸렌이고, 고리 A 및 R4는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  7. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 유기 금속 화합물 및 하기 화학식 1의 화합물과 순차적으로 반응시키고, 이어서 환원, 시안화 및 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) (b-1) 화학식 XI의 화합물을 (트라이메틸실릴)다이아조메탄, HBr, 및 헥사메틸렌테트라민과 순차적으로 반응시키거나, 또는 (b-2) 화학식 XI의 화합물을 니트로메탄과 반응시킨 후 환원시켜, 하기 화학식 XXV의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (c) 화학식 XXV의 화합물을 HO2C-R7과 반응시키고, 이어서 생성물을 티오고리화(thionation-cyclization)시키고, 4개의 벤질 기를 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXIX의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013005312380-pct00054

    [화학식 II]
    Figure 112013005312380-pct00055

    [화학식 XI]
    Figure 112013005312380-pct00056

    [화학식 XXV]
    Figure 112013005312380-pct00057

    [화학식 XXIX]
    Figure 112013005312380-pct00058

    상기 식에서,
    Hal은 할로겐이고, Bn은 벤질이고, TIPS는 트라이이소프로필실릴이고, Z는 메틸렌이고, 고리 A 및 R7은 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  8. 활성 성분으로서의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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