TW200906834A

TW200906834A - Axl kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200906834A
Application number: TW097113535A
Authority: TW
Inventors: David J Bearss; Hariprasad Vankayalapati; Yong Xu
Original assignee: Supergen Inc
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2008-04-14
Publication date: 2009-02-16
Also published as: JP2010523712A; KR20090130065A; US20110269772A1; US20080293733A1; CN101679313A; US7998966B2; AU2008240188A1; EP2139869A2; CA2682733A1; WO2008128072A2; WO2008128072A3

Description

200906834 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】概言之，本發明係關於抑制蛋白激酶活性之化合物、及關於與其有關之組合物及方法。本申㈣主張謂年4月13日申請之美國臨時專利申請案第6〇/911，832號在35u.s.c·第U9⑷條款項下的權利，其中該臨時申請案之全文以引用方式併入本文中。【先前技術】

癌症（及其他過度增殖性疾病）之特徵在於細胞增殖不受控制。該細胞增殖正常控制喪失看來經常因為控制細胞週期進展之細胞途徑受到基因損傷而發生。細胞週期由歷合成、細胞分裂或有絲分裂議）及稱為間隙i (gi) 及間隙2 (G2)之非合成時期組成。_由有絲分裂及胞質分裂(分裂成兩個細胞)構成。細胞週期中之所有步驟皆藉由蛋白質磷酸化之有序級聯控制且數個蛋白激酶家族斑實施該等碌酸化步驟有關。另外，許多蛋白激酶之活性在人類腫瘤中與正常組織相比有所增加且該增加之活性可歸因於許多因素，包括激酶含量增加或共活化劑或抑表現改變。細胞具有操控自細胞週期之一個時期轉變至另一時期之蛋白質。例如’週期素係貫穿細胞週期濃度增加及降低之蛋白質家族。在適當時間，週期素使㈣化整個細胞週期進展所必需之受質之不同週期素依賴性蛋白激酶（CDK)活動。特異性CDK在特定時間之活性對整個細胞週期之開始 130631.doc 200906834 及協調進展係必需的。例如，CDKl係協調M期活性之最主要的細胞週期調節劑。然而，已識別出數種參與M期之其他有絲分裂蛋白激酶’其包括ρ〇1〇、_γ^νιμα(永離有絲分裂A)家族成員及與有絲分裂檢查點、有絲分裂退出及胞質分裂有關之激酶。

Axl係唯一具有兩個串聯免疫球蛋白樣重複及兩個纖維連接蛋白類型III重複（此係細胞黏附分子之共有特徵）之受體酪胺酸激酶（配體：生長阻滯特異性蛋白6，Gas6)。因此，其本身為一家族_酪胺酸激酶之Axl/uf〇亞族。已顯示 Axl/Gas6在數種人類惡性腫瘤中表現，包括印巢癌、黑素瘤、腎細胞癌、子宮平滑肌瘤、子宮内膜癌、甲狀腺癌、胃癌（gastric cancer)、乳癌、NSCLC、CML ' AML、結腸直腸癌、前列腺癌、各種淋巴瘤及食道癌。因此，Αχ丨原致癌基因係發現並研發新穎治療劑之有吸引力且有價值之靶標。基於與數種人類惡性腫瘤有關，吾人需要設計用於治療 Axl激酶介導及/或與Axl激酶有關之癌症及其他病狀之特異性及選擇性抑制劑。本發明可滿足該等需要並可提供其它相關優點。【發明内容】概言之’本發明係關於具有以下通用結構⑴之化合物.

Ri 130631.doc (I) 200906834 包括其立體異構體、前藥及醫藥上可接受之鹽，其中Li、

La' I及環部分基團a係如本文所定義。该等化合物在較寬治療應用範圍内具有效用，且可用於治療諸如癌症等Axl激酶介導及/或與Αχ1激酶有關（至少部分有關）之疾病。因此，在本發明之一個態樣中，本文所述之該等化合物經調配成醫藥上可接受之組合物來投與至需要其之個體。在另一態樣中，本發明提供治療或預防Αχ1激酶介導之疾病（例如癌症）之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與治療有效量之本文所述化合物或包含該化合物之醫藥上可接受之組合物。另一態樣係關於抑制生物樣品中之Αχί激酶活性，該方法包含使該生物樣品與本文所述化合物或包含該化合物之醫藥上可接受之組合物接觸。另一態樣係關於抑制患者中Axl激酶活性之方法，該方法包含向該患者投與本文所述化合物或包含該化合物之醫藥上可接受之組合物。參照下文詳細闡述，本發明之該等及其他態樣將顯而易見。為此，本文引用某些專利及其他文獻以更具體闡述本發明之各個態樣。每一該等文獻之全文皆以引用方式併入本文中。【實施方式】概言之，本發明係關於具有以下結構通式⑴之化合物： 130631.doc 200906834

A

L2—F?2 (i) 包括其立體異構體、前藥及醫藥上可接受之鹽，其中：環部分基團A係選自：

其中：

Ll係-NH_、'C(=S)NH-、-C(=s)nhs(=〇)2-或-C(=〇)Nh_ 係可視需要存在且若存在則為六氫„比嗪基； l--s(=〇)2nh-> -s(=〇)2.^.NH-；

R2係雜環、經取代雜環或其中R為烷基之-C(=0)R ; 丫每-入出現時皆獨立為_素、鹵代烷基或烷氧基；爪係0、1、2或3 ; R· 3 J夸-* τ τ ~ 、_素、齒代烷基、鹵代烷氧基、芳基或經取代芳基；且 R4 係-Η、w*> «· 、元基、經取代烧基、芳基或經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基。 ’ 在本發明之—態樣中，且其他變量係如上文式 130631.doc 200906834 ⑴中所定義。在該態樣之一實施例中，l R3 乂

N 係-NH-，環部分基團八係 x ^ d且其他變量係如上文式（丨）中所定義在該^之另-實施例中，L秦·，環部分基團A係 (Y)m-

N且其他變量係如上文式（1)中所定在本發明另一態樣中，Li係_c( = s)nh_且義。其他變量係如上文式（I)中所定義。在本發明該態樣之一實施例中，L係 + T Μ 係-C(=S)NH-，環部分基團A係〜且其他變量係如上文式（1)中在本發明該態樣之另一實施例中，q係

«ΛΑ/V 所定義。 'C(=S)NH- 環部分基團A係％ , r4係雜芳基或經取變量係如上文式（I)中所定義。代雜芳基，且其他 ^ΛΛΛ. κι

月乂 ^樣之另一實施例中，Li# 札，環部分基團Α係h，R4#_h或烷基，且式（I)中所定義。在本發明再—態樣中，係量係如上令彳,Τ、丄 b^°)2- 里诉如上文式（I)中所定義。其他變里係如上文且其他變 130631.doc -10- 200906834 ^ ^NHS(,〇)2. *λΑλ, Μ

r 在該態樣之一實施例分基團八係％，且其他變量係如上文式（1)— 在本發明又一態樣中，l^-c(=〇)nh斤疋義。如上文式⑴中所定義。 ·，且其他變量係

在$態樣之—實施例中，Li係-C(=0)Nh_， Μ

Α係& ^部分基團 ’且其他變量係如上文式（I)中所定義。除非另有說明，否則在本說明書及申誥直、 θ夂τ明專利範圍中所用之以下術語具有以下所述涵義：既基係指具有一個至六個碳原子、較佳—個至四個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴基團，例如，甲基、乙美、?-系使 _ 十一 ** «一** ^ 丙 ' ^ ^ Φ ' KV 基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及諸如此類，較佳為甲基、乙基、丙基或2_丙基。代表性飽和直鏈院基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及諸如此類；而飽和具支鏈烷基包括異丙基第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基及諸如此類。代表性飽和環狀烧基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 -CH2-環己基及諸如此類；而不飽和環狀烷基包括環戊烯基、環己烯基、-CH2·環己烯基及諸如此類。環狀烷基在本文中亦稱為"環烧基"。不飽和烧基在相鄰碳原子間含有至少一個雙鍵或三鍵（分別稱為"烯基"或"炔基"）。代表性直鏈及具支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丨_丁烯基、2_丁 130631.doc -11 - 200906834 烯基異丁稀基、卜戊烯基、2_戊婦基、％甲基小丁稀基2-甲基-2-丁稀基、2,3-二甲基_2_丁烯基及諸如此類；而代表性直鏈及具支鏈块基包括乙炔基、丙快基、卜丁快基2-丁炔基、卜戊炔基、2_戊炔基、％甲基小丁炔基及諸如此類。 ”伸烧基”意指具有-個至六個碳原子之直鏈飽和二價煙基團或具有二個至六個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團，例如’伸甲基、伸乙基、2,2_二甲基伸乙基、#丙基、2_ 曱基伸丙基、伸丁基、伸戊基及諸如此類，較佳為伸甲基、伸乙基或伸丙基。環烷基"係指具有三個至八個碳原子之飽和環狀烴基團，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。烧氧基意指其中Ra係如上文所定義之烷基之基團〇Ra，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及諸如此類。鹵素"意指氟、氯、溴或碘，較佳為氟及氯。鹵代院基”意指經一或多個、較佳為一個、兩個或三個相同或不同之鹵素原子取代之烷基，例如，_CH2C1、 _CF3、_CH2CF3、-CH2CC13及諸如此類。 "鹵代烧氧基”意指其中Rb.如上文所定義之鹵代烷基之基團-ORb，例如，三氟甲氧基、三氣乙氧基、2,2_二氣丙氧基及諸如此類。 ”酿基”意指其中Rc係氫、如本文所定義之烷基或鹵代烷基之基團-C(〇)Rc，例如，甲醯基、乙醯基、三氟乙醯 130631.doc 12 200906834 基、丁醯基及諸如此類。 ”芳基”係指具有完全共輛之π電子系、統之具有6個至12個碳原子的全碳單環狀或稠合環多環狀(即，共享相鄰碳原子對之環)基團。芳基之實例係(但不限於)苯基、萘基及蒽基。該芳基可經取代或未經取代。當經取代時，該芳基係經-或多冑、更佳一個、兩個或三個、甚至更佳一個：兩個獨立選自由下列組成之群之取代基取代：烧基（其中該

烧基可視情況經-個或兩個取代基取代）、_代燒基、齒素、輕基、烧氧基、疏基、炫硫基、氰基、醯基、確基、苯氧基#芳基、雜芳基氧基、自代烧基、齒代烧氧基、叛基、烧氧基縣、胺基、烧基胺基二烧基胺基、芳基、雜芳基、碳環或雜環(其中該芳基、雜芳基 '碳環或雜環可視情況經取代）。雜芳基”係指具有5個至12個環原子，含有一個、兩個、三個或四個選自Ν、〇或8之環雜原子，剩餘環原子為 C且又具有完全共軛之π電子系統的單環狀或稠合環（即，共享相鄰碳原子對之環）基團。未經取代之雜芳基之實例係（但不限於）吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑 '噻唑、吡嗤、吡咬、嘧啶、啥啉、異喧啉、喝呤、三嗤、四唑、三唤及Μ。該㈣基可經取代或未經取代1經取代時丁該雜芳基係經一或多個、更佳一冑、兩個或三個、甚至更佳—個或兩個獨立選自由下列組成之群之取代基取代：烷基（其中該烷基可視情況經一個或兩個取代基取代）、鹵代烷基、函素、羥基、烷氧基、毓基、烷硫基、氰基、醯 130631.doc 200906834 基、硝基、鹵代烷基、函代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烧基胺基二絲胺基、芳基、雜芳基'碳環或二環 (其中該芳基、雜芳基、碳環或雜環可視情I經取代）。奴環"係指具有3個至14個環碳原子之飽和、不飽和或 =香環系統。術語"碳環"（無論飽和還是部分不飽和）亦係才曰視情況經取代之環。術語"碳環"包括芳基。術語”碳環” 亦包括稠合至一或多個芳香環或非芳香環（例如十氯萘基或四風萘基）之脂族環，其中該基團或連接點係在該脂族環上。該碳環基團可經取代或未經取代。當經取代時，該碳環基團係經一或多個、更佳一個、兩個或三個、甚至更佳一個或兩個獨立選自由下列組成之群之取代基取代：烷基（其中該烷基可視情況經一個或兩個取代基取代）、鹵代烷基、齒素、羥基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、醯基、石肖基、鹵代烧基、齒代烧氧基、叛基、院氧基幾基、胺基、烷基胺基二烷基胺基、芳基、雜芳基、碳環或雜環 (其中该芳基、雜芳基、碳環或雜環可視情況經取代卜 "雜環”係指具有3個至14個環原子之飽和、不飽和或芳香裱狀環系統，其中一個、兩個或三個環原子係選自n、 0或s(0)m(其中m係0至2之整數）之雜原子，剩餘環原子係 c，其中一個或兩個c原子可視情況藉由羰基替代。術語 π雜環”包括雜芳基。該雜環基環可視情況獨立經一或多個、較佳一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：烷基 (其中該烷基可視情況經一個或兩個取代基取代）、卣代烷基、環烷基胺基、環烷基烷基、環烷基胺基烷基、環烷基 130631.doc 200906834 烷基胺基烷基、氰基烷基、齒素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基烷基、羧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環（其中該芳基、雜芳基、碳環或雜環可視情況經取代）、芳烷基、雜芳烷基、飽和或不飽和雜環胺基、飽和或不飽和雜環胺基烧基及-CORd(其中Rd係烷基）。更具體而言，術語雜環基包括（但不限於）四氫吡喃基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環、 N-六氫。比啶基、N_甲基六氫吡啶_3_基、N_六氫吡嗪基、 N-曱基η比咯啶-3-基、N-。比咯啶基、N-嗎啉基、4-環丙基甲基Ν-六氫吼嗪基、Ν-硫嗎啉基、N—硫嗎啉基-丨_氧化物、 Ν-硫嗎啉基-1，1-二氧化物、4_乙基氧基羰基义六氫吡嗪基 3氧代Ν- /、氮η比β秦基、2_咪。坐琳嗣、2 - π比哈D定酮、2_ 氧代鬲N-六氫吡嗪基、四氫嘧啶_2_酮及其衍生物。在某些實施例中，该雜環基團視情況經一個或兩個獨立選自以下之取代基取代：i素、絲、經叛基取代之烧基、醋、經基、⑦基胺基、飽和或不飽和雜環胺基、飽#或不飽和雜環胺基烷基或二烷基胺基。 ’’視情況”或”視情況地"意指隨後闡述之事件或情況可能么生C其+冑會發生，且該闡述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況未發生之情形。舉例而言，"視情況經烷基取代之雜環狀基團，，意指該烷基可能存在但不一定存在’且該闡述包括兮蚀枯^雜裱基團經烷基取代之情形及該雜壞基團未經烧基取代之情升>。 130631.doc .15- 200906834 最後，本文所用術語”經取代的”意指其中至少一個氫原子經取代基替代之任何上述基團（例如，烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環等）。在氧代取代基（”=〇”）之情形下，兩個氫原子被替代。在本發明上下文内之”取代基”包括鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烧基、烧氧基、硫代烧基、鹵代烧基（例如， -cf3)、羥基烷基、芳基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜環、經取代雜環、雜環烷基、經取代雜環烷基、-NReRf、-NReC(=0)Rf、-NReC(=0)NReRf、-NReC (=0)0Rf-NReS02Rf、-ORe、-C(=0)Re-C( = 0)0Re、-C( = 0) NReRf、-0C(=0)NReRf、-SH、-SRe、-SORe、-S(=0)2Re、 -〇S( = 0)2Re、-S( = 0)2〇Re，其中Re及Rf相同或不同且獨立為氫、烧基、_代烧基、經取代烧基、芳基、經取代芳基、芳基烧基、經取代芳基烧基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基烷基、經取代雜芳基烷基、雜環、經取代雜環、雜環烷基或經取代雜環烷基。在上文結構（I)之更具體態樣中，L,係-C( = S)NH-、 -C(=S)NHS(=0)2-或-C(=0)NH-，且R丨係六氫吡嗪基。在結構（I)之更具體態樣中，R!係六氫吼嗪基，環部分基團A係： s/V/V,

且化合物具有以下結構（II): 130631.doc -16· 200906834

(Π) 在上文結構⑴及（Π)之更具體態樣中，L2=_S(=Q)2NH_。在結構⑴及（Π)之更具體態樣中’ h係雜芳基、經取代雜芳基或其中R為烷基之-C(=0)R ;

在結構⑴及（Π)之更具體態樣中’ 係其中R為炫基之 -C(=0)R，或R2係選自：令勿·Κ\ -κ〕 r5

其中R5係-Η或烷基，例如C丨-C4烷基。在上文結構（I)及（II)之更具體態樣中，113係-11、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、苯基或經取代苯基。在上文結構⑴及（Π)之更具體態樣中，r3係：〇(Z)m 其中Z每次出現時皆獨立為Η、烷氧基、鹵素或鹵代燒基、鹵代烷氧基、-Ν〇2、-NH2 ' -CN、-S( = 0)2CH3且其中 I30631.doc 17 200906834 m係 0、1、2或 3 在上文結構⑴之更具體態樣中，Ι^#-ΝΗ-且心不存在。具有相同分子式但其原子之鍵結的性質或順序不fj或其原子空間佈局不同之化合物稱為"同分異構體"。其原子* 間佈局不同之同分異構體稱為”立體異構體，，。⑯此非^ 之立體異構體稱為”非對映異構體”且彼等彼此為不可疊合鏡像者稱為”對映異構體"。#化合物具有不對稱中心（= 其與四個+縣團鍵結）時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可以其*對稱巾d絕對構型為特徵並可藉由 Cahn及 Prel〇g 之 R_ 及 S-排序規則（Cahn，R.，Ing〇id, c曰及 Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47 « 1966 ； Angew. Chem.

Intemat. Ed. Eng. 5:385_415 ’ 川 ’ 1966)或藉由其中分子旋轉偏振光平面之方式來描述並被稱為具右旋性或左旋性 (即分別稱為（+)或（-)_同分異構體）。對掌性化合物可以單獨對映異構體或以其混合物之形式存在。含有相同比例對映異構體之混合物被稱作”外消旋混合物”。本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，該等化合物可作為單獨（R)_或（s)_立體異構體或作為其混合物產生。除非另有說明，否則當本說明書及申請專利範圍中闡述或指明特定化合物時意欲包括單獨對映異構體及其混 3物（外消紅或相反）二者。業内已熟知用於確定立體異構

體之立體化學及分離之方法（參見ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第 4 版，March, J.，John Wiley 及 Sons，

New York市，1992之第4章的論述）。 130631.doc -18- 200906834 本：：化' 物可展示互變異構現象及結構同分異構現明涵蓋任何具有調節Axl激酶活性能力之互構或結構同分異構形式及其混合物且不限於任何-種互變異構或結構同分異構形式。、吾人預期本發明化合物可藉由有機體（例如人類）中之酶代謝產生可調節蛋白激酶活性之代謝物。該等代謝物皆納入本發明範圍内。

•本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可原樣投與至人類 u者或可以其中$述物質與適宜載劑或賦形劑混人之醫藥組合物形式投與。藥物之調配及投與技術可參見（例如）REMINGTON’S PHARMACOLOGICAL SCIENCES，

MaCkPublishing公司’ East〇n，pA，最新版。 ’’醫藥組合物"係指—或多種本文所述化合物或其醫藥上可接党之鹽或前藥與其他化學組份(例如醫藥上可接受之賦形劑)之混合物。醫藥組合物之目的係便於將化合物投與至有機體。醫藥上可接文之賦形劑”係指添加至醫藥組合物中以進步便於投與化合物之惰性物質。賦形劑之實例包括(但不限於）碳_、磷_、各種糖類及澱粉類^、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 "醫藥上可接受之睡"係係‘彼等保留母體化合物之生物有效性及特性之鹽。該笨_ 茨寺鹽可包括：（1)藉由使母體化合物之游離驗與邊如鹽酸、条、自 ^，臭酸、硝酸、磷酸、硫酸、及高氣酸及諸如此類等叙施祕斗、t 矛，、、、機黾或與諸如乙酸、草酸、（D)-或 130631.doc -19- 200906834 (L)-蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲笨磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸及諸如此類等有機酸（較佳為鹽酸或（L)_蘋果酸）反應所獲得之酸加成鹽；或（2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子⑽如鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子）替代；或與諸如乙醇胺 '二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-曱基葡萄胺、及諸如此類等有機鹼配位時所形成之鹽。本發明化合物亦可以前藥形式或經設計以前藥形式起作用。"前藥”係指可在活體内轉化成母體藥物之藥劑。經常使用前藥’此乃因在—些情形中其可較母體藥物更容易地投與。舉例而t ’其可藉由經σ投與供生物利用，而母體藥物則不然。前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體藥物之經改良溶解度。冑藥之實例係、（但+限於）以自旨（”前藥）、磷酸酯、醯胺、胺基曱酸酯或脲形式投與之本發明化合物。 ϋ ’台療有效量"係指可某種程度上減緩所治療病症之一或夕種症狀之所投與化合物的量。對於癌症治療而言，治療有效量係指產生以下效果的量：⑴減小腫瘤尺寸；⑺抑制腫瘤轉移；（3)抑制腫瘤生長；及/或⑷減緩伴隨癌症之一或多種症狀。本文所用術語"蛋白激酶介導之病狀”或"疾病，，意指已知蛋白_^其中起作用之任何疾病或其他有害病狀。術語激臨如敫駟介導之病狀”或"疾病，，亦意指彼等可藉由用蛋白制劑治療減輕之疾病或病狀。該等病狀包括(但不 130631.doc -20· 200906834 限於）癌症及其他過度增殖性病症。在某些實施例中，癌症係結腸癌、乳癌、胃癌（stomach cancer)、前列腺癌、胰腺癌或卵巢組織癌症。本文所用術語"Axl激酶介導之病狀”或"疾病”意指其中 Axl激酶過表現、過於活躍及/或已知起作用之任何疾病或其他有害病狀。術語"Axl激酶介導之病狀，，亦意指彼等可藉由用Axl激酶抑制劑治療減輕之疾病或病狀。本文所用"投與（administer或administration)”係指將發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有本發明發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物遞送至有機體以預防或治療蛋白激酶相關病症。適宜投與途徑可包括（但不限於）經口、經直腸、經黏膜或經腸投與或經肌内、皮下、髓内、_内、直接心室内、靜脈内、玻璃體内、腹膜腔内、#内、或眼内注射。在某些實施例中，較佳投與途徑係經口及靜脈内。另-選擇為，人們可以局部方式而非全身方式(例如，、生由將該化口物直接注射入實體腫瘤中)投與該化合物，通常以儲積物或緩釋調配物形式投與。此外人們可以乾向藥物遞送系統投與該藥物，例如，以塗覆有腫瘤特異性抗體之脂質體投與。藉此，該等脂質體可靶向於該腫瘤且可由其選擇性吸收。 s此項技術者所熟知之方法、溶解、顆粒化、製糖衣、膠囊或低壓凍乾方法。本發明醫藥組合物可藉由熟製造，例如，藉由習用之混合研磨成粉狀、乳化、封裝、製 130631.doc 200906834 用於本發明之醫藥組合物可按任何f用方式使用一或多種生理上可接受之載劑（包含可有利於將活性化合物處理成可在醫藥上使用之製劑的職形劑與助劑）來調配。適宜調配物端視所選投與途徑而定。對於注射而言’本發明化合物可調配在水溶液中，較佳地調配在諸如漢克氏（Hanks,)溶液、林格（心⑽）溶液或

生理鹽水緩衝劑等生理相拉a I ⑸寻玍埋相谷性緩衝劑中。對於經黏膜投與而言，可在該調配物中使用適合於欲透過之障壁的穿透劑。該等穿透劑在此項技術中已為人們所普遍習知。對於經口投與而言，該等化合物可藉由將該等活性化合

物與此項技術中所熟知之醫藥上可接受之載劑組合調配Y t專載劑使本發明化合物能夠調配成可由患者經口攝取之播=丸齊J t形鍵劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類形式。適於經口使用之⑯ 可藉由以下製得：使用固體賦形劑，視情況研磨所在添加其他適宜助劑（若需要）後處理粒料混獲得鍵劑或糖衣藥丸核心。具體而言，可用賦形劑維素製劑，例如，=:、甘露醇或山梨醇;纖、水殿私、小麥殿粉、水稻澱粉及馬鈴著歲务及者如明膠、黃蓍維素、幾甲基纖維去經丙基甲基纖他物質。若+要' …、及/或聚乙烯吼略°定綱（PVP)等其而要，可添加諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊二或海藻酸等崩解劑。亦可使用諸如海藻酸納等鹽。 /衣樂丸核心具有適宜之包衣。為達成此目的，可使用 I30631.doc -22- 200906834 /農縮糖溶液’其可視情況含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙稀比略咬酮、聚丙烯酸（carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二乳化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。亦可向該等錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料用以辨識或表徵活性化合物劑之不同組合。可經口使用之醫藥組合物包括由明膠製成之推合式膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊該等推合式膠囊可含有與填料（例如乳糖）、黏合劑（例如氣粉）及/或潤滑劑（例如滑石粉或硬脂酸鎮）及㈠見情況使 :之)穩定劑混合之活性成份。在軟膠囊中，胃等活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇等適液體巾。亦可添加敎劑至料調配物巾。亦可使用之醫藥組合物包括硬明膠膠囊。可將該等膠囊或丸劑包裝入褐色玻璃或塑膠瓶中以使活性化合物避光。含有活性化合物膝囊調配物之該等容器較佳健存在控制室溫⑴_ 3 〇 °C )下。

若吸入投藥時，本發明所用之該等化合物可使用加壓包 :或霧化器及適宜推進劑’宜以氣溶膠喷霧形式遞送，適宜推進劑係、例如（但不限於）二氣二氟甲烧、三氯氟甲院、。j四氟乙烷或二氧化碳。若為加壓氣溶膠時，劑量單位可藉由遞送定量之閥門來控制。用於吸入器或吹入器中的 (4如）月膠♦囊及藥筒可調配為含有該化合物肖適宜粉末基質（例如乳糖或澱粉）之粉劑混合物。該等化合物亦可經調配用於藉由（例如）大丸劑注射或連 130631.doc •23- 200906834 續輸注進行非經腸投藥。用於注射之調配物可以單位㈣存在，例如存於安瓿瓶或存於多劑量容器（添加有防腐劑）中。該等組合物可呈該等如：於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸浮劑、穩‘劑及/或分散劑等調配物質。用於非經腸投與之醫藥組合物包括水溶性形式（例如（但不限於）該ί舌性化合物之鹽）之水溶⑯。另夕卜該等活性化纟物之料液可在親脂性媒射製備。適宜親脂性媒劑包括脂肪油（例如芝麻油）、合成之脂肪酸醋（例如油酸乙醋及甘油三酸醋）、或諸如脂質體等物質。水性注射懸浮液可含有能增加該懸浮液黏度之物質，例如護甲基纖維素納、山梨醇或葡聚糖。視情況，該懸浮液亦可含有能夠提高該等化合物之溶解性以製成高濃度溶液之適宜穩定劑及/或藥劑。另-選擇為，活性成份可呈粉劑形式，以便在使用前用適宜媒劑（例如無菌無熱原水）構造。 ' 該等化合物亦可調配於諸如栓劑或保留灌腸劑等使用 (例如）習用栓職質（例如，可可油或其他甘油酯）之直腸組合物中。除先前所述調配物外’該等化合物亦可調配成儲積製齊丨X等長效調配物可藉由植入（例如，皮下或肌内）或藉 =肌内注射投與。對於該投與途徑，本發明化合物可用適宜聚合或疏水性物質（例如，呈與藥理學上可接受之油之乳液）、用離子交換樹脂調配，或調配成微溶性衍生物， 130631.doc -24- 200906834 例如（但不限於）微溶性鹽。 ί C../ 用於本發明疏水性化合物之醫藥載劑之非限制性實例係包含苯甲醇、非極性表面活性劑、可與水混合之有機聚合物及水相之共溶劑系統（例如VPD共溶劑系統）。VPD係含 3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯8〇及 65% w/v聚乙二醇3〇〇並用無水乙醇補足體積之溶液。該 VPD共溶劑系統（VPD:D5W)由經5%㈣糖水溶u稀釋之VPD組成。該共溶劑系統可充分溶解疏水性化合物，且經由全身投與時其本身產生較低毒性。當然，可顯著改變該共溶劑系統之比例而不會破壞其溶解性及毒性特徵。另外，可改變該等共溶劑組份之特性：例如，可使用其他低毒非極性表面活性劑替代聚山梨醇醋8〇;可改變聚乙二醇之份額；T用其他生物可相容聚合物(例如聚乙烯吡咯啶曜代聚乙二醇；並且可用其他糖或多㈣代葡萄糖。另一選擇為，可採用其他適用於疏水性錢化合物之遞 :糸統。用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑之熟知實例係月曰質體及礼液。另彳，儘管通常會以毒性增大為代價，但亦可採用某些有機溶劑，例如二甲基亞砜。另:卜’該等化合物亦可使用緩釋之固體疏水性聚合物之半透性、有…療劑已得到確定且為彼等熟習此項技=二各種緩釋物質視其化學性質可釋放化合物數周==釋”端療劑之化學性質及生物穩定性二二端梘治定策略。 Τ奴用另外的蛋白質穩 I30631.doc •25· 200906834 本文之該等醫藥組合物亦可包含適宜固相或凝膠相載劑或賦形劑。該等載劑或賦形劑之實例包括（但不限於）碳酸約、磷酸舞、各種糖、搬粉、纖維素衍生物、明膠、及聚合物（例如聚乙二醇）。本發明之許多調節蛋白激酶之化合物可以生理學上可接受之鹽形式提供，#中所主張之化合物可形成帶負電荷或帶正電荷之物質。其中該化合物形成帶正電荷部分之鹽的實例包括㈣限於)四級錢(在本文其他地方予以定義）、諸如鹽酸鹽、石危酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥轴酸鹽等鹽’其中四級錄基團之氮原子係已與適當酸反應之本發明所選擇化合物之氮。其中本發明化合物形成帶負電荷之物質的鹽包括(但不限於)鈉、钟妈及鎮鹽’其藉由使該化合物之缓酸基團與適當鹼 (例如，氫氧化納（NaOH)、氫氧化鉀（κ〇Η卜氫氧化齊 (Ca(〇H)2)等）反應形成。適用於本發明之醫藥組合斗勿包括#中以足以達成擬定目的(例如’冑即蛋白激酶活性及/或治療或預防蛋白激酶相關病症）之量含有該等活性成份之組合物。更具體而言，治療有效量意指可有效預防、減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期之化合物的量。治療有效量之確定為彼等熟習此項技術者所熟知，尤其可根據本文所提供之詳細揭示内容確定。對於本發明方法中所用之任何化合物而f，冑可通過細胞k養分析來初步估測治療有效量或劑量。隨後，該劑量 130631.doc -26- 200906834 可經調配用於動物模型中以獲得包括如在細胞培養物中所測定之ic5G值（即，對蛋白激酶活性達成半數最大抑制之測試化合物的濃度）之循環濃度範圍。隨後，該資訊可用以更精確地確定可用於人類之劑量。本文所述化合物之毒性及治療功效可在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序來測定，例如，藉由測定標題化合物之IC5G值及LD5G值（二者均在本文其他地方予以論述）。自該等細胞培養分析及動物研究所獲得之數據可用 f 於調配適用於人類之劑量範圍。該劑量可端視所用劑型及所用投與途徑變化。各醫師可根據患者病狀來選擇適用調配物、投與途徑及劑量。（參見，例如，GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第 3 章，第 9 版，由 Hardman, J·及 Limbard, L.編輯，McGraw-Hill，New York市，1996，第 46頁。）可個別地調節劑量及間隔時間以提供足以維持該激酶調 iJ 節效果之活性物質之血漿含量。該等血漿含量作為最低有效濃度（MEC)提及。每一化合物之MEC會有所不同，但可根據活體外數據加以估測，例如，達成50-90%激酶抑制所必需之濃度可利用本文所述分析來確定。達成MEC所必需之劑量將取決於個體特徵及投與途徑。可利用HPLC分析或生物分析來確定血漿濃度。劑量間隔時間亦可利用MEC值來確定。化合物應使用可在1 0%至90%、較佳3 0%至90%且最佳5 0%至90%時間内使 130631.doc -27· 200906834 血漿含量維持在MEC以上之方案投與。目前，本發明化合物之治療有效量可在每天約25 mg/m2至1500 mg/m2之範圍内。其他例示性量在〇2_1〇〇〇 mg/每天4次、2-500 mg/每天4次、及20_250 mg/每天4次範圍内。在局部投與或選擇性攝取之情形下，藥物之有效局部濃度可能與企漿濃度無關，且可採用其他熟習此項技術者所習知之程序來確定合適之劑量及間隔時間。當然，所投與組合物的量將端視所治療之個體、痛苦之嚴重程度、投與方式、處方醫師之判斷等而定。若需要，可將該等組合物存於包裝或分配器裝置（例如經FDA批准之套組)中，其可含有一或多個含有活性成份之單位劑型。包裝可包含(例如)金屬或塑㈣(例如泡罩包裝）。包裝或分配器裝置可帶有用於投與之說明書。該包裝或分配器亦可在容器上帶有管控醫藥製造、使用或銷= 之政府機構所規；t形式的注意事項，該注意事項反映該: 構對用於人類或獸醫投與之組合物形式之批准。例如，該注意事項可為美國食品及藥物管理局（us. F〇〇d _⑽g

Administration)對於處方藥物批准之標籤或批准之產品說g 明書。亦可製備包含調配在相容醫藥載劑中之本發明化人物之組合物，將其置於適宜容器1並加上標藏以指示；治療病狀。標籤上所指示之適宜病且届狀可包括治療腫瘤、抑制血管生m纖維化、糖尿病及諸如此類。如上所述，本發明化合物及組合物可用於各種由蛋白激 13063l.doc -28- 200906834

V 酶介導之疾病及病狀’包括由Axl激酶介導之疾病及病狀。該等疾病可包括（以實例方式而非限定方式）癌症，例如肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌）、燕麥細胞癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、隆凸性皮膚纖維肉瘤、頭頸癌、表皮或眼内黑色素瘤、子宮癌、印巢癌、結腸直腸癌、肛區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦科腫瘤（例如，子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）、霍金氏病（H〇dgkin，s Disease)、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌(例如、甲狀腺癌、胰腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌（尤其激素難治性前列腺癌）、慢性或急性白血病、兒童實體腫瘤、嗜伊紅細胞增多症、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌(例如’腎細胞癌、腎盂癌）、小兒科惡性腫瘤、中樞神經系統贅瘤（例如，原發性CNS淋巴瘤、脊柱瘤、髓母細胞瘤、腦幹膠質瘤或垂體腺瘤）、巴瑞特氏咖_，〇食道症（癌變前症候群）、贊生性皮膚病、乾癖、蕈樣真菌病、及良性前列腺肥大、糖尿病相關疾病（例如糖尿病性視網臈病、視網臈局部缺血、及視網膜新血管形成）、肝硬化、血管生成、心血管疾病（例如動脈粥樣硬化）、免疫性疾病（例如自體免疫性疾病）及腎病。本發明化^物可輿—或多種其他化學治療劑組合使用。可針對任何藥物-藥物反應而調節本發明化合物之劑量。 ^個實施例中，化學治療劑係選自由下列組成二、“裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、細胞週期抑制劑、 130631.doc -29- 200906834 酶諸如CAMPTOSAR(伊立替康（irin〇tecan))等拓撲異構酶抑制齊】&物反應調節劑、抗激素劑、諸如MMP-2、 MMP-9及COX-2抑制劑等抗血管生成劑、抗雄激素劑、顧配位錯合物（順鉑等）、諸如羥基脲等經取代之脲；甲基肼何生物’例如，丙卡巴肼；腎上腺皮質抑制劑，例如，米托：L· (mitotane)、胺魯米特（amin〇giutethimide);激素及激素抬抗劑’例如腎上腺皮質類固醇（例如，潑尼松 (prednisone))、孕鲷（例如，己酸羥孕酮）、雌激素（例如，已烯雌酚）、諸如他莫昔芬（tam〇xifen)等抗雌激素藥、雄激素（例如，丙酸睾酮）、及諸如阿納曲唑（anastr〇z〇le)及 AROMASIN(依西美坦（exemestane))等芳香酶抑制劑。上述方法可與之組合實施之烷基化劑之實例包括（但不限於）氟尿嘧啶（5-FU) ’單獨或與甲醯四氫葉酸進一步組合；其他嘧啶類似物，例如UFT、卡培他濱（capecitabine)、吉西他濱（gemcitabine)及阿糖胞苷；烷基磺酸酯，例如，白消安（busulfan)(用於治療慢性粒細胞性白血病）、英丙舒凡（improsulfan)及派泊舒凡（piposulfan);氮丙啶，例如，苯佐替派（benzodepa)、卡波醌（carboquone)、美妥替〇辰 (meturedepa)及烏瑞替派（uredepa);吖丙。定及曱基蜜胺，例如，六甲蜜胺（altretamine)、三伸乙基蜜胺 '三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；及氮芬，例如，苯丁酸氮芥（chlorambucil)(用於治療慢性淋巴細胞性白血病、原發性巨球蛋白血症及非霍金氏（N〇n_ Hodgkin’s)淋巴瘤）、環磷醯胺（用於治療霍金氏病、多發 130631.doc -30- 200906834 性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤（Wilm's tumor)及橫紋肌肉瘤）、雌莫司汀 (estramustine)、異環構醯胺（ifosfamide)、新氮芬 (novembichin)、潑尼莫司汀（prednimustine)及尿°密η定氮芬 (uracil mustard)(用於治療原發性血小板增多症、非霍金氏淋巴瘤、雈金氏病及卵巢癌）；及三U秦，例如，達卡巴嘻 (dacarbazine)(用於治療軟組織肉瘤）。上述方法可與之組合實施之抗代謝物化學治療劑之實例 ί 包括（但不限於）葉酸類似物，例如，曱胺蝶吟 (methotrexate)(用於治療急性淋巴細胞性白血病、絨膜癌、簟樣真菌病、乳癌、頭頸癌及成骨性肉瘤）及蝶羅吟 (pteropterin);及嘌呤類似物’例如酼嘌呤（mercapt〇purine) 及硫鳥嘌呤（thioguanine) ’其可用於治療急性粒細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病及慢性粒細胞性白血病。上述方法可與之組合實施之以天然產物為主之化學治療劑包括（但不限於）長春花生物驗，例如，長春驗 ’ (vinblastine)(用於治療乳癌及睾丸癌）、長春新鹼及長春地辛（vindesine);表鬼臼毒素，例如，依託泊苷⑷〇p〇side) 及替尼泊苷（teniposide)，二者均可用於治療睾丸癌及卡波西氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma);抗生素化學治療劑，例如，柔紅黴素（daunorubicin)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、絲裂黴素（mitomycin)(用於治療胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌及胰腺癌）、放線菌素 D(dactinomycin)、替莫唑胺（temozolomide)、普卡黴素 130631.doc -31 - 200906834 (Pncamycin)、博來黴素（ble〇myein)(用於治療皮膚癌、食道癌及泌尿生殖道癌），及諸如L_天門冬醯胺酶等酶化學治療劑。可用之COX-II抑制劑之實例包括Vi〇xx、(塞來考昔（celecoxib))、伐地考昔（valdec〇xib)、帕拉考昔 (paracoxib)、羅非考昔（rofec〇xib)、及 c〇x ! 89。可用之基質金屬蛋白酶抑制劑之實例闡述於以下專利中.WO 96/33172(1996 年 10 月 24 日公佈）、WO 96/27583 (1996年3月7日公佈）、歐洲專利申請案第973〇4971」號 (1997年7月8日申請）、歐洲專利申請案第993〇8617 2號 (1999 年 10 月 29 日申請）、w〇 98/07697( 1998 年 2 月 26 曰公佈）、WO 98/03 5 16(1998 年 1 月 29 日公佈）、WO 98/3491 8 (1998 年 8 月 13 曰公佈）、w〇 98/34915(1998 年 8 月 13 曰公佈）、WO 98/33 768(1998 年 8月 6 曰公佈）、WO 98/3 0566 (1998年7月16日公佈）、歐洲專利申請案第6〇6,〇46號（1994 年7月13日公佈）、歐洲專利公開案第93丨，788號（1999年7月 28 曰公佈）、WO 90/05719(1990 年 5 月 31 日公佈）、W〇 99/52910(1999年 10 月 21 日公佈）、WO 99/52889(1999年 10 月21日公佈）、WO 99/29667(1999年6月17日公佈）、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號（1998年7月21曰申請）、歐洲專利申請案第99302232.1號（1999年3月25日申請）、英國專利申請案第9912961.1號（1999年6月3曰申請）、美國專利第 5,863,949號（1999年1月26曰頒佈）、美國專利第5,861，51〇號（1999年1月19曰頒佈）及歐洲專利公開案第78〇,386號 130631.doc •32- 200906834 (1997年6月25日公佈），其全部内容皆以引用方式併入本文中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑係㈣具有很小或不具有抑制MMP-1活性者。更佳者係彼等相對於其它基質金屬蛋白酶 6、MMP-7、MMP-8、MMP-U)、MMp_n、MMp iM MMP-13)可選擇性地抑制MMP-2及/或]^1^?-9者。可用於本發明之ΜΜΡ抑制劑之一些具體實例係八^ 3340、RO 32-3555、RS 13_083〇、及選自以下之化合物： 3- [[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]_〇_羥基胺曱醯基_環戊基胺基]-丙酸；3_外_3-[4-(4-氟·苯氧基）_苯磺醯基胺基]_8•氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；（211，311)1_[4_(2_氯_ 4- 氟-苄氧基）-苯磺醯基]-3_羥基_3_甲基·六氫吼啶_2_甲酸羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基）_苯磺醯基胺基]_四氫-吼喃_ 4_甲酸羥基醯胺；3-[[4_(4_氟_苯氧基）_苯磺醯基]_(1_羥基胺曱醯基-環丁基）-胺基]-丙酸；4_[4_(4_氯_苯氧基）_苯磺醯基胺基]-四氫-吼喃-4-曱酸羥基醯胺；（R) 3_[4_(4_氣_苯氧基）-苯磺醯基胺基卜四氫_ D比喃_3_甲酸羥基醯胺； (2R，3R) 1-[4-(4-氟-2-甲基苄氧基）_苯磺醯基]_3_羥基-3_曱基-六氫吼啶-2-甲酸羥基醯胺；3_[[(4_(心氟_苯氧基）_苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-丨_曱基_乙基）_胺基]_丙酸；3·[[4_ (4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]_(4_羥基胺甲醯基-四氫_η比喃-4_ 基）-胺基]-丙酸；3-外-3·[4-(4-氯-苯氧基）_苯磺醯基胺基]_ 8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷_3_甲酸羥基醯胺；3_内_3_[4_(4_氟_ 苯氧基）-苯磺醯基胺基]_8_氧雜_雙環[321]辛烷_3_甲酸羥 130631.doc -33- 200906834 基醯胺；及（R) 3-[4-(4-氟·苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸羥基醯胺；及該等化合物之醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。其他抗血管生成劑、其他COX-II抑制劑及其他MMP抑制劑亦可用於本發明中。本發明化合物亦可與其他信號轉導抑制劑一起使用，例如可抑制EGFR(表皮生長因子受體）反應之藥劑，例如 EGFR抗體、EGF抗體、及為EGFR抑制劑之分子； VEGF(血管内皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體抑制劑，例如可與erbB2受體結合之有機分子或抗體，例如 HERCEPTIN(Genentech公司，South San Francisco，CA)。 EGFR抑制劑闡述於（例如）WO 95/19970( 1995年7月27曰公佈）、WO 98/14451(1998 年 4 月 9 曰公佈）、WO 98/02434 (1998年1月22日公佈）、及美國專利第5,747,498號（1998年5 月5日頒佈）中，且該等物質可如上所述用於本發明中。 EGFR抑制劑包括（但不限於）單株抗體C225及抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems公司，New York，NY)、化合物 ZD-1839 (AstraZeneca)、BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim)、 MDX-447(Medarex 公司，Annandale，NJ)、及 OLX-103 (Merck & Co_，Whitehouse Station, NJ)、及 EGF 融合毒素 (Seragen公司，Hopkinton，ΜΑ) 〇該等及其他EGFR抑制劑可用於本發明中。VEGF抑制劑 (例如 SU-5416及 SU-6668(Sugen公司，South San Francisco， CA))亦可與本發明化合物組合。VEGF抑制劑闡述於（例 130631.doc -34- 200906834

如）WO 01/60814 A3(2001 年 8月 23 日公佈）、WO 99/24440 (1999年5月20日公佈）、PCT國際申請案PCT/IB99/00797 (1999年5月3曰申請）、WO 95/21613(1995年8月17曰公佈）、WO 99/61422(1999年12月2曰公佈）、美國專利第 5,834,504號（1998年11月10日頒佈）、\¥001/60814、贾0 98/50356(1998年11月12日公佈）、美國專利第5,883，113號 (1999年3月16曰頒佈）、美國專利第5,886,020號（1999年3月 23曰頒佈）、美國專利第5,792,783號（1998年8月11日頒佈）、WO 99/10349(1999 年 3 月 4 曰公佈）、WO 97/32856 (1997 年 9 月 12 曰公佈）、WO 97/22596(1997 年6 月 26 曰公佈）、WO 98/54093(1 998 年 12 月 3 曰公佈）、WO 98/02438 (1998年1月22日公佈）、WO 99/16755(1999年4月8曰公佈）、及WO 98/02437(1998年1月22曰公佈）中，其全部内容皆以引用方式併入本文中。可用於本發明之一些具體 VEGF抑制劑之其他實例係IM862(Cytran公司，Kirkland， WA) ; Genentech公司之抗VEGF單株抗體；及安奇羅然 (angiozyme)，來自 Ribozyme (Boulder, CO)及 Chiron (Emeryville, CA)之合成核酶。該等及其他VEGF抑制劑可如本文所述用於本發明中。諸如GW-282974 (Glaxo Wellcome pic)、及單株抗體 AR-209(Aronex Pharmaceuticals 公司，The Woodlands，TX)及 2B-1 (Chiron)等 pErbB2 受體抑制劑可進一步與發明化合物組合，例如，彼等簡述於 WO 98/02434(1 998年 1 月 22 日公佈）、WO 99/35146(1999年 7月15日公佈）、WO 99/3 5 132(1999年7月15日公佈）、WO 13063I.doc -35- 200906834 98/02437(1998年 1 月 22 日公佈）、w〇 97/1 3 760(1997年 4 月 17曰公佈）、WO 95/19970( 1995年7月27曰公佈）、美國專利第5,587,458號（1996年12月24日頒佈）、及美國專利第 5,877,305號（1999年3月2曰頒佈）中者，其全部内容皆以引用方式併入本文中。可用於本發明之erbB2受體抑制劑亦闡述於美國專利第6,284,764號（2〇〇1年9月4日頒佈）中，其全部内容以引用方式併入本文中。闡述於前述PCT申請案、美國專利、及美國臨時申請案中之erbB2受體抑制劑化合物及物質、以及抑制erbB2受體之其他化合物及物質可與本發明之發明化合物一起使用。發明化合物亦可與可用於治療癌症之其他藥劑一起使用:該等藥劑包括（但不限於）諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體及其他能夠阻斷爪〜之藥劑等能夠增強抗腫瘤免疫反應之藥劑；及抗增殖藥劑’例如其他法呢基 (farnesyl)蛋白轉移酶抑制劑，例如闡述於美國專利第 6广M24 B1號之"背景”部分之所引用參考文獻中之法呢基蛋白轉移酶抑制劑。上述方法亦可與放射療法組合實施，其中—定量之發明化合物與放射療法相組合可有效治療上述疾病。等=1 =技術已為舰項技術者所習知，且該明二=之組合療法中。該組合療法中本發匕口物之投與可如本文所述確定。根據以下非限制性實例可進一步理解本發明。 130631 .doc -36- 200906834 實例

Axl激酶抑制劑之識別本發明之代表性實例陳述於下表1、2及3中。表1 噻吩并嘧啶系列作為Axl激酶抑制劑實例結構 1 2 又 3 W Hv； S Ν 表2

啦咯并嘧啶系列作為Axl激酶抑制劑實例結構 4 HN η人/ 5 c〇 Η Ν 130631.doc -37- 200906834 實例結構 6 HN入〆 Η 7 s% C0 A H 8 K N 9 < χτα,ρ 10 〇> j^n Η ^ 11 by <° 12 f=cn XO-^ K N 13 by i° >7 14 v典

130631.doc -38- 200906834 實例結構 15 〔Ν〕 Η _ 16 Λ5 Ηχ：於> 表3 吡啶、嘧啶及喹唑啉系列作為Axl激酶抑制劑

實例結構 17 ΦΝ JN cf3 18 y hv°n F3Cx0 yN 19 xrx,p ά〇, >" 20 XU/ iS Cl N 21 n ^ f3c n 130631.doc -39- 200906834

代表性化合物之一般合成本發明化合物可由化學括习干筏術領域中之一般技術人員利用驾用口成程序以及藉由以下所述通用反應反應圖及實例製

成。反應圖1 芳基咄咯并[2,3-d]嘧啶化合物之一般合成

NIS/OCM — 回流/2h 85%

NaH/PhSOgCI/DMF 〇°C-r.t.,2h 46-92%

pd(PPh3)4/Na2C03 处B(0H>2 "環己炫/Η20 80°C/12 h 30-85%

130631.doc -40- 200906834

Py·/六氩吩嗪二<1^己烷回流/16h 50-64%

X, Y = η, F, Cl, cf3i cn, ch3i och3, nh2, N(CH3)2, 〇cf3. sf5.

X, y = H, F, Cl, CF3l CN, CH3, 〇CH3( NH2i N(CH3)2i 〇cf3, sf5.

h2n 三光氣 tea/ch3cn 0°c-r.t., 16 h 20-40% 實例27 4-氯-5-碘-7-苯磺醯基-7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶 'H-NMR (CD3OD/400 MHz) ： 8.75 (s, 1H), 8.22 (dm, /=6.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (tm, 7=8.6 Hz, 1H), 7.55 (tm，*7=8.6 Hz, 2H)。MS (ES + , m/z) : 419.9 (M++l， 100.0) 〇實例28 7-苯磺醯基-4-氯-5-(4-甲氧基苯基）-7//-吡咯并[2,3-d] p密咬 'H-NMR (CDCI3/400 MHz) ： 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.9

Hz，2H)，7.70 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H)，7.55 (t, 7=7 6

Hz, 3H), 7.37 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)。MS (ES +，m/z) : 400.0 (M++1，loo 〇) 4〇2 〇 (M++1, 45.0)。實例29 4-六氫吡嗪-5-(4-甲氧基笨）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶 130631.doc -41 - 200906834 ^-NMR (CD3OD/CDCI3/4OO MHz) : 8.27 (s, iH) 7 38 (dd5 7=6.5, 2.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (dd5 J=e 5 2 1

Hz, 2H)，3_82 (s, 3H)，3.29 (m，4H)，2.63 (m，4H)。MS (ES +，m/z) : 310.1 (M++1，100.0)。實例8 #-(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基）-77/--比咯并[2,3-d]嘴咬_4_基）六氫吡嗪-1 -硫代甲醯胺基）苯基磺醯基）乙酿胺 H-NMR (CD3OD/400 MHz) : 8.32 (s，1H)，7.79 (d,片.9

Hz, 2H), 7.42 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.9 Hz 2H) 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3 80 (m, 4H), 3.37 (m, 4H)，1.85 (s，3H)。MS (ES + , m/z) : 566 1 (M++1，100.0)。實例9 ΛΓ_(4·(α/·-(5 -乙基-1，3,4_噻二唑-2-基）胺磺醯基）苯基）_4_ (5-(4-曱氧基苯基）-(7//-吼咯并[2,3-d]嘧咬_4_基）六氫比嗓_ 1-硫代曱醯胺 'H-NMR (CD3OD/CDC13/400 MHz): 8.31 (s, IH) 7 74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 4H), 7.13 (s> 1H), 6.95 (d, /-8.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.80 (q, 7-7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H) 0 MS (ES + , m/z) : 636,1 (M++l，100.0)。實例30 4-氣-5-(4-曱氧基苯）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶 'H-NMR (CDbOD/400 MHz) ： 8.51 (s, 1H), 7.47 (d, 7=8.9 130631.doc -42- 200906834

Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (d, /=8.9 Hz, 2H), 3 82 (s> 3H)。MS (ES +，m/z) : 260.0 (M++1，100.0)。實例3 1 4-氣-5-(4-三氟曱基苯基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶 'H-NMR (CD3OD/400 MHz) ： 8.58 (s, 1H), 7.72 (m, 4H)。MS (ES +，m/z) : 298.0 (M++1，100.0)。實例32 4-六虱11比11 秦- 5- (4 -二乱曱基苯）-iV·苯續酿基_d比洛并 f [2,3-d]嘧啶 'H-NMR (CD3OD/4OO MHz) ： 8.60 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 2.93 (m，8H)。MS (ES +，m/z) : 348.1 (M++1，100.0)。實例10 AT_(4_(#_(5_乙基-丨，3，^噻二唑_2_基）胺磺醯基）苯基）-5_ (4-三氟曱基苯基）-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）六氫吡嗪-1- 硫代甲醯胺 !H-NMR (CD3OD/CDCI3/400 MHz) ： 8.14 (s, 1H), 7.51 / \ V,i (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=7.5 Hz, 4H), 7.09 (d, 7=8.5 Hz，2H)，7.07 (s，1H)，3.56 (t，/=4.4 Hz, 4H), 3.19 (t，·7=4·4 Hz，4H)，2.76 (q，《7=7.5 Hz，2H)，0.92 (t，J=7_5 Hz，3H)。 MS (ES + , m/z) : 674.1 (M++1，100.0)。實例11 7V_(4-(7V-噻唑-2-基胺磺醯基）苯基）-4-(5-(4-(三氟甲基）苯基）-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）六氫吡嗪-1-硫代甲醯胺 'H-NMR (CD3OD/CDC13/400 MHz) ： 7.97 (s, 1H), 7.38 130631.doc -43- 200906834 (d, 7=6.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=l.7 Hz, 4H), 7.00 (d, 7=6.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (d, 7=4.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.03 (t, J=4.4 Hz,

4H), 2.75 (q, /-7.5 Hz, 2H), 〇,9〇 (t，《/=7.5 Hz, 3H) o MS (ES +，m/z) : 645.1 (M++1, loo.o) 〇實例12 #-(4-(4-曱基六氫"比嗪-i_基磺醯基）苯基）_4_(5·(4_(三氟甲基）苯基）-7Η-吡咯并Od]嘧啶-4-基）六氫吡嗪-1-硫代 ^ 甲醯胺 ^-NMR (CD3OD/CDCI3/4OO MHz) ： 8.20 (s, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.28 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.63 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.26 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.86 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.30 (t, /=4.5 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H)。MS (ES + , m/z) : 645.2 (M++1, 30.0)。實例13 ( 4 - (iV-(5 -乙基-1,3,4-嘆二0坐-2-基）胺項酿基）苯基）-5-E " (4-三氟甲基苯基）-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）六氫吼嗪-1- 甲醯胺 ^-NMR (CD3OD/CDCI3/4OO MHz) ： 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, /=8.9 Hz, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.37 (d, /=8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.35 (m, 8H), 3.26 (t, 7=4.4 Hz, 4H), 2.79 (q, y=7.5 Hz, 2H), 1.23 (t，*7=7.5 Hz, 3H)。MS (ES +，m/z): 658.0 (M++1，100.0)。 130631.doc •44- 200906834 實例33 4-六氫D比唤-5-(4-三氟甲基-3-氯苯苯確酿基比略并[2,3-d]嘧啶 *H-NMR (CD3OD/4OO MHz) · 8.36 (s, 1H), 7 83 (s 1H) 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.52 (s,

1H)，3.26 (t，*7=5.1 Hz, 4H)，2.70 (t，《/=5.1 Hz，4H)。MS (ES +，m/z) : 382.0 (M++1，100.0)。實例1 5 A^-(4-(7V-(5-乙基-1，3,4-噻二唑-2·基）胺確醯基）苯基）·5_ (4-三敗曱基-3-氯苯基）-7//-11比Β各并[2,3-d]喷咬-4-基）六氫°比嗪-1-硫代曱醯胺

'H-NMR (CD3OD/CDCI3/4OO MHz) ： 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, /=8.5 Hz, 2H), 3.88 (t, /=4.5 Hz, 4H), 3.42 (t, /=4.5 Hz, 4H), 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.29 (t，《7=7.5 Hz, 3H)。MS (ES + , m/z): 708.0 (M++1, 45.0)。反應圖2 吡咯并[2,3-d】嘧啶化合物之一般合成

130631.doc -45- 200906834

X, Υ = H, F, Cl, CH3, OCH3, CF3, OCF3, CH=CHCI(F)，CH2CH2F, CH2CH2CF3, hKC2H4)2NCH3. 實例4 #-(4-(7打-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）笨基磺醯基）乙醯胺 'H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) ： 11.92 (br, 2H), 9.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.85 (d, /=8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, /=3.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.90 (s，3H)。MS (ES+，m/z) : 583.1 (M++1，100.0)。中間體 4·(六風°比嗓-1 -基）·7//D比洛并[2,3-d]°^唆 ^-NMR (CDCl3/400 MHz) ： 8.13 (s, 1H), 7.12 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.94 (t，J=5.1 Hz，4H)。MS (ES + , m/z) : 204.1 (M++1， 100.0) ° 實例5 7V_(4_(4-(7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）六氫吡嗪-1-硫代甲醯胺基）苯基磺醯基）乙醯胺 ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) ： 8.16 (s, 1H), 7.81 (dd, 130631.doc -46- 200906834 J=6.8, 2.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 2H), 7.20 (d, 7=3.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 8H), 1.92 (s，3H)。MS (ES + , m/z) : 460.1 (M++1，loo.o)。實例6 4-(7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）_汊-(5_乙基_i，3,4_噻二唑-2-基）苯磺醯胺 H-NMR (CD3OD/400 MHz) ： 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, •7=7.5 Hz, 3H)。MS (ES + , m/z) : 402.1 (M++1, 100.0)。實例7 #-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基）噻吩并[2,3_d]嘧啶-4-基）六氫 °比嗓-1-硫代甲醯胺基）苯基績醯基）乙醯胺 !H-NMR (CD3OD/4OO MHz) ： 8.16 (s, 1H), Ί,19 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J—8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 8H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, f ， 2H)，1·29 (t，J=7.5 Hz，3H)。MS (ES +，m/z) : 530.0 (M++1, 100.0) ° 中間體：4,5-二氣-7付-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) ： 12.57 (br, 1H), 8.58 (s, 1H)，7.92 (s，1H)。MS (ES +，m/z) : 188.0 (M++1，100.0)。中間體：4-六氩吡嗪-5-氣-7丑-吡咯并[2,3-d]嘧啶 JH-NMR (CD3OD/4OO MHz) ： 8.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.92 (t，J=4.5 Hz，4H)，3.65 (t，J=4.5 Hz，4H)。MS (ES +， 130631.doc -47· 200906834 m/z) : 238.1 (M++l，100.0)。實例16 #_(4-(#-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基）胺磺醯基）苯基）-5-(4-三氟曱基-3-氣苯基）-7//-°比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）六氫吡嗪-1-硫代曱醯胺 !H-NMR (CD3OD/CDCI3/400 MHz) ： 8.25 (s, 1H), Ί.19 (d, /=8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.15 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.81 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.80 (q, •7=7.5 Hz，2H)，1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H)。MS (ES +，m/z): 564.0 (M++l，70_0) ° 反應圖3 二環化合物C:雀吩并【2,3-d]鳴咬化合物

中間想.5-(曱氧基苯基）嗟吩并丨2,3_d]喷咬·37/-4-酮 'H-NMR (DMSO-d6/400 MHz)： I2.43 (s, 1H), 8.11 (d, 130631.doc •48- 200906834 J=4.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, 7=13.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6_93 (dd，J=13.7，2.0 Hz, 1H), 3.78 (s，3H) 〇 MS (ES +， m/z) : 258.90 (M++1，100.0)。中間醴：4-氣-5-(4-甲氧基苯基）嘍吩并[2,3-d】嘧啶 !H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) ： 8.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, 7=13.7, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=13.7, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。MS (ES +，m/z) : 277.0 (M++1， 100.0) ° 實例1 iV_(4-(5-(4-甲氧基苯基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基石黃酿基）乙酿胺 !H-NMR (CDCI3/CD3OD/400 MHz) ： 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。MS (ES +，m/z) : 455.1 (M++1，100.0)。中間艘：5-(4-甲氧基苯基）-4-(六氩》比嗓-1-基）嘆吩并[2,3_ dj嘧啶 ^-NMR (CDCI3/CD3OD/4OO MHz) ： 8.57 (s, 1H), 7.41 (d, /=7.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (d, 7=7.2 Hz, 2H), 4.77 (m，4H), 3.85 (s，3H)，3.38 (m, 4H)。MS (ES + , m/z): 327.1 (M++1，100.0) ° 實例2 #-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基）嘆吩并[2,3-d]嘯咬-4-基）六氫吡嗪-1 -硫代甲醯胺基）苯基磺醯基）乙醯胺 130631.doc -49- 200906834 iH-NMR (CDCl3/400 MHz) : 8.56 (s，1H)，8.46 (s，1H)， 7.81 (d, /=8.6 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, 7-8.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.04 (s，3H)。MS (ES +，m/z) : 583.1 (M++1, 100.0)。實例3 乙基-1,3,4-噻二唑-2-基）胺磺醯基）苯基H-(5-(4-曱氧基苯基）噻吩并[2,3-d]嘧啶_4_基）六氫吡嗪-i_硫代甲醯胺 ^-NMR (CDsOD/400 MHz) ： 8.52 (s, 1H), 7.74 (d, /=8.9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.5 Hz，3H)。MS (ES +，m/z) : 653.1 (M++1, 100.0)。反應圈4 5-吡咯啶·吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物之合成

130631.doc -50- 200906834 中間體：5-溴-4-氣-7H-吡咯并【2,3-d]嘧啶

化學式:C6H3BrCIN3 精確質量:230.92 】H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) : 12.97 (s，1H)，8.62 (s， 1H)，7.95 (d, «7=2.8 Hz, 1H)。中間體：5-溴_4-氯-7-(苯基磺醢基）-7H-吡咯并[Hd】喊唆

Ci2H7BrCIN3〇2S ：:370.91 ^-NMR (CDCl3/400 MHz) ： 8.75 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.9

Hz，2H)。MS (ES +，m/z) : 373.9 (M++3，100.0)，371.9 (M++l，100.0)。

中間體：第三丁基-4_(5_溴-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）六氩吡嗪-1-甲酸酯

化學式：〇15^2〇8咖5〇2 精確質量：381-08 'H-NMR (CDCI3/4OO MHz) : 8.40 (s, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz，1H), 3.66 (s，8H), 1.49 (s, 9H)。MS (ES +，m/z) : 384.1 (M++3, 40·0)，382.2 (M++1，38.0) 〇 130631.doc -51 - 200906834 中間« : (S)-第三丁基-4-(5-(3-氟吡咯啶-1-基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）六氩吡嗪-1-甲酸酯 °r°x

化學式::C19H27FN6〇2 精確質量：390.22 ^-NMR (DMSO-d6/300 MHz)： 11.44 (s, 1H), 7.97 (d, 7-1.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J=69 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.66 (m，4H)，3·36 (m，10H)，1.38 (s，9H)。MS (ES +，m/z): 391.2 (M++1，100.0)。中間嫌：（S)-5-(3-氣0fct洛咬-1-基）-4-(六氮®tfc嗓·-1-基）-7H_ 吡咯并【2,3-d】嘧啶

Fx>〇

化學式：c14h19fn6 精確質量::290.17

Ή-NMR (CD3OD/3OO MHz) ： 8.38 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.5

Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.45 (d, J=69 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.75 (m, 6H)，3.38 (m，4H)。MS (ES + , m/z) : 291.3 (M+ + l， 100.0) ° 實例34 (S)-N-(4-(N-(5-乙基-1，3,4_噻二唑-2-基）胺磺醯基）苯基） 4-(5-(3氟°比咯啶-1-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆_4_基）六氫吡 13063 丨.doc -52- 200906834 嗪-1-硫代曱醯胺

化學式：〇25^29^Νι〇〇2®3 精確f量：616.16 H-NMR (CD3OD/300 MHz) ： 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.5

Hz, 2H), 7.44 (d, /=2.5 Hz, 2H), 5.39 (d, 7=69 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.89 (m, 6H), 3.75 (m, 4H), 3.16 (q, J=7.2

Hz,4H)，1.29 (t，《7=7.2 Hz，1H)。MS (ES + , m/z) : 617.2 (M++l, 100.0) 〇代表性Ax丨激蘇抑制劑之活性

在生物化學分析中測試Axl先導化合物抑制Axl酶活性之能力。簡言之，在該分析中’藉由定量激酶反應後溶液中剩餘之ATP的量來測定激酶活性，使用亮度計量測螢光素酶所產生之相對光單位（RLU)來定量反應後溶液中剩餘之 ATP量。藉由以下公式，由經藥物處理之反應之亮度計讀數與不含有藥物（RLLU抑w)及不含有Axl酶（RLUmi)之對照讀數進行比較，測定各化合物之活性百分比：抑制百分比= RLU無激酶一RLU m物

-—xlOO Μί/無激酶一Μί/無抑制在50 pL反應中，將200 ng重組Axl激酶（BPS Biosciences，San Diego，CA)與 10 μγ Poly(Glu-Tyr) (Millip0re公司，Billerica，ΜΑ)、3 μΜ ATP(Invitrogen， 130631.doc -53- 200906834

Carlsbad，CA)及激酶反應緩衝劑（8 mM MOPS pH 7.0、 0_02 mM EDTA、15 mM氯化鎂）在 30°C 下振盪（3 60 rpm)培育2 h。測定對於該分析中酶用量可給出最大活性之最佳 ATP濃度值為3 μΜ。該反應係在已先在DMSO中稀釋至期望濃度之化合物存在下進行。在培育後，將50 pL激酶-Glo®(Promega公司，Madison，WI)溶液添加至每一反應混合物中並使其在室溫下平衡10分鐘。激酶-Glo溶液含有螢光素酶及螢光素，其與ATP反應產生光。激酶活性係藉由定量激酶反應後溶液中剩餘之ATP量來測定，使用亮度計 (Thermo Electron公司，Vantaa，Finland)量測發光素酶所產生之相對光單位（RLU)來定量反應後溶液中剩餘之ATP 量。以降低酶活性（ATP水解）至未經處理程度之50%時所需抑制劑濃度定為IC5〇值。該等分析中所得代表性實例的 IC5〇結果介於約100 μΜ至2.2 μΜ之間。IC5〇結果小於50 μΜ 較為有利。IC5〇結果小於10 μΜ更加有利。

Axl TR-FRET分析（Lantha Screen/Lance Ultra) 時間解析螢光共振能量傳遞（TR-FRET) HTS分析係均相近似分析，其中兩個經染料標記之結合夥伴之相互作用係藉由供體與接受體染料間之能量傳遞及隨後之接受體染料光發射來檢測。當前，可以利用三種LANCE TR-FRET平臺。其主要不同之處在於用於能量傳遞之接受體染料的性質及受質（其可直接經標記或生物素化）。我們使用將铽螯合物用作供體且螢光黃用作接受體染料之 TR-FRET平臺。此係Invitrogen研發之 Lantha Screen平 130631.doc -54- 200906834 臺。另一平臺包括一系列經銪（Eu)螯合物標記之抗璘酸受質抗體及數種經ULight接受體染料標記之激酶受質。 ULight染料係具有紅移發射之小分子量螢光染料。該平臺已由Perkin Elmer研發且亦可使用。時間解析螢光共振能量傳遞（TR-FRET)作為藥物發現實驗室中之一種較佳的螢光分析形式出現。TR-FRET分析比其他分析形式更不易發生化合物干涉且可應用於多種目標種類。程序該程序闡述LanthaScreen™激酶分析如何經設計以檢測並表徵Axl激酶抑制劑。該研發以三個步驟實施： 1. 測定ATPKm，app所需激酶濃度之最佳化該分析首先在高濃度ATP (1 mM)下對一系列激酶稀釋液實施以測定在最小與最大TR-FRET發射比之間引發約80% 變化所需的激酶量（EC80值）。 2. 測定 ATPKm，app 使用步驟1中所測定之酶濃度，隨後對一系列ATP稀釋液實施該分析以測定在最小與最大TR-FRET發射比之間引發約50%變化所需的ATP量（EC50值）。ATP之該濃度稱為 ATP之"表觀"Km值或 ATP Km,app。 3. 在ATPKm，app下分析所需激酶濃度之最佳化使用在步驟2中所測定之ATP之ATP Km，app濃度，重複激酶滴定以測定在ATP之ATP Km，app濃度下在最小與最大 TR-FRET發射比之間引發約80%變化所需之激酶濃度 130631.doc -55· 200906834 (EC80值）。此係將在測定抑制劑之IC50值之分析中使用之激酶濃度。使用上文測定之ATP及激酶濃度，隨後在一系列抑制劑稀釋液存在下實施反應，並測定引發TR-FRET比50%變化所需的抑制劑量（IC50)。試劑所有皆自 Invitrogen公司（www.invitrogen.com)獲得激酶AXL PV3971 (10 pg) 重組人類蛋白，催化結構域（胺基酸473-894)，經組胺酸標記，在昆蟲細胞中表現。在30 °C下將99奈莫耳磷酸鹽轉移至Abll肽受質 (EAIYAAPFAKKK)/分鐘/mg 總蛋白質。在8.33 pg/mL 之最終蛋白濃度下測定活性。激酶反應緩衝劑：5X激酶緩衝劑PV3189 (4 mL 5X) 激酶反應緩衝劑係以5x濃縮原液提供。自該原液製備lx 溶液。該1X激酶反應緩衝劑在室溫下穩定。 d lx激酶反應缓衝劑由50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2及 1 mM EGTA組成。抗體 LanthaScreenTM Tb-PY20 PV3552 (25 pg) PV3553 (1 mg) PY20抗體係以約1 mg/mL提供。抗體之分子量為150 kD。因此，抗體之原液濃度為6_7 μΜ或6700 nM。受質螢光黃-Poly GT PV3610 (1 mg) 該受質係以30 μΜ濃度提供。 130631.doc -56- 200906834 抗艘稀釋緩衝劑TR-FRET稀釋緩衝劑PV3574 (100 mL) 該抗體稀釋緩衝劑不含有EDTA。EDTA係在添加抗體之前單獨添加。 500 mM EDTA激酶终止緩衝劑P2832 (1〇 mL) 10 mM ATP PV3227 (500 pL) 消耗品來自 Perkin Elmer之384孔低體積 proxipUte 384 Plus 移液管吸頭、微型離心管等。儀器

EnVisionTM Xcite 多標記讀數器（perkinEim⑺ 四種實例化合物展示約41 μΜ至小於約〇 3 μΜ之上述 iCw分析結果。：^⑼結果小於5 〇 μΜ較為有利。❹結果小於1.0 μΜ更加有利。本說明書所提及及/或本申請案資料清單所列示之所有美國專利、美國專利中請公開案、美國專利f請案、外國專利案、㈣專利巾請案及非專利出版物之全文皆以” 方式併入本文中。自上文應瞭解，耗本文出於闡釋之目的已對本發明具體實施例予以闡述，但可對其會、 J对兵貫施各種修改，此並不背離本發明之精神及範疇。因此，本發明僅受隨附申請專利範 130631.doc -57-

Claims

200906834 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物： /Ll_O^L2~R2 A ⑴ Μ其立體異構體、前藥及醫藥上可接受之鹽，其中環部分基團Α係選自：

Ll 係 _NH_、-C(=S)NH-、-C(=S)NHS(=0)2-或-C(=0) NH-；且其中： R!係可視需要存在且若存在則為六氫。比嗪基； L2=-S( = 〇)2NH- . -S(=0)2-^-NH-； R2係雜環、經取代雜環或其中R為烷基之-C(=〇)R ; X 係 0、S 或 NH ; Y每次出現時皆獨立為鹵素、齒代烷基或烷氧基； m係〇、1、2或 3 ; R3係-H、_素、齒代烷基、鹵代烷氧基、芳基或經取代芳基；且 I30631.doc 200906834 &係-Η、烷基、經取代烷基、芳基或經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基。 2. 如S青求項1之化合物，其中L丨係-ΝΗ-。 3. 如請求項2之化合物其中環部分基團A係

4. 5.

6.

如請求項2之化合物，如請求項1之化合物，如請求項5之化合物，如請求項6之化合物基。其中環部分基團A係其中 Li係-C(=S)NH_

其中環部分基團A係

其中R_4係雜芳基或經取代雜芳

8. 如請求項6之化合物 9. 如請求項1之化合物 1〇_如請求項9之化合物 11.如請求項1之化合物其中R4係-H或烷基。其中 Lj-C(=S)NHS(=〇)2 其中環部分基團A係其中 L!係-C(=〇)NH-

«ΛΛΛ, 12.如請求項11之化合物，其中環部分基團A係fl

130631.doc 200906834

130631.doc 200906834 F

f3c

rr/e 鹽或其立體異構體、前藥或醫藥上可接受之 14.如請求項1之化合物，其由下列組成：

Ο 4-氣-5-蛾-7-苯項酼基-7Η-吼洛并[2,3-d]喷咬 7-苯磺醯基-4-氣-5-(4-曱氧基苯基）_7//_吼咯并口 3 4·六氫吡嗪-5-(4-甲氧基苯）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶 #-(4-(4-(5-(4-曱氧基笨基0比咯并[2,3_d]嘴交^ 基）六氫吡嗪-1-硫代甲醯胺基）苯基磺醯基）乙醯胺 #-(4-(iV-(5-乙基-1，3,4_噻二唑-2-基）胺磺醯基）笨基）_4 (5-(4-曱氧基苯基H7//-吼咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）六氫呢嗪-1-硫代甲醯胺 4-氣-5-(4-甲氧基苯）-7H-n比咯并[2,3_d]嘧啶 4-氯-5-(4-三氟甲基苯基）-7H-n比咯并[2,3_d]嘧啶 4-六氫吡嗪-5-(4-二氟曱基苯）苯磺醯基_7好·吡咯并 [2,3-d]喷咬 #-(4-(，（5_乙基噻二唑_2_基）胺磺醯基）苯基） (4-二氟甲基苯基）-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）六氫吡嗪_ 1-硫代甲醯胺沁（4_(#-噻唑_2_基胺磺醯基）苯基）-4-(5_(4_(三氟甲基）苯基）-7/7-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）六氫吡嗪_丨_硫代甲醯胺 130631.doc -4- 200906834 #-(4-(4-甲基六氫》比嗓其故基磺醯基）苯基）-4-(5-(4-(三氟曱基）苯基）-7//-吡咯并[2,3_d] 』达定-4-基）六虱n比喚_ j _硫代甲醯胺州樹5_乙基•基）料醯基）苯基）·5· (4-二氟甲基苯基）-7//.料并[2,3_d]㈣_4_基）六氮吼嗓_ 1-甲醯胺 4-六氫"比嗪-5-(4_三氟甲其ί备#、既T基-3·氣苯）_…苯磺醯基-7//-吡 11 各并[2,3-d]喊咬 ί # (4 (5乙基-1’3’4-嗟二。坐_2_基）胺續酿基）苯基）_5_ (4-三I曱基-3·氯苯基）·心叫并[2,3_d]。密。定_4基）六氮吡嗪-1-硫代甲醯胺 AK—各并[2,3♦密咬_4基胺基)苯基磺醯基)乙醯胺 #_(4_(4_(7付_。比洛并[2,3__咬_4•基）六氣吼唤小硫代甲醯胺基）苯基續醯基）乙醯胺 4-(7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）_^(5_乙基噻二唑-2-基）苯磺醯胺 #-(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基）嗔吩并[2,3_d]t定_4_基）六氫吼嗪-1-硫代甲醯胺基）苯基磺醯基）乙醯胺 U4K5-乙基-1，3,4_嗟二嗤-2_基）胺石黃醒基）苯基）小 (4-三氟曱基-3-氣苯基）·7//·吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）六氫 0比唤-1 -硫代甲醢胺 ·2'基）胺磺醯基）苯 \ / r 开[2,3-d]喷。定-4-基） (S)-N-(4-(N-(5-乙基-1，3,4-β塞二唾基）-4-(5-(3-氟》比咯啶-ΐ_基）_7Η-<^ 〇各 130631.doc 200906834 六氫吼嗪-1 -硫代甲醢胺或其立體異構體'前藥或醫藥上可接受之鹽。 15.種/α療癌症或過度增殖性病症之方法，其係投與有效量之如請求項1之化合物。 1 6·如请求項1 5之方法，其中該癌症係結腸癌、乳癌、胃癌七列腺癌、胰腺癌或卵巢組織癌症。 1 7. —種治療肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌）、燕麥細胞癌、月癌、胰腺癌、皮膚癌、隆凸性皮膚纖維肉瘤、頭頸癌表皮或眼内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結腸直腸癌、肛區癌、胃癌（stomach cancer)、結腸癌、乳癌、婦科腫瘤（例如，子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌）、霍金氏病（H〇dgkin，s Disease)、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌 (例如，甲狀腺癌、胰腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌（尤其激素難治之别列腺癌）、慢性或急性白血病、兒童實體腫瘤、嗜伊紅細胞增多症 '淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小兒科惡性腫瘤、中樞神經系統贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱瘤、髓母細胞瘤 '腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、巴瑞特氏（Barrett，s)食道症、癌變前症候群、贅生性皮膚病、乾癬、蕈樣真菌病 '良性前列腺肥大、糖尿病性視網膜病、視網膜局部缺血、及視網膜新血管形成、肝硬化、血管生成、心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫性疾病、自體免疫性疾病 13063 l.doc 200906834 或腎病之方法，其係向需要該治療之個人投與有效量之如請求項1之化合物。 18. —種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。

130631.doc 200906834 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ri (I)

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