SK6202003A3 - Benzothiophene derivative compounds, process of the preparation and use thereof - Google Patents
Benzothiophene derivative compounds, process of the preparation and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK6202003A3 SK6202003A3 SK620-2003A SK6202003A SK6202003A3 SK 6202003 A3 SK6202003 A3 SK 6202003A3 SK 6202003 A SK6202003 A SK 6202003A SK 6202003 A3 SK6202003 A3 SK 6202003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- thiophen
- piperazin
- propan
- group
- benzo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical class COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical class 0.000 claims description 46
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOSAPRPVTWOIOP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)O)=CSC2=C1 HOSAPRPVTWOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000425362 Hydrium Species 0.000 claims 1
- CPAXZRMTLXFELE-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1CCN(CC1)c1cccc2[nH]ccc12)c1csc2ccc(F)cc12.Cc1ccc2cccc(N3CCN(CCC(O)c4csc5ccc(F)cc45)CC3)c2n1 Chemical compound OC(CCN1CCN(CC1)c1cccc2[nH]ccc12)c1csc2ccc(F)cc12.Cc1ccc2cccc(N3CCN(CCC(O)c4csc5ccc(F)cc45)CC3)c2n1 CPAXZRMTLXFELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- NRUAUZRCHDQERU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCl)=CSC2=C1 NRUAUZRCHDQERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- SMGADQUWFYVSES-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-6-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)O)=CSC2=C1 SMGADQUWFYVSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEVBMMVUSRJUEG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)O)=CSC2=C1 GEVBMMVUSRJUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWCXMTRMKIIFDL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)O)=CSC2=C1 GWCXMTRMKIIFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPMZNIJCJSNFI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=CC2=C1 HYPMZNIJCJSNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYLZIBOTYCYRDP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-methyl-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 YYLZIBOTYCYRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYWRDLBMWOHXSY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-nitro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 DYWRDLBMWOHXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKJSDBADAZVTQ-UHFFFAOYSA-N [3-(3-chloropropanoyl)-1-benzothiophen-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 PFKJSDBADAZVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-amine Chemical compound NC1=COCO1 NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVKNZPFYQDNAE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-7-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OC=C2 KFVKNZPFYQDNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGSGCQGCVKWRNM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)C)=CC2=C1 SGSGCQGCVKWRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKHWNGWAHFLCTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-bromoethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)=CSC2=C1 CKHWNGWAHFLCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIWIJVYPXMMIG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)O)=CSC2=C1 QIIWIJVYPXMMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGABLYNMDFHSR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)=CSC2=C1 JKGABLYNMDFHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDJMJKKWSECNE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-3-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)O)=CSC2=C1 FFDJMJKKWSECNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEVCJAMXRITGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-3-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)=O)=CSC2=C1 XVEVCJAMXRITGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVUWDZYQIPATHP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-4-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)O)=CSC2=C1 QVUWDZYQIPATHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVLVGLIYSFJBY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-5-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CN=C4C=CC=3)O)=CSC2=C1 KCVLVGLIYSFJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOARYVJEIYTMD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-5-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CN=C4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 AFOARYVJEIYTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRWHKWIVZZPOL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)O)=CSC2=C1 NFRWHKWIVZZPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKRGJJKCTXYOI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 JMKRGJJKCTXYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKHPOCBEYNAKE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1-benzothiophen-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CSC4=CC=3)O)=CSC2=C1 RPKHPOCBEYNAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFXSLURCPJNSS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1-benzothiophen-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CSC4=CC=3)=O)=CSC2=C1 MJFXSLURCPJNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNTVSCVPWCYQE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 HSNTVSCVPWCYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUDPMMXFAIIAA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=4OCCC=4C=CC=3)=O)=CSC2=C1 XBUDPMMXFAIIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUOHNPDRQSDSCS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 CUOHNPDRQSDSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUWTCFZJOMQGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(C(=O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 UHUWTCFZJOMQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUYNCSYMOXEEO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-6-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound O1CCCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC(O)C1=CSC2=CC=CC=C12 GSUYNCSYMOXEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNMQZMSRXTAU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-6-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCCO2 RKUNMQZMSRXTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTJVFGOCDXXJI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CN=C2C(N3CCN(CC3)CCC(=O)C3=CSC4=CC=C(C=C43)F)=CC=CC2=C1 ULTJVFGOCDXXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGZABKBJWZMNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(N3CCN(CC3)CCC(=O)C3=CSC4=CC=C(C=C43)F)=CC=CC2=C1 BLGZABKBJWZMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPLNXDMRFJHLS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2SC=C1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 GHPLNXDMRFJHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQSNZBBWNHIND-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)-3-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(O)CCN3CCN(CC3)C3=CC=CC4=CC=C(N=C43)C)=CSC2=C1 KJQSNZBBWNHIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2SC=CC2=C1 CCSUVDYTBGWFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKZUMSCPRYKLV-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.NC1=CC=C2C=CNC2=C1 OMKZUMSCPRYKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIAOWGCGNMQKA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-quinolinamine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)=CC=C21 JHIAOWGCGNMQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUAVGKIOTMKH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C4OCOC4=CC=3)O)=CSC2=C1 AKPUAVGKIOTMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDSCETYEUTUGS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(N2CCN(CC2)CCC(=O)C2=CSC3=CC=C(C=C32)F)=C1 LTDSCETYEUTUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HICUGZLLPZOJAH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 HICUGZLLPZOJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITJHZRCLVXYCA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodioxepine Chemical compound C1=CCOOC2=CC=CC=C21 WITJHZRCLVXYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJZATHHPYRWQO-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-yl-1H-indole propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CNCCN1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 GDJZATHHPYRWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLFTRISNRDLW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(C=1C2=C(SC1)C=CC=C2)=O Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(C=1C2=C(SC1)C=CC=C2)=O JSPLFTRISNRDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZPZESDIHHQONP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1NC2=CC(=CC=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC(=CC=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 OZPZESDIHHQONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXWQMUYKIYAYNK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)N1CCN(CC1)CCC(O)C=1C2=C(SC1)C=CC=C2 OXWQMUYKIYAYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RQSXUAOMDYDYHJ-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC2=C(SC=C2C(CCN2CCN(CC2)C=2C=CC=C3C=CC(=NC23)C)O)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC2=C(SC=C2C(CCN2CCN(CC2)C=2C=CC=C3C=CC(=NC23)C)O)C=C1 RQSXUAOMDYDYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- JOCYRIINDHNKNL-UHFFFAOYSA-N propanal;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC=O JOCYRIINDHNKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N terazosin hydrochloride dihydrate Chemical compound [H+].O.O.[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov benzotiofénu, ich solí, solvátov, optických izomérov, geometrických izomérov a polymorfov.
Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy týchto derivátov benzotiofénu a ich príslušných kompozícií a ich použitia pri príprave týchto farmaceutických kompozícií určených na liečenie neurologických ochorení.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa používajú hlavne pri liečení úzkosti a/lebo depresie, pretože sú antidepresívnymi činidlami s duálnou aktivitou: inhibujú spätnú absorpciu serotonínu a afinitu k receptoru 5-HTiA.
Doterajší stav techniky
Liečivá na liečenie depresie existujú približne 30 rokov.
Ako prvý inhibítor monoaminoxidázy (inhibítor MAO) , iproniazid, tak prvé tricyklické antidepresívum (TCA), imipramin, boli uvedené na trh na konci päťdesiatych rokov minulého storočia. Antidepresiva druhej generácie boli značne vylepšené oproti tradičným tricyklickým antidepresívam a Ireverzibilným a nešpecifickým inhibítorom MAO. Aj napriek tomu však majú aj naďalej vedľajšie účinky a, čo je ešte významnejšie, latenčná doba do prejavenia liečebného účinku zostáva príliš dlhá na to, aby sa liečenie mohlo považovať za optimálne.
Poslednou triedou antidepresív uvedených na trh sú selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu, pričom k významným patria: fluoxetín (Lilly ES 433720), paroxetín (Ferrosan, ES 422734) a sertralín (Pfizer, ES 496443). Táto trieda zlúčenín predstavuje značný stupeň štruktúrnej odlišnosti v porovnaní s inými typmi inhibítorov reabsorpcie serotonínu, ako sú tricyklické antidepresiva. Z dôvodu svojej štruktúrnej odlišnosti vykazujú tieto zlúčeniny vysokú selektivitu k receptoru serotonínu. Ich spojenie s a a β adrenergickými, dopaminergickými, histamínovými a muskarinickými receptormi nie je v skutočnosti nijako významné. Predpokladá sa, že to môže byť spôsobené značnou štruktúrnou podobnosťou s farmakoforom, ktorý je zodpovedný za špecifickosť a relatívnu afinitu so zodpovedajúcim receptorom serotonínu.
Medzi najčastejšie nežiadúce vedľajšie reabsorpcie serotonínu patria účinky inhibítorov tie, ktoré sú spojené s gastrointestinálnymi zmenami, spôsobuje inhibíciu hepatického so zodpovedajúcimi farmakodynamickými k opozdenému začiatku dochádza
Väčšina z nich metabolizmu ďalších interakciami, a taktiež liečiv, ich antidepresivneho pôsobenia.
Na základe tohto stavu techniky bola jasná potreba pokračovať vo vývoji a vytvoriť tretiu generáciu antidepresív. Ak sa má antidepresívum považovať za antidepresívum tretej generácie, musí plniť nasledujúce štyri kritériá:
1. Rýchlejšie pôsobenie
2. Širšie spektrum účinnosti
3. Menej vedľajších účinkov
4. Bezpečnejšia situácia pokiaľ sa jedná o predávkovanie.
Z týchto štyroch bodov predstavuje prvý bod najväčšiu výzvu pre výskum v oblasti antidepresív, pretože pacienti trpiaci depresiami sú poškodzovaní skutočnosťou, že liečivo nezačne prejavovať svoj liečebný účinok skôr, ako za niekoľko týždňov od začiatku liečenia.
Zdá sa, že dôvodom oneskorenia zmiernenia ochorenia po liečení inhibítormi spätnej absorpcie monoamínu je proces desenzitizácie presynaptických receptorov 5-HTiA, čo znamená, že pokiaľ nedôjde k tejto desenzitizácii, je serotoninergný tonus znížený.
Z toho, čo bolo uvedené vyššie vyplýva, že liečba antidepresivami, ktorá, okrem inhibíce spätnej absorpcie serotonínu, taktiež zahŕňa rýchle blokovanie alebo desenzitizáciu somatodendritických autoreceptorov 5-ΗΤχΑ, by mohla zlepšiť aktivitu antidepresíva tým, že spôsobí rýchly vzrast koncentrácie serotonínu v serotoninergných zakončeniach. V tomto ohľade sa predpokladá, že by sa inhibítory spätnej absorpcie serotonínu mohli podávať spoločne so selektívnymi antagonistami receptorov 5-HTiÄ, ako je pindolol (Artigas F. a kol. Árch. Gen. Psychiatry, 51, 248-251 (1994); Blier P. a kol. J. Clin. Pharmacol. 15, 217222 (1995)), aby sa podporil rýchlejší začiatok tohto antodepresívneho pôsobenia. Táto teória viedla výskumníkov k myšlienke, že pridanie produktov, ktoré blokujú autoreceptory 5-HTiÄ, by mohlo preventívne pôsobiť proti spusteniu tohto negatívneho spätného systému a zvýšiť účinok inhibítorov spätnej absorpcie serotonínu.
V patente spoločnosti Lilly (EP 687472) sa popisuje zvýšenie účinku inhibítorov spätnej absorpcie serotonínu pomocou zvýšenia biologickej dostupnosti určitých mozgových neurotransmitérov (medzi ktoré patrí serotonín) , pomocou kombinácie inhibítorov spätnej absorpcie serotonínu so selektívnymi antagonistami receptorov 5-ΗΤχΑ.
Bolo by teda potrebné nájsť zlúčeniny, ktoré majú túto duálnu aktivitu, to znamená inhibítory spätnej absorpcie serotonínu s afinitou k receptorom 5-HTXA.
V nedávnej dobe boli nájdené nové deriváty benzotiofénu, ktoré majú túto duálnu aktivitu a a ktoré sú teda potenciálne vhodné na liečenie depresívnych stavov.
V literatúre sú opísané zlúčeniny, ktoré majú niektoré podobné rysy, ako zlúčeniny popísané podlá predkladaného vynálezu .
Medzinárodné patentové prihlášky WO 9616052 a WO 9615792 popisujú zlúčeninu vzorca:
kde Z je atóm dusíka alebo skupina CH, a Ar1 môže byť benzotiofénový kruh. V týchto zlúčeninách nie je aromaticný kruh (Ar2) viazaný priamo na piperazinový kruh pomocou Z=N, ale prostredníctvom mostíka X (CH2, CO, atď.).
Ďalej sa v patente DE 2360545 popisujú piperazíny, ktoré zahŕňajú zlúčeninu vzorca:
V tomto benzotiofénovom deriváte, rovnako ako v predchádzajúcom prípade, nie je piperazinový kruh viazaný priamo k aromatickému kruhu, ale prostredníctvom mostíka, v tomto prípade skupiny C=O.
Medzinárodná patentová prihláška WO 9902516 od rovnakého prihlasovateľa ako táto prihláška, uvádza deriváty tiofénu a benzotiofénu nasledujúceho všeobecného vzorca:
N N \_7
kde R4 a R5 predstavujú nezávisle od seba rôzne substituenty alebo môžu spoločne tvoriť benzénový kruh kondenzovaný na fenylový kruh.
Predkladaný vynález popisuje nové deriváty benzotiofénu s vyššou inhibičnou aktivitou vzhľadom na spätnú absorpciu serotonínu, ktoré ďalej majú vysokú afinitu k receptoru 5HTiÄ.
Podstata vynálezu
Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú nové deriváty benzotiofénu všeobecného vzorca I:
(I) kde:
n je 1, 2 alebo 3;
Z je skupina C=0 alebo skupina -CHOH;
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -OR2, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR3R4, skupina -COR2, skupina -CO2R2, skupina -O-COR2, skupina -SO2NR3R4, skupina -SO2R2, skupina -SR2, alebo skupina -CONR3R4;
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina;
R3 a R4 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylo.vá skupina, alebo inak R3 spoločne s R4 tvoria morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu;
Ar je prípadne substituovaný bicyklický systém tvorený benzokondenzovanou heterocyklickou skupinou s 5, 6 alebo 7 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený a obsahujúci 1, 2 alebo 3 héteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
a ich farmaceutický prijateľné soli alebo akékoľvek geometrické izoméry, optické solváty izoméry alebo alebo polymorfy.
V tomto popise znamená termín „farmaceutický vát hydrát alebo solvát atómov uhlíka.
s alkoholom, ktorý prijateľný obsahuj e solaž 6
Termín „farmaceutický vynálezu prijateľná soľ znamená podlá kyslé adičné a organickými hydrobromidy, citráty, soli tvorené predkladaného s anorganickými hydrochloridy, formiáty, mesyláty, laktáty a sukcináty. Ak sa soľ tvorí s dikarboxylovou kyselinou, kyselinami, sulfáty, benzoáty, zlúčeniny ako je ako sú okrem iných nitráty, fumaráty, všeobecného fosfáty, maleáty, vzorca I kyselina jantárová, soľ môže obsahovať jeden až dva móly zlúčeniny všeobecného vzorca I na mól kyseliny.
Termín „optické izoméry zahŕňa optické izoméry (R a S) , keď Z znamená skupinu -CHOH, a taktiež ich enantiomérne zmesi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú prekvapivý inhibičný účinok na spätnú absorpciu serotonínu vyššiu, ako zlúčeniny opísané v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 9902516, ktorá predstavuje najbližšiu oblasť techniky vzhľadom na túto prihlášku, pričom sa zachovajú hodnoty rovnakého rádu u afinity k receptoru 5-HTiÄ.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je počet heteroatómov 1 alebo 2.
Ar je teda výhodne:
kde :
m je O, 1 alebo 2;
W1 je skupina CH alebo atóm dusíka;
W2 a W3 sú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne a nadobúdajú významy skupiny CH, CH2 alebo atómu dusíka;
X je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou alebo atómom halogénu, atóm halogénu, skupina -OR6, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR7R8, skupina -COR6, skupina -SO2NR7R8, skupina SO2R6, skupina -SR6, alebo skupina -CONR7R8;
R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina;
R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, alebo inak R7 spoločne s R8 tvoria morfolínovou ..skupinu, tiomorfolínovú skupinu alebo piperazínový kruh.
n je výhodne 2.
R1 je výhodne atóm halogénu, nitroskupina, hydroxylová skupina, atóm vodíka alebo metylová skupina.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vybraté zo skupiny, ktorú tvorí:
1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-on
1-(5—fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-y1)piperazinl-yl] propan-l-ol
1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-y1)piperazinl-yl] propan-l-ol
1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-1-yl]propan-l-ol hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-l-yl] propán-1-olu
- hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-yl] propán-1-olu hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-2-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol hydrochlorid l-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-.[4-(chinol-4-yl)piperazin-l-yl]propán-1-olu
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
1-(5-hydroxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4-benzodioxyn-5-y1)piperazin-l-yl]propan-l-ol.
Predmetom podlá predkladaného vynálezu je taktiež spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu sa vyznačuje tým, že zahŕňa:
substitučnú reakciu skupiny Hal zlúčeniny všeobecného vzorca II vhodným piperazínom všeobecného vzorca III (II)
H N N—Ar (III) n, R1 a Ar majú rovnaký význam, ako bolo uvedené vyššie,
Hal je atóm halogénu,
Z1 je skupina C=O, alebo skupina CHÓR9 y
R9 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca alkoholovú skupinu;
v prítomnosti inertného rozpúšťadla a organickej alebo anorganickej bázy;
a potom, ak je to vhodné, uskutočnenie jedného alebo viacerých nasledujúcich prípadných krokov:
- prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;
- elimináciu akejkoľvek chrániacej skupiny;
prípravu farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
Podľa tohto spôsobu sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde Z je ketón C=0, a zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, kde Z je skupina CHOH.
Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti bázy. Výhodne je menované inertné rozpúšťadlo vybraté zo skupiny, ktorú tvoria tetrahydrofurán, dichlórmetán, toluén alebo dimetylformamid a menovaná organická alebo anorganická báza je vybratá zo skupiny, ktorú tvorí uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, trietylamín a diizopropylamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde Z1 = C=0, sa môžu pripraviť podľa postupov, opísaných v literatúre:
ak n=l, vychádza sa z acetylbenzo[b]tiofénu, ktorý je poprípade substituovaný (Majumdar, K.C. and Thiagarajan, ŠS; Int. J. Sulphur Chem.; A; 2; n°2, (1972) 93-103)
- ak n= 2 alebo 3, reakciou benzotiofénu poprípade substituovaného halogénalkylhalidom (Hal-(CH2) n-C (O) Hal) v prítomnosti chloridu hlinitého (WO 9902516).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde Z1=· CHÓR9, sa môžu pripraviť pomocou redukcie zodpovedajúcich ketónov pomocou obvyklých postupov opísaných v literatúre na redukciu ketónov, po ktorej poprípade nasleduje chránenie alkoholu.
Piperazíny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť podľa postupov, opísaných v literatúre. Napríklad:
1-(2-chinolil)piperazín (Quipazín) sa pripraví podľa postupu opísaného v US 4487773.
1-(3-chinolil)-piperazín sa pripraví pomocou postupu, opísaného v patente EP 802173.
- 1-(4-chinolil)-piperazín sa pripraví pomocou postupu opísaného v M.D. Ábel a kol. J. Het.Chem. (1996) 415.
- 1-(5-chínolil)-piperazín sa pripraví pomocou postupu opísaného v EP 279598.
- 1-( 6-chinolil)-piperazín, 1-(8-chinolil)-piperazín a l-(2metylchinolil)-piperazín sa pripraví podobným postupom ako 1(5-chinolil)-piperazín, pričom sa vychádza z 6-aminochinolínu, 8-aminochinolínu a 2-metyl-8-aminochinolínu, v tomto poradí.
- Indol-4-yl-piperazín sa pripraví pomocou postupu, opísaného v WO 9533725.
- 4-(1-piperaziní1)indol-2-etylkarboxylát sa pripraví pomocou podobného postupu, ako je popísané v WO 9415919 pre zodpovedajúci ester kovu. Podobne 6-(1-piperazinyl)indol-2etylkarboxylát sa pripraví z 6-aminoindol-2-etylkarboxylátu.
1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxy-5-yl)-piperazin sa pripraví pomocou postupu, opísaného v J.L. Peglion a kol. (J. Med.
Chem., (1995) 38.4044-4055).
1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxy-6-yl)-piperazin sa pripraví podobným postupom, ako predchádzajúca zlúčenina, pričom sa vychádza z 6-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxánu.
1-(3,4-dihydro-2H[1.5]-benzodioxepin-6-yl)-piperazin sa pripraví pomocou postupu, opísaného v Wijngaarden J. a kol. J. Med. Chem. (1988) 31, 1934-1940.
1-(benzo[1.3]dioxol-4-yl)-piperazin sa pripraví podobným spôsobom, ako piperazin, opísaný vyššie z 4-benzo[1.3]dioxol4-ylamínu.
Okrem všeobecných postupov opísaných vyššie, sa alkoholy všeobecného vzorca Ib môžu taktiež pripraviť pomocou redukcie ketónov všeobecného vzorca la.
Deriváty alkoholu všeobecného vzorca Ib
sa môžu pripraviť redukciou ketónov la:
OH
(lb) kde n, R1 a Ar majú význam definovaný vyššie,
a) v prítomnosti redukčného činidla pri teplote -20 °C až 200 C a v inertnom rozpúšťadle; alebo
b) pomocou katalytickej hydrogenácie;
a potom, ak je to nevyhnutné, sa môžu uskutočniť nasledujúce prípadné kroky:
- prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca lb na inú zlúčeninu všeobecného vzorca lb;
- eliminácia akejkoľvek chrániacej skupiny;
- príprava farmakologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca lb a/lebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
Výhodne je menovaným redukčným činidlom hydrid kovu, ako je bórohydrid sodný a menovaným rozpoúšťadlom je alkohol, výhodne metyl alebo etylalkohol.
Výhodne sa reakčná teplota pohybuje medzi -20 °C až teplotou varu alkoholu, výhodne je to teplota varu alkoholu.
Redukčnú reakciu môže taktiež v niektorých prípadoch v závislosti od významu R1 doprevádzať transesterifikácia alebo hydrolýza.
Tretí spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I sa skladá z transformácie substituentu na zlúčenine všeobecného vzorca I na iný substituent pomocou spôsobov, opísaných v literatúre za získania inej zlúčeniny zodpovedajúcej štruktúrnej zlúčenine všeobecného vzorca I.
Jedným príkladom tohto typu transformácie je redukcia aromatickej nitroskupiny pomocou postupov, opísaných v literatúre na aminoskupinu tak, ako je to popísané ďalej.
(I, Rx= NO2)
(I, Rx= NH2)
Readukcia nitroskupiny sa môže uskutočňovať pomocou hydrogenácie v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí alebo Raneyov nikel.
Redukčná reakcia nitroskupiny, ak Z= CHOH, sa môže taktiež prevádzať pomocou hydracínu a Raneyovho niklu.
Ak je to potrebné, môžu sa izomérne · formy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí pripraviť ako jednotlivé izoméry za použitia vhodných chemických postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať ako také alebo ako farmaceutické kompozície, ktoré tiež obsahujú farmaceutický prijateľné prísady.
Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú teda také kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo akýkoľvek jej geometrický izomér, optický izomér alebo polymorf v terapeuticky aktívnom množstve a vhodné množstvo farmaceutický prijateľného nosiča na použitie pri liečení neurologických ochorení.
Kompozície perorálne podľa predkladaného podávanie, vynálezu sú výhodne určené na no môžu foriem na podávanie, ako sú inj ekčné formy alebo formy na perkutánnu absorpciu.
Tablety a kapsuly sú výhodnými formami na podávanie, aj keď sa môžu použiť taktiež iné formy, ako sú prášky vo vrecúškach.
V súlade s bežnou farmaceutickou praxou môžu k prísadám patriť riedidlá, rozvoľňovadlá, zmáčadlá, lubrikanty, farbivá, arómy alebo ďalšie vhodné prísady.
Medzi typické prísady patrí napríklad mikrokryštalická celulóza, škrob, polyvinylpyrolidon, stearát horečnatý alebo laurylsulfát sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobia ako inhibítory spätnej absorpcie serotonínu a vykazujú afinitu k receptoru 5-HTiÄ a sú preto potenciálne vhodné na liečenie neurologických ochorení, ako je depresia, psychózy, úzkosť, panické záchvaty, obsesívne kompulzívne ochorenie a poruchy výživy.
V súlade s vyššie uvedenými skutočnosťami je predmetom podľa predkladaného vynálezu taktiež zlúčenina všeobecného vzorca
I, jej farmaceutický prijateľná sol alebo solvát alebo akýkoľvek geometrický izomér, optický izomér alebo polymorf na použitie ako inhibítor spätnej absorpcie serotonínu a antagonista alebo agonista receptoru 5-HTiÄ.
Predmetom podľa predkladaného vynálezu je taktiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo akéhokoľvek geometrického izoméru, optického izoméru alebo polymorfu na výrobu liečiva na liečenie neurologických ochorení, ako je depresia, psychózy, úzkosť, panické záchvaty, obsesívne kompulzívne ochorenie a poruchy výživy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvádzame príklady uskutočnenia vynálezu, ktoré slúžia len ako ilustrácia a v žiadnom prípade neobmedzujú jeho rozsah.
Syntetické príklady
Metóda A
Príklad 1 hydrochlorid 1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8yl)piperazin-l-yl]propan-l-onu
1,7 g (5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan-l-onu (7 x 10”3 mol) pripraveného podľa postupu, opísaného v EN 2128266, sa reaguje s 1, 5 g 1-(8-chinolil)-piperazinu (7 x 10-3 mol) a 0,97 g (7 x 103 mol) hydrogénuhličitanu draselného v 50 ml tetrahydrofuráne. Po 24 hodinách varu za trepania sa tetrahydrofurán odstráni pomocou rotačnej vákuovej odparky a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesi CH2C12/EtOH 95/5. Získa se produkt, ktorý tuhne pri trepaní v 2-propanolu.
Takto sa získa 1,4 g (výťažok 50 %) pevnej látky, ktorá sa rozpustí v acetóne a hydrochlorid sa zráža reakciou s HCl(c).
| Teplota | topenia: 215-217 °C | |||
| IČ (KBr) | (cm-1) : 1673 (s | , C=O). | ||
| 1H-NMR ( | DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): | 3,38 (šs, 12H, CH2-s) ; | 7,19 | |
| (d, 1H, | H3', J= 7,02); | 7,36-7,60 | (m, 4H, H5'+ Η6·+ H7' + | H6) ; |
| 8,18 (c, | 2H, H4+ H7); 8, | 33 (d, 1H, | H4., J= 8,27); 8,88 (d, | 1H, |
| H2>, J= 2 | ,95) ; 9,22 (s, | 1H, H2); 11 | ,34 (šs, 1H, HC1). | |
| MS-DIP | (70 eV) m/z (% | zastúpenie | ) : 255 (1) , 213 (11) , | 206 |
(51), 179 (100), 157 (23).
Podlá postupu opísaného v príklade 1 a nahradením l-(chinolil)-piperazínu za zodpovedajúci piperazín, sa získajú nasledujúce produkty:
Príklad 2 dihydrochlorid
1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinal din-8-yl)piperazin-l-yl]propán-1-onu
Teplota topenia: 230-232 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1662 (s, C=0) .
1H-NMR (DMSO-Č6, 200 MHz) δ (ppm): 2,63 (s, 3H, CH3) ; 2,72 (d, 4H, N1(CH2)2); 2,82 (d, 2H, COCH2CH2); 3,29 (t, 6H, N4(CH2)2 +COCH2) ; 7,36-7,88 (m, 5H, chinaldín) ; 8,16-8,28 (m, 1H, H6) ;
8,32 (dd, 1H, H7, JF?= 5,84); 8,71 (d, 1H, H4, JF4 = 7,94); 9,27 (s, 1H, H2) ; 11,56 (šs, 2H, HC1).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 206 (52), 179 (100), 171 (45), 143 (40) .
Príklad 3 hydrochlorid 1- (5-fluórbenzo [b] tiofen-3-yl.) -3- [4- (2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-onu
Teplota topenia: 191-193 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1668 (s, c=0) .
XH-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 3,05 (t, 4H, N1(CH2)2); 3,23 (t, 2H, COCH2CH2); 3,60 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,72 (t, 2H, COCH2) ;
| 4, | 24 | (šs, | 4H, O(CH2)2); | 6,55 (d, | 2H, H6.+H8.); 6,76 | (t, 1H, |
| h7 | ·) ; | 7,40 | (ddd, 1H, H6, | J67- 8 , 94 , | J46= 2,5) ; 8,18 (c, | 1H, H7); |
| 8, | 30 | (dd, | 1H, H4, Jf4= 10 | ,7); 9,20 | (s, 1H, H2); 10,83 | (šs, 1H, |
HC1) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 247 (1), 233 (2), 220 (29) , 206 (30), 178 (100) .
Príklad 4
1-(5-fluórbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-y1)piperazin-lyl] propan-l-on
Teplota topenina: 76-78 °C
IČ (KBr) (cm-1): 3397 (m, NH) ; 1661 (s, C=O) .
XH-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,69 (šs, 4H, NX(CH2)2);
2,83 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,10 (šs, 4H, N4(CH2)2); 3,31 (t, 2H,
COCH2CH2) ; 6,41 (t, 2H, H3’+H5'); 6,97 (q, 2H, H6. + H7.); 7,33 (c, 1H, H2·); 7,80 (d, 1H, H6, J6?= 8,00); 8,12 (c, 1H, H7) , 8,30 (d, 1H, H4, Jf4= 10,7); 9,13 (s, 1H, H2) ; 10,98 (s, 1H, NH) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie) : 213 (7), 206 (50), 201 (49) , 179 (100), 159 (88) .
Príklad 5
1-(5-fluórbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(6-propyléndioxyfenyl)piperazin-l-yl]propán-1-on
IČ (KBr) (cm'1) : 1670 (s, C=0) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,20 (q, 2H, CH2) ; 2,73 (t,
4H, N^CHzJa); 2,95 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,09 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,25 (t, 2H, COCH2) ; 4,25 (q, 4H, 0-(CH2)2-0), 6,63 (t, 2H, H9+H7), 6,84 (t, 1H, H8), 7,20 (dd, 1H, H6, J67= 8 , 44 , J46= 2,5); 7,79 (c, 1H, H7) ; 8,41 (s, 1H, H2) ; 8,48 (dd, 1H, H4 JF4= 10,76) .
Príklad 6
1-(5-fluórbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(4-metyléndioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on
Teplota topenia: 84-86 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1667 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 2,68 (t, 4H, N^C^Jz); 2,92 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,19 (t, 6H, COCH2+N4 (CH2) 2) ; 5,91 (s, 2H,
O-CH2-O), 6,46 (c, 2H, H5+H7) , 6,75 (t, 1H, H6) , 7,20 (ddd, 1H, H6, J67= 8 , 44 , J46= 2,5); 7,77 (c, 1H, H7) ; 8,37 (s, 1H, Hz); 8,46 (dd, 1H, H4 JF4= 10,76) .
Príklad 7 dihydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-lyl]propán-1-onu
Z 1,5 g (6,7 mmol) (benzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan-l-onu a 1,4 g (6,7 mmol) 1-(8-chinolil)-piperazínu a podľa postupu opísaného v príklade 1 sa pripraví 1,3 g produktu vo forme voľnej bázy (výťažok 50 %).
Takto získaný produkt sa rozpustí v acetóne a zráža sa ako dihydrochlorid pridaním HC1(C).
Teplota topenia: 150-152 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1658 (s, C=0) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 3,38 (šs, Ί2Η, CH2-s) ; 7,24 (t, 1H, H3-); 7,41-7,63 (m, 4H, Η4.+Η5·+ Η6·+ H7·); 8,35-8,55 (m, 2H, H5+H6) ; 8,68 (d, 1H, H4, J45=7,15); 8,70 (d, 1H, H7, J67=
8,7); 8,71 (dd, 1H, H2.); 9,15 (s, 1H, H2) ; 9,35 (s, 2H, HC1).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 401 (M+, 1), 213 (15), 188 (53), 161 (100) .
Podľa postupu opísaného v príklade 7 a zámenou l-(8chinolil)-piperazínu za zodpovedajúci piperazín, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 8 dihydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl]propan-l-onu
Teplota topenia: 199-201 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1663 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 2,86 (s, 3H, CH3) ; 3,28-3,96 (m, 12H, CH2-s); 7,41-7,73 (m, 6H, Η3.+Η5·+Η5+Η6+Η6.+Η7.) ; 8,11 (c, 1H, H4.); 8,50 (d, 1H, H4, J45= 8 , 04 ); 8,61 (t, 1H, H7) ;
9,15 (s, 1H, H2) ; 11,39 (šs, 2H, HC1).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 227 (29), 188 (44), 171 (95), 161 (78), 143 (100).
Príklad 9 dihydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-onu
Teplota topenia: 183-185 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1664 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 3, 11 (t, 6H, ΝΧ(ΟΗ2)3);
| 3,55 (t, 4H, | N4(CH2)2); 3,76 (d, 2H, COCH2) ; 4,28 | (d, | 4H, | |||
| O(CH2)2) | ; 6,53 | (d, 2H, H6.+H8.); 6,76 | (t, | 1H, H7>); | 7,43- | 7,57 |
| (m, 2H, | H5+H6) ; | 8,10 (dd, 1H, H4, J45= | 8,3, | J46= 1,4) ; | 8,61 | (dd, |
| 1H, H7, | J67= 8, | 90, J57= 1,5) ; 9, 13 (s, | 1H, | H2); 11,38 | (šs, | 2H, |
| HC1) . | ||||||
| MS-DIP | (70 eV) | m/z (% zastúpenie): | 220 | (34), 188 | (32) , | 178 |
| (100) , | 161 (64) | , 149 (5). |
Príklad 10
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
Teplota topenia: 83-85 °C
IČ (KBr) (cm-1): 3397 (m, NH) ; 1661 (s, C=O) .
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 2,69 (šs, 4H, N1(CH2)2);
2,83 (t, 2H, COCH2CH2); 3,10 (šs, 4H, N4(CH2)2); 3,31 (t, 2H,
COCH2CH2); 6,41 (t, 2H, H3'+H5·); '6,91-7,04 (m, 2H, H5 + H6) ; 7,24 (t, 1H, H2·); 7,43-7,56 (m, 2H, H6.+H7.); 8,10 (dd, 1H, H4, J45=
8,3, J46= 1,7); 8,65 (d, 1H, H7, J76=8,l); 9,06 (s, 1H, H2) ;
11,03 (s, 1H, NH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 389 (M+, 1), 201 (51), 188 (48), 161 (90), 159 (100), 144 (18).
Príklad 11
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinolin-5-yl)piperazin-1yl]propán-1-on 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,92 (šs, 4H, piperazin);
3,04 (t, 2H) ; 3,14 (šs, 4H, piperazin); 3,30 (t, 2H) ; 7,12 (d, 1H); 7,38-7,64 (m, 4H) ; 7,80-7,92 (m, 2H); 8,37 (s, 1H) ; 8,52 (d, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,90 (d, 1H).
Príklad 12
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-6yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
| XH-NMR (CDCI3, | 200 | MHz) δ (ppm): | 2,68 (šs, 4H, piperazin); | |||
| 2, 94 | (t, 2H, | CH2) ; | 3,10 (šs, 4H | , piperazin); | 3,24 | (t, 2H, |
| CH2) ; | 4,22 (šs, | , 4H, | benzodioxán); | 6,42-6,46 (m, | 2H) ; | 6,79 (d, |
| 1H) ; | 7,39-7,56 | (m, | 2H); 7,86 (d, | 1H); 8,34 (s, | 1H) ; | 8,78 (d, |
1H) .
Príklad 13
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-y1)piperazin-l-yl]propan-l-on 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,10 (t, 2H, CH2) ; 2,78 (šs,
4H, piperazin); 2,98 (t, 2H, CH2) ; 3,08 (šs, 4H, piperazin);
3,24 (t, 2H, CH2) , 4,20-4,34 (m, 4H, benzodioxepin); 6,58-6,70 (m, 2H); 6,82 (t, IH); 7,38-7,56 (m, 2H); 7,84 (d, IH); 8,37 (s, IH); 8,79 (d, IH).
Príklad 14
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-2-yl)piperazín-1yl]propán-1-on
Teplota topenia: 92-96 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1664 (s, C=0) .
^-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,66 (t, 4H, N^CHzh); 2,94 (t, 2H, N^CHz)); 3,25 (t, 2H, CO-CH2);3,76 (t, 4H, N1(CH2)2); 6,96 (d, IH, H3', J = 7,9 Hz); 7,21-7,25 (m, IH, H6-); 7,41-7,56 (m, 4H, H5 + Hg + H5' + H7-); 7,68 (d, IH, H4) ; 7,85-7,90 (m, 2H, H7 + H8.); 8,33 (s, IH, H2) ; 8,74 (d, IH, H4) .
Príklad 15
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)piperazín-1-y1]propan-l-on
Teplota topenia: 134-136 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 1615 (s, C=O) .
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) 2,81-2,85 (m, 4H, N4(CH2)2);
3,02 (t, 2H, CO-(CH2)); 3,24-3,32 (m, 6H, N1(CH2)3); 6,84 (d,
IH, H3', J = 4,9 Hz); 7,43-7,51 (m, 3H, H5 + Ηβ + Ηβ·) ; 7,65 (t, IH, H7·); 7,85 (t, IH, H7); 7,99?8,06 (m, 2H, H5.+H8·); 8,35 (s, IH, H2) ; 8,71-8,79 (m, 2H, H2i+H4).
Príklad 16
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-3-yl)piperazin-1yl]propán-1-on
Teplota topenia: 112-114 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1665 (s, C=0) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,75 (t, 4H, N4(CH2)2); 2,96 (t, 2H, CO-CH2) ) ; 3,21-3,36 (m, 6H, N1(CH2)3); 7,31 (d, 1H, H4>, J= 1,9 Hz) ; 7,37-7, 53 (m, 4H, H6 + H6 + H6. + H8-); 7,65 (dd, 1H, H5-, J = 6 Hz; J = 2 Hz); 7,86 (d, 1H, H7-); 7,97 (d, 1H, H7, J = 8 Hz); 8,32 (s, 1H, H2) ; 8,74 (s, 1H, H2-), 8,78 (d, 1H, H4) .
Príklad 17
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-chinolin-6-yl)piperazin-1yl]propan-l-on XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,78 (šs, 4H, piperazin); 2,98 (t, 2H, CH2) ; 3, 22-3,40 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ; 7,01 (d, 1H); 7,24-7,56 (m, 4H); 7,82-8,04 (m, 3H); 8,38 (s, 1H) ; 8,70-8,80 (m, 2H) .
Príklad 18:
etylester 6- [4- (3-benzo[b]tiofen-3-yl-oxo-propyl)-piperazin1-yl]-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny
| XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) | δ | (ppm) | : 1, 42 | (t, 3H, CH3) ; 2,80 | (šs, |
| 4H, piperazin); 3,00 | (t, | 2H, | CH2) ; | 3,22-3,36 (m, 6H, | 4H |
| piperazin + CH2) ; 4,41 | (q | , 2H, | CH2) ; | 6,58 (d, 1H); 7,02 | (d, |
| 1H); 7,08-7,14 (m, 2H); | 7, | 39-7, | 56 (m, | 2H); 7,86 (d, 1H); | 8,37 |
(s, 1H); 8,79 (d, 1H); 9,02 (šs, 1H, NH).
Príklad 19 etylester 4-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-yl-oxo-propyl)-piperazin1-yl]-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny
| XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) : | 1,39 (t, 3H, CH3) ; 2,7 0 | (šs, |
| 4H, piperazín); 2,97 (t, 2H, | CH2); 3,18-3,34 (m, 6H, | 4H |
| piperazín + CH2) ; 4,38 (q, 2H, | CH2) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,90 | (dd, |
| 1H); 7,12 (d, 1H); 7,38-7,56 (m, | 3H) ; 7,86 (d, 1H); 8,36 | (s, |
| 1H); 8,79 (d, 1H); 8,81 (šs, 1H, | NH) . |
Príklad 20
1-(5-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)—3—[4—(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazín-1-y1]propán-1-on
1. (5-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan-l-on
K 900 ml chloridu hlinitého rozpusteného v 36 ml suchého chloroformu v dusíkovej atmosfére sa prikvapká roztok 1 g (6,75 mmol) 5-metylbenzo[b]tiofénu a 0,6 ml (6,75 mmol) 2chlórpropionylchloridu, rozpusteného v 70 ml suchého chloroformu. Po 24 hodinách sa k reakčnej zmesi pridá 50 ml 1,5N kyseliny chlorovodíkovej, nechá sa miešať 2 hodiny a zleje sa a organická fáza sa potom premyje zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Suší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesi hexán/toluén (90:10).
(Výťažok: 80 %).
Teplota topenia: 100-102 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 1675 (s, C=0) .
| 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ | (ppm) | : 2, 61 | (s, | 3H, CH3) ; | 3,46 (c, |
| 2H, C1CH2); 3,46 (c, 2H, | COCH2) | ; 7,26 | (t, | 1H, H5) ; | 7,75 (d, |
| 1H, H7) ; 8,29 (s, 1H, H2) ; | 8,59 | (s, 1H, | h4) . |
. 1- (5-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-ben- zodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu, opísaného v príklade laz (5-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)-3chlórpropan-l-onu a 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-5yl)piperazínu.
Teplota topenia: 132-133 °C
IČ (KBr) (cm1) : 1673 (s, C=0) .
'’H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,46 (s, 3H, CH3) ; 2,70 (šs,
4H, N^CHzh); 2,93 (d, 2H, COCH2CH2) ; 3,06 (šs, 4H, N4(CH2)2)
3,18 (d, 2H, COCH2); 4,20-4,28 (m, 4H, O(CH2)2); 6, 47-6, 57 (m, 2H, H6.+H8.); 6,73 (t, 1H, H7·); 7,21 (s, 1H, H6) ; 7,69 (d, 1H, H7); 8,26 (s, 1H, H2) ; 8,54 (s, 1H, H4) .
Príklad 21
1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-y]propan-l-on
1. (5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan-l-on
K 650 mg chloridu hlinitého rozpusteného v 20 ml suchého chloroformu sa v dusíkovej atmosfére prikvapká roztok 1 g (5,58 x 103 mol) 5-nitrobenzo [b] tiofénu a 0,65 ml (6,64 x 10~3 mol) 2-chlórpropionylchloridu rozpusteného v 40 ml suchého chloroformu. Zmes sa reaguje 24 hodín za teploty miestnosti a pridá se rovnaké množstvo chloridu hlinitého a chloridu kyseliny. Po 48 hodinách reakcie se pridá 100 ml 1,5N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zleje a organická fáza sa premyje postupne zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Suší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čisti na kolóne silikagélu za elúcie zmesí hexán/toluén (25:75). Výťažok: 30 %.
Teplota topenia: 128 °C
IČ (KBr) (cm-1): 1670 (s, C=O) ; 1510, 1335 (s, N02).
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 3,51 (t, 2H, CH2C=O) ; 3,98 (t, 2H, CH2C1); 7,99 (d, 1H, H7) , 8,29 (dd, 1H, H6) ; 8,49 (s, 1H,
H2) ; 9, 64 (d, 1H, H4) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 269 (M+; 17); 206 (100).
2. 1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzo- dioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade laz (5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan1-onu a 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-5-yl)piperazínu.
Teplota topenia: 168-171 °C XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,71 (t, 4H, NX(CH2)2); 2,93 (t, 2H, COCH2CH2); 3,06 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,2.3 (t, 2H, COCH2); 4,20 (d, 4H, O(CH2)2); 6,47-6,57 (d, 2H, H6.+H8·); 6,73 (t, 1H,
H7·); 7,33 (d, 1H, H7); 8,22 (dd, 1H, H6, J67= 9, 05 , J46=2,01); 8,18-8,46 (s, 1H, H2) , 9,59 (d, 1H, H4, J46= 1 , 94 ).
Príklad 22
3-[4-(lH-indo1-4-yl)piperazin-l-yl]-l-(5-nitrobenzo[b]tiofen-
3-yl)propán-1-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísaného v predchádzajúcom príklade s použitím 4-piperazin-l-yl-lHindolu ako piperazínu.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,80 (šs, 4H, piperazin); 3,01 (t, 2H, CH2) ; 3, 22-3, 36 (m, 6H, 4H piperazin + CH2) ;
6, 54-6, 60 (m, 2H) ; 7,02-7,16 (m, 3H); 7,88 (d, 1H); 8,22-8,32 (m, 2H); 8,50 (s, 1H); 9,62 (d, 1H).
Príklad 23
1-(5-acetoxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-on
1. 5-acetoxybenzo[b]tiofén
K 450 mg 5-hydroxybenzo [b] tiofénu (3 x 10~3 mol) v 5 ml benzénu sa v troch dávkach za varu pridá 1 ml anhydridu kyseliny octovej. Po 2 hodinách (sledované pomocou TLC) sa rozpúšťadlo odparí a pevná látka sa premyje studeným etanolom. Výťažok: 85 %.
Teplota topenia: 68°C
IČ (KBr) (cm-1) : 1735 (s, C=O) 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,27 (s, 3H, CH3) ; 7,00 (dd,
1H, H6) ; 7,23 (d; 1H, H2) ; 7,43 (d, 1H, H3) ; 7,47 (d; 1H, H4) ; 7,78 (d, 1H, H7) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 192 (M+, 17); 150 (100).
2. (5-acetoxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan-l-on
K 1,04 g chloridu hliného rozpusteného v 25 ml suchého chloroformu sa v dusíkovej atmosfére prikvapká roztok 1,5 g (7,81 mmol) 5-acetoxybenzo[b]tiofénu a chlórpropionylchloridu rozpusteného ml (7,81 mmol) 2 50 ml suchého chloroformu. Po 24 hodinách reakcie sa prikvapká 0,5 ml kyseliny sírovej a 7,5 ml vody. Zmes sa nechá miešať a extrahuje sa dichlórmetánom.
Suší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesí hexán/ toluén (25:75) .
(Výťažok: 43%).
XH-NMR (CDCI3, 200
2,33 (s, 3H,
2H, C1CH2); 3,88 (t, 2H, COCH2) ;
7,17 (dd, 1H,
J462,2) .
3. 1-(5-acetoxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4 benzodioxin-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 z (5-acetoxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-chlórpropan1-onu a 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyn-5-yl)piperazinu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 106-109 °C
IČ (KBr) (cm-1): 1261 (s, Ar-O) ; 1660 (s, C=0) ; 1757 (s, 0C=O) .
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,30 (s, 3H, CH3); 2,72 (šs,
4H, CH2); 2,92 (t, 2H, CH2) ; 3,07 (šs, 4H, CH2) ; 3,20 (t, 2H,
CH2); 4,24 (d, 4H, OCH2) ; 6, 48-6, 57 (m, 2H, H5.+ H7-); 6,74 (t,
1H, H6.); 7,14 (d, 1H, H6) ; 7,80 (d, 1H, H7);-8,33 (s, 1H, H2) ;
8,46 (s, 1H, H4) .
Príklad 24
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazín-1-y1]etan1-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzo[b]tiofen-3yl-2-bróm-etanonu a 4-piperazin-l-yl-lH-indolu podlá postupu, ktorý je opísaný v príklade 1.
Teplota topenia (ako hydrochlórid): 297-300 °C
IČ (KBr) (cm-1): 3360 (m, NH) , 1672 (s, C=0) . .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,69 (t, 4H, N1(CH2)2); 3,44 (t, 4H, N4(CH2)2); 3,85 (s, 2H, COCH2) ; 6, 53-6, 62 (m, 2H, H3.+H5.); 7,08-7,16 (m, 2H, H6-+H7.); 7,44-7,50 (m, 2H, H5+H6) ;
7,87 (d, 1H, H2>); 8,17 (šs, 1H, H4) ; 8,78 (d, 1H, H7+H2)
Príklad 25
1-Benzo[b]tiofen-3-yl-3-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]-propan-l-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzo[b]tiofen-3yl-3-chlór-l-propanonu a 1-(7-benzofuranyl)piperazínu podľa postupu, opísaného v príklade 1.
| XH-NMR (CDCI3, 200 MHz, | δ ppm) 8,78 (d, 1H) ; | 8, 35 | (s, 1H); | |||
| 7,84 (d, | 1H); 7,54-7,38 | (m, | 2H) ; 6,84-6, 68 (m, | 3H) ; | 4, | 60 (t, |
| 2H, OCH2) | ; 3,36-3,10 (m, | 8H) ; | 2,98 (t, 2H); 2,802,70 | (m, | 4H) | |
| IČ: 2820 | cm1, 167 0 cm-1, | 1490 | cm 1, 14 60 cm1 |
Príklad 26
1-(Benzo[b]tiofen-3-yl)-3-(4-benzo[b]tiofen-5-ylpiperazin-lyl)propan-l-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzo[b]tiofen-3yl-3-chlór-l-propanonu a 1-( 5-benzotiofenil)piperazínu podlá postupu, ktorý je opísaný v príklade 1.
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,78 (šs, 4_H, CH2); 3,00 (t, 2H, CH2); 3,26 (šs, 4H, CH2) ; 7,07 (d, 1H, H6.); 7,21-7,30 (m, 4H, H2-+H3'+Ης1+H7-) ; 7,68-7,75 (m, 2H, Hj+Hg) ; 7,70 (d, 1H, H4) ; 8,35 (s, 1H, H2) ; 8,77 (d, 1H, H4)
| IČ (KBr) | (cm-1) : 1656 | (s, C=O). | |||
| Metóda B | |||||
| Všeobecný | postup | ||||
| K 4 mmol | ketónov z | príkladov 1 | až 26 rozpusteným | v | 50 ml |
| metanolu | ochladeného | na 0 °C sa | prikvapká roztok | 4,2 | mmol |
| bórohydridu sodného, | rozpusteného | v 1,4 ml vody a 0, | 14 | ml 2N |
hydroxidu sodného.
Zmes sa zahrieva 6 až 8 hodín do varu pod spätným chladičom a nechá sa cez noc pri teplote miestnosti.
Pridá sa 0,28 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a v prípade, že sa produkt zráža, pevná látka sa odfiltruje.
Ak sa produkt nezráža, zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa suší v 2-propanole 10 až 15 minút, potom se pevná látka filtruje alebo sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesí dichlórmetán/metanol 90/10.
Za účelom prípravy zodpovedajúceho hydrochlóridu sa produkt po izolácii a zrážaní rozpustí v zmesi, mieša sa a pridá sa 1 ekvivalent HC1(C). Zmes sa mieša, pokým sa hydrochlorid nevyzráža a potom sa filtruje.
Podlá tohto všeobecného postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 27
1- (5 —fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-1yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu, opísaného v príklade 1.
Teplota topenia: 89-91 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3102 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) Ô (ppm): 2,52 (t, 2H, CH2CHOH) ; 3,37 (šs, 12H, CH2-s); 5,03 (t, 1H, CHOH), 5,66 (šs, 1H, OH); 7,09 (t, 2H, H6+H7) ; 7,19 (t, 1H, H3·); 7,23-7,28 (m, 3H, H5- +
H6.+H7·); 7,68 (s, 1H, H2); 7,97 (c, 1H, H4.); 8,26 (d, 1H, H4,
J= 7,40) ; 8,82 (d, 1H, H2.) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 421 (M+, 11), 278 (2), 264 (2), 157 (100), 129 (49).
Príklad 28
1-(5-fluorbenzo [b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 3.
Teplota topenia: 147-150 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3360 (v, OH) .
| 1H-NMR (CDC13, | 200 | MHz) δ (ppm) : 2,05 (q, | 2H, CHOHCH2) ; | 2, 64 | |
| (m, 6H, NX(CH2) | 3) ; | 3,13 (šs, 4H, N4(CH2)2); | 4,24 (d, | 2H, | 2He, |
| J= 5, 6) ; 4,30 | (d, | 2H, Ha, J= 13,6); 5,25 | (t, 1H, CHOH); | 6, 55 | |
| (c, 2H, Hg'+H | B·) ; | 6,7 7 (t, 1H, H7-) ; | 6,98-7,13 | (m, | 2H, |
| Ηβ+Η4); 7 , 4 4 (s, | 1H, | H2) ; 7,75 (c, 1H, H7) | |||
| MS-DIP (70 eV) | m/z | (% zastúpenie) : 428 (M+, | 13), 233 ( | 94) | , 178 |
| (100), 164 (34) | , 133 (44). |
Príklad 29
1-(5-fluórbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazina-1yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 4.
Teplota topenia: 170-173 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 1,99 (d, 2H,
CHOHCH2) ;
2,55 (d, 6H, N1(CH2)3);
2,55 (šs, 4H, N4(CH2)2);
5,02 (s, 1H, CHOH);
| 5, 64 (šs, | 1H, OH); 6,41 (t, 2H, | Η3.+Η5.>·; 6,98 (t, | 3H, |
| H2> +Ηβ1+H7 -) ; | 7,29 (s, 1H, H2); 7,69 (d, | 1H, H4, Jf7= 4,92); | 7,76 |
| (d, 1H, H6, | J46= 2,48) ; 8,01 (t, 1H, H7) | 1 . | |
| MS-DIP (70 | eV) m/z (% zastúpenie) 409 | (M+), 228 (25), | 214 |
| (100), 157 | (16) . |
Príklad 30
1-(5-fluórbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl] propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 2.
Teplota topenia: 148-150 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (v, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) Ô (ppm): 2,37 (t, 2H, CHOHCH2) ; 2,94 (s, 3H, CH3); 3,38 (šs, 6H, N^CHzh); 3,76 (t, 4H, ΝΧ(ΟΗ2)2);
5,11 (t, 1H, CHOH) ; 7,37-7,45 (m, 2H, H6-+H7-); 7,54-7,85 (m,
5H, Η6+Η7+Η5·+Η4.+Η2) ; 7, 97-8,07 (m, 1H, H4) ; 8,67 (d, 1H, H3.);
12,21 (šs, 1H, OH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie) : 435 (M+, 6), 278 (2), 197 (13), 184 (17), 171 (100), 158 (28).
Príklad 31
1-(5-fluórbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(6-propyléndioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 5.
Teplota topenia: 125-127 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (m, OH) .
XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) 2,03 (q, 2H, CH2) ; 2,17 (t, 2H, CHOHCH2); 2, 64-2,80 (m, 6H, N1(CH2)3); 3,09 (šs, 4H, N4(CH2)2);
4,23 (q, 4H, O-(CH2)2-O), 5,23 (t, 1H, CHOH); 6, 55-6,66 (m,
2H, H9+H7), 6,81 (t, 1H, H8) , 7,06 (ddd, 1H, H6, J67= 8 , 44 , J46=
2,5); 7,42-7,48 (m, 2H, H2+H7) ; 7,73 (c, 1H, H4) .
Príklad 32
1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(4-metyléndioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 6.
Teplota topenia: 147-149 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3415 (m, OH) TH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,00-2,09 (m, 2H, CHOHCH2) ;
2, 64-2,87 (m, 6H, N1(CH2)3); 3,24 (t, 4H, N4(CH2)2); 5,24 (t, 1H, CHOH) ; 5,92 (s, 2H, O-CH2-O) , 6,47 (c, 2H, H5+H7), 6,77 (t, 1H, Hs) , 7,09 (ddd, 1H, H6, J67= 8 , 4 4 , J46=2,5); 7,44-7,50 (m, 2H, H2+H7) ; 7,75 (c, 1H, H4) .
Príklad 33 hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-lyl]propán-1-olu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 7.
Teplota topenia: 169-170 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (v, OH) .
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,13 (t, 2.H, CH2CHOH) ; 3,39 (šs , 12H, CH2-s); 5,11 (t, 1H, CHOH), 7,40 (q, 2H, Η3·+Η4.);
7,58 (d, 1H, H5., J= 7,34); 7,72 (t, 2H, H6-+H7.); 7,86 (t, 2H,
Η5+Η6) ; 8,04 (q, 2Η, Η7+Η4); 9,08 (d, 1Η, H2·); 9,33 (s, 1H,
H2) ; 10,23 (šs, 1H, HC1) , 11,19 (šs, 1H, OH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 403 (M+, 13), 260 (2), 246 (4), 170 (34), 157 (100), 129 (58).
Príklad 34
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 9.
Teplota topenia: 151-153 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (v, OH) .
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,08 (šs, 2H, CHOHCH2) ; 2,73 (šs, 6H, NX(CH2)3); 3,12 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,26 (d, 4H, O-CH2CH2-O) ; 5,33 (šs, 1H, CHOH) ; 6,54 (t, 2H, Η6·+Η8·); 6,77(t,
1H, H7.); 7,33 (t, 2H, H5+H6) ; 7,41 (s, 1H, H2) ; 7,78 (d,1H,
H4+H7, J= 7,60) .
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 410 (M+, 4), 247 (16),233 (74), 178 (100).
Príklad 35 hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-lyl]propan-l-olu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 10.
Teplota topenia: >300 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3396 (v, OH) 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,00 (t, 2H, CHOHCH2) ; 2,55 (t, 6H, N1(CH2)3); 3,28 (šs, 4H, N4(CH2)2); 5,33 (d, 1H, CHOH);
5,62 (šs, 1H, OH); 6,42 (t, 2H, H3.+H5.); 6,99 (q, 2H, H6+H5) ; 7,23-7,43 (m, 3H, H2. +H6. +H7-) ; 7,57 (s, 1H, H2) ; 7,96 (q, 2H, H4+H7) ; 10,42 (šs, 1H, HC1).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie) 391 (M+, 34), 228 (18), 214 (100), 159 (5).
Príklad 36 hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-(4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 8.
Teplota topenia: 138-142 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3358 (v, OH) .
^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ (ppm): 2,37 (t, 2H, CHOHCH2); 2,94 (s, 3H, CH3) ; 3,38 (šs, 6H, N1(CH2)3); 3,76 (t, 4H, N4(CH2)2);
5,11 (t, 1H, CHOH); 7,37-7,45 (m, 2H, H6.+H7-); 7,54-7,85 (m,
5H, Hg+H5+H5'+H4-+H2) ; 7,97-8,07 (m, 2H, H4+H7); 8,67 (d, 1H,
H3., J= 8,22); 10,48 (šs, 1H, HC1); 12,21 (šs, 1H, OH).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 241 (3), 171 (100), 143 (55) .
Príklad 37
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-5-yl)piperazin-l-yl]pro pan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pódia všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 11.
Teplota topenia:
127-129 °C
IČ (KBr) (cm-1) :
3358 (v, 1H-NMR (DMSO-d6z (t, 6H, N^CHzJa) ; 3,02 (s,
200 MHz) (ppm) : 2,00
4H, N4(CH2)2); 5, (d,
2H, CH2CHOH) ; 2,60 (t, 1H, CHOH),
5,62 (šs, 1H, OH); 7,15
7,21-7,43 (m,
3H,
H5+H6+H7.); 7,46-4,88 (m,
3H, H2.+H3'+H6.) ;
7,89-7,98 (m,
2H,
H7+H4) ;
1H, H2) .
MS-DIP
226
Príklad 38
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-y1)piperazin-l-yl]etanl-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 24.
Teplota topenia: 164-165 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3400 (v, OH) .
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,71-2,84 (m, 4H, N1(CH2)2);
3,02 (d, 2H, CH2CHOH) ; 3,31 (s, 4H, N4(CH2)2) 5,23 (d, 1H,
CHOH); 6,58 (t, 2H, H3.+H5.); 7,07-7,14 (m, 2H, H5 + H6) ; 7,33 (t, 2H, H2'+H6.); 7,45 (s, 1H, H2); 7,83 (d, 2H, H7 + H4).
MS-DIP (70 eV) m/z (% zastúpenie): 403 (M+, 11), 240 (8), 226 (100), 171 (41) , 129 (4) .
Príklad 39
1- (5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-o1
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví p'odľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 21.
Teplota topenia: 105-107 °C.
IČ (KBr) (cm-1) : 3360 (m, OH) .
| 1H-NMR | (CDC13, | 200 MHz) δ (ppm) 2,05 | (t, 2H, CHOHCH2) | r | 2,71- |
| 2,96 (m | , 6H, | N1(CH2)3); 3,15 (šs, 4H, | N4(CH2)2); 4,25 | (d | , 4H, |
| O(CH2)2) | ; 5,37 | (c, 1H, CHOH); 6,52-6,62 (d, 2H, H6'+H8· | ) ; | 6,78 | |
| (t, 1H, | H7 ); | 7,59 (s, 1H, H2); 7, 94 | (d, 1H, H7); 8, | 18 | (dd, |
| 1H, H6, | Ú67= 9, | 05, J46= 2,01); 8,76 (d, | 1H, H4,“ J46= 1,94 | ) |
Príklad 40
1-(5-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-o1
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije kecón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 20.
Teplota topenia: 144-147 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3414 (m, OH) .
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,13 (t, 2H, · CH2CHOH) ; 2,5 (s, 3H, CH3) ; 2,70-2,84 (m, 8H, piperazín); 3,18 (d, 2H,
CHOHCH2CH2); 4,20-4,28 (m, 4H, O(CH2)2); 6, 54-6, 65 (m, 2H,
H6.+H8.); 6,82 (t, 1H, H7.); 7,19 (s, 1H, H6) ; 7,43 (s, 1H, H4) ; 7,60 (s, 1H, H2); 7,76 (d, 1H, H7) .
Príklad. 41
3-[4-(lH-indol-4-y1)piperazín-1-y1]-1-(5-nitrobenzo[b]tiofen3-yl)propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa' použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 22.
XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,10 (m, 2H, CH2) 2,542,78 (m, 6H, 4H piperazín + CH2) ; 3,18 (šs, 4H piperazín); 5,22 (t, 1H, CH); 5,90 (šs, 1H, OH); 6,41 (s, 1H) ; 6,50 (d, 1H); 6,98-
7,12 (m, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,24 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,92 (s, 1H) 11,18 (šs, 1H, NH)
Príklad 42
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxyn-6yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 12.
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,02-2,14 (m, 2H, CH2) ; 2,602,84 (m, 6H, 4H piperazín + CH2) ; 3,14 (šs, 4H piperazín);
4,23 (šs, 4H, OCH2) ; 5,30-5,40 (m, 1H, CH); 6,42-6, 50 (m, 2H) ; 6,70-6, 82 (m, 2H); 7,24-7,40 (m, 2H) ; 7,42 (s, 1H); 7,76-7,90 (m, 2H); 11,20 (šs, 1H, NH)
Príklad 43
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1,4]dioxepin-6-y1)piperazin-l-yl]propán-1-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 13.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CH2) ; 2,162,26 (m, 2H, CH2) ; 2, 64-2,90 (m, 6H, 4H piperazin + CH2); 3,16 (šs, 4H piperazin); 4,22-4,32 (m, 4H, 2 OCH2) ; 5,34-5,42 (m,
1H, CH); 6, 60-6,74 (m, 2H) ; 6,86 (t, 1H) ; 7,34-7,40 (m, 2H) ;
7,42 (s, 1H); 7,78-7,92 (m, 2H).
Príklad 44
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-2-yl)piperazin-lyl ]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 14.
Teplota topenia (ako hydrochlorid): 192-196 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3149 (v, OH) .
XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,12 (t, 2H, CH2CHOH); 2,64-
2,76 (m, 6H, N1(CH2)3); 3,82 (t, 4H, N4(CH2)2); 5,37 (t, 1H, CHOH) , 6,98 (d, 1H, H3, J=7,8 Hz); 7,24-7, 92 (m, 10H, H aromatické).
Príklad 45 hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 15.
Teplota topenia: 174-176 °C
IČ KBr (cm'1) : 3277 (v, OH) .
XH-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2,02 (t, 2H, CH2CHOH); 2,502,68 (m, 6H, NX(CH2)3); 3,19 (šs, 4H, N4(CH2)2); 5,08 (t, 1H,
CHOH), 6,66 (šs, 1H, OH); 6,98 (d, 1H, H3-, J = 4,7 Hz); 7,357,44 (m, 2H, H6+H5) ; 7,50-7,57 (m, 2H, H6-+H2) ; 7,69 (t, 1H,
H7-); 7,93-8,03 (m, 4H, H4+H7+H8-+H5-) ; 8,62 (d, 1H, H2, , J =
4,6 Hz); 10,07 (šs, 1H, HC1) .
Príklad 46
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-3-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 16.
Teplota topenia: 98-100 °C
IČ (KBr) (cm-1) : 3292 (s, OH) .
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 2,13 (t, 2H, CH2CHOH) ; 2,672,91 (m, 6H, N1(CH2)3); 3,36 (t, 4H, N4(CH2)2); 5,34 (t, 1H,
CHOH), 7,29-7,52 (m, 5H, Η2+Η5+Η6+Η6'+Η8>) ; 7,68 (d, 1H, H5·,
J=6Hz); 7,77-7,86 (m, 2H, H4+H4.); 7,98 (d,' 1H, H7, J=8Hz);
8, 78 (d, 1H, H2. ) .
Príklad 47
1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-6-y1)piperazin-lyl] propán-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 17.
XH-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,02-2,18 (m’, 2H, CH2) ; 2,602,92 (m, 6H, 4H piperazín + CH2) ; 3,40 (šs, 4H, piperazín);
5,39 (t, 1H, CH); 6,62 (šs, 1H, OH); 7,01 (d, 1H) ; 7,24-7,54 (šs, 5H); 7,80-8,04 (šs, 4H); 8,76 (d, 1H).
Príklad 48 metylester 6-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-yl-3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podlá postupu opísaného v príklade 18.
XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2,18 (m, 2H, CH2) ; 2,703,00 (m, 6H, 4H piperazín + CH2) ; 3,32 (šs, 4H, piperazín);
3,96 (s, 3H, OCH3); 5,36-5,42 (m, 1H, CH); 6,59 (d, 1H) ; 7,04 (d, 1H) ; 7,20-7,42 (s.c., 4H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7, 80-7,94 (šs, 2H) ; 9, 01 (šs, 1H, NH) .
Príklad 49 metylester 4-[4-(3-benzo[b]tiofen-3-yl-3-hydroxypropyl)-piperazin-l-yl]-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podía postupu opísaného v príklade 19.
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) Ô (ppm) 2,02-2,18 (m, 2H, CH2); 2,62-
2.90 (m, 6H, 4H piperazín + CH2) ; 3,26 (šs, 4H, piperazín);
3.90 (s, 3H, OCH3) ; 5,39 (t, 1H, OH); 6,78 (s, 1H) ; 6,90 (dd, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,30-7,40 (šs, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,80-7,92 (šs, 2H); 8,92 (šs, 1H, NH).
Príklad 50
1- (5-hydroxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-1, 4benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podía postupu opísaného v príklade 23.
Teplota topenia: 168-170 °C
IČ (KBr) (cm'1) : 3413 (m, OH) XH-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1,23 (t, 2H, CHOHCH2) ; 2,71 (Šs, 6H, N1(CH2)3); 3,00 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,27 (d, 2H, 0(CH2)2-O); 5,16 (t, 1H, CHOH) ; 6,45 (d, 1H, H6.); 6,55 (d, 1H, H8.); 6,74 (t, 1H, H7·); 6,87 (d, 1H, H6, J46= 6, 87 ); 7,22 (d, 1H, H4, J= 7,22); 7,35(6, 1H, H2) ; 7,60 (d, 1H, H7, J= 7,60).
Príklad 51
1-Benzo[b]tiofen-3-y1-3-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]-propan-l-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 25.
| 1H-NMR (CDC13, | 200 | MHz, δ ppm) | 7, | 90-7,76 | (m, 2H) ; | 7, 42 | (s, |
| 1H); 7,40-7,30 | (m, | 2H); 6,90-6, | 65 | (m, 3H) | ; 5,39 (t, | 1H, | CH) ; |
| 4,62 (t, 2H, | OCH2) | ; 3,30-3,10 | (m. | , 6H) ; | 2,90-2,60 | (m, | 6H) ; |
2,10-2,00 (m, 2H, CH2) .
IČ: 2,820 cm1, 1490 cm1, 1460 cm1.
Príklad 52 hydrochlorid 1-benzo[b]tiofen-3-yl-3-(4-benzo[b]-tiofen-5-y1piperazín-l-yl)-propan-l-olu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu a ako východisková látka sa použije ketón syntetizovaný podľa postupu opísaného v príklade 26.
Teplota topenia: 181-183 C iH-NMR (DMSO-d6 200 MHz) δ (ppm): 2,23-2-38 (m, 2H, CH2CHOH);
3,18-3,35 (m, 6H, N1(CH2)3); 3,60-83 (šs, 4H, N4(CH2)2); 5,08 (dd, 1H, CHOH) , 7,17 (dd, 1H, H6.); 7,32-7,41 (m, 5H, H5+H6+H2-+H4-+H6-) ; 7,65 (s, 1H, H2) ; 7,70 (d, 1H, H3., J=5,4Hz); 7,86 (d, 1H, H7·); 7,97-8,01 (m, 2H, H4+H7) ; 10,99 (šs, 1H, HC1) .
Príklad 53
1-(5-aminobenzo[b]tiofen-3-yl)— 3 —[4 —(2,3-dihydro-l, 4 benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-o1
K 200 mg l-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-(4-(2,3-dihydro1,4-benzodíoxyn-5-y1)piperazín-1-yl]propan-l-olu, pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 37, k 20 ml metanolu sa pridá 100 mg Raneyovho niklu a 0,5 ml NH2NH2.H2O. Po 2 hodinách sa reakčná zmes filtruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí do sucha. (Výťažok: 85 %).
Teplota topenia: 122-125 °C 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm) 2,22 (t, 2H, CHOHCH2) , 2,712,81 (m, ' 6H, N1(CH2)3); 3,12 (šs, 4H, N4(CH2)2); 4,24 (s, 4H,
O(CH2)2); 5,25 (t, 1H, CHOH) ; 6, 58-6, 68 (m, 2H, H6.+H8.) ; 6,84 (t, 1H, H7·); 7,09 (dd, 1H, H7) ; 7,24 (s, 1H, H2) ; 7,45-7,51 (m, 1H, H6); 7,76 (s, 1H, H4)
Príklady farmakologického testovania
Popis zpôsobov použitých na testovanie farmakologických vlastností
Farmakologická aktivita zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa testuje pomocou rôznych experimentálnych modelov.
Testovanie fixácie receptorov serotonínu 5-HTiA
Na určenie afinity zlúčenín vzhľadom na receptory 5-HTiA sa použije technika opísaná Hoyerom a kol. (Eur. J. Pharmacol. 118:13-23,1985). Štúdia sa uskutočňuje s membránovými frakciami izolovanými z mozgovej kôry krýs. Ako špecifický ligand sa použije agonista 3H-Dipropylaminotetralínu (DPAT) a ako nahrádzajúci ligand sa použije nerádioaktívny DPAT.
S cieľom izolácie membránových frakcií sa vyberie frontálna kôra krýs a homogenizuje sa v Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 pri 4 C. Získaný homogenát sa odstreďuje pri 25 000 otáčkach za minútu 15 minút pri 4 °C a sediment sa resuspenduje v Tris-HCl obsahujúci 4mM chlorid vápenatý. Na fixačný test sa suspenzia membrán inkubuje s 3H-DPAT (1 nM) a rôznymi koncentráciami studeného nahrádzajúceho činidla. Po uplynutí 15minútovej inkubačnej doby pri 37 °C sa membránová frakcia oddelí pomocou rýchlej filtrácie a pomocou kvapalinovej scintilácie sa kvantifikuje rádioaktivita spojených frakcií.
Test fixácie transportéru serotonínu (5-HT)
Na určenie afinity zlúčenín k transportéru serotonínu sa použije technika opísaná v Marcusson a kol. (J. Neurochemistry 44: 705-711,1985).
Použitým biologickým materiálom je frakcia semipurifikovaných membrán mozgovej kôry krýs, získaná podlá postupu opísaného vyššie.
Membránové frakcie sa resuspendujú v Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 pri 4° C, ktorá obsahuje 120 mM NaCl a 5 mM KC1, a inkubujú sa s 0,1 nM 3H-paroxetínu a rôznymi koncentráciami fluoxetínu ako nahrádzajúcim činidlom. Na konci inkubácie po 60 minútach pri 22 °C sa membránové frakcie oddelia pomocou rýchlej filtrácie a pomocou kvapalinovej scintilácie sa kvantifikuje rádioaktivita spojených frakcií.
Tabuľka I nižšie uvádza výsledky testov farmakologickej aktivity rôznych zlúčenín z príkladov podlá predkladaného vynálezu. Výsledky sú vyjadrené ako Kí transportéra serotonínu a Kí receptora 5-HT1A.
| PRÍKLAD č . | Ki (nm) transportéra 5-HT | Ki (nM) 5-HT1a |
| 21 | 15, 9 | 3,2 |
| 27 | 7,5 | 2,7 |
| 28 | 7 | 6 |
| 29 | 7,3 | 5,9 |
| PRÍKLAD č. | Ki (nm) transportéra 5-HT | Ki (nM) 5-HT1a |
| 30 | 8,5 | 2,5 |
| 33 | 8, 6 | 1,5 |
| 35 | í—1 | 5,5 |
| 36 | 9,9 | 10; 2 |
| 37 | 12,7 | 26, 1 |
| 39 | 6,9 | 14 |
| 44 | 6,4 | 377 |
| 45 | 19, 4 | 301 |
| 47 | 2,2 | 546 |
| 50 | 6,2 | 18,2 |
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I n je 1, 2 alebo 3;Z je skupina C=O alebo skupina -CHOH;R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -OR2, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR3R4, skupina -COR2, skupina -CO2R2, skupina -O-COR2, skupina -SO2NR3R4, skupina -SO2R2, skupina -SR2, alebo skupina -CONR3R4;R2 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina;R3 a R4 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, alebo inak R3 spoločne s R4 tvoria morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu;Ar je poprípade substituovaný bicyklický benzokondenzovanou heterocyklickou skupinou v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený a atómami systém tvorený alebo 7 obsahujúci 1, 2 alebo 3 héteroatómy vybraté za skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo akýkoľvek geometrický izomér, optický izomér alebo polymorf.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heterocyklický kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybraté zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar jeBCE kde:m je 0, 1 alebo 2;W1 je skupina CH alebo atóm dusíka;W2 a W3 sú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne a nadobúdajú významy skupiny CH, CH2 alebo atómu dusíka;X je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou alebo atómom halogénu, atóm halogénu, skupina -OR6, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -NR7R8, skupina -COR6, skupina -SO2NR7R8, skupina SO2R6, skupina -SR6, alebo skupina -CONR7R8;R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina;R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, alebo inak R7 spoločne s R8 tvorí morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu alebo piperazinovú skupinu.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je 2.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je atóm halogénu, nitroskupina, hydroxylovú skupina, atóm vodíka alebo metylová skupina.
- 6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 4 a 5, ktorá je vybratá za skupiny, ktorú tvorí:1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-1-on1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazinl-yl] propán-l-ol1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propán-l-ol1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(índol-4-yl)piperazinl-yl] propán-l-ol1-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8-yl)piperazin-l-yl ]propan-l-ol hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-8-yl)piperazin-l-yl ]propán-l-olu- hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(indol-4-yl)piperazin-1-yl]propán-1-olu hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinaldin-8yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol1-(5-nitrobenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-2-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol hydrochlorid 1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-4-yl)piperazin-l-yl]propan-l-olu1-(benzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(chinol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol1-(5-hydroxybenzo[b]tiofen-3-yl)-3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxyn-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-ol.
- 7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:substitučnú reakciu skupiny Hal zlúčeniny všeobecného vzorca II vhodným piperazínom všeobecného vzorca III (III) n, R1 a Ar majú rovnaký význam, ako bolo uvedené vyššie,Hal je atóm halogénu,Z1 je skupina C=0, alebo skupina CHORS aR9 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca alkoholovú skupinu;v prítomnosti inertného rozpúšťadla a organickej alebo anorganickej bázy;a potom, pokial je to vhodné, uskutočnenie jedného alebo viacerých nasledujúcich prípadných krokov:- prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;- elimináciu akejkoľvek chrániacej skupiny;prípravu farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I a/lebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že menované inertné rozpúšťadlo je vybraté zo skupiny, ktorú tvorí tetrahydrofurán, dichlórmetán, toluén alebo dimetylformamid.
- 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že menovaná organická alebo anorganická báza je vybratá zo skupiny, ktorú tvorí uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, trietylamín a diizopropylamín.
- 10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Z je skupina CHOH Ib, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde Z je skupina C=O, kde n, R1 a Ar majú význam definovaný vyššie,OHa) v prítomnosti redukčného činidla pri teplote -20 °C až 200 °C a v inertnom rozpúšťadle; alebob) pomocou katalytickej hydrogenácie;a potom, ak je to potrebné, uskutoční sa jeden alebo viac nasledujúcich prípadných krokov:- prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I;- eliminácia akejkoľvek chrániacej skupiny;- príprava farmakologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca I a/lebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že menovaným redukčným činidlom je hydrid kovu.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že menovaným hydriaom kovu je bórohydrid sodný.
- 13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že menovaným rozpúšťadlom je alkohol.
- 14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci tým, že menovaným alkoholom je metylalkohol alebo etylalkohol.
- 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 a 13, v y z čuj ú c i a tým, že sa menovaná teplota pohybuje medzi -20 °C až teplotou varu alkoholu, výhodne je to teplota varu.
- 16. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie ako inhibítor spätnej absorpcie serotonínu antagonista alebo agonista receptora5-HT1a.
- 17. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na liečenie neurologických ochorení, ako je depresia, psychózy, úzkosť, panické záchvaty, obsesívne kompulzívne ochorenie a ochorenia spojené s prímaním potravy.
- 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v terapeuticky účinnom množstve a vhodné množstvo farmaceutický prijateľného nosiča na použitie ako inhibítora spätnej absorpcie serotonínu a antagonistu alebo agonistu receptora 5-HTia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200002914A ES2188344B1 (es) | 2000-11-29 | 2000-11-29 | Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos. |
| PCT/IB2001/002211 WO2002044170A2 (en) | 2000-11-29 | 2001-11-19 | Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6202003A3 true SK6202003A3 (en) | 2004-05-04 |
Family
ID=8495887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK620-2003A SK6202003A3 (en) | 2000-11-29 | 2001-11-19 | Benzothiophene derivative compounds, process of the preparation and use thereof |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040034219A1 (sk) |
| EP (1) | EP1337528B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004514719A (sk) |
| KR (1) | KR20030066689A (sk) |
| CN (1) | CN1478088A (sk) |
| AP (1) | AP2003002801A0 (sk) |
| AR (1) | AR034009A1 (sk) |
| AT (1) | ATE272634T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002215157A1 (sk) |
| BG (1) | BG107851A (sk) |
| BR (1) | BR0115708A (sk) |
| CA (1) | CA2429892A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031398A3 (sk) |
| DE (1) | DE60104717T2 (sk) |
| EA (1) | EA200300519A1 (sk) |
| EE (1) | EE200300245A (sk) |
| ES (2) | ES2188344B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20043366B (sk) |
| HR (1) | HRP20030407A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303568A3 (sk) |
| IL (1) | IL155966A0 (sk) |
| IS (1) | IS6824A (sk) |
| MA (1) | MA26963A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004875A (sk) |
| NO (1) | NO20032332D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ525950A (sk) |
| OA (1) | OA12536A (sk) |
| PE (1) | PE20020692A1 (sk) |
| PL (1) | PL362982A1 (sk) |
| PT (1) | PT1337528E (sk) |
| SI (1) | SI1337528T1 (sk) |
| SK (1) | SK6202003A3 (sk) |
| TR (1) | TR200402779T4 (sk) |
| WO (1) | WO2002044170A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200303858B (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003007956A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| PT1956004E (pt) | 2002-03-27 | 2012-08-31 | Glaxo Group Ltd | Derivados de quinolina e sua utilização como ligandos 5-ht6 |
| MXPA05007379A (es) | 2003-01-13 | 2006-02-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodo para tratar nauseas, vomito, esfuerzo por vomitar o cualquier combinacion de los mismos. |
| US7276603B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
| PT1558582E (pt) | 2003-07-22 | 2006-05-31 | Arena Pharm Inc | Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo |
| DE102004023507A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
| DE102004023522A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023506A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023632A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
| DE102004023635A1 (de) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023508A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
| DE102004023501A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| US7881267B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-02-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Portable computing device for wireless communications and method of operation |
| DE102004063797A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schwarz Pharma Ag | Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| WO2009074607A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| CN101619056B (zh) * | 2008-07-02 | 2013-07-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| CN104337812B (zh) | 2013-07-29 | 2018-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途 |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| RU2017145976A (ru) | 2015-06-12 | 2019-07-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна |
| RU2018103338A (ru) | 2015-07-15 | 2019-08-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5658909A (en) * | 1994-11-17 | 1997-08-19 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease |
| US5693804A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Molecular Geriatrics Corporation | Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones |
| ES2128266B1 (es) * | 1997-07-08 | 2000-01-16 | Vita Invest Sa | Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes. |
-
2000
- 2000-11-29 ES ES200002914A patent/ES2188344B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-19 SI SI200130192T patent/SI1337528T1/xx unknown
- 2001-11-19 NZ NZ525950A patent/NZ525950A/en unknown
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007272A patent/KR20030066689A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 TR TR2004/02779T patent/TR200402779T4/xx unknown
- 2001-11-19 EE EEP200300245A patent/EE200300245A/xx unknown
- 2001-11-19 CZ CZ20031398A patent/CZ20031398A3/cs unknown
- 2001-11-19 CN CNA018196004A patent/CN1478088A/zh active Pending
- 2001-11-19 ES ES01983737T patent/ES2225623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 PT PT01983737T patent/PT1337528E/pt unknown
- 2001-11-19 BR BR0115708-6A patent/BR0115708A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 OA OA1200300144A patent/OA12536A/en unknown
- 2001-11-19 AT AT01983737T patent/ATE272634T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 MX MXPA03004875A patent/MXPA03004875A/es unknown
- 2001-11-19 IL IL15596601A patent/IL155966A0/xx unknown
- 2001-11-19 EA EA200300519A patent/EA200300519A1/ru unknown
- 2001-11-19 EP EP01983737A patent/EP1337528B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 JP JP2002546540A patent/JP2004514719A/ja active Pending
- 2001-11-19 PL PL01362982A patent/PL362982A1/xx unknown
- 2001-11-19 AU AU2002215157A patent/AU2002215157A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002211 patent/WO2002044170A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-19 HU HU0303568A patent/HUP0303568A3/hu unknown
- 2001-11-19 CA CA002429892A patent/CA2429892A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 US US10/432,697 patent/US20040034219A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 SK SK620-2003A patent/SK6202003A3/sk unknown
- 2001-11-19 AP APAP/P/2003/002801A patent/AP2003002801A0/en unknown
- 2001-11-19 GE GE5158A patent/GEP20043366B/en unknown
- 2001-11-19 DE DE60104717T patent/DE60104717T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 PE PE2001001181A patent/PE20020692A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 AR ARP010105490A patent/AR034009A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-19 MA MA27164A patent/MA26963A1/fr unknown
- 2003-05-19 ZA ZA200303858A patent/ZA200303858B/en unknown
- 2003-05-20 HR HR20030407A patent/HRP20030407A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 NO NO20032332A patent/NO20032332D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 IS IS6824A patent/IS6824A/is unknown
- 2003-05-27 BG BG107851A patent/BG107851A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK6202003A3 (en) | Benzothiophene derivative compounds, process of the preparation and use thereof | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| US6084098A (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CZ294413B6 (cs) | Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku | |
| CA2771061A1 (en) | Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications | |
| EP1660483B1 (en) | 8-(1-piperazinyl)-quinoline derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| CN1125821C (zh) | 苯并噻吩衍生物及其相应的用途和组合物 | |
| NZ530137A (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| JP2002504549A (ja) | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| EP1409476B1 (en) | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity | |
| US20040034036A1 (en) | N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide | |
| PL190240B1 (pl) | Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| US20040180883A1 (en) | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity | |
| SK10222001A3 (sk) | Morfolinobenzamidové soli | |
| US6417222B1 (en) | [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments | |
| ZA200204464B (en) | Heteroaryl derivatives, their preparation and use. | |
| US6166205A (en) | 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands | |
| US5512569A (en) | Aminoalkyl benzothiazolinones | |
| WO1999064425A1 (en) | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6034252A (en) | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CZ479499A3 (cs) | Deriváty benzothiofenu, použití a přípravky | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |