HU183085B

HU183085B - Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU183085B
Application number: HU79BO1768A
Authority: HU
Inventors: Ernst-Christian Witte; Hans P Wolf; Max Thiel; Karlheinz Stegmeier; Egon Roesch
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-03-04
Filing date: 1979-03-01
Publication date: 1984-04-28
Also published as: YU42300B; IL56734A0; ES478228A1; PL123364B1; CS208774B2; FI71305B; SU1097194A3; ZA79989B; YU48179A; DK164545C; PL124924B1; FI790727A; AT367745B; AU4469379A; NZ189776A; AU508419B2; CS208775B2; JPS5735910B2; DD142334A5; US4258058A

Description

A találmány tárgya eljárás új fenoxi-alkil-karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 2 149 070 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, valamint a 2 405 622 és 2 541 342 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratok olyan lipidcsökkentő hatású fenoxi-alkil-karbonsav-származékokat írnak le, melyek fenilcsoportja különböző acil-amino-csoportokkal van szubsztituálva. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ezekkel analóg olyan fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, melyek fenilcsoportja valamely szulfonil-amino- vagy szulfonil-aminoalkil-csoportokkal van szubsztituálva, ugyancsak jelentős lipidcsökkentő hatásúak, noha lényegében kimondott gátló hatásuk van a thrombocyta-ag_; gációra.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű — mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rj jelentése valamely 1—18 szénatomszámú alkücsoport, naftilcsoport, fenilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport, fenil-vinil-csoport, a fenti szubsztituensekben a fenil-rész adott esetben p-helyzetben fluoratommal, klóratommal, valamely 1—4 szénatomszámú alkil-, alkoxicsoporttal vagy acetilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R₂ és R₃ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és n jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sói, 1-5 szénatomszámú, egyértékű alkohollal képezett észterei, valamint ammóniával, anilinnel,

4-amino-benzoesav-etil-észterrel, 4-amino-benzoesawal, β-amino-propionsav-etil-észterrel, 0-amino-propionsawal, 2-amino-propanollal, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészterrel, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsawal alkotott amidjai előállítására.

Az új I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik, valamint észtereik és amidjaik in-vitro határozott indukált thrombocyta-aggregálódást gátló hatást mutatnak. Ezenkívül lipid-csökkentő anyagokként is hatásosak.

A találmányunk szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálati eredmények szemléltetik:

A thrombociták aggregációjának befolyásolását a Born-féle teszttel vizsgáltuk,

a) Módszer

Anyagcsere szempontjából egészséges egyének vénás vérét nátrium-citráttal kevertük (9:1). Az eritrocitákat 150 g-nál végzett centrifugálással ülepítettük. A felettük levő részben a trombociták feldúsultak, ezt a részt lemezkékben dús plazmának neveztük.

Ennek egy alikvot részét aggregométer (Universal Aggregometer, a Braun Melsungen cég gyártmánya) küvettájába vittük és ott kis mágnessel kevertük. A vizsgálandó anyagot vizes oldatban (pH-érték körülbelül 7) adtuk hozzá. A fényátbocsájtás változásait a szuszpenzióban írószerkezet segítségével folyamatosan regisztráltuk.

A spontán aggregáció lefolyása után 5X 1CT⁶ m adrenalin hozzáadásával kiváltottuk az aggregációt. Nagyobb trombocita-aggregátumok képződtek és ezáltal a fény átbocsájtása a szuszpenzión keresztül megnőtt.

b) Kiértékelés

Az adrenalinnal indukált aggregáció 2 fázisban megy végbe, vagyis a fény átbocsájtása először nő, ezután rövid ideig stagnál és ezt követően ismét nő. Aggregáció-gátlóval csak az aggregáció második fázisa befolyásolható.

Az eredmények dokumentálására meghatároztuk a 2. aggregációs fázis szögét a vízszinteshez képest az adrenalinnal indukált aggregáció esetében és ezt 0 % gátlásként jelöltük (kontrollérték).

Ugyanavval a lemezkékben dús plazmával a vizsgálandó anyag hozzáadása után adrenalinnal indukáltuk az aggregációt és az aggregáció alakulását írószerkezettel regisztráltuk. Ismét meghatároztuk a 2. fázis szögét a vízszinteshez képest; ennek a két szögnek az aránya adta meg a trombocita-aggregáció 2. fázisának %-os gátlását.

Az összehasonlító anyagként alkalmazott acetilszalicilsavra a gátlás KT⁴ mkoncentrációnál 100%. 5X10m koncentrációnál 0 %.

c) Eredmények

Valamennyi anyagot 5X1CT⁵ m koncentrációnál vizsgáltuk.

Az alábbi példa szerinti vegyület	Az aggregáció %-os gátlása
1	100
la)	100
3	100
3 b)	100
3 c)	100
30	100
4	20
5 5 utolsó vegyület az	100
5. példában	20
6 b)	100
10	10
12	100
9 c)	100

Az I általános képletben az Rí szubsztituens jelentésében szereplő Γ—18 szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Előnyös a metil-, etil-, oktil- és hexadecilcsoport.

A fenil-rész 1 -4 szénatomszámú alkilcsoportként ugyancsak egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot tartalmazhat.

Alkil- vagy alkoxicsoport alatt minden esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomszámú alkilvagy alkoxicsoportok értendők. Egyenes szénláncú alkilcsoportként előnyös a metilcsoport, elágazó szénláncú alkilcsoportként a terc-butil-csoport. Alkoxicsoportként előnyös a metoxicsoport.

Az R, R₂ és R₃ rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; R esetében 1—4, R₂ és R₃ esetében 1-6, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak.

Az I általános képletű karbonsavakból származtatott észterek alkohol-komponensei 1—5 szénatomszámú egyértékű alkoholok, előnyösen metanol,etanol és propánok

A találmány szerinti vegyületek meghatározása valamennyi lehetséges sztereoizomert, valamint ezek elegyeit is magában foglalja.

Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő,

-2183 085 hogy valamely II általános képletű - mely képletben R és n jelentése a fenti - amint, adott esetben az amino-, illetve hidroxilcsoport átmeneti védelme közben önmagában ismert módon és tetszőleges sorrendben valamely IJI általános képletű — ahol Rj jelentése a fenti - szulfónsawal, illetve ennek valamely származékával, előnyösen halogenidjével és valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A IV általános képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti, X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, Y jelentése pedig valamely —COOR4 általános képletű csoport, melyben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy savamidcsoport értendő. Y azonban olyan csoport is lehet, amely kondenzáció után savamiddá vagy a —COOR4 -csoporttá alakítható át, emellett adott esetben egy meghatározott R4 szubsztituens a kondenzációt követően önmagában ismert módon valamely más R₄ szubsztituenssé alakítható át, és a kapott vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. .

j Abban az esetben, ha R₂ ésR₃ mindkettőjének jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, akkor a II általános képletű fenolok vagy valamely III általános képletű szulfonsawal képezett reakciótermékeik a megfelelő di-(l— 6 szénatomszámú)-alkil-ketonból, kloroformból és valamely alkálifém-hidroxidból álló keverékkel·is reagál tathatók. Ez a variáns előnyösen izovajsav-származékok előállítására használható, ahol ketonként acetont alkalmazunk [lásd Gazz. Chim. ital. 77, 431 (1947)].

A találmány szerinti eljárást célszerűen két lépésben hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületek III általános képletű szulfonsavakkal vagy ezek származékaival történő kondenzációját egyfelől, IV általános képletű vegyületekkel történő kondezációját másfelől előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy először II általános képletű vegyület két reaktív csoportjának egyikét ‘valamely könnyen lehasítható védőcsoporttal blokkoljuk. A hidroxilcsoport blokkolása esetén a kapott vegyületet valamely III általános képletű szulfonsawal vagy annak valamely származékával, előnyösen halogenidjével reagáltatjuk, a védőcsoportot lehasítjuk, és végül ezt a reakcióképes közbenső terméket a még fel nem használt IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az eljárás egy másik előnyös foganatosítási módjánál az aminocsoportnál védett II általános képletű vegyületet előbb valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A védőcsoport lehasitása után következik azután a III szulfonsavval, illetve annak származékával, előnyösen halogenidjével végzett reakció.

Szabad II általános képletű aminok helyett .sóik is használhatók.

Az I általános képletű vegyületeknek, sóiknak, észtereiknek és amidjaiknak egy további előállítási lehetősége abban áll, hogy valamely V általános képletű szulfonamidot valamely VI általános képletű vegyülettel VII általános képletű vegyületté reagáltatunk.

Az V, VI és VII általános képletekben szereplő R, Rj, X, n, R₂ , R₃ és Y szubsztituensek jelentése a fent megadott.

í Egy harmadik szintézis-lehetőség egy átacilezés;

!· Ha valamely III általános képletű szabad szulfonsavat valamely VIII általános képletű — mely képletben n, R, Rj , R₃ és Y jelentése a fenti és Ac jelentése valamely könnyen kicserélhető acilcsoport — vegyülettel alkalmas oldószerben reagáltatunk, akkor úgyszintén valamely VII általános képletű szulfonamidot kapunk.

III általános képletű szulfonsavak reaktív származékaiként különösen a halogenidek, valamint észterek jönnek számításba. A szulfonsav-halogenidek Π általános képletű vegyületekkel történő átalakítása célszerűen valamely savmegkötőszer, mint például alkálifém-acetát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium -karbonát, nátriumfoszfát, kalcium-oxid, kalcium-karbonát vagy magnézium-karbonát. Ezt a funkciót azonban szerves bázisok, mint például piridin vagy trietil-amin is betölthetik, ilyenkor iners oldószerként például éter, benzol, metilénklorid, dioxán vagy a tercier amin fölöslege használható.

Szervetlen savmegkötőszer használata esetén a reakcióközegként például víz, vizes etanol vagy vizes dioxán szolgálhat.

A II általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekkel történő reakciójánál előnyös, ha a II általános képletű vegyületek aminocsoportját valamely védett csoporttá, például ftálimidcsoporttá alakítjuk át, amelyet azután a például hidroxilaminnal végzett reagáltatása után önmagában ismert módon ismét lehasítunk. Az aminocsoport védelmére egyéb, a peptidkémiában ismert csoportok is használhatók, amelyeket a reakció után ismét lehasítunk. Előnyös az aminocsoportot valamely acilcsoporttal, mint formil- vagy acetilcsoporttal blokkolni, amelyet azután erős bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, de vizes ásványi savakkal, mint például sósawal is le lehet hasítani.

Reakcióképes IV általános képletű vegyületként különösen azok jönnek számításba, melyekben X jelentése valamely erős sav, például halogén-hidrogén- vagy szulfonsav anionja. A reakció elősegíthető azzal is, hogy a II általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjait például nátrium-alkoholáttal végzett reakcióval fenoláttá alakítjuk át. A két komponens reakcióját oldószerben, mint például toluolban vagy xilolban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, előnyösen melegen hajtjuk végre.

Az V általános képletű szulfonamidok alkilezésére előnyösen olyan VI általános képletű vegyületeket használunk, melyekben X jelentése aril-szulfonil-oxi-csoport. X jelentése előnyösen toluol-szulfonil-oxi-csoport. Alkilezőszerként aril-szulfonsav-alkil-észterek is használhatók. A módszer alkalmazását szulfonsavamidokra például Klaman és munkatársai [Monstshefte für Chemie, 83. kötet, 871. old. (1952)] írták le. A reakciót lúgos közegben hajtjuk végre, reakcióközegként előnyösen forró, koncentrált nátrium-karbonát-oldat használható.

A III általános képletű szabad szulfonsav és VIII általános képletű acil-amin közötti átacilezési reakciót előnyösen ekvimoláris mennyiségű reakciópartnerekkel valamely poláros oldószerben hajtjuk végre. Ilyen poláros oldószerként használhatók például alkoholok, különösen etanol és metanol. A reakciót előnyösen az oldószer forráspont-hőmérsékletén hajtjuk végre. Könnyen kicserélhető acilcsoport például az acetilcsoport.

A IV általános képletű vegyületek — COOR4 -csoporttá átalakítható Y szubsztituenseként például a nitril-, karbaldehid-, hidroxi-metil-, amino-metil- és formilcsoport jönnek számításba.

Az olyan I általános képletű vegyületek adott esetben végzett utólagos N-alkilezése, amelyekben R jelentése hidrogénatom, ismert módszerekkel végezhető, előnyö3

-3183 085 sen oly módon, hogy valamely olyan vegyületet, melyben R jelentése hidrogénatom, valamely alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal valamely savmegkötőszer, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk.

Az R₄ szubsztituensnek adott esetben a kondenzációt követő átalakítása például a karbonsavészter (R₄ = 1—4 szénatomszámú alkilcsoport) ásványi savval vagy alkálifémhidroxiddal valamely poláros oldószerben (mint vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban) a megfelelő karbonsavvá (R₄ = hidrogénatom) történő elszappanosításával végezhető. Az elszappanosítási előnyösen valamely erős bázissal (mint nátriumvagy kálium-hidroxiddal) metanol-víz elegyben, szobahőmérsékleten, vagy mérsékelten magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Fordítva, úgy is eljárhatunk azonban, hogy a karbonsavat a szokásos módon észterezzük, vagy egy adott R4 csoporttal rendelkező észter R₄ csoportját egy másik R₄ csoporttá alakítjuk át. A karbonsavak észterezését célszerűen valamely savas katalizátor, mint például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, vagy valamely erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében hajtjuk végre. Az átészterezésnél ezzel szemben kis mennyiségű bázikus anyag, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy alkálifém-alkoholát hozzáadására van szükség. A karboxilcsoport észterezésére, illetve az átészterezésre ' az 1—5 szénatomszámú egyértékű alkoholok, mint a metanol, etanol vagy propanol használhatók.

A találmány szerinti, I általános képletű karbonsavakból levezethető amidok előnyösen önmagában ismert módon a karbonsavakból, vagy azok reakcióképes származékaiból, (mint például karbonsav-halogenidekből, -észterekből, -azidokból, -anhidridekből, vagy vegyes anhidridekből) aminokkal végzett reagáltatás útján állíthatók elő. Amin-komponensként például az ammónia, anilin, 4-amino-benzoesav-etil-észter, 4-amino-benzoesav, (3-amino-propionsav-etiI-észter, β-amino-propionsav, 2-amino-propanol, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav jön számításba.

Farmakológiailag elviselhető, szerves vagy szervetlen bázisokkal, mint nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metilglukaminnal, morfolinnal vagy etanol-aminnal képezett sók előállítása céljából a karbonsavak a megfelelő bázisokkal re agái tathatók. A karbonsavak valamely alkalmas alkálifémkarbonáttal, illetve -hidrogén-karbonáttal képezett keverékei is szóbajöhetnek.

Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aromatizáló-, ízesítő-, valamint színezőanyagokkal keveijük, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.

Az I általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban, orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós oldatok közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok előállításánál szokásos stabilizáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borátpuffer, etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképző anyagok (mint etilén-diamin-tetra· ecetsav), viszkozitás-szabályozásra használt nagy molekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilén-oxid)-, vagy szorbitanhidridek polietilén-származékai.

Alkalmas szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finomeloszlású kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, vagy szilárd, nagy molekulasúlyú polimerek, (mint polietilén-glikolok). Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.

Az alábbi kiviteli példák néhányat mutatnak be a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmas számos eljárás-variáns közül. A kiviteli példák a találmány szerinti eljárást azonban nem korlátozzák.

7. példa

4-\2-(Fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav

I. eljárás

a) 240 g (1,34 mól)N-acetil-tiramint,370 g (2,68 mól) vízmentes, porított kálium-karbonátot és 2,5 liter 2-butanont keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, 266 g (1,47 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert és 1,5 g kálium-jodidot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett ismét forraljuk. Körülbelül 6 óra múlva a reakció teljessé válik. A reakcióelegyet leszűijük, a szűrőpogácsát acetonnal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,75 liter metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos fázist háromszor egyenként 300 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal és egyszer 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 321 g (az elméleti kitermelés 98 %-a) 4(2-acetÜ-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 85 °C.

Ugyanilyen módon N-acetil-tiraminból és klór-ecetsav-etil-észterbó'l is 4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi-ecetsavetil-észter állítható elő. A reakcióidő 9 óra, akitermelés kvantitatív, az olvadáspont 83-84 °C.

b) 489,6 g (1,845 mól) 4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxiecetsav-etil-észter és 2,77 liter (5,54 mól) 2n sósav elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és az oldat pH-ját kb. 460 ml 10η nátrium-hidroxiddal 6-ra állítjuk be. Jégfürdőben végzett lehűtés után a reakcióelegyet leszívatjuk. A szűrőpogácsát kétszer egyenként 250 ml vízzel mossuk, keményre leszivatjuk, és 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. 299,5 g 292 C olvadáspontú 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 83 %-a).

c) 280 g (1,435 mól) 4-{2-amino-etil)-fenoxi-ecetsavat

2,85 liter vízből és 436 g (3,157 mól) vízmentes káliumkarbonátból készült oldatban szuszpendálunk, és keverés közben 45 percen belül 266 g (1,507 mól) fenil-szulfonil-kloridot adagolunk hozzá. Ezt követően 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. Kihűlés után a reakcióelegyhez 1 liter ecetsav-etil-észtert adunk, és keverés közben 800 ml 6n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 1 liter ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és a sóképzéshez szükséges mennyiségű telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist leszűijük, és keverés közben pH-ját ón sósavval 1-re állítjuk be, minek hatására a termék barnás színű granulátum alakjában csápó-41

183 085 dik ki. Ezt leszűqük, kevés vízzel mossuk, majd levegőn megszárítjuk. Az anyagot kb. 3 liter meleg éterben oldjuk. Kenődő, sötétbarna, oldhatatlan maradék marad vissza. Az átlátszó éteres fázist leöntjük, és bepároljuk. 312 g 117—118 °C olvadásporitú 4-[2-(fenil-szulfonilamino-etil)-fenoxi]-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 65 %-a). Toluolból végzett átkristályosítás után 119-120 °C olvadáspontú terméket kapunk.

A kiindulsi anyagként felhasznált N-acetil-tiramin a következő két módszerrel állíthatóelő:

1. 64,0 g (0,466 mól) tiraminhoz keverés közben 200 ml ecetsavanhidridet adunk, felmelegedés közben átlátszó oldat képződik. Ezt az oldatot néhány N-acetiltiramin kristállyal oltjuk be, amikoris azonnali kristályosodás következik be. Az elegyet gyorsan lehűtjük, leszívatjuk, éterrel és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 59 g 124—126 °C olvadáspontú N-acetiltiramin (kitermelés: az elméletinek 71 %-a). Az anyalúg bepárlása, a maradék híg nátrium-hidroxid-oldatban végzett oldása, szűrése, a szűrlet megsavanyítása útján további 5,5 g 122—124 °C olvadáspontú anyagot kapunk (a kitermelés: az elméletinek 6 %-a). Ecetsavas etilészterből átkristályositva az N-acetil-tiramin 129—131 °C-on olvad.

2. 54,9 g (0,4 mól) tiramin 200 ml piridinnel készült oldatáhqz keverés közben 30-35 °C-on 65,8 g (0,84 mól) acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percig forrásban lévő vízfürdőn melegítjük, lehűtjük, és jég-víz elegyre öntjük. Koncentrált sósav hozzáadásával az elegy pH-értékét 2—3-ra állítjuk be, majd ezt követően kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, kalciumkloridon szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 88,5 g (kvantitatív kitermelés), 99—100 °C olvadáspontú (benzolból végzett átkristályosítás) diacetil• tiramin marad vissza. A diacetil-tiramint ezután 500 ml metanolban oldjuk. 800 ml (0,8 mól) In vizes káliumhidroxidot csepegtetünk hozzá (ekkor a hőmérséklet kb. 30°C-ra emelkedik), és ezt követően az elegyet 2 órán át 50 °C belső hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, koncentrált sósavval enyhén megsavanyítjuk, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A kikristályosodott terméket leszivatjuk, vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 58,3 g (az elméleti 81 %-a) 131 °C olvadáspontú (etil-acetátból átkristályosítva) anyag.

II. eljárás

15,0 g (0,11 mól) tiraminból, 18,0 g (0,22 mól) vízmentes nátrium-acetátból és 250 ml 97 %-os etanolból készített elegyhez 19,3 g (0,11 mól) fenil-szulfonil-kloridot csepegtetünk, majd azt 2 órán át visszafőlyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az elegyből az etanolt vákuum segítségével eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes fázist 2n sósavval megsavanyitjuk. A kicsapódó terméket ételben vesszük fel, éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk, és a maradékot ligroinnal dörzsöljük el. Tisztítás céljából 2n nátrium-hidroxidban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, és a fenolt híg sósavval újra kicsapjuk. Vízzel végzett kimosás és szárítás után 23,5 g 131 c olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenolt kapunk (kitermelés: az elméletinek 77 %-a).

Forrás közben 18,0 g (65 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenol, 8,95 g (65 mmól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 250 ml etanol elegyéhez keverés közben 11,9 g (71,5 mmól bróm-ecetsav-etil-észtert adunk, és további 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel többször extraháljuk, majd az éteres extraktumokat bepároljuk. A viszszamaradt terméket etil-acetát és ligioin elegyéből átkristályosítjuk, 9,8 g, 68—70 °C olvadáspontú 4-[2-fenilszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk.

22,1 g (61 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etiljfenoxi-ecetsav-etil-észter, 183 ml (183 mmól) In káliumhidroxid és 250 ml metanol elegyét 2 órán át 35 °C-on tartjuk. Ezután 2n sósavval megsavanyítjuk. A metanolt lepároljuk, és a visszamaradt vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot ligroinnal eldörzsöljük és leszivatjuk. 17,6 g, 116-118 °C olvadáspontú 4-[2-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 86 %-a).

III. eljárás

19,5 g (75 mmól) 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid 250 ml abszolút piridinnel készült, jéggel lehűtött oldatához 1 óra alatt keverés közben

13,3 g (75 mmól) fenil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután jeges vízbe öntjük, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Ekkor egy olaj válik ki, amelyet éterben oldunk. A vizes fázist mégegyszer extraháljuk éterrel, az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és végül bepároljuk. 22,3 g 76—77 °C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk (kitermelés: az elméletinek 82 %-a).

Ennek az észternek 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsawá történő elszappanosítása a korábban említett módszerek szerint végezhető.

a) 4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etü}-fenoxi-ecetsav-izopropil-észter

7,28 g (20 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etiljfenoxi-ecetsav-etil-észter, 75 ml izopropanol és kb. 50 mg nátrium-izopropilát elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ezután az izopropanolt ledesztilláljuk. A maradékot 0,5n sósavval és éterrel kezeljük, az éteres fázist megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat ligroinnal dörzsöljük el, és 4,5 g, 56—57 °C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-izopropil-észtert kapunk (a kitermelés: az elméletinek 67 %-a).

2. példa

4-\2- (4-Metoxi-fenil-szulfonil-amino) -etil] -fenoxiecetsav '

11,2 g (50 mmól) 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter 125 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0-10°C-on 5 perc alatt 10,35 g (50 mmól) 4-metoxifenil-szuifonil-klorid és 50 ml piridin elegyét csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk

183 085 melegedni, és azután 45 percig 60 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakeióelegyet vákuumban térfogatának felére pároljuk be, jeges vízbe öntjük, és sósavval megsávanyítjuk. A kicsapódó viszkózus masszát toluolban oldjuk, és a toluolos fázist egymást követően híg sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. CaCl₂-on végzett szárítás után vákuumban bepároljuk, és a maradékot kevés éterrel dörzsöljük el, mire kristályosodás következik be. A terméket leszívatjuk, és igen kevés éterből átrkistályosíljuk. Ily módon 13,0 g, 82-83 °C olvadáspontú 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonilamino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk.

• A 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav etil-észtere a következő módon is szintetizálható.

A savat 20-szoros súly-mennyiségű abszolút etanolban oldjuk, és az oldat felületére száraz sósavgázt vezetünk, miközben hőmérsékletét 50-60 °C-on tartjuk, egészen addig, míg a telítettséget közelítjük meg. Ezután az oldatot további 30 percig 50—60 °C-on tartjuk, ezt követően vákuumban bepároljuk, és a sárgás, olajos maradékot éterből átkristályosítjuk. A kitermelés az elméletinek kb. 90 %-a.

11,8 g (30 mmól) 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 70 ml etanollal készült oldatához 70 ml (70 mmól) In káliumhidroxidot csepegtetünk, majd'a reakeióelegyet 5 órán át 35-40 °C-on tartjuk. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. 35 ml 2n sósav hozzáadása után színtelen csapadék válik ki, melyet leszívatunk, és híg ecetsavbóí átkristályosítunk. 8,66 g, 103 °C olvadáspontú 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 79 %-a).

A reakcióhoz szükséges 4-(2-amino-etLl)-fenoxi-ecetsav-etil-észter, illetve hidrokloridja előállítása kétféle Riódon történhet:

A. 4-(2-Amino-etil)-fenoxi-ecetsavból és etanolból

67,2 g 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav 672 ml abszolút etanolból készített, 5-10 °C-ra hűtött oldatába keverés közben telítésig száraz sósavgázt vezetünk. Egy éjszakán való állás után 30 °C-on bepároljuk. A kristályos maradékot előbb levegőn hagyjuk állni, majd kálium-hidroxidon szárítjuk. A kitermelés 85,6 g, (az elméleti 96 %-a), 158—160 C olvadáspontú (izopropanolból végzett átkristályosítás után) 4-(2-aminoetil)-fenoxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid. A szabad bázis, amely egy viszkózus olaj, igen gyorsan kondenzál.

B. 4-[2-(Ftalamido)-etil}-fenolon keresztül

137,1 g (1 mól) tiramin, 148,1 g (1 mól) ftálsavanhidrid, 13 ml trietil-amin és 2 liter toluol elegyét visszafolyató hűtő és vízleválasztó feltét használata mellett forraljuk, míg az elméleti mennyiségű víz leválik. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, s a csapadékot leszűijük ,259 g 223—226 °C olvadáspontú 4-[2-(ftalimido)-etil]fenolt kapunk (a kitermelés az elméletinek 97 %-a). Izopropanolból végzett átkristályosítás után az anyag 228-230 °C-on olvad.

34,7 g (0,13 mól) 4-[2-(ftalimido)-etil]-fenolt és

35,9 g (0,26 mól) vízmentes, porított kálium-karbonátot 300 ml száraz acetonban 2 órán át keverés közben vissza,folyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyhez 31,8 g (0,19 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert, és 0,2 g kálium-jodidot adunk, és azt ismét 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A szervetlen csapadékot leszűijük, acetonnal mossuk, és az egyesített 6 szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot 0,5 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A,kitermelés 38,8 g (az elméletinek 83 %-a) 104-106 °C olvadáspontú 4-[2-(ftalimido)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter.

35,3 g (0,1 mól) ilyen észtert 1 liter forrásban lévő etanolban oldunk, és forrón 7,5 g (0,15 mól) hidrazinhidrátot adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, kevés koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1 liter vízzel felkeveijük, az oldhatatlan maradékot leszűijük, és a vizes szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot aktív szén hozzáadása után izopropanolból átkristályosítjuk, 17,2 g (kitermelés az elméletinek 66 %-a) 157—160 °C olvadáspontú 4-(2amiho-etil)-fenoxi-ecetsav-etil észtert kapunk.

3. példa

4-[2f4-Fluor-fenü-szulfonil-amino)-etiI\-fenoxi-ecetsav

160 ml abszolút piridin, 11,1 g (80 mmól) porított, vízmentes kálium-karbonát és 20,8 g (80 mmól) 4-(2amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter-hidroklorid elegyéhez 10-15 °C-on 16,35 g (84 mmól) 4-fluor-fenil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Ezután 30 percig 20 °C-on, majd 5 percig 80 °C-on keveijük, lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. Koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kicsapódott anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után a metilén-kloridos fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 25,5 g, 75-78 °C olvadáspontú 4-[2-(4-flour-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert kapunk (kitermelés az elméletinek 84 %-a).

Az etilészter a 2. kiviteli példa szerinti hidrolízise útján 206-208 °C olvadáspontú 4-[2-fluor-fenil-szulfonilamino)-etil]-fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés az elméletinek 87 %-a).

A nátriumsó előállítása céljából 7,46 g (21,1 mmól) savat 150 ml metanolban szuszpendálunk, kb. 40°C-ra melegítjük, és 21,1 ml In nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal dörzsöljük el, leszívatjuk, és acetonnal mossuk. A kitermelés 7,8 g, az olvadáspont 260-270 °C (bomlás).

Analóg módon nyeljük a 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter-hidrok!orid megfelelő szulfonil-kloriddal piridin és kálium-karbonát jelenlétében végzett átalakításával:

a) a 4-[2-(meziI-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etilésztert viszkózus olaj: kitermelés az elméletinek 65 %-a; infravörös maximumok: 3290 cm^-1,1750 cm^-1,

1608 cm^-1, és ebből hidrolízissel a 4-[2-mezil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 142-144 °C; kitermelés az elméletinek 77 %-a;

nátriumsó: op.: 330 °C (bomlás); a

b) 4-[2-( tozil-amino )-etii]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont: 66-67 °C (etanolból); kitermelés az elméletinek 74 %-a;

és ebből hidrolízissel:

183 085 a 4-[2-tozil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 119-120°C; kitermelés az elméletinek 93 %-a; ’ nátriumsó mint monohidrát: op.: 245-247 °C;

c) a 4-[2-( 1 -naftalinszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etilésztert, olvadáspont: 105-106 °C (etanolból), kitermelés az elméletinek 65 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[24l-naftalinszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 119-120 °C (etil-acetát + Ugrómból); kitermelés az elméletinek 92 %-a; nátriumsó: op.:238—239 C;

d) 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavetilésztert, olvadáspont: 62-63 °C (etil-acetát + ligroinból); kitermelés: az elméletinek 71 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 141-142 °C (aceton + víz); kitermelés: az elméletinek 85 %-a;

e) a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil\ -fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont: 91-92 °C (etil-acetát + ligroinból); Kitermelés: az elméletinek 76 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsavat, olvadáspont: 147-148 °C (etil-acetát + ligroinból); kitermelés: az elméletinek 69 %-a;

f) a 4-[2-klór-feiiil-szulJönil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont: 61—62 °C (éterből); kitermelés: az elméletinek 66 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 127—128 °C (aceton + vízből); kitermelés: az elméletinek 62 %-a.

4. példa

4-(Fenil-szulfonil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav

15,9 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzil-amin-hidroklorid 100 ml abszolút piridinnel készült oldatához hűtés közben 15,7 g (0,2 mól)acetil-kloridot csepegtetünk.Ezután 1 órán át 20°C-on keverjük, majd 15 percig forrásban levő vízfürdőn melegítjük, még melegen jeges vízbe öntjük, és konc. sósavval megsavanyítjuk. Kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátban oldjuk. Ligroin hozzáadására tiszta ecetsav-(4-acetil-aminometil-fenil)-észter válik ki. A kitermelés 18,86 g (az elméletinek 91 %-a), op.: 78—79 °C.

106,8 g (0,515 mól) ecetsav-(4-acetil-amino-metilfenil)-észter, 800 ml metanol és 1030 ml 1 n káliumhidroxid elegyét 2 órán át 50°C-on melegítjük, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázis bepárlása után leszivatjuk, és etanollal mossuk. Ily módon 55,8 g (a kitermelés az elméletinek 66 %-a) 132-133 °C olvadáspontú 4-(acetil-amino-metil)-fenolt kapunk.

150,0 g (0,908 mól) 4-(acetil-amino-metil)-fenol,

250,9 g (1,816 mól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 3 liter 2-butanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kissé lehűtjük, és 5 g káUum-jodidot, valamint 244,1 g (1,462 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrőpogácsát acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel dörzsöljük el, és izopropanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 211,2 g (az elméletinek 92 %-a). 93—94 °C olvadáspontú 4-(acetil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil -észter.

725 ml etanol, 125 g (0,5 mól) 4-(acetil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter, 280 g (5,0 mól) káliumhidroxid és 600 ml víz elegyét 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután lehűtjük, és pH-ját konc. sósavval 4-re állítjuk be. Leszivatjuk, a szűrőpogácsát vízzel mossuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. 73,4 g (az elméleti kitermelés 81 %-a) 260 °C (bomlás) olvadáspontú 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsavat kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 252—253 °C.

89,0 g (0,491 mól) 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsav és 890 ml abszolút etanol elegyébe jégfürdőben való hűtés közben telítésig száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, amikor is lassan átlátszó oldat képződik. Ezt vákuumban bepároljuk. 115,3 g (az elméleti kitermelés 96 %-a) 189—190 °C olvadáspontú 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil-észterhidrokloridot kapunk.

24,57 g (0,10 mól) 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsavetil-észter-hidroklorid 250 ml abszolút piridinnel készült oldatához keverés közben 0 °C-on 35,32 g (0,2 mól) fenil-szulfonil-kloridot adunk, ezt követően szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist konc. sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg sósavval mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék izopropanolból végzett átkristályosítása után 30,0 g (az elméleti kitermelés 86 %-a) 110—111 °C olvadáspontú 4-(fenil-szulfonil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk.

20,96 g (60 mmól) 4-(fenil-szuifonil-amino-metil)fenoxi-ecetsav-etil-észtert 250 ml metanollal és 180 ml (0,18 mól) In káliumhidroxiddal elegyítünk. A sötétvörös oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd sósavval megsavanyítjuk. A metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd az elegyet lehűtjük. A kicsapódott kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és végül izopropanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 13,84 g (az elméletinek 72 %-a) 142-143 °C olvadáspontú 4-(fenil-szulfonil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav.

Analóg módon nyerjük 4-amino-fenoxi-ecetsav-etilészter megfelelő szulfonil-kloriddal, piridin jelenlétében végzett reakciója útján:

a) a 4-(fenil-szulfonil-amino j-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont: 127-128 °C (etil-acetátból);

kitermelés az elméletinek 74 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-(fenil-szulfonil-amino)-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 157-158 °C (aceton + vízből; kitermelés az elméleti 92 %-a.

-7183 085

5. példa

2-(4-[2-( 4-Klór-fenil-szulfonil-amino )-etií\-fenoxb-2metil-propionsav

44,8 g (0,25 mól) N-acetil-tiramin, 69,5 g (0,5 mól) vízmentes porított kálium-karbonát és 750 ml abszolút 2-butanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 73,2 g (0,375 mól) 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert és 1 g kálium-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett ismét forrásig melegítjük.

és 70 óra forralás után további, 35 g kálium-karbonátot és 36,6 g 2-bróm-2-metil-propíonsav-etil-észtert adunk hozzá, összesen 130 óra reakcióidő után vákuumban bepároljuk, jeges vízbe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor 0,5 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, végül kalcium-kloridon szárítjuk, és bepároljuk. 83,8 g olajos maradék marad vissza, amely még 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert tartalmaz. Az olajat 5 órán át 0,1 torr vákuumban 70°C-on tartjuk, majd lehűtjük. A ki/ ődött kristályliszapot ligroinnal mossuk, és megszárítjuk. A kitermelés

69,8 g (az elméleti kitermelésnek 95 %-a) nem egészen tiszta 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter,,melynek olvadáspontja 51—52 °C.

, 119,1 g (0,407 mól) 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]2-metil-propionsav-etil-észter 750 ml alkohollal készült oldatát 224,4 g (4,0 mól) kálium-hidroxid 800 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Hűtés közben pontosan 4,0 mól sósavat adunk hozzá (például 2n sósavoldat alakjában), jobban lehűtjük, és kis idő múlva a kívánt kristályokat leszívatjuk. Ezeket vízzel mossuk és megszáritjuk. 48,4 g (az elméleti kitermelés 53 %-a) 274 °C (bomlás) olvadáspontú terméket kapunk.

Áz anyalúgból az alkohol ledesztillálása és hűtés után további 32,5 g (az elméleti kitermelés 36 %-a) 263-270 °C olvadáspontú terméket kapunk. A nyers 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat alkohol-víz 4:1 térfogatarányú elegyéből átkristályositjuk, és 284 °C olvadáspontú anyagot kapunk. A hidroklorid 187-189 °C-on olvad.

E karbonsav 58 g-jának (0,26 mól) 600 ml abszolút etanollal készült oldatának felületére keverés és jéghűtés közben telítésig száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az elegyet 12 órán át zárt rendszerben állni hagyjuk. Ezután az alkoholt és sósavat vákuumban eltávolítjuk, A maradékhoz vizet adunk, háromszor éténél extraháljuk, a vizes fázist egyértelműen meglúgosítjuk, és háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot kevés vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék desztillációja útján 125- és 128 °C-on 0,1 torr vákuumban 53,2 g (az elméleti kitermelés 82 %-a) színtelen 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk. A gázkromatográfiailag tiszta tennék törésmutatója nf? = 1,5075.

2- [4-(2-Amino-etil)-fenoxi] -2-metil-propionsav-etilészter 4-klór-fenil-szulfonil-kloriddal a 2. kiviteli példa analógiájára végzett reagáltatása útján, az elméletinek 69 %-os kitermelésével színtelen 2-<4-[2-(klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi>-2-metil-propionsav-e til-észtert kapunk viszkózus olaj formájában, majd ebből hidrolízissel a:

2-(4-(2-( 4-klór-fenil-szulfonil-amin, ' tH]-fenoxi)-2metil-propionsavat, kitermelés az elméleti 67 %-a; olvadáspont (acetonból): 116 °C.

Ezzel analóg módon nyerjük a:

2-(4-[2-feml-$zulfonil-amino)-etil\-fenoxi)-2-metilpropionsav-etil-észtert

2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilészterből és fenil-szulfonil-kloridból, olvadáspont (izopropanol+ligroinból): 66-67 °C; kitermelés az elméletinek 71 %-a, és ebből hidrolízissel a:

2-(4-(2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxfi-2-metilpropionsavat, olvadáspont (etil-acetát + ligroinból) 128—129 °C; kitermelés az elméletinek 85 %-a.

6. példa

4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etU}-fenoxi-acetamid g (0,2 mól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav, 400 ml benzol és 71,5 g (0,6 mól) tionilklorid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután a benzolt és fölösleges tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A nyerstermék kitermelése kvantitatív. Metilén-kloridból végzett átkristályosítás után 61 g (az elméleti kitermelés 86 %-a)

78,5-79 °C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)etil]-fenoxi-acetil-kloridot kapunk. Ugyanilyen eredményt kapunk, ha benzol alkalmazása nélkül, vagyis tiszta tionil-kloriddal dolgozunk.

10.6 g (30 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-acetil-klorid 100 ml abszolút dioxánnal készül oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,3 m koncentrált ammónium-hidroxid oldatot adunk, rövit ideig 40°C-on melegítjük, majd lehűtjük. A lombik tartalmát jeges vízbe öntjük, leszívatjuk, a szűrőpogácsát vízzel mossuk, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal digeráljuk. Leszívatás és vizes mosás után acetonból átkristályositjuk. A kitermelés 7,2 g (az elméleti kitermelés 72 %-a) 118-119 °C olvadáspontú 4-[2-(fenilszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid.

A 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil-klorid megfelelő aminokkal végzett reagáltatása útján a következő aminok állíthatók elő:

a) 4-(2-(f?nil-szulfoml-amino)-etil]-fenoxi-acetanilid

7,08 g (20 mmól) savklorid és 35 ml abszolút benzol oldatához keverés közben 3,73 g (40 mmól) anilint csepegtetünk, az elegyet rövid ideig 40 °C-on melegitjük, majd a benzolt ledesztilláljuk. A maradékhoz metilénkloridot és híg sósavat adunk, erőteljesen kirázzuk, majd á fázisokat elválasztjuk. A metilén-kloridos fázist 2n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 5,58 g (az elméleti kitermelés 68 %-a) 123 °C olvadáspontú terméket kapunk.

b) 4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etH]-fenoxi-ecetsav-(2etoxi-karbonil-etil-amid)

4.6 g (30 mmól) 0-amino-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 4,1 g (30 mmól) porított kálium-karbonát és 100 ml abszolút piridin elegyéhez 20 perces, jéghötés mellett végzett keverés után 10,6 g (30 mmól) savkloriöot adunk. Ezután az elegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni, 30 percig 50°C-on melegítjük, lehűtjük, és kb. 500 ml jeges vízbe öntjük. A reakcióelegy pH-ját

183 085 ml abszolút benzollal készült oldatát csepegtetjük, mire lassan egy csapadék képződik. Egy éjszakán való állás után leszívatjuk, a szűrőpogácsát híg nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 5,2 g (az elméleti kitermelés 74 %-a) 90-91 °C olvadáspontú terméket kapunk.

11. példa

4- <2- [N-Metil-N-(fenil-szulfonil)-amino] -etil) -fenoxiecetsav

9,1 g (25 mmól) 4- [2-(fenilszulfonil-amino)-etiljfenoxi-ecetsav-etil-észter, 50 ml hexametil-foszforsav-triamid és 50 ml abszolút toluol elegyéhez 0,6 g (25 mmól) nátrium-hidridet adunk (ásványi olajjal készült szuszpenzió alakjában), majd az elegyet 2 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 10,6 g (75 mmól) metüjodid és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyét adjuk hozzá, 15 percig 20 °C-on keverjük, majd 3 órán át 80 °C-on tartjuk. Lehűlés után jeges vízbe öntjük, pH-ját HCl-al 3-ra állítjuk be, és toluollal többször extraháljuk. A toluolos fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen toluollal kromatografáljuk. Színtelen olaj alakjában 3,9 g (az elméleti kitermelés 41 %-a),no = = 1,5440 törésmutatójú 4-<2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)amino]-etil>-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk.

12. példa

4- Q-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)-amino]-etil) -fenoxiecetsav-etil-észter

A 4- <2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)-amino]-eti]> -ecetsav-etil-észtert a következő módon is előállíthatjuk;

9,25 g (54 mmól) fenil-szulfonsav-monometil-amidot 75 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, 1,3 g (54 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá (ásványolajban készült szuszpenzió alakjában), 20 percen át 20 °C-on tartjuk, majd 14,9 g (54 mmól) 4-(2-bróm-etil)-fenoxiecetsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on keverjük, lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját HCl-al 3-ra állítjuk be, majd azt toluollal többször extraháljuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, és'nátrium-szulfáttal szárítjuk. Kovasavgél-oszlopon toluollal végzett kromatografálás útján a kívánt észter 9,2 g-ját (az elméleti kitermelés 45 %-a) kapjuk.

E vegyületből In etanolos kálium-hidroxiddal végzett hidrolízissel 4- (2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)-aminojetil>-fenoxi-ecetsavat kapunk. Olvadáspont (etil-acetát + + ligroinból): 103—104 °C; kitermelés az elméletinek 91 %-a.

Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is, 4-(2-bróm-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észterének a megfelelő szulfonsav-amiddal hexametil-foszforsav-triamid és toluol jelenlétében végzett reagáltatásával:

a) a 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont 81—82 °C (éterből);

kitermelés az elméletinek 60 %-a,

b) a 4-[2-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észter, olvadáspont 74—76 °C (metanol és víz elegyéből); kitermelés az elméletinek 80 %-a,

c) a 4-[2-mezil-amino)-etU]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában, kitermelés az elméletinek 65 %a, IR-maximumok: 3290 cm¹, 1750 cm^-1 és 1608 cm^-1, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(mezil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 142—143 °C, kitermelés az elméletinek 77 %-a, a nátriumsó olvadáspontja 330 °C (bomlik);

d) a 4-[2-(tozil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont 66—67 °C, (etanolból), kitermelés az elméletinek 74 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-{tozil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 119-120 °C, kitermelés az elméletinek 93 %-a, a nátriumsó (monohidrát) olvadáspontja; 245—247 C;

e) a 4-[2-l -naftalinszulfonil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont 105—106 °C (etanolból), kitermelés az elméletinek 65 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(l-naftalinszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 119-120 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 92 %-a, a nátriumsó olvadáspontja 238—239 °C;

f) a 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsavetil-észtert, olvadáspont: 62—63 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 71 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 141 142 C (aceton és víz elegyéből), kitermelés az elméletinek 85 %-a;

g) a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etiI\-fenoxiecet sav-etil-észtert, olvadáspont 91-92 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 76 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 147—148 °C (etil-acetát és ligroin elegyébői) kitermelés az elméletinek 69 %-a;

h) a 4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont 61-62 °C (éterből), kitermelés kitermelés az elméletinek 66 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 127-128 °C (aceton és víz elegyéből), kitermelés az elméletinek 62 %-a;

i) a 4-[2-(2-fenil-etil-szulfontt-amino)-etií\-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában (nyerstermék), kitermelés az elméletinek 76 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-(2-(2-fenil-etil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 124—125 °C (etanol és 10% víz elegyéből), kitermelés az elméletinek 74 %-a;

183 085

j) a 4-(2-[2-( 4-klór-fenilfetil-szulfonil-amino]-etil)fenoxi-ecetsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában (nyerstermék), kitermelés az elméletinek 57 %-a, és ebből hidrolízissel a 4- (2-[2-(4-klór-fenil)-etil-szulfonil-amino]-etil> -fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 128-130 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 73 %-a;

k) a 4-[2-(4-acetil-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-esztert, olvadáspont 113,5—114 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 52 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(4-acetil-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 162 °C (acetonból), kitermelés az elméletinek 63 %-a.

A nátriumsó előállítására a savat 150 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük és In nátrium-hidroxid mólos mennyiségével elegyítjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, leszívatjuk és acetonnal mossuk.

A kitermelés kvantitatív.

13. példa

4- [3-(Fenil-szulfonil-amino)-propH] -fenoxi-ecetsav

14,5 g (75 mmól) 4-(3-acetil-amino-propil)-fenoI,

16,8 g (122,5 mmól) porított kálium-karbonát és 150 ml 2-butanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk,ezután 206,g (122,5 mmól)brómecetsav-etil-észtert és egy spatulya-hegynyi kálium jodidot adunk hozzá, és 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Abrómecetsav fölöslegének eltávolítása céljából a bepárlás végén olajszivattyú-vákuumot alkalmazunk. A bepárlás! maradékot metilén-kloridban oldjuk, és hideg, 0,5n nátriumhidroxiddal, majd vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás után bepároljuk, hűtésseléter hozzáadása útján kikristályosítjuk. Éterből végzett átkristályosítás útján 14,9 g (az elméleti kitermelés 71 %-a) 57-58 °C olvadáspontú 4-(3-acetil-amino-propil)-fenoxi-ecetsave til-ész te rt kapunk.

16,2 g (58 mmól) 4-(3-acetil-amino-propil)-fenoxiecetsav-etil-észter, 100 ml etanol, 100 ml víz és 32,5 g (0,58 mól) kálium-hidroxid elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, pH-ját 6n sósavoldattal 6,5-re állítjuk be, és a képződő homokszínű csapadékot leszívatjuk. Vízzel végzett mosás és szárítás után 12,0 g (kvantitatív kitermelés) 248 °C olvadáspontú 4-(3-amino-propil)-fenoxi-eeetSavat kapunk.

9,7 g (46,5 mmól) 4-(3-amino-propil)-fenoxi-ecetsav,

6,9 g (50 mmól) kálium-karbonát és 100 ml víz elegyét 80' ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 8,5 g (48 mmól) fenil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Ezután további 2 órán át 80 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és pH-ját 2n sósavoldattal 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot leszívatjuk, megszárítjuk, és előbb etil-acetátból, majd jégecetből átkristályosítjuk. 8,26 g (az elméleti ki2 termelés 51 %-a) 146—147 °C olvadáspontú 4-[3-(fenilszulfonil-amino)-propil] -fenoxi-ecetsavat kapunk.

14. példa

2d.4-[2-(Fenil-sziilfonil-amino)-etil] -fenoxi) -2-metilpropionsav

4,45 g (16,1 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenol és 77 ml aceton elegyéhez 20 °C-on keverés közben 9,4 g (235 mmól) nátrium-hidroxidot adunk, majd ezután 2 óra alatt 8,7 g (729 mmól) kloroformot csepegtetünk, és eközben az elegy belső hőmérsékletét időszakos hűtéssel 30—35 °C-on tartjuk. Ezután 30 percig 30 °C-on tovább keveijük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2,5 órán át. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben vesszük fel, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk nátrium-szulfát felett, vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és addig keveijük, míg átlátszó oldat képződik. Ezt ismét éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát bepárlása után etii-acetát-ligroin elegyből aktív szén hozzáadása után áktristályosítjuk, és 2,64 g (az elméleti kitermelés 45 %-a) savat kapunk, mely minden tulajdonságában megegyezik az 5. kiviteli példa szerint előállított anyaggal.

15. példa

2- [4-f4-Klör-fenil-szulfonil-aminoffenoxi] -2-metilpropionsav

139,1 g (1 mól) 4-nitro-fenol, 1 liter 2-butanon és

207,3 g (15 mól) porított, vízmentes káliumkarbonát elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután 292,5 g (1,5 mól) 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert adunk hozzá, és további 92 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. Ezután leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk (a brómészter fölöslegének eltávolítása céljából a bepárlás végén olajszivattyú-vákuumot alkalmazunk), a bepárlási maradékot éterben oldjuk, szűrjük, majd az éteres fázist In nátrium-hidroxiddal többször extraháljuk. Semlegesre mosás és szárítás után bepároljuk. 153 g (az elméleti kitermelés 60 %-a) olajos nyerstermék marad vissza. 155,5—156 °Con, 0,05 torr vákuumban végzett desztillációval 46 %-os kitermeléssel sárga olaj alakjában nf> - 1,5288 törés^ mutatójú, tiszta 2-metil-2-(4-nitro-fenoxi)-propionsavetil-észtert kapunk.

50,6 g (0,2 mól) 2-metil-2-(4-nitro-fenoxi)-propionsav-etil-észter, 500 ml etanol és kb. 20 g 5%-os palládiumszén elegyét rázókacsában szobahőmérsékleten és normál nyomáson addig hidrogénezzük, míg az elegy a szükséges mennyiségű hidrogént felveszi. Ezután leszívatjuk, a folyékony fázist bepároljuk, és kvantitatív kitermeléssel desztillálható olaj alakjában (forráspont; 134—135 °C/0,05 torr nyomáson) nyers 2-(4-aminofenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, melynek törésmutatója n^ = 1,5034. A hidroklorid olvadáspontja: 153-154 °C.

-1013,0 g (50 mmól) 2-(4-amino-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter-hidroklorid és 200 ml abszolút piridin elegyéhez 30 percen belül 0—5 °C-on 10,6 g (50 mmól) 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot adunk, 1 órán át 5 °C-on keveijük, és végül 2 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük, keverés közben jeges vízbe Öntjük, és pH-ját sósavval 5,5-re állítjuk be, amikoris egy olajos tennék válik ki. Ezt éterben oldjuk, az éteres f, ·' ,.t egymás után 6n sósavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 18,8 g (az elméletinek 95 %-a) nyers 2-[4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában. A nyers észtert In etanolos káliumhidroxid-oldattal végzett elszappanosítása útján a 2. kiviteli példában leírttal analóg módon 91 %-os kitermeléssel 146,5—147 °C olvadáspontú (etilacetát-ligroinból) 2-[4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metil-propionsavat kapunk.

Analóg módon állítjuk elő az:

a) 2-[4-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metilpropionsav-etil-észtert p-klór-sztiril-szulfonil-kloridból és 2-(4-amino-fenoxi)-2metil-propionsav-etil-észterből, olvadáspont (etil-acetátból): 130—131 °C; kitermelés az elméletinek 87 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 2-(4-( 4-klór-sztiril-szulfoníl-amino )-fenoxi}-2-metilpropionsavat, olvadáspont (etil-acetátból): 172-173 °C;

_; kitermelés az elméletinek 73 %-a;

b) 244-(2-(4-klór-szitiril-szulfonil-amino )-etil}-fenoxb\ 2-metil-propionsav-etilésztert p-klór-sztiril-szulfonil-kloridból és 2-[4-(2-amino-etü)fenoxi]-2-metiI-propionsav-e til-észterből; színtelen, ní) = 1,5625 törésmutatójú olaj, és ebből hidrolízissel a 244-[2-(4-klór-szitiríl-szulfonil-amino)-etil}-fenoxí>2-metil-propionsavat, olvadáspont (benzolból): 148—149 °C; kitermelés az elméleti 76 %-a;

c) a 244-(2-(2-(4-klór-feni.l)-etil-szulfonil-amino]-etil)fenoxő-2-metil-propionsav-etil-észtert 2-(4-klór-fenil)-etil-szulfonil-kloridból és 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-e til-észterből; színtelen olaj: kitermelés az elméletinek 77 %-a;

és ebből hidrolízissel a 244-(2-[2-(4-klór-feml)-etil-szidfonil-amino]-etibfenoxi-F2-metil-prop ionsavat, olvadáspont (etil-acetát + ligroinból): 138—139 °C; kitermelés az elméletinek 53 %-a.

16. példa.

2- (4- [2-(4-Klór-fentl-szulfonil-amino)-etil] -fenoxb-nhexánsav

17,92 g (0,1 mól) 4-(2-acetil-amino-eiil)-fenol, 17,3 g (0,125 mól) porított kálium-karbonát és 150 ml 2-butanon elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután 27,9 g (0,125 mól) 2-bróm-hexánsav-etil-észtert és egy spatulya-hegynyi káliumjodidot adunk hozzá, majd további 28 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Éterben .12

085 ₂ felvesszük, az éteres fázist 2n sósavoldattal, vízzel, 0,5n nátriumhidroxid-oldattal és ismét vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 32,1 g (kvantitatív kitermelés) nj§ = 1,5010 törésmutatójú 2-[4<2-aceg til-amino-etil)-fenoxi]-n-hexánsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.

25,7 g (80 mmól) 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-nhexánsav-etil-észter, 150 ml víz, 150 ml etanol és 44,9 g (0,8 mól) kálium-hidroxid elegyét 16 órán át visszafogó lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ezután az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. 150 ml víz hozzáadása után sósavval pH = 4-re megsavanyítjuk, és a képződő csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

12,5 g (az elméleti kitermelés 62 %-a) 274-276 °C olva1g dáspontú 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-n-hexánsavat kapunk.

2-[4-(2-Amino-etil)-fenoxi]-n-hexánsavnak 4-klór-fenil-szulfonil-kloriddal vizes kálium-karbonát-oldat jelenlétében, az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon vég2Q zett reakciója útján 32 %-os kitermeléssel 138-139 °C olvadáspontú (etü-acetát-ciklohexán-elegyéből) a 2/4-[2(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-n-hexánsavat kapjuk meg.

17. példa

Az 1. példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is,

2-(4-bróm-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észternek 4-klórsztiril-szulfonsav-amiddal végzett reagáltatásával:

a 2-(4-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metilpropionsav-etil-észtert, olvadáspont 130-131 °C (etil-acetátból), kitermelés az elméletinek 87 %-a, és ebből hidrolízissel a 2-(4-( 4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-fenoxi\-2-metilpropionsavat, olvadáspont 172-173 °C (etil-acetátból), kitermelés az elméletinek 73 %-a.

18. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket is, 2-(4-bróm-etil)-fenoxi-2-metil-propionsav-etil-észterből és a megfelelő szulfonsavamidból:

a) a 244-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil\fenoxb2-metil-propionsav-etil-észtert, színtelen olaj alakjában, n(j = 1,5625 és ebből hidrolízissel a 244- [2-j4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etiÍ] -fenoxb55 2-metil-propionsavat, olvadáspont 148 149 °C (benzolból), kitermelés az elméletinek 76 %-a;

b) a 24(442- [2-(4-klór-fenil)-etiI-szulfonil-amino] etib-fenoxfí)-2-metil-propionsav-etil-észtert, színtelen olaj alakjában, kitermelés az elméletinek 77 %-a, és ebből hidrolízissel a 24(442- [2-(4-klór-fenil)-etil-szulfonil-amino]-etibfenoxib-2-metil-propionsavat,

-111

183 085 olvadáspont 138-139 °C (ecetsav és Ugróin elegyéből), kitermelés az elméletinek 53 %-a;

c) a 244-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxí>2-metil-propionsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában, 5 kitermelés az elméletinek 67 %-a, és ebből hidrolízissel a 244- [2-(4-klór-fenil-szulfonü-aminoj-etill-fenoxiY 2-metil-propionsavat, ; olvadáspont 116 °C (acetonból), 1 o kitermelés az elméletinek 67 %-a;

d) a 244- [2-(fenil-szulfonil-amino)-etil] -fenoxí>-2metil-propionsav-etil-észtert, olvadáspont 66-67 °C (izopropanol és ligroin elegyéből) kitermelés az elméletinek 71 %-a, 15 és ebből hidrolízissel a 244- [2-/fenil-szulfoml-amino)-etil] -fenoxi)-2-metilpropionsavat, ; olvadáspont 128-129 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 85 %-a. 20

19. példa

Az 1. példában ismertetettekkel analóg módon állít- 25 hatjuk elő a következő vegyületeket, 4-bróm-fenoxi-ecetsav-etil-észternek fenil-szulfonsavamiddal való reagáltatásával:

a 4-(fenil-szulfonil-arnino)-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont 127—128 °C (etil-acetátból), 30 ' kitermelés az elméletinek 74 %-a, i és ebből hidrolízissel ' a 4-(fenil-szulfonil-amino)-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 157—158 °C (aceton és víz elegyéből) ! kitermelés az elméletinek 92 %-a. 35

20. példa

Az 1. példában leírtakkal anlóg módon eljárva állít- 40 hatjuk elő 4-(3-bróm-propil)-fenoxi-ecetsav-etil-észterből és fenil-szulfonsav-amidból a 4- [3-(fenil-szulfonil-amino)-propil] -fenoxi-ecetsavetil-észtert, olvadáspont 56-57 °C (éterből), ' 45 kitermelés az elméletinek 70 %-a, és ebből hidrolízissel a 4- [3-(fenil-szulfonil-amino)-propiI] -fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 246-248 °C (vízből), 50 a kitermelés kvantitatív·.

Claims

1. Eljárás az új I általános képletű - amelyképletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rj jelentése valamely 1-18 szénatomszámú alkilcso- 60 port, naftilcsoport, fenilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport, fenil-vinil-csoport, a fenti szubsztituensekben a fenil-rész adott esetben p-helyzetben fluoratommal, klóratommal, valamely 1—4 szénatomszámú alkil-, alkoxicsoporttal vagy acetilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R₂ és R₃ azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és n jelentése 0,1,2 vagy 3fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóinak, 1-5 szénatomszámú, egyértékű alkohollal képezett észtereinek, valamint ammóniával, anilinnel, 4-amino-benzoesav-etil-észterrel, 4-amino-benzoesawal, β-amino-propionsav-etil-észterrel, β-amino-propionsawal, 2-amino-propanollal, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészterrel, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsawal alkotott amidjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II általános képletű — mely képletben R és n jelentése a fenti — amint, adott esetben az amino-, illetve hidroxilcsoport átmeneti védelme közben, tetszőleges sorrendben valamely III általános képletű — mely képletben Rj jelentése a fenti — szulfonsawal, illetve ennek valamely származékával, előnyösen halogenidjével és valamely IV általános képletű — mely képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti,

X jelentése valamely reakcióképes csoport, előnyösen klór-vagy brómatom, és

Y jelentése olyan -C00R₄ csoport, ahol R₄ hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, savamidcsoport, vagy egy olyan csoport, amelyet kondenzáció után -COOR4 vagy savamidcsoporttá alakítunk vegyülettel, vagy abban az esetben, ha R₂ és R₃ mindegyikének jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, valamely di-(l— 6 szénatomszámú)-alkil-ketonból, kloroformból és alkálifém-hidroxidból álló keverékkel reagáltatunk, vagy

b) valamely V általános képletű - mely képletben R és Rj jelentése a fenti — szulfonamidot valamely VI általános képletű — mely képletben X, n, R₂, R₃ és Y jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk, majd adott esetben azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R jelentése hidrogénatom, ismert módon N-alkilezzük 1—6 szénatomszámú alkilcsoporttal és/vagy adott esetben a kapott I általános képletű savszármazékokat szabad savvá alakítjuk át, vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű szabad savat 1-5 szénatomos egyértékű alkohollal észterezzük, vagy a' tárgyi körben megnevezett aminokkal amiddá, vagy fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át.

2. Eljárás thrombocyta-aggregációt gátló és/vagy lipidcsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű fenoxi-alkil-karbonsav-származékot — ahol R, Rj, R₂, R₃ és n jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy ezek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóját, 1-5 szénatomszámú, egyértékű alkohollal képezett észterét vagy ammóniával, anilinnel, 4-amino-benzoesav-etil-észterrel, 4-amino-benzoesavval, (3-amino-propionsav-etilészterrel, /3-amino-propionsavval, 2-amino-propanollal, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észterrel, 4-(2-aminoetU)-fendxi-ecetsawaI alkotott arnidját a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó¹- és segédanyagokkal tablettákká, drazsékká, injekciós oldatokká, kapszulákká, kúpokká, vagy egyéb gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.