Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK15782003A3 - Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám - Google Patents

Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám Download PDF

Info

Publication number
SK15782003A3
SK15782003A3 SK1578-2003A SK15782003A SK15782003A3 SK 15782003 A3 SK15782003 A3 SK 15782003A3 SK 15782003 A SK15782003 A SK 15782003A SK 15782003 A3 SK15782003 A3 SK 15782003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
amino
Prior art date
Application number
SK1578-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Ohara
Kazuhiko Ohrai
Kazufumi Yanagihara
Yukihiro Shigeta
Toru Tsukagoshi
Toru Yamashita
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK15782003A3 publication Critical patent/SK15782003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ BENZOPYRÁNOVÉ DERIVÁTY PROTI ARYTMIÁM
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka substituovaných benzopyránových derivátov majúcich účinok na predĺženie refraktérnej periódy, ktoré sú používané k liečbe arytmií u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Ako benzopyránové deriváty sú známe 4acylaminobenzopyránové deriváty, ktorých príklady uvádza spoločnosť Cromaklim (otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Sho 58-67683) . 0 týchto 4acylaminobenzpyránových derivátoch, ktorých príklady uvádza spoločnosť Cromaklim, je známe, že otvárajú ATP senzitívne K+ kanály, a že sú účinné pre liečbu hypertenzie a astmy, ale neuvádza sa tu možnosť liečby arytmií v dôsledku predĺženia refraktérnej periódy.
V súčasnosti majú konvenčné antiarytmické látky majúce predlžujúci účinok na refraktérnu periódu ako hlavnú funkciu (ako sú napríklad antiarytmické látky z Triedy I klasifikácie týchto látok podlá Vaughan Williamsa, alebo d-sotalol patriaci do Triedy III) vysoko nebezpečné arytmogénne účinky, ktoré môžu medzi iným viesť k náhlej smrti v dôsledku napríklad torsade de pointes spôsobených predĺžením akčného potenciálu komorovej svaloviny s koreláciou k predĺženiu refraktérnej
01-2647-03-Ma periódy. Sú preto velmi požadované látky majúce menej nežiadúcich účinkov.
Popis vynálezu
Vynálezcovia predkladaného vynálezu skúmali zlúčeniny periódu komorovú na refraktérnu svalovinu ako na majúce predlžujúci účinok selektívnejšie na predsieňovú svalovinu a zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (1) alebo vzorcom (2) má predlžujúci účinok na refraktérnu periódu selektívne na predsieňovú svalovinu bez akéhokoľvek vplyvu na refraktérnu periódu a akčný potenciál svaloviny komorovej.
Vynálezcovia predkladaného vynálezu študovali intenzívne benzopyránové deriváty a zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (1) alebo vzorcom (2) má silný predlžujúci účinok na refraktérnu periódu, a že je užitočná ako antiarytmická látka. Predkladaného vynálezu bolo teda dosiahnuté.
Predkladaný vynález sa týka benzopyránového definovaného vzorcom (1) alebo vzorcom (2) derivátu
kde
R1 a R2 reprezentujú každý nezávisle vodíkový atóm alebo Ci_6 alkylovú skupinu (kde spomínaná alkylová skupina môže byť
01-2647-03-Ma voliteľne substituovaná halogénovým atómom, Ci-6 alkoxy skupinou alebo hydroxyiovou skupinou);
R3 reprezentuje hydroxylovú skupinu alebo C1_6 alkylkarbonyloxy skupinu,
R4 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Ci-6 alkylovú skupinu;
R5 reprezentuje Ci_6 alkylová skupina substituovaná C6-i4 arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou [kde spomínaná Ci-6 alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná hydroxylová skupina, metylová skupina, a spomínaná C6-i4 arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná 1 až 3 R7 (kde R7 môže byť voliteľne substituovaný halogénovým atómom, nitro skupinou, kyano skupinou, hydroxyiovou skupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, amino skupinou, Ci_ 6 alkylovou skupinou, Ci-6 alkoxy skupinou (kde spomínaná Ci_6 alkylová skupina, Ci-e alkoxy skupina môžu byť nezávisle substituované halogénovým atómom), C3-5 cykloalkylovou skupinou, Ci-6 alkylamino skupinou di- Ci_6 alkylamino skupinou, Ci-6 alkylkarbonylamino skupinou, Ci-e alkylsulfonylamino skupinou, Ci-6 alkylaminokarbonyl alkylaminokarbonyl skupinou, Ci-6 skupinou, aminokarbonyl skupinou, di- Ci-6 alkylkarbonyl skupinou, aminosulfonyl karboxylovou alkoxykarbonyl skupinou, alkylsulfonyl skupinou, benzoylovou skupinou (kde
Cl-6 skupinou, Ci_6 skupinou alebo spomínaná benzoylová skupina môže byť voliteľne substituovaná Ci-e alkylovou skupinou, Ci-e alkoxy skupinou, halogénovým atómom, nitro skupinou alebo kyano skupinou), alebo nevetvenou C5-8 alkylovou skupinou (kde spomínaná C5-8 alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru alebo hydroxyiovou skupinou);
01-2647-03-Ma
R6 reprezentuje Ci_6 alkylová skupina (kde spomínaná alkylová skupina môže byť volitelne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, amino skupinou, Ci_6 alkylamino skupinou, di- Ci-6 alkylamino skupinou, C(O)OR8, NHSO2R8, C(O)NH2, C(O)NHR8 alebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 reprezentujú nezávisle od seba Ci_g alkylovú skupinu substituovanú Ce-14 arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou alebo Ci_6 alkylovou skupinou) , Ci-6 alkoxy skupinou, halogénovým atómom, nitro skupinou, C(O)NH2, C(O)NHR8 alebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 reprezentujú nezávisle od seba C1-6 alkylovú skupinu substituovanú C6-14 arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou alebo C1-6 alkylovou skupinou];
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má silný predlžujúci účinok na refraktérnu periódu a môže byť použitá ako liek pre liečbu arytmií.
Príslušné substituenty pre zlúčeninu (1) podľa predkladaného vynálezu sú konkrétne definované nižšie.
Ďalej v tejto špecifikácii n tu znamená normálny, i znamená izo, s znamená sekundárny, t znamená terciárny, c znamená cyklo a p znamená para.
Príklady C1-6 alkylovej skupiny sú napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl, 2,2dimetylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-metyl-n-pentyl, 1,1,2-trimetyl-n-propyl, 1,2,2-trimetyl-n-propyl, 3,3-dimetyln-butyl, trifluorometyl, trifluoroetyl, pentafluoroetyl, kyanometyl, hydroxymetyl, a podobne.
01-2647-03-Ma
Prednostne môžu byť spomínané metyl, etyl, n-propyl, ipropyl a n-butyl.
Príklady halogénového atómu sú napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Prednostne môže byť spomínaný atóm fluóru, chlóru a brómu.
Príklady Ci-e alkoxy skupiny sú napríklad metoxy, trifluorometoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, ibutoxy, s-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimetylpropoxy, 1hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-metyl-n-pentyloxy, 1,1, 2trimetyl-n-propoxy, 1,2,2-trimetyl-n-propoxy, 3,3-dimetyl-nbutoxy, a podobne.
Prednostne môžu byť spomínané metoxy, etoxy, n-propoxy a i-propoxy.
Príklady Ci-e alkylkarbonyloxy skupiny sú napríklad metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, ipropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy, i-butylkarbonyloxy, sbutylkarbonyloxy, t-butylkarbonyloxy, 1-pentylkarbonyloxy, 2pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, i-pentylkarbonyloxy, neopentylkarbonyloxy, t-pentylkarbonyloxy, 1-hexylkarbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy, 3-hexylkarbonyloxy, 1-metyl-npentylkarbonyloxy, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy, 1,2,2trimetyl-n-propylkarbonyloxy, 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloxy, a podobne.
Prednostne môžu byť spomínané metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, i-propylkarbonyloxy, nbutylkarbonyloxy a t-butylkarbonyloxy.
01-2647-03-Ma
Príklady C6-i4 arylovej skupiny sú napríklad fenyl, bifenylyl, naftyl, antryl, fenantryl, a podobne.
Prednostne môže byť spomínaný fenyl.
Príklady heteroarylovej skupiny sú napríklad 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová
skupina, 2-pyranylová skupina, 3-pyranylová skupina, 4-
pyranylová skupina, 2- benzofuranylová skupina, 3-
benzofuranylová skupina, 4-benzofuranylová skupina, 5-
benzofuranylová skupina, 6-benzofuranylová skupina, 7-
benzofuranylová skupina, 1 -izobenzofuranylová skupina, 4-
izobenzofuranylová skupina, 5-izobenzofuranylová skupina, 2-
benzotienylová skupina, 3-benzotienylová skupina, 4-
benzotienylová skupina, 5-benzotienylová skupina, 6-
benzotienylová skupina, 7-benzotienylová skupina, 1-
izobenzotienylová skupina, 4-izobenzotienylová skupina, 5-
izobenzotienylová skupina, 2-chromenylová skupina, 3-
chromenylová skupina, 4-chromenylová skupina, 5-chromenylová skupina, 6-chromenylová skupina, 7-chromenylová skupina, 8chromenylová skupina, 1-pyrolylová skupina, 2-pyrolylová skupina, 3-pyrolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 4-pyrazolylová skupina, 2tiazolylová skupina, 4-tiazolylová skupina, 5-tiazolylová skupina, 3-izotiazolylová skupina, 4-izotiazolylová skupina,
5-izotiazolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 3-izooxazolylová skupina, 4izooxazolylová skupina, 5-izooxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-
pyradinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-
pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 3-
pyridazinylová skupina, 4-pyridazinylová skupina, 1-
indolizinylová skupina, 2-indolizinylová skupina, 3-
01-2647-03-Ma
indolizinylová skupina, 5-indolizinylová skupina, 6-
indolizinylová skupina, 7-indolizinylová skupina, 8-
indolizinylová skupina, 1-izoindolylová skupina, 4-
1-indolylová skupina, 46-indolylová skupina, 2izoindolylová skupina, 5-izoindolylová skupina, skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová indolylová skupina, 5-indolylová skupina, skupina, 7-indolylová skupina, 1-indazolylová indazolylová skupina, 3-indazolylová skupina, 4-indazolylová skupina, 5-indazolylová skupina, 6-indazolylová skupina, 7indazolylová skupina, 2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina, 6chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina, 8-chinolylová skupina, 1-izochinolylová skupina, 3-izochinolylová skupina,
4-izochinolylová skupina, 5-izochinolylová skupina, 6-
izochinolylová skupina, 7-izochinolylová skupina, 8-
izochinolylová skupina, 1-ftalazinylová skupina, 5-
ftalazinylová skupina, 6-ftalazinylová skupina, 2-
naftyridinylová skupina, 3-naftyridinylová skupina, 4-
naftyridinylová skupina, 2-chinoxalinylová skupina, 5-
chinoxalinylová skupina, 6-chinoxalinylová skupina, 2-
chinazolinylová skupina, 4-chinazolinylová skupina, 5-
chinazolinylová skupina, 6-chinazolinylová skupina, 7-
chinazolinylová skupina, 8-chinazolinylová skupina, a podobne.
Prednostne môže byť spomínaná 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.
Príklady C3_e cykloalkylovej skupiny sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a podobne.
Prednostne môže byť spomínaný cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
01-2647-03-Ma
Príklady Ci_6 alkylamino skupiny sú napríklad metylamíno, i-propylamino, c-propylamino, ns-butylamino, t-butylamino, c3-pentylamino, ietylamino, n-propylamino, butylamino, i-butylamino, butylamino, 1-pentylamino,
2-pentylamino, pentylamino, neopentylamino, t-pentylamino, c-pentylamino, 1hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, c-hexylamino, 1-metyln-pentylamino, 1,2,2-trimetyl-n-propylamino, 1,2,2-trimetyl-npropylamino, 3,3-dimetyl-n-butylamino, a podobne.
Prednostne môžu byť spomínané skupiny metylamíno, etylamino, n-propylamino, i-propylamino a n-butylamino.
Príklady Ci_6 alkylamino skupiny sú napríklad dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-sbutylamino, di-t-butylamino, di-c-butylamino, di-lpentylamino, di-2-pentylamino, di-3-pentylamino, di-i-pentylamino, di-neopentylamino, di-t-pentylamino, di-c-pentylamino, di-1hexylamino, di-2-hexylamino, di-3-hexylamino, di-c-hexylamino, di-(1-metyl-n-pentyl)amino, di-(1,1,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(1,2,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(3,3-dimetyl-nbutyl)amino, metyl(etyl)amino, metyl (n-propyl) amino, metyl (i-propyl) amino, metyl (s-butyl) amino, metyl (t-butyl) amino, metyl (c-butyl) amino, etyl (n-propyl) amino, etyl (ipropyl) amino, etyl (c-propyl) amino, etyl(n-butyl)amino, etyl(i-butyl)amino, etyl(s butyl)amino, etyl(t-butyl)amino, etyl(c-butyl)amino, n-propyl(i-propyl)amino, n-propyl(cpropyl)amino, n-propyl(n-butyl)amino, n-propyl(i-butyl)amino, n-propyl(s-butyl)amino, n-propyl(t-butyl)amino, n-propyl(cbutyl)amino, i-propyl(c-propyl)amino, i-propyl(n-butyl)amino, i-propyl(i-butyl)amino, i-propyl(s-butyl)amino, i-propyl(tbutyl)amino, i-propyl(c-butyl)amino, c-propyl(n-butyl)amino, c-propyl(i-butyl)amino, c-propyl(s-butyl)amino, c-propyl(tbutyl)amino, c-propyl(c-butyl)amino, n-butyl(i-butyl)amino, n01-2647-03-Ma butyl(s-butyl)amino, n-butyl(t-butyl)amino, n-butyl(cbutyl)amino, i-butyl(s-butyl)amino, i-butyl(t-butyl)amino, ibutyl(c-butyl)amino, s-butyl(t-butyl)amino, s-butyl(cbutyl)amino, t-butyl(c-butyl)amino, a podobne.
Prednostne môže byť spomínaná skupina dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino a di-nbutylamino.
Príklady Ci-6 alkylkarbonylamínovej skupiny sú napríklad metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, i-propylkarbony1amino, butylkarbony1amino, butylkarbonylamino, pentylkarbonylamino, pentylkarbonylamino, pentylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, s-butylkarbonylamino,
1-pentylkarbonylamino,
3- penylkarbonylamino, neopentylkarbony1amino,
1-hexylkarbonylamino,
1t21— t2hexylkarbonylamino, 3-hexylkarbonylamino, a podobne,
Prednostne môže byť spomínaná skupina metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, ipropylkarbonylamino a n-butylkarbonylamino.
Príklady Ci-6 alkylsulfonylamínovej skupiny sú napríklad metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, ibutylsulfonylamino, s-butylsulfonylamino, t- butylsulfonylamino, 1-pentylsulfonylamino, 2- pentylsulfonylamino, 3pentylsulfonylamino, i- pentylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, t- pentylsulfonylamino, 1-hexylsulfonylamino, 2hexylsulfonylamino, 3-hexylsulfonylamino, a podobne.
01-2647-03-Ma
Prednostne môže byť spomínaná skupina metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino a n-butylsulfonylamino.
Príklady Ci-6 alkylaminokarbonylovej skupiny sú napríklad metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, i-propyl-aminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, ibutylaminokarbonyl, s-butylaminokarbonyl, t-butylaminokarbonyl, 1-pentylaminokarbonyl, 2-pentylaminokarbonyl, 3pentyl-aminokarbonyl, i-pentylaminokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, t-pentylaminokarbonyl, 1-hexylaminokarbonyl, 2-hexylaminokarbonyl, 3-hexylaminokarbonyl, a podobne.
Prednostne môže byť spomínaný metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, i-propylaminokarbonyl a n-butylaminokarbonyl.
Príklady di- Ci_5 alkylaminokarbonylovej skupiny sú napríklad dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-npropylaminokarbonyl, propylamino karbonyl, butylaminokarbonyl, butylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, di-cdi-n-butylaminokarbonyl, di-idi-s-butylaminokarbonyl, di-tdi-c-butylaminokarbonyl, di-1di-2-pentylaminokarbonyl, di-3di-i-pentylaminokarbonyl, didi-t-pentylaminokarbonyl, di-cdi-l-hexylaminokarbonyl, di-2hexylaminokarbonyl, di-3-hexylaminokarbonyl, a podobne.
Prednostne môže dietylaminokarbonyl, propylamino karbonyl, aminokarbonyl.
byť spomínaný dimetylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-idi-c-propylaminokarbonyl a di-n-butyl01-2647-03-Ma
Príklady Ci-6 alkylkarbonylovej skupiny sú napríklad metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, in-butylkarbonyl, t-butylkarbonyl,
3-pentylkarbonyl, t-pentylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, hexylkarbonyl, 3-hexylkarbonyl, a podobne.
i-butylkarbonyl, 1-pentylkarbonyl, i-pentylkarbonyl, 1-hexylkarbonyl, 2s —
2Prednostne môže byť spomínaný metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, i-propylkarbonyl a n-butylkarbonyl.
alkoxykarbonylovej skupiny sú napríklad etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykarbony1, t-butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbonyl,
1s—
2Príklady Ci-g metoxykarbonyl, propoxykarbony1, butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, i-pentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, t-pentyloxykarbonyl, 1-hexyloxykarbonyl, 2-hexyloxykarbonyl, 3-hexyloxykarbonyl, a podobne.
Prednostne etoxykarbonyl, butoxykarbonyl, butoxykarbonyl.
môže byť spomínaný metoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl, ni-butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl a tPríklady Ci-6 alkylsulfonylovej skupiny sú napríklad metánsulfonyl, etánsulfonyl, a podobne.
Príklady nevetvenej Ci_6 alkylovej skupiny sú napríklad npentylová skupina, 5-hydroxy-n-pentylová skupina, 5-trifluoron-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 6-hydroxy-n-hexylová skupina, 6-trifluoro-n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, a podobne.
01-2647-03-Ma
Prednostne môže byť spomínaná n-pentylová skupina, nhexylová skupina.
Ako prednostné zlúčeniny použité v predkladanom vynáleze môžu byt spomínané nasledujúce zlúčeniny.
(1) Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (1) alebo vzorcom (2), alebo ich farmaceutický prijatelné soli, kde R1 i R2 reprezentujú metylovú skupinu, R3 reprezentuje hydroxylovú skupinu a R4 reprezentuje atóm vodíka.
(2) Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijatelné soli popísané vyššie (1), kde R5 reprezentuje Ci-6 alkylovú skupinu substituovanú C6-i4 arylovou skupinou.
(3) Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijatelné soli popísané vyššie (2), kde R6 reprezentuje nitro skupina.
(4) Benzopyránový derivát definovaný vzorcom farmaceutický prijatelné soli popísané vyššie (3) (2) alebo ich (5) Benzopyránový derivát prijatelné soli popísané vyššie
C (O)NH2.
(6) Benzopyránový derivát prijatelné soli popísané vyššie metylová skupina.
alebo ich farmaceutický (2), kde R6 reprezentuje alebo ich farmaceutický (2), kde R6 reprezentuje
01-2647-03-Ma
Konkrétne príklady zlúčenín, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze sú uvedené nižšie, ale predkladaný vynález nie je týmto obmedzený. Naviac Me znamená metylová skupina, Et znamená etylová skupina, Pr znamená propylová skupina, Bu znamená butylová skupina, Pen znamená pentylová skupina, Hex znamená hexylová skupina, Ph znamená fenylová skupina, o znamená orto, m” me znamená metá a p znamená para.
Tabulka 1
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
01-2647-03-Ma
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
cf3 cf3 OH H 3
CH2OCH3 ch2och3 OH H 3
Tabuľka 2
01-2647-03-Ma
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
cf3 cf3 OH H 3
ch2och3 ch2och3 OH H 3
01-2647-03-Ma
Tabulka 3
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
01-2647-03-Ma
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
cf3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3
Tabulka 4
R3 R4 R6
OH H Me
OH Me Et
OH Et n-Pr
OH n-Pr n-Bu
OH i-Pr t-Bu
OH n-Bu n-Pen
OH i-Bu n-Hex
OH t-Bu CH2OH
OH n-Pen CH2NH2
OH n-Hex CH2NHMe
OH H CH2NMe2
OH Me CH2COOEt
OH Et CH2CONH2
OCOMe H MeO
01-2647-03-Ma
OCOEt H EtO
OH H Cl
OH H F
OH H Br
OH H no2
OH H CONH2
OH H CONHMe
OH H CONMe2
OH H Me
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONHg
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
Tabulka 5
R7
OH p-F
OH p-Cl
OH p-Br
OH m-F
01-2647-03-Ma
OH m-Cl
OH o-F
OH O-Cl
OH p-NO2
OH p-CN
OH p-OH
OH m-OH
OH O-0H
OH p-CHO
OCOMe p-CONHz
OCOEt p-NH2
OH p-F
OH p-OMe
OH o-OMe
OH p-cHex
OH p-NHMe
OH p-NMe2
OH p-NHCOMe
OH p-COMe
OH p-F
OH p-Cl
OH m-F
OH m-Cl
OH o-F
OH o-Cl
Zlúčenina podlá predkladaného vynálezu má asymetrické uhlíkové atómy v pozícii 3 a 4, sú teda prítomné ich optické izoméry na základe asymetrických uhlíkových atómov. Pre použitie predkladaného vynálezu môžu byť teda použité opticky aktívne substancie, ako napríklad racemické modifikácie.
01-2647-03-Ma
Ďalej môžu byť použité cis- a trans- izoméry založené na konfigurácii v pozícii 3 a 4, ale trans-izomér je preferovaný.
Ďalej, pokiaľ môžu zlúčeniny tvoriť soli, môžu byť tiež ako aktívne zložky použité ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklady farmaceutický prijateľných solí sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, acetáty,
benzoáty, tartaráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty,
maláty, glukonáty, salicyláty, a podobne.
Prednostne metánsulfonáty a môže byť poukázané na maleáty. hydrochloridy,
Ilustrovaný je spôsob prípravy zlúčeniny podľa
predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny definované vzorcom (1) alebo vzorcom (2) môžu byť získané reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (3) alebo vzorcom (4) so zlúčeninou (5) v inertnom rozpúšťadle, ako je uvedené v reakčnej schéme popísanej nižšie.
Zlúčenina definovaná vzorcom (3) alebo vzorcom (4) môže byť syntetizovaná podía známych spôsobov (spôsoby popísané v publikácii J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27,1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; rovnako tak ako v otvorenej prihláške Japanese Patent Application č. Sho 56-57785, Japanese Patent Application č. Sho 56-57786, Japanese Patent Application č. Sho 58-188880, Japanese Patent Application č. Heí 2-141, Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 a Japanese Patent Application č. Hei 11-209366, a podobne.).
alebo
01-2647-03-Ma
rV,r4
N
H {5} (kyslý katalyzátor) >
alebo
Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny definovanej vzorcom (3) alebo vzorcom (4) so zlúčeninou (5) môžu byť spomenuté nasledujúce rozpúšťadlá.
Sulfoxidové rozpúšťadlá exemplifikované dimetylsulfoxidom; amidové rozpúšťadlá exemplifikované dimetylformamidom alebo dimetylacetamidom; éterové rozpúšťadlá exemplifikované etyléterom, dimetoxyetánom alebo tetrahydrofuránom; halogénové rozpúšťadlá exemplifikované dichlórmetánom, chloroformom a dichlóretánom; nitrilové rozpúšťadlá exemplifikované acetonitrilom a propionitrilom; aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlá exemplifikované benzénom a toluénom; uhlovodíkové rozpúšťadlá exemplifikované hexánom a heptánom; a esterové rozpúšťadlá exemplifikované etylacetátom. Reakcia môže byť
01-2647-03-Ma ďalej uskutočnená v neprítomnosti akéhokoľvek rozpúšťadla.
Prednostne môže byť upozornené na éterové a nitrilové rozpúšťadlá.
Reakčná teplota je obecne od -80°C do teploty spätného chladenia reakčného rozpúšťadla, prednostne od -10°C do 100°C.
Molárny pomer reakčných materiálov je v rozmedzí 0.5-20.0, prednostne 1.0-10.0, pre zlúčeninu (5)/ zlúčeninu (3) alebo zlúčeninu (5)/ zlúčeninu (4).
V reakcii môže byť použitý kyslý katalyzátor.
Ako príklady použitých kyslých katalyzátorov môžu byť spomínané napríklad anorganické kyseliny exemplifikované chlorovodíkovou kyselinou a sírovou kyselinou, a Lewisove kyseliny exemplifikované chloridom hlinitým, chloridom titaničitým, dietyléterátom fluoridu boritého, perchlórovou kyselinou, lítium perchlorátom, bromidom lítnym a trifluórmetánsulfonátom yterbitým, a podobne.
Prednostne môže byť spomenutý bromid lítny, perchlórová kyselina a lítium perchlorát.
Zlúčeniny definované vzorcom (2) môžu byť získané po diazotácii zlúčeniny definovanej vzorcom (6) nasledované redukčnou deaminačnou reakciou, ako je uvedené v reakčnej schéme popísanej nižšie (spôsob popísaný v otvorenej prihláške Japanese Patent Application č. Sho 52-91866)·
Zlúčeniny definované vzorcom (6) môžu byť syntetizované podľa známych spôsobov (spôsoby popísané v publikáciách J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; rovnako tak ako v otvorených prihláškach
01-2647-03-Ma
Japanese Patent Application č. Sho 56-57785, Japanese Patent Application č. Sho 56-57786, Japanese Patent Application č. Sho 58-188880, Japanese Patent Application č. Hei 2-141, Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 a Japanese Patent Application č. Hei 11-209366, Japanese Patent Application č. 2001-151767, a podobne.).
Príklady kyseliny, ktorá môže byť použitá pre diazotáciu, sú napríklad chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, a podobne.
Príklady redukujúcej látky, ktorá môže byť použitá v redukčnej deaminačnej reakcii diazóniovej soli sú napríklad alkohol exemplifikovaný metanolom a etanolom, hypofosforečná kyselina, borohydrid sodný, a podobne, ale preferovaná je hypofosforečná kyselina.
Syntézy opticky aktívnych zlúčenín medzi zlúčeninami definovanými vzorcom (1) alebo vzorcom (2) môžu byť získané využitím optických rezolučných metód (otvorená prihláška Japanese Patent Application č. Hei 3-141286, U.S. Patent No. 5,097,037 a European Patent No. 409,165).
Syntézy opticky aktívnych zlúčenín medzi zlúčeninami definovanými vzorcom (3) alebo vzorcom (4) môžu byť ďalej získané využitím asymetrických syntetických metód (Japanese
National Publication č. Hei 5-507645, otvorená prihláška
01-2647-03-Ma
Japanese Patent Application č. Hei 5-301878, Japanese Patent
Application č. Hei 7-285983, European Patent č.535377 a U.S.
Patent č. 5420314).
Ako je popísané vyššie, vynálezcovia predkladaného vynálezu zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (1) alebo vzorcom (2) má silný prolongačný účinok na refraktérnu periódu. Prolongačný účinok na refraktérnu periódu je jedným z mechanizmov antiarytmického účinku a je dôležitým indikátorom, ktorý sa môže zobrať v úvahu pri posudzovaní účinnosti na klinické arytmie. Konvenčné antiarytmické látky majúce prolongačný účinok na refraktérnu periódu ako hlavný mechanizmus (napríklad d-sotalol patriaci do Triedy III antiarytmických látok v klasifikácii podľa Vaughan Williamsa) spôsobovali terapeutické problémy indukcií vysoko nebezpečných arytmií vedúcich k náhlej smrti v dôsledku medzi inými napríklad torsades de pointes z dôvodu predĺženia akčného potenciálu vo svalovine komory korelovaného s prolongačným účinkom na refraktérnu periódu predstavujúc tak terapeutický problém najmä u arytmií vestibulárnej svaloviny (napríklad supraventrikulárna tachykardia, vestibulárny flutter, fibrilácia predsiení), a podobne.
Aby bolo možno vyriešiť tieto problémy, vynálezcovia predkladaného vynálezu skúmali zlúčeniny majúce predlžujúci účinok na refraktérnu periódu selektívnejšie na vestibulárnu ako na ventrikulárnu svalovinu a zistili, že svalovinu zlúčenina ma na definovaná vzorcom (1) alebo vzorcom (2) predlžujúci účinok na refraktérnu periódu selektívne vestibulárnu svalovinu bez akéhokoľvek vplyvu na refraktérnu periódu a akčný potenciál svaloviny ventrikulárnej. Rozdiel medzi poznatkami vynálezcov predkladaného vynálezu a doterajšími výsledkami je v zaistení prolongačného účinku na refraktérnu periódu selektívne pre svalovinu predsiení hentou
01-2647-03-Ma skupinou zlúčenín, čo môže byť dokázané tým, že nedochádza k ovplyvneniu trvania akčného potenciálu izolovanej svaloviny komôr a k ovplyvneniu QT na elektrokardiograme anestetizovaného zvieraťa. Z vyššie uvedeného vyplýva, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu nevykazujú žiaden indukujúci účinok na arytmie svaloviny komôr, podieľajú sa teda na vela bezpečnejšom použití u arytmií najmä svaloviny predsiení v porovnaní s doterajším stavom techniky. Predkladané technické znalosti sú prospešné pre terapeutické alebo preventívne použitie ako látky proti fibrilácii predsiení, látky proti flutteru predsiení a látky proti vestibulárnej tachykardii majúce vzťah k paroxysmálnej, chronickej, preoperatívnej, intraoperačnej alebo pooperačnej vestibulárnej arytmii, pre prevenciu progresie vedúcej k embólii v dôsledku arytmie vestibulárneho pôvodu, pre prevenciu progresie vedúcej k ventrikulárnej arytmii alebo tachykardii na podklade vestibulárnej arytmie alebo tachykardie, a k zabráneniu ohrozenia života v dôsledku preventívneho účinku na vestibulárne arytmie alebo tachykardie vedúce ku komorovej arytmii alebo tachykardii.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prípravok alebo veterinárny farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu definovanú vzorcom (1) alebo vzorcom (2) v účinnom množstve pre tieto liečby.
Ako formy podania pre zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu môžu byť spomenuté parenterálne podávacie formy, napríklad injekcie (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie), masti, čapíky, aerosóly, a podobne, a perorálne podávacie formy, napríklad tablety, kapsuly, granuly, pilulky, sirupy, roztoky, emulzie, suspenzie, a podobne.
01-2647-03-Ma
Farmaceutický alebo veterinárny farmaceutický prípravok popísaný vyššie obsahuje zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu v množstve zhruba 0.01-99.5%, prednostne zhruba 0.130%, na základe celkovej hmotnosti prípravku.
Naviac ku zlúčenine podľa predkladaného vynálezu alebo prípravku obsahujúceho zlúčeninu, môžu byť obsiahnuté ďalšie farmaceutický alebo veterinárne farmaceutický aktívne zlúčeniny.
Tieto prípravky môžu ďalej obsahovať celý rad zlúčenín podlá predkladaného vynálezu.
Množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré má byť použité pre klinické podanie sa môže líšiť v závislosti od veku, hmotnosti a senzitivity pacienta, symptomatickom ochorení, a podobne, ale účinné množstvo pre klinické podanie je pre dospelého obecne zhruba 0.003-1.5 g, prednostne 0.010.6 g na deň. Pokial je to však nezbytné, môže byť použité množstvo mimo vyššie uvedeného rozmedzia.
Zlúčenina podlá predkladaného vynálezu je formulovaná pre podanie konvenčnými farmaceutickými prostriedkami.
To znamená, že tablety, kapsuly, granuly a pilulky pre perorálne podanie sú pripravené za použitia excipientných látok, ako sú napríklad sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; väzobných látok, ako sú napríklad hydroxypropyl celulóza, sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragakant, metylcelulóza a polyvinyl pyrolidón; dezintegračných látok, ako sú napríklad škrob, karboxymetyl celulóza alebo jej kalciová sol, mikrokryštalická celulóza a polyetylén glykol; lubrikačných látok, ako sú napríklad mastenec, magnézium alebo
01-2647-03-Ma kalcium stearát a silika; lubrikačných látok, ako sú napríklad laurát sodný a glycerol, a podobne.
hydrogenovaného látok, ako sú celulózy, ako
Injekcie, roztoky, emulzie, suspenzie, sirupy a aerosóly sú pripravené za použitia rozpúšťadiel pre aktívne zložky, ako sú napríklad voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénglykol, 1,3-butylénglykol a polyetylénglykol; surfaktanty, ako sú napríklad ester sorbitan mastnej kyseliny, ester polyoxyetylén sorbitan mastnej kyseliny, ester polyoxyetylén mastnej kyseliny, polyoxyetylén éter ricínového oleja a lecitín; suspendujúcich napríklad karboxymetyl sodná sú napríklad metylcelulóza, prirodzené gumy, ako sú napríklad arabská guma; konzervačných látok, ako sú napríklad estery p-hydroxybenzoovej kyseliny, benzalkónium chlorid a soli sorbovej kyseliny, a podobne.
sol, deriváty tragakant a
Pre masti, ktoré sú transdermálne adsorptívnymi farmaceutikami, sú použité napríklad biela vazelína, tekutý parafín, vyššie alkoholy, makrogolové masti, hydrofilné masti, vodné gélové bázy, a podobne.
Čapíky sú pripravené za použitia, napríklad, kakaových tukov, polyetylén glykolu, lanolínu, triglyceridu mastnej kyseliny, kokosového oleja, polysorbátu, a podobne.
01-2647-03-Ma
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález je ilustrovaný detailne Príkladmi uskutočnenia vynálezu, ktoré nasledujú, ale predkladaný vynález nie je obmedzený týmito Príkladmi.
Salen mangánový komplex ďalej znamená opticky aktívnu zlúčeninu definovanú vzorcom uvedeným nižšie, ktorá bola syntetizovaná podlá spôsobu podobnému spôsobu popísanému v otvorenej patentovej prihláške Japanese Patent Application č. Hei 7-285983.
Ph
(3R*, 4S*)-6-amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-7-nitro-4(2'-fenetylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol použitý ako východzí materiál v Príklade syntézy 6 bol naviac pripravený zohrievaním zlúčeniny syntetizovanej podľa spôsobu popísaného v otvorenej prihláške Japanese Patent Application č. 2001151767 (Príklad syntézy 72) v etanole a 35% chlorovodíkovej kyseline.
01-2647-03-Ma
Príklady syntézy
Referenčná syntéza Príklad 1 (3R*, 4R*)-6-kyano-3, 4-epoxy-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-2H-lbenzopyrán
K roztoku (34 ml) etylacetátu obsahujúceho 3.4 g (18 mmol)
6- kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyránu (syntetizovaného podlá spôsobu popísaného v SYNTHSIS, 1995, 707), boli pridané pri izbovej teplote salen mangánový komplex (0.56g, 0.54 mmol), 4- (3-fenylpropyl)-pyridinoxid) (0.42 g, 1.8 mmol) a vodný roztok chlórnanu sodného (21 g, 12.8 %wt, 36 mmol), a potom bola zmes premiešavaná jednu hodinu pri izbovej teplote. Po filtrácii na Celíte po pridaní vody bola organická fáza separovaná, premytá vodným nasýteným roztokom chloridu sodného, a vysušená sulfátom anhydridu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum purifikované chromatografiou na kolóne silikagélu (hexán:acetón = 5:1), a potom rekryštalizované z etylacetátu-hexánu k získaniu 2.05 g zamýšľanej zlúčeniny vo forme svetlo hnedých kryštálov (výťažok 57%).
^-NMR (CDC13) δ: 1.30 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 3.54 (d, J= 4.3 Hz, IH) , 3.91 (d, J=4.3 Hz, IH) , 6.87 (d, J=8.5 Hz, IH) , 7.53 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, IH), 7.65 (d, J=1.9 Hz, IH).
MS(EI)m/z: 145 (bp), 201
01-2647-03-Ma bod topenia 145.3-146.6°C [ce]D 25=74.7 (c=1.0, CHCI3)
Referenčná syntéza Príklad 2 (3R*, 4R*)-3, 4-epoxy-6-etyl-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-2H-lbenzopyrán
K roztoku ( 2 ml ) etyl acetátu obsahujúceho 100 mg (0.53 mmol ) 6-etyl-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyránu (syntetizovaného podlá spôsobu popísaného v otvorenej patentovej prihláške Japanese Patent Application č. Sho 62-273972), boli pridané pri izbovej teplote salen mangánový komplex (17 mg, 0.016 mmol), 4-(3-fenylpropyl)-pyridinoxid) (12 mg, 0.053 mmol) a vodný roztok chlórnanu sodného (0.96 g, 1.14 kg/mol, 1.1 mmol), a zmes bola premiešavaná dve hodiny pri izbovej teplote. Po filtrácii na Celite po pridaní vody bola organická fáza separovaná, premytá vodným nasýteným roztokom chloridu sodného, a vysušená sulfátom anhydridu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum purifikované chromatografiou na kolóne silikagélu (chloroform) k získaniu 75 mg zamýšľanej zlúčeniny vo forme hnedej olejovej substancie (výťažok 69%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.21-1.24 (m, 6H) , 1.57 (s, 3H) , 2.54-2.59
(m, 2H) , 3.47 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 3.87 (d, u=4.4 Hz, 1H), 6.72
(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20
(d,J=2. 2Hz, 1H).
01-2647-03-Ma
Referenčná syntéza Príklad 3 (3R*, 4R*)-3, 4-epoxy-3, 4--dihydro-6-metyl-2, 2-dimetyl-2H-lbenzopyran
XH-NMR (CDCI3) δ: 1.23 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) ,
3.47 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 3.85 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 6.69-7.14 (m, 3H) .
MS (El) m/z: 135 (bp), 189 [M-l)+.
Referenčná syntéza Príklad 4 (3R*, 4S*)-6-kyano-4-(2-fenyletylamino)-3, 4-dihydro-2, 2dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
K roztoku (13 ml) acetonitŕilu obsahujúceho zlúčeninu syntetizovanú v Referenčnej syntéze v Príklade 1 (1.3 g, 6.5 mmol) bol pridaný pri izbovej teplote lítium perchlorát (2.8 g, 26 mmol), 2-fenyletyl amín (3.3 ml, 26 mmol) a zmes bola
01-2647-03-Ma premiešavaná jednu hodinu pri teplote 65°C. Po pridaní etylacetátu bola organická fáza premytá vodou a vodným nasýteným roztokom chloridu sodného, a vysušená sulfátom anhydridu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum purifikované chromatografiou na kolóne silikagélu (hexán:etyl acetát = 3:1) k získaniu 1,18 g zamýšľanej zlúčeniny vo forme hnedej olejovej substancie (výťažok 90%).
^-NMR (CDC13) δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) , 2.76-2.97 (m,
5H) , 3.50 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 3.63 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 7H).
MS (El) m /z: 202 (bp), 323 [M+1 ] +.
Referenčná syntéza Príklad 5 (3R*, 4S*)-6-kyano-4-[2-(4-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Zlúčenina bola syntetizovaná za použitia 2-(4-fluorofenyl) etylamínu podía spôsobu podobnému spôsobu popísanom v Referenčnej syntéze v Príklade 4.
Výťažok 91%, hnedá olejová substancia.
^-NMR (CDCI3) δ: 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H) , 2.74-2.94 (m,
5H), 3.51 (d, J=10.1 Hz, 1H) , 3.64 (d, J=10.1 Hz, 1H) , 6.82
01-2647-03-Ma (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H) , 7.367.42 (m, 2H).
MS (El) m /z: 109, 132 (bp) , 269, 340 [M] + .
Referenčná syntéza Príklad 6 (3R*, 4S*)-6-kyano-4-[2-(2-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Zlúčenina bola syntetizovaná za použitia 2-(2-fluorofenyl) etylamínu podlá spôsobu podobnému spôsobu popísanému v Referenčnej syntéze v Príklade 4.
Výťažok 73%, hnedá olejová substancia.
1H-NMR (CDC13) δ: 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.74-2.94 (m,
5H) , 3.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.01-7.41 (m, 6H) .
MS (El) m/z: 109, 160 (bp) , 268, 341 [M+l]+.
Príklad syntézy 1 (3R*, 4S*)-4-[2-(4-chlorofenyl) etylamino]-6-etyl-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
01-2647-03-Ma
K roztoku (0.30 ml) acetonitrilu obsahujúceho zlúčeninu syntetizovanú v Referenčnej syntéze v Príklade 2 (59 mg, 0.29 mmol) bol pridaný pri izbovej teplote lítium perchlorát (0.38 q, 1.2 mmol) a 2-(4-chlorofenyl) etylamín (0.21 ml, 1.2 mmol) a zmes bola premiešavaná dve hodiny pri 65°C. Po pridaní etylacetátu bola organická fáza premytá vodou a vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a potom vysušená sulfátom anhydridu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum purifikované chromatografiou na kolóne silikagélu (chloroform:etylacetát = 5:1) k získaniu 36 mg zamýšľanej zlúčeniny vo forme hnedej pevnej látky (výťažok 34%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.15-1.20 (m, 6H) , 1.47 (s, 3H) , 2.51 (q,
J=7.7 Hz, 2H), 2.77-2.84 (m, 4H) , 3.52 (d, J=10.0 Hz, 1H) ,
3.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.68-7.30 (m, 7H).
MS (EI) m/z: 290 (bp), 341, 358 [M-l]+.
Príklad syntézy 2 (3R*, 4S*)-4-[2-(4-chlorofenyl) etylamino]-3, metyl-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
4-dihydro-601-2647-03-Ma
Zlúčenina bola syntetizovaná za syntetizovanej v Referenčnej syntéze spôsobu podobnému spôsobu popísanému v Výťažok 60%, bezfarebný kryštál použitia zlúčeniny v Príklade 3 podlá Príklade syntézy 1.
‘'H-NMR (CDCls) δ: 1.16 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) ,
2.77-2.83 (m, 5H), 3.50-3.59 (m, 2H), 6.66-7.28 (m, 7H) .
MS (FAB) m/z: 346 [M]+ (bp) .
bod topenia 133-135°C.
Príklad syntézy 3 (3R*, 4S*)-6-karbamoyl-4-(2-fenyletylamino)-3, 4-dihydro-2, 2dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
K roztoku (7.2 ml) dimetylsulfidu obsahujúceho zlúčeninu syntetizovanú v Referenčnej syntéze v Príklade 4 (1.44 g, 4.47 mmol) za chladenia ladom boli pridané 30% vodný roztok peroxidu vodíka (1.44 ml) a uhličitan draselný (93 mg, 0.67
01-2647-03-Ma mmol) a potom táto zmes bola premiešavaná 30 minút pri izbovej teplote. Po pridaní malého množstva vody a potom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného bola zmes extrahovaná etylacetátom a vysušená anhydridom síranu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum rekryštalizované z etylacetátuhexánu, čím bolo získané 1.28 g zamýšľanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov (výťažok 84%).
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1.10 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 2.72-2.83 (m,
4H) , 3.54 (dd, J=5.2, 9.1 Hz, 1H) , 3. 64 (d, J=9.1 Hz, 1H) ,
5.27 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.22-7.41 (m,
5H), 7.61 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J=1 .9 Hz, 1H).
MS (El) m/z: 267 (bp), 341 [M+l]+.
bod topenia 162.0-162.5°C
Príklad syntézy 4 (3R*, 4S*)-6-karbamoyl-4-[2-(4-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Zlúčenina bola syntetizovaná za použitia zlúčeniny syntetizovanej v Referenčnej syntéze v Príklade 5 podlá spôsobu podobnému spôsobu popísanému v Príklade syntézy 3. Výťažok 79%, Bezfarebný kryštál
01-2647-03-Ma 1H-NMR (DMSO-d6) a: 1.10 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 2.54-2.83 (m,
4H), 3.54 (dd, J=5.1, 8.9 Hz, IH) , 3.63 (d, J=8.9 Hz, IH) ,
5.26 (d, J=5.1 Hz, IH) , 6.71 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.04-7.10 (m,
2H}, 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.61 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, IH) , 8.03 (d,
J=2.2 Hz, IH).
MS (EI) m /z: 177 (bp), 286, 358 (M]+.
bod topenia 186.5-189.3°C.
Príklad syntézy 5 (3R*, 4S*)-6-karbamoyl-4-[2-(4-fluorofenyl) etylamino]-3, 4dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Zlúčenina bola syntetizovaná za použitia zlúčeniny syntetizovanej v Referenčnej syntéze v Príklade 6 podlá spôsobu podobnému spôsobu popísanému v Príklade syntézy 3. Výťažok 34%, Bezfarebný kryštál
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.20-2.80 (m,
4H) , 3.54-3.63 (m, 2H) , 5.27 (d, J=5.2 Hz, 1H),6.71 (d, J= 8.5
Hz, IH), 7.07-7.29 (m, 4H) , 7.61 (dd, v/=8 .5Hz, IH), 8.03 (s,
IH) .
MS (El) m/z: 286 (bp), 359 [M+l]+. bod topenia 149.0-152.1°C
01-2647-03-Ma
Príklad syntézy 6 (3R*, 4S*)-3, 4-dihydr0-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-(2’fenetylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol maleát
K premiešanému roztoku octovej kyseliny (135 ml) a 4 mol/L chlorovodíkovej kyseliny (135 ml) obsahujúcej (3R*, 4S*)-6amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-(2’-fenetylamino)2H-l-benzopyran-3-ol (45 g, 125.9 mmol), bol po kvapkách pridaný pri 20 °C po dobu 30 minút vodný roztok dusitanu sodného (8.69 g, 125.9 mmol, rozpustený vo 45 ml vody), nasledovaný pridaním po kvapkách 50% roztoku kyseliny fosforečnej (225 ml). Teplota reakčného roztoku bola zvýšená na 0°C a zmes bola premiešavaná jednu hodinu. Reakčná zmes bola alkalizovaná (pH 12) pomocou 10 mol/L vodného roztoku hydroxidu sodného, extrahovaná etylacetátom, potom bola organická fáze premytá 1 mol/L vodného hydroxidu sodného, vodného nasýteného roztoku chloridu amónneho a vodného nasýteného roztoku chloridu sodného, a nakoniec vysušená anhydridom síranu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum purifikované chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát - 5:1), zamýšianá zlúčenina volného typu bola získaná vo forme hnedej olejovej substancie. Ďalej bol po kvapkách za podmienok spätného chladenia pridaný do roztoku etanolu (345 ml) obsahujúceho zlúčeninu volného typu roztok etanolu (172 ml) obsahujúci maleínovú kyselinu (13.5 g, 115 mmol). Reakčný roztok bol premiešavaný jednu hodinu pri izbovej teplote. Získaný kryštál bol sfilťŕovaný, premytý
01-2647-03-Ma etanolom a vysušený za účelom získania zamýšľanej substancie (41.3 g, 72g výťažok).
Svetle žltý kryštál, bod topenia; 201-202°C, ^-NMR (DMSO-de) 5:1.15 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.87-3.05 (m,
3H), 3.23-3.26 (m, IH) , 3.35 (br.s, IH) , 3.97 (dd, J=4.7 a 9.0 Hz, 1H}, 4.42 (d, J=9.0 Hz, IH) , 6.08 (s, 2H) , 6.21 (br.s, IH) , 7.20-7.35 (m, 5H), 7.60 (s, IH), 7.84 (s, 2H) .
MS (EI) m/2; 343 [M+H]+ 105 (bp) ·
Príklady prípravy
Príklad prípravy 1
Tableta:
zlúčenina podľa vynálezu lOg
laktóza 260g
mikrokryštalická celulóza 500g
kukuričný škrob 350g
hydroxypropyl celulóza lOOg
CMC-Ca 150g
magnézium stearát 30g
Celková hmotnosť l,500g
Vyššie spomínané zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom bolo pripravené 10 000 tabliet potiahnutých cukrom, kde každá obsahovala 1 mg aktívnej zložky na tabletu.
01-2647-03-Ma
Príklad prípravy 2
Kapsula:
zlúčenina podía vynálezu laktóza mikrokryštalická celulóza magnézium stearát
Celková hmotnosť lOg
440g lOOOg
50g l,500g
Vyššie spomínané zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom naplnené do želatínových kapsúl tak, že bolo pripravené 10 000 tabliet potiahnutých cukrom, kde každá obsahovala 1 mg aktívnej zložky na kapsulu.
Príklad prípravy 3
Mäkká kapsula:
zlúčenina podía vynálezu lOg
PEG 400 479g
Triglycerid nasýtených mastných kyselín 1500g peprmintový olej lg
Polysorbát 80 lOg
Celková hmotnosť 2,OOOg
Vyššie spomínané zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom naplnené do želatínových kapsúl č.3 tak, že bolo
01-2647-03-Ma
pripravené 10 000 mäkkých kapsúl, aktívnej zložky na kapsuly. kde každá obsahovala
Príklad prípravy 4
Masť:
zlúčenina podía vynálezu l.Og
tekutý parafín 10.Og
cetanol 20.Og
biela vazelína 68.4g
etylparabén O.lg
1-mentol 0.5g
Celková hmotnosť 100.Og
Vyššie spomínané zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom tak, že bola získaná 1% masť.
Príklad prípravy 5
Čapík:
Zlúčenina podía vynálezu ig
Witepsol H15* 478g
Witepsol W35* 520g
Polysorbát 80 ig
Celková hmotnosť lOOOg (* obchodný názov pre zlúčeniny triglyceridového typu)
01-2647-03-Ma
Vyššie spomínané zložky boli v roztopenom stave zmiešané konvenčným spôsobom, naliate do čapíkových obalov a ochladené až do spevnenia za vzniku 1000 čapíkov (lg), kde každý obsahoval 1 mg aktívnej zložky na čapík.
Príklad prípravy 6
Inj ekcia:
Zlúčenina podlá vynálezu 1 mg
Destilovaná voda pre injekcie 5 ml
Injekcia je použitá rozpustením pred aplikáciou
Príklad farmakologického testu
Účinky na efektívnu refraktérnu periódu
Spôsob
Pokusní psi boli anestetizovaní pentobarbitalom sodným a pozdĺž mediálnej línie bola uskutočnená torakotómia pod respirátorom a potom bola uskutočnená incízia perikardu, aby bolo exponované srdce. ECG bolo zaznamenávané za použitia bipolárnych elektród pripevnených k povrchu volnej steny pravej predsiene. Vágové nervy boli stimulované za použitia elektrostimulačného zariadenia pomocou drôtov Nichrome vložených bilaterálne do vágových nervov krku. Podmienky elektrostimulácie vágových nervov boli nastavené tak, že RR intervaly na EKG boli predĺžené zhruba o 100 msek v porovnaní s týmito intervalmi pred zahájením stimulácie.
01-2647-03-Ma
Vestibulárne a ventrikulárne efektívne refraktérne periódy boli určené S1-S2 extrastimulačnou technikou pri základnej dĺžke cyklu 300 msek počas bilaterálnej vágovej nervovej stimulácie za použitia programovateľného elektrického stimulátora.
Tréning 10 základných stimulov (SI) bol nasledovaný predčasnými extrastimulmi (S2) 2 krát vyššími ako je diastolický prah. S1S2 interval bol sukcesívne znížený o 2 msek, a efektívna refraktérna perióda bola definovaná ako bod, v ktorom S2 neviedol k produkcii propagovanej odpovedi.
Pre posúdenie účinkov liekov boli určené vestibulárne a ventrikulárne efektívne refraktérne periódy pred podaním lieku, potom bola podaná intravenózne príslušná zlúčenina v dávke 0.3 mg/kg a boli určené vestibulárne a komorové efektívne refraktérne periódy po 5 min po podaní.
Výsledky boli uvedené ako prolonqačný čas na predsieňové a komorové efektívne refraktérne periódy, t.j. [efektívna refraktérna perióda po podaní lieku] - [efektívna refraktérna perióda pred podaním lieku] (msek).
01-2647-03-Ma
Tabuľka 6
Zlúčenina prolongačný čas na efektívnu refraktérnu periódu (msek)
Príklad syntézy Átrium Ventriculus
2 23 4
3 21 4
4 23 -10
5 19 3
6 36 9
Výsledky
Zlúčeniny predkladaného vynálezu vykázali prolongačný účinok na efektívnu refraktérnu periódu selektívnu pre átrium.
Účinky vynálezu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú prolongačný účinok na efektívnu refraktérnu periódu selektívnu pre predsieň, môžu byť teda použité ako látky proti vestibulárnej fibrilácii a ako suprakomorové antiarytmiká, a sú užitočné ako farmaceutiká. Pretože zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu majú malý vplyv na srdcové komory, môžu sa ďalej spolupodielať na bezpečnej liečbe vyššie spomínaných arytmií.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (1) alebo vzorcom (2) kde
    R1 a R2 reprezentujú každý nezávisle vodíkový atóm alebo Ci_6 alkylovú skupinu (kde spomínaná alkylová skupina môže byť volitelne substituovaná halogénovým atómom, C1-6 alkoxy skupinou alebo hydroxylovou skupinou);
    R3 reprezentuje hydroxylovú skupinu alebo Ci-6 alkylkarbonyloxy skupinu,
    R4 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Ci_6 alkylovú skupinu;
    R5 reprezentuje C1-6 alkylová skupina substituovaná Ce-14 arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou [kde spomínaná Ci_6 alkylová skupina môže byť volitelne substituovaná hydroxylovou skupinou, metylovou skupinou, a spomínaná C6-14 arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná 1 až 3 R7 (kde R7 môže byť volitelne substituovaný halogénovým atómom, nitro skupinou, kyano skupinou, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, amino skupinou, Ci_
    01-2647-03-Ma 6 alkylovou skupinou, Ct-g alkoxy skupinou (kde spomínaná C>s alkylová skupina, Ci-5 alkoxy skupina môžu byť nezávisle substituované halogénovým atómom), C3-s cykloalkylovou skupinou, Ci-6 alkylamino skupinou di- Ci-6 alkylamino skupinou, Ci-6 alkylkarbonylamino skupinou, Ci-s skupinou, Ci-6 alkylsulfonylamino alkylaminokarbonyl alkylaminokarbonyl skupinou, Ci-6 Ci_6 alkoxykarbonyl skupinou, alkylsulfonyl skupinou, benzoylovou skupinou (kde skupinou, aminokarbonyl skupinou, di- Ci_6 alkylkarbonyl skupinou, aminosulfonyl karboxylovou skupinou, Ci-{ skupinou alebo spomínaná benzoylová skupina môže byť volitelne substituovaná Ci-6 alkylovou skupinou, Ci-6 alkoxy skupinou, halogénovým atómom, nitro skupinou alebo kyano skupinou) , alebo nevetvenou C5-8 alkylovou skupinou (kde spomínaná C5-8 alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru alebo hydroxylovou skupinou);
    R6 reprezentuje Ci-6 alkylová skupina (kde spomínaná alkylová skupina môže byť volitelne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, amino skupinou, Ci-e alkylamino skupinou, di- Ci_6 alkylamino skupinou, C (O) OR8, NHSO2R8, C(O)NH2, C(O)NHR8 alebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 reprezentujú nezávisle od seba Ci_6 alkylovú skupinu substituovanú C6-i4 arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou alebo Ci-6 alkylovou skupinou) , Ci_6 alkoxy skupinou, halogénovým atómom, nitro skupinou, C(O)NH2, C(O)NHR8 alebo C(O)NR8R9 (kde R8 a R9 reprezentujú nezávisle od seba C1-6 alkylovú skupinu substituovanú Ce-14 arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou alebo C1-6 alkylovou skupinou];
    alebo ich farmaceutický prijateľné solí.
    01-2647-03-Ma
  2. 2. Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa patentového nároku 1, kde R1 i R2 reprezentuje metylová skupina, R3 reprezentuje hydroxylová skupina a R4 reprezentuje atóm vodíka.
  3. 3. Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijateľné soli podía patentového nároku 2, kde R5 reprezentuje Ci-6 alkylová skupina substituovaná C6-u arylovou skupinou.
  4. 4. Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa patentového nároku 3, kde R6 reprezentuje nitro skupina.
  5. 5. Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (2) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podlá patentového nároku 4.
  6. 6. Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa patentového nároku 3, kde R6reprezentuje C(O)NH2.
  7. 7. Benzopyránový derivát alebo ich farmaceutický prijateľné soli podía patentového nároku 3, kde R6 reprezentuje metylová skupina.
  8. 8. Farmaceutikum charakterizované tým, že obsahuje benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijatelnú soľ podľa patentového nároku 1 ako aktívnu zložku.
    01-2647-03-Ma
  9. 9. Farmaceutikum pre liečbu arytmie charakterizované tým, že obsahuje benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa patentového nároku 1 ako aktívnu zložku.
SK1578-2003A 2001-06-25 2002-06-17 Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám SK15782003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001190594 2001-06-25
PCT/JP2002/006012 WO2003000675A1 (en) 2001-06-25 2002-06-17 Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15782003A3 true SK15782003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=19029343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1578-2003A SK15782003A3 (sk) 2001-06-25 2002-06-17 Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7041700B2 (sk)
EP (1) EP1401823B1 (sk)
KR (1) KR100869897B1 (sk)
CN (1) CN1279036C (sk)
AT (1) ATE305930T1 (sk)
CA (1) CA2450541A1 (sk)
CZ (1) CZ20033469A3 (sk)
DE (1) DE60206505T2 (sk)
HK (1) HK1063785A1 (sk)
HU (1) HUP0400362A3 (sk)
IL (2) IL159218A0 (sk)
NO (1) NO20035774L (sk)
NZ (1) NZ529916A (sk)
RU (1) RU2291867C2 (sk)
SK (1) SK15782003A3 (sk)
UA (1) UA77189C2 (sk)
WO (1) WO2003000675A1 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
TWI346112B (en) 2004-02-25 2011-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran compound
US7647250B2 (en) * 2004-03-08 2010-01-12 Sap Ag Method and program product for event monitoring
UA91189C2 (en) 2004-03-23 2010-07-12 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
US7714150B2 (en) 2005-04-12 2010-05-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (sk) 2011-07-01 2018-04-28
JP2014533258A (ja) 2011-11-15 2014-12-11 ゼンション・リミテッドＸｅｎｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ カリウムチャネル阻害剤としてのチエノ［２，３−ｃ］ピラゾールの使用
AR090037A1 (es) 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
JP2015504923A (ja) 2012-01-27 2015-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 後期ナトリウムイオンチャネル遮断剤およびカリウムイオンチャネル遮断剤を使用する併用療法
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES454888A1 (es) 1976-01-27 1978-05-01 Beecham Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de nuevos cromados.
JPS5657786A (en) 1979-09-28 1981-05-20 Beecham Group Ltd Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it
JPS5657785A (en) 1979-09-28 1981-05-20 Beecham Group Ltd Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it
ZM7682A1 (en) 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
DE3364145D1 (de) 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
GB8610911D0 (en) 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Active compounds
AU609232B2 (en) 1987-12-14 1991-04-26 Beecham Group Plc Novel indane derivatives possessing smooth muscle relaxant activity
US5097037A (en) * 1989-07-17 1992-03-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
JP2876712B2 (ja) 1989-07-17 1999-03-31 日産化学工業株式会社 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
US5095016A (en) * 1989-08-11 1992-03-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
ES2113374T3 (es) 1990-03-21 1998-05-01 Res Corp Technologies Inc Catalizadores quirales y reacciones de epoxidacion catalizadas por los mismos.
AU651105B2 (en) 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5624954A (en) * 1991-06-13 1997-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Benzo- and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anti-convulsant activity
US5352814A (en) 1991-08-30 1994-10-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
JPH05301878A (ja) 1991-08-30 1993-11-16 Nissan Chem Ind Ltd 不斉エポキシ化反応
US5420314A (en) * 1994-02-23 1995-05-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
JP2734457B2 (ja) 1994-02-23 1998-03-30 日産化学工業株式会社 不斉エポキシ化反応
DE69518322T2 (de) 1994-06-10 2001-02-15 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford C-4 amid substituierte verbindungen und deren verwendung als therapeutische mittel
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
JP4129601B2 (ja) 1996-07-26 2008-08-06 日産化学工業株式会社 クロマン誘導体
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
AU754204B2 (en) * 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
JP2001151767A (ja) 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033469A3 (cs) 2004-04-14
IL159218A0 (en) 2004-06-01
WO2003000675A1 (en) 2003-01-03
HUP0400362A2 (hu) 2004-08-30
UA77189C2 (en) 2006-11-15
RU2291867C2 (ru) 2007-01-20
HUP0400362A3 (en) 2007-05-29
KR20040018391A (ko) 2004-03-03
DE60206505T2 (de) 2006-07-06
CN1279036C (zh) 2006-10-11
NO20035774L (no) 2004-02-25
RU2004101964A (ru) 2005-03-27
CA2450541A1 (en) 2003-01-03
EP1401823A1 (en) 2004-03-31
HK1063785A1 (en) 2005-01-14
ATE305930T1 (de) 2005-10-15
KR100869897B1 (ko) 2008-11-24
US20040152763A1 (en) 2004-08-05
EP1401823B1 (en) 2005-10-05
US7041700B2 (en) 2006-05-09
IL159218A (en) 2009-12-24
DE60206505D1 (de) 2006-02-16
NZ529916A (en) 2005-04-29
CN1520406A (zh) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15782003A3 (sk) Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám
DE60024471T2 (de) Benzopyranderivate
US6555574B1 (en) 4-oxybenzopyran derivative
AU2002232182B2 (en) 4-aminobenzopyran derivatives
US6677371B1 (en) 4-oxybenzopyran derivative
RU2366658C2 (ru) Бензопирановое соединение
JP4386159B2 (ja) 置換ベンゾピラン誘導体
JP2001151767A (ja) ベンゾピラン誘導体
AU2002309284A1 (en) Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia
JP2001158780A (ja) ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001172275A (ja) ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2010065028A (ja) スピロベンゾピラン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure