SE459090B - N-metyl-d-glukaminsalt av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyra, farmaceutiska kompositioner innefattande det samt foerfarande foer framstaellning av saltet - Google Patents

Description

459 090 ställningen av sådana kompositioner är välkända inom farmaci- tekniken. Kompositionerna kan innehålla en eller flera ytter- ligare aktiva beståndsdelar.

Kompositioner för oral administration är de kända formerna för sådan administration, exempelvis tabletter, kapslar, granuler och sirap. Tabletterna kan framställas genom att det nya saltet blandas med ett inert utspädningsmedel, såsom laktos, i närvaro av ett desintegreringsmedel, exempelvis majsstärkel- se, och ett smörjmedel, exempelvis stearinsyra, och att bland- ningen tabletteras enligt kända metoder. Likaså kan kapslar, exempelvis hård- eller mjukgelatinkapslar, innehållande det nya saltet med eller utan tillsatta excipienter, framställas på konventionellt sätt. Granuler fö r återbildning med vatten för att ge ett flytande preparat för oral administration kan framställas genom att det nya saltet blandas med ett vatten- lösligt utspädningsmedel, exempelvis sackaros eller laktos, och med en lösning av ett bindemedel, exempelvis polyvinyl- pyrrolidon, akacia eller metylcellulosa, granuleras enligt kända metoder. ligen i portionspåsar, och att blandningen Granulerna förpackas lämp- varvid varje påse ger en enhetsdos av det nya saltet. Vattenhaltig sirap innehållande det nya saltet kan framställas på konventionellt sätt.

Kompositioner för rektal administration är de kända farmaceu- tiska formerna för sådan administration exem elvis su osi- I P P torier med kakaosmör-,polyetylenglykol-eller triglycerid- baser.

Kompositioner för parenteral administration är de kända farma- ceutiska formerna för sådan administration, exempelvis sterila lösningar i vattenmedia.

Kompositioner för topisk administration är de kända farmaceu- tiska formerna för sådan administration, ex empelvis salvor, krämer, lotioner och geler. 459 090 Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan innehålla en eller flera konventionella adjuvanter, såsom sötnings- medel, aromatiseringsmedel och färgämnen.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning innehåller i enhetsdosform lämpligen 10-250 mg, speciellt 25-100 mg av det nya saltet.

Det nya saltet enligt föreliggande uppfinning kan användas för behandling av reumatiska sjukdomar och andra inflammato- riska tillstånd pâ människor. Sådana reumatiska sjukdomar - innefattar reumatoid artrit, osteoartrit och ankylotisk spon- dylit. Det nya saltet kan även användas som analgetikum, exempelvis för att ge smärtlindring vid huvudvärk, dental- smärtor, post-episiotomismärtor och smärtor förbundna med dysmenorrhoea.

Dagsdosen av det nya saltet för vuxna är i allmänhet i området 10-500 mg, vanligtvis 30-300 mg, administrerad i enkel eller uppdelade doser.

Det nya saltet enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom direkt saltbildning av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)- propionsyra.

Saltbildningen kan genomföras i vatten- eller icke-vattenhaltigt flytande medium. Exempelvis kan (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)- propionsyra portionsvis sättas till en vattenlösning av den stökiometriska mängden av N-metyl-D-glukamin. Alternativt kan en lösning av syran i etanol sättas till vattenlösningen av den stökiometriska mängden av aminen. Det fasta saltet kan isoleras från vattenlösningen därav på konventionellt sätt, exempelvis genom indunstning till torrhet.

Saltbildningen kan ske i ett lämpligt hett organiskt lösnings- medel, som därefter kyles till kristallisation av det nya saltet. Lämpliga lösningsmedel som kan användas innefattar exempelvis isopropanol, tetrahydrofuran, bis(metoxietyl)eter 459 090 och 4-metyl-l,3-dioxolan-2-on. När tetrahydrofuran användes, föredrager man att inkludera en liten mängd, exempelvis 2 % volym/volym vatten i lösningsmedlet vid saltbildnings- steget för att underlätta upplösningen av syran och därefter avlägsna vattnet genom azeotrop destillation, innan produkten kristalliseras.

På detta sätt erhålles det nya saltet i mycket högt utbyte, och denna metod utgör en föredragen metod för framställning av det nya saltet enli gt föreliggande upp- finning.

Vi har överraskande funnit att när isopropanol användes som lösningsmedel för saltbildning och kristallisation, nästa kvantitativt utbyte av det nya saltet, och anv av isopropanol är särskilt föredragen. erhålles ändningen Vi har funnit att med ovan beskrivna förfaranden, kristallisation av produkten, form, innefattande erhålles det nya saltet i en som är lättare filtrerbar än motsvarande natriumsalt framställt enligt ett liknande förfarande. Detta utgör en distinkt fördel för framställningen av det nya saltet enligt uppfinningen i kommersiell skala. I fast form är det nya saltet enligt föreliggande uppfinning stabilt och icke-hygro- skopiskt och har fördelen av förbättrad stabil itet mot ljus jämfört med huvudsyran (+)-2-(2-fluor- 4-bifenylyl)propionsyra.

Uppfinningen åskådliggöres med följande icke-b egränsande exemr pel, i vilka uttrycket " aktiv beståndsdel" avser N-metyl-D- glukaminsaltet av (+)-2-(2-fluor-4~bifenylyl)propionsyra och temperaturerna anges i Celsius-grader. 459 090 Exemgel 1 En blandning av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra (567 g, 2,32 mol), N-metyl-D-glukamin (453,5 g, 2,32 mol) och isopropanol (5250 ml) upphettades till 70-800 till bild- ning av en lösning. Lösningen klarades genom filtrering genom en het kiselgurdyna, vilken därefter tvättades med het iso- propanol (550 ml). Det kombinerade filtratet och tvättväskan omrördes och kyldes till 0-50 och gav en kristallin produkt.

Produkten samlades genom filtrering, tvättades med iskall isopropanol (500 ml) och torkades i vakuum vid 500. Man erhöll N-metyl-D-glukaminsaltet av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propion- syra, amp. 1is,s-11s°. 1657]? (C=l ae vikt/volym i etanol) -2l,60. Utbytet av erhållet salt var l006,8 g, vilket mot- svarar 98,6 % av det teoretiska värdet.

Exemgel 2 En blandning av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra (2,44 g, 0,01 mol), N-metyl-D-glukamin (l,95 g, 0,01 mol), tetrahydro- furan (50 ml) och vatten (l mol) upphettades till bildning av en lösning. Vattnet avlägsnades från blandningen genom azeotrop destillation, 22 ml av destillatet som samlades ersattes med 22 ml torr tetrahydrofuran. Den erhållna heta lösningen klara- des genom filtrering genom en het kiselgurdyna och kyldes därefter under omrörning till 50. Den erhållna kristallina fasta substansen samlades genom filtrering, tvättades med is- kall tetrahydrofuran (5,0 ml) och torkades i vakuum vid 500.

Man erhöll N-metyl-D-glukaminsaltet av (+)-2-(2-fluor-4-bi- fenylyl)propionsyra, smp. ll5,5-1180, ¿@]šl (C=l % vikt/volym i etanol) -21,60. Utbytet av erhållen produkt var 4,19 g, vilket motsvarar 95,4 % av det teoretiska värdet. 459 090 Exemgel 3 Tabletter framställes av följande beståndsdelar: Viktdelar Aktiv beståndsdel 50,0 Laktos 78,5 Polyvinylpyrrolidon 5,0 Majsstärkelse 15,0 Magnesiumstearat 1,5 Den aktiva bestândsdelen, laktos och en del av stärkelsen blandas och granuleras med en lösninganrpolyvinylpyrrolidonen i etanol. Granulatet blandas med magnesiumstearatet och resten av stärkelsen och blandningen pressas i en tabletterings- maskin till tabletter innehållande 50,0 mg av den aktiva be- ståndsdelen.

Exemgel 4 Kapslar framställes på följande sätt. En blandning av den aktiva beståndsdelen (45 viktdelar) och laktospulver (205 vikt- delar) fylles i hårdgelatinkapslar, varvid varje kapsel inne- håller 45 mg av den aktiva beståndsdelen.

Exemgel 5 Vid framställningen av suppositorier införlivas l0O viktdelar av den finmalda aktiva beståndsdelen i 1214 viktdelar tri- glycerid-suppositoriebas och blandningen formas till supposi- torier vardera innehållande l00 mg av den aktiva bestândsdelen. 459 090 Exemgel 6 Flaskor innehållande en lösning för injektion framställes av följande beståndsdelar: Aktiv beståndsdel 1100 g Mannitol ll0O g Vatten till ll liter Den aktiva beståndsdelen och mannitolen upplöses i en del av vattnet och volymen justeras till ll liter. Den erhållna lösningen steriliseras genom filtrerinš och fylles i sterila flaskor vardera innehållande l,65 ml lösning. V*

Claims (11)

459 090 3 PATENTKRAV
1. l. N-metyl-D-glukaminsalt av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)- propionsyra.
2. 2. Farmaceutiska kompositioner innefattande N-metyl-D- glukaminsaltet av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra till- sammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare.
3. 3. Farmaceutiska kompositioner enligt patentkravet 2 i enhetsdosform. _
4. 4. Farmaceutiska kompositioner enligt patentkravet 3 i form av tabletter, kapslar, granuler, parenterala injektioner. suppositorier eller
5. 5. Förfarande för framställning av N-metyl-D tet av (+)-2-(2-fluor-4 -glukaminsal- -bifenylyl)propionsyra, vilket inne- fattar direkt saltbildning av (+)-2-(2-fluor-4 -bifenylyl)- propionsyra.
6. 6. Förfarande enligt patentkravet 5, vilket innefattar direkt saltbildning av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra i ett organiskt lösningsmedelsmedium.
7. 7. Förfarande enligt patentkravet 6, i vilket saltbild- ningen sker i ett hett organiskt lösningsmedel, som därefter kyles för att åstadkomma kristallisation av saltet.
8. 8. Förfarande enligt patentkravet 7, i vilket det orga- niska lösningsmedlet innefattar isopropanol, tetrahydrofuran, bis(metoxietyl)eter eller 4-metyl-l,3-dioxolan-2-on.
9. 9. Förfarande enligt patentkravet 8, i vilket det orga- niska lösningsmedlet är isopropanol.
10. 10. Förfarande enligt patentkravet 8, i vilket saltbild- ningen sker i het vattenhaltig tetrahydrofuran, vatten avlägs- 459 090 nas från den erhållna lösningen genom azeotrop destillation och den resulterande lösningen kyles för att åstadkomma kris- tallisation av saltet.
11. ll. N-metyl-D-glukaminsalt av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)É propionsyra till användning som antiinflammatoriskt, analge- tiskt och antipyretiskt medel.