Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK9012001A3 - 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives, their use and pharmaceutical compositions - Google Patents

3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives, their use and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK9012001A3
SK9012001A3 SK901-2001A SK9012001A SK9012001A3 SK 9012001 A3 SK9012001 A3 SK 9012001A3 SK 9012001 A SK9012001 A SK 9012001A SK 9012001 A3 SK9012001 A3 SK 9012001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
formula
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK901-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Spiros Liras
Martin Patrick Allen
Barbara Eileen Segelstein
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK9012001A3 publication Critical patent/SK9012001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Podstata vynálezu
Vynález sa týka 3,3-biarylpiperidínových a 2,2-biarylmorfolinových derivátov, ktoré sú užitočné ako ligandy opioidných receptorov.
Pri skúmaní biochémie opioidov boli identifikované rôzne endogénne opioidné zlúčeniny a neendogénne opioidné zlúčeniny. Dôležitý výskum v rámci tejto činnosti bol zameraný na pochopenie mechanizmu pôsobenia opioidných látok, najmä čo sa týka receptorov opioidov v bunkách a diferencovaných tkanivách.
Opioidné látky.sú obvykle klasifikované na základe svojej väzobnej selektivity vzhľadom k receptorom v bunkách . a diferencovaných tkanivách, ku ktorým sa špecifické druhy týchto látok viažu ako ligandy. Ako tieto receptory je možno uviesť receptory mi (μ), delta (δ) a kappa (k).
Vo vedeckej literatúre boli popísané a zdokumentované aspoň tri podtypy opioidných receptorov (mi, delta a kappa). Všetky tieto tri podtypy receptorov sú prítomné v centrálnom a periférnom nervovom systéme radu druhov, vrátane človeka. Aktivácia receptorov delta, okrem ovplyvnenia motility gastrointestinálneho traktu, vedie k antinocicepcii u hlodavcov a u človeka môže indukovať analgézu (viď Burks; T. F. (1995), The Pharmacology of Opioid Peptides, ed. Tseng,
K. F., Harwood Academic Publishers).
Dobre známe narkotické opiáty, ako morfín a jeho analógy, sú selektívne voči opioidnému receptoru mi. Receptory mi sprostredkovávajú analgézu, respiračnú depresiu a inhibíciu priechodu gastrointestinálnym traktom. Receptory kappa sú mediátorom analgézy a sedácie.
Existencia opioidného receptora nedávnym objavom, ktorému predchádzala charakterizácia endogénnych enkefalínových peptidov, ktoré sú ligandmi receptora delta. Výskum v posledných síce o receptore delta poskytol dôležité celkom jasný obraz jeho pôsobenia zatiaľ Receptory delta sú mediátorom analgézy, ale inhibovali intestinálny tranzit delta tak, je relatívne izolácia a desiatich rokoch informácie, ale nie je zrejmý.
nezdá sa, že ako je by to charakteristické pre receptory mi.
US patent 4
816 586, vydaný
28. marca 1989 (P.
S.
Porthoghese), sa týka rôznych Tieto zlúčeniny antagonistov ópioidných sú popísané ako látky s profilom jedinečného antagonistu ópioidných receptorov a radia sa k nim zlúčeniny, ktoré sú vysoko selektívne pre ópioidný receptorov delta.
receptor delta.
V US patentu 4 518 711, vydanom 21. mája 1985 (V. J. Hrubý et al.), sú popísané cyklické, konformačne obmedzené analógmi enkefalínov. Do rozsahu týchto zlúčenín náležia ako agonisti, tak angatonisti receptora delta, a uvádza sa o nich, že indukujú farmakologické prípade agonistických a terapeutické účinky, ako je v zlúčenín analgézy. Antagonistický pôsobiace zlúčeniny sú navrhované ako látky užitočné pri liečení respiračných a kardiovaskulárnych funkcií.
schizofrénie,
Alzheimerovej choroby a porúch
V publikácii S. Goenechea et al., Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body, J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26(2), 105 až 115, je popísané perorálne podávanie polyarylpiperazínových zlúčenín pri skúškach metabolizácie meclozinu u ľudských subjektov.
V Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs and Man, Xenobiotica, 1984, 15(6), 445 až 462, Meuldermans, W. et al. je popísaná metabolická štúdie hladiny oxatomidu v plazme, jeho biotransformácia a vylučovanie.
V T. Iwamoto et al., EffeCtS of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding, Jpn. J. Pharmacol., 1988, 48(2), 241 až 247, je popísané pôsobenie polyarylpiperazínov ako antagonistov vápnika.
V K. Natsuka et al., Synthesis and Structure-Activity Relationschiops of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity, J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1779 až 1787, sú popísané racemáty a enantioméry 1-substituovaných 4[2-(3-hydroxyfenyl)-l-fenyletyl]piperazínových derivátov.
Európska patentová prihláška č. 458 160, zverejnená 27. novembra 1991, sa týka určitých substituovaných difenylmetánových derivátov ako analgetických a protizápalových činidiel, vrátane zlúčenín, v ktorých je metylénový mostík (spojujúci dva fenylové zvyšky) substituovaný na metylénovém uhlíku piperidinylskupinou alebo piperazinylskupinou.
Juhoafrická patentová prihláška č. 8604522, zverejnená 22.
decembra 1986, sa týka určitých N-substituovaných arylalkyl- a arylalkylénsubstituovaných aminoheterocyklických zlúčenín, vrátane derivátov piperidínu, ako zlúčenín s kardiovaskulárnymi, antihistaminickými a antisekrečnými účinkami.
Európska patentová prihláška č. 133 232, zverejnená 20.
februára 1985, sa týka určitých difenylmetylpiperazinových zlúčenín, ako nesedatívnych antihistaminík.
Potreba vyvinúť zlepšené opioidné zlúčeniny, najmä zlúčeniny, ktoré by nevyvolávali závislosť a iné nežiadúce vedľajšie účinky, aké vyvolávajú konvenčné opiáty, ako morfín a petidín, teda naďalej pretrváva.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je nová trieda 3,3-biarylpiperidínových a morfolínových derivátov, ktoré sú účinnými a selektívnymi delta opioidnými ligandmi a sú užitočné pri liečení odmietania orgánových transplantátov a kožných štiepov, epilepsie, chronickej bolesti, neurogénnej bolesti, nesomatickej bolesti, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, šoku, tráum hlavy, tráum miechy, obtoku mozgu,. Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, systemického lupus erythematosus, gastrointestinálnych porúch, ako gastritis, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarhoea, funkčné roztiahnutie, neulcerózna dyspepsia a iných porúch motility alebo sekrecie, a emézy, akútne bolesti, chronické bolesti, neurogénne bolesti, nesomatické bolesti, alergií, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, zápalových porúch, ako je reumatoídna artritída, osteoartritída, psoriázis a zápalová choroba čriev, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, hypoxia (napríklad perinatálna hypoxia), hypoglykemického poškodenia neurónov, závislostí na chemických látkach a návyku na ne (napríklad závislosti na opiátoch, benzodiazepínoch, kokaínu, nikotínu alebo etanolu alebo návyku na ne) , symptómov po odobratí drog alebo alkoholu, mozgových deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca
R1 predstavuje vodík, alkoxyalkylskupinu s 0 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je celkový počet atómov uhlíka 8 alebo menej, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklickú skupinu, skupinu heterocyklus-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylskupina a arylová časť arylalkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka je nezávisle zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny a heteroarylskupina a heteroarylová časť heteroarylalkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti je nezávisle zvolená z pyrazinyl-, benzofuryl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzotienyl-, izobenzofuryl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, benzimidazolyl-, purinyl-, karbazolyl-, 1,2,5-tia diazolyl-, chinazolinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, xantinyl-, hypoxantinyl-, pteridinyl-, 5-azacytidinyl-, 5-azauracilyl-, triazolopyridyl-, imidazolopyridyl-, pyrrolopyrimidinyl-, pyrazolopyrimidinyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, izoxazoyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, tienyl-, imidazolyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; a heterocyklická skupina a heterocyklická časť skupiny heterocyklus-alkyl- s 1 až 8 atómami uhlika v alkylovej časti je zvolená zo súboru zostávajúceho z nasýtených alebo nenasýtených nearomatických monocyklických alebo bicyklických kruhových systémov, pričom monocykĺické kruhové systémy obsahujú 4 až 7 kruhových atómov uhlika, z ktorých 1 až 3 môžu byť poprípade nahradené kyslíkom, dusíkom alebo sírou, a bicyklické kruhové systémy obsahujú 7 až 12 kruhových atómov uhlíka, z ktorých 1 až 4 môžu byť poprípade nahradené kyslíkom, dusíkom alebo sírou; a akýkoľvek arylový, heteroarylový alebo heterocyklický zvyšok v definícii R1 je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi, prednostne 1 alebo 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z halogénu (tzn. chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pričom ktorýkoľvek alkylový zvyšok v R1, napríklad alkylovej časti alkyl-, alkoxyalebo alkylaminoskupín, sú poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru;
R2 predstavuje vodík, arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklickú skupinu, skupinu SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4 alebo C(OH)R5R6, pričom každý z R4, R5 a R6 má nezávisle význam ako R1 definovaný vyššie, alebo R5 a R6 dohromady s atómom uhlíka alebo dusíka, ku ktorému sú oba tieto zvyšky pripojené', tvoria tri- až sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom arylskupina, heteroarylskupina a heterocyklická skupina majú význam uvedený vyššie v definícii R1, a ktorýkolvek arylový, heteroarylový a heterocyklický zvyšok v R2 je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi, prednostne 1 alebo 2 substituentmi, nezávisle .zvolenými z halogénu, tzn.
chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituované 1 až 7, prednostne až 4, atómami fluóru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
R3 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu -NHSO2R7,
- C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, fluór alebo skupinu -CONHR7, kde R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu líšiť, sú zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyalkoxyskupiny alkylskupiny s 1 častí, ktorá obsahuje celkom 4 atómy menej, pričom ktorýkoľvek z alkylových R8 je poprípade substituovaný 1 až 7, až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických uhlíka alebo zvyškov v R7 a prednostne 0 až 4, atómami fluóru;
Q predstavuje kyslík alebo skupinu CH2;
X predstavuje skupinu CH alebo dusík; a
Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené z vodíka, halogénu a alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka;
pričom v žiadnom z heterocyklických alebo heteroarylových zvyškov v obecnom vzorci I sa nevyskytujú dva susediace kruhové atómy kyslíka ani kruhový atóm kyslíka susediaci s kruhovým atómom dusíka alebo kruhovým atómom síry;
a ich farmaceutický vhodnej soli.
Prednosť sa dáva zlúčeninám obecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu CH2.
Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu CH.
Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór.
Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R2 je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín C (OH) (C2H6) 2, CON(C2H6)2, CONCH3(C2H6) a cyklických skupín vzorca a až f
Inými prednostnými zlúčeninami vzorca I, kde Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené sú zlúčeniny obecného vodíka a fluóru.
Inými prednostnými zlúčeninami sú vzorca I, kde R1 je zvolený zo súboru zostávajúceho z zlúčeniny obecného
2allylskupiny, cyklopropylmetylskupiny, metylskupiny, 2,2,2trifluóretylskupiny, metallylskupiny, izopropylskupiny, pyridylskupiny, 2-pyrimidinylskupiny a skupiny vzorca g
Ako príklady iných prevedení tohto vynálezu je možno uviesť:
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík a X
predstavuje skupinu CH;
zlúčeniny obecného vzorca 1/ kde Q predstavuje kyslík a X
predstavuje dusík;
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík, X
predstavuje skupinu CH a R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo
fluór;
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík a x
predstavuje dusík;
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu CH2, X predstavuje dusík a R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór;
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu CH2, X predstavuje dusík, R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór a R2 je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín vzorca C (OH) (C2H6) 2, CON(C2H6)2 a cyklických skupín vzorca a až f znázornených vyššie; a zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík, X predstavuje skupinu CH a R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór;
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík, X predstavuje skupinu NH, R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór a R2 je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín vzorca C (OH) (C2H6)2, CON(C2H6)2 a cyklických skupín vzorca a až f znázornených vyššie;
zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík, X predstavuje skupinu CH, R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór, Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka a fluóru, a R1 je zvolený z allyl-, cyklopropylmetyl-, metyl-, metalyl-, izopropyl-, 2-pyridyl- a 2pyrimidinylskupiny a cyklickej skupiny vzorca g znázorneného vyššie; a zlúčeniny obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík, X predstavuje skupinu N, R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór, Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka a fluóru, a R1 je zvolený z allyl-, cyklopropylmetyl-, metyl-, metalyl-, izopropyl-, 2-pyridyl- a 2pyrimidinylskupiny a cyklickej skupiny vzorca g znázorneného vyššie.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sú ligandmi receptorov opioidov a sú užitočné pri liečení rôznych neurolotických a gastrointestinálnych porúch. Ako príklady porúch, ktoré je možno liečiť zlúčeninami obecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodnými sólami je možno uviesť odmietanie orgánových transplantátov a kožných štiepov, epilepsiu, chronické bolesti, neurogénne bolesti, nesomatické bolesti, mŕtvicu, cerebrálnu ischémiu, šok, traumy hlavy, traumy miechy, obtoky mozgu, Hodgkinovu chorobu, Sjogrenovu chorobu, systemický lupus erythematosus, gastrointestinálne poruchy, ako gastritis, funkčnú chorobu čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčnú diarhoeu, funkčné roztiahnutie,
J neulceróznu dyspepsiu a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézu, akútne bolesti, chronické bolesti, neurogénne bolesti, nesomatické bolesti, alergie, respiračné poruchy, ako je astma, kašeľ a apnoe, zápalové poruchy, ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriázis a zápalová choroba čriev, poruchy urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, hypoxiu (napríklad perinatálnu hypoxiu) , hypoglykemické poškodenie neurónov, závislosti od chemických látok a návyk od nich (napríklad závislosť od opiátov, benzodiazepínov, kokaínu, nikotínu alebo etanolu alebo návyk na ne) , symptómy po odobratí drog alebo alkoholu, mozgovej deficity po bypass operácii, srdca a transplantácii.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a adičné soli s bázami, ktoré zlúčeniny obecného vzorca I tvoria. Pre prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používa kyselín, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogensulfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsu'lfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (tzn. 1,1'-metylénbis-(2-hydroxy-3-naftoáty)). Chemickými bázami, ktorých sa používa pri výrobe farmaceutický vhodných solí zlúčenín podľa vynálezu s bázami, sú bázy, ktoré s kyslými zlúčeninami podľa vynálezu tvoria netoxické soli.
Ako príklady takých netoxických solí s bázami možno uviesť soli odvodené od takých farmakologicky vhodných katiónov, ako sú katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka.
Predmetom vynálezu teda sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín obecného vzorca I s bázami. Všetky tieto soli sa pripravujú zvyčajnými spôsobmi.
Prehľad farmaceutický vhodných solí možno nájsť v Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia pre liečenie porúch alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorých liečenie je možno uľahčiť moduláciou (tzn. zvyšovaním alebo znižovaním) väzby' k opioidným receptorom u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický účinnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorých liečenie je možno uľahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo takého stavu.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre liečení poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je arthritis (napríklad rheumatoidná artritída a osteoartritída) , psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev) , respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergii, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarrhoa, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, závislostí na chemických látkach a návyku na ne (napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, benzodiazepínov, nikotínu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne) , chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, vrátane človeka, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre moduláciu glutamátovej neurotransmisie, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarea, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca. a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, závislostí od chemických látok a návyku na ne (napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, benzodiazepínov, nikotínu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne), chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systémického lupus erythematosus, Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému
cicavcovi podáva zlúčenina obecného vzorca I alebo jej
farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné Pri
modulácii väzby opioidných receptorov.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia proliečenia chorôb alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorých liečenie je možno ulahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vrátane človeka, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický účinnú sol v množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby opioidných receptorov, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorých liečenie je možno ulahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vrátane človeka,' ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby opioidných receptorov.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritis, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarrhoa, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, závislosti od chemických látok a návyku na ne (napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, benzodiazepinov, nikotínu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne) , chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti neurogénne bolesti, systemického lupus erythematosus,
Hodgkinovej choroby,
Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina obecného vzorca v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia pre liečenie stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, choroba psoriázis, astma alebo čriev, respiračných porúch, ako je astma, zápalová kašeľ a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarrhoa, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a ako je urinárna transplantácii, porúch urogenitálneho inkontinencia, závislostí od chemických látok traktu, a návyku na ne benzodiazepinov, na ne), chronické bolesti, (napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, nikotínu, heroínu· alebo, kokaínu alebo návyku nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systemického lupus erythematosus,
Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I v množstve, ktoré je účinné pre liečenie takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
Alkylové skupiny uvádzané v tomto texte, vrátane alkových častí iných skupín (napríklad alkoxyskupín) môžu byť reťazec lineárny alebo rozvetvený, alebo môžu byť cyklické (napríklad cyklopropyl-, cyklobutyl-,. cyklopentyl alebo cyklohexylskupina) alebo môžu byť lineárne alebo rozvetvené a obsahovať cyklické zvyšky, pokiaľ nie je uvedené inak.
Pod pojmom alkoxy sa rozumie skupina vzorca -O-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmem alkylén sa rozumie skupina odpovedajúca vyššie uvedenej definícii alkylskupiny, ktorá však obsahuje dve dostupné väzobné miesta (tzn. skupina vzorca -alkyl-, kde alkyl má vyššie uvedený význam).
Pod pojmom liečenie sa rozumie ústup, zmiernenie, zastavenie progresie alebo prevencie porúch alebo stavov, ku ktorým sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného alebo viacej symptómov, ktoré je sprevádzajú.
Pod pojmom halogén sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, fluór, bróm, chlór alebo jód.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu obsahovať centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a iné stereoizoméry zlúčenín obecného vzorca
I, ako aj všetky ich racemické a iné zmesi a všetky farmaceutické kompozície, ktoré také izoméry alebo zmesi obsahujú aj spôsoby liečenia, pri ktorých sa ich využíva.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny označené izotopy, ktoré sú identické so zlúčeninami obecného vzorca I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viacej atómov nahradené atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s j akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možno začleniť do nových medziproduktov podlá tohto vynálezu, je možno uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35s, 18F, a 36C1. Zlúčeniny podía vynálezu a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov taktiež spadajú do tohto vynálezu. Určité izotopové označené zlúčeniny podía vynálezu, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H nebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom tzn. 3H, a 14C izotopom, keď že je možno ľahko pripravovať a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, tzn. 2H, je možno dosiahnuť určitých terapeutických výhod vyplývajúcich z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotopovo označené zlúčeniny obecného vzorca I možno zvyčajne pripravovať prevádzaním spôsobov znázornených v schémach a/alebo popísaných v príkladoch prevedenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neznačené izotopom nahradí lahko dostupným činidlom označeným izotopom.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
Zlúčeniny obecného vzorca I je možno pripravovať postupmi znázornenými v schémach 1 až 9. V týchto schémach a nasledujúcej diskusii majú obecné symboly X, Q, Z1, Z2, R1, R2,
R3, R4, R5, R6 a R7 a obecný vzorec I vyššie uvedený význam.
Vo schéme 1 je znázornený spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I, kde R3 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fluór, R2 predstavuje skupinu CONR5R6, Y predstavuje uhlík, X predstavuje uhlík a R1 má vyššie uvedený význam, pričom však nie je k pripojený k piperidínovému dusíku prostredníctvom atómu uhlíka sekundárnej alkylovej skupiny alebo arylovej skupiny. Pri postupe podlá schémy 1 sa brómbenzénový derivát vzorca 0, kde R3 predstavuje metoxyskupinu alebo fluór, v suchom tetrahydrofuráne ochladí na -70°C a k vzniklej zmesi sa pridá roztok n-butylítia. Výsledný roztok sa zmieša s N-benzylpiperidín-3-ónom. Získaný roztok sa nechá zohriať na izbovú teplotu, čím sa získa odpovedajúca zlúčenina vzorca 1.
Alternatívne je benzénový derivát vzorca 0 v tetrahydrofuráne možno nechať reagovať s horčíkom pri teplote od asi 0°C do teploty spätného toku, prednostné prvé tri hodiny pri izbovej teplote, načo sa teplota zvýši na teplotu spätného toku a reakcia sa nechá prebiehať ďalšiu hodinu. Ku zmesi sa potom pridá N-benzylpiperidín-3-ón. Vzniklý roztok sa mieša pri teplote od asi 0°C do teploty spätného toku, prednostne pri izbovej teplote, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca
1.
Zlúčenina vzorca 1, získaná obidvomi vyššie uvedenými spôsobmi, v dichlóretáne sa nechá reagovať s fenolom a chloridom hlinitým alebo inou Lewisovou kyselinou (napríklad chloridom zinočnatým alebo éterátom fluoridu boritého). Vzniklý roztok sa mieša pri teplote od asi 0°C do teploty spätného toku, prednostne približne pri teplote spätného toku, za vzniku odpovedajúceho fenolového derivátu vzorca 2. Zlúčenina vzorca 2 sa potom nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny alebo iným vhodným činidlom, ako N-fenyltrifluórmetánsulfonimidom, za prítomnosti bázy, ako pyridínu, trietylamínu, iného trialkylamínu, hydridu alkalického kovu alebo uhličitanu alkalického kovu, za vzniku trifluórmetánsulfonátového esteru vzorca 3. Táto reakcia sa obvykle prevádza v dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí do asi 0°C do teploty spätného toku, prednostne pri izbovej teplote.
Zlúčenina vzorca 3 sa umiestni pod atmosféru oxidu uhoľnatého o tlaku v rozmedzí od asi 96 do asi 687 kPa, v roztoku dimetylsulfoxidu a nižšieho alkanolu, ako aj metanolu alebo etanolu, s vhodnou trialkylamínovou bázou (napríklad trietylamínom) a octanom paládnatým s 1,3bis (difenylfosfino)propánom (DPPP), 1,3bis(difenylfosfino)ferrocénom (DPPF) alebo iným vhodným ligandom paládia. Možno tiež použiť iných vhodných katalyzátorov na báze paládia, ako aj chloridu bis(trifenylfosfín)paládnatého. Uvedená reakcia sa prevádza pri teplote v rozmedzí od asi 20 do asi 100°C.
Reakciou esteru vzorca 4 s amidom hlinitým odvodeným od primárneho alebo sekundárneho amínu, napríklad dietylamínu, v rozpúšťadle, ako dichlóretáne alebo toluéne, pri teplote v rozmedzí od asi 20°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, sa získa odpovedajúci amid vzorca 5. Charakter zvyšku R1 na piperidínovom dusíku je možňo obmieňať nasledujúcim spôsobom, ktorý vo schéme 1 odpovedá stupňom 5 -> 6 -> 7. Zlúčenina vzorca 5 sa umiestni pod atmosféru vodíka o tlaku v rozmedzí od asi 96 do asi 687 kPa, v etanole alebo inom ďalšom rozpúšťadle, ako kyseline octovej alebo metanole, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca 6. Táto reakcia sa typicky prevádza pri teplote od asi 0°C približne do teploty spätného toku, prednostne približne pri izbovej teplote.
Reakciou zlúčeniny vzorca 6 s aldehydom a triacetoxybórhydridom sodným alebo iným redukčným činidlom (napríklad tetrahydroboritanom sodným alebo kyanobórhydridom sodným) v dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo inom vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, etanole alebo toluéne, pri teplote v rozmedzí od 0°C do asi 100°C, prednostne približne pri izbovej teplote, sa získa požadovaná zlúčenina vzorca 7.
n-BuLi/THF
ph>
(Rw = (CrC6)alkyl) (Me= metyl)
S c h é m a 1- pokračovanie
(R1 = CH2Rx)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde R1 predstavuje skupinu, ktorá je k piperidínovému dusíku viazaná cez arylový zvyšok alebo primárnu alebo sekundárnu alkylskupinu, je možno pripravovať tak, že sa odpovedajúca zlúčenina vzorca 6 nechá reagovať s alkylačným alebo arylačným činidlom vzorca R-’-X, kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, ako chlór, bróm, jód, trifluórmetánsulfonátovú (OTf), metánsulfonátovú (OMs) alebo p-toluénsulfonátovú (Ots) skupinu, a uhličitanom sodným alebo draselným alebo iným uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom alkalického kovu v rozpúšťadle, ako dimetylformamidu, dichlórmetánu alebo 1,2-dichlóretánu, pri teplote v rozmedzí od asi 20 do asi 100°C, ako je znázornené vo schéme 2.
Schéma 2
Zlúčeniny obecného vzorca
I, kde
R3 predstavuje hydroxyskupinu, je možno pripravovať deprotekciou odpovedaj úceho alkyléteru vzorca
R10 predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka) bromidom boritým dichlórmetáne, alebo vodnou kyselinou octovou, alebo, kyselinou bromovodíkovou etántiolátom dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od asi do teploty spätného toku, ako je znázornené sodným
0°C približne vo schéme 3.
Pokial sa používa bromidu boritého, reakcia sa prednostne prevádza pri izbovej teplote. Za použitia kyseliny bromovodí kovej / kyseliny octovej sa prednostne pracuje pri teplote spätného toku a za použitia etánmetiolátu pri asi 100 až asi 120°C.
Z · 9
Karboxamid vzorca 12 je možno získať tak, že sa fenol vzorca 9 prevedie na trifluórmetánsulfonátový ester vzorca 10 pridaním anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny za prítomnosti bázy, ako pyridínu alebo trialkylamínovej bázy podobné trietylamínu, a za prítomnosti dimetylaminopyridínu v toku, rozpúšťadle, ako metylénchloridu, pri 40°C do teploty spätného teplote v rozmedzí od prednostne pri 0°C.
Trifluórmetánsulfonátový ester vzorca sa potom prevedie na nitril vzorca 11 reakciou kyanidom zinočnatým katalyzátorom na báze paládia, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládiom, rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo toluéne, pri teplote od asi
0°C približne do teploty spätného teplote spätného toku. Nitril karboxamid vzorca 12 tak, že pri toku, prednostne približne vzorca 11 je možno previesť na sa nechá reagovať s peroxidom vodíka a uhličitanom sodným v etanole pri teplote v rozmedzí do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku.
od asi 0°C približné
Zlúčeniny obecného vzorca
predstavuje fluór, a
metoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo
R2 predstavuje aromatický alebo heteroaromatický zvyšok (ktoré označené ako zlúčeniny vzorca 14) je možno organokovovou ** kopuláciou zlúčeniny vzorca sú vo schéme 5 pripravovať s aryla heteroarylborónovou kyselinou, kde aryl a heteroaryl má význam uvedený v definíciách R1 a R2, v rozpúšťadle, ako etanolu alebo toluénu, za prítomnosti katalyzátora na báze paládia, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládia, a trialkylamínovej bázy (napríklad trietylamínu), alebo uhličitanu alkalického kovu, ako je znázornené v schéme 5. Táto reakcia sa zvyčajne prevádza pri teplote od asi izbovej teploty do teploty spätného toku, prednostne približne pri teplote spätného toku, prednostne približne pri . teplote spätného toku.
Schéma 5
ΑγΒ(ΟΗ)2
Pd(Ph3)4P, Na2CO3
EtOH
(R3 = O-alkyl s 1 až 6 °C, OH alebo F)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde R3 predstavuje fluór alebo metoxyskupinu, a R2 predstavuje karbinol, ako dietylkarbinol( vo schéme 6 sú označené ako zlúčeniny vzorca 15) je možno pripravovať spôsobom znázorneným vo schéme 6 tak, že sa ester vzorca 4 nechá reagovať s alkylovým Grignardovým alebo alkyllitiovým činidlom, v rozpúšťadle, ako éteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od asi -78°C približne do teploty spätného toku. V prednostnom prevedení sa reakcia zahajuje pri izbovej teplote a za zohrievania sa teplota zvýši na teplotu spätného toku.
Schéma 6
Zlúčeniny vzorca 14 (schéma 5) a 15 (schéma 6) je možno previesť na analogické zlúčeniny, kde R3 predstavuje skupinu
CONH2 za použitia spôsobov ilustrovaných vo schémach 3 a 4 popísaných vyššie v súvislosti so syntézou karboxamidov vzorca
12.
(R3 = O-alkyl s 1 až 6 C alebo F)
Zlúčeniny vzorca 16 je možno pripravovať, ako je znázornené vo schéme 7, reakciou fenolu vzorca 9 s chloridom kyseliny za prítomnosti pyridínu alebo trialkylamínu, ako trietylamínu, v dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo v inom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od asi -78°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri izbovej teplote.
Schéma 7
Et3N, CH2CI2
DMAP
R7COCI
O XR7
Vo schéme 8 je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík, R3 predstavuje metoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, R2 predstavuje skupinu CONR5R6 a R1 má :vyššie uvedený význam. Pri postupe podlá schémy 8 sa brómbenzénový derivát vzorca 17, . kde R3 predstavuje metoxyskupinu alebo . fluór, v suchom tetrahydrofuráne ochladí na -70°C a zmieša s roztokom n-butyllitia. Výsledný roztok sa mieša s vhodne substituovaným arylaldehydom vzorca 18, nechá zohriať na izbovú teplotu. Získa sa odpovedajúca zlúčenina vzorca 19.
Alternatívne je benzénový derivát vzorca 17 v tetrahydrofuráne možno nechať reagovať s horčíkom pri teplote od asi 0°C do teploty spätného toku, prednostne prvé tri hodiny pri izbovej teplote, načo sa teplota zvýši na teplotu spätného toku a reakcia sa nechá prebiehať ďalšiu hodinu. Ku zmesi sa potom pridá arylaldehyd vzorca 18. Vzniklý roztok sa mieša pri teplote od asi 0°C do teploty spätného toku, prednostne pri izbovej teplote, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca 19.
Zlúčeniny vzorca 20 možno pripravovať Swernovou oxidáciou.
Roztok anhydridu trifluóroctovej kyseliny v metylénchloride sa teda nechá reagovať s dimetylsulfoxidom pri teplote od asi 78°C približne do izbovej teploty, prednostne pri -78°C a k vzniklej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny vzorca 19 v metylénchloride a následne trialkylamínová báza, ako trietylamín. Výsledná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu.
Získa sa odpovedajúca zlúčenina vzorca 20. Alternatívne je zlúčeniny vzorca 20 možno pripravovať oxidáciou zlúčeniny vzorca 19 tak, že sa ako metylénchloridu, pridá pyridíniumdichromát, v rozpúšťadle, asi -78°C pri teplote od približne do teploty spätného toku, prednostne približne pri izbovej teplote.
Zlúčeniny obecného zlúčeniny vzorca vzorca 20 pridaním je možno trimetylsilylkyanidu prevádzať na za prítomnosti j odídu metylénchloride, pri zinočnatého** teplote od asi v rozpúšťadle,
-78°C približne do teploty ako ako spätného toku, prednostne približne pri izbovej teplote.
Potom sa intermediárny kyanohydrín nechá reagovať s
alumíniumhydridom alebo iným zdrojom hydridu kovu, diizobutylaluminiumhydridom, v rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote od asi -78°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri 0°C.
Reakciou zlúčeniny vzorca 21 s trialkylamínovou bázou, ako trietylamínom, a chlóracetylchloridom v rozpúšťadle, ako toluéne alebo tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od asi -40°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri 0°C, sa získa odpovedajúca zlúčenina vzorca 22. Následnou reakciou zriedeného roztoku výslednej zlúčeniny vzorca 22 v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo toluéne, s alkoxidom kovu, prednostne terc-butoxidom draselným, pri teplote v rozmedzí od asi -40°C približne do teploty spätného toku, prednostne približne pri izbovej teplote, sa získa odpovedajúci derivát vzorca 23. Reakciou tohto derivátu vzorca 23 s lítiumalumíniumhydridom alebo iným zdrojom hydridu kovu, ako dibutylalumíniumhydridom, v rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote v rozmedzí od asi -78°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri asi 0°C, sa získa odpovedajúca zlúčenina vzorca 24.
Pokial R1 nie je k morfolínovému dusíku pripojený uhlíkom, sekundárnou alkylskupinou alebo arylskupinou, je skupinu R1 možno adovať na morfolínový dusík zlúčeniny vzorca 24 reakciou s aldehydom a triacetoxybórhydridom sodným alebo iným redukčným činidlom (napríklad tetrahydroboritanom sodným alebo nátriumkyanoborhydridom) v dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo inom vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, etanole alebo toluéne, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 100°C, prednostne približne pri izbovej teplote. Touto reakciou sa získa požadovaná zlúčenina vzorca 25. Keď R1 je. k morfolínovému dusíku pripojený cez arylový zvyšok alebo primárnu alebo sekundárnu alkylskupinu, je R1 možno adovať na zlúčeninu vzorca 24 za použitia spôsobu znázorneného vo schéme 2 a popísaného vyššie. Zlúčeniny vzorca 25 je možno získať alkyláciou alebo heteroaryláciou odpovedajúcej zlúčeniny vzorca 24 za rovnakých podmienok, aké sú popísané vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca 7 podľa schémy 2.
Zlúčenina vzorca 25 sa potom umiestni pod atmosféru oxidu uhoľnatého o tlaku v rozmedzí od asi 96 do asi 687 kPa, v roztoku dimetylsulfoxidu a nižšieho alkanolu, ako metanolu alebo etanolu, s vhodnou trialkylamínovou bázou (napríklad trietylamínom) a octanom paládnatým s 1,3bis(difenylfosfino)propánom (DPPP) alebo iným vhodným ligandom paládia. Získa sa požadovaná zlúčenina vzorca 26. Možno tiež použiť iných vhodných katalyzátorov na báze paládia, ako chloridu bis(trifenylfosfin)paládnatého. Uvedenú reakciu je možno prevádzať pri teplote v rozmedzí od asi 20 do asi 100°C, prednostne pri 70°C. Reakciou esteru vzorca 25 s amidom hlinitým odvodeným od primárneho alebo sekundárneho amínu, napríklad dietylamínu, v rozpúšťadle, ako dichlóretánu alebo toluénu, pri teplote v rozmedzí od asi 20°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, sa získa odpovedajúci amid vzorca 27.
Zlúčeniny vzorca možno pripravovať vzorca 27 (kde
R3
28, kde R3 predstavuje hydroxyskupinu, je deprotekciou odpovedajúceho alkyléteru a R10 predstavuje predstavuje OR10 až alkylskupinu s 1 dichlórmetáne, alebo atómami uhlíka) bromidom boritým vodnou kyselinou bromovodíkovou kyselinou octovou, alebo etántiolátom dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od asi 0°C sodným približne do teploty spätného sa používa bromidu pri izbovej toku, ako je boritého, reakcia sa prednostne použitia prednostne znázornené v schéme
3. Pokiaľ teplote. bromovodíkovej/kyseliny octovej sa teplote spätného toku a za použitia až asi 120°C.
Za prevádza kyseliny pracuje pri etánmetiolátu pri asi 100
Schéma 8
2. LAH, THF
1. Znl2, TMSCN, CH2CI2
toluén
Et3N. CICOCH2CI
Schéma
- pokračovanie
(R1 = CH2Rx) 25 26
Zlúčeniny vzorca 25 je možno previesť na odpovedajúce zlúčeniny, v ktorých je bróm, ako substituent, nahradený aromatickým nebo heteroaromatickým substituentom za použitia spôsobu znázorneného vo schéme 5 a popísaného vyššie. Zlúčeniny vzorca 26 je možno previesť na odpovedajúce zlúčeniny, kde R2 predstavuje skupinu -C(OH)R5R6, ale nie COOR7, za použitia spôsobu popísaného vyššie a znázorneného vo schéme 6. Zo zlúčenín vzorca 28 je možno tvoriť odpovedajúce deriváty, kde R3 predstavuje skupinu -CONH2 alebo -OC(=O)R7, za použitia vyššie popísaných spôsobov, ktoré sú ilustrované vo schéme 4 (R3 = -CONH2) pre výrobu zlúčeniny vzorca 12 alebo schémy 7 (R3 = -OC(=O)R7) pre výrobu zlúčenín vzorca 16.
Schéma 9 znázorňuje spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I, kde X predstavuje dusík, R3 predstavuje metoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, R2 predstavuje skupinu CONR5R6 a R1 má vyššie uvedený význam. Pri postupu podlá schémy 9 je zlúčeniny vzorca 31 možno získať reakciou fenylacetonitrilového derivátu vzorca
29. s hydridom sodným a 2-brómpyridínom alebo 2halogénpyridínovým derivátom vzorca -30 v dimetylformamide alebo ďalšom vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri asi 60°C.
Reakciou zlúčeniny vzorca 31 s hydridom sodným v dimetylformamide alebo ďalšom vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri 60°C, a následnou .reakciou s alkylačným činidlom, ako l-bróm-3-chlórpropánom, pri teplote od asi 0°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri asi 60°C, sa získa odpovedajúca zlúčenina vzorca 32.
Redukciou kyanoskupiny vo zlúčenine vzorca 32 redukčným činidlom, ako diizobutylalumíniumhydridom alebo ďalším zdrojom redukčného hydridu kovu, ako lítiumalumíniumhydridom, v rozpúšťadle, ako metylénchloridu, pri teplote od asi -78°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri asi -78°C, a postupnom zohratí na izbovú teplotu, sa po intenzívnom miešaní v nasýtenom vodnom roztoku vínanu sodnodraselného získa odpovedajúca zlúčenina vzorca 33.
Keď R1 nie je k piperidínovému dusíku pripojený arylovým zvyškom alebo uhlíkom sekundárnej alkylskupiny, je zlúčeninu vzorca 33 možno previesť na odpovedajúcu zlúčeninu vzorca 34 reakciou s aldehydom a triacetoxybórhydridom sodným alebo iným redukčným činidlom (napríklad tetrahydroboritanom sodným alebo kyanobórhydridom sodným) v dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo ďalšom vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, etanole alebo toluéne, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 100°C, prednostne pri izbovej teplote. Keď R1 je k piperidínovému dusíku pripojený cez arylový zvyšok alebo uhlík, primárne alebo sekundárne alkylskupiny, je zlúčeniny vzorca 34 možno pripravovať alkyláciou alebo heteroaryláciou zlúčenín vzorca 33 za použitia rovnakých podmienok, aké sú popísané v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca 7 znázornenou v schéme
2.
Zlúčenina vzorca 34 sa potom umiestni pod atmosféru oxidu uhoľnatého o tlaku v rozmedzí od asi 96 do asi 687 kPa, v roztoku dimetylsulfoxidu a nižšieho alkanolu, ako metanolu alebo etanolu, s vhodnou trialkylamínovou bázou (napríklad trietylamínom) a octanom paládnatým s 1/3bis(difenylfosfíno)propánom (DPPP) alebo iným vhodným ligandom paládia. Získa sa požadovaná zlúčenina vzorca 26. Možno tiež použiť iných vhodných katalyzátorov na báze paládia, ako chloridu bis(trifenylfosfín)paládnatého.
Uvedenou reakciou, ktorá sa zvyčajne prevádza pri teplote v rozmedzí od asi 20 do asi 100°C, sa získa požadovaná zlúčenina vzorca 35.
Reakciou esteru vzorca 35 s amidom hlinitým odvodeným od primárneho alebo sekundárneho aminu, napríklad dietylaminu, v rozpúšťadle, ako dichlóretáne alebo toluéne, pri teplote v rozmedzí od asi 20°C približne do teploty spätného toku, prednostne približne pri teplote spätného toku, sa získa odpovedajúci amid vzorca 36.
Zlúčeniny vzorca 37, kde R3 predstavuje hydroxyskupinu, je možno pripravovať deprotekciou odpovedajúceho alkyléteru vzorca 36 (kde R3 predstavuje OR10 a R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka) bromidom boritým v dichlórmetáne, alebo vodnou kyselinou bromovodíkovou a kyselinou octovou, alebo etántiolátom sodným v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od asi 0°C približne do teploty spätného toku, ako je znázornené v schéme 3. Pokiaľ sa používa bromidu boritého, reakcia sa prednostne prevádza pri izbovej teplote. Za použitia kyseliny bromovodíkovej/kyseliny octovej sa prednostne pracuje pri teplote spätného toku a za použitia etánmetiolátu pri asi 100 až asi 120°C.
Schéma 9
N
1)NaH, DMF
1. DiBAIH, CH2CI2
2. F-ζθ
RXCOH, Na(OAc)3BH
CHjCIj (R’ = CH2Rx)
Schéma
- pokračovanie
Pd(OAc)2, DPPP
R7OH, DMSO
Et3Ň, CO
Zlúčeniny vzorca 34 je možno prevádzať na odpovedajúce zlúčeniny, v ktorých je brómový substituent nahradený aromatickým alebo heteroaromatickým substituentom, za použitia spôsobu znázorneného vo schéme 5 a popísaného vyššie. Zlúčeniny vzorca 35 je možno prevádzať na odpovedajúce zlúčeniny, kde R2 predstavuje skupinu -C(OH)R5R6, ale nie skupinu -COOR7, za použitia spôsobu, ktorý je znázornený vo schéme 6 a popísaný vyššie. Zlúčeniny vzorca 37 je možno derivatizovať za vzniku odpovedajúcich zlúčenín, v ktorých R3 predstavuje skupinu -CONH2/ spôsobom popísaným vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca 12 a znázorneným vo schéme 4, alebo v ktorých R3 predstavuje skupinu -OC(=O)R7, spôsobom popísaným vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca 16 a znázorneným vo schéme 7.
V schéme 10 je znázornený spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde R3 predstavuje skupinu NHSO2R7. Pri postupu podlá tejto schémy sa fenol vzorca 38 prevedie na trifluórmetánsulfonát vzorca 39 za použitia spôsobov, ktoré sú znázornené v schémach 1 a 4 a popísané vyššie. Získaný trifluórmetánsulfonát sa potom spôsobom znázorneným v schéme 1 a popísaným vyššie prevedie na ester vzorca 40. Ester vzorca 40 je možno previesť na karboxylovú kyselinu vzorca 41 hydrolýzou hydroxidom lítnym vo zmesi vody a tetrahydrofuránu pri izbovej teplote. Reakciou výslednej karboxylovej kyseliny vzorca 41 s difenylfosforylazidom a trietylamínom v tercbutanolovom rozpúšťadle približne pri teplote spätného toku sa získa odpovedajúci terc-butylkarbamát vzorca 42. Reakciou karbamátu vzorce 42 s kyselinou, trifluóroctovou kyselinou v metylénchloride, sa získa odpovedajúci anilín vzorca 43. Anilín vzorca 43 je potom možno nechať reagovať so sulfonylchloridom za prítomnosti bázy, ako pyridínu alebo trietylamínu, za vzniku požadovaného sulfonamidu obecného vzorca I. Táto reakcia sa prednostne prevádza v polárnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, dichlóretáne alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0°C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Schéma
CH2CI2
Tf2O, Pyridin
Pri výrobe zlúčenín obecného vzorca I, kde R3 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu NHSO2R7, C(OH)R7R8 alebo C(=O)NHR7, sa prednostne pripraví analogické zlúčeniny, kde R3 predstavuje skupinu O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré sa potom derivatizujú za použitia štandardných spôsobov, ktoré sú
odborníkom v tomto obore predchádzajúcich schémach. dobre známe a sú znázornené v
Východzie zlúčeniny, ktorých sa používa pri spôsoboch
znázornených, vo schémach 1 až 9 sú dostupné na trhu, známe z
literatúry alebo je možno pripraviť z obchodne dostupných alebo známych zlúčenín za použitia o sebe známych spôsobov..
Pokiaľ nie je uvedené inak, tläk pri žiadnej z vyššie popísaných reakcii nepredstavuje kritickú veličinu. Reakcie sa obvykle prevádzajú za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, prednostné za tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Iné zlúčeniny obecného vzorca I, ktorých príprava nie je. popísaná v predchádzajúcich odsekoch, možno pripravovať za použitia kombinácií zhora uvedených reakcií, ktoré sú odborníkom v tomto obore zrejmé.
Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, ktorých sa používa pre prípravu farmaceutický vhodných adičných soli vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Tiež príklady takých solí je možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty [tzn. 1,1'metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)]. Cez to tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu obecného vzorca I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ previesť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniklú voľnú bázu na adičnú soľ s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možno získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Tie zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmakologicky vhodné katióny. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné báze, ktorých sa môže používať ako reagentov pri výrobe farmaceutický vhodných soli s bázami podľa tohto vynálezu, je možno uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie popísanými kyslými zlúčeninami obecného vzorca I. Netoxické soli zlúčenín obecného vzorca I s bázami zahrnujú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možno ľahko vyrábať tak, že sa na odpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniklý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniklý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol popísaný vyššie. V oboch prípadoch sa prednostne používa stechiometrických množstiev reakčných činidiel, aby sa zaistila' úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (ktoré sú ďalej tiež súhrnne označované názvom účinné zlúčeniny podlá vynálezu) sú užitočné pri liečení neurodegeneratívnych chorôb, deficitov vyvolaných psychotropnými látkami, drogami alebo alkoholom a sú účinnými antagonistami ligandov receptorov opioidov. Účinných zlúčenín podľa vynálezu je teda možno používať pri liečení alebo prevencii porúch a stavov, ako sú poruchy a stavy menované vyššie, ktoré možno liečiť moduláciou väzby k receptorom opioidov.
Schopnosť zlúčenín obecného vzorca I viazať sa k rôznym receptorom opioidov a ich funkčnú aktivitu na týchto receptoroch je možno stanoviť za použitia vyššie popísaných spôsobov. Väzbu k receptorom opioidov delta možno stanoviť za použitia postupov, ktoré sú v tomto obore dobre známe, ako sú postupy popísané v Lei Fang et al., J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836 až 846 a Contreras et al., Brain Research, 604,
1993, 160 až 164.
Pri popise týchto väzobných a funkčných skúšok sa používa nasledujúcich skratiek a pojmov:
DAMGO = [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]enkefalín
U69593 = ((5a, 7a,8b)-( + )-N-metyl-N-(7-[1-pyrrolidinyl]-1oxaspiro[4,5-dec-8-yl)benzénacetamid)
SNC-80 = (+)-4-[(aR)-a((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-metoxybenzyl]-N,N-dietylbenzamid norBNI = nor-binaltorfimín
CTOP = 1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacykloeikosán cyklický peptidový derivát DPDPE = [D-en2,D-Pen5]enkefalín.
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI a CTOP sú látky, ktoré sú na trhu dostupné (v uvedenom poradí) od firiem DuPont, Amersham International, RBI a DuPont, Amersham International, RBI a DuPont.
[3H]-SNC-80 bol pripravený firmou Amersham Inter national.
Skúškou väzby k receptorom opioidov (mi a kappa) je možno prevádzať na preparátoch z mozgových membrán morčaťa. Väzobnú skúšku možno prevádzať pri 25°C po dobu 60 minút v 50mM pufri Tris (pH 7,4). Pre značenie väzobných miest mi receptora sa môže použiť [3H]-DAMG0 (2nM) a pre značenie väzobných miest kappa receptora [3H]-U-69 593 (2mM). Koncentrácia proteínu môže byť asi 200 pg/jamka. Nešpecifická väzba môže byť definovaná lOpM naloxónom.
Skúšky väzby k receptoru delta možno prevádzať na stabilnú líniu buniek CHO exprimujúcich ľudský receptor, delta. Väzobnú skúšku je možno prevádzať pri 25°C po dobu 120 minút v 50mM Tris pufri (pH 7,4). Pre značenie väzobných miest receptora delta sa môže použiť [3H]-SNC-80. Koncentrácia proteínu môže byť asi 12,5 pg/jamka. Nešpecifickú väzbu možno definovať lOpM naltrexónom.
Väzobná reakcia sa ukončí rýchlou filtráciou cez filter zo sklenených vlákien a vzorky je potom možno premyť ľadovo chladným 50mM pufrom Tris (pH 7,4).
Agonistickú aktivitu na receptoroch opioidov delta, mi a kappa je možno stanoviť nasledujúcimi postupmi.
Opioidná aktivita (delta, mi a kappa) sa skúša postupom popísaným ďalej na dvoch izolovaných tkanivách: tkanive myšacieho semenovodu (MVD) (delta) a tkanive myenterického nervového plexu s pripojeným pozdĺžnym svalom (GPMP) (mi a kappa).
MVD (kmeň DC1 Charles River, 25 až 35 g) sa suspenduje v 15 ml kúpeli pre orgány obsahujúce Krebsov pufor bez horečnatých iónov o nasledujúcom, zložení: chlorid sodný (119mM), chlorid draselný (4,7mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), dihydrogenfosforečnan draselný (l,2mM), chlorid vápenatý (2,5mM) a glukóza (llmM) . Pufor sa aeruje zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Tkanivá sa suspedujú medzi platinovými elektródami, pripoja k izometrickému transduktoru (napätie 500 mg) a stimulujú 0,03mHz impulzami o šírke impulzu 1 ms pri supramaximálnom napätí. Hodnoty IC50 sa stanovia regresnou analýzou kriviek závislosti odpovedi od koncentrácie pre inhibiciu elektricky indukovaných kontrakcií za prítomnosti 300nM antagonistu selektívneho voči mi, CTOP. Touto skúškou sa odmeria delta agonizmus.
Myenterický plexus s pripojenými segmentmi pozdĺžneho svalstva morčaťa (kmeň Porcellus, samec, 450 až 500 g, Dunkin Hartley) sa suspenduje pri tenzii 1 g v Krebsove pufri a stimuluje 0,01mHz impulzmi' o šírke impulzu 1 ms pri supramaximálnom napätí. Mi funkčná aktivita sa stanoví za prítomnosti lOnM nor-Bni s ΙμΜ ago.nistom selektívnym voči mi, DAMGO, ktorý sa do kúpeľa pridá na konci skúšky za účelom definovania maximálnej odpovedi. Touto skúškou sa odmeriava mi agonizmus.
Kappa funkčná aktivita sa stanoví za prítomnosti ΙμΜ CTOP s ΙμΜ kappa selektívnym agonistom U-69 593, ktorý sa pridá na konci skúšky za účelom definovania maximálnej odpovedi. Všetky inhibície sily kontrakcie pre skúšané zlúčeniny sa vyjadria ako percento inhibície dosiahnutej za použitia štandardného agonistu a stanoví sa odpovedajúce hodnoty IC50.
Nasledujúceho postupu je možno použiť pre stanovenie aktivity terapeutických činidiel podía tohto vynálezu ako agonistov a antagonistov receptorov opioidov delta.
Bunečná kultúra
Bunky vaječníkov čínskeho škrečka exprímujúce . ludský receptor opioidov delta sa
Bamis F-12 s L-glutamínom sérum a hygromycín (450 dvakrát do týždňa pasážujú obsahujúcom 10% fetálne pg/ml). Bunky sa v médiu hovädzie pre skúšanie pripravia 3 dni pred prevedením skúšky.
Do troj itej kultivačnej nádoby 0,05% trypsín/EDTA, vírivým pohybom a trypsín/EDTA a nádoba sa na 2 s konfluentným nárastom sa pridá 15 ml obsah sa dekantuje.
za účelom premytia premieša
Opäť sa pridá 15 ml 0,05% minúty umiestni dó. inkubátora (37°C) . Bunky sa odstránia a supernatant sa naleje do 50 ml skúmavky. Za účelom zastavenia pôsobenia trypsinu sa do tejto skúmavky pridá 30 ml média. Po dekantovaní do 50 ml skúmavky sa prevedie päťminútová centrifugácia pri 1000 min _1 a médium sa dekantuje. Peleta sa resuspenduje v 10 ml média. Životaschopnosť buniek sa stanoví za použitia trypánovej modrej. Bunky sa zrátajú a navzorkujú do 96jamkových doštičiek potiahnutých poly-D-lyzinom v koncentrácii 7500 buniek/jamka.
Doštička pre skúšku antagonizmu
Bunky navzorkované 3 dni pred stanovením sa dvakrát premyjú PBS. Doštičky sa umiestnia do vodnej kúpele o teplote 37°C a do označených jamiek sa pridá 50 μΐ skúškového pufra (PBS, dextróza 1 mg/ml, 5mM chlorid horečnatý, 30mM HEPES,
66,7 μς/ml IBMX). Do označených jamiek sa pridá 15 μΐ odpovedajúceho liečiva s načasovaním 1 min. Do odpovedajúcich jamiek sa pridá 15 μΐ ΙΟμΜ forskolínu s 0,4nM DPDPE (konečná skúšková koncentrácia forskolínu je 5μΜ a DPDPE 0,2nM) s načasovaním na 15 minút. Reakcia sa zastaví tak, že sa do všetkých jamiek pridá 10 μΐ 6N kyseliny chloristej. Neutralizácia sa prevedie tak, že sa do všetkých jamiek pridá 13 μΐ 5M hydroxidu draselného. Za účelom stabilizácie sa do všetkých jamiek, pridá 12 μΐ 2M Tris (pH 7,4). Zmes sa trasie v orbitálnej .trepačke po dobu 10 minút, pri nastavení na 7 10 minút centrifuguje a alikvóty sa navzorkujú na 3H doštičku.
Doštička pre skúšku agonizmu
Bunky navzorkované 3 dni pred stanovením sa dvakrát premyjú PBS. Doštičky sa umiestnia do vodného kúpeľa o teplote 37°C a do označených jamiek sa pridá 50 μΐ skúškového pufra (PBS, dextróza 1 mg/ml, 5mM chlorid horečnatý, 30mM HEPES,
66,7 pg/ml IBMX). Do všetkých jamiek sa pridá 15 μΐ odpovedajúceho liečiva s 10μΜ forskolínom (konečná skúšková koncentrácia forskolínu je 5μΜ) s načasovaním na 15 minút. Reakcia sa zastaví tak, že sa do všetkých jamiek pridá 10 μΐ 6N kyseliny chloristej. Neutralizácia sa prevedie tak, že sa do všetkých jamiek pridá 13 μΐ 5M hydroxidu draselného. Za účelom stabilizácie sa do všetkých jamiek pridá 12 μΙ 2M Tris (pH 7,4). Zmes sa trepe v orbitálnej trepačke po dobu 10 minút, 10 minút centrifuguje pri nastavení na 7 a alikvóty sa navzorkujú na 3H doštičku.
Obe doštičky na noc umiestnia do väzobného kitu Amersham
3Η cAMP. Zber sa prevedie na filtroch GF/B, ktoré boli vopred máčané v 0,5% PEI za použitia zariadenia Skatron a 50mM Tris HCI (pH 7,4) pri 4°C. Filtračné vrstvy sa môžu vysušiť cez noc na vzduchu a spolu s 20mM scintilačného kokteilu Betaplate umiestniť do vreciek. Vzorky sa zrátajú na čitači Betaplate (60 s/min). Dáta sa analyzujú za použitia programu Excel.
Látky podlá vynálezu je možno spracúvať obvyklými postupmi farmaceutický vhodných teda možno za použitia jedného alebo viacej nosičov. Účinné zlúčeniny podlá vynálezu spracovávať (napríklad na formy pre perorálne, transdermálnej bukálne, náplasti), parenterálne transdermálne intranasálne, (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo ’ subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo na inhalačné alebo insuflačné podávanie.
formy vhodné pre
Pre perorálne podávanie možno použiť farmaceutických kompozícií napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, ktoré boli pripravené obvyklými spôsobmi za použitia farmaceutický vhodných excipientov, ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón ' alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnív (napríklad laktózy, mikrokryštalickej celulózy alebo fosforečnanu vápenatého);
lubrikačných činidiel mastenca alebo siliky);
(napríklad stearanu horečnatého, rožvoľňovadiel (napríklad zemiakového škrobu alebo sodnej soli škrobového glykolátu) alebo navlhčovacích činidiel
Tablety možno poťahovať (napríklad nátriumlaurylsulfátu). obvyklými postupmi, dobre známymi odborníkom podávanie tomto obore. Kvapalné prípravky pre perorálne môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov a suspenzií, alebo formu suchého produktu, ktorý sa pred použitím rekonštituuje prídavkom vody alebo iného vhodného vehikula. Také kvapalné prípravky je možno pripravovať obvyklými postupmi za použitia farmaceutický vhodných prísad, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačných činidiel (napríklad lecitínu alebo glejoviny); nevodných vehikúl (napríklad mandľového oleja, olej ovitých esterov alebo etylalkoholu); a konzervačných činidiel (napríklad metylalebo propyl-p-hydroxybenzoátu alebo kyseliny sorbovej).
Kompozície pre bukálne podávanie môžu mať podobu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa pripravujú obvyklými postupmi.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možno spracovávať na formy pre parenterálne injekčné podávanie, ktoré zahrnujú aj zvyčajné katetrizačné postupy a infúzie. Prostriedky pre injekčné podávanie môžu mať podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad ampúl alebo zásobníkov obsahujúcich viacej dávok, ku ktorým bolo pridané konzervačné činidlo. Také kompozície môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať také činidlá, ako suspenzné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť účinná prísada vo forme prášku, z ktorého sa pred aplikáciou za použitia vhodného vehikula, napríklad sterilnej apyrogénnej vody rekonštituuje požadovaná kompozícia.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu' je tiež možno spracovávať na kompozície pre rektálne podávanie, ako sú čapíky alebo retenčné črevné nálevy, ktoré obsahujú obvyklé základy pre čapíky, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranazálnom alebo inhalačnom podávaní je účinné zlúčeniny podľa vynálezu obvykle možno podávať vo forme roztokov alebo suspenzií zo sprejového zásobníka vybaveného čerpacím zariadením, ktoré pacient stlačí alebo stlačuje opakovane. Ďalej prichádzajú v úvahu aerosólové spreje v tlakovaných zásobníkoch alebo rozprašovačoch, pre ktoré sa používa vhodných propelentov, napríklad dichlordifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakovaného aerosólu je jednotková dávka daná použitým ventilom pre dodávku odmeraného množstva. Tlakované zásobníky alebo rozprašovače obsahujú roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsuly a patróny (zhotovené napríklad zo želatíny) určené pre použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu a vhodného práškového základu, ako laktózy alebo škrobu.
Denná terapeuticky účinná dávka zlúčenín obecného vzorca I a ich solí pri perorálnom alebo intravenóznom podávaní leží v rozmedzí od asi 0,001 do asi 50 mg/kg, prednostne od 0,1 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu. Zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli možno taktiež podávať vo forme intravenóznych infúzií, pričom prijateľné dávky ležia v rozmedzí od 0,001 do 10 mg/kg/h.
Tablety alebo tobolky možno podľa potreby podávať osobitne alebo po dvoch či viacej kusoch. Také je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať vo formách s trvalým uvoľňovaním.
Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca I možno podávať inhalačné alebo vo forme čapíkov alebo pesarov alebo topicky, vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí a zásypov. Alternatívnymi prostriedkami transdermálneho podávania sú transdermálne náplasti. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je napríklad možno zapracovať do krému tvoreného vodnou emulziou polyetylénglykolov alebo kvapalným parafínom. Masti je možno pripravovať zapracovaním účinných zlúčenín podľa vynálezu do masťových základov tvorených bielym voskom alebo bielym mäkkým parafínom obsahujúcom podľa potreby stabilizátory a konzervačné látky.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prevedení. Tieto priklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Reakčných činidiel získaných na trhu bolo použité bez ďalšieho prečistenia. Uvádzané teploty topenia sú nekorigované. Údaje NMR boli zaznamenané pri 250, 300 alebo 400 MHz, pokial nie je uvedené inak a sú uvádzané v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté k zaklúčovanému signálu deutéria zo vzorky rozpúšťadla. Všetky reakcie v nevodnom prostred! sa s ohľadom na účelnosť a maximalizáciu výťažkov prevádzajú v suchom skle za použitia suchých rozpúšťadiel pod inertnou atmosférou. Miešanie všetkých reakčných zmesi sa, pokiaľ nie je uvedené inak, prevádza magnetickou miešacou tyčinkou. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky hmotnostné spektrá boli získané za použitia chemickej ionizácie. Pod izbovou teplotou či teplotou okolia sa rozumie teplota 20 až 25°C.
Príklady prevedenia vynálezu
Prikladl
N,N-Dietyl-4 - [3- (3-metoxyfenyl) piperidín-3-yl] benzamid
A. l-Benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-ol
K suspenzii horčíka (7,8 g, 325 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml) sa pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka počas 10 minút pridá roztok 3-brómanizolu (37,5 ml, 296 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) . Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri 50°C, ochladí na izbovú teplotu a pridá sa k nej roztok Nbenzyl-3-piperidinónu(30,0 g, 159 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) . Reakčná zmes sa 10 hodín mieša pri izbovej teplote a potom pomaly naleje na zmes ladu a vody (100 ml). Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 38,4 g l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-
3-olu. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,20 (kômp. 6H, 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 1H) , 4,01-3,96 (br, 1H) , 3,79 (S,3H), 3,58 (5,2H), 2,91 (d, 1H) , 2,74 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,09-1,82 (kômp. 2H) , 1,81-1-61 (kômp. 3H), MS (M+1) 298,2.
B. 4-[l-Benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]fenol
K roztoku l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-olu (17,6 g, 73,1 mmol) v dichlóretáne (200 ml) sa pridá fenol (16,7 g, 178 mmol) a potom po častiach (silná exotermia) chlorid hlinitý (23,3 g, 178 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva ku spätnému toku, potom ochladí' na izbovú teplotu a pomaly naleje do zmesi drteného ľadu (50 ml) a 30% vodného hydroxidu amónneho (120 ml) . Výsledná zmes sa 20 minút intenzívne mieša a potom prefiltruje cez celit. Celitový koláč sa premyje dichlórmetánom (200 ml) . Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 16,3 g 4-[l-benzyl-3-(3metoxyfenyl)piperidín-3-yl]fenolu. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,21 (kômp. 5H), 7,19-7,05 (kômp. 3H), 6,84 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,67-6,61 (kômp. 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H) ,
2,86-2, 79 (kômp. 2H) , 2,45-2,38 (kômp. 2H) , 2,21-2,19 (kômp.
2H) , 1,60-1,51 (kômp. 2H) , MS (M+1)' 374,2.
C. 4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
K suspenzii 4-[l-benzyl-3- (3-metoxyfenyl)piperidin-3yl] fenolu (10,4 g, 27,8 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pri 0°C pridá pyridín (3,37 ml, 41,7 mmol) a potom počas 5 minút po kvapkách anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (5,62 ml, 27,8 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a 2 hodiny pri izbovej teplote. Výsledný roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 40 ml chladného nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým á. skoncentrujú. Surový zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : ľ ako elučného činidla. Získa sa 9,81 g 4-[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny. 1HNMR (400 MHz, CDC13) , δ 7,39-7,22 (kômp. 7H), 7,15 (t, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6, 76-6, 67 (kômp. 3H) , 3,72 (S. 3H) , 3,52-3,49 (kômp. 2H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,2,72-2,60 (m, 1H),
2, 59-2,49 (m, 1H) , 2,41-2,29 (m, 1H) , 2,23-2,19 (kômp. 2H) ,
1,61-1,41 (kômp. 2H) , MS (M+1) 506, 1.
D. Metylester 4-[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3yljbenzoovej kyseliny
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3yl]fenylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (12,9 g, 25,4 mmol) v Parrovej tlakové nádobe v metanole (39 ml) sa pridá dimetylsulfoxid (18 ml) a trietylamín (21 ml, 151 mmol) . K reakčnej zmesi sa pridá octan paládnatý (3,99 g, 17,8 mmol) a
1,3-bis(difenylfosfino)propán (5,25 g, 12,3 mmol). Výsledná zmes sa 4 hodiny trepe za tlaku CO 275 kPa pri 70°C, potom ochladí na izbovú teplotu a zriedi dietyléterom (600 ml) .
Éterová vrstva sa premyje vodou (5 x 60 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surový zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 9,82 g metylesteru 4-[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3yl]benzoovej kyseliny. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) , δ 7,87 (d, 2H), 7,41-7,20 (kômp. 7,H), 7,12 (t, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 5,51 (s, 2H) ,
3,05 (br, 1H), 2,68 (br, 1H) , 2,55 (br, 1H) , 2,41-2,24 (kômp. 2H), 2,22-2,18 (m, 1H) , 1,61-1,42 (kômp. 2H), MS (M+1) 416,3.
E. 4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-ylJ-N,N-diethyl- benzamid
K roztoku dietylamínu (8,21 ml, 79,6 mmol) v CH2C1CH2C1 (20 ml) sa izbovej pri teplote nakvapká trimetylalumínium (39,8 ml, 79, 6 mmol), 2M v hexánoch) . Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá roztok metylesteru 4-[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3yl)benzoovej kyseliny (6,0 g, 14,5 mmol) v dichlóretáne (6 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín zohrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) . Vzniklá zmes sa prefiltruje cez celit. Celitový koláč sa premyje dichlórmetánom (40 ml) . Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 6,57 g 4[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]-N,Ndietylbenzamidu. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,41-7,20 (kômp. 9H), 7,14 (t, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,68-3,51 (kômp. 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,32-3,21 (kômp.
2H), 2, 98-2,89 (m, 1H) , 2, 82-2, 74 (m, 1H), 2, 65-2,59 (m, 1H),
2,56-2,32 (kômp. 2H) , 2,29-2,19 (kômp. 3H) , 1, 57-1, 49 (kômp.
1H) , 1,23-1,10 (kômp. 3H) , 1,09-1,04 (kômp. 2H) , MS (M+1)
457,3.
F. N,N-Dietyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]benzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]Ν,Ν-dietylbenzamidu v kyseline octovej (8 ml) v Parrovej tlakovej nádobe sa pridá hydroxid paládnatý (10% na uhlíku, 0,4 g). Reakčná zmes sa 20 hodín trepe za tlaku vodíka 343,5 kPa a potom prefiltruje cez celit. Celitový koláč sa premyje etylacetátom. Získa sa díetyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3yljbenzamid vo forme acetátovej soli. 1 *HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,17 (kômp. 5H), 6,84-6,61 (kômp. 3H), 3,74 (s, 3H),
3,73-3, 60 (kômp. 2H) , 3,57-3,41 (kômp. 2H) , 3,38-3,14 (kômp.
2H), 3,11-2,89 (kômp. 2H), 2,48-2,26 (kômp. 2H) , 1,81-1,66 (kômp. 2H), 1,21-1,70 (kômp. 3H), 1,06-0,99 (kômp. 3H) , MS (M+1) 367,4.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia za použitia spôsobu popísaného vyššie v príkladu 1 za použitia analógov titulnej zlúčeniny z príkladu 1 stupňa A, v ktorých R3 predstavuje fluór alebo metoxyskupinu, ako východzích látok. Pri postupe podía príkladu 1 stupňa E sa pridá vhodný amínový reaktant.
4-[l-Benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]-N-etyl-Nmetylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 4H) , 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, ,
2H), 6,67 (dd, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,53 (br, 1H) , 3,50 (s, 2H) ,
3,27 (br, 1H), 2,25-2,21 (kômp. 2H), MS (M+1) 443,3.
4-[l-Benzyl-3-(3-fluór-5-metoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,Ndietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,29 (kômp. 4H), 7,25-7,21 (kômp. 5H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H) , 6,39 (dt, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3, 54-3, 45 (kômp. 4H) , 3,24 (br, 2H) , 2,80 (br, 2H) , MS (M+l)
475,3.
4-[l-Benzyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N-(2,2,2trifluóretyl)benzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,64 (d, 2H) , 6, 76-6, 66 (kômp. 3H) , 6,30 (br, 1H) , 4,11-4,07 (kômp. 2H) , 3,51 (s, 2H) , 2,24-2,19 (kômp. 1H), MS (M+l) 483,3.
Príklad2
Obecný spôsob redukčnej alkylácie N,N-dietyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]benzamidu
K roztoku N, N-dietyl-4-(3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3yljbenzamidu (1 ekvivalent) v metylénchloride (0,4M) sa pridá aldehyd (1,2 ekvivalentu) a potom kyselina octová (1,2 ekvivalentu) a triacetoxybórhydrid (NaBH(OAc)3) (1,5 ekvivalentu) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote a potom rozdelí medzi rovnaké objemy dichlórmetánu a nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení okamihovou chromatografiou sa získa požadovaný terciárny amin vo výťažku od 60 do 95 %.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 2, za použitia diarylsubstituovaného pyridínu, kde R3 predstavuje fluór alebo metoxyskupinu a R2 predstavuje vhodnú amidovú skupinu.
4-(l-Cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]N,N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, 2H) , 7,24 (dd, 2H) , 7,13 (t, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,66 (dd, 1H) , 3,71 (s, 3H) ,
3,48 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 3, 05-2,80 (kômp. 2H), 2,48 (br, 2H) , 2,29-2,20 (kômp. 4H) , 1, 60-1,50 (kômp. 2H), 1,23 (br,
3H) , 1,08 (br, 3H) , 1,00-0, 92 (kômp. 1H) , 0,52 (d, 2H) , 0,12 (d, 2H), MS (M+1) 421,3.
4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3-yl]N,N-diizopropylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H) , 2,48 (br, 2H) , 2,25 (d, 4H) , 1,02-0,93 (kômp. 1H) , 0, 90-0, 80 (kômp. 2H) , 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H) , MS (M+1) 449, 3.
{4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl)fenyl}-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)metanón
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 (q, 4H) , 6,91 (s, 1H), 6, 84 (d,
1H) , 6,69 (d, 1H) , 3,74 (s, 3H), 2, 94-2,80 (kômp. 4H) , 2,47
(br, 1H), 2,28 (br, 4H) , 0,55 (d, 2H) , 0,15 (br, 2H), MS ; (M+i)
421,3.
{4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]fenyl}piperidín-l-ylmetanón 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H), 6,67 (d, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,66-3,60 (kômp. 2H), 3, 40-3,34 (kômp. 2H), 2,25 (d, 4H) , 0,53 (d, 2H) , 0,12 (d, 2H), MS (M+1) 433,3.' [4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3-yl)fenyl}morfolin-4-ylmetanón 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 6,90 (s,
1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 2,25 (d, 4H) , 0,53 (d, 2H) ,
N,N-Dietyl-4-[l-etyl-3-(3-metoxyfenylpiperidín-3-yl)benzamid
0,12 (d, 2H) , MS (M+1) 435, 3.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,82 (d,
1H) , 6,67 (dd, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,50 (br, 2H) , 2,42 (q, 4H) ,
2,25-2,22 (kômp. 2H), MS (M+1) 395,2.
Priklad3
Alkylácia N,N-dietyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]benzamidu
K roztoku N,N-dietyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3yl]benzamidu (1 ekvivalent) v dimetylformamide (0,5M) sa pridá uhličitan draselný (3 až 10 ekvivalentov) a alkyl- alebo heteroarylhalogenid (1 až 5 ekvivalentov) . Reakčná zmes sa 3 až 16 hodín mieša pri 60 až 120°C, potom ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje. Filtrát sa zriedi dietyléterom a éterová vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou sa získa požadovaný amín vo výťažku 30 až 85 %.
Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 3, sa za použitia východzej látky obsahujúcej odpovedajúcu amidovú skupinu vyrobia nasledujúce zlúčeniny.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)-l-pyrimidín-2-ylpiperidín-3yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,23 (d,
2H) , 7,14 (t, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,68 (dd, 1H) ,
6,49 (t, 1H), 4,29 (q; 2H) , 3,87-3, 80 (kômp. 1H) , 3,76-3,60 (kômp. 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,49 (br, 2H) , 3,21 (br, 2H) , 2,5159
2,47 (kômp. 2H), 1,62 (br, 2H) , 1,18 (br, 3H) , 1,06 (br, 3H) , MS (M+1) 445,4
N, N-Dietyl-4-[3-(3-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'] — bipyridyl-3-yl]benzamid
ANMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24-8,22 (kômp. 1H) , 7,33 (d, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,69 (dd, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 3,23 (br, 2H) , 2,45 (br, 2H) , MS (M+1) 444,2.
4-[Benzooxazol-2-yl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]-N, Ndietylbenzamid
AnMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (d, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,90- 6,86 (kômp, 2H), 6,71 (dd, 1H) , 4,18 (br, 2H) , 3,49 (br, 2H) , 2,51 - 2,45 (kômp, 2H), 1,69 (br, 2H), MS (M+1) 484,4.
N, N-Dietyl-4-[1-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (s, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,90-7,84 (kômp. 2H), 6,69 (dd, 1H) , 4,23 (q, 2H) , 3,49 (br, 2H) , 2,482,45 (kômp. 2H), 1,62-1,57 (kômp. 2H), MS (M+1) 463,3.
4-[l-Allyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,29 (d, 2H) , 7, 23 (d, 2H) , 7,12 (t,
1H), 6,86 (s, 1H) , 5, 99-5, 89 (kom. 1H) , 5,19-5,13 (kom. 2H) ,
3,70 (s, 3H) , 3,48 (br, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 2,44 (br, 2H) , 2,24-2,19 (kômp. 2H), MS (M+1) 407,3.
Priklad4
Deprotekcia metylaryléterov
K roztoku metyléteru (1 ekvivalent) v dichlórmetáne (0,4M) sa pri -78°C nakvapká roztok bromidu boritého (1 až 5 ekvivalentov) v dichlórmetáne (l,0M). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C, zohreje na izbovú teplotu, mieša ďalších 4 až 6 hodín a rozloží pomalým prídavkom vody. Hodnota pH vzniklej zmesi sa nasýteným vodným roztokom hydroxidu sodného zvýši na
8. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou sa získa požadovaný fenol vo výťažku 60 až 95 %.
Alternatívne možno deprotekciu metyléterov prevádzať za použitia hydridu sodného a etántiolu v dimetylformamide takto: K suspenzii hydridu sodného (10 ekvivalentov) v dimetylformamide (0,2M) sa pri izbovej teplote nakvapká etántiol (10 ekvivalentov). Vzniklá zmes sa 5 minút mieša, načo sa k nej pridá roztok metyléteru (1 ekvivalent) v dimetylformamide (0,2M) . Reakčná zmes sa 10 až 16 hodín zohrieva na 120°C, potom ochladí na izbovú teplotu a rozloží vodou. Výsledná zmes sa zriedi dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou sa získa požadovaný fenol vo výťažku 60 až 90 %.
Podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 4, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
4-[2-Benzyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-N,N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,29 (kômp. 4H) , 7,28-7,19 (kômp.
5H), 7,03 (t, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6, 57 (dt, 1H) ,
3,58-3,42 (kômp. 4H) , 3,47 (s, 2H) , 3,25 (br, 2H) , 2, 88 (br,
1H), 2,72 (br, 1H) , 2,49 (br, 1H) , 2,38 (br, 1H) , 2, Σό- •1,95
(kômp. 2H) , 1,59-1,42 (kômp. 2H) , 1,20 (br, 3H) , Ι, 09 (br,
3H),MS (M+1) 443,3.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(3-fenylpropyl)piperidín-3yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,14 (kômp. 9H) , 7,79 (d, 1H) ,
6,70 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H) , 3,49 (br, 2H) , 2,93 (br, 1H) , 2, 66-2, 60 (kômp. 2H) , 2,23-2,17 (kômp. 2H) , 1,20 (br, 3H) , MS (M+1) 471,2.
4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-N,Ndietylbenzamid
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H), 7, 02 (t, 1H), 6,80 (d,
1H) , 6, 53 (d, 1H), 3, 50 (br, 2H) , 2,42 (br, ' 1H) , 1,56-1,51
(kômp. 2H) , 1,00-0,90 (kômp. 1H), 0,51 (d, 2H) , MS (M+1)
407,1.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-tiazol-2-ylmetylpiperidin-
3-yl]benzamid
ľHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,68 (d, H), 7,07 (t, 1H) , 6, 80-6, 75
(kômp. 2H), 6,61 (dd, 1H) , 6,40 (br, 1H) , 3,51 (br, 2H) , 2,54
(kômp. 2H), 2,21 (br, 2H) , 1,60-1,50 (kômp. 2H) , MS (M+1)
450,2.
4-[l-Cyklohex-3-enylmetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-
N,N-dietylbenzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H), 6,74 (d, 1H) , 6,58 (dd, 1H) , 3,50 (br, 2H) , 1,89-1,80 (kômp. 2H), 1,70-1, 63 (kômp. 1H) , 1,54-1,42 (kômp. 2H), 1,20 (br, 3H), MS (M+1) 447,2.
4-[l-Butyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid 1HNMR ’ (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,80 (d,
1H), 6,70 (s, 1H) , 6,56 (dd, 1H) , 3,50 (br, 2H) , 2,93 (br,
1H) , 2,69 (br, 1H) , 2, 35-2,30 (kômp. 3H) , 1, 54-1,42 (kômp.
5H) , 0,91 (t, 3H) , MS (M+1) 409, 3.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(lH-imidazol-2-ylmetyl)piperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,17-7,12 (kômp. 4H) , 6,87 (s, 2H) ,
6,65 (d, 1H), 6,52 (d, 1H) , 3,53 (br, 2H) , 3,27-3,15 (kômp.
4H), 2, 60-2,50 (kômp. 2H) , 1,46 (br, 2H) , MS (M+1) 433, 3.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-propylpiperidín-3-yl]benzamid XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 2H) , 7,04 (t, 1H) , 6,80 (d,
1H), 6,71 (S, 1H), 6,56 (dd, 1H) , 3,50 (br, 2H) , 2,49 (br, 1H) , 2,20 (br, 2H), 1, 62-1,50 (kômp. 4H) , 0,90 (t, 3H) , MS (M+1) 395,3. .
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(3-metylbutyl)piperidín-3yl]benzamid
XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 2H) , 7,04 (t, 1H) , 6,80 (d,
1H) , 6,69 (s, 1H), 6, 55 (dd, 1H) , 3,50 (br, 2H) , 2,51 (br,
1H) , 2,39-2,24 (kômp. 3H) , 1,10 (br, 3H) , 0,90 (d, 6H) , MS
(M+1) 423,3.
{4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]fenyl}piperidín-l-ylmetanón 1HNMR (400 MHz, CDCI3) Ô 7, 33-7, 30 (kômp. 2H) , 7,07 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,61 (dd, 1H) , 3,65 (br, 2H) , 3,33 (br, 2H), 2,37 (d, 2H) , 2,24 (br, 2H) , 1,05-0,4 (kômp. 1H) ,
0,55 (d, 2H) , 0,15 (d, 2H), MS (M+1) 419,3.
4- [l-Allyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-N,N-dietylbenzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (kômp. 2H) , 7,04 (t, 1H) , 6,78 (d, 1H), 6,68 (S, 1H),6,56 (dd, 1H) , 6, 00-5, 89 (kômp. 1H) , 5,18 (d, 1H), 5,15 (s, 1H) , 3,50 (br, 2H) , 2,50 (br, 1H) , 2,39 (br, 1H) , 1, 60-1,47 (kômp. 2H) , MS (M+1) 393, 2.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-tiofén-3-ylmetylpiperidín-
3- yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09-7, 05 (kômp. 2H) , 7,01 (t, 1H) ,
6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H) , 3,49 (br, 4H) , 2,37 (br, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,58-1,44 (kômp. 2H), MS (M+1) 449,3.
4- [l-Acetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-N,N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,28-7,20 (kômp. 4H) , 7,07 (t, 1H) ,
6,84 (s, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 6,66 (dd, 1H) , 4,18 (d, 1H) , 3,85 (d, 1H), 3,21 (br, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,59-1,47 (kômp. 2H), MS (M+1) 395,2.
4-[l-But-2-enyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-N,N-dietylbenzamid
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d,
1H) , 6, 67 (s, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 5, 60-5, 57 (kômp. 2H) , 3,50
(br, 2H) , 2,36 (br, 1H), 2,21 (br, 2H) , 1, 60-1,46 (kômp. 2H) ,
MS (M+1) 407,3..
4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(4-fluór-3-hydroxyfenyl)piperidín-3yl]-N,N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30- (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,92 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H) , 3,51 (br, 2H) , 2,27 (br, 2H), 1,54 (br, 2H), 0,55 (d, 2H), MS (M+1) 425, 5.
4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]-N, Ndimetylbenzamid ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 2H) 7,04 (t, 1H) , 6,81 (d,
1H), 6,70 (s, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 2,41 (br, H),
1, 60-1,46 (kômp. 2H) , 0,51 (dd, 2H) , MS (M+1) 379, 1.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(3,4,4-trifluór-but-3enyl)piperidín-3-yl]benzamid ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,29 (kômp. 4H) , 7,28-7,19 (kômp.
5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,57 (dt, 1H),
3.50 (kômp. 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,25 (br, 2H) , 2,88 (br, 1H),
2.72 (br, 1H) , 2,49 (br, 1H) , 2,38 (br, 1H) , 2,20 (kômp. 2H),
1.51 (kômp. 2H) , 1,20 (br, 3H) , 1,09 (br, 3H) , MS (M+1) 443,3.
4- [l-Cyklopropylmetyl-3- (3-hydroxyfenyl) piperidin-3-yl] -liet yl-N-metylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,82(d,
1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (d, 1H) , 2,42 (br, 1H) , 2,32-1,17 (kômp. 4H) , 1, 62-1,48 (kômp. 2H) , 0,53 (dd, 2H) , MS (M+1)
393,1.
N, N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(2-oxobutyl)piperidin-3yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7, 33-7, 26 (kômp. 1H) , 7,05 (t, 1H) ,
6.73 (d, 1H), 3,50 (br, 2H) , 3,15-3,05 (kômp. 1H) , 2,24 (br,
1H), 2,11 (d, 4H), MS (M+1) 423,1.
4-[l-Benzyl-3-(3-fluór-5-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,Ndietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,49 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,29 (dt, 3H), 3,49 (kômp. 2H), 3,45 (kômp. 2H), 3,25 (br, 2H), MS (M+1)
461,3.
4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-fluór-5-hydroxyfenyl)piperidín-3yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDCI3) Ô 7,29-7,27 (kômp. 2H) , 7,23-7,20 (kômp. 2H) , 6,59 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,23 (dt, 1H) , 3,50 (br, 2H) , 3,26 (br, 2H) , 2,24 (d, 2H) , 2,15 (br, 2H) , 0,52 (kômp. 2H) ,
O, 10 (kômp. 2H) , 2,40 (br, 1H) , 2,24 (kômp. 2H) , 1,53 (kômp.
2H), 1,20 (br, 3H), 1,10 (br, 3H) , MS (M+1) 425,3.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-fluór-5-hydroxyfenyl)-l-propylpiperidín-3yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,57 (d, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,25 (dt,
1H), 3,50 (br, 2H) , 3,25 (br, 2H) , 2,41 (br, , 2H) , 2,27 (t,
2H), 2,13 (br, 2H), MS (M+l) 413,3.
N,N-Dietyl-4-[1-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,22 (s, 2H) , 7, 30-7, 27 (kômp. 2H) ,
7,05 (t, 1H) , 6,83 (d, 1H),'6,74 (t, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 3,82-
3,75 (kômp. 1H) , 3, 65-3, 59 (kômp. 2H) , 3,49 (br, 2H) , 2,41 (kômp. 2H), MS (M+l) 449,3.
I
N,N-Dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-pyrimidin-2-ylpiperidín-3yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 2H) , 7,05 (kômp. 1H) , 6,81 (d, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 3,82 (kômp. 1H) , 3,72 (kômp. 1H) , 2,43 (br, 2H) , MS (M+l) 431,3.
{4-[l-Cyklopropylmetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidín-3-ylfenyl](3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)metanón
1HNMR (400 MHz , CDC13) δ 7,28 (d, 2H), 7,05 (t, 1H) , 6,75 (d,
1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 6,07 (br, 1H) , 3, 50 (br,
2H) , 3, 13 (d, 1H), 2,79- 2, 63 (kômp. 1H), 2,18 (br, 2H) , 1,21
(br, 3H) , MS (M+l) 435, 3.
N,N-dietyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(2,2,2-trifluóretyl)piperidín-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H (7,27-7,19 (kômp. 4H) ,
7,17 (t, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,60 (dd, 1H) , 2, 38-2, 20 (kômp.
4H), 1,57 (br, 1H) , 0,54 (d, 2H) , MS (M+l) 435, 3.
Priklad5
4-[l-Benzyl-3-(3-karboxyaminofenyl)piperidín-3-yl]-N,N-dietylbenzamid
A. 3-[l-Benzyl-3-(4-dietylkarbamoylfenyl)piperidín-3-yl] fenylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]N,N-dietylbenzamidu (0,92 g, 2,08 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pri 0°C pridá pyridin (0,25 ml, 3,12 mmol) a potom počas 5 minút nakvapká anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (0,52 ml, 3,61 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a 2 hodiny pri izbovej teplote. Výsledný roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu 15 ml chladného nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 20 ml) · Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový zbytok sa prečisti okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,50 g 3-[l-benzyl-3-(4dietylkarbamoylfenyl)piperidín-3-yl]fenylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39-7,18 (kômp. 12H) , 7, 04-6, 99 (m,
1H), 3,50-3,39 (kômp. 4H), 3,35-3,28 (kômp. 2H), 3,06-2,87 (m, 1H) , 2, 68-2, 44 (kômp. 2H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,23-1,96 (kômp. 2H), 1,64-1,39 (kômp. 2H) , 1,25-1,11 (kômp. 3H) , 1,10-0,99 (kômp. 3H), MS (M+1) 575,2.
B. 4-[l-Benzyl-3-(3-kyanofenyl)piperidín-3-yl]-N,N-dietyl
Benzamid
K roztoku 3-[l-benzyl-3-(4-dietylkarbamoylfenyl)piperidín-3-yl]fenylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (0,40 g, 0,69 mmol) v dimetylformamidu (8 ml) sa pridá kyanid zinočnatý (0,057 g, 0,49 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0,16 g, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pod atmosférou dusíka pri 90°C, potom ochladí na izbovú teplotu a zriedi dietyléterom (30 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (5 x 10 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1 sa získa 0,28 g 4-[l-benzyl-3-(3-kyanofenyl)piperidín-3-yl]rN,Ndietylbenzamidu.
^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,66 (s, 1H) , 7, 69-7,20 (kômp. 10 H), 7,15-7,13 (kômp. 2H), 3,60-3,38 (kômp. 4H), 3,31-3,19 (kômp.
4H) 3, 09-2, 94 (m, 1H), 2,58-2,45 (kômp. 2H) , 2,22-2,17 (kômp. 3H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,28-1,16 (kômp. 3H), 1,171,08 (kômp. 3H), MS (M+1) 452,2.
C. 4-[l-Benzyl-3-(3-karboxyaminfenyl)piperidín-3-yl]-N,N- dietylbenzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-kyanofenyl)piperidín-3-yl]-N,Ndietylbenzamidu (0,50 g, 1,11 mmol) v etanole (5 ml) sa pridá 3M vodný uhličitan sodný (3,25 ml) a 0% vodný peroxid vodíka (0,88 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín mieša pri izbovej teplote a potom zriedi vodou (2 ml) . Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 10 ml) . Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,42 mg 4-[lbenzyl-3-(3-karboxyaminfenyl)piperidin-3-yl]-N,Ndietylbenzamidu.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) Ô (7,80 s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,40-7,16 (kômp. 11H) , 5,99 (br, 1H) , 5,59 (br, 1H) , 3, 59-3,39 (kômp. 4H) , 3,34-3,18 (kômp. 2H) , 3, 06-2, 88 (m, 1H) , 2,81-2,62 (m,
1H), 2,41-2,27 (m, 1H) , 2,25-2,17 (kômp. 3H), 2,58-2,41 (kômp.
2Η) , 1,28-1,18 (kômp. 3Η) , 1,17-1,00 (kômp. 3Η) , MS (M+1)
470,3.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 5:
4-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-3-(3-karboxyaminofenyl)piperidín-3yl]-N,N-diétylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,93 (s, 1H) , 7,64-7,61 (m, 1H) , 6,24 (br, 1H), 3,56-3, 42 (kômp. 2H) , 2,62 (t, 1H) , 1,18-1,10 (kômp. 3H), MS (M+1) 462,3.
N,N-Dietyl-4-[3-(3-karboxyaminofenyl)-l-tíazol-2-ylmetylpiperidín-3-yl]benzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,68-7,65 (m, 1H), 5,93 (br, 1H), 2,77-2,67 (kômp. 2H), 1,08 (kômp. 3H), MS (M+1) 477,3.
N, N-Dietyl-4-[l-furán-2-ylmetyl-3-(3-karboxyaminofenyl)piperidín-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 6,23 (br, 1H), 3,27-3,21 (kômp. 2H) , 1,18-1,01 (kômp. 3H) , MS (M+1) 460, 3.
Príklad6 l-Cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)-3-(4-tiofén-2-ylfenyl)piperidín
K roztoku 4-[l-cyklopropylmetyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]fenylesteru trifluórmetánsulfdnovej kyseliny (0,1 g, 0,2 mmol) v etanole (4,5 ml) a vode (0,5 ml) sa pridá
2-tiofénborónová kyselina (0,052 g, 0,5 mmol) a uhličitan sodný (0,037 g, 0,29 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,02 g, 0,18 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva ku spätnému toku, potom prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,08 g l-cyklopropylmetyl-3-(3metoxyfenyl)-3-(4-tiofén-2-ylfenyl)piperidínu.
2HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,49 (d, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,22-7,06 (kômp. 3H) , 7,05-7,00 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,70-6, 67 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,17-2,82 (kômp. 2H) , 2,61-
2,39 (kômp. 2H) , 2,27-2,18 (kômp. 4H) , 1, 62-1,39 (kômp. 3H) ,
0,60-0,45 (kômp. 2H), 0,18-0,11 (kômp. 2H, MS (M+l) 404,2.
Príklad7
3—{4—[l-Allyl-3-(3-metoxyfenyl)piperidín-3-yl]fenyl}pentán-3ol
K roztoku metylesteru 4-[l-allylmetyl-3-(3metoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzoovej kyseliny (1,71 g, 4,68 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri 0°C pridá etylmagnéziumbromid (IM v terc-butylmetyléteri, 46,8 ml, 46,8 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote a potom rozloží pomalým prídavkom vody (15 ml) . Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (3 x 30 ml) . Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 1,67 g 3—{4—[l-allyl-3-(3-metoxyfenyl) piperidin-3-yl]fenyl}pentán-3-olu.
^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23-7,20 (kômp. 5H) , 7,15 (t, 1H) , 6, 85-6, 84 (kômp. 2H) , 6,66 (dd, 1H) , 6,01-5,92 (m, 1H) , 5,20 (s, 1H) , 5,17-5,14 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3, 04-2,95 (kômp.
2H), 2, 88-2,72 (kômp. 2H) , 2, 50-2,40 (kômp. 2H) , 2,27-2,21 (kômp. 2H) , 1,83-1,71 (kômp. 4H) , 1, 57-1,49 (kômp. 2H) , 0,71 (dt, 6H), MS (M+l) 394)3.
ΊΟ
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 4 pre deprotekciu metyléterov.
3-{l-Allyl-3-[4-(1-etyl-l-hydroxypropyl)fenyl]piperidín-3-yl}fenol 3HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 5H) , 7,09 (t, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6, 02-5, 92 (m, 1H) , 5,20-5,14 (kômp. 2H) , 3,07-2,96 (kômp. 2H) , 2, 88-2,82 (kômp. 2H) , 2,50-
2,40 (kômp. 2H) , 2, 25-2,20 (kômp. 2H), 1, 82-1,72 (kômp. 4H) ,
1,65 (br, 1H) , 1,61-1,52 (kômp. 2H),.0,71 (t, 6H) , MS (M+1)
380.3.
3- [3-[4-(1-Etyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-1-(2,2,2-trifluóretylpiperidín-3-yl]fenol 1HNMR (400 MHz, CDCI3) Ô 6,84 (dd, 1H) , 6,79 (t, 1H) , 4,97 (br, 1H), 2,23-2,20 (kômp. 2H), 0,72 (t, 6H), MS (M+1) .422,2.
3-(3-[4-(1-Etyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridýl-3-yl}fenol 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,17-8,16 (m, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 4,25 (d, 1H) , 3,96 (d, 1H), 2,47-2,35 (kômp. 2H), MS (M+1) 417,3.
3-{l-Cyklopropylmetyl-3-[4-(1-etyl-l-hydroxypropyl)fenyl]piperidín-3-yl}fenol ľHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,64 (d, ΙΗ) , , 2,32 (br, 1H) , 2,24 (br, 1H) , 0,58 (d, 2H) MS (M+1)
394.4.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia za použitia spôsobu popísaného v príklade 7 a potom spôsobu popísaného v príklade 5 pre konverziu R3 = OH na R3 = CONH2 .
3-{l-Allyl-3-[4-(1-etyl-l-hydroxypropyl)fenyl]piperidín-3-yl}71 benzamid ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,83 (s, 1HJ, 7,54 (d, 1H) , 7,40(d,
1H), 7,30 (t, 1H), 7,24-7,15 (kômp. 4H), 6,06-5,94 (kômp.2H),
5,56 (br, 1H) , 5,21-5,16 (kômp. 2H) , 3,00 (d, 2H) , 2,69(br,
1H), 2,56 (br, 1H) , 2,42-2,28 (kômp. 2H) , 2,27-2,20 (m, 1H),
1,82-1,70 (kômp. 4H) , 1,64 (br, 1H) , 1, 60-1, 42 (kômp. 2H),
0,71 (dt, 6H), MS (M+1) 407,3.
3-{3-[4-(1-Etyl-l-hydroxýpropyl)fenyl]-3,4,5, 6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridyl-3-ylJbenzamid
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 1H), 2,63-2,57 (kômp. 2H), 2, MS (M+1) 444,3. (d, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,31 (t, (t 6H)
52-2,39 (kômp. 2H), 0,69
3—{3—[4-(1-Ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-1-(2, . 2,2-trifluor-
ethyl)piperidin-3-ylJbenzamid
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d
2H), 5,62 (br, 1H) , 2,86 (d, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 0,71 (t
6H), MS (M+1) 431,3.
Pri k 1 a d 8
3-(l-Cyklopropylmetyl-3-p-tolylpiperidin-3-yl)fenylester propiónovej kyseliny
K roztoku 3-(l-cyklopropylmetyl-3-p-tolylpiperidín-3yl) fenolu (65 mg, 0,15 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri izbovej teplote pridá DMAP (18 mg, 0,15 mmol), trietylamin (0,071 ml, 0,52 mmol) a propionylchlorid (0,038 ml, 0,46 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri izbovej teplote a potom rozdelí medzi 5 ml dichlórmetánu a 5 ml vodného nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 5 . ιήΐ) , vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou' na silikagéle za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1 sa získa 58 mg 3-(l-cyklopropylmetyl-3-p-tolylpiperidín-3yl)fenylesteru propiónovej kyseliny.
^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 2H) , 7,26-7,19 (kômp. 3H) ,
7,16-7,03 (kômp. 2H) , 6,89-6,86 (m, 1H), 3,59-3,43 (kômp. 2H) ,
3,35-3,19 (kômp. 2H), 2,59-2,53 (q, 2H), 2,52-2,41 (kômp. 2H) ,
2,27-2,18 (kômp. 4H), 1,57-1,44 (kômp. 2H), 1,31-1,19 (t, 3H) ,
1,18-1,09 (kômp. 3H), 1,08-1,01 (kômp. 3H), 1,00-0,91 (m, 1H) ,
0, 59-0, 49 (kômp. 2H), 0,19-0,11 (kômp. 1H), MS (M+l) 463,3 •
Nasledujúca zlúčenina sa vyrobí za použitia podobného
spôsobu, aký je popísaný v príklade 8:
3-[l-Cyklopropylmetyl-3-(4-dietylkarbamoylfenyl)piperidín-3yl]fenylester izomaslovej kyseliny
^NMR ( 400 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,29 (kômp. 2H), 7,10-7,02
(kômp. 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,01-2,82 (kômp. 2H) , 2,81-2,75
(m, 1H) , 1,28 (d, 3H), MS (M+l) 477,3.
P r í k 1 a d 9
4-[4-Cyklopropylmetyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolín-2-yl]-N,Ndietylbenzamid
A. (4-Brómfenyl)-(3-metoxyfenyl)metanol
K suspenzii horčíka (2,4 g, 100 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri izbovej teplote ' nakvapká roztok brómanizolu (9,1 ml, 71,4 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote a 2 hodiny pri 60°C, potom ochladí na izbovú teplotu a počas 5 minút sa k nej pridá 4-brómbenzaldehyd (13,2 g, 71,4 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri izbovej teplote a potom rozloží prídavkom nasýteného vodného chloridu amónneho (30 ml) . Vodná vrstva sa premyje éterom (3 x 40 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 16,95 g (4-brómfenyl)-(3metoxyfenyl)metanolu.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,46-7,41 (kômp. 2H), 7,27-7,18 (kômp. 3H) , 6,91-6,87 (kômp. 2H) , 6,81-6,78 (m, 1H) , 5,73 (s, 1H) ,
3,76 (s, 3H), MS (M+1) 294,2.
B. (4-Brómfenyl)-(3-metoxyfenyl)metanón
K roztoku dimetylsulfoxidu (8,13 ml, 114,7 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) sa pri -78°C počas 5 minút pridá roztok trifluóroctovej kyseliny (12,12 ml, 86,0 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) . Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -78°C, pridá sa k nej trietylamín (24,0 ml, 172 mmol) a v miešaní pri -78°C sa pokračuje ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa ďalej mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (3 x 30 ml) , vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 sa získa 16,0 g (4-brómfenyl)(3-metoxyfenyl)metanónu.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7, 67-7, 66 (kômp. 2H) , 7, 64-7, 60 (kômp. 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34-7,27 (kômp. 2H) , 7,14-7,11 (m, 1H) ,
3, 84 (s, 3H) .
C. 2-Amino-l-(4-brómfenyl)-1-(3-metoxyfenyl)etanol
K roztoku (4-brómfenyl)-(3-metoxyfenyl)metanónu (2,06 g, 7,07 mmol) v dichlórmetáne (3,5 ml) sa pri izbovej teplote pridá jodid zinočnatý (0,15 g, 0,47 mmol) a potom TMSCN (4,29 ml, 32,2 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri izbovej teplote a potom rozloží prídavkom vodného roztoku chloridu sodného (20 ml) . Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Olejovitý zbytok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (7 ml) a výsledný roztok sa pri 0°C nakvapká k roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (IM, 8,13 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a 1 hodinu pri izbovej teplote. K vzniklému roztoku sa pridá voda (1,5 ml), potom 15% vodný hydroxid sodný (1,5 ml) a voda (4,5 ml). Vznikla zmes sa prefiltruje cez celit. Celitový koláč sa premyje etylacetátom (20 ml). Filtrát sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatorafiou za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,1 g 2-amino-l-(4-brómfenyl)-1-(3-metoxyfenyl)etanolu.
^NMŔ (400 MHz, CDC13) δ 7,44-7, 40 (kômp. 2H) , 7,33-7,26 (kômp. 2H), 7,24-7,20 (m, 1H) , 7,01-6,99 (m, 1H) , 6, 97-6, 94 (m, 1H),
3,77 (s, 3H) , 3, 47-3, 35 (kômp. 2H), 3,29-3,24 (kômp. 2H), MS (M+1) 304,1, 306,1.
D. N-[2-(4-Brómfenyl)-2-hydroxy-2-(3-metoxyfenyl)etyl]-2- chlóracetamid
K roztoku 2-amino-l-(4-brómfenyl)-1-(3-metoxyfenyl)etanolu (0,94 g, 2,92 mmol) v toluéne (10 ml) sa pri 0°C pridá trietylamín (0,41 ml, 3,07 mmol). K reakčnej zmesi sa pridá roztok chlóracetylchloridu (0,23 ml, 2,92 mmol) v toluéne (1 ml) . Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a 1 hodinu pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá chladná voda (10 ml) . Vodná zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej etylacetát (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje etylacetátom (2 x 20 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,08 g N-[2-(4brómfenyl)-2-hydroxy-2-(3-metoxyfenyl)etyl]-2-chlóracetamidu.
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,45-7,41 (kômp. 2H), 7,29-7,20 (kômp. 3H) , 6,97-6,96 (m, 1H) , 6, 93-6, 90 (m, 1H) , 6, 86-6, 85 (m, 1H) , 6, 85-6, 79 (m, 1H) , 4,14-3,98 (kômp. 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , MS (M+1) 380, 0, 382, 0.
E. 6-(4-Brómfenyl)-6-(3-metoxyfenyljmorfolin-3-ón
K roztoku N-[2-(4-brómfenyl)-2-hydroxy-2-(3-metoxyfenyl)etyl]-2-chlóracetamidu (3,67 g, 9,2 mmol) v benzéne (205 ml) sa pri izbovej teplote pridá terc-butoxid draselný (4,54 g, 40,5 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá voda (40 ml) . Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa 3,34 g 6-(4-brómfenyl)-6-(3-metoxyfenyl)morfolín-3-ónu. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,46-7,41 (kômp. 2H), 7,27-7,17 (kômp. 2H) , 6, 89-6, 70 (kômp. 3H) , 6,69 (br, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,933,80 (kômp. 2H), 3,76 (s, 3H), MS (M+1) 362,1, 364,1.
F. 2-(4-Brómfenyl)-2-(3-metoxyfenyl)morfolín
K roztoku lítiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuráne (IM, 13,9 ml) sa pri 0°C pridá roztok 6-(4-brómfenyl)-6-(3metoxyfenyl)morfolín-3-ónu (3,34 g, 9,23 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) . Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C a 16 hodín pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá voda (6,2 ml) a potom 15% vodný hydroxid sodný (6,2 ml) a voda (7 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje cez celit a celit sa premyje etylacetátom (50 ml). Filtrát sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 2,82 g (2-(4-brómfenyl)-2-(3metoxyfenyl)morfolínu. JHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,43-7,36 (kômp. 2H), 7,33-7,20 (kômp. 3H) , 6, 98-6, 82 (kômp. 2H), 6,7976
6,75 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3, 68-3, 69 (kômp. 2H) , 3,45-3,29 (kômp. 2H), 2,93-2,88 (kômp. 2H), MS (M+1) 348,01, 350,0.
G. 2-(4-Brómfenyl)-4-cyklopropylmetyl-2-(3-metoxyfenyl)- morfolín .
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobnými spôsobmi, aké sú popísané v príkladoch 1HNMR (400 MHz,
CDCls) δ
3H) ,
7, 08-6, 97 (m, 1H) ,
3,76 (s,
3H) , a 3.
7,42-7,38
6, 96-6, 84
3,75-3,61 (kômp.
2,59-2,51 (kômp. 2H), 7,30-7,18 (kômp.
(m,
2H) , (kômp. 2H), 2,29-2,19 (kômp.
1H) , 6,79-6,71 (m,
3,15-2,88 (kômp.
2H), 1,01-0,84 (m,
1H)
2H)
1H)
0,50-0,49 (kômp. 2H) , 0,18-0,11 (kômp. 2H) , MS (M+1) 402,0,
404,0.
H. Metylester 4-[4-cyklopropylmetyl-2-(3-metoxyfenyl)morfolin2-yl]benzoovej kyseliny
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, aký je popísaný v príkladu ID.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,94 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,21-7,18 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 3, 74-3, 63 (kômp. 2H), 3, 09-2, 92 (kômp. 2H), 2,56-2,48 (kômp. 2H), 2,31-2,18 (kômp. 2H), 0,98-0,88 (m, 1H), 0,59-0,51 (kômp. 2H), 0,14-0,10 (kômp. 1H), MS (M+1) 382,1.
1. 4- [4-Cyklopropylmetyl-2- (3,-metoxyfenyl)morfolín-2-yl] -N,N- dietylbenzamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade IE.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (d, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 7,23-7,18 (m, 1H), 7,06-6, 98 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 3,76 (s, 3H), 3, 75-3,76 (kômp. 2H) , 3, 55-3, 49 (kômp. 2H), 3,32-3,19
(kômp. 2H) , 3,16-3,02 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 1H) , 2,58-2,43
(kômp. 2H) , 2,34-2,26 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H) , 1,26-1,17
(kômp. 3H), 1,16-1,04 (kômp . 3H), 0,99-0,90 (m, 1H) , 0,59-0,51
(kômp. 2H), 0,14-0,10 (kômp. 2H), MS (M+1) 423,3.
J. 4-[4-Cyklopropylmetyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolin-2-yl]-N,Ndietylbenzamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, aký je'popísaný v príklade 4.
3HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 1H) , 7,26 (d, 2H) , 7,12-7,06 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,82 (S, 1H) , 6,61 (dd, 1H) , 3,79-3,63 (kômp. 2H), 3, 59-3, 42 (kômp. 2H) , 3,35-3,19 (kômp. 2H), 3,082,83 (kômp. 2H) , 2,61-2,44 (kômp. 2H), 2,32-2,18 (kômp. 2H),
1,29-1,19 (kômp. 3H), 1,18-1,01 (kômp. 3H), 0,99-0,89 (m, 1H), 0,59-0, 49 (kômp. 2H), 0,15-0,10 (kômp. 2H) , MS (M+1) 409, 1.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia za použitia spôsobov popísaných v príklade 9:
4-[ 4-Allyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolín-2-yl]-N, N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,81 (s, 1H) , 6, 02-5, 83 (m, 1H) , 5,295,16 (kômp. 2H), 3,04-2,98 (kômp. 2H), 2,58-2,43 (kômp. 2H),
MS (M+1) 395, 3.
4-[4-Benzyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolín-2-yl]-N,Ndietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,13-7,06 (m, 1H) , 6,81-6,75 (kômp.
2H) , 6,67 (d, 1H), 3,79-3,61 (kômp. 2H), 3,32-3,18 (kômp. 2H), MS (M+1) 445, 3.
Nasledujúca zlúčenina sa vyrobí za použitia spôsobu popísaného v príklade 9 a následnou konverziou R3 = OH na R3 = CONH2 podľa príkladu 5.
4-[4-Cyklopropylmetyl-2-(3-karboxyamínfenyl)morfolín-2-yl]N,N-dietylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (s, 1H) , 7,70-7,61 (kômp. 1H) , 3,81-3,63 (kômp. 2H) , 0,61-0,44 (kômp. 2H) , 0,21-0,15 (kômp. 2H), MS (M+1) 436, 3 .
PrikladlO
A. (5-Brómpyridín-2-yl)-3-metoxyfenyl)acetonitril
K suspenzii hexánom premytého 60% hydridu sodného (2,65, 66,0 mmol) v dimetylformamide (3D ml) sa pri 0°C pridá 3metoxyfenylacetonitrii (8,0 g, 54,3 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C, načo sa k nej pridá roztok 2,5dibrompyridinu (15,45 g, 65, 2 mmol) v dimetylformamide (20 ml) . Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri izbovej teplote a 30 minút pri 50°C, načo sa k nej pridá voda (20 ml) a dietyléter (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (5 x 50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 sa získa 10,6 g (5brómpyridin-2-yl)-(3-metoxyfenyl)acetonitrilu.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,63 (s, 1H) , 7,80 (dd, 1H) , 7,27 (kômp. 2H), 6,98 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 5,23 (s, 3H) , MS (M+1) 303, 0, 305, 0.
B. 2-(5-Brómpyridín-2-yl)-5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)pentánnitril
K suspenzii hexánom premytého 60% hydridu sodného (0,35 g,
8,6 mmol) v dimetylformamide (2 mi) sa pri 0°C pridá roztok (5-brómpyridín-2-yl)-(3-metoxyfenyl)acetonitrilu (1,75 q, 5,76 mmol) v dimetylformamidu (5 ml) . Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a 1 hodinu pri izbovej teplote, načo sa k nej pridá l-bróm-3-chlórpropán. Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri izbovej teplote a pridá sa k nej voda (5 ml) a dietyléter. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (5x5 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,81 g 2-(5-brómpyridín-2-yl)-5-chlór-2-(3metoxyfenyl)pentánnitrilu. 1HNMR (400 MHz,
CDC13) δ
8, 65 (s,
1H),7,76 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H),
7,03 (d,
1H) , 6,98
2,79-2,70 (s, 1H) , 6,82 (dd, 1H), 4,77 (s, 3H) , 3,55 (kômp. 1H) , 2, 62-2,52 (kômp. 1H) , 1,89-1,79 (kômp.
(t, 2H),
2H), MS (M+1) 378,8, 380,'8.
C. 5-Bróm-3'-(3-metoxyfenyl)-ľ , 2 ', 3 ', 4 ', 5', 6'-hexahydro- [2,3'Ibipyridyl
K roztoku 2-(5-brómpyridín-2-yl)-5-chlór-2-(3metoxyfenyl)pentánnitrilu (0,54 g, 1,43 mmol) v dichlórmetánu (3 ml) sa pri -78°C pridá DIBAL v dichlórmetáne (IM, 3,2 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C a 4 hodiny pri izbovej teplote. Výsledný roztok sa naleje do nasýteného vodného roztoku vínanu sodnodraselného (10 ml) . Vzniklá zmes sa 16 hodín intenzívne mieša. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysuší síranom sodným a skoncentrujú. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 sa získa 0,36 g 5-bróm-3'-(3-metoxyfenyl)-
1', 2', 3', 4', 5', 6' -hexahydro- [2,3' ]bipyr idylu.
XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,24-7,18
(m, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,81-6,67 (kômp. 3H) , 3, 96-3, 90 (m,
1H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 09-3, 00 (kômp. 2H) , 2,82 -2,74 (m, 1H),
2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1/381,31 (m, 1H) , MS (M+1) 347, 1, 349, 1.
D.
5-Bróm-l' -benzyl-3 ' - (3-metoxyfenyl) -1',2',3',4',5',6'80 hexahydro-[2,3']bipyridyl
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobnými spôsobmi, aké sú popísané v príkladoch 2 a 3. , , ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,42-7,21 (kômp. 6H), 7,20-7,12 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,81-6,74 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,59-3,41 (kômp. 2H) , 3,203,12 (m, 1H) , 2,81-2,25 (kômp. 4H) , 2,18-2,04 (m, 1H) , 1,62-
1,41 (kômp. 2H), MS (M+1) 437,2, 439,3.
E. Metylester 1'-benzyl-3'-(3-metoxyfenyl)-1',2',3',4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade ID.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 9,10 (s, 1H) , 8,10 (dd, 1H) , 7,41-7,01 (komp..7H), 6,81-6,77 (kômp. 2H) , 6,67 (dd, 1H) , 3,90 (s, 3H) ,
3,70 (s,3H), 3,61-3,42 (kômp. 2H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 2,852,75 (kômp. 2H) , 2,61-2,53 (m, 1H) , 2,41-2,38 (m, 1H) , 2,202,12 (m, 1H) , 1, 62-1,55 (kômp. 2H) , MS (M+1) 417,2.
F. Dietylamid 1'-benzyl-3'-(3-metoxyfenyl)-1',2',3',4',5', 6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1HNMR (400 MHz, CDCI3)
IE.
δ 8,53 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 7,38-7,21 (kômp. 5H), 7,18-7,09 (kômp.
2H), 6,83-6,78 (kômp.
2H) , 6,686,62 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) ,
3, 60-3, 42 (kômp.
4H)
3,38-3,22 (kômp. 2H) , 3,18-3,07 (m, 1H) , 2,92-2, 82 (m,
1H)
2, 65-2,61
2H)
2,18-2,03 (m, 1H), 1,64-1,43 (kômp. 2H), 1,34-1,10 (kômp.
/
MS (M+1)
449, 3.
G. Dietylamid 1'-benzyl-3'-(3-hydroxyfenyl)-ľ, 2', 3', 4', 5', 6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny
Vyššie uvedená zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 4.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 (s, (kômp. 5H), 7,19-7,08 (m, 1H) , (kômp. 2H) , 6, 58-6, 52 (m, 1H) , 3, (kômp. 2H) , 3,18-3,04 (m, 1H) , (kômp. 3H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,
1H), 7,55 (d, 1H), 7,40-7,21
7, 03-6, 89 (m, 1H) , 6,77-6,62
60-3,42 (kômp. 4H), 3,36-3,22
2,82-2,78 (m, 1H) , 2,71-2,26
62-1,44 (kômp. 2H), 1,35-1,10
(kômp. 6H), MS (M+1) 444,2.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobnými spôsobmi, aké sú popísané v príklade 10:
Dietylamid 1'-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-3'-(3-hydroxyfenyl) ľ,2',3',4',5',6' -hexahydro- [2,3' ] bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, 2H) , 4,57 (d, 1H) , 4,17 (d,
1H), MS (M+1) 450,3.
Dietylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-pyrimidín-2-yll',2',3',4',5',6'-hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 2H) , 6,49 (d, 2H) , 4,57 (d,
1H), 4,17 (d, 1H), MS (M+1) 432,3.
Dietylamid 1'-cyklopropylmetyl-3'-(3-hydroxyfenyl)ľ,2',3',4',5',6' -hexahydro- [2,3'] bipyridyl-5-karboxylove j kyseliny XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (dd, 1H) , 1,01-0,84 (m, 1H) ,
0, 57-0, 49 (kômp. 2H) , 0,17-0,11 )komp. 2H) , MS (M+1) 408, 4.
Dietylamid ' - (3-hydroxyfenyl)-1'-propyl-1 ',2',3',4',5',6'82 hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,78 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H), 1,16-0,99 (kômp. 3H), MS (M+1) 396,4.
Dietylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-pentyl-1',2',3',4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-kärboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2, 60-2,40 (kômp. 4H) , 1,41-1,10 (kômp. 8H), 0,87 (t, 3H), MS (M+1) 424,3.
Dietylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-izobutyl-1',2',3',4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (dd, 1H), 6,82 (S, 1H) , 3,31-3,23 (kômp. 2H), 1,00-0,70 (kômp. 6H), MS (M+1) 410,3.
Dietylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-3',4', 5', 6'-terahydro-2'H[2,1',3',2 ]terpyridín-5 -karboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 7,39-7,34 (m, 1H), 6,87 (br, 1H), MS (M+1) 431,3.
Dietylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-(2-metylbutyl)1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylovej kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 53-8, 50 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 2,922,64 (kômp. 2H), 1,17-1,09 (kômp. 3H), MS (M+1) 424,4.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Zlúčeniny obecného vzorca I (D kde
    R1 predstavuje vodík, alkoxyalkylskupinu s 0 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je celkový počet atómov uhlíka 8 alebo menej, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka časti, heteroarylskupinu, atómami uhlíka v alkylovej heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 alkylovej časti, heterocyklus-alkyl s alkylovej skupinu, skupinu atómami uhlíka v heterocyklickú
    1 až 8 časti, cykloalkylskupinu s až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu cykloalkýlovej a 1 až až 7 atómami atómami uhlíka uhlíka v časti, pričom alkylskupiny arylskupina a arylová
    1 až 8 atómami uhlíka alkylovej časť arylje nezávisle zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny a heteroarylskupina a heteroarylová časť heteroarylalkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti je nezávisle zvolená z pyrazinyl-, benzofuryl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzotienyl-,. izobenzofuryl-, pyrazolyl-,' indolyl-, izoindolyl-, benzimidazolyl-, purinyl-, karbazolyl-, 1,2,5-tia- diazolyl-, chinazolinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, xantinyl-, hypoxantinyl-, pteridinyl-, 5-azacytidinyl-, 5-azauracilyl-,' triazolopyridyl-, imidazolopyridyl-, pyrrolopyrimidinyl-, pyrazolopyrimidinyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, izoxazoyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, tienyl-, imidazolyl-, pyridyla pyrimidinylskupiny; a heterocyklická skupina a heterocyklická časť skupiny heterocyklus-alkyl- s 1 až 8 atómami uhlíka v· alkylovej časti je zvolená zo súboru zostávajúceho1 z nasýtených alebo nenasýtených nearomatických monocyklických alebo bicyklických kruhových systémov, pričom monocyklické kruhové systémy obsahujú 4 až 7 kruhových atómov uhlíka, z ktorých 1 až 3 môžu byť poprípade nahradené kyslíkom, dusíkom alebo sírou, a bicyklické kruhové systémy obsahujú 7 až 12 kruhových atómov uhlíka, z ktorých 1 až 4 môžu byť poprípade nahradené kyslíkom, dusíkom alebo sírou; a akýkoľvek arylový, heteroarylový alebo definícii R1 je poprípade substituentmi, prednostne 1 ktoré sú nezávisle zvolené fluóru, brómu alebo jódu), heterocyklický zvyšok v substituovaný 1 až 3 alebo 2 substituentmi, halogénu (tzn. chlóru, alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pričom ktorýkoľvek alkylový zvyšok v
    S5
    R1, napríklad alkylovej časti alkyl-, alkoxy- alebo alkylaminoskupín, sú poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru;
    R2 predstavuje vodík, arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklickú skupinu, skupinu SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4 alebo C(OH)R5R6, pričom každý z R4, R5 a R6 má nezávisle význam ako R1 definovaný vyššie, alebo R5 a R6 dohromady s atómom uhlíka alebo dusíka, ku ktorému sú oba tieto zvyšky pripojené, tvoria tri- až sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom arylskupina, heteroarylskupina a heterocyklická skupina majú význam uvedený vyššie v definícii R1, a ktorýkoľvek arylový, heteroarylový a heterocyklický zvyšok v R2 je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi, prednostne 1 alebo 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénu, tzn. chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
    R3 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu -NHSO2R7,
    - C(OH)R7R®, -OC(=0)R7, fluór alebo skupinu -CONHR7, kde R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu líšiť, sú zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, ktorá obsahuje celkom 4 atómy uhlíka alebo menej, pričom ktorýkoľvek z alkylových zvyškov v R7 a R8 je poprípade substituovaný 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru;
    Q predstavuje kyslík alebo skupinu CH2;
    X predstavuje skupinu CH alebo dusík; a
    Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené z vodíka, halogénu a alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka;
    pričom v žiadnom z heterocyklických alebo heteroarylových zvyškov v obecnom vzorci I sa nevyskytujú dva susediace kruhové atómy kyslíka ani kruhový atóm kyslíka susediaci s kruhovým atómom dusíka alebo kruhovým atómom síry;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu CH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde X predstavuje dusík; a ich farmaceutický vhodné soli.
    5. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde Q predstavuje kyslík; a ich farmaceuti cky vhodné soli. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór; a ich farmaceutický
    vhodné soli.
    7. Zlúčeniny podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde R2 je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín vzorca C(OH) (C2H6)2, CONCH3 (CH2CH3) a CON(C2H6)2, cyklických skupín vzorca a až f <») W <0 (d) (e) (f)
    8. Zlúčeniny podlá‘ nároku 2 obecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu CH;, a ich farmaceutický vhodné soli.
    9. Zlúčeniny podlá nároku 2 obecného vzorca I, kde X predstavuje dusík; a ich farmaceutický vhodné soli.
    10. Zlúčeniny podľa nároku 6 obecného vzorca
    I, kde predstavuje skupinu CH2 farmaceutický vhodné soli.
    a X predstavuje skupinu
    CH;
    a ich
    11. Zlúčeniny podľa nároku 7 obecného vzorca
    I, kde Q predstavuje skupinu CH2 farmaceutický vhodné soli.
    a X predstavuje skupinu
    CH;
    a ich
    12. Zlúčeniny podľa nároku
  5. 6 obecného vzorca
    I, kde Q predstavuje skupinu CH2 farmaceutický vhodné soli.
    predstavuje dusík;
    a ich
    13. Zlúčeniny podľa predstavuje skupinu CH2 farmaceutický vhodné soli.
    nároku
  6. 7 obecného vzorca I, predstavuje dusík;
    kde Q a ich
    14. Farmaceutická kompozícia pre liečení poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová chorôb, choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarea, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna a návyku na ne, benzodiazepínov, inkontinencia, závislostí od chemických látok napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, heroínu alebo kokaínu alebo návyku nikotínu, na ne, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systémického lupus erytematodes,
    Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, v c a sa m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku farmaceutický vhodnú soľ obecného množstve, vzorca ktoré je liečení takej poruchy alebo stavu a alebo jej účinné pri farmaceutický vhodný nosič.
    15. Farmaceutická kompozícia pre liečenie chorôb alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorým možno predchádzať alebo ktorých liečenie alebo prevenciu je možno uľahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 obecného vzorca I alebo jej farmaceutický účinnú sol v množstve, ktoré je účinné pri‘ liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
    16. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarea, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, závislostí od chemických látok a návyku na ne, napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, benzodiazepínov, nikotínu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systémického lupus erytematodes, Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
    17. Spôsob liečenia chorôb alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorým možno predchádzať alebo ktorých liečenie alebo prevenciu je možno uľahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
    18. Farmaceutická kompozícia pre liečení poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergií, funkčná gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná choroba diarea, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po miechy, bypass operácii srdca a transplantácii, porúch ako je urinárna inkontinencia, závislostí od chemických látok napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, a návyku na ne, benzodiazepínov, nikotínu, urogenitálneho traktu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systémického lupus erytematodes,
    Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, v c a sa m, že obsahuje zlúčeninu podía nároku obecného vzorca alebo jej farmaceutický vhodnú sol množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby ópioidných receptorov, a farmaceutický vhodný nosič.
    19. Farmaceutická kompozícia pre liečenie chorôb alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorým možno predchádzať alebo ktorých liečenie alebo prevenciu je možno uľahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vy značujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 obecného vzorca I alebo jej farmaceutický účinnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby ópioidných receptorov, a farmaceutický vhodný nosič.
    20. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarea, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, závislosti od chemických látok a návyku na ne, napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, benzodiazepínov, nikotínu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systémického lupus erytematodes, Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby opioidných receptorov.
    2K Spôsob liečenia chorôb alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorým možno predchádzať alebo ktorých liečenie alebo prevenciu je možno uľahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 obecného vzorca I alebo jej farmaceutický účinná soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby opioidných receptorov.
    22. Použitie zlúčeniny obecného vzorca I (D kde
    R1 predstavuje vodík, alkoxyalkylskupinu s 0 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je celkový počet atómov uhlíka 8 alebo menej, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 uhlíka v alkylovej heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 alkylovej časti, heterocyklickú ’ heterocyklus-alkyl s alkylovej až 8 atómami heteroarylskupinu, atómami uhlíka v skupinu, skupinu atómami uhlíka v cykloalkylskupinu s cykloalkylalkylskupinu cykloalkýlovéj a 1 až časti,
    1 až 8 časti, až 7 atómami uhlíka, až 7 atómami atómami uhlíka uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylskupiny zvolená z arylskupina skupiny s 1 arylskupina a arylová
    1 až 8 atómami uhlíka časť arylje nezávisle fenylskupiny a naftylskupiny a heteroa heteroarylová časť heteroarylalkylaž 8 atómami uhlíka v alkylovej časti je nezávisle zvolená z pyrazinyl-, benzofuryl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzotienyl-, izobenzofuryl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, benzimidazolyl-, purinyl-, karbazolyl-, 1,2,5-tiachinazolinyl-, pyridazinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, diazolyl-, pyrazinyl-, cinnolinyl-, xantinyl-, hypoxantinyl-, pteridinyl-, 5-azacytidinyl-, triazolopyridyl-, imidazo5-azauracilyl-, lopyridyl-, pyrrolopyrimidinyl-, pyrazolopyrimidinyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, izoxazoyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, tienyl-, imidazolyl-, pyridvla pyrimidinylskupiny; a heterocyklická skupina a heterocyklická časť skupiny heterocyklus-alkyl- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti je zvolená zo súboru zostávajúceho z nasýtených alebo nenasýtených nearomatických monocyklických . alebo bicyklických kruhových systémov, pričom monocyklické kruhové systémy obsahujú 4 až 7 kruhových atómov uhlíka, z ktorých 1 až 3 môžu byť poprípade nahradené kyslíkom, dusíkom alebo sírou, a bicyklické kruhové systémy obsahujú 7 až 12 kruhových atómov uhlíka, z ktorých 1 až 4 môžu byť poprípade nahradené kyslíkom, dusíkom alebo sírou; a akýkoľvek arylový, heteroarylový alebo definícii R1 je poprípade substituentmi, prednostne 1 ktoré sú nezávisle zvolené fluóru, brómu alebo jódu), heterocyklický zvyšok v substituovaný 1 až 3 alebo 2 substituentmi, halogénu (tzn. chlóru, alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a (alkyl) 2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pričom ktorýkoľvek alkylový zvyšok v R1, napríklad alkylovej časti alkyl-, alkoxy- alebo alkylaminoskupín, sú poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru;
    R2 predstavuje vodík, arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklickú skupinu, skupinu SO2R4, COR4, CONR5R6,
    COOR4 alebo C(OH)R5R6, pričom každý z R4, R5 a R6 má nezávisle význam ako R1 definovaný vyššie, alebo R5 a R6 dohromady s atómom uhlika alebo dusíka, ku ktorému sú oba tieto zvyšky pripojené, tvoria tri- až sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci 0 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom arylskupina, heteroarylskupina a heterocyklická skupina majú význam uvedený vyššie v definícii R1, a ktorýkoľvek arylový, heteroarylový a heterocyklický zvyšok v R2 je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi, prednostne 1 alebo 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénu, tzn. chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
    R3 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu -NHSO2R7,
    - C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, fluór alebo skupinu -CONHR7, kde R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu líšiť, sú zvolené zo súboru zostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlika a alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, ktorá obsahuje celkom 4 atómy uhlíka alebo menej, pričom ktorýkoľvek z alkylových zvyškov v R7 a R8 je poprípade substituovaný 1 až 7, prednostne 0 až 4, atómami fluóru;
    Q predstavuje kyslík alebo skupinu CH2;
    X predstavuje skupinu CH alebo dusík; a
    Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené z vodíka, halogénu a alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; , pričom v žiadnom z heterocyklických alebo heteroarylových zvyškov v obecnom vzorci I sa nevyskytujú dva susediace kruhové atómy kyslíka ani kruhový atóm kyslíka susediaci s kruhovým atómom dusíka alebo kruhovým atómom síry;
    a jej farmaceutický vhodnej soli pre výrobu liečiva a terapeutickou aplikáciou.
    23. Použitie podľa nároku 22, pričom Q predstavuje skupinu ch2. 24. Použitie podľa nároku 22, pričom X predstavuje skupinu CH. 25. Použitie podľa nároku 22 , pričom X predstavuje dusík. 26. Použitie podľa nároku 22, pričom Q predstavuje kyslík. 27. Použitie podľa nároku 22, pričom R3 predstavuje skupinu OH, CONH2 alebo fluór. 28. Použitie podľa nároku 22, pričom R2 je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín vzorca C(OH) (C2H6)2,
    CONCH3 (CH2CH3) a CON(C2H6)2/ cyklických skupín vzorca a až f
    29. Použitie podľa nároku 23, pričom X predstavuje skupinu CH. 30. Použitie podľa nároku 23, pričom X predstavuje dusík. 31. Použitie podľa nároku 27, pričom Q predstavuje skupinu CH2 a X predstavuje skupinu CH. 32. Použitie podľa nároku 28, pričom Q predstavuj e skupinu CH2 a X predstavuje skupinu CH. 33. Použitie podľa nároku 27, pričom Q predstavuje skupinu CH2 a X predstavuje dusík. 34. Použitie podľa nároku 28, pričom Q predstavuje skupinu CH2 a X predstavuje dusík. 35. Použitie podľa nároku 22 pre výrobu í Liečiva, ktorého
    terapeutickou aplikáciou je liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zápalových chorôb, ako je artritída, psoriázis, astma alebo zápalová choroba čriev, respiračných porúch, ako je astma, kašeľ a apnoe, alergií, gastrointestinálnych porúch, ako je gastritída, funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, funkčná diarea, funkčné roztiahnutie, funkčná bolesť, neulcerózna dyspepsia a iné poruchy motility alebo sekrecie, a emézy, mŕtvice, šoku, obtoku mozgu, tráum hlavy, tráum miechy, cerebrálnej ischémie, cerebrálnych deficitov po bypass operácii srdca a transplantácii, porúch urogenitálneho traktu, ako je urinárna inkontinencia, závislostí od chemických látok a návyku na ne, napríklad závislosti od alkoholu, opiátov, benzodiazepínov, nikotínu, heroínu alebo kokaínu alebo návyku na ne, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akútne bolesti a neurogénne bolesti, systémického lupus erytematodes, Hodgkinovej choroby, Sjogrenovej choroby, epilepsie a odmietanie transplantovaných orgánov a kožných štiepov u cicavcov, pri ktorej sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina obecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
    36. Použitie podľa nároku 22 pre výrobu liečiva, ktorého terapeutickou aplikáciou je liečenie chorôb alebo stavov, ktoré možno liečiť alebo ktorým možno predchádzať alebo ktorých liečenie alebo prevenciu je možno uľahčiť moduláciou väzby k opioidným receptorom u cicavcov, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podlá nároku 1 obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri modulácii väzby opioidných receptorov.
SK901-2001A 1998-12-29 1999-12-01 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives, their use and pharmaceutical compositions SK9012001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11409198P 1998-12-29 1998-12-29
PCT/IB1999/001914 WO2000039091A1 (en) 1998-12-29 1999-12-01 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9012001A3 true SK9012001A3 (en) 2002-12-03

Family

ID=22353325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK901-2001A SK9012001A3 (en) 1998-12-29 1999-12-01 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives, their use and pharmaceutical compositions

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6503905B1 (sk)
EP (1) EP1140835B1 (sk)
JP (1) JP2002538083A (sk)
KR (1) KR20010086465A (sk)
CN (1) CN1332727A (sk)
AP (1) AP2001002191A0 (sk)
AT (1) ATE266637T1 (sk)
AU (1) AU760874B2 (sk)
BG (1) BG105731A (sk)
BR (1) BR9916680A (sk)
CA (1) CA2350589A1 (sk)
CZ (1) CZ20012388A3 (sk)
DE (1) DE69917327T2 (sk)
DK (1) DK1140835T3 (sk)
EA (1) EA200100516A1 (sk)
EE (1) EE200100347A (sk)
ES (1) ES2220127T3 (sk)
GT (1) GT199900222A (sk)
HK (1) HK1042085A1 (sk)
HR (1) HRP20010491A2 (sk)
HU (1) HUP0105075A3 (sk)
ID (1) ID29052A (sk)
IL (1) IL143095A0 (sk)
IS (1) IS5942A (sk)
MA (1) MA26716A1 (sk)
NO (1) NO20013237L (sk)
NZ (1) NZ511791A (sk)
OA (1) OA11743A (sk)
PA (1) PA8487701A1 (sk)
PE (1) PE20001341A1 (sk)
PL (1) PL348668A1 (sk)
PT (1) PT1140835E (sk)
SK (1) SK9012001A3 (sk)
TN (1) TNSN99255A1 (sk)
TR (1) TR200101978T2 (sk)
UY (1) UY25882A1 (sk)
WO (1) WO2000039091A1 (sk)
ZA (1) ZA200104255B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175209A2 (en) * 1999-04-30 2002-01-30 Merab Lomia Use of antiepileptics for treating respiratory disorders, in particular asthmatic disorders
IL154993A0 (en) * 2000-09-29 2003-10-31 Neurogen Corp High affinity small molecule c5a receptor modulators
AU2003261245A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
ATE413882T1 (de) 2002-08-23 2008-11-15 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
JP4719469B2 (ja) * 2002-12-19 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換アミド類
US7314880B2 (en) * 2003-01-02 2008-01-01 Mount Cook Biosciences, Inc. Cardioprotective delta opioid receptor agonists and methods of using same
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
BRPI0418078A8 (pt) 2003-12-23 2018-01-02 Astex Therapeutics Ltd composto ou um seu sal, solvato, tautômero ou n-óxido, uso de um composto, métodos para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição doentia mediada pela proteína quinase b e mediada pela proteína quinase a, para tratar uma doença ou condição, para inibir uma proteína quinase b e uma proteína quinase a, para modular um processo celular, para tratar um distúrbio imune em um mamífero e para induzir apoptose em uma célula cancerosa, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
US7825265B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1933832A2 (en) 2005-06-23 2008-06-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
SG163588A1 (en) * 2005-07-08 2010-08-30 Braincells Inc Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
CN101309915A (zh) * 2005-11-14 2008-11-19 Irm责任有限公司 作为lxr调节剂的化合物和组合物
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2016024637A1 (ja) * 2014-08-15 2016-02-18 出光興産株式会社 化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び電子機器
US12115154B2 (en) 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764692A (en) * 1970-09-30 1973-10-09 Hoffmann La Roche Method of treating obesity
BE792180A (fr) * 1971-12-02 1973-06-01 Hoffmann La Roche Derives de l'acide citrique
US3919254A (en) * 1971-12-02 1975-11-11 Hoffmann La Roche Hydroxycitric acid derivatives
US3993668A (en) * 1973-07-05 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxycitric acid derivatives
JPS5041895A (sk) * 1973-08-17 1975-04-16
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
JPH0541895A (ja) * 1991-11-22 1993-02-19 Sharp Corp 遠隔制御装置
US5536516A (en) * 1994-08-24 1996-07-16 Renaissance Herbs, Inc. Hydroxycitric acid concentrate and food products prepared therefrom
AU5736096A (en) * 1995-05-15 1996-11-29 Sabinsa Corporation A new process for the production of potassium hydroxy citric acid, and compositions containing the potassium hydroxy cit ric acid
US5626849A (en) * 1995-06-07 1997-05-06 Reliv International, Inc. Weight loss composition for burning and reducing synthesis of fats
FR2754820B1 (fr) * 1996-10-22 1999-10-22 Ravi Shrivastava Le (-)hydroxycitrate de magnesium, procede de preparation, applications, et compositions notamment pharmaceutiques le renfermant
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
US5914326A (en) * 1997-08-08 1999-06-22 Ambi Inc. Method for promoting weight and fat loss
US6476071B1 (en) * 2001-05-07 2002-11-05 Dallas L. Clouatre Correcting polymorphic metabolic dysfunction with (−)-hydroxycitric acid
US20030119913A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-26 Ohia Sunny E. Method for increasing serotonin levels in a person by administration of a composition incorporating (-)-hydroxycitric acid, and related compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002538083A (ja) 2002-11-12
US6586431B1 (en) 2003-07-01
AU1290500A (en) 2000-07-31
US20040063940A1 (en) 2004-04-01
IL143095A0 (en) 2002-04-21
KR20010086465A (ko) 2001-09-12
EE200100347A (et) 2002-12-16
HK1042085A1 (zh) 2002-08-02
DE69917327D1 (de) 2004-06-17
NO20013237D0 (no) 2001-06-28
ES2220127T3 (es) 2004-12-01
TR200101978T2 (tr) 2001-12-21
IS5942A (is) 2001-05-15
EP1140835A1 (en) 2001-10-10
HUP0105075A3 (en) 2002-11-28
AP2001002191A0 (en) 2001-06-01
ATE266637T1 (de) 2004-05-15
OA11743A (en) 2005-05-13
PE20001341A1 (es) 2000-12-08
ZA200104255B (en) 2002-06-24
PT1140835E (pt) 2004-07-30
DK1140835T3 (da) 2004-08-09
BG105731A (en) 2002-02-28
NZ511791A (en) 2003-08-29
EP1140835B1 (en) 2004-05-12
AU760874B2 (en) 2003-05-22
HUP0105075A2 (hu) 2002-04-29
US6503905B1 (en) 2003-01-07
WO2000039091A1 (en) 2000-07-06
GT199900222A (es) 2001-06-15
DE69917327T2 (de) 2005-05-04
BR9916680A (pt) 2001-11-13
UY25882A1 (es) 2001-08-27
CA2350589A1 (en) 2000-07-06
TNSN99255A1 (fr) 2005-11-10
EA200100516A1 (ru) 2001-12-24
CZ20012388A3 (cs) 2002-09-11
HRP20010491A2 (en) 2002-08-31
CN1332727A (zh) 2002-01-23
MA26716A1 (fr) 2004-12-20
PA8487701A1 (es) 2003-06-30
NO20013237L (no) 2001-08-28
PL348668A1 (en) 2002-06-03
ID29052A (id) 2001-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9012001A3 (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives, their use and pharmaceutical compositions
AU749096B2 (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
US7338950B2 (en) Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
TWI507195B (zh) σ-受體抑制劑
US6890936B2 (en) Muscarinic antagonists
EP1615636A1 (en) Bicyclic compounds as nr2b receptor antagonists
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6498672B2 (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物
EP1716135B1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
US7649002B2 (en) (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20070021414A1 (en) 1-&#39;2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
JP2003073360A (ja) オピオイド受容体リガンドとしての１−ジフェニルメチル−ピラゾール誘導体
WO2005095329A1 (en) Substituted benzamide compounds as vr1 receptor antagonists
MXPA01006789A (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
CN118724877A (zh) 一种作为at2r拮抗剂的杂环化合物
MXPA00001828A (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
MXPA01002485A (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity