Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK287858B6 - Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK287858B6
SK287858B6 SK1244-2003A SK12442003A SK287858B6 SK 287858 B6 SK287858 B6 SK 287858B6 SK 12442003 A SK12442003 A SK 12442003A SK 287858 B6 SK287858 B6 SK 287858B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
mmol
cor
conr
solvate
Prior art date
Application number
SK1244-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12442003A3 (sk
Inventor
Lyn Howard Jones
Charles Eric Mowbray
David Anthony Price
Mattew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK12442003A3 publication Critical patent/SK12442003A3/sk
Publication of SK287858B6 publication Critical patent/SK287858B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Pyrazole derivates of the general formula (I), their use as a medicament, particularly for the treatment of infections caused by HIV or genetically related retroviruses or subsequently acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and pharmaceutical compositions containing them.

Description

Vynález sa týka pyrazolových derivátov, ich použitia ako liečiv, najmä na liečenie infekcií vírusom HIV alebo geneticky príbuznými retrovírusmi, alebo následného syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, a farmaceutických kompozícií s ich obsahom. Tiež sú opísané spôsoby výroby týchto derivátov a medziprodukty, ktoré sa pri tejto výrobe používajú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu k enzýmu reverzná transkriptáza a sú jeho modulátormi, najmä inhibítory. Reverzná transkriptáza sa podieľa na produktívnom životnom cykle HIV. Ukázalo sa, že zlúčeniny, ktoré narušujú funkciu týchto enzýmov, sú užitočné pri liečení stavov, ako je AIDS. Pretože je HIV schopný mutovať a získať rezistenciu proti známym modulátorom, je potreba vyvinúť nové a lepšie modulátory, najmä inhibítory HIV reverznej transkriptázy, stále trvá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečbe rôznych porúch, ako chorôb, ktoré je možné liečiť inhibíciou reverznej transkriptázy. Predmetom záujmu sú najmä choroby vyvolané vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) a geneticky príbuznými retrovírusmi. Takou chorobou je napríklad syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS).
V európskej patentovej prihláške EP 0 786 455 Al je opísaná trieda imidazolových zlúčenín, ktoré inhibujú rast HIV. Trieda N-fenylpyrazolov, ktorá pôsobí ako inhibítory reverznej transkriptázy, je opísaná v J. Med. Chem. 2000, 43, 1034. V US patente č. 3 303 200 je protivírusová účinnosť pripisovaná triede N-(hydroxyetyl)pyrazolových derivátov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu v základnom uskutočnení i) je derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje H, CrC6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu alebo -OR7, pričom CrC6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je prípadne substituovaná halogénom alebo skupinou -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -conr5r10, -oconr5r10, -nr5co2r10, -nr10r, -nr5cor'°, -so2nr5r10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2Rl° alebo R10,
R2 predstavuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu alebo R9, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2Rs, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, r8 alebo R9;
R3 predstavuje H alebo CrC6 alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NRsR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 alebo R9;
R4 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8, halogénom, skupinou -CN, CrC6 alkylskupinou, C,-C6halogénalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou alebo CrC6 alkoxyskupinou;
R5 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle buď H, CrC6 alkylskupinu, alebo C3-C7 cykloalkylskupinu, alebo v prípade, že sú dve skupiny R5 pripojené k rovnakému dusíkovému atómu, tieto dve skupiny, brané dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- alebo morfolinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- a morfolinylskupina je prípadne substituovaná C|-C6 alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R6 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje buď H, C!-C6 alkylskupinu, alebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R7 predstavuje CrC6 alkylskupinu alebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R8 predstavuje päť- alebo šesťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje (i) 1 až 4 heteroatómy dusíka, alebo (ii) 1, alebo 2 heteroatómy dusíka a 1 heteroatóm kyslíka alebo 1 heteroatóm síry, alebo (iii) 1. alebo 2 heteroatómy kyslíka alebo síry, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná halogénom, oxoskupinou, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C,-C6 alkylén)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, fluór (Cj-Ce>) alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R9 predstavuje štyri- až sedemčlennú nasýtenú alebo sčasti nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje (i) 1 alebo 2 heteroatómy dusíka, alebo (ii) 1 heteroatóm dusíka a 1 heteroatóm kyslíka alebo síry, alebo (iii) 1 heteroatóm kyslíka alebo síry, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná oxoskupinou, CrC6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CrC6 alkylén) -OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná halogénom, skupinou - OR5, -NR5R5, -NR5COR5, NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 alebo -CN;
R10 predstavuje H, skupinu R8, R9, R13, C]-C6 alkylskupinu,
C3-C7 cykloalkylskupinu alebo -(Ci-C6 alkyl) - (C3-C7 cykloalkyl)skupinu, pričom Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 alebo -COR13;
R11 predstavuje H, C,-C6 alkylskupinu alebo C3-C7 cykloalkylskupinu, pričom táto C]-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 alebo R9;
R12 predstavuje CrC6 alkylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 alebo -NR5R5;
R13 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrC6 alkylén)-NR5R5, C,-C6 alkylskupinou, halogén(CrC6) alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou; a x predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
Prednostné uskutočnenia zahŕňajú predovšetkým
- ii) derivát pyrazolu podľa základného uskutočnenia i), kde R1 predstavuje H, CrC6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu alebo -OR7, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, -OR10, -NR10R”, -NR5COR10 alebo R10, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- iii) derivát pyrazolu podľa uskutočnenia i) alebo ii), kde R2 predstavuje H, CrC6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu alebo R9, pričom C]-C6 alkylskupina je prípadne substituovaná -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5) nr5or5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, r8 alebo R9, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- iv) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R3 predstavuje vodík alebo Ci-C6 alkylskupinu, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- v) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R4 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom, -CN alebo CrC6 alkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- vi) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R8 predstavuje pyrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, furyl-, tienyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyrazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrC6 alkylén)-NR5R5, CrC6 alkylskupinou, fluór (CrC6)alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- vii) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R8 predstavuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl, pyrazinyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrC6 alkylén)-NR5R5, CrC6 alkylskupinou, fluór (CrC6)alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- viii) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R8 predstavuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl, pyrazinyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5 alebo C]-C6 alkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- ix) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R9 predstavuje azetidinyl-, tetrahydropyrolyl-, piperidinyl-, azepinyl-, oxetanyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl-, piperazinyl- alebo diazepinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná oxoskupinou, C|-C(, alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Cj-C6 alkylén)-OR5 alebo -COR3, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -NRSR5, -NR5COR5, -NR5COORs, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 alebo -CN, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- x) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R9 predstavuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- alebo morfolinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná oxoskupinou, CrC6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5,
-CO-(Ci-C6 alkylén)-OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 alebo -CN, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xi) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R9 predstavuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- alebo morfolinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná CrC6 alkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CrC6 alkylén)-OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná skupinou -OR5 alebo -NR5COR5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
- xii) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R10 predstavuje H, skupinu R8, R9, R13, CrC6 alkylskupinu alebo skupinu -(CrC6 alkyl)-(C3-C7 cykloaikyl), pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 alebo -COR13, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xiii) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R10 predstavuje H, skupinu R8, R9, R13, CrC6 alkylskupinu alebo skupinu -(CrC6 alkyl)-(C3-C7 cykloaikyl), pričom C,-C6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5 alebo R13, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xiv) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R11 predstavuje H alebo Ci-Cs alkylskupinu, pričom Ci-C6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 alebo R9, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xv) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R11 predstavuje H alebo CrC6 alkylskupinu, pričom C[-C6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5 alebo -NR5COR5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xvi) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R12 predstavuje Ct-C4 alkylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 alebo -NR5R5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xvii) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R12 predstavuje C,-C4 alkylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R9, -OR5, -NR5COR5 alebo -NR5R5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xviii) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R13 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NRSR5, -(C[-C6 alkylén)-NR5R5, CrC6 alkylskupinou, halogén (C]-C6) alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xix) derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení, kde R13 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 alebo -OR5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xx) derivát pyrazolu podľa základného uskutočnenia i), ktorým je
3-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluórbenzonitril;
3- {[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)- lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitril;
- {[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -oxy} izoftalonitril;
3-chlór-5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-oxy}benzonitril;
5-[(3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy]izoftalonitril;
-[(3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy] -5 -metylbenzonitril;
3-chlór-5-[(3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[l-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitril;
3-{[l-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlórbenzonitril;
5- {[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
- xxi) derivát pyrazolu podľa uskutočnenia xx), ktorým je 5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yljoxy} izoftalonitril alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát;
- xxii) derivát pyrazolu podľa uskutočnenia xxi), ktorým je 5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yljoxy} izoftalonitril.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich uskutočnení alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ alebo solvát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi.
Táto farmaceutická kompozícia môže obsahovať jedno alebo viacej prídavných terapeutických činidiel, ako napríklad antagonistov CCR5.
Predmetom vynálezu je okrem toho derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až xxii) alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát, alebo farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a prípadne obsahom prídavných terapeutických činidiel, ako napríklad antagonistov CCR5, na použitie
- ako liečivo alebo
- na liečenie infekcií vírusom HIV alebo geneticky príbuznými retrovírusmi alebo následného syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie derivátu pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až xxii) alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu, alebo farmaceutickej kompozície s jeho obsahom a prípadne obsahom prídavných terapeutických činidiel, ako napríklad antagonistov CCR5, na výrobu liečiva na liečenie infekcií vírusom HIV alebo geneticky príbuznými retrovírusmi alebo následného syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS.
V uvedených definíciách sa pod pojmom „halogén“ rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkylové, alkenylové, alkynylové, alkylénové a alkoxylové skupiny, ktoré obsahujú požadovaný počet atómov uhlíka, môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený, pokiaľ nie je uvedené inak. Ako príklady alkyl- skupín je možné uviesť metyl-, etyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, ί-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Ako príklady alkenylskupiny je možné uviesť etenyl-, propen-l-yl-, propen-2-yl-, propen-3-yl-, 1-buten-l-yl-, l-buten-2-yl-, l-buten-3-yl-, l-buten-4-yl-, 2-buten-l-yl-, 2-buten-2-yl-, 2-metylpropen-l-yl- alebo 2-metylpropen-3-ylskupinu. Ako príklady alkynylskupín je možné uviesť etynyl-, propyn-l-yl-, propyn-3-yl-, 1-butyn-l-yl-, 1-butyn-3-yl-, l-butyn-4-yl- a 2-butyn-l-ylskupinu. Ako príklady alkylénu je možné uviesť metylén, 1,1-etylén, 1,2-etylén, 1,1-propylén, 1,2-propylén, 2,2-propylén a 1,3-propylén. Ako príklady alkoxyskupiny je možné uviesť metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, i-propoxy-, η-butoxy-, ί-butoxy-, sek-butoxy a t-butoxyskupinu. Ako príklady cykloalkylskupiny je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu. V prípade, že R1 a R2 sú brané dohromady, spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka pyrazolového kruhu, ku ktorým sú pripojené, tvorí 5- alebo 6-členný kruh. Pokiaľ je heterocyklická skupina R8 alebo R9 pripojená k heteroatómu kyslíka, síry alebo dusíka, k tomuto heteroatómu musí byť pripojená prostredníctvom kruhového atómu uhlíka. Ďalej, heterocyklická skupina R9, v prípade, že je pripojená k heteroatómu kyslíka, síry alebo dusíka, musí byť pripojená prostredníctvom kruhového atómu uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým heteroatómom.
Do rozsahu farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
Ako vhodné adičné soli s kyselinami je možné uviesť soli s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogénsulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sukcináty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty.
Ako vhodné soli s bázami je možné uviesť soli s bázami, ktoré tvoria netoxické soli, napríklad soli sodíka, draslíka, hliníka, vápnika, horčíka, zinku a dietanolamínové soli.
Prehľad vhodných solí - pozri Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19, 1977.
Do rozsahu farmaceutický vhodných solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria tiež hydráty.
Do rozsahu tohto vynálezu tiež patria polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné modifikovať, a tak získať farmaceutický vhodné deriváty na ktorejkoľvek funkčnej skupine týchto zlúčenín. Príklady takých derivátov sú opísané v publikáciách Drugs of Today, sv. 19, č. 9, 1983, str. 499 až 538; Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316; a „Design of Prodrugs“ H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu). Ako príklady týchto derivátov je možné uviesť estery, karbonátové estery, hemiestery, fosfátové estery, nitroestery, sulfátové estery, sulfoxidy, amidy, sulfonamidy, karbamáty, azozlúčeniny, fosfamidy, glykozidy, étery, acetaly a ketaly.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jeden alebo viacej asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa tak vyskytovať v dvoch alebo viacerých stereoizomémych formách. Do rozsahu vynálezu patria individuálne stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), individuálne tautoméry, pokiaľ ich tvoria, a tiež zmesi takých stereoizomérov alebo tautomérov.
Diastereoméry je možné oddeliť pri použití obvyklých postupov, napríklad trakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) stereoizomémej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Individuálne enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripravovať zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením, ako je HPLC zodpovedajúcej racemickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri použití vhodného chirálneho nosiča, alebo trakčnou kryštalizáciou diastereoizomémych solí pripravených reakciou zodpovedajúcej racemickej zlúčeniny s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať obvyklými spôsobmi, ako sú ďalej opísané všeobecné postupy a konkrétne postupy opísané v príkladoch uskutočnení, alebo im podobnými postupmi. Do rozsahu vynálezu okrem všetkých nových medziproduktov tiež patria ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z týchto spôsobov výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V ďalej opísaných všeobecných postupoch majú všeobecné symboly R1, R2, R3 a R4 význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pokiaľ nie je uvedené inak.
Okrem prípadov, kedy buď R1, alebo R3 predstavuje halogén, skupinu -OR8 alebo skupinu -CN, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1.
Podľa schémy 1 je zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možné pripravovať kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
H2NNHR2 (V) alebo jej soli, alebo ich hydrátu, prípadne pri prítomnosti kyseliny alebo bázy, pričom bázou je prednostne terciáma amínová báza, ako trietylamín, a kyselinou je prednostne kyselina octová. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) alebo jej soľou, alebo ich hydrátom, a prípadne s vhodnou kyselinou alebo bázou pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla. V prednostnom uskutočnení sa reakčná zmes zahrieva k spätnému toku.
Schéma 1
Pri tejto reakcii je možné tiež použiť funkčné ekvivalenty zlúčenín všeobecného vzorca (II). Ako také ekvivalenty je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (VII)
kde každý z L1 a L2 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne skupinu -N(CrC6 alkyl)2, najvýhodnejšie -N(CH3)2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je teda možné pripravovať kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) alebo jej soľou, alebo ich hydrátom prípadne pri prítomnosti kyseliny alebo bázy, pričom báza je prednostne terciáma amínová báza, ako trietylamín, a kyselinou je prednostne kyselina octová. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (VII) vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) alebo jej soľou, alebo ich hydrátom a prípadne vhodnou kyselinou alebo bázou pri teplote od izbovej teploty do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. V prednostnom uskutočnení sa reakčná zmes zahrieva k spätnému toku. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (VII) sa zvlášť hodia pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje vodík.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje vodík a Ľ predstavuje dimetylaminoskupinu, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) pri zvýšenej teplote, prednostne pri asi 100 °C, nechá reagovať s dimetylacetalom dimetylformamidu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje vodík a Ľ predstavuje dimetylaminoskupinu, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) pri rovnakých podmienkach. Podobným spôsobom je možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (VII), kde Ľ alebo L2 predstavujú dimetylaminoskupinu.
(VIII) (IX)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
R3COCH2Br (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
R4OH (XI).
Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetóne, nechá reagovať s vhodnou bázou, ako uhličitanom céznym, a zlúčeninou všeobecného vzorca (X). V prednostnom uskutočnení sa reakčná zmes zahrieva, napríklad k spätnému toku. Prípadne je možné pridať nukleofilný katalyzátor, ako jodid sodný alebo tetrabutylamoniumjodid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (XII)
R'COCH2Br (XII) a zlúčenín všeobecného vzorca (XI) rovnakým spôsobom, akým sa zo zlúčenín všeobecného vzorca (X) pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI).
Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (III) vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetóne, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) a vhodnou bázou, ako uhličitanom draselným alebo céznym, a zahrieva sa, prednostne k spätnému toku. Pripadne je možné pridať nukleofilný katalyzátor, ako jodid sodný alebo tetrabutylamóniumjodid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s chloračným činidlom. Pri typickom postupe sa ochladený roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, najprv uvedie do styku s tetrabutylamóniumbromidom a chlórtrimetylsilanom a potom so suchým dimetylsulfoxidom. Pri inom typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) uvedie do styku so sulfurylchloridom prípadne pri prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako dichlórmetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje skupinu -OR8, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 2, kde Ra predstavuje CrC6 alkylskupinu a L3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne trifluórmetánsulfonátovú skupinu.
Postupom podľa schémy 2 je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje skupinu -OR8, pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca (xxi)
ROH (XXI) pri prítomnosti vhodného katalyzátora obsahujúceho palladium a oxidu uhoľnatého. Pri typickom postupe sa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), vhodného katalyzátora obsahujúceho palladium, ako l,ľ-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium-(II)chloridu, alkohol všeobecného vzorca (XXI) a prípadne vhodné roz7
púšťadlo, ako Ν,Ν-dimetylformamid, zahrieva, prednostne na asi 50 °C, pod atmosférou oxidu uhoľnatého, prednostne pri tlaku 345 kPa.
Schéma 2
OR c,vA
O (XIX) (XX)
CO
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) je možné pripravovať derivatizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (XV). V prípade, že L3 predstavuje trifluórmetánsulfonátovú skupinu, je vhodným derivatizačným činidlom fenyltrifluórmetánsulfonamid. Pri typickom postupe v prípade, že L3 predstavuje trifluórmetánsulfonátovú skupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a vhodnej bázy, prednostne trialkylamínovej bázy, ako trialkylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku s fenyltrifluórmetánsulfonamidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVII) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) alebo jej soľou, alebo hydrátom tejto zlúčeniny, alebo soľami, prípadne pri prítomnosti kyseliny alebo bázy, pričom bázou je prednostne terciáma amínová báza, ako trietylamín, a kyselinou je prednostne kyselina octová. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) alebo jej soľou, alebo hydrátom tejto zlúčeniny alebo soľami, a prípadne vhodnou kyselinou alebo bázou, pri teplote od izbovej teploty do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. V prednostnom uskutočnení sa reakčná zmes zahrieva k spätnému toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI). Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetóne, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) a vhodnou bázou, ako uhličitanom draselným alebo céznym, a vzniknutá zmes sa zahrieva, prednostne k spätnému toku. Prípadne je možné pridať nukleofílný katalyzátor, ako jodid sodný alebo tetrabutylamóniumjodid.
Podľa schémy 2 je možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje skupinu -OR8 zo zlúčenín všeobecného vzorca (XX) pri použití rovnakého spôsobu, aký je opísaný pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje skupinu -OR8, zo zlúčenín všeobecného vzorca (XIX), ktorý sa v nevyhnutnej miere prispôsobí.
Chlórketoestery všeobecného vzorca (XIX) a (XX) sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať chloráciou zodpovedajúcich ketoesterov, napríklad pri použití sulfonylchloridu.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje skupinu -OR8, pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXI) pri dehydratačných podmienkach, napríklad Mitsunobuhovou reakciou. V typickom uskutočnení tohto spôsobu sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI) vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofúráne, uvedie do styku s dietylazodikarboxylátom, trifenylfosfínom a zlúčeninou všeobecného vzorca (XXI).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R alebo R predstavuje halogén, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI) nechá reagovať s vhodným halogenačným činidlom. V typickom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI) nechá reagovať s oxychloridom fosforečným prípadne pri prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako dimetylformamidu, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje chlór.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je transformáciou funkčných skupín v celom rade prípadov možné previesť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Napríklad:
(a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje vodík, je možné prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje prípadne substituovanú Ci-C6 alkylskupinu, reakciou s vhodným alkylačným činidlom. V typickom uskutočnení tohto spôsobu sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje vodík, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole alebo Ν,Ν-dimetylformamide, uvedie do styku s alkylbromidom a bázou, ako etoxidom sodným alebo hydridom sodným, a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote od izbovej teploty do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Prednosť sa dáva kombinácii N,N-dimetylformamidu ako rozpúšťadla, a hydridu sodného ako bázy, pričom reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote. Ako príklady konkrétnych alkylačných činidiel je možné uviesť brómacetonitril, etyl-4-chlóracetoacetát, metylbrómacetát a hydrochlorid chlóretylamín. Použitie ďalších konkrétnych alkylačných činidiel je ilustrované v príkladoch uskutočnenia.
(b) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 alebo R3 obsahuje esterovú funkčnú skupinu, je možné redukovať vhodným redukčným činidlom, ako lítiumalumíniumhydridom, pri vzniku zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 alebo R3 obsahuje hydroxyskupinu. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 alebo R3 obsahuje esterovú skupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dietyléteri, uvedie do styku s lítiumalumíniumhydridom, prednostne pri chladení na teplotu od -78 do 0°C.
(c) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 alebo R3 sú substituované heterocyklom R6, je možné pripravovať štandardnými reakciami, pri ktorých vznikajú heterocykly. Tieto reakcie sú odborníkom dobre známe (pozri napríklad Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, Gerry March; alebo Comprehensive Heterocyklic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, sv. 1 až 11). Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje (2-amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl)metylskupinu je možné pripra9 vovať postupnou reakciou, pri ktorej sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje vodík, nechá reagovať s chlóracetoacetátom a potom sa uskutoční reakcia s hydrochloridom guanidínu. Táto reakcia a iné podobné reakcie sú ilustrované v príkladoch uskutočnení.
(d) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje skupinu -CO2R5, kde R5 je odlišný od vodíka, je možné hydrolýzou prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje skupinu -CO2H. Typicky sa táto reakcia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnom etanole alebo vodnom 1,4-dioxáne, pri prítomnosti bázy, ako hydroxidu sodného. Takú kyselinu je možné reakciou s amoniakom a vhodným kopulačným činidlom, ako karbodiimidom, napríklad dicyklohexylkarbodiimidom, previesť na primárny amid. Taký primárny amid je potom možné dehydratáciou vhodným dehydratačným činidlom, ako fosforylchloridom, previesť na nitril.
(e) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje Ci-C6 alkylskupinu, je možné prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R3 predstavuje Ci-C6 alkylskupinu substituovanú halogénom (ako brómom) halogenáciou pri použití vhodného halogenačného činidla. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri prítomnosti rozpúšťadla, ako halogénalkánu (napríklad dichlórmetánu) pri teplote okolia. Ako vhodné halogenačné činidlá je možné uviesť halogény (napríklad bróm) alebo N-halogén-sukcínimidy (napríklad N-brómsukcínimid).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú skupinu -OH, -NH alebo -NH2, je možné pripravovať deprotekciou zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorá nesie skupinu -OP1, -NP1 alebo -NHP1, pričom P1 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu. Príklady vhodných chrániacich skupín budú odborníkovi v tomto odbore zrejmé [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons], Také zlúčeniny nesúce skupinu -OP1, -NP1 alebo -NHP1 je možné pripravovať opísanými spôsobmi, ktoré sa v nevyhnutnej miere prispôsobia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), (V) a (XXI) sú dostupné na trhu alebo je možné ich jednoducho pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú človeku možné podávať samotné, ale obvykle sa podávajú v zmesi s vhodnými farmaceutickými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi, ktoré sú zvolené s ohľadom na zvolený spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Tak napríklad je možné podávať perorálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, toboliek, multičasticových formulácií, gélov, filmov, ovulí, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá a sú určené pre okamžitú, odloženú, modifikovanú, dlhodobú, pulznú alebo riadenú dodávku. Ďalej je možné ich podávať ako rýchlo sa dispergujúce alebo rýchlo sa rozpúšťajúce dávkovacie formy a tiež vo forme disperzie s vysokou energiou alebo potiahnutých častíc. Vhodné formulácie zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu podľa potreby byť potiahnuté alebo nepotiahnuté.
Tiež tuhé farmaceutické kompozície, napríklad tablety, môžu obsahovať excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý, glycín a škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), rozvoľňovadlá, ako sodnú soľ škrobový glykolát, sodnú soľ kroskarmelózy a určité komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako sú polyvinylpyrrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a živica. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, kyselina steárová, glycerylbehenát a mastenec.
Všeobecný príklad
Typická tabletová formulácia môže obsahovať asi 0,01 mg až 500 mg účinnej látky, pričom hmotnosť náplne tablety leží v rozmedzí od 50 do 1000 mg. Ilustratívnym príkladom je 10 mg tableta v nasledujúcom zložení:
Zložka % hmotn.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo soľ Zlúčeniny 10,000* *
Laktóza 64,125
Škrob 21,375
Sodná soľ kroskarmelózy 3,000
Stearan horečnatý 1,500 *množstvo sa obvykle nastaví na základe aktivity liečiva
Tablety sa pripravujú štandardnými spôsobmi, napríklad priamym lisovaním alebo vlhkou, alebo suchou granuláciou. Jadrá tabliet môžu byť potiahnuté vhodnými povlakmi.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné používať ako náplne želatínových alebo HPMC toboliek. Ako excipienty, ktorým sa v tomto ohľade dáva prednosť, je možné uviesť laktózu, škrob, celulózu ale10 bo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu kombinované s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbami, s emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerol, a ich kombináciami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné podávať parenterálne, ako napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikuláme, intrauretrálne, intrastemálne, intrakraniálne, intramuskuláme alebo subkutánne, alebo pri použití infúznych alebo bezihlových techník. Zlúčeniny podľa vynálezu sa najlepšie používajú vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať aj iné látky, napríklad soli alebo glukózu v množstve dostatočnom pre izotonizáciu roztoku vzhľadom na krv. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť účelne pufŕované (prednostne na pH 3 až 9). Vhodné parenterálne formulácie sa pripravujú pri sterilných podmienkach štandardnými farmaceutickými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Denná dávka zlúčenín podľa vynálezu pri perorálnom a parenterálnom podávaní človeku bude obvykle v rozmedzí od 0,01 do 30 mg/kg, prednostne od 0,01 do 5 mg/kg, a môže byť podaná vo forme jednej dávky alebo niekoľko čiastkových dávok.
Tablety alebo tobolky teda môžu obsahovať 1 až 500 mg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu pre podávanie jednej, dvoch alebo viacerých jednotiek súčasne. Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom prípade lekár tak, aby sa dosiahlo optimálnych výsledkov u jednotlivých pacientov. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad, vhodné pre priemerný prípad a je samozrejmé, že v niektorých prípadoch bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky také úpravy patria do rozsahu tohto vynálezu.
Odborníkom v tomto odbore tiež bude zrejmé, že pri liečbe niektorých stavov je možné zlúčeniny podávať vo forme jednej dávky podávané podľa potreby (t. j. „ako je nutné“ alebo „ako je žiaduce“).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné podávať intranazálne alebo inhalačné. Pri tomto podávaní sa účelne používajú inhalátory pre suché prášky alebo aerosólové spreje uvoľňované z tlakovky, pumpičky, spreja, atomizéra alebo rozprašovača, prípadne pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134A®) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227EA®), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových aerosólových balení môže byť jednotková dávka určená spustením ventilu uvoľňujúceho napred stanovené množstvo spreja. Tlakovky, pumpičky alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a môžu prídavné obsahovať lubrikanty, napríklad sorbitantrioleát. Tobolky a patróny (ktoré sú napríklad zhotovené zo želatíny) určené pre použitie v inhalačnom zariadení alebo inzuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné alternatívne podávať vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo ich aplikovať topicky vo forme gélov, hydrogélov, lotionov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Tiež je možné ich podávať dermálne, a do úvahy taktiež prichádza transdermálne podávanie, napríklad pri použití transdermálnych náplastí. Je možné ich tiež podávať pulmonáme alebo rektálne.
Na účely oftalmického podávania je možné zlúčeniny formulovať do podoby mikronizovaných suspenzií v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH alebo, prednostne, do podoby roztokov v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, ktoré prípadne obsahujú konzervačné činidlo, ako benzalkóniumchlorid. Alternatívne môžu mať formu masti, ako vazelínová masť.
Na účely topickej aplikácie na koži je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovávať do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v minerálnom oleji, kvapalnej vazelíne, propylénglykole, zlúčenine polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, emulgačnom vosku a vode. Alternatívne je možné zlúčeniny formulovať ako vhodné lotiony alebo krémy, v ktorých sú suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi jednej či viacerých z nasledujúcich látok: minerálneho oleja, sorbitanmonostearátu, polyetylénglykolu, kvapalného parafínu, polysorbate 60, cetylesterovom vosku, cetarylalkohole, 2-oktyldodekanole, benzylalkohole a vode.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné používať v kombinácii s cyklodextrínmi. O cyklodextrínoch je známe, že s molekulami liečivých látok tvoria inklúzne a neinklúzne komplexy. Vytvorením komplexu liečivo-cyklodextrín je možné prispôsobovať rozpustnosť, rýchlosť rozpustenia, biologickú dostupnosť a/alebo stabilitu molekuly liečivej látky. Také komplexy sú obvykle užitočné vo väčšine dávkovacích foriem a pri väčšine spôsobov podávania. Ako alternatívu k priamej tvorbe komplexov s liečivými látkami je možné cyklodextrín použiť ako pomocnú prídavnú látku, napríklad ako nosič, riedidlo alebo prostriedok zlepšujúci rozpustnosť. Vhodné príklady najčastejšie používaných alfa-, beta- a gammacyklodextrínov sú uvedené vo WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Pod pojmom „liečenie“ sa rozumie liečenie kuratívne, paliatívne a profylaktické.
Prednosť sa dáva perorálnemu podávaniu.
Do rozsahu vynálezu tiež patria uskutočnenia zahŕňajúce spoločné podávanie a zodpovedajúce kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že okrem zlúčeniny podľa vynálezu ako aktívne prísady zahŕňajú prídavné terapeutická činidlá a aktívne prísady. Taká kombinačná terapia je zvlášť užitočná pri liečbe a prevencii infekcií HIV a im príbuzných retrovírusov, ktoré sa môžu rýchlo vyvinúť v kmeni rezistentné proti akejkoľvek monoterapii. Prídavné terapeutické činidlá tiež môžu byť žiaduce v prípade liečenia chorôb a stavov, ktoré sú následkom choroby liečené zlúčeninou podľa vynálezu, alebo ktoré takú chorobu sprevádzajú. Napríklad v prípade liečby infekcie HIV alebo inej retrovírusovej infekcie, môže byť žiaduce liečiť oportunné infekcie, novotvary a iné stavy, ku ktorým dochádza následkom zníženia imunity liečeného pacienta.
Ako prednostné kombinácie podľa vynálezu je možné uviesť súčasné alebo následné liečenie zlúčeninou všeobecného vzorca (I), definovanou skôr, alebo jej farmaceutický vhodnou soľou, a (a) jedným alebo viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy, ako je zidovudín, didanosín, zalcitabín, stavudín, lamivudín, abakavírus a adefovírus;
(b) jedným alebo viacerými nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, ako je nevirapín, delavirdín a efavirenz;
(c) jedným alebo viacerými inhibítormi HIV proteázy, ako je indanivírus, ritonavírus, sakvinavírus a nelfinavíras;
(d) jedným alebo viacerými antagonistami CCR5, ako je TAK-779;
(e) jedným alebo viacerými antagonistami CXCR4, ako je AMD-3100;
(f) jedným alebo viacerými inhibítormi integrázy;
(g) jedným alebo viacerými inhibítormi vírusovej fúzy, ako je T-20;
(h) jedným alebo viacerými liečivami, ktorých výskum prebieha, ako je trizivírus, KNI-272, amprenavírus, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT378, KNI-7 64, DPC-083, TMC-120 alebo TMC-125; alebo (i) jedným alebo viacerými antifungálnymi alebo antibakteriálnymi činidlami, ako je flukonazol.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov reverznej transkriptázy a ako činidiel na liečenie infekcií HIV je možné merať pri použití nasledujúcich stanovení.
A. Inhibícia enzýmu HIV-1 reverznej transkriptázy
Aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii reverznej transkriptázy je možné stanoviť nasledujúcim postupom. Použije sa purifikovaná rekombinantná HIV-1 reverzná transkriptáza (RT, EC. 2.7.7.49) získaná expresiou v Escherichia coli. Pri použití systému Poly(rA)-oligo(dT) Reverse Transcriptase [3HJ-SPA Enzýme Assay System (Amersham NK9020) alebo [3H]-Flashplate Enzýme Assay System (NEN SMP 103) sa pripraví systém na skúšanie veľkého počtu vzoriek a postupuje sa podľa pokynov výrobcu. Zlúčeniny sa rozpustia v 100 % dimetylsulfoxide a výsledné roztoky sa vhodným pufrom zriedia na konečnú koncentráciu DMSO 5 %. Inhibičná aktivita sa vyjadrí v percentách inhibície vzhľadom na DMSO kontrolu. Koncentrácia, pri ktorej zlúčenina z 50 % inhibuje reverznú transkriptázu, sa vyjadri ako hodnota IC50 zlúčeniny. Pri tejto skúške mala zlúčenina z príkladu 7 hodnotu IC5o 39000nM, zlúčenina z príkladu 20 hodnotu IC50 3200nM a zlúčenina z príkladu 51 hodnotu IC50 248nM.
B. Anti-HIV (HIV-1) aktivita na kultúre buniek
Anti-HIV aktivita vybraných zlúčenín z príkladov uskutočnení sa skúša nasledujúcim postupom:
(1) Bunky SupTl sa pestujú v médiu RPMI-1640 doplnenom 10 % teliacim fetálnym sérom a rozdelia tak, aby v deň použitia boli v rastovej fáze.
(2) Zlúčeniny sa rozpustia v 100 % DMSO a vzniknuté roztoky sa uvedeným médiom nariedia na napred stanovené koncentrácie. Zriedené roztoky sa po 20 μΐ alikvotoch navzorkujú na 96-jamkovú mikrotitračnú platňu (konečná koncentrácia DMSO 0,1 %).
(3) Infikované bunky sa pripravia tak, že sa 100 μΐ RF vírusov (TCID50 107/ml) pridá k 106 buniek. Infikované bunky sa 1 hodinu inkubujú pri 37 °C, potom dvakrát premyjú v PBS a resuspendujú v kultivačnom médiu (hustota 2,2 x 105 buniek/ml). 180 μΐ suspenzie infikovaných buniek sa navzorkuje do jamiek 96 jamkovej platne, ktoré obsahujú zlúčeniny.
4) Platňa sa 4 dni inkubuje v inkubátore s atmosférou CO2pri 37 °C. Počet buniek, ktoré prežili, sa stanoví podľa odporúčania výrobcu (CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Assay - Promega, kat. č. G5430). Koncentrácia, pri ktorej zlúčenina z 50 % inhibuje cytotoxické pôsobenie vírusu, sa vyjadrí ako EC50.
Nasledujúce príklady uskutočnení ilustrujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). V nadväzujúcich preparatívnych postupoch je opísaná výroba určitých medziproduktov, ktoré sa používajú pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto príklady a postupy teda majú výhradne ilustratívny charakter a vynález v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (’H NMR) vo všetkých prípadoch boli v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické chemické posuny (5) sú uvedené v dieloch na milión dielov smerom dolu od tetrametylsilánu. Hlavné piky sú označené obvyklými skratkami: napríklad s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký. Ďalej sa používajú tieto skratky: HRMS = hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením, nOe = nukleárny Overhauserov jav, t. t. = teplota topenia, CDC13 = deuterochloroform, D6-DMSO = deuterodimetylsulfoxid, CD3OD = deuterometanol. Pod pojmom chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa rozumie chromatografia na doskách s tenkou vrstvou silikagélu 60 F254· Skratkou Rf je označený podiel vzdialenosti, ktorú prešla zlúčenina a vzdialenosť, ktorú prešlo čelo rozpúšťadla na doske pre TLC.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-[4-(3,5 -Dichlórfenoxy)-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-1 -yl] etanol
2-Hydroxyetylhydrazín (21,5 pL, 0,316 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 0-diketónu z preparatívneho postupu 1 (75 mg, 0,287 mmol) v etanole (2,9 ml). Výsledný oranžový roztok sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na viskózny oranžový olej. Surový produkt sa prečistí okamiho20 vou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentátu a etylacetátu (10 : 1, objemovo) a potom dichlórmetánu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (32 mg) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 114 až 115 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 301.
Mikroanalýza: zistené: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20. Q3H14CI2N2O2 vypočítané: C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30 %.
Príklad 2
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]etanol
3,5-Dichlórfenol (501 mg, 3,07 mmol), uhličitan draselný (467 mg, 3,38 mmol) a nakoniec jodid sodný (461 mg, 3,07 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka postupne pridajú k miešanému roztoku chlórketónu z preparatívneho postupu 2 (500 mg, 3,07 mmol) v acetóne (15 ml). Vznikne oranžovo-červená suspenzia. Výsledná zmes sa 22,5-hodiny zahrieva k spätnému toku a potom zriedi vodou (10 ml). Acetón sa odstráni v digestore pri zníženom tlaku (pozor: možná tvorba slzotvornej látky). Zvyšok sa zriedi 2M kyselinou chlorovodíkovou a zriedená zmes sa extrahuje dichlórmetánom (lx 20 ml, 2x10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (20 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa surový 4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-heptandión vo forme oranžového oleja (777 mg). Časť tohto surového 4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-heptandiónu (250 mg, asi 0,865 mmol) sa rozpustí v etanole (8,6 ml). Etanolický roztok sa zmieša s 2-hydroxetylhydrazínom (65 μΥ, 0,951 mmol). Výsledný roztok sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Vzniknutý červený roztok sa ochladí. Zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Získaný roztok sa premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), IM roztokom hydroxidu sodného (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, pričom sa získa oranžový olej (102 mg). Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu (5 : 95, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (23 mg) vo forme oranžového oleja, ktorý počas státia stuhne na voskovitú pevnú látku.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (br.s, 1H), 4,02 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 329.
Príklad 3
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol
Zmes chlórketónu z preparatívneho postupu 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlórfenolu (5 g, 30,8 mmol), uhličitanu cézneho (10 g, 30,8 mmol) a acetónu (40 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Pevná látka sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom (100 ml). Spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa rozpustí v etanole (20 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (1,5 ml, 30,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút pod atmosférou dusíka zahrieva na 60 °C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi éteru a pentánu (1:1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,5 g) vo forme žltého oleja, ktorý počas státia stuhne na žltú pevnú látku pri teplote topenia 114 až 115 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q), 6,78 (2H, s), 6,95 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 285.
Mikroanalýza: zistené: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. Ci3Hi4C12N2O vypočítané: C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82 %.
Príklad 4 [4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]acetonitril
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 470 mg, 11,8 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazolu (3 g, 10,5 mmol, z príkladu 3) v suchom N,N-dimetylformamide (20 ml). Výsledná zmes sa 5 minút mieša, pričom dôjde k vývoju vodíka. K zmesi sa potom pridá brómacetonitril (0,81 ml, 11,6 mmol). Žltý roztok zhnedne a vznikne zrazenina. K suspenzii sa pridá ďalší Ν,Ν-dimetylformamid (5 ml), aby sa uľahčilo rozpustenie. Po 45 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom vody (1 ml). Zmes sa rozdelí medzi vodu (150 ml) a dietyléter (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,2 g) vo forme žltého prášku pri teplote topenia 70 až 72 °C.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,14 (6H, m), 2,38 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,00 (IH, s).
Mikroanalýza: zistené: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71. CisHiíCb^O vypočítané: C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96 %.
Príklad 5
5-{[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]metyl}-lH-pyrazol-3-ol
Zmes esteru (120 mg, 0,29 mmol) z preparatívneho postupu 3, hydrátu hydrazínu (16 mg, 0,29 mmol) a etanolu (5 ml) sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 60 °C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Biely pevný zvyšok sa mieša v etylacetáte a odfiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 142 až 144 °C.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,26 (2H, q), 2,45 (2H, q), 5,01 (2H, s), 5,19 (IH, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (IH, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 379.
Mikroanalýza: zistené: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69. C17H18CI2N4O2 vypočítané: C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69 %.
Príklad 6
6- {[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-1 -yljmetyl} -2-metyl-4(3H)-pyrimidinón
Zmes esteru (140 mg, 0,34 mmol) z preparatívneho postupu 3, hydrochloridu acetamidínu (95 mg, 1,0 mmol), etoxidu sodného (68 mg, 1,0 mmol) a etanolu (5 ml) sa 1 hodinu pod atmosférou dusíka zahrieva na 70 °C, potom sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml), dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (20 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (100 mg).
’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,10 (3H, t), 1,19 (3H, t), 2,48 (7H, m), 5,08 (2H, s), 5,72 (IH, s), 6,82 (2H, s), 7,03 (IH, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 407.
Príklad 7
2-Amino-6-{[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]metyl}-4(3H)-pyrimidinón
Zmes esteru (150 mg, 0,365 mmol) z preparatívneho postupu 3 a hydrochloridu guanidínu (104 mg, 5 1,08 mmol) a etoxidu sodného (73 mg, 1,08 mmol) v etanole (5 ml) sa 3 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 70 °C, potom sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml), dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (20 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 10 : 1, objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (30 mg) pri teplote topenia 238 až 240 °C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ = 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,29 (2H, q), 2,44 (2H, q), 4,75 (1H, s), 4,81 (2H, s), 6,58 (2H, br, s), 6,87 (2H, s), 7,22 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 408.
Príklad 8
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-N-hydroxyetánimidamid
Hydrochlórid hydroxylamínu (1,1 g, 15,8 mmol) a uhličitan draselný (2,1 g, 15,2 mmol) sa pridajú k suspenzii nitrilu (1 g, 3,1 mmol) z príkladu 4 v zmesi metanolu (25 ml) a vody (10 ml). Výsledná zmes sa 3 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí a extrahuje dichlórmetánom (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (1,1 g) pri teplote topenia 128 až 130 °C.
’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 357.
Príklad 9
Metyl-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-acetát
Metylbrómacetát (984 gL, 10 mmol) a potom hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 801 mg, 20,1 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridajú k miešanému roztoku pyrazolu (2,6 g, 9,12 mmol) z príkladu 3 v suchom N,N'-dimetyformamide (25 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C a pridá sa k nej ľadová voda (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (3 x 50 ml). Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu a pentánu (20 : 80, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (780 mg) vo forme žltého oleja, ktorý počas státia čiastočne vykryštalizuje.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (6H, m), 2,44 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 357.
Príklad 10
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid
l,ľ-Karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku kyseliny (125 mg, 0,36 mmol) z preparatívneho postupu 4 v suchom N,N-dimetylformamide. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, pridá sa k nej koncentrovaný vodný amoniak (d = 0,880 g/cm3, asi 0,1 ml, asi 1,8 mmol) a v miešaní sa pokračuje počas 10 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (10 ml). Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (60 mg) pri teplote topenia 164 až 166 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13: δ = 1,15 (6H, m), 2,50 (4H, m), 4,70 (2H, s), 5,50 (1H, br. s), 6,21 (1H, br. s), 6,78 (2H, s), 7,04 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Príklad 11
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]acetohydrazid
Hydrát hydrazínu (520 gL, 10,9 mmol) sa pridá k roztoku esteru (780 mg, 2,18 mmol) z príkladu 9 v etanole (25 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a premyje éterom (50 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (550 g) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia >250 °C.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,10 (6H, m), 2,39 (2H, q), 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (IH, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 357.
Príklad 12
5 - {[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl] metyl} -1,3,4-oxadiazol-2(3 H)-ón
Miešaný roztok hydrazidu (275 mg, 0,77 mmol) z príkladu 11 a l,ľ-karbonyldiimidazolu 187 mg, 1,16 mmol) v dioxáne (50 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (25 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (112 mg) vo forme bielej pevné látky pri teplote topenia 138 až 142 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (IH, s), 10,45(1 H, br. s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 383.
Príklad 13
2- [4-(3,5 -Dichlórfenoxy)-3,5 - dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl] etylamín
Zmes pyrazolu (390 mg, 1,37 mmol) z príkladu 3 a hydrochloridu chlóretylamínu (238 mg, 2,05 mmol) sa 24 hodín pri miešaní zahrieva na 150 °C, potom ochladí a rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a dichlórmetán (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku.
Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (244 mg) vo forme hnedého oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (IH, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 330.
Mikroanalýza: zistené: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19CI2N3O.H2O vypočítané: C, 52,03; H, 6,11; N, 12,14%.
Príklad 14
3-{[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]metyl}-l,2,4-oxadiazol-5-ol
Etylchlórformiát (0,30 ml, 3,08 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku amidoximu z príkladu 8 (500 mg, 1,39 mmol) v pyridíne (8 ml). Výsledný roztok sa 10 minút mieša. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi vody (4 ml), tetrahydrofuránu (4 ml) a IM vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a ďalší 2 dni mieša. Získaný roztok sa zriedi 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Biely pevný zvyšok sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (1 ml) a IM vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Výsledný roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, zriedi 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml).
Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (113 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 94 až 96 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-(H+)j 381.
Príklad 15
5-{[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]metyl}-l,3,4-oxadiazol-2-amín
Brómkyan (49 mg, 0,462 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roz25 toku hydrazidu z príkladu 11 (150 mg, 0,420 mmol) v etanole (30 ml). Výsledný roztok sa 2,5-hodiny zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá zmes sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, meta19 nolu a amoniaku (98 : 1,75 : 0,25, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (71 mg) vo forme bieleho prášku pri teplote topenia 226 až 228 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,00 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 382.
Mikroanalýza: zistené: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81.Ci6H17Cl2N5O2, 0,25H2O vypočítané: C, 49, 69; H, 4,56; N, 18,11 %.
Príklad 16
N-{2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-etyl}-2-metoxyacetamid
Roztok pyrazolu z príkladu 13 (53 mg, 0,161 mmol), hydrochloridu l-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimidu (34 mg, 0,178 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridínu (22 mg, 0,178 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku metoxyoctovej kyseliny (14,2 gL, 0,178 mmol) v dich15 lórmetáne (1 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša a potom pod prúdom dusíka skoncentruje na žltú pevnú látku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (54 mg) vo forme hnedej pevnej látky pri teplote topenia 75 až 76 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (m,
2H), 3,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (br s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 400/ [M-(H+)j 398.
Mikroanalýza: zistené: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39. Ci8H23Cl2N3O3 vypočítané: C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50 %. Príklady 17 a 18
Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu
ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 16, pri použití vhodnej východiskovej kyseliny a pyrazolu z príkladu 13.
Pr. č. R LRMS (termosprej) Analytické dáta
17 n T m/z [MH+] 433 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = I, 06 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,44 {q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,92 (m, 2H) , 4,24 (t, 2H) , 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,52 (br s, 2H) , 8,55 (m, 1H) . Mikroanalýza: zistené: C, 57,01; H, 5,08; N, II, 94. C21H22CI2N4O2 vypočítané C, 58,21; H, 5,12; N, 12,03%
18 m/z [MH+] 434 fH-ŇMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H) , 8,78 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
Príklad 19
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-benzonitril
Zmes chlórketónu z preparatívneho postupu 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-kyanofenolu (155 mg, 1,50 mmol), uhličitanu cézneho (488 mg, 1,50 mmol) a acetónu (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a odfiltruje sa z nej pevná látka. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa rozpustí v etanole (10 ml) a k etanolickému roztoku sa pridá hydroxyetylhydrazín (114 mg, 1,50 mmol).
Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva na 60 °C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v dichlórmetáne (10 ml) sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a vodou (5 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (80 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (br s, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 5 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 286; [MNa+] 308.
Príklady 20 až 38
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 19, pri použití zodpovedajúcich fenolov a chlórketónu z preparatívneho postupu 2.
Pr. č. R4 LRMS (elektro- sprej) Analytické dáta
20 N 4 m/z [MH+] 314 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ =0,99 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H), 2,18 (s, 6H>, 2,25 (q, 2H), 2,40 (q, 2H) , 3,78 (br s, 1H), 4,00 (m, 4H), 7,34 (s, 2H) .
21 fl 1 m/z [MH+] 320 •‘H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = ΐΤΤόΠ (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,56 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) . Presná hmotnosť: zistené: 320,1165 [MH+] ; Ci6H18ClN3O2 vypočítané 320, 1161 [MH+] .
22 u m/ z [MH+] 304 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H) , 2,50 (q, 2H) , 4,60 (m, 4H), 7,05 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H)
23 0 m/z 295 [MH+] 1H-NMR (400MHz (m, 6H>, 2,41 2H) , 3,78 (br 4H) , 6,81 (m, Mikroanalýza: H, 6,49; N, vypočítané C, 9, 50% , CDC13) : δ = 1,09 (m, 2H), 2,51 (m, s, 1H), 4,06 (m, 2H) , 7,21 (m, 2H) . zistené: C, 60,88; 9,40. Ci5Hi3C1N2O2 61,12; H, 6,50; N,
24 m/z [MH+] 1H-NMR (4 00MHz CDCI3) : δ = 1,09
íV 295 (t, 3H), 1,14 2H), 2,52 (q, (t, 3H), 2,41, (q, 2H), 3,79 (br s,
M 1H), 4,05 (m, 4H), 6,78 (d, 1H),
T 6,88 (s, 1H), 6,98 (d, 1H) , 7,19
(t, 1H)
25 m/z [MH+] XH-NMR (400MHz CDCI3) : δ = 1,08
295 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q,
2H), 2,54 (q, 2H), 4,02 (m, 2H) ,
4,09 (m, 2H) , 6,69 (d, 1H) , 6,94
í (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d,
1H)
26 m/z [MH+] 2Η-ΝΜΗ (400MHz CDCI3) : δ = 1,01
329 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,38 (q,
2H), 2,49 (q. 2H), 3,84 (br s,
jO 1H), 3,99 (m, 4H), 7,01 (t, 1H),
ο.ΛΛα 7,30 (d, 2H) Presná hmotnosť:
zistené: 329, 0822 [MH+] ;
C15H18CI2N2O2 vypočítané 329,0818
[MH+J
m/z [MH+] 1H-NMR (40'ÔMHz , CDCI3) : δ = 1,09
293 (t, 3H), 1, 14 (t, 3H) , 2,22 (s,
3H), 2,42 (q. 2H) , 2,31 (q, 2H) ,
3,83 (br s, IH) , 4,03 (m, 4H) ,
6,60 (m, IH) , 6, 70 (m, IH) , 6, 88
(m, IH)
m/z [MH+] XH-NMR (400MHz , CDCI3) : δ = 1, 11
329 (t, 3H), 1,17 (t, 3H) , 2,42 (q,
2H), 2,54 (q, 2H) , 4,06 (m, 4H) ,
6,69 (s, IH) , 6, 94 (d, IH) , 7,34
(d, IH) . Mikroanalýza: zistené: C, 54,84; H, 5,67; N, 8,48. C15H18CI2N2O2 vypočítané C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%
m/z [MH+] lH-NMR (400MHz, CDCI3) : δ = 1,09
297 (3, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q,
2H), 2,50 (q, 2H), 3, 68 (br s,
IH) , 4,01 (m, 4H) , 6,47 (m, IH) ,
6, 77 (m, IH) , 6,86 (m, IH).
Mikroanalýza: zistené: C, 60,57;
H, 6,23; N, 9,52. C15H18F2N2O2
vypočítané C, 60,80; H, 6,12; N, 9,45%
m/z [MH+] XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08
329 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H), 2,41 (q,
2H), 2,51 (q, 2H), 3,73 (br s,
IH) , 4,08 (m, 4H>, 6,75 (d, IH),
6, 98 (s, IH) , 7,31 (d, IH) .
Mikroanalýza: zistené: C, 54,70;
H, 5,54; N, 8,50. C15H18CI2N2O2
vypočítané C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%
36 Xl m/z 297 [MH+] Ή-NMR (400MHz, 3H), 1,12 (t, 2,60 (q, 2H), 3,99 (m, 4H), (m, 1H) CDClj) : δ =1,08 3H), 2,49 (q, (t, 2H) , 1H) , 6, 99
3,81 (br 6,91 (m, s, 2H) ,
f T F
37 m/ z [MH+J Ή-NMR (400MHz, CDClj) : δ =1,09 (t,
Y zF 297 3H), 1,15 (t, 3H), 2,45 (q- 2H) ,
2,55 (q, 2H), 3,70 (br 1H) ,
Y 4,06 (m, 4H) , 6,46 (m, 1H) , 6, 62
I (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) . 38 47
38 C m/z [MH+] Ή-NMR (400MHz, CDClj) : δ =1,08 (t,
VT 297 3H), 1,14 (t, 3H) , 2,41 (q, 2H) ,
U 2,53 (q, 2H), 3,72 (br s, 1H) ,
T 4,05 (m, 4H), 6 ,43 (m, 3H)
Príklad 39
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-1 -(2-metoxyetyl)-1 H-pyrazol
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 34 mg, 0,850 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazolu z príkladu 3 (200 mg, 0,701 mmol) a metoxyetylbromidu (117 mg, 0,850 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (2 ml). Výsledná zmes sa 45 minút mieša pri 0 °C, pričom dôjde k vývoji vodíka a žltý roztok zhnedne. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody (5 ml). Vodná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a premyje vodou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití pentánu a dietyléteru (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (140 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,09 - 1,15 (m, 6H), 2,41 - 2,49 (q, 2H), 2,51 - 2,57 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,74 - 3,78 (t, 2H), 4,15 - 4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 343.
Mikroanalýza: zistené: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. Ci6H20Cl2N2O2 vypočítané: C, 55,99; H, 5,87; N, 8,16 %.
Príklady 40 a 41
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 39, pri použití vhodných halogenidov a pyrazolu z príkladu 3.
Pr. č. R2 LRMS (termosprej) Analytické dáta
40 f “· m/z [MH+] 329 1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ = 1,13- 1,18 (m, 6H) , 2,45 (q, 2H) , 2,60 (q, 2H), 3,37 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, IH) . Mikroanalýza: zistené: C, 54,72; H, 5,46; N, 8,40. C35HigCÍ2N2O2 vypočítané C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%
41 CH. i m/z [MH+] 299 XH-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,15 (m, 6H) , 2,48 (m, 4H) , 3,79 (s, 3H), 6,82 (s, 2H) , 7,01 (s, IH) . Mikroanalýza; zistené: C, 56,08; H, 5,37; N, 9,29. C14H16C12N2O vypočítané C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36
Príklad 42
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol
Roztok enamínu z preparatívneho postupu 6 (2,88 g, 10,0 mmol) a hydrátu hydrazínu (0,49 ml, 10,0 mmol) 10 v etanole (10 ml) sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pridá sa k nemu ďalší hydrát hydrazínu (0,49 ml, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) a potom cyklohexánu a etylacetátu (60 : 40, objemovo) ako elučné činidlo.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (620 mg) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,23 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,02 (s, IH), 7,40 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 257; [M-(H+)j 255.
Príklad 43
4-{2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-etyl}morfolín
Oxid osmičelý (1,00 ml roztoku v terc-butanole s hustotnou koncentráciou 2,5 %) sa pri teplote miestnos5 ti prikvapká k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) a jodistanu sodného (4,93 g, 23,1 mmol) v acetóne (90 ml) a vode (30 ml). Po 5 minútach vznikne biela zrazenina. Výsledná suspenzia sa ďalšie 3 hodiny mieša. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa intermediámy aldehyd. Alikvot tohto aldehydu (100 mg,
0,305 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml). K výslednému roztoku sa pridá morfolín (30 mg, 0,344 mmol) a ľadová kyselina octová (17,1 gL, 0, 305 mmol). Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti a v jednej dávke sa k nej pridá triacetoxy-bórhydrid (95 mg, 0,451 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom zriedi dichlórmetánom (20 ml) a rozdelí medzi vodu (30 ml) a dichlórmetán (20 ml). Organická fáza sa premyje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (125 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,06 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 398.
Mikroanalýza: zistené: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. Ci^sCy^CE vypočítané: C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55 %. Príklady 44 až 49
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 43, pri použití zodpovedajúcej amínovej východiskovej látky a pyrazolu z príkladu 64.
Pr. č. R LRMS (termo- spre j) Analytické dáta
44 Y CH, H m/z [MH+] 386 ^’H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,09-1,17 (m, 6H), 2,40- 2,47 (q, 2H), 2,50-2,56 (q, 2H), 2,80-2,82 (t, 2H), 3,07-3,11 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,51 (t, 2H), 4,09-4,11 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H)
45 ^-CH -s γ m/z [MH+] 439 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,04 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,38 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (q, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,92 (s, 1H>
46 m/z [MH+] 356 1H-NMR (4 00MHz, CDC13) : δ = 1,05 (m, 6H), 2,23 (s, 6H>, 2,38 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (m, 2H>, 4,03 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (s, 1H)
47 '-Z CH, m/z [MH+] 413 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, 6H) , 1,59 (br s, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,02
(m, 2H) , 6,09 (br s, IH) , 6,71 (s, 2H), 6,95 (s,lH). Mikroanalýza: zistené: C, 54,86; H, 6,32; N, 13,33. C19H26CI2N4O2 vypočítané C, 55,21; H, 6,34; N, 13,55%. Teplota topenia 69 až 70°C
48 m/z [MH+] ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,08 (m, 7H), 2,39 (m,
N H 342 2H), 2,42 (s, 3H), 2,49 (q, 2H), 3,00 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,96 (s, IH)
49 —•A) m/z [MH+] 412 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,05 (m, 6H) , 1,49 (m,lH), 1,81 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,08 (t, 2H) , 3,76 (m, IH), 3,79 (m, IH), 4,00 (m, IH), 6,78 (s, 2H) , 6,98 (s, IH). Mikroanalýza: zistené: C, 57, 78; H, 6,68; N, 9,90. C20H27CI2N3O2 vypočítané C, 58,13; H, 6,61; N, 10,17 %
Príklad 50
3-{[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]metyl}-morfolín
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 37 mg, 0,925 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku metánsulfonátu z preparatívneho postupu 11 (273 mg, 0,925 mmol) a pyrazolu z príkladu 3 (220 mg, 0, 772 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (4 ml). Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri 50 °C, pričom dôjde k zmene zafarbenia roztoku zo žltého na tmavohnedé. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody (5 ml). Vodná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v etylacetáte (20 ml) sa premyje vodou (10 ml) vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a k dichlórmetánovému roztoku sa pridá trifluóroctová kyselina (1 m.). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (10 ml) a etylacetátový roztok sa premyje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x5 ml). Spojené vodné fázy sa zneutralizujú pevným uhličitanom sodným a extrahujú etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3 mg) vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 1,15 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 384.
Príklad 51 l-(3-Azetidinyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 30 mg, 0,750 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 3 (200 mg, 0,702 mmol) a l-benzhydryl-3-azetidinylmetánsulfonátu (222 mg, 0,702 mmol) (pozri J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 50 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží prídavkom vody (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Tento olej sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu ako elučné činidlo. Získa sa medziprodukt (60 mg) vo forme žltého oleja. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) a k vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá 1-chlóretylchlórformiát (20 gL, 0,182 mmol). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v metanole. Metanolický roztok sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (17 mg) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 340.
Príklad 52
7-(3,5-Dichlórfenoxy)-6-etyl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-b]-[l,3]oxazol
Trifluórmetánsulfonát z preparatívneho postupu 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributylvinylcín (175 /zL, 0,600 mmol), palladiumdibenzylidenacetón (23 mg, 0,025 mmol), trifenylarzín (12 mg, 0,040 mmol) a chlorid lítny (64 mg, 1,50 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa pod atmosférou dusíka 12 hodín zahrievajú na 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (34 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Príklad 53
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol
Zmes 3-chlór-2,4-pentandiónu (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-dichlórfenolu (6,03 g, 37,0 mmol), uhličitanu cézneho (12,0 g, 37,0 mmol) a acetónu (40 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Medziprodukt sa rozpustí v etanole (30 ml) a k výslednému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (1,85 g, 37,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút zahrieva na 60 °C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (30 : 70, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,00 g) vo forme žltého oleja, ktorý počas státia stuhne na žltú pevnú látku pri teplote topenia 85 až 87 °C.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 6H), 5,24 (br s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 257.
Mikroanalýza: zistené: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05. CnHioCy^O.OA^O vypočítané: C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60%.
Príklad 54
1-(4-(3,5 -Dichlórfenoxy)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl] -2-propanol
Oxid osmičelý (1,00 ml roztoku v terc-butanole s hustotnou koncentráciou 2,5 %) sa pri teplote miestnosti prikvapká k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) a jodistanu sodného (4,93 g, 23,1 mmol) v acetóne (90 ml) a vode (30 ml). Po 5 minútach vznikne zrazenina a výsledná suspenzia sa ďalšie 3 hodiny mieša. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa intermediámy aldehyd. Alikvot tohto aldehydu (250 mg,
0,765 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a tento roztok sa uchováva pod atmosférou dusíka. V oddelenej nádobe sa bezvodý chlorid ceritý (377 mg, 1,53 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku metylmagnéziumbromidu (0,51 ml 3M roztoku v éteri, 1,53 mmol) v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa 1,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti a prikvapká sa k nej roztok aldehydu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 12 hodín mieša a potom pri teplote miestnosti rozloží IM vodnou kyselinou octovou a zriedi dichlórmetánom (20 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (5 ml) a vodným chloridom sodným (5 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (70 : 30, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (30 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,05 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 343.
Príklad 55
2- {2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-etoxy} etánamín
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 24 mg, 0,600 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 2 (100 mg, 0,303 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (4 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a pridá sa k nej hydrochlórid 2-chlóretylamínu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a 30 minút pri teplote miestnosti, potom ochladí na 0 °C a pridá sa k nej ďalší hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 24 mg, 0,600 mmol) a hydrochlórid 2-chlóretylamínu (53 mg, 0,455 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, rozloží prídavkom vody (5 ml) a extrahuje éterom (10 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Kyselina sa zneutralizuje pevným uhličitanom sodným a zmes sa extrahuje éterom (3 x 20 ml). Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (21 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,19 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). L RMS (termosprej): m/z [MH+] 372.
Príklad 56
4-{[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}-morfolín
Morfolín (140 μΐ, 1,59 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 8 (200 mg, 0,531 mmol) v izopropylalkohole (4 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,13 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Príklad 57
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl-5-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-metyl]-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 32 mg, 0,800 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 2-metylimidazolu (65 mg, 0,800 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Výsledná zmes sa 10 minút mieša, pričom sa k nej pridá bromid z preparatívneho postupu 8 (100 mg, 0,261 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, rozloží prídavkom IM vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v etylacetáte (20 ml) sa premyje vodou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4,5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 337.
Príklad 58
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-etyl-5-metoxy-1 H-pyrazol-1 -yl]-etanol
Trifluórmetánsulfonát z preparatívneho postupu 15 (282 mg, 0,500 mmol) sa rozpustí v metanole (3 ml) a k metanolickému roztoku sa v jednej dávke pri teplote miestnosti pridá l,ľ-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(II)chlorid (18 mg, 0,025 mmol). Reakčná zmes sa 10 hodín pod atmosférou oxidu uhoľnatého (345 kPa) zahrieva na 50 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Tento olej sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (0,5 ml), ľadovej kyseliny octovej (1,0 ml) a vody (0,5 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pod prúdom dusíka, pričom sa získa žltá pevná látka. Tento surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a acetonitrilu (95 : 5, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu a acetonitrilu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,44 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 331.
Príklad 59
- {[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl- lH-pyrazol-5-yl]metyl} -1H-1,2,4-triazol
Suspenzia bromidu z preparatívneho postupu 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-triazolu (92 mg, 1,32 mmol) a uhličitanu sodného (140 mg, 1,32 mmol) v toluéne (5 ml) sa 12 hodín zahrieva na 100 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej IM vodný roztok hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku za vzniku číreho oleja. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4,5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (62 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'll-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 2,16 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 324.
Príklad 60
3-[(3,5-Dietyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrát hydrazínu (153 gL, 3,14 mmol) sa pridá k miešanému roztoku 0-diketónu z preparatívneho postupu 9 (771 mg, 3,14 mmol) v etanole (16 ml). Výsledný roztok sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (75 : 25, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (712 mg) vo forme žltej pevnej látky pri teplote topenia 81 až 84 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 1,15 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 242.
Mikroanalýza: zistené: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20. Ci4H15N3Oj.0,13H2O vypočítané: C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25 %.
Príklad 61
3- {[ 1 -(2-Aminoetyl)-3,5-dietyl- lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
Pyrazol z príkladu 60 (200 mg, 0,829 mmol) a hydrochlorid 2-chlóretylamínu (144 mg, 1,24 mmol) sa ako tavenina 17 hodín zahrievajú na 150 °C. Po ochladení sa pevná látka rozpustí v nasýtenom vodnom hyd35 rogénuhličitane sodnom (15 ml). Výsledný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná vrstva sa zneutralizuje pevným uhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje pri vzniku oranžovej živice. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (90 : 10) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (124 mg) vo forme svetložltého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 1,11 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 285.
Príklad 62
2- [4-(3-Kyanofenoxy)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl] acetamid
Nasýtený roztok amoniaku v metanole (2,3 ml) sa pri teplote miestnosti pridá do nádobky obsahujúcej ester z príkladu 63 (75 mg, 0,229 mmol). Nádobka sa uzatvorí a 17 hodín zahrieva na 75 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na krémovo zafarbenú pevnú látku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (49 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 159 až 160 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (br s, 1H), 6,22 (br s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Mikroanalýza: zistené: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. Ci6HlgN4O2 vypočítané: C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78 %.
Príklad 63
Etyl-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát
Roztok etylhydrazinoacetátu (88 mg, 0,571 mmol) v etanole (2,0 ml) sa pridá k miešanému roztoku /3-di30 ketónu z preparatívneho postupu 9 (140 mg, 0,571 mmol) a trietylamínu (88 qL, 0,628 ml) v etanole (1,0 ml). Výsledný roztok sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (75 : 25, objemovo) a potom etylacetátu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (131 mg) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 0=1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, IH), 7,34 (t, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 328.
Príklad 64 l-Allyl-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 770 mg, 19,2 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku allylbromidu (1,70 ml, 19,2 mmol) a pyrazolu z príkladu 3 (5,00 g, 17,5 mmol) v NN-dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a rozloží prídavkom vody (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (30 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,00 g) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, IH), 5,22 (d, IH), 5,99 (m, IH), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 325.
Príklad 65
N- {[4-(3,5 -Dichlórfenoxy)-3 -metyl-1 H-pyrazol-5 -yl] metyl} -N-(4-metoxybenzyl)amín
4-Metoxybenzylamín (0,104 ml, 0,800 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 8 (100 mg, 0,265 mmol) v izopropylalkohole (2 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa zriedi dietyléterom (20 ml) a získaná zmes sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (5 ml) a vodou (5 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (m, 4H), 7,03 (s, IH), 7,17 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Príklady 66 až 75
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 65, pri použití vhodnej amínovej východiskovej 5 látky a bromidu z preparatívneho postupu 8.
Pr. č. R LFMS (termo- spre j) Analytické dáta
66 m/z [MH+] 326 H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 0,09 (m, 2H), 0,49 (q, 2H) , 0,90 (m, 1H), 2,34 (s,3H), 2,47 (d, 2H), 3,73 (s,2H), 6,82 (s, 2H), 7,03 (s, 1H)
67 /CH, CH, m/z [MH+] 300 H-NMR (400MHz, CDCI3) : δ = 2,08 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (S, 1H)
68 _/CH’ m/z [MH+] 285 ’H-NMR (4 00MHz, CDCI3) : δ = 2,12 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H)
69 K N—CH, m/z [MH+] 355 H-NMR (400MHz, CDCI3) : δ = 2,08 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,31 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H)
70 '-/ NH, m/z [MH+] 385 H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H>, 1,90 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,80 (s, 1H) , 6,67 (s, 2H), 6,86 (s, 1H)
Γ\
O—CH, cr ©X ov,
H.C
O—CH,
m/z XH-NM R (400MHz, CDC13) : δ =
[MH+] 2,08 (s, 3H), 2,74 (m,
330 2H) , 3,30 (s, 3H), 3,44
(m, 2H) , 3,68 (s, 2H),
6,76 (s, 2H), 6, 98 (s, 1H)
m/z [MH+]
383 LH-NMR (400MHz, CDC13) : δ =
2, 02 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H)
2,38 (m, 4H) , 3,34 (m,2H)
3,38 (s, 2H) , 3,51 (m, 2H)
6, 76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H)
m/z XH-NMR (400MHz, CDCI3) : δ =
[MH+] 1,92 (s, 3H) , 2,09 (s,
357 3H) , 2,70 (m, 2H), 3,29
(m, 2H) , 3, 65 (s, 2H),
6, 01 (s, 1H) , 6,76 (s,
2H) , 6, 99 (s, 1H)
m/z ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ =
[MH+] 1, 30 (m, 2H), 1 ,80 (m,2H),
397 1,92 (s, 3H) , 2,09 (m,
5H) , 2,70 (m, 2H), 3,34
(s, 2H) , 3,71 (m, 1H),
6, 76 (s, 2H), 6, 98 (s, 1H)
m/z ^H-NMR (300MHz, CDC13) : δ =
[MH+] 1, 60 (m. 2H) , 1,80 (m,
370 2H) , 2, 13 (s, 3H), 2,20
(m, 2H), 2, 71 (m, 2H),
3,22 (m, 1H) , 3,33 (s,
3H) , 3,39 ( S r 2H) , 6,81
(s, 2H), 7,03 (s, 1H)
Príklad 76
3-Chlór-5-[(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrát hydrazínu (1,10 ml, 21,9 mol) sa pridá k miešanému roztoku /3-diketónu z preparatívneho postupu 16 (5,50 g, 21,9 mmol) v ľadovej kyseline octovej (22 ml). Výsledný roztok sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a etylacetátu (85 : 15, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,80 g) vo forme žltej pevnej látky pri teplote topenia 136 až 140 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 248.
Mikroanalýza: zistené: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79.Ci2H10NjOCl vypočítané: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97 %.
Príklad 77
3- {[5 -(Aminometyl)-3 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} -5 -chlórbenzonitril
Bromid z preparatívneho postupu 18 (300 mg, 0,800 mmol) sa pri 0 °C pridá k nasýtenému roztoku amoniaku v izopropylalkohole (50 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (220 mg) vo forme bielej peny.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,31 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 263.
Príklad 78
3-Chlór-5- {[3 -metyl-5 -(1 -piperazinylmetyl)-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} benzonitril
terc-Butyl-l-piperazínkarboxylát (1,17 g, 6,30 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 18 (500 mg, 1,40 mmol) v izopropylalkohole (20 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 60 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje IM vodným uhličitanom sodným (20 ml) a vodným chloridom sodným (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získaná žltá pena sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml), vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu trifluóroctová kyselina (2 ml). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, 24 hodín mieša a zriedi dichlórmetánom (50 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje IM vodným uhličitanom sodným (20 ml) a vodným chloridom sodným (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (400 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,30 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 332.
Príklad 79
3-Chlór-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]metyl}-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Zmes 4-kyanobenzaldehydu (60 mg, 0,460 mmol), amínu z príkladu 77 (120 mg, 0,460 mmol), síranu horečnatého (500 mg) a dichlórmetánu (5 ml) sa pri teplote miestností 3 dni mieša pod atmosférou dusíka, potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi metanolu a etylacetátu (5 : 95, objemovo) ako elučné činidlo pri vzniku peny. Táto pena sa rozpustí v metanole (5 ml) a k metanolickému roztoku sa v jednej dávke pri teplote miestnosti pridá tetrahydroboritan sodný (50 mg, 1,31 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Získaný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu sodného (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (35 mg) vo forme bielej peny.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,06 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 378.
Príklad 80
3-Chlór-5-[(3-metyl-5-{[4-(metylsulfonyl)-l-piperazinyl]-metyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
H»c
Metánsulfonylchlorid (19 μΐ, 0,240 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku amínu z príkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) a trietylamínu (45 gL, 0,288 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Su41 rový produkt sa prečisti okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu a potom zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (65 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,08 (m, IH), 7,13 (m, IH), 7,26 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 410.
Príklad 81
3-Chlór-5-[(5-{[4-(metoxyacetyl)-l-piperazinyl]metyl}-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid na polymémom nosiči (624 mg 1,3 mmol/g, 0, 480 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku metoxyoctovej kyseliny (37 gL, 0,480 mmol) a amínu z príkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a činidlo na polymémom nosiči sa odfiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (45 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 (m, 7H), 3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, IH), 7,10 (m, IH), 7,26 (m, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 404.
Príklad 82
Metyl-4-{[4-(3-chlór-5-kyanofenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}-l-piperazínekarboxylát
Metylchlórformiát (19 μΐ, 0,240 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku amínu z príkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) a trietylamínu (45 μΐ, 0,288 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 90 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (55 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, IH), 7,10 (m, IH), 7,25 (m, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 390.
Príklad 83
4-[({[4-(3-Chlór-5-kyanofenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]-metyl}amino)metyl]benzénsulfonamid
Trietylamín (125 μΐ, 0,860 mmol) sa v jednej dávke pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k 5 miešanej suspenzii hydrochloridu 4-aminometylbenzénsulfonamidu (144 mg, 0,590 mmol) a bromidu z preparativneho postupu 18 (100 mg, 0,270 mmol) v izopropylalkohole (5 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo pri vzniku peny. Táto pena sa ďalej prečistí na stĺpci Phenomenex Luna 08 pri použití zmesi dietylamínu a metanolu (0,1 : 99,1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (8 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2,06 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 432.
Príklad 84
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-5-(metoxymetyl)-3-metyl-lH-pyrazol
Tetrakis(trifenylfosfín)palladium (60 mg) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roz20 toku bromidu z preparatívneho postupu 8 (590 mg, 1,56 mmol) v metanole (20 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín pod atmosférou oxidu uhoľnatého (690 kPa) zahrieva na 80 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (50 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití éteru ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (110 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 287.
Príklad 85
3-terc-Butyl-4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-metyl-lH-pyrazol
CH,
Zmes diónu z preparatívneho postupu 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-dichlórfenolu (930 mg, 5,68 mmol), uhličitanu cézneho (1,85 g, 5,68 mmol) a acetónu (20 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Medziprodukt sa rozpustí v etanole (20 ml). K etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (284 mg, 5,68 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 60 °C, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu a pentánu (25 : 75, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (200 mg) vo forme žltého oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,30 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7, 02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Príklad 86
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-etyl-5-metyl-lH-pyrazol
Zmes diónu z preparatívneho postupu 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlórfenolu (5,00 g, 30,8 mmol), uhličitanu cézneho (10,0 g, 30,8 mmol) a acetónu (40 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát skoncentruje pri zníženom tlaku. Medziprodukt sa rozpustí v etanole (40 ml). K etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (1,00 ml, 30,8 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 60 °C, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu a pentánu (20 : 80, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,50 g) vo forme oranžového oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,18 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 271.
Príklad 87
4-Kyano-N-{[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}benzamid
l-(3-(Dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku amínu z príkladu 109 (120 mg, 0,440 mmol) a 4-kyanobenzoovej kyseliny (71 mg, 0,490 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom premyje IM vodným roztokom hydroxidu sodného (10 ml), IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na žltú penu. Tento surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (110 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,09 (s, 3H), 4,91 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,95 (s, IH), 6,98 (d, IH), 7,65 (d,
2H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 418.
Príklad 88
3-Kyano-N-{[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}benzamid
l-(3-(Dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku amínu z príkladu 109 (120 mg, 0,440 mmol) a 3-kyanobenzoovej kyseliny (71 mg, 0,490 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom premyje IM vodným roztokom hydroxidu sodného (10 ml), IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku pri vzniku krémovo zafarbenej peny. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (100 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,54 (dd, IH), 7,76 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,99 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 401.
Príklad 89
N-{[4-(3,5-Díchlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}-N-(3-pyridinylmetyl)amín
Zmes 3-pyridínkarboxaldehydu (55 mg, 0,514 mmol), amínu z príkladu 109 (140 mg, 0,514 mmol), síranu horečnatého (500 mg) a dichlórmetánu (5 ml) sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. K výslednej zmesi sa v jednej dávke pridá triacetoxyborhydrid sodný (163 mg, 0,771 mmol) a potom kyselina octová (3 kvapky). Po 5 minútach sa zmes prefiltruje. Filtrát sa premyje IM vodným roztokom uhli35 čitanu sodného (10 ml), vodou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku za vzniku číreho oleja. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bezfarebného oleja45 'H-NMR (400 MHz, CDClj : δ = 2,09 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,17 (m, IH), 7,55 (d, IH), 8,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 363.
Príklad 90
3-({5-[(4-Acetyl-l-piperazinyl)metyl]-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlórbenzonitril
HjC
N-Acetylpiperazín (104 mg, 0,810 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v izopropylalkohole (5 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (90 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,31 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 374.
Príklad 91
3-Chlór-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(metyl)amino]metyl}-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Amín z preparatívneho postupu 20 (127 mg, 0,870 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v izopropylalkohole (5 ml). Vzniknutá zmes sa 12 hodín zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v IM kyseline chlorovodíkovej. Vodný roztok sa premyje etylacetátom (10 ml). Pevný uhličitan sodný sa pridáva, dokiaľ neustane vývoj plynu a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (45 mg) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,05 (s, IH), 7,14 (s, IH), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Príklad 92
3-Chlór-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(2-hydroxyetyl)amino]metyl}-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Amín z preparatívneho postupu 21 (153 mg, 0,870 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v izopropylalkohole (5 ml). Vzniknutá zmes sa 12 hodín zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4:1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (20 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 422.
Príklad 93
-Chlór-5-( {3 -metyl-5 -t(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl] -1 H-pyrazol-4-yl} oxyjbenzonitril
Suspenzia bromidu z preparatívneho postupu 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-metylimidazolu (111 mg, 1,35 mmol) a uhličitanu sodného (143 mg, 1,35 mmol) v toluéne (5 ml) sa 12 hodín zahrieva na 100 °C. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej IM vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri vzniku bielej pevnej látky. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4,5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (77 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 212 až 214 °C.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 328.
Príklad 94
2-(4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl-5- {[(3-pyridinylmetyl)-amino]metyl} -ΙΗ-pyrazol-1 -yl)etanol
HjC
Tetrabutylamóniumfluorid (0,58 ml l,0M roztoku v tetrahydrofúráne, 0,580 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku amínu z preparatívneho postupu 22 (150 mg, 0,290 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku pri vzniku bezfarebného oleja. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlá. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (100 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,07 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 407.
Príklad 95
5-[(3-Izopropyl-5-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]izoftalonitril
Hydrát hydrazínu (110 gl, 2,24 mmol) sa pridá k miešanému roztoku /3-diketónu z preparatívneho postupu 24 (550 mg, 2,04 mmol) v ľadovej kyseline octovej (5 ml). Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (60 : 40, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (350 mg) vo forme žltej pevnej látky pri teplote topenia 142 až 144 °C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,21 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (sept, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 267.
Príklad 96
5- {[ 1 -(2-Hydroxyetyl)-3-izopropyl-5-metyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} izoftalonitril
CH,
Tetrabutylammónium fluorid (0,28 ml l,0M roztoku v tetrahydrofúráne, 0,280 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 25 (60 mg, 0,140 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku pri vzniku bezfarebného oleja. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (20 : 80, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (30 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,17 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,76 (sept, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 311.
Mikroanalýza: zistené: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. Ci7Hi8N4O2 vypočítané: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05 %.
Príklad 97
3-(3,5-Dichlórfenoxy)-2-etyl-6,7-dihydropyrazolo[l,5-a]-pyrazin-4(5H)-ón
Lítiumdiizopropylamid (18,0 ml 1,5M roztoku v cyklohexáne, 27,0 mmol) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 26 (12,3 g, 24,6 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša, pomaly zahreje na teplotu miestnosti a opatrne rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (20 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml). Získaný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri vzniku bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa trituruje so zmesou dichlórmetánu a pentánu (100 ml a 100 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,63 g) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 220 až 223 °C.
'H-NMR (400 MHz, D6DMSO): σ = 1,08 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 343.
Mikroanalýza: zistené: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74. C|4H3IC12N3O2 vypočítané: C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88 %.
Príklad 98
3-(3,5-Dichlórfenoxy)-2-etyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[l,5-a]pyrazín
Borán (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 2,00 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 97 (326 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší borán (3,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 3,00 mmol). Reakčná zmes sa 14 hodín zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší borán (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 2,00 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší borán (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 2,00 mmol). Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M kyselina chlorovodíková (10 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (40 ml), premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo), potom zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (219 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 76 až 77 °C.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 312.
Mikroanalýza: zistené: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14. Ci4H15Cl2N3O vypočítané: C, 53,86; H, 4,84; N, 13,46 %.
Príklad 99
3-(3,5-Dichlórfenoxy)-2-etyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazín
Metyljodid (11 μΐ, 0,176 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a amínu z príkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml), premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (18 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (t, 3H), 2,42 (m, 5H), 2,84 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 326.
Príklad 100
4-[(3-(3,5-Dichlórfenoxy)-2-etyl-6,7-dihydropyrazolo[l,5-a]-pyrazin-5(4H)-yl)metyl]benzonitril
4-Kyanobenzylbromid (35 mg, 0,176 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a amínu z príkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) Ν,Ν-dimetylformamidu (2 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (15 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (66 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 149 až 150 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 427.
Príklad 101
3-(3,5-Dichlórfenoxy)-2-etyl-5-(4-metoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazín
4-Metoxybenzylchlorid (24 μΐ, 0,176 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a amínu z príkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) v N, N-dimetylformamide (6 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša a potom sa k nej pridá uhličitan draselný (12 mg, 0,088 mmol) a 4-metoxybenzylchlorid (12 μΐ, 0,088 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 432.
Príklad 102 [l-(2-Aminoetyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-5-yl]metanol
Chlorovodík (0,50 ml 4,0M roztoku v dioxáne, 2,00 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 135 (86 mg, 0,200 mmol) v dioxáne (0,5 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (40 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 105 až 107 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 330.
Mikroanalýza: zistené: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31. Ci4Hi7Cl2N3O2 vypočítané: C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73 %.
Príklad 103
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-5-(etoxymetyl)-3-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylamín
Chlorovodík (0,50 ml 4,0M roztoku v dioxáne, 2,00 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusí5 ka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 136 (60 mg, 0,130 mmol) v dioxáne (0,5 ml). Reakčná zmes sa 2 dni mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (99 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (32 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13).· σ = 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 358.
Príklady 104 až 106
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 103, pri použití zodpovedajúcej východiskovej látky.
Pr .č. LRMS
(východ. R (termo- Analytické dáta
látka) spra j)
104 m/z XH-NMR (400MHz, CDClj) :
(z pr.č. [MH+] δ = 1,10 (t, 3H) , 2,40
140) 380 (q, 2H), 2,97 (t, 2H),
4,15 (t, 2H) , 5,20 (s,
2H), 6,16 (s, 1H), 6,71
(d, 2H), 6,97 (s, 1H),
7,15 (s, 1H) , 7,42 (s,
1H) . Mikroanalýza:
zistené: C, 52,78; H,
5,09; N, 17,86.
cl7H.lgd.2N5c .0,12 CH2C12
vypočítané C, 52,66; H,
4,97; N, 17,94 %
105 m/z XH-NMR (400MHz, CDClj) :
(z pr.č. [MH+] CDC13) : δ = 1,10 (t,
142) 449 3H), 2,42 (q, 2H), 3,11
__/==\_o (t, 2H), 3,55 (s, 2H) ,
3,60 (s, 2H), 3,75 (s,
CH,
3H), 4,07 (t, 2H), 6,73
(s, 2H), 6,79 (d, 2H) ,
6,97 (s, 1H), 7,10 (d,
2H) . Mikroanalýza:
zistené: C, 56,88; H,
5, 67; N, 11,88.
C22H26CI2N4O2.0,2 3CH2C12
vypočítané C, 56,94; H,
5,69; N, 11,95 %
106 m/z Ή-NMR (400MHz, CDC13) :
(z pr.č. [MH+] δ = 1,10 (t, 3H) , 2 ,41
143) 444 (q, 2H), 3,15 (t, 2H),
—CN 3,60 (s, 2H) , 3,74 (s,
—ff 2H), 4,10 (d, 2H) , 6 ,73
(s, 2H), 6, 97 (s, 1 H) ,
7,29 (d, 2H) , 7,53 (d,
2H) . Mikroanalýza:
zistené: c, 57,53; H,
5,09; N, 15, 05.
O-22H23GI2N5O ,0,22CH2Cl2
vypočítané c, 57,64; H,
5,10; N, 15,12 %
Príklad 107
2-[5-[(4-Acetyl-1 -piperazinyl)metyl]-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-1 -yljetylamín
5
Trifluóroctová kyselina (1 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 139 (150 mg, 0,28 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (103 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Ή-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,11 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 440.
Príklad 108
N-[2-({[l-(2-Aminoetyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}amino)etyl]acetamid
CHa
Trifluóroctová kyselina (1 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 141 (122 mg, 0,24 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúče10 nina uvedená v nadpise (64 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): o = 1,15 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,31 (s, IH), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 414.
Príklad 109
Hydrobromid [4-(3,5-dichlórfenoxy)-3 -metyl-1 H-pyrazol-5 -yl]-metánamínu
HaG
Bromid z preparatívneho postupu 8 (500 mg, 1,30 mmol) sa pri 0 °C po častiach pridá k nasýtenému roztoku amoniaku v izopropylalkohole (50 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a nechá pomaly zohriať na tep20 lotu miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa trituruje s dietyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (340 mg) vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (400 MHz, CDCfi): σ = 2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 272.
Príklad 110
N-{[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}-N-(4-fluórbenzyl)amín
Triacetoxyborhydrid (36 mg, 0,160 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 109 (150 mg, 0,400 mmol), 4-fluórbenzaldehydu (11 mg, 0,080 mmol) a kyseliny octovej (3 kvapky) v dichlórmetáne (15 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 2,17 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 378.
Príklad 111
4-[({[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]metyl}-amino)metyl]benzonitril
Triacetoxyborhydrid (216 mg, 1,09 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 109 (300 mg, 0,850 mmol), 4-kyanobenzaldehydu (111 mg, 0,850 mmol) a kyseline octovej (3 kvapky) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša a potom premyje IM vodným roztokom uhličitanu sodného (2 x 10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10 mg) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 387.
Príklad 112
3-Chlór-5-[(l,3,5-trimetyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Metylhydrazín (250 mg, 5,17 mol) sa pridá k miešanému roztoku /3-diketónu z preparatívneho postupu 16 (1,00 g, 3,97 mmol) v ľadovej kyseline octovej (10 ml). Výsledný roztok sa 2 dni mieša pri teplote miestnos30 ti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaný oranžový olej sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (500 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 114 až 116°C.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,85 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (s,
1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 262.
Mikroanalýza: zistené: C, 59, 48; H, 4,60; N, 15,88. C]3H12N3OC1 vypočítané: C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06 %.
Príklad 113
3-Chlór-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]metyl-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
4-Kyanobenzylamín (155 mg, 1,17 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z príkladu 144 (100 mg, 0,300 mmol) v izopropylalkohole (10 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (97 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Príklad 114
3-Chlór-5-{[l-(2-hydroxyetyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl]-oxy}benzonitril
2-Hydroxyetylhydrazín (1,80 g, 24,0 mol) sa pridá k miešanému roztoku /3-diketónu z preparatívneho postupu 16 (5,80 g, 23,0 mmol) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) a výsledný roztok sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a získaný hnedý olej sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,80 g) vo forme žltej pevnej látky pri teplote topenia 114 až 116°C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 292.
Mikroanalýza: zistené: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. CmHhNjOzCI vypočítané: C, 57,69; H, 4,84; N, 14,40 %.
Príklad 115
3-Chlór-5-{[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]metyl}-l-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
stupu 30 (120 mg, 0,240 mmol) v N-metylpyrrolidíne (10 ml) a výsledný roztok sa 3 hodiny zahrieva na °C. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a získaný hnedý olej sa rozpustí v kyseline octovej (10 ml). Výsledný roztok sa 6 hodín zahrieva na 40 °C. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5 mg) vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,05 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 444.
Príklad 116
4-[({[4-(3-Chlór-5-kyanofenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]-metyl}amino)metyl]benzamid
Amín z preparatívneho postupu 55 (150 mg, 0,800 mmol) sa pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 18 (100 mg, 0,270 mmol) a trietylamínu (81 mg, 0,800 mmol) v izopropylalkohole (10 ml) a Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) a výsledný roztok sa 3 hodiny zahrieva na 60 °C. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a získaný hnedý olej sa rozpustí v etylacetáte (20 ml). Etylacetátový roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu sodného (2x10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5 mg) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,16 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 396.
Príklady 117 až 120
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 114, pri použití zodpovedajúcej diketónovej východiskovej látky a 2-hydroxy-etylhydrazínu.
Pr.č. (diketón č.) R LRMS Analytické dáta
117 F m/z [MH+] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,10
(prep.č. 303 (m, 6H), 2,39 (q, 2H) , 2,49 (q,
43) (termo- sprej) 2H), 4,04 (m, 4H) , 6,85 (dd, IH) , 6,99 (s, IH) , 7,00 (dd, IH) . Mikroanalýza: zistené: C, 62,96; H, 5,94; N, 13,75. C16HiBN3O2F vypočítané C, 63,35; H, 5,98; N, 13,85 %
118 Me m/z [MH+] 1H-NMR Í4Ô0 MHz, ČĎČÍ3)': δ = 1,09
(prep.č. 300 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,34 (s,
44} (elektro- sprej) 3H), 2,39 (q, 2H) , 2,50 (q, 2H) , 3,70 (s, IH), 4,60 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H), 6,97 (s, IH), 7,10 (s, IH)
119 CN m/z [MH+] ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13
(prep.č. 311 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q,
45) (elektrosprej ) 2H), 3,53 (m, IH) , 4,11 (m, 4H) , 7,40 (s, 2H), 7,58 (s, IH) . Mikroanalýza: zistené: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05. CuHieNíCb vypočítané C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%. Teplota topenia 120 až 121°C
120 Cl m/z [MH+] 1H-ŇMŔ (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08
(prep.č. 320 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q,
46) (termosprej ) 2H), 4,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H) , 7,03 (s, IH), 7,13 (s, IH) , 7,24 (s, IH). Mikroanalýza: zistené: C, 59,67; H, 5,71; N, 12,99. CieHi8N3O2Cl vypočítané C, 60,0 9; H, 5,67; N, 13,14 %
Príklady 121 až 124
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 76 pri použití zodpovedajúcej diketónovej vý5 chodiskovej látky a hydrazínu.
Pr .č. (diketón č. ) R LRMS Analytické dáta
121 (prep.č. 43) F m/z [MH+] 260 (termosprej ) XH-NMR (400 MHz, CĎCI3) : δ = 1,18 (t, 6H) , 2,47 (q, 4H) , 6,85 (dd, 1H) , 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H>
122 (prep.č. 45) CN m/z [MH+] 267 (termosprej ) XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,20 (6H, m), 2,47 (q, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H)
123 (prep.č. 44) Me m/z [MH*] 256 (elektrosprej ) 1H-NMR (400 MHz, CDCÍ3) : δ i í, 17........ft,’ 6H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (q, 4H.) , 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H)
124 (prep.č. 46) Cl m/z [MH?] 276 (termosprej ) Yí-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (s, lH)
Príklady 125 až 128
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 13, pri použití zodpovedajúcej pyrazolovej východiskovej látky a hydrochloridu chlóretylamínu.
Pr. c. (pyrazol
č.)
LRMS
Analytická dáta
125 (pr.č.
Me
m/z [MH+] ‘H-NMR(400 MHz
299 (m, 6H) , 2, 34
(elektro- 2H), 2,43 (q.
123!
spre],
4,04 (t, 2H), 6,91 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H), 7,09(s, 1H)
126 (pr.č. 124)
127 (pr.č.
122)
124 (pr.č.
121)
Cl
CN
Cl m/z 319 {termosprej ) [MH*3 m/z 310 (termo sprej) [MH+] m/z 276 (termo sprej) [MHT ‘H-NMR(400MHz, ČDC13) : δ= 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q,
2H), 3,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H)
H-NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (m, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,15 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H) 1H-NMR{400 MHz, CDCl3) : δ = 1,06' (m, 6H), 2,37 (q, 2H), 2,48 (q,
2H), 3,13 (t, 2H),
6,84 (d, 1H), 6,94 (d, 1H)
4,03 (t, 2H), (s, 1H), 6,97
Príklady 129 až 131
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 76, pri použití zodpovedajúcej diketónovej východiskovej látky a hydrazínu.
Pr.č. (diketón č.) R R' LRMS Analytické dáta
129 (prep. 52) cykloPr Et m/z [MH+] 279 (elektrosprej ) XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0,73 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,16 (t, 3H) , 1,58 (m, IH), 2,46 (q, 2H) , 7,42 (s, 2H) , 7,58 (s, IH). Teplota topenia 136 až 141°C
130 (prep. 53) terc-Bu Me m/z [MH+] 281 (elektrosprej ) ^’H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,21 (s, 9H), 1,94 (s, 3H) , 7,34 (s, 2H), 7,56 (s, lH). Mikroanalýza: zistené: C, 68,18; H, 5,74; N, 19,72. Ci6Hi6N4O vypočítané C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%. Teplota topenia 61 až 63’C
131 (prep. 54) iPr Et m/z [MH+] 281 (elektrosprej ) XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,15 (m, 9H), 2,41 (q, 2H), 2,82 (m, IH), 7,36 (s, 2H), 7,58 (s, IH) . Teplota topenia 136 až 141°C
Príklad 132
4-(3,5-Dichlórfenosy)-3,5-dietyl-l-(l-metyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol
Paraformaldehyd (30 mg, 0,330 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 51 (120 mg, 0,330 mmol) v kyseline mravčej (2 ml). Vzniknutá zmes sa 5 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku pri vzniku bezfarebného oleja. Tento olej sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a výsledný roztok sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (20 ml), vodou (20 ml) a vodným chloridom sodným (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (85 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 354.
Príklady 133 až 134
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylamín (príklad 133) a 2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-etyl- ΙΗ-pyrazol-1 -yljetylamín (príklad 134)
Zmes pyrazolu (1,03 g, 4,00 mmol) z príkladu 42 a hydrochloridu chlóretylamínu (510 mg, 4,40 mmol) sa 24 hodín pri miešaní zahrieva na 150 °C, potom ochladí a rozdelí medzi IM vodný uhličitan draselný (30 ml) a dichlórmetán (30 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (93 : 6 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získajú sa zlúčeniny uvedené v nadpise (768 mg) (pomer regio-izomérov: 85 : : 15) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,16 (hlavný, t, 3H), 1,16 (menšinový, t, 3H), 2,48 (hlavný, q, 2H), 2,60 (menšinový, q, 2H), 3,13 (hlavný, t, 2H), 3,19 (menšinový, t, 2H), 4,10 (hlavný, t, 2H), 4,10 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavný, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,02 (hlavný, s, 1H), 7,02 (menšinový, s, 1H), 7,27 (hlavný, s, 1H), 7,31 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 300.
Príklad 135 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-5-(hydroxymetyl)-lH-pyrazol-l-yl]etylkarbamát
Roztok pyrazolu z príkladu 97 (1,96 g, 6,00 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dioxáne (80 ml) a vode (60 ml). K výslednému roztoku sa pridá ditercbutyldikarbonát (1,44 g, 6,60 mmol) a hydrogénuhličitan sodný (1,26 g, 15,0 mmol). Reakčná zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v dichlórmetáne (300 ml) sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok surového produktu v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na -40 °C a prikvapká sa k nemu trietylamín (0,79 ml, 5,68 mmol) a izopropylchlórformiát (5,68 ml l,0M roztoku v toluéne, 5,68 mmol). Reakčná zmes sa 40 minút mieša pri -40 °C, zahreje na 0 °C a v jednej dávke sa k nej pridá tetrahydroboritan sodný (537 mg, 14,2 mmol) a voda. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C a 14 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v dichlórmetáne (100 ml) sa premyje vodou (100 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (97 : 3, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,37 g) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,00 (s, IH), 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, IH), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 430.
Príklad 136 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-(etoxymetyl)-3-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylkarbamát
Oxid strieborný (210 mg, 0, 900 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku alkoholu z príkladu 135 (129 mg, 0,300 mmol) v etyljodide (1,75 ml). Reakčná zmes sa 1 deň zahrieva na 40 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom (10 ml). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,26 (m, IH), 6,92 (s, 2H), 7,00 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 480.
Príklad 137 terc-Buty 1-2- [5-(brommety 1)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3 -etyl-1 H-pyrazol-1 -yljetylkarbamát
Bróm (16011,3,12 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku trifenylfosfmu (820 mg, 3,12 mmol) a imidazolu (213 mg, 3,12 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). K výslednej zmesi sa potom pridá roztok alkoholu z príkladu 135 (1,12 g, 2,60 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi dichlórmetánom (50 ml), premyje vodným chloridom sodným (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (969 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 494.
Mikroanalýza: zistené: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44. Ci9H24BrCl2N3O3 vypočítané: C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52 %.
Príklad 138 terc-Butyl-2-[5-(aminometyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylkarbamát
Bromid z príkladu 137 (444 mg, 0,900 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k nasýtenému roztoku amoniaku v izopropylalkohole (25 ml) a diizopropyletylamíne (173 μΐ, 1,00 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (359 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 112 až 114 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6, 98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 429.
Príklad 139 terc-Butyl-2-[5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)metyl]-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylkarbamát
N-Acetylpiperazín (42 mg, 0,330 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku bromidu z príkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a diizopropyletylamínu (57 μΥ, 0,330 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku.
Roztok zvyšku v dichlórmetáne (30 ml) sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (150 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,15 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 540.
Príklad 140 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-5-(lH-pyrazol-l-ylmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]etylkarbamát
Pyrazol (23 mg, 0,330 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z príkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 13,2 mg, 0,330 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša, rozloží vodou (1,00 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml) a výsledný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (125 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 480.
Príklad 141 terc-Butyl-2- [5 -({[2-(acetylamino)etyl] amino} etyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3 -etyl-1 H-pyrazol-1 -yl] etylkarbamát
N-Acetyletylendiamín (153 mg, 1,50 mmol) v izopropylalkohole (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku bromidu z príkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a diizopropyletylamínu (57 gl, 0,330 mmol) v izopropylalkohole (2 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v dichlórmetáne (50 ml) sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (90 : 10, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (90 : 9 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (122 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,94 (d, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 5,68 (s, IH), 6,77 (s, 2H), 7,00 (s, IH), 7,65 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 514.
Príklad 142 terc-Butyl-2-(4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-5-{[(4-metoxybenzyl)amino]metyl}-lH-pyrazol-l-yl)etylkarbamát
4-Metoxybenzaldehyd (46 μΐ, 0,380 mmol), amín z príkladu 138 (172 mg, 0,400 mmol) a síran horečnatý (200 mg) sa miešajú v dichlórmetáne (4 ml) pri teplote miestnosti počas 4 dní. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v metanole (4 ml). K metanolickému roztoku sa pri intenzívnom miešaní pridá tetrahydroboritan sodný (18 mg, 0, 480 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 4 hodiny mieša, pričom sa k nej pridá voda (2 ml). Vzniknutá zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Získaný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (142 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,11 (s, IH), 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (s, IH), 7,11 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 549.
Príklad 143 terc-Butyl-2-[5 - {[(4-kyanobenz 11 3,5-dichlórfenoxy)-3 -etyl-1 H-pyrazol-1 -yl] etylkarbamát
Zmes 4-kyanobenzaldehydu (50 mg, 0,380 mmol), amínu r (172 mg, 0,400 mmol), síranu horečnatého (200 mg) a dichlórmetánu (4 ml) sa 4 dni mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v metanole (4 ml). K me67 tanolickému roztoku sa za intenzívneho miešania pridá tetrahydroboritan sodný (18 mg, 0,480 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 4 hodiny mieša, pričom sa k nej pridá voda (2 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Získaný roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncen5 truje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (120 mg) vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,10 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 544.
Príklad 144
3- {[5-(Brómmetyl)-l ,3-dimetyl- lH-pyrazol-4-yl]oxy} -5-chlórbenzonitril
N-Brómsukcínimid (340 mg, 1,90 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 112 (500 mg, 1,90 mmol) v tetrachlórmetáne (10 ml) a azobisizobutyronitrilu (20 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpi20 se (340 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 76 až 78 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,03 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Príklad 145
3-[(3,5-Dietyl-l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 22 mg, 0,53 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 60 (100 mg, 0,41 mmol) a metyljodidu (34 μΐ, 0,53 mmol) v dimetylformamide (1,5 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 4 hodiny sa mieša a rozloží vodou. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (10 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2x10 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu 100 % pentán až 100 % etylacetát a na záver zmesi etylacetátu a metanolu (10 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (65 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12 až 7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 256, [MNa+] 278.
Mikroanalýza: zistené C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42. C15H15N30.0,08H20 vypočítané: C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37%.
Príklad 146
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-metoxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-benzonitril
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 22 mg, 0,54 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 60 (100 mg, 0,41 mmol) a l-bróm-2-metoxyetánu (51 μΐ, 0,54 mmol) v dimetylformamide (1,5 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 4 hodiny sa mieša a rozloží vodou. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (10 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2 x 10 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu 100 % pentán až 100 % etylacetát a na záver zmesi etylacetátu a metanolu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (66 mg) vo forme bezfarebného oleja.
*H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11 - 7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 300, [MNa+] 322.
Mikroanalýza: zistené C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. Ci7H2iN3O2 vypočítané: C, 67,85; H, 7,12; N, 14,09 %.
Príklad 147
3-({5-[2-(Benzyloxy)etyl]-3-etyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluórbenzonitril
Hydrát hydrazínu (390 %, 8,00 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku enolu z preparatívneho postupu 60 (2,47 g, 6,69 mmol) v kyseline octovej (5 ml). Po 18 hodinovom miešaní sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (70 : 30 až 50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,8 g) vo forme žltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 364.
Mikroanalýza: zistené C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25. C2iH2oN302L. 0,60H20 vypočítané: C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17%.
Príklad 148
3- {[3-Etyl-5-(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-fluórbenzonitril
Chlorid železitý (9,30 g, 57,5 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku py5 razolu z príkladu 147 (2,10 g, 5,75 mmol) v dichlórmetáne (90 ml). Po 20 minútovom miešaní sa zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml), premyje vodou (100 ml) a potom nasýteným vodným roztokom etyléndiamíntetraacetátu sodného (70 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2 až 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,2 g) vo forme hnedého oleja, ktorý počas stálo tia stuhne.
NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,16 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, IH), 6,98 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 276.
Mikroanalýza: zistené C, 60, 69; H, 5,12; N, 15,08. Ci4Hi4N3O2F vypočítané: C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26 %. 15
Príklad 149
3-({5-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]-3-etyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluórbenzonitril
ch3
4-Hydroxybenzonitril (49 mg, 0,41 mmol), trifenylfosfin (106 mg, 0,41 mmol) a dietylazodikarboxylát 20 (65 μΐ, 0,41 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C postupne pridajú k roztoku alkoholu z príkladu 148 (74 mg, 0,27 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 18 hodín mieša, skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu (75 : 25, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg) vo forme žltého oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 377.
Príklady 150 až 152
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravujú podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 149, pri použití zodpovedajúceho arylalkoholu 5 ako východiskovej látky.
Pr. č. Východzí látka z pr.č. R Analytické dáta
1501 148 R ch3 bH NMR (400MHz, CDC13) : ô = 1.18 (t, 3H), 2,42 (s, 3H) , 2,52 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4.18 (t, 2H) , 6,83 (m, lH), 6,99 (m, 4H) , 8,04 (m, lH) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 367
1511 148 Xí R NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,19 (t, 3H) , 2,50 (q, 2H) , 2,98 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,85 (m, 1H) , 6,99 (m, 2H) , 7,12 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) ,
8,22 (m, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353
1521 148 x NH, 2H NMR (400MHZ, CDC13) : δ = 1,20 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,85 (brs, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (d, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 368
1 Tieto zlúčeniny sa prečistia na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu cyklohexán : etylacetát (75 : : 25, potom 66 : 34, potom 50 : 50, objemovo) až etylacetát a na záver zmesi etylacetátu a metanolu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo.
Príklad 153
5-({5-[2-(Benzyloxy)etyl]-3-etyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-izoftalonitril
Hydrát hydrazínu (177 μΐ, 3,66 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku surového enolu z preparatívneho postupu 61 (917 mg, 2,40 mmol) v kyseline octovej (10 ml). Po 18 hodinovom miešaní sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a cyklohexánu (75 : 25, objemovo) až zmesi toluénu a etylacetátu (50 : : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získaný produkt sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC na stĺpci Devenosil combi-rp C30 50 x 4,6 mm 3 μτη pri použití rozpúšťadlového gradientu 5 : 95 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová vo vode : acetonitril. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5 mg) vo forme bezfarebného oleja. 'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 231, [MNa+] 253.
Príklad 154
5-{[3-Etyl-5-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}izoftalonitril
Chlorid železitý (217 mg, 1,30 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 153 (50 mg, 0,13 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po 30 minútovom miešam sa zmes zriedi dichlórmetánom (20 ml), premyje vodou (100 ml) a potom nasýteným vodným roztokom etyléndiamíntetraacetátu sodného solution (20 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2 až 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (20 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,19 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 283.
Príklad 155
- {[5 -(Aminometyl)-1 -(2-hydroxyetyl)-3 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} -5 -chlórbenzonitril
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 31 (100 mg, 0,23 mmol) a tercbutylamóniumfluorid (360 μΐ IM roztoku v tetrahydrofuráne, 0,36 mmol) sa 3 hodiny miešajú v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole (2 ml) a prečistí na stĺpci BondElut® SCX (sulfónová kyselina na polymémom nosiči), ktorý sa premyje metanolom (2x3 ml), aby sa odstránili nečistoty a 2N vodným amoniakom, ktorým sa oddelí produkt. Tento postup sa dvakrát opakuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (40 mg) vo forme bezfarebného oleja.
H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 309.
Mikroanalýza: zistené C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38. Ci4Hi5ClN4O2.0,85CH3OH vypočítané: C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77 %.
Príklad 156
5- [(1 - Allyl-3 -terc-butyl-5-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy] izoftalonitril
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 120 mg, 3,15 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 130 (800 mg, 2,80 mmol) a allylbromidu (345 mg, 2,80 mmol) v dimetylformamide (30 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a zriedi etylacetátom (50 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (2 x 50 ml) a potom vodným chloridom sodným (50 ml). Organická fáza skoncentruje pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu pentán až etylacetát : pentán (20 : 80, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (600 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): a = 1,21 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: zistené C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11. CI9H2oN40. 0,05CH2Cl2 vypočítané: C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26%.
Príklad 157
5- {[3-terc-Butyl-1 -(2-hydroxyetyl)-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl]-oxy} izoftalonitril
Jodistan sodný (1,00 g, 4,60 mmol), oxid osmičelý (1,5 % roztok v terc-butanole, 190 mg, 0,02 mmol) a pyrazol z príkladu 156 (600 mg, 1,86 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti rozpustí v acetóne (9 ml) a vo vode (3 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša. Acetón sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (30 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2 x 30 ml) a potom vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový aldehyd sa rozpustí v metanole (15 ml) a k metanolickému roztoku sa po častiach pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá tetrahydroboritan sodný (84 mg, 2,22 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2 x 10 ml) a potom vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu pentán až etylacetát: pentán (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (250 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 325.
Mikroanalýza: zistené C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35. Ci8H2oN402.0,20CH2Cl2 vypočítané: C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41 %.
Príklad 158
- {[ 1 -(2-Aminoetyl)-3-terc-butyl-5-metyl-1 H-pyrazol-4-yl] -oxy} izoftalonitril
Difenylfosforylazid (305 mg, 1,10 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml). Výsledný roztok sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 157 (180 mg, 0,55 mmol), trifenylfosfínu (291 mg, 1,10 mmol) a dietylazodikarboxylátu (193 mg, 1,10 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša, pričom sa k nej pridá trifenylfosfín (291 mg, 1,10 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalších 18 hodín, pričom sa k nej pridá voda (180 μΐ, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa 64 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Biely pastovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 4,5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (55 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,22 (s, 9H), 1,78 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 324.
Mikroanalýza: zistené C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47.
CI8H21N5O. 0,20CH2Cl2 vypočítané: C, 64,22; H, 6,34; N, 20,57 %.
Príklad 159
3- {[3,5-Dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} -5 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)benzonitril
Uhličitan cézny (179 mg, 0,55 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku lH[l,2,4]triazolu (38 mg, 0,55 mmol) v dimetylsulfoxide (1 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša. K reakčnej zmesi sa pridá arylfluorid z preparatívneho postupu 62 (210 mg, 0,5 mmol) rozpustený v dimetylsulfoxide (1 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (15 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (25 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (15 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2 až 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (67,5 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 122 až 124 °C.
NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (brs, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353.
Mikroanalýza: zistené C, 60,69; H, 5,83; N, 22,98. Ci8H20N6O2.0,08CH2C12 vypočítané: C, 60,46; H, 5,66; N, 23, 40 %.
Príklady 160 až 162
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravujú podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 159, pri použití vhodných heterocyklických 25 zlúčenín ako východiskových látok.
Pr. č. (Východ. látka z prep. č.) R Analytické dáta
160 (62) ’H NMR (400MHz, CDC13): δ =1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,52 (q, 2H) , 3,62 (brs, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,08 (t, 2H) , 6,44 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,16 (s, 1H),7,25 (s, 1H) , 7,49 (d, 2H) . Teplota topenia 169 až 170°C. LRMS (termosprej): m/z [MH+] 379. Mikroanalýza: zistené C, 65,68; H, 5,98; N, 14,31. C2iH22N4O3 .0,09 CH2C12 vypočítané C, 65,61; H, 5,79; N, 14,51%
1611 (62) o XH NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H) , 3,56 (t, 1H), 4,04 (m, 2H) , 4,07 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353. HRMS: [MH+] 353,1722. Ci8H2oN602 vypočítané 353,1720.
1621 (62) o XH NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H) , 3,62 (t, 1H) , 4,04 (m, 2H) , 4,07 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) . LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 353. HRMS: [MH+] 353,1719. CisH2oN602 vypočítané 353,1720.
1 Obe tieto zlúčeniny sa izolujú po jedinej reakcii pri použití 1,2,3-triazolu z príkladu 161, ktorý je najpolárnejší.
Príklad 163
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluórbenzamid
01%
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 64 (432 mg, 1,07 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (30,3 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v metanole (4 ml). Metanolický roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje dich5 lórmetánom (10 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu (100 : 0 až 93 : 7, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (241 mg) vo forme bielej peny.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,68 (brs, IH), 4,04 (m, 4H), 5,59 (brs, IH), 5,88 (brs, IH), 6,71 (d, IH), 7,11 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: zistené C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56.
Ci6H2oFN303. 0,13CH2Cl2.0,12H20 vypočítané: C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56 %.
Príklady 164 až 167
Zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 163, pri použití zodpovedajúceho chráneného alkoholu ako východiskovej látky.
Pr .č. {Východ. látka z prep. č.) R Analytické dáta
T641 ah’nMR (400MHz, CDC13) : δ =1,13 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H) , 3,65 (brs,
(65) O IH) , 4,07 (t, 2H) , 4,11 (t, 2H> , 6,51
(s, IH), 7,00 (s, IH) , 7,56 (s, IH) , 7,63 (s, IH), 7,74 (s, IH) , 7,90 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+]352, [MNa+] 374. HRMS: [MH+] zistené 352, 1770. C19H22N5O2 vypočítané 352, 1768
1651 (66) Y NMR (400MHz, CDČ13) : δ =1,10 (äň F 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), , 4,00
(t, 2H), 4,06 (t, 2H) , 6,24 (t, IH),
6,60 (d, IH) , 7,18 (d, 2H) , 7,24 (d,
IH), 7,30 (s, IH) , 7,38 (t, IH). LRMS
(elektrosprej): m/z [MH+] 379, [MNa + ] 401. HRMS: [MH+] zistené 379,1766. C21H23N4O3 vypočítané 379, 1765 [MNa + ] zistené 401,1585. C2iH22N4<03Na vypočítané 401,1584
16 S1 (67) N 2H NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H) , 4,01 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,07 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) . LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 380, [MNa+] 402. HRMS: [MH+] zistené 380,1722. C20H22N5O3 vypočítané 380,1717
167* (68) o XH NMR (400MHz, CDClj): δ =1,11 (m, 6H) , 2,27 (s, 3H), 2,41 (q, 2H) , 2,50 (q, 2H) , 3,70 (s, 3H), 4,04 (t, 1H) , 4,08 (t, 2H), 5,64 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) . LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 396, [MNa+j 418. HRMS: [MH+] zistené 396,2027. C21H26N5O3 vypočítané 396,2030
1 Ako elučné činidlo sa pri prečistení týchto zlúčenín okamihovou chromatografiou na stĺpci použije zmes dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 až 80 : 20, objemovo).
2 Ako elučné činidlo sa pri prečistení tejto zlúčeniny okamihovou chromatografiou na stĺpci použije zmes 5 dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 až 98 : 2, objemovo).
Príklad 168
5- {[3-Cyklopropyl-5-etyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-oxy} izoftalonitril
a
Príklad 169
5-{[5-Cyklopropyl-3-etyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-oxy}izoftalonitril
Uhličitan draselný (91 mg, 0,66 mmol) a 2-(2-brómetoxy)-tetrahydropyrán (91 μΐ, 0,61 mmol) sa postupne pridajú k roztoku pyrazolu z príkladu 129 (152 mg, 0,55 mmol) v dimetylformamide (4 ml). Reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka 5 hodín zahrieva na 35 °C. V zmesi je stále prítomná východisková látka, takže sa teplota zvýši na 80 °C. Reakčná zmes sa mieša ďalších 18 hodín, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 24 mg, 0,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (50 ml) a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a cyklohexánu (75 : 25, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zmes regioizomérov (239 mg). Regioizoméry (239 mg, 0,55 mmol) a p-toluénsulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) sa rozpustí v metanole (5 ml). Metanolický roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetán (30 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získajú sa dva produkty vo forme bezfarebných olejov.
Menej poláme frakcie (príklad 168) 34 mg ‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ =0,76 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 3,39 (brs, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 321.
Polárnej šie frakcie (príklad 169) 9 mg 'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,62 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,38 (q, 2H), 3,42 (brs, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 323, [MH'] 321.
Príklad 170
5- {[5 -Etyl-1 -(2-hydroxyetyl)-3 -izopropyl-1 H-pyrazol-4-yl] -oxy} izoftalonitril
CHa
2-(2-Brómetoxy)tetrahydropyrán (91 μΐ, 0,60 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 131 (153 mg, 0,55 mmol) v dimetylformamide (4 ml). K výslednej zmesi sa pridá tetrahydroboritan sodný (60 % disperzia v oleji, 24 mg, 0,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a zriedi vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu (85 : 15, objemovo) ako elučné činidlo. Získajú sa oddelené izoméry vo forme bezfarebných olejov (83 mg izoméru 1 a 55 mg izoméru 2).
Najmenej polárny izomér (izomér 1) (83 mg, 0,20 mmol) a p-toluénsulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol) sa rozpustí v metanole (5 ml). Výsledný roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (30 ml) a dichlórmetán (30 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, skoncentrujú pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu (66 : 34, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (39 mg) vo forme oleja.
NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,05 (t, 3H), 1,14 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept, 1H), 3,77 (brs, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325.
Príklad 171
- {[3-Etyl-1 -(2-hydroxyetyl)-5 -izopropyl-1 H-pyrazol-4-yl] -oxy} izoftal oni trií
Najpolámejší izomér (izomér 2) z príkladu 170 (55 mg, 0,13 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (3 mg, 0,01 mmol) sa rozpustí v metanole (5 ml). Vzniknutý roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (30 ml) a dichlórmetán (30 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, skoncentrujú pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu a etylacetátu (66 : 33, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (39 mg) vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 6H), 2,49 (q, 2H), 2,97 (sept, 1H), 3,59 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325.
Príklad 172
2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]etylkarbamát
Trichlóracetylizokyanát (46 μί, 0,38 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá k roztoku alkoholu z príkladu 119 (100 mg, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (3,2 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša, pričom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni dichlórmetán. K zvyšku sa pridá metanol (1,6 ml), voda (1,6 ml) a uhličitan draselný (134 mg, 0,96 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín. Metanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,62 5 (brs, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 354.
Mikroanalýza: zistené C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82. Ci8Hi9N5O3.0,23EtOAc vypočítané: C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58%.
Príklad 173
N-{2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-etyl}sulfamid
Sulfamid (31 mg, 0,32 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku amínu z príkladu 127 (100 mg, 0,32 mmol) v dioxáne (0,5 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 100 °C, ochla15 dí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi etylacetát (15 ml) a vodu (15 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý olej ovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (25 mg) vo forme bielej pevnej látky.
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,12 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
Mikroanalýza: zistené C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. Ci7H2oN603S.O,95H20 vypočítané: C, 50,35; H, 5,44; N, 20,72 %.
Príklad 174
N- {2- [4-(3,5 -Dikyanofenoxy)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl]-etyl} -2-metoxyacetamid
Amín z príkladu 127 (100 mg, 0,32 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (68 mg, 0,35 mmol) a N,N-dimetylaminopyridín (43 mg, 0,35 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridajú k roztoku 1-metoxyoctovej kyseliny (27 μΐ, 0,35 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olej ovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (32 mg) vo forme bezfarebného oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 382.
Mikroanalýza: zistené C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59. C20H23N5O3.0,60H2O vypočítané: C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85 %.
Príklad 175
5- {[ 1 -(3-Azetidinyl)-3,5-dietyl- lH-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril
Chránený amín z preparatívneho postupu 69 (178 mg, 0,42 mmol) sa rozpustí v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (1 ml) a dioxánu (1 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (20 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje pri zníženom tlaku a prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (100 : 0 : 0, potom 98 : 2 : 0, potom 95 : 5 : 0, potom 95 : 5 : 0,5, potom 90 : : 10 : 1, potom 80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (33 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,05 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: zistené C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98. C18H19N50.0,38H2O vypočítané: C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04 %.
Príklad 176
- {[3,5 -Diéty 1-1-(3 -hydroxypropyl)-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} -izoftalonitril
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 70 (215 mg, 0,53 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) sa rozpustí v metanole (2 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzí vodu (10 ml) a dichlórmetán (10 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (148 mg) vo forme svetložltej pevnej látky pri teplote topenia 93 až 95 °C.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (t, IH), 3,69 (dt, 2H), 4,18 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347.
Mikroanalýza: zistené C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. Ci8H2oN402 vypočítané: C, 66,28; H, 6,24; N, 17,18 %.
Príklad 177
- [(3,5-Dietyl-1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy]izoftalonitril
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roz5 toku pyrazolu z príkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej metyljodid (117 mg, 0,82 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, rozloží vodou (0,2 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáza sa izoluje pri použití PTFE fŕitovej patróny Whatman (5 μτη) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlové10 ho gradientu etylacetát: pentán (20 : 80, objemovo) až etylacetát: metanol (90 : 10, objemovo) a dichlórmetán : metanol: 0, 88 amoniak (90 : 10 : 1, potom 80 : 20 : 1, objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (170 mg) vo forme žltej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 281.
Mikroanalýza: zistené C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6H,6N4O vypočítané: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %. Príklady 178 až 180
Zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 177, pri použití zodpovedajúceho alkylhalogenidu ako východiskovej látky.
Pr. č. (Východ. látka z pr.č.) R Analytické dáta
178 ΤΗ NMR (400MHz, CDC13) ; δ = 1,08 (t,
o 3H), 1,12 (t, 3H), 2,40 (q, 2H) , 2,54
(122) (q, 2H), 3,34 # (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 4,17 (t, 2H) , 7,38 (s, 2H) , 7,56 (s,
1H) . LRMS (elektrosprej): m/z [MH+]325, [MNa+] 347. Mikroanalýza: zistené C, 65,73; H, 6,17; N, 17,08. C18H20N4O3. .0,25H2O vypočítané C, 65,74; H, 6,28; N, 17,04%
1791'2 ΓΗ NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H) , 1,98 (tt, 2H) , 2,38 (q, 2H) , 2,51
(122) (q, 2H), 2,76 (t, 2H) , 4,09 (t, 2H) , 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H) . LRMS (elektrosprej); m/z [MH+] 324. Mikroanalýza: zistené C, 64,86; H, 6,51; N, 20,79. C13H21N50.0,57Η2Ο vypočítané C, 64,79; H, 6,69; N, 20,99%
1803 (122) 2H NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H) , 2,47
(q, 2H) , 3,79 (s, # 3H) , 4,82 (s, 2H) ,
Ύ' 7,40 (s, 2H), 7,57 (s, 1H) . LRMS
O (elektrosprej): m/z [MH+] 339. Mikroanalýza: zistené C, 63,58; H, 5,35; N, 16,35. CibHi8N4- Οβ,Ο,ΙΟΗςΟ vypočítané
C, 63,56; H, 5,39; N, 16,47%
1 Dve reakčné činidlá sa vo forme taveniny spolu 24 hodín zahrievajú pri 160 °C. Reakčná zmes sa spracuje tak, že sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáza sa zalkalizuje uhličitanom sodným. Po extrakcii dichlórmetánom sa organická fáza vysuší a skoncentruje na surový produkt.
2 Ako elučné činidlo sa pri prečistení tejto zlúčeniny okamihovou chromatografiou na stĺpci použije zmes dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5 až 80:20: 1, objemovo).
3 Ako elučné činidlo sa pri prečistení tejto zlúčeniny okamihovou chromatografiou na stĺpci použije zmes pentánu a etylacetátu (75 : 25 až 66 : 34, potom 50 : 50, objemovo).
4 Použije sa hydrochloridová soľ východiskového alkylhalogenidu.
Príklad 181
2- [4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl] acetamid
Ester z príkladu 180 (200 mg, 0,59 mmol) sa rozpustí v 2M metanolickom amoniaku (5 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri 75 °C a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,55 (brs, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 322.
Mikroanalýza: zistené C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. C16H16N4O vypočítané: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %.
Príklad 182
5- {[3,5-Dietyl-1 -(hydroxymetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril
Formaldehyd (37 % roztok vo vode, 253 pl, 3,14 mmol) sa pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 122 (440 mg, 1,65 mmol) v etanole (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri 80 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (15 ml) a vodu (10 ml). Organická fáza sa odstráni. Vodná fáza sa premyje etylacetátom (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4 90 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 267.
Mikroanalýza: zistené C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47. Ci6Hi6N4O2.0,15H2O vypočítané: C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24%.
Príklad 183
3-[({[4-(3-kyano-5-fluórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]-metyl}amino)metyl]benzamid
Pyrazol z preparatívneho postupu 75 (320 mg, 0,91 mmol) a amín z preparatívneho postupu 80 (680 mg, 4,61 mmol) sa v izopropylalkohole (5 ml) 1,5-hodiny zahrievajú k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlá. Získaný produkt sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC na stĺpci Devenosil combi-rp C30 50 x 4,6 mm 3 pm pri použití rozpúšťadlového gradientu 5 : 95 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová v acetonitrile : acetonitril (0-6 min. 95 : 5 až 50 : 50; 6 až 7 min. 50 : 50; 7 - 7,1 min. 50 : 5 0 až 5 : 95; 7,1 - 8 min. 5 : 95). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (38 mg).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 2,14 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 380.
Mikroanalýza: zistené C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69. C2oH18N502F.l,OOCF3C02H.l,10H20 vypočítané: C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65%.
Príklady 184 až 188
Zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 183, pri použití zodpovedajúceho pyrazolu (P) pripraveného podľa preparatívneho postupu uvedeného v tabuľke a amínu (A) pripraveného podľa preparatívneho postupu uvedeného v tabuľke ako východiskových látok.
Pr.č. P A X R Analytická dáta
1841 75 55 F x/- A NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ = 2,09 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 3,79 (S, 2H), 6,80 (d, IH), 6,93 (s, IH), 6,97 (d, IH) , 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 380
1851 76 55 CN XjX· Teplota topenia 114 až 116°C. NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,08 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,55 (s, IH), 7,77 (d, 2H), 7,79 (s, IH). LRMS (termosprej) m/z [MH+] 387
1861 18 80 Cl Xj° NHj Teplota topenia 98 až 101°C. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 5=2,04 (s, 3H), 3,62 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,20 (s, IH), 7,22 (d, IH) , 7,29 (t, IH) , 7,62 (s, IH), 7,81 (s, 1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 396. Mikroanalýza: zistené C, 56,98; H, 4,58; N, 17,69. C20Hi8C1N5O2.0,40 CH2C12 vypočítané C, 57,01; H, 4,41; N, 16,29%
1871'2'3 77 55 Me 2Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ =
2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ,
3,65 (s, 2H), 3,80 (s, 2H) ,
o JJ 6,85 (s, 1H) , 6, 95 (s, 1H) ,
7,10 (s, 1H), 7,30 (d, 2H) ,
7,70 (d, 2H). LRMS
(elektrosprej): m/z [MH+]
376, [M-H+] 374 .
Mikroanalýza: zistené c,
65,59; H, 5,65; N, 18 , 19-
C21H21N5O2, 0,50H2O vypočí tané
C, 65,51; H, 5,77; N,
18,22%
188“ 78 55 H XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ =
2,15 (s, 3H), 4,10 (s, 2H) ,
X) T 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 7,50 (m, 1H), 7,55 (d, 1H) , 2H) ,
7,90 (d, 2H). Mikroanal ýza:
zistené C, 53,51; H, 4 , 13;
N, 13,59. C20H19N5O2.1,25 TFA
vypočítané C, 53,63; H,
4,05; N, 13,90%
1 Pri prečistení tejto zlúčeniny nie je treba uskutočniť preparatívnu PLC.
2 Ako elučné činidlo pri prečistení tejto zlúčeniny okamihovou chromatografiou na stĺpci sa použije zmes dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5 až 90 : 10 : 1, objemovo).
3 Produkt sa trituruje s dichlórmetánom, ktorý obsahuje stopové množstvo metanolu. Pevná látka, ktorá vykryštalizuje, je nečistotou, ktorá sa odfiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (90 : 10 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
4 Preparatívna HPLC sa uskutočňuje na stĺpci LUNA C18 10 μηι 150 x 21,2 mm.
Príklad 189
5-[(3,5-Dicyklopropyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]izoftalonitril
Hydrát hydrazínu (133 gl, 2,75 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku diketónu z preparatívneho postupu 82 (735 mg, 2,50 mmol) v kyseline octovej (25 ml). Vzniknutá zmes sa 64 hodín mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (25 ml) a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (25 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2 až 96 : 4, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (473 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 168 až 170 °C.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 291.
Mikroanalýza: zistené C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18. C17Hi4N40.0,10H20 vypočítané: C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18%.
Príklad 190
5- {[3,5-Dicyklopropyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril
2-Hydroxyetylhydrazín (84 mg, 1,10 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku diketónu z preparatívneho postupu 82 (294 mg, 1,00 mmol) v kyseline octovej (10 ml). Po 64 hodinovom miešaní sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (25 ml) a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (25 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 až 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (137 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 115 až 117 °C.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,39 (brs, IH), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 355.
Mikroanalýza: zistené C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35. Ci9H|8N4O2.0,17H2O vypočítané: C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60 %.
Príklad 191
5-{[l-(2-Aminoetyl)-3,5-dicyklopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-zoftalonitril
Hydrochlorid 2-chlóretylamín (192 mg, 1,65 mmol) a pyrazol z príkladu 189 (440 mg, 1,50 mmol) sa ako tavenina 18 hodín zahrievajú na 160 °C. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (25 ml) a 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (25 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0 až 95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9,2 mg) vo forme bielej pevnej látky pri teplote topenia 175 až 177 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,57 (m, IH), 1,66 (m, IH), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s, IH).
Príklad 192
3- {[3-Cyklopropyl-1 -(2-hydroxyetyl)-5-metyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-metylbenzonitril
a
Príklad 193
3-{[5-Cyklopropyl-l-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitril
2-Hydroxyetylhydrazín (3261,4,80 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku diketónu z preparatívneho postupu 86 (1,00 g, 4,37 mmol) v kyseline octovej (10 ml). Po 18 hodinovom miešaní sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromato15 grafiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (50 : 50 až 100 : 0, objemovo) ako elučné činidlo. Získajú sa produkty vo forme svetložltých olejov. Najmenej poláme frakcie (príklad 192) 419 mg.
’H NMR (400 MHz, CDC13): o = 0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,54 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (brs, IH), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,08 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 298.
Mikroanalýza: zistené C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. Ci7H19N3O2 vypočítané: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13 %. Najpolámejšia frakcia (príklad 193) 201 mg ’H NMR (400 MHz, CDC13): a = 0,75 (m, 4H), 1,58 (m, IH), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (brs, IH), 4,00 (m, 4H), 6,92 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,10 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 298.
Mikroanalýza: zistené C, 68, 44; H, 6,49; N, 13,95. C|7Hi9N3O2 vypočítané: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13 %.
Príklad 194
-[3 -Cyklopropyl-1 -(2-amino-etyl)-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yloxy] -5 -metylbenzonitril
Alkohol z príkladu 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenylfosfín (309 mg, 1,18 mmol) a ftalimid (174 mg, 1,18 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (9 ml). K výslednému roztoku sa počas 10 minút pridá roztok diizopropylazodikarboxylátu (232 μΐ, 1,18 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (11 ml) a k etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (114 μΐ, 2,35 mmol). Hustá biela suspenzia sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, pričom sa k nej pridá metanol (10 ml). Metanolická zmes sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Organická fáza sa extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (5x10 ml), zalkalizuje IM vodným hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (135 mg) vo forme žltého oleja.
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,70 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 297.
Mikroanalýza: zistené C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30. Ci7H2oN40.0,36CH2Cl2 vypočítané: C, 63,78; H, 6,39; N, 17,14%.
Príklad 195
3- [(3 -Cyklopropyl-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy] -5 -metylbenzonitril
Hydrát hydrazínu (31 μΐ, 0,64 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku diketónu z preparatívneho postupu 86 (150 mg, 0,58 mmol) v kyseline octovej (1,3 ml). Po 24 hodinovom miešaní sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (60 : 40 až 40 : 60, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (140 mg).
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ =0,60 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 254.
Mikroanalýza: zistené C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10. 015Η15Ν30.0,29ΕίΟΑο vypočítané: C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88 %.
Príklad 196
3- {[ 1 -(3 - Aminopropyl)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} -5-metylbenzonitril
Hydrochlorid 3-chlórpropylamín (62 mg, 0,48 mmol) a pyrazol z príkladu 123 (113 mg, 0,44 mmol) sa ako tavenina 18 hodín zahrievajú na 150 °C. Po ochladení sa zvyšok prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (98 : 2 : 0 až 95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Vzhľadom na stále prítomnú nečistotu sa olejovitý produkt rozpustí v acetóne (3 ml) a k acetónovému roztoku sa pridá (L)-vínna kyselina (54 mg, 0,44 mmol). Výsledná zmes sa zahreje, aby vzni90 kol roztok a potom ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a premyje acetónom (10 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (127 mg) vo forme bielej pevnej látky, a to je tartrátová soľ.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,05 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej.): m/z [MH+] 313.
Mikroanalýza: nájdené C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H30N4O7 vypočítané: C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11 %.
Príklad 197
3- {[3,5-Dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -4-metoxybenzonitril
Uhličitan cézny (700 mg, 2,14 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku 2-metoxy-5-kyanofenolu (285 mg, 2,15 mmol) a diónu z preparatívneho postupu 2 (348 mg, 2,15 mmol) v acetóne (20 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (5 ml). Organická fáza sa izoluje pri použití fŕitovej patróny Whatman PTFE 5 μΜ a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v kyseline octovej (5,4 ml) a k výslednému roztoku sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá 2-hydroxyetylhydrazín (160 μΐ, 2,15 mmol). Po 18 hodinách sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu etylacetát: pentán (25 : 75 až 50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (182 mg).
*H NMR (400 MHz, CDC13): a = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,71 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
FRMS (termosprej): m/z [MH+] 316.
Mikroanalýza: nájdené C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. Ci7H2iN3O3 vypočítané: C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32 %. Príklady 198 až 199
Zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 197, pri použití /3-diketónu z preparatívneho postupu 2 a vhodného arylalkoholu ako východiskových látok.
Pr. č. R Analytické dáta
198 XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ = 1,04 (m7 6H), 2,42 (q, 2H} , 2,51 (q, 2H), 4,07 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H> , 6,60 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,82 (m, 1H) , 8,41 (m, 1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 311
199 -eJOO XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (m, 6H), 2,48 (q, 2H), 2,51 (q, 2H) , 4,03 (m, 2H), 4,10 (m, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,22 (m, 1H>, 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,69 (d, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+J 311. Mikroanalýza: nájdené C, 72,16; H, 7,20; N, 8,95. # C19H22N2O2.0, lOEtOAc vypočítané C, 72,45; H, 7,19; N, 8,63% _í
Príklad 200
2-[4-[3,5-Di(lH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]etanol
5
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 88 (254 mg, 0,53 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) sa rozpustí v metanole (4 ml). Metalický roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje dich10 lórmetánom (10 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, skoncentrujú pri zníženom tlaku a prečistia okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu (100 : 0 až 93 : 7, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (56 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 108 až 110 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,44 (s,
2H), 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7, 92 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 393, [MNa+] 415.
Mikroanalýza: nájdené C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11. C21H24N602.0,06CH2C12 vypočítané: C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14%.
Príklad 201
2- {3,5 -Diéty 1-4- [3 -fluór-5 -(1 H-pyrazol-1 -yl)fenoxy] -1 H-pyrazol-1 -yl} etanol
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) a p-toluénsulfónová kyselina (3,5 mg, 0,01 mmol) sa rozpustí v metanole (1 ml). Metalický roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (4 ml) a dichlórmetánu (4 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (10 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 až 98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (23 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): σ =1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 367.
HRMS: [MH+] nájdené 345, 1717. C18H22FN4O2 vypočítané: 345,1722.
Príklad 202
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metoxybenzonitril
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 90 (400 mg, 1,00 mmol) a p-toluénsulfonová kyselina (19 mg, 0,10 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml). Metanolický roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (40 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (97 : 3, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (174 mg) vo forme oleja.
NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 316.
Mikroanalýza: nájdené C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06. C|7H2iN3O3.0,08CH2Cl2 vypočítané: C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04 %.
Príklad 203
2-[4-(3,5-Difluórfenoxy)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-1 -yl] etylamín
Alkohol z príkladu 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenylfosfín (984 mg, 3,75 mmol) a ftalimid (552 mg, 3,75 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml). K vzniknutej zmesi sa počas 10 minút pridá diizopropylazodikarboxylát (738 μΐ, 3,75 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (25 ml) a k etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (303 μΐ, 6,25 mmol). Výsledná suspenzia sa 4 hodiny mieša pri 45 °C pod atmosférou dusíka a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole. Metanolický roztok sa nechá prejsť stĺpcom SCX, pričom na účely odstránenia nečistôt sa použije metanol a produkt sa eluuje 2M metanolickým amoniakom. Produkt sa prečistí okamiho93 vou chromatografiou na alumíne pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (90 : 10 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (212 mg) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,12 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H).
Mikroanalýza: nájdené C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35. Ci5H19F2N3O.0,26H2O vypočítané: C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01 %.
Príklad 204
- {[ 1 -(2-Aminoetyl)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl] oxy} -5 -fluórbenzamid
Alkohol z príkladu 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenylfosfín (346 mg, 1,32 mmol) a ftalimid (194 mg, 1,32 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (8 ml). K výslednému roztoku sa počas 10 minút pridá diizopropylazodikarboxylát (260 μΐ, 1,32 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (9 ml) a k etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (107 μΐ, 2,2 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 4 hodiny mieša pri 45 °C pod atmosférou dusíka a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole. Roztok sa nechá prejsť stĺpcom sulfónovej kyseliny na polymémom nosiči, pričom na účely odstránenia nečistôt sa použije metanol a potom sa 2M metanolickým amoniakom eluuje produkt. Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na alumíne pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (90 :10:1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (brs, 1H), 6,25 (brs, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (m, 2H).
HRMS: [MH+] nájdené 321,1718. C16H21FN4O2 vypočítané: 321, 1722.
Príklad 205
-[(3-Izopropyl-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy] -5 -metylbenzonitril
Hydrát hydrazínu (100 μΐ, 2,10 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku diketónu z preparatívneho postupu 91 (544 mg, 2,10 mmol) v kyseline octovej (10 ml). Po 64 hodinovom miešaní sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (66 : 34, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (308 mg) vo forme svetložltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 256.
Príklad 206
3- {[ 1 -(2-Aminoetyl)-3 -izopropyl-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl] -oxy} -5 -metylbenzonítril
Pyrazol z príkladu 205 (70 mg, 0,27 mmol) a hydrochlorid 2-chlóretylamínu (38 mg, 0,33 mmol) sa ako 5 tavenina 18 hodín zahrievajú na 150 °C. Zvyšok sa ochladí a prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (25 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 300.
Príklad 207
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-í-yl]-N-(2-pyridinylmetyl)acetamid
Štandardné roztoky: Kyselina z preparatívneho postupu 4 (800 mg, 2,33 mmol), lH-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluroniumhexafluórfosfát (822 mg, 3,50 mmol) a diizopropyletylamín (603 mg, 4,66 mmol) sa oddelene rozpustia v N,N-dimetylformamide (3x13 ml). So štandardnými roztokmi kyseliny a kopulačných činidiel (3 x 170 μΐ) na 96 jamkovej doštičke sa zmieša 2-(metylamino)pyridín (3 mg, 0,029 mmol). Výsledná zmes sa 14 hodín trepe pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dimetylsulfoxide (500 μΐ) a prečistí HPLC (Magellen C8(2) stĺpec 150 x 10 mm; použije sa gradientná mobilná fáza: 5 : 95 (objemovo) až 95 : 5 (objemovo) acetonitril: 0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode. Retenčný čas: 5,69 minúty.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 434.
Príklad 208 [4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-metyl-1 H-pyrazol-5-yl]acetonitril
Pyrazol z preparatívneho postupu 8 (1,00 g, 2,60 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k roztoku kyanidu sodného (284 mg, 5,20 mmol) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín zahrieva na 80 °C a ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Hnedý pevný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a vode (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Hnedý pevný produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (500 mg) s teplotou topenia 150 až 152 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 282.
Príklad 209
- {[4-(3,5 -Dichlórfenoxy)-3 -metyl-1 H-pyrazol-5 -yl] acetyl} -piperidín
Štandardné roztoky: Kyselina z preparatívneho postupu 92 (680 mg, 2,16 mmol) a lH-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluroniumhexafluórfosfát (761 mg, 3,23 mmol) sa oddelene rozpustí v zmesi N,N-dimetylformamidu a trietylamínu (96 : 4) (3 x 13 ml). So štandardnými roztokmi kyseliny a kopulačných činidiel (vždy 250 μί) na 96 jamkovej doštičke sa zmieša piperidín (3 mg, 0,031 mmol). Výsledná zmes sa 14 hodín trepe pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dimetylsulfoxide (500 μΐ) a prečistí HPLC (Magellen C8(2) stĺpec 150 x 10 mm; použije sa gradientná mobilná fáza: 5 : 95 (objemovo) až 95 : 5 (objemovo) acetonitril: 0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode.
Retenčný čas: 4,7 minúty
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 368.
Príklady 210 až 217
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 209, pri použití vhodného amínu.
Príklad číslo X HPLC retenčná. doba (min) LRMS (elektrospray) m/z [MH1
210 ~Q 3,9 384
211 5,5 459
212 Y 5,4 476
213 5,3 458
214 5,1 424
215 5,3 458
216 rC^g>- 4,9 408
217 CH, 5,2 404
Príklad 218
3-Chlór-5-[(5-{[(2-chlórbenzyl)amino]metyl}-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Štandardné roztoky: Bromid z preparatívneho postupu 18 (850 mg, 2,30 mmol) sa rozpustí v N-metylpyrolidinóne (43 ml).
2-Chlórbenzylamín (19 mg, 0,13 mmol) na 96 jamkovej doštičke sa zmieša s roztokom bromidu z preparatívneho postupu 18 (500 μΐ). Vzniknutá zmes sa 14 hodín trepe pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zmes sa rozpustí v dimetylsulfoxide (500 μΐ) a prečistí HPLC (stĺpec Magellen C8(2) 150 x 10 mm; gradientná mobilná fáza: 5 : 95 (objemovo) až 95 : 5 (objemovo) acetonitril: 0,1 % trifluóroctová kyselina vo vode.
Retenčný čas: 5,3 minúty.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 386.
Príklady 219 až 249
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 218, pri použití zodpovedajúceho amínu.
Príklad číslo X HPLC retenčná doba (mín) LRMS elektrosprej ÍMH4]
219 ~cP 4,2 367
220 4,1 366
221 Cl 3,8 374
222 3,2 353
223 Άζλ·*”· 4,2 366
22A H CH, oZ 3,7 334
225 H ácyiH. 3,7 445
226 tTo 4,1 366
227 387
228 4,2 380
228 tí 3,6 328
230 H CH, —CH 3,5 347
231 -M 4,3 387
232 H CF, 4,5 438
233 3,8 353
234 V—N HO 3,7 370
235 4,1 370
236 d-o 40 396
237 Ή 40 352
238 H 0—CH, 40 382
239 M 420
240 -«—/ ch, ^'^CH, 4/) 362
241 H.C—O 4>1 382
242 4,2 372
243 3,2 353
244 CFÍ 4,2 420
245 cr 4,4 421
246 3,7 353
247 4,4 421
248 H % <1 382
249 4/1 382
Príklad 250
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(metylsulfanyl)benzonitril
Chránený alkohol z preparatívneho postupu 93 (687 mg, 1,65 mmol) a p-toluénsulfonová kyselina (32 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v metanole (16 ml). Metanolický roztok sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a po 4 hodinách sa k nemu pridá ďalšia dávka p-toluénsulfónovej kyseliny (32 mg, 0,17 mmol).
Po 18 hodinách sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (40 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (97 : 3, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (487 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 72 °C.
100 'H NMR (400 MHz, CDC13) : σ = 1,14 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,10 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 332.
Mikroanalýza: nájdené C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. C17H21N3O2S vypočítané: C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68 %.
Príklad 251
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(metylsulfinyl)benzonitril
Vlhký oxid hlinitý sa pripraví tak, že sa k oxidu hlinitému (Brockman, kvalita I, 5 g) pridá voda (1 ml). Vlhký oxid hlinitý (400 mg) sa pridá k roztoku sulfidu z príkladu 250 (134 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá Oxone® (123 mg, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku a po 1 hodine sa k nej pridá ďalšia dávka Oxone (123 mg, 0,40 mmol). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrieva, potom ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Pevná látka sa premyje dichlórmetánom (20 ml). Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 99 : 1 do 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (92 mg) vo forme oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,12 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,24 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,49 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na+] 370.
Príklad 252
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(metylsulfonyl)benzonitril
K miešanému roztoku sulfidu z príkladu 250 (133 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri -78 °C pridá roztok m-chlórperoxybenzoovej kyseliny (138 mg 50 % hmotn. zmesi, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a výsledný roztok sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa rozloží prídavkom nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného (6 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Analýza 'iI NMR (400 MHz, CDClj) ukazuje, že sa získa zmes požadovaného produktu a sulfoxidu z príkladu 251. Surová zmes obsahujúca produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí na -78 “C a pridá sa k nemu m-chlórperoxybenzoová kyselina (138 mg 50 % hmotn. zmesi, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží prídavkom nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surová zmes obsahujúca produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise znečistená m-chlórperoxybenzoovou kyselinou. K roztoku tohto surového produktu v dichlórmetáne sa pri -78 °C pridá dimetylsulfoxid (30 gl, 0,4 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží prí101 davkom 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného (10 ml). Dichlórmetán sa odparí. Vodný zvyšok sa extrahuje dietyléterom (2x10 ml) a etylacetátom (10 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surová zmes obsahujúca produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (26 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 133 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, IH), 7,67 (s, IH), 7,84 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na+] 385.
HRMS: [MH+] 364, 1329. C18H20N6O2 vypočítané: 364,1326.
Príklad 253
3-{[3,5-Dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(dimetylamino)etoxy]benzonitril
K miešanému roztoku chráneného alkoholu z preparatívneho postupu 94 (180 mg, 0,39 mmol) v metanole (4 ml) sa pridá p-toluénsulfonová kyselina (89 mg, 0,47 mmol). Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (5 ml) a 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (5 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (3 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surová zmes obsahujúca produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (63 mg) vo forme oleja.
NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (m, 6H), 2,43 (m, 8H), 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (br s, IH), 4,08 (m, 6H), 6,70 (s, IH), 6,78 (s, IH), 6,81 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 373.
HRMS: [MH+] 373,2234. C20H29N4O3 vypočítané: 373,2234.
Príklady 254 až 256
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 253, pri ktorom sa ako východiskovou látkou použije zodpovedajúci chránený alkohol (PA) z preparatívneho postupu, ktorého číslo je uvedené v tabuľke (95 až 97).
102
PA
Analytické dáta
254
255
CH2CONH2
CH2CH2NHMe
NM R ( 400 MHz, CD Cl3) : δ = 1,13 (m, 6H) ,
2, 42 (q. 2H) , 2,53 (q. 2H) , 2,59 (s, 3H>,
3, 12 (t, 2H), 4,05 (m, 2H) , 4,09 (m, 2H) ,
4, 16 (t, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6, 81 (s, 1H) ,
6, 82 (s, 1H) . LRMS (APCI): m/z [MH+] 359
HRMS: [MH+] 359,2083. C19H27N4O3 vypočítané 359,2078 2H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 ra.
2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 4,09 (t, 2H), 4,46 (s, 2H) , 5,74 (br s,
1H) , 6,42 (br s, 1H) , 6,69(s, 1H) ,
6,85(s, 2H). LRMS (APCI): m/z 359 (MH+)
256
CH2CH2OCH3
2Η NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,12 (m, 6H) ,
2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,44 (s, 3H) ,
3,73 (t, 2H), 4,09 (m, 6H), 6,71 (s, 1H) ,
6,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H LRMS
(elektrosprej): m/z 360 (MH+ ) HRMS: [MH+]
360,1920. Ci9H26N3O4 vypočítané 360, 1918
Príklad 257
- {[ 1 -(2-Aminoetyl)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5 -metoxybenzonitril
Alkohol z príkladu 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenylfosfín (220 mg, 0,84 mmol) a ftalimid (124 mg, 0,84 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml). K vzniknutému roztoku sa prikvapká roztok diizopropylazodikarboxylátu (165 μΐ, 0,84 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (6 ml) a k etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (68 μΐ, 1,40 mmol). Výsledná suspenzia sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole. Roztok sa nechá prejsť cez stĺpec SCX, pričom na odstránenie nečistôt sa použije metanol a produkt sa eluuje 2M amoniakom v metanole. Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (90 : 10 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (67 mg) vo forme oleja.
103 'H NMR (400 MHz, CDC13): o = 1,13 (m, 6H), 2,19 (br s, 2H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 315 (MH+)
HRMS: [MH+] 315,1819. Ci7H23N4O2 vypočítané: 315,1816.
Príklad 258
3- {[ 1 -(2-Aminoetyl)-3,5-dietyl- lH-pyrazol-4-yl]oxy} -5-( 1 H-pyrazol-1 -yljbenzonitril
Alkohol z príkladu 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenylfosfm (362 mg, 1,38 mmol) a ftalimid (203 mg, 1,38 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C rozpustí v tetrahydrofuráne (8 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa prikvapká roztok diizopropylazodikarboxylátu (272 μΐ, 1,38 mmol) v tetrahydrofiúáne (1 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (9 ml) a k etanolickému roztoku sa pridá hydrát hydrazínu (112 μΐ, 2,3 mmol). Výsledná suspenzia sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole. Vzniknutý roztok sa nechá prejsť stĺpcom SCX, pričom nečistoty sa odstránia pri použití metanolu a produkt sa eluuje 2M amoniakom v metanole. Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 amoniaku (90 : 10 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (62 mg) vo forme oleja.
NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 351 (MH+)
HRMS: [MH+] 351, 1929. C19H22N4O2 vypočítané: 351,1928.
Príklad 259
3,5-Dichlórfenyl-3-metyl-5-[(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-metyl]-lH-pyrazol-4-yléter
K miešanému roztoku kyseliny (100 mg, 0,33 mmol) z preparatívneho postupu 92 v dimetylformamide (2 ml) sa v jednej dávke pridá karbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol). Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa k zmesi pridá (lZ)-N'-hydroxyetanimidamid (27 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa k nej druhá dávka karbonyldiimidazolu (59 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surová zmes obsahujúca produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (30 : 70, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (40 mg) vo forme svetložltého oleja.
NMR (400 MHz, CDC13): o = 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 339 (MH+)
104
Príklad 260
3-Fluór-5- {[ l-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
K miešanému roztoku chráneného alkoholu (85 mg, 0,21 mmol) z preparatívneho postupu 99 v metanole (0,5 ml) sa pridá para-toluénsulfónová kyselina (4 mg, 0,02 mmol). Po 5 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (60 : 40 a potom 40 : 60, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (54 mg) vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (APCI): m/z 330 (MH+)
Mikroanalýza: nájdené C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37. C|4H,^4^()2 vypočítané: C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76 %.
Príklad 261
5-[(3,5-Dietyl-l-{2-[(2-metoxyetoxy)metoxy]etyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy}izoftalonitril
K miešanému roztoku alkoholu (5,0 g, 16,11 mmol) z príkladu 119 v tetrahydrofuráne (65 ml) sa pri 0 °C pridá 2-metoxy-etoxymetylchlorid (2,39 ml, 20,94 mmol) a potom hydrid sodný (838 mg 60 % hmotn. disperzie v oleji, 20, 94 mmol). Po 10 minútach sa reakčná zmes 18 hodín zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a po kvapkách zriedi nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (3 ml). Vzniknutá zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (250 ml) a vodu (200 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (150 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,38 g) vo forme bezfarebného oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 399 (MH+)
Mikroanalýza: nájdené C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51. C21H26N4O4 + 0,43H2O vypočítané: C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79%.
105
Príklad 262
3-Kyano-5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-oxy}benzamid
K miešanému roztoku pyrazolu (60 mg) z preparatívneho postupu 100 v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá 5 chlorid hlinitý (134 mg, 1 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 18 hodinách pridá ľad a zmes sa zneutralizuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, zriedi vodou (30 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 40 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (27 mg) vo forme bezfa10 rebného skla.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 329 (MH+)
Príklad 263
5- {[5-Etyl-3 -(1 -hydroxyetyl)- lH-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril
K miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 102 (219 mg, 0,57 mmol) v tetrahydrofuráne (2,5 ml) sa pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (0,5 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom 18 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 100 : 0 do 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (68 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,21 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 283 (MH+)
106
Príklad 264
5- {[5-Etyl-3 -(1 -hydroxyetyl)-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} izoftalonitril
OH
K miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 103 (80 mg, 0,19 mmol) v metanole (1 ml) sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (4 mg, 0,02 mmol). Po 5 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 100 : 0 do 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (44 mg) vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (q, IH), 7,44 (s, 2H), 7,57 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z 327 (MH+)
Príklad 265
3- {[3,5-Dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-(5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril
K miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 105 (235 mg, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá chlorid hlinitý (373 mg, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, zriedi vodou (6 ml) a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (6 ml). Organická fáza sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 99 : 1 do 80 : 20, objemovo) a potom zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa nečistá vzorka titulnej zlúčeniny (44 mg) vo forme bielej pevnej látky. Tento produkt sa ďalej prečistí HPLC na stĺpci Phenomonex Luna C18(150x21,2 mm) pri použití rozpúšťadlového gradientu 5 : 95 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová v acetonitrile : acetonitril (0 až 1 min. 80 : 20; 1 až 7 min. 80 : 20 až 0 : 100; 7 až 12 min. 0 : 100; 12 až 12,1 min. 0 : 100 až 80 : 20; 12,1 až 15 min. 80 : 20). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (38 mg) vo forme bielej pevnej látky. Retenčný čas 5,7 minúty.
LRMS (elektrosprej): m/z 422 (MH+)
107
Príklady 266 až 268
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 265, pri použití vhodného chráneného alkoholu 5 (PA) z preparatívneho postupu, ktorého číslo je uvedené v tabuľke (106 až 108).
Príklad číslo PA z prep. postupu č. R Analytické dáta
266 106 Me Retenčná doba 4,8 minúty LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 368
267 107 Et Retenčná doba 5,3 minúty LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 382
268 108 ipr Retenčná doba 5,7 minúty LRMS (elektrosprej): m/z 396 (MH+)
Príklad 269
5-[({[4-(3-Chlór-5-kyanofenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]-metyl}amino)metyl]nikotínamid
K miešanému roztoku amínu z preparatívneho postupu 111 (650 mg, 1,70 mmol) v izopropylalkohole (6 ml) sa pridá pyrazol z preparatívneho postupu 18 (210 mg, 0,57 mmol) a potom uhličitan draselný (240 mg, 1,70 mmol). Reakčná zmes sa 1,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, potom 90 : 10 : 1 a potom 80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa nečistá vzorka požadovaného produktu. Okamihová chromatografia sa opakuje pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (100 : 0 : 0, potom
108 : 5 : 0,5 a potom 90 : 10 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10 mg) vo forme svetložltej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 419 (M+Na+)
HRMS: [MH+] 397, 1173. C19HI8N6O2C1 vypočítané: 397,1175.
Príklad 270
2-[({[4-(3-Chlór-5-kyanofenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol-5-yl]-metyl}amino)metyl]izonikotínamid
K miešanej suspenzii amínu z preparatívneho postupu 115 (250 mg, 1,66 mmol) a pyrazolu z preparatívneho postupu 18 (155 mg, 0,42 mmol) v izopropylalkohole (6 ml) sa pridá tetrahydofurán (2 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (85 : 15 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa nečistá vzorka titulnej zlúčeniny. Produkt sa ďalej prečistí HPLC na stĺpci Phenomonex Luna C8(II) (10 μΜ 150 x 21,2 mm) pri použití rozpúšťadlového gradientu 5 : 95 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová v acetonitrile : acetonitril (0 až 6 min. 95 : : 5 až 0 : 100; 6 až 10 min. 0 : 100). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (65 mg) vo forme špinavobielej pevnej látky.
Retenčný čas: 3,40 minúty ‘H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 2,14 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,68 (d, 1H)
LRMS (elektrosprej): m/z 397 (MH“)
Mikroanalýza: nájdené C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07. C|9H)7N6O2C1 + 1, 9CF3CO2H vypočítané: C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70%.
Príklad 271
Di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]etylfosfát
K miešanému roztoku alkoholu z príkladu 119 (500 mg, 1,60 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá tetrazol (226 mg, 3,20 mmol) a potom di-terc-butyl-N,N-diizopropylfosforamidit (1,02 ml, 3,20 mmol). Po 4 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a po častiach sa k nej pridá m-chlórperoxybenzoová kyselina (1,0 g 50 % hmotn. zmesi, 3 mmol) (POZOR, dôjde k exotermickej reakcii). Po 10 minútach sa zmes zahreje na teplotu miestnosti a zriedi dichlórmetánom (50 ml). Výsledný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (20 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (20 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou
109 chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (100 : 0 : 0, potom 99 : 1 : 0,1 a potom 98:2: 0,2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa vzorka titulnej zlúčeniny (660 mg) ’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 525 (MH+)
Mikroanalýza: nájdené C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33. C25H35N4O5P+H2O vypočítané: C, 57,68; H, 7,16; N, 10,76%.
Príklad 272
2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]etyl-dihydrogénfosfát
CH,
K miešanému roztoku esteru kyseliny fosforečnej z príkladu 271 (250 mg, 0,48 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0 °C pridá trifluóroctová kyselina (0,5 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 4 hodinách sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí HPLC na stĺpci Phenomonex Luna C8(II) (10 μτα, 150 x 21,2 mm) pri použití rozpúšťadlového gradientu 5 : 95 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová v acetonitrile : acetonitril (0 až 1,9 min. 95 : 5; 2 až 10 min. 90 : 10 až 30 : 70; 10,0 až 13,8 min. 30 : 70; 13,8 až 13,9 min. 30 : 70 až 95 : 5; 13,9 až 15 min. 95 : 5). Získa sa vzorka požadovaného produktu, ktorý sa ďalej prečistí prekryštalizovaním zo zmesi acetonitrilu a vody. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 198 až 199 °C.
Retenčný čas: 2,31 minúty ’H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,09 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 391 (MH+)
Mikroanalýza: nájdené C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06. C17H19N4O5P + 0,5H2O vypočítané: C, 51,13; H, 5,05; N,
14,03 %.
Príklad 273
Sulfátová soľ 5- {[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} izoftalonitrilu
K miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 119 (200 mg, 0,65 mmol) v acetóne (5 ml) sa pridá kyselina sírová (0,32 ml 2M vodného roztoku, 0,64 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa nechá odpariť. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi toluénu a acetónu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (160 mg) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 105 až 110 °C.
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,22 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 4,12 (bs, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,75 (bs, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 2 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48. Ci7H18N4O2.H2SO4 vypočítané: C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72%.
110
Príklad 274
Benzénsulfonátová soľ 5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}izoftalonitrilu
K miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 119 (20 g, 65 mmol) v acetóne (200 ml) sa pridá benzénsulfó5 nová kyselina (10,7 g, 68 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát prekry štalizuj e z acetónu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (16,2 g) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 142 až 144 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,05 - 1,08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, 2H).
Mikroanalýza: nájdené C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S vypočítané: C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96 %.
Príklad 275 p-Toluénsulfonátová soľ 5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}izoftalonitrilu
K miešanej suspenzii pyrazolu z príkladu 119 (300 mg, 1,00 mmol) v etanole (2 ml) sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (202 mg, 1,10 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli, dokiaľ sa pevná látka nerozpustí, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru, odfiltruje a prekryštalizuje z izopropylalkoholu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (200 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 120 °C.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): σ = 1,00 (m, 6H), 2,24 (m, 5H), 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S vypočítané: C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61 %.
111
Príklad 276
Metánsulfonátová soľ 5-{[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy}izoftalonitrilu
K miešanej suspenzii pyrazolu z príkladu 119 (250 mg, 0,83 mmol) v izopropylalkohole (3 ml) sa pridá 5 metánsulfónová kyselina (52 μί, 0,91 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli, dokiaľ sa pevná látka nerozpustí. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku skoncentruje na objem 1 ml. Vyzrážaná biela pevná látka sa premyje chladným izopropylalkoholom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (239 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 144 až 146 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): σ = 1,02 (m, 6H), 2,32 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 10 4,02 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. C18H22N4O5S vypočítané: C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78 %.
Príklad 277
Bismetánsulfonátová soľ 3- {[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-metylbenzonitrilu
K miešanému roztoku amínu z príkladu 125 (119 mg, 0,40 mmol) v etanole (2 ml) sa pridá metánsulfónová kyselina (1,00 ml 0,84M roztoku v etanole, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa sčasti odstránil etanol. K odparku sa pridá dietyléter a acetón. Vyzrážaná biela pevná látka sa odfiltruje a premyje zmesou dietyléteru a acetónu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (153 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 146 až 148 °C.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,09 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,68 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [voľná báza+H+] 299
Mikroanalýza: nájdené C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27. Ci9H3oN407S2.0,50H20 vypočítané: C, 45,68; H, 6,25; N,
11,21%.
Príklad 278
Fosfátová soľ 3-{[l-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitrilu
112
K miešanému roztoku amínu z príkladu 125 (251 mg, 0,84 mmol) v etanole (5 ml) sa pridá kyselina fosforečná (63 μΐ, 0,93 mmol). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etanolom a potom dietyléterom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (265 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 210 až 211 °C.
’H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (s, IH), 7,05 (s, IH), 7,18 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [voľná báza+H+] 299
Mikroanalýza: nájdené C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P vypočítané: C, 51,51; H, 6,36; N, 14,14 %.
Príklad 279 (L)-Tartrátová soľ 3- {[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5-diéty 1-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-metylbenzonitrilu
K miešanému roztoku amínu z príkladu 125 (500 mg, 1,68 mmol) v acetóne (15 ml) sa pridá (L)-vínna kyselina (252 mg, 1,68 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli, dokiaľ sa pevná látka úplne nerozpustí a potom ochladí na teplotu miestnosti. Biela zrazenina sa odfiltruje a premyje acetónom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (515 mg) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 159 až 161 °C.
NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,05 - 1,10 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34 - 2,41 (m, 2H), 2,53 - 2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, IH), 7,05 (s, IH), 7,17 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [voľná báza+H+] 299
Mikroanalýza: nájdené C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11. C2iH28N4O7.0,65H2O vypočítané: C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10%.
Príklad 280
Sukcinátová soľ 3-{[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitrilu
• HOgCCHjCHjCOjH
K miešanému roztoku amínu z príkladu 125 (235 mg, 0,79 mmol) v acetóne (7 ml) sa pridá kyselina jantárová (93 mg, 0,79 mmol). Po 2 minútach sa zmes pod prúdom dusíka skoncentruje na objem asi 3 ml, pričom dôjde k vzniku bielych kryštálov. Zrazenina sa odfiltruje a premyje acetónom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (172 mg) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 155 °C.
‘H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,03 - 1,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,95 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,22 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [voľná báza+H+] 299
Mikroanalýza: nájdené C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C2iH28N4O5 vypočítané: C, 60,56; H, 6,78; N, 13,45 %.
113
Príklad 281 (L)-Citrátová soľ 3-{[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitrilu
' HOjCCHgCfOHXCOjHlCHjCOjH
K miešanému roztoku amínu z príkladu 125 (140 mg, 0,47 mmol) v acetóne (3 ml) sa pridá kyselina citrónová (90 mg, 0,47 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša, dokiaľ nedôjde k úplnému rozpusteniu, potom pod prúdom dusíka skoncentruje na objem asi 1 ml a 1,5-hodiny chladí v mraziacom boxe. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (149 mg) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 180 až 182 °C.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 1,04 - 1,07 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s, IH), 7,08 (s, IH), 7,21 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [voľná báza+H+] 299
Mikroanalýza: nájdené C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H30N4O8 vypočítané: C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42 %.
Príklad 282
5- {[3,5-Dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril
2-Hydroxyetylhydrazín (8,43 ml, 124 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k roztoku diketónu z preparatívneho postupu 45 (30,5 g, 113 mmol) v kyseline octovej (300 ml). Reakčná zmes sa 90 minút mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Oranžový pevný zvyšok sa spojí s oranžovou pevnou látkou z ďalšej reakcie, ktorá sa uskutočňuje rovnakým spôsobom. Spojené surové produkty sa prečistia okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (75 : 25 objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. Analýza protónovou NMR ukáže prítomnosť pridružených nečistôt. Produkt sa teda prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (50 : 50 objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 125 °C.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): a = 1,13 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,53 (2H, q), 3,53 (IH, m), 4,11 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,58 (IH, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 311.
Mikroanalýza: nájdené: C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. Ci7Hi8N4O2 vypočítané: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05 %.
Príklad 283
2-[4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3-etyl- ΙΗ-pyrazol-1 -yljetylamín -yljetylamín
a 2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-etyl-lH-pyrazol-l-
114
Pyrazol z príkladu 42 (1,03 g, 4,00 mmol) a hydrochlorid 2-chlóretylamínu (510 mg, 4,40 mmol) sa ako tavenina 24 hodín zahrievajú na 150 °C. Reakčná zmes sa ochladí a roztok zvyšku v dichlórmetáne (100 ml) sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu draselného (50 ml), vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (93 : 7 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získajú sa zlúčeniny uvedené v nadpise (768 mg) (pomer regioizomérov 85 : 15) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,16 (hlavný, t, 3H), 1,16 (menšinový, t, 3H), 2,47 (hlavný, q, 2H), 2,60 (menšinový, q, 2H), 3,13 (hlavný, m, 2H), 3,13 (menšinový, m, 2H), 4,10 (hlavný, m, 2H), 4,10 (menšinový, m, 2H), 4,24 (hlavný, t, 2H), 4,24 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavný, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,02 (hlavný, s, 1H), 7,02 (menšinový, s, 1H), 7,27 (hlavný, s, 1H), 7,31 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 300.
V nasledujúcich preparatívnych postupoch je opísaná príprava určitých medziproduktov, ktoré sa používajú v predchádzajúcich príkladoch.
Preparatívny postup 1
3-(3,5-Dichlórfenoxy)-2,4-pentandión
3-Chlór-2,4-pentandión (183 gL, 1,53 mmol)) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanej suspenzii 3,5-dichlórfenolu (250 mg, 1,53 mmol) a uhličitanu draselného (233 mg, 1,69 mmol) v acetóne (7,7 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, potom 3,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a pridá sa k nej jodid sodný (230 mg, 1,53 mmol). Reakčná zmes sa ďalej 3,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, znovu ochladí a zriedi vodou (5 ml). Výsledná zmes sa v digestore skoncentruje pri zníženom tlaku (Pozor: možná tvorba reziduálneho lakry-mans), aby sa odstránil acetón. Vzniknutý červený vodný roztok sa zriedi 2M kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom siričitanu sodného (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na červený olej (344 mg). Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (118 mg) vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 91 až 92 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 2,04 (s, 6H), 6,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 14,38 (br.s, 1H)
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 278.
Mikroanalýza: nájdené: C, 50,43; H, 3,84. CHH10CI2O3 vypočítané: C, 50,60; H, 3,86 %.
Preparatívny postup 2
4-Chlór-3,5-heptandión
Chlórtrimetylsilan (29,7 ml, 0,234 mol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému svetložltému roztoku tetrabutylamóniumbromidu (1,26 g, 3,9 mmol) v suchom acetonitrile (116 ml). Získaný roztok sa ochladí ľadom a počas 5 minút sa k nemu prikvapká 3,5-heptandión (10,6 ml, 78,0 mmol) a potom suchý dimetylsulfoxid (16,6 ml, 0,234 mol), pričom dôjde k vzniku žltého roztoku. Tento roztok sa pri miešaní počas 4 hodín pomaly zahreje na teplotu miestnosti. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (1 liter). Vodná zmes sa 10 minút mieša a potom extrahuje éterom (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). Spojené éterové vrstvy sa
115 vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí destiláciou pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,5 g) vo forme svetložltého oleja s teplotou varu 102 až 105 °C/7,2 kPa, ktorá obsahuje asi 10 % 4,4-dichlór-3,5-heptandiónu (predpoklad podľa mikroanalýzy).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketón), 15,50 (s, 0,8H, enol). LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 180 (titulná zlúčenina) a 214 (dichlórovaná nečistota).
Preparatívny postup 3
Etyl-4-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-3-oxobutanoát
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 250 mg, 6,17 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazolu (800 mg, 2,81 mmol, z príkladu 3) v suchom N, N-dimetylformamide (5 ml). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša, pričom dôjde k vývoju vodíka. K zmesi sa pridá etyl-4-chlóracetoacetát (0,42 ml, 3,09 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom vody (0,5 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v etylacetáte (50 ml) sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (30 : 70, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,1 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 82 až 84 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,40 (6H, m), 1,26 (3H, t), 2,44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,96 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7, 02 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 413.
Mikroanalýza: nájdené: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. Ci5H15Cl2N3O vypočítané: C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78 %. Preparatívny postup 4 [4-(3,5 -Dichlórfenoxy)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-1 -yljoctová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (IM, 6,2 ml, 6,2 mmol) sa pri 0 °C prikvapká k miešanému roztoku esteru (2 g, 5,6 mmol) z príkladu 9 v tetrahydrofuráne (20 ml). Po 1 hodine sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a k zvyšku sa pri intenzívnom miešaní pridá kyselina chlorovodíková. Vzniknutá biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou, premyje éterom (3 x 30 ml) a vysuší pri použití vákuovej pištole pri 6 °C/1,3 kPa.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,5 g) s teplotou topenia 157 až 158 °C. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,13 (6H, m), 2,52 (2H, q), 2,60 (2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,14 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 341.
116
Preparatívny postup 5
Uhličitan cézny (108 g, 0,33 mol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku 3,5-dichlórfenolu (49 g, 0,30 mol) v acetóne (900 ml). K tejto suspenzii sa prikvapká roztok l-bróm-2-butanónu (30,6 ml, 0,30 mol) v acetóne (300 ml). Vzniknutá suspenzia sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (200 ml). Acetón sa odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri vzniku číreho oleja. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a cyklohexánu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (65 g) vo forme žltého oleja.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 250.
Preparatívny postup 6
2-(3,5-Dichlórfenoxy)-l-(dimetylamino)-l-penten-3-ón
Roztok ketónu z preparatívneho postupu 5 (65 g, 0,28 mol) v dimetylacetále Ν,Ν-dimetylformamidu (75 ml, 0,56 mol) sa pri použití Dean-Starkového zariadenia 10 hodín zahrieva na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) a potom pentánu a etylacetátu (60 : 40, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (55 g) vo forme žltého oleje, ktorý počas státia stuhne. Výsledná žltá pevná látka sa premyje pentánom (100 ml) a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (28 g) vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 96 až 97 °C.
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): σ = 0,98 (t, 3H), 2,30 (br s, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 288.
Preparatívny postup 7
- Acety 1-4-(3,5 -dichlórfenoxy)-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol
117
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 684 mg, 17,1 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku acetylchloridu (1,21 ml, 17,1 mmol) a pyrazolu z príkladu 53 (4,00 g, 15,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom rozloží prídavkom vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (30 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltú pevnú látku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a dietyléteru (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,0 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia <60 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Preparatívny postup 8 l-Acetyl-3-(brómmetyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-metyl-lH-pyrazol
N-Brómsukcínimid (2,70 g, 15,0 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 7 (3,00 g, 10,0 mmol) v 1,1,1-trichlóretáne (40 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 80 °C, potom sa k nej pridá azobisizobutyronitril (2 mg). Reakčná zmes sa ďalej 3 hodiny zahrieva a potom ochladí na teplotu miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje. Filtrát skoncentruje pri zníženom tlaku a žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltú pevnú látku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získaná žltá pevná látka sa premyje ľadovo chladným éterom (20 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,3 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 111 až 113 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 379.
Preparatívny postup 9
4-( 3 -Kyano fenoxy) -3,5 -heptandión
Zmes 0-diketónu z preparatívneho postupu 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-kyanofenolu (1,31 g, 11,0 mmol), uhličitanu cézneho (3,58 g, 11,0 mmol) a acetónu (44 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným chloridom sodným (25 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (10 : 90, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,10 g) vo forme žltého oleja.
'H-NHR (400 MHz, CDClj): σ = 1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, IH), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, IH). LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 263.
118
Preparatívny postup 10 terc-Butyl-3-(hydroxymetyl)-4-morfolínkarboxylát
Bóran (38,1 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 38,1 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanej suspenzii 3-morfolínkarboxylovej kyseliny (1,00 g, 7,63 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku. Po vzniku homogénnej zmesi sa v zahrievaní pokračuje ešte 12 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Zvyšok sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného, vzniknutý roztok sa 5 dní mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá di-terc-butyldikarbonát (1,66 g, 7,63 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša a zriedi éterom (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým, prefdtruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) a potom etylacetátu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,30 g) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 1H), 3,19 (brt, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,87 (m, 6H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 218.
Preparatívny postup 11 terc-Butyl-3- {[(metylsulfonyl)oxy]metyl} -4-morfolín-karboxylát
Trietylamín (1,15 ml, 8,29 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku alkoholu z preparatívneho postupu 10 (1,20 g, 5,52 mmol) a anhydridu metánsulfónovej kyseliny (1,44 g, 5,52 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vody (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,20 g) vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,49 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 4,39 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 313.
119
Preparatívny postup 12
Metyl-2-(3,5-dichlórfenoxy)-3-oxopentanoát
GI
Zmes metyl-2-chlór-3-pentanoátu (25,0 g, 152 mmol), 3,5-dichlórfenolu (24,6 g, 152 mmol), uhličitanu cézneho (54,4 g, 167 mmol) a acetónu (500 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným chloridom sodným (25 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa oranžový olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a toluénu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (40,0 g) vo forme ružového oleja.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,16 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,10 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 308.
Preparatívny postup 13
4-(3,5-Dichlórfenoxy)-5-etyl-2-(2-hydroxyetyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-ón
Roztok 2-hydroxyetylhydrazínu (4,30 g, 56,7 mmol) v ľadovej kyseline octovej (2,0 ml) sa pridá k miešanému roztoku ketoesteru z preparatívneho postupu 12 (15,0 g, 51,5 mol) v ľadovej kyseline octovej (100 ml). Výsledný roztok sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10,1 g) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 317.
Mikroanalýza: nájdené: C, 48, 86; H, 4,44; N, 9,01. Ci3Hi4N2O3CO2 vypočítané: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83 %.
Preparatívny postup 14
2-(2-{[terc-Butyl(dimetyl)silyl]oxy}etyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-etyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-ón
120 terc-Butyldimetylsilylchlorid (8,14 g, 54,0 mmol) sa v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 13 (14,3 g, 45,0 mmol) a imidazolu (3,98 g, 58,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (90 ml). Výsledný roztok sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (300 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9,56 g) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 0,15 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 431.
Mikroanalýza: nájdené: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46. C19H28N2O3Cl2Si vypočítané: C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49 %. Preparatívny postup 15
-(2- {[terc-Butyl(dimetyl)silyl] oxy} etyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy-3 -etyl-1 H-pyrazol-5 -yltrifluórmetánsulfonát
Fenyltriflamid (3,70 g, 10,5 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 14 (4,10 g, 9,50 mmol) a trietylamínu (1,60 ml, 11,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom naleje do vody (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,10 g) vo forme nachovo sfarbeného oleja.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,17 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 563.
Preparatívny postup 16
3-(l-Acetyl-2-oxopropoxy)-5-chlórbenzonitril
Zmes 3-chlór-2,4-pentandiónu (6,73 g, 50,0 mmol), fenolu z preparatívneho postupu 36 (7,67 g, 50,0 mmol), 30 uhličitanu cézneho (18,0 g, 55,4 mmol) a acetónu (40 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej N,N-dimetylformamid (6 ml) a acetón (30 ml). Reakčná zmes sa ďalších 12 hodín zahrieva na 70 °C a potom ochladí. Pevná látka sa odfiltruje a rozpustí v IM vodnej kyseline chlorovodíkovej (150 ml). Získaný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a fil35 trát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,50 g) vo forme hnedej pevnej látky s teplotou topenia 105 až 108 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
121
Preparatívny postup 17
3-[( 1 -Acetyl-3,5-dimetyl- lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-chlórbenzonitril
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 840 mg, 21,0 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku acetylchloridu (1,50 ml, 21,0 mmol) a pyrazolu z príkladu 76 (4,80 g, 19,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C a potom rozloží prídavkom vody (200 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 120 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltú pevnú látku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,00 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia <60 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, IH), 7,08 (m, IH), 7,29 (m, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 290.
Preparatívny postup 18
3- {[ 1 - Acetyl-3 -(brommetyl)-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5 -chlórbenzonitril
N-Bromsukcínimid (4,60 g, 25,6 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 17 (5,00 g, 17,3 mmol) v 1,1,1-trichlóretáne (70 ml) a azobisizobutyronitrile (20 mg). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 80 °C a potom ochladí na teplotu miestnosti. K zmesi sa pridá druhá dávka N-brómsukcínimidu (2,00 g, 11,2 mmol). Reakčná zmes sa ďalej 4 hodiny zahrieva na 80 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a dichlórmetánu (25 : 75, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,30 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 122 až 123 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, IH), 7,22 (s, IH), 7,39 (s, IH).
Preparatívny postup 19 3 -Chlór-5,5 -dimetyl-2,4-hexandión
Chlórtrimetylsilan (26,8 ml, 0,21 mol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému svetložltému roztoku tetrabutylamóniumbromidu (1,13 g, 3,50 mmol) v suchom acetonitrile (100 ml).
122
Získaný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli, počas 5 minút sa k nemu prikvapká 5,5-dimetyl-hexán-2,4-dión (10,0 g, 70,4 mmol) a potom suchý dimetyl-sulfoxid (14,7 ml, 0,21 mol). Výsledný žltý roztok sa nechá pomaly počas 3 hodín pri miešam zahriať na teplotu miestnosti. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (1000 ml), 10 minút mieša a potom extrahuje éterom (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí destiláciou pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10,0 g) vo forme svetložltého oleja, s teplotou varu 220 až 225 °C pri 8 kPa.
‘H-NMR (400 MHz, CDCls): a = 1,25 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 5,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 194.
Preparatívny postup 20
4-[(Metylamino)metyl]benzonitril
CN
4-Kyanobenzaldehyd (12,0 g, 92,0 mmol), metylamín (69 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 137 mmol) a síran horečnatý (45 g) sa pri teplote miestnosti miešajú v dichlórmetáne (300 ml) počas 5 dní. Vzniknutá zmes sa prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v metanole (200 ml) k metanolickému roztoku sa pri intenzívnom miešaní opatrne pridá tetrahydroboritan sodný (4,10 g, 109 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 1 hodinu mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13,4 g) vo forme svetložltého oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,46 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 147.
Preparatívny postup 21
4- {[(2-Hydroxyetyl)amino]metyl}benzonitril
Zmes 4-kyanobenzaldehydu (14,1 g, 107 mmol), etanolamínu (6,56 g, 107 mmol) a toluénu (100 ml) sa 14 hodín zahrieva k spätnému toku, pričom sa vznikajúca voda odstraňuje pri použití Dean-Starkového odlučovača. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml), dichlórmetánový roztok sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nemu trietylamín (16,3 ml, 117 mmol) a chlórtrimetylsilan (14,9 ml, 117 mmol). Vznikne biela zrazenina. Po 1 hodine miešaní sa zmes prefiitruje. Filtrát skoncentruje pri zníženom tlaku na oranžovú pevnú látku (25,0 g). Oranžová pevná látka sa rozpustí v metanole (200 ml) a k metanolickému roztoku sa pri intenzívnom miešaní opatrne pridá tetrahydroboritan sodný (4,50 g, 122 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x x 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri
123 zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (12,0 g) vo forme svetložltého oleja, ktorý počas státia stuhne na žltú pevnú látku s teplotou topenia <60 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): σ = 1,84 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 177.
Preparatívny postup 22
N- {[ 1 -(2- {[terc-Butyl(dimetyl)silyl]oxy} etyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-metyl- lH-pyrazol-5-yl]metyl} -N-(3-pyridinylmetyl)amín
3-(Metylamino)pyridín (327 mg, 3,04 mmol) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 28 (300 mg, 0,610 mmol) v izopropylalkohole (5 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa oranžový olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 4 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 0,15 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,15 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 8,47 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 521.
Preparatívny postup 23
3-Chlór-5-metyl-2,4-hexandión
Chlórtrimetylsilan (13,4 ml, 105 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému svetložltému roztoku tetrabutylamóniumjodídu (566 mg, 1,53 mmol) v suchom acetonitrile (100 ml). Získaný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli, počas 5 minút sa k nemu prikvapká 5-metyľhexán-2,4-dión (4,50 g, 35,1 mmol) a potom suchý dimetylsulfoxid (7,47 ml, 105 mmol). Vznikne žltý roztok, ktorý sa pri miešaní počas 1 hodiny nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti a v jednej dávke sa k nemu pridá tetrabutylamónium bromid (566 mg, 1,75 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (200 ml), 10 minút mieša a potom extrahuje éterom (3 x 100 ml). Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (98 : : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,00 g) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,15 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (sept, IH), 15,60 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 180.
124
Preparatívny postup 24
-(1 -Acetyl-3 -metyl-2-oxobutoxy)izoftalonitril
Zmes diónu z preparatívneho postupu 23 (1,12 g, 6,94 mmol), fenolu z preparatívneho postupu 39 (1,00 g, 5 6,94 mmol), uhličitanu cézneho (2,25 g, 6,94 mmol) a acetónu (30 ml) sa 4 hodiny prihrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedú pevnú látku. Pevná látka sa rozpustí v IM vodnej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) a vzniknutý roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chro10 matografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (580 mg) vo forme žltej pevnej látky.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 1,08 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,24 (sept, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 14,71 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 269.
Preparatívny postup 25
5-{[1-(2-{ [terc-Butyl(dimetyl)silyl]oxy} etyl) - 3 -izopropyl-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} izoftalonitril
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 45 mg, 1,12 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k mie20 šanému roztoku 2-brómetoxyterc-butyldimetylsilanu (270 mg, 1,12 mmol) a pyrazolu z príkladu 95 (250 mg, 0,930 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa prihreje na teplotu miestnosti, 12 hodín mieša a rozloží prídavkom vody (50 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylace25 tátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,02 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (sept, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 425.
125
Preparatívny postup 26
Di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylimidodikarbonát a di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dichlórfenoxy)-5-etyl-lH-pyrazol-l-yl]etylimidodikarbonát
Diterc-butyldikarbonát (14,0 g, 64,2 inmol) a 4,4-dimetylaminopyridín (630 mg, 5,14 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka po častiach pridajú k miešanému roztoku amínov z príkladu 283 (7,72 g, 25,7 mmol) v acetonitrile (128 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Roztok zvyšku v dichlórmetáne (300 ml) sa premyje vodou (100 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získajú sa zlúčeniny uvedené v nadpise (12,3 g) (pomer regioizomérov 85 : 15) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,15 (hlavný, t, 3H), 1,15 (menšinový, t, 3H), 1,52 (hlavný, s, 18H), 1,52 (menšinový, s, 18H), 2,47 (hlavný, q, 2H), 2,56 (menšinový, q, 2H), 4,00 (hlavný, t, 2H), 4,00 (menšinový, t, 2H), 4,24 (hlavný, t, 2H), 4,24 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavný, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,00 (hlavný, s, 1H), 7,00 (menšinový, s, 1H), 7,21 (hlavný, s, 1H), 7,25 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 500.
Mikroanalýza: nájdené: C, 54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31C12N3O5 vypočítané: C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40 %. Preparatívny postup 27
-(2- {[terc-Butyl(dimetyl)sily l]oxy} ety 1)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol
Chlórterc-butyldimetylsilan (1,93 g, 12,8 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 1 (3,50 g, 11,6 mmol) a imidazolu (1,θ3 g, 15,1 mmol) v N,N-dimetylformamide (23 ml). Reakčná zmes sa 2 dni mieša a pridá sa k nej voda (200 ml). Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 50 ml) a vodným chloridom sodným (2 x 50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,82 g) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): a = 0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 415.
126
Preparatívny postup 28
5-(Brómmetyl)-l-(2-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}etyl)-4-(3,5-dichlórfenoxy)-3-metyl-lH-pyrazol
N-Brómsukcínimid (640 mg, 3,60 mmol) sa pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 27 (1,00 g, 2,40 mmol) v tetrachlórmetáne (15 ml) a azobisizobutyronitrilu (20 mg) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa 5 hodín prihrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (97 : 2,5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (300 mg) vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): O = 0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 495.
Preparatívny postup 29
3- {[ 1 -(2- {[terc-Butyl(dimetyl)silyl]oxy} etyl)-3,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-chlórbenzonitril
Chlórterc-butyldimetylsilan (2,78 g, 18,5 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 114 (4,89 g, 16,8 mmol) a imidazolu (1,48 g, 21,8 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml). Reakčná zmes sa 3 dni mieša a pridá sa k nej voda (200 ml). Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 50 ml) a vodným chloridom sodným (2 x 50 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,60 g) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = -0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 408.
Mikroanalýza: nájdené: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22. C2oH28N302ClSi vypočítané: C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35 %. Preparatívny postup 30
3- {[5-(Brómmetyl)-1 -(2- {[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy} -etyl)-3-metyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-chlórbenzonitril
127
N-Brómsukcínimid (2,44 g, 13,7 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku pyrazolu z preparatívneho postupu 29 (5,56 g, 13,7 mmol) v tetrachlórmetáne (50 ml) a azobisizobutyronitrile (20 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu prihrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a dichlórmetánacetátu (75 : 25, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,00 g) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 - 0,02 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 486.
Preparatívny postup 31
3-{[5-(Aminometyl)-l-(2-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-etyl)-3-metyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlórbenzonitril
Bromid z preparatívneho postupu 30 (1,58 g, 3,26 mmol) sa pri 0 °C pridá k nasýtenému roztoku amoniaku v izopropylalkohole (50 ml). Reakčná zmes sa 6 hodín mieša, nechá pomaly prihriať na teplotu miestnosti, skoncentruje pri zníženom tlaku a žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml). Vzniknutý roztok sa premyje IM vodným roztokom uhličitanu sodného (2 x 20 ml) a vodným chloridom sodným (20 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,00 g) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = -0,23 (s, 6H), 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 421.
Preparatívny postup 32
-Bróm-3-chlór-5 -metoxybenzén
Metoxid sodný (2,20 ml 4,5M roztoku v metanole, 10,0 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku l-fluór-3-chlór-5-brómbenzénu (1,00 g, 4,77 mmol) v metanole (28 ml). Reakčná zmes sa 3 dni prihrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml). Získaný roztok sa premyje vodou (2 x 20 ml) vysuší síranom horečnatým, prefiitruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití cyklohexánu ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (302 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrClO vypočítané: C, 37,96; H, 2,73 %.
128
Preparatívny postup 33
3-Fluór-5-metoxybenzonitril
Metoxid sodný (1,50 ml 4,5M roztoku v metanole, 7,10 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku 3,5-difluórbenzonitrilu (1,00 g, 7,10 mmol) v N,N-dimetylformamide (36 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnosti, 14 hodín mieša a zriedi éterom (40 ml). Eterová zmes sa premyje vodou (3 x 100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi cyklohexánu a etylacetátu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (418 mg) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 3,84 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH/] 169.
Mikroanalýza: nájdené: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14. C8H6NOF vypočítané: C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27 %.
Preparatívny postup 34
3-Fluór-5-hydroxybenzonitril
Chlorid boritý (1,65 ml l,0M roztoku v dichlórmetáne, 1,65 mmol) sa pri -78 °C prikvapká k miešanému roztoku nitrilu z preparatívneho postupu 33 (100 mg, 0,660 mmol) a tetrabutylamóniumj odídu (268 mg, 0,728 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať 0 °C, 2 hodiny mieša, potom sa nechá prihriať na teplotu miestnosti, 14 hodín mieša a potom ochladí na 0 °C, opatrne rozloží ľadom a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v éteri (40 ml) a výsledný roztok sa premyje vodou (3 x 40 ml) a vodným chloridom sodným (40 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi cyklohexánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 138 až 139 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 5,81 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16. C7H4NOF vypočítané: C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22 %.
Preparatívny postup 35
3-Chlór-5-metoxybenzonitril
Tetrakis(trifenylfosfm)palladium (174 mg, 0,150 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 32 (500 mg, 2,26 mmol) a kyanidu zinočnatého (146 mg, 1,24 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín prihrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití cyklohexánu a etylacetátu (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (380 mg) vo forme žltého oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8H6NOC1 vypočítané: C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36 %.
129
Preparatívny postup 36 3-Chlór-5-hydroxybenzonitril
Chlorid boritý (26,0 ml l,0M roztoku v dichlórmetáne, 26,0 mmol) sa pri -78 °C prikvapká k miešanému roztoku nitrilu z preparatívneho postupu 35 (1,80 g, 10,0 mmol) a tetrabutylamóniumjodídu (4,36 g, 11,0 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnosti, 14 hodín mieša, ochladí na 0 °C, opatrne rozloží ľadom a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Organická fáza sa premyje vodou (3 x 40 ml) a vodným chloridom sodným (40 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (900 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (400 MHz, d6DMSO): σ = 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, IH), 10,65 (s, 1H).
Mikroanalýza: nájdené: C, 54,76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOC1 vypočítané: C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12 %.
Preparatívny postup 37
1,3-Dibróm-5-metoxybenzén
Metoxid sodný (8,80 ml 4,5M roztoku v metanole, 41,0 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku 3,5-dibrómfluórbenzénu (5,00 g, 19,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (95 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v éteri a výsledný roztok sa premyje vodou (3 x 300 ml) a vodným chloridom sodným (300 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,13 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 3,79 (S, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 266.
Mikroanalýza: nájdené: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 vypočítané: C, 31,62; H, 2,27 %.
Preparatívny postup 38
3,5-Dikyanometoxybenzén
Tris(dibenzylidenacetón)dipalladium (6,53 g, 7,15 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku bromidu z preparatívneho postupu 37 (38,0 g, 143 mmol) a kyanidu zinočnatého (20,0 g, 172 mmol) v N, N-dimetylformamide (300 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín prihrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (1500 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa prefiltrujú a filtrát sa premyje vodou (500 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s toluénom (1000 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (18,0 g) vo forme zlatohnedej pevnej látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): σ = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s).
130
Preparatívny postup 39 3,5-Dikyanohydroxybenzén
Nitril z preparatívneho postupu 38 (9,60 g, 60,7 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka po častiach pridá k miešanej suspenzii chloridu hlinitého (32,4 g, 243 mmol) v dichlórmetáne (250 ml). Suspenzia sa 6 dní pri miešaní prihrieva na 45 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti, opatrne naleje na ľad (450 ml) a prikvapká sa k nej koncentrovaná kyselina chlorovodíková (450 ml). Výsledná suspenzia sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší oxidom fosforečným. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (7,83 g) vo forme zlatohnedej pevnej látky, ktorá podľa 1 H-NMR a mikroanalýzy obsahuje približne 11 % východiskovej látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
Preparatívny postup 40
3-Metoxy-5-metylfenyltrifluórmetánsulfonát
Anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2,02 ml, 12,0 mmol) sa pri -20 °C pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanému roztoku 3-metoxy-5-metylfenolu (1,50 g, 10,9 mmol) v pyridíne (20 ml). Reakčná zmes sa prihreje na 0 °C, 90 minút mieša, opäť ochladí na -20 °C a prikvapká sa k nej ďalší anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (1,01 ml, 6,00 mmol). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnosti, 14 hodín mieša a opatrne naleje do vody (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (150 ml). Organické fázy sa premyjú vodou (3 x 75 ml), 0,2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 75 ml), l,0M vodným roztokom uhličitanu sodného (2 x 75 ml), vodou (75 ml) a vodným chloridom sodným (75 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,86 g) vo forme svetlohnedého oleja.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): σ = 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6, 68 (s, 1H), 6, 73 (s, 1H).
Preparatívny postup 41
-Metoxy-5 -mety lbenzoni trií
Trifluórmetánsulfonát z preparatívneho postupu 40 (1,94 g, 7,10 mmol), dibrómbis(trifenylfosfm)nikel (369 mg, 0,490 mmol), l,l'bis(difenylfosfmo)ferrocén (331 mg, 0, 590 mmol) a kyanid draselný (1,38 g, 21,3 mmol) sa pri teplote miestnosti postupne pridajú k miešanej suspenzii zinku Rieke® (od firmy Aldrich Chemical Company ako suspenzia 5 g zinku v 100 ml tetrahydrofuráne) (74 mg, 1,14 mmol) v acetonitrile (4 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín prihrieva na 75 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi éter
131 (200 ml) a vodu (150 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou (2 x 100 ml) a vodným chloridom sodným (75 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na svetlohnedý olej. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (85 : 15, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (815 mg) vo forme bielej pevnej látky.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
Preparatívny postup 42
3-Hydroxy-5-metylbenzonitril
Chlorid boritý (17,6 ml l,0M roztoku v dichlórmetáne, 17,6 mmol) sa pri -78 °C prikvapká k miešanému roztoku nitrilu z preparatívneho postupu 41 (866 mg, 5,88 mmol) a tetrabutylamóniumjodid (2,61 g, 7,05 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnosti, 20 minút mieša, ochladí na 0 °C a opatrne rozloží ľadom. Výsledná zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (50 : 50, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (677 mg) vo forme bielej pevnej látky. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): σ = 2,32 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H). Preparatívne postupy 43 až 46
Zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 9, pričom sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce fenolu a chloridu z preparatívneho postupu 2.
Preparatívny 1
postup č R LRMS Analytické dáta
(fenol č. )
43 (fenol z F m/z [ΜΝΗ)+] ‘H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ - 1,05 (t, 6H) , 2, 27 (q.
prep.postupu 34) 2B1 4H), 6,89 (m 1H) 7,03 (s, 1H), 7, 04 (m, 1H)
(termosprej)
44 (fenol z Me m/z [M-H+] ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1, 09 (t. 6H) , 2,32 (q,
prep.postupu 42) 258 4H) , 2,37 (s , 3H , 6,96 (s , 1H) , 6,97 (S, 1H) , 7,15
(elektrosprej) (s, 1H),
14/50 (s, 1H)
45 (fenol z CN m/z [M-H+] TH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1, 09 (m. 6H) , 2,30 (m,
prep.postupu 39) 269 4H), 7,42 (s , 2H) 7,61 (S, 1H), 14 ,56 (S, 1H)
(elektrosprej)
46 (fenol z Cl m/z [MH+] 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1,08 (m, 6H) , 2, 31 (q.
prep.postupu 36) 280 4H), 7,12 (s , 1H) 7,19 (s, 1H), 7, 31 (s, 1H)
(termosprej)
132
Preparatívny postup 47
-Cyklopropyl-1,3-pentandión
Suspenzia horčíkových hoblín (1,83 g, 75,0 mmol) v metanole (85 ml) sa 90 minút pri miešaní prihrieva k spätnému toku. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej roztok 3-ketopentánovej kyseliny (17,4 g, 150,0 mmol) v metanole (15 ml). Biela suspenzia sa rozpustí pri vzniku svetložltého roztoku. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný svetložltý roztok sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (50 ml). K roztoku cyklopropánkarboxylovej kyseliny (6,46 g, 75,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (150 ml) v oddelenej nádobe sa pri miešaní pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka po častiach pridá karbonyldiimidazol (13,4 g, 83,0 mmol). Reakčná zmes sa 90 minút mieša a potom sa k nej prikvapká predtým pripravená horečnatá soľ. Reakčná zmes sa 3 dni mieša a potom naleje do l,0M kyseliny chlorovodíkovej (150 ml). Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9,33 g) vo forme žltého oleja. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): je prítomná keto- a enol-forma, pričom enol-forma predstavuje hlavnú zložku; signál enolu σ = 1,00 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 15,62 (s, 1H); keto signals σ = 1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 139.
Mikroanalýza: nájdené: C, 68,35; H, 8,72. C8Hi2O2 vypočítané: C, 68,55; H, 8,63 %.
Preparatívny postup 48
Zlúčenina uvedená v nasledujúcej tabuľke, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu
WR' sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 47 pri použití vhodnej ketokyseliny a karboxylovej kyseliny ako východiskových látok.
Prep. p. č. R R' LRMS Analytické dáta
48 iPr Et m/z [M-H+] 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : je pritom-
141 (elektro- ná keto- a enol-forma, pričom
sprej) enol-forma tvorí hlavnú zložku δ
= 1,12 (m, 18H, keto a enol),
2,32 (m, 4H, keto a enol ), 2,49
(m, 2H, keto a enol), 3, 61 (s,
2H, keto), 5,49 (s, 1H, enol),
15,52 (s, 1H, enol).
Mikroanalýza: nájdené: C, 67,22;
H, 9,95. C8Hi4O2 vypočítané: C,
67,57; H, 9,92 %
133
Preparatívne postupy 49 až 51
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 2, pri použití zodpovedajúcej di5 ketónovej východiskovej látky.
Prap.č. (diketón č.) R R' LRMS Analytické dáta
49 cykloPr Et m/z [M-H+] 173 1H-NMR(400 MHz, CDC13) :
(prep. 47) (elektrosprej) 1,10 (m, 7H) , 2,41 (m, IH), 2,61 (m, 2H), 15,90 (s, IH)
50 Me Et m/z [MNH4 +] ^-NMROOO MHz, CDC13) :
(použitý 166 1,19 (m, 3H), 2,27 (s,
diketón (termosprej) 3H), 2,67 (q, 2H),
dostupný na trhu) 15,40 (s, IH)
51 iPr Et m/z [M-H+] 175 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) :
(prep. 48) (elektrosprej) 1,18 (m, 9H) , 2,64 (q, 2H), 3,20 (m, IH), 15,80 (s, IH) j
Preparatívne postupy 52 až 54
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe, pri použití zodpovedajúcej diketónovej východiskovej látky a fenolu z preparatívneho postupu 39.
134
Prep.č. (diketón č.) R R' LRMS Analytické dáta
52 (prep. 49) cykloPr Et m/z [M-H+J 282 (elektrosprej) 1H-NMR(400 MHz, CDCI3) : 0,93 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,21 (ra, 2H), 1,78 (m, IH), 2,29 (q, 2H) , 7,49 (s, 2H), 7,61 (s, IH), 14,87 (s, IH)
53 (prep. 19) tBu Me m/z [MNH4 +] 301 (termosprej) iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,08 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 7,30 (s, IH) , 7,57 (s, 2H), 15,42 (s, IH)
54 (prep. 51) iPr Et m/z [M-H+] 283 (elektrosprej) ^’H-NMR (4 00 MHz, CDCÍ3) : 1,03 (m, 9H) , 2,23 (q, 2H) , 2,58 (m, IH) , 7,41 (s, 2H), 7,59 (s, IH), 14,63 (s, IH)
Preparatívny postup 55
4-(Aminometyl)benzamid
O
Práškový hydroxid draselný (340 mg, 6 mmol) sa pri teplote spätného toku pod atmosférou dusíka v jednej dávke pridá k miešanému roztoku 4-(aminometyl)benzonitrilu (200 mg, 1,5 mmol) v 2-metyl-2-propanole (20 ml). Reakčná zmes sa 30 minút prihrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (150 mg) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): a = 3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 151.
Preparatívny postup 56 3-Oxopentánová kyselina
Hydroxid sodný (54 g, 1,35 mol) sa pri 0 °C po častiach pridá k roztoku 3-oxopentánovej kyseliny (80 g, 0,62 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml) a vode (300 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnos20 ti, 18 hodín mieša a potom premyje dietyléterom (500 ml). Vodná fáza sa pri 0 °C koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (140 ml) okyslí na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (44 g) vo forme bielej pevnej látky.
135 'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,49 (s, 2H). Preparatívny postup 57
Elementárny sodík (249 mg, 10,8 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k benzylalkoholu (30 g, 278 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, potom sa k nej prikvapne metylakrylát (25,9 ml, 259 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (200 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v etanole (300 ml) a k etanolickému roztoku sa prikvapká IM vodný roztok hydroxidu sodného (300 ml). Po 3 hodinách sa pri zníženom tlaku odstráni etanol. Vodný zvyšok sa premyje dichlórmetánom (200 ml). Vodná fáza sa okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 10 % vodnom roztoku uhličitanu draselného (300 ml) a tento roztok sa premyje dietyléterom (300 ml). Vodná fáza sa kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (44,4 g) vo forme bezfarebného oleja. 'H NMR (300 MHz, CDClj): σ = 2,67 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H).
Preparatívny postup 58 (4Z)-l-(Benzyloxy)-5-hydroxy-4-heptén-3-ón
Suspenzia horčíkových hoblín (1,74 g, 71,6 mmol) v metanole (85 ml) sa 1,5-hodiny pod atmosférou dusíka prihrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 0-ketokyselina z preparatívneho postupu 56 (16,6 g, 143 mmol). Reakčná zmes sa 1,5-hodiny mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa horečnatá soľ kyseliny vo forme bielej pevnej látky. Medzitým sa kyselina z preparatívneho postupu 57 (12,9 g, 71,6 mmol) rozpustí v dimetylformamide (150 ml). K vzniknutému roztoku sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá karbonyldiimidazol (12,8 g, 78,8 mmol). Táto zmes sa 1 hodinu a pridá sa k nej predtým pripravená horečnatá soľ vo forme roztoku v dimetylformamide (50 ml). Je pozorovaný vývoj plynu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a oranžový olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) obsahujúca metanol (10 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (300 ml) s obsahom metanolu (20 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (12,0 g) vo forme oranžového oleja.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, 5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 257.
Mikroanalýza: nájdené C, 71,77; H, 7,74. C14Hi8O3 vypočítané: C, 71,76; H, 7,69 %.
Preparatívny postup 59 (4E)-1 -(Benzyloxy)-4-chlór-5-hydroxy-4-hepten-3-ón
OH Q
H,C.
Cl
136
Trimetylsilylchlorid (10 ml, 51,3 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá k roztoku enolu z preparatívneho postupu 58 (4,0 g, 17,1 mmol) v acetonitrile (25 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá dimetylsulfoxid (3,6 ml, 51,3 mmol) a potom terc-butylamóniumbromid (275 mg, 0,85 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (100 ml) a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (100 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Ružový olej ovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,76 g) vo forme ružového oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,17 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H), 15,49 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 291.
Preparatívny postup 60
3-( {(1 E)-1 -[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-l -butenyl} oxy)-5-fluórbenzonitril
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, (1,92 g, 48,0 mmol)) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku fenolu z preparatívneho postupu 34 (8,80 g, 48,0 mmol) v tetrahydrofuráne (450 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa k nej pridá enol z preparatívneho postupu 59 (12,9 g, 48,0 mmol). Reakčná zmes sa 64 hodín mieša a potom zriedi vodou (200 ml) a 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi cyklohexánu a pentánu (10 : : 90, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,80 g) vo forme oranžového oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): a = 1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 14,50 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 392.
Preparatívny postup 61
5-({(lE)-l-[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-l-butenyl}oxy)-izoftalonitril
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 412 mg, 12,3 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku fenolu z preparatívneho postupu 39 (1,48 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuráne (70 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, potom sa k nej pridá enol z preparatívneho postupu 59 (2,76 g, 10,3 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a opatrne sa k nej pridá voda (100 ml) a 2M vodná kyselina chlorovodíková (10 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,00 g) vo forme žltého oleja. LRMS (termosprej): m/z [MH+] 375.
137
Preparatívny postup 62
3-{[1-(2-{ [terc-Butyl(dimetyl)silyl] oxy} etyl)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5 -fluórbenzonitril
Imidazol (477 mg, 7,02 mmol) a terc-butyl-dimetylsilylchlorid (977 mg, 6,48 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka postupne pridajú k roztoku alkoholu z príkladu 117 (1,65 g, 5,40 mmol) v dimetylformamide (11 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a potom zriedi vodou (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,12 g) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 419.
Mikroanalýza: nájdené C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75. C22H32FN3O2Si. 0,06CH2Cl2 vypočítané: C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94 %.
Preparatívny postup 63
-({3,5 -Dietyl-1 - [2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-1 H-pyrazol-4-yl} oxy)-5 -fluórbenzonitril
p-Toluénsulfónová kyselina (32 mg, 0,17 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k roztoku alkoholu z príkladu 117 (5,04 g, 16,6 mmol) a dihydropyránu (7,57 ml, 83 mmol) v dichlórmetáne (65 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, ale je v nej stále prítomná východisková látka. K reakčnej zmesi sa teda pridá ďalší alikvot p-toluénsulfónovej kyseliny (284 mg, 1,49 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom zriedi dietyléterom (90 ml). Dietyléterová zmes sa premyje zmesovým vodným roztokom (voda (50 ml), vodný roztok chloridu sodného (25 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml)). Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (2 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6,31 g) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 388.
138
Preparatívny postup 64
3-( {3,5-Dietyl-1 -[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-1 H-pyrazol-4-yl} oxy)-5-fluórbenzamid
Uhličitan cézny (269 mg, 0,82 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku 3-metyl-3-pyrazolin-5-ónu (74 mg, 0,75 mmol) v dimetylsulfoxide (1 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša, a na to sa k nej pridá arylfluorid z preparatívneho postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) rozpustený v dimetylsulfoxide (1 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín prihrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (7 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (12 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (3,5 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesou dichlórmetánu a metanolu (99 : : 1 až 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa neočakávaná zlúčenina uvedená v nadpise (108 mg) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,12 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,79 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, IH), 6,72 (d, IH), 7,15 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 406.
Mikroanalýza: nájdené C, 60,57; H, 6,97; N, 9,97. C2|H28FNj04.0,08CH2Cl2.0,32H20 vypočítané: C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05 %.
Preparatívny postup 65
3-({3,5-Dietyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-(lH-pyrazol-l-yl)benzonitril
Uhličitan cézny (269 mg, 0,82 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku pyrazolu (51 mg, 0,75 mmol) v suchom dimetylsulfoxide (1 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej arylfluorid z preparatívneho postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) rozpustený v suchom dimetylsulfoxide (1 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín prihrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (7 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (10 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (3 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu (100 : 0 až 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (55 mg).
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,49 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,80 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,21 (t, 2H), 4,55 (s, IH), 6,50 (s, IH), 6,98 (s, IH), 7,57 (s, IH), 7,63 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,89 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 436, [MNa+] 458.
139
HRMS: [MH+] nájdené 436,2352. C24H3oN503 vypočítané: 436,2343 [MNa+] nájdené 458,2168. C24H29N5O3Na vypočítané: 458,2162.
Preparatívne postupy 66 až 68
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 65, pri použití zodpovedajúcich heterocyklických zlúčenín ako východiskových látok.
Prep.č. (východiskovej
Analytické dáta z
(63) prep. č.) ςΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13
(m, 6H), 1,63 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H),
2, 60 (q, 2H), 3,46 (m, 1H) , 3, 67 (m,
1H) , 3,79 (m, 1H), 4 ,08 (m, 1H),
4,20 (t, 2H), 4,53 (s, 1H) , 6,26 (t,
1H) , 6,64 (d, 1H), 7 ,17 (s, 1H),
7,21 (s, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,41 (t,
1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+]
463, [MNa+] 485.
HRMS: [MH+] nájdené 463,2353.
C26H31N4O4 vypočítané: 463,2340 [MNa+] (63) nájdené 485,2166. CžeHjo^C^Na vypočítané: 485,2159.
ľH NMR (400 MHz, CDClaf: δ = 1,10
(m, 6H), l,f >6 (m, 6H) 2,41 (q, 2H),
2,56 (q, 2H) , 3,44 (m, 1H) , 3,64 (m,
1H) , 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H),
4,17 (t, 2H) , 4,50 (s, 1H) , 7,00 (d,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,20 (m, 1H),
7,51 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,86 (s,
1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+J
464, [MNa+] 486. # HRMS: (MH+)
nájdené 464,2297. C25H30N5O4
vypočítané: 464,2293 [MNa+] nájdené
86,2113. C25H29N5O4Na vypočítané: 486,2112.
140
681 1H NMR (4 00 MHz, CDClj) : δ = 1,08
(63) 1 (m, 6H) , 1,48 (m, 6H), 2, 23{s, 3H),
cr J—N 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H) , 3,43 (m,
\ IH) , 3,63 (m, IH) , 3,66 (s, 3H),
3,73 (m, IH), 4,04 (m, IH) , 4,15 (t,
2H) , 4,50 (s, IH) , 5,59 (s, IH),
6,76 (s, IH), 6,88 (s, IH) , 6,95 (s,
IH) . LRMS (termosprej): m/z [MH+]
480, [MNa+] 502.
1 Ako elučné činidlo sa pri prečistení tejto zlúčeniny okamihovou chromatografiou na stĺpci použije zmes dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 až 95 : 5, objemovo).
Preparatívny postup 69 terc-Butyl-3-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-l-yl]-l-azetidínkarboxylát
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej terc-butylester 3-jódazetidín-1-karboxylovej kyseliny (234 mg, 0,82 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou (0,2 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáza sa izoluje pri použití patróny s fritou (5 gm, Whatman PTFE) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu etylacetát: pentán (20 : 80, potom 25 : 75, po15 tom 34 : 66, potom 50 : 50, potom 75 : 25, potom 100 : 0, objemovo) až etylacetát: metanol (10 : 1, objemovo) a potom zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (90 : 10 : 1, potom 80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (189 mg) vo forme svetložltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,03 - 1,17 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,39 - 2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, IH), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 422, [MNa+] 444.
Mikroanalýza: nájdené C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48. C23H27N5Oj.0,18H2O vypočítané: C, 65,04; H, 6,49; N, 16,49%.
141
Preparatívny postup 70
5-({3,5-Dietyl-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-ÍH-pyrazol-4-yl}oxyizoftalonitril
Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roztoku pyrazolu z príkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej 2-(3-brómpropoxy)tetrahydropyrán (184 mg, 0,82 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou (0,2 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáza sa izoluje pri použití patróny s fritou (5 μηι, Whatman PTFE) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu etylacetát: pentán (20 : 80, potom 25 : 75, potom 34 : 66, potom 50 : 50, potom 75 : 25, potom 100 : 0, objemovo) až etylacetát : metanol (10 : 1, objemovo) a potom zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (90 : 10 : 1, potom 80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (238 mg) vo forme svetložltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,09 (m, 6H), 1,47 - 1,63 (m, 2H), 1,66 - 1,88 (m, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,37 - 3,55 (m, 2H), 3,75 - 3,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 7, 37 (s, 2H), 7, 55 (s, 1H).
LRMS (elektro): m/z [MH+] 409, [MNa+] 421.
Mikroanalýza: nájdené C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O3.0,36H2O vypočítané: C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50 %.
Preparatívny postup 71
-[(1 - Acetyl-3,5 -dimetyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy] fluórbenzonitril
Fenol z preparatívneho postupu 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-chlór-2,4-pentandión (7,10 g, 72,7 mmol) a uhličitan cézny (23,6 g, 72,9 mmol) sa v acetóne (100 ml) pod atmosférou dusíka 2 hodiny prihrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa k nej pridá IM vodná kyselina chlorovodíková (50 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá hydrazín (5,3 ml, 109 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa pri 0 °C rozpustí v dimetylformamide (50 ml). K dimetylformamidovému roztoku sa pomaly pridá acetylchlorid (5,1 ml, 72,0 mmol) a potom po častiach hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 2,8 g, 72,0 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml). Reakčná zmes sa nechá prihriať na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Po 18 hodinovom státí sa pevná látka, ktorá sa vytvorí v oleji, odfiltruje. Po premytí dietyléterom (50 ml) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (3,50 g) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 109 až 111 °C.
142 'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 2,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 273.
Mikroanalýza: nájdené C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. Ci4H12N3O2F vypočítané: C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38 %. Preparatívne postupy 72 až 74
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 71, pri použití vhodného fenolu 10 ako východiskovej látky.
Prep.č. (východ. látka z prep.č.) R' Analytické dáta
72 CN teplota topenia 204 až 206° C
(39) ‘H NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H) ,
2,38 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 7,33 (s, 2H) ,
7,58 (s, 1H) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 281
Mikroanalýza: nájdené C, 63,30; H, 4,25;
N, 19,59. Cl5H12N4O2.0, 30HzO vypočítané: C,
63,06; H, 4,45; N, 19,61 %
731 Me teplota topenia 152 až 154° C
(42) ‘H NMR(400 MHZ, CDCI3) : δ = 2,05 (s, 3H) ,
2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) ,
6,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 7,12 (s , 1H)
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 270
Mikroanalýza: nájdené C, 66,67; H, 5,71;
N, 15,25. C15H15N3O2 vypočítané: C, 66, 9; H,
5,61; N, 15,60 %
742 H teplota topenia 131 až 133°C
(na trhu) rH NMR(400 MHz, CDCI3): δ = 2,13 (s, 3H) ,
2,40 (S, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 7,15 (m, 2H) ,
7,35 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 278
Mikroanalýza: nájdené C, 65,87; H, 5,11;
N, 16,33. Ci4H13N3O2 vypočítané: C, 65, 87;
H, 5,13; N, 14,46 %
143 1 Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (10 : 90, objemovo) ako elučné činidlo.
2 Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (10 : 90 až 20 : 80, objemovo) ako elučné činidlo.
Preparatívny postup 75
- {[ 1 - Acetyl-3 -(brómmetyl)-5 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5 -fluórbenzonitril
Br
Pyrazol z preparatívneho postupu 71 (1,00 g, 3,66 mmol) sa rozpustí v tetrachlórmetáne (20 ml) a vzniklo nutý roztok sa odplynuje tak, že sa 20 minút pri teplote miestnosti prebubláva dusíkom. K roztoku sa pridá N-brómsukcímmid (973 mg, 5,49 mmol) a potom 2,2'-azobisizobutyronitril (30 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu prihrieva na 95 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,30 g) vo forme svetložltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, IH), 6,99 (s, IH), 7,08 (d,
IH). LRMS (termosprej): m/z [M-BrH+] 272.
Mikroanalýza: nájdené C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44. Ci4H11BrNjO2F.l,05H2O vypočítané: C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32%.
Preparatívne postupy 76 až 78
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
Br sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 75, pri použití zodpovedajúceho pyrazolu ako východiskovej látky.
144
Prep. č. (východisková látka prep. č) R Analytické dáta
76 (72) CN teplota topenia 132 až 134° C 3H NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 4,67 (s, 2H), 7,40 (s, 2H) , 7,63 (s, 1H) Mikroanalýza: nájdené C, 47,65; H, 3,03; N, 14,79. Ci5HilBrN4O2.0,93H2O vypočítané; C, 47,92; H, 3,45; N, 14,90 %
77i,z (73) Me teplota topenia 107 až 109° C. 3H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 2,05 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (s, 1H). Mikroanalýza: nájdené C, 50,34; H, 3,89; N, 11,58 % Ci5HnBrN3O2.0,40H2O vypočítané: C, 50,69; H, 4,20; N, 11,82%
781, 3 (74) H teplota topenia 120 až 124° C 3H NMR(400 MHz, CDCI3) : δ = 2,05 (s, 3H) , 2,70 (S, 3H) , 4,75 (s, 2H), 7,20 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) Mikroanalýza: nájdené C, 49,01; H, 3,47; N, 12,14. Ci4Hi2BrN3O2.0, 50H2O vypočítané: C, 49,00; H, 3,82; N, 12,24 %
1K reakčnej zmesi sa pridá ďalšia alikvota 2,2'-azobisizobutyronitrilu (30 ml). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny prihrieva k spätnému toku.
2 Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití rozpúšťadlového gradientu etylacetát: pentán (0 : 100, potom 2 : 98, potom 5 : 95, potom 10 : 90, potom 15 : 85, potom 30 : 70, objemovo) ako elučné činidlo.
3 Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a pentánu (10 : 90 až 20 : 80, objemovo) ako elučné činidlo.
Preparatívny postup 79 3 -Kyanobenzamid
145
0,88 roztok amoniaku (30 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roztoku 3-kyanobenzoylchloridu (10 g, 60,3 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom prefiltruje. Pevná látka sa premyje vodou (50 ml) a potom dietyléterom (50 ml), azeotropicky predestiluje s toluénom a vysuší pri vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 7,62 (m, IH), 7,86 (m, IH), 8,12 (m, IH), 8, 18 (s, IH).
Preparatívny postup 80
-(Aminometyl)benzamid
Nitril z preparatívneho postupu 79 (6,4 g, 43,8 mmol) sa suspenduje v kyseline octovej (60 ml) a k vzniknutej suspenzii sa pridá 10 % palladium na uhlíku (100 mg). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti pri tlaku vodíka 412,2 kPa. V reakčnej zmesi je naďalej prítomná východisková látka, takže sa k nej pridá ďalšia alikvota 10 % palladia na uhlíku (500 mg) a postup sa zopakuje. Reakčná zmes sa pri použití kyseliny octovej ako premývajúce činidlo prefiltruje cez Arbocel. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobí azeotropickej destilácii s toluénom a prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (100 : 0 : 0 až 90 : 10 : 1, potom 85 : 15 : 1,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,3 g) vo forme bezfarebného oleja.
*H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 3,83 (s, 2H), 7,39 (dd, IH), 7,49 (d, IH), 7,73 (d, IH), 7,81 (s, IH).
Preparatívny postup 81
2-Chlór-1,3-dicyklopropyl-l ,3-propándión
Trimetylsilylchlorid (16,6 ml, 130 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá k roztoku terc-butylamóniumbromidu (0,70 g, 2,17 mmol) v acetonitrile (50 ml). K vzniknutej zmesi sa prikvapká 1,3-dicyklopropylpropán-l,3-dión (pozri W098155438) (6,62 g, 43,5 mmol) v acetonitrile (15 ml) a potom dimetylsulfoxid (9,25 ml, 130 mmol). Reakčná zmes sa počas 4 hodín nechá prihriať na teplotu miestnosti. Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (75 ml) a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (3 x 35 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a dietyléteru (95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,76 g) vo forme oleja, ktorá je zmesou enol- a keto-formy v pomere 80 : 20. NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,02 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 2,24 (m, 0,2H), 2,39 (m, 0,8H), 5,05 (s, 0,2H), 16,34 (s, 0,8H).
Mikroanalýza: nájdené C, 57, 59; H, 5,89. CgHnCCh.O^CTLCb vypočítané: C, 57,92; H, 5,94.
Preparatívny postup 82
5-[2-Cyklopropyl-l-(cyklopropylkarbonyl)-2-oxoetoxy]-izoftalonitril
146
Uhličitan cézny (1,97 g, 6,06 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote spätného toku pridá k miešanému roztoku fenolu z preparatívneho postupu 39 (0,865 g, 6,00 mmol) v acetóne (24 ml). K tejto zmesi sa po 5 minútovom miešam pridá diketón z preparatívneho postupu 81 (1,12 g, 6,00 mmol) v acetóne (6 ml).
Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša, potom ochladí a zriedi vodou (25 ml). Acetón sa odstráni pri zníženom tlaku. Vodná fáza sa okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu pentán : etylacetát (95 : 5 až 90 : 10, potom 80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,03 g) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa vyskytuje vo forme enol-tautoméru s teplotou topenia 135 až 137 °C.
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,93 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 15,25 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 293.
Mikroanalýza: nájdené C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. CpHu^Cb vypočítané: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52 %.
Preparatívny postup 83 3-Oxobutánová kyselina
H.
ΌΗ
Hydroxid sodný (37,9 g, 0,947 mol) sa rozpustí vo vode (770 ml) a pri teplote miestnosti počas 20 minút pridá k roztoku metylesteru 3-oxobutánovej kyseliny (100 g, 0,861 mol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša, potom rozloží síranom sodným (700 g) a pri chladení ľadom pomaly okyslí roztokom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (21,5 ml) vo vode (250 ml). Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom (6 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (58,2 g) vo forme svetložltého oleja, ktorý je zmesou keto- a enol-tautomérov.
H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-keto), 3,51 (s, 2H-keto), 5,02 (s, lH-enol).
Preparatívny postup 84 1 -Cyklopropyl-1,3-butandión
H.
Suspenzia horčíkových hoblín (3,04 g, 125 mmol) v metanole (145 ml) sa 1 hodinu pod atmosférou dusíka prihrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pri chladení ľadom sa k nej prikvapká 3ketokyselina z preparatívneho postupu 83 (25,5 g, 250 mmol) rozpustená v metanole (25 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa horečnatá soľ kyseliny. Medzitým sa cyklopropánkarboxylová kyselina (9,91 ml, 125 mmol) rozpustí v dimetylformamide (200 ml). K získanému roztoku sa po častiach pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá karbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol). Výsledná zmes sa 1,5-hodiny mieša a pri 0 °C sa k nej pridá predtým pripravená horečnatá soľ v dimetylformamide (100 ml). Reakčná zmes sa 92 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (85 ml) a zriedi vodou. Získaná zmes sa extrahuje dietyléterom (6 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (3 x 200 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a dietyléteru (100 : 0 až 90 : 10, potom 80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (7,39 g) vo forme žltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,83 - 0,95 (m, 2H), 1,06 - 1,10 (m, 2H), 1,54 - 1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H). LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 149.
Preparatívny postup 85
2-Chlór-1 -cyklopropyl-1,3-butándión
Cl
Trimetylsilylchlorid (18,9 ml, 174 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku terc-butylamóniumbromidu (932 mg, 2,89 mmol) v suchom acetonitrile (50 ml). Výsledná zmes sa ochladí
147 na O °C, a na to sa k nej pridá diketón z preparatívneho postupu 84 (7,3 g, 57,9 mmol) v acetonitrile (36 ml) a potom prikvapká suchý dimetylsulfoxid (12,3 ml, 174 mmol). Reakčná zmes sa 1,5-hodiny mieša pri 0 °C, zriedi vodou (500 ml) a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 200 ml a 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí okamiho5 vou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a dietyléteru (100 : 0 až 95 : 5, potom 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,76 g) vo forme bezfarebného oleja. NMR (400 MHz, CDC13): a = 0,99 - 1,08 (m, 2H), 1,15 - 1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38 - 2,46 (m, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 159.
Preparatívny postup 86
3-[l-(Cyklopropylkarbonyl)-2-oxopropoxy]-5-metylbenzonitril
Uhličitan cézny (2,45 g, 8,30 mmol) a fenol z preparatívneho postupu 42 (1 g, 7,50 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 60 °C pridajú k miešanému roztoku diketónu z preparatívneho postupu 85 (1,3 g, 8,30 mmol) v acetóne (44 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša, ochladí, rozloží vodou a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni acetón. Vodná fáza sa okyslí IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (85 : 15, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,03 g) vo forme svetločervenej pevnej látky.
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej) m/z [M-H+] 256.
Preparatívny postup 87
4-(3,5-Difluórfenoxy)-3,5-dietyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol
p-Toluénsulfónová kyselina (360 mg, 1,89 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k roztoku alkoholu z príkladu 38 (5,6 g, 18,9 mmol) a dihydropyránu (8,62 ml, 94,5 mmol) v dichlórmetáne (75 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, zriedi dietyléterom (100 ml) a premyje zmesovým vodným rozto30 kom (voda 60 ml), vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (30 ml)). Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (2 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6,31 g) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): a = 1,09 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,39 (m, 3H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 381.
148
Mikroanalýza: nájdené C, 62,16; H, 6,92; N, 7,16. C20H26N2O3. 0,09CH2Cl2 vypočítané: C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22 %.
Preparatívny postup 88
4- [3,5 -Di( 1 H-pyrazol-1 -yl)fenoxy] -3,5-dietyl-1 - [2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl] -1 H-pyrazol
a
Preparatívny postup 89
3,5-Dietyl-4-[3-fluór-5-(lH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol
Uhličitan cézny (538 mg, 1,65 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k roztoku pyrazolu (102 mg, 1,50 mmol) v suchom dimetylsulfoxide (2 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej aryldifluorid z preparatívneho postupu 87 (570 mg, 1,50 mmol) rozpustený v suchom dimetylsulfoxide (2 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín prihrieva na 100°, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (20 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 20 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. V zmesi stále zostáva prítomné určité množstvo východiskovej látky. Zvyšok sa teda rozpustí v dimetylsulfoxide (12 ml) a k tomuto roztoku sa pridá pyrazol (510 mg, 7,50 mmol) a potom uhličitan cézny (2,5 g, 7,66 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín prihrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou (6 ml) a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (20 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu dichlórmetán : metanol (100 : 0 až 96 : 4, objemovo) ako elučné činidlo. Tak sa získajú dve frakcie. Prvá frakcia predstavuje jediný produkt (najmenej polárny) a druhá frakcia obsahuje zmes dvoch produktov. Druhá frakcia sa znovu prečistí pri použití zmesi dichlórmetánu a acetonitrilu (93 : 7 až 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa najpolámejší produkt.
Najmenej polárny produkt - preparatívny postup 88 (254 mg) 'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (m, 6Η), 1,50 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,90 (s, 2H).
149
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 477, [MNa+] 499.
HRMS: [MH+] nájdené 477,2612. C26H33N6O3 vypočítané: 477,2609.
Najpolámejší produkt - preparatívny postup 89 (37,7 mg) 'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 429.
Preparatívny postup 90
3-({3,5-Dietyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-metoxybenzonitril
Metoxid sodný (25 % (hmotnosť/objem) v metanole, 230 μί, 1,00 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka prikvapká k roztoku arylfluoridu z preparatívneho postupu 63 (387 mg, 1,00 mmol) v dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša, zriedi vodou (10 ml) a vodná zmes sa extrahuje dietyl15 éterom (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (97 : 3, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (400 mg) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,09 (m, 6H), 1,49 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m+s, 4H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 400.
Mikroanalýza: nájdené C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42. C22H29N3O4.0,04CH2Cl2 vypočítané: C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43 %.
Preparatívny postup 91
3-( 1 -Acetyl-3-metyl-2-oxobutoxy)-5-metylbenzonitril
Uhličitan cézny (1,50 g, 4,61 mmol) a fenol z preparatívneho postupu 42 (609 mg, 4,61 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 50° pridajú k miešanému roztoku diketónu z preparatívneho postupu 23 (750 mg, 4,61 mmol) v acetóne (23 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, ochladí a rozloží vodou (10 ml). Acetón sa od30 stráni pri zníženom tlaku. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 25 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (544 mg).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 209 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 277.
150
Preparatívny postup 92 [4-(3,5-Dichlórfenoxy)-3 -metyl-1 H-pyrazol-5 -yl] octová kyselina
Pyrazol z príkladu 208 (400 mg, 1,41 mmol) sa 14 hodín mieša pri 110° v koncentrovanej kyseline chlo5 rovodíkovej (20 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Žltý pevný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a IM vodnej kyseline chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí a premyje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (400 mg) vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 156 až 158°.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): σ = 2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 303.
Mikroanalýza: nájdené C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. C12H10CI2N2O3 vypočítané: C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30 %.
Preparatívny postup 93
3-({3,5-Dietyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-(metylsulfanyl)benzonitril
Tiometoxid sodný (180 mg, 2 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku arylfluoridu z preparatívneho postupu 63 (774 mg, 2,00 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša, potom 18 hodín prihrieva na 100° a pridá sa k nej druhá dávka tiometoxidu sodné20 ho (90 mg, 1 mmol). Reakčná zmes sa ďalších 5 hodín prihrieva na 100°, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml). Organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (97 : 3, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (700 mg) vo forme oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,14 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, IH), 3,70 (m, IH),
3,80 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,23 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 6,82 (s, IH), 7,01 (s, IH), 7,09 (s, IH).
LRMS (APCI+): m/z [MH+] 416.
151
Preparatívny postup 94
3-({3,5-Dietyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy-5-[2-(dimetylamino)eťhoxy]benzonitril
K miešanému roztoku N,N-dimetyletanolamínu (83 gl, 0,83 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrid sodný (36 mg 60 % hmotn. disperzie v oleji, 0,90 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 10 minútach pridá roztok arylfluoridu z preparatívneho postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) v dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi 10 % vodným roztokom uhličitanu draselného (12 ml) a extrahuje dietyléterom (2x7 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 99 : 1 do 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (180 mg) vo forme oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H),
3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 457.
HRMS: [MH+] 457, 2810. C25H37N4O4 vypočítané: 457,2810.
Preparatívne postupy 95 až 97
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 94 pri použití zodpovedajúceho alkoholu ako východiskovej látky.
152
Prap.c. (východi sková látka pxep.č.)
Analytické dáta (63) (63!
(63!
CH2CONH2
CH2CH2OCH3
CH2CH2NHMe
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,09
{m, 6H) , 1,50 (m, 6H) , 2,39 (q.
2H) , 2,54 (ra, 5H) , 3,04 (t, 2H) ,
3,46 (ra, 1H) , 3,66 (ra, 1H) , 3, 78
(ra, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 4,11 (t.
2H) , 4,17 (t, 2H), 4,52 (s, 1H) ,
6,70 (s, 2H), 6,81 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 443
HRMS: [MH+] 4 4 3,2654.
vypočítané: 443,2653
C24H35N4O4
2H NMR (400 MHz , CDC13) : δ = 1,11
(m, 6H) , 1,48 (m, 6H), 2,43 (q,
2H) , 2,58 (q, 2H), 3,46 (m, 1H) ,
3,67 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 4,08
(m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (s,
2H) , 4,52 (m, 1H), 5,54 (br s,
1H), 6,37 (br s, 1H), 6,72 (s,
1H), 6,85(s, 2H ) -
LRMS (elektrosprej): m/z 465 (MH+)
HRMS: [MH+] 443,2282. 023Η3ΐΝ405
vypočítané: 443,2289
Ή NMR (4 00 MHz , CDC13) : δ = 1, 10
(m, 6H) , 1,50 (m, 6H), 2,41 (q,
2H), 2,55 (q, 2H), 3,41 (s, 3H, ,
3,47 (m, lH) , 3,70 (ra, 3H), 3,79
(m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,20 (ra,
2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H) ,
6,79 (s, 1H)
LRMS (elektrosprej): m/z 466 (MH+)
HRMS: (MH+j 443,2282. C24H34N3C>5
vypočítané: 443,2289
153
Preparatívny postup 98
5-Metyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-4-ol
K miešanému roztoku l-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-4-olu (600 mg, 2,86 mmol; Kenkyu Hokoku Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988, 51, 139 - 49) v dichlórmetáne (10 ml) a etylacetátu (4 ml) sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (27 mg, 0,14 mmol) a potom 3,4-dihydro-2H-pyrán (340 μΐ, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (60 : 40, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (560 mg) vo forme bielej pevnej látky.
*H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (br s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 293.
Preparatívny postup 99
3-Pluór-5-{[5-metyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
K miešanému roztoku pyrazolu (214 mg, 0,73 mmol) z preparatívneho postupu 98 v dimetylformamide (0,7 ml) sa pridá 3,5-difluórbenzonitril (304 mg, 2,2 mmol) a uhličitan draselný (304 mg, 2,2 mmol). Reakčná zmes sa 7 hodín prihrieva na 90 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej vodný roztok chloridu sodného (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje vodným chloridom sodným (20 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (80 : 20, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (267 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,61 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,50 (br s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 412.
Preparatívny postup 100
3-Kyano-5-[(3,5-díetyl-l-{2-[(2-metoxyetoxy)metoxy]etyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzamid
154
K miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 261 (193 mg, 0,49 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (8,7 μΐ, 0,49 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín prihrieva na 65 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej druhá dávka 2M roztoku hydroxidu sodného (8,7 μΐ, 0,49 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín prihrieva na 65 °C a pridá sa k nej 6M vodný roztok hydroxidu sodného (100 μΐ). Reakčná zmes sa 24 hodín prihrieva na 65 °C a potom skoncentruje pri zníženom tlaku, zriedi vodou (75 ml), pri použití 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej zneutralizuje na pH 7 a extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (100 : 0, 98 : 2, 96,5 : 3,5 a potom 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Preparatívny postup 101
-[(1 -Acetyl-3,5-diéty 1-1 H-pyrazol-4-yl)oxy] izoftalonitril
K miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 122 (3,0 g, 11,3 mmol) v dimetylformamide (45 ml) sa pri 0 °C po častiach pridá acetylchlorid (1,2 ml, 17,0 mmol) a potom hydrid sodný (678 mg 60 % hmotn. disperzie v oleji, 17,0 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 40 minút mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (4 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku na oranžový zvyšok. Tento zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáza sa premyje vodou (100 ml), vodným roztokom chloridu sodného (75 ml), potom vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (100 : 0, 99 : 1, potom 98 : 2, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,67 g) vo forme bielej pevnej látky.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,15 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 331 [M+Na+].
Preparatívny postup 102
- {[ 1 -Acetyl-3 -(1 -brómetyl)-5 -etyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril
Roztok pyrazolu z preparatívneho postupu 101 (881 mg, 2,86 mmol) v tetrachlórmetáne (12 ml) sa odplynuje tak, že sa im 20 vedie prúd dusíka, na to sa k nemu pridá N-brómsukcínimid (763 mg, 4,28 mmol) a potom AIBN (30 mg). Reakčná zmes sa 4 hodiny prihrieva na 85 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi pentánu a etylacetátu (gradient od 100 : 0 do 67 : 33, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (348 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,10 (t, 3 h), 2,00 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,95 (q, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
155
LRMS (elektrosprej): m/z 283 [MH+],
Preparatívny postup 103
5-( {5-Etyl-3-(1 -hydroxyetyl)- l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)etyl]- lH-pyrazol-4-yl} oxy)izoftalonitril
K miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 263 (197 mg, 0,70 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pri 0 °C pridá 2-(2-brómetoxy)tetrahydro-2H-pyran (105 μΐ, 0,70 mmol) a potom hydrid sodný (31 mg, 0,77 mmol). Po 15 minútach sa chladiaci kúpeľ odstaví. Reakčná zmes sa 60 hodín mieša pri teplote miestnosti, rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (0,5 ml) a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 100 : 0 do 95 : 5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (84 mg) vo forme bielej peny, ktorá počas státia prejde na olej.
’H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (m, IH), 4,11 (m, IH), 4,25 (t, 2H), 4,56 (m, IH), 4,76 (m, IH), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z 411 [MH+],
Preparatívny postup 104
3-Kyano-5-[(3,5-dietyl-l-{2-[(2-metoxyetoxy)metoxy]etyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-N'-hydroxybenzénkarboximidamid
K miešanému roztoku pyrazolu z príkladu 261 (1,5 g, 3,76 mmol) v etanole (7,5 ml) sa pridá roztok uhličitanu sodného (200 mg, 1,88 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (262 mg, 3,76 mmol) vo vode (7,5 ml). Vzniknutá zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (40 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 100 : 0 do 96 : 4, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,13 mg) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,77 (br s, 2H), 7,38 (m, IH), 7,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z 432 [MH+],
Mikroanalýza: nájdené C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01. C2iH26N4O4.0,4H2O vypočítané: C, 57,50; H, 6,85; N, 15,96%.
156
Preparatívny postup 105
3-[(3,5-Dietyl-l-{2-[(2-metoxyetoxy)metoxy]etyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-[5-(trifluórmetyl)-l,2,4-oxadiazol-3 -yl] benzoni trií
K miešanému roztoku amidoximu z preparatívneho postupu 104 (300 mg, 0,70 mmol) v pyridíne (3 ml) sa pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (118 μΐ, 0,83 mmol). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, 18 hodín prihrieva na 110 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (6 ml) a dichlórmetán (6 ml). Organická fáza sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silika10 géli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient od 100 : 0 do 90 : 10, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (259 mg) vo forme bezfarebného oleja.
NMR (400 MHz, CDC13): o = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 532 (MH+)
Preparatívne postupy 106 až 107
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 105, pri použití vhodného chlori20 du kyseliny ako acylačné činidlo namiesto anhydridu trifluóroctovej kyseliny.
Prep.č. R Analytické dáta
106 Me JH NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,14 (m, 6H) , 2,46
(q, 2H), 2,59 (q, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 3,39 (s,
3H), 3,55 (q, 2H) , 3,59 (q, 2H), 3, 95 (q. 2H) ,
4,22 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,27 (s, 1H) , 7,82
(s, 1H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (elektrosprej): m/z 478 [M + Na+]
157
Mikroanalýza: nájdené C, 59,91; 15,38. C23H29N5O5 + 0,3H2O vypočítané 6,475; N, 15,19 % H, : C, 6,27; N, 59,94; H,
107 Et 2H NMR (400 MHz, CDClj): δ = 1,14 (m, 6H), 1,44
(t, 3H), 2,42 (q, 2H) , 2,48 (q, 2H) , 2,98 (q,
2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H) , 3,59 (q, 2H),
3,95 (q, 2H), 4,20 (q, 2H) , 4,48 (s, 2H), 7,30
(s, IH), 7,84 (s, IH), 8,01 (s, IH)
LRMS (elektrosprej): m/z 492 (M + Na+)
108 ipr 4H NMR (400 MHz, CDClj): δ = 1,11 (m, 6H), 1,49
(d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (q, 2H) , 3, 30 (sapt,
IH) , 3,39 (s, 3H), 3,54 (m, 2H) , 3, 59 (m, 2H),
3,95 (t, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 4,91 (s, 2H), 7,22
(m, IH), 7,83 (m, IH), 8,02 (m, IH)
LRMS (elektrosprej): m/z 506 (M + Na+)
Mikroanalýza: nájdené C, 61,87; H, 6,76; N,
14,62. C2SH33N5O5 vypočítané: C, 62, N, 14,48 % 10; H, 6,88;
Preparatívny postup 109
Etyl-5-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}nikotinát
K miešanému roztoku etyl-5-kyanonikotinátu (3,0 g, 17,0 mmol; Annalen Der Chemie, 1959, 621, 106 - 136) v etanole (200 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,4 ml) a potom 5 % palladium na uhlíku (300 mg). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (343,5 kPa) a potom prefiltruje cez Arbocel®. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zmes obsahujúca surový pro10 dukt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 amoniaku (gradient od 95 : 5 : 0,5 do 85 : 5 : 1,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa intermediámy amín (2,1 g) vo forme žltej olejovitej pevnej látky. Táto látka (2,1 g, 11,7 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (22 ml). Pridá sa trietylamín (1,8 ml, 13,0 mmol) a potom diterc-butyldikarbonát (2,84 g, 13 mmol). Po 48 hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje vodou (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (gradient od 100 : 0 : 0 do 95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,0 g) vo forme žltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDClj): σ = 1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H), 8,22 (s, IH), 8,71 (s, IH), 9,12 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z 279 (M-H1)
158
Preparatívny postup 110
- {[(terc-Butoxykarbonyl)amino]metyl} nikotínová kyselina
K miešanému roztoku esteru z preparatívneho postupu 109 (2,00 g, 7,10 mmol) v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (15 ml, 15 mmol) sa pridá metanol (15 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni metanol. Vodný roztok sa premyje dietyléterom (2 x x 25 ml), ochladí na 0 °C a prídavkom 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (7,5 ml) zneutralizuje na pH 7. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej (1,5 g).
’H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): σ = 1,37 (s, 9H), 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, IH), 8,07 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,88 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z 251 (M-H+)
Preparatívny postup 111
NHj .2xCFeCO2H
K miešanému roztoku kyseliny z preparatívneho postupu 110 (770 mg, 3,10 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa pridá karbonyldiimidazol (600 mg, 3,70 mmol) a po 10 minútach 0,880 amoniak (1 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (gradient od 95 : 5 : 0,5 do 80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa boc-chránený medziprodukt. K miešanému roztoku tejto látky v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá trifluóroctová kyselina (6 ml). Po 18 hodinách sa pridá ďalšia dávka trifluóroctovej kyseliny (6 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (100 : 0 : 0, potom 90 : 10 : 1, potom 80:20: 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (650 mg) vo forme žltého oleja.
’H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): σ = 4,11 (s, 2H), 7,5 (br s), 7,59 (br s), 8,14 (br s), 8,31 (m, IH), 8,72 (m, IH), 8,90 (m, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z 152 (MH+)
HRMS: [MH+] 152,0819. C^ONjO vypočítané: 152,0818
Preparatívny postup 112
Etyl-2- {[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} izonikotinát
K miešanému roztoku etyl-2-kyanoizonikotinátu (2,00 g, 110 mmol, J. Med. Chem., 1976,19, 483) v etanole (20 ml) sa pridá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (7,5 ml) a potom 5 % palladium na uhlíku (200 mg). Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (412,2 kPa) a potom prefiitruje cez Arboce. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší azeotropickou destiláciou s toluénom pri zníženom tlaku. K miešanému roztoku zvyšku (3,00 g) v dichlórmetáne (22 ml) sa pri159 dá trietylamín (4,6 ml, 33 mmol) a potom diterc-butyldikarbonát (2,62 g, 12,0 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje vodou (50 ml). Organická fáza sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedú olejovitú pevnú látku. Zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (98 : : 2 : 0,2, potom 97 : 3 : 0,3, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,20 g) vo forme žltého oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): σ = 1,38 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,38 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (br s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 281 (MH+)
Preparatívny postup 113
2- {[(terc-Butoxykarbonyl)amino]metyl} izonikotínová kyselina
K miešanému roztoku esteru z preparatívneho postupu 112 (1,50 g, 5,35 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá IM vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na 0 °C, zneutralizuje 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 amoniaku (80 : 20 : 1, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,30 g) vo forme žltej peny.
'H NMR (400 MHz, (CD3OD): σ = 1,43 (s, 9H), 4,36, (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z 251 (M-H+)
HRMS: [MH+] 253,1179. C12H17N2O4 vypočítané 253,1183 Preparatívny postup 114 terc-Butyl-[4-(aminokarbonyl)-2-pyridinyl]metylkarbamát
K miešanému roztoku kyseliny z preparatívneho postupu 113 (1,3 g, 5,20 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (950 mg, 6,20 mmol), potom hydrochloridová soľ l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,20 g, 6,20 mmol) a po 1 hodine 0,880 amoniak (5 ml). Reakčná zmes sa 1,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší azeotropickou destiláciou s toluénom pri zníženom tlaku. Získa sa žltá polotuhá pevná látka. Táto zmes obsahujúca surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku (95 : 5 : 0,5, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,1 g) vo forme číreho oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje. Táto látka sa ďalej prečistí trituráciou s dietyléterom (10 ml). Tak sa získa vzorka požadovaného produktu (1,0 g) vo forme bieleho prášku.
NMR (400 MHz, D6-DMSO): σ = 1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,66 (br s, 2H), 8,21 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 250 (M-H+)
Mikroanalýza: nájdené C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. Ci2H|7N3O3 vypočítané: C, 57,36; H, 6,82; N, 16,72 %.
160
Preparatívny postup 115 2-(Aminometyl)izonikotínamid
K miešanému roztoku pyridínu z preparatívneho postupu 114 (1,00 g, 3,98 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá trifluóroctová kyselina (15 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí ionexovou chromatografiou na Dowex 50-X8-200 pri použití vody a potom zmesi 0,880 amoniaku, metanolu a vody (5:5: 90, objemovo) ako elučné činidlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (265 mg) vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (400 MHz, D6-DMSO): σ = 2,1 (br s, 1H), 3,4 (br s, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,16 (br s, 1H), 8,59 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z 152 (MH+)

Claims (28)

1. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) kde
R1 predstavuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu alebo -OR7, pričom Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je prípadne substituovaná halogénom alebo skupinou -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10Rh, -nr5cor'°, -SO2NRsR10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 alebo R10,
R2 predstavuje H, CrC6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu alebo R9, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -nr6r6,
-nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -so2nr5r5, -nr5so2r5, r8 alebo R9;
R3 predstavuje H alebo Ci-C6 alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -ORS, -CO2R5,
-CONR5R5, -OCONR5Rs, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5Rs, -NR5SO2R5, R8 alebo R9;
R4 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8, halogénom, skupinou -CN, C]-C6 alkylskupinou, Ci-C6halogénalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou alebo C]-C6 alkoxyskupinou;
R5 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle buď H, CrC6 alkylskupinu, alebo C3-C7 cykloalkylskupinu, alebo v prípade, že sú dve skupiny R5 pripojené k rovnakému dusíkovému atómu, tieto dve skupiny, brané dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- alebo morfolinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- a morfolinylskupina je prípadne substituovaná C]-Cfi alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R6 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje buď H, CrC6 alkylskupinu, alebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R7 predstavuje Ci-C6 alkylskupinu alebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R8 predstavuje päť- alebo šesťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje (i) 1 až 4 heteroatómy dusíka, alebo (ii) 1 alebo 2 heteroatómy dusíka a 1 heteroatom kyslíka alebo 1 heteroatom síry, alebo (iii) 1 alebo 2 heteroatómy kyslíka alebo síry, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná halogénom, oxoskupinou, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Cr -C6 alkylén)-NR5R5, CrC6 alkylskupinou, fluór(Ci-C6)alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
161
R9 predstavuje štyri- až sedemčlennú nasýtenú alebo sčasti nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje (i) 1 alebo 2 heteroatómy dusíka, alebo (ii) 1 heteroatom dusíka a 1 heteroatom kyslíka alebo síry, alebo (iii) 1 heteroatom kyslíka alebo síry, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná oxoskupinou, CrC6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CrC6 alkylén)-OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 alebo -CN;
R10 predstavuje H, skupinu R8, R9, R13, CrC6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu alebo -(CrC6 alkyl)-(C3-C7cykloalkyl)skupinu, pričom CrC6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 alebo -COR13;
R11 predstavuje H, CrC6 alkylskupinu alebo C3-C7 cykloalkylskupinu, pričom táto CrC6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 alebo R9;
R12 predstavuje CrC6 alkylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 alebo -NR5R5;
R13 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C,-C6 alkylén)-NR5R5, CrC6 alkylskupinou, halogén (C|-C6) alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou; a x predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
2. Derivát pyrazolu podľa nároku 1, kde R1 predstavuje H,
CrC6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu alebo -OR7, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 alebo R10, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
3. Derivát pyrazolu podľa nároku 1 alebo 2, kde R2predstavuje H, CrC6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu alebo R9, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná -OR5, -OR12, -CN, -CO2R', -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -ΟΟ^’ΝΗ^5, -NR6R6, -NRsR12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 alebo R9, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
4. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 predstavuje vodík alebo C,-C6 alkylskupinu, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
5. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom, -CN alebo Ci-C6 alkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
6. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8 predstavuje pyrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, furyl-, tienyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- alebo pyrazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C,-C6 alkylén)- NR5R5, C,-C6 alkylskupinou, fluór(C,-C6)alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
7. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8 predstavuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl, pyrazinyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -CN, - COR5, -CONR5R5, - SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, NR5R5, -(C|-C6 alkylén)-NR5R5, C(-C6 alkylskupinou, fluór(CrC6) alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
8. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8 predstavuje imidazolyl-, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl, pyrazinyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5 alebo Ci-C6 alkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
9. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R9 predstavuje azetidinyl-, tetrahydropyrolyl-, piperidinyl-, azepinyl-, oxetanyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl-, piperazinyl- alebo diazepinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná oxoskupinou, C)-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CrC6 alkylén)-OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 alebo -CN, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
10. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R9 predstavuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- alebo morfolinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ct-C6 alkylén)-OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná halogénom, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 alebo -CN, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
162
11. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R9 predstavuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- alebo morfolinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná C|-C6 alkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR , -CO-(CrC6 alkylén)-OR5 alebo -COR5, a na atóme uhlíka, ktorý nesusedí s heteroatómom, je prípadne substituovaná skupinou -OR5 alebo -NR5COR5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
12. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R10 predstavuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu alebo skupinu -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl), pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 alebo -COR13, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
13. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R10 predstavuje H, skupinu R8, R9, R13, CrC6 alkylskupinu alebo skupinu -(CrC6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl), pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5 alebo R13, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
14. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R11 predstavuje H alebo CrC6 alkylskupinu, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5, -NRSR5, -NR5COR , -CONR5R , R8 alebo R9, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
15. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R11 predstavuje H alebo C]-C6 alkylskupinu, pričom CrC6 alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -OR5 alebo -NR5COR5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
16. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R12 predstavuje C)-C4 alkylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 alebo -NR5R5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
17. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R12 predstavuje Ci-C4 alkylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou R9, -OR5, -NR5COR5 alebo -NR5R5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
18. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R13 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NRSR5, -(CrC6 alkylén)-NR5R5, CrC6 alkylskupinou, halogén(Ci-C6) alkylskupinou alebo C3-C7 cykloalkylskupinou, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
19. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R13 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná halogénom, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 alebo -OR5, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
20. Derivát pyrazolu podľa nároku 1, ktorým je
3- {[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5-fluórbenzonitril;
3-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitril;
5- {[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-oxy} izoftalonitril;
3-chlór-5-{[3,5-dietyl-1 -(2-hydroxyetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-oxy}benzonitril;
5-[(3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]izoftalonitril;
3-[(3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-metylbenzonitril;
3-chlór-5-[(3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[l-(2-aminoetyl)-3,5-dietyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-metylbenzonitril;
3 - {[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -5 -chlórbenzonitril;
5 - {[ 1 -(2-aminoetyl)-3,5 -dietyl-1 H-pyrazol-4-yl]oxy} -izoftalonitril, alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
21. Derivát pyrazolu podľa nároku 20, ktorým je 5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}izoftalonitril alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát.
22. Derivát pyrazolu podľa nároku 21, ktorým je 5-{[3,5-dietyl-l-(2-hydroxyetyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}izoňalonitril.
23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ alebo solvát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi.
24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jedno alebo viacej prídavných terapeutických činidiel.
25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje antagonistu CCR5.
26. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát, alebo farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 25 na použitie ako liečivo.
27. Derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo jeho farmaceutický vhodná soľ alebo solvát, alebo farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 25 na použitie na liečenie infekcií vyvolaných vírusom HIV alebo geneticky príbuznými retrovírusmi alebo následného syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS.
163
28. Použitie derivátu pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu, alebo farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 25 na výrobu liečiva na liečenie infekcií vyvolaných vírusom HIV alebo geneticky príbuznými retrovírusmi alebo následného syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS.
SK1244-2003A 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them SK287858B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives
PCT/IB2002/001234 WO2002085860A1 (en) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12442003A3 SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
SK287858B6 true SK287858B6 (sk) 2012-01-04

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1244-2003A SK287858B6 (sk) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (43)

Country Link
US (4) US7109228B2 (sk)
EP (2) EP1762567B1 (sk)
JP (1) JP3806090B2 (sk)
KR (1) KR100569324B1 (sk)
CN (1) CN100408564C (sk)
AR (2) AR037319A1 (sk)
AT (2) ATE358669T1 (sk)
AU (1) AU2002242926B2 (sk)
BG (1) BG66349B1 (sk)
BR (1) BRPI0208811B8 (sk)
CA (1) CA2443449C (sk)
CR (1) CR7069A (sk)
CY (2) CY1107626T1 (sk)
CZ (1) CZ305099B6 (sk)
DE (1) DE60219292T2 (sk)
DK (2) DK1377556T3 (sk)
DO (1) DOP2002000378A (sk)
EA (1) EA007184B1 (sk)
EE (1) EE05400B1 (sk)
ES (2) ES2385659T3 (sk)
GE (1) GEP20053619B (sk)
HK (1) HK1063781A1 (sk)
HR (1) HRP20030783B1 (sk)
HU (1) HU229025B1 (sk)
IL (2) IL157875A0 (sk)
IS (1) IS2734B (sk)
MA (1) MA27009A1 (sk)
ME (1) ME00558A (sk)
MX (1) MXPA03009380A (sk)
MY (1) MY146669A (sk)
NO (1) NO326518B1 (sk)
NZ (1) NZ529403A (sk)
OA (1) OA12501A (sk)
PA (1) PA8543601A1 (sk)
PE (1) PE20021056A1 (sk)
PL (3) PL217224B1 (sk)
PT (2) PT1762567E (sk)
RS (1) RS51166B (sk)
SI (2) SI1762567T1 (sk)
SK (1) SK287858B6 (sk)
TW (1) TWI333488B (sk)
UY (1) UY27248A1 (sk)
WO (1) WO2002085860A1 (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL217224B1 (pl) * 2001-04-10 2014-06-30 Pfizer Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
AU2002360818A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004085406A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
JP2006526017A (ja) * 2003-05-14 2006-11-16 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
WO2005080320A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
WO2005102990A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2604218A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
BRPI0618630A2 (pt) * 2005-11-08 2011-09-06 Pfizer Ltd compostos úteis em terapia, formulação farmacêutica que os contém, e seus usos
EP2010493B1 (en) * 2006-04-12 2016-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
CN101501002B (zh) 2006-08-16 2012-06-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
JP2010530863A (ja) 2007-06-22 2010-09-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての尿素及びカルバマート誘導体
CA2702126A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2701594C (en) 2007-10-24 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
CA2709348C (en) 2007-12-21 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treating human immunodeficiency virus (hiv-1) mediated diseases
EP3494972B1 (en) 2010-01-27 2023-12-13 VIIV Healthcare Company Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection
US8795310B2 (en) * 2010-04-13 2014-08-05 Sentreheart, Inc. Methods and devices for accessing and delivering devices to a heart
CN103517990A (zh) 2010-10-07 2014-01-15 通用医疗公司 癌症生物标志物
JP5886310B2 (ja) * 2010-12-06 2016-03-16 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9695127B2 (en) 2012-11-08 2017-07-04 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating HIV and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
US20160318933A1 (en) * 2013-10-23 2016-11-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Fused pyrazole derivative
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
JP6626885B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
JP2021512956A (ja) 2018-02-06 2021-05-20 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 腫瘍免疫応答のバイオマーカーとしてのリピートｒｎａ
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
EP3868755A4 (en) * 2018-10-18 2022-05-25 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. TGF-BETA R1 INHIBITOR COMPOUND AND USE THEREOF
CN113527306A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN113527304A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
EP0658547B1 (en) 1993-12-14 1998-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
EP0786455B1 (en) 1994-09-26 2003-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Imidazole derivative
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
IL152450A0 (en) * 2000-05-12 2003-05-29 Genzyme Corp COMPOUNDS HAVING TNF-alpha SIGNAL MODULATING ACTIVITY
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
PL217224B1 (pl) * 2001-04-10 2014-06-30 Pfizer Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
UY27248A1 (es) 2002-11-29
HK1063781A1 (en) 2005-01-14
CR7069A (es) 2007-12-17
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
PT1762567E (pt) 2012-07-16
NZ529403A (en) 2005-06-24
IS6939A (is) 2003-09-04
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
ME00558A (en) 2011-12-20
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
AR076259A2 (es) 2011-06-01
PT1377556E (pt) 2007-06-06
NO326518B1 (no) 2008-12-22
CN100408564C (zh) 2008-08-06
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
MY146669A (en) 2012-09-14
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
YU77503A (sh) 2006-05-25
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
BG108244A (bg) 2005-04-30
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
HU229025B1 (en) 2013-07-29
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
IS2734B (is) 2011-04-15
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
US8063044B2 (en) 2011-11-22
RS51166B (sr) 2010-10-31
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
IL157875A (en) 2010-05-17
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
HRP20030783B1 (en) 2011-11-30
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
IL157875A0 (en) 2004-03-28
CN1514828A (zh) 2004-07-21
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
EE05400B1 (et) 2011-04-15
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
TWI333488B (en) 2010-11-21
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
GEP20053619B (en) 2005-09-26
NO20034523L (no) 2003-12-09
PL365026A1 (en) 2004-12-27
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
OA12501A (en) 2006-05-26
US7435728B2 (en) 2008-10-14
US7109228B2 (en) 2006-09-19
EE200300497A (et) 2004-02-16
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
CA2443449C (en) 2008-11-04
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
AR037319A1 (es) 2004-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287858B6 (sk) Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them
US6750230B2 (en) Pyrazole derivatives
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
NL2000299C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn bij een behandeling.
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
KR20010020285A (ko) 타입 5 시클릭 구아노신 3&#39;,5&#39;-모노포스페이트 포스포디에스테라제(ｃＧＭＰ ＰＤＥ5)를 억제하는 성기능 장애 치료용 피라졸로피리미디논
US7220772B2 (en) Pyrazole derivatives
EP1556359B1 (en) Pyrazole derivatives and their use as therapeutic agents for hiv mediated diseases