SK12582001A3

SK12582001A3 - 4-Oxo-4,7-dihydro-tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamidy ako antivírusové prostriedky, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutická kompozícia

Info

Publication number: SK12582001A3
Application number: SK1258-2001A
Authority: SK
Inventors: Mark E. Schnute; Michele M. Cudahy; Allen Scott
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2002-02-05
Also published as: KR20010102543A; DE60000611D1; DE60000611T2; CZ20013028A3; US6239142B1; DK1159279T3; PT1159279E; NZ513758A; HUP0200324A3; US20020006937A1; BR0008804A; US6495683B2; AU759875B2; HUP0200324A2; WO2000053610A3; CN1347417A; PL350651A1; ATE226208T1; JP2002539130A; HK1045518A1

Description

Oblasť techniky

Vynález poskytuje deriváty 4-oxo-4,7-dihydro-tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu, konkrétne deriváty 5-benzylaminokarbonyl-4-oxo-4,7-dihydro-tieno[2,3-b]pyridínové deriváty všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodnými antivírusovými prostriedkami, napríklad ako prostriedky proti vírusom čeľade herpes.

Doterajší stav techniky

Herpes vírusy zahrnujú početnú skupinu vírusov s dvojvláknitou DNA. Sú zdrojom najbežnejších vírusových onemocnení človeka. Poznáme šesť herpes vírusov, ktoré môžu infikovať človeka a to herpes simplex vírusy typu 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2), vírus ovčích kiahní (VZV), ľudský cytomegalovírus (HCMV), Epstein-Barrov vírus (EBV) a ľudské herpes vírusy 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8).

HSV-1 a HSV-2 spôsobujú herpetické lézíe na ústach respektíve na genitáliách. Občas tiež spôsobujú infekcie očí a encefalitídu. HCMV spôsobuje vrodené defekty detí a rôzne nemoci u pacientov s oslabenou imunitou ako sú retinitída, pneumónia a gastrointestinálne onemocnenie. VZV je kauzálnym činiteľom ovčích kiahní a pásového oparu. EBV spôsobuje infekčnú mononukleózu. Môže rovnako spôsobovať lymfómy u pacientov s oslabenou imunitou a bola nájdená jeho súvislosť s Burkittovým lymfómom, nosohltanovým karcinómom a Hodgkinsovou nemocou. HHV-6 je kauzálnou príčinou rozeoly a môže súvisieť so sklerózou miltiplex a s chronickým únavovým syndrómom. Súvislosť HHV-7 s nemocami je nejasná, ale je možná súvislosť s niektorými prípadmi rozeoly. HHV-8 bol spojený s Karposiho sarkómom, lymfómami v telovej dutine a mnohonásobným myelómom.

* JP 8301849 prináša súbor zlúčenín, ktoré môžu všeobecne zahrnovať zlúčeniny vzorca I, kde R¹ je halogenid a R² je vodík. Zlúčeniny sú tu označené za inhibitory tachykinínu. Nie je zmienená žiadna antivírusová aktivita zlúčenín.

WO 97/40846 uvádza farmaceutiká obsahujúce agonistu LH uvoľňujúceho hormónu a antagonistu LH uvoľňujúceho hormónu. Uvedení antagonisti LH uvoľňujúceho hormónu zahrnujú zoskupenie bicyklických zlúčenín, ktoré môžu všeobecne zahrnovať tienopyridíny vzorca I. U týchto antagonistov LH uvoľňujúceho hormónu nie je uvedená žiadna antivírusová aktivita.

EP 443568 uvádza kondenzované deriváty tiofénov a ich aktivitu ako antagonistov angiotenzínu Π a antihypertenznej aktivity.

-2• · • ·· • 9 • 9 · •

·· ··· • · ·· · ·· 99 9 · ·· • · · · · • 9 9 9 9 9 · 9 · φ

999 ··· 99 999

JP 9208496 a WO 95/28405 uvádzajú tienopyridínových LH-RH antagonistov.

WO 92/03427 a JP 7076586 uvádzajú tienopyridínové zlúčeniny, ktoré sú označované za inhibítory rezorpcie vhodné na liečbu osteoporózy.

USA 4 767 766 uvádza tienopyridónové zlúčeniny, ktoré sú označené za vhodné inhibitoiy

5-lipooxygenasy.

DE 4227747 uvádza tienopyridónové zlúčeniny, ktoré sú využiteľné ako herbicídy.

EP 505058 uvádza, že tienopyridónové zlúčeniny by mali mať imunoregulačnú a absorpciu kostí inhibujúcu aktivitu.

WO 96/18616 a WO 96/18617 vo všeobecnosti uvádza súbor 2-acylamino-pyridinov, ktoré môžu zahrnovať 6-(acylamino)tienopyridíny.

Voelter et al., Z Naturforsch. 1997, 419-426 uvádza prípravu a chiroptické vlastnosti siedmich špecifických 2-chlór-7-cyklopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxamidov. Nie je uvedená žiadna biologická aktivita týchto zlúčenín.

Ďalej je možné nájsť mnoho publikácii uvádzajúcich rôzne 3-karboxy-tienopyridíny a tienopyridóny a ich antimikrobiálnu aktivitu proti grampozitívnym, alebo gramnegatívnym baktériám. Odpovedajúce estery tienopyridínov a tienopyridónov boli rovnako publikované ako medziprodukty syntézy odpovedajúcich kyselín.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I:

(a) Cl, (b) Br, (c) CN (d) NO₂, alebo (e) F;

R² je (a) H,

-3(b) R⁵ (c) NR⁷R\ (d) SO₂R⁹, alebo (e) OR⁹;

R³ je (a) H, (b) halo, (c) aryl, (d) S(OkR‘, (e) (C-O)R‘, (f) (C-O)OR», (g) kyano.

(h) heterocyklus, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm, (i) OR¹⁰, (j) Ohet, (k) NR’R⁸ (l) SR¹⁰, (m) S-heterocyklus, (n) NHCOR¹², (o) NHSOiR¹², alebo (p) C1.C7 alkyl ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny

R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)C₁.₇alkyl, alebo SO_mR⁹;

R⁴ je (a) H, (b) halogenid, (c) Ci.C₄alkyl, alebo ·· • ·

-4·· · • · ·· • · • · · • · ···· ··· (d) R⁴ spolu s R³ tvoria karbocyklické, alebo heterocyklus, ktorý môže byť prípadne substituovaný NR⁷R⁸, C1.C7 alkylom, ktorý môže byť prípadne substituovaný OR¹⁴, alebo heterocyklom, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm;

R⁵ je (a) (CH₂CH₂O),R¹⁰, (b) heterocyklus, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm, (c) aryl, (d) Ci.C₇alkyl ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR⁷R⁸, R¹¹, SOm,R⁹, a OC2. C₄alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný heterocyklom, OR^W, alebo NR⁷R⁸, alebo (e) C₃.Cgcykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej R¹¹, NR⁷R⁸, SOmR⁹, a Ci.C7alkyl prípadne substituovaný R^ll,.NR⁷R⁸, alebo SOmR⁹;

R⁶ je (a) C₁.C₇alkyI, (b) NR⁷R⁸, (c) aryl, alebo (d) heterocyklus, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm;

R⁷ a R⁸, sú nezávisle na sebe (a) H, (b) aryl, (c) C1-C7 alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SOmR⁹, CONR¹⁰R¹⁰, a halogenid, alebo, • (d) R⁷ a R⁸ spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklus;

R⁹ je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) C₃ .C gcykloalkyl, alebo (d) Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR*°R¹⁰, R¹¹, SH, CONR¹⁰R¹⁰, a halogenid;

R¹⁰ je (a) H, alebo (b) Ci.C7alkyl prípadne substituovaný OH;

R¹¹ je (a) OR¹⁰, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO₂R¹⁰, (e) heterocyklus, (f) aryl, alebo (g) CN

R¹² je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3.Ce cykloalkyl, alebo (e) C1-C7 alkyl prípadne substituovaný NR⁷R⁸ alebo R¹¹;

R¹³ je (a) (P=O)(OR¹⁴)2, (b) CO(CH₂)„CON(CH3)-(CH2)nSO₃· M*', (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, alebo (e) C(=O)Ci.C7alkyí prípadne substituovaný NR⁷R⁸; aryl, heterocyklus, CO₂H, alebo O(CH₂)_nCO₂R¹⁴;

R¹⁴ je (a) H, alebo (b) Ci-C₇alkyl; každé i je nezávisle 2, 3, alebo 4; každé n je nezávisle 1, 2, 3,4 alebo 5; každé m je nezávisle 0,1, alebo 2;

··

-6··· · • · · · · • · · ··· ··· ··· • · ·· ·

M je sodík, draslík, alebo lítium;

kde ktorýkoľvek aryl je prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, OH, kyano, CO2R¹⁴, CF3, Ci.Cealkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný od jednej do troch SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, heterocyklus, alebo CO2R¹⁴; a kde akýkoľvek heterocyklus je prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, OH, kyano, fenyl, CO2R¹⁴, CF3, Ci.Cealkoxy, oxo, oxím, a Ci-Cealkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný od jednej do troch SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, heterocyklus, alebo CO2R¹⁴;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

V ďalšom aspekte vynález tiež poskytuje;

farmaceutické kompozície obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľné excipienty (tieto kompozície s výhodou obsahujú anitivírusovo účinné množstvo.týchto zlúčenín, alebo soli);

spôsoby liečby, alebo prevencie herpesvírusových infekcií, zahrnujúce podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prijateľných soli cicavcom (napríklad človekovi), ktorí potrebujú takúto liečbu;

zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie pri medicinálnej liečbe (napríklad liečbe, alebo prevencii herpesvírusových infekcií);

použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu, alebo prevenciu herpesvírusových infekcií u cicavcov (napríklad ľudí); a spôsoby inhibície vírusovej DNA polymerázy zahrnujúce kontakt (in vivo, alebo in vitro) polymerázy s inhibičné účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.

' Vynález tiež prináša nové medziprodukty a postupy, tu uvedené, ktoré sú výhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú na pozícii 4-substituovaný benzylaminokarbonylový substituent, na pozícii 5-tieno[2,3-b]pyridínový cyklický systém. Toto usporiadanie substituentov poskytuje zlúčenine výrazne zlepšenú antivirusovú aktivitu v porovnaní s tienopyridínmi, ktoré nemajú tieto substituenty.

Použité sú nasledujúce definície, pokiaľ nie je uvedené inak: halogén je fluór, chlór, bróm, alebo jód. Alkyl, alkoxy, atď. označujú priame i rozvetvené skupiny; ale uvedenie konkrétneho radikálu napríklad „propyl“ zahrnuje len priamy reťazec, rozvetvené izoméry ako ·· • ·

-7·· · · · • · · ·· ·· • · · · • · · · · • · · · ···· ··· ··· ··· • · • · ·· · je napríklad „izopropyl“ sú špecifikované. Ak môže byť alkyl čiastočne nenasýtený môže alkylový reťazec obsahovať jednu, alebo viacej (napríklad 1, 2, 3, alebo 4) dvojitých, alebo trojitých väzieb v reťazci.

Aryl označuje fenylový radikál, alebo orto-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál majúci od 9 do 10 atómov v kruhu, a kde aspoň jeden z kruhov je aromatický. Heterocyklus je štvor (4), päť (5), šesť (6), alebo sedem (7) členný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1, 2, 3, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej oxy, tio, sulfinyl, sulfonyl a dusík, ktorý je prípadne kondenzovaný k benzénovému kruhu, alebo akékoľvek bicyklickej heterocyklickej skupine.

Heterocyklus zahrnuje „heteroaryl“, ktorý predstavuje radikál pripojený cez uhlíkový atóm v kruhu monocyklického aromatického kruhu obsahujúceho päť, alebo šesť atómov v kruhu, kde týmito atómmi sú uhlíky a 1, 2, 3, alebo 4 heteroatómy každý zvolený zo skupiny obsahujúcej neperoxidický oxy (kyslík), tio (síru) a N(X) dusík, kde X je prázdne, alebo je H, O, Ci.Cjalkyl, fenyl, alebo benzyl rovnako ako radikál orto kondenzovaného bicyklického heterocyklu od asi osem do desiatich atómov v kruhoch, ktorý je odvodený najlepšie z derivátu benzénu, prípadne prikondenzovaním k tomuto derivátu propylénového, trimetylénového, alebo tetrametylénového radikálu.

Ak tvoria R⁴ spolu s R³ karbocyklický, R⁴ a R³ spolu môžu tvoriť 3, 4, 5, alebo 6 členný nasýtený, alebo čiastočne nenasýtený uhlíkový reťazec.

„Aminokyselina“ zahrnuje zvyšok prírodnej aminokyseliny (napríklad Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val) v D, alebo L forme, rovnako ako neprírodných aminokyselín (napríklad fosfoserín, fosfotreonin, fosfotyrozín, hydroxyprolín, γ-karboxyglutamát, hipurová kyselina, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, statin, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina, penicilamín, omítín, citrulín, α-metyl-alanín, para-benzoylfenylalanín, fenylglycín, propargylglycín, sarkozín a terc.butylglycín). Aminokyselina môže byť vhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny vzorca I cez karboxykoniec, aminokoniec, alebo cez akýkoľvek vhodný bod pripojenia ako je napríklad síra cysteínu. Zvlášť výhodne môže byť aminokyselina pripojená ku zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca 1 cez karboxykoniec.

Odborníkovi v odbore je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať chirálne centrá, a že môžu byť izolované v opticky aktívnych, alebo racemických formách. Niektoré zlúčeniny môžu vykazovať polymorfizmus. Je pochopiteľné, že vynález zahrnuje akúkoľvek racemickú, opticky aktívnu, polymorfnú, tautomému, alebo stereoizomému formu, alebo ich ··

• ·

-8·· • · · zmes, predstavujúcu zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá vzniká za vhodných podmienok tu opísaných, pričom je z literatúry dobre známe, ako pripraviť opticky aktívne formy (napríklad, rozdelením racemických zmesí napríklad pomocou rekryštalizačných metód, syntézou z opticky aktívneho východiskového materiálu, chirálnou syntézou, alebo pomocou chromatografickej separácie na chirálnej stacionárnej fáze), a ako stanoviť antivírusovú aktivitu pomocou štandardných testov tu opísaných, alebo pomocou ďalších podobných testov dobre známych z literatúry. Najmä je potrebné zdôrazniť, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R²je vodík môžu existovať v odpovedajúcej tautomémej „enol“ forme, a že tieto tautoméry patria ku zlúčeninám podľa vynálezu.

Obsah uhlíkových atómov rôznych uhľovodíky obsahujúcich skupín je indikovaný preponou udávajúcou hornú a dolnú medzu počtu uhlíkových atómov v skupine, t.j. predpona Ci-j znamená skupinu o od celého čísla i do celého čísla j uhlíkových atómov, vrátane. Takže napríklad Ci.C 7alkyl znamená alkyl dĺžky od jedného do sedem uhlíkových atómov, vrátane.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vo všeobecnosti pomenované podľa IUPAC, alebo CAS nomenklatúrneho systému. Sú používané skratky dobre známe odborníkom v odbore (napríklad „Ph“ pre fenyl, ,JAe“ pre metyl, „Et“ pre etyl, „h“ pre hodinu, alebo hodiny a „tm“ pre teplotu miestnosti).

Ďalej uvedený výpočet výhodných radikálov, substituentov a rozsahov je uvedený len na ilustráciu; nie sú týmto vylúčené iné definované možnosti, alebo ďalšie možnosti v definovanom rozsahu radikálov a substituentov. Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny vzorca I vykazujúce akúkoľvek kombináciu daných možnosti, výhodných možností, výhodnejších možností a najvýhodnejších možností tu opísaných.

Konkrétne, C i.C? alkyl môže byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-butyl, secbutyľ, pentyl, 3-pentyl, hexyl, alebo heptyl; C3.Ce cykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, alebo cyklooktyl; C1.C7 alkoxy môže byť metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izo-butoxy, sec-butoxy, pentoxy, 3-pentoxy, hexyloxy, l-metylhexyloxy, alebo heptyloxy; C(=O)Ci.7alkyl môže byť acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, 4-metylpentanoyl, hexanoyl, alebo heptánoyl; aryl môže byť fenyl, indenyl, alebo naftyl; heterocyklus môže byť pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, alebo heteroaryl; heteroaryl môže byť furyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, oxazoyl, izoxazoyl, tiazolyl, izotíazoyl, pyrazolyl, pyrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, (alebo jeho N-oxid), tienyl, pyrimidinyl (alebo jeho N-oxid), indolyl, izochinolyl (alebo jeho N-oxid) alebo chinolyl (alebo

·· • · · • ·

-9··· ··· • · · ·· ··· jeho N-oxid).

Ak je Cj-C₇ alkyl je čiastočne nenasýtený, môže byť konkrétne, vinyl, alyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,

4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 5hexen-l-inyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl, alebo 5-hexinyl.

Heterocyklus môže mať päť- (5), šesť- (6), alebo sedem- (7) členný nasýtený, alebo nenasýtený kruh obsahujúci 1, 2, 3, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej neperoxidický oxy, tio, sulfinyl, sulfonyl a dusík; rovnako tak môže byť radikálom orto kondenzovaného bicyklického heterocykla s asi od 8 do 20 atómov v kruhoch najčastejšie odvodených od derivátu benzénu, alebo odvodených prikondenzovanim propylénu, trimetylénu, tetrametylénu, alebo iného monocyklického heterocyklického diradikálu.

R¹ môže byť F, Cl, alebo Br.

S výhodou je R¹ Cl.

R² môže byť H.

R² môže byť R⁵, NR⁷R⁸, SO₂R⁹, alebo OR⁹.

R² môže byť R³.

S výhodou je R² metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, karboxymetyl, (Ci.C7alkoxy)karbonylmetyl, 2-hydroxyetyl, 2-(2-metoxyetoxy)etyl, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl, 2-morfolinoetyl, 2-(dietylamino)etyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl, 2(diizopropylamino)etyl, 2pyrolidin-1-yl etyl, 3-(dimetylamino)propyl, benzyl, 3-fluórbenzyl, 3-fenylpropyl, 2-tetrahydrofuranylmetyl, 2-pyrolidinoetyl, 3-pyridylmetyl, alebo vinyl.

Výhodnejšie je R² metyl, etyl, izopropyl, 2-hydroxyetyl, 2-(dietylamino)etyl, alebo 2-(dimetylamino)etyl.

R'' môže byť H, halogén, S(O)_mR⁶, (C=O)R⁶, (C=O)OR⁹, kyano, alebo Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)Ci-C7alkyl, a SO„,R⁹.

R³ môže byť Ci-C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny R¹¹, OR¹¹, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)Ci.7alkyl, a SO„R⁹.

R³ môže byť C].C₇alkyl, ktorý môže byt' čiastočne nenasýtený a je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)Ci.

C7alkyl, a SO_mR⁹.

R³ môže byť Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny OR¹³, heterocyklom a NR⁷R⁸.

R³ môže byť (Z alebo E)-CH=CH(CH₂)X, alebo kde R. je R¹¹, OR¹¹,

SR¹⁰, SR¹¹, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)Ci.C₇alkyl, alebo SÓJI⁹.

S výhodou môže byť R³ bróm, jód, 3-hydroxy-l-propinyl, 3-metoxy-l-propinyl, 3-hydroxy-l-butinyl, 3-hydroxypropyl, kyano, 4,4-di(metoxykarbonyl)-l-butinyl, 4-hydroxy-, 3(3-karboxypropanoyloxy)-1-propinyl, 3-(morfolinoacetoxy)-l-propinyl, 3-(2-amino-3-metylbutanoyloxy)-l-propinyl, alebo tiomorfolinometyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-N-(metyl) aminometyl, morfolinokarbonyl, 3-[3-(morfolinometyl)benzoyloxy]-lpropinyl.

Výhodnejšie môže byť R³ jód, 3-hydroxy-l-propinyl, 4-hydroxy-l-butinyl, 3-hydroxypropyl, morfolimometyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-N-(metyl)aminometyl alebo 4hydroxybutyl.

R³ môže byť 3-hydroxy-l-propinyl, morfolimometyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-N-(metyl)aminometyl alebo 3-hydroxypropyl.

R⁵ môže byť (CH₂CH₂O)íR¹⁰.

R⁵ môže byt¹ C i.C7 alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je pripadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR⁷R⁸, R¹¹, SOmR⁹, a OC₂_C₄alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný heterocyklom, OR¹⁰, alebo NR⁷R⁸; kde R⁹ a R¹⁰ majú akýkoľvek tu definovaný význam, a kde R⁷a R⁸ sú nezávisle (a) H, (b) aryl, alebo (c) Ci-C₇alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SO_mR⁹, CONR^I0R^w, a halogenid; a,

R¹¹ je (a) OR¹⁰, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO₂R¹⁰, alebo (e) CN.

R⁵ môže byť Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne ··

-II···· • · • · ·· substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR⁷R⁸, R”, SO_mR⁹, a

OC2-C ₄alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný heterocyklom, OR¹⁰, alebo NR⁷R⁸.

R⁵ môže byť Ci.Cvalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými arylmi alebo heterocyklami.

S výhodou môže R⁵ byť C1.C7 alkyl.

Vynález rovnako konkrétne poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΠ.

(ΠΙ) kde,

R²¹ je Cl, Br, CN, alebo NO₂;

R²² je H, -(CH₂CH₂O)„H, -(CH₂CH₂O)„CH₃ SO₂R³⁵ alebo COR³⁵, C1.C7 alkyl, ktorý môže byť Čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, C2.C7 alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³³, alebo C3.Cs cykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, R³³ alebo R³⁴;

každé R²³ a R²⁴ je nezávisle H, halogén, aryl, S(O)mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, CF3, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹; NR²⁵R²⁶, CHÍOR^R²⁷, CO2R²⁹, CHtCOjR²⁹^ NHCOR²⁷, alebo NHS(O)2R²⁷ alebo Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R²⁸;.

každé R²⁵ a R²⁶ je nezávisle H, alebo C1-C7 alkyl;

R²⁷ je Ci.C7alkyl prípadne substituovaný R³⁶, alebo C₂.C7alkyl prípadne substituovaný R³³;

R²⁸ je kyano, halogén, CF3, aryl, heterocyklus, C(=O)Ci.C7alkyl, CO2 Ci.C7alkyl, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CHCOR^jR²⁷, CO2R²⁹, alebo CH(CO2R²⁹)₂;

R²⁹ je H, alebo Ci.C7alkyl;

R³⁰ je Ci.C7alkyl, NR²⁵R²⁶, aryl alebo heterocyklus;

R^jl je Ci-C7alkyl substituovaný OH;

-12• · · · * · · ···· ··· ··· ··· ·· ···

R³² je (P=O)(OR²⁹)2, CO(CH2)„CON(CH3)-(CH2)„SO3’M⁺, aminokyselina, C(=O)aryl, alebo C(=O) Ci.C7alkyl pripadne substituovaný NR^R²⁶, aryl, heterocyklus, karboxy, alebo OíCH^COaR²⁹;

R³³ je hydroxy alebo NR²⁵R²⁶;

R³⁴ je Ci.C?alkyl prípadne substituovaný R³³;

R³⁵ je C1-C7 alkyl, aryl alebo heterocyklus;

R³⁶ je CO₂H alebo CO₂Ci.C ₇alkyl každé n je nezávisle 1, 2, 3, 4, alebo 5; každé m je nezávisle 0, 1, alebo 2;

M je farmaceutický prijateľný katión napríklad sodík, draslík, alebo lítium;

kde akýkoľvek aryl, alebo heterocyklus je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, napríklad 1, 2, 3, 4, alebo S, nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxy, karboxy, OR²⁷, fenyl, fenoxy, (Ci.C7alkoxy)karbonyl, SR³¹, a C1.C7 alkyl prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, aryl, merkapto, heterocyklus, R³⁶, OR²⁷, SR²⁷, a SR³¹; kde fenyl alebo fenoxy je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, karboxy, heterocyklus, OR³¹, a R²⁷. Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca ΠΙ, ako sú opísané vyššie, s výnimkou keď R²¹ je Cl, a R²² je H, R²³ je iná skupina než CH2OH.

R²¹ môže byť Cl.

R²¹ ďalej môže byť CN, alebo NO₂.

R²² môže byť H, -(CH2CH2O)2H, -(CH2CHO)nCH3, SO2R³⁵, COR³⁵, C1-C7 alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, C2.C₇ alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný R³³, alebo C₃.Cg cykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, R³³ alebo R³⁴.

R²² ďalej môže byť Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, C2.C₇ alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je substituovaný R³³, alebo C₃.Cg cykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, R³³alebo R'⁴.

R²² ďalq môže byť Ci.C₇ alkyl, ktorý môže byť substituovaný R³⁶.

R²² ďalej môže byť C₂.C ₇alkyl, ktorý je čiastočne nenasýtený a je substituovaný R³³.

• · • ·

-13• · ···· ··· • · ·· ·· ·· · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· ·

Každé R²³ môže byť nezávisle H, halogén, aryl, S(O)mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, CF3, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CHÍOR^R²⁷, COzR²⁹, alebo CH(CO2R²⁹)2, NHCOR²⁷, alebo NHS(O)2R²⁷ alebo C1-C7 alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R²⁸;

Každé R²³ môže byť nezávisle halogén, S(O)mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, alebo C1.C7 alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R²⁸ s tou výhradou, že aspoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík.

Každé R²³ môže byť nezávisle Ci.C7alkyl prípadne substituovaný R²⁸ s tou výhradou, že aspoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík.

Každé R²³ môže byť nezávisle čiastočne nenasýtený Ci.C7alkyl a prípadne substituovaný R²⁸ s tou výnimkou, že aspoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík.

Každé R²³ môže byť nezávisle (Z alebo E) -CH=CH(CH2)nR²⁸ alebo -C=C(CH2)_nR²⁸ s tou výhradou, že aspoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík..

R²² je s výhodou metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, karboxymetyl, (C,.C₇ alkoxy)karbonylmetyl, 2-hydroxyetyl, 2-(2-metoxyetoxy)etyl, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl, 2-morfolinoetyl, 2-(dietylamino)etyl, 2(dimetylamino)etyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl, 2-(diizopropyl-amino)etyl, 2pyrolidin-1 -yl-etyl, 3-(dimetylamino)propyl, alebo vinyl.

R²² je ďalej s výhodou metyl, etyl, izopropyl, 2-hydroxyetyl, 2-(dietylamino)etyl, alebo 2(dimetylamino)etyl.

R²² je ďalej s výhodou je metyl, alebo 2-(dimetylamino)etyl.

R²³ je ďalej s výhodou nezávisle 3-hydroxy-l-propinyl, alebo 3-hydroxypropyl, keď R²⁴je vodík.

Typickou zlúčeninou vzorca I je zlúčenina, kde R²¹ je Cl; R²² je -(CH2CH2O)2H, -(CFbCHOJnCHj, SO2R³⁵, COR³⁵, Ci-C 7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, C2.C₇alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je pripadne substituovaný R³³, alebo C3-C₈cykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, R³³ alebo R³⁴; každé R²³ R²⁴ je nezávisle Ci.C7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R s tou výnimkou, že aspoň jeden z R a R je vodík; a R²⁸ je kyano,

C1-C7 alkanoyl, OR²⁹, NR²⁵R²⁶, OR³¹, OR³², pyrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino; (CH₂)_nOR²⁹, (CH2)„OR³², (CH^SR²⁹, CHÍOR²⁹ )R²⁷, (CH2)„CN, C,.C₇ alkylCO₂R²⁹, CH(COOR²⁹)₂; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

··

Typickou zlúčeninou všeobecných vzorcov I alebo ΠΙ je zlúčenina, kde akýkoľvek aryl, alebo heterocyklus je prípadne substituovaný jedným, alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, kyano, heterocyklus, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxy, Ci-C.7alkoxy, a C1.C7 alkyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodnými zlúčeninami všeobecných vzorcov I a ΙΠ sú tie zlúčeniny, ktoré sú konkrétne, alebo všeobecne uvedené v literatúre, ktorá je tu citovaná. Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je halogén, keď R² je vodík. Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca ΙΠ sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R²¹ je halogén, keď R²² je vodík. Tieto vylúčené zlúčeniny všeobecných vzorcov I a ΠΙ môžu byť súčasťou farmaceutických kompozícii a spôsobov, tu opísaných, alebo z nich môžu byť rovnako vylúčené.

Nasledujúce schémy A-L opisujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Všetky východiskové sú pripravené postupmi opísanými v týchto schémach, alebo analogickými postupmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore organickej chémie. Všetky cieľové zlúčeniny podľa vynálezu sú pripravené podľa postupov opísaných v týchto schémach, podľa postupov analogických, alebo podľa postupov, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore organickej chémie. Všetky premenné použité v schémach sú definované tu alebo v nárokoch.

Schéma A

Prípadne substituované 2-aminotiofény vzorca A-l boli pripravené redukciou odpovedajúcich nitro zlúčenín A-2. Zlúčeniny vzorca A-l sú potom zahriate s dietyletoxymetylén malónanom a následne podrobené termolýze v difenyléteri za získania esterov vzorca A-4. Tieto estery sa previedli na amidy vzorca A-6 priamou aminolýzou s prípadne substituovaným benzylaminom pri 190 °C, alebo hydrolýzou na kyseliny vzorca A-5 a následným pôsobením karbonyl diimidazolu a amínu. Na zlúčeniny vzorca A-6 sa pôsobí prípadne substituovaným alkyl halogenidom za prítomnosti uhličitanu draselného za získania N-alkylovaných amidov vzorca A-7.

• • •	• ·· •	• ·· •	• ·· •	·· • · • ·	··
	•	♦	•	* ·
··	···	···	···	··	··

COjEt y—. U «Γ

-Φ- ”· ηπΤ*

133 %J ® H cn-P,

SnClj p * “ ^NO= ^<Ajjac. HCl L- χ > _NHj (A.S)

«, ~ς

0

R·

A-7

Schéma B

Na zlúčeninu B-l (5-nitro-2-tiofénsulfonyl chlorid) sa pôsobilo Eminom za získania nitro zlúčenín vzorca B-2. Zlúčeniny vzorca B-2 sa premenili rovnako ako v schéme A za získania amidov analogických s A-6 a A-7.

RtNH

CÍCUS 'ς * o

NO,

Ä,

B-1

RnNOjS-^s^NOj

B-2

Schéma C

Zlúčeniny vzorca C-l, kde R je H, alebo alkyl sa halogenovali za získania zlúčenin vzorca C-2. Zlúčeniny vzorca C-2 sa transformovali rovnako ako v schéme A za získania amidov analogických s A-6 a A-7.

• ·

-16• · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ···

OH

C-2

C-1

Schéma D

Paládiom a meďou katalyzovaná väzba D-l (kde X=Br alebo I) s alkínom poskytuje zlúčeniny vzorca D-2. Zlúčeniny vzorca D-2 sú hydrogenované za prítomnosti paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore za získania nasýtených zlúčenín D-4. Na zlúčeniny D-2 a D-4 sa pôsobí prípadne substituovaným alkyl halogenidom za získania N-alkylovaných zlúčenín vzorca D-3 a D-5.

• ·

irx

Schéma E

Na zlúčeninu E-l sa pôsobí kyanidom med’ným za získania kyano zlúčeniny E-2.

Schéma F

Na zlúčeniny vzorca F-l sa pôsobí prípadne substituovaným alkylhalogenidom

-18·· • · · • · ·· ·· ·· · · · • · · · • · ···· ··· • · · · · ··· ··· ·· ··· prítomnosti uhličitanu draselného za získania N-alkylovaných esterov vzorca F-2. Tieto estery sa previedli na amidy vzorca A-7 priamou aminolýzou so substituovaným benzylaminom, alebo hydrolýzou na kyseliny vzorca F-3 a následným pôsobením karbonyl diimidazolu a amínu.

Schéma G

Paládiom a med'ou katalyzovaná väzba G-l (kde X=Br alebo I) s alkinom poskytuje zlúčeniny vzorca D-3. Zlúčeniny vzorca D-3 sú hydrogenované za prítomnosti paládia na aktívnom uhli ako katalyzátore za získania nasýtených zlúčenín D-5.

0-5

Schéma H

Na zlúčeniny vzorca H-l sa pôsobí acylačným činidlom za získania zlúčenín vzorca H-2, kde A je buď alkylový, alebo arylalkylový substituent A X je halogenid (Br, Cl, alebo I). Halogenid je potom nahradený amínom za získania zlúčenín vzorca H-3.

-1999

9

• 99

Schéma I

Zlúčeniny vzorca 1-4 nesúce 2-alkylamino substituent sú pripravené paládiom katalyzovanou karboxyláciou 2-jódtienopyridínu E-l za získania odpovedajúceho 2metylesteru 1-1. Redukcia 1-1 pomocou LiAlH» poskytuje 2-hydroxymetyl derivát 1-2, ktorý môže následne reagovať s prípadne substituovaným alkylhalogenidom za prítomnosti uhličitanu draselného za získania N-alkylpyridónov vzorca 1-3. Aktiváciou alkoholov metánsulfonyl chloridom nasledovaná nahradením primárnym alebo sekundárnym amínom poskytuje zlúčeniny vzorca 1-4.

Schéma J

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid (A-6, kde R je H) je podrobená Manichovej reakcii zahriatím s morfolínom a formaldehydom v zmesi kyselina octová/etanol za získania 2-morfolinometyl derivát J-l. Zlúčenina J-l potom reaguje s prípadne substituovaným alkyl halogenidom za prítomnosti uhličitanu draselného, alebo s «··· ·

-20• ··· ··· ·· · prípadne substituovaným alkoholom pri Mitsunobových podmienkach za získania tienopyridónov všeobecného vzorca J-2.

oh o

A-CrR-H)

o o

Cl

R·· H ^R ” pripadne substituovaný alkyl

Schéma K

2-Jódtienopyrídin-5-karboxamid E-l je podrobený paládiom katalyzovanému vloženiu oxidu uhoľnatého so zachyteným amínom za získania 2-kaiboxamidov všeobecného vzorca ΚΙ. Zlúčeniny K-l potom reagujú s prípadne substituovaným alkyl halogenidom za prítomnosti uhličitanu draselného za získania tienopyridónov vzorca K-2.

Schéma L

Aminometylénmalónan L-2 je pripravený postupom opísaným v nemeckom patente 2447447 (1976) z terc.butyl 2-aminotiofén-3-karboxylátu (L-l) (M. Gutschow a U. Neumann, J. Med. Chem. 1998, 41, 1729-1740) reakciou s dietyl etoxymetylénmalónanom. Medziprodukt L-2 je potom alkylovaný na dusíku reakciou s jódmetánom za prítomnosti uhličitanu draselného za získania L-3. Následne je L-3 podrobená Mannichovej reakcii s 4metyléň morfolínium chloridom (Dimmock, JR, et al. Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-383) za získania morfolinometylového medziproduktu L-4. Tieno[2,3-b]pyridón L-5 je potom pripravený zahriatím zlúčeniny L-4 v zmesi Eatonových reagensov. Ester L-5 potom reaguje s benzylaminom (napríklad 4-chlórbenzylamínom, 4-brómbenzylamínom, alebo 4fluórbenzylamínom) za zvýšenia teploty za získania odpovedajúcich amidov všeobecného vzorca L-7, alebo môže byť ester L-5 zmydelnený za získania kyseliny L-6, ktorá potom reaguje s benzylaminom za získania amidov všeobecného vzorca L-7.

aCOuBu n-^r

L^COjEi 'cOnEt

COjEt

1.-í

CH,

L-5 R-El L-ó R-H

Schéma M

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde

R² je (a) R⁵;

(b) NR⁷R⁸; alebo (c) OR⁹ také, že R⁵ je (a) heterocyklus, kde je tento heterocyklus pripojený uhlíkovým atómom;

(b) aryl;

(c) C3.Cecykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený s jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej R¹¹, NR⁷R⁸, SOmR⁹, a Ci. C7 alkyl prípadne substituovaný R¹¹, NR⁷R⁸ a SOmR⁹; alebo (d) terc.butyl, sú pripravené, ako je ukázané v schéme M. Medziprodukty nesúce 4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridínový systém sú pripravené spôsobom analogickým k postupom uvedeným v literatúre (M. M. El-Abedelah, M. Z. Nažer, S. F. Okasha, M. Calas, J. Bompart, P. Mion Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 33-42; a M. M. El-Abedelah, S. S. Sabri, A. A. AlAshqar Heterocycles 1997, 45, 255-264). 2-bróm-5-chlór-4-tiofénkarboxylová kyselina (M-l) (pripravená postupom opísaným v S.· 01, H. Nagaya, N. Inatómi, M. Nakao, H. Yukimasa

-22·· · · · ·· • · ·· ·· ·· · · · • · · · · · • · · · ···· • · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·

WO-97/11705, 1997) je aktivovaná l,ľ-karbonyldiimidazolom a potom reaguje s etyl trimetylsilyl malónanom za prítomnosti DBU za získania 3-ketoesteru M-2. Varenie zlúčeniny

M-2 v acetanhydríde a trietyl-orto-formiáte potom poskytuje enoléter M-3. Ďalej je M-3 privedený do kontaktu so zlúčeninou obsahujúcou dusík vzorca RNH₂, kde R môže byť, nie však nutne, R² podľa vyššie uvedenej definície (napríklad cyklopropylamín, terc.butylamín, anilín, 3-ťurylamín, 4-aminomorfolín, l-amino-4-metylpiperazín, alebo O-etylhydroxylamín) za získania zlúčeniny vzorca M-4. Reakcia môže byť s výhodou uskutočňovaná v etanole. Výsledné enamíny M-4 sú potom cyklované zahriatím s hydridom sodným (alebo inou vhodnou bázou) v tetrahydrofuráne za získania tieno[2,3-b]pyridín-5-kaboxylových esterov vzorca M-5. Estery M-5 sú zahriate za prítomnosti substituovaného benzylamínu (napríklad 4chlórbenzylamínu) a jódu za získania odpovedajúcich kaŕboxamidov vzorca M-6. Alternatívne môžu byť karboxamidy vzorca M-6 pripravené zmydelnením esterov M-6 za prítomnosti hydroxidu sodného za získania odpovedajúcich karboxylových kyselín, ktoré sú potom spojené so substituovaným benzylaminom za prítomnosti l,ľ-karbonyldiimidazolu. Zlúčeniny vzorca M-6 sú transformované na ich deriváty spôsobom analogickým k tým opísaným v schémach G a K. S výhodou sú zlúčeniny vzorca M-6 spojené s propargyl alkoholom za prítomnosti Pd(PPh3)₂Cl₂, Cul, a dietylamínu za získania zlúčenín vzorca M-7. Nasýtenie alkinylovej funkčnej skupiny prítomnej v M-7 hydrogenáciou za prítomnosti paládiového katalyzátora poskytuje zlúčeniny vzorca M-8.

Schéma N

Alternatívne môže byť podskupina zlúčenín nesúcich R² podľa schémy M, kde R³ je CH₂NR⁷R⁸ pripravená spôsobom opísaným v schéme N. Do 3-bróm-2-chlórtiofén (N-l) (pripravený spôsobom opísaným v Baldwin, J. M. Hofiman, J. H. Jones, C. S. Rooney, A. M. Smith US 5 276 025; 1994) je zavedený kov reakciou s lítium diizopropylamidom v tetrahydrofuráne a reakcie je následne uhasená Ν,Ν-dimetylformamidom za získania karboxaldehydu N-2. Redukčná aminácia N-2 pôsobením amínu (napríklad morfolínu), octovej kyseliny a triacetoxybórhydridu sodného vedie k tiofénu N-3. Metalácia zlúčeniny N-3 pomocou n-BuLi nasledovaná zachytením oxidu uhoľnatého poskytuje karboxylovú kyselinu N-4. Kyselina N-4 je aktivovaná pomocou l,ľ-karbonylimidazolom a potom reaguje s etyl trimetylsilyl malónanom za prítomnosti DBU za získania 3-ketoesteru N-5. Varenie zlúčeniny

N-5 v acetanhydríde a trietyl-orto-formiáte potom poskytuje enol éter N-6. Ďalej je N-6 privedené do kontaktu so zlúčeninou obsahujúcou dusík vzorca RNH₂, kde R môže byť, nie však nutne, R² podľa vyššie uvedenej definície (napríklad cyklopropylamin, terc.butylamin, anilín, 3-furylamín, 4-aminomorfolín, l-amino-4-metylpiperazín, alebo O-etylhydroxylamín) za ··

-24• · · • · ···· ··· získania zlúčeniny vzorca N-7. Reakcia môže byť s výhodou uskutočnená v etanole. Výsledné enaminy N-7 sú potom cyklované zahriatím s hydridom sodným (alebo inou vhodnou bázou) v tetrahydrofuráne za získania tieno[2,3-b]pyridin-5-kaboxylových esterov vzorca N-8. Estery N-8 sú zahriate za prítomnosti substituovaného benzylamínu (napríklad 4-chlórbenzylaminu) za získania odpovedajúcich karboxamidov vzorca N-9. Alternatívne môžu byť karboxamidy vzorca N-9 pripravené zmydelnením esterov N-8 za prítomnosti hydroxidu sodného za získania odpovedajúcich karboxylových kyselín, ktoré sú potom spojené so substituovaným benzylaminom za prítomnosti l,ľ-karbonyldiimidazolu.

t

R

N-*» • ·

-25·· • · «· ···· • · ·· ·

Vynález rovnako prináša spôsoby a medziprodukty tu opísané, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Napríklad vynález prináša spôsob na prípravu zlúčeniny vzorca L-7:

kde R je C1-C4 alkyl; a X je Cl, Br, CN, NO₂, alebo F, zahrnujúci kroky 1-6 opísané ďalej.

(1) reakcia amínu vzorca L-1:

cr“

NH,

COjtBu

L-l s alkoxymetylénmalónanom vzorca R'QCH=CH(CO2W)2, kde R' je CMalkyl a každé W je nezávisle niektorý CMalkyl, poskytuje zlúčeninu vzorca L-2:

aCO,lBu .n

L-Γ

Reakcia môže byť s výhodou uskutočnená zahriatím roztoku zlúčeniny L-l s alkoxymetylénmalónanom, alebo jeho ekvivalentom.

(2) alkylácia zlúčeniny vzorca L-2 poskytuje odpovedajúcu zlúčeninu vzorca L-3:

COitUii

R _n_R cojw w

-26·· • · · • · ···· · kde R je C1.C4 alkyl. Reakcia môže byť s výhodou uskutočnená kontaktom zlúčeniny vzorca L-2 s jódalkánom vzorca I-R za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad alkalického uhličitanu kovu.

··	•	•	•	··
• • • ····	• • · • ···	• • • ···	• • • ···	• · • · · • · ··	··

(3) reakcia zlúčeniny vzorca L-3 s 4-metylénmorfolíniom poskytuje zlúčeninu vzorca L4:

COjW

L-4

Reakcia môže byť s výhodou uskutočnená ak je privedený do kontaktu ester s vhodnou

4-metylmorfolíniovou soľou, alebo kombináciou reaktantov, ktoré poskytujú 4metylénmorfolíniové soli in situ.

(4) cyklizácia zlúčeniny vzorca L-4 za vhodných podmienok poskytuje bicyklický ester vzorca L-5:

Cyklizácia môže byť s výhodou uskutočnená reakciou zlúčeniny vzorca L-4 so zmesou oxidu fosforečného a metánsulfónovej kyseliny.

(5) hydrolýza esteru L-5 poskytuje karbocyklickú kyselinu vzorca L-6:

Vhodné podmienky na transformáciu esteru na odpovedajúcu karbocyklickú kyselinu sú opísané v literatúre. Reakcia môže sa uskutočniť za akýchkoľvek vhodných podmienok.

-28·· • · · ···· · ·· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· φ (6) reakcia karbocyklickej kyseliny L-6 so4-substituovaným benzylaminom poskytuje zlúčeninu vzorca L-7. Vhodné podmienky na prípravu amidu z odpovedajúcej karbocyklickej kyseliny sú dobre opísané v literatúre. Reakcia môže byť vykonaná za akýchkoľvek vhodných podmienok. Napríklad môže byt' reakcia s výhodou vykonaná aktiváciou karbocyklickej zlúčeniny vhodným aktivačným činidlom a pôsobením vhodného 4-substituovaného benzylamínu za získania zlúčeniny vzorca L-7.

Vynález rovnako poskytuje spôsob na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde R*-R⁴ majú akékoľvek významy, výhodné významy, alebo najvýhodnejšie významy tu opísané, ktorý zahrnuje reakciu odpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca Π:

CO₂H s benzylaminom vzorca:

lIjN kde X je Cl, Br, CN, NO2, alebo F, a to za vhodných podmienok, keď vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I. Vhodné podmienky na prípravu amidu z odpovedajúcej karbocyklickej kyseliny sú dobre známe z literatúry. Reakcia môže byť vykonaná za akýchkoľvek vhodných podmienok. Napríklad môže byť reakcia s výhodou vykonaná aktiváciou karbocyklickej kyseliny vhodným aktivačným činidlom a pôsobením vhodného 4-substituovaného benzylamínu za získania zlúčeniny vzorca (I). Vhodné amíny môžu byť 4-chlórbenzylamín, 4-fluórbenzylamín, 4-brómbenzylamín, 4-kyanobenzylamin a 4-nitrobenzylamín.

V prípadoch, ak sú zlúčeniny dostatočne kyslé, či bázické takže tvoria stabilné netoxické kyseliny, alebo soli kyseliny alebo bázy, môže byť výhodné podávanie zlúčenín vo forme týchto solí. Príklady farmaceutický prijateľných solí sú soli organických kyselín, ktoré majú fyziologicky prijateľný anión, napríklad tosylát, metánsulfonát, acetát, citran, malónan, vínan, jantaran, benzoan, askorbát, α-ketoglutaran a α-glycerolfosťat. Rovnako môžu byť vytvorené vhodné anorganické soli ako je hydrochlorid, síran, dusičnan, hydrogénuhličitan a uhličitan.

-29··· ···

Farmaceutický prijateľné soli môžu sa získať pomocou štandardných postupov dobre opísaných v literatúre, napríklad reakciou dostatočne bázickej zlúčeniny ako je amín s vhodnou kyselinou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión. Môžu byť rovnako pripravené napríklad soli alkalických kovov (sodíka, draslíka, alebo lítia), alebo kovov alkalických zemín (napríklad vápnika) a karboxylových kyselín.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť s výhodou podávané vo farmaceutických kompozíciách obsahujúcich danú zlúčeninu v kombinácii s vhodným excipientom, pričom táto kompozícia je vhodná v boji proti vírusovým infekciám. Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu príhodnú na antivirálne použitie sú pripravené spôsobmi a obsahujú excipienty dobre opísané v literatúre. Dobre známym kompendiom uvádzajúcim tieto spôsoby a prísady je Remington’s Pharmaceutical Science od E.W. Martin (Mark Publ. Co., IS. vydanie, 1975). Zlúčeniny a kompozície podľa vynálezu môžu byť podávané parenterálne (napríklad intravenózne, intraperítoneálne, alebo intramuskulámou injekciou), topicky, orálne, alebo rektálne, v závislosti na tom či je prípravok používaný na liečbu vnútorných, alebo externých vírusových infekcií.

Na orálne terapeutické podávanie môže byť aktívna látka kombinovaná s jedným, aiebo viacerými excipientami a použitá vo forme tabliet na prehltnutie, tabliet na rozpustenie v ústnej dutine, pastiliek, tabliet, piluliek, elixírov, kapsúl, roztokov, suspenzii, sirupov a podobne. Takéto kompozície a prípravky by mohli obsahovať aspoň 0,1 % aktívnej látky. Obsah aktívnej látky v kompozíciách a prípravkoch sa môže samozrejme veľmi líšiť a môže sa s výhodou pohybovať medzi 2 a 60 % hmotnosti danej dávkovej formy. Množstvo aktívnej látky v danej terapeutickej kompozícii je také, aby sa dosiahlo účinné dávkovanie.

Tablety, pastilky, pilulky, kapsuly a podobne môžu rovnako obsahovať nasledujúce zložky; spojivá ako je guma tragacanth, agát, kukuričný škrob, alebo želatína; excipienty ako je fosforečnan vápenatý; dezintegračné činidlá ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina alginová a podobne; mastivá ako je stearan horečnatý; a sladidlá ako je sacharóza, fruktóza, laktóza, alebo aspartam, alebo chuťové prísady ako je mentol (pepermint), libavkový olej (wintergreen), alebo čerešňová vôňa. Ak je dávkovou formou kapsula, môže navyše k vyššie uvedeným obsahovať kvapalný nosič ako je rastlinný olej, alebo polyetylénglykol. Rôzne iné materiály môžu byt' prítomné ako obaly resp. potiahnutie, alebo inak modifikovať formu pevných dávkových foriem. Napríklad tablety, pastilky, alebo kapsule môžu byť pokryté želatínou, voskom, šelakom, alebo sacharidom a podobne. Sirup, alebo roztok môže obsahovať aktívnu látku, sacharózu, alebo fruktózu ako sladidlá, metyl a propylparabény ako

-30··· · • · ·· ·· • · • · • · ·· konzervačné látky a farbivo a chuťovú látku ako je čerešňová, alebo pomarančová vôňa. Je zrejmé, že akýkoľvek materiál použitý na prípravu akejkoľvek dávkovej formy by mal byt' farmaceutický prijateľný a dostatočne netoxický v použitom množstve. Navyše môže byť aktívna látka obsiahnutá v prípravkoch na jej pomalé uvoľňovanie.

Zlúčeniny, alebo kompozície môžu byť tiež podávané intravenózne, alebo intraperitoneálne infúziou, alebo injekciou. Roztoky aktívnej látky, alebo ich solí môžu byť pripravené vo vode, prípadne s prímesou netoxickej povrchovo aktívnej látky. Disperzie sa môžu pripravovať v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch, glyceroltriacetáte a ich zmesiach a v olejoch. Za bežných podmienok uskladnenia a použitia môžu tieto prípravky obsahovať konzervačné látky zabraňujúce rastu mikroorganizmov.

Farmaceutické dávkové formy vhodné na injekciu, alebo infúziu môžu zahrnovať sterilné vodné roztoky, alebo disperzie, alebo sterilné prášky zahrnujúce aktívnu látku, ktorá je prispôsobená na okamžitú prípravu sterilného injekčného, alebo infúzneho roztoku, alebo disperzie, prípadne enkapsulovanú v lipozómoch. Vo všetkých prípadoch by mala byť konečná dávková forma sterilná, kvapalná a stabilná za podmienok prípravy a skladovania. Kvapalný nosič, alebo vehikulum môže byť rozpúšťadlo, alebo kvapalné disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol, kvapalné polyetylénglykoly a podobne), rastlinné oleje, netoxické glyceryl estery a ich vhodné zmesi. Vhodná miera kvapalnosti môže byť udržovaná napríklad tvorbou lipozómov, udržovaním požadovaných veľkostí Častíc u disperzií, alebo použitím surfaktantov. Prevencia účinkov mikroorganizmov môže byť zabezpečená rôznymi antibakteriálnymi a fúngicídnymi látkami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, timerosalom a podobne. V mnohých prípadoch je výhodné pridať tiež izotonické látky napríklad cukry, pufŕy, alebo chlorid sodný. Predĺžená absorpcia injekčných kompozícii môže byť zabezpečená použitím kompozícií s látkami predlžujúcimi absorpciu napríklad stearanu hlinitého a želatíny.

Sterilné injekčné roztoky môžu sa pripraviť pridaním aktívnej látky do príslušného množstva vhodného rozpúšťadla s rôznymi ďalšími zložkami uvedenými vyššie, podľa potreby, a následnou filtračnou sterilizáciou. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných injekčných roztokov je výhodnou metódou prípravy vysušenia vo vákuu a lyofilizácia, ktoré poskytujú prášok aktívnej látky a d'alšich prípadných ingredencii prítomných vo vopred vysterilizovanom roztoku.

Na miestne podávanie môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané v čistej forme to je v prípade, že sú to kvapaliny. Všeobecne je však žiadúce aplikovať ich na pleť vo forme • 9 • 9 9

9 • 9 9

-31• 9 · • 9 9«

9

9 • «

99·· ··· ·· 9 •

999 · • 9 ··· kompozícii, alebo formulácii v kombinácii s dermatologicky prijateľným nosičom, ktorý môže byť kvapalný, alebo pevný.

Vhodné tuhé nosiče zahrnujú jemné zrnité tuhé látky ako je mastenec, íl, mikrokryštalická celulóza, silikagél, alumina a podobne. Vhodné kvapalné nosiče zahrnujú vodu, alkoholy, alebo glykoly, alebo zmesi voda-alkohol/glykol, v ktorých môže byť zlúčenina podľa vynálezu rozpustená, alebo dispergovaná v účinnom množstve, prípadne za pomoci netoxických surfaktantov. Môžu byť tiež pridané adjuvans ako sú vonné látky a ďalšie mikrobiálne látky tak, aby boli vlastnosti kompozície optimalizované pre dané použitie. Výsledné kvapalné kompozície môžu byť aplikované pomocou absorpčných tampónov, použité na impregnáciu obväzov a ďalších obväzových materiálov, alebo nasprejované na zasiahnutú oblasť pomocou aerosólového rozprašovača. Môžu byť použité tiež rôzne zahusťovače ako sú syntetické polyméry, mastné kyseliny, soli mastných kyselín a estery, mastné alkoholy, modifikované celulózy, alebo modifikované minerálne materiály, ktoré spolu s kvapalnými nosičmi tvoria roztieratelné pasty, gély, masti, mydlá a podobne určené na aplikáciu priamo na pleť užívateľa.

Príklady vhodných dermatologických kompozícií, ktoré môžu byť použité na aplikáciu zlúčeniny vzorca I na kožu sú dobre opísané v literatúre; napríklad pozri Jacquet et al. (USA Pat. Č. 4 608 392), Geria (USA Pat. č. 4 992 478), Smith et al. (USA Pat. Č. 4 559 157) a Wortzman (USA Pat. č. 4 820 508).

Vhodné dávkovanie zlúčeniny vzorca I môže byť určené porovnaním ich in vitro aktivity a in vivo aktivity u zvieracích modelov. Spôsoby extrapolácie efektívnych dávok u myši a ďalších zvierat na človeka sú dobre opísané v literatúre; napríklad pozri USA Pat. č. 4 938 949.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú s výhodou podávané v jednotkových dávkových formách; napríklad obsahujúcich od 5 do 1000 mg, s výhodou od 10 do 750 mg, a najlepšie od 50 do 500 mg aktívnej látky na jednu jednotku dávkovej formy. Žiadúca dávka môže byť s výhodou prítomná v jedinej dávke, alebo môže byť rozdelená do niekoľkých dávok podávaných vo vhodných intervaloch napríklad v dvoch, alebo troch sub-dávkách za deň. Tieto sub-dávky samotné môžu byť ďalej rozdelené napríklad do niekoľkých samostatne uskutočnených podaní; ako je napríklad niekoľkokrát uskutočnená inhalácia z insuflátora, alebo aplikácia niekoľkých kvapiek do oka.

V prípade vnútorných infekcii môžu byť kompozície podľa vynálezu podávané orálne, alebo parenterálne v dávkach, vypočítaných ako množstvo voľnej bázy, asi od 0,1 do 300 ··

-32·· · · · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · a • · · · ···· ··· ··· ··· • · ·· · mg/kg, s výhodou 1,0 do 30 mg/kg hmotnosti cicavčieho tela a môže byť u človeka použitá v jednotkovej dávkovej forme podávanej raz až štyrikrát denne v množstve od 1 do 1000 mg na dávkovú jednotku.

Na parenterálne podanie, alebo na podanie vo forme kvapiek, v prípade očnej infekcie, je zlúčenina podľa vynálezu prítomná ako vodný roztok v koncentrácii asi od 0,1 do 10% s výhodou asi od 0,1 do 7%. Roztok môže obsahovať ďalšie zložky ako sú emulgátory, antioxidanty, alebo pufty.

Všeobecne bude koncentrácia zlúčeniny, alebo zlúčenín vzorca I v kvapalnej kompozícii, ako je roztok asi od 0,1 do 25 hmotnostných %, s výhodou asi od 0,5 do 10 hmotnostných %. Koncentrácia v polopevných, alebo pevných kompozíciách ako je gél, alebo prášok bude asi od 0,1 do 5 hmotnostných %, s výhodou asi od 0,5 do 2,5 hmotnostných %.

Exaktný režim podávania zlúčenín a kompozícií tu opísaných bude nutne závisieť na potrebách individuálneho liečeného subjektu, typu liečby a samozrejme od rozhodnutia ošetrujúceho lekára.

Antivírusová aktivita zlúčeniny podľa vynálezu môže byť stanovená pomocou farmakologických modelov, ktoré sú dobre opísané v literatúre, alebo pomocou Testu A opísaného ďalej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sú výhodné ako antivírusové látky. Sú teda vhodné na boj s vírusovými infekciami zvierat, vrátane človeka. Zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne aktívne proti herpes vírusom a sú vhodné najmä proti vírusu ovčích kiahní., Epstein-Barrovmu vírusu, vírusu herpes simplex, ľudskému herpes vírusu typu 8 (HHV-8) a cytomegalovírusu (CMV).

Nakoľko mnoho zlúčenín podľa vynálezu vykazuje aktivitu proti CMV polymeráze, môžu byť tieto zlúčeniny aktívne proti cytomegalovírusu týmto, alebo iným mechanizmom účinku: To znamená, že d'alej uvedené charakteristiky aktivity týchto zlúčenín proti CMV polymeráze nemajú za účel obmedziť rozsah vynálezu na špecifický mechanizmus účinku.

Test A.

Stanovenie aktivity HCMV polymerázy sa uskutočnilo pomocou scintilačného stanovenia (SPA) opísaného v niekoľkých prácach, ako je N. D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturíng International, str. 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, septembrové číslo (1992); USA patent č. 4 568 649 (1986); ktoré sú tu uvedené vo forme odkazov. Reakcie sú uskutočnené na 96-jamkových platničkách. Stanovenie je robené v ·· · • · ·· • · ·· ·· · • · · • ·· ·

33- ···· ··· ··· ·2· *«,’ ··· objeme 100 μΐ ν 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,7 mM KC1, 4,5 mM MgCl₂, 0,36 mg/ml BSA, 90 nM Ή-dTTP. Stanovenia sú vykonané s a bez CHAPS, (3-[(3-cholamidopropyl)dimetylamónio]-l-propánsulfonátu) v konečnej koncentrácii 2 mM. HCMV polymeráza bola zriedená v pufre pre enzýmy obsahujúcom 50% glycerol, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7,5), 100 pg/ml BSA a 0,01% azid sodný. HCMV polymeráza, ktorá je exprimovaná v rekombinantných baculovírusom infikovaných SF-9 bunkách a purifikovaná v literatúre uvedeným postupom je pridaná v 10% (10 μΐ) celkového reakčného objemu to je 100 μΐ. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zriedené 50% DMSO a pridá sa 10 μΐ roztoku do každej jamky. Kontrolné jamky obsahujú ekvivalentné koncentrácie DMSO. Ak nie je uvedené inak je reakcia začatá pridaním 6 nM biotinylovaného poly(dA)-oligo(dT)templátu/priméru do reakčnej zmesi obsahujúcej enzým, substrát a zlúčeninu, ktorú skúmame. Platničky sú inkubované pri 25 °C alebo 37 °C vo vodnom kúpeli a reakcia je ukončená v priebehu časového intervalu, v ktorom je inkorporácia substrátu lineárna a líši sa v závislosti na podmienkach a použitom enzýme, to je v priebehu 30 minút pre HCMV polymerázu. Po ukončení reakcie sa pridá 10 μΐ streptavidín-SPA guličiek (20 mg/ml v PBS/10% glycerol). Platničky sú inkubované 10 minút pri 37 °C potom ekvilibrované na izbovú teplotu a zmerané na čítači Packard Topcount. Uskutoční sa lineárna regresia a pomocou počítačového Software sú určené ICsoUskutočnila sa modifikovaná verzia stanovenia aktivity HCMV polymerázy opísanej vyššie avšak s nasledujúcimi zmenami: Zlúčeniny sú zriedené v 100% DMSO a nakoniec v pufre používanom na stanovenie. V pôvodnom stanovení sú zlúčeniny zrieďované v 50% DMSO. Do polymerázového pufra sa pridá 4,5 mM ditiotreitol (DDT). Sú rovnako používané rozdielne množstvá CMV polymerázy, čo vedie k väčšej aktivite a teda k vyššej rýchlosti polymerázovej reakcie. Výsledky testovania reprezentatívnych zlúčenín vzorca I týmto stanovením sú predložené v tabuľke 1. Symbol „nd“ v tejto tabuľke znamená, že aktivita v danom prípade nebola stanovovaná.

·· • · · • · • · • · ·· ·

-34···· · • « ·· • ·

Tabuľka 1. Biologické údaje

Príklad	IC₅o polymerázové aktivity (μΜ)
HCMV	HSV	vzv
1	28,9	nd	nd
2	6,3	nd	nd
3	15,9	nd	nd
4	10,8	nd	nd
S	2,5	0,88	0,60
6	5,8	nd	nd
7	8,0	nd	nd
8	2,2	0,91	0,55
9	12,5	nd	nd
10	34,3	nd	nd
11	18,8	nd	nd
12	π,ο	nd	nd
13	9,0	nd.	nd
14	1,8	nd	nd
15	4,7	3,2	1,9
16	0,67	nd	nd
17	0,92	0,89	0,28
18	1,7	0,95	0,3 9
19	0,86	nd	nd
20	0,18	nd	nd
21	<0,78	nd	nd
22	0,81	nd	nd
23	2,9	nd	nd
24	1,0	nd	nd
25	0,4	0,45	0,46
26	14,2	nd	nd
27	4,2	nd	nd
28	2,4	nd	nd
29	6,5	nd	nd
«30	28,2	nd	nd
31	15,4	nd	nd
32	>50,0	nd	nd
33	22,4	nd	nd
34	>20,0	nd	nd
35	18,5	nd	nd
36	1,8	1,2	0,77

nd = nestanovené

-35···· ·

Tabuľka 1. Biologické údaje (pokračovanie)

Príklad	ICjo polymerázové aktivity (μΜ)
HCMV	HSV	vzv
38	2,6	nd	nd
39	<0,31	nd	nd
40	<0,31	nd	nd
41	3,4	nd	nd
42	1,9	nd	nd
43	1,9	nd	nd
44	4,7	nd	nd
45	2,6	nd	nd
46	3,8	nd	nd
47	>20,0	nd	nd
48	19,0	nd	nd
49	3,2	nd	nd
50	3,8	nd	nd
51	1,2	nd	nd
52	1,5	nd	nd
53	4,0	nd	nd
54	32	nd	nd
55	5,0	nd	nd

nd = nestanovené

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxytieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid

OH O

Zmes etyI-(4-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylátu) (J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (0,447 g) 4-chlórbenzylamínu (2,43 ml) sa miešala pri 190 °C 1 h. Reakčná zmes sa potom nechala, aby sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila sa toluénom (5 ml). Vzniknutý precipitát sa sfiltroval, premyl toluénom a potom hexánom za získania tuhej bielej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval zo zmesi kyselina octová/voda potom z etanolu za získania 0,285 g (45%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

·· ·· • · ·

-36···· · ·· · ··· ·

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 238 až 240 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 13,37, 10,56, 8,71, 7,43-7,34, 4,54; ^l3C NMR (75 MHz, TFA) δ 169,0, 167,1, 153,6, 139,5, 134,7, 133,2, 128,8,

128,8, 127,8, 127,6, 107,9, 43,8; IR (mul) 2785, 2753, 2694, 2672, 2317, 1996, 1668, 1541, 1498, 1432, 1398, 1348, 803, 700, 610 cm’¹; MS (ESI-) m/z 317 (M-H); Elementárna analýza: C, 5 56,30; H, 3,61; N, 8,72; Cl, 11,08; S, 9,98.

Príklad 2

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-S-karboxamid

OH O

Oxid ortutnatý (7,10 g) a jód (8,32 g) sa pridali po častiach do roztoku etyl 4hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylátu (J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (5,22 g) v CHCI3 (90 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Zmes sa potom sfiltrovala a tuhá látka sa premyla CHCI3 (400 ml). Organická vrstva sa premyla H₂O (200 ml), vysušila MgSO4, sfiltrovala, zahustila za zníženého tlaku. Vzniklá oranžová tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH2CI2 : heptán, 1:1). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 2,95 g (36%) etyl-(4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín5-karboxylátu) ako bledo žltej tuhej látky. Etyl-(4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-5karboxylát) (2,64 g) sa rozsuspendoval v 10% NaOH (21 ml) a zahrial k varu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote refluxu 1 hodinu a potom ochladila na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa vliala do vody (80 ml). Pridávala sa koncentrovaná HCI až došlo k vytvoreniu precipitátu, a potom sa izolovalo 2,272 g (94%) 4-hydroxy-2-jódtieno-[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny ako tuhej bielej látky. Do roztoku 4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (2,041 g) v DMF (58 ml) sa pridal karbonyldiimidazol (1,34 g). Reakčná zmes sa zahriala na 60 °C a miešala 18 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridal sa

4-chlórbenzylamín (1,01 ml, 8,27). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 7 hodín. Zmes sa vliala do 20% vodného roztoku HOAc (180 ml) a vzniklá biela tuhá látka sa sfiltrovala. Tento materiál sa rekryštalizoval z metanolu a potom z toluénu za získania 2,095 g (74%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky. Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

-37• · ·· · · · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · · • · · · ···· ··· ··· ··· • · • · • · ·· ·

Teplota topenia 231 až 232 (dec) °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 13,27, 10,43, 8,69, 7,63, 7,41-7,33, 4,53; ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 165,0, 142,1, 139,0, 133,1,

131,9, 131,2, 129,6, 128,8, 113,9, 74,5, 41,9; IR(drift) 3172, 3060, 2993, 2923, 2908, 2841, 1639, 1588, 1537, 1509, 1497, 1473, 1293, 802, 785, cm'¹ ; MS (ESI-) pro m/z 443 (M-H)'; Elementárna analýza: C, 40,75; H, 2,41; N, 6,44; CI, 7,81; S, 7,01.

Príklad 3

N-{4-Chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylsulfonyl)tieno [2,3-b] pyridín-5-kaiboxamid

Morfolín (1,69 ml) sa rozpustil v CH₂C1₂ (40 ml). Pridal sa trietylamín (6,8 ml), reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Potom sa pridal po kvapkách roztok 5-nitro-2-tiofénsulfonylchloridu (3,69 g) v CH₂C1₂ (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 15 min. a potom pri izbovej teplote 30 min. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vzniklá hnedá tuhá látka sa purifíkovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 3,52 g (78%) 2-morfolinosulfonyl-5nitrotiofénu ako žltej tuhej látky. 2-morfolinosulfonyl-5-nitrotiofén (3,40 g) sa pridal do koncentrovanej HCl (27 ml) a zmes sa zahriala na 40 °C. Po častiach sa pridával SnCl₂*2H₂O (7,72 g) a teplota reakčnej zmesi sa udržovala medzi 40 až 45 °C pomocou ľadového kúpeľa. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes miešala pri 40 °C 1 hodinu. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila H₂O (100 ml) a pH roztoku sa upravilo na 11 pomocou NH4OH. Vodná, fáza sa extrahovala etylacetátom (3 x 250 ml). Spojené organické fázy sa vysušili MgSO4, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku za získania 2,83 g 2-amino-5morfolinosulfonyltiofénu ako hnedej tuhej látky. 2-amino-5-morfolinosulfonyl-tiofén (2,12 g) a dietyletoxymetylénmalónan (1,73 ml) sa spojili a zahriali na 135 °C. Reakčná zmes sa miešala pri 135 °C 1 hodinu. Zmes sa potom niekoľko minút chladila potom sa zriedila heptánom. Produkt sa objavil ako olej, zmes sa zahustila za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH₃OH, 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 1,89 g (53%) malónanového medziproduktu ako hnedého oleja. Tento materiál sa pridal do difenyléteru (5 ml). Zmes sa odplynila a potom ·· • · ··

-38·· · • · · • · ···· ··· · zahriala do refluxu. Reakčná zmes sa miešala pri refluxe 1 hodinu. Zmes sa nechala niekoľko minút ochladnúť, potom sa zriedila heptánom. Vznikla nahnedlá tuhá látka sa sfíltrovala a purifikovala kolónovou chromatografiou (CH2CI2, CH₂Cl2:CH₃OH, 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,537 g (43%) etylesteru 4-hydroxy-2-morfoIinosulfonyl-tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, ako svetlohnedej tuhej látky. Zmes etylesteru 4-hydroxy-2—morfolinosulfonyl-tieno[2,3-b]pyridin5-karboxylovej kyseliny, (0,503 g) a 4-chlórbenzylaminu (1,64 ml) sa miešala pri 190 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom nechala ochladnúť na teplotu miestnosti a zriedila sa toluénom. Vzniklý precipitát sa sfiltroval, premyl toluénom a potom hexánom za získania nahnedlej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval zo zmesi kyselina octová/voda a potom z etanolu za získania 0,240 g (38%) titulnej zlúčeniny ako nahnedlej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia >300 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) & 13,45, 10,29, 8,86, 7,81, 7,42-7,33, 4,55, 3,68, 3,02; ¹³C NMR'(75 MHz, DMSO-de) 8 173,7, 164,5, 151,8, 144,3,

138,9, 131,9, 130,8, 129,6, 129,1,128,8, 128,1, 114,7, 65,7, 46,3, 41,9; IR (mul) 3156, 1648, 1598, 1536, 1500, 1491, 1352, 1340, 1334, 1260, 1155, 1115, 1076, 945, 733 cín¹; MS (FAB) m/z 468 (MH*); HRMS (FAB) nájdené 468,0458; Elementárna analýza: C, 48,69; H, 4,10; N, 8,91; Cl, 7,51; S, 13,76.

Príklad 4

2-bróm-N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxytieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid

Do roztoku etyl-(4-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylátu) (J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (1,00 g) v CHCI3 (26 ml) sa pridal po kvapkách bróm (0,23 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa vliala do 2M HCl (30 ml), vodná vrstva sa extrahovala CHCI3 (3 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyli H₂O (100 ml), vysušili MgSO₄ sfíltrovali a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,840 g (62%) bromidu ako žltej tuhej látky. Tento materiál (0,757 g) sa rozsuspendoval v 10% vodnom roztoku NaOH (7 ml) a zahrial do refluxu. Reakčná zmes sa miešala pri refluxe 1 h. Zmes sa ochladila na izbovú ·· • · ·· • · · • ·

-39···· ··· ··· ··· • · · ·· ·· · teplotu a pridala sa H₂0 (26 ml). Pridávala sa koncentrovaná HCI až došlo k vytvoreniu precipitátu. Precipitát sa sfíltroval za získania 0,597 (87%) kyseliny ako hnedej tuhej látky. Karbonyldiimidazol (0,530 g) sa pridal do roztoku 2-bróm-4-hydroxy-tieno[2,3-b]pyridín-5karboxylovej kyseliny (0,597 g) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 60 °C a miešala 18 h. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridal sa 4-chlórbenzylamín (1,01 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 7 hodín. Zmes sa vliala do 20% vodného roztoku HOAc (180 ml), vznikla biela tuhá látka sa sfiltrovala. Tento materiál sa rekryštalizoval z metanolu a potom z toluénu za získania 2,095 g (74%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 234 až 236 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 13,25, 10,41, 8,74, 7,52, 7,417,33, 4,53; ¹³CNMR(75 MHz, TFA) b 167,7, 166,9, 153,9, 139,1, 134,7, 133,2, 129,0,

128,9, 128,1, 122,3,1 16,7, 108,6, 43,8; IR (drift) 3187, 3098, 3074, 3024, 2927, 2842, 1645, 1592, 1541, 1503, 1338, 1287, 916, 792, 689 cm'¹; MS (ESI-) m/z 397 (M-H)'; Elementárna analýza: C, 45,03; H, 2,73; N, 6,98; Br, 19,72; Cl, 8,70; S, 7,96.

Príklad 5

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propinyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid oh o

Do suspenzie N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 2) (1,00 g) v dietylamíne (28 ml) sa pridal jodid meďný (0,128 g) a Pd(PPh₃)₂Cl₂(0,032 g) a následne propargylalkohol (0,16 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 dni. Zmes sa rozdelila medzi H₂O ( 100 ml) a etyl acetát (100 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná vrstva roztoku sa extrahovala etyl acetátom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom NH4CI, vysušili MgSO₄, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vznikla oranžová tuhá látka sa purífikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂ : CH₃0H; 98:2, 95:5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania bledooranžovej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z CH₂C1₂/ CH3OH za získania 0,165 g (20%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

-40·· · • t t· • · • · · • · ···· ··· • · ·· ·· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· ·

Teplota topenia 233 až 236 °C;‘H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 13,32, 10,41, 8,75, 7,49, 7,41, 7,33, 5,44, 4,53, 4,34; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,8, 164,9, 148,8, 143,0, 131,9, 130,9, 129,6, 128,8, 126,8, 117,1, 114,2, 96,4, 76,6, 50,0, 41,9; IR (drift) 3239, 3107, 2944, 2888, 2872, 2239,1650, 1581, 1550,1513, 1345, 1312, 1041, 819, 790 cm’¹; MS (ESI-) m/z 371 (M-H)'; Elementárna analýza: C, 57,87; H, 3,58; N, 7,59; Cl, 9,38; S, 8,48.

Príklad 6

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-metoxy-1 -propinyl)tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid

OH O

Do suspenzie N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-5-kaŕboxamidu (Príklad č. 2) (1,00 g) v dietylamíne (28 ml) sa pridali jodid meďný (0,128 g), Pd(PPh₃)2Cl2 (0,079 g) a nasledoval prídavok propargyl metyléteru (0,27 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Zmes sa rozdelila medzi H₂O (100 ml) CH₂C1₂ (100 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná fáza sa extrahovala CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické fäzy sa premyli nasýteným vodným roztokom NH4CI roztoku (200 ml), vysušili MgSO<, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklý hnedý olej sa purifikoval kolónovou chromatografiou (CH2CI2.CH3OH; 98:2). Vzniklý nečistý materiál bol re-purifikovaný kolónovou chromatografiou (heptán:2-propanol, 10:1; CH2C1₂:CH₃OH, 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,260 g (30%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

•Teplota topenia 215 až 218 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 13,33, 10,40, 8,76, 7,56, 7,41, 7,33, 4,55, 3,33; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 164,8, 143,1, 139,0, 131,9, 129,6, 128,8, 127,6, 116,4, 114,2, 92,5, 78,7, 60,0, 57,7, 41,9; IR (drift) 3176, 3074, 3016, 2924, 2859, 2822, 2320, 2218, 1640, 1587, 1534, 1512, 1353, 1097, 783 cm'¹; MS (ESI-) m/z

385 (M-H)'; Elementárna analýza: C, 58,84; H, 4,09; N, 7,28; CI, 9,16; S, 8,32.

Príklad 7

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-l-butinyl) tieno[2,3-b]pyridín-S-karboxamid ·· φ φ φ φ ·

-41ΦΦ φφφ • · φφφφ ··· φφφ φφφ φφφ φφ ···

ΟΗ Ο

Do suspenzie N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (príklad č. 2) (1,00 g) v dietylamíne (28 ml) sa pridal jodid meďný (0,128 g) Pd(PPh₃)₂Cl₂(0,032 g) a následne 3-butin-l-ol (0,20 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi H₂O ( 100 ml) a etyl acetát (100 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa extrahovala etyl acetátom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili MgSO4, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklý hnedý olej sa purifíkoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania hnedej tuhej látky. Tento materiál sa rozpustil v DMF (15 ml) a pridala sa -2M HCI až vznikol precipitát. Vzniklá nahnedlá tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂ : CH₃0H; 98:2, 95:5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,183 g (21%) titulnej zlúčeniny ako žltej, kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 242 až 246 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) b 13,31, 10,43, 8,73,

7,41-7,33, 4,95, 4,54, 3,59, 2,62; IR (drift) 2934, 2915, 2845, 2771, 2352, 2327, 2224, 1965, 1920, 1662, 1646, 1587, 1538, 1515, 1500 cm'¹; MS (ESI-) m/z 385 (M-H)', Elementárna analýza: C, 58,61; H, 4,05; N, 7,18; Cl, 9,02; S, 8,11.

Príklad 8

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)tieno[2,3b] pyridín-5-karboxamid

Roztok N (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-1 -propinyl)-tieno[2,3b]pyridín-5-karboxamidu (príklad č. 5) (0,300 g) v 1/1 CH₂C1₂ / CH₃OH (70 ml) sa hydrogenoval za prítomnosti 10% Pd/C (90 mg) pri tlaku 240 kPa. Po 3 h sa pridalo 90 mg 10% Pd/C a roztok sa hydrogenoval pri tlaku 240 kPa 1 hodinu. Reakčná zmes sa sfiltrovala cez celitovú kolónku

-42a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Vzniklá bledooranžová tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2, 95:5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili, zahustili za zníženého tlaku za získania bielej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z etanolu za získania 0,083 g (27%) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 185 až 186 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 13,29, 10,61, 8,64, 7,42-7,33, 7,11, 4,54, 3,45, 2,87, 1,80; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 173,1, 165,2, 147,3,

141,3, 140,5, 139,1, 131,9, 129,6, 128,8, 118,7, 113,8, 60,0, 41,9, 34,3, 26,5; IR (drift) 3224,

2929, 2886, 2846, 2817, 2750, 2327, 1906, 1657, 1604, 1541, 1489, 1470, 802, 698 cm'¹; MS (ESI-) m/z 376 (M-H)'; Elementárna analýza: C, 57,06; H, 4,50; N, 7,40; Cl, 9,25; S, 8,35.

Príklad 9

N (4-chlórbenzyl)-2-kyano-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid

OH O

Do roztoku N-(4-chlórben2yl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyrídín-5-karboxamidu (Príklad č. 2) (0,500 g) v pyridíne (5 ml) sa pridal CuCN (0,201 g). Zmes sa zahriala do refluxu a miešala 18 b. Reakčná zmes sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania bledožltej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z metanolu za získania 0,100 g (26%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

. Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 274 až 276 °C (dec); *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 13,30, 10,24, 8,68, 8,28, 7,41-7,33, 4,54; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-cU) δ 173,1, 164,5, 152,1, 144,4, 138,8, 135,2, 131,9, 129,6, 128,8, 114,5, 103,4, 42,0; IR (drift) 3306, 3097, 3003, 2921, 2844, 2220, 1638, 1587, 1524, 1484, 1398, 1342, 1298, 884, 791 cm'¹; HRMS (EI) nájdené 343,1082; Elementárna analýza: C, 55,31; H, 2,88; N, 12,02; Cl, 9,95; S, 9,04.

Príklad 10

Dimetyl-(2-[3-(5-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl)-4-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-2-yl)-2·· • · • ·

-43··· · · ·· ···

-propinyl]malónan)

O O

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-5-kaiboxamidu (Príklad č. 2) (0,500 g) v dietylamíne (14 ml) a DMF (1,5 ml) sa pridal jodid meďný (0,064 g) a Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,039 g) a následne sa pridal dimetylpropargyl malónan (0,24 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku. Vznikla oranžová tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania oranžové tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala dvakrát z metanolu za získania 0,267 g (49%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 197 až 198 °C;’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 13,30, 10,40, 8,74,

7,41-7,33, 4,54, 3,94, 3,71, 3,01; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 168,5, 139,0, 131,9, 129,6, 128,8, 126,6, 93,2, 74,8, 53,2, 50,3, 41,9, 19,6; IR (drift) 2353, 2327, 2229, 1738, 1663, 1646, 1593, 1568, 1540, 1516, 1491, 1435, 1347, 1286, 1240 cm’¹; MS (FAB) m/z 487 (MH+, 99), 973 (7), 490 (12), 489 (43), 488 (37), 487 (99), 486 (21), 346 (27), 140 (13), 127 (14), 125 (41); HRMS (FAB) nájdené 487,0714; Elementárna analýza: C, 56,46; H, 3,80; N, 5,74; Cl, 7,32; S, 6,5 (korigované na 3,10% H₂O).

Príklad 11

2-bróm-N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyrídin-5-karboxamid

Zmes etyl 2-bróm-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylátu (Eur. J.

Med. Chem. 1987, 22, 139) (0,500 g) a 4-chlórbenzylaminu (1,84 ml) sa miešala pri 190 °C 1

h. Reakčná zmes sa potom nechala, aby sa ochladila na izbovú teplotu a zriedila sa toluénom.

• · ·· • ·

-44·· • · · ···· ·

Vzniklý precipitát sa odfiltroval, premyl toluénom a následne hexánom za získania nahnedlej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval zo zmesi kyselina octová/voda a potom z etanolu za získania 0,379 g (59%) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalické tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 196 až 197 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,43, 8,76, 7,60,

7,41-7,33, 4,54, 4,30, 1,43; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) 5 171,4, 164,4, 150,2, 144,8, 139,0, 132,3, 131,9, 129,6, 128,8, 126,2, 115,5, 108,3, 52,3,41,9, 14,3; IR (mul) 3083, 3043, 2407, 1930, 1650, 1593, 1543, 1515, 1501, 1494, 1441, 1416, 1411, 1232, 80t cm'¹; MS (ESI+) m/z 426 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 48,01; H, 3,59; N, 6,54; Br, 18,43; Cl, 8,20;

S, 7,35.

Príklad 12

N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3b] pyridín-5-karboxamid

Zmes etyl-(7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-kaiboxylátu) (Eur. J. Med. Chem. 1987, 21, 139) (0,447 g) 4-chlórbenzylamínu (2,42 ml) sa miešala pri 190 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom nechala, aby sa ochladila na izbovú teplotu a zriedila sa toluénom. Vzniklý precipitát sa sfiltroval a premyl toluénom a následne hexánom za získania bledožltej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval zo zmesi kyselina octová/voda a potom z etanolu za získania 0,312 g (45%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

. Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 183-184 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,57, 8,78, 7,53, 7,46,

7,417,33, 4,55, 4,31,45; ’³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,8, 164,8, 150,3, 144,9, 139,1, 132,0, 131,9, 129,6, 128,8, 123,3, 121,9, 115,0, 52,2,41,9, 14,3; IR (mul) 3075, 1658, 1599, 1543, 1517, 1492, 1419, 1408, 1229, 1084, 1015, 808, 801, 714, 610 cm'¹; MS (ESI+) m/z 347 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 58,62; H, 4,48; N, 8,07; Cl, 10,10; S, 9,12.

Príklad 13

N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-jód-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3b] pyridín-5-kaiboxamid

·· • · •	• ·· •	• ·· •	• ·· •	·· • · • ·	• ·· •
•	•	•	•	• ·	•
····	···	···	• •é	··	···

MeOzC

Karbonyldiimidazol (0,290 g) sa pridal do roztoku 7-etyl-2-jód-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-kaŕboxylovej kyseliny (Eur. J. Med Chem. 1987,22, 139) (0,520 g) v DMF (13 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 60 °C a miešala 18 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridal sa 4-chlórbenzylamin (0,22 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 7 h. Zmes sa vliala do 20% vodného roztoku HOAc (50 ml) a vzniklá biela tuhá látka sa sfiltrovala. Tento materiál sa rekryštalizoval dvakrát z metanolu za získania 0,372 g (53%) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 214 až 218 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO- d«) δ 10,45, 8,72, 7,71,

7,41-7,33, 7,53, 4,30, 1,42; ¹³C NMR (75 MHz, TFA) δ 166,4, 165,9, 158,7, 141,5, 134,9,

133,1, 131,0, 129,7, 129,1, 129,0, 110,2, 108,8, 77,4, 56,0, 44,0, 12,4; IR (drifl) 1654, 1590, 1541, 1511, 1489, 1431, 1408, 1295, 1217, 1086, 1014, 851, 800, 794, 707, cm'¹; MS (ESI+) m/z 473 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 42,80; H, 3,00; N, 5,82; CI, 7,51; S, 6,85.

Príklad 14

N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid

k

Do suspenzie N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-jód-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 12) (0,267 g) v dietylamíne (14 ml) sa pridal jodid meďný (0,032 g) a Pd(PPh₃)2Cl2 (0,009 g) a následne propargylalkohol (39 pL). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Dietylamín sa odstránil za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi H₂O (25 ml) a CH₂C1₂ (25 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa

-46···· · extrahovala CH2CI2 (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa vysušili MgSO₄, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklá oranžová tuhá látka sa purifikovala koiónovou chromatografiou (CH2CI2CH3OH, 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,158 g (70%) titulnej zlúčeniny ako žltej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 217 až 219 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,41, 8,79, 7,53,

7,41-7,33, 5,47, 4,54, 4,36, 4,29, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO- de) δ 172,3, 164,4, 149,7,

145,5, 138,9, 131,9, 131,5, 129,6, 128,8, 128,0, 116,9, 115,6, 96,9, 76,2, 52,4, 50,0, 41,9, 14,2; IR (drift) 3390, 2478, 2339, 2284, 2040, 1915, 1655, 1591, 1544, 1502, 1300, 1224, 1029, 1015, 795, cm¹; MS (ESU-) m/z 399 (M+H)‘; Elementárna analýza: C, 59,42; H, 4,35; N, 6,88; CI, 8,85; S, 7,98.

Príklad 15

N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxy-l-butinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid

O O

Do suspenzie 2-bróm-N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín--5karboxamidu (Príklad č. 11) (0,500 g) v dietylamine (12 ml) sa pridal jodid meďný (0,067 g) a Pd(PPh₃)2Cl2 (0,041 g) a následne 3-butin-l-ol (0,11 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 dni. Dietylamín sa odstránil za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi H₂0 (50 ml) a CH₂C1₂ (50 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná fáza roztoku sa extrahovala CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom NH4CI (50 ml), vysušili MgSO₄ sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklá oranžová tuhá látka sa purifikovala koiónovou chromatografiou (CH2CI2 CH3OH, 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklá žltá tuhá látka sa rekryštalizovala z metanolu za získania 0,312 g (64%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 158 až 162 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,43, 8,78, 7,48,

7,41-7,33, 4,96, 4,55, 4,31, 3,60, 2,63, 1,43; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,2, 164,4,

-47·· • · ····

149,2, 145,3, 139,0, 131,9, 131,5, 129,6, 128,8, 127,1,1 17,9,1 15,5, 96,4, 73,5, 59,8, 52,4, 24,1, 14,2; IR (drift) 3050, 2223, 1921, 1653, 1593, 1549, 1545, 1502, 1389, 1298, 1230, 1092, 1058, 799, 725 cm¹; HRMS (El) nájdené 414,0800; Elementárna analýza: C, 60,70; H, 4,56; N, 6,77; Cl, 8,43, 7,59 (upravené na 0,75% H₂O).

Príklad 16

N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

Cl

Roztok N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno -[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 14) (0,197 g) v 1/1 CH2CI2/CH3OH (50 ml) sa hydrogenoval za prítomnosti 10% Pd/C (59 mg) pri tlaku 240 kPa 2 hodiny. Zmes sa sfíltrovala cez kolónku s Celitom a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Vznikla žltá tuhá látka sa purífikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂, CH₂C1₂ : CH3ÓH; 98:2, 95:5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,114 g (57%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 144 až 146 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,62, 8,72, 7,417,33, 7,20, 4,56, 4,55, 4,31, 3,47, 2,90, 1,80,1,44; ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 172,3,

164,8, 148,6,144,2, 140,5, 139,1, 132,1, 131,8, 129,6, 128,8, 120,0, 115,1, 60,0, 52,1, 41,9,

34,3; 26,5, 14,4; IR (drift) 3055, 2929, 2352, 1916, 1654, 1594, 1551, 1544, 1507, 1491, 1299, 1230, 1092, 801, 708 cm¹; MS (ESI-) m/z 403 (M-H)‘; Elementárna analýza: C, 59,61; H, 5,38; N, 6,75; Cl, 8,51; S, 7,61.

Príklad 17

N-(4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxy-1 propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno- [2,3 b]pyridin-5-karboxamid ···· ·

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl}-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propinyl)tieno[2,3-b]- pyridín5-karboxamid (príklad Č. 5) (0,250 g) v DMF (3 ml) sa pridal K2CO3 (0,278 g) a 2-brómetanol (0,14 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 100 °C a miešala 18 h. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku, vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi H₂O (50 ml) a CH₂C1₂ (50 ml). Vodná faza sa extrahovala CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili MgSO<, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku za získania malého množstva počiatočného materiálu. Žiadaný produkt precipitoval z vodnej fázy ako nahnedlá tuhá látka. Tento materiál sa rekryštalizoval z metanolu za získania 0,100 g (36%) titulnej zlúčeniny ako nahnedlej, kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 231 až 234 °C (dec); ’H NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 10,43, 8,70,

7,56, 7,427,33, 5,46, 5,16, 4,55, 4,36, 4,31, 3,82; ’³C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 174,4, 167,0, 152,9, 149,0, 114,3, 134,2, 133,8, 132,0, 131,2, 130,1, 119,1,117,3, 99,1, 78,5, 62,1,

52,3, 44,2; IR (drift) 3381, 3228, 2395, 2218, 1905, 1646, 1591, 1555, 1505, 1341, 1079, 1026, 848, 800, 602 cm*’; HRMS (EI) nájdené 416,0596; Elementárna analýza: C, 56,62; H,

3,99; N, 6,52; Cl, 8,35; S, 7,52.

Príklad 18

N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid hydrochlorid

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propinyl)tieno[2,3-b]- pyridín-49··· ·

5-karboxamidu (príklad č. 5) (0,300 g) v DMF (4 ml) sa pridali K2CO3 (0,334 g) a 2-bromN,N-dietyletylamínhydrobromid (0,420 g). Reakčná zmes sa zahriala na 90 °C. Po 4,5 h sa pridalo 0,111 g K2CO3 a reakčná zmes sa miešala pri 90 °C 3 dni. Pridalo sa ďalších 0,210 g 2bróm-N,N-dietylamínhydrobromidu a 0,111 g K2CO3 a reakčná zmes sa miešala ďalších 5 h. Zmes sa vliala do H₂O a potom zahustila za zníženého tlaku. Vzniklá hnedá tuhá látka sa purifíkovala kolónovou chromatografiou (CH2CI2 : CH3OH; 98:2, 95:5). Vzniklá žltá tuhá látka sa rozpustila v metanolickej HCl a zahustila za zníženého tlaku. Soľ sa rekryštalizovala dvakrát z etanolu za získania 0,080 g (20%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 212 až 214 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,84, 10,36, 8,89, 7,58, 7,42-7,33, 5,50, 4,77, 4,56, 4,36, 3,60-3,54, 3,27-3,17, 1,26; '3C NMR (75 MHz,

DMSO-dô) δ 172,5, 164,2, 150,3, 146,7, 138,9, 131,9, 131,6, 129,6, 128,8, 127,9, 117,0,

115,8, 97,1, 76,1, 51,0, 50,0, 48,5, 47,1, 42,0, 40,8, 8,9; IR (drift) 3295, 3290, 2459, 2352, 2342, 1920, 1666, 1595, 1550, 1503, 1457, 1356, 1229, 1031, 798 cm’¹; MS (FAB) m/z 472 (MH*); HRMS (FAB) nájdené 472,1470; Elementárna analýza: C, 55,19; H, 5,32; N, 8,05; Cl, 13,74; S, 6,11.

Príklad 19

2-[5 - {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -2-(3-hydroxy- l-propinyl)-4-oxotieno [2,3 -b]- pyridín7(4H)-yl]octová kyselina

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propinyl)tÍeno[2,3-b]- pyridínS-karboxamidu (príklad č. 5) (0,250 g) v DMF (3 ml) sa pridali K2CO3 (0,278 g) a kyselina brómoctová (0,279 g). Reakčná zmes sa zahriala na 100 °C a miešala 18 hodín. Pridalo sa ďalších 0,200 g brómoctovej kyseliny a reakčná zmes sa miešala ďalších 18 hodín. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil v 10% NaOH a premyl CH2CI2. Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou HCl a vzniklý precipitát sa sfiltroval. Tento materiál sa rekryštalizoval 3 krát z metanolu za získania 0,068 g (24%) titulnej zlúčeniny ako nahnedlej ·· • · · • · • · · • · ·· ·

-50·· • · · • · • · • · ···· ··· ·· ·· • · • · · • · ··· ·»· tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 230 až 235 °C (dec); ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 13,85, 10,34, 8,83, 7,57, 7,42-7,33, 5,48, 5,45, 4,56, 4,34; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ I 72,4, 168,5,

164,2, 150,9, 147,3, 138,9, 131,9, 131,1, 129,6, 128,9, 127,8, 116,9, 115,5, 97,0, 76,0, 57,0,

50,0, 42,0; IR (drift) 3362, 3279, 2342, 2223, 1726, 1639, 1581, 1551, 1505, 1416, 1243, 1222, 1208, 1027, 801 cm'¹; MS (FAB) m/z (relatívna intenzita) 431 (MH*, 99), 433 (39), 432 (26), 431 (99), 290 (20), 125 (34), 121 (21), 119 (13), 81 (11), 63 (23), 49 (24); HRMS (FAB) nájdené 431,0474; Elementárna analýza: C, 52,52; H, 3,33; N, 6,08; Cl, 9,90; S, 7,10.

Príklad 20

N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid

Roztok N-(4-chlórbenzyI)-7-etyl-2-(4-hydroxy-l-butinyI)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3b]pyridín-5-karboxamidu (príklad č. 15) (0,257 g) v 1/1 CH^h/CHjOH (50 ml) sa hydrogenoval za prítomnosti 10% Pd/C (75 mg) pri tlaku 240 kPa 2 h. Reakčná zmes sa sfiltrovala cez celitovú kolónku a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Získaná bledožltá tuhá látka sa purífikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,209 g (81 %) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 136-139°C; ^!H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,60, 8,72, 7,41-7,33, 7,20, 4,55, 4,42, 4,31, 3,44, 2,88, 1,69, 1,49, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,3,

164,8, 148,6, 144,1, 140,7, 139,1, 132,1, 131,8, 129,6, 128,8, 120,0, 115,1, 60,7, 52,1, 41,9,

32,2, 29,7, 27,8, 14,4; IR (drift) 3052, 2934, 1920, 1653, 1593, 1550, 1506, 1390, 1304,

1231, 1092, 1052, 801, 725, 710 cm·¹; MS (ESI-) m/z 417 (M-H)'; Elementárna analýza: C,

60,26; H, 5,51; N, 6,73; Cl, 8,25; S, 7,43.

-51·· · • · ·· · • · • · · • · ···· ··· · • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·

Príklad 21

N-(4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid

OH

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-tieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamidu (príklad č. 8) (0,330 g) v DNF (5 ml) sa pridal K2CO3 (0,363 g) a 2-brómetanol (0,19 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 100 °C a miešala 18 hodín. Pridalo sa ďalších 0,19 ml 2-brómetanolu a v miešaní sa pokračovalo 18 h. Pridalo sa ďalších 0,19 ml 2-brómetanolu a 0,363 g K2CO3. Po 5 h sa pridalo 35 mg NaH (60% olejová disperzia). Reakčná zmes sa miešala 20 hodín. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozsuspendoval v CH2CI2 a H₂O. Vzniklý biely precipitát sa sfiltroval a purifikoval kolónovou chromatografiou (CH2CI2 CH3OH; 98:2, 95:5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,145 g (39%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 174 až 178 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,62, 8,63, 7,417,33, 7,19, 5,14, 4,58-4,53, 4,29, 3,81, 3,47, 2,90, 1,79; ¹³C NMR {75 MHz, DMSO-de) δ

172,4, 164,9, 149,2,, 145,5, 140,2, 139,1, 132,0, 131,9, 129,6, 128,8, 119,9, 114,4, 60,0,

59,4, 58,7, 41,9, 34,3, 26,4; IR (drift) 3282, 3265, 2480, 1657, 1648, 1599, 1550, 1524, 1493, 1304, 1220, 1090, 1057, 1014, 798 cm'¹; MS (ESI-) m/z 419 (M-H)‘; Elementárna analýza: C, 56,84; H, 5,01; N, 6,53; Cl, 8,33; S, 7,47.

Príklad 22

N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno- [2,3b]pyridin-5-kaiboxamid hydrochlorid ··

-52···· ··· ···

F ľ*^N>| · HCI

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 8) (0,300 g) v DMF (4 ml) pridal sa K2CO3 (0,550 g) a 2-brómΝ,Ν-dietyletylamín hydrobromidu (0,623 g). Reakčná zmes sa zahriala na 90°C a miešala 3 dni. Pridalo sa ďalších 0,220 g K2CO3 a 0,415 g bróm-N,N-dietyletylamín hydrobromidu. Reakčná zmes sa miešala pri 90 °C 6 h. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi CH₂C1₂ (25 ml) a H₂0 (25 ml). Vodná vrstva sa extrahovala CH₂C1₂ (3 x 25 ml) a spojené organické fázy sa vysušili MgSOa, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklý žltý olej sa purifikoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2, 95:5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania žltého oleja. Tento materiál sa rozpustil v metanolickej HCI a potom zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalízoval dvakrát zo zmesi etylacetát/metanol za získania .0,078 g (19%) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 111 až 114 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,93, 10,53, 8,82, 7,42-7,33, 7,21, 4,76,4,56, 3,55, 3,42, 3,22, 2,92, 1,83, 1,28; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dJ

Ô 172,5, 164,6, 149,0, 145,5, 140,6, 139,1, 132,1, 131,9, 129,6, 128,8, 120,2, 115,4, 60,0,

50,7, 48,7, 47,2, 41,9, 34,4, 26,5, 8,9; IR (drift) 2350, 2350, 2338, 2329, 2250, 1941, 1656, 1596, 1537, 1507, 1489, 1459, 1451, 1011, 799 cm’¹; MS (FAB) m/Z 476 (MH*); HRMS (FAB) nájdené 476,1792; Elementárna analýza: C, 55,44; H, 6,27; N, 8,01; Cl, 13,90; S, 6,24 (upravené na 6,35% H₂O).

Príklad 23

N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid ·· · · · ·· • · ·· ·· ·· · · · • · · · · ·

-53• · · · · · · • ••Φ ··· ··· φ·φ ₉φ ···

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jód-tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (príklad č. 2) (2,00 g) v DMF ( 14 ml) pridal sa K2CO3 ( 1,76 g) a jódmetán (0,79 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 90 °C a miešala 18 hodin. Zmes sa zahustili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi H₂0 (100 ml) a CH2CI2 (200 ml). Vodná fáza sa extrahovala CH₂C1₂(3 x 150 ml) a spojené organické fázy sa vysušili MgSO₄, sfiltrovali, zahustili za zníženého tlaku a vznikla biela tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu za získania 1,78 g (92%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 236 až 237 °C; ^fH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,45, 8,69, 7,71,

7,41-7,32, 4,54, 3,93; ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 171,1, 164,5, 154,8, 145,9, 139,0,

133,2, 132,5, 131,9, 129,6, 128,8, 115,0, 73,5, 43,5, 41,9; IR(drift) 3042, 1916, 1648, 1595, 1545, 1514, 1492, 1426, 1361, 1340, 1305, 1242, 1172, 1123, 798 cní¹; MS (ESI+) m/z 459 (M+H)‘; Elementárna analýza: C, 41,65; H, 2,63; N, 6,17; Cl, 7,76; S,-6,96.

Príklad 24

N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]- pyridín5-karboxamid

Do suspenzie N (4-chlórbenzyl)-2-jód-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxamidu (Príklad č. 23) (1,632 g) v dietylamine (40 ml) sa pridal jodid meďný (0,210 g) a Pd(PPh₃)2 Cl₂ (0,125 g) a následne propargylalkohol (0,29 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Dietylamín sa odstránil za zníženého tlaku a vznikla hnedá tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC ·· • · • ·

-54«· · · • · ·· ·· « • · · • · · · « · · ···· ··· ··· · sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania oranžovej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z etanolu za získania 1,06 g (77%) titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 206 až 208 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,42, 8,76, 7,57,

7,41-7,33, 5,47, 4,55, 4,37, 3,95; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,2, 164,4, 151,0,

146,8, 138,9, 131,9, 130,9, 129,6, 128,8, 128,0, 116,9, 115,2, 96,8, 76,2, 50,0, 43,6, 41,9; IR (drift) 3378, 3222, 3058, 1651, 1593, 1550, 1544, 1509, 1410, 1349, 1305, 1243, 1026, 799, 714 cm*¹;

MS (FAB) m/z 387 (MH⁴); HRMS (FAB) nájdené 387,0558; Elementárna analýza: C, 58,79; H, 3,99; N, 7,28; Cl, 9,26; S, 7,98 (upravené na 1,53% H₂0).

Príklad 25

N-(4-chlóŕbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)*-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid

Me

Roztok N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-1 -propinyI)-7-metyI-4-oxo-4,7-dihydrotieno-[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (príklad č. 24) (0,520 g) v 1/1 CH^l^etanol (160 ml) sa hydrogenoval za prítomnosti 10% Pd/C (0,156 g) pri tlaku 240 kPa 2 hodiny. Zmes sa sfiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Vzniklá bledožltá tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania bledožltej tuhej látky (tento materiál obsahuje malé množstvo Čiastočne hydrogenovaného produktu). Tento materiál sa rozpustil v etanole (100 ml) a hydrogenoval za prítomnosti 10% Pd/C (0,156 g) pri tlaku 240 kPa 1 hodinu. Zmes sa sfiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Vzniklá biela tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu za získania 0,211 g (40%) žiadaného produktu ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 197 až 198 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de} δ 10,61, 8,69, 7,41·· ··· ·· ·

-55·· · • · ·· · • · • · • · ···· ··· ·

7,33, 7,21, 4,58-4,53, 3,95, 3,47, 2,91, 1,80; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,2, 164,9,

149,8, 145,5, 140,6, 139,1, 131,8, 131,5, 129,6, 128,8, 120,0, 114,7, 60,0, 43,4, 41,9, 34,4,

26,5; IR (drift) 3052, 1921, 1653, 1596, 1557, 1512, 1489, 1429, 1305, 1242, 1091, 1032, 801, 727, 712 cm'¹; HRMS (FAB) nájdené 391,0904; Elementárna analýza: C, 57,42; H, 4,78;

N, 7,03; Cl, 8,78; S, 8,13.

Príklad 26

N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydiOxy-2-jódtieno[2,3-b]pyridín-karboxamidu (Príklad č. 2) {2,00 g) v DMF (14 ml) pridal sa K₂CO₃ ( 1,76 g) a 2-brómpropán (1,19 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 90 °C a miešala 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi H₂O (100 ml) a CH₂C1₂ (200 ml). Vodná fáza sa extrahovala CH₂C1₂ (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa vysušili MgSO4, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklá žltá tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂, CH₂C1₂:CH?OH; 99:1). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania žltej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z etanolu a potom z metanolu za získania 0,808 g {39%) v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

* Teplota topenia 173 až 180 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,45, 8,65, 7,71,

7,41-7,33, 4,54, 4,49, 1,56; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 171,2, 164,4, 153,6, 140,5, 139,0, 133,9, 132,5, 131,9, 129,7, 128,8, 115,5, 73,8, 59,5, 42,0, 21,4; IR (drift) 2975, 1905, 1661, 1587, 1541, 1492, 1463, 1436, 1338, 1319, 1280, 1223, 1209, 1193, 794 cm'¹; MS (ESI+) m/z 487 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 44,36; H, 3,21; N, 5,76; CI, 7,31; S, 6,55.

Príklad 27

N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-I-propinyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyrídín-5-karboxamidu

-56«··* ·

Do suspenzie N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 26) (0,717 g) v dietylamine (20 ml) sa pridal jodid med'natý (0,084 g) a Pd(PPh3)2Cl2 (0,052 g) a následne propargylalkohol (0,12 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Dietylamín sa odstránil za zníženého tlaku a vzniklá hnedá tuhá látka sa purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂Cl2:CH₃OH; 98:2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania oranžovej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z etanolu a potom z metanolu za získania 0,281 g (46%) titulnej zlúčeniny ako žltej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 190 až 196 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) Ó 10,42, 8,71, 7,56,

7,41-7,33, 5,47, 4,54, 4,51, 4,37, 3,95, 1,57; ¹³C MMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,2, 164,3,

149,7, 141,2, 140,6, 13 8,9, 131 ,9, 131 ,6, 129,7, 128,8, 128,0, 123,3, 121,8, 116,9, 115,7,

96,9, 76,1, 59,5, 50,0, 42,0, 21,4; IR (drift) 3450, 2320, 2229, 2059/1908, 1657, 1591,1550, 1500, 1291, .1218, 1203, 1045, 803, 795 cm'¹; MS (ESI+) m/z 415 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 60,47; H, 4,50; N, 6,55; Cl, 8,47; S, 7,73.

Príklad 28

N-(4-chlórbenzyl}-2-(3-hydroxypropyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid

HO

Roztok N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-S-karboxamidu (Príklad č. 27) (0,225 g) v etanole (50 ml) sa hydrogenoval

··	•	•	•	··
•	•	•	•	• ·
•	• ·	•	•	• · ·
•	•	•	•	• ·
···«	··«	···	···	··	• 4

za prítomnosti 10% Pd/C (68 mg) pri tlaku 240 kPa 2 h. Zmes sa sfiltrovala cez celit. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku a vznikla bledožltá tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/heptán za získania 0,104 g (46%) žiadaného produktu ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 84 až 92 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,61, 8,66, 7,41-7,33, 7,21, 4,594,50, 3,47, 2,91, 1,80, 1,57; ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,2, 164,8, 148,6,

140,4, 140,0, 139,1, 132,2, 131,9, 129,7, 128,8, 120,0, 115,1, 60,0, 59,0, 41,9, 34,3, 26,4, 21,5; IR (drift) 3491, 1660, 1594, 1538, 1504, 1465, 1448, 1349, 1325, 1294, 1216, 1090, 1060, 1012, 798 cm·¹; MS (FAB) m/z 419 (MH*); HRMS (FAB) nájdené 419,1172; Elementárna analýza: C, 60,06; H, 5,52; N, 6,58; Cl, 8,27; S, 7,57.

Príklad 29

4-{[3-(5-{[(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl) -7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín--2yl)-2-propinyl] oxy)-4-oxobutánová kyselina

Do roztok N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamidu (Príklad Č. 14) (0,200 g) v pyridíne (10 ml) sa pridal anhydrid kyseliny jantárovej (0,639 g). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h a potom pri 40 °C 1 hodinu. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozsuspendoval v H₂O (25 ml) a miešal 1 hodinu. Biela tuhá látka sa sfiltrovala a rekryštalizovala z etanolu za získania 0,210 g (84%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 180 až 182 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 12,27, 10,38, 8,80,

7,65, 7,417,33, 5,02, 4,54, 4,31, 2,62-2,50, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 173,7,

172,3, 172,0, 164,3, 150,1, 145,6, 138,9, 131,9, 131,4, 129,6, 129,3, 128,8, 115,7, 91,0, 78,2, analýza: C, 57,27; H, 4,40; N, 5,64; CI, 7,04; S, 6,35.

52,8, 52,4, 42,0, 29,1, 29,0, 14,2; IR (drift) 2233, 1927, 1728, 1698, 1651, 1590, 1546, 1503,

1348, 1325, 130?, 1230, 1211, 1172, 801 cm·’; MS (ESI-) m/Z 499 (M-H)‘; Elementárna • ·

-58·· · • · ·· • · • · · * · ···· ···

Príklad 30

3-(5-{[{4-chlórbenzyl)amino]karbonyl]-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-2-yl)-2propinyl 2-(4-morfolinyl)acetát

Do suspenzie N-(4-chlórbenzyI)-7-etyl-2-(3-hydroxy- l-propinyI)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (Príklad Č. 14) (0,300 g) v CH₂C1₂ (3 ml) pri 0 °C sa pridal pyridín (67 μΐ) a potom sa pridávala po kvapkách brómacetyl bromid (72 μΐ,). Zmes sa nechala, aby sa ohriala na izbovú teplotu. Po 2 h miešania pri izbovej teplote sa pridalo ďalších 67 μΐ pyridinu a 72 μΐ brómacetylbromidu. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 min. Zmes sa zriedila CH2CI2 (25 ml) a extrahovala H₂0 (2 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila MgSO4, sfiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Vzniklá žltá tuhá látka sa rekryštalizovala z metanolu za získania 0,314 g (80%) bromidu. Tento materiál (0,250 g) sa rozpustil v acetonitrile (5 ml) a CH₂C1₂ (2 ml). Pridal sa morfolín (0,10 ml) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 h. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (70 ml), premyl H₂O (2 x 70 ml), soľným roztokom (70 ml), vysušil MgSCh, sfiltroval a zahustil za zníženého tlaku. Vzniklá žltá tuhá látka sa rekryštalizovala z metanolu za získania 0,183 g (72%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 168 až 170 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,45, 8,67, 7,69,

7,33_ľ7,27, 4,99, 4,63, 4,16, 3,78, 3,33, 1,60; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 172,8, 168,8,

164,6, 149,6, 144,1, 137,2, 132,9, 131,8, 129,7, 129,0, 128,7, 116,3, 116,0, 89,1, 78,7, 66,5,

59,0, 53,1, 52,8, 52,4, 42,6, 14,1; IR (drift) 2229, 1921, 1730, 1655, 1596, 1543, 1500, 1348, 1228, 1192, 1175, 1 133, 1112, 1011, 799 cm’¹; MS (ESI+) m/z 528 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 59,07; H, 4,90; N, 7,86; Cl, 6,72; S, 6,08.

Príklad 31. 3-(5-( [(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl]-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3b] pyridín-2-yl)-2-propinyl 2-amino-3-metylbutanoát hydrochlorid

-59·· • · ····

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 14) (0,400 g) v pyridínu ( 16 ml) sa pridal EDC (0,288 g), DMAP (0,020 g) a N-Boc valín (0,326 g). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 dni. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v CH₂C1₂ (80 ml), premyl H₂O (40 ml), soľným roztokom (40 ml), vysušil MgSO4, sfiltroval a zahustil za zníženého tlaku. Vzniklá žltá tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu za získania 0,492 g (82%) Boc-chránenej zlúčeniny. Tento materiál (0,303 g) sa rozpustil v CH₂C1₂ (6 ml) a ochladil na 0 °C. Pridala sa kyselina trifluoroctová (6 ml) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 1 h. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozpustil v CH₂C1₂ (60 ml), premyl nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ (60 ml) a H₂O (60 ml), vysušil MgSO4, sfiltroval a zahustil za zníženého tlaku. Vzniklá biela tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu za získania 0,128 g (51 %) voľného amínu ako bielej kryštalickej tuhej látky. Amín (0,105 g) sa rozpustil v metanolickej HCI (4 ml) a zahustil za zníženého tlaku. Vzniklý zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/etylacetát za získania 0,092 g (81 %) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 171-172 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,36, 8,81, 8,52, 7,66,

7,427,33, 5,22, 4,55, 4,33, 4,02, 2,22, 1,44, 1,01; '3C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 172,3,

169,0, 164,2, 150,3, 145,8, 138,9, 131,9, 131,3, 129,6, 129,5, 128,8, 115,7, 115,3, 90,1, 79,0,

57,6,» 54,1, 52,5, 42,0, 30,0, 18,7, 18,0, 14,2; IR (drift) 3047, 2968, 2935, 2914, 2879, 2226, 1931, 1754, 1649, 1594, 1544, 1502, 1232, 1212, 803 cm¹; MS (FAB) m/z 500 (MH*); HRMS (FAB) nájdené 500,1408; Elementárna analýza: C, 54,10; H, 5,06; N, 7,55; Cl, 12,77;

S, 5,81.

Príklad 32. 3-(5-{[(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl}-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3• ·

-60• · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ···

b] pyridín-2-yl)-2-propinyl 3-(4 morfblinylmetyl) benzoan

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propmyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamidu (Príklad č. 14) (0,956 g) v CH2CI2 (15 ml) a trietylamínu (0,73 ml) sa pridal 3-chlórmetylbenzoyl chlorid (0,74 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi H₂0 (80 ml) a CH₂C1₂ (80 ml). Vodná fáza sa extrahovala CH₂C1₂ (3 x 80 ml) a spojené organická fázy sa vysušili MgSO₄, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklý žltý olej sa purífikoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂, CH₂C1₂:CH3OH, 98:2). Získaná žltá tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetátu za získania 0,797 g (61 %) chloridu ako bledožltej tuhej látky. Tento materiál (0,400 g) sa rozsuspendoval v DMF (6 ml) a pridali sa K₂CC>3 (0,300 g) a morfolín (0,19 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 90 °C a miešala 2 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. Vzniklý zvyšok sa rozdelil medzi H₂0 (80 ml) a CH₂C1₂ {80 ml). Pridával sa soľný roztok (50 ml) až do vymiznutia emulzie, ktorá vznikla. Vodná vrstva sa extrahovala CH₂C1₂ (3 x 80 ml) a spojené organické fázy sa vysušili MgSO₄, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzníklá bledožltá tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu za získania 0,346 g (79%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce • Teplota topenia 147-150 °C;*H NMR 300 MHz, DMSO-dJ δ 10,38, 8,80, 7,95-7,89, 7,69, 7,64, 7,52, 7,41-7,33, 5,29, 4,55, 4,32, 3,59-3,54, 2,36, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,3, 165,5, 164,3, 150,2, 145,7, 138,9, 134,9, 131,9, 131,4, 130,2, 129,6,

129,5, 129,4, 128,8, 128,7, 115,7, 115,6, 91,0, 78,5, 66,6, 62,2, 53,5, 52,4, 41,9, 14,1; IR (drift) 2228, 1926, 1726, 1651, 1591, 1542, 1500, 1300, 1278, 1248, 1189, 1118, 1081, 800, 743 cm'¹; MS (ESI+) m/z 604 (M+H)⁺, Elementárna analýza: C, 63,41; H, 4,89; N, 6,88; Cl,

5,97; S, 5,32.

-61···· ·

Príklad 33. Metyl 5-{[(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl)-4-hydroxytieno [2,3-b] pyridin2-karboxylát

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl-4-hydroxy-2-jódtieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamidu (2,61 g) z Príkladu č. 2 v DMF (33 ml) sa pridal trietylamín (1,6 ml), metanol (9,5 ml), Pd(OAc)2 (0,132 g) a dppp (0,242 g). Roztok sa prebublával oxidom uhoľnatým a reakčná zmes sa zahriala na 70 °C. Zmes sa miešala pri 70 °C 18 h. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridala sa voda (25 ml) a 2N HCl (25 ml). Vzniklý precipitát sa sfiltroval a purifikoval kolónovou chromatografiou (CH2CI2; CH2CI2 / metanol, 99/1; 98/2). Zmes východiskového materiálu a žiadaného produktu sa izolovala ako žltá tuhá látka. Tento materiál sa znovu podrobil reakčným podmienkam opísaným vyššie. Reakčná zmes sa miešala pri 70 °C 18 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplota voda a pridala sa voda (25 ml) a 2N HCl (25 ml). Vzniklá oranžová tuhá látka sa sfíltrovala a purifikovala kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂; CI2CI2 / metanol, 99/1; 98/2). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania bledožltej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z metanolu za získania 1,337 g (60%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej, kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 238-240 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-tk) δ 13,45, 10,30, 8,80, 7,96, 7,41, 7,33, 4,55, 3,87; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dí) δ 173,3, 164,1, 161,7, 151,4, 143,5,

138,5,

131,4, :30,6, 129,1, 128,3, 127,9, 126,4, 114,0, 52,7, 41,4; IR (drift) 2944, 2356 (w), 1729, 1645, 1595, 1549, 1543, 1485, 1478, 1433, 1284, 1238, 1175, 800, 751 cm’¹; MS (ESI-) m/z 375 (M-H)', Elementárna analýza (upravené na 3,64% H2O): C, 54,03; H, 3,38; N, 7,39; Cl, 9,41; S, 8,52.

Príklad 34. N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(hydroxymetyl) tieno [2,3-b] pyridín-5karboxamid.

·· *62·· · ···· ··

c:

Metyl 5-{[(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl}-4-hydroxytieno [2,3-b] pyridín-2-karboxylát (0,506 g) z Príkladu č. 33 sa za zahrievania rozpustil v THF ( 100 ml) a potom sa reakčná zmes ochladila v ľadovom kúpeli. Do tohto roztoku sa pridal 1,0 M roztok L1AIH4 v THF (2,4 ml). Reakčná zmes sa ponechala, aby sa vyhriala na izbovú teplotu a miešala 2,5 h. Reakcia sa ochladila vodou (1 ml), 10% NaOH (1 ml) a H2O (1 ml). Hlinité soli sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Vzniklý žltý olej sa purifikoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂/ metanol, 98/2; 95/5). Frakcie homogénne na TLC sa spojili a zahustili za zníženého tlaku za získania 0,254 g (54%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 205-210 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 13,34, 10,57, 8,66, 7,41-7,33, 7,22, 5,69, 4,68, 4,54; ^l3C NMR (75 MHz, DMSO-cU) δ 172,4, 164,9, 148,5, 141,8, 141,4, 138,6, 131,4, 130,5, 129,2, 128,3, 117,3, 113,2, 58,5, 48,6, 41,4; IR (drift) 3007, 2917, 2854, 2319, 1903, 1647, 1593, 1568, 1538, 1511, 1493’, 1353, 1298, 1123, 789 cm'¹; MS (ESI-) m/z 347 (M-H)', Elementárna analýza: C, 54,86; H, 3,89; N, 7,86; Cl, 10,00; S,

9,01.

Príklad 35. N-(4-chlóibenzyl)-2-(hydroxymetyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamid

CH,

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(hydroxymetyl) tieno [2,3-b] pyridín-5karboxamidu (0,955 g) z Príkladu č. 34 v DMF (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (0,567 g) a následne jódmetán (0,20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 h. Zmes sa

-63·· • · · ···· · ·· rozdelila medzi vodu (50 ml) a CH2CI2 ( 100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 ( 100 ml). Organická vrstva sa odstránila za zníženého tlaku a nerozpustný materiál vo vodnej vrstve sa sfíltroval a vznikla tuhá látka sa rekryštalizovala z etanolu za získania 0,825 g (83%) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 222-225 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,59, 8,70, 7,41-7,33, 7,30, 5,79, 4,72, 4,55, 3,96; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d«) δ 172,0, 164,4, 150,1, 145,2, 141,9, 138,6, 131,4, 130,7, 129,1, 128,3, 118,4, 114,3, 58,4,42,9,41,4; IR (drift) 3304, 2474, 1906, 1646, 1593, 1574, 1545, 1513, 1490, 1237, 1140, 1088, 1018, 800, 723 cm'¹; MS (ESI+) m/z 363 (M+H)⁺, Elementárna analýza: C, 56,15; H, 4,09; N, 7,60; Cl, 9,70; S, 8,81.

Príklad 36. N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín- 5,-kaiboxamid.

CHj

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-2-(hydroxymetyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid (0,250 g) z Príkladu Č. 35 v DMF (14 ml) sa pridali DMAP (13 mg),

2,4,6-kolidín (0,23 ml) a metánsulfonyl chlorid (0,13 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1,5 h Potom sa pridal morfolín (0,60 ml, 6,9 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Zmes sa vliala do vody (40 ml) a vznikla biela tuhá látka sa síiltrovala a rekryštalizovala z etanolu za získania 0,242 g (81 %) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 230-236 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-da) δ 10,59, 8,70, 7,41-7,32, 4,55, 3,96, 3,59, 2,45; ^,3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 173,0, 165,0, 150,6, 144,5, 138,1,

137,4, 137,8, 131,6, 128,9, 128,7, 121,3, 115,8, 66,9, 57,7, 53,5, 43,1, 42,6; IR (drift) 2815,

1906, 1654, 1597, 1544, 1511, 1491, 1456, 1306, 1112, 865, 811, 806, 798, 729, cm¹; MS (ESI+) m/z 432 (M+H)⁺, Elementárna analýza: C, 57,99; H, 5,20; N, 9,60; Cl, 8,23; S, 7,34.

• · · • ·

-64• · · ···· ··· «·· ··· • · · ·· ···

Príklad 37. N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid hydrochlorid.

N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid (1,50 g) z Príkladu č. 36 sa rozpustil v metanolické HCl (50 ml) a zahustený za zníženého tlaku. Vzniklá biela tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi metanol/etanol za získania 1,458 g (90%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 278-280 °C (dec); *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,89, 10,47, 8,78, 7,76, 7,42-7,32, 4,66, 4,56, 4,05-3,90, 3,98, 3,85-3,73, 3,38-3,25, 3,18-3,02; ¹³C NMR (DMSO-dJ δ 172,1, 164,0, 152,2, 146,1, 138,4, 131,3, 130,3, 129,0, 128,6, 128,2, 124,9, I

14,5, 63,1, 52,6, 50,2, 42,9, 41,6; IR (drifl) 2464, 2464, 2432, 2414,’2389, 2244, 1666, 1601, 1552, 1510,. 1235, 1117, 1080, 804, 795 cm'¹; MS (ESI+) m/z 432 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 53,82; H, 4,97; N, 8,95; Cl, 15,16; S, 6,84.

Príklad 38. N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-4-oxo-2-(4-tiomorfolinylmetyl)-4,7-dihydrotieno [2,3-b]pyridín-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-2-(hydroxymetyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-kaiboxamid (0,300 g) z Príkladu č. 35 v DMF (16 ml) sa pridali DMAP (16 mg),

2,4,6-kolidín (0,27 ml), metánsulfonyl chlorid (0,16 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 h a potom sa pridal tiomorfolín (0,83 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 dni a ·· · • · ·· ·· · • · ·· · • · • · · • · ···· ··· · potom sa vliala do vody (50 ml). Vzniklá biela tuhá látka sa sfíltrovala a rekryštalizovala z etanolu za získania 0,222 g (60%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 215-218 °C (dec); ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,60, 8,70, 7,417,32, 4,55, 3,95, 2,74-2,72, 2,64-2,61; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 180,6, 172,6, 158,1, 152,1, 146,4, 145,0, 140,4, 139,3, 136,6, 136,3, 128,7, 123,3, 65,7, 62,5, 50,7, 50,2, 35,6; IR (drift) 2814, 1654, 1597, 1545, 1511, 1491, 1456, 1375, 1340, 1306,1285, 1240, 1139, 801, 722 cm*¹;

HRMS (FAB) m/z 448,0915 (C21H22CIN3O2S2 +H); Elementárna analýza: C, 56,07; H,

5,03; N, 9,30; Cl, 7,79; S, 14,21.

Príklad 39. N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)(metyl)amino) metyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid.

Do roztoku N-(4-chlórbenzyI)-2-(hydroxymetyl)-7-metyl-4-oxo-4-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid (0,300 g) z Príkladu č. 35 v DMF (17 ml) sa pridali DMAP (16 mg),

2,4,6-kolidín (0,27 ml) a metánsulfonyl chlorid (0,16 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 h a potom sa pridal synefrín (1,39 g). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h a sa potom vliala do vody (50 ml). Vzniklá biela tuhá látka sa sfíltrovala. Ďalší materiál precipitoval z filtrátu. Tieto dve množstvá materiálu sa spojili a purifíkovali kolónovou chromatografiou (CH2CI2, CH2CI2/ metanol, 99/1; 98/2; 96/4) za získania 0,253 g (60%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 187 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,61, 9,23, 8,69, 7,41-7,32, 7,29, 7,12, 6,70, 4,98, 4,66-4,61, 4,55, 3,92, 3,83, 2,65-2,47, 2,30; ¹³C NMR (DMSO-de) δ

171 ,8, 164,3, 156,1, 150,3, 145,0, 139,8, 138,5, 134,9, 131,2, 130,4, 129,0, 128,2, 127,2,

119,7, 114,5, 114,1, 70,2, 64,6, 56,2, 42,6, 42,3, 41,3; IR (drift) 1641, 1595, 1543, 1514,

1493, 1455, 1343, 1307, 1267, 1256_r 1234, 1035, 1014, 839, 803 cm*’; MS (ESI+) m/z 512 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 60,90; H, 5,12; N, 8,15; Cl, 6,99; S, 6,26.

• ·

-66·· • · ····

Príklad 40. N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenyletyl) metyl) amino) metyl-7-metyl4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-kaiboxamid.

Do roztoku N-(4-chlóibenzyl)-2-(hydroxymetyl)-7- metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3b] pyridín-5-karboxamid (0,300 g) z Príkladu č. 35 v DMF (17 ml) sa pridali DMAP ( 16 mg),

2,4,6-kolidín (0,27 ml) a metánsulfonyl chlorid (0,16 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 h a potom sa pridal a-(metylaminometyl)-benzyl alkohol (1,26 g). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h a sa potom vliala do vody (50 ml). Vznikla biela tuhá látka sa sfiltrovala a purifikovala kolónovou chromatografiou (C^Cl^metanol, 99/1; 97/3) za získania 0,261 g (63%) titulnej zlúčeniny ako bledožltej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 184-187 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,61, 8,69, 7,41-7,21,

5,17, 4,79-4,73, 4,55, 3,92, 3,86, 2,69-2,50, 2,31; ¹³C NMR (DMSO-d«) δ 171,8, 164,3, 150,3, 145,0, 144,6, 139,6, 138,5, 131,2, 130,4, 129,0, 128,2, 127,7, 126,7, 126,1, 119,9,

114,2, 70,5, 64,6, 56,2, 42,7,42,2, 41,2; IR(drift) 1652, 1595, 1532, 1490, 1369, 1347, 1336, 1303, 1242, 1130, 1124, 1086, 803, 757, 697 cm·¹'; MS (ESI+) m/z 496 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 63,01; H, 5,40; N, 8,29; Cl, 7,03; S, 6,37.

Príklad 41. N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolmylmetyl)-tieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid

K formaldehydu (2,6 ml) sa pri 0 °C pridal morfolín (2,7 ml). Potom sa pridal etanol (10 ml) a následne .N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid (1,00 g) z

Príkladu č. 1. Pridala sa kyselina octová (2 ml), reakčná zmes sa nechala zahriať na izbovú teplotu, a potom sa varila pri teplote refluxu 18 h. Pridal sa ďalší morfolín (2,7 ml) a ·» • · • ·

-67·· • · · ···· · • ··· • · ·· · formaldehyd (2,6 ml) a reakčná zmes sa varila pri teplote refluxu ďalších 24 h. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, a potom sa zahustila za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal 25% NaOH (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etyl acetátom (50 ml) a potom CHC1₃ (60 ml). Do vodnej fázy sa pridal metanol (30 ml) a extrahovala sa CHCI3 (2 x 60 ml). Táto procedúra sa opakovala 3 krát. Spojené organické fázy sa vysušili MgSO4, sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklá hnedá tuhá látka sa purifikovala koiónovou chromatografiou (CH₂Cl2/metanol, 98/2; 96/4) za získania nahnedlej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etyl acetát/Et₂O za získania 0,718 g (55%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 193-195 °C; Ή NMR (300 MHz DMSO-de) δ 13,30, 10,59, 8,66, 7,417,33, 7,27, 4,54, 3,72, 3,58, 2,44; IR (drift) 2958, 2926, 2912, 2853, 2845, 2810, 1641, 1595, 1550, 1492, 1118, 866, 800, 791, 785 cm’*; MS (FAB) m/z 418 (ΜΗζ 99), 420 (42), 419 (33), 418 (99), 417 (19), 416 (17), 331 (17), 277 (13), 190 (11), 125 (21), 100 (22); HRMS (FAB) m/z 418,0996 (CÄCIM); Nájdené: C, 57,07; H, 5,02; N, 9,94; Cl, 8,45; S, 7,51.

Príklad 42. N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3b] pyrídín-5-karboxamid.

. N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-moľfolinylmetyl)-tieno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamid (418 mg) z Príkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) a do zmesi sa pridal jódetán (88 pL). Reakčná zmes sa ponechala za miešania pri izbovej teplote 24 h. Vzniklá suspenzia sa vliala do voda (25 ml), sfiltrovala, premyla vodou (5 ml) a následne dietyléterom (5 ml). Vzniklá surová tuhá látka sa purifikovala rekryštalizáciou z etanolu za získania 325 mg (73%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 194-196 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,59, 8,73, 7,41-7,32,

4,54, 4,32, 3,75, 3,59, 2,46, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 171,9, 164,3, 149,3, ·· • · · • *

68···· · ·· ···

143,9, 138,6, 138,0, 131,4, 131,1, 129,1, 128,4, 120,6, 114,7, 66,2, 56,6, 53,0, 51,5, 41,4, 14,0; IR (drift) 2813, 1653, 1597, 1563, 1543, 1507, 1455, 1349, 1328, 1302, 1226, 1116, 867, 803, 795 cm¹; MS (ESI+) m/z 446 (100, (M+H)⁴), 447 (30), 448 (40); HRMS (FAB) m/z 446,1304 (C22H24CIN3O3S+H), Elementárna analýza (C22H24CIN3O3S): C, 59,16; H, 5,45; N, 9,40; Cl, 7,99; S, 7,21.

Príklad 43. N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-propyl-4₎7dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid.

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmetyl) tieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid (418 mg) z Príkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) a do zmesi sa pridal 1-jódpropán (107 pL). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 4 h. Pridal sa d'alší 1-jódpropán (107 pL) a zmes sa zahrievala na 60 °C 2 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom nechala stáť 18 h. Vznikla suspenzia sa vliala do vody (25 ml), sfiltrovala, premyla vodou (5 ml) a následne dietyléterom (5 ml). Vzniklá surová tuhá látka sa purífikovala a rekryštalizovala z etanolu za získania 335 mg (73%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 174-176 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,58, 8,71, 7,42-7,33, 4,54, 4,26, 3,74, 3,59, 2,45, 1,86, 0,90; ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 171,9, 164,3, 149,6, 144,4, 138,6, 137,9, 131,4, 131,1,129,1, 128,3, 120,6, 114,4, 66,1, 57,6, 56,6, 52,9, 41, 21,6, 10,6; IR (drift) 2968, 1652, 1593, 1540, 1505, 1458, 1351, 1343, 1327, 1300, 1226, 1111, 1014, 865, 808 cm'¹; MS (ESI+) m/z 460 (100, (M+H)’), 461 (28), 462 (40); HRMS (FAB) m/z 460,1461 (C23H26CIN3O3S+H), Elementárna analýza (C23H26CIN3O3S): C, 60,03; H, 5,76; N, 9,11; Cl, 7,75; S, 6,95.

Príklad 44. N-(4-chlórbenzyl)-7-izopropyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid

-69·· • · · ···· · ··· • ·· ·· · · · • · · • · ft · • · · ··· ·· ·

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmetyl)tieno[2,3-b]pyridin-5-kaiboxamid (418 mg) z Príkladu č. 41 a uhličitan draselný ( 152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) a do zmesi sa pridal 2-brómpropán (103 pL). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 4 h. Pridal sa ďalší 2-brómpropán (103 μΐ,) a zmes sa zahrievala na 60 °C 20 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa vliala do vody (25 ml) a následne extrahovala EtOAc (3 x 25 ml). Organické vrstvy sa vysušili (Na2SO₄) a zahustili. Vznikla surová tuhá látka sa purifikovala rekryštalizáciou z etanolu za získania 173 mg (38%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 191-195 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,59, 8,67, 7,41-7,33,

4,604,53, 3,75, 3,59, 2,46, 1,55; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 171,8, 164,3, 149,5, 139,6,

138,6, 137,8, 131,7, 131,2, 129,2, 128,3, 120,7, 114,8, 66,2, 58,3, 56,6, 53,0, 41,4, 21,1; IR (drift) 2968, 1662, 1593, 1541, 1503, 1409, 1342, 1331, 1295, 1218, 1144, 1112, 1014, 867, 800 cm¹; MS (ESI+) m/z 460 (100, (M+H)·), 461 (30), 462 (40); HRMS (FAB) m/z 460,1463 (CaHzeCn^S+H), Elementárna analýza (C23H₂₆CIN₃O₃S): C, 59,92; H, 5,71; N, 9,08; Cl,

7,74; S, 7,01.

Príprava 1. dietylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-tien-2-yl)-aminometylén-malónovej kyseliny

COaf-Bu ^K co₂et

V nadpisu uvedená zlúčenina sa pripravila z terc.butyl 2-aminotiofén-3-karboxylátu ako je opísané v nemeckom patente 2447477 ( 1976). Roztok terc.butyl 2-aminotiofén-3karboxylátu (14,0 g, získaný s drobnými modifikáciami podľa postupu: M. Gutschow U.

-10Neumane, J. Med. Chem. 1998, 41, 1729-1740) a dietyl etoxymetylén malónanu (14,2 ml) v toluéne (50 ml) sa zahrieval na asi 100° C po asi 24 h. Roztok sa ochladil pomaly na asi -20° C a sfiltroval. Kryštály sa premyli studeným toluénom a vysušili vo vákuovej sušičke pri 30° C za získania 79,5 % výťažku titulnej zlúčeniny ako bledožltých kryštálov.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,2, 7,1, 6,6,4,35, 4,25, 1,55, 1,39; ¹³C NMR (100 MHz, CDCb) δ 166,63, 165,48, 163,36, 152,46, 149,86, 127,69, 115,98, 112,79, 97,22, 81,97, 60,76, 60,52, 28,37, 14,34, 14,32.

Príprava 2. dietylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-tien-2-yl)-metylamino metylénmalónovej kyseliny.

rfU-Rn

Jódmetán (3,0 ml) sa pridal do zmesi dietyl esteru N-(3-terc.butoxykarbonyl-tien-2-yl)aminometylénmalónovej kyseliny (15,0 g) z prípravy č. 1 a bezvodého uhličitanu draselného (8,4 g) v DMF (67 ml). Zmes sa intenzívne miešala pri izbovej teplote asi 20 h. Pridala sa voda (150 ml) a roztok sa extrahoval toluénom (2 x 75 ml). Spojené toluénové fázy sa premyli vodou (2 x 150 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za získania 15,8 g titulnej zlúčeniny ako tmavožltý olej.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,5, 7,3, 7,2, 4,2, 3,96, 3,36, 1,55, 1,25; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 166,31, 160,57, 149,37, 128,14, 127,98, 121,42, 99,45, 81,85, 60,87, 60,21, 28,08, 14,7, 13,86.

Príprava 3. dietylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-5-morfolinometyl-tien-2-yl) metylaminometylénmalónovej kyseliny.

-71···· ·

CH, COjEt

Zmes dietylesteru N-(3-terc.butoxykarbonyl-tien-2-yl)-metylaminometylenmalónovej kyseliny (19,0 g) z prípravy č. 2 a 4-metylén morfolínium chloridu (Dimmock, JR, et al Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-383) (13,4 g) v suchom acetonitrile (50 ml) sa zahrievala pri refluxu asi 4 h. Roztok sa potom ochladil v ľadovom kúpeli a pomaly sa pridal nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (98 ml). Roztok sa extrahoval trikrát etylacetátom (300 ml celkom) a spojené organické fázy sa potom premyli trikrát vodou (600 ml celkom). Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku za získania 23,0 g (96%) titulnej zlúčeniny ako hnedého oleja.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

*H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,45, 7,06, 4,1, 3,70, 3,60, 3,34, 2,50, 1,54, 1,2 ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 166,44, 160,71, 149,45, 125,73, 99,35, 81,86, 66,95, 60,85, 60,27, 57,79, 53,35, 28,16, 14,36, 13,98.

Príprava 4. etyl 7-metyl-2-( 4-morfolinometyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5karboxylát

COjEt

N

CHi

Oxid fosforečný ( 1,20 g) sa rozpustil v bezvodej metánsulfónovej kyseline (7,2 ml) za zahrievania do 50° C podľa potreby. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a pridal sa roztok dietylesteru N-(3-terc.butoxykarbonyl-5-morfolinometyl-tien-2-yl)metylamino-metylénmalónovej kyseliny (2,00 g) z prípravy č. 3 v toluéne (2 ml) za intenzívneho miešania. Po asi 30 min pri izbovej teplote sa dvojfázový systém zahrial na 35° C a udržoval tak asi 2 h. Potom sa zmes umiestila do ľadového kúpeľa a pridal sa veľmi pomaly nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (64 ml) za intenzívneho miešania. Zmes sa extrahovala dvakrát metylén

-72··· ··· ·· · · · chloridom (80 ml celkovo). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za získania 1,10 g nahnedlých kryštálov. Tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetátu ( 16 ml) v parnom kúpeli, roztok sa cez noc pomaly ochladil na 0-5° C. Vzniknuté bledo nahnedlé kryštály sa sfiltrovali a premyli studeným etylacetátom a potom vysušili vo vákuovej sušičke pri 30° C cez noc za získania 0,58 g (42%) titulnej zlúčeniny.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Ή NMR (300 MHz, CDCfe) δ 8,24, 7,41, 4,36, 3,83, 3,72, 2,52, 1,39; ¹³C NMR (75 MHz, CDCb) δ 170,71, 165,53, 149,69, 145,61, 136,96, 132,77, 122,18, 115,17, 66,85, 60,83, 57,63, 53,37,42,70, 14,31.

Príprava 5. 7-metyl-2-(4-morfolinometyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxylová kyselina.

co₂h

Zmes etyl 7-metyl-2-(4-morfolinometyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxylátu (0,50 g) z prípravy č. 4, etanolu (2,5 ml), vody (2,5 ml) a 50% hydroxidu sodného (0,56 ml) sa varila za refluxu 30 min. Etanol sa odstránil destiláciou za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahoval metyl t-butyléterom a potom sa pH znížilo na asi 4 pomocou 6M HCl. Zmes sa ochladila na asi 0 ⁰ C sfíltrovala a premyla studenou vodou. Svetlohnedá tuhá látka sa vysušila vo vákuovej sušičke pri 40° C počas dvoch dní za získania 0,45 g (98%) titulnej zlúčeniny.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Ή NMR (400 MHz, D₂O) δ 8,6, 7,68, 4,66, 4,00, 3,92, 3,38; ¹³C NMR (100 MHz,

D₂O) δ 174,00, 169,02, 155,00, 147,70, 129,53, 128,02, 127,41, 111,20, 64,17, 54,47,

51,75,44,53.

Príprava 6. N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-inorfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamid.

·· · · · ·· • · ·· ·· ·· · · ·

7-metyl-2-(4-morfolinometyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylová kyselina ( 1,09 g) z prípravy č. 5 a l,ľ-karbonyldiimidazol (0,86 g) sa rozpustili v suchom N,N-dimetylamide (9,8 ml) zahrievali na 65-70° C 3,5 h. Do reakčnej zmesi sa pridal 4chlórbenzylamin (0,44 ml) a zmes sa zahrievala asi 1,5 h na 65-70 ⁰ C. Zmes sa zriedila vodou (6,5 ml) a ochladila na asi 0° C. Surový produkt sa sfiltroval za studená, premyl studenou vodou, vysušil pri asi 45 ° C vo vákuovej sušiarni za získania 1,29 g (85%) titulnej zlúčeniny.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10,61, 8,59, 7,41, 7,28, 4,61, 3,88, 3,72, 2,53.

Príklad 45. N-(4-fIuórbenzyI)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid.

Zmes etyl 7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxylátu (0,300 g) z prípravy č. 4 a 4-fluórbenzylamínu (1,02 ml) sa miešala pri 175 °C 3 h. Reakčná zmes sa nechala niekoľko minút vychladiť, a potom sa zriedila toluénom (15 ml). Vzniklý biely precipitát sa sfiltroval a rekryštalizoval z acetonitrilu a potom z etanolu za získania 0,184 g (50%) titulnej zlúčeniny ako bielej kryštalickej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 214-216 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,57, 8,71, 7,39-7,34,

7,19-7,13, 4,54, 3,96, 3,75, 3,59, 2,45; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 173,0, 164,9, 163,6, 160,3, 150,6,

144,5, 138,1, 134,6, 134,5, 131,6, 129,3, 121,3, 115,7, 115,5, 115,2, 66,9, 57,7, 53,4, 43

-74·· · · · ·« · • · ·· ·· ·· · · ·· • J · · · · · • · · · ····· • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· e,t

42,5; IR (drift) 2810, 1662, 1597, 1541, 1509, 1370, 1342, 1332, 1303, 1218, 1149, 1113, 820, 804, 797 cm’¹; MS (ESI+) m/z 416 (M+H)^T; Elementárna analýza: C, 60,57; H, 5,43; N, 10,02; S, 7,49; F, 4,68.

Príklad 46. N-(4-bróbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3b] pyridín-5-karboxamid

4-brómbenzylamin (1,98 g) sa rozsuspendoval v CH2CI2 (50 ml) a miešal s 10% vodným roztokom NaOH (25 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 (2 x 25 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO₄), sfiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Potom sa k voľnému amínu pridal etyl 7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxylát z prípravy č. 4 (0,300 g) a zmes sa miešala pri 190 °C 1 h. Reakčná zmes sa nechala, aby počas niekoľkých minút ochladla, a potom sa zriedila toluénom (10 ml). Vzniklý bledožltý precipitát sa sfiltroval a rekryštalizoval z etanolu za získania 0,272 g (64%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 245-246 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,60, 8,70, 7,54, 7,35,

7,29,

4,53, 3,96, 3,75, 3,59, 2,45; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 173,0, 165,0, 144,6, 137,9, 131,6, 129,3, 120,9, 115,7, 66,8, 57,6, 53,4, 43,1, 42,6; IR (drift) 2815, 1653, 1597, 1542, 1511, 1486, 1372, 1306, 1118, 1112, 1010, 865, 805, 798, 729 cm'¹; MS (ESI+) m/z 476 (M+H)⁺, Elementárna analýza: C, 52,64; H, 4,66; N, 8,76; Br, 16,56; S, 6,65.

Príklad 47. N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylkaibonyl) tieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid.

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamid (2,00 g) z Príkladu č. 2 v DMF (45 ml) sa pridali trietylamín (1,25 ml), morfolin ( 15,7 ml), Pd(OAc)₂ (0,101 g) a dppp (0,186 g). Reakčná zmes sa odplynila probublávaním N₂ cez roztok po dobu 15 minút. Potom sa roztokom prebublával oxid a zmes sa zahriala na 70 °C a miešala 1 h. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, a pridala sa voda (25 ml) a 2N HCl (75 ml). Vzniklá zelená tuhá látka sa sfíltrovala a filtrát sa extrahoval CH₂C1₂ (4 x 100 ml}. Spojené organické fázy sa vysušili MgSO4, sfíltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Vzniklý oranžový olej sa purifikoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂; QUCh/metanol, 98/2). Vzniklá bledožltá tuhá látka sa rekryštalizovala z acetonitrilu za získania 0,648 g (33%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 217-219 °C; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,72, 7,67, 7,31-7,25, 4,68, 3,86, 3,80; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 165,8, 162,3, 142,1, 136,3, 133,2, 131,7, 128,8, 128,7, 123,7, 66,7, 43,0; IR (drift) 2923, 2854, 2769, 2760, 1662, 1603, 1569, 1541, 1509, 1488, 1458, 1432, 1274, 1113, 791, cm; MS (ESI-) m/z 430 (M-H)', Elementárna analýza: C, 55,47; H, 4,16; N, 9,76; Cl, 8,29; S, 7,50.

Príklad 48. N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylkaibonyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylkarbonyl) tieno [2,3-b] pyridín5-karboxamidu (0,527 g) z Príkladu č.. 47 v DMF (10 ml) sa pridal uhličitan draselný (0,337 g) a následne jódmetán (0,11 ml). Reakčná zmes sa miešala za izbovej teploty 1 h. Zmes sa potom vliala do vody (25 ml) a vzniklá biela tuhá látka sa sfíltrovala a rekryštalizovala z acetonitrilu

-76·· • · · • · ·· · ·· ·· 9 9 99

9 9 9 9 · · 9 9 · · • · · 9 · ··· ··· ·· ··· za získania 0,448 g (82%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 244-245 °C (dec); *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10,37, 8,66, 7,81, 7,34-7,28, 4,65, 3,94, 3,85, 3,77; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 173,6, 164,4, 161,7, 152,0, 145,9, 137,1, 133,0, 132,4, 131,1, 129,0, 128,7, 124,5, 116,3, 66,7, 43,2, 42,7; IR (drift) 1655, 1607,1550, 1525, 1488, 1451, 1428, 1303, 1273, 1253, 1133, 1114, 999, 802, 731 cm'¹; MS (ESI+) m/z 446 (M+H)⁺; Elementárna analýza: C, 56,50; H, 4,52; N, 9,47; Cl, 7,96; S, 7,23,

HRMS (FAB) m/z 466,1416 (C22H22F₃N₃O₃S+H), Elementárna analýza: C, 56,70; H, 4,83; N,

9,02; S, 6,70; F, 12,89.

Príklad 49. 7-benzyl-N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydľOtieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmetyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxainid (418 mg) z Príkladu č. 41a uhličitan draselný (152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) a do zmesi sa pridal benzylbromid (130 pL). Reakčná zmes sa nechala za miešania pri izbovej teplote 18 h. Výsledná suspenzia sa vliala do vody (10 ml), sfiltrovala, premyla vodou (5 ml) a následne dietyléterom (5 ml). Vzniklá surová tuhá látka sa purifikovala rekryštalizáciou z etanolu za získania 400 mg (79%) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

* Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 225-226,5 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,56, 8,92, 7,437,32, 5,58, 4,54, 3,68, 3,55, 2,39; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,0, 164,2, 149,7, 145,0, 138,5, 138,3, 134,2, 131,4, 131,3, 129,2, 129,0, 128,5, 128,3, 127,6, 120,4, 114,6,

66,1, 58,9, 56,5, 52,9, 41,4; IR (drift) 1646, 1592, 1541, 1498, 1454, 1342, 1327, 1297, 1219, 1119, 1112, 868, 806, 740, 699 cm'; MS (ESI+) m/z 508 (100, (M+H)⁺), 509 (30), 510 (40),

Elementárna analýza (C27H2eClN₃O₃S): C, 63,71; H, 5,22; N, 8,25; Cl, 7,13; S, 6,40.

·· ·· • · · • ·

-77··· ·

Príklad 50. N-(4-chlórbenzyl)-7-(3-fluorbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid.

N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmetyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid (418 mg) z Príkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) a do zmesi sa pridal 3-fluór-benzylbromid (135 pL). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 h. Vzniklá suspenzia sa vliala do vody ( 10 ml), sfiltrovala, premyla s vodou (5 ml) a následne dietyléterom (5 ml). Vzniklá surová tuhá látka sa purifikovala rekryštalizáciou z etanolu za získania 425 mg (81 %) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 214-215 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,55, 8,93, 7,48-7,12, 5,60, 4,55, 3,69, 3,55, 2,39; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,1, 164,2, 162,2 (d, J= 245 Hz), 149,6, 145,1, 138,4, 137,0, 131,4, 131,1, 129,2, 128,3, 123,6, 120,5, 115,5, 115,3, 114,8, 114,7, 114,5, 66,1, 58,2, 56,5, 52,9, 41,4; IR (drift) 1649, 1593, 1543, 1502, 1492, 1453, 1727, 1299, 1266, 1258, 1213, 1118, 1112, 808, 788 cm'*; MS (ESI+) m/z 526 ( 100, (M+H)⁺), 527 (30), 528 (40), Elementárna analýza (C₂₇H₂₅C1FN₃O₃S): C, 61,42; H, 4,81; N,

7,95; Cl, 6,70; S, 6,09.

Príklad 51. N (4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(3-fenylpropyl)-4,7dihydrotieno[2,3-b]pyridin-5-kaiboxamid.

N-(4-chlórbenzyl-4-hydroxy-2-(4-morťblinyImetyI) tieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid ··

-78·· »· • · • · • · ••4 444 (418 mg) z Príkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) a do zmesi sa pridal l-bróm-3-fenylpropán (167 pL). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 72 h. Reakčná zmes sa vliala do vody (25 ml) a extrahovala EtOAc (2 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na₂SO₄) a zahustila. Vznildá surová tuhá látka sa purifíkovala a rekryštalizovala z etanolu za získania 277 mg (52%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 169-171 ° C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,5 7, 8 ,70, 7,417,16, 4,54, 4,30, 3,73, 3,59, 2,67, 2,45, 2,17; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 171,9, 164,3,

149,6, 144,4, 140,5, 138,6, 137,9, 131,4, 131,1, 129,1, 128,4, 128,3, 128,2, 126,0, 120,5,

114,5, 66,2, 56,6, 55,9, 52,9, 41,4, 31,7, 29,7; IR (drift) 1665, 1595, 1539, 1505, 1330, 1301, 1221, 1117, 1111, 868, 808, 799, 750, 719, 703 cm’¹; MS (ESI+) m/z 536 (100, (M+H)⁴), 537 (30), 538 (40), Elementárna analýza (C29H30CIN3O3S): C, 64,74; H, 5,66; N, 7,80; Cl, 6,54; S,

5,93.

Príklad 52. N-(4-ch]órbenzy])-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmetyl)-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyrídín-5-karboxamid.

N-(4-chIórbenzyI)-4-hydroxy-2-(4-moľfblinylmetyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid (418 mg) z Príkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) sa rozsuspendovali v DMF (10 ml) do zmesi sa pridal tetrahydrofurfurylbromid (125 pL). Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C 4 h a potom nechala stáť pri izbovej teplote 18 h. Zmes sa vliala do vody (25 ml) a extrahovala EtOAc (3 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na₂SO₄) a zahustila. Vzniklá surová tuhá látka sa purifíkovala rekryštalizáciou z etanolu za získania 15 mg (3%) titulnej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 191-195 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,57, 8,67, 7,42-7,33,

4,54, 4,41-4,2, 3,83-3,72, 3,75, 3,70-3,60, 3,59, 2,07, 2,10-1,92, 1,90-1,75, 1,68-1,52; MS (ESI+) m/z 502 (100, (M+H)*), 503 (30), 504 (40), Elementárna analýza (CzsHaClNsO^): C,

• • •	··	··	··	·· • · • ·	··
··	···	···	···	• ·	··

59,46; Η, 5,73; N, 8,19.

Príklad 53. N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-[2-( 1 -pyrolidinyl)etyl]-4,7dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid

1,4-dietylazodikarboxylát (205 pL) sa pridal do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2(4-morfolinylmetyI)tieno[2,3-b]pyridín--5-karboxamidu (418 mg) z príkladu č. 41 a pridal sa trífenylfosfin (341 mg) a l-(2-hydroxyetyl)pyrolidín (292 pL) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala za izbovej teploty 20 h a potom vliala do 0,5N vodného roztoku NaOH (25 ml). Zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na₂SO₄) a zahustila. Surový produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (CH₂C1₂ / metanol, 100/1; 50/1; 20/1; 10/1) a následne rekryštalizoval z etanolu za získania 54 mg (11%) v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 178-180 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 10,57, 8,69, 7,42-7,33, 4,53, 4,38, 3,83-3,75, 3,59, 2,89, 2,51-2,45, 1,69-1,62; IR (drift) 1651, 1592, 1559, 1532, 1502, 1457, 1327, 1296, 1143, 1119, 1110, 868, 811, 806, 800 cm'¹; MS (ESI+) m/z 515 (100, (M+H)⁺), 516 (30), 517 (40), Elementárna analýza (C26H31CIN4O3S): C, 60,48; H, 6,04; N, 10,'72; Cl, 6,99; S, 6,25.

Príklad 54. N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmetyl)-4,7dihydrotieno[2,3-b]pyrídín-5-karboxamid ·· ··

-80··· ··· ··· ··· • · • · ·· ·

1,4-dietylazodikarboxylát (205 pL) sa pridal do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2(4-morfolinylmetyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (418 mg) z príkladu č. 41 a sa pridal trifenylfosfín (341 mg) a 3-pyridylmetanol (243 pL) v THF (10 ml). ). Reakčná zmes sa miešala za izbovej teploty 20 h a potom vliala do 0,5N vodného roztoku NaOH (25 ml). Zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na₂SO4) a zahustila. Surový produkt sa purífikoval kolónovou chromatografiou (CH2CI2 / metanol, 50/1; 20/1) a následne rekryštalizoval z etanolu za získania 107 mg (21%) v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 214-215 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,54, 8,97, 8,65, 8,57, 7,73, 7,44-7,33, 5,64, 4,55, 3,69, 3,55, 2,40; IR (drift) 1646, 1592,-1542, 1501, 1420, 1341, 1325, 1297, 1267, 1209, 1111, 865, 807, 794, 716 cm’¹; MS (ESI+) m/z 509 (100, (M+H)⁺), 510 (30), 511 (40), Elementárna analýza (C26H25CIN4O3S): C, 61,20; H, 4,98; N, 10,92; Cl, 6,94; S, 6,26.

Príklad 55. N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(4-pyridínylmetyl)-4,7dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid

1,4-dietylazodikarboxylát (205 pL) sa pridal do roztoku N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2(4-morfolinylmetyl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamidu (418 mg) z príkladu Č. 41 a pridal sa

-81• ·· ·· ·· · · 9 9 9 ···· trifenylfosfin (341 mg) a 4-pyridylmetanol (273 mg) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala za izbovej teploty 20 h vzniklá suspenzia sa sfiltrovala. Surový produkt sa purifikoval rekryštalizáciou z etanolu za získania 63 mg (12%) v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Fyzikálne vlastnosti boli nasledujúce:

Teplota topenia 208-210 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,55, 8,95, 8,56, 7,437,35, 7,34, 7,25, 5,67, 4,56, 3,68, 3,54, 2,39; IR (drifl) 2812, 1648, 1593, 1550, 1543, 1500, 1416, 1345, 1328, 1299, 1117, 1111, 866, 805, 795 cm¹; MS (ESI+) m/z 509 (100, (M+H)⁺), 510 (30), 511 (40); HRMS (FAB) m/z 509,1424 (C26H2JCIN4O3S+H) Elementárna analýza (Č26H25CIN4O3S): C, 60,89; H, 5,03; N, 10,81; Cl, 7,04; S, 6,30.

Všetky citované publikácie, patenty a patentové dokumenty sú tu začlenené formou odkazov. Vynález je opísaný pomocou rôznych konkrétnych a výhodných uskutočnení a technik. Je však pochopiteľné, že existuje mnoho obmien a modifikácií, ktoré ale zostávajú v rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ···· alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R1 je (a) Cl, (b) Br, (c) CN (d) NO2, alebo (e) F; R2 je (a) H, (b) R5· (c) NR7R8, (d) SO2R9, alebo (e) OR9; R3 je (a) H, (b) halo, (c) aryl, (d) S(O)m,R6, (e) (C-O)R6, (f) (C-O)ORg, (g) kyano, . (h) heterocyklus, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm, -83···· · (i) OR“, (j) Ohet, (k) NR7R8 (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, alebo (p) C1.7 alkyl ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halogén, (C=O)Ci.7alkyl, alebo SOmR9; R4 je (a) H, (b) halogenid, (c) C i-ι alkyl, alebo R4 je (a) H, (b) halogenid, (c) CMalkyl, alebo (d) R4 spolu s R3 tvoria uhlíkový cyklus, alebo heterocyklus, ktorý môže byť prípadne substituovaný NR7R8, Ci.7alkylom, ktorý môže byť pripadne substituovaný OR14, alebo heterocyklom, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm; ' R5 je (a) (CH2CH2O)iR10, (b) heterocyklus, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm, (c) aryl, (d) Ci.7alkyl ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR7R8, R11, SOm,R9, a OC2-4alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný heterocyklom, OR10, alebo NR7R8, alebo (e) C3^cykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej R11, NR7R8, SOmR9, a ·· • · • • ·· • • ·· • ·· ·· • · • · • • • • • · ···· ··· ··· ··· ·· • Ci_7alkyl prípadne substituovaný R11, NR7R8, alebo SO„R9; R6 je (a) Ci-7alkyl, (b) NR7R8, (c) aryl, alebo (d) heterocyklus, kde tento heterocyklus je pripojený cez uhlíkový atóm; R7 a R8 sú nezávisle na sebe (a) H, (b) aryl, (c) Ci.7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, a halogenid, alebo, (d) R7 a R8 spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklus; R’je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) Cs-gcykloalkyl, alebo (d) Ci.7alkyl, ktorý môže byt' čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR10R10, R11, SH, CONRI0R10, a halogenid; R10 je * (a) H, alebo (b) Ci.7alkyl prípadne substituovaný OH; R11 je (a) OR, (b) Oheterocyklus, (c) Oaryl, (d) CO2R10, (e) heterocyklus, • · * • · • · -85·· · · • · ·· ·· · ···· ··· • · • ·· · (f) aryl, alebo (g) CN; R12 je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) Cs-scykloalkyl, alebo (e) Ci-7alkyl prípadne substituovaný NR7R8 alebo R11; R13 je (a) (POKORÍ, (b) COíCH&CONÍCHäHCH^nSOf M. (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, alebo (e) C(=O)Ci.7alkyl prípadne substituovaný NR7R8; aryl, heterocyklus, CO2H, alebo O(CH2)nCO2R14); R14 je. (a) H, alebo (b) Ci.7alkyl; každé i je nezávisle 2, 3, alebo 4; každé n je nezávisle 1, 2,3,4 alebo 5; . každé m je nezávisle 0, 1, alebo 2; M je sodík, draslík, alebo lítium; kde ktorýkoľvek aryl je prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, OH, kyano, CO2R14, CF3, Ci^alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný od jednej do troch SR14, NR14R14, OR14, heterocyklus, alebo CO2R14; a kde akýkoľvek heterocyklus je prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, OH, kyano, fenyl, CO2R14, CF3, Ci^alkoxy, oxo, oxím, a Ci^alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný od jednej do troch SR14, NR14R14, OR14, heterocyklus, alebo CO2R1*.

(1) dietylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-tien-2-yl)metyIaminometylénmalónovej kyseliny;

(1) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(1) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(1) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(1) N- (4-chlórbenzyl)-4-hydroxytieno [2, 3-b] pyrídín-5-karboxamid;
(2) dietylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-5morfolinometyl-tien-2-yl)metylaminometylénmalónovej kyseliny;

(2) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(2) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxy-1 -butinyl] -4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(2) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyI-2-(4-hydroxy-l-butinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(2) N- (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-jódtieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

2. Zlúčenina vzorca 1, kde R¹ je F, Cl, alebo Br.
(3) etyl 7-metyl-2-(4-morfolinometyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5kaiboxylát; alebo (4) 7-metyl-2-(4-morfolinometyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylová kyselina.

-102

(3) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(3) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(3 2) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-[2- {1 -pyrolidinyl)etyl]-4,7dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

• e

-93• · ·· • · · ···· · ·· ·· • · · • ··· ··· (33) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmetyl)-4,7dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(3) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(3) N- (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylsulfonyl)tieno[2, 3-b]pyrídín-5-karboxamid;

-88(4) 2-bróm-N (4-chlórbenzyl)-4-hydroxytieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

3. Zlúčenina vzorca 1, kde R¹ je Cl.
(4) N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl] -4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(4) N-(4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl-4-oxo-4,7dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(4) N-(4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

4. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1-3, kde R² je H.
(5) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl)(metyl)amino)metyl)-7metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(5) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(5) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-kaŕboxamid;

(5) N- (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propinyl) tieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

5. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1-3, kde R² je R³, NR⁷R⁸, SO2R⁹, alebo OR⁹.
(6) N-(4-chlórbenzyl] -2-(((2-hydroxy-2-fenyletyl)(metyl) amino)metyl)-7-metyl-4-oxo4, 7-dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(6) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2, 3 -b]pyridín5-karboxamid;

(6) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2, 3-b] pyridín5-karboxamid;

(6) N- (4-chlórbenzyI)-4-hydroxy-2-(3-metoxy-l-propinyl) tieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R² je R³ a R³ je CMalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej NR⁷R⁸, OR¹⁰, Ohet, Oaryl, CO2R¹⁰, CN, SOm,R⁹, a OC2^alkyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný heterocyklom, OR¹⁰, alebo NR⁷R⁸.
(7) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(7) N-(4-chIórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxajnid;

(7) N- (4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(7) N (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-l-butinyl)tieno[2, 3-b]-pyridín5-karboxamid;

7. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R² je R³ a R³ je Ci-7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými arylmi, alebo heterocyklami.
(8) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl}-4-oxo-7-propyl-4,7-dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

i

R= alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde,

R²¹ je Cl, Br, CN, alebo NO₂;

R²² je H, -(CH2CH2O)„H, -(CH2CH2O)„CH3 SO2R³⁵ alebo COR^3S, Ci.7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³⁶, CMalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R³³, alebo C₃^cykloalkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a pripadne substituovaný R³⁶, R³³ alebo R³⁴;

·· • · · · · · • i· · ···· • · · · · · každé R²³ a R²⁴ je nezávisle H, halogén, aryl, S(O)mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, CF3, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹; NR²⁵R^M, CHÍOR^R²⁷, CO2R²⁹, CH(CO2R²⁹)₂NHCOR²⁷, alebo NHS(O)2R²⁷ alebo Ci-7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný R²⁸;

každé R^2S a R²⁶ je nezávisle H, alebo Cl-7alkyl;

R²⁷ je Ci-7alkyl prípadne substituovaný R³⁶, alebo C2-7alkyl prípadne substituovaný R³³;

R²⁸ je kyano, halogén, CF3, aryl, heterocyklus, C(=O)Ci-7alkyl, CO2 Ci^alkyl, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CHCOR^R²⁷, CO2R²⁹, alebo CH(CO2R²⁹)2;

R²⁹ je H, alebo Ci-7alkyl;

R³⁰ je Ci-7alkyl, NR²⁵R²⁶, aryl alebo heterocyklus;

R³¹ je Ci-7alkyl substituovaný OH;

R³² je (P^OXOR²⁹ )₂, CO(CH₂)„CON(CH3)-(CH₂)_nSO3fvf, aminokyselina, C(=O)aryI, alebo C(=O) Ci.7alkyl prípadne substituovaný NR²⁵R²⁶, aryl, heterocyklus, karboxy, alebo OíCHjXCOzR²⁹;

R³³ je hydroxy alebo NR^MR²⁶;

R³⁴ je Ci-7alkyl prípadne substituovaný R³³;

R³⁵ je Ci-7alkyl, aryl alebo heterocyklus;

R³⁶ je CO₂H alebo CO₂Ci.7alkyl každé n je nezávisle 1,2, 3,4, alebo 5; každé m je nezávisle 0, 1, alebo 2;

··

-97·· · • · ·· · • · • · 9

(8) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino) etyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-kaiboxamid;

(8) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl}-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(8) N (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R³ je Ci-7alkyl.
9 9

9999 999 9

M je farmaceutický prijateľný katión (napríklad sodík, draslík, alebo lítium);

kde akýkoľvek aryl, alebo heterocyklus je pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami (napríklad 1, 2, 3, 4, alebo 5) nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxy, karboxy, OR²⁷, fenyl, fenoxy, (Ci.₇alkoxy)karbonyl, SR^{30 31}, a C^alky! prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, aryl, merkapto, heterocyklus, R^j6, OR²⁷, SR²⁷, a SR³¹; kde fenyl alebo fenoxy je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, karboxy, heterocyklus, OR³¹, a R²⁷.

(9) N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]-pyridín-5-karboxamid; .

(9) N-(.4-chlórbenzyl)-2-jód-7-metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b]-pyridin5-karboxamid;

(9) N- (4-chlórbenzyl)-2-kyano-4-hydroxytieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid (10) dimetyl-2-[3-(5-{[(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxytíeno [2, 3-b] pyridin2-yl)-2-propinyl] malónan;

9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R² je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, karboxymetyl, (Ci-7alkoxy)karbonylmetyl, 2-hydroxyetyl, 2-(2-metoxyetoxy)etyl, 3-(2tetrahydropyranyloxy)propyl, 2-morfolinoetyl, 2-(dietylamino)etyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)etyl, 2-(diizopropylamino)etyl, 2-pyrolidin-l-yl etyl, 3-(dimetylaminopropyl, benzyl, 3fluórbenzyl, 3-fenylpropyl, 2-tetrahydroťuranylmetyl, 2-pyrolidinoetyl, 3-pyridylmetyl, alebo vinyl.
(10) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3b] pyridín-5-kaiboxamid;

(10) N-(4-chlórbenzyI)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3b] pyridín-5-karboxamid;

10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R² je metyl, etyl, izopropyl, 2-hydroxyetyl,2(dietylamino) etyl, alebo 2-(dimetylamino)etyl.
(11) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(11) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-metyl-4. -oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(11) 2-bróm-N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5kaŕboxamid;

11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je H, halogén, S(O)mR⁶, (C=O)R⁶, (C=O)OR⁹, kyano, alebo Ci-7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny Rⁿ, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén,

·· ·· • • • ···· • · ··· ··· • · • · · • · ·· • ·

(C=O)C,.₇alkyI, a SO„R⁹.
(12) N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid;

• (12) N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid;

(12) N- (4-chlórbenzyl)-7-etyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je Ci.7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny R¹¹, OR¹¹, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)Ci-7alkyl, a SOmR⁹.
(13) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-1 -propinyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

• · · • · • · · • · • ·· ·

-94·· · • · ·· · * · • · · • · ···· ··· ·

(13) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(13) N- (4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-jód-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] -pyridín5-karboxamid;

13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je Ci_7alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogén, (C=O)C,.7alkyl, a SOmR⁹.
(14) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-izopropyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3b] pyridín-5-karboxamid;

(14) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-izopropyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3b] pyridín-5-karboxamid;

(14) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je Ci.₇alkyl, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený a je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny OR¹³, heterocyklus a NR⁷R⁸.
(15) N- (4-chlórbenzyI)-7-metyl-2-(4-morfolinyImetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid

(15) 4-{ [3-(5-( [(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl}-7-etyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3b] pyridín-2-yl)-2-propinyl] oxy)-4-oxobutánová kyselina;

(15) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxy-l-butinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je bróm, jód, 3-hydroxy-l-propinyl, 3-metoxy-lpropinyl, 3-hydroxy-1-butinyl, 3-hydroxypropyl, kyano, 4,4-di(metoxykaibonyl)-l-butinyl, 4hydroxybutyl, 3-(3-karboxypropanoyloxy)-l-propinyl, 3-(morfolinoacetoxy-l-propinyl, 3-(2amino-3-metylbutanoyloxy)-l-propinyl, alebo tiomorfolinometyl, 'N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2hydroxyetyl]7N-(metyl) aminometyl, morfolinokarbonyl, 3-[3-(morfolinometyl)benzoyloxy]-lpropinyl.
(16) N-(4-chlórben2yl)-7-metyl-4-oxo-2-(4-tiomorfolinylmetyl)-4, 7-dihydrotieno [2, 3b] pyridín-5-karboxamid;

(16) 3-(5-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] • · • · ·· ·

-92·· · • · ·· • · • · • · ···· ··· ·· ·· ··· ··· pyridin-2-yl)-2-propinyl 2-(4-morfolinyl)acetát;

(16) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je jód, 3-hydroxy-l-propinyl, 4-hydroxy-1-butinyl, 3-hydroxypropyl, morfolimometyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-N-(metyl)aminometyl alebo 4-hydroxybutyl.
(17) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etylXmetyl)amino)metyl)-7metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(17) 3-(5-{[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridin-2-yl)-2-propinyl 2-amino-3-metylbutanoan;

(17) N-{4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je 3-hydroxy-l-propinyl, morfolimometyl, N-[2(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-N-(metyl)aminometyl alebo 3-hydroxypropyl. ¹⁸
(18) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenyletyl)(metyl)amino)metyl)-7-metyl-4-oxo4, 7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(18) 3-(5-( [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridin-2-yl)-2-propinyl3-(4-morfolinylmetyl)benzoan;

(18) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je:
(19) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyI-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(19) N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotienol [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:

(19) 2-[5-{ [(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl}-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxotieno[2, 3b] pyridin-7(4H)-yl] octová kyselina;
(20) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-propyl-4, 7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:

(20) N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-4-oxo-2-(4-tiomorfolinylmetyl)-4, 7-dihydrotieno [2, 3bj pyridín-5-karboxamid;

(20) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín5-karboxamid;
21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:

(21 ) N-(4-chlórbenzyl)-7-izopropyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2, 3b] pyridin-5-kaiboxamid;

(21 ) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) etyl)-(metyl)amino)metyl)-7metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridin-5-kaiboxamid;

(21) N-(4-chlórbenzyl)-7-(2-hydroxyetyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;
(22) N-(4-fluórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyrídin-5-karboxamid;

(22) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenyletylXmetyl)amino)metyl)-7-metyl-4-oxo4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(22) N-(4-chlórbenzyl)-7-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7- ··

-89·· • · ···· dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;
(23) N-(4-brómbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(23) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(23) N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid;
24. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 a farmaceutický prijateľný excipient.

(24) 7-benzyI N-(4-chIórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyI)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] -pyridín-5-karboxamid;

(24) N-(4-chlórben2yl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-propyl-4, 7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(24) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-1 -propinyl)-7-metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2,3b] pyridín-5-karboxamid;
25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 na liečebné účely.

(25) N-(4-chlórbenzyl)-7-(3-fluórbenzyl)-2-(4-morfolinylinetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno -[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(25) N-(4-chlórbenzyl)-7-izopropyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3b] pyridín-5-karboxamid;

(25) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotíeno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamid (26) N-(4-chlórbenzyl)-2-jód-7-)-7-izopropyl-4-oxo-4, 7 dihydrotíeno [2, 3-b] pyridín-5karboxamid;
26. Zlúčenina podľa nároku 25, kde táto liečba je liečbou, alebo prevenciou herpesvírusových infekcií.

. (26) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmetyl)-4, 7dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(26) N-(4-fluórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;
27. Zlúčenina podľa nároku 26, kde vírusom herpesvírusovej infekcie je herpes simplex vírus typu 1, 2, 6, 7, alebo 8, vírus ovčích kiahní, ľudský cytomegalovírus, alebo EpsteinBarrov vírus.

(27} N-(4-chlórbenzyl)-2-{4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-[2-(l-pyrolidinyl)etyl]-4,7-dihydrotieno [2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(27) N-(4-brómbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(27) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;
28. Zlúčenina podľa nároku 26, kde vírusom herpesvírusovej infekcie je herpes simplex vírus .typu 1, herpes simplex vírus typu 2, vírus ovčích kiahní, ľudský cytomegalovírus, Epstein-Barrov vírus, ľudské herpes vírusy 7, alebo ľudské herpes vírusy 8.

(28) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinyImetyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmetyl)-4,7-dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(28) 7-benzyl-N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfblinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] -pyridín-5-karboxamid;

(28) N-(4-chlórbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-izopropyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3b] pyridín-5-karboxamid;
29. Zlúčenina podľa nároku 26, kde vírusom herpesvírusovej infekcie je ľudský cytomegalovírus.

(29) N-(4-chlórben2yl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmetyl)-4,7-dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

-95·· · • · ·· · • · • · · • · ···· ··· ·

(29) N-(4-chlóibenzyl)-7-(3-fluorbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno -[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(29) 4-{[3-(5-{ [(4-chlórbenzyl)amino] karbonyl]-7-etyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3b] pyridin-2-yl)-2-propinyl] oxy}-4-oxobutánová kyselina;
30. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 na prípravu liečiva na liečbu, alebo prevenciu herpesvírusovej infekcie cicavcov.

·· • ·

-98·· · · • · ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· ··· ··· · • · ··

30) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(3-fenylpropyl)-4, 7-dihydrotieno [2,3-b]pyridín-5-karboxamid;

(30) 3-(5-{ [(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl}-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridin-2-yl)-2-propinyl2-(4-morfolinyl)acetát;
31. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 na prípravu liečiva na tlmenie vírusovej DNA polymerázy cicavcov.

(31) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmetyl)-4, 7dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(31) 3-(5- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl]-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridin-2-yl)_ľ2-propinyl2-amino-3-metylbutanoan;
32. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca L-7:

i

R

L-7 kde R je Ci^alkyl; a X je Cl, Br, CN, NO₂, alebo F, ktorý zahrnuje:

reakciu amínu vzorca L-l:

COjtBu

NH₂L-l s alkoxymetylénmalónanom vzorca ROCH=CH(CO₂W)2, kde R' je CMalkyl a každé W je nezávisle niektorý CMalkyl, ktorá poskytuje zlúčeninu vzorca L-2:

-99··· ·· alkyláciu zlúčeniny vzorca L-2 za získania odpovedajúcej zlúčeniny vzorca L-3:

COitBu

-R

CO₂W

CO₂W kde R je CMalkyl;

reakciu zlúčeniny vzorca L-3 s 4-metylénmorfolíniovou soľou za získania zlúčeniny vzorca L-4:

CO»tBu r; _n-R

L^co₂w ^cc^w

L-4 cyklizáciu zlúčeniny vzorca L-4 za získania bicyklického esteru vzorca L-5:

CO^W hydrolýzu esteru vzorca L-5 za získania karboxylovej kyseliny vzorca L-6:

- 100

CO₂H reakciu karboxylovej kyseliny L-6 s benzylamínom vzorca:

H₂1

X kde X je Cl, Br, CN, NO₂, alebo F za získania zlúčeniny vzorca L-7.

(32) 3-(5-{[(4-chlórbenzyl) amino] karbonyl]-7-etyl-4-oxo-4,7-dihydrotieno[2,3-b] pyridin-2-yl}-2-propinyl-3-(4-morfolinylmetyl)benzoan;
33. Spôsob podľa nároku 32, kde W je etyl, R je metyl a X je Cl.

(33) metyl-5- {[(4-chlórbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxytienol[2,3-b]pyridín-2karboxylát;
34. Zlúčenina vzorca L-3:

kde R je H, alebo CMalkyl a každé W je nezávisle nejaký CMalkyl.

(34) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmetyl)-4,7dihydrotieno [2,3-b] pyrídín-5-karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

(34) N- (4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(hydroxymetyl) tieno [2, 3-b] pyridín-5 • karboxamid;
35. Zlúčenina vzorca L-4:

• · • ·

-101• · ·· · ·· • · · ···· ·

Ν'*

L^-COiW

CC^W

L-4 kde R je CMalkyl a každé W je nezávisle nejaký CMalkyl.

(35) N- (4-chlórbenzyl)-2-(hydroxymetyl)-7-metyl-4-oxo-4,7-dihydrotienol[2,3-b] pyrídín-5-karboxamid;
36. Zlúčenina vzorca L-5:

kde R je CMalkyl a W je H, alebo CMalkyl.

(36) N- (4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotienol [2, 3-b] pyrídin-5-karboxamid;
37. Zlúčenina podľa nároku 34, 35, alebo 36, kde R je metyl a W je etyl.

(37) N- (4-chlórbenzyI)-7-metyl-4-oxo-2-(4-tiomorfolinylmetyl)-4,7-dihydrotieno [2, 3b] pyridín-5-karboxamid;
38. Zlúčenina:

(38) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) etyl)-(metyl) amino) metyl)-7metyl-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridm-5-karboxamid;

-90·· • · ·

ΒΒΒΒ ·

ΒΒΒ

ΒΒΒ ·· • · · • B

B B · • B • B B (39) N-(4-chlórbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenyletyl){metyl)amino)metyl)-7-metyl-4-oxo4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(40) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmetyl) tieno [2, 3-b] pyridín5-karboxamid;

(41) N-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5 -karboxamid;

(42) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4,7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5karboxamid;

(43) N-(4-chlórbenzyl)-7-izopropyl-2-(4-morfolinylinetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3b] pyridín-5-karboxamid;

(44) N-(4-fluórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid;

(45) N-(4-brórnbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;

(46) N-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylkarbonyl)tieno[2,3-b]pyridín-5karboxamid;

(47) N-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-2-(4-morfolinylkarbonyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2,3b] pyridín-5-karboxamid;

(48) 7-:benzyl N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyrídín-5-karboxamid;

(49) N-(4-chlórbenzyl)-7-(3-fluórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(50) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(3-fenylpropyl)-4, 7-dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

• (51) N-(4-chlóibenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl}-4-oxo-7-(tetrahydro-2-ťuranylmetyl)-4, 7dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(52) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-[2-( 1 -pyrolidinyl)etyl]-4,7dihydrotieno[2, 3-b] pyridín-5-karboxamid;

(53) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmetyl)-4,7dihydrotieno[2, 3-b]pyridín-5-karboxamid;

(54) N-(4-chlórbenzyl)-2-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmetyl)-4,7dihydrotieno [2, 3-b] pyridín-5-karboxamid; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

·· · · · ·· • · ·· ·· ·· · · · • · · · · ·

-91• · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ···
39. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I:

t kde význam R’-R⁴ je opísaný v nároku 1, zahrnujúci reakciu odpovedajúcej karboxylovej kyseliny vzorca (Π):

COjH

X kde X je CI, Br, CN, NO2, alebo F, ktorá poskytuje zlúčeninu vzorca (I).