SU1052157A3 - Способ получени производных феноксиалкилкарбоновой кислоты,их солей,сложных эфиров и амидов - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных iфеноксиалкилкарбоновой кислоты об- ,. щей фppiмyлы ,«---ТЭ (енг) п -©)- О - ciooH i. - (п где R - водород или низший алкил||ный радикалу RJ - сшкильный радикал с 1-16 атомами углерода, нафтильный радикал, незгилещенный фенильный радикал или замещенный фтором, хлором, . низшей алкил-, гшкокси-, ацетЪксигруппой, низшим алкенильным радикгшом или .низшим алкенил- или алКИЛЬНЫМ р ЦЦ{КаЛОМ и ХЛО1Х г в параположеиии- фенильный радикалj - одинаковые или различные и означают водород или низший алкильный радикал, , а также их солей, сложных эфиров и амидов кислоты, отличают и йс   тем, что амин общей формулы H|;MdH,) R . где R водород или низший алкнлы ный |радикал, в котором амино- или оксигруппа защи ,. , . , щена/ . , /:: ,- v - / , П имеет указанные значени , подвергают взаимодейс вик в любой СО последовательности с сульфонилхлоридом общей формулы С vtii) где R имеет указанные значени  .в и с соединением общей Формулы ft) эс- d имеют указанные значе-/ где R , и Ri ... . НИЯ; - , .;, .;. . X - хлор или бром Y - группаСООНд- в которой R водород или низший алкильный ; радикал или амиДНсШ группа в присутствии акцептора га огенводородной кислоты и при необходимости соединени  общей формулы 1 , в которсии R - водород, подвергают алкилиро-:. ванию низшим галогеналкилом в при- . сутствии гидрида натри  и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде амида кислоты.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных фенокс алкилкарбоноврй кислоты, которые снижают уровень липидов, а также пр  вл ют тормоз щее действие на агрегацию тромбоцитов. Известны производные С13фенокси алкилкарбоновой кислоты общей форму лы А-Л (dHz)n -(Q)-o- j-c:oz . где R, - алкильный радикал; ,2; Z - гидрокси- или алкоксигруппа . Известны также производные 2 7феиоксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы /-л -dOlJH- (ЙИг)п -( - : Кч водород или галоид; водород или метоксигруппа водород или метил; окси-, метокси-, этокси . группа; ,пг:1-3. . Указанные соединени . вл ютс  структурными аналогами предлагаемых и также понижают уровень липидов в крови, однако не про вл ют тормоз щего действи  на агрегацию тромбоцитов : Цель изобретени  - разработка способа получени  Производных фенок сйалкилкарбоновЬй кислоты,,понижающ уровень липидов и обладающих  рко- выраженным тормоз щим действием на агрегацию тромбоцитов. , Поставленна  це.ль достигаетс  те что согласно способу получени  производных феноксиалкиЛкарбоновой кис лоты общей формулы OVo-d-cioo ()пК где R - водород или низший алкильг ный радикал; R,j- алкильный радикал с ат мами углерода, нафтильный радикал, незамещенный Фенильный радикал или замещенный фтором, хлором, низшей алкил-, алкокси-, ацето сигруппой, низшим алкенильным радикалом или низшим ал кенилг или алкильным радика лом и хлором, в параположен Фенильный радикал; одинаковые или различные и означают водород, или низший алкил; , а также их солей, сложных эфиров и амидбв кислоты, основанному на известных реакци х конденсации амина с сульфохлоридом в водной среде C3J и взаимодействи  оксисоединений с галоидсодержащим соедцнением в среде органического растворител  С4 3, амин общей формулы H-iT-(dH)n-{O -он: (Hj в где Е - водород или низший алкильный радикал, в котором амино- или оксигруппа. защищена; п. имеет, указанные значени , подвергают взаимодействию в любой последовательности с сульфонилхлоридой общей формулы , где Е имеет указанные значени , и соединением общей формулы R 3 где Е, имеют указанные значени ; : X - хлор или бром; У - группа-еоон., в кото . рой Н 4 водород или -НИЗШИЙ алкильный радикал или амидна  группа , в присутствии акцептора галогенводородной кислоты и при необходимости соединени  общей формулы (i), в котором Е - водород, подвергают алкилированию низшим галогеналкилом в присутствии гидрида натри  и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира,или в виде амида кислоты.; Предлагаемый способ целесообразно осуществл ть в две стадии. Кон- денсацию соединений общей формулы (ц) с соединением общей формулы (111) и соединени ми общей формулы -(iv) осуществл ют предпочтительно таким образом , что сначала блокируют одну из двух.реактивных групп соединени  (11) легко отщепл емой защитной группой, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением (III) или одним из его производных , или с соединением общей формулы (II), снова отщепл ют защитную группу, а затем этот реактивный прс 1ежуточный продукт подвергают взаимодействию с еще неиспользованttiM соединением ,общей Формулы (ill) ИЛИ (IV). .Предпочтительной  вл етс  така  технологическа  операци , .в Которой защищенное аминогруппой соединение (iv)сначала ввод т в реакцию с соединением (IVJ. Затем пос ле отщеплени  защитной группы реакц осуществл етс  с соединением (ill) или с одним из его производных. Вместо свободных аминов можно использовать также их соли. В качестве реактивных производных соединени  (щ) используют, в частности, галогениды. Реакции гало генидов сульфокислот с соединени ми о.бщей формулы (II) провод т с доба лением вещества, св зывающего кислоту , например, ацетата щелочного металла, бикарбоната натри , карбон I та натри , фосфата натри , окиси ка ; ци , карбоната кальци  или карбоната магни . Однако эти функции могут вз ть иа себ  также органические :основани , например пиридин или триэтиламин, при этом в качестве инертного растворител  служат, рапр мер, эфир, бензол, метиленхлорид, д оксан или избыток третичного амина. При использовании неорганических кислотосв зующих веществ в качестве реактивной среды используют воду, водный этанол или водный дирксан. Дл  реакции соединени  (IT)с сое динением (IV аминогруппу соединени  til) сначала перевод т в защи14еннук группу, например в группу фт имида, которую после осуществлени  реакции можно снова легко отщепить известным способом, иапример с помо|ф 1о гидроксиламииа Однако дл  аминогруппы можно вводить и другие известные из химии пептидов группы и после осуществлени  ре акции снова отщепл ть. Предпочтительной  вл етс  блокировка аминогрупп ацильной группой, например фо . мильной или ацетильной, которые пос ле осуществлени  реакции можно снова легко отщепить с помощью силь ных оснований, например гидроокиси натри  или ксши , а также с помощью водных минеральных кислот, например сол ной. . Ё качестве реактивного соединени  (IV)используют, в частности,такое , в котором X - анионсильной ки лоты, например гашогенводородной и сульфокислоты. Кроме того/ благопри тное воздействие на реакцию .оказывает перевод феиольной гидроксильной группы соединени  (II)в фенол т, например, взаимодействием с алкогол том натри . Реакцию двух компонентов провод т предпочти тельно в теплых растворител х, иапр мер, толуоле или ксилоле,, метнлэтил кетоне или диметилформамиде. В качестве Зё1местител (111)соеди нени  общей формулы (iv). который мож о переводить в группу - COOR, исользуют , например, нитрил-, карбальегид , оксиметил-, аминометил- и, фор-илгруппы . При необходимости дополнительное алкилирование соединени  общей формулы (17},где Р - водород, можно осуществл ть известными способами, предпочтительно ввод  в реакцию соединение , где и - водород. С бшкилгалогенидом или диалкилсульфатом в присутствии кислотосв зукнцего средства , например гидроокиси натри . Превращение заместител  П, осуществл емое при необходимости непосредственно после конденсации, например , путем омылени  эфиров карбоновых кислот ( «4 -алкил ) в соответствующие карбоновые кислоты (йд-водород ) минеральными кислотами или гидроокис ми щелочных металлов в пол рном растворителе (воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне). Омыление осуществл ют предпочтительно с помощью сильного основани  (гидроокиси натри  или кали ) в ёмесИ метанола и воды при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. И наоборот, карбоновые кислоты можно также этерифицировёть обычным способом или эфир с определенным остатком путем переэтерификации превратить в эфир с другим остатком . Этерификацию карбоновых кислот осуществл ют предпочтительно в присутствии КИСЛОГО) катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы. Напротив, аереэтерификации требуют добавки небольшого количества основани , например гидроокси щелочных или щелочноземельных металлов, или алкогол та щелочного металла. Дл  этерификации карбоксильной группы или дл  переэтерификации пригодны принципиально все спирты, предпочтительно низпие одноатомные спирты, например метанол , этанол или пропанол, а также многоатомные спирты, например, гликоль или спирты с другими функциональными группами, например этаиоламин или гликолевый эфир. Амиды карбоновых кислот общей форму;гл(1), получают предпочтительно известша ш способами из карбоновых кислот или их реактивных производных , например галогенидов,; эфиров, азидов и ангидридов карбоновых . кислот, в реакции с с1минами. В качестве с1минокомпоненты примен ют , например, аммиак, алкиламиНы ,диалкиламиныи аминоспирты,например этаноламин и 2-аминопропанол, а также с1минокислоты, иапример . п-аминобензойную кислоту -аланин и другие. Другими ценными амииокомпонентами  вл ютс  алкил-, арал кил- и арилпиперазин. Дл  получени  солей с фармакологически приемлемыми органическими или неорганическими основани ми, на пример гидроокисью натри ,гидроокис кали , гидроокисью кальци , гидроокисью аммони , метилглюкамином, морфолином или этаноламином, можно осуществл ть реакцию карбоновых кис лот с соответствующими основани ми Используют также и смеси карбоновых кислот с соответствующими карбонато или .гидрокарбонатом щелочного метал ла. П р и м (Э р 1. 4-С2-(Бензолсульф ниламино)-этилЗ-феноксиуксусна  кис лота . . Способ I. А. Смесь 240 г (1,34 моль N-ацетилтирамина , 370 г (2,68 моль ) безводного -порошкообразного карбоната кали  и 2,5 л 2-бутанона в течение 2 ч при перемешивании нагревают до температуры кипени , затем добавл ю 266 г (1,47 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 1,5 г йодида кали  и снова нагревают до температуры кипени . Приблизительно че рез 6 ч реакци  прекращаетс . Реакционную смесь фильтруют, осадок на фильтре промывают ацетоном и объединенные фильтраты упаривалот в вакууме. Осадок раствор ют е 1,75 л метиленхлорида. Метиленхлоридннй раствор трижды промывают 300 мл 0,5 н. раствора едкого натра каждый раз и один раз 300 мл воды, высушивают с помощью сульфата натри  и-упаривают в вакууме. В результате получают 321 г (98% от теории ) этилового эфира 4-(2-ацетиламиноэтил -феноксиуксусной кислоты с т.пл.бЬ Таким же путем можно получить эт ловый эфир 4-|2-ацетиламино9тил)-феноксиуксусной кислоты из N-ацеТИлтирамина и этилового эфира хлоруксусной кислоты. Реакцию продолжают 9 ч, выход количественный, . т.пд. 83-84,5°С. Б. Смесь ИЗ 498,6 г (1,845.моль этилового эфира 4-{2-ацетиламиноэтил )-феноксиУксусной кислоты и 2,77 л (5,54 моль ) 2 н. сол ной ки лоты перемешивают в течение 8ч при температуре кипени , затем ее охлаждают и приблизительно с 460 мл Юн. раствора едкого натра довод т до рН 6. После охлаждени  в лед ной ванне (осуществл ют отсасывание . Осадок на фильтре обрабатывают дважды 250 мл воды, быстро отсасывают и сушат в вакууме при 50°С. В результате получают 299,5 г (83% от теории ) 4-(2-аминозтил )-феноксиуксусной кислоты с т.пл. (разлагаетс  ). В,280 г (1,435 моль 4-(2-аминоэтил )-:феноксиуксусной кислоты суспендиоуют в растворе из 2,85 л воды и 436 г (3,157 моль Г безводного карбоната кали  и ввод т при перемешивании в течение 45 мин 266 г (1,507 моль бензолсульфохлорида. Затем осуществл ют перемешивание в течение 2,5 ч при 80°С. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют 1 л этилового эфира уксусной кислоты и при перемешивании подкисл ют 800 мл 6 н. сол ной кислоты. Затем отдел ют органическую фазу, экстрагируют водную фазу 1л этилового .эфира уксусной кислоты, объедин ют органические фазы и экстрагируют их достаточным дл  солеобразовани  -количеством насыщенного раствора бикарбоната натри . Фильтруют водную фазу и 6 н. сол ной кислотой при перемешивании довод т ее до рН 1, при этом осаждаетс  продукт в виде буроватого гранул та.Последний отсасывают, промывают небольшим количеством воды и сушат на возду- : хе. Затем это вещество раствор ют Приблизительно в 3 л теплого эфира. При этом остаетс  нерастворенным масл нистый темно-коричневый осадок . Прозрачный раствор эфира сливают и упаривают, при этом получают 312 г (б5% от теории ) бесцветной 4-С2-(бензолсульфЬнилймино7-этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 117-118°С. Т.пл. после перекристаллизации из толуола 1191200 .: Дл  получени  используемого в качестве исходного продукта N-ацетилтирамина можно использовать следующие два способа. 1.Смешивают 64,0 г (0,466 моль) тирамина с 200 мп ацетангидрида, при этс( при спонтанном нагревании образуетс  прозрачный раствор. Этот раствор заражают несколькими кристаллами N-ацетилтирамина, после чего начинаетс  немедленна  кристаллизаци . Осуществл ют быстрое охлаждение, отсасывание, промывание водой и эфиром и просушивание . Выход 59 г (71% от теории N-ацетилтирамина с т.пл. . Путем выпаривани  маточного раствора , растворени  осадка в разбавленном растворе едкого натра, фильтровани  и подкислени  фильтрата получают следующие 5,5 г (6% от теории ) с т.пл. 122-124 с. Перекристаллизованный из уксусного эфира И-аце- тилтирамин плавитс  при 129-Г51 С. 2.К раствору из 54,9. г (0,4 моль) тирамина и 200 мл пиридина при перемешивании и при 30-35 0 по капл м добавл ют г (0,84 моль ) ацетилхлорида . Затем в течение 15 мин нагревают до кипений вод ной ванны , после чего охлаждают и выливаю |В смесь воды со льдом. Добавлением концентрированной сол ной кислоты осуществл ют заметное подкисление затем экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа промывают водой , сушат Нс1Д хлоридом кальци  и затем выпаривгиот.. Остаетс  осадок 88,5 г (количественный выход ) диацетилтирамина с т.пл. ЭЭ-ЮО С (перекристаллиэаци  из бензола ). Затем диацетилтирамин раствор ют в 500 мл метанола. По капл м добавл нзт 800 МП (0,8 моль 1 н. раствора едкого кали (при этом i повышаетс  температура Пь/иблизи тельно до ) и затем в течевыдерживают при . Пос I ние 2 ч ле этого охлаждают. слабо подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и в вакууме выпаривают метанол. Продукт кристаллизации отсасывгиот, хорошо промывают водой и просушивают. Выход 58,3 г (81% от теории), т.пл. 131 с (кристалли заци  из уксусного эфира;. Способ II. К смеси 15,0 г (0,11 моль)тирам на, 18,0 г (0,22 моль ) безводного ацетата натри  и 250 мл 97%-ного этанола добавл ют по капл м 19,3 г (0,11 моль ) бензолсульфонилхлориДа и затем в течение 2 ч нагревают до тем1пературы кипени . Затем в ва кууме удал ют этанол, осадок раствор ют водой И водтлй раствор подкисл ют 2 н. сол ной кислотой. Выпадающий продукт помещают в эфир, еще раз экстрагируют эфиром и объе диненные растворы эфиров высушиваю сульфатом натри . Затем отгон ют эфир и осадок растирают лигроином. Дл  очистки раствор ют в 2 н. раст воре едкого натра, раствор обрабатывают активированным углем и сно ва выдел ют фенол с помощью разбавленной сол ной кислоты. ПосЛе пpo 4ывaни  водой и просушивани  по лучают 23,5 г (77% от теории) (бенэолсульфониламино -этил -фенола о т.ил. . К смеси из 18,0 г (65 ммоль) 4-С2-(бензолсульфониламино )-этил -фенола 5 г (65 ммоль} безводного порошкообразного карбоната Ксши  и 250 мл этанола при температуре кипени  и при перемешивании по капл м добавл ют 11,9 г (71,5 ммоль I этилового эфира бромуксусной кислоты и поддерживают кипение в течение 2,5 ч. Затем ре акционную смесЬ выпаривают в вакууме , трижды экстрагируют осадок эф ром и упаривают экстракты эфира Остсиощийс  продукт перекристаллизо выаают из смеси этилового эфнра укс ной кислоты и лигроина. В результате получают 9,8 г (42% от теории ) эти лового эфира 4-С2-(бензолсульфони амино -этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. б8-70 с. Смесь из 22,1 гСб1 ммоль}этилового эфира 4 -2-бензолсульфониламийо -зтилJ-феноксиуксусной кислоты, 183 мл (183 ммоль 1 н. раствора едкого кали и 250 мл метанола в течение 2 ч выдерживают при 35°С. Затем подкисл ют 2 н. сол ной кислотой. Выпаривают метанол и оставшийс  водный раствор несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные раствори метиленхлОрида промывают водой, просушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Полученный упариванием остаток растирают лигроином и отсасывают, в результате получеиот 17,6 г (86% от теории (бензолсульфониламиноЬэтил J-феноксиуксусной кислоты .с т.кип. 116-118 С. Способ 1117 К охлажденному льдом раствору 19,5 г (75 ммоль ) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтилj-феноксиуксусной кислоты в 250 мл абс. пиридина в течение 1 ч при перемешивании добавл ют 1 по капл м 13,3 г (75 ммоль ) бензолсульфохлорида. Затем удал ют охлаждающую ванну и осуществл ют перемешивание в течение 2 ч при-комйа;тной температуре. Затем выливают в воду со льдом и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой , при этом , отдел етс  масло, которое раствор етс  в эфире. Водный раствор экстрагируют еще несколько раз эфиром, объединенные растворы эфнра просуишвают сульфат  4 натри  и, наконец, упаривают, .Остаетс  22,5 г (82% от теории )этилового эфира . (бензолсульфоииламино)-гЭтилД- . -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 7677°С . Омыление этого этилового эфира в 4- 2- (бензолсульфониламино -этилJ-фёноксиуксусную кислоту провод т как описано выше. А. Изопропиловый эфир (бенл золсульфониламино J-этил3-феноксиуксусной кислоты. Смесь ИЗ 7,28 г (20 ) этилового эфира (бензолсульфониламиноЬэтил J-феноксиуксусной кислоты , 75 мл изопропанола и приблизительно 50 мг изопропилата натри  в течение 12 ч нагревают до температуры кипени , а затем отгон ют изопропанол. Остаток обрабатывгиот 0,5 н. сол ной кислотой и эфиром, эфирную фазу высушивгиот и упаривгиот Остающеес  масло растирают лигроином и получают 4,5 г (67% от теории) изопроилового эфира 4-{2-(бензолсуль-. фониламино)-этил }-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 56-57 С. Пример 2. 4-2-(4-Метоксибеи- ; золсульфонилс1мино)-этил-феноксиуксусг.. на  кислота. К раствору 11,2 г (50 Ммоль) этилового эфира 4- (2-аминоэтил) -фенокс суксусной кислоты в 125 мл абс. пиридина в течение 5 мин при по капл м добавл ют смесь 10,35 г (5Q ммоль 4-метоксибензолсульфонилхлорида и 50 мл пиридина, оставл ют до достижени  комнатной температуры и затем выдерживают в течение 45 мин при . Затем в вакууме упаривают до достижени  половины объема , выливают в воду сольдом и подкисл ют сол ной кислотой. Выпадающую в зкую массу раствор ют в толуоле и этот раствор в толуоле последовательно экстрагируют разбавленной сол ной кислотой, раствором бикарбоната натри  и водой, После высушивани  над хлоридом к:альци  упаривамт в вакууме и остаток растирают небольшим количестве эфира, при этом наступает кристаллизаци 4 Продукт отсасывают и перекристаллизовывают из очень малого количества эфира. В результате получают 13,0 г (66% от теории ) этилового эфира 4-С2-С4-метоксибензрлсульфониламино )-этил j-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 82-83 С,

При наличии 4-С2-(4-метоксибёнзолсульфониламинр )-этил 3-феноксиуксусЬой кислоты ее этиловь1й эфир можно также синтезировать следующим образом .

Кислоту раствор ют в 20-кратном весовом количестве абс. этанола и с поверхности осуществл ют обработку сухим хлористым водородом, при этом почти до насыщени  поддерживают температуру БО-бО с. Затем температуру 50-60°С поддерживают следующие 30 мин после чего упаривают в вакууме и желтоватый вначале масл нистый остаток перекристаллизовывают из эфира. Выход приблизительно 90% , от теории. .

К раствору 11,8 г (30 ммоль) этилового эфира 4-t2-(4-метоксибензолсульфониламино )-этил -феноксиуксусной .кислоты и 70 мл этанола по капл м добавл ют 70 мл (70 ммоль) 1 н. раствора едкого кали и затем в течение 5 ч .выдерживают при 35-40°С. Затем в вакууме отгон ют этанол и водный pacTjaop экстрагируют эфиром. Добавление 35 мп 2 н. сол ной кислоты приводит к выделению бесцветного осадка, который отсасывай) и перекристаллизовывают из разбавленной уксусной,кислоты. Выход составл ет 8.66 г (79% от теории) 4- 2- (4- метокСибензолсульфониламино )-этйлЗ-феноксиуксусной кислоты ст.пл..103°С.

Приготовление необходимых дл  реакции .этилового эфира 4-(2-аминоэтил )-ф1еноксиуксусной кислоты или его гидрохлорида можно осуществл ть двум  пут ми.

А. Из 4-(2-aминoэтил)-фeнoкcиyкcycнoй кислоты и этанола.

В охлажденный () .раствор 67,2 г 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты и 672 мл абс.. этанола при перемешивании ввод т сухой газ НС1 до насыщени . После, просто  в течение ночи раствор упаривают При .30°С. Кристаллический осадок дл  просушки сначала оставл ют на воздухе, а затем просушивают над гидроокисью кали . Выход составл т 85,6 г (96% от теории) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-амиНоэтил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 158-160 с (изопропанол) . Свободное основание в виде в зкого масла очень быстро конденсируетс . .Б. Через 4-С2-(фталимидо)-этил -фенол .

Смесь 137,1 г (1 моль) тирамина, 148,1 г (1 моль) ангидрида фталевой кислоты, 13 МП триэтиламина и 2 л толуола нагревают при кипении на водоотсекателе до тех пор, пока не выдели с  теоретическое количество воды . .Затем охлаждают и осадок отфильтровывают . Получают 259 г (97% от теории }4-2-(фталимидо)-этил-фенола с т.пл. 223-226°С. После перекристаллизации из изопропанола это вещество плавитс  при 228-230 с.

34,7 г (0,13 моль) (фталимидо ) -этил 3-фенола и 35,9 г (0,26 моль) безводного порошкообразного карбоната кали  в 300 мл сухого ацетона в течение 2 ч при перемешивании нагревают до температуры кипени . Затем добавл ют 31,8 г (0,19 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 0,2 г йодида кали  и снова в течение 8 ч поддерживают температуру кипени . Неорганический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в хлороформе, раствор промывают 0,5 н. раствором едкого натра и водой, просушивают и упаривают . Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составл ет 38,8 г (83% от теории) этилового эфира 4-С2-(фталимидо)-этил -феноксиуксусной кислоты с температурой текучести 104-106С.

35,3 г (0,1 моль) этого эфира раствор ют в 1 л кип щего этанола и в гор чем состо нии смешивают с 7,5 г (0,15 моль) гидра3ИНГИдрата. аствор оставл ют на ночь, подкисл т небольшим количеством концентрированной сол ной кислоты и упаривают. садок перемешивают в 1 л воды, отильтровывают нерастворимое и водный фильтрат упаривают. Полученный упарианием остаток при добавлении угл  ерекристаллизовывают из изопропанола . Получают 17,2 г (66% от теоии ) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтйл)-феноксиуксусной кислоты Стемпературой текучести 157160С . Приме р 3. .4-С2-( 4-Фтор6енэо сульфониламино)-этил}-феноксиуксусна  кислота. В смесь 160 мл абс. пиридина 11,1 г (70ммоль) порсйикообразного безводного карбоната кали  и 20,3 г (80 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4--(2-аминоэтил)-фёноксиуксусной кислоты добавл ют по капл м, при lO-lS C г (84 ммоль) 4-фторбе зсшсульфонилхлорида. После этого перемешивают в течение 30 мин при ЗО/С, а затем в .течение 5 мин при , после чего охлажда.от и вылива , ют в воду со льдом. Подкисл ют кон центрированной солйной кислотой и i осахзденыое вещество экстрагируют : метиленхлоридом. После сушки над ; сульфатом натри  раствор в метилен хлориде уупаривают и остаток после выпаривани  перекристаллизовывают из смеси метанола с водой. Получают 25,5 г (84% от теории) этилового эфира 4-С2-(4-фторбензолсульфонил амийо)-этил}-феноксиуксусной кислоты о т.пл. 75-78°С. Гидролизом этилового эфира по айалогии с примером 2 получают 87% (от теории) (4-фторбензолсульфониламино )-этйл -феноксиуксусной кислоты, с . 206-208 С. Дл  получени  соли натри  суспендируют 7,46 г (21,1 моль) кислоты в 150 мл метанола, нагревают при близительно до и добавл ют 21,1 мл 1 и, раствора едкого натра. После этого .упаривают в вакууме, остаток растирают ацетоном, отсасыBcUOT и промывают ш етОном. Выход составл ет 7,8 г, т.пл. 260-270 С (разлагаетс ).. Аналогичным образом реакцией гидрохлорида этилового эфира 4-(2 аминоэтил )-феноксиуксусной кислохы с соответствукицими сульфонилхлор дами в присутствии пиридина и карбо ната кали  получают следующие в&фе ства: : ;. ;. .:. . -, А . Э,тиловый эфир (метансуль фониламино)-этилЗ-феноксиуксусной кислоты в виде в зкого масла, выход 65% -(от теории) максимум ИКС:3290, 1750, 1608 из иего гидролизом получают (мётансуль фониламино)-этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 142-143 с, выход 77% (от ). Соль натри : т.пл. (разлагаетс ). Б. Этиловый эфир 4-(;2-(п-толуолеульфониламино )-этил}-феноксиуксусной кислотыг Т.пл. 66-67 С (из этанола ); 74% (от теории), и из этого вещества гидролизом, получают 4- Сз- (п -толуолсульфониламиио )-этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл.119120 С выход 93% (от теории),. Соль ЗЗО натри  в виде моногидрата: т.пл.245247 с . В. Этиловый эфир 4-С2(1-нафталинсульфониламино -этил3-феноксиуксусной кислоты, т.пл. lOS-loe C ( из этанола, выход 65% (от теории), и.из него гидролизоь. получают 4- 2- 1-нaфтaпинcyльфoнилa lинo -этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 119-120 С (уксусный эфир + лигроин), выход 92% (от теории). Соль натри : т.пл. 238239С . Г. Этиловый эфир (стиролсульфониламино )-этил -феноксиуксусной кислоты, т.пл. б2-63 с (уксусный эфир + лигроин), выход 71% (от теории ), и из этого вещества гидролизом получают 4-С2-(стиролсульфониламино )-этил -феноксиуксусную кислоту , т.пл. l4l-142c (ацетон + вода), выход 85%(от теории). Д. Этиловый эфир (4-хлорстиролсуЛьфониламино )-этил3-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 91-92 0 (уксусный эфир + лигроин), выход 76% (от теории), и из зтого вещества гидролизом получают 4-С2-(и-хлорстиролсульфониламино )-зтил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 147-148°С (уксусный эфир + лигроин), выход 69% (от теории). Е. Этиловый эфир ( lt-хлорбензолсульфониламино )-этил 3-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 62-61 С (эфир), выход 66% i( от Теоретического), Из этого вещества гидролизом получают 4-С2-( -хлорбензолсульфонилсииино )-этил -феноксиуксусную кислоту , т.пл. 127-128 с (ацетон -f вода), выход 62% (от теории). П р и м е р.4. 4-(Бeнэoлcyльфoнилaминoмeтшl )-фeнoкcиyкcycнa  кислота. К раствору 15,9 г (0,1 моль) 4-оксибензиламиногидрохлорида в 100 МП абс. пиридина при охлаждении добгшл ют по капл м 15,7 г (0,2 моль) ацетилхлорида. Затем в течение 1 ч перемешивают при 20С, после чего в течение 15 мин нагрев т на кип щей вод ной бане, в теплом состо нии выливают в воду со льдом и подкисл ют концентрированной сол ной КИСЛОТОЙ. Затем экстрагируют хлорофоц уюм , раствор в хлороффме просушивают сульфатом натри  и упаривают . Полученный продукт раствор ют в уксусном эфире. После добавлени  лигроина выдел етс  чистый 4-(ацетаминометип-фенш1 )-эфир уксусной кислоты . Выход 18,86 г (91% от теории); т.пл. 78-79 С. Смесь 106,8 г (0,515 моль) 4-(ацетаминометил-фенил)-дфир уксусной кислоты, 800 мл метанола и 1030 мл 1 и. раствора едкого кали в течение 2 ч нагревают до 50 С, в вакууме отгон ю;г метанол и подкисл ют сол ной кислотой. После сгущени  водного раствора отсасывают и промываю этанолом. В результате получают 55,8 г (66% от теории) 4-(ацетаминометил)-фенола с т.пл. 132-133 С. Смесь 150,0 г (0,908 моль) 4-(а г1минометил)-фенола, 250,9 г (1,816 моль) безводного порошкообразного карбоната кали  и 3 л 2-бу танола в течение 2 ч нагревают до температуры кипени , немного охлаж дают и добавл ют 5 г йЪдида кали  и ,1 г (if 462 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Затем при перемешивании в течение 4 ч по держивают температуру кипени , пос ле чего охлаждают, фильтруют и оса док на фильтре промывают ацетоном. Объединенные фильтраты упаривают а вакууме. Полученный при упаривании остаток растирают эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают и изопропанола. Выход 211,2 г (92% от теорий) этилового эфира 4-(ацет аминометил )-феноксиуксусной кислот с т.пл. 93-94°С. Смесь 725 мл этанола, 125 г (0,5 моль) этилового эфира 4-(ацет аминометил)-феноксиуксусной кислоты , 280 г (5,0 Моль I гидроокиси ка лн  и €00 мл воды в течение 14 ч выдерживают при температуре кипени , затем охлаждают и концентриро ванной сол ной кислотой довод т .рН до 4. Отсасывают, осадок на филь ре промывают водой и. перекристалли вывают из водного этанола. В резуль тате получают 73,4 г (81% от теории 4-(аминометил)-феноксиуксуснс)й кислоты с т.пл. (разлагаетс ). Гидрохлррид имеет т.пл. 252-253°С. Прк охлаждении в лед ной ванне г смесь 89,0 г (0,491 моль) 4-(амино метил)-феноксиуксусной кислота и 890 мл абс. этанола ввод т до насыщени  сухой хлористый водород. Зате перемешивают в течение 12 ч при ком натной температуре, при этом медлен . но образуетс  прозрачный раствор, после чего упаривают в вакууме. Получают 115,3 г (96% от теорий) гидрохлорида этилового эфира 4-(ами оНометил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 189-190°С. К раствору 24,57 г (0,10 моль) гидрохлорида этилового эфира 4-(ам нометйл).-феноксиуксусной кислоты в 250 мл айЬ. пиридина при перемеши-. вании и температуре добавл ют по капл м 35,32 г (0,2 моль) бензил сульфонилхлорида, затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выливают в воду со льдом. Водный раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой , затем экстрагируют эфиром и хлороформом. Объединенные экстракты промывают разбавленной сол ной кислотой, просушивают и упаривают в вакууме После перекристаллизации из изопропанола остатка, полученного упариванием, получают 30,0 г (86% от теории),этилового эфира 4-(бензолсульфониламинометил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл.110lll C .Смешивают 20,96 г (60 ммоль) этилового эфира 4-(бензолсульфониламинометил )-феноксиуксусной кислоты с 250 МП метанола и 180 мл (0,18 моль) II н. раствора едкого кали. Темнокрасный раствор перемешивают в тече вне 2 ч при комнатной температуре, затем подкисл ют сол нор кислотой. Затем в вакууме отгон ют метанол и охлаждают. Выпавшие кристаллы отсасывают , проливают водой, просушивают и перекристаллизовывают из .изопропанола . Выход 13,84 г (72% от теории) 4-(бензолсульфониламиноэтил )-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 142-143°С. Аналогичным способом реакцией этилового эфира 4-аминофеноксиуксусной кислоты с соответствугощими сульфонилхлоридами в присутствии пиридина получают следующие вещества: этиловый эфир 4-(бензолсульфониламино )-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 127-128 с (уксусный эфир), выход 74% (от теории), и. из этого вещества гидролизом получают 4-(бензолсульфониламино)-феноксиуксусную кислоту, т.пл. 157-158°С (ацетон + вода), выход 92% (от теории ) . П р и м е р 5. 2-{4-С2-(4-хлорбензолсульфониламино )-этил J-фенокси -2-метил-пропионова  кислота. Смесь 44,8 г (0,25 моль) Н-ацетилтирамина , 69,5 г, (0,5 моль) безводного порошкообразного карбоната кали  и 750 мл абс. 2-бутанола при перемешивании в течение 2 ч нагревают до температуры кипени , затем добавл ют 73,2 г (0,375 моль) этилового эфира 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты и 1 г йодида кали  и снова нагревают до температуры кипени . После 40 и 70 ч кипени  соответственно добавл ют по 35 г карбоната йали  и по 36,6 г этилового эфира 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты. После 130 ч общей продолжительности реакции сгущаютв вакууме , выливают в воду со льдом и теперь экстрагируют эфиром. Экстракт эфира трижды промывают 0,5 н. раствором едкого натра, а затем водой, просушивают над хлоридом кальци  и упаривают. Остаетс  83,8 г масл нистого остатка, который еще содержит этиловый эфир 2г-бром-2-метил-пропионовой кислоты. Это масло в течение 5 ч выдерживают в вакууме 0,1 торр при ,затем охлаждают . Образовавша с .совокупность кристаллов и маточного раствора промываетс  лигроином и просушиваетс . Выход 69,8 г (95% от теории ). Т.пл. не совсем чистого этилового эфира 2-С4-(2-aцeтaминoэтил)-фeнoкcи J-2-метил-пропионовой кислоты 51-52с.

jJacTBop 119,1 г (0,407 моль) этилового эфира 2-С4-(2-ацетаминоэтил )-феноксиJ-2-метил-пропионовоЙ кислоты в 750 мл спирта смешивают с раствором 224,4 г (4;0 моль) гидро окиси кали  в 800 мл воды и в течение 8 ч нагревают до температуры кипени . При охлаждении добавл ют 4,0Смоль ) хлористого водорода (например , в виде 2 н. сол ной кислоты), охлаждают сильнее и через некоторое врем  отсасывают осажденные кристаллы . Последние промывают водой и про;сушивают . Вьдход 48,4 г (53% от тео

|рии), Т.пл. 274с (разлагаетс ).

j Из маточного раствора после отгон ки спирта и охлаждени  получают :

32,5 г (36% от теории) с т.пл. 263270 С. Необработанную 2-{4-(2-амино этил)-фенокси Д-2-метил-пропионовую кислоту перекристаллизовывают из спирта и воды (4:1 об.) , т.пл. . Гидрохлорид плавитс  при 187-189с. : .

Раствор 58. г (0,26 моль) ука- занной карбоновой кислоты в 600 мл абс. этанола при перемешивании и охлаждении льдом обрабатывают с поверхности сухим хлорис .тым водородом до насыщени . Затем исходную смесь закрывают и оставл ют на 12 ч сто ть. Затем в вакууме удал ют спирт и хлористый водород . К остатку добавл ют воду, трижды экстрагируют эфиром, делают водный paiCTBop щелочным .и экстрагируют его хлороформом. Экстракт в,хлороформе промывают в небольшом количестве вода, просушивают над карбонатом кали  и упа-; ривают. Дистилл цией остатка прк 125-128°С и давлении 0,1 торр полУ4aipT 53,2 ( 82% . от теории) бесцвет-г него этилового эфира (2-аминоэтил )-фенОкси -2-метил-пропионовоЙ кислоты. Чистый продукт, полученный при газовой хроматографии, имеет коэффициент преломлени  тг

1,5075. : ; .

Реакцией этилового эфира (2-аминоэтил )фенокси -2-метил-пропиОнрвой кислоты с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом аналогично примеру 2 получают в виде в зкого масла бесцветный этиловый эфир 2-{4- 2-(4-xлopбeнзoлcyльфoнилaминo ) -этил jf-фенокси -метил-пропионовой кислоты, выход 69% (от теории), и из этого вещества гидролизом - 2-{4- 2-(4-хлорбензолсульф6ниламино )-этил -фенокси -2-метилпропионрвую кислоту. Выход .67% (от теории), т.пл. (ацето Аналогично получают этиловый эфир

2,4-2-бeнзoлcyJ ьфoнилaминo-этил-фeнoкcи j -2-метилпропионовой кислоты из этилового .эфира (2-аминоэтил-феноксиJ-2-метил-пропионовой киЬлоты и бензолсульфонилхлорида, т.пл. 66-67с (иэопропанол + лигроин), вуход 71% (от теории), и из этого вещества гидролизом - 2-{4- 2-(бензолсульфониламино )-этил}-фенокси -2-метилпропионрвую кислоту, т.пл. 128129 с (уксусный эфир + лигроин), выход 85% от теории.

П р и м е р б. (Бензолсульфониламино )-этил 3-феноксиацетамид.

Смесь 67 г (0,2 моль) (бен эолсульфонилг1мино)гэтил}-феноксиуксусной кислоты, .400 мл бензола и 71,5 г (0,6 моль) тионклхлорида 4Ч нагревают до температуры кипени  Затем бензол и избыточный тионилхлорид .отгон ют в вакууме. Выход сы рого продукта - количественный. После перекристаллизации из метиленхлорида получают 61 г (86% от теории) 4-С2-(бензолсульфониламйио)гэтил -фенокси-ацетилхлорида с т.пл. 78, В данном случае мОжно работать без добавки бензола, т.е..с чистым тионилхлоридом .

При перемешивании к раствору 10,6 г (30 ммоль) (бензолсульфониламино )-этил3-феноксиацетилхлорида в 100.МЛ абс. диоксана при комнатной температуре дрбавл ют 3,3 мл концентрированного раствора аммиака, быстро нагревают до 40с и охла1ждают. Затем содержимое колбы выливают в воду со льдом. Отсасывают , осадок на фильтре промывают водой и обрабатывают раствором бикарбоната натри . После.отсасывани  и промывани  водой осуществл ют перекристсшлизацию из ацетона . Выход 7,2 г (72% от теории) 4-С2-(бензолсульфониламино)-этил -фёноксиацетамида , т.пл. 118-119С, Реакцией (бензолсульфониламино )-этил -феноксиацетилхлорида с соответствующими амкыам  получают следующие амиды: . .

А. (БензолСульфР иламино)-этилЗ-Фeнoкcиaцeтaншшдv К раствору 7,08 г (20 ммоль) хлорида кислоты в 35 мл абс. бензола при перемешивании по капл м добавл ют 3,73 г (40 ммоль) анилина, быстро нагревают до и затем отгон ют бензол. К остатку добавл ют метиленхлорид и разбавленную сол ную кислоту, силно взбалтывают и раздел ют растворы Раствор в метиленхлориде промывают 2 н. сол ной кислотой и водой, просушивают и упаривают. После пере .кристаллизации из уксусного эфира получают 5,58 г (68% от теории) про .дукта с т.пл. 123 С.

Б. 2-Этоксикарбонил-этиламид (бензолсульфониламино)-э ил -феноксиуксусной кислоты.К смеси 4,бог

(30 ммоль) гидрохлорида этилового эфира /S -аминопропионовой кислоты, 4,1 г (30 ммоль) порошкообразного карбоната .кали  в 100 мл абс. пиридина после 20 мин перемешивани  при охлаждении льдом по капл м добавл ют г (30 ммоль) хлорида кислоты. Нагревают до , а затем в течение 30 мин до 50 С, охлаждают и выливают приблизительно в 500 МП водыСО льдом. Добавлением сол ной кислоты довод т рН до 5,5, затем экстрагируют метиленхлоридом . Раствор в метиленхлориде несколько раз промывают разбавленной сол ной кислотой, затем раствором бикарбоната натри  и водой, просушивают сульфатом натри  и упаривают. Остаетс  10,5 г (81% от теории) масл нистого 2-этоксикарбонил-этиламида (бензолсульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты с коэффициенте преломлени  « 1,5490.

АналЬгично примеру 2 гидролизом из этого продукта получают 2-карбоксиэтиламид (бензолсульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты, т.пл. 64-б5 С.(ацетон + вода), выход 86% (от теории).

В 4-Этоксикарбонил-анилид (бензолсульфониламино)-этил -фенЬксиуксусной кислоты получают аналогично (2 / из хлорида кислоты, и гидрохлорида этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, т.пл. 157-158°С (уксусный эфир), выход 72% от теории, и из этого продукта гидролиэ 1 - 4-карбоксианилид 4-С2-(бензолсульфониламино )-этилЗ-феноксиуксусной кислоты , т.пл, 186-185 с (ацетон + вода). Выход 65% от теории. -,

Г. 4-(Этоксйкарбонилметиленокси)-фенэтидамид (бензолсульфониламино )-этил -феноксиуксусной кислоты получают аналогично (2 ) из хлорида кислоты и 3|тилового эфира 4-(2-аминоэтил )-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 97-98 С (уксусный эфир), выход 68% от теории, и из этого продукта гидролизом - 4-(карбоксиметиленокси )-фенэтилаиид (бензолсульфониламино )-этилJ-фе ноксиуксусной кислоты , . 148-149°С (вода -f ацетон/.

выход 60% от теории.

Приме р 7. (н-Октансульфониламино )-этилJ-феноксиуксусна 

кислота.

Суспендируют 26,1 г (0,1 моль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил )-феноксиуксусной кислоты и 21,3 г (0,1 моль) Н-октансульфонилхлорида в 400 мл бенэола, при очень сильном перемешивании по капл м добавл ют раствор из 27,6 г (0,2 Моль) карбоната кали  и 400 мл воды, перемешивают 10 мин и затем раздел ют растворы. Раствор в бензоле промывают водой, просушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме.

После перекристаллизации из уксусного эфира получают 32,6 г (82% от теории) этилового эфира (н-октансульфониламино5-этйл -Феноксиуксусной кислоты с т.пл. 65-66 С (уксусный эфир).

Смесь 15,4 г (38 ммоль) этилового эфира, 38 МП 2 н. раствора ед|кого кали и 38 мл этанола 3 ч вы держивают при . Затем в вакууме этанол отгон ют, подкисл ют сол ной кислотой, отсасывают, и перекристаллизовывают из смеси воды с диоксаном . В результате получают 12,4 г 8В% от теории) (н-октансульфониламино )-этил 3-фе ноксиуксусной кислоты, с т.пл. .

П р и м е р 8. 4-12-(н-гексадёкансульфониламино )-этил3-феноксиуксусна  кислота.

К смеси 4,4 г (16,9 моль) гидрохлори а этилового эфира 4-(2-аминоэтил )-феноксиуксусной кислоты, 50 мл бензола и 6,8 г (68 ммоль) триэтиламина при перемешивании и температуре по капл м добавл ют 5,5 г (16,9 ммоль;) н-гексадекансульфонилхлорида , перемешивают 2 ч в лед ной ванне и оставл ют на ночь при 20С. Затем выливают в воду со льдом подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют эфиром. Раствор в эфире промывают водой, просушивают сульфатом натри , упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,8 г (67% от теории) этилового эфира 4-С2-(н-гексадекансульфониламино )-этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 91-92 С.

Гидролиз эфира осуществл ют аналогично примеру 7с помощью водного раствора едкого кали в метаноле. Выход 68% (от теории) (н-гексадекансульфониламино )-этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 137,5138 с (этанол).

П р им е р 9. Способом,описанным в примере 3 греакцией гидрохлорида этилового эфира (би4Ино&тил)-3-фенрксиуксусной кислоты с соответствующими сульфонилхлоридами в присутствии пиридина и карбоната кали  получают:

А. Этиловый эфир 4-С2-(2-фенил-этансульфонИламино )-этил -феноксиуксусной кислоты в виде вйзкого масла продукт выход 76% (от теории ), и из этого продукта гидролизом получают 4-С2-(2-фенил-этансульфониламино )-этил феноксиуксусную кислоту с т.пл. 124-125 с (этанол + + 10% .воды), выход 74% (от теории).

Б. Этиловый эфир 4- 2т-Г2-(4-хлорФенил )-этилсульфониламино}-этил J-4-феноксиуксусной кислоты в виде в зкого масла (необработанный продукт ) выход 57% (от теории), и и этого продукта гидролизом 4- 2-t2- (4-хлорфенил)-этансульфонил миноЗ-этил -феноксиуксуснуй кислоту , т.пл. 128-130 с (уксусный эфир + лигроин), выход 73% (от теории). В. Этиловый эфир 4-С2-(4-ацетилбе золсульфониламино )-этил3-фенокси уксусной кислоты, т.пл. 113,5-114 С (уксусный, эфир + лигроин), выход 52 ( от-теории), и из этого продукта : гидролизом 4-С2-(и-ацетилбензолсуль :фониламино)-зтил -феноксиуксусную кислоту с т.пл. (ацетон), выход 63% (от теории). П р и м е р 10. (1-Окси-2-пропил амид )- 4- С2- ( бензолсульфониламино )-этил}-феноксиуксусной кислоты. К смеси 5,4 г (72 ммоль) 1-оксй-2-амино-пропана и 35 мл воды в течение 2 ч при 0-5°С добавл ют по ка л м раствор 6,4 г (18 ммоль) 4-f2-, -(бензолсульфониламино)-этил}-фенок -ацетилхлорида в 25 мл абс.бензола, при этом медленно образуетс осадок :После просто  в течение ночи при отсасывают, осадок на фильтре промывают разбавленным раствором ед кого натра, затем водой и просушивают . После перекристаллизации из уксусного эфира получают 5,2 г (74% от.теории) продукта с т.пл. 9О-91 С При м ер 11. 4- 2-(N-Метил- -бензолсульфониламино )-этилJ-феноксиуксусна  кислота. К смеси 9,1 г (25 ммоль) этилового эфира 4-C2-(бeнзoлcyльфoнилaми вo)-этил -феноксиуксусной кислоты, 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 50 мл абс. толуола добавл ют 0,6 г (25 ммоль) гидрида натри  в виде суспензии минерального масла и затем перемешивают в течение 2 ч при . Затем охлаждают, добавл ют смесь из 10,б (75ммоль) метилйодида и 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, пёремеишваю в течение 15 мин при , а затем 3 ч. выдерживают при . После охлаждени  выливают в воду со льдом сол ной кислотой довод т рН. до 3 и экстрагируют несколько раз с по:мощью толуола. Раствор,в толуоле упаривают, остаток, полученный упариванием, подвергают хроматографии с помощью силикагел /толуола. Получают 3,9 г (41% от теории) этилового эфира 4-С2-(М-метил-бенэол- сульфониламино) -этил -феноксйуксусной кислоты, чистого в виде бесцвет ного масла. Коэффициент пpeлo глeни  t, 1,5440. Аналогичным образом получают из амида бензолсульфокислоты и этило . iBoro эфира 4-(2-брок 1етил)-феноксиуксусной кислоты этиловый 4-С 2-(бензолсульфониламино)-этил 3-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 6В-70°С. Пример 12. (Бензолсульфониламино ) -пропил -феноксиуксусна  кислота. Смесь 14,5 г (75 ммоль) 4-(3-ацетамино-пропил )-фенола, 16,8 г (122,5 ммоль) порошкообразного карбоната кали  и 150 мл бутанона-2 в течение 2 ч выдерживают при температуре кипени , затем добавл ют 20,6 г (122,5 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты и на кончике шпател  иодида кали  и выдерживают в течение 6 ч при . Затем отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме, а дл  отделени  избыточного бромуксусного эфира помацают в вакуум, создаваемый масл ным насосом . Остаток, полученный, упариванием , раствор ют в метиленхлориде и экстрагируют холодным 0,5 н.-раствором едкого натра, затем водой. После просушки сульфатом натри , упаривают и путем охлаждени  при добавлении эфира осуществл ют перекристаллизацию. После перекристаллизации из эфира пЬлучают 14,9 г (71% от теории) Этилового эфира 4-(3-ацетамино-пропил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 57-58С. . Смесь 16,2 г (58 ммоль) этилового эфира 4-(з-ацетамино-пропил)-феноксиуксусной кислота, 100 мл этанола и 100 мл вода, а также 32,5 г (0,58 моль) гидроокиси кали  в течение 16 ч выдерживают при температуре кипени . Затем охлаждают, с помощью 6 н. сол ной кислоты довод т рН до 6,5 и образующийс  песочного цвета осадок отсасывают. После прокы-. вани  водой и просушки получат 12,0 г (количественный выход) 4- (3-аминопропил) -феноксиуксусной кислоты с т.пл. , Смесь 9,7 г (46,5 ммоль) 4-(3-аминопропил )- фенок сиуксусной кислоты, 6,9 г (50 ммоль) карбоната кали  и 100 мл воды нагревают до 80с и при этой температуре по капл м добавл ют 8,5 г (48 ммоль) бенэолсульфохлорида . Затем при 80 С выдерживают еще 2 ч, после чего охлаждают и с помощью 2 н. сол ной кислоты Довод т рН до 2. Выпадающий осадок отсасывают, просушивают и перекристаллизоВ ;айаЮТиз уксусного эфира, а потом Э лед ной уксусной кислоты. Получают 8,26 г (51% от теории) (бензолсульфониламино ) -пропил J-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 14б-147 с. П р и м е р 13. 2-С4-(4-Хлорбензолсульфониламино ) -фенокси }- 2-метилпропионова  кислота. Смесь 139,1 г (1 моль) 4-нитрофенола , 1 л бутанона-2 и 2Р7,3 г (1,5 моль) порошкообразного безводного карбоната кали  при перемешивании в течение 2 ч выдерживают при температуре кипени , затем добавл юТ 292,5 г (1,5 моль) этилового эфира 2-бром-2-мвтилпропионовой кислоты и 92 ч выдерживают при температуре кипени . После добавлени  следующих 69/1 г (0,5 моль) карбоната кали  и 97,5 г (0,5 моль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты 2С ч перемешивают при температуре кипени . Затем отсасывают. Фильт рат упаривают в вакууме (дл  устранени  избыточного бром эфира подключают к высокому вакууму); продукт, полученный упариванием, помещают в эфир, фильтруют и эфирную фазу несколько раз экстрагируют 1 н. раствором едкого натра. После нейтрального промывани  и просушивани  упаривают , при этом получают 153 г (60 от теории) масл нистого необработан ного Продукта, После дистилл ции при 155,5-156 С (0,05) получают в виде желтого масла чистый этиловый эфир 2-метнл-2-( -нитрофенокси)-пропионовой кислоты с выходом 46%. Коэффициент преломлени  nj, 1,5288 смесь 50,6 г (0,2 моль Г этиловог эфира 2-метил-2-(4-нитрофенокси)-пропионовой кислоты, 500 мл этанол и приблизительно 20 г 5%-ного палладиевого угл  гидрируют в качалочн колбе при комнатной температуре и нормальном давлении-до тех пор, пока не будет поглснцено необходимое к личество водорода, Затем отсасывают упаривают жидкую фазу и с количественным выходом получают в виде дис тиллируемого масла сырой этиловый эфир 2-4-аминофенокси -2-метилпропи новой кислоты, т,кип. 134-135С при 0,05, коэффициент прелс Алени  1,5034. Т.пл. гидроклорида 15 Омылением сырого эфира с помощью 1 г раствора едкого кали в этаноле аналогично примеру 2 получают кристаллическую 2-С4-( 4-хлорбензолсульфо .ниламино) -фенокси -2-метилпропион вую кислоту с Т.пл. 146,5-147 С (уксусный эфир + лигроин), выход 91% (от теории). Аналогичным образом получают: А. Этиловый эфир (4-хлорсти ролсульфониламино)-феноксиJ-2-метилпропионовой кислоты из п-хлорэтирол-сульфонилхлорида и этилового эфира 2-(4-аминофенокси)-2-метилпропионовой кислоты, Т.пл, (уксусный эфир), выход 87% (от теории ), Путем гидролиза из него полу чают (4-хлорстиролсульФонилами но)-фенокси J-2-метилпропиоыовую кис лоту, Т.пл. 172-173с (уксусный эфир). Выход 73% (от теории). Б. Этиловый эфир 2-{4- 2(1«-хлйрстиролсульфониламино ) -этил j-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты из п-хлорстиррл-сульфонилхлорида и этилового эфира (2-aминoэтил)-фeнoкcи J- 2-метилпропионовой кислоты, бесцветное масло, 1,5625, и из этого продукта гидролизом 2-{4-С2- (1 -хлорстиролсульфониламино) -этил II-фенокси -2-метилпропионовую кислоту , Т.пл. 148-149 с (бензол), выход ,76% (от теории). В; Этиловый эфир 2-{4-{2- 2-(-xлopфeнил )-этaнcyльфЬнилaминojr -этил}-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты из 2-(и-хлорфенил)-этан|Сульфонилхлорида и этилового,эфира 2-L 4-(2-аминоэтил)-фенокси J-2-метилпропионовой кислоты, бесцветное масло, выход 77% (от теории), и из этого продукта гидролизом 2- 4-{2-С2- (4-хлорфенил)-этансульфониламино этил -феноксиЗ-2-метилпропионовую кислоту, Т.пл. 138-139с (уксусный эфир + лигроин), выход 53% (от теории ) . П р и м е р 14. Смесь 17,92 г (0,1 моль) 4-(2-ацетаминоэтил)-фенола , 17/3 г (0,125 моль) порош/кообразного карбоната кали  и 150 мл 1гбутанола-2 перемешивают в течение и ч при температуре кипени , затем добавл ют 27,9 г (0,125 моль) этилового эфира 2-бромгексановой кислоты и на кончике шпател  йодида кали  и выдерживёиот еще 28 ч при.температуре кипени . Затем отсасывают и фильтрат .упаривают в вакууме. Раствор ют в эфире, эфирный раствор экстрагируют 2 н, сол ной кислотой, ВОДОЙ, 0,5 н. раствором едкого натра и снова водой, сушат над сульфатом натри  и упарившот. В результате получат ют 32,1 г {количественный выход) этилового эфира (2-ацетаминоэтил)феноксиJ-и-гексановой кислоты в виде бесцветного масла, коэффициент преломлени  п j 1,5010 . Смесь 25,7 г (80 ммоль) этилового эфира (2-ацетаминоэтил}-фенокси -Н-гексановой кислоты, 150 мл воды, 150 мл этанола и 44,9 г (0,8 моль) гидроокиси кали  в течение 16 ч выдерживсшт при температуре кипени  и затем в вакууме отгон ют спирт. После добавлени  150 мл воды подкисл ют сол ной кислотой до рН 4 и отсасывают образовавшийс  осадок, промывают водой и просушивают. Получают 12,5 г, (62% от теории) 2-Г4- 2-аминоэтил)-фенокси -Н-пентанкарбоновой кислоты с Т.пл. 274-276 с. I . Реакцией 2-С4-(2-аминоэтил)-фенокси J-н-пентанкарбоновой кислоты с 4-хлор-бензолсульфонилхлоридом в присутствии водного раствора карбоната кали  аналогично примеру 1 получают , 2-{4- 2-(U-хлорбензолсульфониламино)-этил -фенокси J-м-пентанкарбоновую кислоту с т,пл, 138-139 (уксусНый эфир, циклогексан), выход 32%.

Claims (1)

1. Способ получения производных .феноксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы 7 7- щ'·' ' __ ' ' Κι <

   } к,#к-«ЭД „чО/-⁰ - - ^е°^он ' ц. ? в» 0) где R - водород или низший алкильный радикал;

   Rj - алкильный радикал с 1-16 ' атомами углерода, нафтильный радикал, незамещенный фенильный радикал или замещенный фтором, хлором, . низшей алкил-, алкокси-, ацетЪксигруппой, низшим алкенильным радикалом или низшим алкенил- или алкильным радикалом и хлором, в параположении- фенильный радикал;

   R₃~ одинаковые или различные и означают водород или низший алкильный радикал, ПгО-3, а также их солей, сложных эфиров и амидов кислоты, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что амин общей формулы где R - водород или низший алкильный радикал, в котором амино- или оксигруппа защи щена,* П имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в любой последовательности с сульфонилхлоридом общей формулы

   R₄S0₂CI, ; (ill) где Я₁ имеет указанные значения;' и с соединением общей формулы ' ‘ х-е-γ fw) . · ' * где R2 и Rj имеют указанные значе-.

   . ния ; ' X - хлор или бром|

   У - группа‘COOR₄-, в которой Идводород или низший алкильный ; радикал или амидная группа в присутствии акцептора галогенводородной кислоты и при необходимости соединения общей формулы 1 , в котором R - водород, подвергают алкилированию низшим галогеналкилом в при- . сутствии гидрида натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде амида кислоты.

   „SIL,1052152