Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TR201807207T4 - Tnf-alfa modüle edici benzimidazol bileşikleri. - Google Patents

Tnf-alfa modüle edici benzimidazol bileşikleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201807207T4
TR201807207T4 TR2018/07207T TR201807207T TR201807207T4 TR 201807207 T4 TR201807207 T4 TR 201807207T4 TR 2018/07207 T TR2018/07207 T TR 2018/07207T TR 201807207 T TR201807207 T TR 201807207T TR 201807207 T4 TR201807207 T4 TR 201807207T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
alkyl
represented
compound
methyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
TR2018/07207T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Brookings Christopher
Mark Calmiano Daniel
Ellen Gallimore Olivia
Helen Horsley Tracey
Martin Hutchings Clive
James Johnson Andrew
Kroeplien Boris
Fabien Lecomte Claude
Martin Lowe Alexander
Timothy Norman John
John Porter Robert
Joanna Quincey Rachel
James Reuberson Thomas
Matthew Selby Duncan
Michael Shaw Alan
Zhu Zhaoning
Marie Foley Anne
Original Assignee
Ucb Biopharma Sprl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201210233A external-priority patent/GB201210233D0/en
Application filed by Ucb Biopharma Sprl filed Critical Ucb Biopharma Sprl
Publication of TR201807207T4 publication Critical patent/TR201807207T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, benzimidazol türevlerinin bir sınıfı ile ve bunların tedavide kullanımı ile ilgilidir. Bu bileşikler, TNF? sinyal iletiminin modülatörleridir ve dolayısıyla, özellikle advers enflamatuar ve otoimmün bozukluklar, nörolojik ve nörodejeneratif bozukluklar, ağrı ve nosiseptif bozukluklar, kardiyovasküler bozukluklar, metabolik bozukluklar, oküler bozukluklar ve onkolojik bozuklukların tedavisinde farmasötik ajanlar olarak faydalıdır.

Description

TARIFNAME TNF-ALFA MODULE EDICI BENZIMIDAZOL BILESIKLERI Mevcut bulus, benzimidazol türevlerinin bir sinifi ile ve bunlarin tedavide kullanimi ile ilgilidir.
Bu bilesikler, TNFo sinyal iletiminin modülatörleridir ve dolayisiyla, özellikle advers enflamatuar ve otoimmün bozukluklar, nörolojik ve nörodejeneratif bozukluklar, agri ve nosiseptif bozukluklar, kardiyovasküler bozukluklar, metabolik bozukluklar, oküler bozukluklar ve onkolojik bozukluklarin tedavisinde farmasötik ajanlar olarak faydalidir.
TNFoi; proteinlerin, hücre sagkalimi ve hücre ölümünü düzenlemeye yönelik primer fonksiyonu paylasan tümör nekroz faktörü (TNF) üst familyasinin bir prototip üyesidir. TNF üst familyasinin bilinen tüm üyelerinde ortak olan bir yapisal özellik, spesifik TNF üst familyasi reseptörlerini baglayan ve aktive eden trimerik komplekslerin olusumudur. Ornek olmasi bakimindan TNFoi, çözünür ve transmembran formlarda bulunur ve TNFR1 ve TNFR2 olarak bilinen, farkli fonksiyonel uç noktalara sahip iki reseptör üzerinden sinyal iletimi yapar.
TNFd aktivitesini modüle etme becerisine sahip çesitli ürünler piyasadan halihazirda temin edilebilmektedir. Bunlarin tamami, örnek olmasi bakimindan romatoit artrit ve Crohn hastaligi gibi enflamatuar ve otoimmün bozukluklarin tedavisi bakimindan onaylanmistir. Halihazirda onay almis olan tüm ürünler, makro molekülerdir ve insan TNFa'nin kendi reseptörüne baglanmasini inhibe etmek yoluyla etki ederler. Tipik makro moleküler TNFci inhibitörleri anti- TNFoi antikorlarini ve çözünür TNFoi reseptör füzyon proteinlerini ihtiva eder. Piyasadan temin edilebilen anti-TNFo antikorlarin örnekleri; tam insan antikorlarini, örnek olarak adalimumab (Humira®) ve golimumab (Simponi®), kimerik antikorlari, örnek olarak infliximab (Remicade®) ve pegilated Fab' fragmanlari, mesela sertulizumab pegol (Cimzia®) ihtiva eder. Piyasadan temin edilebilen çözünür TNFoi reseptör füzyon proteinine dair bir örnek, etanercept (Enbrel®) ajanidir. analoglarini ve bunlarin progesteron reseptörüne baglanmasi üzerinde gerçeklestirilmis olan yapi-aktivite iliskisi çalismalarini tarif eder. benzimidazolun sentezini ve siçan adjuvan artrit taramasindaki testlerini tarif eder.
US 7 074 801 B1, asagidaki formüle sahip bilesikleri ve bilesimleri tarif eder: bu bilesikler, STAT6 aktivasyonu 'üzerinde etki sahibidir ve bu formülde X: kinolin, izokinolin, kinazolin veya imidazopiridin; Y: fenil, piperazin, piridin, tiofen, tiazol, oksatiozol veya oksatiadioazol ile temsil edilir; ve Z, n, R1, R2 ve R3 degiskenleri ise çesitli substituentlerin arasindan seçilir. ihtiva eder: burada R1 ve W, çesitli substituentlerin arasindan seçilir.
EP 1 262 180 A1, anjiyotensin Il antagonistik aktiviteye sahip bir heterosiklik bilesigi içeren TNF-u inhibitörleri ile ilgilidir. ya da bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, klatrati veya ön ilaci ile ilgilidir ve burada Y2, Z, L1, R9 ve R1o, çesitli substituentlerin arasindan seçilmektedir. Bu bilesiklerin, immünsupresif ajanlar olarak ve enflamatuar durumlarin, immün bozukluklarin ve alerjik bozukluklarin tedavisi ve önlenmesi için faydali olduklari söylenir.
TNFoi'nin kendi de dahil olmak üzere TNF 'üst familyasi üyelerinin, anlamli tibbi öneme sahip türlü durumlarda rol oynadigina inanilan çesitli fizyolojik ve patolojik fonksiyonlara karistigi bildirilmistir (bkz. örnegin MG. Tansey ve D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, Dolayisiyla, insan TNFoi aktivitesinin güçlü modülat'örleri konumundaki bulus konusu bilesikler, çesitli insan hastaliklarinin tedavisinde ve/veya önlenmesinde faydali olmaktadir. Bu hastaliklar otoimmün ve enflamatuar bozukluklari; nörolojik ve nörodejeneratif bozukluklari; agri ve nosiseptif bozukluklari; kardiyovasküler bozukluklari; metabolik bozukluklari; oküler bozukluklari; ve onkolojik bozukluklari ihtiva etmektedir.
Dahasi bulus konusu bilesikler, yeni biyolojik testlerin gelistirilmesinde ve yeni farmakolojik ajanlarin arastirilmasinda kullanilmaya yönelik farmakolojik standartlar olarak faydali olabilmektedir. Dolayisiyla bir yapilanmaya göre mevcut bulusun bilesikleri, farmakolojik olarak aktif bilesiklerin saptanmasina yönelik testlerde radyo-Iigantlar olarak faydali olabilmektedir.
Bir alternatif yapilanmaya göre mevcut bulusun belirli bilesikleri, farmakolojik olarak aktif bilesiklerin saptanmasina yönelik testlerde (örnegin flüoresans polarizasyon testi) kullanilabilen flüoresans konjügatlari saglamak üzere bir florofora kenetlenmek için kullanilabilmektedir.
Mevcut bulusun bilesikleri, HEK-BlueTM CD4OL olarak bilinen, piyasadan temin edilebilen, HEK-293'ten türetilmis bir raportör hücre dizisinde TNFoi aktivitesini güçlü sekilde nötr hale getirmektedir. Bahsedilen hücre dizisi, bes NF-KB baglanma noktasina kaynasik bulunan IFNß minimal promotbrün kontrolü altinda, SEAP (secreted alkaline fosfatase; salinmis alkalin fosfataz) ifade eden stabil bir transfektandir. SEAP'nin bu hücreler tarafindan salinmasi, TNFoi tarafindan konsantrasyona bagimli bir sekilde uyarilmaktadir. Mevcut bulusun bilesikleri, HEK- 293 biyo-analizinde test edildiklerinde 50 uM veya altinda, genellikle 20 uM veya altinda, siklikla 5 ;M veya altinda, tipik olarak 1 ;M veya altinda, uygun olarak 500 nM veya altinda, ideal olarak 100 nM veya altinda ve tercihen 20 nM veya altinda bir leo degeri sergilemektedir (ilgili teknikte uzman kisi, daha düsük bir IC50 degerinin, daha aktif bir bilesigi ifade ettigini kabul edecektir).
Mevcut bulus, bir formül (IIB) bilesigini veya bunun bir N-oksidini, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini, ya da bunun bir glukuronid türevini, ya da bunun bir ko-kristalini saglamakta olup: R2? \>`Q-7i E: -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- veya -CH(CH20H3)- ile temsil edilir; Q: -CH2-, -CH20-, -CH28- veya -CHzoCHz- ile temsil edilir; 2: hidrojen, floro, triflorometil, metil, etil, n-propil, izopropil, izobL'itiI, tert-bütil, siklopropil, siklopentil, sikloheksil, oksosikloheksil, fenil, bromofenil, siyanofenil, nitrofenil, metoksifenil, diflorometoksifenil, triflorometoksifenil, metilendioksifenil, metilsülfonilfenil, dimetilaminofenil, asetilaminofenil, metilsülfonilaminofenil, karboksifenil, aminokarbonilfenil, metilaminokarbonilfenil, dimetilaminokarbonilfenil, aminokarbonilaminofenil, tetrahidrofuranil, oksopirrolidinil, dimetilaminopirrolidinil, tert- b'ütoksikarboninirroIidiniI, indolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, etilpiperidinil, tert- bütoksikarbonilpiperidinil, aminokarbonilpiperidinil, 2-0kso-3,4-dihidr0kin0linil. morfolinil, azosanil, oksotiazolinil, furil, hidroksimetilfuril, tienil, metilpirazolil, dimetilpirazolil, 4,5,6,7-tetrahidroindazolil, benzoksazolil, metilizoksazolil, dimetilizoksazolil, metiltiazolil, aminotiazolil, benzotiazolil, metilbenzotiazolil, aminobenzotiazolil, imidazolil, metilimidazolil, metiI-benzimidazolil, dimetil[1,2,4]triazol0[1,5-a]pirimidinil, dimetilaminoetiltetrazolil, piridinil, floropiridinil, kloropiridinil, siyanopiridinil, metilpiridinili (siyano)-(metil)piridinil, triflorometilpiridinili oksopiridinil, metoksipiridinil, dimetilaminometilpiridinil, asetilaminopiridinil, karboksipiridinil, metoksikarbonilpiridinil, aminokarbonilpiridinil, (amin0karb0nil)(flor0)piridiniI, metilaminokarboniniridiniI, dimetilaminokarbonilpiridiniI, hidrazinokarbonilpiridinil, kinolinil, izokinolinil, (metil)(0kso)fitalazinil, pirimidinil, pirazinil, oksopirrolidinilfenil, dioksopirrolidinilfenil, (hidroksi)(0kso)pirrolidinilfenil, (amino)(okso)pirr0lidinilfenil, (0kso)oksazoIidinilfenil, oksoimidazolidinilfenil, imidazolinilfenil, metiltiazolilfenil, formiltiazolilfenil, imidazolilfenil, tetrazolilfenil, fenilpirrolidinil, hidroksifenilpiperazinil, (metil)(fenil)-pirazolil, oksoimidazolidiniltiazoliI, hidroksifeniltriazolil, morfoliniltetrazolil, oksopirrolidinilpiridiniI, morfolinilkarbonilfenil, diflorometil, aminokarbonilaminometil, diflorofenil, klorofenil, metilfenil, dimetilfenil, dimetoksifenil, (metilti0)fenil, metilsülfinilfenil, (bromo)(metilsülfonil)fenil, (metil)(metilsülfonil)fenil, siyanometilaminokarbonilfenil, trioksodihidrobenzotienil, pirrolidinil, metilpirrolidinil, oksodihidroizoindolinil, oksopiperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokin0linil, aminosülfonilpirazolil, siklopropilureidotiazolil, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidinil, hidroksipiridinil, dimetilaminopiridinil, N-asetiI-N-metilaminopiridinil, N-metil-N- (metilsülfonil)aminopiridinil, piridazinil, oksopirimidinil, (amino)(dimetil)pirimidinil, (okso)(ti0kso)-triazinil, piridinilpiperazinil, pirimidinilpiperazinil, oksopirrolidiniltiazoliI, oksomorfolinilpiridinil, okso-ö-azabisikl0[3.2.0lheptanilpiridiniI, okso-2-oksa-6- azaspiro[3.4]oktaniniridinil veya etoksitriazolilpiridinil ile temsil edilir; V: C-R22 veya N ile temsil edilir; R4: hidrojen veya 01.6 alkil ile temsil edilir; R12: hidrojen, floro, kloro, triflorometil, ya da metil ile temsil edilir; R15 ve Rm: bagimsiz olarak hidrojen, halojen, siyano, nitro, CH; alkil, triflorometil, hidroksi, 01.5 alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, C1-e alkiltio, CH; alkilsülfinil, 01.6 alkilsülfonil, amino, 01.5 alkilamino, di(C1.e)alkilamino, arilamino, 02.6 alkilkarbonilamino. heterosikloalkilkarbonil, karboksi, C2.s alkoksikarbonil, aminokarbonil, 01.5 alkilaminokarbonil, di(C1-e)aIkilaminokarboniI, aminosülfonil, C1-6 alkilaminos'ülfonil veya di(C1-e)aIkiIaminosüIfoniI ile temsil edilir; hidroksi(C1.e)aIkil, C1.e alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, C1-5 alkoksi(C1.s)alkil, C1-e alkiltio, C1.e alkils'ülfonil, amino, 01.5 alkilamino, di(C1-e)aIkiIamino, hidroksi(C1›e)alkilamino, (C1-5)alkoksi(C1»e)-alkilamino, [(C1,6)alk0ksi](hidroksi)(C1_ e)alkilamino, N-[(C1,e)alkiI]-N-[hidroksi(C1,e)-alkil]amino, [(C1,6)aIkilti0](hidroksi)(C1, 7)sikloalkil(C1.5)alkil]amino, (C3-7)-heterosikloaIkiI(C1-s)alki|amino, 0kso(C3- 7)heterosikloalkil(C1.5)alkilamino, (C1.5)alkilheteroarilamino, heteroaril(C1-e)alkilamino, (C1.s)alkilheteroaril(C1.6)alkilamin0, 02-5 alkilkarbonilamino, N-[(C1.s)alkil]-N-[(Cg. s)alkilkarbonil]amin0, bis[(C3.5)alkenilkarbonil]amin0, N-[karboksi(C1-6)alkiI]-N-[(C1- s)alkil]amin0, C2-e alkoksikarbonilamino, C2.5 alkoksikarbonil(C1.5)alkilamino, CH; alkilsülfonilamino, N-[(C1.s)alkil]-N-[(Cq.e)-alkiIsüIfonil]amin0, formil, C2.5 alkilkarbonil, karboksii 02.6 alkoksikarbonil, aminokarbonil, 01.6 alkilaminokarbonil, hidroksi(Ci- 01.5 alkilaminosülfonil veya di(C1.6)alkilaminosülf0nil ile temsil edilir; veya R21: (Cs- 7)sikloalkil, (03-7)sikloalkiI(C1-s)-alkil, (C4.7)sikloalkenil, (C4.9)bisikloalkil, (Cs- 7)heterosikloalkil, (03.7)-heterosikloalkil(C1.e)alkil, (Cg-7)heterosikloalkenil, (C4- 9)heterobisikloalkil veya (C4-9)spiroheterosikloalkiI ile temsil edilir ve bu gruplar ise 02.5 alkilkarbonil, karboksi(C1-6)alkil, C2-e alkoksikarbonil, alkil, halojen, 01-6 alkil, difloroetil, hidroksi(Ci.s)alkil, 01.3 alkoksi, 01.5 alkoksi(Ci-s)alkil, amino, di(C1-e)aIkilamino, karboksi ve aminokarbonil arasindan bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç adet substituent ile istege göre substit'L'ie edilebilir; RZZ: hidrojen, halojen veya CH; alkil ile temsil edilir; ve R23: hidrojen veya 01.6 alkil ile temsil edilir.
Mevcut bulusun bilesikleri, formül (l) bilesiklerinin bir alt kümesidir ve R2 *0-2 E: bir kovalent bagi temsil eder; veya E: -S(O)2- veya -N(R4)- ile temsil edilir; veya E: istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir C1-4 alkilen zincirini temsil eder; O: bir kovalent bagi temsil eder; veya Q: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- substitue edilen ve -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, - S(O)2N(R5)- ve -N(R5)S(O)2- arasindan bagimsiz olarak seçilen, hetero atom içerikli bir, iki ya da 'üç adet baglantiyi istege göre ihtiva eden duz veya dallanmis bir 01-5 alkilen zincirini temsil eder; Y: C3-7 sikloalkil, aril, C3.7 heterosikloalkil veya heteroaril ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'ue edilmis durumda bulunabilir; Z: hidrojen, halojen veya triflorometil ile temsil edilir; veya Z: 01.6 alkil, 03-7 sikloalkil, aril, 03-7 heterosikloalkil, 03-7 heterosikloalkenil veya heteroaril ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir; veya Z: -Z1-Z2 veya -Z1-C(O)-Z2 ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir; 21: bir aril, 03.7 heterosikloalkil veya heteroaril grubundan t'uretilen çift degerlikli bir radikali temsil eder; ZZ: aril, 03.7 heterosikloalkil, C3-7 heterosikloalkenil, (C4.9)heterobisikloalkil, (C4- 9)spir0heterosikloalkil veya heteroaril ile temsil edilir; R1, R2 ve R3: bagimsiz olarak hidrojen, halojen, siyano, nitro, hidroksi, triflorometil, triflorometoksi, -ORa, -SRa, -SORa, -SOzRa, -OSOzRa, -SF5, -NRbRC, -NRCCORd, - sikloalkil, C4-7 sikloalkenil, 03.7 sikloalkil(C1.s)alkil, aril, ariI(Cq-s)alkil, C3.7 heterosikloalkil, 03.7 heterosikloalkil(C1-e)alkil, C3-7 heterosikloalkenil, C4-9 heterobisikloalkil, heteroaril, heteroaril(C1,e)alkil, (Cu)heterosikloalkil-aril-, (C3,7)heterosikloaIkil(C1,6)alkiI-aril-, heteroariI-(C3-7)heterosikloalkiI-, (03.7)sikloalkil-heteroariI-, (C3-7)sikloalkiI-(C1- e)alkilheteroariI-, (04.7)sikloalkenil-heteroariI-, (04.9)bisikloaIkiI-heteroariI-, (Cs- 7)heterosikIoaIkiI-heteroaril-, (03.7)heterosikloalkiI(C1-e)alkiI-heteroariI-, (Cs. 7)heterosikloalkenil-heteroariI-, (C4-g)heter0bisikloalkil-heteroariI-, (C4. g)spir0heterosikloalkil-heteroaril- veya (03.7)heter0sikloalkil-heteroaril(C1-5)alkil- ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir; R4 ve R5: bagimsiz olarak hidrojen veya C1-6 alkil ile temsil edilir; C3.7 heterosikloalkil, 03.7 heterosikloalkiI(C1-6)alkil, heteroaril veya heteroaril(C1-e)alkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir; Rb ve RC: bagimsiz olarak hidrojen veya triflorometil; veya 01.6 alkil, 03-7 sikloalkil, 03.7 sikloalkil(C1-5)alkil, aril, aril(C1-5)alkil, C3-7 heterosikloalkil, C3.7 heterosikloalkil(C1-e)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci.s)alkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir; veya Rb ve RC: her ikisinin de bagli oldugu azot atomu ile birlikte, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il, oksazolidin-S-il, izoksazolidin-Z-il, tiazolidin-S-il, izotiazolidin-2-il, piperidin-l-il, m0rf0lin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il veya homopiperazin-1-il ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir; Rd: hidrojen; veya C1-e alkil, 03-7 sikloalkil, aril, 037 heterosikloalkil veya heteroaril ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir; ve Re: 01-6 alkil, aril veya heteroaril ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir.
Formül (IIB) bilesikleri, TNFd fonksiyonunun bir modülatbr'ünün verilmesinin endike edildigi bozukluklarin tedavisinde ve/veya Önlenmesinde faydali olmaktadir.
Bir baska yönüne göre mevcut bulus, bir enflamatuar veya otoimmün bozukluk, bir nörolojik veya nörodejeneratif bozukluk, agri veya bir nosiseptif bozukluk, bir kardiyovasküler bozukluk, bir metabolik bozukluk, bir oküler bozukluk, ya da bir onkolojik bozuklugun tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanilmak üzere yukarida tanimlanan bir formül (IIB) bilesigini veya bunun bir N-oksidi, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, ya da bunun bir glukuronid türevi, ya da bunun bir ko-kristalini saglamaktadir.
Bir baska yönüne göre mevcut bulus, yukarida tanimlanan birformül (I IB) bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini, ya da bunun bir glukuronid türevini, ya da bunun bir ko-kristalini, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesimi saglamaktadir.
Yukaridaki formül (IIB) bilesiklerinde bulunan gruplardan herhangi biri istege göre substitüe edilmis oldugu yönünde ifade edildiginde bu grup substitüe edilmemis olabilmekte, ya da bir ya da daha fazla substituent ile substitüe edilmis olabilmektedir. Tipik oldugu üzere bu tip gruplar substitüe edilmemis olacak, ya da bir veya iki substituent ile substitüe edilmemis olacaktir.
Tipta kullanilmak üzere formül (IIB) bilesiklerinin tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olacaktir. Ancak baska tuzlar, mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesiklerin, ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanmasinda faydali olabilmektedir.
Mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlari; örnegin mevcut bulusun kapsamindaki kullanima ait bilesigin bir çözeltisi; mesela hidroklorik asit, sülfürik asit, metansülfonik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, asetik asit, benzoik asit, sitrik asit, tartarik asit, ya da fosforik asit gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir asidin bir çözeltisi ile karistirilarak olusturulabilen, asit katilma tuzlarini ihtiva eder. Dahasi, mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesikler, örnegin bir karboksi gibi bir asidik grubu tasidiklari zaman, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlari alkali metal tuzlarini, mesela sodyum veya potasyum tuzlarini; alkalin toprak metal tuzlarini, mesela kalsiyum veya magnezyum tuzlarini; amonyum tuzlarini; ve uygun organik Iigantlar, mesela kuaterner amonyum tuzlari ile olusturulan tuzlari da içerebilir.
Mevcut bulusun kapsami, yukaridaki formül (IlB) bilesiklerinin solvatlari ihtiva etmektedir. Bu tip solvatlar, yaygin organik solventlerle, örnegin hidrokarbon solventleri, örnek olarak benzen veya tolüen; klorlanmis solventler, örnek olarak kloroform veya diklorometan; alkollü solventler, örnek olarak metanol, etanol veya izopropanol; eterli solventler, örnek olarak dietil eter veya tetrahidrofuran; veya ester solventleri, örnek olarak etil asetat ile olusturulabilir. Alternatif olarak formül (IIB) bilesiklerinin solvatlari su ile olusturulabilir. ki bu durumda bu solvatlar, hidrat olacaktir.
Mevcut bulusun kapsami, ko-kristalleri de ihtiva etmektedir. "Ko-kristal" teknik terimi, kristal yapili bir bilesikte nötr moleküler bilesenlerin belirli bir stokiometrik oranda bulundugu durumu tarif etmek için kullanilir. Farmasötik ko-kristallerin hazirlanmasi, bir aktif farmasötik bilesenin kristal formunda modifikasyonlarin yapilmasina imkan verir, ki bu durum ise bilesenin hedefli biyolojik aktivitesini riske sokmaksizin fizikokimyasal özelliklerini etkileyebilir (bkz.
Pharmaceutical Salts and Co-crystals., ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). K0- kristalde aktif farmasötik bilesenin yaninda mevcut olabilen ko-kristal yapicilarin tipik örnekleri olarak L-askorbik asit, sitrik asit, glutarik asit, 'üre ve nikotinamid verilebilir.
Mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesiklerde bulunabilen uygun alkil gruplari; düz zincirli ve dallanmis CH; alkil gruplari, örnegin 01.4 alkil gruplarini ihtiva eder. Tipik örnekler metil ve etil gruplarini ve düz zincirli veya dallanmis propil, bütil ve pentil gruplarini ihtiva eder.
Ozel alkil gruplari; metil, etil, n-propil, izopropil, n-b'ütil, sec-bütil, izob'ütil, tert-bütil, 2,2- dimetilpropil ve 3-metilb'ütil ihtiva eder. Ornek olarak "01.5 alkoksi", "Cms alkiltio", "01.6 alkils'ülfonil" ve "01.6 alkilamino" gibi türetilmis ifadeler bu dogrultuda yorumlanacaktir. bir alkilen zinciri anlamina gelir. Tipik örnekler metilen, etilen, metilmetilen, etilmetilen ve dimetilmetilen ihtiva eder.
Uygun 02-6 alkenil gruplari; vinil ve aIIiI ihtiva eder.
Uygun Cu; alkinil gruplari; etinil ve propargil ihtiva eder.
Benzo-kaynasik analoglarini kapsayabilen uygun C3-7 sikloalkil gruplari; siklopropil, siklob'util, benzosiklobütenil, siklopentil, indanil, sikloheksil ve sikloheptil ihtiva eder.
Uygun 04.7 sikloalkenil gruplari; siklob'ütenil, siklopentenil, sikloheksenil ve sikloheptenil ihtiva Tipik bisikloalkil gruplari; bisiklo[3.1.0]heksanil ihtiva eder.
Uygun aril gruplari; fenil ve naftil, tercihen fenil ihtiva eder.
Uygun ariI(Ci.s)aIkiI gruplari; benzil, feniletil, fenilpropil ve naftilmetil ihtiva eder.
Burada kullanildigi haliyle "03.7 heterosikloalkil" terimi, 3 ila 7 adet karbon atomu ve oksijen, kükürt ve azot arasindan seçilen en az bir hetero atom içeren doymus monosiklik halkalari ifade eder ve kendi benzo-kaynasik analoglarini ihtiva edebilir. Uygun heterosikloalkil gruplari; oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, pirrolidinil, indolinil, izoindolinil, oksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, imidazolidinil, tetrahidropiranil, kromanil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 1,2,3,4- tetrahidroizokinolinil, piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidrokin0ksalinil, homopiperazinil, morfolinil, benzoksazinil, tiomorfolinil, diazepanil ve azosanil ihtiva eder.
Burada kullanildigi haliyle "03.7 heterosikloalkenil" terimi, 3 ila 7 adet karbon atomu ve oksijen, kükürt ve azot arasindan seçilen en az bir hetero atom içeren tekli-doymamis veya çoklu- doymamis monosiklik halkalari ifade eder ve kendi benzo-kaynasik analoglarini ihtiva edebilir.
Uygun heterosikloalkenil gruplari; tiazolinil, imidazolinil, dihidropiranil, dihidrotiopiranil ve 1,2,3,6-tetrahidropiridinil ihtiva eder.
Tipik heterobisikloalkil gruplari; kinuklidinil, 3-azabisikl0[3.1.0]-heksanil, 5-aza-2- Uygun spiroheterosikloalkil gruplari; 5-azaspir0[2.4]heptanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanil, ve 7-0ksa-2-azaspiro[3.5]nonanil ihtiva eder.
Uygun heteroaril gruplari; furil, benzofuril, dibenzofuril, tienil, tieno[2,3-C]pirazolil, tieno[3,4- b]piridinil, pirrol0[3,2-c]piridinil, pirazolil, pirazol0[1,5-a]piridinil, pirazol0[3,4-d]pirimidinil, indazolil, 4,5,6,7-tetrahidroindazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, imidazo[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[4,5- b]piridinil, purinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, [1,2,4]triazol0[1,5-or]pirimidinil, benzotriazolil, tetrazolil, piridinil, kinolinil, izokinolinil, naftiridinil, piridazinil, sinnolinil, fitalazinil, pirimidinil, kinazolinil, pirazinil, kinoksalinil, pteridinil, triazinil ve kromenil gruplarini ihtiva eder.
Burada kullanildigi haliyle "halojen" terimi ile flor, klor, brom ve iyot atomlari, tipik olarak flor, klor veya brom kapsamak istenir.
Formül (IIB) de dahil olmak üzere formül (I) bilesikleri bir ya da daha fazla asimetrik merkeze sahip olduklarinda, bu bilesikler enantiyomerler formunda bulunabilir. Mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesikler iki veya daha fazla asimetrik merkeze sahip oldugunda, bunlar diastereomerler formunda da bulunabilir. Bu bulus, bu tipteki tüm enantiyomerlerin ve diastereomerlerin ve bunlarin rasematlari da dahil olmak üzere, her orandaki karisimlarinin kullanimini kapsayacagi sekilde anlasilacaktir. Formül (I), formül (IlB) ve ilerleyen kisimlarda resmedilen formüller ile, aksi belirtilmedigi veya gösterilmedigi sürece, bunlarin tüm münferit stereoizomerlerinin ve tüm olasi karisimlarinin temsil edilmesi amaçlanir. Dahasi, formül (IIB) de dahil olmak üzere formül (l) bilesikleri, tautomerler formunda, örnegin keto (CH2C=O)Henol (CH=CHOH) tautomerleri veya amid (NHC=O)<-›hidroksiimin (N=COH) tautomerleri formunda da bulunabilir. Formül (I), formül (IIB) ve ilerleyen kisimlarda resmedilen formüller ile, aksi belirtilmedigi veya gösterilmedigi sürece, bunlarin tüm münferit tautomerlerinin ve tüm olasi karisimlarinin temsil edilmesi amaçlanir.
Formül (I), formül (IIB) ve ilerleyen kisimlarda resmedilen formüllerde bulunan her bir münferit atomun, en bol bulunan izotop(lar) tercih edilmekle birlikte, aslinda dogal olarak bulundugu izotoplarin herhangi birinin formunda bulunabildigi anlasilacaktir. Dolayisiyla örnek olmasi bakimindan formül (l), formül (IIB) ve ilerleyen kisimlarda resmedilen formüllerde bulunan her bir münferit hidrojen atomu bir 1H, 2H (döteryum) veya 3H (trityum) atomu, tercihen 1H olarak bulunabilir. Benzer sekilde, örnegin formül (I), formül (lIB) ve ilerleyen kisimlarda resmedilen atomu olarak bulunabilir.
Bulus konusu bilesikler, istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir alkilen zinciri içerdiklerinde, bunlarin tipik degerleri metilen (-CH2-), (metil)metilen, etilen (-CH20H2-), (etil)metilen, (dimetil)-metilen, (metil)etilen, propilen (-CH20H20H2-), (propil)metilen ve (dimetil)etilen ihtiva eder ve bunlarin herhangi biri bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir. Uygun oldugu üzere bu tip zincirler substitüe edilmemis, tekli olarak substitüe edilmis veya ikili olarak substitüe edilmis durumda bulunur.
Tipik oldugu üzere bu tip zincirler substitüe edilmemis veya tekli olarak substitüe edilmis durumda bulunur. Bir yapilanmaya göre bu tip zincirler, substitüe edilmemis durumda bulunur.
Bir baska yapilanmaya göre bu tip zincirler, tekli olarak substitüe edilmis durumda bulunur. Bir diger yapilanmaya göre bu tip zincirler, ikili olarak substitüe edilmis durumda bulunur.
Bulus konusu bir bilesikte mevcut olabilen alkilen zinciri üzerindeki tipik substituentlerin örnekleri; halojen, triflorometil, okso, hidroksi, C1-6 alkoksi, triflorometoksi, amino, 01.5 alkilamino, dI(C1-e)alkilamin0, aminokarbonil, C1.e alkilaminokarbonil ve di(C1.
Bulus konusu bir bilesikte mevcut olabilen alkilen zinciri üzerindeki uygun substituentlerin örnekleri; halojen, triflorometil, hidroksi, CH; alkoksi ve amino ihtiva eder.
Bulus konusu bir bilesikte mevcut olabilen alkilen zinciri üzerindeki uygun substituentlerin spesifik örnekleri; floro, triflorometil, hidroksi, metoksi ve amino ihtiva eder.
Uygun E degerleri; -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- ve -CH(CH20H3)- ihtiva eder; Bir birinci yapilanmaya göre E; -N(R4)- ile temsil edilir.
Bir ikinci yapilanmaya göre E; -CH2- ile temsil edilir.
Bir üçüncü yapilanmaya göre E; -CH(CH3)- ile temsil edilir. Bu yapilanmanin 'Özel bir yönüne göre E ile temsil edilen -CH(CH3)- baglantisi, (S) stereo-kimyasal konfigürasyonda bulunur.
Bir dördüncü yapilanmaya göre E; -CH(CH2CH3)- ile temsil edilir. Özel Q degerleri; -CH2-, -CH20-, -CH28- ve -CH200H2- ihtiva eder. Bir birinci yapilanmaya göre Q; -CH2- ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre Q; -CH20- ile temsil edilir. Bir `üçüncü yapilanmaya göre Q; -CH28- ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre Q; -CH20CH2- ile temsil edilir.
Bir yapilanmaya göre Z; hidrojen ile temsil edilir.
Bir baska yapilanmaya göre Z; hidrojenden baskasi olur.
Tipik Z degerleri; hidrojen, floro, triflorometil, metil, etil, n-propil, izopropil, izobütil, tert-b'ütil, siklopropil, siklopentil, sikloheksil, oksosikloheksil, fenil, bromofenil, siyanofenil, nitrofenil, metoksifenil, diflorometoksifenil, triflorometoksifenil, metilendioksifenil, metilsülfonilfenil, dimetilaminofenil, asetilaminofenil, metilsülfonilaminofenil, karboksifenil, aminokarbonilfenil. metilaminokarbonilfenil, dimetiIaminokarbonilfenil, aminokarbonilaminofenil, tetrahidrofuranil, oksopirrolidinil, dimetilaminopirrolidinil, tert-bütoksikarbonilpirrolidinil, indolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, etilpiperidinil, tert-b'L'itoksikarbonilpiperidinil, aminokarbonilpiperidinil, 2-okso-3,4-dihidrokinolinil, morfolinil, azosanil, oksotiazolinil, furil, hidroksimetilfuril, tienil, metilpirazolil, dimetilpirazolil, 4,5,6,7-tetrahidroindazolil, benzoksazolil, metilizoksazolil, dimetilizoksazolil, metiltiazolil, aminotiazolil, benzotiazolil, metilbenzotiazolil, aminobenzotiazolil, imidazolil, metilimidazolil, metilbenzimidazolil, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidinil, dimetilaminoetiltetrazolil, piridinil, floropiridinil, kloropiridinil, siyanopiridinil, metilpiridinil, (siyan0)-(metil)piridini|, triflorometilpiridinil, oksopiridinil, metoksipiridinil, dimetilaminometiIpiridinil, asetilaminopiridinil, karboksipiridinil, metoksikarbonilpiridinil, aminokarbonilpiridinil, (aminokarbonil)(floro)piridinil, metilaminokarboniIpiridinil, dimetilaminokarbonilpiridinil, hidrazinokarbonilpiridinil, kinolinii, izokinolinil, (metil)(okso)fitalazinil, pirimidinil, pirazinil, oksopirrolidinilfenil, dioksopirrolidinilfenil, (hidroksi)(0kso)pirrolidinilfenil, (amino)(0kso)pirrolidinilfenil, (oks0)oksazolidinilfenil, oksoimidazolidinilfenil, imidazolinilfenil, metiltiazolilfenil, formiltiazolilfenil, imidazolilfenil, tetrazolilfenil, fenilpirrolidinil, hidroksifenilpiperazinil, (metil)(fenil)-pirazolil, oksoimidazolidiniltiazolil, hidroksifeniltriazolil, morfoliniltetrazolil, oksopirrolidinilpiridinil, (okso)oksazolidinilpiridiniI, oksoimidazolidinilpiridinil, piridiniltiazolil, piridiniltetrazolil ve morfolinilkarbonilfenil ihtiva eder. Additional values include diflorometil, aminokarbonilaminometil, diflorofenil, klorofenil, metilfenil, dimetilfenil, dimetoksifenil, (metiltio)fenil, metilsülfinilfenil, (bromo)(metils'ülfonil)fenil, (metil)(metilsülfonil)fenil, siyanometilaminokarbonilfenil, trioksodihidrobenzotieniI, pirrolidinil, metilpirrolidinil, oksodihidroizoindolinil, oksopiperidinil, 1,2,3,4-tetrahidr0izokin0IiniI, aminosülfonilpirazolil, siklopropilureidotiazolil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinil, hidroksipiridinil, dimetilaminopiridinil, N-asetiI-N-metilaminopiridinil, N-metil-N-(metilsülfonil)aminopiridinil, piridazinil, oksopirimidinil, (amino)(dimetiI)-pirimidinil, (0kso)(ti0kso)triazinil, piridinilpiperazinil, pirimidinilpiperazinil, oksopirrolidiniltiazolil, oksoazetidinilpiridinil, (metil)(okso)pirr0lidinilpiridinil, (hidroksi)(okso)pirrolidinilpiridinil, (hidroksimetil)(okso)pirrolidinilpiridiniI, (amin0)(0kso)pirrolidinilpiridinil, dioksoizotiazolidinilpiridinil, oksopiperidinilpiridinil, (metil)(0kso)piperaziniIpiridinil, oksomorfolinilpiridinil, okso-G-azabisikl0[3.2.0]heptanilpiridinil, Ozel Z degerleri; hidrojen, metil, metilsülfonilfenil, piridinil, oksopirrolidinilfenil, (hidroksi)(okso)pirrolidinilfenil ve (okso)0ksazolidinilfenil ihtiva eder. Bir birinci yapilanmaya göre Z; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre Z; metil ile temsil edilir. Bir üçüncü yapilanmaya göre Z; metilsülfonilfenil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre Z; 3- (metilsülfonil)fenil ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre Z; piridinil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre Z; piridin-4-il ile temsil edilir. Bir besinci yapilanmaya göre Z; oksopirrolidinilfenil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre Z; 3-(2-oksopirrolidin-1- il)fenil ile temsil edilir. Bir altinci yapilanmaya göre Z; (hidroksi)(0kso)pirr0lidiniIfenil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre Z; 3-(3-hidroksi-2-0ksopirrolidin-1-iI)feniI ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir baska yönüne göre Z; 3-(4-hidroksi-2-0ksopirrolidin-1-iI)feniI ile temsil edilir. Bir yedinci yapilanmaya göre Z; (okso)0ksazolidinilfenil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre Z; 3-(2-okso-oksazolidinil-3-il)fenil ile temsil edilir.
Uygun oldugu üzere R4; hidrojen veya metil ile temsil edilir.
Bir birinci yapilanmaya göre R4; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre R4; CH; alkil, bilhassa metil ile temsil edilir.
R12; hidrojen, floro, kloro, triflorometil, ya da metil ile temsil edilir; R15 ve R16; bagimsiz olarak hidrojen, halojen, siyano, nitro, 01.6 alkil, triflorometil, hidroksi, C1_ e alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, C1.e alkiltio, 01.5 alkilsülfinil, C1-5 alkilsülfonil, amino, C1.5 alkilamino, di(C1-s)aIkiIamino, arilamino, 02.6 alkilkarbonilamino, 01.6 alkilsülfonilamino, formil, 02.5 alkilkarbonil, 03-5 sikloalkilkarbonil, 03.6 heterosikloalkilkarboniI, karboksi, Cze alkoksikarbonil, aminokarbonil, 01-6 alkilaminokarbonil, di(C1.s)aIkilaminokarbonil, aminosülfonil, Ci-e alkilaminosülfonil veya di(C1-e)aIkiIaminosülfonil ile temsil edilir.
Bir birinci yapilanmaya göre R12; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre R12; floro veya kloro ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R12; floro ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir baska yönüne göre R12; kloro ile temsil edilir. Bir üçüncü yapilanmaya göre Rlz; triflorometil ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre R12; substitüe edilmemis metil ile temsil edilir. Uygun R12 degerleri; hidrojen, floro, kloro, triflorometil ve metil ihtiva eder.
Tipik oldugu üzere R15 ve R16, bagimsiz olarak, hidrojen, floro, kloro, bromo, siyano, nitro. metil, izopropil, triflorometil, hidroksi, metoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, metiltio, metilsülfinil, metilsülfonil, amino, metilamino, tert-bütilamino, dimetilamino, fenilamino, asetilamino, metilsülfonilamino, formil, asetil, siklopropilkarbonil, azetidinilkarbonil, pirrolidinilkarbonil, piperidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, morfolinilkarbonil, karboksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, aminosülfonil, metilaminosülfonil ve dimetilaminosülfonil ile temsil edilebilir.
Tipik R15 degerleri; hidrojen, halojen, 01.6 alkil, triflorometil, 01.6 alkoksi, diflorometoksi ve triflorometoksi ihtiva eder.
Bir birinci yapilanmaya göre R15; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre R15; halojen ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir birinci yönüne göre R15; floro ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir ikinci yönüne göre R15; kloro ile temsil edilir. Bir üçüncü yapilanmaya göre R15; 01-5 alkil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R15; metil ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre R15; triflorometil ile temsil edilir. Bir besinci yapilanmaya göre R15; C1-e alkoksi ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R15; metoksi ile temsil edilir. Bir altinci yapilanmaya göre R15; diflorometoksi ile temsil edilir. Bir yedinci yapilanmaya göre R15; triflorometoksi ile temsil edilir.
Seçilen R15 degerleri, hidrojen, floro, kloro, metil, triflorometil, metoksi, diflorometoksi ve triflorometoksi ihtiva eder.
Tipik R16 degerleri; hidrojen, halojen, 01.5 alkil, triflorometil, diflorometoksi ve amino ihtiva eder.
Bir birinci yapilanmaya göre R16; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre Riö; halojen ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir birinci yönüne göre R13; floro ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir ikinci yönüne göre R16; kloro ile temsil edilir. Bir üçüncü yapilanmaya göre Riö; 01-5 alkil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R16; metil ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre R16; triflorometil ile temsil edilir. Bir besinci yapilanmaya göre Riö; diflorometoksi ile temsil edilir. Bir yedinci yapilanmaya göre R16; amino ile temsil edilir.
Seçilen R16 degerleri; hidrojen, floro, kloro, metil, triflorometil, diflorometoksi ve amino ihtiva Özel bir yapilanmaya göre R16; R15 grubuna göre fenil halkasinin para pozisyonunda baglanir.
Mevcut bulusun bilesikleri ve bunlarin N-oksitleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari ve bunlarin glukuronid türevleri ve bunlarin ko-kristalleri, formül (IIB) ile temsil edilir ve V: C-R22 veya N ile temsil edilir; R21: hidrojen, halojen, siyano, Ci-e alkil, triflorometil, C2-6 alkenil, C2.e alkinil, hidroksi, hidroksi(C1.s)alkil, C1.e alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, C1-e alkoksi(Ci.e)alkil, 01-5 alkiltio, C1-e alkilsülfonil, amino, CH; alkilamino, di(C1-e)aIkilamino, hidroksi(C1.e)aIkilamino, (C1.5)alkoksi(C1-e)-alkilamino, [(C1-6)alk0ksi](hidroksi)(C1- e)alkilamin0, N-[(Ci-e)alkiI]-N-[hidroksi(Ci.e)-alkil]amino, [(C1.6)alkilti0](hidroksi)(C1. )alkilamino, di(C1.s)aIkiIamino(C1.s)aIkiIamino, N-[di(Cq.s)alkiIamino(Ci-s)aIkiI]-N- 7)sikloalkil(C1.6)alkil]amino, (03.7)-heterosikloalkiI(C1.e)alkilamino, 0kso(Cs_ 7)heterosikloalkil(C1,s)alkilamin0, (C1,6)alkilheteroarilamino, heteroaril(C1,s)alkilamin0, (C1.s)alkilheter0aril(C1.6)alkilamino, 02-6 alkilkarbonilamino, N-[(C1.s)alkil]-N-[(Cg- s)alkilkarbonil]amino, bis[(Cg-5)alkenilkarbonil]amino, N-[karboksi(C1-a)alkiI]-N-[(C1- alkilsülfonilamino, N-[(C1.5)alkiI1-N-[(C1.s)-alkils'L'iIfonil]amino, formil, CM alkilkarbonil, karboksi, C2-e alkoksikarbonil, aminokarbonil, CH; alkilaminokarbonil, hidroksi(C1- e)alkilaminokarbonil, di(Ci-e)aIkiIamin0karboniI, aminokarbonil(C1-s)aIkil, aminosülfonil, 01.6 alkilaminos'ülfonil veya di(C1.6)alkilaminosülf0nil ile temsil edilir; veya R21: (C3. 7)heterosikloalkil, (C3-7)-heterosikloalkiI(C1-5)alkil, (C3.7)heterosikloalkenil, (C4- 9)heterobisikloalkil veya (C4-9)spiroheterosikloalkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise 02.5 alkilkarbonil, karboksi(C1-6)alkiI, C2-6 alkoksikarbonil, alkil, halojen, C1-6 alkil, difloroetil, hidrOkSi(C1~ß)aikii, C1-6 alkoksi, C1-G alkoksi(C1.s)alkil, amino, di(C1.e)aIkiIamino, karboksi ve aminokarbonil arasindan bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç adet substituent ile istege göre substit'üe edilebilir; RZZ: hidrojen, halojen veya 01.5 alkil ile temsil edilir; R23: hidrojen veya CH; alkil ile temsil edilir; ve E, Q, Z, R12 , R15 ve Rlö, yukarida tanimlandigi gibi olur.
Mevcut bulus ayrica yukarida gösterilen bir formül (IIB) bilesigini veya bunun bir N-oksidi, ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, ya da bunun bir ko-kristalini de saglamakta olup burada R21: hidrojen, halojen, siyano, CH; alkil, triflorometil, 02.6 alkenil, 02-6 alkinil, hidroksi, hidroksi(C1.5)alkil, CH; alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, CH; alkiltio, C1-e alkils'ulfonil, amino, CH; alkilamino, di(C1ýe)aIkiIamino, (C1Is)alkoksi(C1ýs)aIkilamino, N-[(C1, e)alkiI]-N-[hidroksi(C1.6)alkiI1-amino, 02-5 alkilkarbonilamino, C2-s alkoksikarbonilamino, Cm alkils'ülfonilamino, formil, C2-6 alkilkarbonil, karboksi, 02-6 alkoksikarbonil, aminokarbonil, Cm alkilaminokarbonil, di(C1-s)aIkilaminokarbonil, aminokarboniI(C1.e)alkil, aminosülfonil, C1.5 alkilaminos'ülfonil veya di(C1.5)alkilaminos'ülf0nil ile temsil edilir; veya R21: (03-7)sikloalkil, (C3. g)heterobisikloalkil veya (C4.g)spiroheterosikloalkil ile temsil edilir ve bu gruplar bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir; R12: hidrojen ile temsil edilir; ve E, Q, 2, V, R15 , R16 ve R”, yukarida tanimlandigi gibi olur.
Mevcut bulus ayrica yukarida gösterilen bir formül (IIB) bilesigini veya bunun bir N-oksidi, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini da saglamakta olup burada V: CH veya N ile temsil edilir; alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, 01.5 alkiltio, 01.5 alkilsülfonil, amino, 01-6 alkilamino, di(C1.6)alkilamino, (C1-e)alk0ksi(C1.6)alkilamino, N-[(C1-e)alkiI]-N-[hidroksi(C1_ s)alkil]amino, C2.e alkilkarbonilamino, 02.5 alkoksikarbonilamino, 01.5 alkils'ulfonilamino, formil, C2.5 alkilkarbonil, karboksi, Cz-e alkoksikarbonil, aminokarbonil, 01-6 alkilaminokarbonil, di(C1- e)alkilaminokarbonil, aminos'ulfonil, C1.e alkilaminos'ülfonil veya di(C1.5)aIkiIaminos'uIfonil ile g)heter0bisikl0alkil veya (C4-9)spiroheterosikloalkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'ue edilmis durumda bulunabilir; R12 ve R23: her biri hidrojen ile temsil edilir; ve E, Q, Z, R'5 ve Rlö, yukarida tanimlandigi gibi olur.
Bir yapilanmaya göre V; C-R22 ile temsil edilir. Bir baska yapilanmaya göre V; N ile temsil edilir.
Uygun oldugu 'üzere R21; hidrojen, halojen, siyano, 01-6 alkil, triflorometil, Cze alkenil, hidroksi, hidroksi(C1-s)alkil, 01.5 alkoksi, trifloroetoksi, amino, di(C1.e)aIkilamin0, (C1- 6)alk0ksi(C1-6)aIkiIamino, N-[(C1-e)alkiI]-N-[hidroksi(C1.6)aIkiI]-amin0, karboksi veya 7)heterosikloalkil veya (C4-g)spiroheterosikloalkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir. Dahasi R21; 01.6 alkoksi(C1-6)alkil, Cre alkilsülfonil, CH; alkilamino, hidroksi(C1-e)-alkilamino, [(C1. e)alkoksi](hidroksi)(Cre)alkilamin0, [(C1.6)alkilti0](hidr0ksi)(C1-s)-alkilamino, di(Cr, e)aIkiIamino(C1-e)aIkilamino, N-[di(C1.6)alkilamino(C1-6)alkiI]-N-[hidroksi(C1-e)aIkiI]amino, hidroksi(C1.6)aIkiI(C3-7)sikI0aIkiIamino, (hidroksi)[(Cg.7)-sikloalkiI(C1.5)alkil]amin0, (Cs- 7)heterosikloalkil(01.6)alkilamino, okso(C3.7)-heterosikloalkil(C1.6)alkilamino, (C1. alkilkarbonilamino, N-[(C1.5)aIkil]-N-[(C2-e)-alkilkarbonil]amino, bis[(03.s)aIkenilkarbonil]amino, N-[karboksi(C1.e)alkil]-N-[(C1.s)-alkil]amino, C2-e alkoksikarboniI(C1-e)aIkiIamino, N-[(C1.e)alkil]- N-[(C1-e)alkiIsülfonil]amino, aminokarbonil, C1.6 alkilaminokarbonil, hidroksi(C1- 6)alkilaminokarb0nil veya di(C1-6)alkilaminokarb0nil ile temsil edilebilir; veya R21; (C4. temsil edilebilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir.
Tipik oldugu 'üzere R21; hidrojen, halojen, siyano, Cts alkil, triflorometil, 02-6 alkenil, hidroksi, )alkiI]-N-[hidroksi(C1.s)aIkil]amino veya karboksi ile temsil edilir; veya R21; (C3.7)heterosikloalkil veya (C4-9)spir0heterosikloalkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'ue edilmis durumda bulunabilir.
R21, istege göre substit'üe edilmis bir (03.7)sikloalkil grubunu temsil ettiginde tipik degerleri; siklopropil, siklob'L'itil, siklopentil, sikloheksil ve sikloheptil ihtiva eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir.
R”, istege göre substitüe edilmis bir (C3-7)sikloalkiI(C1-e)alkil grubunu temsil ettiginde tipik degerleri; siklopropilmetil, siklob'ütilmetil, siklopentilmetil ve sikloheksilmetil ihtiva eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilmis durumda bulunabilir.
R“, istege göre substit'üe edilmis bir (04-7)sikloalkenil grubunu temsil ettiginde tipik degerleri; siklob'utenil, siklopentenil, sikloheksenil ve sikloheptenil ihtiva eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir.
R21, istege göre substit'L'ie edilmis bir (C4-9)bisikloalkil grubunu temsil ettiginde tipik bir degeri bisiklo[3.1.0]heksani| olur ve bu grup ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substitL'ie edilmis durumda bulunabilir.
R“, istege göre substitüe edilmis bir (03.7)heterosikloalkil grubunu temsil ettiginde tipik degerleri; oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, izotiazolidinil, imidazolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil ve diazepanil ihtiva eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'ue edilmis durumda bulunabilir.
R“, istege göre substit'ue edilmis bir (03-7)heterosikloaIkil(C1.e)aIkiI grubunu temsil ettiginde tipik degerleri; azetidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil ve tiomorfolinilmetil ihtiva eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir.
R”, istege göre substit'üe edilmis bir (03-7)heterosikloalkenil grubunu temsil ettiginde tipik bir degeri istege göre substit'üe edilmis 1,2,3,6-tetrahidr0piridinil olur.
R21; istege göre substitüe edilmis bir (C4.g)heter0bisikloalkil grubu temsil ettiginde tipik eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir.
R21, istege göre substit'ue edilmis bir (04-9)spir0heterosikloalkil grubunu temsil ettiginde tipik 2-azaspiro[3.5]nonanil ihtiva eder ve bu gruplar ise bir ya da daha fazla substituent ile istege göre substit'üe edilmis durumda bulunabilir.
R21 'üzerindeki opsiyonel substituentin seçilmis örnekleri; siyan0(C1.s)aIkil, trifloroetil, hidroksi, alkoksikarbonil ve C2-e alkoksikarbonil(C1-e)alkiI arasindan bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya alkoksi, C1.s alkoksi-(C1.s)alkil, amino, di(C1.e)alkiIamino, karboksi ve aminokarbonil ihtiva eder.
R21 üzerindeki özel substituentlerin örnekleri; siyanoetil, trifloroetil, hidroksi, metilsulfonil, metils'ulfoniletil, okso, asetil, karboksimetil, karboksietil, tert-bütoksikarbonil, etoksikarbonilmetil ve etoksikarboniletil ihtiva eder. Ilave örnekler; floro, metil, difloroetil, hidroksimetil, hidroksietil, metoksi, metoksimetil, amino, dimetilamino, karboksi, metoksikarbonil ve aminokarbonil ihtiva eder.
Uygun oldugu 'üzere R21; hidrojen, floro, siyano, metil, etil, triflorometil, etenil, hidroksi, hidroksietil, hidroksiizopropil, metoksi, izopropoksi, trifloroetoksi, amino, dimetilamino, metoksietilamino, N-(hidroksietiI)-N-(metil)amin0, karboksi, aminokarbonilmetil, siklobütil, siklopropilmetil, pirrolidinil, hidroksipirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, asetilpiperidinil, metilsüIfonilpiperidinil, piperazinil, siyanoetilpiperazinil, trifloroetilpiperazinil, metilsülfonilpiperazinil, metilsülfoniletilpiperazinil, oksopiperazinil, asetilpiperazinil, tert- bütoksikarbonilpiperazinil, karboksimetilpiperazinil, karboksietilpiperazinil, etoksikarbonilmetilpiperazinil, etoksikarboniletilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oksotiomorfolinil, dioksotiomorfolinil, oksodiazepanil, 2-0ksa-6-azaspiro[3.3]-heptanil, 2-0ksa- temsil edilir. Dahasi R21; izopropil, izob'ütil, metoksimetil, metoksietil, metilsülfonil, etilamino, hidroksietilamino, hidroksipropilamino, (hidroksi)(metil)pr0pilamino, (hidroksi)(metoksi)(metil)propilamino, (hidroksi)(metiItio)b'ütilamin0, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metiI)-propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroksietil)amin0, hidroksimetilsiklopentilamino, hidroksisiklobütilmetiIamino, (siklopropil)(hidroksi)propilamino, morfoliniletilamino, oksopirrolidinilmetilamino, etiloksadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, asetilamino, N-asetiI-N-metilamino, bis(etenilkarbonil)amin0, N-(karboksimetiI)-N-metilamino, N- (karboksietiI)-N-metilamino, metoksikarboniletilamino, N-metiI-N-(metilsülfonil)amin0, aminokarbonil, metilaminokarbonil, hidroksietilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, siklopropil, hidroksisiklobütil, siklopentil, karboksisikloheksil, karboksisikloheksenil, karboksibisikl0[3.1.0]heksanil, hidroksioksetanil, hidroksiazetidinil, hidroksimetilazetidinil, (tert- b'ütoksikarbonil)(hidr0ksi)azetidinil, tetrahidrofuranil, hidroksimetilpirrolidinili metoksimetilpirrolidinil, oksopirrolidinil, (metil)(0kso)pirrolidinil, dimetilaminopirrolidinil, dioksoizotiazolidinil, oksoimidazolidinil, hidroksitetrahidropiranil, hidroksipiperidinil, hidroksimetilpiperidinil, metoksipiperidinil, oksopiperidinil, karboksipiperidinil, (karboksi)(metil)piperidinil, (amin0)(karb0ksi)piperidinil, (etoksikarbonil)(metil)piperidinil, aminokarbonilpiperidinil, difloroetilpiperazinili hidroksietilpiperazinil, (metil)(0kso)piperazinil, metilmorfolinil, oksomorfolinil, hidroksimetilazetidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, metiIpiperazinilkarbonil, morfolinilmetil, morfolinilkarbonil, tiomorfolinilkarbonil, di0ksotiomorfolinilkarbonil, karboksi-S-azabisiklo[3.1.0]heksanil, metoksikarboniI-ß- azabisiklo[3.1.0]heksanil, karboksi-G-azabisikl0[4.1.0]heptanil, karboksi-S-azabisiklo- azaspiro[3.5]n0nanil ile temsil edilebilir.
Tipik oldugu 'üzere R21; hidrojen, floro, siyano, metil, triflorometil, etenil, hidroksi, metoksi, izopropoksi, trifloroetoksi, amino, dimetilamino, metoksietilamino, N-(hidroksietiI)-N- (metil)amino, karboksi, pirrolidinil, hidroksipirrolidinil, piperidinil, asetilpiperidinil, piperazinil, siyanoetilpiperazinil, trifloroetilpiperazinil, metilsülfonilpiperazinil, metils'üIfoniletilpiperazinil, oksopiperazinil, asetilpiperazinil, tert-bütoksikarbonilpiperazinil, karboksimetilpiperazinil, karboksietilpiperazinil, etoksikarbonilmetilpiperazinil, etoksikarboniletilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oksotiomorfolinil, dioksotiomorfolinil, oksodiazepanil, 2-oksa-6- 0ksa-7-azaspir0[3.5]n0nanil ile temsil edilir. Özel bir yapilanmaya göre R21; hidroksi(C1-s)alkiI ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R21; hidroksiizopropil, bilhassa 2-hidroksiprop-2-il ile temsil edilir.
Genel itibariyla RZZ; hidrojen veya CH; alkil ile temsil edilir.
Uygun oldugu 'üzere RZZ; hidrojen, kloro veya metil ile temsil edilir.
Tipik oldugu 'üzere R22; hidrojen veya metil ile temsil edilir.
Bir yapilanmaya göre R22; hidrojen ile temsil edilir. Bir baska yapilanmaya göre R22; 01.5 alkil, bilhassa metil ile temsil edilir. Bir diger yapilanmaya göre R22; halojen, bilhassa kloro ile temsil Tipik oldugu 'üzere R23; hidrojen veya metil ile temsil edilir.
Bir yapilanmaya göre R23; hidrojen ile temsil edilir. Bir baska yapilanmaya göre R23; 01.3 alkil, bilhassa metil ile temsil edilir.
Yukaridaki formül (IIB) bilesiklerinin `Özel alt gruplari, formül (IIC), (IID) ve (IIE) bilesikleri ve bunlarin N-oksitleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari ve bunlarin glukuronid türevleri ve bunlarin ko-kristalleri ile temsil edilmekte olup, T: -CH2- veya -CH20H2- ile temsil edilir; W: 0, S, S(O), S(O)2, N(R31) veya C(R32)(R33) ile temsil edilir; R31: hidrojen, hidroksi(C1-e)alkil, siyano(Ci.5)alkil, difloroetil, trifloroetil, C1.5 alkilsülfonil, (Ci.s)alkilsülf0nil(C1.3)alkil, (32.3 alkilkarbonil, karboksi(Ci.e)alkil, 02.5 alkoksikarbonil, ya da C2.s alkoksikarbonil(Ci-5)aIkil ile temsil edilir; R32: C1-e alkoksi, karboksi, C2-e alkoksikarbonil, ya da aminokarbonil ile temsil edilir; R33: hidrojen, halojen, 01.5 alkil veya amino ile temsil edilir; ve V, E, Q, Z, R12, R15, R16 ve R23 ise yukarida tanimlandigi gibi olur.
Bir birinci yapilanmaya göre T; -CHz- ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre T; -CHzCHz- ile temsil edilir.
Tipik oldugu üzere W; 0, S, S(O), S(O)2, N(R31) veya CF2 ile temsil edilir; Uygun oldugu üzere W; 0, S, S(O), S(O)z veya N(R31) ile temsil edilir.
Bir birinci yapilanmaya göre W; 0 ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre W; 8 ile temsil edilir. Bir `üçüncü yapilanmaya göre W; S(O) ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre W; S(O)2 ile temsil edilir. Bir besinci yapilanmaya göre W; N(R31) ile temsil edilir. Bir altinci yapilanmaya göre W; C(R32)(R33) ile temsil edilir. Altinci yapilanmanin bir yönüne göre W; CF2 ile temsil edilir.
Uygun oldugu 'üzere R31; hidrojen, siyano(Ci-e)alkil, trifloroetil, Cm alkilsülfonil, (C1- alkoksikarboniI(Ci.6)alkil ile temsil edilir. ilaveten R31; hidroksi(Ci-e)alkil veya difloroetil ile temsil edilebilir.
Ozel R31 degerleri hidrojen, siyanoetil, trifloroetil, metils'ülfonil, metilsülfoniletil, asetil, karboksimetil, karboksietil, etoksikarbonil, tert-bütoksi-karbonil, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil ihtiva eder. Ilave degerler hidroksietil ve difloroetil ihtiva eder.
Seçilmis R31 degerleri hidrojen, siyanoetil, trifloroetil, metilsülfonil, metilsülfoniletil, asetil, karboksimetil, karboksietil, tert-bütoksikarbonil, etoksikarbonilmetil ve etoksikarboniletil ihtiva eder. Ilave degerler hidroksietil ve difloroetil ihtiva eder.
Tipik olarak R32; karboksi veya Cas alkoksikarbonil ile temsil edilir. Ilave olarak R32; 01-6 alkoksi veya aminokarbonil ile temsil edilebilir.
Ozel R32 degerleri karboksi ve etoksikarbonil ihtiva eder. Ilave degerler metoksi ve aminokarbonil ihtiva eder.
Seçilmis bir yapilanmaya göre R32; karboksi ile temsil edilir.
Genel itibariyla R33; hidrojen, halojen veya 01-6 alkil ile temsil edilir.
Uygun oldugu üzere R33; hidrojen veya 01-6 alkil ile temsil edilir.
Bir birinci yapilanmaya göre R33; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre R33; halojen ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R33; floro ile temsil edilir. Bir üçüncü yapilanmaya göre R33; Ci-e alkil ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R33; metil ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre R33; amino ile temsil edilir.
Yukaridaki formül (IIB) bilesiklerinin bir baska alt grubu, formül (IIF) bilesikleri ve bunlarin N- oksitleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari ve bunlarin glukuronid türevleri ve bunlarin ko-kristalleri ile temsil edilmekte olup, R34: hidrojen, halojen, hidroksi, C1-6 alkoksi, 01-5 alkilsülfonil, amino veya di(C1. e)alkilamino ile temsil edilir; ve E, Q, Z, V, W, R12, R15, R16 ve R23 ise yukarida tanimlandigi gibi olur.
Bir birinci yapilanmaya göre R34; hidrojen ile temsil edilir. Bir ikinci yapilanmaya göre R34; halojen ile temsil edilir. Bu yapilanmanin bir yönüne göre R34; floro ile temsil edilir. Bir üçüncü yapilanmaya göre R34; hidroksi ile temsil edilir. Bir dördüncü yapilanmaya göre R34; 01.6 alkoksi, bilhassa metoksi ile temsil edilir. Bir besinci yapilanmaya göre R34; C1.e alkilsülfonil, bilhassa metilsülfonil ile temsil edilir. Bir altinci yapilanmaya göre R34; amino ile temsil edilir.
Bir yedinci yapilanmaya göre R34; di(C1-6)aIkilamino, bilhassa dimetilamino ile temsil edilir.
Seçilmis R34 degerleri hidrojen, floro, hidroksi, metoksi, metils'ülfonil, amino ve dimetilamino ihtiva eder.
Uygun oldugu 'üzere R34; hidrojen veya hidroksi ile temsil edilir.
Yukaridaki formül (IIB) bilesiklerinin baska alt gruplari, formül (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) ve (IIL) bilesikleri ve bunlarin N-oksitleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari ve bunlarin glukuronid türevleri ve bunlarin ko-kristalleri ile temsil edilmekte olup, 1 i`l [x ;EV/I ":1/ AV \v_` /ZT-x l ”G l .' 4:” " /--.>/< i« mx* ” W“ "J \ /ah i' i i.Ii 1 O "' k--" I( -M-: -CH2- veya -CH2CH2- ile temsil edilir; ve Bir yapilanmaya göre -M-; -CH2- ile temsil edilir. Bir baska yapilanmaya göre -M-; -CH2CH2- ile temsil edilir.
Mevcut bulusun spesifik yeni bilesikleri, hazirlanis sekilleri asagidaki Ornekler 25, 27, 28, 33, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari ve bunlarin ko-kristallerini ihtiva eder.
Mevcut bulusun bilesikleri, çesitli insan hastaliklarinin tedavisinde ve/veya 'önlenmesinde faydali olmaktadir. Bu hastaliklar otoimmün ve enflamatuar bozukluklari; nörolojik ve nörodejeneratif bozukluklari; agri ve nosiseptif bozukluklari; kardiyovasküler bozukluklari; metabolik bozukluklari; oküler bozukluklari; ve onkolojik bozukluklari ihtiva etmektedir.
Enflamatuar ve otoimmün bozukluklar; sistemik otoimmün bozukluklari, otoimmün endokrin bozukluklarini ve organa spesifik otoimmün bozukluklarini ihtiva etmektedir. Sistemik otoimmün bozukluklari ise sistemik lupus eritematozus (SLE), sedef hastaligi, psoriatik artropati, vaskulit, polimiyozit, skleroderma, multipl skleroz, sistemik skleroz, ankilozan spondilit, romatoit artrit, spesifik olmayan enflamatuar artrit, jüvenil enflamatuar artrit, jüvenil idiopatik artrit (oligoartiküler ve poliartiküler formlari da dahil), kronik hastalik anemisi (ACD, anaemia of chronic disease), Still hastaligi (jüvenil ve/veya eriskin dönemde baslayan), Behçet hastaligi ve Sjögren hastaligi ihtiva etmektedir. Otoimmün endokrin bozukluklari, tiroidit ihtiva etmektedir. Organa spesifik otoimmün bozukluklari; Addison hastaligi, hemolitik veya pernisiyöz anemi, akut böbrek hasari (AKI, acute kidney injury; sisplatin ile uyarilan AKI de dahil), diyabetik nefropati (DN), obstruktif üropati (sisplatin ile uyarilan obstruktif üropati de dahil), glomerülonefrit (Goodpasture sendromu, immün kompleksi araciliginda gerçeklesen glomerülonefrit ve anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA) ile iliskili glomerülonefrit de dahil), lupus nefriti (LN), minimal degisiklik hastaligi, Graves hastaligi, idiopatik trombositopenik purpura, enflamatuar bagirsak hastaligi (Crohn hastaligi, ülseratif kolit, belirsiz kolit ve posit), pemfigus, atopik dermatit, otoimmün hepatit, primer biliyer siroz, otoimmün pnömonit, otoimmün kardit, miyastenia gravis, spontan infertilite, osteoporoz, osteopeni, erozif kemik hastaligi, kondrit, kikirdak dejenerasyonu ve/veya yikimi, fibrozan bozukluklar (çesitli hepatik ve pulmoner fibroz formlari da dahil), astim, rinit, kronik obstruktif akciger hastaligi (KOAH), solunum güçlügü sendromu, sepsis, ates, musküler distrofi (Duchenne musküler distrofi de dahil) ve organ transplant rejeksiyonu (böbrek allogreft rejeksiyonu da dahil) ihtiva etmektedir.
Nörolojik ve nörodejeneratif bozukluklar; Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, Huntington hastaligi, iskemi, inme, amyotrofik lateral skleroz, omurilik hasari, kafa travmasi, nöbetler ve epilepsi ihtiva etmektedir.
Kardiyovasküler bozukluklar; tromboz, kalp hipertrofisi, hipertansiyon, kalbin düzensiz kontraktilitesi (örnegin kalp yetmezligi esnasinda olani) ve cinsel bozukluklar (erektil disfonksiyon ve kadin cinsel disfonksiyonu da dahil) ihtiva etmektedir. TNFoi fonksiyonunun modülatörleri, miyokart enfarktüsünün tedavisinde ve/veya önlenmesinde de faydali olabilir Metabolik bozukluklar; diyabet (insüline bagimli diyabet ve jüvenil diyabet de dahil), dislipidemi ve metabolik sendrom ihtiva etmektedir.
Oküler bozukluklar; retinopati (diyabetik retinopati, proliferatif retinopati, proliferatif olmayan retinopati ve prematürite retinopatisi de dahil), maküler ödem (diyabetik maküler ödem de dahil), yasa bagli maküla dejenerasyonu (ARMD, age-related macular degeneration), vaskülarizasyon (kornea vaskülarizasyonu ve neovaskülarizasyon da dahil), retinal ven oklüzyonu ve çesitli üveit ve keratit formlarini ihtiva etmektedir.
Akut veya kronik olabilen onkolojik bozukluklar; proliferatif bozukluklar, özellikle kanser ve kansere bagli komplikasyonlar (iskelet komplikasyonlari, kaseksi ve anemi de dahil) ihtiva etmektedir. Kanserin özel kategorileri; hematolojik malignite (lösemi ve Ienfoma da dahil) ve hematolojik olmayan malignite (solit tümör kanseri, sarkoma, meninjiom, glioblastoma multiforme, nöroblastoma, melanoma, mide karsinomu ve renal hücreli karsinom da dahil) ihtiva etmektedir. Kronik lösemi miyeloit veya lenfoit olabilmektedir. Lösemi çesitleri; (KLL), saçakli hücreli lösemi, akut Ienfoblastik lösemi (ALL), akut miyelojenöz lösemi (AML), miyelodisplastik sendrom, kronik nötrofilik lösemi, akut Ienfoblastik T hücreli lösemi, plazmasitoma, immünoblastik büyük hücreli lösemi, mantle hücreli lösemi, multipl miyelom, akut megakaryoblastik lösemi, akut megakaryositik lösemi, promyelositik lösemi ve eritrolösemi ihtiva etmektedir. Lenfoma çesitleri; malign Ienfoma, Hodgkin Ienfoma, Hodgkin disi Ienfoma, Ienfoblastik T hücreli Ienfoma, Burkitt Ienfomasi, foliküler lenfoma, MALT1 lenfoma ve marjinal bölge lenfomasi ihtiva etmektedir. Hematolojik olmayan malignite çesitleri; prostat kanseri, akciger kanseri, meme kanseri, rektum kanseri, kolon kanseri, lenf nodu kanseri, mesane kanseri, böbrek kanseri, pankreas kanseri, karaciger kanseri, yumurtalik kanseri, rahim kanseri, serviks kanseri, beyin kanseri, deri kanseri, kemik kanseri, mide kanseri ve kas kanseri ihtiva etmektedir. TNFoi fonksiyonunun modülatörleri, TNF'nin güçlü kanser karsiti etkisinin güvenilirligini artirmak üzere de faydali olabilir (bkz. F.V. Hauwermeiren ve Mevcut bulus, yukarida tarif edilen bulus konusu bir bilesigi, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini, farmasötik olarak kabul edilebilir bir ya da daha fazla tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.
Bulus konusu farmasötik bilesimler, oral, bukkal, parenteral, nazal, topikal, oftalmik veya rektal uygulamalar için uygun bir formda, ya da inhalasyon veya insuflasyon yoluyla uygulanmak üzere uygun bir formda olabilir.
Oral uygulamaya yönelik olarak farmasötik bilesimler, örnegin baglayici maddeler (mesela önceden jelatinlestirilmis misir nisastasi, polivinilpirrolidon veya hidroksipropil metilselüloz); dolgu maddeleri (mesela Iaktoz, mikrokristalin selüloz veya kalsiyum hidrojen fosfat); nisastasi veya sodyum nisasta glikolat); ya da islatici maddeler (mesela sodyum Iauril sülfat) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile konvansiyonel sekilde hazirlanan tabletler, pastiller veya kapsüller formunda olabilir. Bu tip tabletlerin, ilgili teknigin iyi bilinen metotlari ile kaplanmasi da mümkündür. Oral uygulamaya yönelik likit preparatlar, örnegin solüsyon, surup veya süspansiyon formlarinda yapilabilir veya kullanimdan önce su ve/veya diger uygun bir tasiyici ile karistirilan kuru ürün seklinde formüle edilebilir. Bu tip sivi preparatlar, örnegin süspansiyon yapici ajanlar, emülgatörler, susuz araçlar ve koruyucu ajanlar gibi farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddeleri ile konvansiyonel sekillerde hazirlanabilir. Preparatlar ayrica tampon tuzlari, aroma katici maddeler, renklendirici veya tatlandirici ajanlari da uygun sekilde içerebilir.
Oral uygulamaya yönelik preparatlar, etkin maddenin kontrollü salimini saglamak üzere uygun sekilde formüle edilebilir.
Bukkal uygulama itibariyla bilesimler konvansiyonel sekilde formüle edilen tabletler ya da pastiller formunda olabilir.
Formül (I) bilesikleri, örnegin bolus enjeksiyon ya da infüzyon gibi enjeksiyonla parenteral sekilde verilmek üzere formüle edilebilir. Enjeksiyona yönelik formülasyonlar, örnegin cam ampuller gibi birim dozaj formunda veya örnegin cam viyaller gibi çok dozlu kaplar formunda takdim edilebilir. Enjeksiyonluk bilesimler yagli veya sulu araçlar içinde süspansiyonlar, solüsyonlar ya da emülsiyonlar formunda olabilir ve süspansiyon yapici, stabillestirici, koruyucu ve/veya dispersiyon yapici ajanlar gibi formülasyon ajanlarini içerebilir. Alternatif olarak etkin madde, kullanimdan önce örnegin steril pirojensiz su gibi uygun bir araç ile sulandirilan toz formunda da olabilir.
Yukarida tarif edilen formülasyonlara ilave olarak, formül (l) bilesiklerini bir depo preparati olarak formüle etmek de mümkündür. Böylesi uzun süreli etki sergileyen formülasyonlar implantasyon veya intramusküler enjeksiyon yoluyla uygulanabilir.
Nazal uygulama veya inhalasyon uygulamasi itibariyla bulus konusu bilesikler, örnegin diklorodiflorometan, florotriklorometan, diklorotetrafloroetan, karbon dioksit ya da uygun bir baska gaz veya gazlarin karisimlari gibi uygun bir itici kullanilarak, basinçli paketler veya nebulizör gibi aerosol sprey takdim formunda uygun sekilde verilebilir.
Söz konusu bilesimler arzu edildigi takdirde etkin maddeyi içeren bir ya da daha fazla birim dozaj formunu ihtiva edebilen bir paket ya da uygulama gereci içinde takdim edilebilir. Paket veya uygulama aletiyle birlikte uygulama talimatlari verilebilir.
Topikal uygulamalar itibariyla, mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesikler, etkin maddeyi farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici içinde süspansiyon veya çözülmüs formda içeren uygun bir merhem formunda da formüle edilebilir. Ozel tasiyicilar; Örnegin mineral yagi, sivi petrol, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen, emülsifiye edici mum ve su ihtiva etmektedir. Alternatif olarak mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesikler, etkin maddeyi farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici içinde süspansiyon veya çözülmüs formda içeren uygun bir losyon formunda da formüle edilebilir.
Ozes tasiyicilar, örnegin mineral yagi, sorbitan monostearat, polisorbat 60, setil esterler mum, setearil alkol, benzil alkol, 2-0ktildodekanol ve su ihtiva eder.
Oftalmik uygulama itibariyla mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesikler; izotonik, pH- ayarli steril salin içinde, örnegin fenilmerkürik nitrat, benzilalkonyum klorür veya klorheksidin asetat olabilen bir bakterisit veya fungusit ajani gibi bir koruyucu ile veya olmaksizin, mikronize süspansiyonlar halinde uygun sekilde formüle edilebilir. Söz konusu bilesikler, Oftalmik uygulama itibariyla alternatif olarak petrolatum gibi bir merhem içinde de formüle edilebilir.
Rektal uygulama itibariyla mevcut bulus kapsamindaki kullanima ait bilesikler, fitiller formunda uygun olarak formüle edilebilir. Bunlar, ekin maddenin, oda sicakliginda kati olan, ancak rektum sicakliginda likit olan ve dolayisiyla rektumda eriyerek etkin maddeyi salan, uygun ve irrite edici olmayan bir eksipiyan ile karistirilmasi yoluyla hazirlanabilir. Bu tip materyaller, örnegin kakao yagi, balmumu ve polietilen glikollari içerir.
Mevcut bulusun kapsamindaki kullanima ait bilesigin, özel bir durumun profilaksisi veya tedavisi için gerekli olan miktari, seçilen bilesige ve tedavi edilecek hastanin durumuna bagli olarak degisecektir. Ancak genel itibariyla günlük dozajlar oral veya bukkal uygulamalar için olarak 0.01 mg/kg ila 40 mg/kg beden agirligi araliginda; parenteral uygulamalar için yaklasik olarak 10 ng/kg ila 50 mg/kg beden agirligi araliginda; ve nazal uygulama veya inhalasyon ya da insuflasyon uygulamalari için yaklasik olarak 0.05 mg ila yaklasik olarak 1000 mg, örnegin yaklasik olarak 0.5 mg ila yaklasik olarak 1000 mg araliginda degisiklik gösterebilir.
Arzu edilmesi halinde, bulus konusu bir bilesik, farmasötik olarak aktif baska bir ajan, örnegin metotreksat veya prednizolon gibi bir anti-enflamatuar molekül ile birlikte uygulanabilir.
Yukaridaki formül (IIB) bilesikleri de dahil olmak üzere formül (l) bilesikleri, Z-Q-COzH formülüne sahip bir bilesigin veya bunun bir karboksilat tuzunun (örnegin Iityum, sodyum veya potasyum gibi bir alkali metali ile bir karboksilat tuzunun), bir formül (III) bilesigi ile reaksiyonuna yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir: R1 E-Y burada E, Q, Y, Z, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibi olmaktadir.
Söz konusu reaksiyon, bir peptit kenetleyici reaktif varliginda, örnek olarak O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum heksaflorofosfat (HATU) varliginda, istege göre uygun bir baz, örnegin bir organik baz, örnek olarak N,N-diizopropiletilamin varliginda avantajli sekilde gerçeklestirilebilir. Söz konusu reaksiyon ortam sicakliginda veya yüksek sicaklikta, uygun bir solvent, örnegin N,N-dimetilformamid veya klorlanmis bir solvent, örnek olarak diklorometan içinde uygun sekilde gerçeklestirilir. Bu sekilde elde edilen ürün bir asit ile, ideal olarak bir organik asit, örnek olarak asetik asit ile, ya da bir mineral asit, örnek olarak hidroklorik asit ile tipik olarak yükseltilmis bir sicaklik altinda uygun olarak muamele edilir.
Alternatif olarak bu reaksiyon, bir kenetleyici reaktif varliginda, örnek olarak 1-(3- dimetilaminopropiI)-3-etiIkarbodiimid hidroklorür (EDC) varliginda, tipik olarak ortam sicakliginda ve uygun bir solvent içinde, örnegin klorlanmis bir solvent ve örnegin diklorometan içinde, uygun bir baz, örnegin bir organik baz, örnek olarak trietilamin varliginda uygun sekilde gerçeklestirilebilir.
Alternatif olarak bu reaksiyon, yükseltilmis bir sicaklik altinda ve bir mineral asit, örnegin hidroklorik asit varliginda uygun sekilde gerçeklestirilebilir.
Alternatif olarak bu reaksiyon, yükseltilmis bir sicaklik altinda ve bir küçük alkanol, örnegin bir C1.4 alkanol, örnek olarak metanol varliginda uygun sekilde gerçeklestirilebilir.
Alternatif bir prosedüre göre, E ile bir kovalent bagin veya bir istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir 01.4 alkilen zincirinin temsil edildigi yukaridaki formül (I) bilesikleri, L1-E1-Y formülüne sahip bir bilesigin bir formül (IV) bilesigi ile reaksiyonuna yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir: R2 %Q-z burada Q, Y, Z, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir, E1 ile bir kovalent bag veya istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir C1-4 alkilen zinciri temsil edilir ve L1 ile uygun bir ayrilan grup temsil edilir.
Ayrilan grup L1, tipik olarak bir halojen atomu, örnegin kloro veya bromo olur.
Söz konusu reaksiyon ortam sicakliginda veya yüksek sicaklikta, uygun bir solvent, 'örnegin N,N-dimetilformamid veya klorlanmis bir solvent, 'örnek olarak diklorometan içinde uygun sekilde gerçeklestirilir. Söz konusu reaksiyon, uygun bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak potasyum karbonat, sezyum karbonat veya sodyum hidrür varliginda gerçeklestirilebilir.
Yukaridaki formül (IV) ara ürünleri, Z-Q-COzH formülüne sahip bir bilesigin veya bunun bir karboksilat tuzunun (örnegin lityum, sodyum veya potasyum gibi bir alkali metali ile bir karboksilat tuzunun), bir formül (V) bilesigi ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir: burada Q, Z, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir; ve bahsedilen reaksiyon, bilesik (III) ve bir formül Z-Q-COzH bilesigi veya bunun bir karboksilat tuzu arasindaki reaksiyon için yukarida tarif edilene benzer sartlar altinda gerçeklestirilir.
Formül (III) ara ürünleri, bir formül (VI) bilesiginin indirgenmesi yoluyla hazirlanabilir: burada E, Y, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibi olur.
Bu reaksiyon, bilesik (Vl)'nin katalitik hidrojenlenmesi yoluyla uygun sekilde gerçeklestirilir ve bu asama, bilesik (Vl)'nin gaz hidrojen ile, örnegin paladyum / kömür gibi bir hidrojenleme katalizörü varliginda uygun olarak muamele edilmesini ihtiva eder.
Alternatif olarak bilesik (Vl)'nin indirgenmesi, elementer demir veya çinko ile, tipik olarak yükseltilmis bir sicaklik altinda ve amonyum klorür varliginda muamele edilerek gerçeklestirilebilir.
Alternatif olarak bilesik (Vl)'nin indirgenmesi, kalay(ll) klorür ile, tipik olarak yükseltilmis bir sicaklik altinda ve hidroklorik asit gibi bir mineral asit varliginda muamele edilerek gerçeklestirilebilir.
E ile bir kovalent bagin veya bir istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir C1.4 alkilen zincirinin temsil edildigi formül (VI) ara ürünleri, Ll-El-Y formülüne sahip bir bilesigin bir formül (VII) bilesigi ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir: burada E1, Y, R1, R2, R3 ve L1 yukarida tanimlandigi gibidir; ve bahsedilen reaksiyon, bilesik (IV) ve bir formül L1-E1-Y bilesigi arasindaki reaksiyon için yukarida tarif edilene benzer sartlar altinda gerçeklestirilir.
Alternatif olarak, E ile bir kovalent bagin veya bir istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir C1.4 alkilen zincirinin temsil edildigi formül (VI) ara ürünleri, Y-El-NH2 formülüne sahip bir bilesigin bir formül (VIII) bilesigi ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir: burada E1, Y, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibi olur.
Söz konusu reaksiyon, ortam sicakliginda veya yüksek sicaklikta, uygun bir solvent, örnegin 1-metiI-2-pirrolidin0n (NMP), bir siklik eter, örnek olarak tetrahidrofuran, ya da bir dipolar aprotik solvent, örnek olarak N,N-dimetilformamid içinde uygun sekilde gerçeklestirilir. Söz konusu reaksiyon, uygun bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak potasyum karbonat varliginda gerçeklestirilebilir.
Bir baska prosedüre göre, O ile -CH(OH)-Q1- formülüne sahip bir grubun temsil edildigi yukaridaki formül (I) bilesikleri, OHC-Q1-Z formülüne sahip bir aldehid bilesiginin bir formül (IX) bilesigi ile reaksiyonuna yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir: burada E, Y, Z, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir.
Söz konusu reaksiyon güçlü bir baz, örnegin n-bütillityum veya Iityum diizopropilamid (LDA) varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir. Söz konusu reaksiyon uygun bir solvent, örnegin bir siklik eter, mesela tetrahidrofuran içinde gerçeklestirilebilir.
E ile bir kovalent bagin veya bir istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir C1-4 alkilen zincirinin temsil edildigi yukaridaki formül (IX) ara ürünleri, L1-E1-Y formülüne sahip bir bilesigin bir formül (X) bilesigi ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir: burada Ei, Y, R1, R2, R3 ve L1 yukarida tanimlandigi gibidir; ve bahsedilen reaksiyon, bilesik (IV) ve bir formül L1-E1-Y bilesigi arasindaki reaksiyon için yukarida tarif edilene benzer sartlar altinda gerçeklestirilir.
Alternatif olarak yukaridaki formül (IX) ara ürünleri, bir formül (III) bilesiginin yukarida tanimlandigi gibi formik asit ile, ideal olarak ortam sicakliginda reaksiyona sokulmasi yoluyla hazirlanabilir.
E ile -N(H)- grubunun temsil edildigi yukaridaki formül (IX) ara ürünleri, bir formül L2-Y bilesiginin bir formül (XI) bilesigi ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir: burada Y, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir ve L2 ile uygun bir ayrilan grup temsil edilir ve bahsedilen reaksiyon bir geçis metali katalizör varliginda gerçeklestirilir.
Ayrilan grup L2, tipik olarak bir halojen atomu, örnegin bromo olur.
Yukaridaki reaksiyona uygun bir geçis metali katalizör'u olarak tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) kullanilir ve bu durumda reaksiyon, 2- disikloheksilfosfino-Z',4',6'-triizopropilbifenil varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir. Söz konusu reaksiyon yüksek sicaklikta ve uygun bir solvent, örnegin N,N-dimetilformamid içinde, tipik olarak bir baz varliginda, 'Örnegin bir inorganik baz, örnek olarak sezyum karbonat varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir.
Bir baska prosedüre göre, Z ile, 4. pozisyonda istege göre substitüe edilen 1H[1 ,2,31triazol-1- iI grubunun temsil edildigi yukaridaki formül (l) bilesikleri, H-CEC-RZ formülüne sahip bir bilesigin bir formül (XII) bilesigi ile reaksiyona sokulmasini ihtiva eden bir prosedür üzerinden hazirlanabilir: R2 \>_ Q_NR burada E, Q, Y, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir ve RZ ile Z üzerindeki bir opsiyonel substituent temsil edilir.
Söz konusu reaksiyon, bakir sülfat pentahidrat ve sodyum askorbat varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir. Uygun oldugu üzere reaksiyon, ortam sicakliginda, uygun bir solvent icinde, örnegin bir siklik eter solventi, örnek olarak tetrahidrofuran, tipik olarak suyla karisim halinde gerçeklestirilir.
E ile bir kovalent bagin veya bir istege göre substitüe edilen düz veya dallanmis bir 01.4 alkilen zincirinin temsil edildigi yukaridaki formül (Xll) ara ürünleri, bir formül (Xlll) bilesiginin, R2 yQ-Ü (X111) burada Q, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir ve L3 ile uygun bir ayrilan grup temsil edilir; sodyum azid ile reaksiyonu üzerinden; daha sonra meydana gelen bilesigin, L1-E1-Y formülüne sahip bir bilesik ile, bilesik (IV) ve formül L1-E1-Y bilesigi arasindaki reaksiyon için yukarida tarif edilen sartlara benzer sartlar altinda reaksiyona sokulmasi yoluyla hazirlanabilir.
Ayrilan grup L3, tipik olarak bir halojen atomu, örnegin bromo olur.
Bilesik (XIII) ve sodyum azid arasindaki reaksiyon, ortam sicakliginda, uygun bir solvent, örnegin N,N-dimetilf0rmamid içinde uygun olarak gerçeklestirilir.
O ile -S-'nin temsil edildigi yukaridaki formül (l) bilesikleri, Z-S-Z formülüne sahip bir bilesigin yukarida tanimlanan bir formül (IX) bilesigi ile reaksiyona sokulmasina yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir.
Söz konusu reaksiyon ortam sicakliginda, uygun bir solvent, örnegin N,N-dimetilf0rmamid içinde uygun sekilde gerçeklestirilir. Söz konusu reaksiyon, uygun bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak potasyum karbonat varliginda gerceklestirilebilir.
Bir baska prosedüre göre yukaridaki formül (I) bilesikleri, bir formül (XIV) bilesiginin siklizasyonuna yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir: burada E, Q, Y, Z, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibi olmaktadir.
Siklizasyon reaksiyonu, bilesik (XIV)'ün asetik asit içinde isitilmasi yoluyla uygun olarak gerçeklestirilir.
Yukaridaki formül (XIV) ara ürünleri, Y-E2-CHO formülüne sahip bir aldehid türevinin, bir formül (XV) bilesigi ile reaksiyona sokulmasina yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir: burada Q, Y, Z, R1, R2 ve R3, yukarida tanimlandigi gibidir ve -E2-CH2- ise, yukarida tanimlanan bir E grubuna karsilik gelir; ve bu reaksiyon bir indirgeyici ajan varliginda gerçeklestirilir.
Yukaridaki reaksiyonda kullanilan indirgeyici ajan uygun olarak sodyum triasetoksiborohidrür veya sodyum borohidrür olur.
Bir baska prosedüre göre, -Q-Z ile dimetilamino grubunun temsil edildigi yukaridaki formül (I) bilesikleri, bir formül (III) bilesiginin, (diklorometilen)dimetilamonyum klorür ile reaksiyonuna yer veren bir prosedür üzerinden hazirlanabilir.
Söz konusu reaksiyon uygun bir solvent, örnegin klorlanmis bir solvent, örnek olarak diklorometan içinde, tipik olarak bir baz, örnegin bir organik baz, 'Örnek olarak N,N- diizopropiletilamin varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir.
Kabul edilecegi üzere yukaridaki formül (IX) bilesikleri, O ile bir kovalent bagin ve Z ile hidrojenin temsil edildigi formül (I) bilesiklerine karsilik gelir.
Formül (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XIII) ve (XV)'e sahip baslangiç materyalleri piyasadan temin edilemediklerinde, asagidaki Ornekler içerisinde tarif edilenlere benzer metotlar üzerinden, ya da ilgili teknikte uzman kisilerce bilinen standart metotlar üzerinden hazirlanabilir.
Yukaridaki prosedürlerin herhangi birinden elde edilen herhangi bir formül (I) bilesiginin, uygun olmasi halinde, ilgili teknikte bilinen yöntemler üzerinden bir baska formül (I) bilesigine dönüstürülebildigi anlasilacaktir. Ornek olmasi bakimindan bir hidroksi grubu içeren bir formül (I) bilesigi, bir baz varliginda, 'örnegin sodyum hidrür veya sezyum karbonat, ya da gümüs oksit varliginda uygun bir alkil halojenür ile muamele üzerinden alkillenebilir. -Q-Z ile -CH20H grubunun temsil edildigi bir formül (l) bilesigi, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedürde arillenebilir: (i) tionil klorür ile muamele; ve (ii) bu sekilde elde edilen kloro türevinin, uygun olan aril veya heteroaril hidroksit ile muamelesi. -Q-Z ile -CH20H grubunun temsil edildigi bir formül (I) bilesigi, O ile -CH28- grubunun temsil edildigi karsilik gelen bir formül (I) bilesigine, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedür üzerinden dbnüstürülebilir: (i) tionil klorür ile muamele; ve (ii) bu sekilde elde edilen kloro türevinin, Z-SH formülüne sahip bir bilesik ile, tipik olarak bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak potasyum karbonat varliginda muamelesi. Hidroksi içeren bir formül (I) bilesigi, dietilaminosülfür triflorür (DAST) ile muamele üzerinden, karsilik gelen floro-substitüe bilesige dönüstürülebilir. Hidroksi içeren bir formül (I) bilesigi, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedür üzerinden, karsilik gelen difloro-substitüe bilesige dönüstürülebilir: (i) bir oksitleyici ajan, örnegin manganez dioksit ile muamele; ve (ii) bu sekilde elde edilen karbonil içerikli bilesigin DAST ile muamelesi.
-Q-Z ile -CH20H grubunun temsil edildigi bir formül (I) bilesigi, -Q-Z ile -CH(OH)Z grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedür üzerinden dönüstürülebilir: (i) uygun bir oksitleyioi ajan, örnegin Dess-Martin periodinan veya manganez(lV) oksit ile oksidasyon; ve (ii) bu sekilde elde edilen aldehid türevinin bir Grignard reaktifi, örnegin Z-MgBr veya Z-MgCI formülüne sahip bir bilesik ile muamelesi.
-Q-Z ile -CH20H grubunun temsil edildigi bir formül (I) bilesigi, -Q-Z ile -CH(OH)CF3 grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedür üzerinden dönüstürülebilir: (i) uygun bir oksitleyici ajan, örnegin Dess-Martin periodinan veya manganez(lV) oksit ile oksidasyon; ve (ii) bu sekilde elde edilen aldehid türevinin, (triflorometil)trimetilsilan ve sezyum florür ile muamelesi.
Bir N-H grubu içeren bir formül (I) bilesigi, uygun olan alkil halojenür ile, tipik olarak yükseltilmis bir sicaklikta ve bir organik solvent, örnek olarak asetonitril içinde, istege göre bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak sodyum hidrür varliginda muamele yoluyla alkillenebilir.
Alternatif olarak, bir N-H grubu içeren bir formül (I) bilesigi, uygun olan alkil tosilat ile, istege göre bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak sodyum hidrür varliginda, ya da bir organik baz, örnek olarak varliginda muamele yoluyla alkillenebilir.
Bir N-H grubu içeren bir formül (I) bilesigi, azot atomunun CH; alkilsülfonil, örnegin metilsülfonil ile substitüe edildigi karsilik gelen bilesige; uygun olan Cm alkilsülfonil halojenür, örnegin bir 01.5 alkilsülfonil klorür, örnek olarak metansülfonil klorür ile, tipik olarak ortam sicakliginda ve bir baz, örnegin bir organik baz, örnek olarak trietilamin varliginda muamele yoluyla dönüstürülebilir.
Bir -OH grubu içeren bir formül (I) bilesigi, bir -OSOzRa grubu içeren karsilik gelen bilesige; uygun olan sülfonil halojenür, örnegin R3802CI formülüne sahip bir sülfonil klorür ile, tipik olarak bir baz, örnegin bir organik baz, örnek olarak trietilamin varliginda muamele yoluyla dönüstürülebilir. -8- grubu içeren bir formül (l) bilesigi, -S(O)- grubu içeren, karsilik gelen bilesige, 3-kloroper0ksibenzoik asit ile muamele yoluyla hazirlanabilir. Benzer sekilde, -S(O)- grubu içeren bir formül (I) bilesigi, -S(O)2- grubu içeren, karsilik gelen bilesige, 3-kloroperoksibenzoik asit ile muamele yoluyla hazirlanabilir.
Bir aromatik azot atomu içeren bir formül (I) bilesigi, karsilik gelen N-oksit türevine, 3- kloroperoksibenzoik asit ile muamele yoluyla dönüstürülebilir.
Bir formül (I) bromofenil türevi, istege göre substitüe edilmis, karsilik gelen 2-0ks0pirr0lidin-1- ilfenil veya 2-oksooksazolidin-3-ilfenil türevine, pirrolidin-2-0n veya 0ksazolidin-2-0n ile, ya da bunlarin uygun sekilde substitüe edilmis bir analogu ile muamele yoluyla dönüstürülebilir. Söz konusu reaksiyon, yükseltilmis bir sicaklikta ve bakir(l) iyodür, trans-N,N'-dimetilsikloheksan- 1,2-diamin ve bir inorganik baz, örnek olarak potasyum karbonat varliginda uygun sekilde gerçeklestirilir.
R1 ile halojen, örnegin bromo temsil edilen bir formül (l) bilesigi, R1 ile istege göre substitüe edilmis bir aril veya heteroaril grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, uygun olarak substitüe edilmis aril veya heteroaril boronik asit veya bunun bir siklik esterinin bir organik diol, örnegin pinakol, 1,3-pr0pandiol veya neopentil glikol ile muamelesi yoluyla dönüstürülebilir.
Söz konusu reaksiyon tipik olarak bir geçis metali katalizör, örnegin [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropaladyum(Il) veya tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) ve bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak sodyum karbonat veya potasyum karbonat varliginda gerçeklestirilir.
R1 ile halojen, örnegin bromo temsil edilen bir formül (I) bilesigi, -R1 ile istege göre substitüe edilmis bir ariI veya heteroaril grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedür üzerinden dönüstürülebilir: (i) bis(pinakolat0)dib0ron ile reaksiyon; ve (ii) bu sekilde elde edilen bilesigin, uygun sekilde substitüe edilmis bir bromoaril veya bromoheteroaril türevi ile reaksiyonu. Adim (i), bir geçis metali katalizörü, örnek olarak Adim (ii), bir geçis metali katalizörü, örnek olarak tetrakis(trifenilfosfin)-paladyum(0) ve bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak sodyum karbonat varliginda uygun olarak gerçeklestirilir.
R1 ile bir halojen, Örnegin bromo temsil edilen bir formül (I) bilesigi, R1 ile istege göre substitüe edilmis bir imidazol-1-il grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, uygun olarak substitüe edilmis imidazol türevi ile, tipik olarak bakir(ll) asetat ve bir organik baz, örnek olarak N,N,N',N'- tetrametiletilendiamin (TMEDA) varliginda muamele yoluyla dönüstürülebilir.
R1 ile halojen, örnegin bromo temsil edilen bir formül (I) bilesigi, -R1 ile 2-(metoksikarboniI)-etil grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, asagidakileri içeren iki adimli bir prosedür üzerinden dönüstürülebilir: (i) metil akrilat ile reaksiyon; ve (ii) bu sekilde elde edilen alkenil türevinin, tipik olarak bir hidrojenleme katalizörü, örnegin paladyum / kömür ile, bir hidrojen gazi atmosferi altinda muamelesi. Adim (i) tipik olarak bir geçis metali katalizörü, Örnegin paladyum(ll) asetat ve bir reaktif, örnek olarak tri(orth0-t0lil)fosfin varliginda gerçeklestirilir.
R1 ile 6-metoksipiridin-3-il grubunun temsil edildigi bir formül (I) bilesigi, R1 ile 2-okso-1,2- dihidro-piridin-S-il grubunun temsil edildigi, karsilik gelen bilesige, piridin hidroklorür ile muamele yoluyla dönüstürülebilir.
R1 ile 2-okso-1,2-dihidropiridin-5-il grubunun temsil edildigi bir formül (l) bilesigi, R1 ile 2- oksopiperidin-S-il grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, katalitik hidrojenleme üzerinden, tipik olarak gaz hidrojen ile bir hidrojenleme katalizörü, örnek olarak platin(lV) oksit varliginda muamele yoluyla dönüstürülebilir.
Bir ester grubu, örnegin bir 02.6 alkoksikarbonil grubu, örnek olarak metoksikarbonil veya etoksikarbonil içeren bir formül (l) bilesigi, bir karboksi (-COzH) grubu içeren, karsilik gelen bilesige, bir asit, örnegin bir mineral asit, örnek olarak hidroklorik asit ile muamele yoluyla dönüstürülebilir. Alternatif olarak bu dönüsüm, bir baz, tipik olarak bir inorganik baz, örnek olarak bir alkali metal hidroksit, örnegin sodyum hidroksit veya Iityum hidroksit; veya bir organik baz, örnek olarak sodyum metoksit ile muamele yoluyla gerçeklestirilebilir.
Bir N-(tert-bütoksikarbonil) grubu içeren bir formül (I) bilesigi, bir N-H grubu içeren, karsilik gelen bilesige, bir asit, örnegin bir mineral asit, örnek olarak hidroklorik asit, ya da bir organik asit, örnek olarak trifloroasetik asit ile muamele yoluyla dönüstürülebilir.
R1 ile en az bir azot atomu içeren bir substituentin temsil edildigi ve bu substituentin ise molekülün geri kalanina bir azot atomu üzerinden baglandigi bir formül (I) bilesigi, R1 ile halojen, örnegin bromo temsil edilen bir formül (I) bilesiginin, R1-H formülüne sahip uygun bilesik [örnegin 1-(piridin-3-il)piperazin] ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir. Söz konusu reaksiyon, bir geçis metali katalizörü, örnegin tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) yardimiyla, bir aminasyon Iigandi, örnek olarak 2-disikloheksilfosfino-Z',4',6'-triizopropilbifenil (XPhos) ve bir baz, örnegin bir inorganik baz, örnek olarak sodyum tert-bütoksit varliginda R11 ile halojen, örnegin bromo temsil edilen bir formül (IIA) bilesigi, V ile N ve R23 ile metil grubunun temsil edildigi karsilik gelen bilesige, asagidakileri içeren dört adimli bir prosedür üzerinden dönüstürülebilir: (i) izopropenil asetat ile reaksiyon; (ii) potasyum florür ile muamele; (iii) bu sekilde elde edilen 2-0ksopr0pil türevinin, N,N-dimetilformamid dimetil asetal ile, ideal olarak yükseltilmis bir sicaklikta muamelesi; ve (iv) bu sekilde elde edilen materyalin, R21- C(NH)NH2 formülüne sahip uygun amidin türevi ile reaksiyonu. Adim (i), bir geçis metali katalizörü, örnegin paladyum(ll) asetat yardimiyla, tipik olarak tri-n-bütil kalay metoksit ve bir reaktif, örnek olarak tri(ortho-tolil)fosfin varliginda uygun olarak gerçeklestirilir. Adim (iv), tipik olarak yükseltilmis bir sicaklikta, uygun bir solvent, örnegin bir 01-4 alkanol, örnek olarak metanol veya etanol içinde, bir baz, örnegin bir alkali metal alkoksit, örnek olarak sodyum etoksit veya potasyum tert-bütoksit, ya da bir alkali metal karbonat, örnek olarak potasyum karbonat varliginda gerçeklestirilir.
R21 ile etenil grubunun temsil edildigi bir formül (IIB) bilesigi, R21 ile halojen, örnegin kloro temsil edilen bir formül (IIB) bilesiginin, potasyum vinil trifloroborat ile reaksiyonu üzerinden hazirlanabilir. Söz konusu reaksiyon tipik olarak bir geçis metali katalizör, örnegin [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropaladyum(II) ve bir baz, örnegin bir organik baz, örnek olarak trietilamin varliginda gerçeklestirilir.
R21 ile en az bir azot atomu içeren bir substituentin temsil edildigi ve bu substituentin ise molekülün geri kalanina bir azot atomu üzerinden baglandigi bir formül (IIB) bilesigi, R21 ile halojen, örnegin bromo temsil edilen bir formül (IIB) bilesiginin, R21-H formülüne sahip uygun bir bilesik [örnegin 2-metoksietilamin, pirrolidin-3-ol, 1-(metilsülfonil)piperazin, piperazin-2-on, tiomorfolin, 1,4-diazepan-5-0n veya uygun sekilde substitüe edilmis bir azaspiroalkan] ile, bir baz, örnegin bir organik baz, örnek olarak trietilamin varliginda reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir.
Bir halojen atom, örnegin kloro içeren bir formül (I) bilesigi, bir -N-C(O)- veya -N-S(O)2- grubu içeren, karsilik gelen bilesige, bir -NH-C(O)- veya -NH-S(O)2- fonksiyonelligine sahip uygun bir amid veya sülfonamid türevi ile, yükseltilmis bir sicaklikta, bir geçis metali tuzu, örnegin paladyum(ll) asetat, ve bir baz, tipik olarak bir inorganik baz, örnegin bir karbonat salt, örnek olarak sezyum karbonat varliginda muamele yoluyla dönüstürülebilir.
Bir karboksi (-C02H) grubu içeren bir formül (I) bilesigi, bir -CONRbR° grubu içeren, karsilik gelen bilesige, H-NRbRC formülüne sahip uygun bir amin ile, O-(7-azabenzotriazoI-1-iI)- N,N,N`,N'-tetrametiluronyum heksaflorofosfat (HATU) ve bir baz, tipik olarak bir organik baz, örnek olarak N,N-diizopr0piletilamin varliginda muamele yoluyla dönüstürülebilir.
Bulus konusu bilesiklerin hazirlanmasi için yukarida tarif edilen prosedürlerin herhangi birinden bir ürünler karisimi elde edildiginde, arzu edilen ürün, bu karisimlardan, konvansiyonel metotlar ile, örnek olarak preparatif HPLC ile; veya örnegin silika ve/veya alümina ile birlikte uygun bir solvent sistemi kullanilan kolon kromatografi ile ayrilabilir.
Bulus konusu bilesiklerin hazirlanmasina yönelik olarak yukarida tarif edilen prosedürlerin sonucunda stereoizomerler karisimlarinin elde edilmesi halinde, bu izomerler konvansiyonel tekniklerle ayrilabilir. Daha özel bir anlatimla bir formül (l) bilesiginin özel bir enantiyomeri elde edilmek istendiginde, bu enantiyomer, karsilik gelen enantiyomerler karisimindan, enantiyomerleri çözümlemeye yönelik uygun konvansiyonel prosedürler üzerinden üretilebilir.
Dolayisiyla örnegin tuzlar gibi diastereomerik türevler, formül (I) enantiyomerlerine ait, bir rasemat gibi bir karisiminin, örnegin bir kiral baz gibi uygun bir kiral bilesik ile reaksiyonu üzerinden üretilebilir. Diastereomerler daha sonra uygun bir sekilde, örnegin kristalizasyon yoluyla ayrilabilir ve arzu edilen enantiyomer, örnegin diastereomerin bir tuz olmasi durumunda bir asit ile muamele edilmesi yoluyla izole edilir. Bir baska çözümleme prosedüründe formül (I)'e sahip bir rasemat, kiral HPLC yoluyla ayrilabilir. Dahasi arzu edilmesi halinde özel bir enantiyomer, yukarida tarif edilen prosedürlerin birinde uygun bir kiral ara ürün kullanilarak elde edilebilir. Alternatif olarak özel bir enantiyomer, enantiyomere spesifik enzimatik biyo-transformasyon, örnegin bir esteraz ile bir ester hidrolizi gerçeklestirilerek, akabinde, sadece hidrolize edilmis enantiyomerik anlamda saf asidin, tepkimeye girmemis ester anpitottan aritilarak elde edilebilir. Mevcut bulusun özel bir geometrik izomeri elde edilmek istendiginde kromatografi, rekristalizasyon ve diger konvansiyonel ayirma prosedürleri ara ürünler veya son ürünler ile de kullanilabilir.
Yukarida deginilen sentez dizileri esnasinda, ilgili moleküllerin üzerindeki hassas veya reaktif gruplarin korunmasi gerekebilir ve/veya istenebilir. Bu husus, konvansiyonel koruma gruplari vasitasiyla gerçeklestirilebilir, bkz. Protective Groups in Organic Chemistry, editörler J.F.W.
MCOmie, Plenum Press, 1973; ve T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3. baski, 1999. Söz konusu koruyucu gruplar, ilgili teknikte bilinen metotlar vasitasiyla uygun bir adimda uzaklastirilabilir.
Asagida verilen Ornekler, bulus konusu bilesiklerin hazirlanmis seklini gösterir.
Bulus konusu bilesikler, TNFo ile uyarilan NF-KB aktivasyonunu asagidaki testte güçlü sekilde inhibe eder.
TNFa ile uyari/mis NF-KB aktivasyonunun inhibisyonu HEK-293 hücrelerinin TNFoi ile stimülasyonu, NF-KB yolaginin aktivasyonuna sebep olur.
TNFoi aktivitesini belirlemek için kullanilan raportör hücre dizisi, InvivoGen firmasindan satin alinmistir. HEK-BIueT'V' CD40L, bes NF-KB baglanma noktasina kaynasik bulunan IFNß minimal promotörün kontrolü altinda, SEAP (salinmis alkalin fosfataz) ifade eden stabil bir transfektandir. SEAP'nin bu hücreler tarafindan salinmasi, TNFoi tarafindan konsantrasyona bagimli bir sekilde uyarilmaktadir (0.5 ng/mL). Bilesikler, 10 noktali 3 misli seri bir seyrelti egrisi ( üretmek üzere 10 mM DMSO stoklardan seyreltilmistir (son analiz konsantrasyonu %03). Bilesikler, hücreler ve uyarici Iigant ile 384 gözlü mikrotitre plaginda karistirilmis 18 saat inkübe edilmistir. SEAP aktivitesi, koI0rimetrik substrat QUANTI- BIueT'V' (InvivoGen) kullanilarak süpernatanda belirlenmistir. Bilesik seyreltilerine yönelik inhibisyon yüzdeleri bir DMSO kontrol ve maksimum inhibisyon (kontrol bilesiginin fazlasi ile) arasinda hesaplanmis ve ICso degeri, ActivityBase kapsaminda XLfitTM (4 parametreli lojistik model) kullanilarak hesaplanmistir.
Asagidaki Örnekler ve Referans Orneklerine ait bilesiklerin, yukaridaki testte test edildiklerinde, 50 uM veya daha iyi ICso degerleri sergiledikleri bulunmustur. ÖRNEKLER Kisaltmalar DCM: diklorometan DMF: N,N-dimetilf0rmamid DMSO: dimetils'ulfoksit Et20: dietil eter THF: tetrahidrofuran DAST: dietilaminosülf'ür triflor'ür mCPBA: 3-klor0peroksibenzoik asit NMP: 1-metil-2-pirrolidinon TFA: trifloroasetik asit pTSA: p-tolüensülfonik asit SiOzz silika o.s.: oda sicakligi br: genis EtOAC: etil asetat MeOH: metanol EtOH: etanol MeCN: asetonitril LDA: Iityum diizopropilamid Pd(OAC)2: paladyum(ll) asetat DBU: 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undes-7-en DME: 1,2-dimetoksietan TBAF: tetra-n-b'utilamonyum florür RT: kalis süresi M: kütle HPLC: Yüksek performansli likit kromatografi LCMS: Likit kromatografi/Kütle spektrometri ES+: Elektrosprey pozitif iyonizasyon tuzlu su: sulu sodyum klorür çözeltisi EDC: 1-(3-dimetiIaminopropiI)-3-etilkarbodiimid hidroklorür HATU: O-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum heksaflorofosfat TMEDA: N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfin)pa|adyum(0) Pd(PPh3)2CI2: bis(trifenilfosfin)dikl0r0paIadyum(II) PdCI2(dppf): [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropaladyum(lI) Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) XPhos: 2-disikloheksilfosfino-Z',4`,6'-triizopr0pilbifeniI BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfin0)-1,1'-binaftalen Adlandirma Bilesikler, ACD/Name Batch (Network) sürüm 11.01 ve/veya Accelrys Draw 4.0 yardimiyla adlandirilmistir.
Analitik Sartlar Tüm NMR'ler, gerek 300 MHz gerekse 400 MHz'te elde edilmistir.
Hava veya neme duyarli reaktiflerin kullanildigi tüm reaksiyonlar, azot altinda kurutulan solventler ve cam ekipman kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Aksi belirtilmedigi sürece analitik LCMS verileri, asagidaki Metot 1 veya 2 ile elde edilmistir.
Ara Urünler 1-31 ve Örnekler/Referans Ornekleri 1-55'e ait tüm bilesiklerin preparatif HPLC çalismalari, asagidaki Metot 3 ile gerçeklestirilmistir. Tüm kütüphane bilesiklerine yönelik preparatif HPLC, asagidaki Metot 4 ile gerçeklestirilmistir.
Metot J ile uygun olarak sentezlenen bilesiklere yönelik preparatif LCMS çalismalari, asagidaki Metot 5 ile gerçeklestirilmistir. yönelik analitik LCMS verileri, asagidaki Metot 6 ile elde edilmistir. Örnekler/Referans Ornekleri asagidaki Metot 7 ile elde edilmistir.
Verilern tüm LCMS RT ve QC RT degerleri, dakika olarak ifade edilir.
Mobil faz A: 10 mM amonyum format/ su + %01 formik asit Mobil faz B: asetonitril + %5 mobil faz A + %0.1 formik asit Gradyan programi (debi : Süre %A %B 4.00 5.0 95.0 .00 5.0 95.0 .10 95.0 5.0 Metot 2: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 pm kolon.
Mobil faz A: 10 mM amonyum format/ su + %0.1 amonyak çözeltisi Mobil faz B: asetonitril + %5 solvent A2 + %0.1 amonyak çözeltisi Gradyan programi (debi : 4.00 5.0 95.0 .00 5.0 95.0 .10 95.0 5.0 Metot 3: Luna C18, 21.2 mm, 5 mm kolon, pH 2.5.
Mobil faz A: %99.92 su ve %008 formik asit.
Mobil faz B: %99.92 asetonitril ve %008 formik asit.
Gradyan programi (debi 25 mL/dk, kolon sicakligi ortam): degisken gradyan.
Metot 4: Waters XBridge Prep MS 018 ODB, 30 x 50 mm, 5 um kolon.
Mobil faz A: su.
Mobil faz B: asetonitril.
Mobil faz C: NH4H002 / su (40 g/5 L).
Gradyan programi (debi 35 mL/dk -› 60 mL/dk): Süre %A %B %C debi Kolon: Waters X-Select C-18, 150 x 19 mm, 5 pm ODB ile birlikte Waters X-Select guard C-18, 10 x 19 mm, 5 um Eluent A: %99 asetonitril + % / MiIIiQ suyu Eluent B: 10 mM amonyum bikarbonat (pH 9.5) / MiIIiQ suyu Debi: 25 mL/dk Veri toplama: Kütle ve UV Metot 6: Waters Acquity SQD (QC LCMS) Waters Acquity SQD sistemi bir Acquity PDA, Acquity Column Manager, Acquity Sample Manager ve Acquity Sample Organiser, Acquity Binary Solvent Manager ve bir Waters SQD kütle spektrometre ihtiva eder. Bu sistem, MassLynx 4.1 ile kontrol edilir.
Kolon Yöneticisi C11UPM18OG Ornek Yöneticisi M10UPA441 M Ikili Solvent Yöneticisi E11UPBOO7A SQD Kütle Spektrometre LBA746 SQD K'i'itle Spektrometre - ESI Kaynagi Kapiler Voltaji 0.56 kV Koni Voltaji 55 V Ekstraktör Voltaji 6 V RF Mercegi 0.2 V Kaynak Sicakligi 150°C Desolvasyon Sicakligi 350°C Desolvasyon Gazi 700 L/sa Koni Gazi 0 L/sa Kütle Araligi 150-650 amu Tarama Süresi 0.1 saniye Kromatografi Kolon Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 pm Enjeksiyon Hacmi 1-5 uL UV verileri 210 ila 400 nm Ornek Sicakligi Ortam Kolon Sicakligi 40“C Debi 1 mL/dk Solvent A2 10 mM amonyum format + % 0.1 amonyak Solvent B2 %95 MeCN + %5 HzO + %01 amonyak Gradyan: 0.50 95.0 5.0 1.75 5.0 95.0 2.00 5.0 95.0 2.25 95.0 5.0 Kolon: X-Select (50 x 2.1 mm, 3.5 mm) Debi: 0,8 mL/dk Kolon sicakligi: 25CC Eluent A: %95 asetonitril + %5 10 mM amonyum bikarbonat Eluent B: 10 mM amonyum bikarbonat / su Lin. Gradyan: 0 dk %5 A, 35 dk %98 A, 6 dk %98 A Deteksiyon: DAD (220-320 nm) Deteksiyon: MSD (ESI pos/neg) k`L'itle araligi 100-800 içerisine 4N HCI (30 mL) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi geri sogutucuda 95“(3 sicaklikta 2 saat kaynatildi, daha sonra OC'ye so gutuldu ve doymus sulu NaOH ile nötr hale getirildi. Çökelen kati filtreleme yoluyla izole edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (5 g, %73) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda kurutuldu. öH (de-DMSO) 12.20 (br 1- 2 5- Dimetilbenzil -1 H- benzimidazol sicaklikta DMF (60 mL) içinde bulunan benzimidazol (4.0 9, 34.0 mmol) çözeltisine ilave edildi.
Söz konusu reaksiyon karisimi O dimetilbenzil bromür (6.7 9, 34.0 mmol) ilave edildi. Bu reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi ve 3 saat karistirildi. Karisim buz soguklugundaki su (50 mL) ile baskilandi ve etil asetat (3 x 40 mL) ile ekstrakte edildi. Organik fazlar susuz sodyum sülfat 'üzerinden kurutuldu ve solvent, baslikta belirtilen bilesigi (8.0 9, %75) kirli beyaz renkli bir kati formunda 2-(Azidometill-1-(2,5-dimetilbenziI)-1H-benzimidazol Sodyum azid (-1H-benzimidazol Dimetilbenzil brom'ur (0.72 9, 3.60 mmol), reaksiyon karisimina ilave edildi, akabinde potasyum karbonat (1.04 9, 7.50 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Su (10 mL) ilave edildi ve karisim etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MSO4) ve baslikta belirtilen bilesigi (824 mg, %94) sari renkli bir kati formunda vermek `üzere vakum altinda konsantre edildi. öH (de-DMSO) 7.73 (m, 1H), 7.37 (m, g-(Pirigin-4-ilmetill-1H-benzimidazol 5M HCl (5 mL) içerisinde 110“C sicaklikta 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi doymus sulu sodyum karbonat çözeltisi ile nötr hale getirildi ve etil asetat ile fazlarina ayrildi.
Organik faz ayrildi, kurutuldu (MSO4) ve kahverengi bir yag vermek `üzere vakum altinda konsantre edildi. Yag, minimum miktarda sicak etil asetat içinde geri çözüldü ve çözelti, arzu edilen `ürünü soluk kristaller formunda vermek üzere sogumaya birakildi. Elde edilen çökelti filtre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (285 mg, %22) soluk sari renkli kristaller formunda 2H), *.
N-(2,5-DimetiIbenzili-Z-nitroanilin Sodyum hidrür (mineral yag içinde %60 dispersiyon, içinde sicakliginda 18 saat karistirildi, su ile baskilandi ve etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edildi.
Organik faz ayrildi, kurutuldu (MSO4) ve vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SiOz, %5 EtOAc/heksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (, 8.09 2.20 (5, 3H).
N1-(2,5- Dimetilbenzilibenzen-1.2-diamin çözeltisine ilave edildi ve karisim oda sicakliginda bir H2 atmosferi altinda 18 saat karistirildi.
Söz konusu reaksiyon karisimi bir selit pedi içerisinden filtre edildi ve bir rezidü vermek üzere vakum altinda konsantre edildi ve bu rezid'u ise kolon kromatografi (SIOz, %15 EtOAc/heksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (10.8 9, %90) kahverengi bir kati formunda elde edildi. öH (de-DMSO) 7.10 (3, 1H), , 6.55 (dd, J 2H), +. 1-[1-(g.5-DimetilbenziI)-1H-benzimidazoI-Z-il etanol konusu reaksiyon karisimi doymus sulu sodyum karbonat çözeltisi (10 mL) ile nötr hale getirildi ve etil asetat (20 mL) ile fazlarina ayrildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MSO4) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, kolon kromatografi (SIOz, 111 EtOAc/heksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.17 9, %55) kahverengi bir kati formunda elde (3, 3H), *. 2-Nitro-N- 1-feniletil anilin edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 6 saat 80“C sicakliga isitildi ve vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'i'i, etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edildi. Organik faz, doymus tuzlu su (2 x 20 mL) ile yikandi, ekstrakte edildi, kurutuldu (MSO4) ve baslikta belirtilen bilesigi (12.0 9, %70) sari renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi. öH N1-(1-Feniletil)benzen-1,2-diamin karistirilan Ara Ürün 8 (38.0 9, 156.0 mmol) çözeltisine O“C sicaklikta ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina isitildi ve 5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi bir selit pedi içerisinden filtre edildi ve bir rezid'u vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi ve bu rezidü ise kolon kromatografi (SIOz, %10 EtOAc/heksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (25 g, %75) kahverengi bir kati formunda elde edildi. 7.35 (d, J ARA URUN 10 (METOT A) mol) karisimi 18 saat 80°C sicakliga isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (15.0 9, %63) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere dietil eter ile tritüre edildi. öH (de-DMSO) 7.58 (d, J 7.6 Hz, 1H), 1-(1-FeniletiI)-1H-benzimidazol Sodyum hidrür ( içinde bulunan benzimidazol (11.8 9, 100.0 mmol) çözeltisine O“C sicaklikta ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 0°C sicaklikta 10 dakika karistirildi, daha sonra oi-metilbenzil bromür (100.0 mmol, 18.5 9) ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi ve 1 saat BO'C sicakliga isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (50 mL) ile baskilandi ve etil asetat (3 x 40 mL) ile ekstrakte edildi. Organik fazlar susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SiOz, %20- 100 EtOAc/izoheksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.85 9, %7) beyaz renkli -Bromo-2-nitro-N-(1-feniletil)anilin Trietilamin ( içinde karistirilan 4-br0m0-2-flor0-1- sicaklikta ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 6 saat 800 sicakliga isitildi, daha sonra sogutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, EtOAc (90 mL) içinde çözüldü ve doymus tuzlu su (2 x 30 mL) ile yikandi. Birlestirilen organik materyaller ekstrakte edildi ve susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve sari renkli bir kati vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (32.0 9, %74) sari renkli bir kati 6.8 Hz, 3H).
LBromo-N1-(1-feniletillbengen-1,g-diamin karistirilan Ara Ürün 12 (11.0 9, 34.2 mol) çözeltisine OT) sicaklikta ilave edildi. SÖZ konusu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 5 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi bir selit pedi içerisinden filtre edildi ve bir rezidü vermek üzere vakum altinda konsantre edildi ve bu rezidü ise kolon kromatografi (SiOz, %10 EtOAc/izoheksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (, Baslikta belirtilen bilesik, Metot A ile uygun sekilde Ara Ürün 13 ve glikolik asit kullanilarak -Bromo-2-nitroanilin edildi ve oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (0.48 9, %97) sari renkli bir kati formunda vermek 'üzere izoheksan ile tritüre edildi. öH (de-DMSO) 7.88 (d, J -Bromo-N-(2,5-dimetiIbenziI)-2-nitroanilin Sodyum hidr'ür (yag içinde %60 dispersiyon, içinde Dimetilbenzil brom'ür (4.56 9, 23.0 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakligina isitildi ve 5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, doymus sulu amonyum klor'ür çözeltisi ile baskilandi, etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edildi, su (2 x 30 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat 'üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, kolon kromatografi (SIOz, %5 EtOAc/izoheksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (, 8.01 (d, J 2.21 (5, 3H).
-Bromo-AF-(2,5-dimetilbenzil)benzen-1,2-diamin SnCI2 (20.2 9, 89.4 mmol); EtOH ( çözeltisine ilave edildi ve reaksiyon karisimi 5 saat BO“C sicakliga isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'u, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile nötr hale getirildi ve DCM (3 x ile ekstrakte edildi.
Birlestirilen organik materyaller su (2 x 50 mL) ile yikandi. ekstrakte edildi, susuz sodyum sülfat (SiOz, %5 MeOH/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (5.4 9, %69) koyu Baslikta belirtilen bilesik, Metot A ile uygun sekilde Ara Ürün 17 ve glikolik asit kullanilarak 2-(KIOr0metiI)-1-(2,5-dimetilbenzil)-1H-benzimidazol Tionil klori'ir ( içinde karistirilan Örnek 1 (250 9, 93.0 mmol) çözeltisine O“C sicaklikta ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina isitildi ve 2 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'ü, baslikta belirtilen bilesigi (16.0 9, %71 ) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere eter ile trit'L'ire edildi. ön (de-DMSO) , 7.14 (d, J 8.0 Hz, 1H), .
ARA URUN 20 (METOT G) N-{4-Bromo-2-|(2,5-dimetilbenzillaminolfeniI}-2_-(piridin-4-ilmetil)asetamid 4-Piridilasetik asit hidroklorür ( içinde karistirilan Ara Ürün mmol) ve DIPEA ( katildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Su ( ilave edildi ve organik faz doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikandi. Organik materyaller ekstrakte edildi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, kolon kromatografi (8I02, %7 MeOH/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (31.0 g, %85) sari renkli bir kati 1H), *.
ARA URUN 21 (METOT H) 6-Bromo-1-(2,5-dimetiIbenziI)-2-(piridin-4-ilmetiI)-1H-bengimicm sicakliga isitildi, daha sonra O°C'ye so gutuldu ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile nötr hale getirildi. Karisim, etil asetat (2 x ile ekstrakte edildi, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SIOz, %4 MeOH/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (22.0 9, %89) beyaz SH). LCMS (E8*) +.
N-{4-Sromo-g-[(1 -feniletil)aminolfeniI}-2_-(_piridin-4-il)gsetamid Baslikta belirtilen bilesik, Metot G ile uygun sekilde Ara Ürün 13 ve 4-piridilasetik asit 6-Bromo-1-(1 -feniletiI)-2-(piridin-4-iImetiI)-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot H ile uygun sekilde Ara Ürün 22 kullanilarak hazirlandi. öH (ds- (Benzimich_zoI-1-iI)(2,5-dimetilfenil)amin (40 mL) içerisinde çözüldü. Söz konusu reaksiyon karisiminin gazi alindi ve daha sonra 100'C sicaklikta 4 saat isitildi. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve su (50 mL) ve etil asetat (50 mL) arasinda fazlara ayrildi. Organik faz ekstrakte edildi, sodyum sülfat ile kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SIOz, %5 MeOH/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.54 9, %55) beyaz renkli bir kati 2-(Piridin-4-il)wpionik asit etil ester Iyodometan ( ve sodyum hidrür (mineral yag içinde %60 dispersiyon, 0.23 çözeltisine ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 48 saat karistirildi ve daha sonra vakum altinda konsantre edildi. Geriye kalan yag, DCM ( ve sulu NaHC03 çözeltisi ( arasinda fazlara ayrildi. Organik faz ayrildi, sodyum sülfat ile kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SIOz, %5 MeOH/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.34 g, %31) berrak bir yag formunda elde {1-[2-MetiI-5-(triflorometil1benziI]-1H-benzimidazol-2-il}metanol Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile uygun sekilde Ara Ürün 1 ve 2-metiI-5-(triflor0metil)benzil klorür/ DCM, kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) +.
Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile uygun sekilde Ara Ürün 1 ve 2-kloro-5-nitrobenzil klorür/ DCM, kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) +.
Bir hidrojen gazi atmosferi altinda etanol (10 mL) içerisinde çözülmüs olan Ara Ürün 27 (0.10 saat karistirildi. Katalizör filtre edildi ve reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, ters fazli preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.04 9, 6-Bromo-1-(2,5-dimetilbenziI)-1 H-benzimidazol saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, etil asetat ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi arasinda fazlara ayrildi. Organik faz, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Ham rezidü. kolon kromatografi (SIO2, %20-75 EtOAc/izoheksan) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (, 7.74 O'C'ye so gutulmus THF (10 mL) içinde bulunan diizopropilamin ( içerisine n-BuLi (12.5 mL, heksanlar içinde 1.6M) ilave edildi ve meydana gelen karisim O“C sicaklikta 10 dakika karistirildi. Yeni hazirlanan bu LDA'nin küçük bir örnegi (1 .8 mL, içinde reaksiyon karisimi -78°C sicaklikta 2 saat kari stirildi. daha sonra piridin-4-karboksaldehid ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi -78°C sicaklikta 10 dakika kari stirildi.
Karisim, doymus sulu sodyum klor'ür çözeltisi ile baskilandi ve oda sicakligina isinmaya birakildi. Karisim, etil asetat (3 x 40 mL) ile ekstrakte edildi. Organik fazlar susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SiO2, % beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. LCMS (ES*) *. 1 -(2,5-Dimetilbenzili-2-(fenilsülfanili-1H-bengimidaz_ol Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile uygun sekilde Ara Ürün 2 ve difenil disülfür / THF -(3-Floro-4-nitrofenill-g-metoksigiridin içerisinde karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, argon ile aritildi. Pd(PPh3)2CI2 (8.34 9, 11.89 mmol) ilave edildi ve karisim 1.5 saat 90C sicakliga isitildi. EtOAc ve su ilave edildi.
Organik fazlar ayrildi ve sulu faz, EtOAc ile iki kere ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar Na2804 'üzerinden kurutuldu, daha sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi. Elde edilen rezid'ü, tol'üen içerisinden geri kristallestirildi, böylece baslikta belirtilen bilesik (42.00 9, 169.2 mmol, %71) elde edildi. MS [ESI+] m/z: 249 [M+H]*.
N-[2-(Diflorometoksi)benziI]-5-(6-metoksipiridin-3-iI)-2-nitroanilin 2-(Diflor0metoksi)benzilamin ( içinde çözüldü. Ara Ürün altinda 150C sicaklikta 30 dakika isitildi. EtOAc ve su ilave edildi. Organik fazlar ayrildi ve sulu faz, EtOAc ile iki kere ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar 'üç kere su ile ve iki kere tuzlu su ile yikandi. N82804 `üzerinden kurutulduktan sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi. Elde edilen rezidü, heptan/EtOAc ( içerisinden geri kristallestirildi, N1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-5-(6-metoksipiridin-3-il)benzen-1,2-diamin 9, 6.26 mmol) çözeltisine ilave edildi, argon ile aritildi. Atmosfer, bir Hz atmosferi ile ikame edildi ve reaksiyon karisimi 1 bar H2 altinda 1 saat karistirildi. Karisim bir Kieselguhrtabakasi içerisinden filtrelendi. Filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi. %7-60 EtOAo I heptan ile flas kolon kromatografi 'üzerinden saflastirma yapilmasi sonucunda baslikta belirtilen bilesik -{4-Amino-3-[2_-(giflorometoksi)benzi_lamino]fenil}piridin-g(1H)-on konusu reaksiyon karisimi bir açik beherde 3 dakika 165°C sicakliga isitildi. Su ilave edildi ve karisim sonikasyona tabi tutuldu. Elde edilen çökelti filtre edildi ve daha sonra kaynar asetonitril içinde trit'üre edildi. Çökeltinin filtre edilmesi sonucunda baslikta belirtilen bilesik N-[(5-Kloro-g-metiItiazoI-4-iI)metiII-5-(6-metoksipiridin-3-iI)-g-nitrognilin Meydana gelen karisim 60°C sicaklikta 16 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, karistirma yapilarak su (1.5 L) içerisine bosaltildi, daha sonra izopropil eter ( ve EtOAc (20 mL) ilave edildi ve karistirmaya devam edildi. 2 saat sonra, meydana gelen çökelti filtreleme yapilarak toplandi. izopropil eter ( ile tritürasyon sonucunda baslikta belirtilen N7-[(5-Kloro-g-metiItigol-4-iI)metiI]-5-(6-metoksipiridin-3-il)ben5en-1.Qiamin hidroklor'i'ir Su ( çözeltisine demir tozu (17.72 g, içinde bulunan Ara Ürün 36 (31.0 9, 79 mmol) çözeltisi eklendi. Meydana gelen karisim 70°C sicaklikta kari stirildi. Su (1 L), metanol (1 L) ve EtOAc (1 L) karistirma yapilarak eklendi. Karisim daha sonra Kieselguhr ile filtre edildi.
Fazlar ayrildi ve sulu faz, EtOAc ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su ile yikandi, Na2804 ile kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, DCM ( içinde karistirildi ve daha sonra tuzlari uzaklastirmak üzere filtre edildi. Hidroklorik asit (80 mL, 1M / Et20) karistirma yapilarak ilave edildi. Elde edilen çökelti filtre edildi ve daha sonra gece boyu su ( ile tritüre edildi. Çökeltinin filtre edilmesi sonucunda baslikta belirtilen bilesik (; DMSO tarafindan maskelenir. MS [ESI+] m/z: 362 [M+H]*. -{4-Amino-3-[(5-kloro-g-metiItia_zoI-4-ilmetil)amirio]fenil}-1H-piridin-2-on Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 35 metodu ile Ara Ürün 37 kullanilarak sentezlenebilir. 3-[2-(Diflorometoksi)benzilaminoI-4-nitrobenzonitril 3-FIoro-4-nitrobenzonitriI ( içinde bulunan [2- ilave edildi. 16 saat sonra reaksiyon karisimi, DCM ile, 1 L'Iik bir toplam hacme seyreltildi ve daha sonra Kieselguhr ile filtre edildi. Filtreleme 'ürünü vakum altinda konsantre edildi ve 4-Amin0-3-[2-(diflorometoksi)benziIaminolbenzonitril Paladyum / karbon (1 g, agirlikça % 10); EtOAc ( içinde bulunan Ara Ürün 39 (36.8 9, 115 mmol) çözeltisine ilave edildi, argon ile aritildi. Argon atmosferi bir H2 atmosferi ile ikame edildi ve reaksiyon karisimi 1 bar Hz altinda 16 saat karistirildi. Karisim Kieselguhr ile filtre edildi ve filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü daha sonra izopropil eter ( ile trit'üre edildi. Çökeltinin filtre edilmesi sonucunda baslikta belirtilen bilesik (; 5.44 3_-(g.5-Diklorobengilamino)-4-nitroben50nitril K-metanamin (10.00 sonra Et20 ve su ilave edildi. Organik fazlar ayrildi ve sulu faz Eth ile iki kere ekstrakte edildi.
Bir araya getirilen organik fazlar N32804 `üzerinden kurutuldu, daha sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi. Sulu faz, EtOAC ile iki kere ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik ekstraktlar Na2804 üzerinden kurutuldu, daha sonra solvent, birinci buharlasmanin rezid'üs'üne eklendi. Solvent, daha sonra vakum altinda uzaklastirildi, böylece baslikta belirtilen bilesik elde 4-Amino-3- 2 5-diklorobenzilamino benzonitril atmosferi bir Hz atmosferi ile ikame edildi ve reaksiyon karisimi 1 bar H2 altinda 5 saat karistirildi. Hz atmosferi daha sonra bir argon atmosferi ile ikame edildi, paladyum / karbon (0.4 9, agirlikça % 10) ilave edildi ve reaksiyon bir H2 atmosferi altinda 5 saat sürdürüldü. Söz konusu reaksiyon karisimi Kieselguhr ile filtre edildi ve filtreleme ürünü daha sonra su ve tuzlu su ile yikandi. Na2804 üzerinden kurutulduktan sonra solvent vakum altinda konsantre edildi.
Elde edilen rezidü izopropil eter ( ile tritüre edildi. Elde edilen çökelti filtreleme (R)-4-Nitro-3-(1 -feniIetilamino)benzonitril 3-FIoro-4-nitrobenzonitriI (-1-feniletanamin edildi. Organik fazlar ayrildi ve sulu faz, EtOAc ile iki kere ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar Na2804 'üzerinden kurutuldu, daha sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi.
Elde edilen rezid'ü, Et20 ile trit'üre edildi. Elde edilen çökelti filtre edildi, böylece baslikta (R)-4-Amino-3-(1-feniletilamino)benzonitriI Paladyum / karbon (8.23 9, agirlikça % 10); EtOAc ( içinde bulunan Ara Ürün 43 (13.78 9, 51.6 mmol) Çözeltisine ilave edildi, argon ile aritildi. Argon atmosferi bir Hz atmosferi ile ikame edildi ve reaksiyon karisimi 1 bar Hz altinda 3 saat karistirildi. Karisim Kieselguhr ile filtre edildi ve filtreleme 'ürünü vakum altinda konsantre edildi, böylece baslikta belirtilen bilesik (; 3.63 (3, (S)-4-Nitro-3-(1-feniIetilamino)benzonitril 3-Floro-4-nitrobenzonitriI (15 g, 90 mmol); THF (-1-feniletanamin sonra (8)-1-feniletanamin (3 ml, 23.57 mmol) ilave edildi. 16 saat sonra reaksiyon karisimi DCM ile karistirma yapilarak toplam 1 L hacmine seyreltildi. 15 dakika sonra çökelen tuzlar Kieselguhr ile filtreleme yapilarak uzaklastirildi. Filtreleme 'ürünü, baslikta belirtilen bilesigi (Sl-4-Amino-3-(1-feniletigiminolbenzoninj Paladyum / karbon (1 g, agirlikça % 10); EtOAc ( içinde bulunan Ara Ürün 45 (24.06 9, 90 mmol) çözeltisine ilave edildi, argon ile aritildi. Argon atmosferi bir Hz atmosferi ile ikame edildi ve reaksiyon karisimi 1 bar H2 altinda 5 saat karistirildi. Karisim Kieselguhr ile filtre edildi ve filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü izopropil eter ( ile trit'üre edildi. Çökeltinin filtre edilmesi sonucunda baslikta belirtilen bilesik (19.2 9, 81 mmol, A_RA URUN 47 (METOT K) 6;Bromo-1-(2;diflorometoksibenzil)-2-metil-1 H-benzimidazol durumda karisim su ( ile seyreltildi ve oda sicakligina sogutuldu. Meydana gelen kati çökelti filtre edildi, su ile yikandi ve 5-bromo-N-[2-(difl0rometoksi)benziI]-2- nitroanilin (10.00 9, %93) bilesigini sari renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda kurutuldu. öH (DMSO-de, , Adim 2: Yukaridaki materyalin ( içinde bulunan bir çözeltisine kalay(ll) klor'ür (4.57 9, 24.12 mmol) ilave edildi. Karisim 80°C sicaklikta gece boyu kari stirildi. Bu süreden sonra karisim %10 sulu NaOH çözeltisi (25 mL) ile bazik hale getirildi ve karisim oda sicakligina sogutuldu. Karisim daha sonra EtOAC (4 x ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fazlar kurutuldu (Na2804), filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham 'ürün, 5-bromo- yag formunda vermek üzere kromatografi (Si02; %5-30 EtOAc/heksan) yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-de, , 7.20- 2H), *, RT 2.44 dakika.
Adim 3: Onceki materyalin (545 mg, 1.59 mmol) asetik asit (10 mL) içinde bulunan bir çözeltisi 80°C sicaklikta 18 saat isitildi. S'oz kon usu reaksiyon karisimi ortam sicakligina isinmaya birakildi, uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi ve ham ürün, baslikta belirtilen bilesigi (479 mg, %82) kahverengi bir kati formunda vermek 1H), *, RT 2.67 dakika. 6-Bromo-1-(2,5-diklorobenziI)-2-metil-1 H-benzimidazol Metot K ile uygun olarak 2,5-dikl0robenzilamin ile hazirlandi.
LBromo-1-I5-kloro-2_-(giflorometoksilbenzil -2-metiI-1H-benzimidazol Metot K ile uygun olarak 5-kIoro-2-(diflorometoksi)-benzilamin ile hazirlandi. 6-Bromo-1-[2-(diflorometoksi)benzil1-5-floro-g-metiI-1H-benzimidazol Metot K ile uygun olarak 4-br0m0-2,5-difloronitrobenzen ve 2-(difl0romet0ksi)benzilamin ile hazirlandi. 6-Bromo-1-(2,5-diklorobenziI)-5-floro-2-metiI-1 H-benzimidazol Metot K ile uygun olarak 4-br0m0-2,5-difloronitrobenzen ve 2,5-dikl0robenzilamin ile hazirlandi. g-(Klorometill-1-[2_-(<_iiflorometoksilbenzili-1H-benzimidai_zoI-6-kaLbonitril dakika karistirildi. Bu durumda reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'u DCM ve doymus sulu Na2C03 çözeltisi arasinda fazlara ayrildi. Sulu faz ayrica DCM ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fraksiyonlar bir faz ayirma kartusu içerisinden geçirilerek kurutuldu, daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (2.7 9, %98) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda buharlastirildi. öH ( 8.08 +, RT 3.5 dakika. g-{[(3-Srom0feniI)süljnil]metil}-1-[2_-(giflorometoksi)benziI]-1H-benzimidazoI-ß- karbonitril mmol) ve 3-bromobenzentiol (550 mg, 2.88 mmol) ile muamele edildi ve oda sicakliginda 24 saat karistirildi. Bu durumda reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü EtOAc ve su arasinda fazlara ayrildi. Sulu faz ayrica EtOAc ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fraksiyonlar tuzlu su ile yikandi. Bir faz ayirma kartusundan geçirilerek kurutulduktan sonra organik faz vakum altinda buharlastirildi ve elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (256 mg, %36) bir mumsu kati formunda vermek üzere kolon kromatografi *, RT 2.80 dakika.
-Bromo-N-(2,5-diklorobenziI)-2-nitr0anilin Ara Ürün 47, Adim 1 için tarif edilen prosedür ile uygun olarak 4-bromo-2-fl0ronitrobenzen ve 2,5-diklorobenzilamin ile hazirlandi.
N-(2,5-Diklorobenzil)-2-nitro-5-(piridin-4-il)anilin ve 1,4-di0ksan ( içeren bir karisimin içerisinde çözüldü. Bu çözeltinin gazi azot ile giderildi ve daha sonra 120°C sicaklikta 5 saat isi tildi. 1,4-Di0ksan vakum altinda uzaklastirildi ve daha sonra meydana gelen yag EtOAc ( arasinda fazlara ayrildi.
Organik faz ayrildi, kurutuldu ve baslikta belirtilen bilesigi (9.95 9) kromatografi yapilmaksizin kullanilan bir ham yag formunda vermek üzere vakum altinda konsantre edildi.
N2-(2,5-DiklorobenziI)-4-(|giridin-4-il)benzen-1,2-diamin mmol) ve HCI (%10 çözelti, 49 mL) reaksiyon karisimina sirayla eklendi, daha sonra 100°C sicakliga isitildi. 5 saat sonra 2M sulu NaOH çözeltisi (50 mL) ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi. Bu çözelti EtOAc (3 x ile ekstrakte edildi, organik fazlar bir araya getirildi ve kurutuldu ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi. Meydana gelen yag, baslikta belirtilen bilesigi (5.1 9, %55) soluk renkli bir kati formunda vermek üzere MeCN ile tritüre edildi. öH (DMSO-dö, , 7.36 benzimidazol ( içerisinde çözüldü ve dakika 100°C sicakliga isitildi. Karisim su ( ile ekstrakte edildi. Organik faz doymus tuzlu su ( ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (2.50 9, %55) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kromatografi (silika, %50 EtOAc, %50 izoheksan gradyani -› %, 7.57 (Ci, 1H, J 8.0 tert-BütiI4-(5- (1 -[2-(diflorometoksilbenziI]-2-metiI-1 H-benzimidazol-G-iI}piridin-2- il)piperazin-1-karbonilat Asagidaki deney, paralel olarak üç kere gerçeklestirildi ve ham reaksiyon karisimlari ekstraksiyon ve saflastirma amaciyla birlestirildi.
PdCI2(dppf) (0.8 9, 1.1 mmol) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (25 mL) karisiminin gazi alindi ve bir geri sogutucuda bir azot atmosferi altinda gece boyu kaynatildi. Sogutulan reaksiyon karisimlari bir araya getirildi, EtOAc ile seyreltildi ve tuzlu su ile iki kere yikandi.
Organik faz kurutuldu (MSO4) ve solvent rotatif evaporasyon üzerinden uzaklastirildi. Ham edilen bir VersaFIash kolon kullanilarak kolon kromatografi yoluyla saflastirildi. Meydana gelen materyal eterden trit'üre edildi, filtrelendi, daha fazla eter ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi ( 8.44 (Ci, J RT 1.61 dakika. 6-(6-Kloropiridin-3-iI)-1-[2-(diflorometoksi)benziI|-2-(metoksimetiI)-1H-benzimidazol K3PO4 çözeltisi (25 mL) / DMF (50 mL) içeren bir süspansiyon, tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (61 mg, 0.53 mmol) ile muamele edildi ve N2 altinda 65°C sicakliga isitildi. Ayrica DMF (20 mL) ilave edildi, böylece turuncu/sari renkli bir çözelti olustu.
Karisim 65°C sicaklikta 2 saat isitildi. Söz konusu reak siyon karisimi, ayrica tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (200 mg, 1.72 mmol) ile muamele edildi. Bu reaksiyon karisimi 1 saat 71“C sicakliga isitildi, daha sonra ortam sicakligina sogumaya birakildi.
Karisim etil asetat ( ile seyreltildi ve fazlar ayrildi. Sulu faz ayrica etil asetat ( ve tuzlu su ( ile yikandi ve MSO4 üzerinden kurutuldu. Solventin vakum altinda uzaklastirilmasi sonucunda sari renkli ham bir kati elde edildi ve bu kati, sari renkli bir kati vermek üzere (1 g), diklorometanzetil asetat (hacmen 1:1) ile elüe edilen SiOz üzerinde kolon kromatografi yoluyla saflastirildi. SIOz üzerinde tekrar kolon kromatografi yapilmasi sonucunda (diklorometan:etil asetat (hacmen 1:1) ile elüe edilir) baslikta belirtilen bilesigi (0.65 9, %17) sari renkli bir kati formunda elde edildi. , 7.78 2H), m/z 430.2, RT 1.15 -Bromo-N-(2,5-dimetilbenziI)-2-nitroanilin Ara Ürün 47, Adim 1 için tarif edilen prosedür ile uygun olarak 4-br0mo-2-fl0r0nitrobenzen ve 2,5-dimetilbenzilamin ile hazirlandi. 4-Bromo-N2-(2.5-dimetilbenzil)benzen-1,2-diamin mmol) ve doymus amonyum klorür çözeltisi (60 mL) süspansiyonuna ilave edildi ve karisim 50°C sicaklikta kari stirildi. 1.5 saat sonra LCMS ile %50 dönüsüm görüldü. Sonuç olarak ilaveten çinko tozu (5 g) eklendi ve karistirmaya ayni sicaklikta ve LCMS ile reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar (bir saat daha) devam edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi ve katilar DCM ile tamamen yikandi. Bir araya getirilen filtreleme 'ürünü daha sonra 2M sulu sodyum hidroksit çözeltisi ile yikandi ve kurutuldu (MSO4). Solvent, baslikta belirtilen bilesigi (5.2 9, %100) baskaca saflastirilmadan kullanilan kahverengi bir surup formunda vermek 'üzere rotatif evaporasyon üzerinden uzaklastirildi. öH (CDCI3) 7.15 N-{4-Bromo-2-[(2,5-dimetilbenzil)amino]fenil}-2-(piridin-4-il)asetamid mmol) / DCM (40 mL) çözeltisi yavas sekilde eklendi ve gece boyu karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi DCM ile seyreltildi ve doymus bir sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikandi, daha sonra kurutuldu (MSO4) ve rotatif evaporasyon yoluyla konsantre edildi. Ham rezid'ü, baslikta belirtilen bilesigi (2.64 9, %31) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere EtOAc- heksan (1:1 daha sonra 2:1) ile el'üe edilen silika jel `üzerinde kolon kromatografi, akabinde dietileter içerisinden kristallestirme yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-de) 9.51 (5, 1H), 8.48 (m, LCMS (ES+) 424 ve *, RT 1,51 dakika. 6-Bromo-1-(2,5-dimetiIbenziI)-2-(piridin-4-ilmetil)benzimidazol analizinde reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar 1000 sicaklikta 1 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi konsantre edildi ve elde edilen rezidü, DCM içinde çözüldü, daha sonra doymus bir sodyum bikarbonat çözeltisi ile iki kere yikandi. Organik fazlar kurutuldu (MSO4) ve konsantre edildi. Dietil eter ilave edildi ve meydana gelen kristal yapili ürün filtrelendi, daha fazla dietil eter ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (2.3 9, %91) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere kurutuldu. öH (DMSO-ds) 8.39 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 407 ve *, RT 1,49 dakika. tert-B'ütiI4-({4-[1-(2.5-dimetilbenzil)-2-(piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazoI-ß- il fenil metil i erazin-1-karboksilat tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (33 mg, 0.028 mmol) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (1 mL) karisiminin gazi alindi ve geri akis sicakliginda azot altinda gece boyu isitildi. LCMS ile reaksiyonun tamamlandigi görüldü. Sogutulan reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi ve tuzlu su ile yikandi. Organik ekstraksiyon 'ürünü kurutuldu (MgSO4) ve konsantre edildi. Ham rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (300 mg, %88) soluk sari renkli bir surup formunda vermek kromatografi yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-ds) 8.39 (m, 2H), , 7.66 (Ci, J (ES+) *, RT 1.61 dakika. gg-Kloropirimidin-S-iI)-1-l2-(diflorometoksi)benziI]-2-metiI-1H-benzimidazol (13 mL) ve 1,4-dioksan (60 mL) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon 105°C sicaklikta azot altinda 18 saat karistirildi. Bu durumda PdCI2(dppf) (100 mg, 5 mol %) ve bir miktar daha 2- devam edildi. Söz konusu reaksiyon, su (50 mL) eklenerek ekstraksiyon Için hazirlandi. Sulu faz, etil asetat (2 x ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fazlar vakum altinda siyah renkli bir yag formunda konsantre edildi. Ham rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (460 mg, asetat/DCM) yoluyla saflastirildi. öH (de-DMSO, , 2.09 dakika, %949 UV.
Baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere Metot B ile uygun olarak Ara Ürün 1 ve 1- bromobenzosiklobüten ile hazirlandi. öH (, 7.47 (m, Daha sonra baskaca saflastirilmadan kullanilan, baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere Metot B ile uygun olarak benzimidazol ve 1-brom0benzosiklobüten materyallerinden hazirlandi. 1-(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metiI}-2-metilbenzimidazoI-G-il)man-2-on tol'uen ( içinde mikrodalga isinlari altinda 100°C sicaklikta 2 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra EtOAc (10 mL) ile seyreltildi ve 4M sulu potasyum flor'L'ir çözeltisi (5 mL) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 10 dakika karistirildi. Bu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi, daha sonra EtOAc ile üç kere yikandi. Bir araya getirilen organik fazlar ayrildi ve kurutuldu (Na2SO4), daha sonra filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi.
Meydana gelen koyu renkli yag, baslikta belirtilen bilesigi (0.60 9, %58) kahverengi bir yag formunda vermek 'üzere kromatografi (Si02; %50-100 EtOAc/heksan gradyan elüsyonu) yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-ds, , 7.34 (t, 3H). LCMS (ES+) *, RT 1.32 dakika (2)-3-(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-2-metiIbenzimidazoI-G-iI)-4-(dimetilamino)b`üt-3- 4 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, daha sonra vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen materyal, Et20 (5 mL) ile trit'üre edilerek saflastirildi, daha sonra filtrelendi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.426 9, %62) soluk sari renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda kurutuldu. öH (DMSO-de, 7.45 (d, 1H, (pH 10); ve (ES+) . tert-B'ilitil 4-karbamimidoilgiperidin-1-karboksilat Anhidröz DCM (10 mL) içinde bulunan, OC'ye so gutulmus tert-b'util 4-karbam0ilpiperidin-1- ilave edildi ve reaksiyon karisimi 3 saat karistirildi. Daha sonra amonyak / metanol (7M; 11 mL) ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (1.4 9, kantitatif verim) sari renkli bir köpük formunda vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. 8.25- 2H), ; ve tert-B_'i'itil 4-[5-(1 -{[g-(diflorometoksi)fenil]metiI}-g-metiIbenzimicßol-ö-ilym metil irimidin-2-il i eridin-1-karb0ksilat 0.84 mmol), etanol (4 mL) içinde mikrodalga isinlari altinda 80“C sicaklikta 6 saat, daha sonra karisimi vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü daha sonra DCM (20 mL) içinde çözüldü ve su (20 mL) ile yikandi. Fazlar ayrildi ve sulu faz daha sonra DCM (3 x 20 mL) ile geri ekstrakte edildi. Organik fazlar bir araya getirildi, bir faz ayirici içerisinden geçirildi ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen kahverengi yag daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (0.13 9, %43) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere kromatografi (Si02; saflastirildi. öH (DMSO-ds, , 6-(2-Kloropirimidin-5-iI)-1-{[2-(diflorometoksi)fenil]metil}-5-floro-2-metilbenzimidazol mL) karisiminin gazi alindi ve 110“C sicaklikta kari stirildi. 6 saat sonra baskaca (2- kloropirimidin-S-il)boronik asit (60 mg) ve Pd(dppf)Cl2 (10 mg) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi alindi ve ayni sicaklikta 4 saat karistirildi. Sogutulan reaksiyon karisimi EtOAc ve tuzlu su arasinda fazlara ayrildi, daha sonra organik faz kurutuldu (MSO4) ve konsantre edildi. Ham rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (200 mg, %40) kristal yapili beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kolon kromatografi (heksanlar:EtOAc, 3:2 -› 121) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.61 (m, MH+ 419, RT 1.53 dakika.
ARAURUNZg Etil 3-[5-(1-{[2-(diflorometoksi)fenil]metiI}-5-floro-2-metilbenzimidazoI-G-il)pirimidin-2- il]bisiklo[3.1.01heks-2-en-6-karboksilat mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, karisiminin gazi alindi ve 11OCC sicaklikta 1.5 saat kari stirildi. Sogutulan reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi ve tuzlu su ile yikandi, daha sonra organik faz kurutuldu (MSO4) ve konsantre edildi.
Ham rezid'ü, baslikta belirtilen bilesigi (150 mg, %60) renksiz bir sakiz formunda vermek üzere kolon kromatografi (EtOAczheksanlar, 8.96 ARAURUNzg Etil 3-[5-(1-{[2_-(giflorometoksi)fenilimetiI}-5-floro-2-metiIbenzimidazoI-G-iI)Qirimidin-2- il]bisiklo[3.1.0lheksan-ö-karboksilat mmol) ve trietilamin (40 uL, 0.287 mmol) çözeltisine I süspansiyonuna ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi hidrojen ile aritildi ve normal basinçta gece boyu hidrojenlendi. Söz konusu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi, konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.14 9, %93) berrak bir sakiz formunda vermek 'üzere kolon kromatografi (EtOAczheksanlar, 4H). LCMS (pH 10) MH+ 537, RT 1.61 dakika. 6-Bromo-1-{[5-kloro-2-(diflorometoksi)feniI]metiI}-5-floro-2-metiIbenzimidazol reaksiyon kitlesi 80°C sicaklikta 16 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda nitroanilin (15 g, %88) bilesigini sari renkli bir kati formunda vermek üzere heksan yikamasi (2 x , , 6.60 Adim 2: Onceki materyalin (15 9, 0.035 mol) MeOH ( içinde karistirilan karistirildi. Bu reaksiyon karisimi bir selit yatagi içerisinden filtrelendi ve metanol ( ile yikandi. Filtreleme ür'L'in'u vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, 5- kahverengi bir sakiz formunda vermek 'üzere, 100-200 mesh silika jel ve eluent olarak 3.24 dakika. çözeltisi geri sogutucuda 100°C sicaklikta 16 saat kaynatildi. Bu rea ksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (50 mL) ile bazik hale getirildi ve etil asetat (2 x ile ekstrakte edildi. Organik faz anhidröz Na2804 'üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi.
Bu sekilde elde edilen rezid'ü, baslikta belirtilen bilesigi (6 g, %50) kahverengi bir kati formunda vermek 'üzere kolon kromatografi (100-200 mesh silika jel ve eluent olarak Etil 4-[5-(1-{[5-kloro-2-(diflorometoksi)fenil]metil}-5-floro-2-metilbenzimidazol-ß- iI)pirimidin-2-illsikloheks-3-en-1-karboksilat karisimi EtOAc/tuzlu su arasinda fazlara ayrildi, daha sonra sulu faz, EtOAc ile ekstrakte edildi.
Bir araya getirilen organik ekstraktlar tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (MgSO4) ve konsantre edildi. Ham materyal, kristal yapili bir rezid'ü vermek üzere kolon kromatografi (EtOAc: heksanlar, 1:1 -› 3z2) yoluyla saflastirildi, bu rezid'u dietil eter içinde trit'L'ire edildi, filtrelendi, dietil eter/heksanlar ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (1.1 g, %81) soluk sari renkli bir kati formunda vermek üzere kurutuldu. öH (, , 6.87 (Ci, gtil 4-[5-(1-{i5-kloro-2_-(<_iliflorometoksi)fenilimetilt-Z-metilbenzimi(h_zoI-6-ilipirimidin-2- iIIsikloheks-3-en-1-kaLboksila_t karisiminin gazi alindi ve 110% sicaklikta 5 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi EtOAc/tuzlu su arasinda fazlara ayrildi, daha sonra 5qu faz, EtOAc ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar tuzlu su ile yikandi, kurutuldu (MgSO4), konsantre edildi ve kolona uygulandi (EtOAczheksanlar, 2:1 -› 321). Meydana gelen materyal dietil eter içerisinden kristallestirildi, gece boyu bir sogutucuda saklandi, filtrelendi, daha sonra dietil eter/ heksanlar ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (1.16 9, %84) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek Etil 4-[5-(1-{[2_-(giflorometoksi)feniIImetiI}-5-fl0ro-g-metiIbengimida_zoI-6-illpirimidin-2- iIIsikloheks-3-en-1-karboksila_t karisiminin gazi alindi ve 110%',` sicaklikta 1.5 saat kar istirildi. Sogutulan reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi ve tuzlu su ile yikandi, daha sonra organik faz kurutuldu (MgSO4) ve konsantre edildi. Ham materyal, kolon kromatografi (EtOAozheksanlar, 1:1 -› 3:2) yoluyla saflastirildi. Meydana gelen materyal dietil eter içerisinden kristallestirildi, filtrelendi, dietil eter/heksanlar ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.245 9, %50) krem rengi bir kati formunda vermek 'üzere kurutuldu. öH (, 7.79 (d, J 3H), MH+ 537, RT 1.62 ARAURUNzg Etil 4-[5-(1-{[2-(diflorometoksi)fenillmetiI}-5-floro-2-metiIbenzimidazoI-ö-il)pirimidin-2- illsikloheksankarboksiIat (50 mg) karisiminin gazi alindi ve normal basinçta 40 saat hidrojenlendi. Söz konusu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi ve MeOH ile yikandi. Bir araya getirilen filtreleme bir sakiz formunda vermek 'üzere kolon kromatografi (EtOAc: heksanlar, 1:1 -› 3:2) yoluyla saflastirildi. 1H NMR'de 8.90 (m, Metil 4-[5-(1-{[2-(diflorometoksi)feniI]metiI}-2-metiIbenzimidazol-6-iI)-pirimidin-2- illsikloheks-3-en-1-karboksilat karisiminin gazi alindi ve 110°C sicaklikta 1.5 saat kar istirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi EtOAC/tuzlu su arasinda fazlara ayrildi, daha sonra organik ekstraksiyon `ürünü kurutuldu (MgSO4). Bu materyal, solventin buharlastirilmasi 'üzerine kristalleserek ayrildi ve dietil eter içinde trit'üre edildi, filtrelendi, dietil eter ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.164 9, %87) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere kurutuldu. ÖH ( 9.08 (5, ARAURUNgl Metil 4-[5-(1-{[2-(diflorometoksi)feniI]metiI}-2-metiIbenzimidazol-6-iI)-pirimidin-2- illsikloheksankarpoksiIat (20 mg) karisiminin gazi alindi ve normal basinçta gece boyu hidrojenlendi. Ayrica %10 paladyum / kömür (30 mg) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi alindi ve 50°C sicaklikta 6 saat hidrojenlendi. Söz konusu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi, konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (130 mg, %79) renksiz bir sakiz formunda vermek 'üzere kolona uygulandi (ilk olarak 4:1 EtOAc-heksan, daha sonra EtOAc kullanilir). öH (400 MHz, DMSO- MH+ 507, RT 1.48 dakika. gtil 3-[5-(1-{[g(giflorometoksi)feniIImetiI}-g-metiIbenzimidazoI-G-il - irimidin-2-il -3- azabisiklol4.1 .01 hewnd -karboksila_t sicaklikta 1.5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi EtOAc/tuzlu su arasinda fazlara ayrildi. Organik faz kurutuldu (MgSO4) ve konsantre edildi. Ham rezid'ü kolon kromatografi (EtOAc: heksanlar, 221 -› 4:1) yoluyla saflastirildi ve materyal dietil eter içerisinden kristallestirildi, filtrelendi, dietil eter/heksanlar ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.14 9, Metil (1 R)-3-[5-(1 -{[2_-(<_iiflorometoksi)feniIlmetiI}-2-metiIbenzimidrai_zol-6-iI)-pirimidin-2- iII-3-azibisiklol3.1.01heksgn-1 -karboksilat sicaklikta 5 saat karistirildi. Ayrica trietilamin ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi ayni sicaklikta 8 saat daha karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi konsantre edildi ve elde edilen rezidü EtOAc/tuzlu su arasinda fazlara ayrildi. Organik faz, tuzlu su ile bir kere daha yikandi, daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (0.23 9, %90) beyaz renkli bir köpük formunda vermek üzere kurutuldu (MgSO4). , 7.61 (d, 1.51 dakika.
ARA URUN 84 |gikarildi| mmol), HCI çözeltisi (2.25M / MeOH) içinde süspansiyon haline getirildi ve reaksiyon karisimi geri sogutucuda 4 saat kaynatildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra beyaz renkli bir kati vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi. (2- Kloropirimidin-5-il)b0ronik asit (5.58 9, 35.2 mmol) ilave edildi ve karisim EtOH ( içinde süspansiyon haline getirildi. Trietilamin ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi 80“C sicaklikta 5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve daha sonra su (30 mL) ilave edildi. Bu reaksiyon karisimi yaklasik olarak üçte bir hacmine konsantre edildi, daha sonra ayrica su ( ilave edildi. Kirli beyaz renkli bir kati çökeldi, bu kati filtrelendi ve baslikta belirtilen bilesigi (8.9 9, %86) kirli beyaz renkli bir toz formunda vermek üzere su (2 x 30 mL) ile yikandi. öH (, 8.02 Metil (1 R,5$,8r)-3-[5-(1 -{[2-(diflorometoksi)fenil]metil}-5-floro-2-metilbenzimidazol-G- mgirimidin-2-iII-3-az_abisiklol3.;1lokgn-ß-karboksit ( içinde süspansiyon haline getirildi. Karisimin gazi alindi (havasi alindi ve üç kere azot ile geri dolduruldu). Bis[3-(difenilfosfanil)sikl0penta-2,4-dien-1-il]demir dikloropaladyum diklorometan kompleksi (48 mg, 0.06 mmol) ilave edildi ve karisimin yeniden gazi alindi, daha sonra 90°C sicaklikta 36 saat isi tildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu, su (50 mL) ile seyreltildi ve EtOAc (3 x 50 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere silika jel kromatografi (%35-100 etil asetat/ izoheksan ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. @4 (, (2H, br s), : MH+ m/z 552, RT 2.35 dakika. tert-Sütil 4-etil 4-metilp_iperidin-1.4-dikgrboksilai_t THF (50 mL) içinde çözülmüs ve azot altinda bir buz banyosunda O“C'ye so gutulmus olan tert- çözelti / THF; ilave edildi. Karisim 0°C sicaklikta 40 dakika kari stirildi. Daha sonra iyodometan ( ilave edildi ve karisim 0°C sicaklikta 3 saat kari stirildi, daha sonra oda sicakligina isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat beklemeye birakildi. EtOAc ( ile yikandi.
Organik faz ayrildi, kurutuldu (N82804) ve düsük basinç altinda filtre edildi. Solvent, kahverengi bir yag vermek üzere vakum altinda uzaklastirildi, bu yag ise baslikta belirtilen bilesigi (7.92 9, %75) turuncu renkli bir yag formunda vermek üzere ayrica silika üzerinde %100 izoheksan -› %100 EtOAc kullanilan flas kolon kromatografi yoluyla saflastirildi, akabinde vakum altinda konsantre edildi. öH (, 3.60 (dt, J Etil 4-metilpiperidin-4-karboksiIat dietil eter ( ilave edildi. Karisim oda sicakliginda gece boyu karistirildi. Solvent, baslikta belirtilen bilesigi (6.16 9, %102) bir turuncu/kahverengi kati formunda vermek üzere vakum altinda uzaklastirildi. ÖH (, ve etanol (40 mL) ilave edildi. Trietilamin ( ilave edildi ve karisim 80°C sicaklikta 3 saat isitildi. daha sonra vakum altinda konsantre edildi. Karisim su ( ve EtOAc ( ile yeniden ekstrakte edildi. Organik fazlar bir araya getirildi ve tuzlu su ( ile yikandi, daha sonra ayrildi, kurutuldu (N82804), düsük basinç altinda filtrelendi ve solvent vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen kahverengi köpük, baslikta belirtilen bilesigi (4.00 9, %74 saflikta) kahverengi bir yag formunda vermek üzere, silika üzerinde %100 DCM -› %30 MeOH/DCM kullanilan kolon kromatografi yoluyla saflastirildi. LCMS (pH 10): MH+ m/z 294, RT 0.65 dakika (%74). 6;Bromo-1-{[g-kloro-6-(c_liflorometoksi)feniI]metil}-g-metilbengimidaz_ol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 47 için tarif edilen prosedüre uygun olarak ve 6-kl0ro-2- (diflorometoksi)benzilamin ile baslanarak sentezlendi. LCMS (pH 10): (M+H)+ m/z 403 ve 401, RT 3.58 dakika. 4-| (6-Bromo-2-metilbenzimidazoI-1 -i Ilmetil |-2-metiI-5-(t_riflorometilitiazol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 47 için tarif edilen prosedüre uygun olarak ve [2-metiI-5- (triflorometil)tiazoI-4-iI]-metanamin ile baslanarak sentezlendi. LCMS (pH 10): (M+H)+ m/z 390 ve 391, RT 2.65 dakika. metiIbengimida_zoI-6-i"pirimidin-2-il]-3-az_abisiklo[3.g.1]oktgn-8-karboksilat bis(difenilfosfino)ferrosen paladyum(ll) diklor'ur diklorometan kompleksi (50 mg, 0.061 mmol); 1,4-dioksan (10 mL) ve 2M sulu potasyum fosfat tribazik çözeltisi (2 mL) içinde süspansiyon haline getirildi. Söz konusu reaksiyon karisiminin gazi alindi (vakum / azot) ve daha sonra azot altinda 100°C sicaklikta 3 saat isitildi. Söz konus u reaksiyon karisimi gece boyu oda sicakligina sogutuldu. Bu reaksiyon karisimi daha sonra EtOAc (50 mL) ile seyreltildi ve su (2 x 50 mL) ile yikandi. Sulu faz, EtOAc (2 x 50 mL) ile yeniden ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz tuzlu su (50 mL) ile yikandi, kurutuldu (Na2804), filtrelendi ve kahverengi köpük formunda vakum altinda konsantre edildi. Ham materyal, kolon kromatografi (SiOz, heksanlar içinde %25-75 EtOAc) yoluyla saflastirildi ve meydana gelen materyal baslikta belirtilen bilesigi (488 mg, %69) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere asetonitril/sudan dondurularak kurutuldu. öH (DMSO-de) 8.52 (d, 2H, J 1.7 Hz), , 7.32 *, RT 2.81 dakika. 6-( 6-Kloro-4-metiIgiridin-S-ill-1 -( [2_-(giflorometoksi)fenillmetiI}-g-metilbenzimidazol 1,4-dioksan (20 mL) içerisinde çözüldü. Tripotasyum fosfat (1 mL, 2.0 mmol) ilave edildi ve karisimin gazi, `üç tur vakum ve azot uygulanarak alindi. Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (% 3 mol) eklendikten sonra reaksiyon karisimi 3 saat 800 sicakliga isitildi. Ayrica (6-kloro-4- metilpiridin-3-il)-boronik asit (935 mg, 5.45 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 2 saat isitildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi, etil asetat ile yikandi. Su ilave edildi ve sulu faz etil asetat ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi.
Flas kolon kromatografi (Biotage SNAP 1-(5-Boronopirimidin-2-il)-4-(tert-b'ütoksikarbonilamino)giperidin-4-karboksilik asit Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 89 için tarif edilen prosedüre uygun olarak 4-(tert- bütoksikarboniIamino)-piperidin-4-karboksilik asit ve (2-kloropirimidin-5-il)boronik asit arasindaki reaksiyon ile hazirlanabilir. 1-[(2.5-Dimetilfenil)metil]benzimidazoI-ö-karbonitril Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürünler 41 ve 42 için tarif edilen prosedüre uygun olarak 4- siyano-2-fl0r0nitr0benzen ve 2,5-dimetilbenzilamin materyallerinden sentezlenebilir, akabinde Metot J ile uygun olarak formik asit ile siklizasyon yapilir.
Metil 3-(2,5-dimet_ilbengiIamino)-4-nitrobenzoat Ara Ürün 16 için tarif edilen metot ile metil 3-roro-4-nitrobenzoat ve 2,5-dimetilbenzilamin kullanilarak hazirlandi. Baslikta belirtilen bilesik (2 g, %63) sari renkli bir kati formunda elde Metil 4-gmino-3-(2,5-dimetiIbenzilamino)benzoat Ara Ürün 17 için tarif edilen metot ile Ara Ürün 96 kullanilarak hazirlandi, böylece baslikta belirtilen bilesik (1 g, %56) kirli beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (300 MHz, DMSO- Metil 1-(2,5-dimetilbenziI)-2-(hidroksimeLhiI)-1H-benzoId]imidazol-6-karboksilat Metot J ile uygun olarak, Ara Ürün 97'nin glikolik asit ile siklizasyonu 'üzerinden hazirlandi, 1-|(2,5-DimetilfeniI)metiII-g-(hidroksimeti”bengimida_zoI-6-karboksilik asit karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, su (15 mL) içine alindi ve etil asetat (üç defa 20 mL) ile yikandi. Sulu faz, sulu HCI çözeltisi eklenerek asidik hale getirildi. Meydana gelen kati çökelti, filtreleme yapilarak toplandi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.51 9, %73) pembe renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda kurutuldu. ÖH (, 7.71 (d, J 8.0 1-|(2,5-DiklorofeniI)metiI]-g-metiIbenzimidagol-ß-karpoksilik as_it Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 99 sentezi için tarif edilene benzer olarak, 2,5- diklorobenzilamin ile hazirlanabilir. 1-[(2,5-DiklorofeniI)metiI1-2-metiIbenzimidazol-ß-ol sogutulmus BBrs ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi -78°C sicaklikta 10 dakika, daha sonra 25-28°C sicaklikta 3 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, doymus sodyum bikarbonat çözeltisi ile baskilandi ve DCM (3 x 30 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz Na2804 'üzerinden kurutuldu ve konsantre edildi. Ham rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (2.5 9, %87) pembe renkli bir kati formunda vermek üzere kolon kromatografi yoluyla saflastirildi (100-200 mesh silika jel ve eluent olarak %3 metanol / DCM m/z 307, RT 2.43 dakika. tart-@til 3-{1-[(2,5-diklorofeniI)metiI]-g-metilbenzimidagol-ß-iI}0ksiazetidin-1- karboksilat mmol) ilave edildi ve meydana gelen karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra tert-b'util 3- sicaklikta 16 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi su (5 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x 10 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz tuzlu su (2 x 20 mL) ile yikandi, N32804 üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve konsantre edildi. Ham rezid'u, kolon kromatografi yoluyla saflastirildi (. 1-[(2,5-DiklorofeniI)metiI1-2-metiIbenzimidazol-S-ol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 101 hazirlamak için tarif edilen metoda uygun sekilde 1- floro-4-metoksi-2-nitrobenzen kullanilarak hazirlandi. LCMS [M+H]+ mIz 307, RT 1.92 dakika. tert-B'L'itil 2-(2-kloroigiridin-4-iloksilasetat 2-Kl içinde çözüldü ve O°C'ye sogutuldu. NaH 9, 100 mmol) damla damla eklendi ve meydana gelen çözelti O“C sicaklikta 2 saat kari stirildi.
Söz konusu reaksiyon karisimi su ile seyreltildi ve 3 kisim EtOAc ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su (3 kere) ile yikandi, sodyum sülfat 'üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Ham materyal, baslikta belirtilen bilesigi (17.1 9, %70 verim, saflastirildi. LCMS (asit): [M+H]+ 244, RT 1.97 dakika. 2-[(2-Kloropiridin-4-il)oksiigsetik asit trifloroasetik asit sa_lt Ara Ürün içinde çözüldü. TFA (65.1 9, 571 mmol, 44 mL) ilave edildi ve çözelti 48 saat karistirildi. Karisim vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (19.0 9, %61) sari renkli bir yag formunda elde etmek üzere tolüen ile birlikte buharlastirildi. LCMS (baz): [M+H]+ 15.00-1200 Metil 2-[(2-kloropiridin-4-il)oksi]asetat DMF (0.094 mg, 1.286 umol, ilave edildi ve çözelti 80“C sicaklikta 18 saat isitildi. Vakum altinda konsantre edildikten ve tolüen ile birlikte buharlastirildiktan sonra meydana gelen materyal, kuru MeCN ( içinde çözüldü. soguklugundaki bir çözeltiye katildi. 20 dakika karistirildiktan sonra karisim vakum altinda konsantre edildi. EtOAc ( ve tuzlu su ( ile yikandi. Organik faz ayrildi, hydromatrix üzerine kaplandi ve baslikta belirtilen bilesigi (3.4 9, %74 verim, >%95 saflikta) turuncu renkli bir kati formunda elde etmek üzere silika jel (: [M+H]+ 202, RT 1.84 dakika.
Lityum 2-[(2-kloropiridin-4-il)oksi]asetat Ara Ürün içinde çözüldü. Lityum hidroksit monohidrat (0.849 9, 20.24 mmol) ilave edildi ve çözelti oda sicakliginda 36 saat karistirildi. Karisim, vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (3.3 9) sari renkli bir kati formunda elde etmek üzere tolüen ile birlikte buharlastirildi.
LCMS (baz): [M+H]+ 188, RT 0.3 dakika. 4-[({[(2-Kloropiridin-4-il)oksi]metil}karboniI)amino]-3-[2-(diflorometoksi)- benzilamino]benzonitril Ara Ürün 40 ( içinde çözüldü ve Ara Ürün 107 (3.30 9, eklendikten sonra karisim oda sicakliginda bir azot atmosferi altinda 18 saat karistirildi. Karisim konsantre edildi, EtOAc ( ile ekstrakte edildi. Organik fazlar bir araya getirildi, su ( ile yikandi. sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve hydromatrix üzerine kaplandi. Kaplanan materyal, baslikta belirtilen bilesigi (6.2 9, %85 verim, >%95 saflikta) kahverengimsi bir köpük formunda vermek üzere silika jel (80 g, %: 2-{[(2-Kloropiridin-4-il)oksi]metiI}-1-[2-(diflorometoksi)benziI]-1H-benzo [d] imidazoI-ß- karbonitril 80C sicaklikta 2 saat kari stirildi. Karisim konsantre edildi ve elde edilen rezidü, EtOAc (, seyreltilmis sulu NaHC03 çözeltisi (121 doymus sulu NaHC03 Çözeltisi/su, 50 mL) ve tuzlu su ( ile yikandi.
Organik fazlar ayrildi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve kuruyana kadar buharlastirildi.
Ham materyal, baslikta belirtilen bilesigi (100 mg, %19 verim, >%95 saflikta) bej renkli bir kati formunda vermek üzere silika jel (12 9, %10-70 EtOAc/ heptan) üzerinden saflastirildi. LCMS (baz): [M-H]' 439, RT 2.24 dakika. 6-(6-Kloropiridin-3-iI)-1-[2-(difl0romet0ksi)benziI]-2-metiI-1 H-benzoIdlimidazol çözeltisi ilave edildi ve karisimin gazi argon ile alindi, daha sonra [1 ,1'- bis(difenilfosfino)ferrosen]paladyum(II) diklorür (89 mg, 0.109 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi mikrodalga isinlari altinda 100°C sicaklikta 0.5 saat isitildi. Sogutulduktan sonra reaksiyon karisimi su (20 mL) ile seyreltildi ve EtOAc (2 X 50 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, vakum altinda buharlastirildi ve baslikta belirtilen bilesigi kirli beyaz renkli bir kati formunda elde etmek üzere silika jel (100 7.29 (m, 2H), , 6.67 (d, J -(2,5-Difloro-4-nit_rofeniI)-2-metoksigiridin mmol) süspansiyonunun gazi argon ile alindi. Bis(trifenilfosfin)paladyum(ll) klorür (3.69 9, 5.25 mmol) ilave edildi ve karisim 80°C sicaklikta 1 saat isitildi. So gutulduktan sonra EtOAc ve su ilave edildi, fazlar ayrildi ve sulu faz, EtOAc ile iki kere ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve baslikta belirtilen bilesigi (29.3 9, %92 verim, %88 saflikta) elde etmek üzere vakum altinda buharlastirildi.
LCMS (asit): [M+H]+ 267, RT 2.19 dakika.
(S)-4-Floro-N-[1-(4-florofenil)etiI]-5-(6-metoksipiridin-3-iI)-2-nitroanilin reaksiyon karisimi geri sogutucuda 8 gün kaynatildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su ( ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve baslikta belirtilen bilesigi (7.8 9, %89 verim, %82 saflikta) turuncu renkli bir kati formunda elde etmek üzere vakum altinda buharlastirildi. LCMS (baz): (S)-4-Floro-N'-[1 -(4-florofenil)etiI]-5-(6-metoksipiridin-3-il)benzen-1,2-diamin ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 80°C sicaklikta 16 saat siddetli sekilde karistirildi, daha sonra Kieselguhr ile filtre edildi. Elde edilen filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, su (20 mL) içinde çözüldü ve EtOAc (3 x 50 mL) ile yikandi. Organik fazlar bir araya getirildi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda buharlastirildi.
Ham materyal, baslikta belirtilen bilesigi (3.15 9, %68 verim, %98 saflikta) kahverengi bir yag formunda vermek üzere silika jel (120 9, %0-50 EtOAc/ heptan) üzerinden saflastirildi. LCMS (baz): [M+H]+ 356, RT 2.38 dakika. il fenil asetamid ( içerisinde çözüldü. Bis(2-0kso-3- sicaklikta 2 saat karistirildi. Karisim sogutuldu, EtOAc (50 mL) ile seyreltildi ve doymus sulu NaHCOa çözeltisi (50 mL) ile yikandi. Fazlar ayrildi ve sulu faz, EtOAc (2 X ile yikandi.
Bir araya getirilen organik fazlar, baslikta belirtilen bilesigi (8.7 9) kahverengi bir yag formunda vermek üzere vakum altinda buharlastirildi. LCMS (baz): [M+H]+ 509, RT 2.40 dakika. 1H-benzo| g|imidazol saat isitildi. Asetik asit buharlastirildi ve ham materyal hydromatrix üzerine kaplandi, daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (4.36 9, %52 verim, %98 saflikta) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere silika jel (40 g, %0-100 EtOAc / heptan) `üzerinden saflastirildi. öH (400 MHz, 1-{[2-(Diflorometoksi)fenil]metiI}-6-(6-metoksipiridin-3-iI)benzimidazoI-2-karbaldehid Baslikta belirtilen bilesik, Dess-Martin periodinan / diklorometan ile muamele edilerek Ornek 238 bilesiginden sentezlenebilir. (2-[4-1Metilsülfonil)Qiperazin-1-iI]pirimidin-5-il}boronik asit Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 89 için tarif edilen metoda uygun sekilde (2-kl0ropirimidin- -il)bor0nik asit ve 1-(metilsi;iIfonil)piperazin kullanilarak sentezlendi. 6-Bromo-1-[(2,5-dimetilfeniI)metillbenzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot J ile uygun sekilde Ara Ürün 17 ve formik asit kullanilarak sentezlenebilir. {1-[(1R)-1-FeniletillbenzimidazoI-2-il}metanol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 10 için tarif edilen prosedüre uygun sekilde (R)-1- feniletilamin kullanilarak sentezlendi. 4- 6-Bromo-1H-benzimidazoI-Z-il metoksi benzamid Baslikta belirtilen bilesigi (2.80 9, %72) soluk kahverengi bir kati formunda vermek üzere Metot J ile uygun olarak 4-br0m0-1,2-fenilenediamin ve 2-(4-karbamoiIfenoksi)asetik asitten tert-Bütil 4-(1-{[2-(diflorometoksi)feniI]metiI}-2-metiIbenzimidazol-5-iI)-piperidin-1- karboksilat Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 47 ve tert-bütil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaboroIan-2-iI)-3,6-dihidr0-2H-piridin-1-karboksilat kullanilarak hazirlandi, akabinde etanol içinde 5 mol % paladyum / karbon ile katalitik hidrojenleme yapildi. 1-{[2-(Diflorometoksi)fenilimetiI}-2-metil-6-(piperidin-4-il)benzimidazol Ara Ürün 121'den, bilesigin diklorometan ve trifloroasetik asit (5:1 hzh) içinde çözülmesi ve ortam sicakliginda 16 saat karistirilmasi yoluyla hazirlanabilir. Uçucu maddeler, baslikta belirtilen bilesigi trifloroasetat tuzu formunda vermek üzere vakum altinda uzaklastirilabilir. metilbenzimidazoI-B-il)piridin-2-iI]oksi}tetrahidropiran-2-karboksilat içinde süspansiyon haline getirildi ve oda sicakliginda 15 dakika karistirildi, daha sonra asetobromo-oi-D-glukuronik asit metil ester (110 mg, 0.28 mmol) / tolüen (5 mL) kisim kisim eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi geri sogutucuda 4 saat kaynatildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra oda sicakligina sogutuldu. Süspansiyon, katilari uzaklastirmak üzere vakumda filtre edildi ve filtre keki, EtOAc (3 x 25 mL) ile yikandi. Filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi, daha sonra rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (49 mg, %26) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi ve asetonitriI/sudan (8, SH), *, RT 2.33 dakika. mmol); etanol (5 mL) içerisinde çözüldü ve 80“C sicaklikta 4.5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 40C'ye so gutuldu ve baslikta belirtilen bilesigi (213 mg, %60) soluk sari tert-B'i'itiI-{(R,E)-[2-(diflorometoksi)fenil]metilenamino}-oksido-s'ulfonyum 279 mmol), azot altinda tetrahidrofuran ( içerisinde çözüldü. Titanyum etoksit (126 mL, 613 mmol) ilave edildi ve karisim gece boyu karistirildi. Karisim su ile baskilandi ve Kieselguhr ile filtre edildi. Filtreleme 'ürünü, EtOAc ve su ile seyreltildi ve fazlar ayrildi. 8qu faz, EtOAc ile ile kurutuldu, vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (74.7 9) sari renkli bir yag formunda vermek 'üzere diklorometan ile birlikte buharlastirildi. LCMS (pH 3): (M+H)+ mlz 276, RT 2.09 dakika.
Anhidröz tetrahidrofuran ( içinde Et20 içinde bulunan metilmagnezyum brom'ür çözeltisine ( argon altinda -30°C sicaklikta damla damla Ara Ürün 125 (35 g, 127 mmol) / anhidröz tetrahidrofuran (.
Karisim -30°C sicaklikta 30 dakika kari stirildi. Karisim doymus sulu NH4CI çözeltisi üzerine bosaltildi. Karisim, EtOAc ve su ile seyreltildi ve fazlar ayrildi. 8qu faz, EtOAc ile 3 kere ekstrakte edildi. Organik fazlar bir araya getirildi ve su ve tuzlu su ile yikandi, Na2804 ile kurutuldu ve sari renkli bir yag (40.13 g) vermek üzere konsantre edildi. Bu karisim, major diastereomeri (Izomer A) sari renkli bir yag formunda (29 g) vermek `üzere sirayla kolon kromatografi (% ile saflastirildi.
(R veya 8)-1-[2-(Diflorometoksi)feniIletanamin hidroklor'i'ir (Izomer A) 4N HCI I metanol hazirlamak için 0°C sicaklikta SOCIz ( metanol ( içinde bulunan Ara Ürün 126 (17.5 9, 60.3 mmol) içerisine katildi ve karisim 1 saat karistirildi. Karisim konsantre edildi, daha sonra sari renkli bir yag vermek üzere etanol ve DCM ile birlikte 3 kere buharlastirildi. Bu karisim, diizopropil eter ile kristallestirildi ve gece boyu tritüre edildi. Karisim filtre edildi ve diizopropil eter ile durulandi. Elde edilen rezid'ü, havada kurutuldu ve baslikta belirtilen bilesik tert-B'i'itiI-{(S,E)-[2-(diflorometoksilfeniI]metilenamino}-oksido-s`ülfonyum Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 125 için tarif edilen metoda uygun sekilde (8)-2- metilpropan-2-sülfinamid kullanilarak hazirlandi. LCMS (pH 3) m/z *, RT 2.09 ( S)-N-{( R veya 8)-1 -12_-(Diflorometoksi)feniIletilt-Z-metiIman-Z-sülfinamid (Izomer B) .
Baslikta belirtilen bilesigi sari renkli bir yag formunda vermek üzere, Ara Ürün 126 için tarif edilen metoda uygun olarak Ara Ürün 128'den hazirlandi.
Baslikta belirtilen bilesigi (11 9) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere, Ara Ürün 127 için tarif edilen metoda uygun olarak Ara Ürün *.
-Bromo-N1-{1-[2-(diflorometoksi)feniIlpetiI]-benzen-1,2-diamin (Izomer B) Ara Ürün 130, baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere, Metot K'nin ilk iki adimina uygun olarak 4-bromo-2-floro-1-nitrobenzen ile tepkimeye sokuldu. LCMS (pH 10): *, RT 1.17 ;Bromo-N'-f1-l2_-(giflorometoksi)feniI]etil}-benzen-1.2-diamin (Izomer A) Ara Ürün 127, baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere, Metot K'nin ilk iki adimina uygun olarak 4-bromo-2-floro-1-nitrobenzen ile tepkimeye sokuldu. LCMS (pH 10): *, RT 1.17 6-Bromo-5-kloro-1-{[2-(diflorometoksi)feniI]metil}-2-metilbenzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 47 için tarif edilen prosedüre uygun sekilde 4-br0mo-5- kIoro-2-floronitrobenzen ve 2-(difl0r0metoksi)benzilamin kullanilarak hazirlandi. LCMS (pH -KIOr0-6-(2-kloropirimidin-5-iI)-1 -{[2-(diflorometoksi)fenil]metiI}-2-metilbenzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 133 ve (2-kloropirimidin-5- il)b0ronik asit kullanilarak hazirlandi. LCMS (pH 10): RT 1.51 dakika, zayif iyonlasma. 4-(5-Bromopiridin-2-iI)-1-metilgiperidin-4-ol karistirildi ve 2.5M bütillityum / heksan ( 10 dakika boyunca damla damla eklendi. mol) damla damla 10 dakika boyunca ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi -78CC sicaklikta 45 dakika karistirildi, daha sonra oda sicakligina isinmaya birakildi. Reaksiyon karisimina sulu amonyum klorür çözeltisi (%5, 75 mL) ilave edildi ve ürün, etil asetat (2 x 75 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar su (75 mL) ve tuzlu su (75 mL) ile yikandi, magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu ve düsük basinç altinda konsantre edildi.
Ham ürün, baslikta belirtilen bilesigi (1.24 9, %54) soluk sari renkli bir kati formunda vermek üzere bir Biotage lsolera 4, SNAP HP 509 kolon (%0-10 7N metanolik amonyak / DCM ile elüe edilir) ile saflastirildi. öH (, -Bromo-2-{1-metil-4-[(trimetilsiIy)0ksi]piperidin-4-il}piridin Ara Ürün içinde karistirildi ve sari renkli çözelti bir buzlu tuzlu su banyosunda sogutuldu. Trimetilsilil klorür ( kisim kisim eklendi, buz banyosu ortadan kaldirildi ve reaksiyon karisimi “C sicaklikta 35 dakika kari stirildi. Reaksiyon karisimina ayrica trimetilsilil klorür (0.05 mL, 0.37 mmol) ilave edildi ve karistirmaya 20°C sicaklikta 1 saat devam edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (2 x 10 mL) ile yikandi, magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve baslikta belirtilen bilesigi (644 mg, %101.7) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edildi. @4 (, 7.79 (dd, J ilmiridin asetat (509 mg, 5.2 mmol), 1,4-di0ksan (5 mL) içinde karistirildi ve karisimin gazi bir azot akimi ile 10 dakika alindi. Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (71 mg, 0.09 mmol) ilave edildi ve karisim bir kapali tüp içinde 80°C sicaklikta 30 dakika isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogutuldu ve selit içerisinden filtrelendi, etil asetat (10 mL) ile yikandi. Elde edilen rezid'u, siyah renkli bir yag vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi, 2:1 heptan/tert-b'util metil eter ile azeotrop duruma getirildi. Elde edilen rezid'ü daha sonra 2:1 heptan/ tert-bütil metil eter (5 mL) içerisinde 5 dakika sonikasyona tabi tutuldu. Meydana gelen koyu gri renkli çökelti filtrelendi ve baslikta belirtilen bilesigi (170 mg, %16.4) gri renkli bir kati formunda vermek üzere heptan (5 mL) ile yikandi. öH (, 8.02 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, (14-[5-(1-{lg-(Diflorometoksi)fenlil]metil}-5-floro-g-metiIbenlimidagoI-ö-il)-gpiridill-1 - metil&içeridin-4-il}oksi)(trimetil)siIan alindi. Pd(dppf)Cl2 kompleksi ile DCM (6 mg, 6.49 pmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 80°C sicaklikta 1.5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi, düsük basinç altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (48 mg, %62) sari renkli bir yag formunda vermek üzere preparatif HPLC (metot D) yoluyla saflastirildi. 4-(5-Bromopirimidin-2-il)-1-metilgiperidin-4-ol -78“C'ye so gutuldu. 2.5M n-b'utillityum / heksanlar ( damla damla eklendi ve reaksiyon karisimi 30 dakika karistirildi, daha sonra damla damla 1-metilpiperidin-4-on (0.9 mL, 0.01 mol) eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi -78“C sicaklikta 1 saat kari stirildi. Bu reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi ve sulu amonyum klorür çözeltisi (%5, 50 mL) ile seyreltildi, daha sonra etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar tuzlu su (50 mL) ile yikandi ve magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, daha sonra solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi. Ham rezidü (1.55 9), etil asetat (10 mL) ve DCM (1 mL) içerisinde sonikasyona tabi tutuldu, daha sonra heptan ilave edildi. Meydana gelen kati, baslikta belirtilen bilesigi (580 mg (%294) kahverengi bir kati formunda vermek üzere -Bromo-2-{1-metiI-4-[(trimetilsiIil)oksi]giperidin-4-il}pirimidin ( içinde karistirildi ve çözelti bir buz/tuzlu su banyosunda sogutuldu. Trimetilsilil klorür ( damla damla ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi ve 3.5 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi su ( ve tuzlu su (5 mL) ile yikandi, magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve konsantre edildi.
Meydana gelen yapiskan rezidü etil asetat içerisinde sonikasyona tabi tutuldu, heptan ilave edildi. Meydana gelen kati filtre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (316 mg, %452) kahverengi bir kati formunda vermek üzere 40“C sicaklikta vaku m altinda gece boyu kurutuldu. öH (, 277-263 (m, 2H), . ilmirimidin dakika alindi. Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (37 mg, 0.05 mmol) ilave edildi. Tüp, azot altinda kapatildi ve 80*C sicaklikta 5.5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi selit içerisinden filtrelendi, etil asetat (10 mL) ile yikandi ve siyah renkli bir yag vermek üzere konsantre edildi.
Elde edilen rezidü daha sonra 2:1 heptan/tert-bütil metil eter (5 mL) içerisinde 5 dakika sonikasyona tabi tutuldu. Meydana gelen koyu gri renkli çökelti filtrelendi ve filtreleme ürünü, ham ürünü vermek üzere konsantre edildi. Bu prosedür, baslikta belirtilen bilesigi (232 mg, dioksaborolan-Z-il benzimidazol edildi. Karistirilan karisimin gazi azot ile 10 dakika alindi, daha sonra Pd(dppf)CI2 kompleksi konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi, daha sonra diklorometan (50 mL) ile seyreltildi ve selit içerisinden filtrelendi, ayrica diklorometan (30 mL) ile yikandi.
Filtreleme ürünü, koyu renkli yagli bir kati (2.47 9) vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu ürün. 12'lik bir dietil eter/heptan karisimi (15 mL) içinde süspansiyon haline getirildi ve 5 dakika sonikasyona tabi tutuldu. Meydana gelen ince süspansiyon, filtreleme yapilarak toplandi ve baslikta belirtilen bilesigi (573 mg, %70) koyu kahverengi bir kati formunda vermek üzere vakum firininda kurutuldu. öH (, 7.39 (d, J 9.8 Hz, 3-(5-Bromopirimidin-2-illoksetan-3-ol 78“C'ye so gutuldu. n-Bütillityum / heksanlar (2.5M, damla damla eklendi ve reaksiyon karisimi 30 dakika karistirildi, daha sonra damla damla oksetan-3-0n ( eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi -78T3 sicaklikta 30 dakika kari stirildi, daha sonra 1 saat oda sicakligina isinmaya birakildi. Bu reaksiyon karisimi su ( ile seyreltildi ve etil asetat (3 x ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar sirasiyla su ve tuzlu su ile yikandi, daha sonra magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, Solvent kahverengi bir yagli kati vermek üzere düsük basinç altinda uzaklastirildi. Ham materyal, 259 KP-Sil biotage kolonuna minimal DCM ile uygulandi ve ürün, baslikta belirtilen bilesigi (687 mg, %42) kristal yapili sari renkli bir kati formunda vermek üzere bir Biotage Isolera 4 kullanilarak %10-100 etil asetat/ heptanlar ile elüe edildi. öH (, 4.94 (d, J 6.5 Hz, 2H), . 1-(5-Sromopirimidin-g-illsiklobütan-1 -ol getirildi ve azot altinda -78°C'ye so gutuldu. m-Ksilen (6 mL), reaksiyon karisimi çözeltiye geçene kadar ilave edildi. n-Bütillityum / heksanlar (2.5M, damla damla eklendi ve reaksiyon karisimi 20 dakika karistirildi, daha sonra damla damla siklobütanon (300 mg, 4.28 mmol) eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi -78“C sicaklikta 45 dakika kari stirildi ve daha sonra oda sicakligina isinmaya birakildi. Bu reaksiyon karisimi su (50 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x 40 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu ve solvent vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen kahverengi yag, minimum miktarda DCM içinde çözüldü ve bir 259 silika kartusa yüklendi. Bu kartus, baslikta belirtilen bilesigi (396 mg, %49) parlak sari renkli bir kati formunda vermek üzere bir Biotage 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol sogutuldu. 2.5 M'Iik bir n-bütillityum I heksan ( çözeltisi damla damla ilave edildi. Karisim 30 dakika karistirildi, daha sonra anhidröz aseton (10 mL) ilave edildi. Karisim 45 dakika karistirildi ve daha sonra 1 saat oda sicakligina isinmaya birakildi. Karisim sulu amonyum klorür çözeltisi (%5, ile yikandi. Organik faz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (2.21 9, %48) sari renkli bir yag formunda vermek üzere kolon kromatografi / silika jel (%0 - 10 etil asetat / heptanlar ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.31 (d, -Bromo-2-{2-[(trimetiIsiliI)oksi]propan-2-il}piridin Ara Ürün içerisinde çözüldü ve çözelti bir buz banyosunda sogutuldu, daha sonra trimetilsilil klorür (553 mg, 5.09 mmol) ilave edildi. Buz banyosu ortadan kaldirildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 0.75 saat karistirildi. Ayrica trimetilsilil klorür (1.65 ekv.) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 45 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (2 x 20 mL) ile yikandi ve magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu. Solvent, baslikta belirtilen bilesigi (1.142 9, %82) renksiz bir yag formunda vermek üzere düsük basinç altinda uzaklastirildi. &BH ( 8.54 (d, J2.3 mmol) ile muamele edildi. Karistirilan karisimin gazi azot ile 10 dakika alindi, daha sonra Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (29 mg, 0.04 mmol) ilave edildi. Basinçli tüp kapatildi ve içerigi 80%: sicaklikta 1 saat, daha sonra 1000 sicaklikta 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve daha sonra selit içerisinden filtrelendi, etil asetat (30 mL) ile yikandi. Filtreleme ürünü koyu kahverengi bir yag vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu yag ise 2:1 eterzheptan (10 mL) içinde tritüre edildi. Süspansiyon filtrelendi ve filtreleme ürünü kahverengi bir yag vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu yag ise baslikta belirtilen bilesigi (185 mg, %80) bir açik kahverengi kati formunda vermek üzere bir 109 HP-silika kartusa dolduruldu ve bir Biotage Isolera 4 üzerinde %0-100 etil asetat / heptanlar gradyani ile elüe edildi. , (1-f5-(1-{[2_-(Diflorometoksi)feniIlmetiI}-5-floro-g-metiIbenzimidizoI-ö-iI)-giridin-2-il|-1- metiletoksiHtrimetilisilan (8 mL) içerisinde çözüldü ve 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( ilave edildi.
Karisimin gazi azot altinda 5 dakika alindi. Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (20 mg, 0.024 mmol) ilave edildi. Karisim 100'C sicaklikta azot altinda 7 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve ham ürünü koyu renkli bir yag (318 mg) formunda vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. Bu materyal, baslikta belirtilen bilesigi (166 mg, %71) renksiz bir yag formunda vermek üzere bir 109 HP- silika kartusa yüklendi ve bir Biotage Isolera 4 üzerinde %0-70 etil asetat / heptan gradyani ile fert-El 3-(5-l_)romopirimidin-2-iI)-3-higroksiazetidin-1-ka_rboksilat azot altinda karistirilarak -78“C'ye so gutuldu, bu sekilde kivamli bir macun olustu. Daha sonra heksanlar (2.5M, içinde bulunan n-bütillityum çözeltisi 10 dakika boyunca damla damla ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi -78C sicaklikta 30 dakika kari stirildi, daha sonra kati tert-bütil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (1.33 9, 7.74 mmol) kisim kisim eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi ortam sicakligina isinmaya birakildi ve 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi bir doymus sulu amonyum klorür çözeltisi (20 mL) ile baskilandi ve ayrica su (20 mL) ile seyreltildi. Ham materyal, etil asetat (2 x 30 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar sodyum sülfat `uzerinden kurutuldu ve kahverengi bir yag (2.66 9) vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi ve bu yag ise, baslikta belirtilen bilesigi (1.083 9, tert-S'ütil 3-(5-bromopirimidin-g-ill-S-mrimetilsilil)oksi]a5etidin-1-karboksilat 3.89 mmol) çözeltisi, trimetilsilil kIor'ür ( ile oda sicakliginda muamele edildi ve 1 saat azot altinda karistirildi. Ayrica imidazol (100 mg) ve trimetilsilil klor'ür ( ilave edildi ve karistirmaya oda sicakliginda bir saat daha devam edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (2 x 20 mL) ile yikandi. Sulu yikama ürünleri diklorometan (20 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar sodyum sülfat 'üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen ham kahverengi yag (1.19 9) bir 25 g KP-silika kartusa yüklendi ve baslikta belirtilen bilesigi (814 mg, %62) soluk sari renkli bir kati formunda vermek üzere biotage Isolera 4 'uzerinde %0-30 etil asetat I heptan gradyani ile el'iLie edildi. @4 (, 0.05 (8, edildi. Karistirilan karisimin gazi azot ile 5 dakika alindi, daha sonra Pd(dppf)CI2 kompleksi ile konusu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve daha sonra selit içerisinden filtrelendi, etil asetat (30 mL) ile tamamen yikandi. Filtreleme ürünü koyu renkli bir yag vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi, bu ürün bir 259 KP-silika kartusa yüklendi ve baslikta belirtilen bilesigi (578 mg, %64) kahverengi bir kati formunda vermek üzere biotage Isolera 4 sistem 'üzerinde 4-(5-Bromopirimidin-2-il)oksan-4-ol 78“C'ye so gutuldu. n-Bütillityum / heksanlar (2.5M, damla damla eklendi ve reaksiyon eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi -78“C sicaklikta 30 dakika kari stirildi ve daha sonra oda sicakligina isinmaya birakildi. Bu reaksiyon karisimi su (50 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (2 x 50 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu ve filtrelendi, daha sonra solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi.
Meydana gelen turuncu yag (1.91 9) bir 509 KP-Sil kolon üzerine abzorbe edildi ve ürünler, baslikta belirtilen bilesigi (762 mg, %42) sari renkli bir yag formunda vermek üzere Biotage ;Bromo-2-{4-[(t_rimet_iIsiliI)oksi]oksan-4-il}pirimidi_n Trimetilsilil klorür ( içinde karistirilan Ara Ürün 152 (%85, karisimi 1 saat karistirildi. Baskaca trimetilsilil klorür (0.25 ekv.) ve imidazol ilave edildi ve karistirmaya 1 saat devam edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (2 x 15 mL) ile yikandi ve sulu faz DCM (20 mL) ile yeniden ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve düsük basinç altinda konsantre edildi.
Meydana gelen sari renkli yag, baslikta belirtilen bilesigi (623 mg, %77) beklemesi üzerine kristallesen sari renkli bir yag formunda vermek üzere Biotage Isolera Snap 259 KP-SII kolon (% 8.80 (3, girimidin bis(pinak0lat0)dib0ron (573 mg, 2.26 mmol) ve potasyum asetat ( ile muamele edildi. Karisimin gazi N2 ile 10 dakika alindi, daha sonra Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (77 mg, 0.09 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 80°C sicaklikta 1 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve etil asetat (30 mL) içinde geri çözüldü, daha sonra %10 a/h sitrik asit çözeltisi (30 mL) ile yikandi. Organik fazlar kurutuldu (magnezyum sülfat) ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi. Meydana gelen ham kahverengi yag, Biotage Isolera (Snap 25g KP-sil) (%10-40 etil asetat/ heptanlar ile elüe edilir) üzerinde saflastirildi. Ancak iyi kromatografi gözlenmedi. Ürünü içeren fraksiyonlar, baslikta belirtilen bilesigi (228 mg, %25) beklemesi üzerine kristallesen sari renkli bir yag formunda vermek üzere birlestirildi. , ARA URUN -5-florofenillmetiI}-4-floro-2-nitroanilin florofenil]metanamin ( içinde oda sicakliginda gece boyu karistirildi. Su (20 mL) ilave edildi ve karisim etil asetat (2 x 50 mL) ile ekstrakte edildi. Organik fazlar sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen sari renkli sivi, baslikta belirtilen bilesigi (3.96 9, %100) sari-turuncu renkli bir kati formunda vermek üzere bir Biotage Isolera 4 (%0-50 etil asetat / heptanlar ile elüe edilir) üzerinde saflastirildi. öH (, 7.99 (d, J 8.6 Hz, 6-Bromo-1-{[2_-(giflorometoksi)-5-florofeniI]metil}-5-floro-2-metilbenzimidazol isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve Kieselguhr içerisinden filtrelendi, etil asetat ile tamamen yikandi. Kahverengi filtreleme ürünü siyah renkli bir sakiz vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. Trimetil orthoasetat (14 mL, 116.31 mmol) ilave edildi, akabinde kons. HCI ( eklendi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 45 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi DCM ( ile seyreltildi, daha sonra su (50 mL), doymus sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi (80 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikandi.
Her bir 5qu yikama ürünü DCM (20 mL) ile yeniden ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen yesil/kahverengi kati, etil asetat/heptanlar ile tritüre edildi. Meydana gelen yesil renkli kati, etil asetat (10 mL) ve heptanlar (30 mL) içinde çözüldü ve baslikta belirtilen bilesigi (1.4 9, %36) açik kahverengi bir kati formunda vermek üzere, filtreleme yapilarak toplanan ince kahverengi bir süspansiyon halinde sonikasyona tabi tutuldu. 754-737 -Bromo-N-{(1 R veya 1 S)-1-[2-(diflorometoksi)fenilletiI}-4-floro-2-nitroaniIin (Izomer g) karisimi 55°C sicaklikta 7 saat karistirildi, daha sonra oda sicakliginda gece boyu beklemeye birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat (50 mL) ile seyreltildi ve su (3 x 50 mL) ile yikandi. Sulu faz ayrildi ve ayrica etil asetat (40 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen turuncu renkli yag (2.3 9) bir 25 g KP-silika kartusa yüklendi ve baslikta belirtilen bilesigi (1.20 9, %86) turuncu renkli bir yag formunda vermek üzere biotage Isolera 4 üzerinde %0-30 etil asetat / heptanlar gradyani ile 1.63 (d, J 6.7 Hz, SH). 6;Bromo-1-{(1R veya 18)-1-lg-(diflorometoksi)feniI]etiI}-5-floro-g-metilbenzimidazol (Izomer B) mmol) çözeltisi, demir tozu (810 mg, 14.5 mmol) ile muamele edildi ve karisim 70°C sicaklikta 45 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve daha sonra selit içerisinden filtrelendi, etil asetat ( ile tamamen yikandi. Filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen koyu renkli yag, trimetil orthoasetat ( içinde çözüldü, kons. HCI ( ile muamele edildi ve oda sicakliginda 45 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi DCM (50 mL) ile seyreltildi ve doymus sodyum bikarbonat çözeltisi (40 mL) ile yikandi. Organik faz/süspansiyon ayrildi ve selit içerisinden filtrelendi. Filtreleme ürünü sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen kahverengi yag, bir 109 HP-silika kartus üzerine yüklendi ve baslikta belirtilen bilesigi (249 mg, mmol), Ara Ürün karisimi oda sicakliginda saat karistirildi, daha sonra 50°C sicaklikta 5 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat (80 mL) ile seyreltildi ve su (3 x 50 mL) ile yikandi. Bir araya getirilen sulu fazlar ayrica etil asetat (40 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen turuncu renkli turuncu renkli bir yag formunda vermek üzere biotage Isolera 4 üzerinde %0-30 etil asetat/ heptanlar gradyani ile elüe edildi. öH (, 7.93 (d, J 8.7 .03 (dq, J 6.6 Hz, 1H), . 6-Bromo-1-{(1 R veya 1 8)-1-[2-(diflorometoksi)feniI]etiI}-5-floro-2-metilbenzimidazol (Izomer A) dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve daha sonra selit içerisinden filtrelendi. etil asetat ( ile tamamen yikandi. Filtreleme ürünü koyu renkli bir yag vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu ürün trimetil orthoasetat (11 mL) içinde çözüldü, kons. HCI ( ile muamele edildi ve oda sicakliginda 45 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi diklorometan ( ile seyreltildi, daha sonra doymus sodyum bikarbonat çözeltisi (80 mL) ile yikandi. Organik faz/süspansiyon ayrildi ve selit içerisinden filtrelendi. Filtreleme ürünü sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve kahverengi bir kati vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu ürün ise sicak etil asetat (10 mL) içinde süspansiyon haline getirildi. Süspansiyon heptanlar (30 mL) ile seyreltildi ve sogumaya birakildi. Meydana gelen çökelti filtreleme yapilarak toplandi ve baslikta belirtilen bilesigi (2.26 9, %779) soluk bej renkli bir kati formunda vermek üzere vakum firininda kurutuldu. LCMS Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 154 için tarif edilen metoda uygun sekilde Ara Ürün 143 ve bis(pinak0lato)-dibor0n kullanilarak hazirlandi. 1-{l2_-(Diflorometoksi)feniIlmetiI}-6-(6-metoksigiridin-3-iI)benzimidazoI-2-karbaldehid süspansiyon haline getirildi. Karisimin gazi alindi ve aktiflesmis manganez(lV) oksit (8.05 9, 92.5 mmol) ilave edildi. Karisim azot altinda 30“C sicaklikta 6 saat kari stirildi ve isitildi. Hala sicak iken reaksiyon karisimi bir selit pedi içerisinden filtre edildi ve 1,4-di0ksan ile tamamen yikandi. Organik fazlar, baslikta belirtilen bilesigi (2.05 9, %74) soluk eflatun renkli bir kati formunda vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. öH ( 10.02 (3, Metil 1-{[2_-(_diflorometoksi)feniIlmetil1-2-metiIbenzimida_zoI-6-karl_)oksila_t Ara Ürün 47, hazirlamak için kullanilana benzer bir metot ile, metil 3-flor0-4-nitrobenzoat bilesiginden baslanarak hazirlandi ve baslikta belirtilen bilesik (12.7 9, %83) kahverengi bir kati formunda elde edildi. LCMS (pH 10) m/z 347 [M+H]*, RT 2.32 dakika. (1 -{[2-(Difl0rometoksi)feniI]metil}-2-metiIbenzimidazoI-6-il)metanol ilave edildi ve meydana gelen karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi. Karisim O“C'ye sogutuldu ve etil asetat ve su eklenerek baskilandi. Elde edilen rezidü filtrelendi, daha sonra filtreleme ürünü susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve baslikta belirtilen bilesigi (6.8 9, ) m/z 319 [M+H]*, RT 1.72 dakika. 6-( KIorometil)-1 -{ [24 diflorometoksi)feniI]metil}-z-metilbengimidazol çözeltisine tionil klorür (8.3 9, 0.07 mol) ilave edildi ve reaksiyon kitlesi oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi bir ham kati vermek vakum altinda konsantre edildi ve bu kati ise baslikta belirtilen bilesigi (7.8 9, %98) kirli beyaz renkli bir kati formunda elde etmek üzere eter ile yikandi. LCMS (pH 10) m/z 337 [M+H]*, RT 2.45 dakika.
-(KlorometiI)-1-{[2-(diflorometoksi)feniI]metil}-2-metiIbenzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 165 hazirlamak için kullanilana benzer metotlar ile ve metil 4-flor0-3-nitrobenzoat bilesiginden baslanarak hazirlandi. (tert-SütiI)(siklopent-3-en-1-iloksi)dimetilsila_n Siklopent-S-en-1-ol (10 g, içinde O`C sicaklikta çözüldü, daha sonra 1H-imidazol (-dimetilsilan (21.5 9, 142.7 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi isinmaya birakildi, daha sonra oda sicakliginda 14 saat karistirildi. Karisim etil asetat ( ile seyreltildi ve %5 sulu LiCI çözeltisi (2 x ile yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (17.2 9, %73) renksiz berrak bir sivi formunda vermek üzere kromatografi (%0-10 EtOAc / heksan ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. öH (, 4.53 (tt, J7.0, 3.6 Etil 3-[(tert-büti:limetiIsilil)oksi]l9isiklo[3.1.0lheksan-ß-karlgoksilat DCM (4 mL) içinde bulunan 1-(2-et0ksi-2-0ksoetiliden)diazenium (, DCM ( asetat (178.24 mg, 04 mmol) çözeltisine azot altinda oda sicakliginda siringa pompasi vasitasiyla 6 saat boyunca yavas sekilde eklendi. Karisim 14 saat karistirildi, daha sonra selit içerisinden filtrelendi ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Meydana gelen ham açik kahverengi yag, baslikta bir yag formunda vermek üzere kolon kromatografi (%5-30 etil asetat / heptan ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. &4 (, 2.05 Etil 3-hidoksibisiklo[3.1.0lheksan-ß-karboksilat mmol) çözeltisine oda sicakliginda damla damla ilave edildi, daha sonra karisim 50°C sicaklikta 1 saat isitildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Meydana gelen açik kahverengimsi yag, etil asetat ( ile seyreltildi ve su (2 x ile yikandi, daha sonra magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu ve baslikta belirtilen bilesigi (9.4 9 ham, teorik %100 dönüsüm) açik kirmizimsi bir yag formunda vermek üzere düsük basinç altinda konsantre edildi. öH (, Etil (1 R.58.68)-3-oksobisiklo[3.1 .Olheksan-ß-karboksi Iat Ara Ürün içinde çözüldü, daha sonra Dess- saat karistirildi. Karisim, DCM ( ile seyreltildi ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (2 x ile yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Meydana gelen ham yapiskan kirli beyaz renkli kati, baslikta belirtilen bilesigi (3.15 9, %56) açik kahverengi bir yag formunda vermek üzere flas kromatografi (%30-100 etil asetat / heptan ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi.
Etil (1S,58,GR)-3-(t_riflorometansülfoniloksi)|9isiklo[3.1.01heks-g-en-S-karboksilat mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 45°C sicakliga isitildi. Triflik anhidrür (12 mL, 71.35 mmol) ilave edildi ve sicaklik 70°C'ye yükseldi. Sö z konusu reaksiyon karisimi bir buz banyosu kullanilarak sogutuldu. Karisim 45“C sicaklikta 1.5 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltildi ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (2 x ile ekstrakte edildi ve doymus sodyum bikarbonat (2 X, daha sonra organik ekstraktlar bir araya getirildi, tuzlu su (50 mL) ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve konsantre edildi. Ham ürün, baslikta belirtilen bilesigi (2.73 9, %51) vermek üzere karboksilat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltildi ve doymus sulu bir sodyum bikarbonat çözeltisi (2 x ile yeniden ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar bir araya getirildi, tuzlu su ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve konsantre edildi. Ham rezidü, bis(pinakolat0)diboran safsizligi içeren baslikta belirtilen bilesigi (2.0 9, %59) vermek üzere kromatografi yoluyla saflastirildi 6-Bromo-1-{[2-(diflorometoksi)fenil]metiI}-5-floro-2-(metoksimetil)-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot K'ye benzer bir metot ile, 1-br0m0-2,5-difloro-4-nitrobenzen ve 2-(difl0rometoksi)benzilamin bilesikleri ile baslanarak ve metoksiasetik asit ile ve benzimidazol olusumu gerçeklestirilerek hazirlandi. LCMS (pH 10) m/z 417,6 [M+H]*, RT 2.46 dakika. 2-MetiI-1-(1-feniletil)benzimidazol-6-ol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 101'i hazirlamak için kullanilana benzer bir metot ile hazirlanabilir ve Ara Ürün 47'nin metoduna göre 2-flor0-4-met0ksi-1-nitrobenzen ve 1-fenil- etanamin ile baslanir ve Ara Ürün 101 metoduna göre demetilasyon yapilir. QC LCMS m/z *, RT 1.65 dakika. {6-Bromo-1-[(2,5-dimetilfenil)metiI]benzimidazol-2-il}(fenil)metanol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 30 için tarif edilen metot ile benzaldehid kullanilarak sentezlendi. 1-[(2,5-DimetilfeniI)metil](triflorometi“benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot K'nin ilk iki adimina uygun olarak 1-floro-2-nitro-4-(triflorometil)- benzen ve (2,5-dimetilfenil)metanamin bilesiklerinden ve daha sonra formik asit ile siklizasyon yapilarak sentezlenebilir.
THF/etilbenzen içinde bulunan Iityum heksametildisilazid (1 M, içinde karistirilan etil 4-0ksosikloheksankarboksilat (900 mg, 5.29 mmol) çözeltisine bir inert atmosfer altinda -78I1 sicaklikta damla damla eklen di ve karisim 1 saat karistirildi. THF (5 mmol) 5 dakika boyunca ilave edildi ve karisim 30 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra oda sicakligina isitildi ve 12 saat karistirildi. Karisim NaHSO4 ile baskilandi ve etil asetat ( ile seyreltildi, daha sonra 0.5M sulu NaOH çözeltisi (2 x 20 mL), doymus sulu NH4CI çözeltisi (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikandi. Organik fraksiyon daha sonra MgSO4 üzerinden kurutuldu ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Meydana fosfanil)ferrosen (73 mg, 0.13 mmol) ilave edildi ve karisimin gazi N2 ile 5 dakika alindi. Bis[3- (difeniIfosfaniI)sikl0penta-2,4-dien-1-il]demir dikloro-paladyum diklorometan kompleksi (108 mg, 0.13 mmol) ilave edildi ve karisim 90°C sicaklikta 18 saat isitildi. Karisim su ( ile seyreltildi ve etil asetat (2 x ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su (50 mL) ile yikandi, MgSO4 üzerinden kurutuldu ve düsük basinç altinda konsantre edildi.
Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi iki parti halinde (440 mg, %26, %73 saflikta; ve 362 mg, %12, %42 saflikta) renksiz bir yag formunda vermek üzere silika jel kromatografi (%10-20 etil asetat / heptan ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. Metot B HPLC-MS: MH+ m/z 281, RT 2.37 dakika (%73). karboksilat mmol) karisimi argon ile aritildi (üç vakum-argon döngüsü). 1,1'- gelen karisim 90°C sicaklikta 5 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve su ( karistirma yapilarak eklendi. Fazlar ayrildi ve sulu faz EtOAc ile üç kere ekstrakte edildi. Bir araya getirilen ekstraktlar tuzlu su ile yikandi, Na2804 ile kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi.
Meydana gelen kahverengi yagli kati (20.8 9) baskaca saflastirilmadan direkt olarak kullanildi. içinde karistirilan bir karisimi argon ile 5 dakika aritildi (üç vakum-argon döngüsü). 1,1'-Bis- (difenilfosfino)ferrosenpaladyum(|I) diklorür (0.508 g, 0.622 mmol) ilave edildi ve meydana gelen karisim, koyu kahverengi-siyah bir süspansiyon vermek üzere 900 sicaklikta 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve bir Kieselguhr pedinden filtrelendi, bu ped EtOAc ile yikandi. Filtreleme ürünü, bir ham kati vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu kati ise kaynar durumdaki heptan/diizopropil eter (121, içinde tritüre edildi. Tamami Kieselguhr ile filtre edildi ve sicak heptan/diizopropil eter (3 x ile durulandi. Filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi ve böylece baslikta belirtilen bilesik (: m/z 277 (boronik asit türevine yönelik kütle iyonu), RT 1.76 dakika.
Asagidaki Ornekler, formül (I)'e sahiptir ve hepsi formül (IIB) bilesikleri degildir. Formül (IIB) ORNEK1 (METOT B) oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Su (50 mL) ilave edildi ve karisim etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve baslikta belirtilen bilesigi (21.6 9, %60) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi. öH (de-DMSO) (5, 3H), *.
ORNEK 2 (METOT Cl n-b'ütillityum ( yavas sekilde damla damla ilave edildi ve reaksiyon karisimi dakika karistirildi. Izonikotinaldehid ( yavas sekilde damla damla ilave edildi. 10 dakika daha geçtikten sonra reaksiyon karisimi su (1 mL) ile baskilandi ve oda sicakligina isinmaya birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, kolon kromatografi (SIOz, % yoluyla saflastirilarak baslikta ÖRNEKLER 3A ve 3B (R)-[1-(2,5-DimethybenziI)-1H-benzimidazol-Z-il](fenil)metanol ve Metot J ile uygun olarak Ara Ürün 2 ve glikolik asitten hazirlandi. öH (CDCIs) 7.77 (d, .18.1 Hz, Hz, 2H), *. Iki enantiyomer, kiral preparatif kromatografi yoluyla ayrildi (Chiralpak AD, 100*500, , RT 7.91 dakika ve 10.75 dakika.
REFERANS ORNEGI 4 1-[1 -(2,5-Dimethybenzil)-1 H-benzimidazoI-2-il1mpan-1 -ol Baslikta belirtilen bilesik, Specs & Biospecs BV (Delft, Hollanda) firmasindan temin edildi.
ORNEKLER 5 - 10 Asagida belirtilen bilesikler, Metot C ile uygun olarak, Ara Ürün 2 ve uygun olan substitute aldehid kullanilarak sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS tert-Bütil 4-{[1-( 450 il](hidr0ksi)metil}piperidin-1-karboksilat (M+H)*. 6 [4-(DimetiIamin0)fenil][1-( 386 benzimidazol-2-il]metan0l (M+H)*. 7 (1 ,3-Benzodi0ksol-5-il)[1-( 387 benzimidazoI-2-il]metan0l (M+H)*. 8 [1-( 412 (triflorometil)piridin-3-il]metan0I (M+H)*. 1-0I (M+H)+. [1-( 333 il)metan0l (M+H)*. 3-Etinilfenol ( içinde bulunan Ara Ürün 3 (0.2 9, 0.7 mmol) çözeltisine ilave edildi. Katalitik miktarda sodyum askorbat ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 5 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra DCM/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidL'i, kolon kromatografi (SIOz, %0-40 EtOAc/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.06 9, % 21) soluk kahverengi ORNEK 12 (METOT D) 1- 2 5-Dimetilbenzil -2- iridin-4-iImetoksi)metiI]-1H-benzimidaz_ol Sodyum hidr'ür (yag içinde %60 dispersiyon, içinde mmol) çözeltisine 0“C sicaklikta ilave edildi ve re aksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, kolon kromatografi (SiOz, % beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (da-DMSO) , 7.33 2H), *. 1-(2,5-Dimetilbenzil1-2-llpiridin-3-ilmetoksi)metiII-1 H-benzimidazol Metot D ile uygun olarak Ornek 1 ve 3-(brom0metil)piridin hidrobrom'ür materyallerinden sentezlendi. LCMS (ES*) *. 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-(piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile uygun sekilde Ara Ürün 4 ve 2,5-diklorobenzil br0m`ur kullanilarak hazirlandi ve sari renkli bir kati formunda izole edildi. öH (de-DMSO) 8.36 (d, J 5.9 1-(2,5-DimetiIbenziI)-2-(piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile uygun sekilde Ara Ürün 4 ve 2,5-dimetilbenzil bromür kullanilarak hazirlandi ve sari renkli bir kati formunda izole edildi. @4 (de-DMSO) 8.39 (m, 2H), (5, 1H), *. 1-(2,5-Dimetilbenzil)-2-[1-(piridin-4-ilmetoksiletiII-1H-bengimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot D ile uygun sekilde Ara Ürün 7 ve 4-(bromometiI)-piridin hidrobromi'ir kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) +.
ORNEK 17 (METOT E) 1 -(2,5-dimetiIbenzil)-2-{[2-nitrobenzil)oksi]metiI}-1H-benzimidazol 2.25 mmol) içeren bir karisim DCM içinde oda sicakliginda karanlikta 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi bir selit pedi içerisinden filtre edildi ve bir rezid'u vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi ve bu rezidL'i ise baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. LCMS (ES*) +. 1-(1-FeniletiI)-2-|(piridin-4-ilmetoksi)met_il]-1H-ben;imidaz_ol Baslikta belirtilen bilesik, Metot E ile uygun sekilde Ara Ürün 10 ve 4-(brom0metiI)-piridin hidrobromi'ir/ DMF kullanilarak hazirlandi. LCIVlS (ES*) *. 2-[(Difloro)(piridin-4-il)metiI]-1-(2,5-dimetilbenziI)-1H-benzimidazol Mn02 ( çözeltisine ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 15 dakika karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi bir selit pedi içerisinden filtre edildi, birkaç kere DCM ile yikandi ve daha sonra vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, DCM (10 mL) içinde çözüldü, DAST ( ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, 2M'lik bir sulu NaOH (15 mL)/DCM çözeltisine bosaltildi, daha sonra organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, kolon kromatografi (SiOz, % soluk Baslikta belirtilen bilesik, Metot C ile uygun sekilde Ara Ürün 11 ve izonikotinaldehid kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) *.
(Si-[1-(g.5-DimetilbenziI)-1 H-benzimidazol-Z-il |(fenil)metanamin fenilasetik asit ( çözeltisine ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi DCM ve %5 sulu HCI çözeltisi arasinda fazlara ayrildi ve organik materyaller doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikandi. Organik faz ekstrakte edildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, asetik asit (5 mL) içinde çözüldü ve 18 saat 60°C sicakliga isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SiOz, %0-50 EtOAc/izoheksan) yoluyla saflastirildi. Ele geçirilen materyal, DCM (2 mL) ve 4N HCI / 1,4-di0ksan (2 mL) içinde çözüldü ve oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik ( 7.69 (d, J 7.9 Hz, 6-Bromo-1-(1-feniletili-2-ltpiridin-4-ilmetoksilmetiII-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot E ile uygun sekilde Ara Ürün 14 ve 4-(bromometiI)-piridin hidrobromür / DMF kullanilarak hazirlandi. öH (de-DMSO) , 7.86 (d, J 6.4 ORNEK 23 (METOT F) 1-{4-[1 -(2,5-dimet_ilbenziI1-2-( hidroksimetill-1 H-bengimicEOI-G-i I]fenil}etanon ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi 10 dakika alindi. PdCI2(dppf) (0.01 mg, 0.05 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi 10 dakika alindi, daha sonra bir Biotage mikrodalga reaktör'ünde 60 dakika 100°C sicakliga isitildi. Etil asetat ilave edildi ve karisim bir selit pedinden filtrelendi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. LCMS (ES*) *. ÖRNEKLER 24 - 28 Asagida belirtilen bilesikler, Metot F ile uygun olarak, Ara Ürün 18 ve uygun olan boronik asit kullanilarak sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS 24 [1 -( 344 il]metanol (M+H)*. [1-( 362 benzimidazoI-2-il]metanol (M+H)*. 26 [1-( 394 il]metanol (M+H)*. benzimidazoI-2-il}metanol (M+H)*. 28 [6-(6-Aminopiridin-B-iI)-1-( 359 benzimidazol-2-il]metan0l (M+H)*. 7-{[1-(2.5-Dimetilbenzil)-1H-benzimidazoI-Z-iI]met0ksi}igokinolin Baslikta belirtilen bilesik, Metot D ile uygun sekilde Ara Ürün 19 ve 7-hidroksi-izokinolin kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) +. 1-(2,5-DimetiIbenziI)-2-{[(2-metilpiridin-S-il)oksi]metiI}-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot D ile uygun sekilde Ara Ürün 19 ve 2-metilpiridin-3-ol kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) *. 2- 1- 2 5-Dimetilbenzil -1H-benzimidazoI-2-il metil s'ülfanil benzotiazol DMF (6 mL) içerisinde karistirilan 2-merkaptobenzotiazol (0.12 9, 0.7 mmol) çözeltisine ve reaksiyon karisimi 3-4 saat oda sicakliginda karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'u etil asetat (10 mL) ile seyreltildi. Organik faz su (10 mL) ile yikandi, susuz sodyum sülfat `üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik elde edildi. LCMS (ES*) *. 4-{[1-(2,5-DimetilbenziI)-1 H-benzimidazoI-Z-il]metiI}-N,N-dimetilanilin 2-[4-(Dimetilamino)fenil]asetik asit ( ve trietilamin ( çözeltisine 0*C sicaklikta ilave edildi ve oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon su (60 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x 10 mL) ile ekstrakte edildi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik elde edildi. LCMS (ES*) *. ÖRNEKLER 33 - 35 Asagida belirtilen bilesikler, Metot F ile uygun olarak, Ara Ürün 21 ve uygun olan boronik asit kullanilarak sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS ilmetil)-1H-benzimidazol (M+H)*. benzimidazol (M+H)*. 4-ilmetil)-1H-benzimidazol (M+H)*.
ORNEKLER 36 - 39 Asagida belirtilen bilesikler, Metot F ile uygun olarak, Ara Ürün 23 ve uygun olan boronik asit kullanilarak sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS il]fenil}etan0n (M+H)+. benzimidazoI-ö-il]piridin-2-amin (M+H)*. |1-(2,5-Dimetilfenilamino)-1H-benzimidazoI-Z-il|(giridin-4-il)metanol Baslikta belirtilen bilesik, Metot C ile uygun sekilde Ara Ürün 24 ve izonikotinaldehid 1-(2,5-DimetiIbenziI)-2-[1-(piridin-4-il)etiI]-1H-benzimidazol Ara Ürün 25 ( içinde bulunan Iityum hidroksit (0.09 9, 2.10 mmol) çözeltisine ilave edildi. Meydana gelen çözelti oda sicakliginda 18 saat karistirildi ve daha sonra ham karboksilat tuzu vermek üzere vakum altinda konsantre ve HATU (0.88 9, 2.30 mmol) çözeltisine eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi 50“C sicakliga isitildi ve 1 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, buzlu asetik asit (20 mL) içinde çözüldü ve 90“C sicaklikta 3 saat daha isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve geriye kalan yag, DCM (50 mL) ve sulu NaHC03 çözeltisi (50 mL) arasinda fazlara ayrildi. Organik faz ayrildi ve sodyum sülfat ile kurutuldu ve meydana gelen çözelti berrak bir yag vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, kolon kromatografi (SIOz, %5 MeOH/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.08 9, %12) berrak bir yag formunda elde edildi. @4 1-[2-MetiI-5-(triflorometiI)benziI]-2-[(piridi n-4-ilmetoksi)metiI]-1 H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot D ile uygun sekilde Ara Ürün 26 ve 4-(br0m0metiI)-piridin hidrobromür kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) *. 4-KIOro-3-(12-|(piridin-4-ilmetoksi)metiII-1H-benzimidazoI-1-iltmetilianilin Baslikta belirtilen bilesik, Metot D ile uygun sekilde Ara Ürün 28 ve 4-(br0m0metiI)-piridin hidrobromür kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) *. iI metanol Baslikta belirtilen bilesik, Metot F ile uygun sekilde Ara Ürün 30 ve 1-metiI-4-(4,4,5,5-tetrametil- 2H), , 6.01 (d, J 55 Hz, 1H), *. iI](giridin-4-il)metanol Baslikta belirtilen bilesik, Metot F ile uygun sekilde Ara Ürün 30 ve 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ORNEK 46 (METOT l) 1-(2,5-DimetiIbenziI)-2-[(metils'mniI)met_iI]-1H-benzimidazol 2-(Metilsülfanil)asetik asit ( ve trietilamin ( çözeltisine O'C sicaklikta ilave edildi ve oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi su (60 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x 10 mL) ile ekstrakte edildi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve bir ham ürün vermek 'üzere vakum altinda konsantre edildi, bu 'ürün ise preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik elde edildi. 1-(2,5-Dimetilbenzill-2-|2-(1H-imidizoI-4-il)etiIl-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot I ile uygun sekilde Ara Ürün 6 ve 3-(1H-imidazoI-4-il)propanoik asit kullanilarak hazirlandi. LCMS (ES*) *. 1-(2,5-Dimetilbenzill-2-[(floro)(piridin-4-illmetiI1-1H-benzimidazol 0.88 mmol) ilave edildi. Karisim 30 dakika 50°C sicakliga isitildi ve daha sonra reaksiyon karisimi 2M'Iik sulu bir NaOH (15 mL)/DCM çözeltisi içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum s'ulfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SiOg, % yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (, 7.90 (5, SH). LCMS (ES*) *. 1-(2,5-DimethvbenziI)-2-(fenils'i'ilfiniI)-1H-benzimidazol mCPBA (0.210 9, 1.2 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi O“C sicaklikta 1 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi daha sonra doymus sulu sodyum tiosülfat çözeltisi (10 mL) ile baskilandi ve ortam sicakligina isinmaya birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi DCM/doymus sulu sodyum karbonat çözeltisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat `üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, kolon kromatografi (SiOz, % yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.20 9, %96) beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (de-DMSO) , 7.60- 1- 2 5-Dimetilbenzil -2- fenils'ülfonil -1H-benzimidazol (0.50 9, 2.8 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 0°C sicaklikta 1 saat kari stirildi.
Bu reaksiyon karisimi daha sonra doymus sulu sodyum tiosülfat çözeltisi (10 mL) ile baskilandi ve ortam sicakligina isinmaya birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi DGM/doymus sulu sodyum karbonat çözeltisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'ü, kolon kromatografi (SiOz, %0- EtOAc/DCM) yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.04 9, %38) beyaz renkli bir (3, 2H), +.
Metil 3-(2,5-dimetilbenzil)-2-[(hidroksi)(giridin-4-il)metil]-1H-benzimidagoI-G- il ro anoat Karisim oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Su (50 mL) ilave edildi ve karisim etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'L'i, kolon kromatografi (SiOz, % yoluyla saflastirilarak soluk kahverengi bir kati ( içinde bulunan çözeltisine (2.0 9, 6.3 mmol) -78°C sicaklikta yeni hazirlanmis LDA (0.9M / THF 1 dakika boyunca ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 1 saat karistirildi ve daha sonra bir izonikotinaldehid ( çözeltisi 1 dakika boyunca ilave edildi. Bir 10 dakika daha sonra reaksiyon su (1 mL) ile baskilandi ve oda sicakligina isinmaya birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi ve organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat 'üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SIOz, % yoluyla saflastirilarak soluk kahverengi bir kati (1.9 9, %70) elde edildi. Meydana gelen materyalin DMF (5 mL) içinde bulunan çözeltisine (0.20 9, 0.48 mmol) metil akrilat (, edildi. Karisimin gazi azot altinda alindi ve geri sogutucuda 1 saat kaynatildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi ve organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SIO2, % yoluyla saflastirilarak sari renkli bir yag elde edildi. Meydana gelen materyal, EtOH/EtOAc (10 mL/5 mL) içinde çözüldü ve Pd/C (Degussa, agirlikça % 5, ~300 mg) ilave edildi. Süspansiyonun gazi alindi ve bir Hz atmosferi altinda (balon) oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Karisim selit üzerinde filtre edildi ve filtreleme ürünü vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen (5, 1H), , Metil 3-(2,5-dimetilbenziI)-2-[(hidroksi)(piridin-4-il)metiI]-1H-benzimidazol-S- il ro anoat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 51 içerisinde tarif edilen reaksiyondan ayrilmis bir regio izomer Baslikta belirtilen bilesik, Metot F ile uygun sekilde Ara Ürün 30 ve 1H-pirazoI-4-Ilboronik asit 8.0 Hz, 1H), , il metanol Baslikta belirtilen bilesik, Metot F ile uygun sekilde Ara Ürün 30 ve 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil- {1-(2,5-DimetilbenziI)-5-[4-(gigerazin-1-il)fenil]-1H-benzimidazol-Z-iI}(giridin-4-il)metanol Karisim oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Su (50 mL) ilave edildi ve karisim etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (MgSO4) ve vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, kolon kromatografi (SIOz, % yoluyla saflastirilarak soluk kahverengi bir kati ( 14 mL, 12.6 mmol) 1 dakika boyunca ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 1 saat karistirildi ve daha sonra bir izonikotinaldehid ( çözeltisi 1 dakika boyunca ilave edildi. 10 dakika daha sonra reaksiyon su (1 mL) ile baskilandi ve oda sicakligina isinmaya birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi ve organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat `üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, kolon kromatografi (SiOz, % yoluyla saflastirilarak soluk kahverengi bir kati (1.87 9, %70) elde edildi. Meydana gelen materyalin 1,4-dioksan (5 mL) içinde bulunan (0.20 9, 0.47 mmol) çözeltisine 4-[4-(tert- bütoksikarbonil)piperazinil]fenilbor0nik asit pinakol ester (0.36 g, 0.95 mmol) ve Pd(PPh3)4 gazi azot altinda alindi ve geri sogutucuda 2 saat kaynatildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi. Organik faz ayrildi, susuz sodyum sülfat 'üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü kolon kromatografi (SiOz, %0-60 EtOAc/DCM) yoluyla saflastirildi. Meydana gelen kati, DCM (5 mL) içinde çözüldü ve 4N'Iik bir HCI/ 1,4-di0ksan (1 mL) çözeltisi ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi, daha sonra vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, preparatif HPLC yoluyla saflastirilarak baslikta belirtilen bilesik (0.04 9, %15) kirli beyaz renkli bir kati formunda elde ÖRNEKLER 56 ila 106 (METOT J! Uygun olan karboksilik asit (2 ekivalan), DMF (2 mL) içinde bulunan HATU (2 ekivalan) çözeltisine ilave edildi. Karisim 30 dakika karistirildi. HCI tuzlari kullanildiginda, DIPEA (3 ekivalan) eklendi. DMF (2 mL) içinde bulunan uygun olan Ara Ürün (1 ekivalan) çözeltisi eklendi ve karisim oda sicakliginda 24 saat karistirildi. Sicaklik daha sonra 50°C'ye artirildi ve karistirmaya 24 saat devam edildi. Solvent buharlastirildi ve elde edilen rezidü, asetik asit (4 mL) içinde çözüldü ve 5 saat 80°C sicakliga isitildi. Asetik asit buharlastirilarak uzaklastirildi.
Elde edilen rezidü, 50°C sicaklikta su / kloroform (111, 6 mL) arasinda fazlara ayrildi. Fazlar, bir faz ayiricisi kullanilarak ayrildi. Sulu faz, kloroform (4 mL) ile yikandi ve organik faz ise kuruyana kadar buharlastirildi. Elde edilen rezidü, DMSO (1 mL) içine alindi ve arzu edilen Asagida belirtilen bilesikler, yukaridaki prosedüre uygun olarak Ara Ürün 35 ve uygun olan karboksilik asitten sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-6-il}piridin-2(1H)-on 1H-benzimidazoI-2-il}met0ksi)-3-metilpiridin-2-karb0nitril benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-on 61 5-{1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-2-[(tetrahidrofuran-B- 1,-0n benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-0n Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-6-il}piridin-2(1H)-on benzimidazol-6-il}piridin-2(1H)-0n 67 5-(1-[2-(Diflorometoksi)benzil]-2-{[(5-metilizoksazol-3- 1,-on 6-il}piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-G-iI}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-ö-iI}piridin-2(1H)-0n Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-6-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-G-iI}piridin-2(1H)-on benzimidazol-ö-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-ö-iI}piridin-2(1H)-on metoksi)fen0ksi]metiI}-1H-benzimidazoI-G-il)-piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-G-iI}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-ß-il}piridin-2(1H)-on iI]metiI}-1H-benzimidazoI-ö-iI)-piridin-2(1H)-on Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-6-il}piridin-2(1H)-on il)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-G-II)-piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-ö-iI}piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-ö-iI}piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-on a]pirimidin-2-il)metil]-1H-benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-0n tiazoI-2-il)amino]etil}-1H-benzimidazoI-6-il)piridin-2(1H)-0n Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazoI-ö-iI}piridin-2(1H)-on benzimidazol-ö-il}piridin-2(1H)-on benzimidazol-ö-iI}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-on 106 5-{1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-2-propil-1H-benzimidazoI-ö- 1.-on ÖRNEKLER 107 VE 108 Asagida belirtilen bilesikler, Metot F ile uygun olarak, Ara Ürün 38 ve uygun olan karboksilik asitten sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon - 1.-0n ORNEKLER 109 - 112 Bu bilesikler, Ara Ürünler 33, 34 ve 35'in hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot J ile ve uygun olan amin ve karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi. iI]piridin-2(1H)-0n Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benziI]-2- 1.42 482 -1 H- 1.31 446 benzimidazoI-6-iI}piridin-2(1H)-0n benzimidazoI-2-iI]met0ksi}-piridin-2-karboksamid ORNEKLER 113 - 221 Bu bilesikler, Metot J ile uygun sekilde Ara Ürün 40, 42, 44 veya 46 ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi. iI)metiI]-1H-benzimidazol-6-karbonitril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 2-il}metoksi)feniI]metan-sülf0namid 2-iI}metoksi)fenil]asetamid benzimidazoI-6-karb0nitril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 2-il}metoksi)piridin-2-il]asetamid ilmetoksi)metil]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril il]metoksi}asetamid benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-6-karbonitril (diflorometoksi)benzil]-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril il)fenil]amin0}metiI)-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-2-iI}metoksi)piridin-2-karboksilat 4-iI]0ksi}metiI)-1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzil]- 1.53 442 1H-benzimidazoI-6-karbonitril iI)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon il)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazol-G-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril diklorobenziI)-1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril 6-karb0nitril 6-karb0nitril 3-fl0r0piridin-2-karb0ksamid il]metiI}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 1H-benzimidazoI-6-karbonitril 6-karb0nitril (diflorometoksi)benzil]-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril 6-karb0nitril 1-feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-ö-karbonitril 6-karb0nitril benzimidazoI-B-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-ß-karbonitril karbonitril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon il)0ksi]metiI}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril feniletiI]-1H-benzimidazol-6-karbonitril benzimidazol-ö-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril karbonitril karbonitril karbonitril ilmetiI)-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril 2-il}etoksi)piridin-2-karboksamid Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol-ö-karbonitril iI]metil}piperidin-4-karboksamid 1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-ö-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-6-karbonitril karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karb0nitril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 2-il}metil)fenil]üre 1,3-tiazoI-4-il]metiI}-1H-benzimidazoI-6-karbonitril karbonitril il]methy}-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-ö-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-B-karbon itril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol-6-karb0nitril il)oksi]metiI}-1H-benzimidazol-G-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril 4-il]metiI}-1H-benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril 6-karb0nitril benzimidazoI-ß-karbonitril benzimidazoI-B-karbon itril Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon il)0ksi]metil}1H-benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazol-ö-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril il}metoksi)piridin-2-karbohidrazid benzimidazoI-6-karbonitril 0ksopirrolidin-1-iI]fen0ksi}metiI)-1H-benzimidazoI-G-karbonitril iI]met0ksi}piridin-2-karboksamid Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon karbonitril 214 - - - benzimidazoI-ö-karbonitril il}metoksi)piridin-2-karb0ksamid karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril 0ksopirrolidin-1-iI]fen0ksi}metil)-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril iI)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril 0ksopirrolidin-1-iI]fen0ksi}metil)-1H-benzimidazoI-G-karbonitril ORNEK 165: AERNATIF HAZIRLAMA SEKLI g-[(3-Sromofenoksi)metili-1 -[2_-(giflorometoksilbenziI1-1 H-benzimidazoI-G-karbonitriI Bu durumda reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'u DCM ve su arasinda fazlara ayrildi. Sulu faz ayrica DCM ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fraksiyonlar %10 sodyum hidroksit çözeltisi ile yikandi. Kurutulduktan sonra (faz ayiricisi), organik faz vakum altinda buharlastirildi ve elde edilen rezid'ü, baslikta belirtilen bilesigi (2.7 9, %77) mumsu bir kati formunda vermek üzere kolon kromatografi (SIOz, %0-50 EtOAc / DCM) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.89 (d, 1H, J *, RT 300 dakika.
ORNEK 210: ALTERNATIF HAZIRLAMA SEKLI 1-|2-(Diflorometoksi)berizil|-2-( {[3-(2-oksopirrolidin-1 -iI)fenills'ililfanil}metil)-1 H- benzimidazoI-ß-karbonitril Baslikta belirtilen bilesigi (67 mg, %33) beyaz renkli bir toz formunda vermek üzere Metot P ile uygun sekilde hazirlandi. öH (, (m, 2H), *, RT 2.30 dakika. 1-[(2-Diflorometoksi)benzil]-2-({3-[(3S)3-hidroksi-2-oksopirrolidin-1-iIlfenoksi}-metil)- 1H-benzimidazoI-ö-karbonitriI karistirma yapilarak 2 saat 14013 sicaklikta isitildi. B u durumda reaksiyon karisimi EtOAc ve HzO arasinda fazlara ayrildi. Organik fazlar, bir faz ayirici kartus içerisinden geçirilerek kurutuldu ve vakum altinda buharlastirildi. Elde edilen rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (42 mg, heksan) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.65 (3, 2H), *, RT 2.10 dakika.
ORNEK 219: ALTERNATIF HAZIRLAMA SEKLI 1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-2-({3-[(4S)-4-hidroksi-2-0ksopirrolidin-1-iI]henoksi}-metil)- 1H-benzimidazoI-ö-karbonitriI Baslikta belirtilen bilesigi (75 mg, %48) beyaz renkli bir toz formunda vermek 'üzere Metot P ile uygun sekilde hazirlandi. öH (, Hz). LCMS (ES+) *, RT 2.00 dakika.
ORNEK 220: AIiERNATIF HAZIRLAMA SEKLI 1 -[2-(Diflorometoksi)benzil-2-{[3-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenoksi]metiI}-1 H- benzimidazoI-ß-karbonitril Baslikta belirtilen bilesigi beyaz renkli bir toz formunda vermek üzere Metot P ile uygun sekilde hazirlandi. , 7.65 (dd, 1H, J ORNEK 221: ALTERNATIF HAZIRLAMA SEKLI Lfg-(Diflorometoksimenzil|-2-({3-[(4R)-4-hidroksi-g-oksopirrolidin-1-iIIfenoksi}-metil)- 1H-benzimidazoI-5-karbonitriI Baslikta belirtilen bilesigi (60 mg, %38) beyaz renkli bir toz formunda vermek 'üzere Metot P ile uygun sekilde hazirlandi. @4 (, 7.89 (dd, 1H, J 8.4, 03 (ES+) *, RT 2.00 dakika. ÖRNEKLER 222 - 241 Bu bilesikler, Ara Ürünler 33 ve 34'ün hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot J ile ve uygun olan amin ve karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi QC K'ütle RT Iyon metoksipiridin-3-iI)-1H-benzimidazol 2-(piridin-4-yhnetiI)-1H-benzimidazol metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazol metoksipiridin-3-iI)-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon 1H-benzimidazol -6-(6- 1.54 416 metoksipiridin-S-II)-1H-benzimidazol (piridin-4-yhnetiI)-1H-benzimidazol 1H-benzimidazol metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazol -6-(6-met0ksipiridin-3- 1.-1H-benzimidazol (triflorometil)benziI]-1H-benzimidazol metoksipiridin-S-il)-1H-benzimidazol metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazol metoksipiridin-3-iI)-1H-benzimidazol (6-met0ksipiridin-3-il)-1H-benzimidazol (triflorometiI)-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-2-il}metanol ilmetiI)-1H-benzimidazol metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazol (triflorometoksi)benzil]-1H-benzimidazol ÖRNEKLER 242 - 280 Bu bilesikler, Ara Ürünler 32, 33 ve 34"L`in hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot J ile ve piridin-4-iI-b0ronik asit, uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi QC K'I'Jtle RT Iyon il]metan0l benzimidazol benzimidazol benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon il]metoksi}piridin-Z-karboksilik asit -6-(piridin- 2.74 497 4-II)-1H-benzimidazol il]metoksi}piridin-Z-karbonitril iI]met0ksi}piridin-2-karboksamid benzimidazol 4-iI)-1H-benzimidazol benzimidazol il]metoksi}-N,N-dimetilbenzamid il]metoksi}benzoik asit iI]met0ksi}-N-metilpiridin-2-karb0ksamid 1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon iI]metoksi}-N,N-dimetilpiridin-2-karb0ksamid iI]metoksi}-N-metilbenzamid il]met0ksi}benzamid benzimidazol benzimidazol benzimidazol benzimidazol benzimidazol il]met0ksi}benzonitril il]met0ksi}benzoik asit Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon iI]met0ksi}fenil)asetamid il]met0ksi}benzonitril iI]met0ksi}-2-metiI-1,S-benzotiazol iI]metoksi}izokin0Iin il]met0ksi}kinolin iI]etiI}benzamid ORNEK 253: ALTERNATIF HAZIRLAMA SEKLI 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-(metoksimetiI)-6-(piridin-4-iI)-1 H-benzimidazol sicaklikta 5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon, sulu NaHCOs çözeltisi (25 mL) eklenerek baskilandi ve organik materyal DCM (25 mL) ile ekstrakte edildi. Organik faz ayrildi ve kurutuldu ve solvent soluk bir yag vermek 'üzere vakum altinda uzaklastirildi. Preparatif ölçekli ters fazli HPLC yoluyla saflastirma sonucunda baslikta belirtilen bilesik (40 mg, %34) beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. ÖH (DMSO, , 8.03 (d, 1H, J (01, 1H, J*, RT 2.28 dakika (pH 10). ÖRNEKLER 281 - 319 Bu bilesikler, Ara Ürünler 32, 33 ve 34"L'in hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot J ile ve 1-metiI-1H-pirazoI-4-boronik asit, uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi QC K'ütle RT Iyon metilpiridin-3-il)oksi]metiI}-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-iI]metoksi}kin0lin benzimidazoI-Z-iI]metiI}-piperazin-1-il)fenol metiI-1H-pirazol-4-iI)-1H-benzimidazol metiI-1H-pirazoI-4-il)-1H-benzimidazol benzimidazoI-Z-iI]met0ksi}izokinolin benzimidazol-2-iI]met0ksi}-2-metil-1,3-benzotiazol benzimidazoI-2-iI]metiI}-5`L'ilfanil)-1H-tetrazoI-1-iI]-N,N- dimetiletanamin Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-2-il]metiI}-s'ülfanil)-1,3-benzoksazol benzimidazol-2-il]metil}-s'ülfaniI)-1,3-benzotiazol benzimidazoI-2-iI]met0ksi}kin0lin benzimidazoI-2-il]metiI}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amin dimetilbenzil)-6-(1metiI-1H-pirazoI-4-iI)-1H-benzimidazol pirazoI-4-iI)-1H-benzimidazol ils'ülfanil)metiI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-iI]met0ksi}benzoik asit ilmetil)sülfanil]metil}-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-iI]met0ksi}benzamid Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon benzimidazol-2-i|]-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)metanamin metII-1H-pirazol-4-il)-1H-benzimidazol benzimidazol-2-il]metoksi}benzonitril metilpiridin-3-il)0ksi]metiI}-1H-benzimidazol -1H-benzimidazol- 1.94 473 2-il]metoksi}benzamid benzimidazoI-2-iI]met0ksi}benzamid 1H-benzimidazol -2-[(piridin-3- 1.38 449 iIoksi)metiI]-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC Kütle RT Iyon oksi]metiI}-6- 2.30 479 (1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-iI]metoksI}-benzamid benzimidazoI-2-iI}-met0ksi)benzamid pirazoI-4-il)-1H-benzimidazol ORNEKLER 320 - 403 Bu bilesikler, Ara Ürünler 32, 33 ve 34'ün hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot .J ile ve uygun olan boronik asit, uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir. Benzer olarak 6-br0mo türevleri, Ara Ürünler 33 ve 34'ün hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot J ile ve uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir. Ornekler 354 ve 355, 2- floronitrobenzenden baslar. N-oksit türevleri, mCPBA ile oksidasyon yoluyla hazirlanabilir.
Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol benzimidazol 1H-benzimidazol 6-iI]-N,N-dimetilpiridin-2-amin metilfitalazin-1(2H)-on benzimidazol 1H-benzimidazol 1H-benzimidazol 4-iImetiI)-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon (m0rfolin-4-il)etiI]-1H-pirazoI-4-iI}-1H-benzimidazol -1 H- 2.92 439 benzimidazol 6-iI]-2-metil-2H-indazol 1H-benzimidazol 6-iI]-1-metiI-1H-indazol metiI-1,3-benzotiazol (1 -feniletiI)-1 H-benzimidazol benzonitril benzimidazol 1H-benzimidazol 6-il]piridin-2-amin 1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol il]met0ksi}piridin-2-il)-N,N-dimetiI-metanamin (piridin-4-ilmetil)etanamin benzimidazol benzimidazol benzimidazol iI]metoksi}pirr0Iidin-1-karboksilat benzimidazol benzimidazol Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol 6-II]pirimidIn-2-amin benzimidazol benzimidazol 6-il]piridin-2-karbonitril benzimidazol benzimidazoI-6-iI}piridin-2-amin benzimidazol-6-il}-N,N-dimetiI-piridin-Z-amin benzimidazol-24I}met0ksi)-benzamid -1H-benzimidazol- 1.62 486 2-il]metoksi}benzamid benzimidazoI-2-iI}met0ksi)-benzamid il)metiI]-1H-benzimidazoI-6-iI)-N,N-dimetilpiridin-Z-amin Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol il]metoksi}benzamid benzimidazol benzimidazol 1H-benzimidazol benzimidazol benzimidazol 1H-benzimidazol 1H-benzimidazol benzimidazol metil]-1 H- 1.57 489 benzimidazol-ö-iI-N,N-dimetiI-piridin-Z-amin Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 0ksid0piridin-4-iI)-1H-benzimidazol benzimidazol-2-iI]met0ksi}benzamid metoksipiridin-3-il)oksi]metiI}-1H-benzimidazol benzimidazol benzimidazol benzimidazoI-2-iI]metoksi}piridin-2-karboksamid piridin-3-il]- 2.benzamid benzimidazol benzimidazol-6-il]-N,N-dimetiI-piridin-Z-amin iloksi)metiI]-1H-benzimidazol iloksi)metiI]-1H-benzimidazoI-ö-il}piridin-2-amin Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon il)metil]-1H-benzimidazoI-2-il}metoksi)benzamid 396 - - - benzimidazoI-2-iI]metoksi}benzamid (pirimidin-4-iI)-1H-benzimidazol iloksi)metiI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-Z-iI]metoksi}benzamid 6-il}-N,N-dimetilpiridin-Z-amin (piperazin-1-il)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol 1-|2-(Diflorometoksi)benziI1-6-(6-metoksipiridin-3-iI)-g-met_iI-1H-benzimidaz_0 karisiminin gazi alindi ve N2 ile üç kere aritildi. Söz konusu reaksiyon karisimi karistirma yapilarak 90°C sicaklikta ve TLC veya LCMS analizin de reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve vakum altinda buharlastirildi. Ham rezid'i'i, EtOAc (30 mL) içinde süspansiyon haline getirildi ve su ile yikandi. Sulu fazlar ayrica EtOAc (4 x 30 mL) ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fazlar kurutuldu (MgSO4), filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham 'ürün, baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere kromatografi (Si02; % yoluyla saflastirildi. öi-i (MeOD-d4, , 7.67 (d, J Hz, 1H), *, RT 2.28 dakika. -{142-(DiflorometoksilbenziI|-2-met_iI-1H-benzimida_zoI-6-i“piridin-2(1m-on küçük bir balonun içine konuldu ve 160°C sicaklikta önceden isitilmis bir kum banyosuna yerlestirildi. Katilarin erimesi 'üzerine karisim 160°C sicaklikta bir 10 dakika daha isitildi.
Karisim, ortam sicakligina sogutuldu ve siddetli karistirma yapilarak buzlu su eklendi.
Meydana gelen kati ürün filtreleme yapilarak toplandi. Ham materyal, 2-propanol ile trit'üre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (3.20 g, %29) kahverengi bir kati formunda vermek 'üzere vermek 'üzere vakum altinda kurutuldu. öH (DMSO-ds, , 7.82 *, RT 1.55 dakika. 1_-(g,5-DiklorobenziI1-2-metiI[4-( piridin-3-il)piperazin-1 -i I]-1 H-bengimidaz_ol Tol'uen (piperazin (44 sodyum tert-bütoksit (26 mg, 0.27 mmol) karisiminin gazi alindi ve N2 ile 'üç kere aritildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 110(C sicaklikta 18 saat kari stirildi. Bu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi. Elde edilen rezidü, %5 MeOH/DCM (2 mL) ile seyreltildi ve su (1 mL) ile yikandi. Organik fazlar bir faz ayiricisindan geçirildi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham ürün, baslikta belirtilen bilesigi (6.6 mg, %10) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kütle-hedefli preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-ds, , (m, 4H), *, RT 1.25 dakika. ÖRNEKLER 407 - 409 Asagida belirtilen bilesikler, Metot N ile uygun olarak, Ara Ürün 48 ve uygun olan aminden sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 1-II]-1H-benzimidazol (M+H)+ benzimidazol (M+H)* ÖRNEKLER 410 - 433 Bu bilesikler, Metot L ile uygun sekilde, Ara Ürün 48 ve uygun olan boronik asit veya bunun esteri (örnegin pinakol esteri) kullanilarak sentezlenebilir. Arzu edilmesi halinde bir alternatif katalizör olarak PdCI2(dppf) kullanilabilir. NH gruplari içeren reaktifler, N-BOC türevleri olarak korunabilir ve korumadan çikarma ise, trifloroasetik asit veya hidroklorik asit ile muamele yoluyla sonraki uygun bir adimda gerçeklestirilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi. metilpiridin-2(1H-0n RT Iyon il]piridazin-3-0I (M+H)+ il]pirazin-2-ol (M+H)* benzimidazol (M+H)+ RT Iyon metilpiridin-2-karbonitril (M+H)+ benzimidazol (M+H)+ benzimidazol (M+H)* metilpiridin-2(1H)-on (M+H)+ metilpiridm-2(1H)-on (M+H)+ benzimidazol (M+H)+ benzimidazol (MH'I)+ 1H-benzimidazol RT Iyon 3-amin (M+H)+ 1H-benzimidazol (ll/”HY 2-amin (M+H)+ 2(1H)-on (M+H)+ 1-12,5-Dikl0robenzil)-2-met_iI(1 -oksidogiridin-4-ill-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Ornek 413'ten, DCM içinde mCPBA ile oksidasyon yoluyla. LCMS *, RT 1.72 dakika.
Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Ornek 432'ten, hidrojen (100 psi) ve katalitik PtOZ ile indirgeme yoluyla. LCMS *, RT 1.27 dakika. 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metiI-1H-benzimidazol 1-l5-Kloro-_-(giflorometoksi)benziI1-6-(6-metoksigiridin-3-iI)-g-metiI-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot L ile uygun olarak Ara Ürün 49 ve 6- metoksipiridin-3-ilb*, RT 1.58 dakika. -{1-l5-Kloro-2_-(giflorometoksilbenziI|-2-metiI-1H-benzimiEol-ß-ingiridin-2(1 ul-on Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot M ile uygun olarak Ornek 437 ile hazirlandi.
LCMS *, RT 1.28 dakika. -{1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-5-floro-2-metiI-1H-benzimidazol-G-iI}piridin-2(1H)-on Baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere Metot L ile uygun olarak Ara Ürün 50 ve 6- hidroksipiridin-S-ilboronik asit pinakol ester ile hazirlandi. LCMS +, RT 1.25 dakika. 6-Bromo-1-[(5-kloro-2-metiI-1,3-tiazoI-4-iI)metiI]-2-metiI-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot K ile uygun olarak (5-klor0-2-metil-1,3-tiazoI-4- il)metilamin ile hazirlandi. LCMS *, RT 1.54 dakika.
Baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere Metot L ile uygun olarak Ornek 440 ve 6-hidr0ksipiridin- 3-ilbor0nik asit pinakol ester ile hazirlandi. LCMS *, RT 1.17 dakika. 1- 2 5-Diklorobenzil -2-metiI-1H-benzimidazoI-G-karbonitriI Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot K ile uygun olarak 3-floro-4-nitrobenzonitril ve +, RT 1.45 dakika.
Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot L ile uygun olarak Ara Ürün 51 ve 6- hidroksipiridin-S-ilboronik asit pinakol ester ile hazirlandi. LCMS *, RT 1.28 dakika. 6;Bromo-1-[2_-(giflorometoksi)benzil -2- metoksimetil -1H-benzimidazol DCM (50 mL) içinde bulunan 5-bromo-N1-[2-(diflorometoksi)benzil]benzen-1,2-diamin (Ara Ürün 47, Adim 2) ( ve metoksiasetik asit ( ile muamele edildi ve karisim ortam sicakliginda N2 altinda 1 saat karistirildi. Karisim daha sonra DCM ( ile seyreltildi ve su ( ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su ( ile yikandi ve MgSO4 'üzerinden kurutuldu. Solventin vakum altinda uzaklastirilmasi sonucunda bir ham sakiz (23 g) elde edildi, bu sakiz asetik asit (30 mL) içine alindi ve N2 altinda 3 saat 100°C sicakliga isitildi. Karisim, vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü, Na2C03 (%10 sulu çözelti, içinde süspansiyon haline getirildi ve etil asetat (2 X ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik ekstraktlar tuzlu su ( ile yikandi ve MgSO4 `üzerinden kurutuldu. Solventin vakum altinda uzaklastirilmasi sonucunda bir ham kati elde edildi, bu kati ise baslikta belirtilen bilesigi (6.2 g, %65) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere, kisa bir silika jel pedi kullanilan kromatografi (diklorometan içine yüklenir, etil asetatizoheksan ile el'üe edilir, hacmen 2:3) m/z 397.2, RT 1.04 dakika. 1-[2-(Diflorometoksi)benzil]-2-(metoksimetil)-6-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-iI]-1 H- benzimidazol Na2C03 çözeltisi ( ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi azot ile aritildi ve bir azot atmosferi altinda 18 saat 105“C sicakliga isitildi. Bu reaksiyon karisimi ortam sicakligina isinmaya birakildi, MP-TMT reçinesi (Biotage, 0.76 mmoI/g, 300 mg, 0.25 mmol) ilave edildi ve çözelti oda sicakliginda gece boyu ajite edildi. Etil asetat (20 mL) ilave edildi ve karisim, ayrica etil asetat (2 x 5 mL) ve son olarak %20'lik bir metanol / etil asetat (2 x 10 mL) çözeltisi ile el'ue edilen bir silika ped kartusundan geçirildi. Bir araya getirilen organik fazlar vakum altinda konsantre edildi. Ham rezid'ü, baslikta belirtilen bilesigi (17 mg, saflastirildi. LCMS (pH 3) M+H M+H 483, RT 2.23 dakika, UV ile saflik %100. ÖRNEKLER 446 ila 462 Bu bilesikler, Metot O ile uygun sekilde, Ara Ürün 444 ve uygun olan boronik asit veya bunun esteri (örnegin pinakol esteri) kullanilarak sentezlenebilir. NH gruplari içeren reaktifler, N-BOC türevleri olarak korunabilir ve korumadan çikarma ise, trifloroasetik asit veya hidroklorik asit ile muamele yoluyla sonraki uygun bir adimda gerçeklestirilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT iyon 1-iI)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol (M+H)* 1-iImetiI)feniI]-1H-benzimidazol (M+H)* 1-iI)piridin-3-il]-1H-benzimidazol (M+H)+ 1-ilmetil)fenil]-1H-benzimidazol (M+H)+ 1-iI)piridin-3-il]-1H-benzimidazol (M+H)+ (m0rfolin-4-il)etiI]-1H-pirazoI-4-iI}-1H-benzimidazol (M+H)+ 4-iImetiI)tiofen-3-iI]-1H-benzimidazol (M+H)+ (triflorometil)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (M+H)* Ornek Bilesigin Adi LCMS K'L'itle RT Iyon 1 H-benzimidazoI-6-il}pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat (M+H)+ benzimidazol-6-il}piridin-2-il)piperazin-1-il]etanon (M+H)* benzimidazoI-6-il}piridin-2-karboksilik asit (M+H)+ 4-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (M+H)+ benzimidazol-6-il}kin0lin (M+H)* metilpiridin-S-il)-1H-benzimidazol (M+H)+ benzimidazol-6-iI}piridin-2(1H)-on (M+H)+ Metil 1 -[2-(diflorometoksiibenzil]-2-metiI-1H-benzimitßoI-ß-karpoksilat Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot K ile uygun olarak metil 3-fl0ro-4-nitr0benz0at ile hazirlandi. LCMS kütle iyon 347, RT 1.44 dakika. ÖRNEKLER 464 ila 487 Bu bilesikler, Metot K, daha sonra Metot L'ye karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve uygun olan boronik asit veya bunun esteri (örnegin pinakol ester), uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir. NH gruplari içeren reaktifler, N-BOC türevleri olarak korunabilir ve korumadan çikarma ise, trifloroasetik asit veya hidroklorik asit ile muamele yoluyla sonraki uygun bir adimda gerçeklestirilir. N-oksit türevleri, mCPBA ile oksidasyon yoluyla hazirlanabilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
RT Iyon -2-metil-1 H- 1.60 378 benzimidazol benzimidazol 1H-benzimidazol benzimidazol benzimidazol metiI]-2-metiI-6-[6-(piperazin- 1 .29 439 1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol 2-metiI-1H-benzimidazol trifloroetil)piperazin-1-iI]piridin-3-iI}-1H-benzimidazol trifloroetoksi)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-6-iI}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 474 - - - N,N-dimetilpirimidin-2-amin trifloroetoksi)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol RT Iyon benzimidazol benzimIdazoI-6-il}-4-metiIpiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat il)piridin-3-il]-1H-benzimidazol metiI-1H-benzimidazol benzimidazol 2(1 H)-0n 1H-benzimidazol ORNgK 471: ALTERNATIF HAZIRLAMA SEKLI LLZ-(Diflorometoksimenzil|-2-metiI-6-(6-[4-(2,2,2-trifloroetil)p_iperazin-1-illpiridin-S-iß- 1H-benzimidazol Ornek ve 2,2,2-trifl0r0etil p-tolL'iensL'ilfonat (71 mg, 0.28 mmol); asetonitril (1 mL) içerisinde çözüldü ve mikrodalga isinlari altinda 180“C sicaklikta 2 saat isitildi. LCMS ile istenen ürün %24 olarak görüldü. Mikrodalga ile yeniden 200°C sicaklikta 2 saat, daha sonra 215°C sicaklikt a 1 saat isitma yapilmasi sonucunda LCMS ile %40 dönüsüm görüldü. Solvent vakum altinda uzaklastirildi ve elde edilen rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (19 mg, %26) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kromatografi (silika, 3H, DMSO sinyalince gizlendi). LCMS (ES*) *.
ORNEK 472: ALTERNATIF HAZIRLAMA SEKLI benzimidazol Ornek içinde çözüldü ve NaH (yag içinde %60 dispersiyon, 29 mg, 0.71 mmol) ilave edildi. Karisim, gaz çikisi sona erene kadar oda mmol) ilave edildi ve karisim 18 saat 80'C sicakliga isitildi. Karisim sogutuldu, su ( ile seyreltildi ve etil asetat (75 mL) ile ekstrakte edildi. Organik fazlar kurutuldu (Na2804) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (31 mg, %10) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kromatografi (silika, %0 -› %7 MeOH / DCM gradyani) yoluyla tarafindan gizlendi). LCMS (ES*) *. 1-|2-(Diflorometoksi)benzil|-2-(hidroksimetil)-1H-benzimidazol-5-karbonitril Metot J ile uygun olarak Ara Ürün 40 ve glikolik asitten sentezlendi. 1- 2- Diflorometoksi benzil -2-metiI-6-(4-metjlimicßol-1-iI)-1H-benzimidazol ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 24 saat karistirildi. Solvent, vakum altinda uzaklastirildi ve elde edilen rezidü kolon kromatografi (SIOz, %0 -› %10 MeOH / diklorometan gradyani) yoluyla saflastirildi. Urün fraksiyonlari vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen materyal, preparatif HPLC ile ayrica saflastirildi ve baslikta belirtilen bilesigi (45 mg, 3H), *.
ORNEK piridin-3-il]-1H-benzimidazol Asagidaki deney, paralel olarak iki kere tekrar edildi.
Trifloroasetik asit ( bir Ara Ürün 58 (25.25 9, 46 mmol) çözeltisine kisim kisim eklendi ve bir buz banyosunda 30 dakika karistirildi.
Her bir reaksiyon karisimi, ince bir surup halinde buharlastirildi, karistirilmis bir NaHCOslbuz/su karisimina bosaltildi ve 1 saat karistirildi. Katilar filtrelendi, su ile birkaç kere yikandi ve vakumla kurutuldu. Katilar, baslikta belirtilen bilesigi (34 g, %82) krem rengi bir kati formunda vermek üzere 1:1'Iik 2-pr0panol ve 1-bütan0l karisimindan geri kristallestirildi. öH 1H), *i RT 1.30 dakika.
ORNEK 491 (METOT Q! Etill4-(5-(1-lz-(diflorometoksilbenzil|-2-metiI-1H-bengimidgol-6-il}piridin- -iligigerazin- 1-iI asetat içerisinde çözüldü ve 5 saat 70°C sicakliga isitildi. Solvent, vakum altinda uzaklastirildi ve elde edilen rezidü, soluk sari renkli bir yag vermek üzere kromatografi yoluyla saflastirildi (silika, %0 -› %6 MeOH / DCM gradyani). Preparatif HPLC ile ayrica saflastirma yapildi ve dondurularak kurutma yapildiktan sonra baslikta belirtilen bilesik (143 mg, %26) beyaz renkli g-[4-(5-(142-(DiflorometoksilbenziI|-2-metiI-1H-bengimichI-B-in iridin-2-il - i erazin- 1-iI asetik asit HCI salt ilave edildi. Karisim 18 saat 60“C sicakliga isitildi, daha sonra vakum altinda konsantre edildi.
Elde edilen rezid'ü, dondurularak kurutma yapildiktan sonra baslikta belirtilen bilesik (45 mg, öH (de-DMSO) , , 7.16 (m, 1H), , 4-(5-{1-Ig-(Diflorometoksi)benzil|-2-(metoksimetil)-1H-bengimidzLzoI-B-iI}piridin-g ilipigerazin-2-on ve piperazin-2-on (35 mg, 0.35 mmol) çözeltisi, kapali bir kapta mikrodalga isinlari ile 10 dakika 190C'ye ve daha sonra 10 dakika 220“C'ye isitildi. Ham karisim, baslikta belirtilen bilesigi (7 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek `üzere preparatif-HPLC yoluyla saflastirildi. LCMS (pH 10) m/z 495, RT 1.96 dakika. 4-(5-{1-Igmiflorometoksiibenzil|-2-(metoksimet_iI)-1H-benzimidizoI-G-iI}9iridin-2- il)tiomorfolin DMSO (, trietilamin (197 uL, 1.40 mmol) ve tiomorfolin ( çözeltisi bir kapali t'üp içinde mikrodalga isinlari ile isitildi. Ham reaksiyon karisimi, baslikta belirtilen bilesigi (80 mg) beyaz renkli mumsu bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-ds, 8.40 (Ci, LCMS (pH 10) *, RT 2.49 dakika. 1-[2-(Diflorometoksiibenzil]-2-(metoksimetjli-6-l6-(1 -oksicMomorfolin-4-iligiridin-3-il- 1H-benzimidazol ve mCPBA (%75, 32 mg, 0.14 mmol) ile 1 dakika boyunca kisim kisim eklenerek muamele edildi. Karisim 1 saat boyunca ortam sicakligina isinmaya birakildi, daha sonra sodyum metabisi'ilfit (%5 sulu çözelti, 50 mL) ile baskilandi. Fazlar ayrildi ve organik faz vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidL'i, baslikta belirtilen bilesigi (17 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-ds, 8.45 (d, LQ-(Diflorometoksi)benziI1-6-[6-(1.1-dioksidotiomorfolin-4-il)piridin-3-iI1-2- (metoksimetiI)-1 H-benzimidazol ve mCPBA (%75, 32 mg, 0.14 mmol) ile 1 dakika boyunca kisim kisim eklenerek muamele edildi. Karisim 1 saat boyunca ortam sicakligina isinmaya birakildi, daha sonra sodyum metabisülfit (%5 sulu çözelti, 50 mL) ile baskilandi. Fazlar ayrildi ve organik faz vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (10 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-ds, 8.45 (d, m/z 529,6, RT 2.09 dakika. -{1-[2_-(piflorometoksi)benziI]-2-(met0ksime;il)-1H-benzimidazol-6-iI}-N-(2- metoksietillpiridin-g-amin ve 2-metoksietilamin (35 uL, 0.35 mmol) çözeltisi, kapali bir kapta mikrodalga isinlari ile 10 dakika 1708'ye ve daha sonra 10 dakika 190°C'ye is itildi. Ham karisim, baslikta belirtilen bilesigi (3 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. LCMS (pH 10) *, RT 2.14 dakika. 1-(5-{1-[2-(Diflorometoksi)benzil]-2-(metoksimetil-1H-benzimidazoI-G-il}piridin-2-iI)-1,4- diazegan-S-on dakika 205CC'ye isitildi, daha sonra sogumaya birakildi. Ham reaksiyon karisimi, baslikta belirtilen bilesigi (8 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. öH (DMSO-de, , 1- 2 5-Dimetilbenzil -6- 4- i erazin-1-ilmetil fenil -2- iridin-4-ilmet_iI)-1H-benzimidazol Hidrojen klorür/ içinde karistirilan Ara Ürün 64 (300 mg, 0.5 mmol) çözeltisine ilave edildi ve karisim 1 saat karistirildi. LCMS ile reaksiyonun tamamlandigi görüldü. Solventler düsük basinç altinda uzaklastirildi. Elde edilen rezidü, DCM içinde çözüldü, doymus sulu bir sodyum bikarbonat çözeltisi ile iki kere yikandi, kurutuldu (MgSO4) ve rotatif evaporasyon ile kuruyana kadar konsantre edildi. Meydana gelen kati materyal, dietil eter içinde tritüre edildi, filtrelendi, dietil eter ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (205 mg, %82) soluk sari renkli bir kati formunda vermek üzere vakum altinda 1.31 dakika. ÖRNEKLER 500 ila 502 Bu bilesikler, Metot O ile uygun sekilde Ornek 490 ve uygun olan alkilleyici ajan kullanilarak sentezlenebilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi (Ornekler 501 ve 502 için alkilleyici ajan olarak sirasiyla metansülfoniletilen ve akrilonitril kullanildi).
RT Iyon benzimidazol-6-il}piridin-2-il)-piperazin-1-il]propanoat (M+H)+ (metilsülfoniI)etil]piperazin-1-il}piridin-3-iI)-1H-benzimidazol benzimidazol-6-il}piridin-2-il)piperazin-1-iI]-propannitril 3-[4-(5-(1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-2-metiI-1H-benzimidazol-6-il}piridin-2-iI)-p_iperazin- 1-iI ro ionik asit Ornek 495 içinde tarif edilen prosedüre göre Ornek 500'ün hidrolizi. LCMS RT 1.40 dakika ORNEKLER 504 ila 507 Asagida belirtilen bilesikler, Metot R ile uygun olarak, Ara Ürün 59 ve uygun olan aminden sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazoI-6-iI}piridin-2-il)pirrolidin-3-0I (metils'ülfoniI)piperazin-1-iI]piridin-3-iI}-1H-benzimidazol benzimidazoI-ö-iI}piridin-2-il)-N-(metil)amin0]etanol |2,4'|bipiridinil)etanon (7 mL) ve 1,4-dioksan (35 mL) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi N2 altinda 105°C sicaklikta 4 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi ortam sicakligina sogutuldu, su (10 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (2 x ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fazlar vakum altinda konsantre edildi. Ham rezid'u, baslikta belirtilen bilesigi (348 mg, %64) vermek üzere silika flas kolon kromatografi yoluyla saflastirildi (%0-20 MeOH/etil asetat ile elüe edilir). ön (ds-DMSO, , 7.77 (1H, d, J 1.3 491.8, MH+, RT 2.05 dakika, %100 UV. -{1-l'gpiflorometoksnbenzil|-2-met_iI-1H-benzimida_zoI-6-iI}-3-metilgiridin-2(1m-on mmol) ve Na2C03 çözeltisi (1 mL) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 105“C gece boyu sicaklikta karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi ortam sicakligina sogutuldu, su (1 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (2 x 20 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar vakum altinda konsantre edildi ve ham rezidü, silika flas kolon kromatografi (% ile ve daha sonra preparatif HPLC ile saflastirildi ve dondurularak kurutma yapildiktan sonra baslikta belirtilen bilesik (3 mg, %2) beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (de-DMSO) 11.59- 4-(5-{1-lgpiflorometoksi)benziI]-2-metil-1H-benzimidazol-6-iI}pirimidin-2-il)-piperazin- sicaklikta 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi ortam sicakligina sogutuldu ve su (2 mL) ilave edildi. Meydana gelen çökelti filtreleme yapilarak toplandi ve baslikta belirtilen bilesigi (30 mg, %34) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere silika `üzerinde flas kolon gözlenmez (CH3). LCMS (pH 3) 465.7, MH+, RT 1.69 dakika, %100 UV.
Lß-(Diflorometoksi)benzi±2-metiI-6-{g-[4-(metils'ü_lfoniI) i erazin-1-il 1H-benzimidazol (metilsülfonil)piperazin (22 mg, 0.125 mmol) ve trietilamin (17 pL) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 90“C sicaklikta 18 saat kari stirildi, daha sonra ortam sicakligina sogutuldu.
Su (2 mL) ilave edildi. Meydana gelen çökelti filtreleme yapilarak toplandi ve baslikta belirtilen bilesigi (22 mg, %33) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere flas kolon kromatografi (silika) (%100 etil asetat -› %3 metanol / etil asetat ile elue edilir) yoluyla saflastirildi. öH (de- 2.15 dakika, %994 UV. ÖRNEKLER 512 ila 518 Asagida belirtilen bilesikler, Metot S ile uygun olarak, Ara Ürün 65 ve uygun olan aminden sentezlendi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon benzimidazol-ö-il}pirimidin-2-il)pirrolidin-3-0I N-(2-metoksietiI)pirimidin-2-amin azaspiro[3.3]hept-ö-il)pirimidin-5-il]-1H-benzimidazol azaspiro[3.5]non-7-il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol azaspir0[3.4]0kt-6-il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol azaspir0[3.5]n0n-6-il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol ÖRNEKLER 519 ila 522 Bu bilesikler, Metot C ile uygun sekilde Ara Ürün 2 ve uygun olan substit'üe aldehid kullanilarak sentezlenebilir. Hidroksi gruplari içeren reaktifler, tert-b'utildimetilsilaniloksi olarak korunabilir ve korumadan çikarma ise, konvansiyonel olarak sonraki uygun bir adimda gerçeklestirilir.
Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon (hidroksimetil)furan-2-iI]metan0l pirazoI-4-il)metanol il)metan0l 1H-pirazol-4-il)metan0l 1-|2-(Diflorometoksi)benzil-2-mem(g-met_iI-1 H-imidizol-1-iI)-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Ornek 489'un metodu ile Ara Ürün 57'den 2- metilimidazol ile. LCMS *, RT 1.32 dakika. 1-[2-(Diflorometoksi)benzil1-6-(6-edaha sonraiIpiridin-3-il)-2-(metoksimetil)-1 H- benzimidazol Izopropanol (6 mL) içinde bulunan Ara Ürün 59 (118 mg, 0.27 mmol) çözeltisine potasyum vinil Karisimin gazi alindi ve azot altinda geri sogutucuda 3 saat kaynatildi. Karisim daha sonra oda sicakligina sogumaya birakildi. Su (5 mL) ilave edildi ve karisim 10 dakika daha karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat/su içerisine bosaltildi ve fazlar ayrildi.
Organik faz daha sonra tuzlu su ile 'üç kere yikandi, magnezyum s'ulfat `üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (20 mg, %17) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere gradyanli silika kolon kromatografi (%0-60 etil asetat/ DCM ile elüe edilir) daha sonra preparatif kromatografi yoluyla saflastirildi. öH (400 2H), * 348, RT ÖRNEKLER 525 ila 528 Bu bilesikler, Ara Ürünler 32, 33 ve 34'i'in hazirlanis sekline karsilik gelen adimlarin bir silsilesi ve daha sonra Metot J ile ve 6-[4-(tert-bütiIoksikarbonil)piperazin-1-iI]piridin-3-ilbor0nik asit, uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
BOC koruma grubunun uzaklastirilmasi, sonraki uygun bir adimda trifloroasetik asit veya hidroklorik asit ile muamele yoluyla gerçeklestirilebilir. Asagida belirtilen bilesikler hazirlandi.
Ornek Bilesigin Adi LCMS K'ütle RT Iyon 1H-benzimidazoI-2-il}metanol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol benzimidazol dihidroklor'L'ir Baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere Metot D ile uygun olarak Ara Ürün 66 ve 4- (bromometil)piridin hidrobromür ile hazirlandi. , Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere Metot C ile uygun olarak Ara Ürün 67 ve 4- piridinkarboksaldehid ile hazirlandi. ?BH (, 7.64 (d, 2H), . 1-(1-SiklopentiletiI)-6-(6-metoksipiridin-3-iI)-2-metiI-1 H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesigi vermek 'üzere, Ara Ürünler 33 ve 34"ün hazirlanmasina karsilik gelen bir adimlar silsilesi, daha sonra Metot J'ye uygun olarak 1-siklopentiletilamin ve asetik asit ile sentezlendi. LCMS m/z . 1-Hg-(Diflorometoksi)fenil]metiI}-g-metil-6-[4-metiI-2- i eridin-4-il - irimidin-5- il benzimidazol dioksan (5 mL) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi, daha sonra reaksiyon karisimi %10 sulu NaOH çözeltisi eklenerek bazik hale getirildi. Metanol, vakum altinda buharlastirildi ve geriye kalan sulu çözelti, etil asetat (4 x 50 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar kurutuldu (Na2804), filtrelendi ve vakum altinda DCM) yoluyla saflastirildi ve meydana gelen kati materyal, baslikta belirtilen bilesigi (0.062 9, kurutuldu. öH (DMSO-ds, , 1-{[g-(Diflorometoksi)fenil]metiI}-g-metil-6-{4-metiI-g-[1-(metiIs'glfoniI)-p_iperidin-4- ulpirimidin-5-il}benzimidazol mmol) ve metansülfonil klor'iLir ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1,5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi tuzlu su (2 mL) ile yikandi.
Organik faz, bir faz ayiricisindan geçirilerek ayrildi, daha sonra vakum altinda konsantre edildi.
Meydana gelen kati, asetonitriI/sudan dondurularak kurutuldu. Meydana gelen soluk sari renkli kati, kromatografi (Si02; % ile, daha sonra ayrica preparatif HPLC ile saflastirildi ve böylece baslikta belirtilen bilesik (0.022 9, %39) beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (DMSO-ds, , , 7.16 (td, 1H, J 2.07 dakika (pH 10); ve (ES+) . 245-( 1 -{[2_-(piflorometoksi)fenilimetiI}-g-metilbenzimida_zoI-6-iI)-4-meti±pirimidin-2- iI asetamid 9, 0.38 mmol) ilave edildi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra 3-amino-3- iminopropanamid hidroklor'ur (0.057 9, 0.53 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 80“C sicaklikta 16 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, daha sonra elde edilen rezid'u, su (3 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Meydana gelen çözelti, anhidröz Na2804 üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (20 mg) vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi 2-[5-(1-{12_-(|_Jiflorometoksilfenilimetil}-2-metiIbenzimidazoI-ö-il -4-metil- irimidin-2- il ro an-2-ol mmol) ilave edildi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra 2-hidroksi-2-metiIpropanamidin Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi, daha sonra elde edilen rezid'u su (5 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (3 x 10 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar, anhidrbz Na2804 'uzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi baslikta belirtilen bilesigi (48 mg) vermek 'üzere preparatif HPLC ile saflastirildi. öH ( 1-{[2-(Diflorometoksi)fenillmetiI}-6-(2-etiI-4-metiIpirimidin-5-iI)-2-metilbenzimidazol mmol) ilave edildi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra propionamidin hidroklorür (0.12 9, 1.06 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 70°C sicaklikta 16 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, daha sonra elde edilen rezidi'i, su (3 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Meydana gelen çözelti, anhidröz Na2804 `üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (48 mg) vermek 'üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi , 7.80 (d, 3H). LCMS m/z 409, RT 2.14 dakika. 1-{[2_-(I_Diflorometoksi)fenil1metiI}-2-metil-6-[4-metiI-2-(tetrahidropiran-4-iI)-pirimidin-5- il benzimidazol mmol) ilave edildi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra tetrahidr0-2H-piran-4- karboksamidin hidroklorür (0.174 9, 1.063 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 70°C sicaklikta 16 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, daha sonra elde edilen rezid'u, su (3 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Meydana gelen çözelti, anhidröz N82804 üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (27 mg) vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi 6_-(g-Siklogtil-4-metiIpirimigin-5-ill-1 -{[2-(diflorometoksi)fenil]metil}-g metilbenzimidazol mmol) ilave edildi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra siklobütankarboksamidin saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, daha sonra elde edilen rezidü, su (3 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Meydana gelen çözelti, anhidröz Na2804 üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (67 mg) vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi öH ( 8.45 6-[2-(SiklopropiImetiI)-4-metiIpirimidin-5-iI1-1 -{[2-(diflorometoksi)fenil]-metil}-2- metilbenzimidazol mmol) ilave edildi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra 2-(siklopropil)asetamidin saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, daha sonra elde edilen rezid'ü, su (3 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Meydana gelen çözelti, anhidröz N82804 'üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (14 mg) vermek 'üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi öH ( 8.45 m/z 435, RT 2.33 dakika. 1 -l5-(1-{12_-(Diflorometoksi)feniIlmetil}-2-metiIbenzimidazoI-ö-ill-4-metil-pirimidin-2- il etanol EtOH (3 mL) içinde bulunan Ara Ürün 69 (0.2 9, 0.50 mmol) çözeltisine potasyum tert-b'titoksit hidroksipropionamidin hidroklorür (0.13 9, 1.06 mmol) ilave edildi. SÖZ konusu reaksiyon karisimi 80'C sicaklikta 16 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, daha sonra elde edilen rezid'u, su (3 mL) ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi.
Meydana gelen çözelti, anhidröz Na2804 'üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (5 mg) vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi Öi-i (, 7.36 (Ci, 425, RT 1.90 dakika. ÖRNEKLER 541 ve 542 Sodyum (1 R,58)-3-[5-(1 -{[2_-(giflorometoksi)fenil]metiI}-5-floro-g-metil-benzimidazoI-B- mpirimidiri-2-il]bisiklo[3.1.0Iheksan-G-karboksilat Sulu sodyum hidroksit çözeltisi ( içinde bulunan Ara Ürün 74 (0.14 9, 0.26 mmol) çözeltisine ilave edildi ve gece boyu karistirildi.
Söz konusu reaksiyon karisimi 60% sicaklikta 4 saat, daha sonra at 70?) sica kIikta 3 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi konsantre edildi, su ile seyreltildi ve bulanikligi gidermek üzere selit içerisinden filtrelendi. Meydana gelen berrak renksiz sulu çözelti, iki stereoizomerden olusan, beyaz renkli Iiyofilize bir kati vermek 'üzere (90 mg, %70) dondurularak kurutuldu ve bu stereoizomerler, preparatif HPLC ile ayrildi.
Izomer A (22 mg, %37), beyaz renkli bir Iiyofilize kati formunda edildi. öH (300 MHZ, DMSO- Izomer B (17 mg, %28), beyaz renkli bir Iiyofilize kati formunda edildi. öH (300 MHz, DMSO- 3H), MH+ 509, RT 1.84 dakika. 4-[5-(1-{[5-Kloro-2-(diflorometoksi)fenil]metil}-5-roro-2-metiIbenzimidazoI-G- mmrimidin-2-iIlsikloheks-3-en-1-karboksilik asit 2M Sodyum hidroksit çözeltisi ( içinde bulunan Ara Ürün 76 (200 mg, 0.35 mmol) çözeltisine ilave edildi ve 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi konsantre edildi, daha sonra buzlu su ilave edildi ve asetik asit ile nötr hale getirildi. Katilar filtrelendi, su ile yikandi ve vakumla kurutuldu. Bir fraksiyon, baslikta belirtilen bilesigi (12 mg, %6) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere HPLC yoluyla saflastirildi. @4 (, 7.82 LCMS (pH 10) MH+ 543, RT 2.19 dakika. 4-[5-(1-{[5-Kloro-2-(diflorometoksi)fenil]metil}-2-metilbenzimidazoI-G-il)-pirimidin-2- illsikloheks-3-en-1-kßioksilik asit 2M Sodyum hidroksit çözeltisi ( içinde bulunan Ara Ürün 77 (200 mg, 0.36 mmol) çözeltisine ilave edildi ve 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edildi, daha sonra buzlu su ilave edildi ve asetik asit ile nötr hale getirildi. Meydana gelen kati filtrelendi, soguk su ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.2 9, %100) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere vakumla kurutuldu. , (3, 2H), MH+ 526, RT 1.32 dakika.
Sodyum 4-[5-(1 -{[2_-(giflorometoksilfeniI]metil}-5-floro-g-metilbenzimidazoI-B- üipirimidin-g-ilisikloheksankaßaoksilzit sicaklikta 24 saat daha karismaya birakildi. Su (1 mL) ilave edildi ve ayni sicaklikta 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi konsantre edildi ve dondurularak kurutuldu. Beyaz renkli liyofilize kati, su içinde çözüldü, daha sonra bir Cm kolon üzerine yüklendi ve su, %10, belirtilen bilesigi (61 mg, %60) beyaz renkli bir liyofilize kati formunda vermek üzere dondurularak kurutuldu. Iki izomerin orani, , 2.01 dakika (minör izomer).
Sodyum 4-[5-(1-{[2-(diflorometoksi)fenilimetiI}-2-metiIbenzimidazol-6-iI)-pirimidin-2- illsikloheksankarboksiIat ekivalan) ilave edildi ve 70°C sicaklikta 44 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, MeOH'u uzaklastirmak üzere konsantre edildi, su ile seyreltildi ve dietil eter ile yikandi. Sulu faz, dondurularak kurutuldu. Liyofilize kati, su içinde çözüldü ve RP kolon kromatografiye uygulandi (%40 MeOH). Izole edilen berrak materyal konsantre edildi ve baslikta belirtilen bilesigi (98 mg, %74) beyaz renkli Iiyofilize bir kati formunda vermek üzere dondurularak kurutuldu. öH (, 7.56 (m, Sodyum (1 S,6R)-3-[5-(1-{[g-(diflorometoksiifenilimetiI}-g-met_ilben;imida_zoI-6- mpirimidin-g-iII-3-az_abisiklo[4.1.01heptan-1-karboksilat hidroksit (10 mg, 0.25 mmol) karisimi 60°C sicaklikta 2 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi konsantre edildi, su ile seyreltildi ve dietil eter ile yikandi. Sulu faz, baslikta belirtilen bilesigi (0.135 9, %98) beyaz renkli Iiyofilize bir kati formunda vermek üzere dondurularak kurutuldu. öH (, 7.10 Sodyum (1 R.5R)-3-[5-[1 -[[g-(diflorometoksi)fenil]metiIl-g-metjlbengimidaloI-G- Emirimidin-g-iI]-3-a5abisiklo[3.1.01heksgn-1-karboksilat Ara Ürün 83 ( içinde çözüldü, sodyum hidroksit (21 mg, 0.47 mmol) ilave edildi ve karisim 70°C sicaklikta 2 saat kari stirildi. Berrak çözelti konsantre edildi, su ile seyreltildi ve EtOAc ile yikandi. Sulu faz, baslikta belirtilen bilesigi (0.23 9, %95) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere dondurularak kurutuldu. 6.4 (400 MHz, (1 R,58.8r)-3-[5-({2-(diflorometoksi)fenil]metil}-5-floro-2-metiI-benzimidazoI-B- mpirimidin-g-iIl-3-agibisiklol3.g.1ioktgn-ß-kgrboksilik as_it Ara Ürün 86 ( içinde çözüldü. Lityum hidroksit monohidrat (111 mg, 2.65 mmol) ilave edildi ve karisim oda sicakliginda 6 saat karistirildi.
Karisim su (50 mL) ve EtOAC (50 mL) arasinda fazlara ayrildi ve fazlar ayrildi. Sulu faz, 2M HCI ile pH 3-4 seviyesine asitlestirildi. Bir çökelti meydana geldi ve baslikta belirtilen bilesigi (182 mg, %51) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere filtrelendi. öH (300 MHz, de- 1-[5-(1 -{[g-Kloro-6-(diflorometoksi)fenil]metiI}-2-metilbengimidagoI-B-il)-pirimidin-2-il|- 4-metilgiperidin-4-karboksilik asit fosfino)ferrosen]dikloropaladyum(lI) (455 mg, 0.062 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi, 'üç tur vakum ve azot ile alindi. Kuru reaksiyon materyallerine, THF (4 mL) içinde çözülmüs olan 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( ve Ara Ürün 89 (269 mg, 0.68 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisiminin gazi, `üç tur vakum ve azot ile alindi ve mikrodalga isinlari altinda 100°C sicaklikta 3 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve gece boyu beklemeye birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (5 mL) ve DCM (5 mL) arasinda fazlara ayrildi ve bir faz ayirma kartusundan filtrelendi. Çözelti vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen materyal, silika üzerinde Meydana gelen kahverengi renkli yag (, su (1 mL) ve Iityum hidroksit monohidrat (66.5 mg, 1.585 mmol) ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 3 gün karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 80°C sicaklikta 3 saat isitildi. THF (4 mL) ilave edildi ve karisim 70“C sicaklikta gece boyu isitildi. MeOH (1 mL) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 70°C sicaklikta 3 saat isitildi. Söz konusu rea ksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve daha sonra, 2M sulu hidroklorik asit ile pH ~3 seviyesine asidik hale getirildi.
Karisim EtOAc (20 mL) ve su (20 mL) arasinda fazlara ayrildi. Sulu faz uzaklastirildi ve organik faz su (20 mL) ile yikandi. Organik faz ayrildi, kurutuldu (Na2804) ve düsük basinç altinda filtre edildi. Solvent, 2M sulu hidroklorik asit vermek üzere vakum altinda uzaklastirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, baslikta belirtilen bilesigi (40.9 mg, %23) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC ile saflastirildi ve bu bilesik gece boyu su / asetonitrilden dondurularak kurutuldu. öH (, MH+ m/z 543, RT 1.99 dakika (%978). 1 -[5-(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-2-metiIbenzimidazol-6-il)pirimidin-2-il]-4- metilpigeridin-4-karboksilik asit Baslikta belirtilen bilesigi (57 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere, Ornek 550 için tarif edilen prosedüre göre Ara Ürün 47 ve Ara Ürün 89'dan hazirlandi. öH (300 MHz, DMSO- 2H), , 2.05- iI)pirimidin-2-iI]piperidin-4-karboksilik asit Baslikta belirtilen bilesigi (30 mg) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere, Ornek 550 için tarif edilen prosedüre göre Ara Ürün 91 ve Ara Ürün 89'dan hazirlandi. öH (300 MHZ, DMSO- (1 S,5R)-3-[5-(1 -{[5-Kloro-2-(diflorometoksi)feniI]metiI}-5-floro-2-metiI-benzimidazoI-B- gipirimidin-2-iI]-3-azabisiklo[3.2.1]oktan-8-karboksilik asit monohidrat (144 mg, 3.4318 mmol) / su (8 mL) ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, 2M sulu HCl çözeltisi ile asidik hale getirildi, su (10 mL) ile seyreltildi ve EtOAc (7 x 25 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz tuzlu su (, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham materyal, kolon kromatografi (SIOz, % yoluyla saflastirildi ve meydana gelen materyal baslikta belirtilen bilesigi (105 mg, %22) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere asetonitril/sudan dondurularak kurutuldu. öH (m, 2H). LCMS (ES+) *, RT 1.80 dakika. 4-[5-(1-{[2_-(l_)ifl0rometoksi)fenilimetiI}-g-metiIbenzimida_zoI-6-iI)-4-metil-piridin-Z- iI|tiomorfoIin içerisinde çözüldü ve mikrodalga isinlari altinda 3 saat 200°C sicaklikta isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz tuzlu su ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, konsantre edildi ve vakum altinda buharlastirildi. Ham materyal, %0-100 DCM/MeOH/NH3 saflastirildi. Preparatif HPLC ile ayrica saflastirmoa yapilmasi sonucunda baslikta belirtilen bilesik (, 4H), MH+ m/z 481.8, RT 1.52 dakika.
LCMS (pH 10) MH+ m/z 481.8, RT 2.33 dakika. 4-[5-(1-{[2_-(piflorometoksi)feniIlmetiI}-2-metiIbenzimidazoI-ö-iI)-4-metil-piridin-2-iI]-1,4- tiazinan 1-oksit Ornek içinde çözüldü ve O“C'ye sogutuldu. 3- Kloroperoksibenzoik asit (228 mg, 1.32 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 90 dakika karistirildi, daha sonra %5 sodyum metabisi'ilfit çözeltisi ile baskilandi. Sulu katman, DCM ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz, sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. % I DCM ile el'üe edilen flas kolon kromatografi (Biotage SNAP 50 g, Isolera) ile saflastirilmasi ve akabinde vakum altinda konsantre edilmesi sonucunda baslikta belirtilen bilesik (, , 7.26 (d, J 8.1 Hz, (pH 3) MH+ m/z MH+ m/z 497.8, RT 1.88 dakika. 4-[5-(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-2-metiIbenzimidazol-6-iI)-4-metil-piridin-2- il|piperazin-2-on Ara Ürün 93, trietilamin (; NMP ( sicaklikta mikrodalga isinlari altinda 5 saat isitildi. Bir baska ekivalan piperazin-2-on (82 mg, 0.82 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 200CC sicaklikta 3 saat daha isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz tuzlu su ile yikandi, sodyum sülfat kromatografi (Biotage SNAP / DCM ile elüe edilir) ile saflastirildi. Vakum altinda konsantrasyon sonucunda sari renkli bir yag elde edildi ve buraya su ve asetonitril ilave edildi. Filtreleme sonucunda baslikta belirtilen bilesik (285 mg, 4-[5-(1-{[2_-(Qiflorometoksi)fenilimetilt-Z-metilbenzimidazoI-S -4-metil- iridin-2- il]m0rfolin mmol); NMP ( içerisinde çözüldü ve 2000 sic aklikta mikrodalga isinlari altinda 5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz tuzlu su ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, konsantre edildi ve vakum altinda buharlastirildi. Preparatif HPLC yoluyla saflastirma sonucunda baslikta belirtilen bilesik ( 7.92 (pH 3) MH+ mIz MH+ m/z 465.8, RT 1.90 dakika. ÖRNEKLER 558 ila 615 Asagida belirtilen bilesikler, Ara Ürün 47, adimlar 1 ve 2'de tarif edilen sentez silsilesine göre 2-(diflorometoksi)benzilamin ve 4-bromo-2-floronitrobenzen bilesiklerinden; Metot J ile uygun olarak, uygun olan karboksilik asit ile siklizasyon yapilarak ve daha sonra (6-substituentin bromo oldugu durumlar hariç olmak üzere) Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit veya ester ile reaksiyon gerçeklestirerek sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LCMS RT iyon benzimidazoI-ö-iI}piridin-2(1H)-on benzimidazol-ö-il}piridin-2(1H)-on 4-il)metiI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-0n ilmetiI)-1H-benzimidazoI-ö-il}piridin-2(1H)-on benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H-on (diflorometoksi)benzil]-1H-benzimidazoI-ö-iI)-piridin- 511 2(1 H)-0n 566 - - - tiazoI-4-il]metiI}-1H-benzimidazoI-6-iI)-piridin-2(1H)-0n 2(1 H)-0n iI)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-G-il)piridin-2(1H)-0n Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LCMS RT iyon 570 5-{1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-2-[(trifloro-metoksi)metil]- 1.-0n benzimidazol-2-il}met0ksi)fenil]pirr0lidin-2-0n 544 1H-benzimidazol-6-il}piridin-2-karboksamid (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)- N-metilmetansülfonamid (metilsülfonil)feniI]-1H-benzimidazoI-2-il}metoksi)- fenil]pirrolidin-2-on 4-iI)-1H-benzimidazoI-Z-il}met0ksi)-fenil]pirr0lidin-2-on (piridin-4-ilmetil)-1H-benzimidazol benzimidazol-6-iI}piridin-2-karboksamid Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LCMS RT iyon (piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol il)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö-il)piridin-2- karboksamid 585 5-{1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-2-[4-(metilsülfonil)benzil]- 1.-on il)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö-iI)-1- 2(1 H-on 2(1 H-on 1H-benzimidazoI-6-il}-N-metiIpiridin-2-karb0ksamid 1H-benzimidazoI-G-iI}-1-(diflorometiI)piridin-2(1H)-on Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LCMS RT iyon (triflorometil)piridin-3-il]-1H-benzimidazol-Z- iI}met0ksi)feniI]pirrolidin-2-0n 1H-benzimidazol-6-iI}-benzensülfonamid (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2- iI)pr0pan-2-0I (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazol (metilsülfoniI)feniI]-2-[4-(metiIs'ülfonil)-benzil]-1 H- benzimidazol 599 5-{1-[2-(Diflorometoksi)benzil]-2-[4-(metils`i`.iIfonil)benzil]- 1.-on (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazoI-6-il}pirimidin-2-il)- N-metilasetamid Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LCMS RT iyon (metils'ülfoniI)benziI]-6-[4-(metilsülfonil)-fenil]-1 H- benzimidazol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-N-metilmetansülf0namid (diflorometoksi)benziI]-6-[4-(metils`ülfoniI)-feniI]-1 H- 677 benzimidazol dioksit 1H-benzimidazoI-6-iI}-3-metilpiridin-2-karboksamid (metilsülfoniI)benziI]-6-[4-(metilsüIfonil)-feniI]-1 H- benzimidazol 1H-benzimidazoI-G-iI}-N,N-dimetilpiridin-2-karb0ksamid Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LCMS RT iyon (metilsülfonil)feniI]-2-[4-(metilsülfoniI)-benzil]-1 H- benzimidazol 1-iI)fen0ksi]metiI}-1H-benzimidazoI-6-il)pirimidin-2-iI]-N- metilmetansülfonamid (metilsülfonil)feniI]-2-[4-(metiIsülfoniI)-benzil]-1 H- benzimidazol 1H-benzimidazol-6-il}-5,6-dihidr0-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- ORNEKLER 616 ila 625 Asagida belirtilen bilesikler, Ara Ürün 47, adimlar 1 ve 2'de tarif edilen sentez silsilesine göre -kl0r0-2-(diflorometoksi)-benzilamin ve 4-bromo-2-fl0r0nitrobenzen bilesiklerinden; Metot J ile uygun olarak, uygun olan karboksilik asit ile siklizasyon yapilarak ve daha sonra Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit ile reaksiyon gerçeklestirerek sentezlenebilir. (metils'ülfonil)benziI]-6-[4-(metilsüIfonil)-feniI]-1 H- benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M'rH)+ Ornek Bilesigin Adi QC LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M'rH)+ pirazoI-4-il)-2-[4-(metils'ülf0niI)-benziI]-1H-benzimidazol (metils'ülfonil)fenII]-2-(piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol (metilsülfonil)feniI]-1H-benzimidazoI-Z-il}- metoksi)fenil]pirrolidin-2-on ilmetiI)-1H-benzimidazoI-6-il}piridin-2(1H)-on pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol 0ksopirr0lidin-1-iI)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö- il)piridin-2(1H)-on (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazol-6-il}-piridin- 2(1H)-0n 1H-pirazol-4-iI)-1H-benzimidazol pirazoI-4-iI)-1H-benzimidazoI-2-il}- metoksi)fenil]pirr0lidin-2-on ORNEKLER 626 ila 645 Asagida belirtilen bilesikler, Ara Ürün 47, adimlar 1 ve 2'de tarif edilen sentez silsilesine göre (8)-1-(4-flor0fenil)etilamin ve 4-br0m0-2-fl0ronitrobenzen bilesiklerinden; Metot J ile uygun olarak, uygun olan karboksilik asit ile siklizasyon yapilarak ve daha sonra (6-substituentin bromo veya siyano oldugu durumlar hariç olmak üzere) Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit veya ester ile reaksiyon gerçeklestirerek sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC K'ilitle LCMS RT Iyon benzimidazoI-2-iI}met0ksi)feniI]-1,3-0ksazolidin-2-on 512 1H-benzimidazoI-2-iI}-met0ksi)feniI]-1,3-oksazolidin-2-on (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazol 489 benzimidazoI-2-iI}met0ksi)fenil]pirr0lidin-2-on 510 benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)-N-metilmetansülf0namid etil]-2-metil-1H-benzimidazoI-ö- 1.56 348 il}piridin-2(1H-0n il)fen0ksi]metil}1H-benzimidazoI-ö-iI)pirimidin-2-iI]-N- metilmetans'ulfonamid (metilsülfinil)benzil]-1H-benzimidazol 1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)feniI]-1,3-0ksazolidin-2-0n Ornek Bilesigin Adi QC K'ütle LCMS RT Iyon benzimidazol-ö-karbonitril (metilsülfonil)benzil]-1H-benzimidazol benzimidazoI-ö-karbonitril il)fen0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-G-karbonitril 1H-benzimidazoI-2-iI}-met0ksi)feniI]pirr0lidin-2-0n (piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol (metilsülfonil)fenil]-1H-benzimidazol oksazolidin-3-il)fenoksi]metil}-1H-benzimidazol-6- il)piridin-2(1H)-0n ÖRNEKLER 646 ila 648 Asagida belirtilen bilesikler, Ara Ürün 47, adimlar 1 ve 2'de tarif edilen sentez silsilesine göre 6-kl0r0-(2-diflorometoksi)-benzilamin ve 4-br0m0-2-floronitrobenzen bilesiklerinden; Metot J ile uygun olarak, uygun olan karboksilik asit ile siklizasyon yapilarak ve daha sonra Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit ile reaksiyon gerçeklestirerek sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M'IH)+ pirazoI-4-il)-1H-benzimidazoI-2-il}- metoksi)fenil]pirrolidin-2-on benzimidazol-6-il}piridin-2(1H)-on 0ksopirrolidin-1-iI)fenoksi]metII}-1H-benzimidazoI-ö- iI)piridin-2(1H)-on ÖRNEKLER 649 ila 741 Asagida belirtilen bilesikler, Ara Ürün 34'ün hazirlanmasina karsilik gelen bir adimlar silsilesi, daha sonra Metot K ile uygun olarak, uygun olan boronik asit (6-substituentin bromo oldugu durumlar hariç), uygun olan amin ve uygun olan karboksilik asitten sentezlenebilir. Ornekler Ornek Bilesigin Adi 00 LCMS K'i'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazoI-1-iI}metiI)-1H-indazol 650- - - - 1H-benzimidazol 1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol benzimidazol - 2.43 409 1H-benzimidazol 6-il]kinolin benzimidazoI-6-iI]-2H-indazol 1H-benzimidazol benzimidazol benzimidazoI-6-il]-2H-indazol ilmetiI)-1H-benzimidazol benzimidazol dimetilbenziI)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzimidazol iI]metiI}pirimidin-2(1H-on Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M-i›H)+ benzimidazol il]met0ksi}benzoik asit feniletanol ve 401 benzimidazol benzimidazol ve 400 ve 358 benzimidazol ve 426 metoksi}metiI)-N,N-dimetilpiridin-2-amin ve 445 (triflorometil)piridin-3-il]oksi}metil)-1H-benzimidazol ve 533 benzimidazol 1H-benzimidazoI-2-iI]metoksi}-benzamid ve 546 Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ metiI-1,3-tiazoI-4-il)metiI]-1H-benzimidazol -1 H-benzimidazol-2- 1.88 287 illmetanol 0ksi]metiI}-1H-benzimidazol ve 418 metoksi}benzamid ve 430 il]metoksi}piridin-2-karb0ksamid ve 510 metoksi}piridin-2-karboksamid ve 431 2-[(piridin-3-iIoksi)metiI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-il}met0ksi)-benzamid iIoksi)metiI]-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-2-il]metoksi}piridin-2-karb0ksamid benzimidazol-2-Il}metanol 2-il}metan0l metoksi}piridin-2-karb0ksamid ve 431 benzimidazol ve 389 metiI-1H-benzimidazol metoksipiridin-S-iI)-1-[(1R)-1-feniletiI]-1H-benzimidazol feniletiI]-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ 1-[(1R)-1-feniletiI]-1H-benzimidazol Il)metiI]-1-[(1R)-1-feniletiI]-1H-benzimidazol fenoksi]metiI}-1-[(1S)-1-feniletiI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-il}metoksi)feniI]-pirrolidin-2-on benzimidazoI-2-il}metoksi)-3,4-dihidrokinolin-2(1H)-0n benzimidazoI-2-il}metoksi)-2,3-dihidr0-1H-izoindoI-1- tetrazoI-1-il)benziI]-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-il}metoksi)feniI]-pirrolidIn-2-0n Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M-i›H)+ benzimidazol-Z-Il}metil)-1,3-tiazol-2-amin 1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-il}metoksi)piridin-2(1H)-on feniletil]-1H-benzimidazol ÖRNEKLER 742 ila 768 siklizasyon yapilarak, daha sonra, Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit veya ester ile reaksiyon gerçeklestirilerek Ara Ürün 17'den sentezlenebilir. siklizasyon yapilarak, hangisi uygun ise, Ara Ürün 6 veya Ara Ürün 9'dan sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ (piridin-4-ilmetiI)-1H-benzimidazol benzimidazol 1H-benzimidazol -1H-benzimidazol 2.89 377 metil}s`ülfanil)-1,3-benzoksazol benzimidazoI-6-il]kinolin (triflorometiI)-1H-benzimidazol benzimidazol benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ 1,3-benzotiazol benzimidazol benzimidazoI-6-il]piridin-2-amin benzimidazol-6-il]pirimidin-2,4(1H,3H)-di0ne metilpiridin-3-il)0ksi]metiI}-1H-benzimidazol (piridin-2-il)piperazin-1-iI]metiI}-1H-benzimidazol benzimidazoI-2-iI]met0ksi}benzonitril 4-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI]-N-metilmetanamin benzimidazoI-2-il]metiI}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin benzimidazoI-2-iI]-N-metiI-N-(piridin-2- iImetiI)metanamin benzimidazoI-2-iI]-N-(furan-2-ilmetil)-N-metilmetanamin Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (Ml'l'l)+ oksidopiridin-S-il)0ksi]metiI}-1H-benzimidazol {[(ti0fen-2-Ilmetil)s`ulfaniI]metiI}-1H-benzimidazol ÖRNEKLER 769 ila 773 Asagida belirtilen bilesikler, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 18 ve uygun olan boronik asit veya ester kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M+H)* benzimidazol-2-il]metan0l benzimidazol-2-il]metan0l benzimidazol-2-il]metan0l benzimidazoI-ö-il]benzamid ORNEKLER 774 ve 775 Ornek 774, Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit ile muamele edilerek Ara Ürün 47'den sentezlenebilir.
Ornek 775, Ara Ürün 47'nin hazirlanmasina karsilik gelen bir adimlar silsilesi ile, 3-br0m0-2- floronitrobenzen bilesiginden baslanarak ve daha sonra Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit veya ester ile reaksiyon `üzerinden sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ (metilsülfonil)feniI]-1H-benzimidazol ORNEK 776 Asagidaki bilesik, Ara Ürün 47'nin hazirlanmasina karsilik gelen bir adimlar silsilesi ile, 5- br0m0-2-flor0nitrobenzen bilesiginden baslanarak ve daha sonra Metot L ile uygun olarak, uygun olan boronik asit veya ester ile reaksiyon 'üzerinden sentezlenebilir. benzimidazoI-S-il}pirimidin-5-il)piperazin-2-0n Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle iyon RT (dk) (M+H)+ ÖRNEKLER 777 ila 780 Asagida belirtilen bilesikler, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 49 ve uygun olan boronik asit veya ester kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi 00 LCMS K'ütle iyon RT (dk) (M+H)+ (metilsülfonil)feniI]-1H-benzimidazol benzimidazol-6-iI}benzens'ulfonamid benzimidazol-ö-il}pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4- karboksilik asit Ornek Bilesigin Adi 06 LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M'rH)+ benzimidazol-ö-il}pirimidin-2-il)-piperidin-4-karb0ksilik ORNEKLER 781 ila 784 Asagida belirtilen bilesikler, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 75 ve uygun olan boronik asit veya ester kullanilarak sentezlenebilir. karboksilik asit Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ (metilsülfonil)feniI]-1H-benzimidazol 496 1H-benzimidazoI-6-il}benzensülfonamid 497 1H-benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)piperidin-4- 547 karboksilik asit 1H-benzimidazoI-6-iI}pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4- 561 ÖRNEKLER 785 ila 789 Asagida belirtilen bilesikler, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 50 ve uygun olan boronik asit veya ester kullanilarak sentezlenebilir. benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-piperazin-2-on Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ (m0rf0lin-4-il)pirimidin-5-il]-1H-benzimidazol (metils'ülfonil)piperazin-1-iI]pirimIdin-5-iI}-1 H- benzimidazol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-piperidin-4-karboksilik benzimidazol-ö-il}benzens'ulf0namid ÖRNEKLER 790 ila 800 asit veya ester kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek 792, benzer bir prosedür ile hazirlanabilir. benzimidazol-6-il]fenil}karbamat Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-64I}piridin-2-karbaldehid benzimidazoI-ß-iI}fenil)pr0p-2-enamid Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle iyon RT (dk) (NHH)+ benzimidazol-6-il}fenil)karbamat benzimIdazoI-ö-iI}fenil)(fenil)metanon benzimidazol-ö-iI}piridin-2-karboksamid benzimidazoI-ö-iI}benzens'ülf0namid benzimidazoI-ö-iI}-N-metilpiridin-2-karb0ksamid iI)-2-metiI-1H-benzimidazol benzimidazoI-G-il}pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilik (metilsülfonil)fenil]-1H-benzimidazol ÖRNEKLER 801 ila 840 Asagida belirtilen bilesikler, Metot S ile uygun sekilde Ara Ürün 65 ve uygun olan amin kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itIeIyon RT (dk) (M'FH)+ 6-il}-N-(2-metoksietiI)pirimidin-2-amin Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol dioksidotiomorfo|in-4-il)pirimidin-5-il]-2-metiI-1 H- benzimidazol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)piperidin-3-iI]-metan0l benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)amin0]propan-1-ol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)amin0]- siklopentil}metan0l benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)piperidin-3-0I benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)amin0]etanol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-iI)-N,N-dimetiletan-1,2- 6-il}-N-[2-(morfolin-4-il)etiI]-pirimidin-2-amin benzimidazol-6-iI}-pirimidin-2-iI)-ß-alaninat benzimidazol-6-il}pirimidin-2-iI)-N,N-dimetilpirrolidin-B- Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etanol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-II)-N,N-dimetilpirrolidin-B- benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metoksi-2- metilpropan-2-ol 6-il}-N-(pirimidin-5-ilmetil)-pirimidin-2-amin benzimidazol-6-il}pirimidin-2-iI)-amino]propan-1-ol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)amino]-2-metiI-propan-2- (metoksimetil)pirr0lidin-1-iI]pirimidin-5-iI}-2-metil-1 H- benzimidazol 6-il}-N-[2-(1,3-tiazoI-2-il)etiI]-pirimidin-2-amin benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksamid Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-ö-il}pirimidin-2-iI)-amino]-4- (metilsülfanil)bütan-1-oI metilmorfolin-4-il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)azetidin-3-iI]-metanol 6-il}-N-etilpirimidin-2-amin benzimidazoI-6-iI}-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazoI-2- il)pirimidin-2-amin 6-iI}-N-(5-etiI-1,3,4-0ksadiazoI-2-il)-pirimidin-2-amin benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)amin0]-metil}pirr0lidin-2- 6-il}-N-(1,3-tiazoI-2-iImetiI)-pirimidin-2-amin benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-iI)-N-metilalanin benzimidazoI-6-il}pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-il]metan0l benzimidazol-ö-il}pirimidin-2-iI)-N-metilglisin Ornek Bilesigin Adi QC LCMS KütIeIyon RT (dk) (M+H)+ azaspir0[3.5]non-2-il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-iI)-N2,N2,2-trimetilpr0pan- 1,2-diamin 1-[2-(diflorometoksi)benzil]-2-metil-1H-benzimidazol 6-iI}-N-[(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-metil]pirimidin-2-amin benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-iI)-amino]metil}sikl0bütanol benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)[2-(dimetilamino)etil] amino} etanol ÖRNEKLER 841 ila 859 mmol) ve uygun olan aldehid; diklorometan içerisinde çözüldü, daha sonra sodyum triasetoksiborohidrür (155 mg, 0.729 mmol) kisim kisim eklendi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakliginda birkaç saat karistirildi.
Gerektiginde sodyum borohidrür (45 mg, 1.189 mmol) ilave edildi ve karisim gece boyu karistirildi. Söz konusu reaksiyon daha sonra su ile baskilandi. Fazlar ayrildi ve sulu faz, DCM ile iki kere ekstrakte edildi. Organik faz, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve solvent vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen materyal, asetik asit (2 mL) içinde çözüldü ve 80°C sicaklikta karistirildi 6 saat isitildi, daha sonra kuruyana kadar buharlastirildi. Ham materyal, silika üzerinde kolon kromatografi yoluyla saflastirildi. Meydana gelen materyal daha sonra diklorometan içinde çözüldü ve 1M HCI / dietil eter (2 mL) ile muamele edildi. Solventler, baslikta belirtilen bilesigi hidroklorür tuzu formunda vermek üzere vakum altinda uzaklastirildi.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M'PH)+ 1-il)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)pIridIn-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol 6-[6-(piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol metiI-6-[6-(piperazin-1-iI)piridin-3-il]-1H-benzimidazol 6-[6-(piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-il)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M'FH)+ (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol 522 (piperazin-1-iI)piridIn-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol (piperazin-1-iI)piridin-3-iI]-1H-benzimidazol ORNEKLER 860 ila 867 Asagida belirtilen bilesikler, Ornek 534 için tarif edilen deney protokolüne uygun olarak, Ara Ürün 69 ve uygun olan amidin materyallerinden sentezlenebilir. (tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-il]-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ (diflorometoksi)benziI]-2-metiI-1H-benzimidazol Ornek Bilesigin Adi 06 LCMS K'L'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ (propan-2-il)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol (diflorometoksi)benziI]-2-metiI-1H-benzimidazol metilpirimidin-S-iI]-2-metil-1H-benzimidazol metilpropil)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol metilpirimidin-5-iI]-2-metiI-1H-benzimidazol (m0rfolin-4-iImetil)pirimidin-5-iI]-1H-benzimidazol ÖRNEKLER 868 ila 882 Asagida belirtilen bilesikler, Metot J ile uygun sekilde Ara Ürün 40 ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi 00 LCMS K'ûtleIyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazoI-Z-iI}metil)piperidin-4-karb0ksamid dimetoksifenoksi)metil]-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ 1H-benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril triazoI-3-il)piridin-3-il]oksi}metil)-1H-benzimidazoI-ö- karbonitril dihidropiridin-3-il)oksi]metiI}-1H-benzimidazol-ö- karbonitril (triflorometoksi)benziI]-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril oksosikloheksil)0ksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö- karbonitril benzimidazoI-2-iI}etil)furan-3-karboksamid benzimidazol-ö-karbonitril benzimidazoI-2-il}metiI)-1,3-tiazoI-2-iI]-3-siklopropilüre 1,3-tiazoI-4-il]metiI}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril karbonitril benzimidazol-6-karbonitril Ornek Bilesigin Adi QC LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M+H)+ ÖRNEKLER 883 ila 896 Bir azot atmosferi altinda Ara Ürün 115 (0.102 mmol); gazi alinmis kuru tolüen (4 mL) içinde çözüldü. BINAP (0.020 mmol), sezyum karbonat (0.204 mmol), uygun olan amid, üre veya sülfonamid (0.122 mmol) ve paladyum asetat (0.015 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 90“C sicaklikta 18 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda buharlastirildi, su (2 mL) içinde süspansiyon haline getirildi ve DCM (2 x 4 mL) ile ekstrakte edildi. Organik fazlar kuruyana kadar buharlastirildi, DMSO (1 mL) içinde çözüldü ve baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere preparatif kütle-hedefli HPLC yoluyla saflastirildi. metoksipiridin-ß-iI)-1H-benzimidazoI-2-il}-metil)piridin-2- iI]-N-metilmetansülfonamid Ornek Bilesigin Adi QC Kütle LC ivis RT iyon metoksipiridin-3-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]asetamid metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]imidazoIidin-2-on metoksipiridin-3-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]morfoIin-3-0n Ornek Bilesigin Adi 00 K'ütle LCMS RT Iyon metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]-1,3-oksazolidin-2-0n metoksipiridm-3-iI)-1H-benzimidazoI-2-il}-metil)piridin-2- iI]pirroIidin-2-0n metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]-N-metilasetamid 1H-benzimidazol metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]azetidin-2-0n metoksipiridin-3-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- iI]-2-0ksa-6-azaspiro[3.4]oktan-7-on metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazol-2-iI}-metil)piridin-2- iI]-5-(hidroksimetiI)pirrolidin-2-0n metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazol-2-iI}-metil)piridin-2- il]-5-metilpirrolidin-2-0n metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- il]-6-azabisikl0[3.2.0]heptan-7-0n metoksipiridin-S-iI)-1H-benzimidazoI-2-iI}-metil)piridin-2- il]-4-(hidroksimetil)pirrolidin-2-0n Ornek Bilesigin Adi QC K'ütle LCMS RT Iyon ORNEKLER DCM (5 mL) içerisinde karistirilan 5-bromopiridin-2-karboksilik asit (0.2 9, 1.0 mmol) çözeltisine HATU ( ilave edildi. SÖZ konusu reaksiyon karisimi O“C sicaklikta 10 dakika kari stirildi, daha sonra uygun olan amin (1.1 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon kitlesi 25-28“C sicaklikta 18 saat karistirildi, daha sonra reaksiyon karisimi DCM (50 mL) ile seyreltildi ve su (iki kisim 30 mL) ile yikandi. Organik faz, Na2804 'üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen materyal, Metot L ile uygun olarak ve saflastirildiktan sonra, Ara Ürün 57 ile bir paladyum-katalizörl'ü kenetlenme reaksiyonunda kullanildi. benzimidazol-B-il}piridin-2-il)(piperazin-1-il)-metanon Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-B-il}piridin-2-il)(ti0morf0Iin-4-il)metanon benzimidazoI-ö-iI}-N,N-dimetiIpiridin-2-karboksamid benzimidazol-G-il}piridin-2-il)(m0rfolin-4-iI)-metanon benzimidazoI-6-il}piridin-2-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanon Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütleIyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-6-il}piridin-2-il)(1,1-dioksidotiomorfolin-4- il)metanon benzimidazol-6-iI}-N-(2-hidroksietil)piridin-2- karboksamid benzimidazoI-6-il}piridin-2-il)[3-(hidroksimetil)-azetidin- 1-il]metanon ÖRNEKLER 905 ila 920 Tol'üen (5 mL) içinde bulunan, uygun olan amid, 'üre veya sülfonamid (0.150 mmol), Ara Ürün 65 veya süspansiyonunun gazi argon ile alindi ve bu esnada 15 dakika karistirildi. Paladyum(ll) asetat (0.020 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 90 reaksiyon karisimi su (2 x 2 mL) ile yikandi. Organik faz vakum altinda buharlastirildi. Ham materyal, baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere preparatif kütle-hedefli HPLC ile saflastirildi.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütleIyon RT (dk) (M+H)* benzimidazoI-6-il}piridin-2-iI)-4-metiIpiperazin-2-0n dioksidoizotiazolidin-2-il)piridin-3-iI]-2-metiI-1 H- benzimidazol benzimidazoI-6-il}piridin-2-il)pirrolidin-2-on Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyori RT (dk) (M+H)" benzimidazol-6-il}piridin-2-il)-N-metilmetansülfonamid benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-Il)piperidin-2-0n benzimidazol-6-il}piridin-2-il)imidazolidin-2-on benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)-5-metilpirr0lidin-2-on benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)-N-metilasetamid benzimidazoI-6-il}piridin-2-il)asetamid benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-i|)-N- metilmetansülfonamid benzimidazoI-6-il}pirimidin-2-il)asetamid benzimidazoI-6-il}piridin-2-il)-2-oksa-6-azaspiro- benzimidazoI-6-il}piridin-2-il)morf0lin-3-0n benzimidazoI-ö-il}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-0n Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle iyon RT (dk) (M+H)" dioksidoizotiazolidin-2-il)pirimidin-5-iI]-2-metil-1 H- benzimidazol benzimidazol-6-il}pirimidin-2-il)morf0lin-3-0n ÖRNEKLER 921 ila 934 Tolüen (5 mL) içinde bulunan, uygun olan amid veya sülfonamid (0.250 mmol), Ara Ürün 109 ( süspansiyonunun gazi argon ile alindi ve bu esnada 15 dakika karistirildi. Paladyum(ll) asetat (0.034 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 90°C sicaklikta 18 saat isitildi. Söz konusu re aksiyon karisimi su (2 x 2 mL) ile yikandi. Sulu fazlar bir araya getirildi ve EtOAc (2 x 3 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su (2 mL) ile yikandi ve vakum altinda buharlastirildi. Ham materyal, baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere preparatif kütle-hedefli HPLC ile saflastirildi.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS Kütle Iyon RT (dk) (M+H)* 0ksopirrolidin-1-il]piridin-4-il}oksi)-metil]-1 H- benzimidazol-&karbonitril 0ksopirrolidin-1-il)piridin-4-il]0ksi}metiI)-1 H- benzimidazol-&karbonitril oksopirrolidin-1-il)piridin-4-il]0ksi}metiI)-1 H- benzimidazol-&karbonitril oksopiperazin-1-iI)piridin-4-iI]oksi}metil)-1 H- benzimidazol-&karbonitril Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol-2-il}metoksi)piridin-2-il]asetamid 0ksopirr0lidin-1-il]piridin-4-il}oksi)-metil]-1 H- benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-2-iI}metoksi)piridin-2-iI]-N-metil- metansülfonamid azaspiro[3.4]0kt-6-il)piridin-4-il]0ksi}metil)-1 H- benzimidazoI-ö-karbonitril azabisiklo[3.2.0]hept-6-il)piridin-4-il]0ksi}-metil)-1H- benzimidazoI-ö-karbonitril 0ksi}metiI)-1-[2-(difloromet0ksi)benziI]-1H-benzimidazol- 6-karb0nitril dioksidoizotiazolidin-2-il)piridin-4-il]0ksi}metiI)-1 H- benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-2-iI}met0ksi)piridin-2-il]-N-metilasetamid ORNEKLER 935 ila 963 Asagida belirtilen bilesikler, Metot J ile uygun sekilde Ara Ürün 46 ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itIeIyon RT(dk) (M+H)+ benzimidazoI-ö-karbon itril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril iI}metiI)-1H-pirazoI-4-sülfonamid feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazoI-ö-karbon itril benzimidazoI-ö-karbon itril benzimidazol-ö-karbonitril ilmetil)-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril benzimidazol-ö-karbonitril Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ 6-karb0nitril il}met0ksi)piridin-2-il]asetamid feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-ö-karbonitril feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-ß-karbonitril Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)+ il}etil)piridin-4-karboksamid il]metil}-1H-benzimidazol-ö-karbonitril 6-karb0nitril benzimidazoI-6-karb0nitril il}etil)furan-3-karb0ksamid benzimidazoI-ö-karbonitril ÖRNEKLER 964 ila 973 Asagida belirtilen bilesikler, Ara Ürün 46'nin hazirlanmasina karsilik gelen bir adimlar silsilesi ile, 4-siyan0-2-flor0nitrobenzen ve (5-kl0ro-2-metiltiazol-4-il)metanamin bilesiklerinden baslanarak, daha sonra Metot J ile uygun olarak, uygun olan karboksilik asit ile siklizasyon yapilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC K'L'itle LCMS RT Iyon karbonitril (metilsülfonil)benziI]-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril 458 Ornek Bilesigin Adi QC K'ütle LCMS RT Iyon 1H-pirazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-ö-karbonitril 398 1,3-tiazoI-4-il]metiI}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril 464 metil]-2-{[3- 1.46 472 ve (metils'ülfonil)fenoksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö- 474 karbonitril oksopirrolidin-1-iI)fenoksi]metiI}-1H-benzimidazoI-ö- 479 karbonitril 0ksoimidazolidin-1-iI)-1 ,3-tiazoI-4-iI]-metiI}-1 H- 471 enzimidazoI-6-karb0nitril karbonitril metiI]-2-(piridin-4- 1.32 379 ve iImetiI)-1H-benzimidazoI-6-karbonitril 381 Asagida belirtilen bilesikler, Metot J ile uygun sekilde Ara Ürün 44 ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M'IH)+ benzimidazol-ö-karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril karbonitril benzimidazoI-ö-karbonitril feniletiI]-1H-benzimidazoI-6-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril 1H-benzimidazoI-6-karbonitril benzimidazoI-B-karbonitril benzimidazoI-G-karbonitril benzimidazoI-S-karbonitril karbonitril Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'ütleIyon RT (dk) (M+H)* benzimidazol-ö-karbonitril ÖRNEKLER 987 ila 995 Asagida belirtilen bilesikler, Metot J ile uygun sekilde Ara Ürün 42 ve uygun olan karboksilik asit kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi 00 LCMS K'ütle Iyon RT (dk) (M+H)* fenoksi]metil}-1H-benzimidazoI-6-karb0nitril 480 fenoksi]metil}-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril 495 990 - - - ÖRNEKLER 996 ila 1002 Asagida belirtilen bilesikler, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 48 ve uygun olan boronik asit veya ester kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS K'L'itle Iyon RT (dk) (M+H)+ benzimidazol 372 benzimidazol 372 pirazoI-4-iI)-1H-benzimidazol 375 iI)-1H-benzimidazol 388 6-il]piridin-2(1H)-on 388 benzimidazol 373 pirazoI-3-il)-1H-benzimidazol 375 ORNEKLER 1003 ila 1006 Asagida belirtilen bilesikler, Metot C ile uygun sekilde Ara Ürün 2 ve uygun olan aldehid kullanilarak sentezlenebilir.
Ornek Bilesigin Adi QC LCMS RT Kütle Iyon (fenil)metanol Ornek Bilesigin Adi QC LCMS RT Kütle Iyon metilfenil)metanol (tiofen-2-il)metanol (piridazin-4-il)metanol mpirimidin-g-iII-3-agabiclol32.1]oktan-8-karl90ksilat Baslikta belirtilen bilesigi (510 mg) soluk bir toz formunda vermek 'üzere, Metot L ile uygun olarak Ara Ürün 49 ve Ara Ürün 85'ten hazirlandi. öH (, 7.72 Sodyum (1 S,5R,8r)-3-[5-(1-{[5-kloro-2-(diflorometoksi)fenil]metil}-2-metiI-benzimidazol- 6-il)pirimidin-2-iI-3-azabiclo[3.2.1]oktan-8-karboksilat NaOH çözeltisi (%10 a/h, 3 mL) ile muamele edildi ve 70“C sicaklikta 2 saat isitildi. Karisim, vakum altinda konsantre edildi (to 3 mL) ve AcOH eklenerek asidik hale getirildi (yaklasik olarak pH 4.5) , daha sonra meydana gelen gri renkli kati çökelti, filtreleme yapilarak toplandi.
Ham kati, su (50 mL) içinde süspansiyon haline getirildi ve sulu NaOH çözeltisi (%10 a/h, ile muamele edildi, daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (429 mg, %87) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere dondurularak kurutuldu. QC LCMS m/z 554, RT 1.21 dakika. 4-Amino-1-[5-(1-{[5-kloro-2-(diflorometoksi)feniI]metil}-2-metilbenzimidazoI-B- iI)pirimidin-2-il]piperidin-4-karboksilik asit hidroklor'ur Baslikta belirtilen bilesigi (315 mg) bej renkli bir kati formunda vermek 'üzere, Metot L ile uygun olarak, daha sonra 6M HCI / 1,4-di0ksan ile muamele edilerek Ara Ürün 49 ve Ara Ürün 94 1-[5-(1-{1R)-1-lg-(diflorometoksilfeniIletiI}-g-metiIbengimichI-G-iIl-pirimidin-g Meridin-4-karboksilik asit Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile uygun olarak, Ornek 1058 ve 1-(5-bor0n0pirimidin-2- iI)piperidin-4-karb0ksilik asitten sentezlenebilir. OC LCMS m/z 509, RT 1.17 dakika.
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-iI)-1-(2,5-dimetiIbenziI)-2-(hidroksimetiI)-1H-benzimidazoI-G- karboksamid karistirildi. Bu reaksiyon karisimi su (60 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (üç kisim 10 mL) ile ekstrakte edildi. Organik faz vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezid'u baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. QC LCMS m/z 426, RT 2.34 dakika. 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metiI-N-(piridin-4-il)-1H-benzimidazoI-ö-karboksamid Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1011 için tarif edilene benzer bir metoda uygun sekilde Ara 1-(2,5-Dikl0robenziI)-6-metoksi-2-metiI-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 47 için tarif edilen prosedüre uygun olarak 2-fl0ro-4- metoksinitrobenzen ve 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metiI-1 H-benzimidazol-B-il 2-metilmpan-1-s'ülfonat sonra 2-metilpr0pansülfonil klor'ur (97 mg, 0.63 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi ortam sicakliginda 18 saat karismaya birakildi, daha sonra reaksiyon karisimi su (5 mL) ile baskilandi ve DCM (10 mL) ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik faz, tuzlu su (2 x 20 mL) ile yikandi, kurutuldu (Na2804) ve konsantre edildi. Ham materyal, baslikta belirtilen bilesik vermek 'üzere kolon kromatografi / silika jel (metanol / DCM (%8 h/h) ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. QC LCMS m/z 427, RT 1.61 dakika. 1-(2,5-Dikl0robenziI)-2-metiI-1H-benzimidazol-ö-il etans'ülfonat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 için tarif edilen prosedüre uygun sekilde Ara Ürün 101 ve etans'ulfonil klor'ür kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 399, RT 1.49 dakika.
Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 için tarif edilen prosedüre uygun sekilde Ara Ürün 101 1_-(g,5-DiklorobenziI)-2-metiI-1 H-benzimicßoI-G-il man-1 -s'L'_iIfonat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 için tarif edilen prosedüre uygun sekilde Ara Ürün 101 ve propan-1-sülf0nil klorür kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 413, RT 1.56 dakika. 6-(Azetidin-3-iloksi)-1-(2,5-diklorobenziI)-2-metil-1H-benzimidazol Diklorometan içinde bulunan bir Ara Ürün 102 çözeltisi, trifloroasetik asit (521 hzh) ile muamele edildi ve reaksiyon tamamlanana kadar ortam sicakliginda karistirildi. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi. Serbest baz, elde edilen rezid'ün'ün diklorometan içinde çözülmesi ve doymus sulu bir sodyum bikarbonat çözeltisi ile muamele edilmesi yoluyla izole edildi. Organik materyaller ayrica tuzlu su ile yikandi, anhidröz sodyum sülfat ile kurutuldu, filtrelendi ve baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere vakum altinda konsantre edildi. QC LCMS m/z 362, RT 1.31 dakika. tert-But 3({[(1-(2,5-diklorobenzeI)-2-metiI-1H-benzimidazoI-G-il]oksi}metiI)-pirrolidine-1- karboksilat Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 102'yi hazirlamak için kullanilana benzer bir metot ile, Ara Ürün 101 ve tert-bütil 3-(bromometiI)pirrolidin-1-karboksilat bilesiklerinden elde edildi. QC LCMS m/z 490, RT 1.66 dakika. il|eta non Ornek 1018 için tarif edildigi üzere, Ornek 1019 bilesiginden trifloroasetik asit ile muamele edilerek, daha sonra diklorometan içinde 1.5 ekivalan trietilamin ve asetik ile muamele edilerek hazirlandi. Söz konusu reaksiyon karisimi, reaksiyon tamamlanana kadar ortam sicakliginda karistirildi. Bu reaksiyon karisimi su ile baskilandi, organik fazlar ayrildi, anhidr'oz sodyum sülfat ile kurutuldu ve filtrelendi, daha sonra baslikta belirtilen bilesik vermek 'üzere solventler vakum altinda uzaklastirildi. QC LCMS m/z 432, RT 1.39 dakika.
Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1020 hazirlamak için tarif edilen metoda uygun sekilde Ara Ürün 103 kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 432, RT 1.45 dakika. 1-(2,5-Dikl0robenziI)-5-[(6-metoksipiridin-3-il)oksi]-2-metil-1 H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 103 ve 3-bromo-6-metoksipiridin bilesiklerinden, Metot P'ye uygun olarak bakir-katalizbrl'u kenetleme yoluyla hazirlanabilir. QC LCMS m/z 414, RT 1.59 -{[1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metiI-1 H-benzimidazol-5-iI]oksi}piridin-2(1H)-on Baslikta belirtilen bilesik, Metot M ile uygun sekilde Ornek 1022 kullanilarak hazirlanabilir. QC LCMS m/z 400, RT 1.35 dakika. -j|1-(2,5-DiklorobenziI)-2-met_iI-1 H-ben;imida_zoI-5-iI]oksi}-1-metilpiridin-ZU m-on Ornek 1023 bilesigi sodyum hidri'ir ile DMF içinde muamele edilerek ve metil iyodi'ir ile baskilanarak hazirlandi. Meydana gelen reaksiyon karisimi, reaksiyon tamamlanana kadar ortam sicakliginda karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su içerisine bosaltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar tuzlu su ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve filtrelendi, daha sonra uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi.
Meydana gelen ham rezidü, preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. QC LCMS m/z 414, RT 1.41 {6-(6-Metoksipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniIetillbenzimidazoI-Z-il}|4- (metilsülfonvlfenillmetanol metilpropionitril) (10 mg, 0.06 mmol), havaya açik durumda iken geri sogutucuda kaynatilan karbon tetraklorür ( içinde isitildi. 4 saat sonra uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi ve elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (30 mg) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kolon kromatografi yoluyla saflastirildi. , 7.69 (dd, 1H, J 8.5, 514.70, RT 1.50 dakika. (1 -{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-6-(6-metoksipiridin-3-il)benzimidazoI-2-il)-[4- (metilsülfaniI)fenil]metanol bunun üzerine 4-tioanizolemagnezyum bromür ( ilave edildi. 2 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu NH4CI çözeltisi eklenerek baskilandi ve DCM ile ekstrakte edildi. Organik fazlar, Na2804 ile kurutuldu, filtrelendi ve baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere buharlastirildi, bu bilesigin bir örnegi ise kolon kromatografi I silika jel yoluyla saflastirildi. öH (, 7.74 (d, 1H, J (M+H)+ 517, RT 2.83 dakika. (1 -{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-6-(6-metoksipiridin-3-il)benzimidazoI-2-il)-[4- (metilsüIfonillfenilmetanol kloroperoksibenzoik asit (136 mg, 0.79 mmol) ilave edildi. 2 saat sonra reaksiyon karisimi O'C sicaklikta sulu sodyum tiosülfat ve sodyum karbonat çözeltisi ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve silika üzerinde buharlastirildi. Kolon kromatografi ile saflastirma sonucunda baslikta belirtilen bilesik ( 8.15 (d, + 566, RT + 566, RT 2.25 dakika. 1-(4-{[6-(6-metoksipiridin-3-il)-1-(1 -feniletil)benzimidazoI-2-iI]metil}tiazoI-2- il)imidazolidin-2-on Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 34'ün hazirlanmasina karsilik gelen bir adimlar silsilesi, daha sonra Metot J ile uygun olarak, 6-metoksipiridin-3-ilboronik asit, (8)-1-feniletilamin ve 2- -(2-(|2-(2-oksoimidMin-1-illtiagoI-4-illmetilln1 -(1-feniletilllEimithJoI-G-illd H- piridin-Z-on mmol) ile muamele edildi ve böylece baslikta belirtilen bilesik (10 mg, % 51) elde edildi. öH 2H), + 497.6, RT 1.54 dakika. 1-{ [2_-(DiflorometoksilfeniIlmetiIl-g-l l3-(2-oksopirrolic_lin-1 - iI)fenilisülfoniImetiI}benzimidazoI-G-karbonitril Ornek içinde çözüldü ve bir buz banyosu kullanilarak sogutuldu. mCPBA (18 mg, 0.10 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 1 saat karistirildi.
Söz konusu reaksiyon karisimi, DCM (10 mL) ile seyreltildi ve sulu sodyum karbonat çözeltisi ile yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda buharlastirildi.
Elde edilen rezidü, DCM (5 mL) içinde çözüldü, bir baska esdeger miktarda mCPBA (18 mg, 0.10 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, DCM (10 mL) ile seyreltildi ve sulu sodyum karbonat çözeltisi ile yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve vakum altinda buharlastirildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (10 mg, %19) beyaz renkli bir toz formunda vermek üzere kolon kromatografi (SIOz, %*, RT 2.10 dakika.
Etil 4-metil-1-[5-(2-metil-1-{[2-metiI-5-(triflorometiI)tiazol-4-il]metil}-benzimidazol-G- üipirimidin- -iI|giperidin-4-karboksila_t bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropaladyum(II) (47.1 mg, 0.063 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi üç tur vakum ve azot uygulanarak alindi. Kuru reaksiyon materyallerine. tetrahidrofuran (4 mL) içinde çözülmüs Ara Ürün 89 (269 mg, 0.68 mmol) ve potasyum karbonat ( ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisiminin gazi, üç tur vakum ve azot ile alindi ve mikrodalga isinlari altinda 100°C sicaklikta 3 saat isitildi. Bu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve gece boyu beklemeye birakildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (5 mL) ve diklorometan (5 mL) arasinda fazlara ayrildi ve bir faz ayirma kartusundan filtrelendi, daha sonra organik faz vakum altinda konsantre edildi. Ham materyal flas kolon kromatografi ile silika üzerinde saflastirildi. %50 etil asetat/izoheksan -› %100 etil asetat ile gradyan elüsyonu sonucunda baslikta belirtilen bilesik (154 mg, %43) elde edildi.
LCMS (pH 3): MH+ m/z : MH+ m/z 560, RT 2.84 EtiI-[5-(1-{[2-(diflorometoksi)feniI]metil}-2-metiIbenzimidazoI-6-iI-pirimidin-2-iI]-4- metiIpiperidin-4-karboksilat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1031 için tarif edilen metoda uygun sekilde Ara Ürün 47 ve LCMS (pH 10): MH+ m/z no kütle ion observed, RT 2.77 dakika (%98).
Etil 1-[5-(1-{[2-kloro-6-(diflorometoksi)feniIlmetiI}-2-metiIbenzimidazoI-ß-il)pirimidin-2- iII-4-metilgiperidin-4-karboksilat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1031 için tarif edilen metoda uygun sekilde Ara Ürün 89 ve 2-MetiI-4-[(2-metiI-6-{2-[4-(metils'L'iIfoniI)piperazin-1-iI]pirimidin-5-iI}-benzimidazol-1- iI)metil]-5-(triflorometil)tiazol mg, 0.30 mmol) ilave edildi. Katilar bir mikrodalga viyalinda kapatildi ve 'üç tur vakum ve azot uygulanarak gazi alindi. Buraya 1,2-dimetoksietan (3 mL) ilave edildi ve karisimin gazi üç tur vakum ve azot uygulanarak alindi. Buraya 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi (0.3 mL, 0.6 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi üç tur vakum ve azot uygulanarak alindi ve daha sonra 3 saat 100°C sicaklikta isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (5 mL) ve diklorometan (5 mL) arasinda fazlara ayrildi, organik faz bir faz ayirma kartusundan filtrelendi ve solvent vakum altinda uzaklastirildi. Ham reaksiyon materyali, baslikta belirtilen bilesigi (10 mg) vermek üzere preparatif HPLC ile saflastirildi. öH (, 8.46 1-Hg-Kloro-G-(giflorometoksi)fenillmetiI}-g-metiI-6-(2-[4-(metils'üIfoniI)-Qigerazin-1- il irimidin-5-il benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1034 için tarif edilen metot ile uygun sekilde Ara Ürün 117 ve Ara Ürün 90 kullanilarak hazirlandi. öH (, 8.39 (5, format, 564, RT 2.11 dakika (%100). 1-flz-Kloro-5-(giflorometoksi)fenillmetil1-2-metiI-6-{g-l4-(metils'i'ilfoniI)-gigerazin-1 - il irimidin-5-il benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1034 için tarif edilen metoda uygun sekilde Ara Ürün 117 ve Ara Ürün 49 kullanilarak hazirlandi. öH (, 8.53 (5, format, (m, 4H), . LCMS 4-Bromo-2-floronitrobenzen, Metot L ile uygun olarak [5-kIor0-6-(piperazin-1-il)-piridin-3- iI]b0r0nik asit ile reaksiyona sokuldu. Meydana gelen materyal, DMF içinde çözüldü ve 1-(2- metiltiazoI-4-il)etanamin (1.2 ekivalan) ve potasyum karbonat (1.5 ekivalan) ile muamele edildi.
Söz konusu reaksiyon karisimi, LCMS ile reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar 60°C sicaklikta isitildi. Bu reaksiyon karisimi su içerisine bosaltildi ve diklorometan ile ekstrakte edildi. Organik fazlar sodyum sülfat ile kurutuldu ve filtrelendi ve uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen materyal, etanol içinde çözüldü ve çinko (5 ekivalan) ve amonyum klorür (10 ekivalan) ile muamele edildi. Karisim, LCMS ile reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar ortam sicakliginda veya 60°C sicaklikta kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi diklorometan ile seyreltildi ve selit içerisinden filtrelendi. Organik fazlar tuzlu su ile yikandi, ayrildi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve filtrelendi. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi. Elde edilen rezidü, buzlu asetik asit içinde çözüldü ve LCMS ile reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar 100“C sicakliga isitildi. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirildi ve ham rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (19 mg, %61) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kütle-hedefli preparatif HPLC, yoluyla saflastirildi. 6.4 (400 MHz, 6-Kloro-5-{[2-(metoksimetiI)-6-(6-metoksipiridin-3-il)benzimidazoI-1-il]metil}- imidazo|2,1-b|tiazol Baslikta belirtilen bilesigi vermek üzere, Ara Ürün 33 için tarif edilen metoda uygun olarak Ara Ürün 32 ve (6-kloroimida20[2,1-b]tiazoI-5-il)metanamin bilesiklerinden, daha sonra Metot J ile uygun olarak, 2-met0ksiasetik asit ile reaksiyon üzerinden sentezlenebilir. LCMS (pH 3): MH* 1-(1-Benzilpirroligin-3-iI)-6-(6-metoksipiridin-3-iI)-g-metilben_zimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1037 için tarif edilen prosedüre göre, 6-metoksipiridin-3- ilboronik asit ve 1-benzilpirrolidin-B-amin kullanilarak sentezlendi. LCMS (pH 3): MH* m/z 400, {6-Bromo-1-[(2,5-dimetilfenil)metil]benzimidazoI-Z-il}(piridin-4-il)metanol Lityum diizopropilamin (10 mL, 7.77 mmol); tetrahidrofuran (50 mL) içinde karistirilan Ara Ürün sicaklikta 2 saat karistirildi, 2 saat sonra damla damla 4-piridin karboksaldehid (1.3 mL, 1.46 9, 13.61 mmol) eklendi. Karisim 10 dakika karistirildi, daha sonra tuzlu su (20 mL) ile baskilandi ve ortam sicakligina isitildi. Karisim etil asetat ( arasinda fazlara ayrildi. Organik faz ayrildi ve sulu faz etil asetat (4 x ile yeniden ekstrakte edildi. Organik fazlar bir araya getirildi, kurutuldu (Na2804) ve filtrelendi ve solvent vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen koyu kahverengi yag, bir kati vermek üzere izoheksan/etil asetat ile trit'ure edildi, bu kati ise, baslikta belirtilen bilesigi (1.61 9, %60) kahverengi bir kati formunda vermek üzere düsük basinç altinda filtre edildi ve izoheksan ile yikandi. LCMS (pH 3): MH+ m/z .
ORNEKLER 1041 ve 1042 (R)- ve (S)-{1-[(2,5-DimetiIfenil)metiI]-6-(1-metiIpirazoI-4-iI)benzimidazoI-2-il}(piridin-4- il)metanol 1,2-Dimet0ksietan ( içerisine su (10 mL) ilave edildi ve reaksiyon karisiminin gazi üç tur vakum ve azot uygulanarak alindi. 1- MetilpirazoI-4-ilbor0nat ester (1.26 9, 6.06 mmol) ilave edildi ve karisimin gazi alindi.
Tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) (480 mg, 0.42 mmol) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( ilave edildi ve karisimin gazi alindi. Karisim SDÜ sicaklikta 2 saat isitildi, daha sonra oda sicakligina sogutuldu. Karisim etil asetat ( ile seyreltildi ve su ( ile yeniden yikandi.
Organik fazlar bir araya getirildi, kurutuldu (Na2804) ve kahverengi bir yag vemek üzere düsük basinç altinda filtre edildi, bu ürün ise rasemik bir karisim vermek üzere, silika üzerinde flas kolon kromatografi yoluyla saflastirildi (%20 etil asetat/izoheksan -› %100 etil asetat, %100 diklorometan -› %20 etanoI/diklorometan). Bunun bir kismi, baslikta belirtilen bilesigin ayri enantiyomerlerini kirli beyaz renkli katilar formunda vermek üzere kiral preparatif HPLC yoluyla saflastirildi.
Enantiyomer A: LCMS (pH 3): MH+ m/z : MH+ m/z 424, RT 1.84 dakika (%100).
Enantiyomer B: LCMS (pH 3): MH+ mlz : MH* m/z 424, RT 1.84 dakika (%94). 1-|12.5-DimetilfeniI)metilI-2-[(hidroksi)(piridin-4-il)meti IlbenzimidazoI-G-karbonitril Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1040 için tarif edilen prosedüre göre Ara Ürün 95 kullanilarak hazirlanabilir. öH (, 7.61 (Ci, 1H, 1-[(1R)-1-FeniIetiI1-2-(piridin-4-iImetoksimetillbenzimidazol (bromometil)piridin hidrojen bromür (96 mg, 0.38 mmol) içerisine sodyum hidrür (mineral yag içinde %60 dispersiyon, 46 mg, 1.14 mmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi 10 dakika karistirildi ve karisim sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (20 mL) ve diklorometan (20 mL) arasinda fazlara ayrildi. Organik faz ayrildi ve sulu faz diklorometan (20 mL) ile yeniden ekstrakte edildi. Organik fazlar bir araya getirildi, kurutuldu (N82304) ve düsük basinç altinda filtre edildi, daha sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen koyu kahverengi yag, baslikta belirtilen bilesigi (52 mg, % 51) saman renginde bir sakiz formunda vermek üzere NH-silika üzerinde flas kolon kromatografi (%100 izoheksan -› %100 etil asetat) yoluyla saflastirildi. LCMS (pH 3): MH+ m/z : MH+ m/z 344, RT 2.08 dakika (%100). 1-[(1S)-1-FeniletiI1-2_-(_piridin-4-iImetoksimetil)ben;imidaz_ol Ornek 1044 için tarif edilene benzer bir prosedür ile, (8)-1-feniletilamin bilesiginden baslanarak hazirlandi. Ham materyal, baslikta belirtilen bilesigi (159 mg, %28) renksiz bir sakiz formunda vermek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirildi. LCMS (pH 3): MH+ m/z 344, RT 1.22 dakika 6-Bromo-1-[1-(2-florofeniI)etiI]-2-metilbenzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1037 için tarif edilen prosedüre uygun olarak, Suzuki kenetleme adimi atlanarak ve 1-(2-fl0r0fenil)etilamin bilesiginden baslanarak hazirlandi. Asetik asit siklizasyon adimi, daha sonra tolüen içinde pTSA (1.0 ekivalan) ile 100°C sicakliga isitma yapilmasini gerektirdi. Solventin uzaklastirilmasi üzerine tosilat tuzu, kirli beyaz renkli bir kati (333/335), RT 2.31 dakika. 4-({6-[6-(DimetiIamino)piridin-3-il]-1-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]benzimidazoI-2- il metoksi benzamid Ara Ürün 120'den Metot B'ye uygun olarak iki adimda ve 3-(kIorometiI)-5-metilizoksazol kullanilarak, daha sonra Metot L'ye uygun olarak 2-(dimetilamino)piridin-5-il-bor0nik asit ile Suzuki kenetlemesi yapilarak ve akabinde baslikta belirtilen bilesigi soluk pembe renkli bir kati formunda vermek 'üzere kütle-hedefli HPLC 'üzerinden saflastirilarak hazirlandi. LCMS (pH ), MH+ m/z 483, RT 2.14 dakika.
ORNEK benzil]-2-metiI-1H-benzimidazol-G-iI}-Eperidin-1- ilimetanon Baslikta belirtilen bilesik, Metot G ile uygun sekilde Ara Ürün 122 ve siklobütankarboksilik asit kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 545, RT 1.52 dakika. 1-(4-{1-IgQJiflorometoksübenzil|-2-metil-1H-benzimida_zoI-6-il} i eridin-1-il -2- metilgrogan-1 -on Baslikta belirtilen bilesik, Metot G ile uygun sekilde Ara Ürün 122 ve 2-metilpropanoik asit kullanilarak hazirlandi. OC LCMS m/z 442, RT 1.45 dakika.
ORNEK beni_'iI1-6-[1 -(etiIs'i`_ilfonillgiperidin-4-ill-g-metiI-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 533 hazirlamak için kullanilana benzer bir metoda uygun sekilde Ara Ürün 122 ve etans'ülfonil klor'ur kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 464, RT 1.46 iI)piridin-2-il]oksi}-3,4,5-trihidroksitetrahidropiran-2-karboksilik asit sodyum hidroksit çözeltisi ( ilave edildi. Meydana gelen karisim oda sicakliginda 2 saat karistirildi, daha sonra reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi.
Ham materyal, preparatif HPLC yoluyla saflastirildi ve baslikta belirtilen bilesigi (23 mg, %68) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere asetonitriI/sudan dondurularak kurutuldu. öH J 7.5, 1.0 Hz), , 5.66- +, RT 0.82 dakika. 4-(5-{1-[2_-(piflorometoksi)benzil -2-metil-1H-benzimidazoI-B-il -4-metil irimidin-2- il i erazin-2-ori mmol) çözeltisine sodyum etoksit (68 mg, 1.25 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi 80“C sicaklikta 48 saat isitildi. Bu durumda reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu, vakum altinda konsantre edildi ve DCM (25 mL) ve su (25 mL) arasinda fazlara ayrildi. Fazlar ayrildi ve sulu faz %10 MeOH/DCM (3 x 25 mL) ile yeniden ekstrakte edildi. Bir araya getirilen organik fazlar bir faz ayiricisindan geçirildi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham materyal, kolon kromatografi (SIOz, °/o yoluyla saflastirildi ve baslikta belirtilen bilesigi (67 mg, %30) beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere asetonitriI/sudan dondurularak *, RT 1.82 dakika.
ORNEK -1H-benzimida_zoI-6-kgrbonitril Ara Ürün 40 ( içinde çözüldü, daha sonra sirayla H'L'inig bazi edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi daha sonra N2 altinda 18 saat sonra karistirildi. Bu reaksiyon karisimi DCM (10 mL) ve %10 sulu NaHCOs çözeltisi (10 mL) arasinda fazlara ayrildi. Organik faz ayrildi ve Na2804 ile kurutuldu, daha sonra solvent düsük basinç altinda uzaklastirildi. Meydana gelen yag, baslikta belirtilen bilesigi (61 mg, %26) vermek üzere silika- jel kromatografi ile saflastirildi. LCMS (pH 10) *, RT 2.34 dakika. 1 -(2,5-DiklorobenziI)-2-[(4-oksosikIoheksy)metiI-1H-benzimidazoI-ö-karbonitril 6.8 mmol) ile birlestirildi ve böylece baslikta belirtilen bilesik (142 mg, %10) elde edildi. LCMS (pH 10) *, RT 2.23 dakika. 1-{3-[(6-Bromo-1-{1-[2-(diflorometoksi)feniI]etiI}-1H-benzimidazol-Z-il)- metoksilfeniI}pirrolidin-2-on (Igomer g) Ürün 131 ile tepkimeye sokuldu ve böylece baslikta belirtilen bilesik (0.19 9, %24) soluk renkli bir kati formunda elde edildi. LCMS (pH 10) *, RT 2.66 dakika. 1-{3-[(1-{1-[2_-(piflorometoksi)fenil]etil}-6-(6-oksopiridin-3-il)benzimidazoI-2- iI)metoksi]fenil}pirrolidin-g-on (Igomer g) kenetlendi. Meydana gelen materyal, baslikta belirtilen bilesigi (37 mg, %16) vermek üzere Metot M ile uygun olarak demetilasyona tabi tutuldu. LCMS (pH 10) *, RT 1.93 1-{3-[(6-Sromo-1-{(1-[2_-(giflorometoksi)fenil]etiI}-1H-benzimidazoI-Z-il)- metoksiifeniI}pirrolidin-2-on (Igomer A) Ürün 132 ile tepkimeye sokuldu ve böylece baslikta belirtilen bilesik (0.45 9, %58) soluk renkli bir kati formunda elde edildi. LCMS (pH 10) *, RT 2.67 dakika. 6-Bromo-1-{(1 R veya 1 S)-1-[2-(diflorometoksi)feniI]etiI}-2-metiIbenzimidazol (Izomer B) Metot K ile uygun olarak Ara Ürün 130 ve 4-bromo-2-floronitrobenzen bilesiklerinden hazirlandi ve böylece baslikta belirtilen bilesik (101 mg) kirli beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (, 7.28 4-[5-(5-Kloro-1-{[2-(diflorometoksi)fenil]metil}-2-metilbenzimidazoI-ö-il-pirimidin-Z- il|piperazin-2-on Baslikta belirtilen bilesik, Metot S ile uygun sekilde Ara Ürün 134 ve piperazin-Z-on kullanilarak 2-[5-(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-5-floro-2-metiIbenzimidazol-G-iI)-pirimidin-2- il ro an-2-ol 0.039 mmol) ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (3 mL) karisiminin gazi alindi ve 110°C sicaklikta karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi, EtOAc/tuzlu su arasinda fazlara ayrildi ve organik faz kurutuldu (MgSO4). Solvent buharlastirildi ve ham materyal kolon kromatografi (EtOAc:heksanlar, 3:2 -› 221) yoluyla saflastirildi. Meydana gelen materyal, dietil eter/heksanlar içerisinden kristallestirildi, filtrelendi, dietil eter/heksanlar ile yikandi ve baslikta belirtilen bilesigi (0.32 9, %50) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere kurutuldu. öH (, 7.39 4-[5-(1 -{[2_-(piflorometoksi)feniI]met_il}-5-floro-g-metiIbenzimidazol metilgigeridin-4-ol -6-il - iridin-2-il -1- THF içinde bulunan TBAF (1M, içinde bulunan Ara Ürün 138 (%60, 128 mg, 0.14 mmol) çözeltisine ilave edildi ve 20°C sicaklikta 2.5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi, EtOAc (5 mL) ile seyreltildi ve su (3 x 2 mL) ve tuzlu su (2 mL) ile yikandi, daha sonra magnezyum sülfat `üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen ham ürün, baslikta belirtilen bilesigi (16 mg, saflastirildi. öH (, 7.52 (Ci, J 10.9 Hz, 4-[5-(1-{I2_-(piflorometoksi)feniI]metil}-5-floro-2-metiIbenzimidazoI-G-iI)-pirimidin-2-iI1-1- metilpigeridin-4-ol içinde karistirildi ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi ( ilave edildi. Karisimin gazi azot ile 5 dakika alindi, daha sonra Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (0.02 9, 0.02 mmol) Ilave edildi. Tüp kapatildi ve reaksiyon karisimi 85%: sicaklikta 1.5 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogutuldu ve TBAF / THF (1M, ilave edildi ve reaksiyon karisimi 19 saat karistirildi. Karisim, su (1 mL) ile seyreltildi ve EtOAc (3 x 10 mL) ile ekstrakte edildi, daha sonra tuzlu su (5 mL) ile yikandi, magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham ürün, SNAP HP 109 kolon kullanilarak bir Biotage Isolera 4 üzerinde saflastirildi (%. Meydana gelen materyal, baslikta belirtilen bilesigi (28.7 mg, %14.8) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC (metot D) yoluyla ayrica saflastirildi. 8.85 (d, J 1H), , 1.38 dakika (%100). 3-[5-(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-5-floro-2-metiIbenzimidazol-G-iI)-pirimidin-2- iI oksetan-3-0I dioksan (8 mL) içerisinde çözüldü ve 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( ilave edildi. Karisimin gazi azot altinda 5 dakika alindi. Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (23 mg, 0.032 mmol) ilave edildi. Karisim 105CC sicaklikta bir kapali tüp içinde 3 saat is itildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogutuldu, etil asetat (10 mL) ilave edildi ve karisim bir selit pedinden filtrelendi, EtOAc (30 mL) ile yikandi. Organik çözelti, tuzlu su (15 mL) ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve filtrelendi, daha sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi. Meydana gelen ham koyu kahverengi yag, baslikta belirtilen bilesigi (39 mg, saflastirildi. @4 (, 7.59 (d, J 1 -[5-(1-{[2_-(piflorometoksi)feniIlmetiI}-5-floro-2-metiIbenzimidazoI-G-iI)-pirimidin-2- il|siklobütanol dioksan (8 mL) içerisinde çözüldü ve 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( ilave edildi.
Karisimin gazi azot altinda 5 dakika alindi. Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (24 mg, 0.033 mmol) ilave edildi. Karisim 105°C sicaklikta bir kapali tüp içinde 3 saat is itildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogutuldu, etil asetat (10 mL) ilave edildi ve karisim bir selit pedinden filtrelendi, EtOAc (30 mL) ile yikandi. Organik çözelti, tuzlu su (15 mL) ile yikandi, sodyum sülfat üzerinden kurutuldu ve filtrelendi, daha sonra solvent vakum altinda uzaklastirildi.
Meydana gelen ham koyu kahverengi yag, bir Biotage Isolera 4 (%5 -› %10 MeOH / DCM ile elüe edilir) ile saflastirildi. Meydana gelen materyal, baslikta belirtilen bilesigi (27.8 mg, %9) kristal yapili beyaz renkli bir kati formunda vermek 'üzere preparatif HPLC (metot D) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.22 RT 2.54 dakika (%100). 2-[5-(1 -{[2-(Diflorometoksi)feniI]metil}-5-floro-2-metiIbenzimidazol-G-iI)-piridin-2- iI ro an-2-ol (1 M, 1 mL) ilave edildi ve karisim oda sicakliginda azot altinda 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi etil asetat (20 mL) ile seyreltildi ve su (20 mL) ile yikandi. Organik faz ayrildi, sodyum sülfat `üzerinden kurutuldu ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen renksiz yag (138 mg), baslikta belirtilen bilesigi (45 mg, %32) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek tert-B'ütil 3-[5-(1 -{[2-(diflorometoksi)feniI]metiI}-5-floro-2-metilbenzimidazol-ß- mpirimidin-2-iI1-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (20 mL) içerisinde çözüldü ve 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( ilave edildi.
Karisimin gazi azit ile 5 dakika alindi. Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (45 mg, 0.055 mmol) ilave edildi. Karisim 100°C sicaklikta azot altinda 17 saat kari stirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi sogumaya birakildi, sodyum sülfat içerisinden filtre edildi ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen koyu yag (810 mg), bir 25 g KP-silika kartusa yüklendi ve baslikta belirtilen bilesigi (269 mg, %444) soluk sari renkli bir kati formunda vermek 'üzere bir Biotage 556, RT 2.92 dakika (%94). 3-[5-(1-{[2_-(piflorometoksi)feniI]met_il}-5-floro-g-metiIbenzimidazoI-ö-il - irimidin-2- il|azetidin-3-ol formik asit salt klorür/ 1,4-dioksan (2 mL) ile muamele edildi. Meydana gelen yapiskan sakiz, 15 dakikaligina bir sonikasyon banyosuna yerlestirildi, daha sonra oda sicakliginda 1 saat karistirildi.
Meydana gelen ince süspansiyon vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen rezidü 1:1 etil asetat / heptanlar içinde trit'ure edildi. Meydana gelen kati filtre edildi ve bir vakumlu firinda kurutuldu. Meydana gelen ham kirli beyaz renkli kati, baslikta belirtilen bilesigi (30 mg, %13) kirli beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC (metot A) yoluyla saflastirildi. 4-[5-(1-{I2_-(piflorometoksi)feniIlmetiI}-5-floro-g-metiIbenzimidizoI-G-iI)-pirimidin-2- iI tetrahidro iran-4-ol karbonat çözeltisi ( içeren bir karisimin içerisinde çözüldü. Çözeltinin gazi bir azot akimi altinda 10 dakika alindi, daha sonra PdCI2(dppf) kompleksi ile DCM (12 mg, 15 pmol) ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi mikrodalga isinlari altinda 110°C sicaklikta 1 saat isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi ortam sicakligina sogutuldu ve TBAF / THF (1M, ile 1 saat muamele edildi. Bu reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve bir Biotage Isolera 4 (Snap HP-sil 10g) (%40-100 EtOAc / heptanlar ile elüe edilir) içerisine enjekte edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (18.6 mg, %24) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC (metot A) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.19 (dd, 2.22 dakika (%95). 2-[5-(1-{[2-(Difl0rometoksi)-5-florofeniI]metiI}-5-roro-2-metiIbenzimidazoI-ß-il)pirimidin- 2-il ro an-2-ol Pd(dppf)CI2 kompleksi ile DCM (19 mg, 0.02 mmol) ilave edildi. Karisimin gazi ayrica azot ile dakika alindi, daha sonra 1 saat 100“(3 sicakliga isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve etil asetat (10 mL) ile seyreltildi, daha sonra filtrelendi ve düsük basinç altinda buharlastirildi. Karisim su ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Organik fazlar ayrildi ve magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu, daha sonra filtrelendi ve filtreleme ürünü düsük basinç altinda buharlastirildi. Meydana gelen ham materyal, preparatif HPLC (metot C) yoluyla saflastirildi ve meydana gelen materyal, baslikta belirtilen bilesigi (107 mg, %49) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere etil asetat/heptanlardan geri kristallestirildi. @4 500 MHz, 1,4-Dioksan (6 mL) ve 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( içinde bulunan 2-[5- kompleksi ile DCM (12 mg, 0.015 mmol) ilave edildi ve karisim 100`C sicaklikta azot altinda 1.5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve sodyum sülfat içerisinden filtrelendi. Filtreleme ürünü koyu renkli bir yag vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu ürün bir 10 g HP-silika kartus üzerine yüklendi ve Biotage Isolera 4 (from %0 -› %85 etil asetat] heptanlar) ile elüe edildi. Meydana gelen ham renksiz kati (66 mg), baslikta belirtilen bilesigi (43 mg, %32) renksiz bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC (metot D) yoluyla ayrica saflastirildi. öH (, 7.73- 7.67 (m, 1H), , 7.11 (d, RT 2.26 dakika (%94). iI irimidin-2-il ro an-2-ol IzomerA 1,4-Di0ksan (8 mL) ve 2M sulu potasyum karbonat çözeltisi ( içinde bulunan 2-[5- kompleksi ile DCM (20 mg, 0.024 mmol) ilave edildi ve karisim 100°C sicaklikta azot altinda 1.5 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve sodyum sülfat içerisinden filtrelendi. Filtreleme ürünü koyu renkli bir yag (361 mg) vermek üzere vakum altinda konsantre edildi, bu ürün ise bir 10 g HP-silika kartus üzerine yüklendi ve Biotage Isolera 4 (%0 -› %85 etil asetat / heptanlar) ile elüe edildi. Urün fraksiyonlari birlestirildi ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen ham renksiz kati (110 mg), baslikta belirtilen bilesigi (71 mg, % yoluyla ayrica saflastirildi. öH (, , 7.03 3H), . 3-[5-(1-{I2_-(piflorometoksi)-5-florofeniI]metil}-5-floro-g-metiIbeniimidagoI-ö-ilmirimiü 2-iI oksetan-3-ol karbonat çözeltisi ( içerisinde çözüldü ve karisimin gazi azot ile dakika alindi. Pd(dppf)Cl2 kompleksi ile DCM (20 mg, 0.02 mmol) ilave edildi. Karisimin gazi ayrica azot ile 5 dakika daha alindi, daha sonra 2 saat 100°C sicakliga isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve etli asetat (10 mL) ile seyreltildi, daha sonra filtrelendi ve düsük basinç altinda buharlastirildi. Ham materyal, etil asetat (10 mL) içinde çözüldü, daha sonra TBAF ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Söz konusu reaksiyon karisimi su (5 mL) ile yikandi ve etil asetat (2 x 10 mL) ile ekstrakte edildi, daha sonra magnezyum sülfat üzerinden kurutuldu ve filtrelendi. Filtreleme ürünü düsük basinç altinda buharlastirildi. Meydana gelen ham materyal (100 mg), baslikta belirtilen bilesigi (46 mg, %19) beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC (metot C) yoluyla saflastirildi. öH (, 7.89 (d, J 6.8 -(1-{[2-(Diflorometoksi)feniI]metiI}-2-metilbenzimidazoI-G-il)-1-(2,2,2-trifloroetiI)piridin- Yukarida Ornek 472 olarak tarif edilen metotla hazirlandi: Alternatif Hazirlama Sekli. Baslikta belirtilen bilesik (56 mg, %18) beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. @4 (400 MHz, DMSO- dakika, UV ile %98 saflik. 1-{[2-(Diflorometoksi)fenil]metiI}-2-metil-6-[4-(2,2-difloroetiI)piperazin-1-illpiridin-3- iI tbenzimidazol ve mikrodalga isinlari altinda 210“C sicaklikta (18 bar basinç) 30 dakika isitildi. Karisim, kolon kromatografi / silika jel (0 -› %5 metanol / diklorometan gradyani ile elüe edilir) ile, daha sonra baslikta belirtilen bilesigi (63 mg, %22), dondurularak kurutulduktan sonra beyaz renkli bir kati formunda vermek üzere preparatif HPLC ile saflastirildi. @4 ( 8.42 (d, 1H, J , RT 2.42 dakika, UV ile %96 saflik. trifloroetanol Ara Ürün içinde çözüldü ve triflorometil trimetilsilan Karisim oda sicakliginda azot altinda 1 saat karistirildi. Karisim doymus sulu amonyum klorür çözeltisi ( ile ekstrakte edildi. Organik faz kurutuldu (Na2804) ve vakum altinda konsantre edildi. Meydana gelen materyalin çeyregi, metanol (20 mL) içinde çözüldü ve 2M sulu sodyum karbonat çözeltisi (20 mL) ilave edildi.
Karisim, 1 saat sonra etil asetat ile ekstrakte edildi ve su ile yikandi. Organik faz kurutuldu (Na2804) ve vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (300 mg, %26) soluk eflatun renkli bir kati formunda vermek üzere silika jel üzerinde kromatografi (%0 -› %6 metanol / diklorometan gradyani ile elüe edilir) yoluyla saflastirildi. 6.4 (400 MHz, DMSO-de) , 7.60 (m, 1H), , RT 2.47 dakika, UV ile %98 saflik. 1-[1-HgpiflorometoksnfeniI]met_iI}-6-(6-metoksigiridin-3-il)benzimidazol-2-il -2- metilprogan-1-ol `C`ye so gutuldu ve izopropilmagnezyum klorür (ZM / dietil eter, ilave edildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina isitildi ve 3 saat karistirildi. Bu reaksiyon karisimi su ile baskilandi, etil asetat ile ekstrakte edildi ve vakum altinda konsantre edildi.
Preparatif HPLC yoluyla saflastirma sonucunda baslikta belirtilen bilesik (14 mg, %11) beyaz renkli bir kati formunda elde edildi. öH (, 7.97 1-{[2_-(I_Diflorometoksi)fenilimetiI}-6-[(6-metoksigiridin-2-l)metiI]-2-metil benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile uygun sekilde Ara Ürün 165 ve uygun olan boronik asit kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 410 [M+H]*, RT 1.56 dakika. 1-{[2-(Diflorometoksi)fenil1metiI}-2-metil-6-[(2-metiIpiridin-4-il)meti I]-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 165 ve uygun olan boronik asit kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 394 [M+H]*, RT 1.41 dakika. 1-[2-(Diflorometoksi)benzil]-2-metiI-5-[(2-metilpiridin-4-il)metiI]-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 166 ve uygun olan boronik asit kullanilarak hazirlandi. OC LCMS m/z 394 [M+H]*, RT 155 dakika. 1 -| 2-(Diflorometoksilbenzil1-5-l( 6-metoksigiridin-3-iIlmetiII-g-metil-1 H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 166 ve uygun olan boronik asit kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 410 [M+H]*, RT 1.51 dakika. 1-[2-(Diflorometoksi)benzil]-2-metiI-5-{[6-(morfolin-4-iI)piridin-3-il]metil}-1 H- benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 166 ve uygun olan boronik asit kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 465 [M+H]*, RT 1.53 dakika. 6-Bromo-1-(2,5-diklorobenziI)-5-floro-2-(metoksimetil)-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Metot K'ye benzer bir metot ile, 1-brom0-2,5-diflor0-4-nitrobenzen ve 2,5-dikl0robenzilamin bilesikleri ile baslanarak ve metoksiasetik asit ile benzimidazol olusumu gerçeklestirilerek hazirlandi. LCMS (pH 10): m/z 419.5, RT 2.85 dakika. -{1-[2-(Diflorometoksi)benziI]-5-fIoro-2-(metoksimetiI)-1H-benzimidazoI-ß-iI}-piridin- 2 1 -on RT 1.88 dakika.
Metil 4-{1-[2-(diflorometoksi)benziI]-2-metiI-1H-benzimidazol-6-il}piperidin-1- karboksilat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 533 hazirlamak için kullanilana benzer bir metoda uygun sekilde Ara mm 122 ve metil kloroformat kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 430 [M+H]*, RT 1.46 dakika.
Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 165 ve 1,2,3-triazol kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 372 [M+H]*, RT 1.35 dakika.
N-{[1-(2,5-Dikl0robenziI)-2-metiI-1H-benzimidazol-6-iI1metiI}-N,2-dimetiI-propanamid Baslikta belirtilen bilesik, Metot G ile benzer bir metot `üzerinden, metilamin ile muamele edilerek, daha sonra vakum altinda konsantre edilerek, akabinde 2-metilpropan0ik asit ile açilasyondan geçirilerek Ara Ürün 165'ten hazirlanabilir. QC LCMS m/z 404 [M+H]*, RT 1.47 1-12,5-DiklorobenziI)-2-metiI-5-l(g-metiI-1H-imida_zoI-1-iI)metiI]-1H-bengimidaz_ol Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 166 ve 2- metilimidazol kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 385 [M+H]+, RT 1.41 dakika.
Baslikta belirtilen bilesik, Metot B ile benzer bir metot kullanilarak Ara Ürün 166 ve 1,2,3-triazol kullanilarak hazirlandi. OC LCMS m/z 372 [M+H]*, RT 1.39 dakika.
N-{|1-12,5-DiklorobenziI)-2-met_iI-1 H-benzimichI-&iI]metil}-N-metil siklopropankarboksamid Baslikta belirtilen bilesik, Metot G ile benzer bir metot `üzerinden, metilamin ile muamele edilerek, daha sonra vakum altinda konsantre edilerek, akabinde siklopropankarboksilik asit ile açilasyondan geçirilerek Ara Ürün 166'dan hazirlanabilir. QC LCMS m/z 402 [M+H]*, RT 1.48 dakika. 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metil-1H-benzimidazol-ß-il metans'ülfonat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 hazirlama metoduna uygun sekilde Ara Ürün 101 ve metans'ulfonil klor'ür kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 385 [M+H]*, RT 1.46 dakika. 1-(2,5-Dikl0robenziI)-2-metiI-1 H-benzimidazol-B-il 4-metilbenzensülfonat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 hazirlama metoduna uygun sekilde Ara Ürün 101 ve tol'üens'ülfonil klor'ur kullanilarak hazirlandi. QC m/z 461 [M+H]*, LCMS RT 1.66 dakika. g-MetiI-1-(1-feniletiI)-1 H-benzimida_zo1-6-il t_riflorometans`L'_iIfona_t Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 hazirlama metoduna uygun sekilde Ara Ürün 174 ve triflorometans'ülfonil klorür kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 385 [M+H]*, RT 1.62 dakika. 1-12,5-Dikl0robenziI)-N.N.2;trimetiI-1 H-benzimiihioI-B-kmnoksamid Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1011 için tarif edilene benzer bir metoda uygun sekilde Ara Ürün 100 ve dimetilamin kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 362 [M+H]*, RT 1.35 dakika. 1_-(g.5-DiklorobenziI1-2-metiI-5-(oksetan-3-iloksi)-1H-bengimidaz_ol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 102 hazirlamak için kullanilana benzer bir metoda uygun sekilde Ara Ürün 103 kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 363 [M+H]*, RT 1.47 dakika. 2-{[1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metil-1H-benzimidazol-5-iI]oksi}-N,N-dimetiI-etanamin Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 102 hazirlamak için kullanilana benzer bir metoda uygun sekilde Ara Ürün 103 kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 378 [M+H]*, RT 1.45 dakika. 1-(2,5-DiklorobenziI)-2-metiI-1H-benzimidazoI-5-il meta ns'ülfonat Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1014 hazirlama metoduna uygun sekilde Ara Ürün 103 ve metansülfonil klori'ir kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 385 [M+H]*, RT 1.48 dakika.
-(Azetidin-3-iloksii-1-(2,5-diklorobenzill-2-metil-1H-benzimidazol Baslikta belirtilen bilesik, Ara Ürün 102 ve Örnek 1018 hazirlamak için kullanilana benzer bir metoda uygun sekilde Ara Ürün 103 kullanilarak hazirlandi. QC LCMS m/z 362 [M+H]*, RT 1.37 dakika. 1-(3-([1 -(2,5-Diklorobenzil)-2-metil-1H-benzimidazol-5-il]oksi}azetidin-1 -il)etanon Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1020 metodu ile uygun sekilde Ornek 1098 kullanilarak hazirlanabilir. QC LCMS m/z 404 [M+H]+, RT 1.41 dakika. -{1-i2_-(Diflorometoksi)benzil|-2-met_iI-1H-benzimida_zoI-6-iI}piridin-2;aimin Baslikta belirtilen bilesik, Metot L ile benzer bir metoda göre Ara Ürün 47 ve uygun olan boronik asit kullanilarak hazirlanabilir. LCMS (pH 10): m/z 381 [M+H]*, RT 1.79 dakika.
N-[5-(1-{[g-(Diflorometoksi)fenilimetiI}-g-metiIbenzimicßol-B-il) iridin-2-il -N- ro -2- enoil ro -2-enamid Baslikta belirtilen bilesik, anilin bilesiginin 2 ekivalan sodyum hidrür ile deprotone edilmesi ve 2 ekivalan akriloil klorür ile tetrahidrofuran içinde muamele edilmesi yoluyla Ornek 1100'den hazirlanabilir. LCMS (pH 10): m/z 489 [M+H]*, RT 2.25 dakika. (1-[(2,5-DimetilfeniI)metiI]-6-[4-(p_iperazin-1 -il)feniI]benzimidazol-2-iI}-(fenil)metanol mg, 0.47 mmol), 4-[4-(tert-bütoksikarboniI)-piperazinil]fenilboronik asit pinakol ester (364 mg, Söz konusu reaksiyon karisimi karistirma yapilarak 90°C sicaklikta ve TLC veya LCMS analizinde reaksiyonun tamamlandigi görülene kadar isitildi. Söz konusu reaksiyon karisimi oda sicakligina sogumaya birakildi ve vakum altinda buharlastirildi. Ham rezidü, EtOAc (30 mL) içinde süspansiyon haline getirildi ve su ile yikandi. Sulu fazlar ayrica EtOAc (4 x 30 mL) ile ekstrakte edildi ve bir araya getirilen organik fazlar kurutuldu (MgSO4), filtrelendi ve vakum altinda konsantre edildi. Ham ürün, kromatografi (SiOgç % yoluyla saflastirildi. Meydana gelen sari renkli kati ( içinde çözüldü ve bir 4N HCI sonra vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen rezidü, baslikta belirtilen bilesigi (70 mg, saflastirildi. öH (CDsOD, , 739-750 (5, 1H), (M+H)+ 502, RT 2.43 dakika. (1-|(2,5-DimetiIfenillmetiIlbenzimidazol-Z-iI}(3-floropiridin-4-il)metan0l Baslikta belirtilen bilesik (162 mg, %19), Metot C ile uygun olarak Ara Ürün 2 ve 3-floropiridin- 4-karbaldehid bilesiklerinden sentezlendi. öH (, 8.43 2H), + 362, RT 1.98 dakika. {1-[(2,5-Dimetilfenil)metiI]-6-[4-( i erazin-1-ilfenil benzimidazoI-Z-il iridin-4- il metanol Baslikta belirtilen bilesik, Ornek 1102 için tarif edilen metoda uygun sekilde Ara Ürün 30 kullanilarak hazirlandi. QC LCMS: m/z *, RT 1.99 dakika. {1-[(2,5-DimetiIfenil)metiI]-5-(triflorometiI)benzimidazoI-2-iI}-(giridin-4-iI)-metanol Baslikta belirtilen bilesik, Metot C ile uygun sekilde Ara Ürün 176 ve piridin-4-karbaldehid kullanilarak hazirlandi. QC LCMS: m/z *, RT 2.38 dakika.

Claims (2)

  1. ISTEMLER Bir formül (IIB) bilesigi veya bunun bir N-oksidi, ya da bunun farmas'ötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, ya da bunun bir glukuronid türevi, ya da bunun bir ko-kristali E: -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- veya -CH(CH2CH3)- ile temsil edilir; Q: -CH2-, -CH20-, -CH28- veya -CH200H2- ile temsil edilir; Z: hidrojen, floro, triflorometil, metil, etil, n-propil, izopropil, izob'ütil, tert-b'util, siklopropil, siklopentil, sikloheksil, oksosikloheksil, fenil, bromofenil, siyanofenil, nitrofenil, metoksifenil, diflorometoksifenil, triflorometoksifenil, metilendioksifenil, metils'ülfonilfenil, dimetilaminofenil, asetilaminofenil, metilsülfonilaminofenil, karboksifenil, aminokarbonilfenil, metilaminokarbonilfenil, dimetilaminokarbonilfenil, aminokarbonilaminofenil, tetrahidrofuranil, oksopirrolidinil, dimetilaminopirrolidinil, tert-bütoksikarbonilpirrolidinil, indolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, etilpiperidinil, tert-bütoksikarbonilpiperidinil, aminokarbonilpiperidinil, 2-0kso-3,4-dihidrokinolinil, morfolinil, azosanil, oksotiazolinil, furil, hidroksimetilfuril, tienil, metilpirazolil, dimetilpirazolil, 4,5,6,7- tetrahidroindazolil, benzoksazolil, metilizoksazolil, dimetilizoksazolil, metiltiazolil, aminotiazolil, benzotiazolil, metilbenzotiazolil, aminobenzotiazolil, imidazolil, metilimidazolil, metilbenzimidazolil, dimetil[1,2,4]triazol0[1,5-25i]pirimidinili dimetilaminoetiltetrazolil, piridinil, floropiridinil, kloropiridinil, siyanopiridinil, metilpiridinil, (siyan0)-(metil)piridinil, triflorometilpiridinil, oksopiridinil, metoksipiridinil, dimetilaminometilpiridinil, asetilaminopiridinil, karboksipiridinil, metoksikarbonilpiridinil, aminokarbonilpiridinil, (aminokarbonil)(fl0r0)piridinil, metilaminokarbonilpiridinil, dimetilaminokarbonilpiridinil, hidrazinokarbonilpiridinil, kinolinil, izokinolinil, (metil)(0kso)fitalazinil, pirimidinil, pirazinil, oksopirrolidinilfenil, dioksopirrolidinilfenil, (hidroksi)(okso)pirrolidinilfenil, (amin0)(0kso)pirr0lidinilfenil, (okso)oksazolidinilfenil, oksoimidazolidinilfenil, imidazolinilfenil, metiltiazolilfenil, formiltiazolilfenil, imidazolilfenil, tetrazolilfenil, fenilpirrolidinil, hidroksifenilpiperazinil, (metil)(fenil)-pirazolil, oksoimidazolidiniltiazolil, hidroksifeniltriazolil, morfoliniltetrazolil, oksopirrolidinilpiridinil, (okso)oksazolidinilpiridinil, oksoimidazolidinilpiridinil, piridiniltiazolil, piridiniltetrazolil, morfolinilkarbonilfenil, diflorometil, aminokarbonilaminometil, diflorofenil, klorofenil, metilfenil, dimetilfenil, dimetoksifenil, (metiltio)fenil, metilsülfinilfenil, (bromo)(metilsülfonil)fenil, (metil)(metils`ulfonil)feni|, siyanometilaminokarbonilfenil, trioksodihidrobenzotienil, pirrolidinil, metilpirrolidinil, oksodihidroizoindolinil, oksopiperidinil, 1,2,3,4- tetrahidroizokinolinil, aminosülfonilpirazolil, siklopropiIureidotiazolil. metilaminopiridinil, N-metiI-N-(metilsülfonil)amin0piridinil, piridazinil, oksopirimidinil, (amino)(dimetil)pirimidinil, (okso)(tiokso)-triazinil, piridinilpiperazinil, pirimidinilpiperazinil, oksopirrolidiniltiazolil, oksoazetidinilpiridinil, (metil)(okso)pirr0lidinilpiridinil, (hidroksi)(0kso)pirrolidinilpiridinil, (hidroksimetil)(okso)pirrolidinilpiridinil, (metil)(okso)piperazinilpiridinil, oksomorfolinilpiridinil, okso-6- etoksitriazolilpiridinil ile temsil edilir; V: C-R22 veya N ile temsil edilir; R4: hidrojen veya C1.5 alkil ile temsil edilir; R12: hidrojen, floro, kloro, triflorometil, ya da metil ile temsil edilir; R15 ve R16: bagimsiz olarak hidrojen, halojen, siyano, nitro, 01.6 alkil, triflorometil, hidroksi, Cm alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, 01.5 alkiltio, 01.5 alkilsülfinil, alkilkarbonilamino, 01-6 alkils'ülfonilamino, formil, Cz-e alkilkarbonil, C3-5 sikloalkilkarbonil, C3.3 heterosikloalkilkarbonil, karboksi, 02.5 alkoksikarbonil, aminokarbonil, 01-6 alkilaminokarbonil, di(C1-s)alkilamin0karbonil, aminosülfonil, C1.s alkilaminosülfonil veya di(C1-6)alkilaminosülfonil ile temsil edilir; R21: hidrojen, halojen, siyano, CH; alkil, triflorometil, C2.e alkenil, C2-6 alkinil, hidroksi, hidroksi(C1.6)alkil, CH; alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, C1-e alkoksi(Ci.6)alkil, C1-e alkiltio, 01.6 alkilsülfonil, amino, C1-e alkilamino, di(Cq-e)alkilamino, hidroksi(C1.6)alkilamin0, (Cl-e)alkoksi(C1-6)- alkilamino, [(C1-e)alk0ksi](hidroksi)(C1-e)alkilamino, N-[(C1-6)alkiI]-N-[hidroksi(C1-s)- alkil]amin0, [(01.s)alkilti0](hidroksi)(01.6)alkilamino, di(C1.s)alkiIamino(C1. 5)alkilamin0, N-[di(C1.6)alkilamin0(C1.6)alkiI]-N-[hidroksi(C1.e)alkiI]amin0, hidroksi(Ci*5)-alkiI(Csý7)sikloalkilamino, (hidroksi)[(Cs,7)sikloalkiI(Ci,e)alkiI]amino, (C1.s)alkilheteroarilamino, heteroariI(C1.6)alkilamino, (01-6)alkilheter0ariI(C1. e)alkilamino, C2-s alkilkarbonilamino, N-[(C1.5)alkiI]-N-[(C2.e)alkilkarbonil]amino, bis[(Caýe)alkenilkarbonil]amin0, N-[karboksi(Ciýe)aIkiI]-N-[(C1ýs)alkiI]amino, C2ý6 alkoksikarbonilamino, 02-6 alkoksikarbonil(Ci-s)alkilamino, 01-6 alkilsülfonilamino, alkoksikarbonil, aminokarbonil, 01.6 alkilaminokarbonil, hidroksi(C1. s)alkilaminokarbonil, di(C1.6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-e)alkil, aminosülfonil, 01.6 alkilaminosülfonil veya di(C1.5)aIkiIaminosülfonil ile temsil edilir; 9)bisikloalkil, (C3-7)heterosikloalkil, (03.7)-heterosikloalkiI(C1-6)aIkiI, (C3- 7)heterosikloalkenil, (04.9)heterobisikloalkil veya (C4-g)spiroheterosikloalkil ile temsil edilir ve bu gruplar ise siyano(Ci.e)alkil, trifloroetil, hidroksi, C1-6 alkils'ulfonil, (C1.e)alkilsüIfonil(C1-5)aIkil, okso, 02.5 alkilkarbonil, karboksi(C1-s)alkil, C2›6 alkoksikarbonil, 02.5 alkoksikarboniI(C1-6)aIkiI, halojen, C1.e alkil, difloroetil, hidroksi(C1,s)aIkiI, Cm alkoksi, 01,6 alkoksi(C1,s)alkiI, amino, di(C1,e)aIkiIamin0, karboksi ve aminokarbonil arasindan bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç adet substituent ile istege göre substit'ue edilebilir; R22: hidrojen, halojen veya 01.5 alkil ile temsil edilir; ve R23: hidrojen veya C1.s alkil ile temsil edilir. 1. Istemde tanimlanan bilesik olup, burada R”, hidroksi(C1-e)aIkiI ile temsil edilir.
  2. 2. Istemde tanimlanan bilesik olup, burada R”, 2-hidr0ksipr0p-2-il ile temsil edilir. 1. Istemde tanimlanan ve formül (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) veya (IIL) ile temsil edilen bir bilesik veya bunun bir N-oksidi, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, ya da bunun bir glukuronid t'L'irevi, ya da bunun bir ko-kristali 71' I' T: -CH2- veya -CH2CH2- ile temsil edilir; W: 0, S, S(O), S(O)z, N(R31) veya C(R32)(R33) ile temsil edilir; -M-: -CH2- veya -CH20H2- ile temsil edilir; R31: hidrojen, hidroksi(C1-e)alkil, siyano(C1-s)alkil, difloroetil, trifloroetil, 01-6 alkilsülfonil, (C1-e)alkilsi'ilfonil(01.6)alkil, 02.5 alkilkarbonil, karboksi(Ci-e)alkil, C2-e alkoksikarbonil, ya da 02.5 alkoksikarbonil(C1-e)aIkil ile temsil edilir; R32: C1-e alkoksi, karboksi, C2.s alkoksikarbonil, ya da aminokarbonil ile temsil edilir; R33: hidrojen, halojen, 01.5 alkil veya amino ile temsil edilir; R34: hidrojen, halojen, hidroksi, Ci-e alkoksi, Ci-a alkilsülfonil, amino veya di(C1- s)alkilamino ile temsil edilir; ve E, Q, 2, V, R”, R15, R16 ve R23, 1. Istemde tanimlandigi gibi olur. 4. Istemde tanimlanan bilesik olup, burada R34; hidrojen veya hidroksi ile temsil edilir. Onceki istemlerin herhangi birinde tanimlanan bilesik olup, burada E; -CH2- veya - CH(CH3)- ile temsil edilir. Onceki istemlerin herhangi birinde tanimlanan bilesik olup, burada R12; hidrojen veya floro ile temsil edilir. Onceki istemlerin herhangi birinde tanimlanan bilesik olup, burada R15; hidrojen, halojen, 01.6 alkil, triflorometil, C1-e alkoksi, diflorometoksi veya triflorometoksi ile temsil edilir. 8. Istemde tanimlanan bilesik olup, burada R15; diflorometoksi ile temsil edilir. Onceki istemlerin herhangi birinde tanimlanan bilesik olup, burada R16; hidrojen, halojen, 01-6 alkil, triflorometil, diflorometoksi veya amino ile temsil edilir. 10. Istemde tanimlanan bilesik olup, burada Rlö, hidrojen ile temsil edilir. Bir enflamatuar veya otoimmün bozukluk, bir nörolojik veya nörodejeneratif bozukluk, agri veya bir nosiseptif bozukluk, bir kardiyovasküler bozukluk, bir metabolik bozukluk, bir oküler bozukluk, ya da bir onkolojik bozuklugun tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanilmak üzere, 1. Istemde tanimlanan bir formül (IIB) bilesigi veya bunun bir N-oksidi, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, ya da bunun bir glukuronid türevi, ya da bunun bir ko-kristali. 1. Istemde tanimlanan bir formül (IIB) bilesigini veya bunun bir N-oksidini, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini, ya da bunun bir glukuronid türevini, ya da bunun bir ko-kristalini, farmas'ötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte 13. Istemde tanimlanan farmasötik bilesim olup, ayrica bir ilave farmasötik aktif bilesen
TR2018/07207T 2012-06-11 2013-06-11 Tnf-alfa modüle edici benzimidazol bileşikleri. TR201807207T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201210233A GB201210233D0 (en) 2012-06-11 2012-06-11 Therapeutic agents
GB201221983 2012-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807207T4 true TR201807207T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=48579113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07207T TR201807207T4 (tr) 2012-06-11 2013-06-11 Tnf-alfa modüle edici benzimidazol bileşikleri.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9550737B2 (tr)
EP (1) EP2858983B1 (tr)
JP (1) JP6359008B2 (tr)
CN (1) CN104428293B (tr)
BR (1) BR112014030940B1 (tr)
CA (1) CA2874303C (tr)
EA (1) EA028626B1 (tr)
ES (1) ES2675583T3 (tr)
TR (1) TR201807207T4 (tr)
WO (1) WO2013186229A1 (tr)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2915622C (en) 2013-06-21 2020-08-18 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
SI3010503T1 (sl) * 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
AU2014298051B2 (en) 2013-07-31 2018-11-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
GB201321740D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321744D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321745D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321738D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321731D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321742D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015086523A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
RU2695664C1 (ru) 2013-12-09 2019-07-25 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
GB201321749D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321734D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321737D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2015231215B2 (en) 2014-03-20 2019-07-18 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2943220C (en) 2014-03-20 2024-01-16 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AP2017009809A0 (en) * 2014-10-03 2017-03-31 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives
DE102014115381B4 (de) * 2014-10-22 2017-12-28 Abcr Gmbh Verfahren zur Trifluoromethoxylierung
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
CR20170420A (es) 2015-03-13 2017-10-03 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac8
SG11201707471RA (en) 2015-03-18 2017-10-30 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
CA2980159A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
CN107567450B (zh) 2015-03-18 2020-03-13 百时美施贵宝公司 用作tnf抑制剂的杂环化合物
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
TW201706258A (zh) 2015-04-17 2017-02-16 艾伯維有限公司 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮
US9879016B2 (en) 2015-04-17 2018-01-30 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of TNF signaling
AR104291A1 (es) 2015-04-17 2017-07-12 Abbvie Inc Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf
GB201509893D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509888D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509885D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201510758D0 (en) * 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
SG10201911831RA (en) 2015-08-03 2020-02-27 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as modulators of tnf alpha
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN108290856A (zh) 2015-08-11 2018-07-17 尼奥迈德研究所 芳基-取代的二氢喹诺酮、它们的制备和它们作为药物的用途
ES2904258T3 (es) 2015-08-12 2022-04-04 Neomed Inst Bencimidazoles sustituidos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos
WO2017053537A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
AR107032A1 (es) 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores bicíclicos de pad4
GB201522394D0 (en) 2015-12-18 2016-02-03 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
BR112018069941A2 (pt) * 2016-04-01 2019-02-05 Sanofi Sa derivados de imidazol pentacíclicos fundidos como moduladores de atividade do tnf
CN109195969B (zh) * 2016-04-01 2021-12-21 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109219608B (zh) * 2016-04-01 2021-12-21 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109219609B (zh) * 2016-04-01 2022-02-01 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合六环咪唑衍生物
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AU2017302983A1 (en) 2016-07-26 2019-01-03 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2018019765A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
AU2017303138A1 (en) 2016-07-28 2019-01-03 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201620948D0 (en) * 2016-12-09 2017-01-25 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201621907D0 (en) * 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
JP6928096B2 (ja) * 2017-01-10 2021-09-01 イーティーエイチ・チューリッヒ 細胞保護化合物及びそれらの使用
CN108314680A (zh) * 2017-01-16 2018-07-24 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018167176A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
US11066372B2 (en) 2017-03-15 2021-07-20 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Deuterated benzimidazole compound and medical use thereof
US10980814B2 (en) * 2017-04-25 2021-04-20 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
KR20200098492A (ko) 2017-10-18 2020-08-20 레닥 크롭 프로텍션 리미티드 농약으로서 벤즈이미다졸 화합물
GB201806320D0 (en) 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
WO2019213470A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Eternity Bioscience Inc. Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (rorϒ) and pharmaceutical uses thereof
WO2020021015A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions
BR112021006488A2 (pt) 2018-10-05 2021-07-06 Annapurna Bio Inc compostos e composições para o tratamento de condições associadas com atividade do receptor apj
WO2020084008A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CN112409399B (zh) * 2019-08-20 2022-06-28 德琪(浙江)医药科技有限公司 一种药物中间体化合物的制备方法
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
US11643403B2 (en) * 2019-11-15 2023-05-09 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. GLP-1 receptor agonist and use thereof
CN115335374A (zh) 2020-01-29 2022-11-11 吉利德科学公司 Glp-1r调节化合物
US11691963B2 (en) 2020-05-06 2023-07-04 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
EP4192817A1 (en) * 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
TW202241889A (zh) 2020-12-23 2022-11-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
EP4304711A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN114591335B (zh) * 2021-03-29 2023-06-27 浙江大学 吲唑类化合物及其制备方法和应用
EP4320117A2 (en) * 2021-04-04 2024-02-14 Baruch S. Blumberg Institute Novel hepatoselective polyadenylating polymerases inhibitors and their method of use
US11858918B2 (en) 2021-04-21 2024-01-02 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US11970494B2 (en) 2021-11-09 2024-04-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
CN117800969A (zh) * 2023-09-19 2024-04-02 武汉厚先生物医药有限公司 肿瘤坏死因子受体复合物抑制剂及其用途

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US5661108A (en) * 1994-06-01 1997-08-26 Fmc Corporation Herbicidal 3-(bicyclic nitrogen-containing heterocycle)-substituted-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
JPH09124609A (ja) * 1995-11-07 1997-05-13 Nissan Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
JPH09176116A (ja) * 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
NZ324834A (en) * 1995-12-28 2001-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives and their use in reducing blood sugar or as inhibitors of PDE5 activity
AU2207897A (en) * 1996-03-11 1997-10-01 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
EP2223920A3 (en) * 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
DK0944616T3 (da) * 1996-11-15 2003-09-29 Darwin Discovery Ltd Bicykliske arylcarboxamider og deres terapeutiske anvendelse
US6369235B1 (en) * 1997-02-25 2002-04-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted benzimidazoles, and methods of use thereof, for the inhibition of HIV reverse transcription and for the treatment of HIV infection
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
CN1404390A (zh) * 2000-02-18 2003-03-19 武田药品工业株式会社 TNF－α抑制剂
JP2001302512A (ja) * 2000-02-18 2001-10-31 Takeda Chem Ind Ltd ＴＮＦ−α抑制剤
US6489338B2 (en) * 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
WO2002072576A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
ES2310202T3 (es) * 2001-04-26 2009-01-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US6632810B2 (en) 2001-06-29 2003-10-14 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with condensed-ring groups
FR2829765A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
US7015217B2 (en) * 2001-10-09 2006-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
DE60309342T2 (de) * 2002-08-09 2007-05-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzimidazole und benzothiazole als inhibitoren der map-kinase
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
WO2005080380A1 (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
US20060247263A1 (en) * 2005-04-19 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2007213451B2 (en) * 2006-02-10 2013-02-07 Summit (Oxford) Limited Treatment of Duchenne muscular dystrophy
JP2009530402A (ja) * 2006-03-20 2009-08-27 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用用のベンゾイミダゾリル−ピラジン化合物
JP2009530409A (ja) * 2006-03-23 2009-08-27 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用用のベンゾイミダゾリル−ピリジン化合物
US8492378B2 (en) * 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
JP2010500372A (ja) * 2006-08-09 2010-01-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
WO2008038841A1 (fr) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
EP2068869A4 (en) * 2006-10-06 2011-05-25 Abbott Lab NEW IMIDAZOTHIAZOLE AND IMIDAZOXAZOLE
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
JP5715820B2 (ja) * 2007-09-18 2015-05-13 スタンフォード ユニバーシティー フラビウイルス科ファミリーのウイルスへの感染を治療する方法ならびに、フラビウイルス科ファミリーのウイルスへの感染を治療するための組成物
WO2009079011A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
WO2010001869A1 (ja) * 2008-06-30 2010-01-07 武田薬品工業株式会社 ４置換ベンゼン化合物およびその用途
PE20110368A1 (es) 2008-08-18 2011-06-13 Univ Yale Moduladores de mif
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
JP5677697B2 (ja) 2009-04-13 2015-02-25 ビアサット・インコーポレイテッド 能動的位相配列アーキテクチャ
EP2397471A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 China Medical University Benzimidazole compounds and their use
US8809541B2 (en) 2010-08-25 2014-08-19 Neopharm Co., Ltd. Heterocyclic compound, and composition for treating inflammatory diseases using same

Also Published As

Publication number Publication date
EA201401350A1 (ru) 2015-05-29
JP6359008B2 (ja) 2018-07-18
BR112014030940A2 (pt) 2017-06-27
US20150152065A1 (en) 2015-06-04
CN104428293A (zh) 2015-03-18
ES2675583T3 (es) 2018-07-11
WO2013186229A1 (en) 2013-12-19
BR112014030940B1 (pt) 2022-09-06
JP2015519381A (ja) 2015-07-09
EA028626B1 (ru) 2017-12-29
CA2874303C (en) 2020-10-13
EP2858983A1 (en) 2015-04-15
US9550737B2 (en) 2017-01-24
CN104428293B (zh) 2018-06-08
EP2858983B1 (en) 2018-04-18
CA2874303A1 (en) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807207T4 (tr) Tnf-alfa modüle edici benzimidazol bileşikleri.
AU2020257055B2 (en) Cot modulators and methods of use thereof
EP3080121B1 (en) Fused tricyclic benzimidazoles derivatives as modulators of tnf activity
US9309243B2 (en) Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
JP6259824B2 (ja) Ｔｎｆ活性の調節物質としてのイミダゾピラジン誘導体
JP6495915B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体
TWI465445B (zh) ２－（２，４，５－經取代苯胺基）嘧啶化合物
US9145414B2 (en) 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
WO2010038081A2 (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
WO2011112662A1 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
SG184870A1 (en) 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
CA3107365A1 (en) Pyrazine compounds and uses thereof
CA2899904A1 (en) Flap modulators
JP2013256532A (ja) キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン