SK282971B6

SK282971B6 - Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej

Info

Publication number: SK282971B6
Application number: SK3966-92A
Authority: SK
Inventors: Uwe Petersen; Andreas Krebs; Thomas Schenke; Thomas Philipps; Klaus Grohe; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Karl-Georg Metzger; Ingo Haller
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-01-10
Filing date: 1992-12-29
Publication date: 2003-01-09
Also published as: JP4111431B2; FI113771B; FI930049A0; TW209865B; CA2086914A1; CN1043142C; AU669502B2; HU9300034D0; FI104174B1; FI104174B; HU219488B; MY115416A; SK285155B6; CN1075499C; CN1212256A; JP2003048890A; JP2003026574A; CZ289076B6; FI930049A; AU3105493A

Abstract

Sú opisované deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I). Spôsob ich výroby, antibakteriálne prostriedky a prídavky do krmív obsahujúce uvedené látky a medziprodukty na výrobu týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsobu ich výroby, antibakteriálnych prostriedkov a prídavkov do krmív, obsahujúcich uvedené látky a medziproduktov na výrobu týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Z EP-A-0 350 733 sú známe chinolónkarboxylové kyseliny a naftyridónkarboxylové kyseliny, ktoré sú v polohe 7 substituované bicyklickým amínovým zvyškom.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I)

v ktorom

A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH₃, C-CH₃ alebo N,

X¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH₂CH₂-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo

R¹ a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH_rCH(CH₃)-,

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,

B znamená zvyšok vzorca

x___t v ktorom

Y znamená metylénovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový- atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupiny CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C-CH=C-CO₂R',

I

-CH=CH-CO₂R' alebo CH₂CH₂CN alebo 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu, pričom

R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.

Uvedené zlúčeniny majú vysoký antibakteriálny účinok. Ich zvláštnym znakom je silný účinok na pokojné a rezistentné kmene.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom

A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH₃ alebo N,

X¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,

R¹ znamená etylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, alebo

R¹ a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH₂-CH(CH₃)-,

R² znamená vodíkový atóm metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yI-metylovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupiny CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R’, R'O₂C-CH=C-CO₂R', -CH=CH-CO₂R' alebo CH₂CH₂-CN alebo | 5-metyI-2-oxo-í ,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu, pričom

R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.

Obzvlášť výhodný je derivát všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyk!o[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.

Ďalej je výhodný derivát všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-oxo-3-chinolínkarboxylová.

Ďalšie výhodné deriváty všeobecného vzorca (I) sú kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a ich soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH₃, C-CH₃ alebo N, X¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,

R¹ a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH₂-CH(CH₃)-,

B znamená zvyšok vzorca

v ktorom

Y znamená metylovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupiny CIL-CO-CsHj, CH₂CH₂CO₂R', RO₂C-CH=C-CO₂R',

-CH=CH-CO₂R' alebo CH2CH2-CN alebo 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu, pričom

R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, sa vyrobí tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)

R¹ v ktorom majú A, R¹, R² a X¹ uvedený význam a

X² znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, s enantioméme čistými zlúčeninami všeobecného vzorca (VI) n

N h h ^(v,>rn y v ktorom

Y znamená metylénovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny, a reakčný produkt sa prípadne nechá reagovať ďalej so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hla)

R⁴ - X³ (IHa), v ktorom má X³ uvedený význam a

R⁴ znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupiny CH₂-CO-C₍₎H₅, CH2CH₂CO₂R’ a CH₂CH₂-CN, pričom

R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo s Michaelovým akceptorom, ako je dialkylester kyseliny acetylén-dikarboxylovej, alkylesterom kyseliny propiolovej alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

CH₂ = CH - R⁵ (IV), v ktorom

R⁵ znamená skupinu COCHj, CO₂R' alebo CN.

Keď sa napríklad použijú ako východiskové zlúčeniny kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán, môže sa priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

Racemické zlúčeniny, používané ako východiskové látky, sú z väčšej časti známe. Enantioméme zlúčeniny sú nové a môžu sa získať rôznymi spôsobmi:

1. Nechá sa reagovať racemická zlúčenina s enantioméme čistým pomocným činidlom, vzniknuté diastereoméry sa oddelia napríklad chromatograficky a z požadovaných diastereomérov sa chirálna pomocná skupina opäť oddelí.

2. Bicyklické amíny všeobecného vzorca (VI) sú ako enantiomérne čisté zlúčeniny nové. Môžu sa vyrobiť pomocou ďalej uvedeného postupu.

2.1 Racemické bicyklické amíny všeobecného vzorca (a) ζχ> ^ω· v ktorom znamená

R⁴ vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, sa môžu nechať zreagovať s enantioméme čistými kyselinami, napríklad karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina N-acctyl-L-glutámová, N-benzoyl-L-alanín, kyselina 3-brómgáfor-9-sulfónová, kyselina gáfor-3-karboxylová, kyselina cis-gáírová, kyselina gáfor-10-sulfónová, kyselina Ο,Ο'-dibenzoylvínna, kyselina D-vínna, kyselina L-vínna, kyselina mandľová, kyselina a-metoxyfenyloctová, kyselina 1-fenyletánsulfónová a kyselina α-fenyljantárová, na zmes diastereomémych solí, ktoré sa dajú frakčnou kryštalizáciou rozdeliť na diastereomérne čisté soli (pozri P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Molámy pomer medzi aminom a enantioméme čistou kyselinou sa môže pohybovať v širokom rozpätí. Spracovaním tejto soli s hydroxidmi alkalických kovov alebo kovmi alkalických zemín sa dajú uvoľniť enantioméme čisté amíny.

2.2 Podobným spôsobom, ako je opísané v odseku 2.1, sa dá uskutočňovať štiepenie racemátov bázických medzistupňov, ktoré sa vyskytujú pri výrobe racemických bicyklických amínov, pomocou uvedených enantioméme čistých kyselín. Ako príklady takýchto bázických medzistupňov je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny (b) až (e).

o

V nasledujúcej reakčnej schéme je ako príklad štiepenie racemátov znázornené rozdelením 8-benzyl-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu cez tartáty na enantioméry a ich prevedenie na enantioméme čisté cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonány:

H H

H

e.e.> 99 %

R.R-Konf gunkifl

H

i.e.i 99

S.S-Konfigurňcia

2.3 Tak racemické amíny (a), ako tiež bázické medziprodukty (bv) - (e) sa môžu chromatograficky rozdeľovať cez chirálne nosičové materiály (pozri napríklad G. Blaschke, Angew. Chem. 92 14/1980/).

2.4. Tak racemické amíny (a), ako tiež bázické medziprodukty (b), (c), (e) sa môžu previesť chemickou väzbou s chirálnymi acylestermi na zmesi diastereomérov, ktoré sa dajú rozdeliť na diastereomémc čisté acylderiváty pomocou destilácie, kryštalizácie alebo chromatografie a z týchto sa dajú zmydelnením izolovať enantioméme čisté amíny. Ako príklady reagencií na väzbu s chirálnymi acylestermi je možné uviesť a metoxy-a-trifluórmetylpentacetylchlorid, metylizokyanát, D-a-fenyletylizokyanát, L-a-fenyletylizokyanát, metylester kyseliny chlórmravčej a chlorid kyseliny gáfor-10-sulfónovej.

2.5. Počas syntézy bicyklických amínov (a) sa môžu zaviesť namiesto achirálnych tiež chirálne ochranné skupiny. Týmto spôsobom dôjde k diastereomérom, ktoré sa dajú deliť. Napríklad je možné pri syntéze cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu nahradiť benzylový zvyšok R-konfigurovaným alebo S-konfigurovaným α-fenylovým zvyškom:

2.6. Enantioméme čisté amíny všeobecného vzorca (VI) sa môžu tiež vytvoriť z enantioméme čistých predstupňov, ako je napríklad [R,R]-3,4-dihydroxypyrolidin alebo [S,S]-3,4-dihydroxypyrolidín, ktorý musí byť na dusíkovom atóme chránený ochrannou skupinou.

Ako príklad na syntézu enantioméme čistého amínu, keď sa vychádza z enantioméme čistého l-benzyl-3,4-dihydroxypyrolidínu, je možné uviesť nasledujúcu reakčnú schému:

HO OH ·>	HO, OH	HO, 0CHjCH₂0H . n
N		—-
Bzl	1 CO I	1 CO
	R	1 R
TosO OCH.CH.OTos H ’	r~\ O N-Bzl	O N-H s ŕ O
	’ Q ^sh
CO	1	N
R	CO	H

R

R = napríklad skupina (CH₃)₃C-O a: H₂, Pd/akt. uhlie b: acylácia c: NaH, BrCH₂COOC₂H₅ alebo c: -CH₂=CH-CH₂Br, NaH d: LiBH₄ d: O₃,NaBH₄ e: tosylchlorid, Net₃ f: benzylamín, xylén, reflux g: hydrolýza h: H₂, Pd/akt. uhlie.

Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca (VI) je možné uviesť nasledujúce: cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán, cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3.0]nonán, trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán, S,S-2,8-diazabicyklo[4.3.0.]nonán, lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán, lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán, lR,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán a lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (V) so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI), pri ktorej sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) môžu použiť tiež vo forme svojich solí, napríklad vo forme hydrochloridov, sa výhodne uskutočňuje v zrieďovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda alebo v alkoholoch, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol alebo v glykolmonometyléteri alebo pyridíne. Rovnako tiež je možné použiť zmesi týchto zrieďovacich činidiel.

Ako látky viažuce kyseliny sa môžu použiť všetky obvyklé anorganické a organické činidlá, viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a organické amidíny. Ako obzvlášť výhodné je možné jednotlivo menovať trietylamín, l,4-diazabicyklo[2.2.2.]oktán (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) alebo zvyšný amín všeobecného vzorca (VI).

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozpätí, obvykle sa však pracuje pri teplote v rozpätí 20 až 200 °C, výhodne 80 až 180 °C.

Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho tlaku, ale tiež za zvýšeného tlaku. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozpätí 0,1 až 10 MPa, výhodne 0,1 až 1 MPa.

Pri uskutočňovaní uvedeného spôsobu sa používa na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (V) 1 až 15 mol, výhodne 1 až 6 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).

Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, napríklad rozpustením betaínu vo vodnej kyseline a vyzrážaním soli organickým rozpúšťadlom zmiešateľným s vodou, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môžu sa tiež zahriať ekvivalentné množstvá betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je napríklad glykolmonometyléter a potom odpariť do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický použiteľné soli sa rozumejú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutámovou alebo ky selinou asparágovou.

Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín sa napríklad získajú rozpustením betaínu vo zvyšnom hydroxide alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou solí s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín s vhodnou striebornou soľou, ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.

Opísanými spôsobmi sa môžu okrem účinných látok, uvedených v príkladovej časti, vyrobiť napríklad tiež zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.

CQOH

R³	x¹	A
C₂H_SO₂C-CH₂CH,-	H	C-F
CH₃O₂C-CH=€H-	H	C-F
NC-CH₂-CH₂-	H	C-F
5-Metyl-2-oxo-I,3-íiioxol-4-yl-metyl·	H	C-F
CH₃-CO-CH₂-	H	C-CI
5-Metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4’yl-meiyl·	H	C-CI
CH_rCO-CH_yCH_r	H	C-H
ch₃-co-ch₂-	H	C-H
C₂H₅O₂C-CH_rCH₂	H	C-H
CíHjOjC-CH^-COjCjHj	H	C-H
CH₃O₂C-CH=CH-	Ii	C-H
c₂h_so₂c-ch=ch·	F	C-F
CH₃-CO-CH₂CH₂-	nh₂	C-F
C₂H₃O₂C-CH₂CH₂-	nh₂	C-F
ch₃o₂c-ch=c-co₂ch₃	NH,	C-F
CýisC^CCH-C-COjCjHs	NH,	C-F

R³	x¹	A
C₂H_SO₂C-CH=CH-	NH,	C-F
ch₃-co-ch₂ch₂-	H	N
c₂h_ío₂c-ch,-ch₂-	H	N
nc-ch₂ch₂-	H	N
c₁h₃o₂c-ch=c-co₃c₂h₃	H	N
CHjO₂C-CH=CH-	H	N
ch₃-co-ch₂ch₂-	ch₃	C-H
ch₃-co-ch₂-	ch₃	C-H
c₂h₅o₂cch₂ch₂-	CH,	C-H
c₂h₃o₂c-ch=c-co₂c₂h₃	ch₃	C-H
CHjO₂C-CH=C-CO₂CH₃	CH,	C-H
CjH₅O₂C-CH=CH-	CH,	C-H
ch,o₂c-ch-ch-	CH,	C-F
c₃h₅o₂c-ch=c-co₂c₃h₅	CH,	N

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a majú pri malej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, obzvlášť proti enterobakteriám, predovšetkým však proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy a tetracyklíny.

Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v medicíne, ako i na konzervovanie anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkého druhu, napríklad polymérov, mazadiel, farieb, vlákien, kože, papiera a dreva, potravín a vody.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. S ich pomocou je možné potláčať gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť ochorenia, vyvolané týmito pôvodcami.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojové a rezistentné zárodky. Pri pokojových baktériách, teda baktériách, ktoré nemajú žiaden preukázateľný rast, pôsobia tieto zlúčeniny hlboko pod koncentráciou doposiaľ známych substancií. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky bolo možné pozorovať pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, obzvlášť pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.

Obzvlášť proti baktériám, ktoré sú proti porovnateľným substanciám zaraďované ako málo citlivé, obzvlášť rezistentné kmene Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapivé spektrum účinku.

Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú teda obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú vyvolávané týmito pôvodcami.

Uvedené zlúčeniny sú tiež vhodné na potláčanie protozoonos a helmintos.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie, emulzic, pasty, masti, želé, krémy, pleťové prípravky, púdre a sprej e.

Nasledujúca tabuľka dokladá prekvapivé výhody zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s Ciprofloxacínom na modeli myší, infikovaných Staphylococcus aureus.

Tabuľka - Účinnosť pri infekcií Staphylococcus aureus pri myšiach (mg/któ

Substancia	p. 0.	S. c.
Ciprofoxacín	80	80
príklad 14	10	2,5
príklad 16A	5	5
príklad 18	10	5
príklad 20	2,5	2,5

o

Zlúčenina podľa vynálezu podľa príkladu 2:

ch₃

známe z EP-A-0 350 733:

Ciprofloxacín:

Tabuľka

Mikroorganizmus	kmeň	zlúčenina
		A	B	C
Bacteroides fragilis	ES 25 DSM2151	0,25 0,25	1 0,5	8 4
Clostridium perfringens	1024027	0,125	0,5	0,5
Bact. thetaiotaomicron	DSM 2079	0,5	2	8

(MHK-hodnoty v pg/ml; agarový zrieďovací test v multibodovom inokulátore (Denley); Isosensites-agar)

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba predproduktov

Príklad A [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonán

V H aH

1. [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

Metóda I

a) Delenie diastereomémych solí

3,0 g (20 mmol) kyseliny D(-)-vínnej sa za zahriatia na teplotu 80 °C rozpustí v 10 ml dimetylformamidu a zmieša sa s roztokom 2,16 g (10 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu v 3 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa odsaje produkt a premyje sa dietylformamidom a metoxyetanolom.

Výťažok: 1,93 g teplota topenia: 146-151 °C [a]_D ²³ =-19,3° (c = 1, H₂O).

Jednoduchou kryštalizáciou z metoxyetanolu sa získa diastereoméme čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán.

[a]_D ²³ = - 22,7° (c = 1, H₂O). teplota topenia: 148 - 154 °C.

b) Uvoľnenie bázy g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu sa rozpustí v 250 ml vody a zmieša sa s 32 g 45 % hydroxidu sodného. Vyzrážaná olejovitá kvapalina sa vyberie do 150 ml íerc-butylmetyléteru, vodná fáza sa ešte raz extrahuje 150 ml íerc-butylmctyléteru a spojené organické fázy sa po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného zahustia. Potom sa zvyšok destiluje vo vákuu.

Výťažok: 18,5 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu, teplota varu: 107- 109 °C/10 Pa, [α]_π ²⁴= 17,3° (nezriedené).

Metóda II

75,0 g (0,5 mol) kyseliny L(+)-vínnej sa rozpustí pri teplote 80 °C v 250 ml dimetylformamidu a prikvapká sa

54,1 g (0,25 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu ako roztoku v 75 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa pomaly ochladí na teplotu 20 °C a vytvorená suspenzia kryštálov sa mieša ešte počas 1 hodiny. Vytvorené kryštály [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-L-tartátu sa odsajú a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml vody a spracuje sa 63 g 45 % hydroxidu sodného, ako je opísané v metóde I.

Výťažok: 25,2 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonánu;

produkt obsahuje 3,6 % R,R-enantioméra (po derivatizácii metylesterom kyseliny chlórmravčej stanovené pomocou plynovej chromatografie).

Zlúčenina sa môže podľa metódy I nechať reagovať s kyselinou D-(-)-vínnou na diastereoméme čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-D-tartát. Kryštalizácia tu nie je potrebná.

Metóda III

K roztoku 102,9 g (0,685 mol) kyseliny L-(+)-vínnej v 343 ml dimetylformamidu sa prikvapká pri teplote v rozpätí °C až 90 °C 73,6 g (0,34 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu ako roztoku v 111 ml dimetylformamidu. Zaočkuje sa pomocou [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-L-tartátu a pomaly sa ochladí až na vnútornú teplotu 18 °C. Vytvorené kryštály sa odsajú, fíltrát sa zaočkuje pomocou [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-L-tartátu a zmes sa mieša až do úplného prebehnutia kryštalizácie. (Z materského roztoku sa môže po zahustení a uvoľnení báz získať podľa metódy I čistením s kyselinou D-(-)-vínnou [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-D-tartát). Potom sa kryštály odsajú, premyjú sa dimetylformamidom a izopropylalkoholom a na vzduchu sa usušia. Kryštály sa rekryštalizujú z 88 % etylalkoholu. Získa sa takto 52 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-L-tartát-trihydrátu.

Teplota topenia: 201 - 204 °C, [a]_D ²³ = + 5,2° (c= 1, H₂O).

Soľ sa môže spracovať, ako je opísané v metóde I (uvoľnenie bázy), na enantioméme čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán.

Metóda IV

a) Delenie enantiomérov cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu na [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

Postupuje sa analogicky ako je uvedené v príklade B, (metóda Il/a), pričom sa ako chirálne pomocné činidlo použije kyselina D-(-)-vínna, alebo sa postupuje nasledujúcim spôsobom:

Materský lúh a premývací lúh z [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-L-tartátu (z príkladu B, metóda ΙΙ/a) sa spoločne zahustí, vyberie sa do vody a trikrát sa extrahuje toluénom. Toluénová fáza sa odstráni a vodná fáza sa zmieša s roztokom hydrogenuhličitanu sodného, ktorým sa nastaví hodnota pH na 7 až 8. Potom sa extrahuje štyrikrát metylénchloridom, spojené metylčnchloridové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.

Výťažok: 14,4 g (60 % teórie pôvodne vsadeného cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonánu), [ct]_D ²³ = -4,5° (c = 5, etanol).

Týchto 14,4 g (59 mmol) kyseliny D(-)-vínnej sa kryštalizuje zo 120 ml etylalkoholu analogicky ako je uvedené v príklade B (metóda H/a).

Výťažok: 8,9 g (77 % teórie) [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-D-tartátu, [a]_D ²³ =-46,2° (c = 0,5, lnHCl).

po kryštalizácii zo zmesi etylalkoholu a glykolmonometyléteru sa dosiahne bez ďalšieho čistenia:

[a]_D ²³ = -59,3° (c = 0,5, ln HC1).

5,0 g (12,7 mmol) uvedeným spôsobom získaného diastereoméme čistého tartátu sa prevedie na voľný amín pomocou postupu, opísaného v príklade B, metóda Il/a. Výťažok: 3,0 g (96 % teórie) [lS,6R]-8-bcnzyi-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonánu, teplota topenia: 60-61 °C, [a]_O ²³ = 22,2° (c = 5, etanol).

Pomocou plynovej chromatografie bol po derivatizácii metylesterom kyseliny chlórmravčej zistený nadbytok enantiomérov 96,6 %.

b) Redukcia [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicykio[4.3.0]nonánu na [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

Postupuje sa analogicky ako v príklade B (metóda Il/b), pričom sa však ako edukt použije [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.Ó]nonán.

Surový produkt, získaný po spracovaní, sa ukázal pri derivatizácii s metylesterom kyseliny chlórmravčej ako [5.5] -8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán. Racemizácia nebola pri redukcii pozorovaná.

2. [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonán

28,4 g (0,131 mol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicklo[4.3.0Jnonánu sa v 190 ml metylalkoholu hydrogenuje za prítomnosti 5,8 g paládia na aktívnom uhlí (5 %) pri teplote 90 °C a tlaku 9 MPa počas 5 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje, premyje sa metylalkoholom a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke. Zvyšok sa bez frakcionácie destiluje. Výťažok: 15,0 g (90,5 % teórie) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu teplota varu: 44 - 59 °C/0,18 mbar [a]_D ²² = -2,29° (neriedené).

ee > 99 % (zistené plynovou chromatografiou po derivatizácii Mosherovým činidlom).

Metóda V

3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu pri teplote 80 °C a prikvapká sa 10,82 g (50 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonánu ako roztok v 15 ml dimetylformamidu. Potom sa zaočkuje [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-L-tartátom a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote asi 72 °C, dokiaľ sa neukončí tvorba zárodočných kryštálov. Potom sa zmes pomaly ochladí na teplotu 15 °C, odsaje sa a dvakrát sa premyje vždy 13 ml dimetylformamidu. Spojené filtráty sa zahrejú na teplotu 80 °C a zmiešajú sa s ďalšími 3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej. Zahreje sa ešte na teplotu 119 °C, dokiaľ nevznikne číry roztok, a opäť sa pomaly ochladzuje na teplotu miestnosti za zaočkovania [S,S]-8-benzyi-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-L-tartátom. Vytvorené kryštály sa odsajú, postupne sa premyjú dimetylformamidom, 2-metoxyetanolom a etylalkoholom a na suchu sa usušia.

Výťažok: 9,59 g teplota topenia: 188 - 192 °C

Kryštály sa rekryštalizujú z 95 ml 80 % etylalkoholu, pričom sa získa 8,0 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-L-tartát-trihydrátu (76 % teórie), ktorý sa roztopí za vypenenia pri teplote v rozpätí 112 až 118 °C, potom znovu stuhne a opäť sa roztopí pri teplote v rozpätí 199 až 201 °C.

[a]_D ²³ = 4,5° (c=l,H₂O).

ee: 98,0 % (zistené plynovou chromatografiou po derivatizácii metylesterom kyseliny chlórmravčej).

Príklad B [5.5] -2-Metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

CH, Ih

H

1. [S,S]-8-Benzyl-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

43,2 g (0,2 mmol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonánu sa zmieša s 20 ml 37 % roztoku formaldehydu, 40 ml vody a 24 g ľadovej kyseliny octovej a hydrogenuje sa počas 10 hodín pri teplote 20 °C a tlaku 2,0 MPa s použitím 2 g paládia na aktívnom uhlí (5 %). Potom sa odsaje, filtrát sa zalkalizuje uhličitanom draselným a produkt sa extrahuje terc-butylmetyléterom. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa roztok zahustí a zvyšok sa destiluje vo vákuu.

výťažok: 14,8 g, teplota varu: 114-124 °C/0,14 mbar.

2. [S,S]-2-Metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

12,9 g (56 mmol) [S,S]-8-benzyl-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu sa hydrogenuje v 90 ml metylalkoholu pri teplote 90 °C a tlaku 9,0 MPa s použitím paládia na aktívnom uhlí (5 %). Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšok sa destiluje vo vákuu. Výťažok: 5,5 g enantiomérne čistého [S,S]-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonánu (dôkaz derivatizáciou Mosherovým činidlom), teplota varu: 78 - 81 °C/14 mbar

Príklad C cis-7,9-Dioxo-8-([lS]-l-fenyletyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonán o

č'lN-CH-Ph

CH, H O

1. ([1 S]-1-Fenyletyl)imid kyseliny pyridín-2,3-dikarboxylovej

74,5 g (0,5 mol) anhydridu kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylovej sa pri teplote 20 °C rozpustí v 500 ml dioxánu a prikvapká sa 60,5 g (0,5 mol) S-(-)-l-fenyletylamínu, čím stúpne teplota na 33 °C. Reakčná zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny, potom sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšné rozpúšťadlo sa odstráni pri teplote 40 °C/0,l mbar. Získaný zvyšok sa vyberie do 245 g (2,4 mol) acetanhydridu, zmieša sa so 4,9 g (0,06 mol) bezvodého octanu sodného a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa za dobrého miešania vleje do 1 litra ľadovej vody, odsaje sa, premyje sa studenou vodou a hexánom a na vzduchu sa usuší.

Surový produkt (114 g, teplota topenia: 112-114 °C) sa nechá rekryštalizovať z 285 ml metylalkoholu.

Výťažok: 96,3 g (76 % teórie) teplota topenia: 115 -117 °C, [a]_D ²² = -46,9° (c = 2, etanol).

2. cis-7,9-Dioxo-8-([ 1 Sj-1 -fenyletyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

79,7 g (0,316 mol) ([ 1SJ-1 -fenyletyljimidu kyseliny pyridín-2,3-dikarboxylovej sa hydrogenuje v 600 ml tetrahydrofuránu pri teplote 90 °C/10 MPa s použitím 10 g paládia na aktívnom uhlí (5 %). Katalyzátor sa po ukončení prijímania vodíka odfiltruje a filtrát sa úplne zahustí. Získa sa takto 83,7 g viskózneho zvyšku.

Obsah: 95 % ’H-NMR (CDClj, 200 MHz): 1,4 - 1,7 (m, 3H); 1,82 a 1,83 (2d, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 1H); 2,28 (šir. S, 1H); 2,54 - 2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24 - 7,48 ppm (m, 5H).

Príklad D cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

H

1. trans-l-Benzoyl-3-bróm-4-(2-hydroxyetoxy)pyrolidín

Rozpustí sa 95 g (0,55 mol) l-benzoyl-3-pyrolidínu v 380 g etylénglykolu a pri teplote miestnosti sa k tomuto roztoku pridá počas 2 hodín v päťgramových porciách 101 g (0,57 mol) N-brómsukcínimídu. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do vody, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a výsledný roztok sa zahustí. Získaný zvyšok (188 g) sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej.

Výťažok: 136,5 g (78 % teórie), obsah po GC: 99 %.

2. trans-l-Benzoyl-3-bróm-4-(2-tosyloxyetoxy)pyrolidin

V 750 ml toluénu sa rozpustí 92 g (0,239 mol) trans-1-benzoyl-3-bróm-4-(2-hydroxyetoxy)pyrolidínu, 32 g (0,316 mol) trietylamínu a 1 g 4-dimetylaminopyridínu a k tomuto roztoku sa prikvapká 60 g (0,31 mol) tosylchloridu v 450 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, pridá sa voda a vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa toluénom. Spojené toluénové roztoky sa premyjú 10 % kyselinou chlorovodíkovou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylesteri kyseliny octovej, prefiltruje sa cez silikagél a filtrát sa zahustí. Výťažok: 125 g (91 % teórie).

Podľa chromatografie na tenkej vrstve ide o jednotnú zlúčeninu.

3. cis-8-Benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

Zahrieva sa 124 g (0,265 mol) trans-l-benzoyl-3-bróm-4-(2-tosyloxyetoxy)pyrolidínu s 86 g (0,8 mol) benzylamínu v 1,5 1 xylénu cez noc pod spätným chladičom. Soli benzylamínu sa odsajú a filtrát sa zahustí.

Surový výťažok: 91,2 g.

4. cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán

Zahrieva sa 91 g (0,265 mol) cis-8-benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu s 200 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 140 ml vody cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa odsaje kyselina benzoová, roztok sa zahustí na polovicu objemu, zalkalizuje sa pomocou uhličitanu draselného, extrahuje sa chloroformom, vysuš! sa pomocou uhličitanu draselného, zahustí sa a predestiluje.

Výťažok: 30,7 g (48,8 % teórie), teplota varu: 134 - 142 °C/0,6 mbar, obsah podľa GC: 92 %.

5. cis-2-Oxa-5,8-diazabicykio[4.3.0]nonán-dihydrochlorid

Hydrogenuje sa 26 g (0,11 mol, 92 %) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu v 180 ml etylalkoholu a 19 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s použitím 3 g paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd) pri teplote 100 °C a tlaku vodíka 10,0 MPa. Katalyzátor sa potom odsaje, filtrát sa zahustí a vylúčené kryštály sa vysušia v exsikátore nad oxidom fosforečným.

Výťažok: 17,1 g (77 % teórie), teplota topenia: 244 - 250 °C.

Príklad E Delenie enantiomérov cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu

150,1 g (1 mol) kyseliny D-(-)-vínnej sa vloží pri teplote v rozpätí 60 až 65 °C do 700 ml metylalkoholu a prikvapká sa 218,3 g (1 mol) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-dizabicyklo[4.3.0]nonánu ako roztok v 300 ml metylalkoholu. Potom sa nechá zmes pomaly ochladiť na teplotu 49 °C, kedy sa roztok zakalí, zaočkuje sa kryštálmi, získanými z predchádzajúceho pokusu, lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-D-tartátu a mieša sa počas 30 minút pri tejto teplote do vytvorenia zárodočných kryštálov, na čo sa pomaly ochladia až na teplotu 0 až 3 °C. Po odsatí kryš tálov sa tieto premyjú zmesou 200 ml etylalkoholu a 100 ml etylalkoholu, ochladenou na teplotu 0 °C a potom trikrát vždy 300 ml etylalkoholu. Nakoniec sa produkt usuší na vzduchu.

Výťažok: 160,3 g (87 % teórie) 1 R,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonán-tartátu teplota topenia: 174- 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizácii 1-fenyl-etylizokyanátom a vyhodnotení pomocou HPLC) [aj_D ²³ = +24,0° (c = 1, metanol).

156,9 g prvého kryštalizátu sa rekryštalizuje z 1500 ml metylalkoholu.

Výťažok: 140,0 g (89 % získané späť) teplota topenia: 176- 177 °C, [a]_D ²³ = +25,2° (c = 1, metanol).

Metanolický materský roztok z prvej kryštalizácie sa zahustí na rotačnej odparke. Získaný sirupovitý zvyšok (236 g) sa rozpustí v 500 ml vody a pomocou 250 ml 6 N hydroxidu sodného sa hodnota pH nastaví na 12 až 13. Tento roztok sa trikrát extrahuje vždy 350 ml toluénu, extrakt sa vysuší pomocou uhličitanu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa 113,1 g zvyšku vo forme hnedej olejovitej kvapaliny, obsahujúceho podľa skúšky plynovou chromatografiou 97 % cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicykIo[14.3.0]nonánu, ktorý sa bez čistenia použije na výrobu lS,6R-enantiomérov.

113,1 g (0,518 mol) surového obohateného lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu sa rozpustí v 155 ml metylalkoholu a prikvapká sa ku vriacemu roztoku

77,8 g (0,518 mol) kyseliny L-(+)-vínnej v 363 ml metylalkoholu. Už počas prikvapkávania sa voľne tvorí kryštálová kaša. Získaná zmes sa nechá miešať ešte 1 hodinu pri teplote 60 °C a potom sa pomaly počas 2 hodín ochladí na teplotu 0 °C. Kryštály sa potom odsajú, premyjú sa zmesou etylalkoholu a metylalkoholu (2 : 1), ochladenou na teplotu 0 °C a potom trikrát etylalkoholom, na čo sa na vzduchu usušia. Výťažok: 145,5 g (79 % teórie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonán-L-tartátu, teplota topenia: 174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizácii I-fenyl-etylizokyanátom a vyhodnotení pomocou HPLC) [a]_D ^{23 =} 24,0° (c = 1, metanol).

Uvoľnenie enantioméme čistých báz:

144 g (0,39 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-tartátu sa rozpusti v 250 ml vody a pridá sa 175 ml (1,05 mol) 6 N hydroxidu sodného. Vylúčená olejovitá kvapalina sa vyberie do 500 ml toluénu, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte trikrát extrahuje vždy 250 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou uhličitanu sodného, prefiltrujú sa a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa za vysokého vákua destiluje cez 20 cm dlhú Vigreuxovu kolónu.

Výťažok: 81,6 g (96 % teórie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonánu, teplota varu: 120 - 139 °C/0,04 - 0,07 mbar, obsah: 100 % (stanovené plynovou chromatografiou), hustota: δ = 1,113 g/ml, [a]_D ²³ = - 60,9° (neriedené), destilačný zvyšok: 0,12 g.

Rovnakým spôsobom sa získa zo 139,2 g (0,376 mol) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-tartátu 76,0 g (93 % teórie) 1R,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0],

Mo²³ - +61,2° (neriedené).

Delenie enantiomérov, opísané pre cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán, sa môže analogicky ušku točňovať tiež s trans-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom na R,R- a S,S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán.

Príklad F

1. Terc-butylester kyseliny 3S,4S-4-alyloxy-3-hydroxypyrolidín-1 -karboxylovej

Predloží sa 16,5 g (0,55 mol) 80 % hydridu sodného do 500 ml absolútneho dioxánu a pri teplote 60 °C sa prikvapká roztok 107,5 g (0,53 mol) íerc-butylesteru kyseliny S,S-3,4-dihydroxypyrolidín-l-karboxylovej (DE-A-3 403 194) v horúcom absolútnom dioxáne. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 60 °C a potom sa prikvapká 64 g (0,53 mol) alylbromidu, na čo sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa zahustí a získaný zvyšok sa rozpustí v 200 ml vody a 600 ml metylalkoholu. Roztok sa trikrát extrahuje vždy 200 ml pentánu, metanol sa odstráni na rotačnej odparke, zriedi sa 200 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom. Metylénchloridový roztok sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozpustí v íerc-butylmetyléteri (200 ml). Cez noc vykryštalizuje 9 g eduktu (44 mol). Eterový roztok sa zahustí a destiluje.

Výťažok: 83 g (80 % teórie, vztiahnuté na opäť získaný edukt a dialyléter), teplota varu: 149 °C/0,7 mbar až 159 °C/0,9 mbar.

Destilát obsahuje 5 % eduktu a 4 % dialyléteru. Pentánový extrakt poskytuje 17 g zmesi 15 % požadovaného produktu a 84 % dialyléteru.

[a]_D ²³ ~ - 10,5° (c = 1, metanol).

2. Ferc-butylester kyseliny 3S,4S-3-hydroxy-4-(2-hydroxyetoxy)pyrolidín-l-karboxylovej

Rozpustí sa 64 g (0,24 mol, 91 %) kyseliny 3S.4S-4-alyloxy-3-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej v 250 ml metylalkoholu, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a zavádza sa do nej ozón, dokiaľ ďalej zaradená premývačka s roztokom jodidu draselného neindikuje výskyt ozónu a tým úplne prebehnutie reakcie. Zvyšky ozónu sa potom vytesnia prúdom dusíka a vzniknutý ozonid sa redukuje 18 g nátriumbórhydridu, ktorý sa pridáva v jednogramových porciách. Potom sa mieša ešte cez noc pri teplote miestnosti, vsádzka sa zahustí, zriedi sa vodou a zmieša sa s 20 g uhličitanu draselného, na čo sa päťkrát extrahuje vždy 100 ml metylénchloridu. Organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.

Výťažok: 65,8 g (100 % teórie), produkt je 91 % (zistené pomocou plynovej chromatografie), [a]_D ²⁰ = -15,2° (c = 0,97, metanol).

3. 3S.4S-1 -/erc-Butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyetoxy)pyrolidín

Predloží sa 2,7 g (10 mmol, 91 %) terc-butylesteru kyseliny 3 S,4S-3 -hydroxy-4-(2-hydroxyetoxy)pyrolidín-1 -karboxylovej v 30 ml metylénchloridu, zmieša sa so 6 ml 45 % hydroxidu sodného a 0,1 g benzyltrietylamóniumchloridu a potom sa za chladenia prikvapká roztok 2,86 g (20 mmol) tosylchloridu v 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa potom mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, vleje sa do 20 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.

Výťažok: 5 g (90 % teórie), produkt je podľa chromatografie na tenkej vrstve jednotný.

4. Terc-Butylester kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]nonán-8-karboxylovej

Pod spätným chladičom sa cez noc zahrieva v 1 1 xylénu 87 g (156 mmol) 3S,4S-l-teí'<?-butoxykarbonyl-3-tosyl-4-(2-tosyletoxy)pyrolidínu s 58 g (0,54 mol) benzylamínu. Potom sa reakčná zmes ochladí, odsajú sa vyzrážané soli benzylamínu a zvyšok sa zahustí.

Výťažok: 43 g (58 % teórie) produkt je podľa plynovej chromatografie 67 %.

5. lS,6R-5-Benzyl-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán g (90 mmol) Zerc-butylesteru kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-karboxylovej v 35 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml vody sa zahrieva pod spätným chladičom až do ukončenia vývinu oxidu uhličitého. Potom sa reakčná zmes zalkalizuje pomocou uhličitanu draselného, extrahuje sa chloroformom, organický extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a dvakrát sa destiluje cez Vigreuxovu kolónu dĺžky 20 cm. Výťažok: 11,1 g (55 % teórie), teplota varu: 108 - 115 °C/0,07 mbar, [cc]d²⁶ = -58,3° (neriedené).

Príklad G

Kyselina 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1. 2-Bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoylchlorid

365 g (1,33 mol) kyseliny 2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoovej (Tetrahedron 23, 4719/1967) sa vnesie do 2 1 tionylchloridu a zmes sa zahrieva počas 11 hodín pod spätným chladičom až do ukončenia vývinu plynu. Zvyšný tionylchlorid sa potom vo vákuu odtiahne a zvyšok sa destiluje.

Výťažok: 330 g (85 % teórie), teplota varu: 81-85 °C/3 - 5 mbar.

2. Dimetylestcr kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)malónovej

Predloží sa 15,9 g (0,167 mol) chloridu horečnatého do 150 ml bezvodého acetonitrilu (vysušeného pomocou zeolitu) a za chladenia sa prikvapká 26,9 g (0,167 mol) dietylesteru kyseliny malónovej. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa 46 ml (33,7 g = 0,33 mol) trietylamínu a mieša sa ešte počas 30 minút. Potom sa prikvapká 48,9 g (0,168 mol) 2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoylchloridu, ešte 1 hodinu sa mieša pri teplote 0 °C a zmes sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmieša so 100 ml 5 N kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa trikrát metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí.

Surový výťažok: 62,7 g.

3. Etylester kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)octovej

600 g surového dietylesteru kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbcnzoyl)malónovej sa vnesie do 150 ml vody, zmieša sa s 0,6 g kyseliny 4-toluénsulfónovej a zahrieva sa pod spätným chladičom počas 6 hodín. Potom sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahusti sa. Surový výťažok: 46 g, teplota varu (skúšobná destilácia na guľôčkovej kolóne): 150 až 160 °C/3 mbar, hmotnostné spektrum: m/e 342 (Mj, 297 (M⁺-OC2H5), 263 (M⁺-Br), 257, 255 (M^T-CH2CO₂C₂H₅), 235 (263-28).

4. Etylester kyseliny 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)-3-etoxyakrylovej g surového etylesteru kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)octovej sa vnesie do 32,2 g (0,31 mol) anhydridu kyseliny octovej a 28,4 g (0,19 mol) trietylesteru kyseliny ortomravčej a reakčná zmes sa zahrieva počas 2 hodín pod spätným chladičom. Zvyšná reagencia sa odtiahne najprv vo vákuu a potom za vysokého vákua (teplota kúpeľa až 120 - 130 °C) a získaný surový produkt sa nechá reagovať v nasledujúcom stupni.

Surový výťažok: 50,7 g.

5. Etylester kyseliny 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)-3 -cyklopropylaminoakrylovej

50.7 g surového produktu zo stupňa 4. sa v 90 ml etylalkoholu zmieša po kvapkách za chladenia ľadom s 8,6 g (0,15 mol) cyklopropylamínu, zmes sa nechá ešte miešať pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť cez noc. Ďalej sa ešte raz dobre ochladí, kryštalizát sa odsaje, premyje sa studeným etylalkoholom a usuší sa.

Výťažok: 29 g (42 % cez 4 stupne), teplota topenia: 103 - 105 °C (z etanolu).

6. Etylester kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej g (68 mmol) etylesteru kyseliny 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakryIovej sa zahrieva počas 6 hodín pod spätným chladičom v 88 ml dimetylformamidu so 6,9 g (164 mmol) fluoridu sodného. Reakčná zmes sa po ochladení vleje do vody, vypadnutá zrazenina (červená) sa odsaje, premyje sa väčším množstvom vody a vysuší sa v horúcovzdušnej obehovej sušiarni pri teplote 80 °C.

Surový výťažok: 27,3 g, teplota topenia: 150 - 175 °C, teplota topenia po rekryštalizácii z glykolmonometylétcru: 187-191 °C.

7. Kyselina 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8,7-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

26.7 g (68 mmol) surového etylesteru kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa vnesie do zmesi 165 ml kyseliny octovej, 110 ml vody a 18 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a reakčná zmes sa varí počas 2 hodín pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa väčším množstvom vody a vysuší sa v obehovej sušiarni pri teplote 80 °C. Výťažok: 19,7 g (80 % teórie), teplota topenia: 208 - 210 °C (rozklad), teplota topenia po kryštalizácii z glykolmonometyléteru: 212 - 214 °C (rozklad)’ ’H-NMR (DMSO): 8,73 s (IH na C-2), 4,16 m (IH, cyklopropyl), 1,2 m (4H, cyklopropyl)/ppm/, hmotnostné spektrum: m/e 361 (M⁺-H₂O), 3,17 (M-CO₂), 41 (100 %, C₃H₅).

Výroba konečných zlúčenín

Príklad 1

A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylová

141,5 g (0,5 mol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva počas 1 hodiny pod spätným chladičom v zmesi 1500 ml acetonitrilu a 750 ml dimetylformamidu za prítomnosti 55 g (0,5 mol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu sa 69,25 g (0,55 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu (ee 99,5 %, GC

99,8 %). Suspenzia sa potom ochladí, zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a potom sa ešte rozmieša s 1 1 vody (pH 7). Nakoniec sa odsaje a usuší sa v obehovej sušiarni pri teplote 60 °C.

Výťažok: 163,4 g (84 % teórie), teplota topenia: 249 - 251 °C (rozklad).

B. Hydrochlorid kyseliny (-)-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yI)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej

6,0 g (15,4 mmoí) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa rozpustí v 40 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 60 °C a roztok hydrochloridu sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí na polovicu, ochladí sa ľadom a zmieša sa so 40 ml etylalkoholu. Žltý kryštalizát sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a vysuší sa pri teplote 60 °C za vysokého vákua, pričom farba sa zosvetlí. Získa sa takto 5,51 g (84 % teórie) hydrochloridu, ktorý je už veľmi čistý.

Na ďalšie čistenie sa uvedená zlúčenina rozpustí za tepla v 50 ml vody. Žltý roztok sa zmieša s 5 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ochladí sa ľadom, vyzrážaný kryštalizát sa odsaje, dobre sa premyje etylalkoholom a súši sa najskôr pri teplote miestnosti a potom vo vysokom vákuu pri teplote 100 °C.

Výťažok: 4,64 g (70 % teórie), teplota topenia: 324 - 325 °C (rozklad),

DC (silikagél, dichlórmetán/metanol/17 % vodný amoniak = 30 : 8 : 1) jednotný produkt, R_f= 0,3, otáčavosť: [a]_D ²⁵ = -256°(c = 0,5, H₂O), obsah (HPLC): 99,4 %.

C₂₀H₂₁F₂N₃O₃ . HCI (425,5) vypočítané C 56,4 H 5,2 N 9,9 Cl 8,3 zistené C 56,3 H 5,4 N 9,8 Cl 8,3

Príklad 2

A. Kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylová

Paralelne sa uskutočňujú dve vsádzky nasledujúcich veľkostí a spoločne sa spracovávajú:

180 g (0,6 mol) kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi z 1,8 1 acetonitrilu a 900 ml dimetylformamidu zahrieva počas 1 hodiny pod spätným chladičom (vnútorná teplota

90,5 °C) za prítomnosti 99 g (0,88 mol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu (DABCO) s 84 g (0,67 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu. Takto získaný žltý roztok sa ochladí a zmieša sa s očkovacími kryštálmi, získanými z 5 ml vzorky, ktorý sa zahustí a zvyšok sa rozotrie s acetonitrilom. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote asi 3 °C, vypadnutá zrazenina z obidvoch vsádzok sa ostro odsaje, premyje sa acetonitrilom a vnesie sa do 1,5 1 ľadovej vody. Suspenzia, ktorá je najprv riedka a dobre miešateľná, sa po 10 minútach premení na ťažko micšatcľnú hmotu, ktorá sa zriedi ďalšími 150 ml vody. Potom sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 80 °C sa usuší v obehovej sušiarni. Výťažok: 402 g (82,7 % teórie), svetložltého produktu, teplota topenia: 193 - 196 °C (rozklad),

R_f (silikagél; metylénchlorid/metanol/17 % vodný NH₃ = = 30:8: 1) = 0,4.

B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej

13,1 g (32 mmol) kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa suspenduje v 50 ml vody a prídavkom 50 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa prevedie do roztoku. Tento sa prefiltruje cez sklenú fritu, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa rozmieša s asi 300 ml absolútneho etylalkoholu. Suspenzia sa ochladí ľadom, zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a suší sa najprv pri teplote miestnosti a potom vo vákuu pri teplote 100 °C.

Výťažok: 13,4 g (93,8 % teórie), teplota topenia: 328 - 330 °C (rozklad), R_f (silikagél; metylénchlorid/metanol/17 % vodný NH₃ = = 30:8: 1) = 0,4, obsah (HPLC): 99 % otáčavosť: [a]_D ²⁴ = -164,4° (c = 0,45, H₂O). C₂₀H₂₁ClFN₃O₃. HCI (442,3) vypočítané C 54,3 H 5,0 N 5,0 Cl 16,0 zistené C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0

C. Analogicky je možné napríklad vyrobiť tiež nasledujúce soli:

metánsulfonát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, toluénsulfonát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo- [4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, sulfát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, acetát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, laktát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0] ηόπ-8-y l)-6-íl uór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, citrát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a embonát kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.

Príklad 3

COOH

Analogicky ako je opísané v príklade 2 sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chi nolínkarboxylovou.

A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, teplota topenia: 256 - 258 °C (rozklad),

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: > 320 °C (rozklad), otáčavosť: [a]_D ²⁶ = -90,6° (c = 0,48, H₂O).

Príklad 4 f o

A. 6 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva počas 1 hodiny pod spätným chladičom v 40 ml acetonitrilu a 20 ml N-metylpyrolidónu za prítomnosti 2,2 g (20 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu s 2,7 g (21,4 mmol) (+)-[S,Sj-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu. Takto získaná suspenzia sa ochladí, zrazenina sa odsaje, premyje sa acetonitrilom a usuší sa pri teplote 100 °C mbar.

Výťažok: 6,7 g (82,3 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 257 - 259 °C (rozklad; po rekryštalizácii z glykolmonometyléteru: teplota topenia: 260 - 265 °C (rozklad).

B. 1,5 g (3,7 mmol) produktu zo stupňa A sa vnesie do 6 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, pričom po krátkom čase sa vyzráža hydrochlorid, ktorý sa odsaje, dvakrát sa premyje vždy 5 ml etylalkoholu a usuší sa pri teplote 100 °C/12 mbar. Výťažok: 1,4 g (85,7 % teórie) hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: > 310 °C (rozklad), otáčavosť: [a]_D ²⁶ = -272° (c = 0,5, H₂O).

Príklad 5

NH₂ O

5,2 g (13 mmol) produktu z príkladu 4A v 80 ml pyridínu sa v autokláve zmieša s 15 ml kvapalného amoniaku a počas 12 hodín sa zahrieva na teplotu 130 °C. Potom sa ochladí, autokláv sa zbaví tlaku a reakčná zmes sa zahustí. Získaný zvyšok sa spracuje acetonitrilom v ultrazvukovom kúpeli. Nerozpustená zrazenina sa odsaje, zvyšok sa za horúca rozpustí v asi 150 ml vody, roztok sa prefiltruje a vyzráža sa hydrochlorid pridaním 10 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odsaje a usuší sa pri teplote 100 °C v horúcovzdušnej obehovej sušiarni. Takto získaný produkt sa suspenduje pri teplote v rozpätí 110 až 115 °C v 100 ml glykolmonometyléteru a prídavkom 38 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa prevedie do roztoku. Roztok sa za horúca prefiltruje cez sklenú fritu, ochladí sa a vyzrážaný žltý kryštalizát sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a pri teplote 120 °C/12 mbar sa usuší.

Výťažok: 2,5 g (44 % teórie) hydrochloridu kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej teplota topenia: > 335 °C (rozklad, už pod teplotou 335 °C hnedé sfarbenie), otáčavosť: [a]_D ²⁸ = -280,8° (c = 0,53, H₂O).

Príklad 6 o

1,4 g (5 mmol) kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej sa mieša v 15 ml acetonitrilu s 1,3 g (10,3 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu za zamedzenia prístupu vlhkosti počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po státí cez noc sa zmes odsaje, premyje sa acetonitrilom a na vyčistenie sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza: metylénchlorid/metanol/17 % vodný amoniak 30 : 8 : 1 ; R_f = 0,4). Získaná kyselina l-cyklopropyl-7([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylová sa rozpustí v 15 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, tento roztok sa odparí a získaný zvyšok sa rozmieša s etylalkoholom. Zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a usuší sa pri teplote 120 °C/12 mbar. Výťažok: 960 mg (47 % teórie) hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, teplota topenia: 345 - 346 °C (rozklad), [a]_D ³⁰ = + 5,4° (c = 0,5, HjO).

Príklad 7

1,52 g (5 mmol) etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v 30 ml acetonitrilu nechá reagovať s 550 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 760 mg (6 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu počas 2 hodín pri teplote 50 °C a počas 2 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení sa takto získaná suspenzia odsaje, zrazenina sa premyje vodou a pri teplote 90 °C sa vo vákuu usuší.

Výťažok: 0,99 g (47,5 % teórie), etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 194 - 195 °C (z acetonitrilu), [a]_D ²³ = -272° (c = 0,51, CHClj).

Príklad 8

1,4 g (5 mmol) kyseliny 9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido [ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacín-6-karboxylovej sa nechá reagovať v 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetylformamidu s 0,85 g (7,7 mmol) 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktánu a 0,7 g (5,6 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu analogicky ako je uvedené v príklade 1. Výťažok: 1,24 g (64 % teórie) kyseliny 10-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-9-fluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-[l,4]benzoxacín-6-karboxylovej, teplota topenia: 265 - 268 °C (rozklad), [ot]_D ²⁵ = -232,2° (c = 0,58, CHClj).

Analogicky sa získa tiež kyselina 3S-10-([S,S]-2,8-diazabicyklo [4.3.0] nón-8-yl)-9-fluór-2,3-dihydro-3 -meíyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxacín-6-karboxylová.

Príklad 9 o

Ky sel ina 1 -cyklopropy 1-6,7-diflu ór-1,4-dihy dro- 8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa nechá reagovať analogicky ako je uvedené v príklade 1 a reakčný produkt sa čistí chromatograficky (silikagél, pohyblivá fáza: metylénchlorid/metanol/17 % vodný amoniak 30 : 8 : 1). Získa sa takto kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

teplota topenia: 203 - 208 °C (rozklad), [a]_D ²³ =-193° (c = 0,4, CHCI,).

Príklad 10 o

Nechá sa reagovať analogicky ako je uvedené v príklade 1A s kyselinou l-etyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou a získa sa kyselina l-etyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

teplota topenia: 236 - 239 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru), [cc]_d ²³= -186,3° (c = 0,3, CHCI,).

Príklad 11 o

r

A. Etylester kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8 -y 1) -1 -(2,4-difluórfeny l)-6-flu ór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej

1,9 g (5 mmol) etylesteru kyseliny 7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovej sa v 20 ml acetonitrilu mieša za prítomnosti 560 mg (5 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu so 680 mg (5,4 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu počas 3 hodín pri teplote 10 °C. Vytvorená suspenzia sa odsaje, premyje sa vodou a odsaje sa. Získa sa takto 0,35 g produktu. Zahustením materského roztoku, rozmiešaním získaného zvyšku s vodou, izoláciou nerozpustného produktu a chromatografickým čistením (silikagél, pohyblivá fáza: dichlórmetán/metanol/17 % vodný amoniak) sa izoluje ďalších 0,7 g produktu.

Celkový výťažok: 1,05 g (44 % teórie), teplota topenia: 184- 185 °C (rozklad), [a]_D ²³ = + 6,8° (c = 0,46, CHCI₃).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-1 -(2,4-difluórfeny l)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej

0,8 g (1,7 mmol) produktu zo stupňa A sa zahrieva v zmesi 10 ml kyseliny octovej a 8 ml polozriedenej kyseliny chlorovodíkovej počas 4 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s malým množstvom vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa ľadovým etylalkoholom a usuší sa.

Výťažok: 0,67 g (83 % teórie), teplota topenia: 324 - 326 °C (rozklad), [a]_D ²⁵ = +10,8° (c = 0,37, DMF).

Príklad 12

CH, O

0,56 g (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva s 0,38 g (3 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnonánu a 0,45 g (4 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu v

3,5 ml dimetylsulfoxide počas 2 hodín na teplotu 120 °C. Po ochladení sa za vysokého vákua rozpúšťadlo odstráni. Získaný zvyšok sa vyberie do acetonitrilu, pevná látka sa oddelí, premyje sa acetonitrilom a usuší sa pri teplote v rozpätí 60 až 80 °C.

Výťažok: 0,5 g (65 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,Sj-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 217 - 219 °C (rozklad), [cc]_D ²⁵ = -119° (c = 0,5, DMF).

Príklad 13

Analogicky ako je uvedené v príklade 1 sa získa s použitím [S,S]-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu:

A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-([S,S]-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová;

teplota topenia: 230 - 233 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru).

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-([S,S]-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej;

teplota topenia: 258 - 260 °C (rozklad), [a]_D ²⁵ =-216,3° (c=l,H₂O).

Príklad 14

1,95 g (5 mmol) produktu z príkladu 1A sa zahrieva v ml etylalkoholu počas 4 hodín pod spätným chladičom s

2,1 g (30 mmol) metylvinylketónu. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a usuší sa pri 100 °C/12 mbar. Výťažok: 2,1 g (91,5 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 181 - 183 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru), [a]_D ²⁴’= -120,7° (c = 0,57, CH₂C1₂).

Príklad 15

1,95 g (5 mmol) produktu z príkladu 1A sa zahrieva v 30 ml dimetylformamidu počas 3 hodín na teplotu v rozpätí 50 až 80 °C s 1,0 g (10,8 mmol) chlóracetónu a 1,3 g (13 mmol) trietylamínu. Získaný roztok sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou (pH 6), nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa pri teplote 100 °C v horúcovzdušnej obehovej sušiarni (surový výťažok: 1,3 g). Rekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru.

Výťažok: 1,12 g (50 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[2-oxopropyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-3-chinolínkarboxylovej teplota topenia: 181 -184 °C (rozklad), [a]_D ²³ =-72° (c = 0,55, CHC1₃).

Príklad 16

A. Nechá sa reagovať produkt z príkladu 2A a získa sa kyselina 8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-3-chinolínkarboxylová, teplota topenia: 107 - 109 °C, [a]_D ²³ = -53° (c = 0,67, CHC1₃), obsah: 99,2 % (HPLC).

B. Analogicky sa získa s kyselinou 8-chlór- 1-cyklopropy 1-7-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou rac. kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(cis-2-[3-oxo-1 -butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-3-chinolínkarboxylová, teplota topenia: 124- 125 °C.

Príklad 17 'Π/”“

1,95 g (4,8 mmol) produktu z príkladu 2A sa zahrieva v 30 ml glykolmonometyléteru počas 2 hodín pod spätným chladičom s 3 g (30 mmol) etylesteru kyseliny akrylovej. Reakčná zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozmieša s vodou, získaná zrazenina sa odsaje a vysuší (surový výťažok:

1,9 g). Rekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru. Výťažok: 1,45 g (60 % teórie) kyseliny 8-chlór-1-cyklo propyI-7-([S,S]-2-[2-etoxykarbonyletyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 117 -118 °C (rozklad), [a]_D ²⁸ = -103,5° (c = 0,49, DMF), obsah: 99,6 % (HPLC).

Príklad 18

1,95 g (4,8 mmol) produktu z príkladu 2A sa zahrieva počas 5 hodín v 30 ml etylalkoholu s 0,8 g (15 mmol) akrylonitrilu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozmieša s vodou, vysuší sa (surový výťažok 1,9 g) a rekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru. Výťažok: 1,6 g (73 % teórie) kyseliny 8-chlór-7-([S,S]-2-[2-kyanoetyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 153 - 155 °C (rozklad), [a]_D ²⁷ = -98,6° (c = 0,53, DMF), obsah: 96 % (HPLC), hmotnostne spektrum: m/e 458 (M⁺), 250, 149 (100 %, C₉H₁₃N₂), 110,49.

Príklad	Východiskový produkt (ptíklad)	A	x¹	Y	Teplota topenia ľ<‘l	[a)₀
21	2Λ	CC!	II	Cll,	211-213	+6.3’ (c=0.5, CJICIj)
22	22	Cl 1	CHj	Cll,	199-20!	-205’ (c=O.5. CHClj)
23	3A	Cll	11	CH,	28-1-286	-231° (¢=0,5, CHClj)
24	5	CF	ni-j₂	Cll,	2J6-24R	-14* (c»0.5,CHCIj)
25	6	N	II	CH,	219-221	•162° (c«O,25, CHClj)
26	19	COCHj	II	CH,		-23° (c=0,25, CHClj
27	13C	CF	F	O	232-233	+8’ (c=0,5. CHClj)
29	IA	CF	11	Cllj	225-227·'

nekry!>ía/iz<7va«é

Príklad 29

COOH

Príklad 19

CH,OOC

COOH

1,95 g (5 mmol) produktu z príkladu 1A sa zahrieva v 60 ml etylalkoholu počas 2 hodín pod spätným chladičom s

1,2 g (8 mmol) dimetylesteru kyseliny acetyléndikarboxylovej. Získaná suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou a zrazenina sa odsaje a usuší. Surový produkt (2,3 g) sa rekryštalizuje zo zmesi glykolmonometyléteru a dimetylformamidu.

Výťažok: 2 g (74 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(1,2-bis-metoxykarbonylvinyl)-l S,6S-2,8-diazabiyklo[4.3.0]nón-8-yl]-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 262 - 264 °C (rozklad), [a]_D ²⁴ = +28,8° (c = 0,24, CH₂C1₂).

Analogicky ako je opísané sa nechá reagovať kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s metylesterom kyseliny propiolovej v etylalkohole alebo metylalkohole a získa sa kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-[2-trans-2-metoxykarbonylvinyl)-[S,SJ-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

teplota topenia: 220 - 222 °C (rozklad), [a]_D ²⁴ = +8,2° (c = 0,5, CHClj).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I)

Príklad 20 o

CHjOOC

Analogicky ako je uvedené v príklade 9 sa nechá reagovať produkt z príkladu 2A s dimetylesterom kyseliny acetyléndikarboxylovej. V 87 % výťažku sa získa kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-[2-(l,2-bis-metoxykarbonylvinyl)-lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, teplota topenia: 210 - 212 °C (rozklad), [a]_D ²⁴ = +16,6°(c = 0,5, DMF).

Analogicky sa získajú zo zodpovedajúcich medziproduktov nasledujúce zlúčeniny:

v ktorom

A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH₃, C-CH₃ alebo N,

X¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH₂CH₂-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo

R¹ a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH₂-CH(CH₃)-,

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metvl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,

B znamená zvyšok vzorca v ktorom

Y znamená metylénovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupiny CII₂-CO-C₆H₅, CH₂CII₂CO₂R', RO₂C-CH=C-CO₂R',

I

-CH=CH-CO₂R' alebo CH₂CH₂-CN alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-mctylovú skupinu, pričom

R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená CH, CF, CC1, C-OCH₃ alebo N,

X¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,

R¹ znamená etylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, alebo

R¹ a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH₂-CH(CH₃)-,

R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupiny CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆Hj, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R', ro₂c-ch-c-co₂r·, -CH=CH-CO₂R' alebo CH₂CH₂-CN alebo | 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu, pričom

R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
3. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
4. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-tluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
5. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorými sú kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnón-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0J nón-8-yl)-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a ich soli.
6. Spôsob výroby derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH₃, C-CH₃ alebo N,

X¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH₂CH₂-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo

R¹ a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH₂-CH(CH₃)-,

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,

B znamená zvyšok vzorca v ktorom

Y znamená metylénovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupiny CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R', RO₂C-CH=C-CO₂R',

I

-CH=CH-CO₂R' alebo CH₂CH₂-CN alebo 5-metyl-2-oxo-1,3 -dioxol-4-yl-metylovú skupinu, pričom

R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) vi

R¹ v ktorom majú A, R¹, R² a X¹ uvedený význam a

X² znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, s enantioméme čistými zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)

R N*__Ύ v ktorom

Y znamená metylénovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až

3 uhlíkovými atómami, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny, a reakčný produkt sa prípadne nechá reagovať ďalej so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hla)

R⁴ - X³ (Hla), v ktorom má X³ uvedený význam a

R⁴ znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupiny CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R' a CH₂CH₂-CN, pričom

R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až

3 uhlíkovými atómami, alebo s Michaelovým akceptorom, ako je díalkylester kyseliny acetyléndikarboxylovej, alkylesterom kyseliny propiolovej alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

CH₂ = CH - R⁵ (IV), v ktorom

R⁵ znamená skupinu COCH₃, CO₂R' alebo CN.
7. Enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

H N

V..7 v ktorom

Y znamená metylénovú skupinu a

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ako medziprodukty na výrobu derivátov všeobecného vzorca (I).
8. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 na použitie pri liečení ochorení.
9. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 na použitie pri liečení infekčných ochorení.
10. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1.
11. Liečivá s antibakteriálnym účinkom, vyznačujúce sa tým, že obsahujú deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1.
12. Použitie derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 pri výrobe liečiv na potláčanie infekčných ochorení.