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TW201109324A - Novel quinoline hepcidine antagonists - Google Patents

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TW201109324A
TW201109324A TW099127754A TW99127754A TW201109324A TW 201109324 A TW201109324 A TW 201109324A TW 099127754 A TW099127754 A TW 099127754A TW 99127754 A TW99127754 A TW 99127754A TW 201109324 A TW201109324 A TW 201109324A
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hydrogen
compound
substituted
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TW099127754A
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Inventor
Franz Durrenberger
Susanna Burckhardt
Peter Otto Geisser
Wilm Buhr
Felix Funk
Vincent Anthony Corden
Stephen Martin Courtney
Tara Fryatt
Stefan Jager
Mark Slack
Christopher John Yarnold
Wei Tsung Yau
Original Assignee
Vifor Int Ag
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Publication date
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Description

201109324 六、發明說明： 【潑^明所屬之技彳舒領域】 導論 本發明係有關於具通式化學式⑴的新穎海帕西汀 (hepcidin)拮抗劑、包含該等拮抗劑之藥學組成物及其等用 於/α療鐵為代谢失調症之用途，尤其用於治療與慢性發炎 性疾病相關連之貧血(慢性病貧血(ACD)及炎症貧血(ΑΙ))或 用於治療缺鐵症狀與缺鐵性貧血。 背景 鐵係幾乎所有生物所必需的微量元素，及在該方面特 別與生長及血液形成相關。在該情況下，鐵質代謝之平衡 係主要地藉由自老化紅血球的血紅素回收鐵之水平及十二 指腸吸收食物中所結合的鐵之作用而調節。所釋出的鐵係 經由小腸吸收，尤其藉由專一的輸送系統(DMT1、運鐵素 (ferroportm)、運鐵蛋白（transferdn)、運鐵蛋白受體)輸送進 入血流中，及藉由該方式送至對應的組織與器官中。 元素鐵在人體中極具重要性，尤其在氧輪送'氧攝取、 細胞功能諸如粒線體電子輸送方面，及最後整體的能量代 謝方面。 人體平均含有4至5克的鐵，其係存在於酵素、血紅素 及肌紅素中，及以鐵蛋白與含鐵血黃素形式的 在 性鐵存在。 矸仔 該鐵中的—半即約2克，係以紅血球的血紅素中所結合 201109324 之血基質鐵形式存在。因紅血球的壽命有限(75至150天）’ 必需持續地形成新的紅血球及排除舊的紅血球（每秒所形 成的新紅血球超過2百萬個）。該種高的再生能力係由巨噬 細胞達成’其中其等藉由吞噬作用吞併老化的紅血球，將 其等溶解，及依此方式回收其中所含有的鐵以供鐵質代謝 之用。因而提供每日紅血球生成作用所需之約25毫克的鐵 量中之大部分。 成年人的每曰鐵需要量係介於每天〇5與15毫克之 間而嬰兒與懷孕婦女的鐵需要量為每天2至5毫克。每曰 士因皮膚細胞與上皮細胞剝離所造成的鐵損耗係相當地 低’但鐵損耗可能增加，例如婦女在經期出血期間。失企 -般可顯著地降低鐵質代謝，每2毫升的血液將損失約踐 克的鐵。健康的成年人通常經由每日食物攝取而補足每日 2毫克的正“驗耗。經由吸收作用調節鐵質代謝，食物 =在的鐵之吸_介於_2%之間，及在缺鐵的情 ：!下祕收畅高達25%。生物魏鐵需要量與鐵儲量多 春而調節吸收率。就此方面 _而&，人類利用二價盘r:價鐵 離子。鐵（III)化合物係通常在且古、Λ 一4貝鐵 *在具充勿酸性pH值的胃中溶 解，及因而可供吸收。鐵传太 係在小腸上部藉由黏膜細胞吸收。 就該方面而言，為吸收=偕 一 一、幾，首先如藉由腸細胞膜中之 三價鐵還原酶(位於膜的十_ 、 τ—知腸細胞色素b)將三價非血基 質鐵還原為鐵2+，藉_後可藉由運輸蛋白膽T1(二價金屬 轉運子1)輸送進入腸細胞中。 乃—方面，血基質鐵未經改 變即經由細胞臈進入腸道6睑 逼肩胞令。在腸道細胞中，鐵係以 201109324 儲藏鐵形式儲存於鐵蛋白中，或藉由與運鐵蛋白鍵合之運 5蛋白運鐵素而釋出至血液中。因海帕西汀(㈣。⑻⑴係鐵 攝取作用所必需的調節因子，而在該運作中扮演一重要角 &藉由運鐵素輸送至血液中之二價鐵係藉由氧化酶(血聚 銅i蛋白膜鐵轉運輔助蛋白（hephaestin))轉換為三價鐵， 然後藉由運鐵蛋白將其輸送至生物體内的相關位址（如 見：M. W. Hentze於2004年期刊“〇//，，第 117期第285-297頁 平衡作用·翁乳類動物鐵質代謝之分子控制（Balancing acts, molecular control 〇f mammalian iron metabolism)5^ 文）。 在該方面之鐵水平的調節作用，係藉由海帕西汀 (hepcidin)而控制或調節。 海帕西汀(hepcidin)係肝臟所製造的一種肽荷爾蒙。雖 然已發現在胺端縮短的二種形式，即海帕西汀(hepcidin)_22 與海帕西汀(hepcidin)-20，其主要的活性形式具有25個胺基 酸(如見：T. Ganz於2003年期刊‘⑻⑼/’第1〇2期第783-8頁 之“海帕西汀(hepcidin)--種關鍵的鐵質代謝調節因子及 炎症貧血的媒介因子（Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation)” 乙 文）。海帕西汀(hepcidin)係作用在經由小腸、經由胎盤的鐵 攝取作用，及作用在自網狀内皮系統的鐵釋出作用。在體 内，海帕西汀(hepcidin)係在肝臟中自所謂的前海帕西汀 (pro-hepcidin)合成，前海帕西、;丁 (pro-hepcidin)係由所謂的 HAMP基因編碼。若該生物的鐵與氧之供應充分，則所形 201109324 成的海帕西汀(hepcidin)增加。在小腸的黏膜細胞中及在氐 噬钿胞中，海帕西汀(hepcidin)係與運鐵素結合藉由該方 式通常將鐵自細胞内部輸送出及進入血液中。 運輪蛋白運鐵素係一種包含571個胺基酸的膜運輸蛋 白，其係形成及位於肝臟、脾臟、腎臟、心臟、小腸及胎 盤中尤其，在s亥方面之運鐵素係位於腸上皮細胞的基侧 膜中。依此方式結合的運鐵素達成將鐵輸出及進入此處的 血液中。在該方面，運鐵素非常可能以鐵h的形式輸送鐵。 若海帕西汀(hepcidin)與運鐵素結合，則運鐵素被輸送進入 細胞内部及加崎解，因其之結果幾乎完全地阻斷自細胞 釋出鐵之作用。若經由海帕西汀(hepcidin)將運鐵素去活 化，因此無法將儲存於黏膜細胞中的鐵送走，及鐵因細胞 的自然剝離而經由糞便損失。結果，藉由海帕西汀(hepddin) 降低小腸中的鐵吸收作用。另—方面，若的鐵含量 降低肝臟的肝細胞中之海帕西，;丁加⑽灿)製造作用降 低，藉此釋出較少的海帕西⑽epcidin)及因此將較少的運 鐵素去活化’ a其之結果增加可輸送進人&清巾之鐵量。 運鐵素並且高度集巾於網狀内皮純(RES)巾，而巨嗟 細胞亦屬於該系統。 在慢性發炎情境下之鐵質代謝受損的事件中，海帕西 ⑽ePddin)扮演—重要角色，因介白素-6特別因該發炎作 用而增加，其導致海帕西峰epddin)水平之增加。所增加 的海帕西;T(hepddin)與巨i細胞的運鐵素結合，因其之結 果在此阻斷鐵的㈣作用，其最後導致炎症相關型貧: 201109324 (ACD 或 AI)。 因哺乳類動物的生物體無法有效地排出鐵，必需藉由 海帕西汀（hepcidin)，控制經由自巨嗔細胞、肝細胞及腸道 細胞之鐵的細胞釋出作用之鐵質代謝。 海帕西汀(hepcidin)因此在功能性貧血中扮演一重要角 色。在該情況下，雖具有滿載的鐵儲存，仍未充分滿足骨 髓在紅血球生成作用的鐵需要量。假設其原因在於海帕西 汀(hepcidin)濃度之增加，其尤其藉由阻斷運鐵素而限制自 巨噬細胞的鐵輸送作用，及因此大幅地降低藉由吞噬作用 所回收的鐵之釋出作用。 在海帕西汀(hepcidin)調節機制失調之現象中，一直接 效應係顯現在生物中的鐵質代謝上。例如，若海帕西汀 (hepcidin)表現作用例如因一基因缺陷而被阻止，其直接導 致鐵質超載，其係稱為鐵貯積性疾病血鐵沉積症。 另一方面，海帕西、;丁 (hepcidin)的過度表現作用，例如 歸因於發炎過程，例如慢性發炎作用，直接造成血清鐵水 平之降低。在病理學案例中，其可導致血紅素含量之降低、 紅血球生成作用之降低及因此導致貧血。 貧血之存在可顯著地減少在癌症治療上使用化學療法 之期間，因貧血之存在將進一步加劇因所採用的化學療法 而造成的紅血球生成作用降低之狀態。 貧血的其他症狀包括疲倦，蒼白及注意力容量降低。 貧血的臨床症狀包括低血清鐵含量（血鐵過少症）、低血紅素 含量、低血球比容水平及紅血球數目降低、網狀紅血球減 201109324 )及可溶性運鐵蛋白受體的數值增加。 知·藉由補充鐵而治療鐵質缺乏症狀或鐵性貧血。在 4隋况下’鐵的補充係藉由Π服途徑或藉由靜脈内投予鐵 而進行。此外，A金A、△ Λ , 在頁血治療中亦可使用紅血球生成素及其 他紅血球生成作㈣激物質，以增加紅血球生成作用。 僅以5亥等習用的治療方法係不足以治療可能因慢性疾 病如L时纽疾病利起之貧血。細胞介素諸如及特別 疋發炎性細胞介素，尤其在以慢性發炎過程為主的貧血中 拐廣特疋角色。尤其海帕西汀(hepcidin)的過度表現伴隨 該等慢性發炎性疾紐^，及已知導致供紅血球生成作用 所用之鐵的可利用性降低。 自其而出現對於用於海帕西;丁 (hepCidin)媒介型或授予 型貧血的有效治療方法之需求，尤其該等無法以習用的鐵 補充作用加以治療者，諸如該等因慢性發炎性疾病所引起 之貧血(ACD與AI)。 貧血尤其係歸因於所提及的該等慢性發炎性疾病，及 歸因於營養不良或低鐵腾食或不均衡的低鐵飲食習慣。並 且因為鐵吸收作用的降低或不良’例如歸因於胃切除術气 疾病諸如克隆氏(Crohn)病，而發生貧血。亦可因失血增加， 如歸因於損傷、經期大量出血或捐血，而發生鐵質缺乏。 亦已知生長期的青少年與兒童及懷孕婦女之鐵需要量增 加。因鐵質缺乏不僅導致紅血球生成作用降低，亦因此導 致生物體之氧供應不良’其可導致上述症狀諸如疲倦、蒼 白及無法專心’及亦在青少年中導致對於認知發展之長期 201109324 負面效應，在已知的習用補充療法以外之一種特別有—文^ 療法，亦為本部份所特別感興趣者。 與海帕西汀(hepcidin)或與運鐵素結合及因此抑制每帕 西汀(hepcidin)與運鐵素之結合作用及因此進而阻止藉由 帕西汀(hepcidin)的運鐵素去活化作用之化合物，或者雖然 海帕西汀（hepcidin)與運鐵素結合但阻止海帕西丁 (hepcidin)-運鐵素複合體的内化作用及依此方式阻止藉由 海帕西汀(hepcidin)的運鐵素去活化作用之化合物，可通稱 為海帕西汀(hepcidin)拮抗劑。 藉由使用該等海帕西汀(hepcidin)拮抗劑，通常亦存在 例如藉由抑制海帕西丁(hepeidin)表現作用或藉由阻斷海巾白 西、;丁 (hepddin)-運鐵素交互作用而直接作用在海帕西;丁 伽pcidin)調節機制之可能性，及因此阻止經由該路徑阻斷 鐵經由運輸蛋白運鐵素而自組織巨i細胞、肝臟細胞及黏 膜細胞進“清中之輸送途徑。藉由該等海帕西汁 2 dm)^劑或運鐵素表現仙抑㈣，因此可取得適 用治療貧血的藥學組成物或藥劑之物質，尤其適 用於/α療具慢性發炎性，左,广—分 該等失調症及所引起的、2。科物質可用於治療 細胞所回收的血基質鐵=:等直接地影響藉由巨嗟 對於自食物所釋出的I仙之增加’及增加腸道中 ,T(he .,. .. A之鐵吸收作用。該等物質、海帕西 作用的抑制劑或海帕西_«拮抗 貧血及於治療鐵質代謝失調症，諸如缺鐵性疾病、 貞血及貧血相關疾病。 凡具’其亦包括該等因急性或慢性 201109324 發炎性疾病諸如例如骨關節疾病諸如類風濕性多發性關節 炎或與發炎性症候群相關聯的疾病所造成之貧血。該等物 質因此可特別有益於尤其是癌症之適應症，特別是大腸直 腸癌、多發性骨髓瘤、卵巢及子宮内膜癌及前列腺癌、cKD 3-5(慢性腎臟疾病第3至5期）、CHF(慢性心臟衰竭）、RA(類 風濕性關節炎）、SLE(全身性紅斑狼瘡)及IBD(發炎性腸疾）。 先前技藝 原則上自先則技藝中已知對於鐵質代謝中的生化調節 途徑具有一抑制或輔助作用之海帕西汀(hepcidin)拮抗劑或 化合物。 因此，例如WO 2008/036933述及雙股dsRNA，其對於 細胞中之人類HAMP基因的表現作用具有一抑制性作用， 及因此已在鐵質代謝訊息傳遞路徑的非常早期階段，抑制 由HAMP基因所編碼的海帕西丁 (hepCidin)之形成作用。名士 果’形成較少的海帕西汀(hepcidin)，藉此海帕西汀(hepcidin) 無法用於抑制運鐵素，藉此可無阻礙地藉由運鐵素將鐵自 細胞輸送進入血液中 自US 2005/020487已知意欲直接降低海帕西、;丁 (hepcidin)表現作用之其他化合物，us 2005/020487述及具 有一種HIF-oc安定化作用及因此導致海帕西汀(hepddin)表 現作用降低之化合物。 US 2007/004618之標的係siRNA，其對於海帕西〉、丁 (hepcidin) mRNa表現作用具有一種直接的抑制性作用。 所有的該等化合物或方法，因此係該等在形成海帕西 201109324 汀(hepcidin)之前即在鐵質代謝途徑中開始及已向下調節其 整體形成作用者。此外’然而該等物質與化合物亦為先前 技藝中所知及所述者’其在體内與業已形成的海帕西汀 (hepcidin)結合及因此抑制其對於膜運輸蛋白運鐵素之結合 作用，藉此已不可能藉由海帕西汀(hepcidin)將運鐵素去活 化。該等化合物因此係所謂的海帕西汀(hepcidin)拮抗劑， 其等係以尤其來自該群組的海帕西汀（hepCidin)抗體為基 礎。該等說明作用於海帕西汀(hepcidin)表現作用的各種機 制之文件更為先前技藝中所知，例如藉由反訊息RNA或 DNA为子、核糖核酸每及抗海帕西〉’丁(hepCidin)抗體。該等 機制例如述於EP 1 392 345。 WO 09/058797更揭露抗海帕西汀（hepddin)抗體及其 用於與人類海帕西汀(hePcidin)-25特異性結合之用途，及因 此其用於低鐵含量及尤其貧血的治療性療法之用途。
自 EP 1 578 254、W008/097461、US2006/019339、WO 曝44284或WO09助752得知作用為海帕西汀（一_ 拮抗劑及自㈣时(hepddin)抗體的群財所形成之其他 化合物。 此外’亦已知與運鐵素」結合及因此活化運鐵素以藉 由該方式協助將鐵自細胞輸送進人血清中之抗體。例如自 US 2007/218055得知該等運鐵素^抗體。 所述及之可作用為賴西汀(hepddin)拮抗劑或可在海 帕西;丁 (hepddin)表現作用中展現—抑制性作用之所有該等 化合物，係分子量較高的化合物，尤其料主要藉由遺傳 11 201109324 工程方法製得者。 此7卜 隹鐵賈代謝中扮演—角色及其可具有〜 抑制性或一辅助性作用之低分子量化合物。 W〇08/i _4()因此述及尤其可用於治療鐵質代謝 症諸如例如運鐵素失調症之特定的三環化合物，該等化^ 物可藉由以抑制仙或活化仙形式調節·τι而發^ 用。在該方面，woos/u^o述及尤其作為DMT]抑 的化合物，藉此其等可較佳用於鐵f積作用增加之疾病二 鐵貯積性疾病，諸如血鐵沉積症。 3 w〇〇8/121861亦揭露對於DMT_i機制具有一調節性作 用之低分子量化合物。尤其在此亦述及特^的❸坐與鱗 化合物’其係祕治賴如運鐵钱調之鐵㈣失調症。 服008/234384之標的更為用於治療鐵質代謝失調症 諸如例如運鐵素失調症之特定的二芳基與二雜芳基化合 物，其同樣地藉由其等作為DMT-1抑制劑之作用，而尤其 可用於治療鐵蓄積作用增加之失調症。然而在該文件中， 亦相當廣泛地提及可用於鐵質缺乏症狀之可能的Dmt- 1調 郎機制。 WO08/151288亦然’其述及對於DMT-1調節作用具有 〜效應及因此用於治療鐵質代謝失調症之特定的芳族與雜 方族化合物。 先前技藝中所述之對於鐵質代謝具有一作用的低分子 量化合物，因此係基於DMT-1調節機制及經揭露作為尤其 用於治療鐵蓄積作用失調症或鐵超載症候群諸如血鐵沉積 12 201109324 症之藥劑。 ‘‘海帕西汀(hepcidin)-鐵代謝之主要調節因子（Hepcidin -Central-regulator of iron-metabolism)”（Atanasiu Valeriu 等 人於2007年期刊 “European Journal of Haematology” 第 78(1) 期乙文）綜述海帕西汀(hepciclin)及其功能。然而，其中未指 出低分子量拮抗劑，尤其是該等具有一個喹啉結構者。 因此迄今尚未在與治療鐵質代謝失調症相關連之方 面’述及在喹啉結構基礎上的化學化合物。而且，迄今尚 未述及展現其等作為海帕西汀(hepcidin)拮抗劑之作用及因 而適用於治療鐵質代謝失調症之低分子量化學結構。 本發明亦提供具有如本發明的通式結構式(I)之新穎的 喧琳化合物。 US 2009/0053192A1揭露組織非特異性鹼性磷酸酶 (TNAP)活化劑及其用於骨礦化作用及尤其用於治療低磷酸 酶症與骨質疏鬆症之用途。其中所揭露的TNAP活化劑群組 尤其亦包括喹啉化合物7-(咮啉-4-基比啶-2-基-甲基)-喹啉 -8-酚，係對應於本發明的第1例化合物。然而，自其未出現 在治療鐵質代謝失調症之一作用。 ‘‘肉毒桿菌（Clostridium botulinum)神經毒素血清型Α的 小分子抑制劑之鑑定與生化特性分析（Identification and Biochemical Characterization of Small-Molecule Inhibitors of Clostridium botulinum Neurotoxin Serotype A),5(Roxas-Duncan等人發表於2009年8月之抗微生物劑與化學療法 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy)會議）更揭露所選 13 201109324 出的低分子量化合物，尤其亦包括用於治療肉毒桿菌中毒 之一些所選出的喹啉化合物。其中亦未指出該等喹啉化合 物在治療鐵質代謝失調症方面具有一作用。 在“醒類及芳族胺類與8-啥淋盼之反應(The reaction of aldehydes and aromatic amines with 8-quinolinol)” 乙文 (Phillips 等人於 1953 年期刊 “Journal of the American Chemical Society”第75期）中，述及8-喹啉酚與醛類及芳族 胺類反應而形成特定之經芳基胺取代的8-喹啉酚。然而， 在其中未提及所揭露的特定喹啉化合物在醫學用途及尤其 在治療鐵質代謝失調症之一作用。 在“抗阿米巴劑。III.氣-8-喹啉酚之鹼性衍生物 (Antiamebic Agents. III. Basic derivatives of Chloro-8-quinolinols)” 乙文(Burckhalter等人於 1954年期刊 “Journal of the American Chemical Society”第76期）中，述及所選出的特 定喹啉化合物及亦包括本發明的第31例化合物之抗阿米巴 作用，及其作為一種抗寄生蟲劑之用途。其中亦未指出該 等選出的喹啉化合物在治療鐵質代謝失調症之一作用。 在“作為潛在殺蟲劑的°塞唾與坐之7-經取代的8-經基 啥琳衍生物之合成作用（Synthesis of some 7-substituted 8-hydroxyquinoline derivatives of thiazoles & oxazoles as potential pesticides)’’ 乙文（Nath 等人於 1981 年期刊 “indian Journal of Chemistry”第20B期第7號）中，述及8-喹啉酚與苯 甲酸及芳族胺類反應而形成特定之經逢°垒與崎唾胺取代的 8-啥咐紛，及其作為具有殺真菌與殺細菌效應的殺蟲劑之 14 201109324 作用。自其並未出現所揭露的特定喹啉化合物的醫學用途 或尤其在治療鐵質代謝失調症之一作用。 在“使用一種全動物感染模式之用於新穎的抗微生物 藥物之尚處理量型筛檢（High-throughput screen for novel antimicrobials using a whole animal infection mode)’’ 乙文 (Moy 等人於 2009年6 月之 ACS Chemical Biology 第 4(7)期） 中，述及具有一種抗微生物作用之新穎化合物及其醫學用 途，其中一種活性物質為5-氯-7-[3-氟苯基-(»比啶-2-基胺 基)-曱基]-喹啉-8-酚。自其亦未指出在治療鐵質代謝失調症 之一作用。 在“一些8-經基哇琳衍生物之合成作用與細胞毒性評 估(Synthesis and cytotoxicity evaluation of some 8-hydroxyquinoline derivatives)” 乙文（Shen Ai-Yu 等人於 1999年期刊 “Journal of Pharmacy and Pharmacology” 第 51(5) 期）中，述及藉由8-羥基喹啉與二級胺類及甲醛之反應而合 成7-吡咯啶曱基-8-羥基喹啉、7-咮啉曱基-8-羥基喹啉(對應 於本發明之第22例化合物）、7-哌啶甲基-8-羥基喹啉及7-二 乙基胺基曱基-8-羥基喹啉及該等化合物作為抗癌藥劑之作 用。自其亦未指出在治療鐵質代謝失調症之一作用。 目標 本發明的目標係提供尤其可用於缺鐵失調症或貧血及 特別是ACD與AI之該等化合物’其係作用於鐵質代謝中及 尤其作為海帕西汀(hepcidin)拮抗劑，及因此展現一拮抗作 用及經由此之對於鐵質代謝中的海帕西汀（hePcidin)-運鐵 15 201109324 素父互作用之一§周郎性作用。再者，在該情況下，本發明 之一目標尤其在於提供選自低分子量化合物群組之該等化 合物’及相較於可藉由遺傳工程方法諸如rNA、DNA或抗 體製得的拮抗性或海帕西汀（hepcidin)抑制性化合物而言， 其等一般可藉由較簡單的合成途徑製備。 t ;务明内】 發明之說明 為海帕西汀(hepcidin)拮抗劑之 本案發明者已發絲自料料之特定化合物具有作 作用 本發明提供具通式結構式⑴之化八物
(I) 其中 組 W、R2及R7係相同或不同及各選自 由下列所組成之群 '氫， -經基， -鹵素， -氰基， -硝基， -羧基， 16 201109324 -磺酸自由基(-so3h)， -選擇性地經取代的胺基羰基， -選擇性地經取代的胺基磺醯基， -選擇性地經取代的胺基， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的烷氧基羰基， -選擇性地經取代的醯氧基， -選擇性地經取代的烷氧基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的稀基， 17 201109324 -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烯基， -遠擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的醯基， -遷擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 其中R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可選擇性 地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代的5至 8員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 在本發明整體的上下文中，上述取代基係界定如下： 選擇性地經取代的烷基較佳包括： 具有1至8個、較佳丨至6個、特佳丨至4個碳原子之直鍵或分 支烧基及具有3至8個、較佳5或6個碳原子之祕基，其在 各情況下可選擇性地具有較佳1至3個相同或不同的取代 基，其例如係選自由下列所組成之群組：羥基、齒素、氰 基如下所界疋之燒氧基、緩基、如下所界定之酿基、如 下所界定之魏基、如下所界定之芳基、如下所界定之雜 18 201109324 芳基、胺基及巯基^在該情況下，_素在此及在本發明的 上下文中係包括氟、氣、溴及碘，較佳為氟或氣。而且， 能以含有氮、氧或硫的雜類似基置換一或多個及更佳1至3 個碳原子。其尤其係指例如烷基自由基中的一或多個亞曱 基可被NH、氧或硫置換。而且，曱基中的一或多個氫原子 及較佳1至3個氫原子可被氟置換。 具有1至8個碳原子之烷基自由基實例包括：曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級 丁基、正戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基、2-甲基丁 基、正己基、1-甲基戊基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、4-甲 基戊基、卜乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1_二曱 基丁基、2,2-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-i_甲基 丙基、正庚基、1-甲基己基、2-曱基己基'3-曱基己基、4_ 曱基己基、5-曱基己基、1-乙基戊基、2_乙基戊基、3_乙基 戊基、4-乙基戊基、ι，ι_二甲基戊基、2 2_二曱基戊基、3 3_ 二曱基戊基、4,4-二曱基戊基、1_丙基丁基、正辛基、卜曱 基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-曱基庚 基、6-甲基庚基、1_乙基己基、2_乙基己基、3_乙基己基、 4-乙基己基、5-乙基己基、ι，ι_二甲基己基、22_二甲基己 基、3’3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5·二甲基己基、 1-丙基戊基、2-丙基戊基等。較佳為該等具有丨至6個碳原子 者，尤其是甲基、乙基、正丙基及異丙基。最佳為甲基。 藉由以一或多個雜類似基諸如氧、硫或_NH的置換 作用所產生之烧基貫例，較佳係其中一或多個亞甲基被氧 19 201109324 -置換而形成一醚基者，諸如曱氧基曱基、乙氧基甲基、2_ 甲氧基乙烯等。如本發明，在烧基的定義中亦包括聚醚基。 具有3至8個碳原子的環烷基自由基係較佳包括：環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。較佳為 環丙基、環丁基、環戊基及環己基。藉由以雜類似基置換 亞曱基而自環烷基所形成的雜環烷基自由基，係例如5_或 6-員雜環自由基諸如四氫吱喃基、。比洛π定基、咮淋基、0底 啶基或四氫哌喃基，其可選擇性地與芳族環等稠合。 尤其，具有1至8個碳原子及經鹵素取代的一個直鏈或 分支烧基自由基之實例包括： 氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、氣曱基、二氣曱基、三氣 甲基、溴曱基、二溴曱基、三溴曱基、1-氟乙基' ^氣乙基、 1-溴乙基、2-氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、1，2-二氟乙基、 1，2-二氣乙基、1,2-二溴乙基' 2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、 1- !氟丙基、1-氣丙基、1-漠丙基、2-氟丙基、2-氣丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氣丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、 1，2-二氣丙基、1，2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氣丙基、 2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基' 2-氟 丁基、2-氣丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氣丁基、4-溴丁 基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、 2- 氟戊基、2-氣戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟 己基、6-氣己基、6-溴己基、全氟己基、2-氟庚基、2-氯庚 基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、全氟庚基 20 201109324 等。特別提及氟烷基、二氟烷基及三氟烷基。 經羥基取代的烷基自由基實例係包括含有1至3個羥基 自由基之上述烷基自由基，諸如例如羥基甲基、2-羥基乙 基、3-羥基丙基等。 經環烷基取代的烷基實例係包括含有1至3個及較佳地 1個（選擇性地經取代的）環烷基或雜環基之上述烷基自由 基，諸如例如：環己基甲基、2-環己基乙基、2_或3_環己基 丙基等；或諸如例如咪啉基烷基’諸如2-咮啉基乙基、咮 琳基甲基等。較佳為咪啉基甲基。 經芳基或雜芳基取代的烷基實例係較佳包括：如上述 具有1至8個及較佳1至4個碳原子之直鏈或分支烧基，其係 經如後述之選擇性地經取代的芳基及/或雜芳基取代。較佳 的芳基烧基及/或雜芳基烧基為苄基、烷氧基苄基，尤其諸 如二甲氧基苄基、°比咬基甲基、吱喃基甲基、嘧。定基曱基 及吡咯基甲基。 選擇性地經取代的烷氧基係包括一個選擇性地經取代 的烷基-氧基，其中可參考上述有關選擇性地經取代的烷基 之定義。較佳的烷氧基係具有至多6個碳原子之直鏈或分支 烷氧基，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基'三級丁氧基、正戊氧基、 異戊氧基、二級戊氧基、三級戊氧基、2甲基丁氧基、正 己氧基、異己氧基、三級己氧基、二級己氧基、2曱基戊 氧基、3-甲基戊氧基、乙基丁氧基、2乙基丁氧基、】，卜 —甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3 3二曱基丁氧基、l 21 201109324 乙基-1-曱基丙氧基等。較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧 基。特佳為甲氧基。 在本發明整體的上下文中之選擇性地經取代的稀基， 係較佳包括： 具有2至8個碳原子之直鏈或支鏈烯基及具有3至8個碳原子 之環烯基，其可選擇性地經較佳1至3個相同或不同的取代 基諸如經基、鹵素或烧氧基取代。實例包括：乙稀基、】_ 曱基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、異丙烯基、環丙烯基' 環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。較佳為乙烯基或烯丙基。 有關選擇性地經取代的炔基之定義，可參照上述選擇 性地經取代的烷基之定義，其中該選擇性地經取代的炔類 包括至少一個c=c三鍵。實例包括：乙炔基、丙炔基、丁 炔基、戊炔基及其如上所界定之選擇性地經取代的變異 體。較佳為乙炔基與選擇性地經取代的乙炔基。 在本發明整體的上下文中之選擇性地經取代的芳基， 係較佳包括： 具有6至14個碳原子（不包括可能的取代基之碳原子）之芳族 烴自由基’其可為單環或雙環，及其可經選自羥基、如上 所界定之函素 '氰基、胺基、如下所界定之胺基羰基、巯 基、如上所界定之烷基、如下所界定之醯基及如上所界定 之烷氧基之較佳1至3個相同或不同的取代基取代。具有6至 14個碳原子之芳族烴自由基例如包括：苯基、萘基、菲基 及葱基’其可選擇性地經相同或不同的自由基取代一或多 22 201109324 次。較佳為苯基。 在本發明整體的上下文中之選擇性地經取代的雜芳 基，係較佳包括： 具有4至9個碳原子（不包括可能的取代基之碳原子）之雜芳 族烴自由基，其含有來自硫、氧、氮系列之1至3個相同或 不同的雜原子及其因此形成5至12員的雜芳族自由基，其可 為單環或雙環及其可經例如選自羥基、如上所界定之鹵 素、氰基、胺基、疏基、如上所界定之烧基、如下所界定 之醯基及如上所界定之烷氧基之較佳1至3個相同或不同的 取代基取代。 雜芳基例如包括：α比π定基、°比。定基N-氧化物、°密°定基、 塔π井基、。比α井基、嗟吩基、°夫喃基、°比D各基、。比α坐基、°米 °坐基、11塞α坐基、11坐基或異α坐基、α引D巾基、α引η朵基、苯 并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、 。奈啶基、喹唑啉基。較佳為5或6員芳族雜環基，諸如。比啶 基、11比。定基N-氧化物、密咬基、塔讲基、11夫喃基及吩基。 較佳為°比咬基、α密。定基及。夫喃基。特佳的雜芳基包括：D比 0定基諸如。比σ定-2-基、D比咬-3-基、D比α定-4-基；。密。定基諸如。密 啶-2-基與嘧啶-5-基；吡畊-2-基；及咪唑基諸如咪唑-2-基 與咪唑-3-基；呋喃基諸如呋喃-2-基與呋喃-3-基；及噻吩基 諸如α塞吩-2-基與塞吩-3-基。 經鹵素取代的芳基實例較佳包括：如上述經1至3個鹵 素原子取代的芳基，例如2-氯-或氟苯基、3-氣-或氟苯基、 4-氯-或氟苯基、2,4-二-(氯-及/或氟）苯基、2,5-二-(氣-及/ 23 201109324 或幻苯基、2,6'二-(氯-及/或敗)苯基、3,5-二-(氣-及/或幻 苯基、3,6_二(氣-及/或鼠)苯基、Μ，6。(氣及/或幻笨基 等。較料2·氣苯基、4·氣苯基及4_氟笨基。 “經烧基取代的芳基或雜芳基實例較佳包括：如上述的 芳基及/或雜芳基’其係經如上述具有如個及較佳地… 個碳原子之直鏈或分支的選擇性地取代烧基取代。較佳的 院基芳基及/纽基雜綠為曱苯甲醯基、m定基甲 基呋喃基、甲基嘧啶基及甲基吡咯基。 經取代烧基取代之芳基或雜芳基實例較佳包括：如上 述之方基及/或雜芳基，其係經如上述具有⑴個及較佳丄 至4個碳原子之直鏈或分支的取舰基取代^照上述有關 烧基取代基的取代作狀定義。較佳的取代烧基取代基尤 其包括：絲絲及/或料基絲，尤其諸如$基烧氧 基节基及尤其諸如二甲氧基节基、„比。定基甲基、咳喃基甲 基“密。定基甲基及料基曱基。較佳的經芳基院基取代之 雜芳基包括：苄基咪唑基、苄基吼啶基、苄基呋喃基、苄 基嘧啶基及甲基°比咯基，特佳為节基咪唑基。 經烷氧基取代的芳基及/或雜芳基實例較佳包括：經工 至3個如上述的烷氧基自由基取代之上述芳基或雜芳基，較 佳諸如2-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基笨基、2_乙 氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二-甲氧基苯 基等，及2-烷氧基吡啶基、3-烷氧基吡啶基、4-烷氧基吡啶 基、2-烷氧基呋喃基、3-烷氧基呋喃基、2-烷氧基嘧啶基、 4-烷氧基嘧啶基、5-烷氧基嘧啶基、2_烷氧基吡咯基、3烷 24 201109324 氧基吡咯基、3,5-二-烷氧基吡啶_2_基、2,5二烷氧基嘧啶 基，其中尤其較佳為甲氧基，諸如：2_甲氧基。比。定基、3_ 甲氧基吡啶基、4-曱氧基吡啶基、2_甲氧基呋喃基、3曱氧 基呋喃基、2-曱氧基嘧啶基、5_曱氧基嘧啶基、3甲氧基吡 洛基、3,5-二-甲氧基吼咬-2-基、2,5-二曱氧基射基等。 特佳為2·甲氧基苯基、3·甲氧基苯基、4曱氧基苯基與2甲 氧基°比°定基、3-曱氧基0比η定基及4_甲氧基。比。定基。 經胺基羰基取代的芳基及/或雜芳基實例較佳包括：經 1至3個如後述的胺基羰基自由基取代之上述芳基或雜芳 基，較佳諸如苄基醯胺。 經氰基取代的芳基及/或雜芳基實例較佳包括：經丨至3 個氰基自由基取代之上述芳基或雜芳基，較佳諸如苯甲腈。 此處與後述之選擇性地經取代的醯基包括：選擇性地 經取代的脂族醯基(烷醯基係烷基-c〇_，其中參照上述有關 烧基之選擇性地鄕代收基之定義）、選擇㈣經取代的 芳族或雜芳族醯基（芳醯基或雜芳醯基係芳基_c〇或雜芳 基-CO-，其中參照上述有關芳基與雜芳基之選擇性地經取 代的芳基與選擇性地經取代的雜芳基之定義），諸如心至^ 烷醯基諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等；及C6至c〗〇 芳醯基諸如苯甲醯基，諸如經三甲氧基取代的苯曱醯基、 甲苯甲醯基、二曱苯醯基等；（:6至(:1()雜芳醯基諸如吱喃醯 基、°比啶醯基等。 在本發明整體的上下文中之選擇性地經取代的胺基係 25 201109324 較佳包括：胺基、單或二烧基胺基、單或二芳基胺基、烧 基芳基胺基、單或二醯基胺基’其中參照有關恢基、芳基 及醯基之選擇性地經取代的烷基、選擇性地經取代的芳基 與選擇性地經取代的醯基之上述對應的定義。在該上下文 中之早或一烧基胺基尤其包括.在各燒基中具有如上述選 擇性地經取代的1至8個及較佳1至4個飽和或不德和的碳原 子之直鏈或分支單或二烧基胺基，特別是曱基胺、二甲基 胺基。 在本發明整體的上下文中之選擇性地經取代的胺基羰 基，係較佳代表胺甲醯基(H2NCO-)或單或二烷基胺基羰基 (H(烧基)N-CO-或(烧基)2N-CO-)’其中參照上述有關烷基定 義之選擇性地經取代的烷基部份之說明。 而且’在本發明整體的上下文中之選擇性地經取代的 胺基磺醯基，係尤其代表胺磺醯基(H2N-S02-)或單或二烷基 胺基磺醯基(烷基)2N-S〇2，其中參照上述有關烷基定義之選 擇性地經取代的烷基部份之說明。 選擇性地經取代的烷氧基羰基(R0(0=)C-)係包括上述 在烷氧基的定義部份所提及之選擇性地經取代的烷氧基， 及較佳為曱氧基羰基與乙氧基羰基。 在通式化學式(I)中’取代基Ri的書寫方式：
26 201109324 係指R1指示箭頭所示之喹啉骨架的三個取代基位置（2、3及 4)。在該上下文中之R1可為氫，其係指喹啉在所提及的位 置係未經取代；或在申請專利範圍第1項所示定義的上下文 中之R1可包括在所提及的位置之一個、二個或三個相同或 不同的取代作用。 【實施方式3 較佳實施例 在一個較佳的實施例中，具化學式(I)的化合物具有下 列的取代基定義： R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， _經基， _鹵素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： 27 201109324 -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， 或R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可選擇性地 含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代的5至8 員環。 在一個更佳的實施例中，具化學式(I)的化合物具有下 列的取代基定義： R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， _羥基， _鹵素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， 28 201109324 -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， 或R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可選擇性地 含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代的5至6 員環。 在一個又更佳的實施例中，具化學式(I)的化合物具有 下列的取代基定義： R1 ： -氫； R2 ： -氫或 -鹵素； R3 ： -氫、選擇性地經取代的醯基，尤其是選擇性地經取代的芳 醯基或選擇性地經取代的雜芳醯基； 29 201109324 R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可含有其他 雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代之6員環。 R6 : -氫， -選擇性地經取代的芳基，或 -選擇性地經取代的雜芳基；及 R7 ： -氫。 在一個又更佳的實施例中，具化學式(I)的化合物具有 下列的取代基定義： R1為氫， R2係選自 -氫或 -鼠 R3係選自 -氫、選擇性地經取代的呋喃曱醯基或選擇性地經取代的苯 曱醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的雜芳基，或 30 201109324 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個含有另一個 雜原子之飽和、選擇性地經取代之6員環； R6係指： -氫， -選擇性地經齒素取代的苯基或 -吡啶基；及 R7為氫。 在一個更佳的實施例中，具化學式（I)的化合物之取代 基R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中之至少一者係具有上所 提及的最後二個又更佳實施例中之定義。 與具化學式(I)的化合物相關之一個又更佳的實施例， 係具有下列的取代基定義： R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， _經基， _ ίι 素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； 31 201109324 R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， •選擇性地經取代的雜芳基， 或R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成—個可選擇性地 含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代的5至6 員環。 在一個又更佳的實施例中，具化學式⑴的化合物具有 下列的取代基定義： R1 ： -氫； R2 ： -氫， __素或 -選擇性地經取代的烷基，尤其是經環烷基取代的烷基； R3 ： -氫， -選擇性地經取代的烷基，尤其是選擇性地經取代的芳基烷 基或選擇性地經取代的雜芳基烧基，或 32 201109324 -選擇性地經取代的醯基，尤其是選擇性地經取代的芳醯基 或選擇性地經取代的雜芳醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可含有其他 雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代之6員環。 R6 : -氫， -選擇性地經取代的芳基，或 -選擇性地經取代的雜芳基；及 R7 ： -氫。 在一個又更佳的實施例中，具化學式(I)的化合物具有 下列的取代基定義： R1為氫， R2係選自 -氫， -氣或 -味琳基烧基’諸如味琳基甲基； R3係選自 -氫， -選擇性地經取代的节基或 33 201109324 -選擇性地經取代的呋喃甲醯基或選擇性地經取代的苯甲 醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R及R與其等所鍵結的氮原子一起形成一個含有一個或 不含其他雜原子之飽和、選擇性地經取代之6員環； R6係指： -氫， -選擇性地經i素、烷基、烷氧基、胺基羰基或氰基取代之 苯基或 -選擇性地經取代的吡啶基、吡讲基、咪唑基或噻吩基；及 R7為氫。 在通式化學式(I)之較佳實施例中，個別取代基各具有 下列的定義： R較佳為虱(在如上所說明之所有三個位置）。 R2為氫或鹵素，較佳為氯。 R3為氫或選擇性地經取代賴基，尤其是選擇性地經 取代的芳醯基或選擇性地經取代的雜芳醯基；較佳為(選擇 性地經取代的）°夫°南甲醯基或選擇性地經取代的苯甲酿 基；較佳為經絲基取代的苯甲縣；更佳為經甲氧基取 代的苯甲醞基，諸如三铲氧基苯甲醯基。 R4及R5係相同或不同及係指： 34 201109324 -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，較佳為吡啶基諸如吡啶_2_基或 比°定-3 -基或 R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可含有選自 氧、氮、硫的其他雜原子及較佳為氧之飽和或不飽和、選 擇性地經取代之6員環，較佳為N-咮啉基。 R6為氫；選擇性地經取代的芳基，諸如經_素取代的 苯基諸如氯苯基’諸如4-氣苯基；或選擇性地經取代的雜 芳基’諸如°比。定-2-基或。比。定_3_基。 R7為氫。 在通式化學式(I)之更佳的實施例中，個別取代基各具 有下列的定義： R1較佳為氫(在如上所說明之所有三個位置）。 R2為氫或鹵素諸如較佳為氯，或為咮淋基院基諸如較 佳為咮啉基曱基。 R3為氫或選擇性地經取代的烧基，尤其是選擇性地經 取代的芳基烷基或雜芳基烷基；較佳為（選擇性地經取代的) 苄基，較佳為經烷氧基取代的苄基，更佳為經甲氧基取代 的苄基諸如三曱氧基苄基；或R3為選擇性地經取代的醯 基，尤其是選擇性地經取代的芳醯基或選擇性地經取代的 雜芳醯基；較佳為（選擇性地經取代的）吱喃f醯基或選擇性 地經取代的苯甲醯基；較佳為經烷氧基取代的苯甲醯基， 更佳為經甲氧基取代的苯甲醯基諸如三甲氧基苯甲醯基。 35 201109324 R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的烧基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，較佳為„比咬基諸如η比啶_2_基或 吡啶-3-基或 R及R與其專所鍵結的氮原子一起形成一個可含有選自 氧氮、硫的其他雜原子及較佳為氧之飽和或不飽和、選 擇性地經取代之6員環，較佳為選擇性地經相同或不同的取 代基取代一或多次之Ν-咮淋基、0底。定或0底讲，其中 < 參照 上述有關藉由R4與R5所形成之雜環基的可能取代基之取代 基疋義，其中特佳為（選擇性地經取代的）烷基、烷氧基羰 基、芳基及/或雜芳基取代基。較佳的烷基取代基尤其為一 或多個曱基或乙基、羥基烷基尤其諸如羥基乙基、芳基烷 基尤其諸如苄基；較佳的烷氧基羰基取代基為甲氧基羰基 或乙氧基羰基；較佳的芳基取代基為選擇性地經_素取代 的笨基，較佳為氣-或氟苯基；較佳的雜芳基取代基為^比啶 基或°比咬基。 在一個特佳的實施例中，R4及R5與其等所鍵結的氮原 子一起形成N-咮啉基、2,4-二甲基N-咮啉基、哌啶、苄基哌 啶、氟苯基哌啶、N_曱基哌畊、N-羥基乙基哌啡、N_苄基 娘啡、N-乙氧基羰基哌畊或N-吡啶基哌啡。 R6為氫；選擇性地經取代的芳基，諸如經_素取代的 苯基，諸如氟苯基、諸如4-氟苯基或氣笨基、諸如2_氣苯基 36 201109324 或4-氣苯基，經烷基取代的苯基諸如曱苯甲醯基諸如2-曱苯 甲醯基或4_甲苯甲醯基，經烷氧基取代的苯基諸如甲氧基 苯基諸如2-曱氧基苯基或4-曱氧基苯基，經胺基羰基取代的 苯基諸如4_苯曱醯胺’或經氰基取代的苯基諸如4_笨曱腈； 或選擇性地經取代的雜芳基，諸如（選擇性地經取代的）吡啶 _2-基或吡啶_3-基或吡啶_4_基，諸如經烷氧基取代的吡啶基 諸如甲氧基°比。定基，諸如6_曱氧基岭3-基，或(選擇性地 經取代的）t祕歧擇性祕取代㈣麵，諸如啤唾2 基或味备3_基，諸如魏絲代_越，諸 基取代的咪唑基諸如丨_苄基咪唑孓 、方土烷 的)嘆吩基諸如嘴吩1基。 5 (選擇性地經取代 R7為氫。 具通式化學 式(I)之特佳化合物係示於下列表中 37 201109324 in ω CC F cc Ρί ϋίΐ? R K Q * in 'h 經由氮之接合環 形成作用而得 0 亨(φ n 7： ^ r^i illii <S Pi 化合物 )—Z 〇 I rs 38 201109324
in c〇 a: cc Ρί Ρί ifi Pi 亨!φ |5 :阳厂A Π 〇 丧: Ο 〇/ fS Pi 化合物 5你 傲/ N—f ο / 實例 fO 39 201109324 Λ SO (¾ * in <〇 cc ^ / N \ / DC )-Z »/) 經由氮之接合環 形成作用而得 0 « 〇3/0 Oi VO 〇 n Pi 化合物 S-p °~w^s 實例 40 201109324
to to GC oc Pi VO * K ΙΛ 05 P< 經由氮之接合環 形成作用而得 〇? 1 1 經由氮之接合環 形成作用而得 0 N S OH 名 peS 化合物 r 實例 卜 QO 41 201109324 3/0 R R〆、5 Pi ϋϋί '«O m X o « * η /5 Ο * ΙΛ X 經由氮之接合環 形成作用而得 0 經由氮之接合環 形成作用而得 0 ，!φ 15 ^ ^ Γ~\ •W嘀 PH 礙ί 碗ί 1 化合物 CO 5 r r CO X Ο Ο 實例 〇\ ㈡ 42 201109324 in <D CC F cc Οί Ό * * η * οί φ |5 Τ7 ^ γ~\ 經由氮之接合環 形成作用而得 0 1 經由氮之接合環 形成作用而得 0 r^i (¾ η Ρ< 化合物 Jo r D % 實例 2 2 43 201109324
ω Φ tr r oc Pi ilfiH SC r=\ K 9 ¥ Pi 經由氮之接合環 形成作用而得 0 rn -¾ r^) <S ci 化合物 /="\ Η - )—Ζ 〇 r 9 〇J ip 實例 JO 44 201109324
45 201109324 in CD CC * cc * Li. * IT) oi r〇 « t ϊ 5 ^ % \_y Pi Pi oi 化合物 ^r〇 \r\ 實例 Os 46 201109324 r1^〇^ ⑴ 3/0 R /N、 R〆 'R5 Pi C( •K iiliH if) (¾ 弋5 ^ ^ r~\ \x- n »5 化合物 ip V八 實例 47 201109324 in ω 0C ψ cc οί so CM \ * 經由氮之接合環 形成作用而得 0 經由氮之接合環 形成作用而得 0 Pi 4。、 oi 化合物 細 / \ 實例 48 201109324 ⑴ 3/0 R /N\ R〆 \r5 οί (¾ * * m 'U 經由氮之接合環 形成作用而得 0 1% „ 15 wH Ρί 化合物 ψ 實例 49 201109324 R1^0^… 3/〇 R4〆、R5 05 so (¾ R * IL q •K IT) 經由氮之接合環 形成作用而得 0 經由氮之接合環 形成作用而得 0 ，Ιφ |5 _ »s ㈣ rq Pi iii? 化合物 ip U. )—Z 〇 $ 50 201109324 if) CO CC r cr Ρί K vn Pi || 含阳厂Λ 5r^° 經由氮之接合環 形成作用而得 0 ¢5 fS 化合物 1°。 實例 51 201109324 in u> QC Ψ DC VO (¾ R * •K OS 'ei 經由氮之接合環 形成作用而得 0 龄岭， 今5 5 ^ ^ r~{ Μ rn 4 1 fS 化合物 /—\ nf Η >—2 〇 ,/-ν§Η ο 實例 52 201109324 ¾ 9¾
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χηϋ 53 201109324 R'^cx^ … o^O R〆 \R5 Pi VC * •K tn X oi 經由氮之接合環 形成作用而得 經由氮之接合環 形成作用而得 0 N ό 名 fS ei 化合物 Ik Ρ5 54 201109324
Pi \〇 (¾ * m "D： / ifi 經由氮之接合環 形成作用而得 0 :阳厂飞 卞h> Wz 'h r CL r^i PK Q 化合物 〇 >〇 名Ρ。 55 201109324 3γΟ R〆、5 Pi iili? v〇 (¾ 0 K CO X ο / 〇 * Pi 經由氮之接合環 形成作用而得 0 經由氮之接合環 形成作用而得 0 »5 oi ϋϋί to X 〇 ο / )=\ °V_ \) )^\ \J )—Z 〇 w )—ζ ο Η ry〇 Οζ κ Vj IK β 56 201109324 及其藥學上可接受的鹽類。 尤其，本發明亦有關於具有如上述的取代基意涵之具 通式化學式（I)的新穎化合物，惟下列化合物除外。
57 201109324
58 201109324
OH ,Ν Η
Ν02、
«；： 59 201109324
60 201109324
Cl Cl
Cl Cl
61 201109324
原則上’在本發明的上下文中可能將取代基R1至R7之 個另丨較佳、更佳或特佳的意涵彼此組合。亦即本發明包括 具通式化學式⑴之化合物，其中例如取代基R6及/或取代基 R與R具有一較佳或更佳的意涵而取代基Rl、R2及/或R3具 有一般的意涵，或者取代基R6及/或取代基R4與R5具有一般 的意涵而取代狄、R2及/或R3具有—較佳或更佳的意涵 等。 依其等的結構而定，若存在不對稱碳原子，如本發明 的化合物能以立體異構形式(鏡像異構物、非鏡像異構物) 存在。本發明因此包括使用該麟異構物或非鏡像異構物 及其等特定的混合物。藉由光學離_習时法可選擇杜 地製得純的鏡像異構形式，諸如自藉由與光學活性化合物 62 201109324 反應所得的非鏡像異構物進行分段結晶作用。若本發明的 化s物旎以互變異構形式存在，則本發明包括所有互變異 構形式之使用。 、 例如在所標示的位置，可存在一個不對稱碳原子： R2
如本發明所提供之化合物能以各種可能的異構形式之 混合物存在，尤其是立體異構物諸如E、z、同側與反側及 光予異構物之混合物。針對E與Z異構物及光學異構物及該 等異構物之任一所欲的混合物申請專利。 如本發明之具通式結構式(I)的化合物’原則上可藉由 下列所說明之方法製得。 用於合成其中Rl為氫之具通式化學式(I)的化合物之起 資係以商品取得之8-經基啥琳(II)。就此而言 > 在 嫻熟技藝者所熟悉的反應條件下，（II)係在曼尼希(Mannich) …中/、具通式化學式(III)之一種適宜的酸及具通式化學 式（Ιν)之—種胺反應[Phillips於1953年期刊“JACS”第75期 第 3768 頁乙文；Tripath}^1958 年期刊“jicsah，i35 期第 407-409頁乙文；Banerjee於 1989年期刊“JICSAH，，第66期第 319-321頁乙文]，如同一種胺基烷基化作用之觀念而得—種 具通式化學式(Γ)之產物。產物(Γ)然後可選擇性地藉由嫻 63 201109324 熟技藝者所熟悉的方法而進一步衍生化，而得其中R1為氫 之具通式化學式（I)的化合物。與R3-X之反應可在其中進 行，例如在氫化納（NaH)存在下。 合成途徑1(曼尼希(Mannich)反應）：
其中R1、R2及R7為氫 在藉由此處的實例所示之合成途徑中，通式化學式(I) 之取代基R2與R7同樣地為氫。為製備其中R2及R7係氫以外 的取代基之具化學式(I)的對應化合物，使用在R2及/或R7上 已對應地經取代之8-羥基喹啉(II)作為起始化合物；抑或藉 由所述合成途徑製得的化合物然後藉由嫻熟技藝者一般所 知的適宜方法進一步反應，而得R2及/或R7對應地經取代之 化合物（I)。 為製得如本發明之其中R1係氫以外的一取代基之具化 學式（I)的化合物，依R1取代基的所欲位置而有各種製備方 法可供使用。 因此，其中R1係位於喹啉基本骨架之氮原子的鄰位之 一取代基之具通式結構式(I)的化合物，係由化學式(la)所代 表： 64 201109324
例如藉由組合一種多布納米勒（Doebner-v. Miller) 2-甲淋 合成作用與來自如上所示的合成途徑1之曼尼希（Mannich) 反應，可取得依該方式被Rl(其中Rl並非氫）取代之化合物 (la)，該多布納米勒（Doebner-V. Miller) 2-曱喹啉合成作用係 在曼尼希（Mannich)反應之前進行，及提供用於曼尼希 (Mannich)反應之起始物質。 在多布納米勒（Doebner-v· Miller) 2-甲啥琳合成作用 中，在嫻熟技藝者所熟悉的反應條件下，可商品取得的2_ 羥苯胺(vi)係作為起始物質而與具通式化學式(vii)之α,ρ_ 不飽和的醛類反應，而得具通式化學式(VIIIa)之對應的經 基喹琳。 合成途徑2(多布納米勒(Doebner-v. Miller) 2-甲喹琳合成作 用）
(Villa)
OH (VI) 其中R2及R7為氫 然後可將具通式化學式(Villa)之物質轉換成為具通式 65 201109324 化學式（la)之產物，其係以類似於合成途徑i中所述之方 法’藉由一種曼尼希(Mannich)反應，藉由與具化學式(in 及(IV)的產物之反應而得對應地經取代的化合物(Va)，及以 一種R3取代基進行選擇性地後續衍生化作用。
其中R2及R7為氫及R1非氫
其中R1係位於間位或對位之一取代基而非位於啥咐氮 的鄰位之取代作用之具通式結構式(I)的化合物，係由化與 式(lb)與(Ic)所代表。 R2
其等可經由多布納米勒（Doebner-v. Miller) 2-甲啥琳人 成作用與後續的一種曼尼希(Mannich)反應，同樣地藉由具 通式化學式(VII)之適宜的取代醛類而製備；或者在適宜的 情況下，亦错由將來自如上所示的合成途徑1之曼尼希 66 201109324 (Mannich)反應與—種弗里蘭德（阳灿加㈣合成作用組 & ’弗里蘭德（Friedlander)合成作用係在曼尼希（Mannich) 反應之前進行及提供用於曼尼希(Mannich)反應之起始物質 [M.Phillips於1947年期刊“JACS”第70期第410頁乙文]; 如下列反應方程式中所示，弗里蘭德(Friedlander)合成 作用係基於具通式結構式(X)的鄰-胺基苯甲醛與在酮基的 相鄰位置具有一個活性CH2基之醛類或酮類（XI)之鹼性縮 合作用[C. C. Cheng於1982年期刊“Org Rxs”第28期第37頁 乙文]。弗里蘭德(FriedlSnder)合成作用亦可在酸催化作用下 進行。對於正處於空間排列上較大型系統中之所欲產物而 言’其通常係一種較佳的途徑。 合成途徑3 (弗里蘭德(FriedlSnder)合成作用）
藉由該方式所製得之經取代的喹啉基本骨架，後續可 藉由嫻熟技藝者一般所知之適宜的取代反應，而轉化成為 67 201109324 具通式結構式（I)或（la)、（lb)及(Ic)之化合物。 在本發明的上下文中，化合物R-X，尤其諸如R3-X但選 擇性地亦為如下所界定之Γ^-Χ、R2-X或R7-X及 R8-C(=0)-X，係其中R1、R2、R3及R7具有如上所界定的意 涵者，及其中X係一常見的離去基，諸如例如鹵素。 為製得其中R3代表一醯基之具通式化學式（I)的化合 物，可依據下列反應方程式，將藉由上述方法所製得之具 化學式(I)的化合物轉換成為具通式化學式(Γ)的化合物：
尤其，較佳為依據下列所詳述的合成途徑之方法，其 中取代基R1至R8的意涵係對應於上述定義，及其中所用的 縮寫具有尤其如下列製備作用實例中所界定之意涵。 68 201109324 R2
R6CHO, HNR4R5 OH
在本發明的上下文中，化合物中之R8係如本發明之選 擇性地經取代的醯基R3之如本發明的適宜與較佳的取代 基，如在本發明的上下文中所界定。R8因此具有如上所界 定之意涵，尤其R8較佳具有（選擇性地經取代的）烷基、芳基 或雜芳基之意涵。 在此所示的反應途徑係本來即知的反應類型及其能以 本來即知的方式進行。藉由與一種藥學上可接受的鹼或酸 反應，而製得對應的鹽類。 各種反應夥伴之反應可在各種溶劑中進行，及在此方 69 201109324 面並無特定的限Φ卜適宜溶綱_應實例因此為水、二氣 乙烷、一氣甲烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、乙腈、 丁腈THF — g院、乙gt乙g旨、乙酸丁自旨、二曱基乙酿 胺、曱苯及亂苯。若該有機溶劑與水互溶則亦可能在水 與溶劑之實質上均質的混合物中進行該反應。 反應夥伴之如本發明的反應係例如在室溫進行。然 而，亦可使關如高達贼之室溫以上的溫度，及例如降 至-20°C以下之室溫以下的溫度。 適宜地調整在多布納米勒(D〇ebner_v Miuer) 2-甲喹啉 合成作用中所進行之反應夥伴之如本發明的反應之pH值。 較佳藉由添加一種酸，而調整多布納米勒（D〇ebnen Miller) 2-甲喹啉合成作用中之pH值。原則上所使用的酸可 為有機與無機酸。較佳使用諸如例如氫氣酸、氫演酸 '氣 氟酸、硫酸、磷酸之無機酸，或諸如三氟乙酸、乙酸、對_ 曱苯磺酸之有機酸。尤其較佳使用無機酸，尤其特佳使用 氫氣酸與硫酸。 較佳藉由添加作用一鹼，而適宜地調整弗里蘭德 (Friedlander)合成作用中之pH值。原則上所使用的鹼可為有 機與無機驗。較佳使用諸如例如氫氧化链、氫氧化納、氣 氧化鉀、氩氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、氫化鈉之無機鹼，或諸如胺類(較佳諸如例如三 乙基胺(TEA)、二乙基異丙基胺）、氫氧化四丁基銨、哌啶、 咮啉、烷基"比啶之有機鹼。尤其較佳使用無機鹼，尤其特 佳使用氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀。 70 201109324 若弗里蘭德(FriecMnder)合成作用在酸催化下進行，則 較佳藉由添加一種酸’較佳諸如上述用於多布納米勒 (Doebner-v. Miller)2-曱喹啉合成作用者，而調整阳值。 嫻熟技藝者能够選擇用於對應的合成作用途徑之最適 宜的溶劑與最佳的反應條件，尤其在溫度、pH值與溶劑方 面。 較佳地，在上述反應夥伴的反應之後，藉由在中性條 件下的裝備級HPLC及/或藉由管柱層析法，自所產生的粗 製產物製得如本發明之終產物。 本案發明者已意外地發現，本發明所提供及由通式結 構式(I)所代表之化合物展現作為海帕西汀(hepcidin)拮抗劑 之一作用，及因此適合作為用於治療海帕西汀(hepddin)_ 媒介型疾病及其等相伴隨或相關聯症狀之藥劑。尤其，如 本發明的化合物係適合躲治療卿代謝失雛，尤其用 於治療缺鐵性疾病及/或貧血，特別是ACD與 在該方面而言’含有具通式結構式⑴的化合物之藥 劑，係適用於人類與獸醫學中。 本發明因此亦提供作為藥劑之如本發明之具通式結構 式(I)的化合物。 具通式結構式(1)之化合物係較佳作為藥劑惟下列化 合物除外： 71 201109324
72 201109324
73 201109324
在作為藥劑之具通式結構式⑴的化合物之一個更佳的 實施例中，並且亦排除下列化合物：
R=選擇性地經取代的 R=選擇性地經取代的 如本發明的化合物因此亦適用於製備一藥劑，以用於 治療患有缺鐵性貧血症狀的之病患，該等症狀諸如例如： 疲倦、缺乏動力、缺乏注意力、認知效率低、在正確用字 遣詞方面面臨困難、健忘、異常蒼白、急躁、心跳加速（心 搏過速）、舌疼痛或腫脹、脾臟腫大、懷孕期嗜慾（異食癖）、 頭痛、食慾不振、容易感染、心情抑鬱或罹患ACD或AL。 如本發明的化合物因此亦適用於製備一藥劑，以用於 治療患有缺鐵性貧血症狀的病患。 投藥作用可進行數個月之期間，直至例如由病患的血 紅素數值、運鐵蛋白飽和作用及鐵蛋白數值所反映之鐵質 74 201109324 狀態改善為止，或直至由缺鐵性貧血或由ACD或AI所造成 的党損健康狀態獲得所欲的改善為止。 如本發明之製劑可供兒童、青少年及成人服用。 本發明的化合物並且亦可與已知用於治療鐵質代謝失 D周症的其他活性化合物或藥劑組合使用，及/或與用於治療 與鐵質代謝失調症及尤其與鐵質缺乏及/或貧金相關聯的 疾病之藥劑相伴投藥之活性化合物或藥劑組合使用。可組 合使用之用於治療鐵質代謝失調症及與鐵質缺乏及/或貧 血相關聯的其他疾病之該等藥 劑的實例，可包括例如含鐵 化合物諸如如鐵鹽類、鐵碳水化合物複合化合物諸如鐵_ 麥芽糖或鐵-糊精複合化合物、維生素D及/或其衍生物。 就4方面而言’所組合使用的化合物與如本發明的化 合物能以口月民或非經腸方式投藥，或者可藉由組合所提及 的可^投藥方式而進行如本發明的化合物與所組合使用的 化合物之投藥作用。 如本發明的化合物及如本發明的化合物與其他活性化 合物或_之組合物可祕治賴質代謝失調症，尤其諸 士缺鐵11疾病及/或貧血，尤其是伴隨癌症之貧血、因化療 所引發的貧血、因發炎所引發的貧血(A】）、伴隨鬱▲性心機 能不全(CHF;緣血性心臟衰竭）之貧血、伴隨慢性腎機能不 全第3至5期（CKD3-5 ;慢性腎臟疾病第3至5期）之貧血、因 慢性發炎所引發的貧血(ACD)、伴隨風濕性關節炎(RA ;類 風濕性關節炎）之貧A、伴隨全身性紅斑狼瘡(SLE)之貧血 及伴隨發炎性腸疾病（IBD;發炎性腸疾）之貧血；或用於製 75 201109324 備用於治療該等疾病之藥劑。 如本發明的化合物及如本發明的化合物與其他活性化 合物或藥劑之上述組合物，尤其可用於製備用於治療缺鐵 性貧血之藥劑，諸如懷孕婦女的缺鐵性貧血；兒童與青少 年的潛伏型缺鐵性貧血；因胃腸異常所造成的缺鐵性貧 血；因失血所造成的缺鐵性貧血，諸如因胃腸出血（如潰 瘍、癌、痔瘡、發炎性失調症 '攝取乙醯柳酸之故）' 月經、 損傷；因口炎性腹瀉（口瘡)所造成的缺鐵性貧血；因自膳食 所攝取的鐵減少所造成之缺鐵性貧血，尤其在挑食的兒童 與青少年中，因缺鐵性貧金所造成的免疫系統哀弱，因缺 鐵性貧血所造成的大腦功能受損；肢體不安症候群。 如本發明之用途導致特別在青少年與兒童但亦在成人 中之鐵、血紅素、鐵蛋白及運鐵蛋白數值之改善，其伴隨 著在短期記憶測驗（STM)、長期記憶測驗(LTM)、瑞文氏 (Raven)圖形推理測驗、魏氏(Wechsler)成人智力量表(WAIS) 及/或情緒係數（巴昂（B aron)情緒商數(EQ-i)、YV測驗；青 年版本）中之進步；或導致中性白血球水平、抗體水平及/ 或淋巴球功能之增進。 本發明並且係有關於藥學組成物，其包含一或多種如 本發明之具化學式(I)的化合物及選擇性地一或多種其他藥 學活性化合物及選擇性地一或多種藥理學上可接受的載劑 及/或輔助性物質及/或溶劑。 在該情況下，該藥學載劑、輔助性物質或溶劑係習用 的物質。所h及的藥學組成物係適於例如靜脈内、腹膜内、 76 201109324 肌内、陰道内、頰内、經皮、皮下、黏膜皮膚、口服、直 腸、經皮、局部、皮内、胃内或皮膚内投藥作用，及係以 例如丸劑、鍵劑、财胃液型錠劑、膜衣敍：、分層式鍵:劑、 供口服或皮下或皮膚投藥（尤其貼劑之形式）用之持續釋出 型配方、儲藏型配方、糖衣錠、小型栓劑、凝膠劑、軟膏 劑、糖漿劑、顆粒劑、栓劑、乳劑、分散液、微膠囊、微 米配方、奈米配方、微脂體配方、膠囊劑、耐胃液型膠囊 劑、散劑、吸入用散劑、微晶配方、吸入用喷霧劑、粉劑、 滴劑、鼻用滴劑、鼻用喷霧劑、氣化喷霧劑、安瓶劑、溶 液劑、汁液劑、懸液劑、輸注用液劑或注射用液劑等之形 式存在。 較佳地，如本發明的化合物與包含該等化合物的藥學 組成物係以口服及/或非經腸方式投藥，尤其以靜脈内方式 投藥。 就此而言，如本發明的化合物較佳係以丸劑、旋劑、 耐胃液型錠劑、膜衣錠、分層式錠劑、供口服投藥用的持 續釋出型配方、儲藏型配方、糖衣錠、顆粒劑、乳劑、分 散液、微膠囊、微米配方、奈米配方、微脂體配方、膠囊 劑、耐胃液型膠囊劑、散劑、微晶配方、粉劑、滴劑、安 瓿劑、溶液劑、懸液劑、輸注用液劑或注射用液劑形式的 藥學組成物存在。 如本發明的化合物可在一種藥學組成物中投藥，其可 包含諸如習用於藥學目的及尤其用於固態藥劑配方之各種 有機或無機載劑及/或輔助性材料。諸如例如賦形劑（諸如嚴 77 201109324 糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、 滑石、磷酸鈣、碳酸鈣）；黏合劑（諸如纖維素、甲基纖維素、 羥基丙基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚 乙二醇、蔗糖、澱粉）；崩散劑（諸如澱粉、水解澱粉）、羧 曱基纖維素、羧曱基纖維素的鈣鹽、羥基丙基澱粉、乙二 醇鈉澱粉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈉）；潤滑劑與增滑 劑（諸如硬脂酸鎂、滑石、月桂基硫酸鈉）；調味劑（諸如檸 檬酸、薄荷腦、甘胺酸、柑橘粉）；防腐劑（諸如苯甲酸鈉、 亞硫酸氫鈉、對羥苯曱酸曱酯、對羥苯甲酸丙酯）；安定劑 (諸如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸、及來自Titriplex系列的多 羧酸類諸如二乙烯三胺五乙酸(DTPA);懸浮劑（諸如曱基纖 維素、聚乙烯基。比咯啶酮、硬脂酸鋁）；分散劑；稀釋劑（諸 如水、有機溶劑）；蜂蠟；可可脂；聚乙二醇；白石蠟脂等。 液態藥劑配方諸如溶液劑、懸液劑及凝膠劑，常規地 含有一種液態載劑諸如水及/或藥學上可接受的有機溶 劑。該等液態配方並且亦可含有pH值調整劑、乳化劑或分 散劑、緩衝劑、防腐劑、潤濕劑、膠凝劑(例如曱基纖維素）、 著色劑及/或芳香物質。該等組成物可為等滲壓型，亦即其 等所具有的滲透壓與血液相同。使用氣化鈉或其他藥學上 可接受的藥劑諸如例如右旋葡萄糖、麥芽糖、硼酸、酒石 酸鈉、丙二醇或其他無機或有機可溶性物質，可調整該組 成物的等滲壓性。使用一種藥學上可接受的增稠劑諸如曱 基纖維素，可調整該等液態組成物的黏度。其他適宜的增 稠劑例如包括三仙膠、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、 78 201109324 卡波姆(carbomer)等。增稠劑的較佳濃度將依所選擇的增稠 劑而定。可使用藥學上可接受的防腐劑，以增加液態組成 物的壽命。苄醇可為適宜的，雖然同樣可使用眾多種類的 防腐劑例如包括對羥苯甲酸酯、乙汞硫柳酸鈉、氣丁醇或 氣化炫基二甲基苄基銨。 活性化合物能以自0.001毫克/公斤體重至500毫克/公 斤體重的一個單位劑量投藥例如一天至多1至4次。然而， 可依病患的年齡、體重、情況、疾病嚴重性或投藥性質， 而增加或減少劑量。 本發明的特定實施例係有關於： 1.具通式化學式(I)之化合物
其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， _經基， _鹵素， _氰基， _硝基， 79 201109324 -缓基〃 -磺酸自由基(-so3h)， -選擇性地經取代的胺基羰基， -選擇性地經取代的胺基磺醯基， -選擇性地經取代的胺基， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的烷氧基羰基， -選擇性地經取代的醯氧基， -選擇性地經取代的烷氧基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， 80 201109324 -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 其中R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可選 擇性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取 代的5至8員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 2.如第1實施例之化合物，其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， _羥基， _鹵素， 81 201109324 -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， 或R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可選擇 性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代 的5至8員環； 82 201109324 或藥學上可接受的鹽類。 3.如第1或2實施例之化合物，其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， 一 +.卜 _挫基， _鹵素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， 或其中R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可 83 201109324 選擇性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經 取代的5至6員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 4.如第1至3實施例中之一或多者之化合物，其具有下列 意涵· R1 ： -氮， R2 ： -氫或 _ _素， R3 ： -氫，或 -選擇性地經取代的醯基，尤其是選擇性地經取代的芳醯 基或選擇性地經取代的雜芳醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可含有其 他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代之6員環。 R6 ： -氫， -選擇性地經取代的芳基，或 -選擇性地經取代的雜芳基；及 84 201109324 R7 ： -氫； 或其藥學上可接受的鹽類。 5. 如第1至4實施例中之一或多者之化合物，其中 R1為氫， R2係選自 -氫或 -氣， R3係選自 -氫，或 -選擇性地經取代的呋喃甲醯基或選擇性地經取代的苯 甲醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個含有另一 個雜原子之飽和、選擇性地經取代之6員環； R6係指： -氫， -選擇性地經鹵素取代之苯基或 -〇比。定基；及 R7為氫， 或其藥學上可接受的鹽類。 6. 如第1、2或3實施例中之一或多者之化合物，其中取代 85 201109324 基R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中之至少一者係如第4 或5實施例中所界定。 7.如第1至6實施例中之一或多者之化合物，其係選自
CI
86 201109324
Cl
或其藥學上可接受的鹽類。 8. —種用於製備如第1至7實施例中之一或多者的化合物 之方法，其步驟包括： a)具化學式(II)的化合物 R2
OH 其中R1、R2及R7具有上述意涵， 與具化學式(III)與(IV)的化合物反應：
Η R 4/
(IV) 其中R4、R5及R6具有上述意涵， 如同一種胺基烷基化作用之觀念而得具化學式（Γ)之化 合物： 87 201109324 R2
(b)具化學式(Γ)的化合物與具化學式R3_x之的一化合物 反應， 其中R3係如上所界定，及X係一個常見的離去基諸如鹵 素，而得具化學式⑴的化合物。 9. 一種作為藥劑使用之如第丨至7實施例中之一或多者之 化合物。 10. 如第1至7實施例中之一或多者之化合物，係用於治療鐵 質代謝失調症，尤其用於缺鐵性疾病及/或貧血，特別是 伴隨癌症之貧血、因化療所引發的貧血、因發炎所引發 的貧血(AI)、伴隨鬱血性心機能不全(CHF ;變血性心臟 衰竭）之貧血、伴隨慢性腎機能不全第3至5期（CKD 3-5 ; 慢性腎臟疾病第3至5期）之貧血、因慢性發炎所引發的貧 血(ACD)、伴隨風濕性關節炎(RA ;類風濕性關節炎)之 貧血、伴隨全身性紅斑狼瘡(SLE)之貧血及伴隨發炎性 腸疾病（IBD ;發炎性腸疾）之貧贏。 11. —種包含如笫1至7實施例中之一或多者之一或多種化 合物及一或多種藥學載劑及/或輔助性物質及/或溶劑之 組成物。 12·—種組合製劑，其包含如第1至7實施例中之一或多者之 88 201109324 一或多種化合物及至少一種其他藥學活性化合物，尤其 是一種用於治療鐵質代謝失調症及伴隨症狀之化合物 及較佳為一種含鐵化合物。 13. 如第1至7實施例中之一或多者之化合物、如第11實施例 之組成物及如第12實施例之組合製劑在製備用於治療 海帕西丁（hepcidin)媒介型疾病及伴隨症狀之一藥劑之 用途。 14. 如第1至7實施例中之一或多者之化合物、如第11實施例 之組成物及如第12實施例之組合製劑在製備用於治療 鐵質代謝失調症及尤其是缺鐵性疾病及/或貧血及特別 是ACD與AI及伴隨症狀之一藥劑之用途。 15. 如第1至7實施例中之一或多者之化合物、如第11實施例 之組成物及如第12實施例之組合製劑在製備供口服或 非經腸投藥之一藥劑之用途。 藉由下列實例更詳細地說明本發明。所示的實例僅為 例示性質，及嫻熟技藝者能夠將特定實例延伸至所申請專 利的其他化合物。 實例 藥理學作用研究： 使用下列材料： 89 201109324 試劑 批號 註解 MDCK-FPN-HaloTag clone 7 位於水中的100 μΜ海帕西丁 (hepcidin)儲備溶灰 批號571007 國際肽(Peptides International)公司 HaloTag®TMR 配位體 批號257780 普洛麥格(Promega)公司，型錄編號 G8251 歐普拉(Opera)共焦平皿成像器 珀金埃爾默(PerkinElmer)公司 ί白金埃爾默(Perkin Elmer) 384 細胞載體平·no· 型錄編號6007430 三聚甲醛 批號080416 電子顯微科技(Electron Microscopy Sciences)公司型錄編號15710-S Draq5 百史戴塔斯(Biostatus)公司，型錄編 號：DR51000 藉由如下所述之“運鐵素内化作用分析法”，測定本發 明的喹啉化合物之海帕西汀(hepcidin)拮抗性作用。 “運鐵素内化作用分析法”之原理 基於其等抑制海帕西汀(hepcidin)在活細胞中引發Fpn 内化作用之能力’辨識出抵消海帕西汀(hepcidin)對其受體 即鐵輸出子運鐵素(Fpn)的生物作用之低分子量的有機化合 物。就該目的而言，產生一種穩定的細胞株（馬丁達比 (Madin-Darby)犬腎，MDCK)，其持續表現在其^端以重組 方式與一種螢光報導蛋白（普洛麥格(Pr〇mega c〇rp )公司之 HaloTag®)融合之人類運鐵素。藉由以螢光配位體 (Hal〇Tag®-TMR、四甲基玫瑰紅）標記該等細胞而監測Fpn 的内化作用，該螢光配位體係以共價方式連接在與Fpn融合 之HaloTag報導基因上。藉由共焦螢光顯微法之成像作用， 顯示在海帕西汀（hepcidin)不存在下之Fpn的細胞表面位 置，及在海帕西汀(hepcidin)存在下則無Fpn表面染色作用。 90 201109324 使用最佳化影像分析演算法，以確認該細胞表面及量化與
Fpn-HaloTag融合蛋白結合之對應的膜螢光。該分析法促成 種疋塁的景{像式分析，以快速評估可阻斷海帕西；丁 (hepcidin)所引發的Fpn内化作用之化合物。該分析法係針對 候選藥劑所提議的活體内作用機制之一種直接的試管中對 應物，及因此適於作為用於辨識抵消海帕西汀(hepddin)對 於其文體運鐵素的作用之化合物之具高處理量的初步分析 法。 詳細分析程序 •在具有384個孔的微量滴定盤中（珀金埃爾默(perkin Elmer)公司型錄編號60〇743〇之384細胞载體平皿），將 每孔7,500個細胞(MDCK-FPN-HaloTag)轉接種至50微 升的DMEM培養基(具有10%胎牛血清(FBS)的杜貝可 (Dulbecco)改良型伊格氏(Eagie)培養基，其含有盤尼 西林、1%鏈黴素及450微克/毫升的G-418)中，接著在 37 C/5%一氧化碳中培養過夜。 •將培養基的體積減少至丨〇微升，及在DMEM培養基中 添加10微升的5μΜ HaloTag-TMR配位體（普洛麥格 (Promega)公司型錄編號g 8251)，以將Fpn-HaloTag融 合蛋白染色。 •在37°C/5%二氧化碳中培養is分鐘。 •將HaloTag-TMR配位體移除，以新的DMEM培養基清 洗細胞，及將體積減少為20微升的DMEM培養基。 91 201109324 •每孔添加3微升的試驗化合物（溶於DMSO)溶液(最終體 積為10微升）。 • 每孔添加7微升的43 μΜ海帕西汀(hepcidin)(國際肽 (Peptides International)公司型錄編號 PLP-4392-s，100 μΜ儲備溶液係以DMEM培養基中的水稀釋），使海帕 西汀(hepcidin)的最終浪度至高為100 ηΜ。 •細胞在37°C/5%二氧化碳中培養過夜。 •藉由直接在細胞添加三聚甲醛（PFA，電子顯微科技 (Electron Microscopy Sciences)公司型錄編號 15710-S) 至最終濃度為4 %，接著在室溫培養15至20分鐘，而 將細胞固定。 •移除PFA溶液，及以PBS(經磷酸鹽緩衝的食鹽水溶液） 清洗細胞，在各情況下在平皿中剩餘3〇微升。 •添加20微升的Draq5(百史戴塔斯(Biostatus)公司型錄編 號DR 51000)至最終濃度為2.5 μΜ，以將細胞核染色， 及以紹箔平皿封套密封該平皿。 •使用歐普拉（〇pera)平孤成像器（珀金埃爾默（Perkin Elmer)公司之歐普拉(0pera)共焦平皿成像器），以每孔7 個張影像之方式分析平孤；每個影像的曝光時間為440 微秒，焦點高度為1 μΜ。 數據分析 •在影像分析上使用最佳化演算法，以確認與量化與細胞 表面結合的螢光而作為Fpn_Hal〇Tag的細胞表面位置之 量測。 92 201109324 •最終的顯示係對應於顯現膜螢光的細胞之百分含量：經 1000 nM海帕西汀(hepcidin)處理的孔產生最低的數值 (負對照組顯示對於Fpn内化的〇%抑制作用），及未經海 帕西汀（hepcidin)處理的孔所產生之具有膜螢光的細胞 之百分含量最大（正對照組顯示對於Fpn内化的1〇〇%抑 制作用）。 •在各平皿上，使用6個正對照組與ό個負對照組數值之 中位數值’以依據下列公式計算所試驗化合物的抑制作 用百分比：
其中：R 正對照组 R負對照组 R化合物 I = 100 X 化合物 負對照组R·正對照組 正對照組顯示值（中位數） 負對照組顯示值（中位數） 所調查的化合物之顯示值 藉由特定化合物之抑制百分比 户劑里效應研九中，測試化合物的稀釋系列（11個濃 L的稀釋步驟)(濃度自至4()μΜ)，及使用重 化訊號數值，叫定細的標準 ^ 、 由八有4個參數(下漸近線、上漸近 ' ㈣㈣㈣！:/效應模式擬合該曲線。 獲得下列結果： 93 201109324 實例 化合物 運鐵素 IC50 [μΜ] I [%] (在10 μΜ物質 濃度的中位 抑制作用[%]) 1 Ό <50 >50 2 ςφ^σ01 Ό <50 <50 3 〇WNni i〇L〇J <50 <50 4 Λ° 1 1 <50 <50 94 201109324 5 0丫0 γνί 0。 <50 <50 6 0^0 OH /Ν、/Ν、 Η Ό <50 < 50 7 ΟΗ,Ν σ <50 8 οςν〇 Ό ΟΗ <50 9 〇pV〇rCH3 〇Η〇 <50 95 201109324 10 C9VCr' OH .N. <50 11 Ό <50 12 OH /N、 CH. 〔。〕 <50 13 〇Pv9 Όα <50 14 OH 0\ 〔。” <50 15 OH,N、 <50 16 <50 96 201109324 17 OH N. <50 18 CpV°N 〇H,N、 h3cA〇Ach3 <50 19 cpuo OH ' ό <50 20 OH .N 1~13。入0入 ch3 <50 21 Ό <50 22 〇H,N、 、0夕 <50 97 201109324 23 、。设〕 l 1 > 100 24 〇H〇 <50 25 0^) 〇H〇 <50 26 〇AX) 〇H0 0又0 、H3 <50 27 0^) OH^N^ <50 98 201109324 28 CpV〇rF Ό <50 29 Ό <50 30 Op^N OH〇 <50 31 OH〇 <50 32 O^X) OH .N. <50 33 OH .N h3c 入 0 人 ch3 <50 99 201109324
100 201109324 38 ro OH > 100 39 〇Η〇 <50 40 〇Η〇 <50 41 〇Η〇 <50 製備作用實例： A)藉由製備級HPLC與管柱層析法之純化作用 下列製備作用實例係依據如本發明之製備方法進行， 及在下列條件下藉由製備級HPLC及/或藉由管柱層析法進 行後續純化作用： 製備級HPLC(中性條件）： 101 201109324
方法：具有119紫外線檢測器與5.11優點(Unipoint)控制軟 體之吉爾森(Gilson)半製備級HPLC 固定相/管柱：華特斯（Waters) SunFire Prep C18 OBD (5微 米，19 x 100毫米），室溫 移動相：A-水· B -乙腈 流速：20毫升/分鐘 注射體積：1，000微升 檢測：紫外線 洗提液：
時間（分鐘） 溶劑 0.0-2.0 5% B + 95% A 2.0-2.5 等梯度至10% B + 90% A 2.5-14.5 等梯度至100% B 14.5-16.5 100% B 16.5-16.7 等梯度至5% B + 95% A 16.7-17.2 5% B + 95% A 管柱層析法： “快速”石夕凝膠層析法係藉由23〇_4〇〇筛孔的矽凝膠或在 預先裝填的矽凝膠管柱上進行。
B)分析級HPLC 在各情況下，化合物純度的檢測與測定係藉由HPLC M S (具質譜測定(M S)之高性能液態層析法）或藉由具紫外線 檢測作用之HPLC (PDA ;光電二極體陣列）進行。 102 201109324 在此使用下列方法： 方法：MS19_7MIN_HIRES_P0S /高解析方法 固疋相/管柱.華特斯(Waters)亞特蘭提斯(Atlantis)型dC18 1〇〇 X 2.1毫米，3微米管柱，40°C 移動相：A-0.1 %甲酸(水） A - 0.1%甲酸（乙腈） 流速.0.6宅升/分鐘 注射體積：3微升 紫外線檢測器：215奈米（標稱） 或 MS檢測作用：TIC(總離子計數） 梯度 時間(分鐘） 有機含量(％) 0.00 5 5.00 100 5.40 100 5.42 5
時間（分鐘） 溶劑 0.0-5.0 等梯度自95% A + 5% B至100% B 5.0-5.4 100% B 5.4-5.42 等梯度自100% B至95% A + 5% B 5.42-7.0 95% A + 5% B HPLC-MS系統：島津(Shimadzu)LCMS2010EV系統 質量範圍：1〇〇-1，〇〇〇質荷比(11^) 掃描速度：2,000原子質量單位/秒 103 201109324 如第1例之化合物： 7-(咮啉-4-基比啶-2-基-甲基)-喹啉-8-酚
ΕΟΑΙ3333419 VIT-1197/1003 分子量：321.38 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 322 結果示於第1圖。 如第2例之化合物： 5-氣-7-[(4-氣-苯基)-α末琳-4-基-甲基]-喧嚇*-8-盼
ΕΟΑΙ3333421 VIT-1005 分子量：389.2 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 389 結果示於第2圖。 如第3例之化合物： 呋喃-2-羧酸5-氣-7-咮啉-4-基甲基-喹啉-8-基酯 104 201109324
EOAI3333420 VIT-1004 分子量：372.8 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 372.9 結果示於第3圖。 如第4例之化合物： 3,4,5-三甲氧基-苯甲酸5-氣-7-味啉-4-基曱基-喹啉-8-基酯
EOAI3325565 VIT-1028 分子量：472.93 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 473 結果示於第4a圖。 此外，第4例化合物係以可商品取得的化合物形式，以 105 201109324 類似方式藉由分析級HPLC分析。 HP-AH002047-G10 分子量：472.92 製造商：稀胺(Enamine)公司 紫外線光譜：最大吸收波長(Xmax)[奈米]:213、283 HPLCMS ： (m/z) ： 473 HPLCMS ： (m/z) ： 537 該質量光譜-層析圖在分子量537顯示約10至13%的雜 質。 結果示於第仆圖。 如第5例之化合物： 苯甲酸5-氣-7-咮啉-4-基甲基-喹啉-8-基酯
將5-氣喧淋-8-盼(899毫克，5.0毫莫耳）、曱酸(37%水溶 液，580微升）及咮啉(437微升’ 5.0毫莫耳）溶於乙醇(30毫升) 中，及該混合物在室溫攪拌24小時。該混合物然後在8〇〇c 加熱6.5小時。在冷卻之後，將混合物過濾及該濾液在真空 中濃縮。依s亥方式所得的粗製物質，係藉由以曱醇/二氣甲 烷(0至20%)作為洗提液之管柱層析法加以純化，而得5_氣 -7-咮啉-4-基甲基-嗤啉酚（1.02克，73%)。 106 201109324 將5-氣-7-咮啉-4-基甲基-喹啉_8_酚(278毫克，ι 〇毫莫 耳）、笨曱醯氯（115微升，1.〇毫莫耳）及三乙基胺(tea)(140 微升’ 1.0毫莫耳)溶於四氫呋喃（THF)(5毫升）中，及該混合 物在室溫攪拌2小時。該混合物在真空中濃縮，及以水/二 氣甲烷萃取產出物。將相分離，及在真空中濃縮有機相。 依忒方式所得的產出物係藉由以乙酸乙酯/庚烧(〇至2〇%) 作為洗提液之管柱層析法加以純化，而得第5例化合物（298 毫克，78%)。 EOAI3328875 VIT-1075 分子量：382.85 HPLCMS : (m/z) : 383 結果示於第5圖。 如第6例之化合物： 5-亂-7-[〇比咬-3-基-(〇比。定-2-基胺基)-曱基]_〇查琳各齡
將1’5-氯啥你-8-粉（180毫克，ΐ·〇毫莫耳）、2-。比<7定甲路 (1S9微升，2.0¾莫耳）及2-胺基。比咬(85毫克，〇·9毫莫耳）溶 於二噚烷(2毫升）中，及該混合物於微波爐中在UfC加熱1〇 分鐘。在冷卻之後’在真空中濃縮該混合物。 藉由三次之以2M甲醇性氨/二氯甲烷(〇至2〇%)作為洗 提液之管柱層析法進行純化作用’接著自丙酮研製而得第6 107 201109324 例化合物（16毫克，5%)。 EOAI3284909 VIT-1039 分子量：362.82 HPLCMS ： (m/z) ： 362 結果示於第6a圖。 此外，第6例化合物係以可商品取得的化合物形式，以 類似方式藉由分析級HPLC分析。 HP-AT003015-E05 分子量：362.81 製造商：化橋(CHEMBRIDGE)公司 紫外線光譜：最大吸收波長(Xmax)[奈米]:197、248、 309 HPLCMS ： (m/z) ： 362 結果示於第6b圖。 如第7例之化合物： 7-[(4-苄基-哌啶-1-基)-吡啶-2-基-曱基]-喹啉-8-酚
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(145毫克，1.0毫莫耳） 108 201109324 2-吡啶曱醛(95微升，1.0毫莫耳)及 4·-苄基哌啶（176微升，1.0毫莫耳） 於異丙醇(2毫升）中 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第7例化合物 (18毫克，11%)。 EOAI3330062 VIT-1082 分子量：409.53 HPLCMS ： (m/z) ： 410 結果示於第7圖。 如第8例之化合物： 7-{ [4-(2-羥基-乙基)-哌畊-1-。比啶-2-基-曱基卜喹啉-8-酚
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉（145毫克，1.0毫莫耳） 2-吡啶曱醛(95微升，1.0毫莫耳）及 2-(哌啶_4-基）乙醇（123微升，1.0毫莫耳） 於異丙醇(2毫升）中 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第8例化合物(27 毫克，19%)。 109 201109324 EOAI3330063 VIT-1083 分子量：364.45 HPLCMS ： (m/z) ： 365 結果示於第8圖。 如第9例之化合物： 7-(咮啉-4-基-對-甲苯基-曱基)-喹啉-8-酚
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(290毫克，2.0毫莫耳） 4-甲基苯曱醛(474微升，4.0毫莫耳） 及咮啉（157微升，1.8毫莫耳） 於二哼烷(2毫升）中。 藉由以7M甲醇性氨/二氯甲烷(0至5%)作為洗提液之管 柱層析法，接著藉由製備級HPLC，進行純化作用，而得第 9例化合物（18毫克，3%)。 EOAI3333335 VIT-1182 分子量：334.42 HPLCMS ： (m/z) ： 335 結果示於第9圖。 如第10例之化合物： 110 201109324 4-[(8-經基-喧琳-7-基)-D未琳-4-基-甲基]-本曱猜
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(290毫克，2.0毫莫耳） 4-氰基苯曱醛(525微升，4.0毫莫耳） 及咮啉（157微升，1.8毫莫耳） 於二崎烷(2毫升）中。 藉由以7M曱醇性氨/二氣甲烷(0至20%)作為洗提液之 管柱層析法，接著藉由製備級HPLC，進行純化作用，而得 第10例化合物（100毫克，16%)。 EOAI3333336 VIT-1181 分子量：345.40 HPLCMS ： (m/z) ： 345.9 結果示於第10圖。 如第11例之化合物： 7_[(6_甲氧基-。比咬-〗-基)-味琳-4-基-甲基]-啥琳-8-盼
111 201109324 製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(290毫克，2.0毫莫耳） 6- 甲氧基吡啶-3-甲醛(549微升，4.0毫莫耳） 及咮啉（157微升，1.8毫莫耳） 於二噚烷(2毫升）中。 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第11例化合物 (64毫克，10%)。 EOAI3333471 VIT-1192 分子量：351.41 HPLCMS ： (m/z) ： 352 結果示於第11圖。 如第12例之化合物： 7- (咮啉-4-基-鄰-曱苯基-曱基)-喹啉-8-酚
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(290毫克，2.0毫莫耳） 2-甲基苯曱醛(463微升，4.0毫莫耳） 及咮啉(157微升，1.8毫莫耳） 於二噚烷(2毫升）中。 112 201109324 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第12例化合物 (77毫克，13%)。 EOAI3333472 VIT-1193 分子量：334.42 HPLCMS ： (m/z) ： 335 結果示於第12圖。 如第13例之化合物： 7-[(2-氣-本基)-π未琳-4-基-甲基]-啥α林-8 -盼
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(290毫克，2.0毫莫耳） 2-氯苯曱醛(563微升，4.0毫莫耳） 及咮啉（157微升，1.8毫莫耳） 於二噚烷(2毫升）中。 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第13例化合物 (18毫克，2%)。 ΕΟΑΙ3333474 VIT-1195 分子量：354.84 HPLCMS ： (m/z) ： 355 結果示於第13圖。 113 201109324 如第14例之化合物： 7-[(2-曱氧基-苯基)-味琳-4-基-曱基]-嗜嚇^-8-酌·
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(290毫克，2.0毫莫耳） 2-甲氧基苯曱醛(544微升，4.0毫莫耳） 及咮啉（157微升，1.8毫莫耳） 於二哼烷(2毫升）中。 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第14例化合物 (49毫克，8%)。 EOAI3333574 VIT-1206 分子量：350.42 HPLCMS ： (m/z) ： 351 結果示於第14圖。 如第15例之化合物： 7-(味琳-4-基比σ井-2-基-甲基)-喧嚇盼
114 201109324 製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉（145毫克，1.0毫莫耳） 吡畊-2-甲醛（108毫克，1.0毫莫耳） 及咮啉(79微升，0.9毫莫耳） 於二哼烷(2毫升）中。 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第15例化合物 (91毫克，28%)。 EOAI3333578 VIT-1207 分子量：322.37 HPLCMS ： (m/z) ： 323 結果示於第15圖。 如第16例之化合物：
製備作用係以與第6例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(251毫克，1.72毫莫耳） 1-苄基-1H-咪唑-2-甲醛(644毫克，3.45毫莫耳） 及咮啉(136微升，1.56毫莫耳） 於二噚烷(3毫升）中。 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第16例化合物 115 201109324 (270毫克，43%)。 EOAI3334110 VIT-1242 分子量：400.48 HPLCMS ： (m/z) ： 401 結果示於第16圖。 如第17例之化合物： 7-(苄基胺基比啶-4-基-甲基)-喹啉-8-酚
將8-羥基喹啉（150毫克，1.0毫莫耳）、4-吡啶甲醛（116 毫克，1.0毫莫耳)及苄基胺（199毫克，2.0毫莫耳)溶於乙醇 (5毫升）中，及該混合物在回流下加熱18小時。在冷卻之後， 該混合物在真空中濃縮，而得粗製產物。 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第17例化合物 (62毫克，18%)。 EOAI3333571 VIT-1205 分子量：341.42 HPLCMS ： (m/z) ： 342 結果示於第Π圖。 如第18例之化合物： 7-[(2,6-二曱基-咮啉-4-基)-吡啶-4-基-甲基]-喹啉-8-酚 116 201109324
製備作用係以與第17例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(250毫克，2.0毫莫耳） 4-。比啶曱醛（194毫克，2.0毫莫耳） 及2,6-二曱基咮啉(357毫克，3.0毫莫耳） 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第18例化合物 (60毫克，10%)。 EOAI3333999 VIT-1239 分子量：349.44 HPLCMS ： (m/z) ： 350 結果示於第18圖。 如第19例之化合物： 7-[(苄基-甲基-胺基)-°比啶-4-基-甲基]-喹啉-8-酚
製備作用係以與第17例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 117 201109324 8-羥基喹啉(250毫克，2.0毫莫耳） 4-吡啶曱醛（194毫克，2.0毫莫耳） 及N-曱基苄基胺(376毫克，3.0毫莫耳） 藉由自甲醇再結晶而進行純化作用，而得第19例化合 物(200毫克，33%)。 EOAI3333816 VIT-1229 分子量：355.44 HPLCMS ： (m/z) ： 356 結果示於第19圖。 如第20例之化合物： 7 -[(2,6-二甲基-味琳-4-基)-(4-氣-苯基)-曱基]-喧琳-8-驗
製備作用係以與第17例化合物所述方法類似之方式進 行，其使用： 8-羥基喹啉(250毫克，2.0毫莫耳） 4-氟苯曱醛(224毫克，2.0毫莫耳） 及2,6-二甲基咪啉(357毫克，3.0毫莫耳） 藉由製備級HPLC進行純化作用，而得第20例化合物 (15毫克，2%)。 EOAI3334000 VIT-1238 分子量：366.44 118 201109324 HPLCMS ： (m/z) ： 367 結果示於第20圖。 如第21例之化合物： 7-(咮啉-4-基-噻吩-2-基-甲基)-喹啉齡
在氮氣環境下’將8-羥基喹啉(259毫克，1.78毫莫耳）、 2-噻吩羧基醛(200毫克，1.78毫莫耳)及咮啉（155毫克，i.78 毫莫耳）溶於無水甲苯(5毫升）中。該混合物於】 i(TC加熱18 小時。在冷卻之後’該混合物在真空中濃縮’及將依此方 式所得的粗製物質溶於MC(二氣曱烷）中，及以水與鹽水清 洗。有機相係藉由硫酸鈉乾燥，及在真空中漢縮。 藉由以曱醇/ 一孔甲烧(2%)作為洗提液之管柱層析法 進行純化作用，而得第21例化合物(40毫克，6%)。 EOAI3330057 VIT-1087 分子量：326.42 HPLC : (m/z): 239.95(M+-咮琳)結構係藉由NMR確認。 結果示於第21圖。 如第22例之化合物： 7-咮啉-4-基-甲基-喹啉-8-酚 119 201109324
將8-經基喹淋(3.0克，20.7毫莫耳）、甲醛(37%水溶液， 2.4毫升）及味啉（1.8毫升，2〇7毫莫耳）溶於乙醇（35毫升) 中。在室溫撥拌該混合物24小時。在真空中濃縮該混合物。 藉由以甲醇/二氣曱烷(0至1〇%)作為洗提液之管柱層 析法進行純化作用，而得第22例化合物（237毫克，5%)。 EOAI3327182 VIT-1040 分子量：244.29 HPLCMS ： (m/z) ： 245 結果示於第22圖。 如第23例之化合物： 7-咮琳-4-基曱基-8-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)-喧琳
7-°未淋-4-基甲基B奎琳-8-酴(53毫克，〇·2ΐ毫莫耳；如第 22例製備作用所製得)於DMF( 1毫升）中之一溶液，係以碳酸 鉀(58毫克’ 0.42毫莫耳)與3,4,5-二甲氧基苄氣(69毫克，〇 32 毫莫耳）處理。在室溫攪拌該混合物18小時。以乙酸乙酯（5 120 201109324 毫升)稀釋該溶液，及以水與鹽水清洗。所產生的有機相係 藉由硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。 藉由以甲醇/二氣甲烷(2%)作為洗提液之管柱層析法 進行純化作用，而得第23例化合物(40毫克，43%)。 EOAI3332897 VIT-1171 分子量：424.50 HPLCMS ： (m/z) ： 425 結果示於第23圖。 如第24例之化合物： 4-[(8-經基-唾琳-7 -基)-味琳-4-基-甲基]-苯甲酿胺
將4-[(8-羥基-喹啉-7-基)-咮啉-4-基-甲基]-苯曱腈(40毫 克，0.12毫莫耳；如第10例製備作用所製得）溶於TEA(三乙 基胺）(1.6毫升）與濃硫酸(0.4毫升）中，及攪拌該混合物2 天。藉由添加冰而中斷該反應。以飽和的碳酸氫納中和依 此方式所得的混合物，及以二氯曱烷萃取水相。所產生的 有機相係藉由硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。 依此方式所得的粗製物質在4(TC的真空烘箱中乾燥， 而得第24例化合物（24毫克，57%)。 EOAI3333473 VIT-1194 分子量：363.41 121 201109324 HPLCMS ： (m/z) ： 364 結果示於第24圖。 如第25例之化合物： 5-氣-7-(咮啉-4-基-吡啶-2-基-曱基)-喹啉-8-酚
CI
EOAI3327176 VIT-1045 分子量：355.83 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 356 結果示於第25圖。 如第26例之化合物： 4-[(8-羥基-喹啉-7-基)-吡啶-2-基-甲基]-哌畊-1-羧酸乙基酯
EOAI3327177 VIT-1046 分子量：392.46 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 122 201109324 HPLCMS ： (m/z) ： 393 結果示於第26圖。 如第27例之化合物： 7-(旅〇定-1 -基-α比咬-2-基-曱基)-啥淋-8 -@分
ΕΟΑΙ3327178 VIT-1047 分子量：319.41 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 320 結果示於第27圖。 如第28例之化合物： 7-[(4-氣-苯基)-味嚇·_4-基曱基-喧琳-8-盼
ΕΟΑΙ3327179 VIT-1048 分子量：338.39 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 339 結果示於第28圖。 123 201109324 如第29例之化合物： 7-(咮啉-4-基比啶-3-基-曱基)-喹啉-8-酚
EOAI3327242 VIT-1055 分子量：321.38 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 322 結果示於第29圖。 如第30例之化合物： 7-(咮啉-4-基-吡啶-4-基-甲基)-喹啉-8-酚
EOAI3327243 VIT-1056 分子量：321.38 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 322 結果示於第30圖。 如第31例之化合物： 5-氣-7-咪啉-4-基曱基-喹啉-8-酚 124 201109324
EOAI3284741 VIT-1057 分子量：278.74 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 279 結果示於第31圖。 如第32例之化合物： 5_.氣- 7-(0底α定-1 -基-0比α定-2-基-曱基)-喧琳-8-盼
ΕΟΑΙ3327244 VIT-1058 分子量：353.85 製造商：生命化學(Life Chemicals)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 354 結果示於第32圖。 如第33例之化合物： 5 -鼠-7-[(2,6-二甲基未琳-4-基-。比。定-2-基-甲基]-喧琳-8-紛 125 201109324
H,C O CH. EOAI3327245 VIT-1059 分子量：383.88 製造商：烯胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 383 結果示於第33圖。 如第34例之化合物： 7-[(4-苄基-哌畊-1-基)-吡啶-2-基-曱基]-喹啉-8-酚
EOAI3327246 VIT-1060 分子量：410.52 製造商：烯胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 411 結果示於第34圖。 如第35例之化合物： 7-[(4-甲基-哌畊-1-基)-吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-酚 126 201109324
EOAI3328311 VIT-1064 分子量：334.42 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 335 結果示於第35圖。 如第36例之化合物： 7-{ [4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-曱基卜喹啉-8-酚
EOAI3328312 VIT-1065 分子量：413.5 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 415 結果示於第36圖。 如第37例之化合物： 7-[吡啶-2-基-(4-吡啶-2-基-哌畊-1-基)-甲基]-喹啉-8-酚 127 201109324
EOAI3328313 VIT-1066 分子量：397.48 製造商：烯胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 398 結果示於第37圖。 如第38例之化合物： 5,7-雙-味啉-4-基曱基-喹啉-8-酚
〇 EOAI3328314 VIT-1067 分子量：343.43 製造商：化橋(ChemBridge)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 344 結果示於第38圖。 如第39例之化合物： 5-氣-7-(味琳-4-基-α塞吩-2-基-甲基)-唾嚇·-δ-盼 128 201109324
Cl
EOAI3328315 VIT-1063 分子量：360.87 製造商：浠胺(Enamine)公司 HPLCMS : (m/z) : 291(結構係藉由應11確認) 結果示於第39圖。 如第40例之化合物： 7_·[(4-氣-苯基)-咮啉-4-基-曱基]-喹啉-8-酚
ΕΟΑΙ3328316 VIT-1062 分子量：354.84 製造商：稀胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 355 結果示於第40圖。 如第41例之化合物： 7-[(4-曱氧基-苯基)-咮啉-4-基-曱基]-喹啉-8-酚 129 201109324
EOAI3328317 VIT-1061 分子量：350.42 製造商：浠胺(Enamine)公司 HPLCMS ： (m/z) ： 351 結果示於第41圖。 【圖式簡單說明3 第1圖：第1例化合物之HPLC-MS。 第2圖：第2例化合物之HPLC-MS。 第3圖：第3例化合物之HPLC-MS。 第4a與4b圖：第4例化合物之HPLC-MS。 第5圖：第5例化合物之HPLC-MS。 第6a與6b圖：第6例化合物之HPLC-MS。 第7圖：第7例化合物之HPLC-MS。 第8圖：第8例化合物之HPLC-MS。 第9圖：第9例化合物之HPLC-MS。 第10圖：第10例化合物之HPLC-MS。 第11圖：第11例化合物之HPLC-MS。 第12圖：第12例化合物之HPLC-MS。 第13圖：第13例化合物之HPLC-MS。 第14圖：第14例化合物之HPLC-MS。 130 201109324 第15圖：第15例化合物之HPLC-MS。 第16圖：第16例化合物之HPLC-MS。 第17圖：第17例化合物之HPLC-MS。 第18圖：第18例化合物之HPLC-MS。 第19圖：第19例化合物之HPLC-MS。 第20圖：第20例化合物之HPLC-MS。 第21圖：第21例化合物之HPLC-MS。 第22圖：第22例化合物之HPLC-MS。 第23圖：第23例化合物之HPLC-MS。 第24圖：第24例化合物之HPLC-MS。 第25圖：第25例化合物之HPLC-MS。 第26圖：第26例化合物之HPLC-MS。 第27圖：第27例化合物之HPLC-MS。 第28圖：第28例化合物之HPLC-MS。 第29圖：第29例化合物之HPLC-MS。 第30圖：第30例化合物之HPLC-MS。 第31圖：第31例化合物之HPLC-MS。 第32圖：第32例化合物之HPLC-MS。 第33圖：第33例化合物之HPLC-MS。 第34圖：第34例化合物之HPLC-MS。 第35圖：第35例化合物之HPLC-MS。 第36圖：第36例化合物之HPLC-MS。 第37圖：第37例化合物之HPLC-MS。 第38圖：第38例化合物之HPLC-MS。 131 201109324 第39圖：第39例化合物之HPLC-MS。 第40圖：第40例化合物之HPLC-MS。 第41圖：第41例化合物之HPLC-MS。 【主要元件符號說明】 (無） 132

Claims (1)

  1. 201109324 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式化學式(I)之化合物
    其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， -經基， -鹵素， _氰基， _梢基， _竣基， -磺酸自由基(-S03H)， -選擇性地經取代的胺基羰基， -選擇性地經取代的胺基磺醯基， -選擇性地經取代的胺基， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的烷氧基羰基， -選擇性地經取代的醯氧基， 133 201109324 -選擇性地經取代的烷氧基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， 134 201109324 -選擇性地經取代的烯基， -選擇性地經取代的炔基， -選擇性地經取代的醯基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 其中R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個 可選擇性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地 經取代的5至8員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之組成化合物，其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， _羥基， _鹵素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； !!； 135 201109324 R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； 或者R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可選 擇性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取 代的5至8員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， _經基， _鹵素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基； 136 201109324 R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， 或其中R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可 選擇性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經 取代的5至6員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第1至3項中一或多項之化合物，其中 R1、R2及R7係相同或不同及各選自由下列所組成之 群組： -氫， _經基， 137 201109324 -函素， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的烷氧基； R6係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基； R3係選自由下列所組成之群組： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的醯基；及 R4及R5係相同或不同及各選自由下列所組成之群 組： -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基， 或其中R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可 選擇性地含有其他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經 取代的5至6員環； 或其藥學上可接受的鹽類。 5.如申請專利範圍第1至4項中一或多項之化合物，其具有 下列意涵： R1 : 138 201109324 -氫； R2 ： -氫 -ii素或 -選擇性地經取代的烷基，尤其是經環烷基取代的烷基； R3 ： -氫， -選擇性地經取代的烷基，尤其是選擇性地經取代的芳 基烷基或選擇性地經取代的雜芳基烷基，或 -選擇性地經取代的醯基，尤其是選擇性地經取代的芳 醯基或選擇性地經取代的雜芳醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可含有其 他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代之6員環。 R6 ： -氫， -選擇性地經取代的芳基，或 -選擇性地經取代的雜芳基；及 R7 ： -氮， 139 201109324 或其藥學上可接受的鹽類。 6.如申請專利範圍第1至5項中一或多項之化合物，其具有 下列意涵： R1 ： -鼠， R2 ： -氫或 _ _素， R3 ： -氫，或 -選擇性地經取代的醯基，尤其是選擇性地經取代的芳 醯基或選擇性地經取代的雜芳醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的芳基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個可含有其 他雜原子之飽和或不飽和、選擇性地經取代之6員環。 R6 ： -氫， -選擇性地經取代的芳基，或 -選擇性地經取代的雜芳基；及 R7 ： -氫； 140 201109324 或其藥學上可接受的鹽類。 7.如申請專利範圍第1至6項中一或多項之化合物，其中 R1為氫， R2係選自 -氫 _鼠或 -咮啉基烷基，諸如咮啉基甲基； R3係選自 -氫， -選擇性地經取代的节基或 -選擇性地經取代的呋喃甲醯基或選擇性地經取代的苯 曱酿基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的烷基， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個含有一個 或不含其他雜原子之飽和、選擇性地經取代之6員環； R6係指： -氫， -選擇性地經iS素、烷基、烷氧基、胺基羰基或氰基取 代之苯基或 -選擇性地經取代的°比咬基、D比讲基、味β坐基或。塞吩基；及 R7為氫， 141 201109324 或其藥學上可接受的鹽類。 8. 如申請專利範圍第1至7項中一或多項之化合物，其中 R1為氫， R2係選自 -氫或 -氣 R3係選自 -氫，或 -選擇性地經取代的呋喃甲醯基或選擇性地經取代的苯 甲醯基； R4及R5係相同或不同及係指： -氫， -選擇性地經取代的雜芳基，或 -R4及R5與其等所鍵結的氮原子一起形成一個含有另一 個雜原子之飽和、選擇性地經取代之6員環； R6係指： -氫， -選擇性地經鹵素取代之苯基或 -0比α定基；及 R7為氫， 或其藥學上可接受的鹽類。 9. 如申請專利範圍第1、2、3或4項中之一項之化合物，其 中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中之至少一者係 如申請專利範圍第5至8項中之一項所界定。 142 201109324 10.如申請專利範圍第1至9項中一或多項之化合物，其係選自
    c： 143 201109324
    144 201109324
    145 201109324
    或其藥學上可接受的鹽類。 11.如申請專利範圍第1至10項中一或多項之化合物，其中 排除下列化合物：
    146 201109324
    147 201109324
    148 201109324
    a 149 201109324
    Cl Cl
    Cl Cl
    Cl F
    R二選擇性地經取代的 R=選擇性地經取代的 12.—種用於製備如申請專利範圍第1至11項中一或多項之 化合物之方法，其步驟包括： 150 201109324 a)具化學式(II)的化合物 R2
    OH 其中R1、R2及R7具有上述意涵， 與具化學式(III)與(IV)的化合物反應：
    (IV) R 4/
    其中R4、R5及R6具有上述意涵， 如同一種胺基烷基化作用之觀念而得具化學式（Γ)的化 合物：
    (丨_) 及 (b)具化學式（Γ)的化合物與具化學式R3-X的一化合 物反應， 其中R3係如上所界定，及X係一個常見的離去基諸如鹵 素，而得具化學式(I)的化合物。 13. 如申請專利範圍第1至11項中一或多項之化合物，供用 做一藥劑。 14. 如申請專利範圍第1至11項中一或多項之化合物，其中 151 201109324 排除下列化合物：
    CI
    152
    如申請專利範圍第1至11項中-¾ “ 於户淼烛Μ „ 八夕項之化合物，係用 、°、纟代謝失調症’尤其用於缺鐵性疾病及/或貧 血特別疋伴隨癌症之貧血、因化療所引發的貧企、因 發炎所引發的貧血(ΑΙ)、伴隨鬱血性心機能不全(CHF ; 153 201109324 鬱血性心臟衰竭）之貧血、伴隨 性腎機能不全第3至5 期（CKD 3-5 ;慢性腎臟疾病第3 乐至5期）之貧血、因慢性 發炎所引發的貧血(ACD)、倬ρ π、 处風濕性關節炎(R A ;類 風濕性關節炎）之貧血、伴隨全I 身性紅斑狼瘡(SLE)之貧 血及伴隨發炎性腸疾病咖；發炎性腸疾）之貧企。 16· 一種包含如申請專利範圍第1至11項中-或多項之一或 多種化合物及一或多種藥學載劑及/或輔助性物質及/或 溶劑之組成物。 17·-種組合製劑，其包含如申請專利範圍第項中一 或多項之-或多種化合物及至少一種其他藥學活性化 合物it其是—制㈣療鐵質代謝失調症及伴隨症狀 之化合物，較佳為一種含鐵化合物。 18· 一種如申請專利範圍第1至U項中一或多項之化合物、 如申請專利範圍第16項之組成物及如申請專利範圍第 π項之組合製劑在製備用於治療海帕西汀(he_in)媒 介型疾病及伴隨症狀之_藥劑之用途。 19.-種如申請專利範圍第項中一或多項之化合物、 如申請專利範圍第16項之細成物及如申請專利範圍第 1—7項之組合製#!在製備用於治療鐵質代謝失調症之一 藥狀用途’尤其是缺鐵性疾病及/或貧血，特別是AcD 與AI及伴隨症狀。 20· 一種如申請專利範圍第項中一或多項之化合物、 如申-月專利範圍第16項之k成物及如申請專利範圍第 Π項之組合製劑在製備供口服或非經腸投藥之一藥劑 154 201109324 之用途
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