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EP2467361A1 - Neue chinolin-hepcidin-antagonisten - Google Patents

Neue chinolin-hepcidin-antagonisten

Info

Publication number
EP2467361A1
EP2467361A1 EP10743174A EP10743174A EP2467361A1 EP 2467361 A1 EP2467361 A1 EP 2467361A1 EP 10743174 A EP10743174 A EP 10743174A EP 10743174 A EP10743174 A EP 10743174A EP 2467361 A1 EP2467361 A1 EP 2467361A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
hydrogen
group
compounds
iron
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10743174A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz DÜRRENBERGER
Susanna Burckhardt
Peter Otto Geisser
Wilm Buhr
Felix Funk
Vincent Anthony Corden
Tara Davenport
Stefan Jaeger
Mark Slack
Christopher John Yarnold
Wei Tsung Yau
Stephen Martin Courtney
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vifor International AG
Original Assignee
Vifor International AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vifor International AG filed Critical Vifor International AG
Priority to EP10743174A priority Critical patent/EP2467361A1/de
Publication of EP2467361A1 publication Critical patent/EP2467361A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
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Definitions

  • the invention relates to novel hepcidin antagonists of the general formula (I), to pharmaceutical compositions comprising them and to their use for the treatment of iron metabolism disorders, in particular of anemias in connection with chronic inflammatory diseases (ACD) and anemia of inflammation (A1)). or iron deficiency symptoms and iron deficiency anamies
  • Iron is an essential trace element for almost all living things and is particularly relevant for growth and blood formation.
  • the iron balance balance is primarily regulated at the level of iron recovery from hemoglobin of aging erythrocytes and duodenal absorption of dietary iron
  • the intestine is taken up by specific transport systems (DMT-I, ferroportin, transferrin, transferrin receptors), transported into the bloodstream and passed on to the corresponding tissues and organs
  • the element iron is of great importance in the human body for the transport of oxygen, the absorption of oxygen, cell functions such as mitochondrial electron transport and ultimately for the entire energy metabolism
  • the body of a human contains on average 4 to 5 g of iron, which is present in enzymes, in hemoglobin and myoglobin, as well as depot or reserve iron in the form of ferritin and hemoside Approximately half of this iron ca, 2 g is as urinary iron bound in the hemoglobin of the red blood cells, Since these erythrocytes have a limited life (75-1 50 days), constantly new formed and old must be eliminated (over 2 million, Erythrocytes are re-formed per second), this high neoplasm capacity is achieved by macrophages by phagocytic take up the aging erythrocytes, lyse, and thus can recycle the iron contained for the iron budget. Thus, the quantity of iron required for erylrophotesis of about 25 mg is largely provided,
  • the daily iron needs of an adult person is between 0.5 and 1, 5 mg per day, in infants and women in pregnancy, the iron requirement is 2 to 5 mg per day,
  • the daily Elsenolde, z. B. by Absc Anlagenrung of skin and epithelial cells is relatively low, increased iron losses occur, for example, in menstrual bleeding in women.
  • blood loss can significantly reduce the iron balance, since about 1 mg of iron is lost per 2 ml of blood.
  • the normal iron loss of about 1 mg is usually replaced by the daily food intake in an adult, healthy person.
  • the iron balance is regulated by resorption , in which the absorption rate of the iron present in the food amounts to between 6 and 1 2%, with iron deficiency the absorption quota amounts to up to 25%,
  • the Resorpfionsquote is regulated by the organism depending on the iron requirement and the iron storage size, whereby the human organism uses both bivalent and Also trivalent iron ions, Usually iron (III) compounds are dissolved at sufficiently acidic pH in the stomach and thus made available for absorption. The absorption of iron takes place in the upper small intestine by mucosa cells. This trivalent is not urinary iron for absorption z. B.
  • the divalent iron transported into the blood by the ferroportin is transformed by oxidases (ceruloplasrnin, hephaestin) into trivalent iron, which is then transported by transferrin to the relevant sites in the organism (see, for example: “Balancing acts: molecular control of mammalian iron mefabolisrn "M, W. Hentze, Ce // 117, 2004, 285-297.)
  • the regulation of the iron level is controlled or regulated by hepcidin.
  • Hepcidin is a peptide hormone that is produced in the liver.
  • the predominant active form has 25 amino acids (see, for example: “Hepcidin, a key regulator of an iron metabolism and mediator of anemia of inflammation", T. Ganz B / ood 102, 2003, 783-8), although two at the amino terminus shortened forms, hepcidin-22 and hepcidin-20.
  • Hepcidin has an effect on iron uptake via the intestine, via the placenta and on the release of iron from the reticuloendotelial system, in the body hepcidin is released from the so-called pro-hepcidin in the liver If the organism is adequately supplied with iron and oxygen, hepcidin is increasingly formed and hepcidin binds to the small intestine mucosal cells and in the macrophages to ferroportin, through which iron is usually released the cell interior is transported into the blood.
  • the transport protein ferroportin is a 571 amino acid membrane transport protein that is produced and localized in the liver, spleen, kidneys, heart, intestine and placenta. In particular, ferroportin is localized in the basolateral membrane of intestinal epithelial cells. Ferroportin bound in this way causes iron to be exported to the blood. Ferroportin iron is most likely transported as Fe 2+ .
  • Binds hepcidin to ferroportin will F-erroportm transported into the cell interior and degraded, whereby the iron release from the cells is then almost completely blocked If the ferroportin inactivated by hepcidin and thus can not remove the stored iron in the mucosa cells, the iron is lost with the natural Zellabsc Anlagenrung through the chair This reduces the uptake of iron in the intestine by hepcidin. On the other hand, if the iron content in the serum is reduced, Hepcidm production is reduced in the hepatocytes of the liver so that less hepcidin is released and less ferroportin is inactivated, which causes an increased amount of iron in the serum can be transported
  • ferroportin is highly localized in the reticuloendotheous system (RES), which also includes the macrophages
  • Hepcidin plays an important role in disturbed metabolism of electrons in the context of chronic inflammation, since in such inflammations, in particular Interleukin-6 is increased, which leads to an increase in the hepcidin level This causes Hepcidn is increasingly bound to the ferroportin of macrophages, making it here to a Blocking of iron release comes, which then leads to a inflammatory anemia (ACD or AI)
  • iron metabolism is primarily controlled by hepcidin via the cellular release of iron from macrophages, hepatocytes and enterocytes
  • Hepcidin thus plays an important role in functional anemia
  • Irotz filled iron stores the iron requirement of the bone marrow for erythropoiesis is not sufficiently fulfilled.
  • the reason for this is an increased hepcidin condensation, which limits the iron transport from the macrophages, in particular by blocking the ferroportin and thus greatly reducing the release of phagocytic recycled iron
  • a disturbance of the Hepcidm Regul ⁇ tionsmech ⁇ nismus thus shows a direct effect on the Elsenmetabolismus in the organism If, for example, the Hepcidm expression is prevented, for example, by a genetic defect, this leads to an unmeasurable overload to iron, which is known under the iron storage disease hamochromatosis
  • Hepcidm overexpression for example due to inflammatory processes, for example in chronic inflammations, results directly in reduced serum iron levels. These can lead to reduced levels of hemoglobin, reduced erythrocyte production and thus anemia in pathological cases
  • chemotherapeutic drugs in carcinoma treatments can be significantly reduced by existing anemia, since the condition of reduced formation of red blood cells, caused by the chemotherapeutic agents used by an existing anemia is further enhanced
  • anemia Other symptoms include fatigue, paleness, and decreased attention capacity
  • the clinical signs of anemia include low levels of serum iron (hypoferremia), low levels of hemoglobin, low levels of hamatoconstriction, reduced numbers of red blood cells, reduced reticulocytes, increased levels of soluble transferrin receptors
  • Iron deficiency or iron intakes are iron-treated. Iron substitution is either oral or by intravenous iron addition.
  • erythropoietin and other erythropoietin-stimulating substances may be used in the treatment of anemia to promote the formation of red blood cells
  • Anemias caused by chronic diseases may be inadequate Cytokines, such as in particular inflammatory cytokines, play a particular role in anemia that is based on chronic inflammatory piocences. Hepcidin overexpression particularly occurs in such chronic inflammatory diseases and, as is known, leads to reduced iron availability for the formation of the red blood cells
  • Anemia is attributed, among other things, to such chronic inflammatory diseases as well as to malnourished diets, low-iron diets or unbalanced, iron-poor feeding habits.
  • anemias occur due to reduced or poor iron absorption, for example due to gastrectomies or diseases such as Crohn's disease.
  • an iron deficiency due to increased blood loss z. B. by an injury, severe menstrual bleeding or blood donation occur.
  • iron deficiency leads not only to a reduced formation of red blood cells, but also to a poor supply of the organism with oxygen, leading to the above symptoms such as fatigue, paleness and lack of concentration even in adolescents to long-term negative effects on cognitive development can lead to a particularly effective therapy in addition to the well-known classical substitution therapies of particular interest for this area.
  • hepcidin antagonists Compounds which bind to hepcidin or to ferroportin and thus inhibit the binding of hepcidin to ferroportin, and damil in turn prevent inactivation of ferroportin by hepcidin, or Compounds which, although hepcidin bound to ferroportin prevent the internalization of the hepcidin-ferroporfin complex and thus prevent inactivation of the ferroportin by the hepcidin, can be generally referred to as hepcidin antagonists
  • hepcidin antagonists it is also generally possible to directly influence the regulatory mechanism of hepcidin, for example by inhibiting hepcidin expression or by blocking the hepcidin-ferroporlin interaction, and thus block the iron transport pathway from tissue macrophages, liver cells, via this pathway and mucosa cells into the serum via the transport profil Ferroportin to prevent substances are available with such hepcidin antagonists or hepcidin expression inhibitors, which are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions or medicaments in the treatment of anemia, in particular anemia in chronic inflammatory diseases These substances can be used to treat such disorders and the resulting diseases, as these have direct influence on increasing the release of reclaimed ham iron by macrophages, as well as a Thus, such substances, hepcidm expression inhibitors or hepcidin-antagonists, can be used for the treatment of iron metabolism disorders such as iron deficiency disorders, anemias and A ⁇ anhie-related diseases.
  • such substances may be particularly in the indications of cancer especially colorectal cancer, multiple myeloma, ova ⁇ al and endomet ⁇ al cancer, and prostate cancer, CKD 3, which are caused by acute or chronic inflammatory diseases such as osteoarticular diseases such as rheumatoid arthritis or diseases associated with inflammatory syndromes 5 (chronic kidney disease stage 3-5), CHF (chronic heart failure), RA (rheumatoid arthritis), SLE (systemic lupus erythomatosus) and IBD (inflammatory bowel diseases) may be of particular use STATE OF THE ART
  • WO 2008/036933 describes double-stranded dsRNA inhibiting the expression of human HAMP genes in cells and thus in the iron metabolism signal pathway at a very early stage the formation of hepcidin which is encoded by the HAMP gene. As a result, less hepcidin is formed so that hepcidin is not available for the inhibition of ferroportin, so that the transport of iron from the cell into the blood by ferroportin can take place unhindered
  • US 2007/004618 relates to siRNA, which has a direct inhibitory effect on hepcidin mRNA expression
  • WO08 / 109840 describes certain tricyclic compounds which can be used in particular for the treatment of disorders of the metabolism of metabolites, such as, for example, ferroportin preparations, wherein these Compounds can act by regulation of DMT-I in the form of inhibition or activation.
  • the compounds of this WO08 / 109840 are described in particular as DMT-I inhibitors, with which they are preferably used in diseases with increased iron accumulation or iron storage diseases such as hamochromatosis,
  • the low molecular weight compounds which are active in the iron metabolism described in the prior art are related to DMT-I regulatory mechanisms and in particular disclosed for use as agents for the treatment of iron accumulation disorders or iron overload syndromes such as hamochromatosis.
  • Hepcidin - Central-regulator of Iron-metabolism (Atanasiu Vale ⁇ u et al, European Journal of Haematolgy, 78 (1), 2007) gives an overview However, hepcidin and its funlelion do not give any indication of low molecular weight antagonists, especially such mi ⁇ quinoline structure
  • Structural chemical compounds of quinolines have thus far not been described in the context of the treatment of iron metabolism disorders.
  • no low-molecular-weight chemical structures which function as hepcidin antagonists and are thereby suitable for the treatment of iron metabolism disorders have not yet been synthesized. described
  • the invention also relates to novel quinone compounds of the general structural formula (I) according to the present invention
  • TNAP activators tissue-unspecific alkaline phosphatase (TNAP) activators, and their use for bone mineral resorption, in particular in the treatment of hypophosphatasia and osteoporosis.
  • the group of TNAP activators disclosed therein also comprises quinone compound 7 in particular - (Morphol ⁇ n-4-yl-pyr ⁇ d ⁇ n-2-yl-me1hyl) -ch ⁇ nol ⁇ n-8-ol, according to the
  • Example Compound 1 of the Present Invention an effect in the treatment of disorders of iron metabolism does not result
  • the object of the present invention was to provide in particular those compounds which are suitable for the use of
  • Iron deficiency disorders or anemias in particular ACD and AI can be used and act in iron metabolism in particular as hepcidin-antagonists, and thus exert an antagonistic and over regulating effect in iron metabolism in the hepcidin-ferroportin interaction, Furthermore, it was particularly an object of the present invention, thereby to provide those compounds which are selected from the group of low molecular weight compounds and which can generally be prepared by simpler synthesis routes than the antagonistic or hepcidin-inhibiting compounds obtainable by genetic engineering methods, such as RNA, DNA or antibodies.
  • the invention relates to compounds of the general structural formula (I) wherein
  • R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 4 and R 6 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Optionally substituted alkyl preferably includes:
  • one or more, more preferably 1 to 3 carbon atoms may be replaced by hetero analogues containing nitrogen, oxygen or sulfur.
  • one or more methylene groups in the alkyl radicals may be replaced by NH, O or S.
  • one or more H atoms of a methyl group, preferably 1 to 3 H atoms, may be replaced by fluorine.
  • alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n- A pentyl group, an i-pentyl group, a sec-pentyl group, a t-penfyl group, a 2-methylbutyl group, an n-hexyl group, a 1-methylpentyl group, a 2-methylpentyl group, a 3-methylpentyl group, a 4-methylpentyl group, a 1- Ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 3-ethylbutyl group, 1, 1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylH-methylpropyl group, n-hept
  • Methylheptyl group a 4-methylheptyl group, a 5-methylheptyl group, a 6-methylheptyl group, a 1-ethylhexyl group, a 2-ethylhexyl group, a 3-ethylhexyl group, a 4-ethylhexyl group, a 5-ethylhexyl group, a 1, 1-dimethylhexyl group, a 2,2-
  • Dimethylhexyl group a 3,3-dimethylhexyl group, a 4,4-dimethylhexyl group, a 5,5-dimethylhexyl group, a 1-propylpentyl group, a 2-propylpentyl group, etc.
  • Preferred are those having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl, ethyl, n Propyl and i-propyl. Most preferred is methyl,
  • alkyl groups resulting from exchange with one or more heteroanalogous groups are preferably those in which one or more methylene groups are replaced by -O- to form an ether group, such as Methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethylene, etc.
  • polyether groups are also included in the definition of alkyl,
  • Cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms preferably include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
  • Preferred are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Heterocyclic alkyl radicals which are formed by exchange of methylene by heteroanalogical groups of cycloalkyl are, for example, 5- or 6-membered heterocyclic radicals, such as tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl, which may optionally be condensed with aromatic rings, etc.
  • examples of a halogen-substituted linear or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms include:
  • Trifluoromethyl group Trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a bromomethyl group, a Dibromomethyl group, a tribromomethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl group, a 1-bromoethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, a 1, 2-difluoroethyl group, a 1, 2-dichloroethyl group, a 1, 2
  • Perfluoroheptyl group etc., in particular fluoroalkyl, difluoroalkyl and trifluoroalkyl should be mentioned.
  • Examples of a hydroxy-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 hydroxyl groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.
  • a cycloalkyl-substituted alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3, preferably an (optionally substituted) cycloalkyl or heterocyclyl group, such as For example, cyclohexyimethyl, 2-cyclohexylethyl, 2- or 3-cyclohexylpropyl, etc., or such as morpholinylalkyl, such as 2-morpholinylethyl, morpholinylmethyl, etc. Preferred is morpholinylmethyl,
  • Examples of an aryl or heteroaryl substituted alkyl group preferably include straight chain or branched alkyl of 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms as described above substituted with optionally substituted aryl and / or heteroaryl as described below.
  • Preferred arylalkyl and / or heteroarylalkyl are benzyl, alkoxybenzyl, in particular trimethoxybenzyl, pyridylmethyl, furylmethyl, pyrimidylmethyl and pyrrolylmethyl.
  • Optionally substituted aikoxy includes an optionally substituted alkyl-O group wherein reference may be made to the above definition with respect to the optionally substituted alkyl group.
  • Preferred alkoxy groups are linear or branched alkoxy groups having up to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n- Propyloxy group, i-propyloxy group, n-butyloxy group, i-butyloxy group, sec-butyloxy group, t-butyloxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, t-pentyloxy group, 2- Methyl butoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, t-hexyloxy group, sec-hexyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 1-ethylbutyl
  • Dimethylbufyloxy group Dimethylbufyloxy group, a 2,2-dimethylbutyloxy group, a 3,3-dimethylbutyloxy group, a 1-ethyl-1-methylpropyloxy group, etc.
  • Preferred are a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an i-propyloxy group, an n Butoxy, an i-butyloxy group, a sec-butyloxy group, a t-butyloxy group.
  • Particularly preferred is the methoxy group.
  • Optionally substituted alkenyl includes throughout the scope of
  • Straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms which may be optionally substituted by preferably 1 to 3 same or different substituents, such as hydroxy, halogen or alkoxy.
  • substituents such as hydroxy, halogen or alkoxy.
  • Examples include vinyl, 1-methylvinyl, allyl, 1-butenyl, isopropenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl.
  • optionally substituted alkynyl With respect to the definition of the optionally substituted alkynyl, reference is made to the above definition of the optionally substituted alkyl wherein the optionally substituted alkynes comprise at least one C ⁇ C triple bond, examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and optionally substituted as defined above thereof, preferred is ethynyl and optionally substituted ethynyl,
  • Optionally substituted aryl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Aromatic hydrocarbon radicals having 6 to 1 4 carbon atoms (the carbon atoms of the possible substituents are not included), which may be mono- or bicyclic, and those which are preferably 1 to 3 identical or different substituents selected from hydroxy, halogen, as defined above, cyano, Amino, aminocarbonyl as defined below, mercapto, alkyl as defined above, acyl as defined below, and alkoxy as defined above may be substituted.
  • Aromatic hydrocarbon radicals having from 6 to 14 carbon atoms include, for example, phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals. Preference is given to phenyl,
  • Optionally substituted heteroaryl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Heteroaromatic hydrocarbon radicals having 4 to 9 carbon atoms (wherein the carbon atoms of the substituents are not counted), which have 1 to 3 identical or different heteroatoms from the series S, O, N, and thus the 5- to 1 2-membered heteroaromatic radicals which may be mono- or di-cyclic and which are selected from preferably 1 to 3 identical or different substituents for example hydroxy, halogen as defined above, cyano, amino, mercapto, alkyl as defined above, acyl, as defined below, and Alkoxy can be substituted as defined above,
  • Heteroaryl includes, for example, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolizinyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl , Indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycles such as, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, furanyl and thienyl are preferred.
  • Preferred are pyridyl, pyrimidyl and furanyl.
  • heteroaryl includes: pyridyl, such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidinyl, such as pyrimidin-2-yl and pyrimidin-5-yl, Pyrazine-2-yl, and imidazolyl such as imidazol-2-yl and imidazol-3-yl, furanyl such as furan-2-yl and furan-3-yl, and thienyl such as thien-2-yl and thien-3-yl .
  • pyridyl such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl
  • pyrimidinyl such as pyrimidin-2-yl and pyrimidin-5-yl
  • Pyrazine-2-yl and imidazolyl
  • imidazol-2-yl and imidazol-3-yl furanyl such as furan-2-yl
  • Examples of a halogen-substituted aryl group preferably include aryl as described above which is substituted with 1 to 3 halogen atoms, such as 2-chloro- or fluorophenyl, 3-chloro- or fluorophenyl, 4-chloro- or fluorophenyl, 2 , 4-di (chloro and / or fluoro) phenyl, 2,5-di (chloro and / or fluoro) phenyl, 2, ⁇ -di (chloro and / or fluoro) phenyl, 3,5 Di (chloro and / or fluoro) phenyl, 3,6-di- (chloro and / or fluoro) phenyl, 2,4,6-tri (chloro and / or fluoro) phenyl, etc. is preferred 2-chlorophenyl, A-chlorophenyl and 4-fluorophenyl.
  • Examples of an alkyl-substituted aryl or heteroaryl group preferably include aryl and / or heteroaryl as described above which is substituted with straight-chain or branched, optionally substituted alkyl of 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms as described above.
  • Preferred alkylaryl and / or Alkylheteroaryl are toluyl, methylpyridyl, methylfuryl, Mefhylpyrimidy! and methylpyrrolyl.
  • Examples of a substituted alkyl-substituted aryl or heteroaryl group preferably include aryl and / or heteroaryl as described above which is substituted with straight-chain or branched, substituted alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms as described above,
  • a preferred substituted alkyl substituent includes, in particular: arylalkyl and / or heteroarylalkyl, such as in particular benzyl, alkoxybenzyl, in particular trimethoxybenzyl, pyridylmethyl, furylmethyl, pyrimidylmethyl and pyrrolylmethyl.
  • Preferred arylalkyl-substituted heteroaryls include benzylimidazolyl, benzylpyridyl, benzylfuryl, benzylpyrimidyl and methylpyrrolyl, with benzylimidazolyl being particularly preferred.
  • Examples of an alkoxy-substituted aryl and / or heteroaryl group preferably include aryl or heteroaryl as described above which is substituted with 1 to 3 alkoxy groups as described above, such as preferably 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl , 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2,4-di-methoxyphenyl, etc., as well as 2-alkoxypyridyl, 3-alkoxypyridyl, 4-alkoxypyridyl, 2-alkoxyfuryl, 3-alkoxyfuryl, 2-alkoxypyrimidyl, 4- Alkoxypyrimidyl, 5-alkoxypyrimidyl, 2-alkoxypyrrolyl, 3-alkoxypyrrolyl, 3,5-di-alkoxypyridin-2-yl, 2,5-diol
  • Alkoxypyrimidyl particular preference being given here to a methoxy group such as: 2-methoxypyridyl, 3-methoxypyridyl, 4-methoxypyridyl, 2-methoxyfuryl, 3-methoxyfuryl, 2-methoxypyrimidyl, 5-methoxypyrimidyl, 3-methoxypyrrolyl, 3.5- Di-Me1hoxypyridin-2-yl, 2,5-di-methoxypyrimidyl, etc.
  • Particularly preferred is 2-methoxyphenyl, 3-mefhoxyphenyl, A-methoxyphenyl and 2-methoxypyridyl, 3-methoxypyridyl and 4-methoxypyridyl,
  • Examples of an aminocarbonyl-substituted aryl and / or heteroaryl group preferably include aryl or heteroaryl as described above which is substituted with 1 to 3 aminocarbonyl radicals as described below, such as preferably benzylamide.
  • Examples of a cyano-substituted aryl and / or heteroaryl group preferably include aryl or heteroaryl, as described above, which is substituted with 1 to 3 cyano radicals, such as preferably benzonitrile.
  • Optionally substituted acyl includes here and below:
  • Optionally substituted amino includes within the scope of the invention preferably: amino, mono- or dialkylamino, mono- or diarylamino, alkylarylamino, mono- or diacylamino, wherein with respect to alkyl, aryl and acyl to the corresponding above definition of optionally substituted alkyl, optionally substituted Aryl and optionally substituted acyl can be referred.
  • Mono or dialkylamino includes in particular: straight-chain or branched mono or dialkylamino having 1 to 8, preferably 1 to 4, saturated or unsaturated, optionally substituted as described above carbon atoms in each alkyl group, especially methylamines dimethylamino.
  • Optionally substituted aminocarbonyl is preferably carbamoyl (H 2 NCO) or mono- or dialkylaminocarbonyl (H (alkyl) N-CO- or (alkyl) 2 N-CO-) within the scope of the invention, wherein in terms of the definition of alkyl the above explanations for optionally substituted alkyl can be referred.
  • unsubstituted or substituted aminosulfonyl in the context of the entire invention in particular sulfamoyl (H 2 N-SO 2 -) or mono- or dialkylaminosulfonyl (alkyl) 2 N-SO 2 , wherein in terms of the definition of alkyl to the above explanations for optionally substituted alkyl can be referred.
  • R 1 is the three substituent positions (2, 3 and 4) of the quinoline skeleton indicated by the arrows
  • R 1 can be hydrogen, which means that the quinoline is unsubstituted at said positions, or R 1 can be used within the scope of Claim 1 definitions include one, two or three identical or different substitutions at said positions.
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of: - hydrogen,
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further heteroatoms,
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions: R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring, which may optionally contain further Heferoatome.
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • R 1 - hydrogen
  • R 4 and R 5 are the same or different and denote;
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6-membered ring which may contain further heteroatoms;
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is selected
  • R 3 is selected
  • R 4 and R 5 are the same or different and denote
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated, optionally substituted 6-glilene ring which contains a further heteroatom
  • R 6 means
  • R 7 is hydrogen
  • At least one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 of the compound of the formula (I) has the definition as in the two last-mentioned further preferred embodiments
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the formula (I) having the following substituent definitions
  • R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring which may optionally contain further heteroatoms,
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • optionally substituted alkyl in particular optionally substituted aryl alkyl or optionally substituted heteroarylalkyl, or
  • optionally substituted acyl in particular optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl;
  • R 4 and R 5 are the same or different and mean:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6-membered ring which may contain further heteroatoms;
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from
  • R 4 and R 5 are the same or different and mean:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated, optionally substituted 6-membered ring containing one or no further heteroatom;
  • R 7 is hydrogen
  • R 1 is preferably hydrogen (in all three positions as explained above),
  • R 2 is hydrogen or halogen, preferably chlorine
  • R 3 is hydrogen or optionally substituted acyl, especially optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl, preferably [optionally substituted) furoyl or optionally substituted benzoyl, preferably alkoxy-substituted benzoyl, more preferably methoxy-substituted benzoyl, such as trimethoxybenzoyl
  • R 4 and R 5 are the same or different and denote
  • heteroaryl preferably pyridinyl, such as pyrrolidine or pyrrole-3-yl or
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted, 6-membered ring which may contain further heteroatoms selected from O, N, S, preferably O, preferably Morphino
  • R ⁇ is hydrogen, optionally substituted aryl, such as halogen-substituted phenyl, such as chlorophenyl, such as 4-chlorophenyl, or optionally substituted heteroaryl, such as Pyr ⁇ d ⁇ n-2-yl or Pyr ⁇ d ⁇ n-3-yl.
  • aryl such as halogen-substituted phenyl, such as chlorophenyl, such as 4-chlorophenyl, or optionally substituted heteroaryl, such as Pyr ⁇ d ⁇ n-2-yl or Pyr ⁇ d ⁇ n-3-yl.
  • R 7 is hydrogen
  • R 1 is preferably hydrogen (in all three positions as explained above)
  • R 2 is hydrogen or halogen, preferably chlorine, or morphohnylalkyl, such as preferably morpholinylmethyl
  • R 3 is hydrogen or optionally substituted Aikyi, in particular optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl, preferably (optionally subsumed) benzyl, preferably alkoxy-substituted benzyl, preferred methoxy-substituted benzyl, such as trimethoxybenzyl, or R 3 is optionally substituted acyl, in particular optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl; preferably (optionally substituted) furoyl or optionally substituted benzoyl; preferably alkoxy-substituted benzoyl, more preferably methoxy-substituted benzoyl, such as trimethoxybenzoyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and mean:
  • pyridinyl such as pyridin-2-yl or pyridin-3-yl or
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6-membered ring which may contain further heteroatoms selected from O, N, S, preferably O. optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituted morpholino, piperidine or piperazine, wherein with respect to the possible substituents of the heterocycles formed by R 4 and R 5 can be referred to the above substituent definitions, of which are particularly preferred (optionally substituted) alkyl, alkoxycarbonyl -, aryl and / or heteroaryl substituents.
  • Preferred alkyl substituents are, in particular, one or more methyl or ethyl groups, hydroxyalkyl, in particular hydroxyethyl, arylalkyl, in particular benzyl; preferred alkoxycarbonyl substituents are methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl; preferred aryl substituents are optionally halogen-substituted phenyl, preferably chloro- or fluorophenyl; preferred heteroaryl substituents are pyridyl or pyridinyl.
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholino, 2-, 4-dimethylmorpholino, piperidine, benzylpiperidine, Fluorophenylpiperidine, N-methylpiperazine, N-hydroxyethylpiperazole, N-benzylpiperazine, N-ethoxycarbonylpiperazine or N-pyridinylpiperazine,
  • R 6 is hydrogen, optionally substituted aryl, such as halo-substituted phenyl, such as fluorophenyl, such as 4-fluorophenyl or chlorophenyl, such as 2-chlorophenyl or 4-chlorophenyl, alkyl-substituted phenyl, such as toluyl, such as 2-folyl or 4-toluyl, alkoxy-substituted Phenyl, such as methoxyphenyl, such as 2-methoxyphenyl or 4-methylthoxyphenyl, aminocarbonyl-substituted phenyl, such as 4-benzamide, or cyano-substituted phenyl, such as benzonitrile, such as 4-benzonitrile, or optionally substituted heteroaryl, such as (optionally substituted) pyridin-2-yl or Pyridin-3-yl or pyridin-4-yl such as alkoxy-substitute
  • R 7 is hydrogen
  • the present invention also relates to novel compounds of general formula (I) with the meaning of the substituents as described above, wherein the following compounds are excluded,
  • the compounds according to the invention can exist in the presence of asymmetric carbon atoms in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the use of the enantiomers or diastereomers and their
  • the enantiomerically pure forms can optionally be obtained by conventional optical resolution methods, such as by fractionation of diastereomers thereof by reaction with optically active compounds. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses the use of all tautomeric forms
  • the asymmetric carbon atom may be present at the labeled position
  • the compounds provided according to the invention can be present as mixtures of various possible isomeric forms, in particular of stereoisomers, such as eg E- and Z-, syn and anti, as well as optical isomers. Both the E and the Z isomers, as well as the optical isomers , As well as any mixtures of these isomers claims
  • Product (V) may then optionally be derivatized under methods familiar to those skilled in the art, further to compounds of general formula (I) in which R 1 is hydrogen, in which the decomposition with R 3 ⁇ X may be carried out, for example in the presence of sodium hydride (NaH ) respectively ,
  • the substituents R 2 and R 7 of the general formula (I) are also hydrogen.
  • substituents R 2 and R 7 of the general formula (I) are also hydrogen.
  • substituted according to R 2 and / or R 7 substituted 8-hydroxyquinolines (II) are used as starting compounds or those described after Synthesis pathway compounds are then further reacted by suitable, generally known to those skilled methods to the corresponding R 2 - and / or R 7 -subsNtu faced compounds (I)
  • R 1 (mil R ' ⁇ H) substituted compounds (Ia) are exemplified by combination of a Doebner v. Miller Chinaldinsyni hese and the above Mannich reaction from Synthesis 1 accessible, the Doebner v.. Miller Chinaldinsynthese the Mannich reaction is preceded and provides the starting materials for the Mannich reaction.
  • the Friedées synthesis is based on an alkaline condensation of o-aminobenzaldehyde with the general structural formula (X) with aldehydes or ketones (XI) which have an active CH 2 group adjacent to the keto group [CCCheng, Org Rxs, 28, 1 982, 37] as shown in the reaction scheme below.
  • the Fried engineers synthesis can also be carried out acid catalylated. Especially in sterically demanding systems, this often leads to the desired product better.
  • substituted quinoline skeletons obtainable therewith can subsequently be converted into the compounds of the general structural formula (I) or, (Ia), (Ib) and (Ic) by suitable substitution reactions which are generally known to the person skilled in the art.
  • R 8 are inventively suitable and preferred substituents of the optionally substituted acyl group R 3 according to the invention, as defined in the context of the present invention, R 8 thus has the Meanings as defined above, in particular R 8 preferably has the meaning of (optionally substituted) alkyl, aryl or heteroaryl
  • the reaction routes shown here represent known reaction types, which can be carried out in a conventional manner by reacting with a pharmaceutical base or acid, corresponding salts are obtained
  • the reaction of the various reaction partners can be carried out in various solvents and is not particularly restricted in this respect.
  • suitable solvents are water, dichloroethane, dichloromethane, dimethoxyethane, diglyme, acetonitrile, butyronitrile, THF, dioxane, ethyl acetate, butyl acetate,
  • the erfmdungsgeande implementation of the reactants is carried out, for example, at room temperature. However, temperatures above room temperature, for example up to 50 0 C, and temperatures below room temperature, for example to -20 0 C or less can be applied.
  • the pH of the Doebner-Miller-Quinaldinsynthese preferably takes place by addition of an acid
  • acids can be used in principle both organic and inorganic acids are preferred inorganic acids such as HCl, HBr, HF, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 or organic acids such as CF 3 COOH, CH 3 COOH, p-toluenesulfonic acid used.
  • inorganic acids very particularly preferably HCl and H 2 SO 4
  • It is expedient to adjust the pH in the F-terminal synthesis preferably by adding a base.
  • both organic and inorganic bases can be used as bases.
  • inorganic bases such as LiOH, NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Ba (OH) 2 , Li 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH or organic bases such as amines (such as, for example, preferably trimethylamine (TEA), diethylisopropylamine), Bu 4 NOH, Pipe ⁇ din, Morphone, alkylpyridines used.
  • inorganic bases very particularly preferably LiOH, NaOH and KOH
  • the adjustment of the pH value is preferably carried out by adding an acid, such as preferably those mentioned above for the Doebner-V Miller's cholesterol synthesis
  • a person skilled in the art is able to select the most suitable solvent and the optimal reaction conditions, in particular with regard to temperature, pH and solvent, for the corresponding synthesis route.
  • the end product according to the invention is preferably obtained by means of preparative HPLC under neutral conditions and / or by column chromatography
  • the compounds which are the subject of the present invention and which are represented by the general structural formula (I) show an action as a hepcidin-initiator and thus for use as a medicament for the treatment of Hepcidm-mediated diseases and the concomitant or associated symptoms are particularly suitable.
  • the compounds according to the invention are suitable for use in the treatment of Iron metabolism disorders, especially for the treatment of iron deficiency diseases and / or anemias, especially in ACD and AI.
  • the medicaments containing the compounds of general structural formula (I) are suitable for use in human and veterinary medicine,
  • the invention thus also relates to the compounds of the general structural formula (I) according to the invention for use as medicaments.
  • the compounds according to the invention are thus also suitable for the preparation of a medicament for the treatment of patients suffering from symptoms of iron deficiency such as fatigue, listlessness, lack of concentration, low cognitive efficiency, difficulty in finding the right words, forgetfulness, unnatural paleness, irritability, speeding up Heart rate (tachycardia), sore or swollen tongue, enlarged spleen, prurient pregnancy (pica), headache, loss of appetite, increased susceptibility to infection, depressive moods or suffering from ACD or AI
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the preparation of a medicament for the treatment of patients who suffer from symptoms of iron deficiency
  • the administration may be for a period of several months to the improvement of the iron status, reflected for example by the hemoglobin value, the Transfemn saturation and the Fer ⁇ tin value of the patients, or to the desired improvement of an induced by Eisenmangeianamie or by ACD or AI impairment of the Health condition
  • the preparation according to the invention can be taken by children, adolescents and adults
  • the compounds used in combination with the compounds according to the invention can be administered both orally and parenterally, or the administration of the compounds according to the invention and of the compounds used in combination can be effected by combining said administration possibilities
  • the compounds according to the invention and the abovementioned combinations of the compounds according to the invention with further active compounds or medicaments can be used in the treatment of iron-skeletal disorders such as, in particular, iron deficiency diseases and / or anemias, in particular anemias in cancer, anemia triggered by chemotherapy, anemia triggered by inflammation (AI).
  • iron-skeletal disorders such as, in particular, iron deficiency diseases and / or anemias, in particular anemias in cancer, anemia triggered by chemotherapy, anemia triggered by inflammation (AI).
  • Congestive heart failure (CHF), chronic kidney failure anemia, stage 3 -5 (CKD 3-5, chronic kidney diseases stage 3-5), anemia induced by chronic inflammation (ACD), anemia in rheumatoid arthritis (RA, rheumatoid arthritis), systemic lupus erythematosus (SLE, systemic lupus erythematosus) anemia, and inflammatory bowel disease (IBD) anemia, or used in the manufacture of medicaments for the treatment of these disorders
  • the compounds of the present invention can be used especially for the preparation of drugs for the treatment of iron deficiency anemia, such as iron deficiency anemia in pregnant women, latent iron deficiency anemia in children and adolescents, iron deficiency anemia due to gastrointestinal abnormalities, iron deficiency anemia of blood loss, such as gastrointestinal bleeding (eg due to ulcers, carcinomas, hemorrhoids,
  • the application according to the invention leads to an improvement of the iron, hemoglobin, ferritin and transfer values, which in particular in adolescents and children but also in adults with an improvement in short-term memory tests (STM), in long-term memory (LTM), in the test of progressive features Raven, in the Welscher Adult Concentration Scale (WAIS) and / or in the emotional coefficient (Baron EQ- ⁇ , YV-Test, youth version), or to an improvement of the neutrophil levels, the antibody levels and / or the
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds of the formula (I) according to the invention and optionally one or more further pharmaceutically active compounds and optionally one or more pharmacologically acceptable carriers and / or excipients and / or solvents
  • Genannie pharmaceutical compositions are for example suitable for intravenous, ini rape ⁇ tonealen, intramuscular, intravaginal, intrabuccal, percutaneous, subcutaneous, mucocutaneous, oral, rectal, transdermal, topical, intradermal, intragastric or intracutaneous administration and are for example in the form of pills, tablets, enteric tablets, film-coated tablets, Schichttableiten, sustained release formulations for oral, subcutaneous or cutaneous administration (especially as a patch), depot formulation, dragees, suppositories, gels, ointments, syrups, granules, Supposito ⁇ en, emulsions, Dispersions, microcapsules, microformulations, nanoformulations,
  • the compounds of the invention and pharmaceutical compositions containing such compounds orally and / or parenterally, in particular administered intravenously.
  • the compounds of the invention are preferably in pharmaceutical compositions in the form of pills, tablets, enteric tablets, coated tablets, coated tablets, sustained-release formulations for oral administration, depot formulations, dragees, granules, emulsions, dispersions, microcapsules, microformulations, Nanoformuherept, hposomalen formulations, capsules, enteric Capsules, powders, microcrystalline formulations, powders, drops, ampoules, solutions, suspensions, infusion solutions or injection solutions
  • the compounds according to the invention can be administered in a pharmaceutical composition which can contain various organic or inorganic carriers and / or auxiliary substances, as customarily used for pharmaceutical purposes, in particular for solid Excipients (such as sucrose, starch, mannif, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate), binders (such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, Strength),
  • solid Excipients such as sucrose, starch, mannif, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate
  • binders such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, Strength
  • Disintegrant such as strong, hydrolyzed starch,
  • Carboxymethylcellulose calcium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, sodium glycol starch, sodium bicarbonate,
  • Liquid drug formulations such as solutions, suspensions and gels, usually contain a liquid carrier, water and / or pharmaceutically-acceptable organic solvents. Further, such liquid formulations may include pH adjuvants, emulsifiers or dispersing agents, buffering agents, preservatives, wetting agents, gelling agents (e.g. Methylcellulose), colorants and / or flavorings.
  • the compositions may be isotonic, which may have the same osmotic pressure as blood. The isotonicity of the composition may be enhanced by the use of sodium chloride or other pharmaceutically acceptable agents such as dextrose, maltose, boric acid, sodium tartrate , Propylene glycol or other inorganic or organic soluble substances.
  • the viscose of the liquid compositions can be prepared by using a pharmaceutically acceptable thickening agent such as methylc
  • suitable thickeners include, for example, xanthan, carboxymethylcellulose,
  • Benzyl alcohol may be suitable, although a variety of preservatives including, for example, paraben, thimerosal, chlorobutanol or benzalkonium chloride may also be used.
  • the active ingredient may be administered, for example, at a unit dose of 0.001 mg / kg to 500 mg / kg of body weight, for example up to 1 to 4 times a day, but the dosage may vary according to the age, weight, condition of the patient, severity of the disease or type of Administration be increased or decreased,
  • R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof, 2, compounds according to embodiment 1, wherein
  • R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 8-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts.
  • R 1 , R 2 and R 7 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each selected from the group consisting of:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 5- to 6-membered ring which may optionally contain further heteroatoms; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 4 and R 5 are the same or different and mean:
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated, optionally substituted 6-membered ring which may contain further heteroatoms;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is selected
  • R 3 is selected
  • R 4 and R 5 are the same or different and mean: - hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated, optionally substituted 6-membered ring containing one further heteroatom;
  • R 6 means'
  • R 7 is hydrogen, or pharmaceutically-acceptable salts thereof.
  • R 3 ⁇ X, wherein R 3 , as defined above, and X is an ordinary leaving group, such as halogen, to compounds of formula (I), , Compounds according to one or more of the embodiments 1 to 7 for use as medicaments, 0 Compounds according to one or more of the embodiments 1 to 7 for use in the treatment of Eisenrnetabolismus- disorders, especially for the application of iron deficiency diseases and / or anemias, in particular Anemia in cancer, anemia induced by chemotherapy, anemia triggered by inflammation (AI), anemia in congestive heart failure (CHF), anemia in chronic renal failure Stage 3 -5 (CDK 3-5) Anemia is caused by chronic inflammation (ACD), rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE) anemia, and mflammatory bowel disease (IBD) anemia.
  • ACD chronic inflammation
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythemat
  • Arthurspraparat containing one or more of the compounds according to one or more embodiments 1 to 7 and at least one further pharmaceutically active compound, in particular a compound for the treatment of iron metabolism disorders and the associated symptoms, preferably an iron-containing compound.
  • hepcidin antagonist activity of the quinoline compounds of the present invention was determined by the "Ferroportin Internalization Assay" described below,
  • HaloTag® Promega Corp.
  • H ⁇ loT ⁇ g®-TMR fluorescent ligands
  • DMEM medium Dulbecco's Modified Eagle Medium with 10% fetal bovine serum (FBS) containing 1% penicillin, 1%
  • the volume of the medium was reduced to 10 ⁇ L, and 10 ⁇ L of 5 ⁇ M HaloTag TMR ligand (Promega, cat. No. G 8251) was added in DMEM medium to stain the Fpn-HaloTag fusion protein.
  • HaloTag TMR ligand was removed and cells were washed with
  • hepcidin (Peptides International, K ⁇ t No. PLP-4392-s, 100 ⁇ M stock solution diluted in water in DMEM medium) was added per well to a final hepcidin concentration of 100 nM
  • the cells were incubated overnight at 3 / ° C / 5% CO 2
  • the cells were fixed by adding paraformaldehyde (PFA, Electron
  • Microscopy Sciences, Cat. No. 1 571 0 S) was added directly to the cells to a final concentration of 4%, followed by incubation at room temperature for 1 5-20 min
  • Control indicator 1 00% inhibition of Fpn infernalization
  • HPLC MS high performance liquid chromatography (High Performance Liquid Chromatography) with mass spectrometry (MS)
  • HPLC with UV detection PDA, Photo Diode Array
  • UV detector 215nm (nominal)
  • Example Compound 4 was examined as a commercially available compound by analytical HPLC analogously
  • Example Compound 5 (298 mg, 78%).
  • example compound ⁇ was investigated as a commercially available compound by analytical HPLC analogously:
  • Example Compound 7 (18 mg, 11%).
  • Example Compound 10 (100 mg, 16%).
  • Example Compound 1 1 (64 mg, 10%).
  • Example Compound 1 2 (77 mg, 1 3%).
  • Example Compound 1 3 (1 8 mg, 2%).
  • Example Compound 1 4 (49 mg, 8%),
  • Example Compound 16 (270 mg, 43%).
  • Example Compound 17 (62 mg, 18%).
  • Example Compound 1 9 (200 mg, 33%)
  • Example Compound 21 (40 mg, 6%).
  • Example Compound 22 (237 mg, 5%).
  • Example Compound 23 (40 mg, 43%).
  • Example Compound 24 (24 mg, 57%).
  • FIG. 1 HPLC-MS of Example Compound 1 Figure 2: HPLC-MS of Example Compound 2 Figure 3: HPLC-MS of Example Compound 3 Figure 4 ⁇ and 4b: HPLC-MS of Example Compound 4 Figure 5: HPLC-MS of Example Compound 5 Figure 6 ⁇ and 6b: HPLC-MS of Example Compound 6 Figure 7: HPLC-MS of Example Compound 7 Figure 8: HPLC-MS of Example Compound 8 Figure 9: HPLC-MS of Example Compound 9 Figure 1 0: HPLC-MS of Example Compound 1 0 Figure 1 1 HPLC-MS of Example Compound 1 0 Figure 1 1 HPLC-MS of Example Compound 1 1 Figure 1 2: HPLC-MS of Example Compound 1 2 Figure 1 3: HPLC-MS of Example Compound 1 3 Figure 1 4: HPLC-MS of Example Compound 1 4 Figure 1 5: HPLC-MS of Example Compound 1 5 Figure 1 6: HPLC-MS of Example Compound 1 6 Figure 1 8: HPLC-MS of Example Compound 1 8 Figure 1 9: HPLC-MS of Example Com

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hepcidin-Antagonisfen der Formel (I), sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, wie insbesondere Eisenmangel-Erkrankungen und Anämien, insbesondere Anämien im Zusammenhang mit chronischen Entzündungserkrankungen (ACD; anemia of chronic disease und AI; anemia of inflammation).

Description

NEUE CHINOLIN-HEPCIDIN-ANTAGONISTEN
BESCHREIBUNG
EINLEITUNG
Die Erfindung betrifft neue Hepcidin-Antαgonisten der allgemeinen Formel (I), diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Eisenmetabolismusstorungen, insbesondere von Anämien im Zusammenhang mit chronischen Entzundungserkrankungen (anemia of chronic disease (ACD) and anemia of inflammation (Al)) oder von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanamien
HINTERGRUND
Eisen ist ein essentielles Spurenelement für fast alle Lebewesen und ist dabei insbesondere für das Wachstum und die Blutbildung relevant Die Balance des Eisenhaushaltes wird dabei primär auf dem Level der Eisenwiedergewinnung aus Hämoglobin von alternden Erythrozyten und der duodenalen Absorption von nahrungsgebundenem Eisen reguliert Das freigesetzte Eisen wird über den Darm insbesondere durch spezifische Transportsysteme (DMT- I , Ferroportin, Transferπn, Transferπn Rezeptoren) aufgenommen, in den Blutkreislauf transportiert und hierüber in die entsprechenden Gewebe und Organe weiter geleitet
Das Element Eisen ist im menschlichen Korper unter anderem für den Sauerstofftransport, die Sauersfoffaufnahme, Zellfunktionen wie den mitochondrialen Elektronentransport und letztlich für den gesamten Energiestoffwechsel von großer Bedeutung
Der Korper eines Menschen enthalt im Durchschnitt 4 bis 5 g Eisen, wobei dies in Enzymen, in Hämoglobin und Myoglobin, sowie als Depot- oder Reserve-Eisen in Form von Ferritin und Hamosideπn vorliegt Etwa die Hälfte dieses Eisens ca , 2 g liegt als Harn Eisen gebunden im Hämoglobin der roten Blutkörperchen vor, Da diese Erythrozyten nur eine begrenzte Lebensdauer aufweisen (75-1 50 Tage), müssen standig neue gebildet und alte eliminiert werden (über 2 Mio, Erythrozyten werden pro Sekunde neu gebildet), Diese hohe Neubildungskapazitat wird durch Makrophagen erreicht, indem diese die alternden Erythrozyten phagozytotisch aufnehmen, lysieren und so das enthaltene Eisen für den Eisenhaushalt rezyklieren können. Somit wird die laglich für die Erylhropoese benotige Eisenmenge von ca , 25 mg grosstenteils bereit gestellt,
Der tagliche Eisenbedarf eines erwachsenen Menschen betragt zwischen 0,5 und 1 ,5 mg pro Tag, bei Kleinkindern sowie bei Frauen in der Schwangerschaft liegt der Eisenbedarf bei 2 bis 5 mg pro Tag, Die täglichen Elsenverluste, z. B. durch Abschilferung von Haut- und Epithelzellen ist vergleichsweise gering, erhöhte Eisenverluste treten beispielsweise bei der Menstruationsblutung bei Frauen auf . Generell können Blutverluste den Eisenhaushalt beträchtlich verringern, da pro 2 ml Blut etwa 1 mg Eisen verloren gehen , Der normale lagliche Eisenverlust von ca , 1 mg wird üblicherweise bei einem erwachsenen, gesunden Menschen über die tagliche Nahrungsaufnahme wieder ersetzt, Der Eisenhaushalt wird über Resorpiion reguliert, wobei die Resorptionsquote des in der Nahrung vorhandenen Eisens zwischen 6 und 1 2 % betragt, bei Eisenmangel betragt die Resorptionsquote bis zu 25 %, Die Resorpfionsquote wird vom Organismus in Abhängigkeit vom Eisenbedarf und der Eisenspeichergroße reguliert, Dabei nutzt der menschliche Organismus sowohl zweiwertige als auch dreiwertige Eisenionen, Üblicherweise werden Eisen(lll)-Verbιndungen bei ausreichend saurem pH-Wert im Magen gelost und damit für die Resorption verfugbar gemacht. Die Resorption des Eisens findet im oberen Dünndarm durch Mukosazellen statt. Dabei wird dreiwertiges nicht Harn Eisen für die Resorption z. B. durch Ferrireduktase (membranstandiges, duodenales Cytochrom b) in der Darmzellmembran zunächst zu Fe2 + reduziert, um dann durch das Transportprotein DMTl (divalent metal transporter 1 ) in die Darmzellen transportiert werden zu können . Dagegen gelangt Harn Eisen unverändert über die Zellmembran in die Enterozyten, In den Enterozyten wird Eisen entweder als Depot-Eisen in Ferritin gespeichert oder durch das Transportprotein Ferroportin, an Transferrin gebunden, ins Blut abgegeben, In diesem Vorgang spielt Hepcidin eine zentrale Rolle, da es den wesentlichen Regulationsfaktor der Eisenaufnahme darstellt. Das durch das Ferroportin ins Blut transportierte zweiwertige Eisen wird durch Oxidasen (Ceruloplasrnin, Hephaestin) in dreiwertiges Eisen überführt, welches dann mittels Transferrin an die relevanten Stellen im Organismus transportiert wird ( s. zum Beispiel: „Balancing acts: molecular control of mammalian iron mefabolisrn". M, W. Hentze, Ce// 117, 2004, 285-297.)
Die Regulation des Eisenspiegels wird dabei durch Hepcidin gesteuert bzw. reguliert.
Hepcidin ist ein Peptidhormon, welches in der Leber produziert wird . Die vorherrschende aktive Form besitzt 25 Aminosäuren (s. zum Beispiel: „Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation" ,T. Ganz ß/ood 102, 2003, 783-8), obwohl auch zwei am Aminoende verkürzte Formen, Hepcidin-22 und Hepcidin-20, gefunden wurden. Hepcidin wirkt auf die Eisenaufnahme über den Darm, über die Plazenta sowie auf die Freisetzung von Eisen aus dem retikuloendotelialen System, Im Körper wird Hepcidin aus dem sogenannten Pro-Hepcidin in der Leber synthetisiert, wobei Pro-Hepcidin durch das sogenannte HAMP-Gen kodiert wird, Ist der Organismus ausreichend mit Eisen und Sauerstoff versorgt, so wird Hepcidin vermehrt gebildet. Hepcidin bindet in den Dünndarm-Mukosazellen und in den Makrophagen an Ferroportin, durch das üblicherweise Eisen aus dem Zellinneren ins Blut transportiert wird.
Bei dem Transportprotein Ferroportin handelt es sich um ein aus 571 Aminosäuren bestehendes Membrantransport-Protein, das in Leber, Milz, Nieren, Herz, Darm und Plazenta gebildet wird und lokalisiert ist. Insbesondere ist Ferroportin dabei in der basolateralen Membran von Darmepithelzellen lokalisiert. Das so gebundene Ferroportin bewirkt hierbei den Eisenexport in das Blut, Dabei transportiert Ferroportin Eisen höchstwahrscheinlich als Fe2 + . Bindet Hepcidin an Ferroportin, wird F-erroportm in das Zellinnere transportiert und abgebaut, wodurch die Eisenabgabe aus den Zellen dann fast vollständig blockiert ist Ist das Ferroportin über Hepcidin inaktiviert und kann somit das in den Mukosazellen gespeicherte Eisen nicht abtransportieren, geht das Eisen mit der natürlichen Zellabschilferung über den Stuhl verloren Dadurch wird die Aufnahme von Eisen im Darm durch Hepcidin reduziert Ist der Eisengehalt im Serum hingegen erniedrigt, so wird in den Hepatocyten der Leber die Hepcidm-Produktion reduziert, so dass weniger Hepcidin freigesetzt und somit weniger Ferroportin inaktiviert wird, wodurch eine erhöhte Eisenmenge ins Serum transportiert werden kann
Außerdem ist Ferroportin stark im Retikuloendothehalen System (RES), zu dem auch die Makrophagen gehören, lokalisiert
Hepcidin spielt hier eine wichtige Rolle bei gestörtem Elsenstoffwechsel im Rahmen chronischer Entzündungen, da bei solchen Entzündungen insbesondere lnterleukιn-6 erhöht ist, was zu einer Erhöhung des Hepcidin- Spiegels fuhrt Hierdurch wird vermehrt Hepcidn an das Ferroportin der Makrophagen gebunden, wodurch es hier zu einer Blockierung der Eisenfreisetzung kommt, die letzilich dann zu einer entzundungsbedingten Anämie (ACD oder AI) fuhrt
Da der Organismus von Saugetieren Eisen nicht aktiv ausscheiden kann, wird der Eisenmetabolismus im Wesentlichen über die zellulare Freisetzung von Eisen aus Makrophagen, Hepatocyten und Enterozyten durch das Hepcidin gesteuert
Hepcidin spielt somit eine wichtige Rolle bei der funktionellen Anämie In diesem Fall wird Irotz gefüllter Eisenspeicher der Eisenbedarf des Knochenmarks für die Eryfhropoese nicht ausreichend erfüllt Als Grund hierfür wird eine erhöhte Hepcidinkonzenfration angenommen, die insbesondere durch Blockierung des Ferroportins den Eisen Transport aus den Makrophagen einschrankt und somit die Freisetzung von phagozytotisch rezyklisiertem Eisen stark vermindert Bei einer Störung des Hepcidm-Regulαtionsmechαnismus zeigt sich somit eine direkte Auswirkung auf den Elsenmetabolismus im Organismus Wird beispielsweise die Hepcidm Expression verhindert, beispielsweise durch einen genetischen Defekt, so fuhrt dies unmi ttelbar zu einer Überladung an Eisen, was unter der Eisenspeicherkrankheit Hamochromatose bekannt ist
Dahingegen resultiert eine Hepcidm-Uberexpression, beispielsweise aufgrund von Entzundungsprozessen, beispielsweise bei chronischen Entzündungen, unmittelbar in verringerten Serum-Eisenspiegeln Diese können in krankhaften Fallen zu verringertem Gehalt an Hämoglobin, verringerter Erythrozytenproduktion und damit zu einer Anämie fuhren
Die Einsatzdauer von Chemotherapeutika bei Karzinombehandlungen kann durch eine bestehende Anämie deutlich verringert werden, da der Zustand der reduzierien Bildung von roten Blutkörperchen, hervorgerufen durch die eingesetzten Chemotherapeutika, durch eine bestehende Anämie noch weiter verstärkt wird
Weitere Symptome von Anämien beinhalten Müdigkeit, Blasse sowie verringerte Aufmerksamkeitskapazitaten Die klinischen Symptome einer Anämie beinhalten niedrige Serum-Eisengehalte (Hypoferramie), geringe Hamoglobingehalte, geringe Hamatokπtlevel sowie eine reduzierte Anzahl an roten Blutkörperchen, reduzierte Retikulozyten, erhöhte Werte an loslichen Transferπnrezeptoren
Klassischerweise werden Eisenmangelerschemungen oder Eisenanarnien durch Eisenzufuhr behandelt Dabei erfolgt die Substitution mit Eisen entweder auf dem oralen Weg oder durch intravenöse Eisengabe Außerdem können zur Ankurbelung der Bildung von roten Blutkörperchen auch Erythropoetin und andere Erythropoese-stimuherende Substanzen bei der Behandlung von Anämien eingesetzt werden
Anämien, die durch chronische Erkrankungen, z B chronische Entzundungserkrankungen verursacht werden, können nur unzureichend mit solchen klassischen Behandlungsmethoden behandelt werden, Bei Anämien, die auf chronischen Entzundungspiozessen basieren, spielen insbesondere Cytokine, wie insbesondere inflammatorische Cytokme, eine besondere Rolle, Eine Hepcidin-Uberexpression tritt insbesondere bei solchen chronischen Entzundungserkrankungen auf und fuhrt bekannterweise zu verringerter Eisenverfugbarkeit für die Bildung der roten Blutkörperchen,
Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für eine wirksame Behandlungsmethode von Hepcidin-mediierfen bzw, -vermittelten Anämien, insbesondere solcher, die nicht mit klassischen Eisensubstitutionen behandelt werden können wie solche Anämien, die durch chronische Entzundungserkrankungen (ACD und AI) hervorgerufen werden,
Anämie ist unter anderem zurückzuführen auf solche genannten chronischen Entzundungserkrankungen, sowie auf Mangelernahrung bzw, eisenarme Diäten oder unausgewogene, eisenarme Frnahrungsgewohnheiten. Außerdem treten Anämien durch verringerte bzw, schlechte Eisenabsorption beispielsweise aufgrund von Gastrektomien oder von Erkrankungen wie Crohn's-Disease auf. Auch kann ein Eisenmangel infolge eines erhöhten Blutverlustes z. B. durch eine Verletzung, starke Menstruationsblutung oder Blutspende auftreten. Auch ist ein erhöhter Eisenbedarf in der Wachstumsphase Heranwachsender und Kinder sowie von Schwangeren bekannt. Da ein Eisenmangel nicht nur zu einer verringerten Bildung von roten Blutkörperchen, sondern damit auch zu einer schlechten Versorgung des Organismus mit Sauerstoff fuhrt, was zu den oben genannten Symptomen wie Müdigkeit, Blasse und Konzentrationsschwache auch gerade bei Heranwachsenden zu langfristigen negativen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung fuhren kann, ist auch für diesen Bereich eine besonders wirksame Therapie neben den bekannten klassischen Substitutionstherapien von besonderem Interesse.
Verbindungen, die an Hepcidin oder an Ferroportin binden, und damit die Bindung von Hepcidin an Ferroportin inhibieren, und damil wiederum die Inaklivierung des Ferroportins durch das Hepcidin verhindern, oder Verbindungen, die obwohl Hepcidin an Ferroportin gebunden isr die Internahsierung des Hepcidin-Ferroporfin Komplexes verhindern, und auf diese Weise die Inaktivierung des ferroportins durch das Hepcidin verhindern, können allgemein als Hepcidin-Antagonisten bezeichnet werden
Durch Verwendung solcher Hepcidin-Antagonisten besteht ausserdem auch generell die Möglichkeit, beispielsweise durch Inhibierung der Hepcidin- Expression oder durch Blockierung der Hepcidin-Ferroporlin-Interaktion auf den Regulationsmechanismus des Hepcidins direkt einzuwirken, und damit über diesen Weg eine Blockierung des Eisentransportweges aus Gewebemakrophagen, Leberzellen und Mukosazellen in das Serum über das Transportprofein Ferroportin zu verhindern Damit stehen mit solchen Hepcidin-Antagonisten bzw Hepcidin-Expressionsinhibiroren Substanzen zur Verfugung, die geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten in der Behandlung von Anämien, insbesondere Anämien bei chronischen Entzundungskrankeiten, sind Diese Substanzen können zur Behandlung solcher Störungen und der daraus resultierenden Erkrankungen eingesetzt werden, da diese direkt Emfluss auf die Erhöhung der Freisetzung von rezykliertem Ham-Eisen durch Makrophagen haben, sowie eine Erhöhung der Eisenabsorption des aus der Nahrung freigesetzten Eisens im Intestinaltrakt bewirken Damit werden solche Substanzen, Hepcidm-Expressionsinhibitoren bzw Hepcidin- Antagonisfen, für die Behandlung von Eisenmetabolismus-Storungen wie Eisenmangel-Erkrankungen, Anämien und Aπanhie-verwandten Erkrankungen verwendbar Insbesondere umfasst dies auch solche Anämien, die durch akute oder chronische Entzundungserkrankungen hervorgerufen sind wie beispielsweise osteoartikulare Erkrankungen wie rheumatoide Polyarthritis oder Erkrankungen, die mit inflammatorischen Syndromen assoziiert sind Somit können solche Substanzen insbesondere in den Indikationen Krebs insbesondere kolorektal Krebs, multiples Myelom, ovaπal und endometπal Krebs und Prostatakrebs, CKD 3-5(chronιc kidney disease stage 3-5), CHF(Chronιc heart failure), RA (Rheumatoid arthπtis), SLE (systemic lupus erythomatosus) und IBD (inflammatory bowel diseases) von besonderem Nutzen sein STAND DER TECHNIK
Aus dem Stand der Technik sind Hepcidin-Antagonisten oder Verbindungen, die auf die biochemischen Regulationswege im Elsenmetabolismus inhibierend oder unterstutzend einwirken, grundsätzlich bekannt
So beschreibt beispielsweise die WO 2008/036933 doppelstrangige dsRNA, die inhibierend auf die Expression von humanen HAMP-Genen in Zellen wirld, und damit im Eisenmetabolismus-Signalweg bereits auf einer sehr frühen Stufe die Bildung von Hepcidin, das durch das HAMP Gen kodiert wird, unterdruckt Dadurch wird weniger Hepcidin gebildet, so dass Hepcidin zur Inhibierung von Ferroportin nicht zur Verfugung steht, so dass der Transport von Eisen aus der Zelle in das Blut durch Ferroportin ungehindert erfolgen kann
Weitere Verbindungen, die direkt auf die Verringerung der Hepcidin- Expression abzielen, sind bekannt aus der US 2005/020487, worin Verbindungen beschrieben sind, die HIF-a stabilisierend wirken und damit zu einer Verringerung der Hepcidin-Expression fuhren
Die US 2007/00461 8 hat siRNA zum Gegenstand, welche unmittelbar inhibierend auf die Hepcidin-mRNA-Expression einwirkt
Somit handelt es sich bei allen diesen Verbindungen bzw, Verfahren um solche, die im Eisenmetabohsmusweg vor Bildung des Hepcidin ansetzen und dessen generelle Bildung bereits herunterregulieren Daneben sind jedoch auch solche Substanzen und Verbindungen bekannt und im Stand der Technik beschrieben, die an bereits gebildetes Hepcidin im Korper binden und damit dessen Bindungswirkung an das Membrantransportprotein Ferroportin inhibieren, so dass eine Inaktivierung des Ferroportins durch das Hepcidin nicht mehr möglich ist Somit handelt es sich bei solchen Verbindungen um sogenannte Hepcidin-Antagonisten, wobei aus dieser Gruppe insbesondere solche auf Basis von Hepcidin-Antikorpern bekannt sind Weiter sind auch solche Dokumente im Stand der Technik bekannt, die verschiedene Mechanismen zur Wirkung auf die Hepcidin-Expression beschreiben, beispielsweise durch Antisense-RNA oder DNA Moleküle, Ribozyme sowie Anti-Hepcidin-Antikorper Solche sind beispielsweise beschrieben in der EP 1 392 345
Aus der WO09/058797 sind des weiteren Anti-Hepcidin-Antikorper und deren Verwendung zur spezifischen Bindung an humanes Hepcιdιn~25 bekannt und damit deren Verwendung zur therapeutischen Behandlung niedriger Eisengehalte, insbesondere von Anämien
Weitere Verbindungen, die als Hepcidm-Antagonisten wirken und aus der Gruppe der Hepcidin-Antikorper ausgebildet sind, sind bekannt aus der EP 1 578 254, der WO08/097461 , der 1152006/01 9339, der WO09/044284 oder der WO09/027752
Daneben sind auch Antikörper bekannt, die an Ferroportιn- 1 binden und damit Ferroportin aktivieren, um darüber den Eisentransport aus der Zelle in das Serum zu unterstutzen Solche Ferropor1ιn- 1 -Antikörper sind beispielsweise bekannt aus der US2007/21 8055
Bei allen diesen beschriebenen Verbindungen, die als Hepcidin- Antagonisten wirken oder in der Hepcidin-Expression eine inhibierende Wirkung entfalten können, handelt es sich um hohermolekulare Verbindungen, insbesondere um solche, die hauptsächlich über gentechnologische Verfahren erhältlich sind
Daneben sind auch niedermolekulare Verbindungen, die eine Rolle im Elsenmetabolismus spielen, und die sowohl inhibierend oder auch unterstutzend einwirken können, bekannt
So beschreibt die WO08/1 09840 bestimmte tπcyclische Verbindungen, die insbesondere zur Behandlung von Störungen des Elsenmetabolismus wie beispielsweise Ferroportinstorungen eingesetzt werden können, wobei diese Verbindungen durch Regulation von DMT- I in Form von Inhibition oder Aktivierung wirken können. Dabei werden die Verbindungen dieser WO08/1 09840 insbesondere als DMT- I -Inhibitoren beschrieben, womit sie vorzugsweise bei Erkrankungen mit erhöhter Eisenakkumulation bzw. Eisenspeichererkrankungen wie Hamochromatose einsetzbar sind,
Auch aus der WO08/1 21 861 sind niedermolekulare Verbindungen bekannt, die regulierend auf den DMl - I -Mechanismus wirken, Hierbei werden insbesondere bestimmte Pyrazoi- und Pyrrol-Verbindungen behandelt, wobei auch hier insbesondere die Behandlung von Eisenuberladungsstorungen beispielsweise auf Grund von Ferroportinstorungen beschrieben wird.
Des weiteren sind Gegenstand der US2008/234384 bestimmte Diaryl- und Diheteroaryl-Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus wie beispielsweise Ferroportinsiorungen, die ebenfalls durch Wirkung als DMT- I -Inhibitoren insbesondere zur Behandlung von Störungen aufgrund erhöhter Eisenakkumulation einsetzbar sind. In diesem Dokument werden jedoch ganz generell auch mögliche DMT- I - regulatoπsche Mechanismen erwähnt, die zum Einsatz bei Eisenmangelerscheinungen Verwendung finden können .
Das gleiche gilt für die WO08/1 51 288, worin bestimmte aromatische und heieroaromatische Verbindungen mit Wirkung auf die DMT- I -Regulation und damit zur Behandlung von Slorungen des Eisenmetabolismus beschrieben werden.
Somit sind die im Stand der Technik beschriebenen niedermolekularen Verbindungen, die auf den Eisenmetabolismus wirken, auf DMT- I - regulatorische Mechanismen bezogen und insbesondere zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Eisen-Akkumuiationsstorungen bzw, Eisenuberladungs-Syndromen wie Hamochromatose offenbart,
"Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeπu et al , European Journal of Haematolgy, 78 ( 1 ), 2007) gibt einen Überblick über Hepcidin und seine Funlelion Daraus ergeben sich jedoch keine Hinweise auf niedermolekulare Antagonisten, insbesondere solche miϊ Chinolinstruktur
Chemische Verbindungen auf struktureller Grundlage der Chinoline wurden somit im Zusammenhang mi1 der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus bislang noch nicht beschrieben Ausserdem wurden bisher noch keine niedermolekularen chemischen Strukturen, die ihre Wirkung als Hepcidin-Antagonisten entfalten und hierdurch zur Behandlung von Störungen des tisenmetabolismus geeignet sind, beschrieben
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Chinohn-Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung
Aus der US 2009/00531 92 Al sind Gewebe-unspezifische alkalische Phosphatase (TNAP) Aktivatoren bekannt, sowie deren Verwendung zur Knochenminerahsierung, insbesondere in der Behandlung von Hypophosphatasie und Osteoporose Die darin offenbarte Gruppe der TNAP- Aktivatoren umfasst insbesondere auch die Chinohn-Verbindung 7- (Morpholιn-4-yl-pyrιdιn-2-yl-me1hyl)-chιnolιn-8-ol, entsprechend der
Beispielverbmdung 1 der vorliegenden Erfindung Eine Wirkung in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabohsmus ergibt sich hieraus jedoch nicht
Desweiteren offenbart "Identification and Biochemical Characteπzation of Small-Molecule Inhibitors of Clostridium botulinum Neurofoxin Serotype A" (Roxas-Duncan et al , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 08/2009) ausgewählte niedermolekulare Verbindungen, umfassend insbesondere auch einige ausgewählte Chinolmverbindungen zur Behandlung von Botuhsmus Auch hieraus ergibt sich kein Hinweis auf eine Wirkung solcher Chinohn-Verbindungen in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabohsmus
In "The reaction of aldehydes and aromatic amines with 8-quιnolιnol" (Phillips et al , Journal of Ine American Chemical Society, 75, 1 953) wird die Umsetzung von 8-Chinolinol mit Aldehyden und aromatischen Aminen zur Bildung spezifischer Arylamin-substituierter 8~Chinolinole beschrieben, Eine Wirkung der darin offenbarten spezifischen Chinolin-Verbindungen zur medizinischen Verwendung, insbesondere in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus, wird darin jedoch nicht erwähnt,
In "Antiamebic Agents, III . Basic derivatives of Chloro-8-quinolinols (Burckhalter et al, ; Journal of the American Chemical Society, 76, 1 954) wird die Anti-Amöbe Wirkung ausgewählter spezifischer Chinolin-Verbindungen, umfassend auch Beispielverbindung 31 der vorliegenden Erfindung, beschrieben, sowie deren Verwendung als Antiparasitäres Mittel, Ein Hinweis auf eine Wirkung solcher ausgewählter Chinolin-Verbindungen in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus ergibt sich auch hieraus nicht,
In "Synthesis of some 7-substituted 8-hydroxyquinoline derivatives of thiazoles & oxazoles as potential pesticides"( Nath et al., Indian Journal of Chemistry, Bd, 2OB, Nr, 7, 1 981 ) wird die Umsetzung von 8-Chinolinol mit Benzaldehyd und aromatischen Aminen zur Bildung spezifischer Thiazol- und Oxazolamin- substituierter 8-Chinolinole und deren Wirkung als Pestizide mit fungizider und antibakterieller Wirkung beschrieben. Eine medizinische Verwendung der darin offenbarten spezifischen Chinolin-Verbindungen oder insbesondere eine Wirkung in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus ergibt sich hieraus nicht.
In "High-throughput screen for novel antimicrobials using a whole animal infection model" (Moy et al, , ACS Chemical Biology, 4 (7), 06/2009) werden neue Verbindungen mit antimikrobieller Wirkung und deren medizinische Verwendung beschrieben, wobei eine der Wirksubtanzen 5~Chloro-7-[3~ fluorphenyl-(pyridin-2-ylamino)-methyl]-chinolin~8~ol ist, Ein Hinweis auf eine Wirkung in der Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus ergibt sich auch hieraus nicht, In "Synthesis αnd cytotoxicity evαiuαtion of some 8-hydroxyquinoline derivatives" (Shen Ai-Yu et al ,, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 51 (5), 1 999) wird die Synthese von /-Pyrrolidinmethyl-δ-Hydroxychinolin, 7- Morpholinmethyl-8-Hydroxychinolin (entsprechend Beispielverbindung 22 der vorliegenden Erfindung), 7-Piperidinmethyl-8-Hydroxychinolin und 7- Diethylaminomethyl-8-Hydroxychinolin durch Umsetzung von 8- Hydroxychinolin mit sekundären Aminen und Formaldehyd, sowie die Wirkung dieser Verbindungen als Antikrebs-Mittel beschrieben. Ein Hinweis auf eine Wirkung in der Behandlung von Störungen des Eisenmetaboiismus ergibt sich auch hieraus nicht.
AUFGABENSTELLUNG:
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, insbesondere solche Verbindungen bereitzustellen, die zur Verwendung von
Eisenmangelstörungen oder Anämien insbesondere ACD und AI eingesetzt werden können und die im Eisenmetabolismus insbesondere als Hepcidin- Antagonisten wirken, und damit im Eisenmetabolismus in der Hepcidin- Ferroportin-Interaktion eine antagonistische und darüber regulierende Wirkung entfalten, Weiterhin war es insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dabei solche Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der niedermolekularen Verbindungen und die generell durch einfachere Synthesewege herstellbar sind als die durch gentechnologische Verfahren erhältlichen antagonistischen bzw. Hepcidin- inhibierenden Verbindungen wie RNA, DNA oder Antikörper.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
Die Erfinder fanden, dass bestimmte Verbindungen aus der Gruppe der
Chinoline eine Wirkung als Hepcidin-Antagonisten aufweisen,
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- Hydroxyl,
- Halogen,
- Cyano,
- Nitro,
- Carboxyl,
- Sulfonsäurerest (-SO3H),
- gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aminosulfonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Amino,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyloxy,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff, - gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus;
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und
R4 und R6 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, oder
worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Im Rahmen der gesamten Erfindung werden die vorstehend genannten Substituentengruppen wie folgt definiert: Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt bevorzugt ein :
Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugϊ I bis 4 Kohlenstoffa lOimen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffafomen, die gegebenenfalls jeweils bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkoxy, wie unten definiert, Carboxy, Acyl, wie unten definiert, Cycloalkyl, wie unten definiert, Aryl, wie unten definiert, Heteroaryl, wie unten definiert, Amino, und Mercapto, Dabei schließt Halogen hier und im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und iod, bevorzugt Fluor oder Chlor ein . Des weiteren können ein oder mehrere, bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch heteroanaloge Gruppen, die Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, ersetzt sein . Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den Alkylresten durch NH, O oder S ersetzt sein können. Außerdem können ein oder mehrere H Atome einer Methylgruppe, bevorzugt 1 bis 3 H Atome, durch Fluor ersetzt sein.
Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein: eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n~Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t- Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine i-Pentylgruppe, eine sec- Pentylgruppe, eine t-Penfyigruppe, eine 2~Methylbutylgruppe, eine n- Hexylgruppe, eine 1 -Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3- Methylpentylgruppe, eine 4-Methylpentylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 3-Ethylbutylgruppe, eine 1 , 1 - Dimethylbutylgruppe, eine 2,2~Dimethylbutylgruppe, eine 3,3- Dirnethylbutylgruppe, eine 1 -EthyH -methylpropylgruppe, eine n- Heptylgruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 3- Methylhexylgruppe, eine 4-Methylhexylgruppe, eine 5-Methylhexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2-Ethylpentylgruppe, eine 3- Ethylpentylgruppe, eine 4-Ethylpentylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2,2-Dimethylpentylgruppe, eine 3,3-Dimethylpentylgruppe, eine 4,4- Dimethyipentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine 1 "Methylheptylgruppe, eine 2-Methylheptylgruppe, eine 3™
Methylheptylgruppe, eine 4-Methylheptylgruppe, eine 5-Methylheptylgruppe, eine 6-Methyiheptylgruppe, eine 1 -Ethylhexylgruppe, eine 2- Ethylhexylgruppe, eine 3-Ethylhexylgruppe, eine 4-Ethylhexylgruppe, eine 5- Ethylhexylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylhexylgruppe, eine 2,2-
Dimethylhexylgruppe, eine 3,3-Dimethylhexylgruppe, eine 4,4- Dimethylhexylgruppe, eine 5,5-Dimethylhexylgruppe, eine 1 - Propylpentylgruppe, eine 2-Propylpentylgruppe, usw. Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffαtomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i- Propyl. Am meisten bevorzugt ist Methyl ,
Beispiele von Alkylgruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanalogen Gruppe, wie -O-, -S- oder -NH- hervorgehen, sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppen durch -O- unter Bildung einer Ethergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethylen usw. Ertindungsgemäß sind auch Polyethergruppen von der Definition von Alkyl umfasst,
Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen bevorzugt ein: eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe und eine Cyclooctylgruppe. Bevorzugt sind eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe. Heterocyclische Alkylreste, die durch Austausch von Methylen durch heteroanaloge Gruppen aus Cycloalkyl gebildet werden, sind beispielsweise 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, wie Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc .
Insbesondere schließen Beispiele eines mit Halogen substituierten linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein:
eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine
Trifluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine ϊribrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2-Bromethyigruppe, eine 1 ,2- Difluorethylgruppe, eine 1 ,2-Dichlorethylgruppe, eine 1 ,2-
Dibromethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine
Heptαfluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine 1 -Chlorpropylgruppe, eine 1 -Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2- Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1 ,2- Difluorpropylgruppe, eine 1 ,2-Dichlorpropyigruppe, eine 1 ,2- Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Difluorpropylgruppe, eine 2,3- Dichlorpropylgruppe, eine 2,3-Dibrompropylgruppe, eine 3,3,3- Trifluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentαfluorpropylgruppe, eine 2- Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine A- Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4,4-ϊrifluorbutylgruppe, eine 2,2,3,3,4,4,4-Heptαfluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Fluorpentylgruppe, eine 2-Chlorpentylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5-Fluorpentylgruppe, eine 5- Chlorpentyigruppe, eine 5-Brompentylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexylgruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine 6-Chlorhexylgruppe, eine 6-Bromhexylgruppe, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2~Fluorheptylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Brornheptyigruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheptylgruppe, eine 7-Bromheptylgruppe, eine
Perfluorheptylgruppe, usw, Insbesondere sind Fluoroαlkyl, Difluoroαlkyl und Trifluoroαlkyl zu nennen.
Beispiele eines mit Hydroxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genanten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl etc,
Beispiele einer mit Cycloalkyl substituierten Alkylgruppe schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppe aufweisen, wie zum Beispiel: Cyclohexyimethyl, 2-Cyclohexylethyl, 2- oder 3-Cyclohexylpropyl etc , oder wie zum Beispiel Morpholinylαlkyl wie 2-Morpholinylethyl, Morpholinylmethyl etc , Bevorzugt ist Morphoiinylmethyl ,
Beispiele einer mit Aryl oder Heterorαryl substituierten Alkylgruppe schließen bevorzugt ein: Gerαdkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffαtomen, wie oben beschrieben, welches mit gegebenenfalls substituiertem Aryl und/oder Heteroaryl, wie unten beschrieben, substituiert ist, Bevorzugtes Aryialkyl und/oder Heteroarylalkyl sind Benzyl, Alkoxybenzyl wie insbesondere Trimethoxybenzyl, Pyridylmethyl, Furylmethyl, Pyrimidylmethyl und Pyrrolylmethyl .
Gegebenenfalls substituiertes Aikoxy schließt eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-O-Gruppe ein, worin hinsichtlich der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe auf vorstehende Definition verwiesen werden kann, Bevorzugte Alkoxygruppen sind lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n- Pentyloxygruppe, eine i-Pentyloxygruppe, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t- Pentyloxygruppe, eine 2-Methylbutoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i- Hexyloxygruppe, eine t-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2- Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1 - Ethylbutyloxygruppe, eine 2-Ethylbutyloxygruppe, eine 1 , 1 -
Dimethylbufyloxygruppe, eine 2,2-Dimethylbutyloxygruppe, eine 3,3- Dimethylbutyloxygruppe, eine 1 -Ethyl- 1 --methylpropyloxygruppe, usw. ein, Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der
Erfindung bevorzugt ein:
Geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloαlkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffαtomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy. Beispiele schließen ein: Vinyl, 1 - Methylvinyl, AIIyI, 1 -Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bevorzugt sind Vinyl oder AIIyI,
Bezüglich der Definition des gegebenenfalls substituierten Alkinyls wird auf die vorstehende Definition des gegebenenfalls substituierten Alkyls verwiesen, wobei die gegebenenfalls substituierten Alkine mindestens eine C≡C-Dreifachbindung umfassen, Beispiele schließen ein: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl sowie gegebenenfalls wie vorstehend definierte substituierte Varianten davon, Bevorzugt ist Ethinyl sowie gegebenenfalls substituiertes Ethinyl,
Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:
Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der möglichen Substituenten nicht mitgezählt sind), welche mono- oder bicyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, wie nachstehend definiert, Mercapto, Alkyl, wie vorstehend definiert, Acyl, wie nachstehend definiert, und Alkoxy, wie vorstehend definiert, substituiert sein können, Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein: Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können , Bevorzugt ist Phenyl ,
Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:
Heteroaromatische Kohlenwasserstoffreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten nicht mitgezählt sind), die 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe S, O, N aufweisen, und die somit 5- bis 1 2-gliedrige heteroaromatische Reste bilden, welche mono» oder blcyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt beispielsweise aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, Amino, Mercapto, Alkyl, wie vorstehend definiert, Acyl, wie nachstehend definiert, und Alkoxy, wie vorstehend definiert, substituiert sein können,
Heteroaryl schließt beispielsweise ein: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, lndolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. 5- oder 6- gliedrige aromatische Heterocyclen wie z.B, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furanyl und Thienyl sind bevorzugt. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl und Furanyl, Besonders bevorzugtes Heteroaryl schließt ein: Pyridyl, wie Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidinyl, wie Pyrimidin-2-yl und Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, sowie Imidazolyl wie lmidazol-2-yl und lmidazol-3~ yl, Furanyl, wie Furan-2-yl und Furan-3-yl sowie Thienyl, wie Thien-2-yl und Thien-3-yl,
Beispiele einer mit Halogen substituierten Arylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, wie zum Beispiel 2-Chlor- oder Fluorphenyl, 3-Chlor- oder Fluorphenyl, 4-Chlor- oder Fluorphenyl, 2,4-Di-(Chlor- und/oder Fluor)phenyl, 2,5-Di-(Chlor- und/oder Fluor)phenyl, 2,ό-Di~(Chlor- und/oder Fluor)phenyl, 3,5-Di-(Chlor- und/oder Fluor)phenyl, 3,6-Di-(ChIOr- und/oder Fluor)phenyl, 2,4,6-Tri-(Chlor- und/oder Fluor)phenyl etc. Bevorzugt ist 2-Chlorphenyl, A- Chlorphenyl sowie 4-Fluorphenyl .
Beispiele einer mit Alkyl substituierten Aryl- oder Heterorarylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl und/oder Heteroaryl, wie oben beschrieben, welches mit geradkettigem oder verzweigtem, gegebenenfalls substituiertem Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Alkylaryl und/oder Alkylheteroaryl sind Toluyl, Methylpyridyl, Methylfuryl, Mefhylpyrimidy! und Methylpyrrolyl . Beispiele einer mi1 substituiertem Alkyl substituierten Aryl- oder Heterorαrylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl und/oder Heteroαryl, wie oben beschrieben, welches mit gerαdkettigem oder verzweigtem, substituiertem Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffαtomen, wie oben beschrieben, substituiert ist, wobei hinsichtlich der Substituenten des Alkyl-Substituenten auf die vorstehenden Definitionen verwiesen wird, Ein bevorzugter substituierter Alkylsubstituent schließt insbesondere ein: Arylalkyl und/oder Heteroarylalkyl, wie insbesondere Benzyl, Alkoxybenzyl wie insbesondere Trimethoxybenzyl, Pyridylmethyl, Furylmethyl, Pyrimidylmethyl und Pyrrolylmethyl . Bevorzugte Arylalkyl -substituierte Heteroaryle schließen ein: Benzylimidazolyl, Benzylpyridyl, Benzylfuryl, Benzylpyrimidyl und Methylpyrrolyl, wobei Benzylimidazolyl besonders bevorzugt ist.
Beispiele einer mit Alkoxy-subslituierten Aryl und/oder Heteroarylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl oder Heteroaryl, wie oben beschrieben, welches mif 1 bis 3 Alkoxyresten, wie oben beschrieben, substituiert ist, wie bevorzugt 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2,4-Di--Methoxyphenyl etc , sowie 2-Alkoxypyridyl, 3-Alkoxypyridyl, 4-Alkoxypyridyl, 2-Alkoxyfuryl, 3- Alkoxyfuryl, 2-Alkoxypyrimidyl, 4-Alkoxypyrimidyl, 5-Alkoxypyrimidyl, 2- Alkoxypyrrolyl, 3-Alkoxypyrrolyl, 3,5-Di-Alkoxypyridin-2-yl, 2,5-Di-
Alkoxypyrimidyl, wobei hierin insbesondere eine Methoxy-Gruppe bevorzugt ist, wie: 2- Methoxypyridyl, 3-Methoxypyridyl, 4-Methoxypyridyl, 2- Methoxyfuryl, 3-Methoxyfuryl, 2-Mθthoxypyrimidyl, 5-Methoxypyrimidyl, 3- Methoxypyrrolyl, 3,5-Di-Me1hoxypyridin-2-yl, 2,5-Di-Methoxypyrimidyl, etc. Besonders bevorzugt ist 2-Methoxyphenyl, 3-Mefhoxyphenyl, A- Methoxyphenyl sowie 2- Methoxypyridyl, 3-Methoxypyridyl und 4- Methoxypyridyl,
Beispiele einer mit Aminocarbonyl-substituierten Aryl und/oder Heteroarylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl oder Heteroaryl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Aminocarbonylresten, wie unten beschrieben, substituiert ist, wie bevorzugt Benzylamid. Beispiele einer Cyαno-substituierten Aryl und/oder Heteroαrylgruppe schließen bevorzugt ein: Aryl oder Heieroαryl, wie oben beschrieben, welches mit 1 bis 3 Cyαnoresten substituiert ist, wie bevorzugt Benzonitril .
Gegebenenfalls substituiertes Acyl schließt hier und im folgenden ein: Gegebenenfalls substituiertes aliphafisches Acyl (Alkanoyl = Alkyl-CO-, worin bezüglich der Alkylgruppe auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Alkyl verwiesen werden kann), gegebenenfalls substituiertes aromatisches oder heteroaromatisches Acyl (Aroyl oder Hetaroyl = Aryl-CO- oder Heteroaryl-CO-, worin bezüglich Aryl und Heteroraryl auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl verwiesen werden kann), wie C1 bis C6 Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw, sowie C6 bis C10 Aroyl, wie Benzoyl, wie trimethoxysubsfituiertes Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw, C6 bis C10 Heteroaroyl, wie Furanoyl, Pyridinoyl etc.
Gegebenenfalls substituiertes Amino schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein: Amino, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Diarylamino, Alkylarylamino, Mono- oder Diacylamino, wobei bezüglich Alkyl, Aryl und Acyl auf die entsprechenden vorstehenden Definition für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und gegebenenfalls substituiertes Acyl verwiesen werden kann. Mono oder Dialkylamino schließt dabei insbesondere ein: geradkettiges oder verzweigtes Mono oder Dialkylamino mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituierten Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, insbesondere Methylamine Dimethylamino.
Gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl stellt im Rahmen der gesamten Erfindung bevorzugt Carbamoyl (H2NCO-) oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl (H(Alkyl)N-CO- oder (Alkyl)2N-CO-) dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen für gegebenenfalls substituiertes Alkyl verwiesen werden kann. Des weiteren stellt gegebenenfalls substituiertes Aminosulfonyl im Rahmen der gesamten Erfindung insbesondere Sulfamoyl (H2N-SO2-) oder Mono- oder Dialkylaminosulfonyl (Alkyl)2N-SO2 dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen für gegebenenfalls substituiertes Alkyl verwiesen werden kann.
Gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl (RO(O = )C-) schließt hinsichtlich der Definition von Alkoxy oben erwähntes gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ein, bevorzugt ist Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl .
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet die Schreibweise des (der) Substituenten R1 :
dass R1 die mit den Pfeilen gekennzeichneten drei Substituentenpositionen (2, 3 und 4) des Chinolingerüstes bedeutet, R1 kann dabei Wasserstoff sein, was bedeutet, dass das Chinolin an den genannten Positionen nicht substituiert ist, oder R1 kann im Rahmen der im Anspruch 1 genannten Definitionen eine, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substitutionen an den genannten Positionen einschließen.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN :
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf:
R1 , R2 und R7 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: - Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl; und
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann,
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf : R1 , R2 und R7 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkoxy;
R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl; und
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5» bis 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heferoatome enthalten kann .
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf :
R1 : - Wasserstoff;
R2:
- Wasserstoff oder
Halogen
R3:
- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten;
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
- R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen Ring aus, der weitere Heteroatome enthalten kann;
Rό:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl; und
R7:
- Wasserstoff ,
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf :
R1 Wasserstoff ist,
R2 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff oder Chlor
R3 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Furoyl oder gegebenenfalls substituiertem Benzoyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und bedeuten
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
- R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesaftigten, gegebenenfalls substituierten 6-glιedrιgen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalt,
R6 bedeutet
Wasserstoff,
- gegebenenfalls Halogen-substituiertes Phenyl oder
- Pyπdinyl, und
R7 Wasserstoff ist
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform weist mindestens einer der Substüuenten R1 , R2, R3, R4, R5, Rό und R7 der Verbindung der Formel (I) die Definition wie in den beiden vorstehend letztgenannten weiteren bevorzugteren Ausfuhrungsformen auf
Eine weitere bevorzugtere Ausfuhrungsform betrifft Verbindungen der Formel (I) mit folgenden Substituentendefinitionen
R1 , R2 und R7 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gtuppe, die besteht aus
- Wasserstoff,
- Hydroxyl,
- Halogen,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, R6 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl; und
R4 und R5 sind gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann,
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf :
R1 :
- Wasserstoff;
R2:
- Wasserstoff,
Halogen oder
- gegebenenfalls substituiertes Alkyl, insbesondere Cyclyloalkyl- substituiertes Alkyl; - Wαssersioff,
- gegebenenfalls substituiertes Alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aryl alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substiluiertes Heteroaroyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten :
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituierfes Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryi, oder
- R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffafom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen Ring aus, der weitere Heteroatome enthalten kann;
R6;
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryi; und
R7:
- Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf :
R1 ist Wasserstoff,
R2 wird ausgewählt aus
- Wasserstoff,
Chlor oder Morpholinylαlkyi, wie Morpholinylmethyl;
R3 wird ausgewählt aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Benzyl oder
- gegebenenfalls substituiertem Furoyl oder gegebenenfalls substituiertem Benzoyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten :
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
- R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- gliedrigen Ring, der ein oder kein weiteres Heteroatom enthält;
Rό bedeutet:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls Halogen-, Alkyl», Alkoxy-, Aminocarbonyi- oder Cyano- substituiertes Phenyl oder
- gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl oder Thienyl; und
R7 ist Wasserstoff,
In bevorzugten Ausführungsformen der allgemeinen Formel (I) weisen die einzelnen Substituenten jeweils folgende Definitionen auf:
R1 ist bevorzugt Wasserstoff (auf allen drei Positionen wie vorstehend erläutert),
R2 ist Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt Chlor, R3 ist Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substiluiertes Heteroaroyl, bevorzugt [gegebenenfalls substituierfes) Furoyl oder gegebenenfalls subshtuiertes Benzoyl, bevorzugt Alkoxy-substituiertes Benzoyl, bevorzugter Methoxy substituiertes Benzoyl, wie Tπmethoxybenzoyl
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, bevorzugt Pyπdinyl wie Pyrιdιn-?-yl oder Pyrιdιn-3-yl oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierton 6-glιedrιgen Ring aus, der weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, bevorzugt O, enthalten kann, bevorzugt Morphohno
Rό ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Halogensubstituiertes Phenyl, wie Chlorphenyl, wie 4-Chlorphenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie Pyrιdιn-2-yl oder Pyrιdιn-3-yl.
R7 ist Wasserstoff
In bevorzugteren Ausfuhrungsformen der allgemeinen Formel (I) weisen die einzelnen Substituenten jeweils folgende Definitionen auf
R1 ist bevorzugt Wasserstoff (auf allen drei Positionen wie vorstehend erläutert)
R2 ist Wasserstoff oder Halogen, wie bevorzugt Chlor, oder Morphohnylalkyl, wie bevorzugt Morpholinylmethyl
R3 ist Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Aikyi, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, bevorzugt (gegebenenfalls subshtuiertes) Benzyl, bevorzugt Alkoxy-substituiertes Benzyl, bevorzugter Methoxy-substituiertes Benzyl, wie Trimethoxybenzyl, oder R3 ist gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl; bevorzugt (gegebenenfalls substituiertes) Furoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl; bevorzugt Alkoxy-substituiertes Benzoyl, bevorzugter Methoxy- substituiertes Benzoyl, wie Trimethoxybenzoyl,
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aikyl,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, bevorzugt Pyridinyl wie Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl oder
- R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen Ring aus, der weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, bevorzugt O, enthalten kann, bevorzugt gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Morpholino, Piperidin oder Piperazin, wobei bezüglich der möglichen Substituenten der von R4 und R5 gebildeten Heterocyclen auf die vorstehenden Substituentendefinitionen verwiesen werden kann, woraus besonders bevorzugt sind (gegebenenfalls substituierte) Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- und/oder Heteroaryl-Substituenten. Bevorzugte Alkyl-Substituenten sind insbesondere ein oder mehrere Methyl- oder Ethyl-Gruppen, Hydroxyalkyl wie insbesondere Hydroxyethyl, Arylalkyl wie insbesondere Benzyl; bevorzugte Alkoxycarbonyl-Substituenten sind Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; bevorzugte Aryl-Substituenten sind gegebenenfalls Halogen-substituierfes Phenyl, bevorzugt Chlor- oder Fluorphenyl; bevorzugte Heteroaryl-Substituenten sind Pyridyl bzw, Pyridinyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, 2-,4-Dimethylmorpholino, Piperidin, Benzylpiperidin, Fluorphenylpiperidin, N-Mefhylpiperαzin, N- Hydroxyethylpiperαziπ, N- Benzylpiperαzin, N-Ethoxycαrbonylpiperαzin oder N-Pyridinylpiperαzin,
R6 ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Halogensubstituiertes Phenyl, wie Fluorphenyl wie 4-Fluorphenyl oder Chlorphenyl, wie 2-Chlorphenyl oder 4-Chlorphenyl, Alkyl -substituiertes Phenyl wie Toluyl, wie 2-Foluyl oder 4-Toluyl, Alkoxy-substituiertes Phenyl wie Methoxyphenyl, wie 2-Methoxyphenyl oder 4-Mθthoxyphenyl, Aminocarbonyl-subsfituiertes Phenyl wie 4-Benzamid oder Cyano-substituiertes Phenyl wie Benzonitril, wie 4- Benzonitril, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie (gegebenenfalls substituiertes) Pyridin- 2 -yl oder Pyridin-3~yl oder Pyridin-4-yl wie Alkoxy-substituiertes Pyridinyl, wie Methoxypyridinyl, wie 6-Methoxypyridin- 3-yl oder (gegebenenfalls substituiertes) Pyrazinyl oder gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl wie lmidazol-2-yl oder lmidazol-3-yl, wie Alkyl- substituiertes Imidazolyl, wie Arylalkyl- substituiertes Imidazolyl, wie 1 -Benzyl- lmidazol-2-yl oder (gegebenenfalls substituiertes) Thienyl wie Thien-2-yl.
R7 ist Wasserstoff.
Besonders bevorzugie Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in folgender Tabelle gezeigt:
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Substituenten wie vorstehend beschrieben, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind,
Prinzipiell ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, die einzelnen bevorzugten, bevorzugteren bzw. besonders bevorzugten Bedeutungen für die Substifuenten R1 bis R7 miteinander zu kombinieren. Das heißt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, in welchen beispielsweise der Substituent Rό und/oder die Substituenten R4 und R5 eine bevorzugte oder bevorzugtere Bedeutung aufweisen und die Substituenten R1 , R2 und/oder R3 die allgemeine Bedeutung aufweisen oder aber der Substituent R6 und/oder die Substituenten R4 und R5 weisen eine allgemeine Bedeutung auf, und die Substituenten R1 , R2 und/oder R3 weisen eine bevorzugte oder bevorzugtere Bedeutung auf etc ..
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome in stereoisomeren Formen (Enanfiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen Die enαnliomerenreinen Formen können gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflosung, wie durch fraktionierie Kπstallisalion von Diastereomeren daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung samtlicher tautomerer Formen
Lm asymmetrisches Kohlenstoffatom kann beispielsweise an der markierten Position vorliegen
Die erfindungsgemaß vorgesehenen Verbindungen können als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z B E- und Z-, syn und anti, sowie optischen Isomeren vorliegen Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, sowie die optischen Isomeren, sowie beliebige Mischungen dieser Isomeren beansprucht
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) können grundsätzlich durch die nachfolgend erläuterten Verfahren gewonnen werden
Ausgangsprodukt für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, ist das käufliche 8-Hydroxychιnolιn (II) Hierbei wird (II) in einer Mannich Reaktion mit einem geeigneten Aldehyd der allgemeinen Formel (III) und einem Amin der allgemeinen Formel (IV) unter dem Fachmann vertrauten Reaktionsbedingungen [Phillips, JACS, 75, 1 953, 3768; Tπpathy, JICSAH, 35, 1 958, 407-409; Banerjee, JICSAH, 66, 1 989, 31 9- 321 ], z, B, im Sinne einer Aminoalkylierung, zu einem Produkt der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Produkt (V) kann dann gegebenenfalls unter für den Fachmann gangigen Methoden, weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff is1 , derivatisiert werden , Darin kann die Umseizung mit R3~X beispielsweise in Anwesenheit von Nal riumhydrid (NaH) erfolgen ,
Syntheseweg 1 (Mannich-Reaktion) :
mit R1 , R2 und R ' = H
In dem hier exemplarisch dargestellten Syntheseweg sind die Substituenten R2 und R7 der allgemeinen Formel (I) ebenfalls Wasserstoff . Zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R2 und R7 von Wasserstoff verschiedene Substituenten sind, werden entweder bereits entsprechend an R2 und/oder R7 substituierte 8-Hydroxychinoline (II) als Ausgangsverbindungen eingesetzt oder die nach dem beschriebenen Syntheseweg erhaltlichen Verbindungen werden anschließend mit geeigneten, dem Fachmann allgemein bekannten Methoden zu den entsprechend R2- und/oder R7-subsNtuierten Verbindungen (I) weiter umgesetzt,
Um erfindungsgemaße Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, in denen R1 von Wasserstoff verschieden substituiert ist, stehen in Abhängigkeit von der gewünschten Position des R]-Substituenten unterschiedliche Herstellverfahren zur Verfugung , So sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I), worin R1 in ortho- Position zum Stickstoffatom des Chinolingrundgerusts substituiert ist, durch die Formel (Ia) dargestellt;
Derart R1 (mil R'≠H) substituierte Verbindungen (Ia) sind beispielsweise durch Kombination einer Doebner-v. Miller Chinaldinsyni hese und der oben dargestellten Mannich-Reaktion aus Syntheseweg 1 zuganglich, wobei die Doebner-v. Miller Chinaldinsynthese der Mannich-Reaktion vorangestellt ist und die Ausgangsprodukte für die Mannich-Reaktion liefert.
Bei der Doebner-v, Miller Chinaldinsynthese wird als Ausgangsprodukt das kaufliche 2-Hydroxyanilin (VI) mit a,ß-ungesattigten Aldehyden der allgemeinen Formel (VII) unter dem Fachmann vertrauten Reaktionsbedingungen zu den entsprechenden Hydroxychinolinen der allgemeinen Formel (Villa) umgesetzt,
Syntheseweg 2 (Doebner-v, Miller Chinaldinsynthese)
mit R2 und R7 = H
Substanzen der allgemeinen Formel (Villa) können dann analog zu dem unter Syntheseweg 1 beschriebenen Verfahren mittels Mannich-Reaktion durch Umsetzung mit Produkten der Formeln (III) und (IV) zu den entsprechend substituierten Verbindungen (Va) sowie gegebenenfalls anschließender Derivatisierung mit einem R3-Substituenten in die Produkte, der allgemeinen Formel (Ia) umgesetzt werden,
mit R2 und R7 = H und R1 ≠ H
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I), worin R1 statt einer Substitution in ortho-Position zum Chinolin-Stickstoff in meta- oder paraPosition substituiert ist, sind durch die Formeln (Ib) und (Ic) dargestellt:
Diese können entweder ebenfalls mittels geeigneter substituierter Aldehyde nach der allgemeinen Formel (VII) über die Doebner-v, Miller Chinaldinsynthese mit anschließender Mannich-Reaktion hergestellt werden, oder aber in geeigneten Fällen auch durch Kombination der oben dargestellten Mannich-Reaktion aus Syntheseweg 1 mit einer Friedländer Synthese, wobei die Friedländer Synthese der Mannich-Reaktion vorangestellt ist und die Ausgangsprodukte für die Mannich-Reaktion liefert [M .Phillips, JACS, 70, 1 947,41 O];
Die Friedländer Synthese basiert auf einer alkalischen Kondensation von o- Aminobenzaldehyd mit der allgemeinen Strukturformel (X) mit Aldehyden oder Ketonen (Xl), die in Nachbarstellung zur Ketogruppe eine aktive CH2- Gruppe besitzen [C.C.Cheng, Org Rxs, 28, 1 982,37] wie im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt. Die Friedländer Synthese kann auch säurekatalylsiert durchgeführt werden. Gerade bei sterisch anspruchsvolleren Systemen führt dies oft besser zum gewünschten Produkt.
Syntheseweg 3 (Friedländer-Synthese)
bzw.
Die damit erhältlichen substituierten Chinolin-Grundgerüste können nachfolgend durch geeignete, dem Fachmann allgemein bekannte Substitutionsreaktionen zu den Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) bzw, (Ia), (Ib) und (Ic) umgesetzt werden.
Im Rahmen der Erfindung handelt es sich bei Verbindungen R-X, wie insbesondere R3-X, aber ggf . auch R] -X, R2-X oder R7-X, sowie R8-C( = O)-X, wie nachstehend definiert, um solche, worin R1 , R2, R3 und R; die Bedeutungen, wie oben definiert, aufweisen und worin X eine gewöhnliche Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, ist.
Um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, in denen R3 eine Acyl-Gruppe darstellt, können die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel (I) nach folgendem Reaktionsschema zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I") umgesetzt werden:
Insbesondere sind Verfahren nach der nachfolgend im Detail beschriebenen Syntheseroute bevorzugt, worin die Bedeutung der Subsfituenten R1 bis R8 den vorstehenden Definitionen entspricht und worin die verwendeten Abkürzungen die Bedeutung aufweisen, wie insbesondere in den nachfolgenden Herstellbeispielen definiert:
Im Rahmen der Erfindung handelt es sich bei Verbindungen R8 um erfindungsgemäß geeignete und bevorzugte Substituenten der erfindungsgemäßen gegebenenfalls substituierten Acyl-Gruppe R3, wie Im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert, R8 hat damit die Bedeutungen, wie oben definiert, insbesondere hat R8 bevorzugt die Bedeutung von (gegebenenfalls substituiertem) Alkyl, Aryl oder Heteroaryl Die hier dargestellten Reaktionswege stellen an sich bekannte Reaktionstypen dar, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden können Durch Umsetzen mit einer pharmazeutische vertraglichen Base oder Saure erhalt man entsprechende Salze
Die Umsetzung der verschiedenen Reaktionspariner kann in verschiedenen Losemitteln durchgeführt werden und unterliegt in dieser Hinsicht keiner besonderen Beschrankung Entsprechende Beispiele für geeignete Losemittel sind somit Wasser, Dichlorethan, Dichlormethan, Dimethoxyethan, Diglym, Acetontπl, Butyronitπl, THF, Dioxan, Ethylacetat, Butylacetat,
Dimethylacetamid, Toluol und Chlorbenzol Darüber hinaus ist es möglich, die Reaktion in einem im Wesentlichen homogenen Gemisch aus Wasser und Losemitteln durchzufuhren, falls das organische Losemittel mit Wasser mischbar ist
Die erfmdungsgemaße Umsetzung der Reaktionspartner wird beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt Es können jedoch auch Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur, beispielsweise bis 50 0C, und Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise bis -200C oder weniger angewendet werden
Der pH-Wert, bei welchen die erfmdungsgemaße Umsetzung der Reaktionspartner in der Doebner-v Miller-Chinaldinsynthese durchgeführt wird, wird geeignet eingestelll
Die Einstellung des pH-Wertes in der Doebner-v Miller-Chinaldinsynthese erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Saure Als Sauren können prinzipiell sowohl organische wie auch anorganische Sauren verwendet werden Bevorzugt werden anorganische Sauren wie beispielsweise HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4 oder organische Sauren wie CF3COOH, CH3COOH, p- Toluolsulfonsaure verwendet Besonders bevorzugt werden anorganische Sauren, ganz besonders bevorzugt HCl und H2SO4 verwendet Die Einstellung des pH-Wertes in der F-πedlαnder-Synthese wird zweckmäßig vorgenommen, bevorzugt durch Zusatz einer Base Als Basen können prinzipiell sowohl organische wie auch anorganische Basen verwendet werden Bevorzugt werden anorganische Basen wie beispielsweise LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaH oder organische Basen wie Amme (wie beispielsweise bevorzugt Tπethylamin (TEA), Diethylisopropylamin), Bu4NOH, Pipeπdin, Morphohn, Alkylpyridine, verwendet Besonders bevorzugt werden anorganische Basen, ganz besonders bevorzugt, LiOH, NaOH und KOH verwendet
Wird die Friedlander-Synthese saurekatalysiert durchgeführt, so erfolgt die Einstellung des pH-Wertes vorzugsweise durch Zugabe einer Saure, wie vorzugsweise solcher wie vorstehend für die Doebner-v Miller- Chmaldinsynthese genannt
Ein Fachmann ist hier in der Lage für den entsprechenden Syntheseweg das am besten geeignete Losemittel und die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere hinsichtlich Temperatur, pH-Wert und Losungsmittel auszuwählen.
Bevorzugt wird im Anschluss an die vorstehend beschriebene Umsetzung der Reaktionspartner aus dem erhaltenen Rohprodukt das erfindungsgemaße Endprodukt mittels praparativer HPLC unter neutralen Bedingungen und/oder mittels Saulenchromatographie gewonnen
Die Erfinder fanden überraschend, dass die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und die durch die allgemeine Strukturformel (I) dargestellt werden, eine Wirkung als Hepcidin-Anfagonist zeigen und somit zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung Hepcidm-vermittelter Erkrankungen und der damit einhergehenden oder damit assozierten Symptome geeignet sind Insbesondere sind die erfindungsgemaßen Verbindungen geeignet in der Anwendung zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, besonders zur Behandlung von Eisenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere bei ACD und AI .
Die die Verbindungen der allgemeine Strukturformel (I) enthaltenden Arzneimittel sind dabei zum Einsatz in der Human- und der Veterinärmedizin geeignet,
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) zur Verwendung als Arzneimittel .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) zur Verwendung als Arzneimittel, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform von Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) zur Verwendung als Arzneimittel, sind darüber hinaus auch die folgenden Verbindungen ausgenommen :
Die erfindungsgemαßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten, die unter Symptomen einer Eisenmangeianamie wie zum Beispiel Ermüdung, Antriebslosigkeit, Konzentrationschwache, geringe kognitive Effizienz, Schwierigkeiten beim Finden der richtige Worte, Vergesshchkeit, unnatürliche Blasse, Reizbarkeit, Beschleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie), wunde oder geschwollene Zunge, vergrößerte Milz, Schwangerengelüste (Pica), Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, erhöhte Infektionsanfalhgkeit, depressive Verstimmungen oder unter einer ACD oder einer AI leiden
Die erfmdungsgemaßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten, die unϊer Symptomen einer Eisenmangeianamie leiden
Die Verabreichung kann über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert beispielsweise durch den Hamoglobin-Wert, die Transfemn-Sattigung und den Ferπtin-Wert der Patienten, oder zur gewünschten Verbesserung einer durch Eisenmangeianamie oder durch ACD oder AI hervorgerufenen Beeinträchtigung des Gesundheitszustandes erfolgen
Das erfindungsgemaße Präparat kann von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingenommen werden Die Verbindungen der vorliegenden trfindung können außerdem auch in Kombination mit weiteren in der Behandlung von Eisenmetabohsrnus Störungen bekannten Wirkstoffen oder Arzneimitteln und/oder mit Wirkstoffen oder Arzneimitteln, die begleitend mit Mitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Eisenmetabolisrnus-Storungen, insbesondere mit Elsenmangel und/oder Anämien assoziiert sind, verabreicht werden, verwendet werden Beispiele solcher in Kombination anwendbarer Mittel zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Srorungen und weiterer mil Elsenmangel und/oder Anämien assoziierter Erkrankungen können beispielsweise umfassen Eisen-haltige Verbindungen wie z B Eisensalze, Eisenkohlenhydrat- Komplexverbmdungen, wie Eisen-Maltose oder Eisen-Dextπn-
Komplexverbmdungen, Vitamin D und/oder Derivate davon
Die in Kombination mit den erfindungsgemaßen Verbindungen angewendeten Verbindungen können dabei sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, oder die Verabreichung der erfindungsgemaßen Verbindungen und der in Kombination angewendeten Verbindungen kann durch Kombination der genannten Verabreichungsmoglichkeiten erfolgen
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sowie die vorgenannten Kombinationen der erfindungsgemaßen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen oder Arzneimitteln können in der Behandlung von Eisenrnetabolismus-Storungen wie insbesondere Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelost durch Chemotherapie, Anämie ausgelost durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF, congestive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5, chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelost durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumarischer Arthritis (RA, rheumatoid arthπtis), Anämie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE, systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD, inflammatory bowel diseases) eingesetzt werden oder zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der dieser Erkrankungen verwendet werden Die erfindungsgemαßen Verbindungen sowie die vorgenannten Kombinationen der erfindungsgemaßen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen oder Arzneimitteln können insbesondere zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Eisenmangelanamie verwendet werden, wie Eisenmangelanamien bei Schwangeren, der latenten Eisenmangelanamie bei Kindern und Heranwachsenden, der Eisenmangelanamie infolge gastromtestinaler Abnormalitaten, der Eisenmangelanamie infolge von Blutverlusten, wie durch gastrointestmale Blutungen (z B infolge von Geschwuren, Karzinomen, Hämorrhoiden, entzündlichen Störungen, Einnahme von Acetylsalicylsäure), Menstruation, Verletzungen, Eisenmangelanamie infolge von Psilosis (Sprue), Eisenmangelanamie infolge verminderter Eisenaufnahme bei der Ernährung, insbesondere bei selektiv essenden Kindern und Heranwachsenden, Immunschwache hervorgerufen durch Eisenmangelanamie,
Beeinträchtigung der Hirnleistung hervorgerufen durch Eisenmangelanamie, Restless Leg Syndrom
Die erfindungsgemaße Anwendung fuhrt zu einer Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferritin- und Transferπnwerte, welche insbesondere bei Heranwachsenden und Kindern aber auch bei Erwachsenen mit einer Verbesserung im Kurzzeitgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistesr (LTM), im Test der progressiven Matπces nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelhgenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-ι, YV-Test, Jugendversion), oder zu einer Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der
Lymphozytenfunktion einhergeht
Die vorliegende Erfindung betriff h weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemaßen Verbindungen nach der Formel (I), sowie gegebenenfalls eine oder mehrere weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung sowie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmakologisch vertragliche Trager und/oder Hilfsstoffe und/oder Losungsmittel Dabei handelt es sich um übliche pharmazeutische Trager, Hilfsstoffe oder Losungsmittel Genannie pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur intravenösen, ini rapeπtonealen, intramuskulären, intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, intradermalen, intragastralen oder intrakutanen Applikation und liegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Filmtabletten, Schichttableiten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Granulaten, Suppositoπen, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformuherungen, hposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulvern, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Saften, Suspensionen, Infusionslösungen oder Injektionslosungen etc vor
Bevorzugt werden die erfindungsgemaßen Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen oral und/oder parenteral, insbesondere intravenös appliziert.
Dazu liegen die erfindungsgemaßen Verbindungen bevorzugt in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen Verabreichung, Depotformulierungen, Dragees, Granulaten, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformuherungen, hposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Puder, Tropfen, Ampullen, Losungen, Suspensionen, Infusionslösungen oder Injektionslosungen vor
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Trager- und/oder Hilfsmateπalien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Starke, Mannif, Sorbit, l actose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglykol, Saccharose, Starke),
Desintegrationsmittel (wie Starke, hydrolysierte Starke,
Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstarke, Natπumglycolstarke, Natπumbicarbonat,
Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- bzw Schmiermitiel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natπumlaurylsulfat), ein Geschmacksbildner (wie Citronensaure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmittel (wie Natπumbenzoat, Natπumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensaure, Natriumcifrat, Essigsaure, und Multicarbonsauren aus der Titπplex Reihe wie z B
Diethylentπaminpentaessigsaure (DTPA), Suspendiermittel (wie
Methylcellulose, Poiyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Losungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc
Flussige Arzneimittelformulierungen, wie Losungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flussigen Trager, wse Wasser und/oder pharmazeutisch vertragliche organische Losungsmittel Weiterhin können derartige flussigen Formulierungen auch pH-eιnstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Färbemittel und/oder Aromastoffe enthalten Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, das heissf diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben Die Isotonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agenzien wie beispielsweise Dextrose, Maltose, Borsaure, Natπumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch losliche Substanzen eingestellt werden Die Viskosirat der flussigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen, Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhängen. Pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flüssigen Zusammensetzung zu erhöhen, Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmitteln einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder Benzalkoniumchlorid ebenfalls verwendet werden können ,
Der Wirkstoff kann beispielsweise mit einer Einheitsdosis von 0,001 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht beispielweise bis zu 1 bis 4 mal am Tag verabreicht werden, Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Gewicht, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder Art der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden,
Besondere Ausführungsformen der Erfindung betreffen: 1 , Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen, - Cyαno,
- Nitro,
- Cαrboxyl,
- Sulfonsäurerest (-SO3H),
- gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aminosulfonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Amino,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyloxy,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus;
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, oder
worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, 2, Verbindungen nach Ausführungsform 1 , worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- Hydroxyl,
- Halogen,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl; und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze.
3, Verbindungen nach Ausführungsform 1 oder 2, worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
Hydroxyl,
Halogen,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl, - gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl; und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
4. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 3, mit den Bedeutungen:
R1 :
- Wasserstoff;
R2 :
- Wasserstoff oder
Halogen;
R3:
- Wasserstoff, oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl; R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeufen:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
- R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 6~gliedrigen Ring aus, der weitere Heteroatome enthalten kann;
R6:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl; und
R7:
- Wasserstoff; oder pharmazeutisch verfragliche Salze davon.
5. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 4, worin
R1 Wasserstoff ist,
R2 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff oder
- Chlor;
R3 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff, oder
- gegebenenfalls substituiertem Furoyl oder gegebenenfalls substituiertem Benzoyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und bedeuten : - Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
- R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesattigten, gegebenenfalls substituierten 6 gliedπgen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalt;
R6 bedeutet'
- Wasserstoff,
gegebenenfalls Halogen-subslituiertes Phenyl oder
- Pyπdinyl; und
R7 Wasserstoff ist, oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon.
6, Verbindungen nach einer der Ausfuhrungsformen 1 , 2 oder 3 worin mindestens einer der Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie in Ausfuhrungsform 4 oder 5 definiert ist,
7. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 6, ausgewählt aus:
oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon ,
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 7, welches die Schritte umfasst: α) Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
worin R1 , R2 und R7 die oben genαnnfen Bedeutungen aufweisen, mit Verbindungen der Formeln (III) und (IV) : worin R4, R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, im Sinne einer Aminoalkylierung zu Verbindungen der Formel (I'
(b) Umsetzung der Verbindung der Formel (T) mit einer Verbindung der Formel
R3~X, worin R3, wie oben definiert ist, und X eine gewöhnliche Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, zu Verbindungen der Formel (I), . Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 zur Verwendung als ArzneimiHel , 0. Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 zur Verwendung in der Behandlung von Eisenrnetabolismus- Storungen, besonders zur Anwendung von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelost durch Chemotherapie, Anämie ausgelost durch Inflammarion (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF;conges1ive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CDK 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelost durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA; rheumatoid arthritis), Anämie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE; systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD; mflammatory bowel diseases). 1 , Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Trager und/oder Hilfsstoffe und/oder Losungsmittel , 2. Kombinationspraparat, enthallend eine oder mehrere der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 sowie mindestens eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung, insbesondere eine Verbindung zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Storungen sowie der damit einhergehenden Symptome, bevorzugt eine Eisen-haltige Verbindung . 3, Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7, der Zusammensetzung nach Ausfuhrungsform 1 1 sowie des Kombinationspraparates nach Ausfuhrungsform 1 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepcidin-vermittelten Erkrankungen sowie der damit einhergehenden Symptome.
1 4. Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 7, der Zusammensetzung nach Ausführungsform 1 1 sowie des Kombinationspräparates nach Ausführungsform 1 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, insbesondere von Eisenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere ACD und AI, sowie der damit einhergehenden Symptome,
1 5. Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis 7, der Zusammensetzung nach Ausführungsform 1 1 sowie des Kombinationspräparates nach Ausführungsform 1 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht, Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar, und der Fachmann ist in der Lage die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen.
BEISPIELE
PHARMAKOLOGISCHE WIRKVERSUCHE:
Folgende Materialien wurden verwendet:
Die Hepcidin-antagonistische Wirkung der Chinolin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde mittels des nachfolgend beschriebenen „Ferroportin Internalisation Assays" bestimmt,
Prinzip des„Ferroportin Internalisation Assays"
Organische Verbindungen mil geringem Molekulargewicht, die den
biologischen Wirkungen von Hepcidin auf seinen Rezeptor, den Eisenexporter Ferroportin (Fpn), entgegenwirken, wurden auf der Basis ihrer Fähigkeit, Hepcidin-induzierte Internalisierung von Fpn in lebenden Zellen zu hemmen, identifiziert, Zu diesem Zweck wurde eine stabile Zeil-Linie (Madin-Darby Canine Kidney, MDCK) erzeugt, die konstitutiv menschliches FerropoMin, das an seinem C-Terminus mit einem fluoreszierenden Reporterprotein
(HaloTag®, Promega Corp,) rekombinant fusioniert ist, exprimieri . Die Internαlisieruπg von Fpn wurde verfolgt, indem diese Zellen mit fluoreszierenden Ligαnden (HαloTαg®-TMR, Tetrαmethylrhodαmin) markiert wurden, die sich kovalent an das mit dem Fpn fusionierten HaloTag- Reportergen anfügen. Die Bildgebung mit konfokaler Fluoreszenzmikroskopie zeigte eine Zelloberflächenlokalisation von Fpn bei Abwesenheit von
Hepcidin und das Fehlen von Fpn-Oberflächenfärbung bei Anwesenheit von Hepcidin, Optimierte Bildanalysealgorithmen wurden zur Erfassung der Zelloberfläche und zur Quantifizierung der entsprechenden, mit dem Fpn- HaloTag-Fusionsprotein assoziierten Membranfluoreszenz verwendet. Dieser Assay erlaubt eine quantitative bildbasierte Analyse, um schnell
Verbindungen zu bewerten, die Hepcidin-induzierte Internalisierung von Fpn blockieren können , Dieser Assay ist ein direktes In-Vitro-Pendant des für Arzneimittelkandidaten vorgeschlagenen in vivo Wirkmechanismus, und ist somit geeignet als ein initialer Assay mit hohem Durchsatz für die
Identifizierung von Verbindungen, die der Wirkung von Hepcidin auf seinen Rezeptor Ferroportin entgegenwirken ,
Detaillierter Ablauf des Assays
• 7500 Zellen pro Vertiefung (MDCK-FPN-HaloTag) wurden in 50 μL
DMEM-Medium (Dulbeccos Modified Eagle Medium mit 1 0% fötalem Rinderserum (fetal bovine serum, FBS), das 1 % Penicillin, 1 %
Streptomycin und 450 μg/ml G-41 8 enthielt) in Mikrotiterplatten mit 384 Vertiefungen überimpft (384 Cell carrier plates, Perkin Eimer, Kat. Nr, 6007430), gefolgt von einer Inkubation über Nacht bei 37°C/5 % CO2,
• Das Volumen des Mediums wurde auf 1 0 μL reduziert, und 1 0 μL von 5 μM HaloTag-TMR-Liganden (Promega, Kat. Nr. G 8251 ) wurden in DMEM-Medium hinzugegeben, um das Fpn-HaloTag Fusionsprotein anzufärben.
• 1 5 min Inkubation bei 37°C/5% CO2
• HaloTag-TMR-Ligand wurde entfernt, und die Zellen wurden mit
frischem DMEM-Medium gewaschen, und das Volumen wurde auf 20 μL DMEM-Medium reduziert. • Pro Vertiefung wurden 3 μL einer Losung der Testverbindung (gelöstes DMSO) hinzugegeben (1 0 μL Endvolumen)
• / μL 43 μM Hepcidin (Peptides International, Kαt Nr PLP-4392-s, 1 00 μM Stammlosung in Wasser verdünnt in DMEM-Medium) wurde pro Vertiefung bis zu einer endgültigen Hepcidinkonzentration von 1 00 nM hinzugefugt
• Die Zellen wurden über Nacht bei 3 /°C/5% CO2 inkubiert
• Die Zellen wurden fixiert, indem Paraformaldehyd (PFA, Electron
Microscopy Sciences, Kat Nr 1 571 0 S) direkt zu den Zellen bis zu einer endgültigen Konzentration von 4% hinzugegeben wurde, gefolgi von einer 1 5-20 minutigen Inkubation bei Zimmertemperatur
• Die PFA-Losung wurde entfernt und die Zellen mit PBS (Phophat- gepufferte Salzlosung) gewaschen, wobei jeweils 30 μl in der Platte verblieben
• 20 μL Draqδ (Biostatus, Kat Nr DR 51 000) wurden bis zu einer
endgültigen Konzentration von 2,5 μM hinzugefugt, um die Zellkerne zu färben, und die Platten wurden mit Plattenversiegelung aus Folie versiegelt
» Die Platien wurden mit dem Opera Plate Imager (Opera Confocal Plate Imager, Perkin Eimer) mit 7 Bildern pro Vertiefung, 440 ms
Belichtungszeit pro Bild, 1 μM Brennpunkfhohe analysiert
Datenanalyse
• Optimierte Algorithmen wurden für die Bildanalyse zur Erfassung und Quantifizierung der mit der Zelloberfiache assoziierten Fluoreszenz als Maß für die Zelloberflachenlokahsierung von Fpn-HaloTag verwendet
• Die endgültige Anzeige entsprach dem prozentualen Anteil an Zellen, die Membranfluoreszenz zeigten mit 1 00 nM Hepcidin behandelie Vertiefungen ergaben die geringsten Werte (negative Kontrollanzeige = 0% Hemmung der Fpn Internahsierung) und Vertiefungen, die nicht mit Hepcidin behandelte wurden, ergaben den maximalen
prozentualen Anteil an Zellen mit Membranfluoreszenz (positive
Kontrolianzeige 1 00% Hemmung der Fpn Infernalisierung) Auf jeder Platte wurde der Medianwert der 6 positiven und 6 negativen Kontrollwerte verwendet, um die prozentuale Hemmung der
Verbindungen, die getestet wurden, gemäß folgender Formel zu berechnen :
In Dosiswirkungsversuchen wurden Verdünnungsreihen ( 1 1
Konzentrationen, 1 : 2 Verdünnungsschritte) der Verbindungen getestet (Konzentrationsbereich von 0,04 bis 40 μM), und normierte Signalwerte replizierter Versuche (durchschnittlich 6 Titrationen auf unabhängigen Platten) wurden zur Kurvenanpassung nach einem robusten Standard- Dosiswirkungsmodell mit vier Parametern (untere Asymptote, obere Asymptote, IC50, Steigung) verwendet.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten :
HERSTELLUNGSBEISPIELE:
A) Aufreinigung mittels präparativer HPLC und Säulenchromatographie
Die folgenden Herstellungsbeispiele wurden gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren unter anschließender Aufreinigung mittel präparativer HPLC und/oder mittels Säulenchromatographie gemäß den nachstehenden Bedingungen durchgeführt:
Präparative HPLC (neutrale Bedingungen): Methode : Gilson semi-prep HPLC mit 1 1 9 UV-Detektor und 5. 1 1 Unipoint Control Software
Stationäre Phase / Säule; Waters SunFire Prep C l 8 OBD (5 μm, 1 9 x 1 00 mm), Raumtemperatur
Mobile Phase ; A - Wasser
B - Acetonitril
Fliessrate: 20 ml/min
Injektionsvolumen : 1 000 μl
Detektion : UV
Eluent:
Säulenchromatographie:
Die „Flash"-Silica-Gel Chromatographie wurde mittels Silicagel 230 - 400 mesh oder auf vorgepackten Silica-Säulen durchgeführt.
B) Analytische HPLC
Der Nachweis und die Reinheit der Verbindungen erfolgte Jeweils mittels HPLC MS (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromatography) mit Massenspektrometrie (MS)) bzw. mittels HPLC mit UV- Detektion (PDA; Photo Diode Array) . Hierbei wurde folgende Methode verwendet;
Methode: MS19_7MIN_HIRES_POS / High resolution method Stationäre Phase / Säule: Waters Atlantis dCI 8100 x 2,1 mm,
3μm column ,400C
Mobile Phase: A- 0.1 % Ameisensäure (Wasser)
B■■ 0,1% Ameisensäure (Acetonitril)
Fliessrate: 0,6 ml/min
Injektionsvolumen: 3μl
UV-Detektor: 215nm (nominal)
bzw.
MS-Detektion: TIC (Total Ion Count)
HPLC-MS System: Shimadzu LCMS 201 OEV System
Massenbereich: 100-1000 m/z
Scangeschwindigkeit: 2000 amu/sec Verbindung nach Beispiel 1 :
7-(Morpholin-4-yl-pyridin-2-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI3333419 VIT-I 197 / 1003
MG: 321.38
Hersteller: Enamine
HPLCMS:[m/z]: 322
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1.
Verbindung nach Beispiel 2:
5-Chlor-7-[(4-chloro-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-chinolin-8-ol
EOAI3333421 ViT-1005
MG: 389,2
Hersteller: Enamine
HPLCMS:[m/z]: 389
Das Ergebnis zeigt Abbildung 2,
Verbindung nach Beispiel 3: Furαn-2-cαrbonsαure 5-chlor-7-morpholin-4-ylmethyl-chinolin-8-yl-ester
EOAI3333420 VIT- 1 004
MG: 372,8
Hersteller: Enαmine
HPLCMS: [m/z]: 372.9
Das Ergebnis zeigt Abbildung 3.
Verbindung nach Beispiel 4:
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure 5-chloro- 7-morpholin~4~ylmethyl-chinolin-8--yl ester
EOAI3325565 VIT- 1 028
MG: 472,93
Hersteller: Enamine
HPLCMS: [m/z] : 473
Das Ergebnis zeigt Abbildung 4a . Zusätzlich wurde Beispielverbindung 4 als käuflich erwerbbare Verbindung mittels analytischer HPLC analog untersucht
HP-AH002047-G1 0
MG 472 92
Hersteller ENAMINE
UV Spektrum λ max fηmj 21 3, 283
HPLCMS [m/z] 473
HPLCMS [m/z] 537
Dieses MS-Chromatogramm zeigt eine Verunreinigung von ca 0- 1 3 % bei
MG 537
Das Ergebnis zeigt Abbildung 4b
Verbindung nach Beispiel 5:
Benzoesäure 5-chloro-7-morpholιn-4-ylmethyl-chιnolιn-8-yl ester
5-Chlorochιnolιn-8~ol (899 mg, 5 0 mmol), Formaldehyd (37% wassπge Losung, 580 μl) und Morpholm (437 μl, 5 0 mmol) wurden in Ethanol (30 ml) gelost und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt Die Mischung wurde dann für 6 5 Stunden bei 80 0C erhitzt Nach Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert Das so erhaltliche Rohmaterial wurde mittels Saulenchromatographie mit Methanol/Dichlormethan (0-20%) als bluent unter Erhalt von 5-Chloro-7- morpholιn-4-ylmethyl~chιnolιn-8-ol ( 1 02 g, 73%) aufgereinigt 5-Chloro-7-morpholin-4-ylmethyl-chinolin-8-ol (278 mg, 1 .0 mmol), Benzoylchlorid ( 1 1 5 μl, 1 .0 mmol) und Triethylαmin (TEA) ( 1 40 μl, 1 .0 mmol) wurden in Tetrαhydrofurαn (THF) (5 ml) gelöst und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und die Ausbeute wurde mittels Wasser / Dichlormethan extrahiert, Die Phasen wurden separiert und die organische Phase im Vakuum aufkonzentriert, Die so erhältliche Ausbeute wurde mittels Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Heptan (0-20%) als Eluent unter Erhalt der Beispielverbindung 5 (298 mg, 78%) aufgereinigt,
EOAI3328875 VIT-1 075
MG: 382, 85
HPLCMS: [m/z] : 383
Das Ergebnis zeigt Abbildung 5.
Verbindung nach Beispiel 6:
5-Chloro-7-[pyridin-3-yl-(pyridin-2-ylamino)-methyl]-quinolin-8-ol
1 ,5-Chlorchinolin~8-ol (1 80 mg, 1 .0 mmol), 2-Pyridincarboxyaldehyde ( 1 89 μl, 2.0 mmol) und 2-Aminopyridin (85 mg, 0,9 mmol) wurden in Dioxan (2 ml) gelöst und die Mischung in einer Mikrowelle für 1 0 Minuten bei 1 1 80C erhitzt, Nach Abkühlung wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Die Aufreinigung erfolgte mittels Sαulenchromαfogrαphie x3 mit 2M Methαnohschem Ammoniak / Dichlormethan (0-20%) als Elueni, gefolgt von Tπturation aus Aceton unter Erhalt von Beispielverbindung 6 (1 6 mg, 5%).
EOAI3284909 VIT- 1 039
MG: 362.82
HPLCMS' [m/z] : 362
Das Ergebnis zeigt Abbildung 6a .
Zusatzlich wurde Beispielverbindung ό als käuflich erwerbbare Verbindung mittels analytischer HPLC analog untersucht:
HP-AT00301 5-E05
MG: 362.81
Hersteller: CHEMBRIDGE
UV Spektrum: λ max [ηm]: 1 97, 248, 309
HPLCMS: [m/z] : 362
Das Ergebnis zeigt Abbildung 6b.
Verbindung nach Beispiel 7:
7~[(4~Benzyl-pιperιdιn- l -yl)-pyrιdιn-2-yl-methyl]-chιnolιn-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beisplelverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (145 mg, 1.0 mmol)
2-Pyridincarboxaldehyde (95 μl, 1.0 mmol) und
4-Benzylpiperidin (176 μl, 1 ,0 mmol)
in iso-Propylalkohol (2 ml)
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 7 (18 mg, 11%).
EOAI3330062 VIT-1082
MG: 409.53
HPLCMS:[m/z]; 410
Das Ergebnis zeigt Abbildung 7,
Verbindung nach Beispiel 8:
7-{[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-l -pyridin-2-yl-methyl}-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (145 mg, 1.0 mmol), 2-Pyridincαrboxyαldehyd (95 μl, 1 .0 mmol) und
2-(Piperαzin-4-yl)ethαnol (1 23 μl, 1 ,0 mmol)
in iso-Propylαlkohol (2 ml)
Die Aufreinigung erfolgte mittels präpαrαtiver HPLC unter Erhalt der Beispielverbindung 8 (27 mg, 1 9%).
EOAI3330063 VIT- 1 083
MG: 364.45
HPLCMS: [m/z] : 365
Das Ergebnis zeigt Abbildung 8,
Verbindung nach Beispiel 9:
7~(Morpholin~4~yl-p-tolyl-methyl)-chinolin~8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (290 mg, 2.0 mmol),
4-Methylbenzaldehyd (474 μl, 4.0 mmol)
und Morpholin (1 57 μl, 1 .8 mmol)
in Dioxan (2 ml). Die Aufreinigung erfolgte mittels Säuienchromαtogrαphie mit 7M methanolischem Ammoniak / Dichlormethan (0-5%) als Eluent, gefolgt von präparativer HPLC unter Erhalt der Beispielverbindung 9 (1 8 mg, 3%).
EOAI3333335 VIT- I 1 82
MG: 334.42
HPLCMS: [m/z] : 335
Das Ergebnis zeigt Abbildung 9 ,
Verbindung nach Beispiel 1 0:
4-[(8-Hydroxy-chinolin-7-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-benzonitril
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (290 mg, 2,0 mmol),
4-Cyanobenzaldehyd (525 μl, 4.0 mmol)
und Morpholin (1 57 μl, 1 ,8 mmol)
in Dioxan (2 ml), Die Aufreinigung erfolgte mitteis Säuienchromαtogrαphie mit 7M methanolischβm Ammoniak / Dichlormethan (0-20 %) als Eluent, gefolgt von präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 1 0 ( 1 00 mg, 1 6%).
EOA13333336 VIT-I 1 81
MG: 345.40
HPLCMS:[m/z] : 345,9
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 0.
Verbindung nach Beispiel 1 1 :
7-[(6-Methoxy~pyridin-3-yl)-morpholin-4-yl~methγl]-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (290 mg, 2.0 mmol),
ό-Methoxypyridin-3-carbaldehyd (549 μl, 4.0 mmol)
und Morpholin (1 57 μl, 1 .8 mmol)
in Dioxan (2 ml),
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 1 1 (64 mg, 1 0%).
EOAI3333471 VIT- I 1 92
MG: 351 .41 HPLCMS: [m/z] : 352
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 1
Verbindung nach Beispiel 1 2:
7-(Morpholin-4-yl-o-tolyl-methyl)-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (290 mg, 2.0 mmol),
2-Methylbenzaldehyd (463 μl, 4.0 mmol)
und Morpholin (1 57 μl, 1 .8 mmol)
in Dioxan (2 ml).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 1 2 (77 mg, 1 3%).
EOAI3333472 VIT- I 1 93
MG: 334.42
HPLCMS: [m/z] : 335
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 2.
Verbindung nach Beispiel 1 3: 7-[(2-Chloro-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychino!in (290 mg, 2.0 mmol),
2-Chlorobenzaldehyd (563 μl, 4,0 mmol)
und Morpholin ( 1 57 μl, 1 ,8 mmol)
in Dioxan (2 ml).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 1 3 (1 8 mg, 2%).
EOAI3333474 VIT- I 1 95
MG: 354.84
HPLCMS: [m/z] : 355
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 3 ,
Verbindung nach Beispiel 1 4:
7-[(2-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (290 mg, 2.0 mmol),
2-Methoxybenzaldehyd (544 μl, 4,0 mmol)
und Morpholin (1 57 μl, 1 ,8 mmol)
in Dioxan (2 ml),
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 1 4 (49 mg, 8%),
EOAI3333574 VIT- 1 206
MG: 350,42
HPLCMS: [m/z] : 351
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 4,
Verbindung nach Beispiel 1 5:
7~(Morpholin-4-yl-pyrazin~2~yl-methyl)-chinolin~8~ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychιnolin (1 45 mg, 1 ,0 mmol),
Pyrazιn-2-carbaldθhyde (1 08 mg, 1 .0 mmol)
und Morpholin (79 μl, 0,9 mmol)
in Dioxan (2 ml).
Die Aufreinigung erfolgte mittels praparativer HPLC unter Erhal f von Beispielverbindung 1 5 (91 mg, 28%).
EOAI3333578 VIT- 1 207
MG: 322.37
HPLCMS: [m/z] : 323
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 5.
Verbindung nach Beispiel 1 6:
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychιnolιn (251 mg, 1 .72 mmol),
1 -Benzyl- 1 H-ιmιdazol-2-carbaldehyd (644 mg, 3.45 mmol)
und Morpholin (1 36 μl, 1 56 mmol)
in Dioxan (3 ml). Die Aufreinigung erfolgte mittels präpαrαtiver HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 16 (270 mg, 43%).
EOAI3334110 ViT-I 242
MG: 400.48
HPLCMS: [m/z]: 401
Das Ergebnis zeigt Abbildung 16.
Verbindung nach Beispiel 17;
7~(Benzylamino-pyridin-4-yl-methyl)-chinolin-8-ol
8-Hydroxychinolin (150 mg, 1.0 mmol, 4-Pyridin carboxaldehyd (116 mg, 1.0 mmol) und Benzylamin (199 mg, 2,0 mmol) wurden in Ethanol (5 ml) gelöst und die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt, Nach Abkühlung wurde die Mischung unter Erhalt des Rohprodukts im Vakuum aufkonzentriert,
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 17 (62 mg, 18%).
EOAI3333571 VIT-1205
MG: 341.42
HPLCMS: [m/z]; 342
Das Ergebnis zeigt Abbildung 17. Verbindung nach Beispiel 1 8:
7-[(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-4-yl-methyl]-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 1 7 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (250 mg, 2.0 mmol),
4-Pyridin carboxaldehyd ( 1 94 mg, 2,0 mmol)
und 2,ό-Dimethylmorpholin (357 mg, 3,0 mmol)
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 1 8 (60 mg, 1 0%),
EOAI3333999 VIT- 1 239
MG: 349,44
HPLCMS: [m/z]: 350
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 8.
Verbindung nach Beispiel 1 9:
7-[(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl-methyl]-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 1 7 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (250 mg, 2,0 mmol),
4-Pyridin carboxaldehyd (1 94mg, 2.0 mmol)
und N-Methylbenzylamin (376 mg, 3,0 mmol)
Die Aufreinigung erfolgte mittels Rekristallisation aus Methanol unter Erhalt von Beispielverbindung 1 9 (200 mg, 33%),
EOAI333381 6 VIT- I 229
MG: 355,44
HPLCMS: [m/z] : 356
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 9,
Verbindung nach Beispiel 20:
7-[(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-chinolin-8-ol
Die Herstellung erfolgte analog dem für Beispielverbindung 1 7 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
8-Hydroxychinolin (250 mg, 2,0 mmol),
4-Fluorobenzaldehyd (224 mg, 2,0 mmol)
und 2,6-Dimethylmorpholin (357 mg, 3,0 mmol) .
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter Erhalt von Beispielverbindung 20 (1 5 mg, 2 %),
EOAI3334000 VIT- I 238
MG: 366,44
HPLCMS: [m/z] : 367
Das Ergebnis zeigt Abbildung 20.
Verbindung nach Beispiel 21 :
7-(Morpholin-4-yl-thiophen-2-yl-methyl)-chinolin-8-ol
8-Hydroxychiriolin (259 mg, 1 , 78 mmol), 2-Thiophencαrboxαldehyd (200 mg, 1 , 78 mmol) αnd Morpholin (1 55 mg, 1 , 78 mmol) wurden in wasserfreiem Toluol (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre gelöst, Die Mischung wurde für 1 8 Stunden bei 1 1 0 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in vacuo aufkonzentriert und das so erhaltene Rohmaterial wurde in DCM (Dichlormethan) gelöst und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde mittels Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert,
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Methanol / DCM (2 %) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 21 (40 mg, 6%).
EOAI3330057 VIT- 1 087
MG: 326,42
HPLC: [m/z] : 239.95 (M + -Morpholin) Struktur mitteis NMR bestätigt,
Das Ergebnis zeigt Abbildung 21 ,
Verbindung nach Beispiel 22:
7-Morpholin-4-yl-methyl-chinolin-8-ol
8-Hydroxychinolin (3.0 g, 20.7 mmol), Formaldehyd (37% wässrige Lösung, 2 ,4 ml) und Morpholin (1 .8 ml, 20.7 mmol) wurden in Ethanol (35 ml) gelöst. Die Mischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert.
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromafographie mit Methanol / DCM (0- 1 0 %) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 22 (237 mg, 5%).
EOAI33271 82 VIT- 1 040
MG: 244.29
HPLCMS: [m/z] : 245
Das Ergebnis zeigt Abbildung 22.
Verbindung nach Beispiel 23:
7-Morpholin-4-ylmethyl-8-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy) chinolin
Eine Lösung von 7-Morpholin-4-ylmethyl chinolin-8~ol (53 mg, 0,21 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellungsbeispiel 22) in DMF (1 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (58 mg, 0,42 mmol) und 3,4,5-Thmethoxybenzylchlorid (69 mg, 0,32 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 1 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Die Lösung wurde mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und mit Wasser und Sole gewaschen, Die resultierende organische Phase wurde mittels MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert,
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Methanol / DCM (2 %) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 23 (40 mg, 43%).
EOAI3332897 VIT- I 1 71
MG: 424,50
HPLCMS: [m/z] : 425
Das Ergebnis zeigt Abbildung 23.
Verbindung nach Beispiel 24:
4-[(8-Hydroxy-chinolin-7-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-benzamid
4-[(8-Hydroxy-chinolin-7-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-benzonitril (40 mg, 0, 1 2 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellυngsbeispiel 1 0) wurde in TEA (Triethylamin) ( 1 .6 ml) und konz. Schwefelsäure (0.4 ml) gelöst und die Mischung für 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Eis abgebrochen. Die so erhaltene Mischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert und die wässrige Phase mit DCM extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mittels MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert,
Das so erhaltene Rohmaterial wurde im Vakuumofen bei 40 unter Erhalt von Beispielverbindung 24 (24 mg, 57%) getrocknet.
EOAI3333473 VIT- I l 94
MG: 363.41
HPLCMS: [m/z] : 364
Das Ergebnis zeigt Abbildung 24,
Verbindung nach Beispiel 25:
5-Chloro-7-(morpholin-4-yl-pyridin-2-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI33271 76 VIT- 1 045 MG: 355,83
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS: [m/z] : 356
Das Ergebnis zeigt Abbildung 25.
Verbindung nach Beispiel 26:
4-[(8-Hydroxy-chinolin-7-yl)-pyridin-2-yl-methyl]-piperazin-l -carboxylsäure ethyl ester
EOAI33271 77 VIT- I 046
MG: 392,46
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS: [m/zl : 393
Das Ergebnis zeigt Abbildung 26,
Verbindung nach Beispiel 27 :
7-(Piperidin~ l -yl-pyridin-2-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI3327178 VIT-1047
MG: 319,41
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS:[m/z]: 320
Das Ergebnis zeigt Abbildung 27,
Verbindung nach Beispiel 28:
7-[(4-Fluoro-phenyl)-morpholin-4-ylmethyl chinolin-8-ol
EOAI3327179 VIT-1048
MG: 338,39
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS:[m/z]: 339
Das Ergebnis zeigt Abbildung 28,
Verbindung nach Beispiel 29:
7-(Morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI3327242 VIT- 1 055
MG: 321 .38
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS: [m/z] : 322
Das Ergebnis zeigt Abbildung 29.
Verbindung nach Beispiel 30:
7-(Morpholin-4~yl-pyridin-4-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI3327243 VIT- 1 056
MG: 321 .38
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS: [m/z] : 322
Das Ergebnis zeigt Abbildung 30.
Verbindung nach Beispiel 31 :
5-Chloro-7-morpholin-4-ylmethyl-chinolin-8-ol
EOAI3284741 VIT- I 057
MG; 278.74
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS: [m/z] : 279
Das Ergebnis zeigt Abbildung 31
Verbindung nach Beispiel 32:
5-Chloro7~(plperidin~ l -yl-pyridin-2-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI3327244 VIT- 1 058
MG: 353.85
Hersteller: Life Chemicals
HPLCMS: [m/z] : 354
Das Ergebnis zeigt Abbildung 32.
Verbindung nach Beispiel 33:
5-Chloro-7-[(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl-methyl] chinolin-8-ol
EOAI3327245 VIT-1059
MG: 383,88
Hersteller: Enαmine
HPLCMS:[m/z]: 383
Das Ergebnis zeigt Abbildung 33.
Verbindung nach Beispiel 34:
7-[(4-Benzyl-piperazin-l -yl)-pyridin~2-yl-methyl]-chinolin~8~ol
EOAI3327246 VIT-1060
MG: 410.52
Hersteller: Enamine
HPLCMS:[m/z]: 411
Das Ergebnis zeigt Abbildung 34,
Verbindung nach Beispiel 35:
7-[(4-Methyl-piperazin-l -yl)-pyridin-2-yl-methyl]~chinolin~8-ol
EOAI3328311 VIT-1064
MG: 334,42
Hersteller: Enαmine
HPLCMS:[m/z]: 335
Das Ergebnis zeigt Abbildung 35.
Verbindung nach Beispiel 36:
7-{[4-(2-Fluoro-phenyl)-piperidin-l-yl]-pyridin-2-yl-methyl}-chinolin»8--ol
EOAI3328312 VIT-1065
MG: 413.5
Hersteller: Enamine
HPLCMS:[m/z]: 415
Das Ergebnis zeigt Abbildung 36. Verbindung nach Beispiel 37:
7-[Pyridin-2-yl-(4~pyridin-2-yl~piperazin~l -yl)-methyl]-chinolin-8-ol
EOAI332&313 VlT-I 066
MG: 397.48
Hersteller: Enamine
HPLCMS:[m/zl: 398
Das Ergebnis zeigt Abbildung 37,
Verbindung nach Beispiel 38:
5,7-Bis-morpholin-4-ylmethyl-chinolin-8-ol
EOAI3328314 VIT-1067
MG: 343.43
Hersteller: ChemBridge
HPLCMS:[m/z]: 344
Das Ergebnis zeigt Abbildung 38. Verbindung nach Beispiel 39:
5-Chloro-7-(morpholin-4-yl-thiophen-2-yl-methyl)-chinolin-8-ol
EOAI332831 5 ViT-1 063
MG: 360.87
Hersteller: Enamine
HPLCMS: [m/z] : 291 (Struktur mittels NMR bestätigt)
Das Ergebnis zeigt Abbildung 39.
Verbindung nach Beispiel 40:
7-[(4-Chloro-phenyl)~morpholin-4-yl~methyl]-chinolin-8-ol
EOAI332831 6 VIT- 1 062
MG: 354,84
Hersteller: Enamine
HPLCMS: [m/z] : 355
Das Ergebnis zeigt Abbildung 40, Verbindung nach Beispiel 41 :
7-[(4-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-chinolin-8-ol
EOAI332831 7 VIT- 1 061
MG: 350.42
Hersteller: Enamine
HPLCMS: [m/z]; 351
Das Ergebnis zeigt Abbildung 41 .
BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Abbildung 1 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1 Abbildung 2: HPLC-MS von Beispielverbindung 2 Abbildung 3 : HPLC-MS von Beispielverbindung 3 Abbildung 4α und 4b: HPLC-MS von Beispielverbindung 4 Abbildung 5: HPLC-MS von Beispielverbindung 5 Abbildung 6α und 6b: HPLC-MS von Beispielverbindung 6 Abbildung 7 : HPLC-MS von Beispielverbindung 7 Abbildung 8 : HPLC-MS von Beispielverbindung 8 Abbildung 9: HPLC-MS von Beispielverbindung 9 Abbildung 1 0: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 0 Abbildung 1 1 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1 1 Abbildung 1 2: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 2 Abbildung 1 3: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 3 Abbildung 1 4: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 4 Abbildung 1 5: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 5 Abbildung 1 6: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 6 Abbildung 1 7 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1 7 Abbildung 1 8 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1 8 Abbildung 1 9: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 9 Abbildung 20: HPLC-MS von Beispielverbindung 20 Abbildung 21 : HPLC-MS von Beispielverbindung 21 Abbildung 22 : HPLC-MS von Beispielverbindung 22 Abbildung 23: HPLC-MS von Beispielverbindung 23 Abbildung 24: HPLC-MS von Beispielverbindung 24 Abbildung 25: HPLC-MS von Beispielverbindung 25 Abbildung 26: HPLC-MS von Beispielverbindung 26 Abbildung 27 : HPLC-MS von Beispielverbindung 27 Abbildung 28: HPLC-MS von Beispielverbindung 28 Abbildung 29: HPLC-MS von Beispielverbindung 29 Abbildung 30: HPLC-MS von Beispielverbindung 30 Abbildung 31 : HPLC-MS von Beispielverbindung 31 Abbildung 32 : HPLC-MS von Beispielverbindung 32
Abbildung 33: HPLC-MS von Beisplelverbindung 33
Abbildung 34 : HPLC -MS von Beispielverbindung 34
Abbildung 35: HPLC-MS von Beispielverbindung 35
Abbildung 36: HPLC-MS von Beispielverbindung 36
Abbildung 37 : HPLC-MS von Beispielverbindung 37
Abbildung 38 : HPLC-MS von Beispielverbindung 38
Abbildung 39: HPLC-MS von Beispielverbindung 39
Abbildung 40: HPLC-MS von Beispielverbindung 40
Abbildung 41 : HPLC-MS von Beispielverbindung 41

Claims

PATENTANSPRÜCHE :
1 , Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- Hydroxyl,
Halogen,
- Cyano,
- Nitro,
- Carboxyl,
■- Sulfonsäurerest (-SO3H),
- gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aminosulfonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyloxy,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substi tuiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
R3 ausgewählt wnd aus der Gruppe, die besteht aus'
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls subshtuiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus.
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituieMem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, oder
worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8-glιedrιgen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon
2 Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasserstoff,
- Hydroxyl,
- Halogen,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
Rό ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl, und
R4 und R6 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasseistoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl,
oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 8~gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze,
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
Hydroxyl,
- Halogen,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy;
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl;
R3 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl; und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
- Wasserstoff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffafom, an das sie gebunden sind, einen gesattigten oder ungesattigfen, gegebenenfalls substituierten 5- bis 6 gliedπgen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon
4 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 , R2 und R7 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasserstoff,
- Hydroxyl,
- Halogen,
- gegebenenfalls subsrituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,
R6 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls subslituiertem Heteroaryl,
R3 ausgewahli wird aus der Gruppe, die besteht aus
- Wassersioff
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl, und
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus
- Wassersioff
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
gegebenenfalls substifuiertem Heteroaryl, oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis ό-gliedrigen Ring ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, mit den Bedeutungen:
R1 :
- Wasserstoff;
R2 :
- Wasserstoff,
Halogen oder
- gegebenenfalls substituiertes Alkyl, insbesondere Cycloalkyl- substituiertes Alkyl;
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylaklyl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten :
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Alkyl
- gegebenenfalls substituiertes Aryl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
- R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten ό-gliedrigen Ring aus, der weitere Heteroatome enthalten kann;
R6:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl; und
R7 :
- Wasserstoff; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, mit den Bedeutungen:
R1 :
- Wasserstoff;
R2:
- Wasserstoff oder
- Halogen;
R3:
- Wasserstoff, oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl;
R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten :
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten ό-gliedrigen Ring aus, der weitere Heteroatome enthalten kann;
R6:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl; und
R7;
- Wasserstoff; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
7 , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin
R1 Wasserstoff ist,
R2 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff,
- Chlor oder
Morpholinylalkyl, wie Morpholinylmethyl;
R3 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Benzyl oder
- gegebenenfalls substituiertem Furoyl oder gegebenenfalls substituiertem Benzoyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und bedeuten :
- Wasserstoff, - gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder
R4 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesaltigten, gegebenenfalls substM uieiten 6- gliedrigen Ring, der ein oder kein weiteres Heteroatom enthalt;
R6 bedeutet:
- Wasserstoff,
» gegebenenfalls Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aminocarbonyl- oder Cyano-substituiertes Phenyl oder
- gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl oder Thienyl ; und
R7 Wasserstoff ist, oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon .
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, worin
R1 Wasserstoff ist,
R2 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff oder
- Chlor
R3 ausgewählt wird aus
- Wasserstoff, oder
- gegebenenfalls substituiertem Furoyl oder gegebenenfalls substituiertem Benzoyl;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und bedeuten :
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, oder - R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 6- gliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom enthält;
R6 bedeutet:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls Halogen-substituiertes Phenyl oder
Pyridinyl; und
R7 Wasserstoff ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 2, 3 oder 4 worin mindestens einer der Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie in einem der Ansprüche 5 bis 8 definiert ist.
1 0. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, ausgewählt aus:
und
oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon,
1 1 , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
1 0, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind :
1 2 , Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 , welches die Schritte umfasst: a) Umsetzung der Verbindung der Formel
worin R1 , R2 und R7 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, mit Verbindungen der Formeln (III) und (IV) :
worin R4, R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, im Sinne einer Aminoalkylierung zu Verbindungen der Formeln (I'
(b) Umsetzung der Verbindung der Formel (T) mit einer Verbindung der Formel
R3~X, worin R3, wie oben definiert ist, und X eine gewöhnliche Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, zu Verbindungen der Formel (I). , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 zur Verwendung als Arzneimittel, , Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 zur Verwendung als Arzneimittel, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind;
5 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
1 1 zur Verwendung in der Behandlung von Eisenmetabolismus-- Storungen, besonders zur Anwendung von Eisenrnangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelost durch Chemotherapie, Anämie ausgelost durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF, congestive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5, chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelost durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA, rheumatoid arthπtis), Anämie bei sysiemischem Lupus erythematodes (SLE, systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD, mflammatory bowel diseases) , Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere der
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Träger und/oder Hilfssioffe und/oder Lösungsmittel , , Kombinationspräparat, enthaltend eine oder mehrere der
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 sowie mindestens eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung, insbesondere eine Verbindung zur Behandlung von Eisenmetabolismus- Störungen sowie der damit einhergehenden Symptome, bevorzugt eine Eisen-haltige Verbindung , , Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 , der Zusammensetzung nach Anspruch 1 6 sowie des Kombinationspräparates nach Anspruch 1 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepcidin-vermittelten Erkrankungen sowie der damit einhergehenden Symptome. , Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 , der Zusammensetzung nach Anspruch 1 6 sowie des Kombinationspräparates nach Anspruch 1 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von . Eisenmetabolismus-Störungen, insbesondere von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere ACD und AI, sowie der damit einhergehenden Symptome. , Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 1 1 , der Zusammensetzung nach Anspruch 1 6 sowie des Kombinationspräparates nach Anspruch 1 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung ,
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