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JP4719469B2 - 置換アミド類 - Google Patents

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Description

マリファナ（カンナビス・サチバ Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．））及びその誘導体は、医薬として、又は、気晴らしを目的として、何世紀にもわたって使用されている。マリファナ及びハシシの主要な活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であると確定されている。詳細な研究により、Δ９−ＴＨＣとカンナビノイドファミリーの別のメンバーの生物学的な作用が、ＣＢ１及びＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質共役型受容体を介して現れるということが示された。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経系及び末梢神経系内に存在しており、また、それほど多くはないが、数種類の末梢器官内にも存在している。ＣＢ２受容体は、主に、リンパ組織及びリンパ系細胞内に存在している。カンナビノイド受容体に対し、アラキドン酸に由来する３種類の内因性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、及び、２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。これらは、それぞれ、Δ９−ＴＨＣと同様の活性（例えば、鎮静作用、低体温、腸不動症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）、鎮痛作用（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）、痛覚脱失、カタレプシー、制吐作用及び食欲増進（ａｐｐｅｔｉｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）など）を有する作動薬である。
個々のカンナビノイド受容体の遺伝子を、マウス内で分断した。ＣＢ１−／−受容体ノックアウトマウスは、正常で繁殖力があるように見えた。ＣＢ１−／−受容体ノックアウトマウスは、Δ９−ＴＨＣの作用に対して抵抗性を示し、モルヒネが有する強化特性（ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）と禁断症候群の重症度の著しい低下を示した。そのようなマウスは、さらにまた、運動活性の低下と痛覚鈍麻も示した。ＣＢ２−／−受容体ノックアウトマウスも、同様に、健康で、繁殖力を有していた。ＣＢ２−／−受容体ノックアウトマウスは、投与されたΔ９−ＴＨＣの中枢神経系が介在する作用に対して抵抗性を示さなかった。免疫細胞の活性化に対して何らかの効果があり、免疫系機能におけるＣＢ２受容体の役割が強化された。
Δ９−ＴＨＣに過剰に晒されることにより、過食、精神病、低体温、記憶喪失及び鎮静状態に至る場合がある。カンナビノイド受容体に対する特異的合成リガンドが開発され、カンナビノイド受容体の特性決定に役立ってきた：ＣＰ５５９４０（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９８８， ２４７， １０４６−１０５１）；ＷＩＮ５５２１２−２（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９３， ２６４， １３５２−１３６３）；ＳＲ１４１７１６Ａ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １９９４， ３５０， ２４０−２４４； Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． １９９５， ５６， １９４１−１９４７）；及び、ＳＲ１４４５２８（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９９， ２８８， ５８２−５８９）。カンナビノイド受容体リガンドに関する薬理学及び治療薬としての可能性について、概説されている（Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， ３０１−３１３； Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ａ． Ｄｏｈｅｒｔｙ， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ １９９９， Ｖｏｌ． ３４， １９９−２０８； Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２０００， １０， １５２９−１５３８； Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ． Ｓｃｉ． ２０００， ２１， ２１８−２２４）。逆作動薬又は拮抗薬であると特性決定されたＣＢ１モジュレーターが少なくとも１種類あり、それは、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）である。これは、現時点において、摂食障害の治療用に臨床試験段階にある。ヒト用の医薬として使用するのに適した薬物動態学的特性及び薬力学的特性を有する強力な低分子量のＣＢ１モジュレーターが、依然として必要とされている。
ＣＢ１受容体モジュレーター（例えば、ＣＢ１逆作動薬など）を用いる喘息の治療は、シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体が、（モルモット肺において）ノルアドレナリン放出の阻害を介在するということの発見によって支持される（Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２００１， ４３１（２）， ２３７−２４４）。
ＣＢ１受容体モジュレーターを用いる肝硬変の治療は、ＣＢ１受容体モジュレーターが、四塩化炭素により誘発された肝硬変を有するラットで認められる低血圧を回復させ、上昇した腸間膜血流及び門脈血圧を低下させるということの発見によって支持される（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００１， ７（７）， ８２７−８３２）。
米国特許第５６２４９４１号及び米国特許第６０２８０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５及びＷＯ０２／０７６９４９、並びに、ＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６には、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。
ＰＣＴ出願ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７及びＷＯ００／１０９６８には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するジアリールエーテルスルホンアミド類が開示されている。
ＰＣＴ出願Ｗ０９７／２９０７９及びＷ０９９／０２４９９には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアルコキシ−イソインドロン類及びアルコキシ−キノロン類が開示されている。
米国特許第５５３２２３７号には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体が開示されている。
米国特許第４９７３５８７号、米国特許第５０１３８３７号、米国特許第５０８１１２２号、米国特許第５１１２８２０号及び米国特許第５２９２７３６号には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアミノアルキルインドール誘導体が開示されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ０１／５８８６９には、呼吸器系及び非呼吸器系の白血球活性化（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｏｎ−ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）関連の障害を治療する上で有用なピラゾール類、ピロール類及びイミダゾールカンナビノイド受容体モジュレーターが開示されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３及びＷＯ０１／６４６３４は、カンナビノイド拮抗薬としてのアゼチジン誘導体に関する。
Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ．ら（Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １９６７， １０， ７１７）及びＰｉｎｅｓ，Ｓ．Ｈ．ら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６７， １０， ７２５）は、血漿コレステロール及びペニシリン排泄に影響を与えるマレアミド酸類について開示している。
本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患を治療、予防及び抑制する上で有用である。特に、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬又は逆作動薬である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節するためのそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、それ自体で、精神病、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔ）、認識力障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（ｎｅｕｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、多発性硬化症及びギランバレー症候群、並びに、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管障害の炎症性続発症及び頭部外傷の炎症性続発症）、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び、精神分裂病の治療において中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、さらにまた、薬物乱用障害（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療にも有用であり、特に、アヘン薬、アルコール、マリファナ及びニコチンに対して有用である。本発明の化合物は、さらにまた、過剰な食物摂取を抑制することにより摂食障害を治療するのにも有用であり、その結果として、肥満及び肥満を伴う合併症の治療に有用である。本発明の化合物は、さらにまた、便秘症及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用であり、さらに、喘息及び肝硬変の治療にも有用である。
本発明は、一般式：
Figure 0004719469
 で表される新規な置換アミド及びその製薬上許容される塩に関し、ここで、該化合物及びその製薬上許容される塩は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬及び／又は逆作動薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患を治療、予防及び抑制する上で有用である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に対して選択的に拮抗するための、該新規化合物の使用に関する。本発明の化合物は、それ自体で、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及びギランバレー症候群、並びに、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管障害の炎症性続発症及び頭部外傷の炎症性続発症）、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び、精神分裂病の治療において中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、さらにまた、薬物乱用障害の治療にも有用であり、特に、アヘン薬、アルコール、マリファナ及びニコチン（例えば、禁煙）に対しても有用である。本発明の化合物は、さらにまた、肥満又は過剰な食物摂取に関連する摂食障害及びその合併症の治療にも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、便秘症及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、肝硬変の治療にも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、喘息の治療にも有用である。
本発明は、さらにまた、上記状態の治療にも関し、また、上記状態の治療において有用な薬物を製造するための本発明化合物の使用にも関する。本発明は、さらにまた、式Ｉの化合物と現在利用可能な別の薬物の組合せによる上記状態の治療にも関する。
本発明は、さらにまた、構造式Ｉで表される新規化合物にも関する。
本発明は、さらにまた、活性成分として本発明の化合物の内の１種の化合物を含有する医薬製剤にも関する。
本発明は、さらにまた、本発明化合物を調製する方法にも関する。
本発明の方法で使用する化合物は、構造式Ｉ：
Figure 0004719469
 ［式中、
Ｒ１は：
（１）アリール、
（２）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（３）ヘテロアリール、
及び
（４）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（５）アリール、
（６）アリール−Ｃ１〜４アルキル、
（７）ヘテロアリール、
及び
（８）ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）水素、
及び
（２）Ｃ１〜４アルキル、
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は：
（１）水素、
及び
（２）Ｃ１〜４アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５は：
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
（２）Ｃ２〜１０アルケニル、
（３）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（６）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、
（７）ジアリール−Ｃ１〜１０アルキル、
（８）アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、
（９）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、
（１０）−ＯＲｄ、
及び
（１１）−ＮＲｃＲｄ
から選択され、その際、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、また、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではなく；
Ｒ６は：
（１）Ｃ１〜４アルキル、
（２）Ｃ２〜４アルケニル、
（３）Ｃ２〜４アルキニル、
（４）−ＯＲｄ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＣＮ、
及び
（７）−ＮＲｃＲｄ
から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立して：
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）−ＯＣＦ３、
及び
（１６）シクロヘテロアルキル
から選択され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリール、
（５）アリールＣ１〜４アルキル、
（６）ヘテロアリール、
及び
（７）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル
から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、
及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、
から選択されるか、又は、ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、４〜７員でさらに酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか又はＲｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して：
（１）Ｃ１〜１０アルキル、
及び
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
から選択され；
各Ｒｈは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
及び
（７）−ＯＣＦ３
から選択され；
ｍは、０、１及び２から選択される］
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩である。
本発明の一実施形態では、
Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が非置換ベンジルであり、Ｒ３が非置換メチルであり且つＲ４が水素である場合、Ｒ５は、非置換メチルでも非置換フェニルでもなく；
Ｒ１が非置換ベンジルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３が非置換メチルであり且つＲ４が水素である場合、Ｒ５は、非置換メチルでも非置換フェニルでもなく；
Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が４−メトキシベンジルであり、Ｒ３がメチルであり且つＲ４が水素である場合、Ｒ５は、３，４，５−トリメトキシフェニルではなく；
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がメチルであり且つＲ４が水素である場合、Ｒ５は、３，４，５−トリメトキシフェニルではない。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が非置換ベンジルであり、Ｒ３が非置換メチルであり且つＲ４が水素である場合、Ｒ５は非置換メチルではなく；
Ｒ１が非置換ベンジルであり、Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３が非置換メチルであり且つＲ４が水素である場合、Ｒ５は非置換メチルではない。
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよい。
この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、ピリジル及びピリジル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各アルキルは、１又は２のＲａ置換基で場合により置換されていてもよく、また、各フェニル又はピリジルは、独立して、１〜３のＲｂ置換基で置換されていてもよい。
本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ１は、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、ピリジル及びピリジル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各フェニル及びピリジルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノ及びメトキシから選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各ピリジルは、場合により、Ｎ−オキシドとして存在していてもよい。
本発明のこのクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ１は、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、ピリジル及びピリジル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各フェニル及びピリジルは、ハロゲン、シアノ及びメトキシから選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各ピリジルは、場合により、Ｎ−オキシドとして存在していてもよい。
本発明化合物の特定の一サブクラスでは、Ｒ１は、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、ピリジル及びピリジル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各フェニルは、ハロゲン及びメトキシから選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各ピリジルは、場合により、Ｎ−オキシドとして存在していてもよい。
さらに別のサブクラスでは、Ｒ１は、非置換フェニルであるか、又は、ハロゲン置換基若しくはシアノ置換基で置換されているフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、その際、各アルキルは、１つのＲａ置換基で場合により置換されていてもよく、また、各アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ２において、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールはピリジルである。
本発明のこのクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル及びピリジルメチルから選択され、その際、各シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシカルボニル及びメトキシから選択される１又は２のＲｂ置換基で場合により置換されていてもよい。
さらに別のサブクラスでは、Ｒ２は、非置換ベンジルであるか、又は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル若しくはメトキシで置換されているベンジルである。さらに別のサブクラスでは、Ｒ２は４−クロロベンジルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、その際、アルキルは、Ｒａから選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ３は、水素、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される。
本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ３は、水素、メチル及びエチルから選択される。
本発明のこのクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３はメチルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、その際、アルキルは、Ｒａから選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ４は、水素及びメチルから選択される。
このクラスの一サブクラスでは、Ｒ４は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ジアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ及び−ＮＲｃＲｄから選択され、その際、各アルキル又はアルケニルは、Ｒａから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではない。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、アリール−Ｃ１〜８アルキル、ジアリール−Ｃ１〜８アルキル、アリール−Ｃ２〜８アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲｄ及び−ＮＲｃＲｄから選択され、その際、各アルキル又はアルケニルは、Ｒａから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、Ｒ５は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではない。
本発明のこの実施形態の一サブクラスでは、Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜８アルキル、アリール−Ｃ１〜８アルキル、ジアリール−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ２〜８アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲｄ及び−ＮＲｃＲｄから選択され、その際、各アルキル又はアルケニルは、Ｒａから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、アリールは、フェニル及びナフチルから選択され、また、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリニル、イソオキサゾリル、インドリル及びチアゾリルから選択される。
本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ５は、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−エチル−ブチル、ペンチル、ベンジル、α−ヒドロキシ−ベンジル、α−アミノ−ベンジル、α−ジメチルアミノ−ベンジル、α−メトキシ−ベンジル、α−ヒドロキシ−ジフェニル−メチル、３−（アミノスルホニル）−プロピル、５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ペンチル、アニリノ、アニリノ−メチル、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、１−ナフチル−メチル、フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、３，３−ジフェニル−プロピル、２−フェニル−エチレン、１−フェニル−プロピル、メトキシメチル、３−ベンゾイル−プロピル、７−ベンゾイル−ヘプチル、２−ｔ−ブトキシ−エチル、フェノキシ−メチル、１−（フェノキシ）−エチル、２−（フェノキシ）−イソプロピル、２−（ピリジルオキシ）−イソプロピル、２−（ピリミジニルオキシ）−イソプロピル、２−（ピリダジニルオキシ）−イソプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、２−（シクロヘキシルオキシ）−イソプロピル、（１−インダノン）−３−メチル、（２−チアゾリル）−Ｓ−メチル、（２−ベンゾチアゾリル）−Ｓ−メチル、（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｓ−メチル、ベンゾトリアゾリル−メチル、２−（ベンゾチアゾリル）−エチル、イソオキサゾリル−メチル、チアゾリル−メチル、トリアゾリル−メチル、２−（トリアゾリル）−エチル、ピラゾリル−メチル、２−（ピラゾリル）−エチル及び（３−（１−オキソ−イソインドリル））−メチルから選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、Ｒｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明のこのクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ５は、−ＯＲｄ又はＮＲｃＲｄで置換されているＣ１〜８アルキル、ＯＲｄ又はＮＲｃＲｄで置換されているＣ２〜８アルケニル、及び、フェニルが１〜３のＲｂ置換基で置換されているフェニル−Ｃ１〜８アルキルから選択される。
さらに別のサブクラスでは、Ｒ５は：
Figure 0004719469
 ［ここで、フェニル基は、１〜３のＲｂ置換基で置換されていてもよい］
から選択される。
本発明の一サブクラスでは、Ｒ５は：
Figure 0004719469
 である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、メチル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＨ２から選択され、その際、メチルは、１〜３のＲａ置換基で場合より置換されていてもよい。
この実施形態の一クラスでは、Ｒ６は、メチル、ヒドロキシル、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。
本発明の一実施形態では、各Ｒａは、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びシクロヘテロアルキルから独立して選択される。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、各Ｒａは、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＲｄ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びシクロヘテロアルキルから独立して選択される。
このクラスの一サブクラスでは、各Ｒａは、−ＯＲｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
本発明の一実施形態では、各Ｒｂは、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＲｄ、−ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル、オキソ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１〜４アルキルから独立して選択される。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、各Ｒｂは、−ＯＲｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから独立して選択される。
このクラスの一サブクラスでは、各Ｒｂは、メトキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１〜４アルキル及びオキソから独立して選択される。
このクラスの別のサブクラスでは、各Ｒｂは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びメチルから独立して選択される。
さらに別のサブクラスでは、各Ｒｂは、、ハロゲン及びシアノから独立して選択される。
本発明の一実施形態では、各Ｒｃは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、且つ、各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１〜４アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択されるか；又は、
ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、４〜７員でさらに酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか又はＲｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
本発明のこの実施形態の一クラスでは、各Ｒｃは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、且つ、各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜５アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾリル、ベンジル及びピリジル−メチル−から独立して選択されるか；又は、
ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、ピペリジニル環を形成しており、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか又はＲｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
一サブクラスでは、Ｒｃは、水素及びメチルから選択される。
別のサブクラスでは、Ｒｄは、非置換のフェニル及びヘテロアリールから選択されるか、又は、１〜３のＲｈ置換基で置換されているフェニル及びヘテロアリールから選択される。
さらに別のサブクラスでは、Ｒｄは、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択されるか、又は、１〜３のＲｈ置換基で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択される。
さらに別のサブクラスでは、Ｒｄは、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、５−メチルスルホニル−２−ピリジル、２−ピリミジニル、５−クロロ−２−ピリミジニル、４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル及び３−ピリダジニルから選択される。
本発明の一実施形態では、各Ｒｇは、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される。
この実施形態の一クラスでは、各Ｒｇは、メチル又はメチルカルボニルである。
このクラスの一サブクラスでは、各Ｒｇは、メチルである。
本発明の一実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
この実施形態の一クラスでは、各Ｒｈは、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
一サブクラスでは、各Ｒｈは、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチルスルホニル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
本発明の一実施形態では、ｍは、０及び２から選択される。
この実施形態の一クラスでは、ｍは２である。
本発明の方法、使用及び組成物において使用し得る特定の新規化合物としては、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−［２−（フェニル）エチル）尿素；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル）尿素；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−メチル−３−［２−（フェニル）エチル）尿素；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−［１−（４−クロロフェニル）エチル）尿素；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−１−エチル−シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−１−フェニル−シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−フェニル−ブタンアミド、
及び、それらの製薬上許容される塩。
「アルキル」及び接頭辞「ａｌｋ」を有する別の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル）は、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルなどを挙げることができる。
「アルケニル」は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプタニル、１−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２−ブテニルなどを挙げることができる。
「アルキニル」は、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル及び２−へプチニルなどを挙げることができる。
「シクロアルキル」は、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式又は橋かけの飽和炭素環を意味する。この用語には、アリール基に縮合している単環式環（ここで、結合点は、非芳香族部分に存在する）も包含される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル及びインダニルなどを挙げることができる。
「アリール」は、炭素原子のみを含んでいる単環式又は二環式芳香環を意味する。この用語には、単環式シクロアルキル基又は単環式シクロヘテロアルキル基に縮合しているアリール基（ここで、結合点は、芳香族部分に存在する）も包含される。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル及び１,４−ベンゾジオキサニルなどを挙げることができる。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式の芳香環（ここで、各環は、５〜６個の原子を含んでいる）を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２,３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びイミダゾチアゾリルなどを挙げることができる。このヘテロアリール環は、１以上の炭素原子又は窒素原子上で置換されていてもよい。
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式又は橋かけの飽和環（ここで、該環の各々は、３〜１０個の原子を有し、結合点は、炭素又は窒素であり得る）を意味する。この用語には、アリール基又はヘテロアリール基に縮合している単環式ヘテロ環（ここで、結合点は、非芳香族部分に存在する）も包含される。「シクロヘテロアルキル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２,３−ジヒドロフロ（２,３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサアゼピニル、５,６−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びジヒドロインドリルなどを挙げることができる。この用語には、窒素を介して結合している２−ピリドン類若しくは４−ピリドン類又はＮ−置換−（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン−２,４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）などの、芳香環ではない部分的に不飽和な単環式環も包含される。この用語には、さらにまた、５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクチル、２−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザビシクロ［３.２.２］ノニル及びアザビシクロ［２.２.１］ヘプタニルなどの橋かけ環も包含される。このシクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
何れかの可変構造（例えば、Ｒ１、Ｒｄ、など）が、何れかの構成成分又は式Ｉにおいて２回以上存在している場合、該可変構造の各存在における定義は、該可変構造の別の全ての存在における定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変構造の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
本開示を通して使用されている標準的な命名法の下では、示されている側鎖の末端部分を最初に記載し、次に、結合点に隣接している官能性を記載する。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は：
Figure 0004719469
 に相当する。
本発明化合物の選択において、当業者は、種々の置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２など）は化学構造的な結合性及び安定性についての周知されている原理に従って選択されるべきであるということを理解するであろう。
用語「置換されている（substituted）」は、指定されている置換基により複合的に置換されているものを包含するものと見なされる。複合的に置換されている部分が開示されているか又は特許請求の範囲に記載されている場合、該置換されている化合物は、開示されているか又は特許請求の範囲に記載されている１以上の置換基部分によって、１回又は複数回、独立して置換され得る。「独立して置換される」は、（２つ又はそれ以上の）該置換基が、同一であるか又は異なっていることが可能であることを意味する。
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに、個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉで表される化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。
本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン性二重結合を含んでいるものがあり、そのような化合物は、特に別途規定されていない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。
互変異性体は、ある化合物の１つの原子から該化合物の別の原子にプロトンが急速にシフトする化合物であると定義される。本明細書に記載されている化合物の中には、水素の結合点が異なっている互変異性体として存在し得るものがある。そのようなものの例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、式Ｉで表される化合物に包含される。
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ又は酢酸エチル又はそれらの混合物など）からの分別結晶などによって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そのようにして得られたエナンチオマーの対は、慣習的な方法により、例えば、分割剤として光学的に活性なアミンを使用することにより、又は、キラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離することができる。
あるいは、一般式Ｉで表される化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が分かっている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特異的合成により得ることができる。
本発明の化合物は、一般に、エナンチオマー的に純粋な配合物として投与するのが好ましい。ラセミ混合物は、多くの慣習的な方法の内の何れかにより個々のエナンチオマーに分離することができる。そのようなものとしては、キラルクロマトグラフィー、キラルな補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー若しくは結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
さらに、本発明化合物の結晶形態の中には多形体として存在し得るものがあり、そのような結晶形態は、それ自体、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。さらに、本発明化合物の中には水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する製薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン誘導体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。用語「製薬上許容される塩」には、さらに、全ての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデテート、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシレート、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート（panoate）及び吉草酸塩などが包含され、これらは、溶解性若しくは加水分解特性を改変するための投与形態で使用することが可能であるか、又は、徐放性製剤若しくはプロドラッグ製剤で使用することが可能である。
本明細書において使用される場合、式Ｉで表される化合物への言及が製薬上許容される塩も包含することは理解されるであろう。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターである。特に、構造式Ｉで表される化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬又は逆作動薬である。
「作動薬（agonist）」は、受容体に結合する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）であり、受容体における立体構造の変化を誘発し、それが、次に、該受容体に対して生理学的に関連した作用物質リガンドにより惹起される反応に類似した応答、例えば、収縮、弛緩、分泌、酵素活性における変化などを引き起こす。「拮抗薬（antagonist）」は、作動薬の効果を弱める化合物である。「逆作動薬（inverse agonist）」は、受容体上で作用するが、特定の受容体の作動薬によって引き起こされる反対の効果を引き起こす化合物である。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターであり、それ自体で、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及びギランバレー症候群、並びに、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管障害の炎症性続発症及び頭部外傷の炎症性続発症）、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び、精神分裂病の治療において中枢作動薬として有用である。本発明の化合物は、さらにまた、薬物乱用障害の治療にも有用であり、特に、アヘン薬、アルコール、マリファナ及びニコチンに対して有用である。本発明の化合物は、さらにまた、肥満又は過剰な食物摂取に関連する摂食障害及び肥満を伴う合併症の治療に有用である。本発明の化合物は、さらにまた、便秘症及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、肝硬変の治療にも有用である。本発明の化合物は、さらにまた、喘息の治療にも有用である。
用語「化合物の投与（administration of a compound）」又は「化合物を投与する（administering a compound）」は、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療を必要としている個体に与えることを意味するものと理解されるべきである。
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉで表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要としている患者に構造式Ｉで表される有効量の化合物を投与することにより実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性については、よく知られているリスクファクターを用いて決定する。個々の化合物についての有効な量は、最終的な分析において、その患者を担当している医師が決定するが、そのような有効な量は、治療対象の正確な疾患、該疾患及び患者が患っている別の疾患又は症状の重症度、選択された投与経路、及び、患者が必要としている別の薬物及び治療などの要因、並びに、医師の判断における別の要因に依存する。
上記疾患又は障害における本発明化合物の有用性は、文献においてこれまでに報告されている動物疾患モデルで立証し得る。以下のものは、そのような動物疾患モデルの例である：（ａ）ラットにおける食物摂取量の抑制とその結果としての体重減少（Life Sciences 1998, 63, 113-117）；（ｂ）キヌザルにおける甘味食物摂取量の減少（Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181）；（ｃ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取量の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；（ｄ）ラットにおける運動活性及びプレイスコンディショニングの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151, 25-30）；（ｅ）マウスにおける自発運動の増加（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；（ｆ）マウスにおけるアヘン薬自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）；（ｇ）喘息の種々の相についてのモデルとしてのヒツジ及びモルモットにおける気管支過敏性（例えば以下の文献を参照されたい：W.M. Abrahamら,"α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J. Clin. Invest. 93, 776 (1993) 及び A.A.Y. Milne and P.P.Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)）；（ｈ）四塩化炭素により誘発された進行した肝硬変における血管拡張状態の介在（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）；（ｉ）カニクイザルのアミトリプチリンにより誘発された便秘症は、緩下薬の評価にとって有益である（Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9）；（ｊ）小児科慢性腸偽閉塞の神経病理学及び小児科慢性腸偽閉塞の神経病理学に関連する動物モデル（Journal of Pathology (England), 2001, 194(3), 277-88）。
式Ｉで表される化合物の予防的用量又は治療的用量の程度は、もちろん、治療対象症状の種類と重症度によって変わり、また、式Ｉで表される特定の化合物及びその投与経路によって変わる。それは、さらに、個々の患者の年齢、体重及び反応に応じても変わる。一般に、一日用量の範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、約０.００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは、体重１ｋｇ当たり０.１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であり、単回で投与するか又は分割で投与する。他方では、場合により、上記範囲外の用量を用いることが必要なこともあり得る。
静脈内投与用の組成物を用いて使用するためには、適する用量範囲は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０.００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは、０.０１ｍｇ〜約１ｍｇ）の式Ｉの化合物であり、また、予防的使用については、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
経口用組成物を用いる場合、適する用量範囲は、例えば、１日当たり約０.０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉの化合物、好ましくは、１日当たり約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与では、該組成物は、治療対象患者に対する投与量を症状に合わせて調節するために、好ましくは、０.０１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０.０１ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含んでいる錠剤の形態で供する。
眼病を治療するためには、許容される眼科用製剤中に式Ｉの化合物の０.００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼に投与するための点眼剤を使用し得る。
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。医薬組成物におけるような用語「組成物」は、１種以上の活性成分及び担体を構成する１種以上の不活性成分（製薬上許容される賦形剤）を含有する生成物を包含することが意図されており、また、２種以上の成分の組合せ、複合体形成若しくは凝集により、又は、１種以上の成分の解離により、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用により、直接的又は間接的に形成される任意の生成物も包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉで表される化合物と付加的な１種以上の活性成分と製薬上許容される賦形剤を混合することにより調製される任意の組成物が包含される。
有効な投与量の本発明化合物を哺乳動物（特に、ヒト）に与えるために、適切な任意の投与経路を使用し得る。例えば、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び鼻内投与などを使用し得る。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤及びエーロゾル剤などがある。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有し、さらに、製薬上許容される担体及び、場合により、別の治療成分も含有することができる。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、該製剤中の別の成分と適合性を有さなくてはならないこと、及び、それのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。特に、用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を包含する製薬上許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
本発明組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与）、眼内投与、肺内投与（エーロゾル吸入）又は鼻内投与に適する組成物が包含されるが、任意の所与のケースにおいて、最も適する経路は、治療対象症状の種類と重症度及び活性成分の種類に依存する。それらは、好都合には、単位投与形態で供することが可能であり、また、薬学の技術分野で周知されている任意の方法で調製することができる。
吸入により投与する場合、本発明の化合物は、好都合には、エーロゾルスプレーの形態で加圧パック又は噴霧吸入器から送達する。該化合物は、製剤可能な粉末として送達することも可能であり、そのような粉末組成物は、粉末吸入装置を用いて吸入し得る。吸入のための好ましい送達システムは、定量吸入（metered dose inhalation）（ＭＤＩ）エーロゾル（これは、フルオロカーボン又は炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として製剤し得る）、及び、乾燥粉末吸入（dry powder inhalation）（ＤＰＩ）エーロゾル（これは、付加的な賦形剤と一緒に又は付加的な賦形剤なしで、式Ｉの化合物の乾燥粉末として製剤し得る）である。
式Ｉで表される化合物の適切な局所用製剤には、経皮装置、エーロゾル剤、クリーム剤、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤及び粉剤（dusting powders）などがある。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、約０.００５重量％〜５重量％の活性化合物を、製薬上許容されるビヒクルと混合されている状態で含有する。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮用皮膚パッチ剤（transdermal skin patch）には、当業者によく知られている経皮用皮膚パッチ剤が包含される。経皮送達システムの形態で投与するために、該用量は、投与計画をとおして、断続的に投与するよりは、むしろ連続的に投与する。
実際の使用においては、式Ｉの化合物は、活性成分として、慣用的な医薬調合技術に準じて製薬用担体と充分に混合した状態で組み合わせることができる。該担体は、投与に所望される調製物の形態（例えば、経口投与、又は、非経口投与（静脈内投与など）など）に応じて、広範な形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製では、通常の製薬用媒体の何れかを使用することができる。経口用液体調製物（懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤など）の場合は、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、矯味矯臭剤、保存剤及び着色剤などを使用することができ、経口用固体調製物（散剤、カプセル剤及び錠剤など）の場合は、例えば、担体、例えば、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈材、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などを使用することができる。該液体調製物よりも、該経口用固体調製物のほうが好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるという理由により、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、明らかに、固体の製薬用担体を使用する。必要に応じて、標準的な水性技術又は非水性技術により、錠剤にコーティングを施してもよい。
上記で述べた一般的な投与形態に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３８４５７７０号；米国特許第３９１６８９９号；米国特許第３５３６８０９号；米国特許第３５９８１２３号；米国特許第３６３０２００号及び米国特許第４００８７１９号に記述されているもののような制御放出手段及び／又は制御放出送達装置により投与することもできる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含んでいるカプセル剤（除放性製剤を包含する）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤若しくは錠剤などの分離した単位として、又は、散剤若しくは顆粒剤として、又は、水性液体、非水性液体、水中油型エマルション若しくは油中水型エマルション中の溶液剤又は懸濁液剤（例えば、エリキシル剤、チンキ剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤など）として供し得る。そのような組成物は、任意の調剤方法で調製し得るが、全ての調製方法には、活性成分を１種以上の必要な成分を構成する担体と合するステップが含まれている。一般に、該組成物は、該活性成分を液体担体又は微粉砕した固体担体又はその両方と均質且つ充分に混合し、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の体裁に成形することにより調製する。例えば、錠剤は、場合により１種以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成型することにより調製し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、粉末化して不活性液体希釈剤で湿らせた該化合物の混合物を適切な機械で成型することにより調製することができる。望ましくは、各錠剤は、治療対象患者に対する投与量を症状に合わせて調節するために、０.０１〜１０００ｍｇ、特に、０.０１ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ及び１０００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は、治療対象患者に対する投与量を症状に合わせて調節するために、 約０.０１〜１０００ｍｇ、特に、０.０１ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.５ｍｇ、１.０ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ及び１０００ｍｇの活性成分を含有する。
本発明の化合物を投与するためのさらに別の適する手段には、注射投与、静脈内ボーラス投与又は輸液投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与及び局所投与などがあり、これらは、閉塞させて行うか又は閉塞させないで行う。
本発明の例は、上記で記述した化合物の何れかと製薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。さらにまた、本発明の例は、上記で記述した化合物の何れかと製薬上許容される担体を合することにより調製された医薬組成物である。本発明の例は、上記で記述した化合物の何れかと製薬上許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の調製方法である。
該用量は、単回の一日用量で投与し得るか、又は、１日当たりの総用量を１日当たり２回、３回若しくは４回の分割された用量で投与し得る。さらに、投与するために選択された個々の化合物の特性に基づいて、該用量は、投与回数を減らして（例えば、１週間に１回、又は、１週間に２回、又は、１ヶ月に１回など）投与することができる。投与回数の少ない投与に関しては、単位投与量は、もちろん、それ相応に多くなる。
鼻内経路で投与する場合、又は、経皮経路で投与する場合、又は、肛門坐剤若しくは膣坐剤により投与する場合、又は、連続的な静脈用溶液で投与する場合、該用量は、投与計画をとおして、断続的に投与するよりは、むしろ連続的に投与する。
以下のものは、式Ｉで表される化合物についての代表的な医薬投与形態の例である。
Figure 0004719469
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有効である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善において使用される別の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような別の薬物は、その薬物にとって通常使用される量及び経路で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与し得る。式Ｉの化合物を１種以上の別の薬物と同時に使用する場合、式Ｉで表される該化合物に加えてそのような別の薬物も含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉで表される化合物に加えて１種以上の別の活性成分も含有する医薬組成物が包含される。式Ｉで表される化合物と組み合わせることが可能な別の活性成分の例としては、限定するものではないが、抗精神病薬、認識力増強薬（cognition enhancing agent）、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、不安緩解薬（axiolytic）、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬及びセロトニン再取り込み阻害薬などがあり、これらは、独立して投与し得るか、又は、同じ医薬組成物に含ませて投与し得る。
本発明は、さらにまた、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又はＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患に罹患するリスクを有する患者に、特定量のＣＢ１受容体モジュレーターと特定量の１種以上の活性物質を投与して、それらが一緒になって効果的に該疾患を軽減するようにすることを含む。
本発明のさらに別の態様において、少なくとも１種の製薬上許容される担体又は賦形剤と一緒にＣＢ１受容体モジュレーター及び１種以上の活性成分を含有する医薬組成物が提供される。
従って、本発明のさらに別の態様により、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーター及び１種以上の活性成分の使用が提供される。従って、本発明のさらに別の態様又は代替的な態様では、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療又は予防において、同時に、別々に、又は、順次に使用するための組合せ調製物として、ＣＢ１受容体モジュレーター及び１種以上の活性成分を含有する生成物が提供される。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパック（twin pack）の形態であり得る。
肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害（compulsive eating disorder)を包含する摂食障害を治療又は予防するために、本発明の化合物を別の食欲抑制薬と一緒に使用し得ることは理解されるであろう。
本発明は、さらにまた、摂食障害を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、特定量の本発明の化合物と特定量の食欲抑制薬を投与して、それらが一緒に効果的に該摂食障害を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する食欲抑制薬としては、限定するものではないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレクス、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ-エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン（furfurylmethylamphetamine）、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）及びシブトラミン並びにそれらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
特に適する種類の食欲抑制薬は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス（picilorex）及びシブトラミン並びにそれらの製薬上許容される塩である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体としては、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン並びにそれらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
肥満を治療又は予防するために、本発明の化合物を選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせて使用し得ることは理解されるであろう。
本発明は、さらにまた、肥満を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、特定量の本発明の化合物と特定量のＳＳＲＩを投与して、それらが一緒になって効果的に該肥満を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する選択的セロトニン再取り込み阻害薬としては、限定するものではないが、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン並びにそれらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
本発明は、さらにまた、肥満を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に、特定量の本発明の化合物と、特定量の、成長ホルモン分泌促進薬（例えば、米国特許第５５３６７１６号に開示されまた具体的に記述されている成長ホルモン分泌促進薬）、メラノコルチン作動薬（melanocortin agonist）（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ又はＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２及びＷＯ０２／１５９０９に記載されているメラノコルチン作動薬）、β−３作動薬（例えば、特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６及びＷＯ９８／３２７５３に開示されまた具体的に記述されているβ−３作動薬）、５ＨＴ−２作動薬、オレキシン拮抗薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、ゲラニン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン作動薬、ＮＰＹ−５拮抗薬、Ｙ１拮抗薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、メラニン濃縮ホルモン−１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、メラニン濃縮ホルモン−２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬及び拮抗薬、並びに／又は、ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬を投与して、それらが一緒に効果的に該肥満を軽減するようにすることを含む。
肥満を治療又は予防するために、本発明の化合物をオピオイド拮抗薬と組み合わせて使用することもできることは理解されるであろう。
本発明は、さらにまた、肥満を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、特定量の本発明の化合物と特定量のオピオイド拮抗薬を投与して、それらが一緒に効果的に該肥満を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適するオピオイド拮抗薬としては、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルメフェン並びにそれらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
肥満を治療又は予防するために、本発明の化合物を酵素１１β−ＨＳＤ１の阻害薬と組み合わせて使用することもできることは理解されるであろう。一般に、組織特異的１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素によって、グルココルチコイドの濃度が調節される。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ１）は、一般に、ＮＡＤ＋ではなく補因子としてＮＡＤＰ＋を用いる低アフィニティ酵素である（Agarwalら, 1989）。インビトロ試験により、１１β−ＨＳＤ１がレダクターゼとデヒドロゲナーゼの両方として作用し得ることが示された。しかしながら、１１β−ＨＳＤ１は、インビボでは、一般にレダクターゼとして作用し、コルチゾンなどの１１−ケトグルココルチコイド類をコルチゾールなどの１１β−ヒドロキシコルチコイド類に変換する。
過剰レベルのコルチゾールが、恐らくは肝臓の糖新生の増加により、肥満に関連していた。従って、本発明のＣＢ１拮抗薬と組み合わせて、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害薬を投与することは、肥満の治療又は制御において有用であり得る。本発明の化合物との組合せにおいて有用な１１β−ＨＳＤ１の特定の阻害薬には、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール、及び、３−アダマンタニル−４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,３a−デカヒドロ−１,２,４−トリアゾロ［４,３−a］［１１］アヌレンなどがある。
「肥満」は、過剰の体脂肪が存在している状態である。肥満の運用上の定義（operational definition）は、身長（メートル）の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、他の面では健常である被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は、少なくとも一つの共存症を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態をのことである。「肥満被験者（obese subject）」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である他の面では健常な被験者であるか、又は、ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である少なくとも一つの共存症を有する被験者である。「肥満のリスクがある被験者」は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満である他の面では健常な被験者であるか、又は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である少なくとも一つの共存症を有する被験者である。
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では、比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」は、減量を必要とするか又は減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の共存症を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」は、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、減量を必要とするか又は減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の共存症を有する被験者を意味する。アジア諸国では、「肥満のリスクを有する被験者」は、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２より大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
本明細書で使用される場合、用語「肥満」は、肥満についての上記定義の全てを包含するものである。
肥満誘発又は肥満関連の共存症としては、限定するものではないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−２型、耐糖能低下、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞症、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボディニア（lumbodynia）、月経異常及び不妊症などがある。特に、共存症としては、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連状態などを挙げることができる。
「（肥満及び肥満関連障害の）治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満被験者の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での肥満被験者の体重と比較した該被験者の体重の減少であり得る。治療の別の結果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重の回復の防止であり得る。治療のさらに別の結果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重症度の低減であり得る。その治療の結果は、適切には、被験者による食物又はカロリー摂取の低減、例えば、総食物摂取の低減、又は、炭水化物若しくは脂肪などの食事の特定の成分の摂取の低減など；及び／又は、栄養素吸収の阻害；及び／又は、代謝速度低下の阻害；及び、減量を必要とする患者における減量であり得る。その治療の結果は、さらにまた、代謝速度低下の阻害ではなく、又は、代謝速度低下の阻害に加えた、代謝速度の上昇などの代謝速度の変化；及び／又は、通常は減量によって生じる代謝抵抗性の低減などであり得る。
「（肥満及び肥満関連障害の）予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満のリスクを有する被験者の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での肥満のリスクを有する被験者の体重と比較した該被験者の体重の減少であり得る。予防の別の結果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重の回復の防止であり得る。予防の別の結果は、肥満のリスクを有する被験者での肥満発症の前に処置を行った場合での肥満発症の防止であり得る。予防の別の結果は、肥満のリスクを有する被験者での肥満発症の前に処置を行った場合での肥満関連障害の発症及び／又は重症度の低下であり得る。さらに、すでに肥満である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、肥満関連障害（例えば、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症など）の発症、進行又は重症度を防止し得る。
本明細書において、肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満を原因としているか、又は、肥満の結果である。肥満関連障害の例には、過食及び大食、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心拍リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏（GH-deficient subjects）、ノーマルバリアント低身長（normal variant short stature）、ターナー症候群、並びに、代謝活性の低下を示すか又は総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費の低下を示す別の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病を患っている小児など）などがある。肥満関連障害のさらに別の例は、Ｘ症候群としても知られている代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、不妊などの性的機能不全及び生殖機能障害、男性における性腺機能低下症及び女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性障害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系全身性炎症などの炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌などである。本発明の化合物は、さらにまた、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。
本明細書で使用される用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（即ち，ＩＤＤＭ，Ｉ型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（即ち，ＮＩＤＤＭ，ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、即ち、インスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、即ち、インスリン非依存性糖尿病（即ち、インスリン依存性ではない糖尿病）は、多くの場合、インスリンレベルが正常であるか又は高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインスリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物は、Ｉ型及びＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物は、特に、ＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物は、妊娠糖尿病の治療及び／又は予防においても有用である。
偏頭痛を治療又は予防するために、本発明の化合物を、別の抗偏頭痛薬（例えば、エルゴスタミン類又は５−ＨＴ１作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタンなど）と一緒に使用し得ることは理解されるであろう。
鬱病又は不安を治療するために、本発明の化合物を別の抗鬱薬又は抗不安薬と一緒に使用し得ることは理解されるであろう。
適切な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬及び非定型抗鬱薬などがある。
適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系抗鬱薬及び第二級アミン三環系抗鬱薬などがある。第三級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。第二級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切なモノアミンオキシダーゼ可逆的阻害薬には、モクロベミド及びその製薬上許容される塩などがある。
本発明での使用に好適なセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン及びその製薬上許容される塩などがある。
適切なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載されている化合物などがある。
適切なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、ペプチド性又は非ペプチド性であることができるが、非ペプチド性ニューロキニン−１受容体拮抗薬の使用が好ましい。好ましい実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、ＣＮＳ浸透性ニューロキニン−１受容体拮抗薬（CNS-penetrant neurokinin-1 receptor antagonist）である。さらに、便宜上、経口的に活性なニューロキニン−１受容体拮抗薬を用いることが好ましい。服用を容易にするために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬が長期作用性ニューロキニン−１受容体拮抗薬であることも好ましい。本発明での使用に特に好ましい種類のニューロキニン−１受容体拮抗薬は、経口的に活性を有し且つ長期的に作用する化合物である。
本発明で使用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば、米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２及び同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、同９７／４９７１０、同９８／２４４３８〜９８／２４４４１、同９８／２４４４２〜９８／２４４４５、同０２／１６３４３及び同０２／１６３４４；並びに、英国特許公開第２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９及び同２３０２６８９に充分に記載されている。
本発明で使用される特定のニューロキニン−１受容体拮抗薬としては、以下のものなどを挙げることができる：（±）−（２Ｒ３Ｒ,２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ,４Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ,４Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｓ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ,４Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ,４Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；（３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４.５］デカン；（３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４.５］デカン；２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；又は、それらの製薬上許容される塩。
適切な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、並びに、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
適切なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びにこれらの製薬上許容される塩などがある。
適切な５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬又は拮抗薬には、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにそれらの製薬上許容される塩などがある。
適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、本明細書中、先に論じたものなどがある。
本明細書で使用される場合、用語「薬物乱用障害（substance abuse disorders）」は、生理的依存性を伴うか又は伴わない、物質への依存又は物質の乱用を包含する。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン類（又は、アンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（又は、フェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−催眠薬、又は、ベンゾジアゼピン類、及び、別の（又は、未知の）物質、並びに、上記のもの全ての組み合わせである。
特に、用語「薬物乱用障害」には、薬物禁断障害、例えば、知覚障害を伴うか又はそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うか又はそれを伴わない鎮静剤禁断症状、催眠薬禁断症状又は抗不安薬禁断症状；鎮静剤、催眠薬又は抗不安薬離脱性せん妄；並びに、別の物質が原因の禁断症状などのが包含される。ニコチン禁断症状の治療について言及されている場合、それが、禁煙に関連する症状の治療を包含することは理解されるであろう。
別の「薬物乱用障害」には、禁断中に発症する物質誘発不安性障害；禁断中に発症する物質誘発気分障害；及び、禁断中に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗精神病薬を組み合わせることによって、躁病の治療における効果を増強し得ることは理解されるであろう。そのような組合せは、躁病の症状を治療するための作用を迅速に発現させることが期待され、それによって、「必要時基準（as needed basis）」処方が可能になると考えられる。さらに、そのような組合せによって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低減することができる。そのような組合せのさらに別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、急性失調症、運動障害、静座不能及び振戦などの抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を低減又は防止することができるということである。
従って、本発明のさらに別の態様では、躁病を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬の使用が提供される。
本発明は、さらにまた、躁病を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又は躁病に罹患するリスクを有する患者に、特定量のＣＢ１受容体モジュレーターと特定量の抗精神病薬を投与して、それらが一緒に効果的に躁病を軽減するようにすることを含む。
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体又は賦形剤とと一緒にＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬を含有する医薬組成物が提供される。
ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬は、躁病を治療又は予防するために、同時に、別個に、又は、順次に使用するための組合せ調製物とし得ることは理解されるであろう。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパックの形態であることができる。
従って、本発明のさらに別の態様又は代替的な態様では、躁病の治療又は予防において、同時に、別個に、又は、順次に使用するための組合せ調製物としての、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬を含有する生成物が提供される。
本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬が製薬上許容される同一の担体にの中に存在していることが可能であり、従って同時に投与することが可能であることは理解されるであろう。それらは、別個の医薬用担体、例えば、同時に服用される従来の経口投与形態などの中に存在させてもよい。用語「組合せ（combination）」は、該化合物が別個の投与形態中に存在している状態で提供され、順次に投与される場合も意味する。従って、一例として、抗精神病薬を錠剤として投与することができ、次いで、適切な時間内に、ＣＢ１受容体モジュレーターを、錠剤などの経口投与形態として投与することができるか、又は、急速溶解性経口投与形態（fast-dissolving oral dosage form）として投与することができる。「急速溶解性経口用製剤（fast-dissolving oral formulation）」は、患者の舌の上に置かれた時に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
軽躁病の治療又は予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体モジュレーターの使用は、本発明の範囲内に含まれる。
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗精神病薬を組み合わせることによって、精神分裂性障害（schizophrenic disorder）の治療における効果を増強し得ることは理解されるであろう。そのような組合せは、精神分裂性障害の症状を治療するための作用を迅速に発現させることが期待され、それによって、「必要時基準（as needed basis）」処方が可能になると考えられる。さらに、そのような組合せによって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低減することができる。そのような組合せのさらに別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、急性失調症、運動障害、静座不能及び振戦などの抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を低減又は防止することができるということである。
本明細書で使用される場合、用語「精神分裂性障害（schizophrenic disorder）」は、偏執型分裂病、解体型分裂病、緊張型分裂病、不分化分裂病及び残遺型分裂病；分裂病様障害；分裂情動性障害；妄想性障害；短期精神病障害（brief psychotic disorder）；二人組精神病（shared psychotic disorder）；物質誘発精神病；及び、不特定の精神病を包含する。
精神分裂性障害（schizophrenic disorder）に一般に関連する別の状態には、自傷行動（例えば、レッシュナイハン症候群）及び自殺のそぶりなどがある。
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用するのに適切な抗精神病薬としては、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンなど挙げることができる。チオキサンテン類の適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンなど挙げることができる。ジベンズアゼピン類の適切な例としては、クロザピン及びオランザピンなど挙げることができる。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。別の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリド及びリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される場合の抗精神病薬は、製薬上許容される塩の形態であり得ることは理解されるであろう。そのような塩の形態は、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンなどであるこ。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般的に、非塩形態で使用される。
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される別の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特に、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、並びに、ムスカリンＭ１受容体作動薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンＭ１受容体作動薬の例は、キサノメリンである。
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される別の種類の抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例には、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリン（fananserin）などがある。同様に、ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用されるものは、５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン・ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）であり、その例には、オランザピン及びジペラシドン（ziperasidone）などがある。
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗喘息薬との組合せが、喘息の治療における効果増強することは理解されるであろう。
従って、本発明のさらに別の態様では、喘息を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗喘息薬の使用が提供される。
本発明は、さらにまた、喘息を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗喘息薬を投与して、それらが一緒に効果的に喘息を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗喘息薬としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、ナタリズマブ、並びに、ＵＳ−５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載されている化合物など；（ｂ）ステロイド類及びコルチコステロイド類、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなど；（ｃ）抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、例えば、ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）など；（ｄ）非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−作動薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６２０３など）及びロイコトリエン生合成阻害薬（例えば、ジロートン及びＢＡＹ−１００５など）など；（ｅ）ムスカリン拮抗薬を包含する抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及びアトロピンなど）；（ｆ）ケモカイン受容体の拮抗薬、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３の拮抗薬；（ｇ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリマス、ラパマイシン及び別のＦＫ−５０６型免疫抑制剤など；（ｈ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）及びテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）など；（ｉ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブなど；（ｊ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）及びグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）など；（ｋ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の調製物；（ｌ）別の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグなど；並びに、これらの製薬上許容される塩など。
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗便秘薬の組合せが、便秘症の治療における効果を増強することは理解されるであろう。
従って、本発明の別の態様では、便秘症を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗便秘薬の使用が提供される。
本発明は、さらにまた、便秘症を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗便秘薬を投与して、それらが一緒に効果的に便秘症を軽減するようにすることを含む。
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗便秘薬の組合せが、慢性腸偽閉塞の治療において効果を増強することは理解されるであろう。
従って、本発明の別の態様では、慢性腸偽閉塞を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗便秘薬の使用が提供される。
本発明は、さらにまた、慢性腸偽閉塞を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗便秘薬を投与して、それらが一緒に効果的に慢性腸偽閉塞を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗便秘薬としては、限定するものではないが、浸透圧剤（osmotic agent）、緩下剤及び洗浄緩下剤（detergent laxative）（又は、湿潤剤）、充填剤（bulking agent）及び刺激薬；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
特に適切な種類の浸透圧剤としては、限定するものではないが、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩及び硫酸塩；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
特に適切な種類の緩下剤及び洗浄緩下剤としては、限定するものではないが、マグネシウム及びドキュセートナトリウム；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
特に適切な種類の充填剤としては、限定するものではないが、オオバコ、メチルセルロース及びカルシウムポリカルボフィル；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
特に適切な種類の刺激薬としては、限定するものではないが、アントロキノン類及びフェノールフタレイン；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗肝硬変薬（anti-cirrhosis drug）の組合せが、肝硬変の治療において効果を増強することは理解されるであろう。
従って、本発明の別の態様では、肝硬変を治療又は予防するための薬物を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗肝硬変薬の使用が提供される。
本発明は、さらにまた、肝硬変を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の本発明化合物と特定量の抗肝硬変薬を投与して、それらが一緒に効果的に肝硬変を軽減するようにすることを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗肝硬変薬としては、限定するものではないが、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類似体、プロスタグランジン類似体、及び、別の抗炎症薬、並びに、抗代謝薬、例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン；並びに、それらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。
本発明の治療方法は、そのような治療を必要とする患者に、別のＣＢ又はＧタンパク質共役型受容体よりも優先してＣＢ１受容体に対して選択的に拮抗する無毒量で且つ治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによる、ＣＢ１受容体を調節する方法及びＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応（これは、治療対象となる障害の症状の緩和を包含する）を惹起する構造式Ｉで表される化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には既知の障害に対するものである。用語「哺乳動物」には、ヒトが包含される。
第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変えることが可能であり、また、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をβ−３作動薬と組み合わせる場合、式Ｉの化合物のβ−３作動薬に対する重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と別の活性成分の組合せも、一般に、上記範囲に含まれるが、いずれの場合においても、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
以下のスキーム及び実施例で使用される略語：
Figure 0004719469
本発明の化合物は、付随しているスキームに示した手順によって調製することができる。
Figure 0004719469
 スキーム１では、適切に置換されているアミンＡを、標準的なアミド結合形成条件下でカルボン酸Ｂと反応させて、アリールアミドＣを得る。
本発明を例証するために、下記実施例を記載している。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。それらは、本発明を実施する方法について示唆することのみを意図したものである。当業者であれば、その当業者に容易に明らかな本発明を実施するための別の方法を見いだし得る。しかしながら、それらの方法も、本発明の範囲に含まれるものと見なされる。
一般的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、溶媒の勾配（４.５分間かけて１０％から９５％までのＢ、次に、９５％のＢで０.５分間（溶媒Ａ＝水中の０.０６％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０.０５％ＴＦＡ）で２.５ｍＬ／分で溶離させるＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（４.６×５０ｍｍ）カラムを用いるＡＧＩＬＥＮＴ １１００シリーズＨＰＬＣに連結したＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＺＭＤ質量分析計を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、指定されているＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中で、５００ＭＨｚ ＶＡＲＩＡＮ分光計で得た。化学シフトは、溶媒ピークを基準として使用し、δとして記録した。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
参照実施例１
Figure 0004719469
 ２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−フルオロフェノール（２.０ｇ，１８ｍｍｏｌ）と１,１,１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール（７.９ｇ，４５ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に水酸化ナトリウム（７.１ｇ，０.１８ｍｏｌ）を添加し、氷水浴を定期的に適用して適度な還流を維持した。還流が治まった後、反応物をさらに１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去し、残渣を、エーテル（１００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の間で分配させた。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し（ｐＨ＝２）、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。この標題化合物は、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.１５−７.０５（ｍ，４Ｈ），１.５６（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １９９（Ｍ＋１）＋（２.３分）。
参照実施例１に関して記述した手順に従うが、２−フルオロフェノールを適切な置換フェノールで置き換えて、参照実施例２〜１２の酸を調製した。
参照実施例２
Figure 0004719469
 ２−（３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.２６（ｄｄｄ，１Ｈ），６.７７−６.７０（ｍ，２Ｈ），６.６４（ｄｔ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １９９（Ｍ＋１）＋，（２.４分）。
参照実施例３
Figure 0004719469
 ２−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.０２−６.９２（ｍ，４Ｈ），１.５４（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例４
Figure 0004719469
 ２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.２３（ｔ，１Ｈ），７.００（ｄｄ，１Ｈ），６.９３（ｔ，１Ｈ），６.８４（ｄｄ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋１）＋，（２.７分）。
参照実施例５
Figure 0004719469
 ２−（３−シアノフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４４（ｄｄ，１Ｈ），７.３６（ｄ，１Ｈ），７.２２（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例６
Figure 0004719469
 ２−（３,４−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.１６（ｑ，１Ｈ），６.８６（ｄｄｄｄ，１Ｈ），６.７２（ｍ，１Ｈ），１.５７（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２１７（Ｍ＋１）＋，（２.５分）。
参照実施例７
Figure 0004719469
 ２−（３,５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.５６（ｍ，１Ｈ），６.４７（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例８
Figure 0004719469
 ２−（３,４−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４０（ｄｄ，１Ｈ），７.０７（ｄ，１Ｈ），６.８５（ｄｄ，１Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例９
Figure 0004719469
 ２−（３,５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.０５（ｔ，１Ｈ），６.８４（ｄ，２Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例１０
Figure 0004719469
 ２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.１６（ｔ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，１Ｈ），６.９０（ｔｄ，１Ｈ），１.５７（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例１１
Figure 0004719469
 ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.３６（ｔ，１Ｈ），６.８０（ｄｄ，１Ｈ），６.７４（ｄｄ，１Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例１２
Figure 0004719469
 ２−（３,４,５−トリフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ６.６８（ｄｄ，２Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例１３
Figure 0004719469
 ２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
ステップＡ： ２−（２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル
１００ｍＬの塩化メチレン中の２−ヒドロキシピリジン（２.９ｇ，３０ｍｍｏｌ）と乳酸ベンジル（５.０ｇ，２１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１２ｇ，４７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（７.８ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで４時間昇温させた。得られた混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、２０ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離させて、 標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.００（ｄｄ，１Ｈ），７.６８（ｄｄｄ，１Ｈ），７.３６−７.２８（ｍ，５Ｈ），６.９４（ｄｄ，１Ｈ），６.８４（ｄｄ，１Ｈ），５.３０（ｑ，１Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），１.５９（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋（３.３分）。
ステップＢ： ２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジル
２−（２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル（１.６ｇ，６.２ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（１.５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に、−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，９.３ｍＬ，９.３ｍｍｏｌ）を添加した（トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジトを用いることも可能であり、その際、同様の結果が得られる）。この反応物を室温まで２時間昇温させ、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.８７（ｄｄ，１Ｈ），７.６３（ｄｄｄ，１Ｈ），７.２７（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｄｄ，１Ｈ），６.７４（ｄｄ，１Ｈ），５.０８（ＡＢｑ，２Ｈ），２.１３（ｍ，１Ｈ），１.９４（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｔ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（３.８分）。
ステップＣ： ２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
５０ｍＬのメタノール中の２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジル（１.６ｇ，５.５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）の混合物を脱ガスし、バルーンを用いて水素で満たした。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥケイ藻土で濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０３（ｄｄ，１Ｈ），７.６４（ｄｄｄ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，１Ｈ），６.７６（ｄｄ，１Ｈ），２.１４（ｍ，１Ｈ），１.９４（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｓ，３Ｈ），０.９９（ｔ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋（１.８分）。
参照実施例１４
Figure 0004719469
 ２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
参照実施例１３に関して記述した手順に従うが、ステップＢにおいて、ヨウ化エチル及びナトリウムヘキサメチルジシラジドを、それぞれ、ヨウ化メチル及びカリウムヘキサメチルジシラジドで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０４（ｄｄ，１Ｈ），７.６４（ｄｄｄ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，１Ｈ），６.７６（ｄｄ，１Ｈ），１.６６（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １８２（Ｍ＋Ｈ）＋（１.５分）。
参照実施例１５
Figure 0004719469
 ２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
参照実施例１４に関して記述した手順に従うが、ステップＡにおいて、２−ヒドロキシピリジンを３−ヒドロキシピリジンで置き換え、ステップＢにおいて、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２１（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄｄ，１Ｈ），７.４３−７.３５（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １８２（Ｍ＋Ｈ）＋（０.３分）。
参照実施例１６
Figure 0004719469
 ２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
ステップＡ： Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ピリドン
４−ヒドロキシピリジン（３.０ｇ，３２ｍｍｏｌ）と塩化トリメチルシリルエトキシメチル（５.５ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、炭酸セシウム（１１ｇ，３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をブライン（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、多少のＯ−アルキル化生成物で汚染されている標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９２（ｄ，２Ｈ），６.４９（ｄ，２Ｈ），５.２８（ｓ，２Ｈ），３.６２（ｔ，２Ｈ），０.９６（ｔ，２Ｈ），０.０２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ： ２−（４−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル
乳酸ベンジル（６.０ｇ，３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（２.７ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水塩化メチレンに溶解させた溶液に、−２０℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物（５.６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を１００ｍＬのヘキサンで希釈し、水性希硫酸水素ナトリウム及びブライン／飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％エーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル（６.４ｇ）を得た。これは、直ちに次の反応に用いた。従って、Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ピリドン（ステップＡ，３.４ｇ，１５ｍｍｏｌ）と２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル（４.７ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、それを塩化メチレン中の５％メタノールで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５７（ｄ，２Ｈ），７.４２（ｄ，２Ｈ），７.４−７.３（ｍ，５Ｈ），５.４４（ｑ，１Ｈ），５.２４（ＡＢｑ，２Ｈ），１.７２（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋（１.８分）。
ステップＣ： ２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
参照実施例１３のステップＢ及びステップＣで記載された手順に従うが、ステップＢにおいて、２−（２−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル及びヨウ化エチルを、２−（４−ピリジルオキシ）プロピオン酸ベンジル及びヨウ化メチルで置き換えて、ステップＢの生成物（４.５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.４４（ｄ，２Ｈ），７.１４（ｄ，２Ｈ），１.７０（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １８（Ｍ＋Ｈ）＋（０.２８分）。
参照実施例１７
Figure 0004719469
 ２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸
ステップＡ： ２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸メチル
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸（１.０ｇ，５.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、黄色い色が持続するようになるまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を添加し、この反応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共沸させた。残渣を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で、ヨウ化メチル（１.８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）及びカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０.５Ｍ，１７ｍＬ，８.５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、４時間にわたり室温まで昇温させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.０７（ｄｄｄ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，１Ｈ），６.９４（ｄｄ，１Ｈ），６.８５（ｄｄｄ，１Ｈ），５.５２（ｄ，１Ｈ），４.６４（ｄ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２３１（Ｍ＋Ｎａ）＋（２.６分）。
ステップＢ： ２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸
２−（２−メトキシフェニルオキシ）プロペン酸メチル（０.３０ｇ，１.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水素化リチウム一水和物（０.１７ｇ，４.０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応物を、濃塩酸を添加することによりクエンチし（最終ｐＨ＝２）、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４２（ｄｄｄ，１Ｈ），７.２２（ｄｄ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，１Ｈ），６.９７（ｄｄｄ，１Ｈ），５.４８（ｄ，１Ｈ），４.５１（ｄ，１Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ）。
参照実施例１８
Figure 0004719469
 ２,２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸
ステップＡ： １−フェニル−２−クロロ−２−メチルプロパン
５.９２ｇ（４０ｍｍｏｌ）の１−フェニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンと５０ｍＬの濃塩酸の混合物を、氷浴温度で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、次いで、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、１−フェニル−２−クロロ−２−メチルプロパンを得た。
ステップＢ： ２,２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸
０.０１ｍＬの１,２−ジブロモエタンを含んでいる２０ｍＬのＴＨＦ中の３.３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の上記塩化物と５６０ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）のマグネシウム削りくずの混合物を、室温で４時間撹拌した。上記金属の大部分が分解した。ホースが接続されているフラスコ内のドライアイスからの二酸化炭素を３時間通気させた。次いで、反応混合物 を室温で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。これを、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去することで残渣が得られた。これを、エーテルと２Ｎ ＮａＯＨの間で分配させた。水層をエーテルで洗浄した後、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、所望の２,２−ジメチル−３−プロピオン酸を油状物として得た。
ＮＭＲ：１.２２（ｓ，６Ｈ），２.９（ｓ，２Ｈ），７.１５−７.３４（ｍ，５Ｈ）。
参照実施例１９
Figure 0004719469
 ２−メチル−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（１.８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、ドライアイス−アセトン浴温度で、１６ｍＬの新たに調製した１.５Ｍ ＬＤＡ（２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−３０℃まで昇温させながら１時間撹拌し、１.６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。得られた混合物を、同温度で０.５時間撹拌し、室温で一晩撹拌を続けた。この反応物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、エーテルで希釈した。この溶液を、水、１０％チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、所望のメチル化生成物と出発物質である酸の混合物を得た。この残渣に対して上記手順を繰り返し実施して、出発物質である酸（〜５％）により汚染されている所望の２−メチル−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸を油状物として得た。
ＮＭＲ：１.５（ｄ，３Ｈ），４.７８（ｑ，１Ｈ），６.８４及び７.２６（２ｄ，４Ｈ）。
参照実施例２０
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１に関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５６（ｄ，２Ｈ），７.００（ｄ，２Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例２１
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ： ３−クロロ−５−フルオロフェノール
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１６ｇ，７６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの無水エーテルに溶解させた溶液に、−７８℃ で、ｔ−ブチルリチウム（１.７Ｍ，１００ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（２０ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで一晩昇温させた。得られた混合物を−１０℃まで冷却し、過酢酸（酢酸中３２％，３５ｍＬ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、重亜硫酸カリウム（５ｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、水層を分離し、有機混合物を３Ｍ水性水酸化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ＝２）、エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗フェノールを得た。これを、ヘプタン（１００ｍＬ）と共沸させて微量の酢酸を除去し、それにより標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ： ２−メチル−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１に関して記載されている手順に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），１.２４（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例２２
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（３−ピリダジニルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、２−ヒドロキシピリジンを３−ヒドロキシピリダジンで置き換え、ステップＢにおいて、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９８（ｄｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），６.９６（ｄｄ，１Ｈ），１.７０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例２３
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ： ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル
５０ｍＬのアセトニトリル中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５.０ｇ，３９ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（５.７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２５ｇ，７７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで濃縮することにより揮発性物質を除去し、残渣を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.９９（ｄ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，１Ｈ），６.６８（ｄ，１Ｈ），４.１３（ｑ，２Ｈ），１.６４（ｓ，６Ｈ），１.１４（ｔ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３.４１分）。
ステップＢ： ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル及び水酸化ナトリウム（０.８５ｇ，２１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルと１５ｍＬの水の中で混合した混合物を５０℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで濃縮することにより揮発性物質を除去し、残渣を、２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.０２（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，１Ｈ），６.７７（ｄ，１Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（２.３３分）。
参照実施例２４
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄｄ，１Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），１.７０（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（２.６分）。
参照実施例２５
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを６−メチル−２−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５１（ｔ，１Ｈ），６.７４（ｄ，１Ｈ），６.５３（ｄ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.６４（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋（１.３分）。
参照実施例２６
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（４,６−ジメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを４,６−ジメチル−２−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋（１.１７分）。
参照実施例２７
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１に関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４５（ｔ，１Ｈ），７.２８（ｄ，１Ｈ），７.１６（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例２８
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（３−シアノフェニルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１に関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６３（ｄ，２Ｈ），６.９７（ｄ，２Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例２９
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（６−クロロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを６−クロロ−２−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６４（ｔ，１Ｈ），６.９５（ｄ，１Ｈ），６.７２（ｄ，１Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（２.４分）。
参照実施例３０
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを２−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５３（ｄ，２Ｈ），７.０９（ｔ，１Ｈ），１.７４（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３１
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを５−クロロ−２−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.５５（ｓ，２Ｈ），１.７３（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３２
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.８５（ｄ，１Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），１.７６（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３３
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３０（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），１.７１（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３４
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（４−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを４−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.６７（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｄ，１Ｈ），１.７３（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３５
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例２３に関して記載されている手順に従うが、ステップＡにおいて、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.８１（ｓ，１Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），１.７５（ｓ，６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（２.１分）。
参照実施例３６
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ： ２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
酪酸リチウム（７.８ｇ，８１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，３.２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（１０ｇ，５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水に注ぎ、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ＞２）、エーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
ステップＢ： ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル
２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（ステップＡ，１５ｇ，５５ｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化メチレンと１００ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、０℃で、黄色い色が持続するようになるまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を、ヘキサン中の０％から１０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチルを得た。これは、参照実施例１３のステップＢに記載されている手順（但し、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き換える）に従ってメチル化するために直ちに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２５（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ： ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸メチル（ステップＢ，７.５ｇ，２９ｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールと５０ｍＬのテトラヒドロフランと５０ｍＬの水に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（２.３ｇ，５７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物をある程度濃縮し、２Ｍ塩酸を添加してｐＨ＞２とした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｄ，１Ｈ），７.１７（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），１.７０（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３７
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例３６のステップＡに記載されている手順に従うが、１.５当量の余分な水素化ナトリウムを使用し、酪酸リチウムをヒドロキシイソ酪酸で置き換え、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｂｒ，１Ｈ），７.９４（ｄｄ，１Ｈ），６.９３（ｄ，１Ｈ），１.６９（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例３８
Figure 0004719469
 ２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ： ２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
参照実施例１４のステップＡに記載されている手順に従うが、２−ヒドロキシピリジンを５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンで置き換え、乳酸ベンジルを（Ｓ）−乳酸ベンジルで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋（３.１分）。
ステップＢ： ２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１３のステップＣに記載されている手順に従うが、２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジルを２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート（ステップＡ）で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.７０（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），６.６３（ｄ，１Ｈ），５.３０（ｑ，１Ｈ），１.６７（ｄ，３Ｈ）。
参照実施例３９
Figure 0004719469
 ２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ： ２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
参照実施例１３のステップＡに記載されている手順に従うが、２−ヒドロキシピリジンを５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンで置き換え、乳酸ベンジルを（Ｓ）−乳酸ベンジルで置き換えて、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋（３.１分）。
ステップＢ： ２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参照実施例１３のステップＣに記載されている手順に従うが、２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸ベンジルを２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート（ステップＡ）で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.７０（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），６.６３（ｄ，１Ｈ），５.３０（ｑ，１Ｈ），１.６７（ｄ，３Ｈ）。
参照実施例４０
２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
それぞれが温度計と還流冷却器を取り付けてある２つの１２Ｌ容三つ口フラスコに窒素を流し、それらに、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳ（０.９１Ｍ，それぞれ３.５２Ｌ，３.２０５ｍｏｌ，１.５当量）を入れた。これらの溶液を−７０℃に冷却し、磁気を用いて撹拌した。各フラスコに、２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（９８％）（４６３ｍＬ，４４７ｇ，３.３８ｍｏｌ）を３０分間かけて添加したが、その際、反応温度を−６２℃未満に維持した。１０分間経過した後、各フラスコに、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３８８ｇ，２.１４ｍｏｌ）を一度に添加した。冷却浴を除去し、反応物を２０℃に一晩（約１６時間）昇温させた。該反応は、ＴＬＣ（シリカ，９０／１０ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）及びＨＰＬＣでモニタリングした。
各フラスコに水酸化ナトリウム（１.３６Ｌ，５Ｎ）を添加し、反応物を一晩（約２２時間）還流した。反応物を、一緒に、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ＴＨＦを除去した。得られた濃縮物に水（４Ｌ）を添加し、その溶液をｎ−ヘプタン（２×４Ｌ）で抽出した。水層を、撹拌下にある２ＮのＨＣｌ（９Ｌ，１８ｍｏｌ）に１０分間かけて添加した。得られた懸濁液を３０分間（温度３０℃）熟成させ、次いで、濾過した。得られたケークを水（３×２Ｌ）で洗浄し、風乾して、湿気のある黄褐色の固体とした。
その物質を、６５℃のｎ−ヘプタン（４Ｌ）に溶解させた。ＩＰＡｃ（１Ｌ）及びＤＡＲＣＯ ＫＢ（４０ｇ，１００メッシュ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥケイ藻土で濾過し、得られたケークを４：１のヘプタン／ＩＰＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を約２Ｌになるまで濃縮して、白色の懸濁液を得た。このスラリーにヘプタン（２×３Ｌ）を流し、約３Ｌになるまで濃縮した。得られた白色の懸濁液を０℃まで冷却し、１時間熟成させた。生成物を濾過し、得られたケークを冷ヘプタン（１Ｌ）で洗浄して、標題化合物を白色の結晶質物質として得た。
ＨＰＬＣカラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ Ｐｒｏ Ｃ１８，５０×４.６ｍｍ；
移動相： Ａ 水中０.１％ＴＦＡ；Ｂ ＣＨ３ＣＮ；
勾配： ４分間で、９０／１０のＡ／Ｂから１０／９０のＡ／Ｂまで；
流量： ４ｍＬ／分；
検出： ２５４ｎｍ；
Ｒｔ ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン ２.１分；
Ｒｔ ２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン ２.９分；
Ｒｔ 生成物（エステル） ３.１分；
Ｒｔ 最終生成物（酸） ２.０５分。
参照実施例４１
Figure 0004719469
 ２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ステップＡ： ２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル
３０ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（０.４１ｍＬ，３.０ｍｍｏｌ）と２,５−ビス（メチルスルホニル）ピリジン（J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1583）（０.７０ｇ，３.０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，０.１４ｇ，３.６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の０％から８０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を２−エトキシ−５−メチルスルホニルピリジンとの（１：１）混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（０.７０分）。
ステップＢ： ２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸エチル（ステップＡ，０.４５ｇ，１.６ｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨと１０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０.１９ｇ，４.７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌した後、この反応混合物をある程度濃縮し、ｐＨ＞２になるまで２Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.６０（ｄ，１Ｈ），８.１６（ｄｄ，１Ｈ），７.１７（ｄ，１Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｓ，６Ｈ）。
参照実施例４２
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝アミン塩酸塩（ジアステレオマーα及びβ）
ステップＡ： １−（３−ブロモフェニル）アセトン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ，０.１０ｍｏｌ）を２００ｍＬのエーテルに溶解させた溶液に、０℃で、３−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（０.２５Ｍ，２００ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を、ヘキサンと飽和水性塩化アンモニウムの間で分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５−７.１（ｍ，４Ｈ），３.７８（ｓ，２Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ： ３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン
３−ブロモフェニルアセトン（４.７ｇ，２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヨウ化メチル（１.４ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間撹拌した後、この反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.３−７.２（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｑ，１Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｄ，３Ｈ）。
ステップＣ： ３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン
３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン（２.０ｇ，８.８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化４−クロロベンジル（１.４ｇ，８.８ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１６ｇ，０.４４ｍｍｏｌ）と水酸化セシウム一水和物（５.９ｇ，３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３.５時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５−７.１（ｍ，４Ｈ），７.０８（ｄ，２Ｈ），６.６８（ｄ，２Ｈ），３.１６（ＡＢｑ，２Ｈ），１.９８（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ： ３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノール
３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン（１.６ｇ，４.６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０.２６ｇ，６.８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。沈澱物を濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を２種類の別個なジアステレオマーとして得た。
速く溶離するジアステレオマー（ジアステレオマーα） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６３（ｓ，１Ｈ），７.４２−７.１８（ｍ，３Ｈ），７.０５（ｄ，２Ｈ），６.８０（ｄ，２Ｈ），３.９２（ｑ，１Ｈ），３.１９（ｄ，１Ｈ），２.８６（ｄ，１Ｈ），１.１３（ｓ，３Ｈ），１.０２（ｄ，３Ｈ）；
遅く溶離するジアステレオマー（ジアステレオマーβ） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４０−７.１８（ｍ，４Ｈ），７.０４（ｄ，２Ｈ），６.６４（ｄ，２Ｈ），４.１２（ｑ，１Ｈ），３.０４（ＡＢｑ，２Ｈ），１.１７（ｓ，３Ｈ），０.８４（ｄ，３Ｈ）。
ステップＥ： ２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン
３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノール（速く溶離するジアステレオマー，０.９０ｇ，２.５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで脱水したもの，０.４２ｍＬ，３.１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０.２２ｍＬ，２.８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。室温で０.５時間撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗スルホネートを得た。これは、それ以上精製することなく使用した。従って、該スルホネートとアジ化ナトリウム（０.８３ｇ，０.１３ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で混合した混合物を、１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサンで溶離させるシリカゲルで精製して、標題化合物（ジアステレオマーα）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４３−７.２０（ｍ，４Ｈ），７.０４（ｄ，２Ｈ），６.６４（ｄ，２Ｈ），４.１０（ｑ，１Ｈ），３.１０（ｄ，１Ｈ），３.００（ｄ，１Ｈ），１.１０（ｓ，３Ｈ），１.０２（ｄ，３Ｈ）。
遅く溶離するジアステレオマーは、速く溶離するジアステレオマーに関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物の別のジアステレオマー（ジアステレオマーβ）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６０−７.２０（ｍ，４Ｈ），７.０７（ｄ，２Ｈ），６.８０（ｄ，２Ｈ），３.９０（ｑ，１Ｈ），３.１７（ｄ，１Ｈ），２.９２（ｄ，１Ｈ），１.２２（ｄ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ： ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン
２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン（ジアステレオマーα，０.２６ｇ，０.６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）（０.１８ｇ，０.８２ｍｍｏｌ）及び二酸化白金（０.０２５ｇ）を添加した。この混合物を脱ガスし、バルーンを用いて水素で満たした。１日間撹拌した後、この反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ、ケイ藻土で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物のジアステレオマーαを得た。
２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンのジアステレオマーβは、ジアステレオマーαに関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物のジアステレオマーβに変換した。
ステップＧ： Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１,２−ジメチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα及びβ）
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン（ジアステレオマーα，０.３５ｇ，０.７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素で、室温で２時間処理した。この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物のジアステレオマーαを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（３.０分）。
２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンのジアステレオマーβは、ジアステレオマーαに関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物のジアステレオマーβに変換した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（３.０分）。
参照実施例４３
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−２−シアノ−１−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
ステップＡ： ４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブタノン
α−アセチルフェニルアセトニトリル（１.０ｇ，６.３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、臭化４−クロロベンジル（１.３ｇ，６.３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８.２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１％から５％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５−６.９（ｍ，９Ｈ），３.５６（ｄ，１Ｈ），３.３７（ｄ，１Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋（３.０分）。
ステップＢ： Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブチリデン］−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド
４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブタノン（１.９ｇ，６.７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルスルフィンアミド（０.７４ｇ，６.１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、チタンテトラエトキシド（４.０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で６時間撹拌し、７５℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物を、充分に撹拌されているブライン溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＣＥＬＩＴＥケイ藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％から２０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物をジアステレオマーの（１：１）混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（３.６分）。
ステップＣ： Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブチリデン］−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド（０.５０ｇ，１.３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（０.０７５ｇ，１.９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（３.４分）。
ステップＤ： Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド（０.５５ｇ，１.４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。３０分間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を、ジアステレオマー（α及びβ）の混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（主要なジアステレオマー：２.０分；少量のジアステレオマー：２.１分）。
参照実施例４４
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩
ステップＡ： １−ブロモ−３−｛［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン
１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（８.８ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエーテルに溶解させた溶液に、−７８℃で、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ，４０ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ'−メチルアミド（５.０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応物を０℃まで昇温させ、水性希塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の５％から１０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１２（ｓ，１Ｈ），７.９７（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｔ，１Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ： ３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン
１−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン（０.６５ｇ，２.１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエーテルに溶解させた溶液に、−７８℃で、４−クロロベンジルマグネシウムクロリド（エーテル中０.２５Ｍ，２１ｍＬ，５.２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３.５時間かけて−１０℃まで昇温させ、−１０℃で、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の５％から１０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５−７.１（ｍ，４Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ），６.９２（ｄ，２Ｈ），３.５５（ｄ，２Ｈ），３.４０（ｄ，２Ｈ），３.０２（ＡＢｑ，２Ｈ），１.３８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ： Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン（０.３８ｇ，０.８６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。１時間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２.８分）。
参照実施例４５
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
ステップＡ： ３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ］ブタン
参照実施例４４のステップＡ及びステップＢに関して記載されている手順と同じ手順に従うが、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドをＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５−７.０（ｍ，６Ｈ），６.８２（ｄ，２Ｈ），４.１１（ｍ，１Ｈ），３.０７（ＡＢｑ，２Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），０.８７（ｄ，３Ｈ）。
ステップＢ： ３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ］ブタン
３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ］ブタン（２.０ｇ，４.４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた溶液に、−７８℃で、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１.１ｍＬ，８.８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２.５時間かけて室温まで昇温させた。この反応物を、充分に撹拌されている飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注意深く移すことによりクエンチした。この混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の４％から２０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、主要な１種類のジアステレオマーとしての標題化合物及び対応する脱水生成物の僅かな汚染物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４−７.１（ｍ，４Ｈ），７.０６（ｄ，２Ｈ），６.８５（ｄ，２Ｈ），４.１９（ｍ，１Ｈ），３.４３（ｄｄ，１Ｈ），３.１０（ｄｄ，１Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），０.９３（ｄ，３Ｈ）。
ステップＣ： Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ］ブタン（０.１６ｇ，０.３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。２時間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（３.１分）。
実施例１
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα及びβ）
２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例３７，９６ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、１滴のＤＭＦと塩化オキサリル（０.０６７ｍＬ，０.７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧下に乾燥させた。得られた粗塩化アシルは、それ以上精製することなく使用した。従って、この粗塩化アシルを３ｍＬの塩化メチレンに懸濁させ、Ｎ−｛［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝アミン塩酸塩（参照実施例４２，ジアステレオマーα、０.１０ｇ，０.２６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０.１７ｍＬ，１.５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩化メチレンに懸濁させた懸濁液に添加した。室温で６時間撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、それを１０％酢酸エチルで溶離させて、標題化合物の速く溶離する純粋な異性体（ジアステレオマーα）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄｄ，１Ｈ），７.５７（ｄ，１Ｈ），７.４−７.０（ｍ，４Ｈ），６.９８（ｄ，２Ｈ），６.４２（ｄ，２Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），３.０３（ｄ，１Ｈ），２.７３（ｄ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ），１.７２（ｓ，３Ｈ），０.９０（ｓ，３Ｈ），０.７４（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋（４.３分）。
ジアステレオマーαに関して記載されている手順と同じ手順に従うが、Ｎ−｛［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝アミン塩酸塩のジアステレオマーαをＮ−｛［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝アミン塩酸塩のジアステレオマーβで置き換えて、標題化合物のジアステレオマーβを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.００（ｄｄ，１Ｈ），７.４−６.９（ｍ，７Ｈ），６.７０（ｄ，２Ｈ），４.３８（ｍ，１Ｈ），３.１９（ｄ，１Ｈ），２.８３（ｄ，１Ｈ），１.５７（ｓ，３Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ），１.００（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋（４.４分）。
実施例２
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（エナンチオマーＡ，エナンチオマーＢ，エナンチオマーＣ，エナンチオマーＤ）
５ｍＬの塩化メチレン中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−２−シアノ−１−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩（参照実施例４３，０.２０ｇ，０.６２ｍｍｏｌ）と２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例３７，０.２３ｇ，０.９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０.４１ｍＬ，３.７ｍｍｏｌ）及びトリス（ピロリンジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０.４９ｇ，０.９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１０％から１５％までの酢酸エチルで溶離させることにより、主要な１種類のジアステレオマーとしての標題化合物及び２種類のジアステレオマーの混合物を得た。
次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）上でヘキサン中の８％エタノール（流量１２ｍＬ／分）で溶離させる分取ＨＰＬＣにより、該ジアステレオマー混合物を、４種の立体異性体に分割した。
エナンチオマーＡ：分析的ＨＰＬＣ：保持時間＝７.８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム，流量＝０.７５ｍＬ／分，８％エタノール／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄｄ，１Ｈ），７.４−７.２（ｍ，４Ｈ），７.１１（ｄ，１Ｈ），７.００（ｄ，２Ｈ），６.６３（ｄ，２Ｈ），４.７７（ｑ，１Ｈ），３.４２（ｄ，１Ｈ），３.２１（ｄ，１Ｈ），１.８２（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），０.９６（ｄ，３Ｈ）。
エナンチオマーＢ：分析的ＨＰＬＣ：保持時間＝９.０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム，流量＝０.７５ｍＬ／分，８％エタノール／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄｄ，１Ｈ），７.３−７.０（ｍ，６Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），６.８３（ｄ，２Ｈ），４.８０（ｑ，１Ｈ），３.３３（ＡＢｑ ２Ｈ），１.５６（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｄ，３Ｈ）。
エナンチオマーＣ：分析的ＨＰＬＣ：保持時間＝１０.１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム，流量＝０.７５ｍＬ／分，８％エタノール／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０３（ｄｄ，１Ｈ），７.４−７.１（ｍ，５Ｈ），７.００（ｄ，２Ｈ），６.６４（ｄ，２Ｈ），４.７８（ｑ，１Ｈ），３.４２（ｄ，１Ｈ），３.２２（ｄ，１Ｈ），１.８２（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），０.９５（ｄ，３Ｈ）。
エナンチオマーＤ：分析的ＨＰＬＣ：保持時間＝１０.４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム，流量＝０.７５ｍＬ／分，８％エタノール／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄｄ，１Ｈ），７.３−７.０（ｍ，６Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），６.８４（ｄ，２Ｈ），４.７９（ｑ，１Ｈ），３.３３（ＡＢｑ ２Ｈ），１.５７（ｓ，３Ｈ），１.４３（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｄ，３Ｈ）。
実施例３
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
５ｍＬの塩化メチレン中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン酸塩（参照実施例４４，０.３５ｇ，０.９３ｍｍｏｌ）と２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例３７，０.３５ｇ，１.４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０.６２ｍＬ，５.６ｍｍｏｌ）及びトリス（ピロリンジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０.７３ｇ，１.４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１５％から２０％までの酢酸エチルで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄｄ，１Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），７.１５−７.０５（ｍ，３Ｈ），７.９２−７.８５（ｍ，３Ｈ），３.７６（ｄ，２Ｈ），３.４２（ｄ，２Ｈ），２.９８（ＡＢｑ，２Ｈ），１.５７（ｓ，３Ｈ），１.４８（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５９３（Ｍ＋Ｎａ）＋（４.３分）。
実施例４
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例３７，０.１３ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化チオニル（０.０７７ｍＬ，１.１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧下に乾燥させ、得られた粗塩化アシルは、それ以上精製することなく使用した。従って、該粗塩化アシルを３ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩（参照実施例４５，０.１５ｇ，０.３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.１０ｍＬ，１.４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水性希水酸化ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の４％から２５％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、多少の脱水生成物と一緒に、主要な１種類のジアステレオマーとしての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２７（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄｄ，１Ｈ），７.３７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７.２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.２０（ｔ，１Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.０８（ｄ，１Ｈ），７.０２（ｄ，２Ｈ），６.６６（ｄ，２Ｈ），４.５８（ｍ，１Ｈ），３.３３（ｄｄ，１Ｈ），２.９８（ｄｄ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ），１.７７（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋（４.４分）。
実施例５
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
２ｍＬのジオキサン中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例４，０.１２ｇ，０.２２ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（０.０１５ｇ，０.３１ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（６３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に揮発性物質を除去した。残渣を、ヘキサン中の５％から５０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、微量の脱水生成物と一緒に、主要な１種類のジアステレオマーとしての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２６（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄｄ，１Ｈ），７.５８（ｍ，１Ｈ），７.５２−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｄ，１Ｈ），７.０２（ｄ，１Ｈ），７.０１（ｄ，１Ｈ），６.６７（ｄ，２Ｈ），４.６３（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｄｄ，１Ｈ），３.０３（ｄｄ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ），１.７６（ｓ，３Ｈ），０.８４（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４.２分）。
実施例６
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
実施例５に記載されている手順と同じ手順に従うが、Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドをＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１,２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（実施例１、ジアステレオマーα）で置き換えて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０３（ｄｄ，１Ｈ），７.６６−７.４６（ｍ，４Ｈ），７.０９（ｄ，１Ｈ），６.９８（ｄ，１Ｈ），６.４２（ｄ，２Ｈ），４.６３（ｑ，１Ｈ），３.０７（ｄ，１Ｈ），２.７９（ｄ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ），１.７６（ｓ，３Ｈ），０.９９（ｓ，３Ｈ），０.７２（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５５２（Ｍ＋Ｎａ）＋（４.２分）。
実施例７
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα及びβ）
ステップＡ： Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンメチルエステル
１００ｍＬの塩化メチレン中のＬ−アラニンメチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５.０ｇ，３６ｍｍｏｌ）と２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参照実施例３７，６.３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１４ｍＬ，０.１０ｍｏｌ）及びトリス（ピロリンジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０ｇ，３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、この反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水性希水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の１５％から２０％までの酢酸エチルで溶離させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３８（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄｄ，１Ｈ），６.９９（ｄ，１Ｈ），４.４２（ｑ，１Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｓ，３Ｈ），１.６９（ｓ，３Ｈ），１.２７（ｄ，３Ｈ）。
ステップＢ： Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（４.４ｇ，４５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化メチレンに懸濁させた懸濁液に、０℃で、塩化ジメチルアルミニウム（４.０ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンメチルエステル（７.０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）と氷（２００ｇ）の撹拌されている混合物に注ぎ入れることによりクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍ））で抽出した。抽出物を合して、２Ｍ塩酸、水性希水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
ステップＣ： Ｎ−［１（Ｓ）−（３−ブロモベンゾイル）エチル］−２−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（７.７ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエーテルに溶解させた溶液に、−７８℃で、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ，３５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（７.７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエーテルに溶解させた溶液を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル／ヘキサン（１：１，２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の０％から６０％までのエーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.２−６.９（ｍ，７Ｈ），５.２８（ｑ，１Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.２７（ｄ，３Ｈ）。
ステップＤ： Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド（ジアステレオマーα及びβ）
Ｎ−［１（Ｓ）−（３−ブロモベンゾイル）エチル］−２−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（６.６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエーテルに溶解させた溶液に、−１０℃ で、４−クロロベンジルマグネシウムクロリド（エーテル中０.２５Ｍ，１２５ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間かけて０℃まで昇温させ、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）に注ぎ入れることによりクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の０％から５０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を、速く溶離するジアステレオマー（ジアステレオマーα；ｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンからの再結晶化後）及び遅く溶離するジアステレオマー（ジアステレオマーβ）として得た。両方のジアステレオマーを含んでいるフラクションを混合し、出発物質を回収した。
ジアステレオマーα：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３４（ｄ，１Ｈ），８.００（ｄｄ，１Ｈ），７.３８（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｍ，１Ｈ），７.２２−７.１６（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｄ，１Ｈ），７.０３（ｄ，２Ｈ），６.６８（ｄ，２Ｈ），４.４６（ｑ，１Ｈ），２.９１（ＡＢｑ，２Ｈ），１.８２（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ），０.８０（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋（４.４分）。
ジアステレオマーβ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３０（ｄ，１Ｈ），７.３３（ｄｄ，１Ｈ），７.２６（ｄｄｄ，１Ｈ），７.１２（ｄｄｄ，１Ｈ），７.０９−７.０２（ｍ，３Ｈ），６.９２（ｄ，１Ｈ），６.８２（ｄ，２Ｈ），４.４６（ｑ，１Ｈ），３.０７（ＡＢｑ，２Ｈ），１.４９（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋（４.４分）。
実施例８
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
５０ｍＬのジオキサン中のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα，実施例７，１.８ｇ，３.１ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（０.２３ｇ，４.６ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（１.２ｇ，４.６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.８ｇ，１.６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、エーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン／塩化メチレン（１：１）中の５％から２０％までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた後、標題化合物を得た。分析的に純粋なサンプルは、水中の５０％から１００％までのアセトニトリル（各溶媒中０.１％トリフルオロ酢酸）で溶離させる逆相ＨＰＬＣ及び酢酸エチルとヘキサンからの再結晶により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９８（ｄｄ，１Ｈ），７.５８−７.４１（ｍ，３Ｈ），７.４２（ｄｄ，１Ｈ），７.０７（ｄ，１Ｈ），７.０２（ｄ，２Ｈ），６.６８（ｄ，２Ｈ），４.４９（ｑ，１Ｈ），２.９４（ＡＢｑ，２Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ），１.７７（ｓ，３Ｈ），０.７８（ｄ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４.０分）。
実施例９
Figure 0004719469
 Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
実施例８に記載されている手順に従い、Ｄ−アラニンメチルエステルから出発して、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４.０分）。
生物学的実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和力は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現させた組換えヒトＣＢ１受容体に基づいて測定する（Felderら, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。総アッセイ容積は２５０μＬである（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの供試化合物溶液＋５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は、０.６ｎＭである。結合バッファーは、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣ１（ｐＨ７.４）、２.５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０.５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼインヒビターを含んでいる（Cat#P8340, Sigma製）。結合反応を開始させるために、５μＬの放射性リガンド溶液を添加し、その混合物を、振盪器で適度に振盪しながら３０℃で１.５時間インキュベーションする。９６ウェルハーベスターを使用し、０.０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより、結合を終了させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンターを用いて定量する。種々の化合物に対する見掛けの結合親和力について、ＩＣ５０値から計算する（DeBlasiら, Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989）。
ＣＢ２受容体についての結合アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現させた組換えヒトＣＢ２受容体を用いて、同様に行う。
生物学的実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能的活性化は、ＣＨＯ細胞で発現させた組換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Felderら, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。全ての供試化合物についての作動薬活性又は逆作動薬活性を測定するために、９６ウェルプレート内で、５０ｕＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を、供試化合物及び７０ｕＬのアッセイバッファー（ここで、アッセイバッファーは、０.３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、及び、５.１ｕＭのフォルスコリンを含んでいる）と混合する。該アッセイバッファーは、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンが捕捉されているアールの平衡塩類溶液から構成されている。この混合物を室温で３０分間インキュベーションし、ウェル当たり３０ｕＬの０.５Ｍ ＨＣｌを添加して終結させる。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰ放射線免疫アッセイキットを用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルの総量を定量する。
供試化合物の拮抗活性を測定するために、該反応混合物には０.５ｎＭの作動物質ＣＰ５５９４０も含ませておき、ＣＰ５５９４０の効果の逆転について定量する。あるいは、ＣＰ５５９４０に対する各用量反応曲線において、供試化合物の濃度を増加させながら一連の用量反応曲線を作成する。
ＣＢ２受容体についての機能的アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現させた組換えヒトＣＢ２受容体を用いて、同様に行う。
幾つかの特定の実施形態に関して本発明を説明し例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更、修正及び置換を行うことができることを理解するであろう。例えば、上記で示した本発明化合物の適応症のいずれかを治療される哺乳動物の反応性は多様であることから、本明細書中で上記で記載した特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的な反応は、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に応じて若しくは依存して、さらに、用いた製剤のタイプ又は投与方法に応じて若しくは依存して変化し得る。結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想されるものである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲に示された範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものである。

Claims (10)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 0004719469
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されていないフェニルであるか、又は、ハロゲン若しくはシアノで置換されているフェニルであり；
    Ｒ２は、非置換ベンジルであるか、又は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル若しくはメトキシで置換されているベンジルであり；
    Ｒ３は：
    （１）水素、
    及び
    （２）Ｃ１〜４アルキル、
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ４は：
    （１）水素、
    及び
    （２）Ｃ１〜４アルキル
    から選択され、その際、各アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５は：
    （１）−ＯＲｄ又はＮＲｃＲｄで置換されているＣ１〜８アルキル、
    及び
    （２）−ＯＲｄ又はＮＲｃＲｄで置換されているＣ２〜８アルケニル
    から選択され；
    Ｒ６は：
    （１）Ｃ１〜４アルキル、
    （２）Ｃ２〜４アルケニル、
    （３）Ｃ２〜４アルキニル、
    （４）−ＯＲｄ、
    （５）ハロゲン、
    （６）−ＣＮ、
    及び
    （７）−ＮＲｃＲｄ
    から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
    各Ｒａは、独立して：
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
    （６）−ＮＲｃＲｄ、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （８）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （９）−ＣＮ、
    （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１４）−ＣＦ３、
    （１５）−ＯＣＦ３、
    及び
    （１６）シクロヘテロアルキル
    から選択され；
    Ｒ ｃ 及びＲｄは、独立して：
    （１）水素、
    （２）Ｃ１〜１０アルキル、
    （３）Ｃ２〜１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル、
    （５）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
    （６）シクロヘテロアルキル、
    （７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、
    （８）アリール、
    （９）ヘテロアリール、
    （１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル、
    及び
    （１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、
    から選択されるか、又は、ＲｃとＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、４〜７員でさらに酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、置換されていなくてもよいか又はＲｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ５中のＲｄは、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択されるか、又は、１〜３のＲｈ置換基で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され；
    各Ｒｇは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択され；
    各Ｒｈは、独立して：
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｃ１〜１０アルキル、
    （３）−ＯＣ１〜４アルキル、
    （４）−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＣＦ３、
    及び
    （７）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    ｍは、０、１及び２から選択される］
    で表される化合物、又はその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ４が：
    （１）水素、
    及び
    （２）メチル
    から選択される、請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  3. Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  4. Ｒ３が、水素、メチル及びエチルから選択される、請求項２に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  5. Ｒ３がメチルである、請求項３に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  6. Ｒ２が４−クロロベンジルである、請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  7. Ｒ６が：
    （１）メチル、
    （２）ヒドロキシル、
    （３）ハロゲン、
    及び
    （４）−ＣＮ
    から選択される、請求項６に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  8. Ｒ５が：
    Figure 0004719469
    である、請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  9. Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    及び
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
    から選択される請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
  10. 下記：
    Figure 0004719469
    である請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
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