KR20040079987A - 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 - Google Patents
클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040079987A KR20040079987A KR10-2004-7012110A KR20047012110A KR20040079987A KR 20040079987 A KR20040079987 A KR 20040079987A KR 20047012110 A KR20047012110 A KR 20047012110A KR 20040079987 A KR20040079987 A KR 20040079987A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- thieno
- chlorophenyl
- dihydro
- methyl
- acetate
- Prior art date
Links
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 title description 5
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
본 발명에 따른 신규 다형체는 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는다.
Description
메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로겐 설페이트는 INN(국제적 일반 명칭)이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트인 공지의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 약제 활성 성분이다.
클로피도그렐 히드로겐 설페이트는 HU 197,909의 대응 특허인 EP 281,459에 최초로 개시되었다. 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또한 상기 특허 명세서에 최초로 개시되었다. 상기 특허에 따르면, 상기 히드로클로라이드 염은 디에틸 에테르 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키고, 이 염을 염화수소를 함유하는 디에틸 에테르로 침전시키므로써 제조된다. 상기 특허 명세서에서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드는 융점이 117℃이고, 광회전 [α]D 20이 +62.23°(c = 1.82, 메탄올)인 것으로 특징된다. 그러나, 상기 특허는 상기 생성물의 결정형에 대해 전혀 개시 개시하고 있지 않으며, 결정형을 특징짓는 IR 또는 X선 분말 회절 데이타도 전혀 개시하고 있지 않다.
HU 215,957에 따르면, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드는 클로피도그렐 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 이 염을 염화수소를 함유하는 디에틸 에테르로 침전시키므로써 유사하게 제조된다. 상기 특허에서, 생성물은 융점이 130-140℃이고, 광회전[α]D 20이 +63°(c = 1, 메탄올)인 것으로 특징된다. 또한, 생성물의 결정형에 대해 교시하는 바가 전혀 없으며, 생성물의 특징이 되는 IR 또는 X선 분말 회절 데이타 또한 개시하고 있지 않다.
WO98/51681, WO98/51682, WO98/51689 및 WO2000/27840에 따르면, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드는 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 무수 기체상 염화수소를 상기 용액에 도입시키고, 형성된 결정을 여과에 의해 분리시키므로써 제조된다. 염화수소 염은 융점이 130-132℃이고, 광회전 [α]D 20이 +60°인 것으로 특징된다. 이들 문헌에는 상기 생성물의 결정형에 대해 개시하고 있지 않으며, 생성물의 특징이 되는 IR 또는 X선 분말 회절 데이타 또한 언급하고 있지 않다.
따라서, 균일한 결정형의 클로피도그렐 히드로클로라이드는 종래 기술에서 개시되어 있지 않으나, 한편으로는, 약제 산업에서 균일한 다형체의 활성 성분이 강력하게 요구되었다. 여러 다형체는 중요한 특성(예를 들어, 용해 속도, 생체이용율, 화학적 안정성)에 있어서 서로 현저히 상이한 것으로 공지되어 있다. 또한, 기술적인 견지에서, 여러 다형체의 후처리 및 가공 특성(예를 들어, 여과성, 건조, 용해도, 정제로 압축되어야 하는 준비성)은 서로 현저히 다르기 때문에 산업적 규모로 재현가능한 방식으로 제조될 수 있는 형태적으로 균일한 약제 활성 성분이 강력하게 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 산업적 규모로 재현가능한 방식으로 제조될 수 있는, 상기 요건에 부합하는 균일한 형태를 갖는 클로피도그렐 히드로클로라이드 중합체를 제공하는 데 있다.
상기 목적은 본 발명의 신규한 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 다형체에 의해 달성된다.
본 발명은 클로피도그렐 히드로클로라이드의 신규한 두가지 균일한 결정형이 하기 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다는 놀라운 인식에 기초한다. 본 발명의 신규한 다형체의 융점은 종래 기술에 개시된 데이타와는 상당히 다르다.
본 발명에 따르면, 표 1 및 도 1에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는 화학식(I)의 신규한 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물이 제공된다.
표 1
회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 I형 다형체)
본 발명에 따르면, 표 2 및 도 2에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는 화학식(I)의 신규한 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물이 제공된다.
표 2
회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 II형 다형체)
본 발명은 클로피도그렐 히드로클로라이드의 신규한 다형체, 이의 제조 방법, 이러한 신규한 다형체를 포함하는 약제 조성물, 및 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료를 위한 신규한 다형체의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 제 I 형 및 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물, 이러한 신규한 다형체의 제조 방법, 이러한 신규한 다형체를 포함하는 약제 조성물, 및 이러한 신규 다형체의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료를 위한 용도에 관한 것이다:
신규한 제 I형 결정형의 분말 회절 패턴은 하기 조건 하에서 측정되었다.
장비: PHILPS - XPERT PW 3710 분말
회절 분석계
방사선: CuKα(λ: 1.54190L)
단색화장치(Monochromator) : 그라파이트
여기 전압(exciting voltage): 40kV
양극 전류: 30Ma
방법 :
표준 기준 물질 : SRM 675
미카(Mica) 분말(합성 플루오로그라파이트), 시리얼 넘버 981307
측정은 연속적임:스캔: 4.5°- 35.00°
단계 사이즈: 0.04°
샘플: 평면, 폭 0.5mm, 수정 홀더내, 실온에서 측정되고 저장됨.
또한, 본 발명에 따르면, 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서,
a) 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하고, 제 I형 결정형 다형체를 분리시키거나;
b) 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물로부터 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 재결정화시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
이극성 비양성자성 용매로서, 바람직하게는, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
이보다 덜 극성인 비양성자성 용매로서, 바람직하게는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
극성 용매로서, 바람직하게는, 저급 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올, n-프로판올, 또는 2-프로판올)이 사용될 수 있다.
상기 공정 a)에 따르면, 용매로서 특히 유리하게는 아세톤 또는 에틸 아세테이트 또는 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 공정 b)에 따르면, 용매로서 특히 유리하게는 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 공정 a)는 바람직하게는, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 염기를 상기 용매중 어느 하나에 용해시킨 후, 이 용액을 상기 용매중 어느 한 용매와 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합시키므로써 수행될 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 실온에서 수행되며, 이 때 혼합물이 냉각된다. 침전된 제 I형 결정형 다형체는 여과 또는 원리 분리에 의해 분리되어 세척되고 건조된다.
상기 공정 b)는 이극성 비양성자성 용매 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물로부터 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 재결정화시키므로써 수행될 수 있다. 출발물질로서, 형태적으로 불균일 또는 무정형 또는 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드가 사용될 수 있다. 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용해는 가열 하에서, 바람직하게는, 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다. 이 혼합물은 여과되고, 여액은 냉각되거나, 대략 실온의 온도로 냉각된다. 결정의 침전은 임의로 소량의 제 I형 결정형의 결정인 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드와 함께 접종되므로써 촉진될 수 있다. 유리하게는, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 비점으로 가열하고, 이 용액을 먼저 실온으로 냉각시킨 후, -20 내지 15℃의 온도로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과 또는 원심분리에 의해 분리하여 세척하고 건조시켜 수행할 수 있다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 화학식(I)의 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 이극성 비양성자성 용매, 또는 이의 혼합물에 용해시키는 단계, 이 용액을 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하는 단계 및 제 II형 결정형 다형체를 분리시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
이극성 비양성자성 용매로서, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
특히 유리하게는, 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물로 공정을 수행하므로써 진행시킬 수 있다.
상기 공정의 실현하기 위한 바람직한 형태에 따르면, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트는 이극성 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물에 용해되고, 이 때, 이극성 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물과 함께 형성된 염화 수소 용액이 첨가된다. 특히 유리하게는, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 염기를 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 염화 수소를 함유하는 에틸 아세테이트를 첨가하므로써 진행시킬 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 침전된 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드는 여과 또는 원심분리에 의해 분리되어, 세척되고 건조된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 불활성 고체 또는 액체 약제 담체 및/또는 보조제와 함께, 활성 성분으로서 화학식(I)의 제 I형 및 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 드라제, 용액, 일릭서, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 비경구 약제 조성물은 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사액일 수 있다.
약제 조성물은 통상적인 약제 담체 및/또는 보조제를 함유할 수 있다. 이를 위해, 예를 들어, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 사용될 수 있다. 캡슐의 벽이 담체로서 기능할 수 있기 때문에, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라킨 캡슐이 종종 담체 없이 제조될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 정제, 분말, 캡슐, 환, 샤세 및 로젠지일 수 있다.
좌제는 담체로서 예를 들어 저융점 왁스(예를 들어, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터)를 함유한다. 좌제는 왁스를 녹이고, 용융된 왁스에 활성 성분을 균질하게 분포시키므로써 제조될 수 있다. 이에 따라 얻어진 용융된 혼합물을 적합한 형태의 모울드에 붓고, 냉각시키면서 고화시킨다.
정제는 활성 성분을 적합한 담체와 혼합하고, 혼합물을 적합한 형태 및 크기의 정제로 압축시키므로써 제조될 수 있다.
분말은 미분된 활성 성분을 미분된 담체와 혼합하므로써 제조될 수 있다.
액체 조성물은 활성 성분이 지속적인 방식으로 방출될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 수용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액이 유리하다. 비경구 투여에 적합한 액체 약제 조성물은 바람직하게는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액의 형태로 제조될 수 있다.
투여에 적합한 수용액은, 임의로 적합한 안정화제, 농후제, 착색제 및 감미제를 첨가하면서, 활성 성분을 물에 용해시키므로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질(예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 그 밖의 현탁화제)의 존재 하에서 수중에 활성 성분을 현탁시키므로써 제조될 수 있다.
고체 약제 조성물의 또 다른 형태는 사용 직전에 액체 제형으로 전환되어 액체로서 경구적으로 투여된다. 이러한 액체 조성물은 임의로 안정화제, 완충제, 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 분산제, 농후제 등을 함유할 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 목적하는 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 투여 단위는 적합한 개별 양의 활성 성분을 함유하는 패키지 형태(예를 들어, 패키지 또는 바이알내 정제 또는 캡슐, 또는 앰푸울내 분말)로 시판될 수 있다. 용어 "투여 단위"는 캡슐, 정제, 로젠지 및 적합한 수의 투여 단위를 함유하는 패키지를 포함한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 혼합물을 생약 형태로 만드는 것을 포함하여 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 그 자체로 공지되어 있는 약제업의 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물 이외에 추가로 적합한 약제 활성 성분을 함유할 수 있다.
제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 일일 용량은 주어진 경우의 상황(예를 들어, 환자의 상태 및 체중, 치료되어야 하는 상태의 중증도, 투여 방식 등)에 의존하며, 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 약제 활성 성분으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는 약제 활성 성분으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이점은 신규한 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 다형체가 균일한 형태로 존재하여 용해 속도, 생체이용성, 화학적 안정성, 후처리 및 가공(여과성, 건조, 정제화 특성 등)과 관련하여 재현가능한 특성을 갖는다는 데 있다. 이러한 본 발명의 신규한 다형체는 산업적 규모로 용이하게 재현할 수 있는 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 기술될 것이나, 본 발명의 보호 범위가 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예
1
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 35ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이때 기체상 염화수소로 포화된 테트라히드로푸란 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트(snow-white) 결정을 여과하고, 냉각된 테트라히드로푸란을 세척하였다. 이에 따라, 2.6g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 75%. 융점: 140-141℃
실시예
2
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 4ml의 아세톤과 5ml의 에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 이때 염화 수소를 함유하는 1.3g의 2-프로판올(31g HCl/100g 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라, 2.92g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 85%. 융점: 140-141℃
실시예
3
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 20ml의 에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 이때 염화 수소를 함유하는 2.5g의 에틸 아세테이트(14g HCl/100g 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 테트라히드도푸란으로 세척하였다. 이에 따라, 2.92g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 85%. 융점: 140-141℃
실시예
4
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 40ml의 비등하는 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 테트라히드도푸란으로 세척하였다. 이에 따라, 2.5g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 70%. 융점: 140-141℃
실시예
5
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 70ml의 아세톤과 30ml의 디이소프로필 에테르의 비등하는 혼합물에 용해시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라, 2.2g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 65%. 융점: 140-141℃
실시예
6
제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 실온에서 10ml의 아세톤과 10ml의 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 이때 염화수소를 함유하는 2.5g의 에틸 아세테이트(14g HCl/100g 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라, 2.2g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 64%. 융점: 143-144℃
Claims (25)
- 하기 표 1 및 도 1에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물:표 1회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 I형 다형체)
- 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서,a) 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를, 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하고, 제 I형의 결정형 다형체를 분리시키거나;b) 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물로부터 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 재결정화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a) 또는 b)가 이극성 비양성자성 용매로서 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a) 또는 b)가 덜 극성인 비양성자성 용매로서 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디이소프로필 에테르, 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a) 또는 b)가 극성 용매로서 저급 지방족 알코올, 바람직하게는, 에탄올, n-프로판올 또는 2-프로판올을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 공정 a)가 용매로서 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 b)가 용매로서 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항 또는 제 6항에 있어서, 공정 a)가 실온에서 염 형성을 수행한 후 반응 혼합물을 냉각시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 b)가 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 가열한 후, 이 용액을 냉각시키므로써 재결정화를 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 용매의 비점으로 가열한 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 -20℃ 내지 +15℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 불활성 고체 또는 액체 약제 담체 및/또는 보조제와 함께, 활성 성분으로서, 화학식(I)의 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 포함하는약제 조성물.
- 화학식(I)의 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 이 혼합물을 생약 형태로 만드는 것을 포함하여 제 11항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
- 약제 활성 성분으로서 사용하기 위한 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물.
- 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는 약제 활성 성분으로서의 용도.
- 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료 방법.
- 하기 표 2 및 도 2에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식(I)의 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물:표 2회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 II형 다형체)
- 화학식(I)의 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 이극성 비양성자성 용매, 또는 이의 혼합물에 용해시키는 단계, 이 용액을 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하는 단계 및 제 II형 결정형 다형체를 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 비양성자성 용매로서 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 용매로서 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 17항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 염 형성을 실온에서 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 불활성 고체 또는 액체 약제 담체 및/또는 보조제와 함께, 활성 성분으로서, 화학식(I)의 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 포함하는 약제 조성물.
- 화학식(I)의 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 이 혼합물을 생약 형태로 만드는 것을 포함하여 제 21항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
- 약제 활성 성분으로서 사용하기 위한 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물.
- 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는 약제 활성 성분으로서의 용도.
- 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0200438 | 2002-02-06 | ||
| HU0200438A HUP0200438A3 (en) | 2002-02-06 | 2002-02-06 | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000157 WO2003066637A1 (en) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040079987A true KR20040079987A (ko) | 2004-09-16 |
Family
ID=89980128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7012110A KR20040079987A (ko) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050113406A1 (ko) |
| EP (1) | EP1474427A1 (ko) |
| JP (1) | JP2005522441A (ko) |
| KR (1) | KR20040079987A (ko) |
| AU (1) | AU2002353251A1 (ko) |
| BG (1) | BG108868A (ko) |
| CZ (1) | CZ2004901A3 (ko) |
| EA (1) | EA007119B1 (ko) |
| HR (1) | HRP20040741A2 (ko) |
| HU (1) | HUP0200438A3 (ko) |
| IS (1) | IS7385A (ko) |
| PL (1) | PL370038A1 (ko) |
| SK (1) | SK3362004A3 (ko) |
| WO (1) | WO2003066637A1 (ko) |
| YU (1) | YU69604A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| EP1713812A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-10-25 | Zentiva, a.s. | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
| US7629465B2 (en) * | 2004-03-05 | 2009-12-08 | Ipca Laboratories Ltd. | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate |
| CN1938319B (zh) * | 2004-04-09 | 2010-05-12 | 韩美药品株式会社 | 结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、其制备方法及含其的药物组合物 |
| CN1997647A (zh) * | 2004-04-20 | 2007-07-11 | 赛诺菲-安万特 | 氯吡格雷盐及其多晶型物 |
| CN1997648A (zh) * | 2004-04-20 | 2007-07-11 | 赛诺菲-安万特 | (+)－(S)－α－(2－氯苯基)－6,7－二氢噻吩并[3,2－C]吡啶－5(4H)乙酸甲酯氢溴酸盐，即氯吡格雷氢溴酸盐的多晶型物 |
| WO2005117866A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| EP1674468A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-28 | Ratiopharm GmbH | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| WO2007029080A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride |
| WO2007029096A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride |
| KR20070066518A (ko) * | 2005-12-22 | 2007-06-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| WO2008004249A2 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| WO2008134600A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US7985859B2 (en) * | 2007-05-30 | 2011-07-26 | Wockhardt Ltd. | Processes for the preparation of clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| EP3100728B1 (en) | 2009-05-13 | 2019-11-20 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| CN102120745B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-04-10 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸氯吡格雷的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
-
2002
- 2002-02-06 HU HU0200438A patent/HUP0200438A3/hu unknown
- 2002-12-20 WO PCT/HU2002/000157 patent/WO2003066637A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 KR KR10-2004-7012110A patent/KR20040079987A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 EP EP02788271A patent/EP1474427A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-20 AU AU2002353251A patent/AU2002353251A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 YU YU69604A patent/YU69604A/sh unknown
- 2002-12-20 SK SK336-2004A patent/SK3362004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 EA EA200401025A patent/EA007119B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 PL PL02370038A patent/PL370038A1/xx unknown
- 2002-12-20 JP JP2003566010A patent/JP2005522441A/ja active Pending
- 2002-12-20 US US10/504,042 patent/US20050113406A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 CZ CZ2004901A patent/CZ2004901A3/cs unknown
-
2004
- 2004-08-05 IS IS7385A patent/IS7385A/is unknown
- 2004-08-17 HR HRP20040741 patent/HRP20040741A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 BG BG108868A patent/BG108868A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1474427A1 (en) | 2004-11-10 |
| SK3362004A3 (sk) | 2005-03-04 |
| AU2002353251A1 (en) | 2003-09-02 |
| US20050113406A1 (en) | 2005-05-26 |
| JP2005522441A (ja) | 2005-07-28 |
| BG108868A (en) | 2005-09-30 |
| EA200401025A1 (ru) | 2004-12-30 |
| IS7385A (is) | 2004-08-05 |
| HUP0200438A2 (hu) | 2003-09-29 |
| HRP20040741A2 (en) | 2004-12-31 |
| EA007119B1 (ru) | 2006-06-30 |
| HU0200438D0 (en) | 2002-04-29 |
| WO2003066637A1 (en) | 2003-08-14 |
| HUP0200438A3 (en) | 2003-10-28 |
| PL370038A1 (en) | 2005-05-16 |
| CZ2004901A3 (cs) | 2005-02-16 |
| YU69604A (sh) | 2006-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040079987A (ko) | 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 | |
| JPH09169768A (ja) | チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 | |
| EP1927595B1 (en) | Salts of clopidogrel and process for preparation | |
| JP4763594B2 (ja) | オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 | |
| PT1641787E (pt) | Dicetopiperazinas substituídas e sua utilização como antagonistas da oxitocina | |
| WO1988009792A1 (en) | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use | |
| JPH0344392A (ja) | ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 | |
| EP1259515A2 (en) | Thienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents | |
| WO2006023676A1 (en) | Clopidogrel napsylate salt | |
| US20060100231A1 (en) | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH1036374A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| CN101400683A (zh) | 奥氮平的制备方法 | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs | |
| JPH0641461B2 (ja) | ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤 | |
| JPH02290878A (ja) | ベンゾチエノ（フロ）ピリジン誘導体 | |
| JPH03163079A (ja) | キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤 | |
| JPH047750B2 (ko) | ||
| JP2003137889A (ja) | チエノピリジン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |