Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SA518400666B1 - طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان - Google Patents

طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان Download PDF

Info

Publication number
SA518400666B1
SA518400666B1 SA518400666A SA518400666A SA518400666B1 SA 518400666 B1 SA518400666 B1 SA 518400666B1 SA 518400666 A SA518400666 A SA 518400666A SA 518400666 A SA518400666 A SA 518400666A SA 518400666 B1 SA518400666 B1 SA 518400666B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
alkyl
butyllithium
Prior art date
Application number
SA518400666A
Other languages
English (en)
Inventor
- جونج بارك إون
- سونج يون جي
أوك بارك سو
تشوي سونجيو
بارك سي-هوان
- سيوب سونج كوانج
جو كيم مين
جيونج سيو هي
يون هي-كيون
كونج يونجيو
Original Assignee
.دايوونج فارماسوتيكال كو.، ليمتد
جرين كروس كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .دايوونج فارماسوتيكال كو.، ليمتد, جرين كروس كوربوريشن filed Critical .دايوونج فارماسوتيكال كو.، ليمتد
Publication of SA518400666B1 publication Critical patent/SA518400666B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B51/00—Introduction of protecting groups or activating groups, not provided for in the preceding groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بطريقة محسنة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان diphenylmethane والذي يكون فعالًا كمثبط لناقل الجلوكوز glucose المشترك القائم على الصوديوم sodium-dependent glucose cotransporter (SGLT)، يتم إجراء الطريقة بواسطة طريقة تخليق تقاربي والتي بها يتم تخليق كل مجموعة رئيسية بشكل منفصل ثم تقترن. وعلى هذا النحو، بالمقارنة بطريقة تخليق خطية مبينة في الوثائق المتواجدة حاليا، يكون مسار التخليق مدمجا ويمكن زيادة الإنتاج، ويمكن تقليل عوامل الخطر المتأصلة في مسار التخليق الخطي. علاوة على ذلك، يكون للشكل البلوري للمركب المنتج وفقاً للطريقة خصائص فيزيوكيميائية فائقة، وبالتالي يمكن استخدامها بشكل فعال في مجالات مثل تصنيع الأدوية. شكل 1.

Description

طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان ‎Method for Producing Diphenylmethane Derivative‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ‎Gly‏ الاختراع الحالي بطريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان ‎diphenylmethane‏ وبشكل أكثر تحديداً بطريقة محسنة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان ‎diphenylmethane‏ والذي هو مفيد كمثبط لناقل الجلوكوز المشترك القائم على الصوديوم ‎sodium-dependent glucose‏ ‎.(SGLT) cotransporter 5‏ يسمح ناقل الجلوكوز المشترك القائم على الصوديوم ‎sodium-dependent glucose‏ ‎(SGLT)cotransporter‏ بنقل ‎+Na‏ الذي يتم وفقاً لحدوث تدريج التركيز» ‎Ag‏ نفس ‎coll‏ ‏يسمح بنقل الجلوكوز ‎glucose‏ والذي يتعارض مع حدوث تدريج التركيز. حالياً؛ تم استنساخ اثنين من الأشكال الإسوية الهامة ل ‎SGLT‏ وهي المعروفة ب 561-11 3 ‎.SGLT2‏ يقع 56111 في 0 الأمعاء ‎intestines‏ ؛ الكلى ‎kidney‏ ؛ والقلب ‎heart‏ « وبنظم نقل الجلوكوز القلب ‎cardiac‏ ‏008 من خلال التعبير الوراثي له. ونظراً لأن 561-11 ناقل عالي ‎dil)‏ منخفض السعة؛ فهو مسئول عن جزءٍ فقط من إعادة امتصاص الجلوكوز الكلوي ‎renal glucose‏ 07 .. وعلى العكس من ذلك»؛ فإن 561-12 هو ناقل منخفض الألفة؛ عالي السعة والذي يقع في المقام الأول في النطاقات القمية للخلايا الظهارية في النبيب الملفف الداني المبكر. في الأفراد الأصحاء؛ يتم إعادة امتصاص ‎reabsorption‏ أكثر من 9699 من جلوكوز البلازما ‎plasma glucose‏ والذي يتم ترشيحه في الكبيبات الكلوية ‎«renal glomeruli‏ ويتم إفراز أقل من 961 من إجمالي الجلوكوز المرشح في البول ‎urine‏ تشير التقديرات إلى أنه يتم تعزيز 9690 من ‎sale)‏ امتصاص الجلوكوز الكلوي بواسطة 56112 وبتم توسط ال 9610 المتبقية بواسطة 1 في النبيب المستقيم الداني المتأخر. ليس للطفرة الوراثية ل 561-12 أي آثار عكسية 0 خاصة على أيض الكربوهيدرات ‎carbohydrate metabolism‏ ومع ذلك؛ تحدث زبادة في إفراز الجلوكوز حوالي 140 جم يومياً تبعاً للطفرة. ووفقاً لدراسات الطفرة البشرية؛ كان 561-72
محل أهمية كموضوع للدراسات العلاجية بسبب تقدير أن 561-12 هو المسؤول عن ‎sale]‏
امتصاص معظم الجلوكوز الكلوي ‎.renal glucose‏
يكشف منشور براءة الاختراع الأمريكي الذي تم الكشف عنه رقم 2015/0152075 عن مركب
يحتوي على شق داي فينيل ميثان ‎diphenylmethane‏ والذي له نشاط مثبط على ‎SGLT2‏ ‏5 وطريقة إنتاجه. تكشف الوثيقة عن أن مركب مشتق داي فينيل ميثان فعال لعلاج مرض السكري
في ضوء حقيقة أن مركب مشتق داي فينيل ‎lise‏ يظهر تأثير مثبط ممتاز لنشاط 561-12
البشري ويقلل بشكل كبير من إفراز السكر البولي في الحيوانات بالمقارنة بداباجليفلوزين والذي هو
معروف ‎fam‏ كمثبط ل 112ا56. بالإضافة إلى ذلك» يكشف منشور براءة الاختراع الأمريكي
0 الجلوكوز المشترك القائم على الصوديوم 1 ‎sodium-dependent glucose‏
‎(SGLT1) cotransporter 1‏ وناقل الجلوكوز المشترك القائم على الصوديوم 2 ‎(SGLT2)‏ ‏في مثال 172 من منشور براءة الاختراع الأمريكي المكشوف رقم 2015/0152075 أو ما شابه ذلك؛ يتم الكشف عن طريقة لإنتاج مركب داي فينيل ميثان 028 بنفس الطريقة كما في مخطط التفاعل 1 التالى.
‏5 تتعلق البراءة الأمريكية 9340521 بطريقة تثبيط مزدوجة لناقل الجلوكوز المعتمد على الصوديوم 1 66) وناقل الجلوكوز المعتمد على الصوديوم 2 ‎(SGLT2)‏ الموجود في الأمعاء والكلى باستخدام مركبات بها شطر داي فينيل ميثان. يتعلق الطلب الدولي رقم 2012/165914 بمركب يحتوي على شق داي فينيل ميثان ذو نشاط مُتْبّط ضد ناقل الجلوكوز المعتمد على الصوديوم 2 ‎(SGLT2)‏ الموجود في الأمعاء والكلى
‏0 وتركيبة دوائية تشتمل على نفس المُكوّن النشط» الذي يكون مفيدًا للوقاية من أو علاج داء السكري ‎diabetes‏ . تكشف ‎BAIHUA XU ET AL‏ عن مجموعات أريل جلوكوسيد بها استبدال عند الموضع 4 كناقل مشترك قوي وانتقائي لمثبطات جلوكوز كلوي معتمد على الصوديوم 2 ‎(SGLT2)‏ لعلاج مرض السكر من النوع الثاني" يكشف ‎BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY‏
‎LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL‏ عن سلسلة من مجموعات أريل-© جلوكوسيد بمجموعات استبدال متنوعة عند الموضع 4 من حلقة أريل ‎aryl ring‏ البعيدة تم تخليقها وتقييمها لتثبيط ‎hSGLTI‏ و 5561-12. الوصف العام للاختراع ‎i 5‏ الجانب الأول للاختراع طريقة لإنتاج مركب له الصيغة التالية ‎of]‏ الطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية: (1) مفاعلة مركب له الصيغة 2 التالية مع مركب له الصيغة التالية 3 واخضاع الناتج لتفاعل تحويل إلى حلقة؛ للحصول على مركب له الصيغة 4 التالية؛ )2( إخضاع مركب له الصيغة 4 للمعالجة بالألدهايد أو الأميد؛ متبوعًا بمفاعلة الناتج مع مركب 10 له الصيغة التالية 5 وإجراء ‎(Ja)‏ للحصول على مركب له الصيغة 6 التالية؛ و )3( مفاعلة مركب له الصيغة 6 مع مركب له الصيغة التالية 7 ونزع مجموعة الحماية والاختزال؛ ‎{Fornmla 1a] {Formula 2} [Formula 3}‏ ‎Fat.‏ ‏ٍ و ‎{dn A Po a‏ ‎I I { 8 3 A HA Se +‏ 2 ‎i 1 re‏ و اا ا اا ام ا ‎Ty, ros‏ مي 0 ‎he‏ ‎HOF 1 Crd a‏ ‎OH‏ ‎{Formula 7)‏ ]6 مصعم ]5 ‎{Formula 4] [Formula‏ ‎AT. ni AO‏ ‎SANK 2 fn LX PGT TY‏ $ ‎NY RG‏ “موم ) 8 4 يوي ‎WW:‏ ‏1 م : ‎ge‏ #7 5 > . يح ‎ORG‏ 8 فى الصيغ؛ ‎find A‏ الأكسجين ‎(O)‏ أو الكبريت (5)؛ © تش [1أو 2؛
‎Jidi PG‏ مجموعة حماية؛ »*' تمثل هالوجين ‎halogen‏ أو 61-7 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ اء 5 ‎Jia Hal‏ كل منها بشكل مستقل هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎Re Ra‏ 8 تمثل ‎LL, (B-1)‏ أو ‎AL, (B-2)‏ والتي بها ‎Re (Rb «Ra‏ يمثل كل ‎Wie‏ بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ هالوجين ¢ Nitro ‏نيترو‎ « cyano ‏؛ سيانو‎ mercapto ‏ميركابتو‎ « hydroxy ‏هيدروكسي‎ « halogen ‏ألكيل ثيو‎ 01-7 « alkyl ‏ألكيل‎ C1-7 ¢ 0X0 ‏أوكسو‎ « carboxy ‏؛ كريوكسي‎ amino ‏أمينو‎ ‎alkoxy ‏ألكوكسي‎ C1-7 « alkynyl ‏ألكاينيل‎ 62-7 « alkenyl ‏ألكينيل‎ C2-7 « alkylthio
C1- - alkenyl ‏ألكينيل‎ C2-7 « alkyl ‏ألكيل‎ C1-7 alkoxy ‏الكوكسي‎ - 01-7 « 0 7 الكيلوكسي ‎C2-7 « alkyloxy‏ ألكاينيل ‎alkynyl‏ - 61-7 الكيلوكسي ‎C3-10 « alkyloxy‏ سيكلو ألكيل ‎C3-7 (cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل ‎C5-10 « cycloalkylthio si‏ سيكلواًلكينيل ‎cycloalkenyl‏ « 3-10 سيكلو الكيلوكسي ‎cycloalkyloxy‏ « 03-10 سيكلو ألكيلوكسي ‎cycloalkyloxy‏ - 61-7 الكوكسي ‎alkoxy‏ « فينيل ‎phenyl‏ - 61-7 ألكيل ‎C1-7 « alkyl‏ ألكيل ثيو ‎alkylthio‏ -فينيل ‎phenyl‏ « فينيل ‎phenyl‏ - 61-7 ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ مونو ‎mono 5‏ - أو داي ‎di‏ - - 61-7 ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ ؛ مونو ‎mono‏ - أو داي ‎di‏ - - 01-7 ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ - 01-7 ألكيل ‎alkyl‏ « 61-7 ألكانويل ‎alkylamino‏ « 61-7 ألكانويل أمينو ‎alkanoylamino‏ » 61-7 ألكيل كريونيل ‎C1-7 « alkylcarbonyl‏ ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ ¢ كاريامويل ‎carbarmoyl‏ ؛ مونو ‎MONO‏ - أو داي ‎di‏ ‏- - 01-7 ألكيل كاربامويل ‎alkyl carbamoyl‏ « 01-7 ألكيل سلفونيل أمينو ‎alkylsulfonylamino 20‏ ¢ فينيل سلفونيل أمينو ‎phenylsulfonylamino‏ « 61-7 ألكيل سلفينيل ‎alkylsulfinyl‏ » 66-14 أريل ‎arylsulfanyl (sila‏ » 66-14 أريل سلفونيل ‎arylsulfonyl‏ ‏« -66 أريل ‎dof ¢ aryl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ به من 5- إلى 13ذرة؛ سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات- 61-7 ألكيل ‎alkyl‏ ¢ أو سيكلو ألكيل
غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات- 61-7 الكوكسى ‎alkoxy‏ ‏؛ بها من 5 إلى 10 1ذرات؛ تكون الحلقة © عبارة عن 63-10 سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ 65-10 سيكلو ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ » 66-14 أريل ‎aryl‏ ؛ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ ؛
الألكيل ‎«alkyl‏ الألكينيل ‎alkenyl‏ ؛ الألكاينيل ‎alkynyl‏ ؛ والألكوكسى ‎alkoxy‏ يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو أكثر مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسى ‎hydroxy‏ « سيانو ‎cyano‏ » نيترو ‎Nitro‏ » أمينو ‎amino‏ ‏؛» ميركابتو ‎mercapto‏ « 1-7© ألكيل ‎alkyl‏ » و 62-7 ألكاينيل ‎alkynyl‏ ؛
‎cycloalkyl 0‏ السيكلو ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ « أريل ‎aryl‏ ؛ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ « والسيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال» أو يحتوي على بديل أو ‎SST‏ مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ « نيترو ‎Nitro‏ ¢ أمينو ‎amino‏ » ميركابتو ‎mercapto‏ « 61-4 ألكيل ‎C1-4 4 » alkyl‏ الكوكسى ‎alkoxy‏ ¢ و
‏15 يحتوي كل من الأريل غير المتجانس والسيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس يحتوي كل منها بشكل مستقل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة التي تتكون من نيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ ؛ كبريت ‎sulfur‏ (5) + و اوكسجين ‎oxygen‏ (0) . يُوفُر جانب آخر للاختراع طريقة لإنتاج مركب له الصيغة 1آ ‎Bg‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث تتضكّن الخطوة )1( خطوات:
‏0 (1) مفاعلة مركب له الصيغة 2 مع مركب له الصيغة 3للحصول على مركب له الصيغة التالية 3؛ )2( إخضاع مجموعة أليل من مركب له الصيغة 13 لتفاعل ‎sale)‏ ترتيب وإخضاع الناتج لتفاعل أكسدة أو تفاعل الأوزون متبوعًا بإجراء اختزال» للحصول على مركب له الصيغة التالية 3؛ و
)3( إخضاع مركب له الصيغة ‎d3‏ لتفاعل تحويل إلى حلقة؛ للحصول على مركب له الصيغة 4؛ ‎{Formula 3a} {Formula 3d}‏ ‎AK {y 5 X‏ ‎yr Oa Ry On‏ ‎O *‏ فى الصيغ ‘ تم تحديد ‎Xs n‏ ولا على النحو المُحدَّد فى عنصر الحماية 1 . ‎od‏ جانب آخر للاختراع كون تفاعل تحويل إلى حلقة عبارة عن تفاعل تحويل إلى حلقة باستخدام كاشف ‎Vilsmeier‏ أو تفاعل تحويل إلى حلقة باستخدام مجموعة مغادرة أو ‎dela‏ تحويل إلى ‎dala‏ باستخدام هاليد أو تفاعل تحويل إلى ‎dala‏ باستخدام تفاعل ميتسونوبو ‎Mitsunobu‏ ‎reaction‏ ‏ينص جانب آخر للاختراع على أن الخطوة )2( تتضمّن إخضاع مركب له الصيغة 4 للمعالجة بالألدهايد. للحصول على مركب له الصيغة التالية 4 أ؛ ثم مفاعلة مركب له الصيغة 4 أ مع 0 مركب له الصيغة ‎S‏ ‏[الصيغة 4 أ] 0 ~= 7 في الصيغة؛ ‎Xs n‏ ولا على النحو المُحدّد في عنصر الحماية 1 . ينص جانب آخر للاختراع على أن الخطوة (2) تتضمّن إخضاع مركب له الصيغة 4 للمعالجة 5 بالأميد؛ للحصول على مركب له الصيغة 4 ب التالية؛ ثم مفاعلة مركب له الصيغة 4 ب مع مركب له الصيغة 5؛ [الصيغة 4 ب]
0 ‎QnA X‏ ‎N >‏ 7 0 حيث يتم تحديد ‎Xs n‏ ولا على النحو المُحدَّد فى عنصر الحماية 1 . ‎igh‏ جانب آخر للاختراع أن الطريقة تشتمل ‎Load‏ على تفاعل ألكلة بعد الخطوة (3) و*” يُمثلٌ 61-7 ألكيل. يُوفِر جانب آخر للاختراع أن الخطوة (3) تتضمّن أيضًا عزل مركب يكون فيه الجلوكوز في صورة ‎B‏ ¢ بعد أو أثناء عملية نزع مجموعة الحماية و لاختزال . ينص جانب ‎AT‏ للاختراع على أن الخطوة )3( يتم تنفيذها بالطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية: )1-13( مفاعلة مركب له الصيغة 6 مع مركب له الصيغة 7 في وجود ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎cbutyllithium | 0‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ « بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t-butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم ‎chloride‏ 071890650110//ا0100-ا للحصول على مركب له الصيغة التالية 7؛ )2-13( إخضاع مركب له الصيغة 17 لتفاعلات نزع مجموعة الحماية والمعالجة بالميثيل تحت ظروف حمضية فى وجود الميثانول 3 للحصول على مركب له الصيغة التالية ‎xy}‏ ‏5 (3ب) اختزال مركب له الصيغة ‎OT‏ للحصول على مركب له الصيغة التالية 7ه؛ و (3ج) إدخال مجموعة حماية في مركب له الصيغة 7ه وتسخين الناتج في الكحول ‎alcohol‏ « أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ « أو ‎ha‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وعزل الراسب الناتج وإزالته. للحصول على شكل ‎—f‏ فقط
‎{Formula Taj {Formula 7d] {Formula Tel‏ )~~ 8 4 ‎fe Ax SY { 8 ™ ¢ Sp! 2 Pa‏ { (8 ) ] © ل 8 ) ]1 76 :)| زان © ان لاا ‎SOO‏ ‏بيولا سب ‎KT Ho‏ مب ‎T RG HO‏ “مومع ‎GPG L3H OH‏ فى الصيغ « ‎Jud PG‏ مجموعة حماية وحم ‎Xs Ng Bj‏ على النحو ‎RECA‏ فى عنصر الحماية 1 ينص جانب آخر للاختراع على أن الخطوة (3) يتم تنفيذها بالطريقة التي تشتمل على الخطوات اتتالية: )713( مفاعلة مركب له الصيغة 6 مع مركب له الصيغة 7 في وجود وجود 7- بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎dbutyllithium‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ ؛ بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t-butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم ‎chloride‏ 071890650110//ا0100-ا للحصول على مركب له الصيغة التالية 7؛
0 (2-3) إخضاع مركب له الصيغة 17 لتفاعلات نزع مجموعة الحماية والمعالجة بالميثيل 07 فى ظروف حمضية فى وجود ميثانول ‎methanol‏ ؛ للحصول على مركب له الصيغة التالية 7د؛
)23( اختزال مركب له الصيغة 7ب للحصول على مركب له الصيغة التالية 7ه؛ و (3ج) إدخال مجموعة حماية في مركب له الصيغة 7ه وتسخين الناتج في الكحول ‎alcohol‏ «
5 أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ « أو ‎hs‏ كلوروميثان ‎Jie dichloromethane‏ الراسب الناتج
وإزالته. للحصول على شكل ]-فقط
— 0 1 — ‎{Formula 7d) {Formula Tel‏ ‎P 1 3 CR‏ حصي ور على ‎LI LE SU Sa in‏ ‎h ©‏ ال معد ‎A‏ ‎Ho 1 1 .‏ ب ; ‎“Foch:‏ ات ‎Ho ; ‘dl ag Ha . Seu‏ ا ‎Of‏ فى الصيغ؛ ‎iad PG‏ مجموعة حماية ¢ وحم ‎Xs Ng Bj‏ على النحو المُحدَّد فى عنصر الحماية 1 . ينص جانب آخر للاختراع على أن الخطوة (3) يتم تنفيذها بالطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية: ‎(C13) 5‏ مفاعلة مركب له الصيغة 6 مع مركب له الصيغة 7 في وجود ‎N‏ 7- بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎<butyllithium‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ « بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t=butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد = بروييل ماغنسيوم ‎i-propylmagnesium chloride‏ واخضاع الناتج إلى تفاعلات نزع مجموعة الحماية والمعالجة ‎BRIAN‏ تحت ظروف حمضية فى وجود ميثانول دون تنقية منفصلة؛ للحصول على مركب له الصيغة التالية 7د؛ 0 (3ب”) اختزال مركب له الصيغة 7د للحصول على مركب له الصيغة التالية 7ه؛ و ‎z3 )‏ ’ ( إدخال مجموعة حماية في مركب له الصيغة ‎a7‏ لعزل شكل ‎B‏ فقط وإجراء نزع مجموعة الحماية؛ ‎{Formula 7d} {Formula Ts]‏ 1 1م خب ا 8 الا بم ‎IE‏ نا مكل كلت الخدم اتاج خرص ‎Yor HE 0H‏ “مين ‎a‏ 44 فى الصيغ؛ ‎Bj A‏ و" ‎Xs‏ ‏على النحو المُحدّد فى عنصر الحماية 1. ينص جانب آخر للاختراع على أن الخطوة (3) يتم تنفيذها بالطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية:
— 1 1 — )713( مفاعلة مركب له الصيغة 6 مع مركب له الصيغة 7 في وجود 7- بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎<butyllithium‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ « بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t=butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد = بروييل ماغنسيوم ‎i-propylmagnesium chloride‏ واخضاع الناتج إلى تفاعلات نزع مجموعة الحماية والمعالجة ‎BRIAN‏ تحت الحالة الحمضية فى وجود الميثانول دون تتقية منفصلة؛ للحصول على مركب له الصيغة التالية 7د؛ )773( إدخال مجموعة حماية في مركب له الصيغة 7د للحصول على مركب له الصيغة التالية ‎sts]‏ ‎Jie (23)‏ شكل-8م فقط من مركب له الصيغة 7 و وإجراء الاختزال» ثم إجراء نزع مجموعة الحماية؛ ‎Formula 7d} Formula 71]‏ ‎TO)‏ ّم مسمس ‎SU NI‏ يمسي ‎fr AK‏ ‎onda Aan JOILL‏ ‎Toc, PEROT oon,‏ 0 وم ‎Nr‏ #موع ‎HOT TN an‏ ‎oH O-PS 10‏ في الصيغ؛ ‎Jud PG‏ مجموعة حماية ¢ وحم ‎Xs Ng Bj‏ على النحو المُحدَّد فى عنصر الحماية 1 . ‎idl‏ جانب آخر للاختراع أنه يتم استخدام كل مركب له الصيغة 7 و7- بيوتيل ليثيوم بكمية من 5 إلى 2.5 مكافئات فيما يتعلق بما يعادل 1 من مركب له الصيغة 6. ينص جانب ‎AT‏ من الاختراع على أن الطريقة تشتمل أيضًا على خطوة لإجراء التبلور باستخدام 5 مذيب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من ‎toluene pslall‏ ¢ أسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎(gla « acetate‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ؛ خليط من تيتراهيد روفيوران 007 وداي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ « وخليط من تيتراهيد روفيوران ‎—n 4 tetrahydrofuran‏ هكسان ‎n-hexane‏ ؛ بعد الخطوة (3). ‎Jig‏ جانب آخر للاختراع طريقة لإنتاج مركب له الصيغة ‎Il‏ ‏0 حيث "© ‎Jud‏ 1
— 2 1 — ‎Jig‏ جانب آخر للاختراع طريقة لإنتاج مركب له الصيغة ‎Il‏ ‏حيث ‎fic A‏ أكسجين ‎oxygen‏ ؛ ‎n‏ تساوي 1؛ ‎'X‏ تمثل هالوجين ‎halogen‏ ¢ و ‎B 5‏ تمثل ‎sly phenyl Jud‏ يكون ليس به استبدال أو به استبدال بواسطة بديل أو اثنين
مختارين من المجموعة ‎All‏ تتكون من هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ » نيترو ‎Nitro‏ » أمينو ‎amino‏ » ميركابتو ‎mercapto‏ « 61-7 ألكيل ‎C3- « alkyl‏ 10 سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ و61-7 الكوكسى ‎.alkoxy‏ ‎jig)‏ جانب آخر للاختراع طريقة لإنتاج مركب له الصيغة التالية ‎cl‏ الطريقة التي تشتمل على
0 الخطوات التالية: (1) مفاعلة مركب له الصيغة 2 التالية مع مركب له الصيغة التالية 3 وإخضاع الناتج لتفاعل تحويل إلى حلقة؛ للحصول على مركب له الصيغة 4 التالية؛ )2( إخضاع مركب له الصيغة 4 للمعالجة بالألدهايد أو الأميد؛ متبوعًا بمفاعلة الناتج مع مركب له الصيغة 5 وإجراء الاختزال» للحصول على مركب له الصيغة 6 التالية؛
(3) مفاعلة مركب له الصيغة 6 مع مركب له الصيغة التالية 8 ثم إجراء الاختزال؛ للحصول على مركب له الصيغة 9 التالية؛ (4) تشكيل حلقة فورانوز لمركب له الصيغة 9 في حلقة بيرانوز تحت ظروف حمضية ثم إدخال مجموعة حماية فيها للحصول على مركب له الصيغة التالية 10؛ و )5( معالجة مركب له الصيغة 10 بالثيوريا» مفاعلة الناتج مع 61-7 هاليد ألكيل» ثم إجراء
الاختزال؛
— 1 3 — {Formula ib} {Formula 2} {Formula 3} { 10 | "6 1 “a A Pel 7 a LX SA
Lod yee ON
HOY ‏ا‎ OH &
OH
{Farmula 4} {Formula 5] {Formula 6] 0 9 : + 4 ‏يب 3 ل‎ 0 2 i
J 2) BEA TN
BENG NE ‏سي لوزي يوب‎ © (=) ; Se : 4 {Formula B] {Formula 2] {Formula 10] 3 H 014 1 3 : ‏1م‎ ‎NO Deas 5 ‏صر‎ 2 ‏لبر‎ Lo het ‏لعي‎ BG-Oa O_o ‏ال‎ A TS
I ‏توي‎ SA wall gi 8 ‏إٍْ‎ 7( ‏“موم‎ ORG
PG
‏فى الصيغ؛‎ ‏ألكيل ثيو؛‎ 61-7 JidR 5 ‏1أو 2؛‎ Jidn ‏مجموعة حماية؛‎ (id PG ‏هالوجين أو ألكيل 01-7؛‎ id ”* ‏و7 وا ِل كل منها هالوجين بشكل مستقل؛‎ *
Re JX Ra
Rd (B-2) ‏أو‎ Rb (B-1) JidB 0 ‏بشكل مستقل هيدروجين؛ هالوجين؛ هيدروكسي؛‎ Rd Rey Rb gy Ra ‏من‎ OS ‏حيث يُمثْل‎ 02-7 ‏أوكسوء ألكيل 01-7 01-7 ألكيل ثيوء‎ SoS ‏مركابتوء سيانوء نيتروء أمينوء‎
— 1 4 —
ألكينيل 02-7 ألكينيل 01-7 ألكوكسي؛ 01-7 ألكوكسي- 01-7 ألكيلء 02-7 ألكينيل- ‎C1 7‏ ألكيل وكسي؛ 02-7 ‎C1-7 — Jui‏ ألكيل وكسي؛ 10 ‎C3-‏ سيكلو ألكيلء ‎C3-‏ ‏7سيكلو ألكيل ‎C5-10 «oi‏ سيكلو ألكنيل» ‎C3-10‏ سيكلو ألكيلوكسي؛ 03-10 سيكلو ألكيلوكسي-61-7 ألكوكسي؛ فينيل-61-7 ‎(Jl‏ 01-7 ألكيل ثيو-فينيل؛ فينيل-61-7
ألكوكسي؛ مونو- أو داي-01-7 ألكيل أمينو؛ مونو- أو داي-61-7 ألكيل أمينو-01-7© ‎«Ju‏ 61-7 ألكانويل» 01-7 ألكانويل ‎«sisal‏ 01-7 ألكيل كاريونيل» 01-7 ألكوكسي كاربونيل» كاربارمويل» مونو- أو داي-61-7 ألكيل كاربامويل» 61-7 ألكيل سلفونيل أمينو؛ فينيل سلفونيل ‎sind‏ « 61-7 ألكيل سلفينيل» 06-14 أريل سلفانيل» ‎dl C6-14‏ سلفونيل؛ ‎(uf 06-4‏ أريل غير متجانس به من 5- إلى 13ذرة؛ سيكلو ألكيل غير متجانس به من 5-
0 إلى 10 ذرات؛ سيكلو ألكيل-61-7 غير متجانس ألكيل به من 5- إلى 10 ذرات أو سيكلو ألكيل -01-7 ألكوكسي به من 5- إلى 10 ذرات؛ تكون الحلقة © عبارة عن 63-10 سيكلو ألكيل» 65-10 سيكلو ألكينيل» 66-14 أريل» أريل غير متجانس به من 5- إلى 13 ذرة أو سيكلو ألكيل غير متجانس به من 5- إلى 10 ذرات؛ ألكيل؛ ألكينيل؛ ألكينيل؛ ألكوكسي يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال أو يحتوي على
5 بديل واحد أو أكثر يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانو؛ نيترو» ‎ginal‏ ¢ مركابتو» ألكيل 01-7 وألكينيل 02-7؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكينيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل غير متجانس يكون ‎OS‏ منها مستقل ليس به استبدال أو يحتوي على بديل واحد أو أكثر يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانوء نيتروء أمينو؛ مركابتو؛ 01-7 ألكيل و62-7 ألكينيل؛
0 ميكلو ألكيل؛ سيكلو ألكينيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل غير متجانس يكون كل منها مستقل ليس به استبدال بعد أو تم اختيار واحد أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال من المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانوء نيترو؛ أمينو؛ مركابتو» ألكيل 61-4 وألكوكسي ‎«C1 -4‏ و
— 5 1 — يحتوي كل من الأريل غير المتجانس والسيكلو ألكيل غير المتجانس على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من لا و5 و0. ‎jig‏ جانب ‎HAT‏ للاختراع صورة بلورية لمركب له الصيغة 28 التالية. [الصيغة 626] ‎OH 1 Cl ZA‏ ‎o JJ‏ ‎HOY SY” “OH‏ ‎OH 5‏
‎oud)‏ جاتب آخر للاختراع امتلاك الشكل البلوري طيف حيود أشعة سينية ‎(XRD)‏ والذي يتضمّن قمم عند زوايا حيود (02) التي تبلغ 0.2+96.2؛ 0.27.2 0.28.8 °0.24°17.6 0.00 ؛ £°0.24°22.5 °0.24°25.1 في حالة التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوءٍ ‎.Cu-Kq,‏
‎jad) 10‏ جانب ‎AT‏ للاختراع امتلاك الشكل البلوري طيف حيود الأشعة السينية ‎(XRD)‏ والذي يتضمن قمم عند زوايا الحيود (02) التي تبلغ °7.0+°0.2 °14.9+°0.2 °17.7 0.2% °18.8+°0.2 °20.6+°0.2« ¢°0.24°21.8 °0.24°23.5 في ‎Alla‏ التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوء ‎.Cu—-Ka‏ ‎yi)‏ جانب ‎AT‏ للاختراع امتلاك الشكل البلوري طيف حيود الأشعة السينية ‎(XRD)‏ والذي
‏5 يتضمن قممًا عند زوايا الحيود (02) التي تبلغ °5.6+°0.2 °7.3+°0.2 0.2+15.7"؛ °17.2+°0.2 °18.9+°0.2 0.2*21.2و0.22*21.9" في ‎Alla‏ التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوء ‎.Cu—-Ka‏ ‎yi)‏ جانب ‎AT‏ للاختراع امتلاك الشكل البلوري طيف حيود الأشعة السينية ‎(XRD)‏ والذي يتضمن ‎Ladd‏ عند زوايا الحيود (02) التي تبلغ 0.2295.5"؛ 0.24+57.2؟؛ 0.2215.3"؛
‏0 °17.2+°0.2 °17.6+¢°0.2 0.2*18.9"؛ 0.22*21.1" في حالة التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوء ‎.Cu—-Ka‏
شرح مختصر للرسومات الشكلان 1 و2 يوضحان أطياف ‎DSC 3 XRD‏ للشكل البلوري ‎A‏ الناتج في المثال التجريبي 4؛ على التوالي. الشكلان 3 و4 يوضحان أطياف ‎DSC 3 XRD‏ للشكل البلوري 8 الناتج في المثال التجريبي 4؛ على التوالي. الشكلان 5 و6 يوضحان أطياف ‎XRD‏ و0506 للشكل البلوري © الناتج في المثال التجريبي 4؛ على التوالي. الشكلان 7 و8 يوضحان أطياف ‎XRD‏ و0506 للشكل البلوري ل الناتج في المثال التجريبي 4؛ على التوالي. 0 الوصف التفصيلي: المشكلة الفنية ‎cade‏ فإن هدف الاختراع الحالي هو توفير طريقة محسنة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان والذي هو مفيد كمثبط ل ‎SGLT‏ ‏حل المشكلة 5 وفقاً لجانب الاختراع ‎Jal‏ يتم توفير طريقة لإنتاج مركب الصيغة 11 ‎(dl‏ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية: (1) تفاعل مركب الصيغة 2 التالية مع مركب الصيغة 3 التالية وإخضاع الناتج لتفاعل تحويل إلى مركب حلقي؛ للحصول على مركب الصيغة 4 التالية؛ )2( إخضاع مركب الصيغة 4 لإضافة مجموعة ألدهيد أو مجموعة أميد؛ متبوعاً بتفاعل الناتج مع 0 مركب الصيغة 5 التالية وإجراء إختزال؛ للحصول على مركب الصيغة 6 التالية؛ و )3( تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 التالية» وإجراء نزع مجموعة الحماية والاختزال؛
— 7 1 — [صيغة 3[ [صيغة 2[ [صيغة 11[ ‎tho 1 >‏ 0 | 0 يتمص ‎Hp AUK‏ ‎SA‏ ل } 8 ‎Yr‏ ‎E 1‏ ا ‎TN‏ ‎i ~‏ ب ' حو ‎Ny N‏ ¥ 0 "0 ‎HOY TY OH a‏ ‎OH‏ ‏[صيغة 7[ [صيغة 6[ [صيغة ‎[S‏ [صيغة 4[ ‎rat 0 0‏ ‎le Ax © God x ~ Poor‏ ‎pS PTL ¢ SORES‏ ماضن ‎A‏ ‏في الصيغ؛ ‎A‏ تمثل أكسجين (0) أو كبربت (5)؛ ‎n‏ تساوي 1 أو 2« 06 تمثل مجموعة حماية؛ '* تمثل هالوجين أو 61-7 ألكيل؛ ‎Hal (YX‏ يمثل كل منها بشكل مستقل هالوجين؛ . 2 8 تمثل ‎LL (B-1)‏ أو ‎(B-2)‏ تاكبد والتي بها ‎Re (Rb (Ra‏ يمثل كل منها بشكل مستقل هيدروجين؛ هالوجين؛ هيدروكسي؛ ميركابتو 0 سيانوء نيترو؛ أمينو؛ كربوكسي؛ أوكسوء 61-7 ألكيل؛ 01-7 ألكيل ثيو؛ 62-7 ‎C2- «Jul‏ 7 ألكاينيل» 01-7 ألكوكسي» 01-7 -ألكوكسي 01-7 ألكيل؛ 62-7 ألكينيل--1© 7الكيلوكسي» 02-7 ألكاينيل-1-7© ألكيلوكسي؛ 03-10 سيكلو ‎(Js‏ 03-7 سيكلو ألكيل ‎oi‏ « 65-10 سيكلوألكينيل» 03-10 سيكلو ألكيلوكسي» 63-10 سيكلو ألكيلوكسي--1© 7ألكوكسي؛ فينيل-61-7 ‎(Jl‏ 01-7 ألكيل ثيو-فينيل؛ فينيل-01-7 ألكوكسي؛ مونو- أو
— 8 1 — داي-01-7 ألكيل أمينو؛ مونو- أو داي-61-7 ألكيل أمينو-01-7 ألكيل» 61-7 ألكانويل؛ 01-7 ألكانويل ‎«ginal‏ 61-7 ألكيل كريونيل» 61-7 ألكوكسي كربونيل؛ كاريامويل»؛ مونو- أو داي-61-7 ألكيل كاريامويل» 61-7 ألكيل سلفونيل أمينو؛ فينيل سلفونيل ‎«ginal‏ 61-7 ألكيل سلفينيل»؛ 14 ‎dl Co6-‏ سلفانيل؛ 14 ‎dl Co6-‏ سلفونيل « 14 ‎Co6-‏ أريل؛ ‎dl‏ غير متجانس يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات-61-7 ‎(JST‏ أو سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات-61-7 ألكوكسي؛ ‎dala‏ © تمثل 63-10 سيكلو ‎«Jl‏ 65-10 سيكلو ألكينيل» 66-14 أريل؛ أريل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ 0 مجموعات ‎(JS‏ الألكينيل؛ الألكاينيل؛ والألكوكسي يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو أكثر مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسى» سيانوء نيتروء ‎ginal‏ ¢ ميركابتو» 61-7 ‎«JH‏ و62-7 ألكاينيل؛ مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكينيل؛ الأريل» الأريل غير المتجانس» والسيكلو ألكيل غير المتجانس يكون كل ‎Lie‏ بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو أكثر مختارين من 5 المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانو؛ نيترو» ‎«gual‏ ميركابتو» 01-4 ألكيل؛ ‎Cl-4,‏ ألكوكسي؛ و مجموعات الأريل غير المتجانس والسيكلو ألكيل غير المتجانس يحتوي كل منها بشكل مستقل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة التي تتكون من لا؛ 5؛ و0. وفقاً لجانب آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لإنتاج مركب الصيغة 1ب التالية؛ تشتمل 0 الطريقة على الخطوات التالية: (1) تفاعل مركب الصيغة 2 التالية مع مركب الصيغة 3 التالية ‎gladly‏ الناتج لتفاعل تحويل إلى مركب ‎ala‏ للحصول على مركب الصيغة 4 التالية؛
— 9 1 — مركب الصيغة 5 التالية وإجراء إختزال؛ للحصول على مركب الصيغة 6 التالية؛ (3) تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 8 التالية ثم إجراء ‎(Ia)‏ للحصول على مركب الصيغة 9 التالية؛ حماية فيها؛ للحصول على مركب الصيغة 10 التالية؛ و ‎dallas )5(‏ مركب الصيغة 10 بثيويورباء تفاعل الناتج مع 61-7 هاليد ألكيل» ثم إجراء إختزال؛ [صيغة 3[ [صيغة 2[ [صيغة 1[ب] ‎AD‏ ذ<* ‎he‏ مي بر ل ‎Qe‏ ‎LX SAR‏ خض .© ‎a ‘ 4‏ . اس 8 اا 0 بي > ٍ 0 0 بيوا ‎HOY‏ ‎GH‏ ‎A - I‏ سا ‎boy © Gx‏ ‎AA (s)‏ مواق لو ‎he Qn‏ اي ‎N‏ 0 ‎be Hy my 8‏ ‎Ho DIA AS AK ~~‏ ا ”7 ‎ro‏ 0 ]1 ا اهب ليك مم ~ ‎(e) FGO ORG‏ م0 ‎J‏ ‏10 ~~ فى الصيغ؛ ‎Jia R‏ 61-7 ألكيل ثيو؛ ‎XX PG 8‏ لا ‎Halg‏ تون كما هى معرفة سابقاً فى صيغة 1.
— 0 2 — وفقاً لنموذج آخر بعد للاختراع الحالي؛ يتم توفير شكل بلوري للمركب الناتج بواسطة الطريقة السابقة؛ وعلى وجه التحديد شكل بلوري لمركب الصيغة 28 التالية. [صيغة ‎[c28‏ ‏0 ‏\/ ‎OH Cl‏ ‎JUL‏ 0 ‎HO™ “OH‏ ‎OH‏ ‏5 التأثيرات المفيدة للاختراع يتم إجراء الطريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان وفقاً للاختراع الحالي بواسطة طريقة تخليق تقاربي والتي بها يتم تخليق المجموعات الرئيسية بشكل منفصل ثم تقترن ببعضها البعض. وبالتالي؛ بالمقارنة بطريقة التخليق الخطي المبينة في وثيقة التقنية الصناعية السابقة؛ يمكن تحقيق مسار تخليق بسيط وإنتاجية عالية؛ ويتم تحسين إمكانية إعادة الإنتاج بسبب حقيقة إن عوامل الخطر ‎Ji) 0‏ العودة إلى مكان أول في المسار وتكرار التخليق في وقت الإخفاق في منتصف عملية التخليق) والتي تكون متأصلة في مسار التخليق الخطي يمكن اختزالها. على وجه الخصوص؛ وفقاً للطريقة المبينة في وثيقة التقنية الصناعية السابقة؛ يجب تخليق المواد المتبقية من مجموعة الجزء اللاسكري حتى بعد اقتران مجموعة الجلوكوز بمجموعة الجزءِ اللاسكري. من ناحية أخرى» وفقاً للاختراع الحالي؛ يمكن تشكيل جميع المواد المتبقية من مجموعة الجزءٍ اللاسكري قبل اقترانها بمجموعة الجلوكوز. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تخليق مجموعة الأريل المرتبطة بالمجموعة الطرفية للجزء اللاسكري بسهولة؛ بحيث تكون التصميمات المختلفة للمجموعة الطرفية ممكنة. بالإضافة إلى ذلك؛ يكون الشكل البلوري للمركب الناتج بواسطة الطريقة السابقة ممتاز في الخصائص الفيزيوكيميائية؛ وبالتالي يمكن استخدامه بشكل مفيد في مجالات ‎Jie‏ إنتاج 0 المستحضرات الصيدلانية. أفضل طريقة لتنفيذ الاختراع
— 1 2 — يتعلق الاختراع الحالي بعملية لإنتاج مركب الصيغة 1: [صيغة 1] رم ‎xX‏ 8 ‎eon JI (2)‏ ‎HOM “OH‏ ‎OH‏ ‏في الصيغ؛ م تمثل أكسجين (0) أو كبربت (5)؛ ‎R‏ تمثل هيدروكسي ميثيل أو 61-7 ألكيل ثيو؛ ‎n‏ تساوي 1 أو 2« ‎X'‏ تمثل هالوجين (على سبيل المثال» ‎Br («Cl (F‏ أو 1( أو 61-7 ألكيل؛ : 2 8 تمثل ‎LL (B-1)‏ أو ‎LL, (B-2)‏
0 والتي بها ‎Rd 5 Re (Rb (Ra‏ يمثل كل منها بشكل مستقل هيدروجين» هالوجين؛ هيدروكسي؛ ميركابتوء؛ سيانوء نيتروء أمينوء كريبوكسي؛ أوكسوء 01-7 ألكيلء ‎C1-7‏ ألكيل ثيوء ‎C2-7‏ ‏ألكينيل» 62-7 ألكاينيل» ‎C1-7‏ ألكوكسي؛ 1- 1-الكوكسي 61-7 ألكيل» 62-7 ألكينيل- 01-7 ألكيلوكسي؛ 62-7 ألكاينيل-1-7© ألكيلوكسي» 03-10 سيكلو ‎(Jl‏ 63-7 سيكلو ألكيل ثيو؛ 5-10 سيكلوألكينيل» 03-10 سيكلو ألكيلوكسي»؛ 03-10 سيكلو ألكيلوكسي-
5 01-7)لكوكسي؛ فينيل-01-7 ‎«Jil‏ 61-7 ألكيل ثيو-فينيل؛ فينيل-01-7 ألكوكسي؛ مونو - أو داي-01-7 ألكيل أمينو؛ مونو- أو داي-01-7 ألكيل أمينو-61-7 ألكيل» ‎C1-7‏ ‏ألكانويل» 61-7 ألكانويل أمينو؛ 01-7 ألكيل كريونيل» 61-7 ألكوكسي كربونيل»؛ كاريامويل؛ مونو- أو داي-61-7 ألكيل كاريامويل؛ 01-7 ألكيل سلفونيل أمينو؛ فينيل سلفونيل ‎gal‏ ‎C 1 7‏ ألكيل سلفينيل»؛ 14 ‎Jol Co-‏ سلفانيل؛ 14 ‎Jol Co-‏ سلفونيل 3 4 1 ‎Cco-‏ أريل؛ ‎Jol‏ غير
0 متجانس يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10-
— 2 2 — ذرات؛ سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات-01-7 ألكيل؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات-01-7 ألكوكسي؛ ‎dala‏ © تمثل 63-10 سيكلو ‎«JH‏ 05-10 سيكلو ألكينيل» 06-14 ‎eda)‏ أريل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ مجموعات ‎(JS)‏ الألكينيل؛ الألكاينيل؛ والألكوكسي يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو أكثر مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانو؛ نيتروء ‎ginal‏ ¢ ميركابتو؛ 61-7 ألكيل؛ 5 ‎C2-7‏ ألكاينيل؛ مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكينيل» الأريل» الأريل غير المتجانس» والسيكلو ألكيل غير المتجانس يكون كل ‎Lie‏ بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو أكثر مختارين من 0 المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانو» نيتروء ‎«gud‏ ميركابتو» 01-4 ألكيل؛ و4- 1 ‎C‏ ألكوكسي؛ و مجموعات الأريل غير المتجانس والسيكلو ألكيل غير المتجانس يحتوي كل منها بشكل مستقل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة التي تتكون من لا؛ 5؛ و0. وكمثال خاص 3 يمكن اختيار الحلقة 1 ‎B-‏ من المجموعة التي تتكون من : ‎Me Et [en er” on‏ ‎x 0‏ 8 له لب ‎Rea 7‏ 1 ‎OMe or or 21 Nog, 2 N “Rib‏ ‎LT x 2 > x 15‏ في الصيغ؛ تمثل ‎RT‏ هيدروجين أو 61-7 ألكيل؛ يمثل كل من ‎R8b 5 RBA‏ بشكل مستقل 01-7 ألكيل أو تتصل ببعضها البعض لتشكيل سيكلو ألكيل غير متجانس يحتوي على 5- إلى 0- ذرات (والذي يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من المجموعة التي تتكون من اال 5 و0). وكمثال خاص آخرء يمكن اختيار الحلقة 8-2 من المجموعة التي تتكون من:
— 3 2 — 5 0 0 0 لب تلد ملف هلد ملك ملب ‎he 1 J hy‏ 1 صلب لبد لد ملب ملل ملي 0 0 0 0 0 ‎hl‏ ‏1 مس ملب ‎JO J) J)‏ 99 ‎H‏ ‎N‏ 0 -0 حلا ب 5 رقب للد للد لهل عكب لي ‎H H‏ ‎N N‏ ني جم وي بي ‎og‏ نحو مفضل؛ قد يكون مركب الصيغة 1 مركب ممثل بالصيغة 11 التالية أو مركب ممثل بالصيغة 1ب التالية: ‎i at‏ ‎We dx = BAA TN‏ ‎ar © AE Ro 0 Je dO‏ ‎HOY 1 :‏ ‎OH oreo‏ اب ‎HOY‏ ‎iH 04‏ 5 في الصيغ؛ تكون ‎(RB A‏ عل و" كما هو محدد سابقاً في صيغة 1 وفقاً لمثال مفضل لمركب الصيغة 1أ؛ قد تكون ‎A‏ أكسجين؛ ‎٠‏ قد تساوي 1؛ قد تكون ‎X‏ ‏هالوجين؛ وقد تكون 8 فينيل والذي لا يكون به استبدال أو به استبدال بواسطة بديل أو اثنين يتم اختيارهم من المجموعة التي تتكون من هالوجين؛ هيدروكسي؛ سيانو؛ نيترو؛ أمينو؛ ميركابتو» 61-7 ألكيل» 03-10 سيكلوألكيل» 5 ‎C1-7‏ ألكوكسي. 0 بالإضافة إلى ‎alld‏ فقد تكون مركبات الصيغ ‎TT‏ و1ب مركبات ‎(Ally‏ بها يكون الجلوكوز في شكل ي؛ شكل-م] 3 أو شكل راسيمي ‎Ada‏ ‎eg‏ نحو مفضل؛ قد تكون مركبات الصيغ ‎TT‏ و1ب مركبات والتي بها يكون الجلوكوز في شكل-8.
— 4 2 — طريقة لإنتاج مركب الصيغة 11 (صيغة 1 التي بها ‎R‏ = هيدروكسي ميثيل) وفقاً لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لإنتاج مركب الصيغة 11 (صيغة 1 التي بها ‎R‏ = هيدروكسي ميثيل)؛ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية: ) 1 ( تفاعل مركب الصيغة 2 التالية مع مركب الصيغة 3 التالية ‎gladly‏ الناتج لتفاعل تحويل إلى مركب حلقى»؛ للحصول على مركب الصيغة 4 التالية؛ مركب الصيغة 5 التالية وإجراء ‎(Jia)‏ للحصول على مركب الصيغة 6 التالية؛ و (3)تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 التالية؛ واجراء نزع مجموعة الحماية وا لاختزال؛ 0+ :0 5 ب > ال 46 ‎lx a‏ 5 "0 ‎a. ds Ee Hal‏ ‎HY bu, Xe I 8 0‏ ‎LA.
NINO‏ ‎HOT YT oH 5‏ ‎OH‏ ‏م - £0 ‎hd‏ “يوم 2 ‎X © in | x‏ رم 1 1 1 2 . مكب" مغ اكلم ملل ومع ‎Yo‏ 1 في الصيغ؛ ‎Jia A‏ أكسجين ‎(O)‏ أو كبريت ‎(S)‏ ‎n‏ تساوي 1 أو 2« ‎Jia PG‏ مجموعة حماية؛ ‎X'‏ تمثل هالوجين أو 61-7 ألكيل؛
— 5 2 — كا لاء ‎Jia Hal y‏ كل منها بشكل مستقل هالوجين؛ و 8 تكون كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1 . يمكن إنتاج مركب الصيغة 2 المستخدم كمادة بداية في طريقة ‎f‏ لإنتاج السايقة بواسطة مسار التخليق المنشور في وثيقة التقنية الصناعية السابقة (منشور براءة الاختراع الأمريكي المكشوف رقم 2015/0152075 أ1). على سبيل المثال» يمكن إنتاج مركب الصيغة 2 بواسطة طريقة تشتمل على الخطوات التالية: (1)إخضاع مركب حمض الكريوكسيلك التالي بالصيغة 12 لتفاعل أسترة؛ للحصول على مركب ميثيل إستر التالي بالصيغة ب؛ (2)إخضاع مركب الصيغة 2ب لتفاعل هدرجة بحيث يتم اختزال مجموعة النيترو؛ للحصول على 0 مركب الأمين التالي بالصيغة 2ج؛ (3)تفاعل مركب الصيغة 2ج مع كاشف هلجنة للحصول على المركب المهلجن التالي بالصيغة 2 ¢ و (4)إخضاع مركب الصيغة 2د لتفاعل ساند ماير. ‎~o‏ 0 0 0 ‎NH MH:‏ ما مولا ‎NO‏ ‏ف م ‎SEIU‏ ‏15 ) 0 في الصيغ؛ تمثل هالوجين. وكما هو مستخدم ‎La‏ يعني المصطلح "هالوجين" فلور ‎«(F)‏ كلور ‎(Cl)‏ ¢ بروم ‎«(Br)‏ أو يود )1( . خطوة (1)
— 6 2 — في الخطوة )1( يتفاعل مركب الصيغة 2 مع مركب الصيغة 3 ويتم إخضاع الناتج إلى تفاعل تحويل إلى مركب حلقي؛ للحصول على مركب الصيغة 4. وبالتالي» قبل الاقتران مع مجموعة الجلوكوز؛ وأيضاً قبل تشكيل المادة المتبقية الطرفية (أي؛ حلقة 8) لمجموعة ‎gal)‏ اللاسكري؛ يمكن تشكيل حلقة خماسية أو سداسية والتي يوجد فيها أكسجين في وكمثال خاص؛ قد تتضمن الخطوة )1( الخطوات التالية: (1)تفاعل مركب الصيغة 2 مع مركب الصيغة 3 للحصول على مركب الصيغة 13 التالية؛ (2)إخضاع مجموعة أليل مركب الصيغة 13 لتفاعل ‎sale]‏ ترتيب وإخضاع الناتج لتفاعل أكسدة أو أوزنة متبوعاً بإجراء ‎(Ja)‏ للحصول على مركب الصيغة 3د التالية؛ و 0 (3)إخضاع مركب الصيغة 3د لتفاعل تحويل إلى مركب ‎ila‏ للحصول على مركب الصيغة 4؛ [صيغة 3[ [صيغة 13[ ‎Sky HO.
OH‏ ‎LX‏ لمق ‎X‏ ‎SLs, Ce,‏
‎O »‏ في الصيغ؛ 7 تساوي 1 أو 2؛ وك و يمثل كل منها بشكل مستقل هالوجين. في الخطوة (1)؛ يمكن إخضاع مركب الصيغة 2 إلى خطوة نزع ميثيل قبل التفاعل مع مركب
‏15 الصيغة 3. على سبيل المثال» يمكن إخضاع مركب الصيغة 2 إلى نزع ميثيل للحصول على مركب الصيغة 2ه التالية؛ وقد يتفاعل مركب الصيغة 2ه مع مركب الصيغة 3: [صيغة 2ه] ‎OH‏ ‎X‏ ‎Y >‏ 0
— 7 2 — في الصيغة 3 يمثل كل من ولا بشكل مستقل هالوجين . يمكن إجراء تفاعل ‎sale)‏ الترتيب في الخطوة (2)؛ على سبيل المثال؛ في تفاعل إعادة الترتيب كليزن. يمكن إجراء تفاعل ‎sale]‏ الترتيب بواسطة إضافة حمض لويس. قد يكون حمض لوبس واحد على الأقل مختار من المجموعة التي تتكون من كلوريد داي أيزوبيوتيل ألومنيوم» كلوريد داي إيثيل ألومنيوم» كلوريد ألومنيوم» وتراي كلوريد بورون. بالإضافة إلى ذلك» ‎shal (Sa‏ تفاعل ‎sale]‏ الترتيب في تفاعل خالي من المذيب؛ أو في ظروف تسخين عند درجة حرارة عالية (على سبيل المثال» 150 درجة منوية إلى 170 درجة ‎(Asie‏ في داي إيثيل أمين. 0 بعد الإخضاع لتفاعل إعادة الترتيب في الخطوة (2)؛ يمكن الحصول على مركب الصيغة 3 في شكل مركب بالصيغة 3ب التالية: [صيغة 3[
CH
9 X
Y os 0 في الصيغة؛ 7 تساوي 1 أو 2؛ ويمثل كل من ‎X‏ و7 بشكل مستقل هالوجين. 5 يمكن إجراء تفاعل الأكسدة أو الأوزنة في الخطوة (2) بواسطة إضافة تيترا أكسيد أوزميوم (0504)؛ داي هيدرات أوزمات بوتاسيوم ‎«(V1‏ أو أوزون )03( . بعد الإخضاع لتفاعل الأكسدة أو الأوزنة في الخطوة (2)؛ يمكن الحصول على مركب الصيغة 3ب في شكل مركب الصيغة 3ج التالية: ‎daa]‏ 3ج]
— 8 2 — ‎Ox OH‏ ‎(Yo Ax‏ ‎Y EAN‏ 0 في الصيغة؛ 7 تساوي 1 أو 2؛ ويمثل كل من ‎X‏ و7 بشكل مستقل هالوجين. ثم؛ يمكن اختزال مركب الصيغة 3ج للحصول على مركب الصيغة 3د. في الخطوة (3)؛ يمكن إخضاع مركب الصيغة 3ج لتفاعل التحويل إلى مركب حلقي؛ للحصول على مركب الصيغة 4. وفقاً لهذه الطريقة؛ يمكن تحسين الإنتاجية بالمقارنة بطريقة التحويل إلى مركب حلقي المبينة في وثيقة التقنية الصناعية السابقة (منشور براءة الاختراع الأمريكي المكشوف رقم 2015/0152075 أ1). قد يكون تفاعل التحويل إلى مركب حلقي تفاعل تحويل إلى مركب حلقي باستخدام كاشف فلسماير؛ كاشف تحويل إلى مركب حلقي باستخدام مجموعة تاركة؛ تفاعل تحويل إلى مركب حلقي 0 باستخدام ‎calls‏ أو تفاعل ‎digas‏ إلى مركب ‎la‏ باستخدام تفاعل متسونويو. وفقاً لأحد الأمثلة؛ يمكن إجراء تفاعل التحويل إلى مركب حلقي بواسطة إضافة كاشف فلسماير إلى مركب الصيغة 3د. يمكن إجراء التفاعل في هذا الوقت عند درجة حرارة صفر درجة مئوية إلى درجة الحرارة العادية. من المفضل من حيث الإنتاجية أن يتم إنتاج كاشف فلسماير المذكور سابقاً مباشرة وقت التخليق والاستخدام؛ وعلى سبيل المثال» يمكن استخدام كاشف فلسماير المنتج 5 بواسطة تفاعل داي ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ مع 50012 أو ‎.POCI3‏ ‏وفقاً لمثال آخر» يمكن إجراء ‎Jolin‏ التحويل إلى مركب حلقي بواسطة إدخال مجموعة توسيل أو مجموعة ميسيل كمجموعة تاركة. وفقاً لمثال آخر ‎lad‏ يمكن إجراء تفاعل التحويل إلى مركب ‎Jala‏ باستخدام ‎alla‏ مثل ‎١2‏ و08:3. وفقاً لمثال آخر ‎cans‏ يمكن إجراء تفاعل التحويل إلى مركب حلقي من خلال تفاعل متسونويو باستخدام داي أيزوبروبيل أزو داي كريوكسيلات ‎(DIAD)‏ ‏0 أو ما شابه ذلك.
— 9 2 — هذه التفاعلات هي تفاعلات والتي بها يتم استبدال مجموعة الكحول الأولية بمجموعة قادرة على تفاعل التحويل إلى مركب حلقي. خطوة (2) في الخطوة (2)؛ يتم إخضاع مركب الصيغة 4 إلى تفاعل إضافة ألدهيد أو إضافة أميد؛ ثم يتفاعل مع مركب الصيغة 5. يتم اختزال الناتج للحصول على مركب الصيغة 6. وكمثال؛ قد تتضمن الخطوة (2) إخضاع مركب الصيغة 4 لتفاعل إضافة ألدهيد؛ للحصول على مركب الصيغة 14 التالية؛ ثم تفاعل مركب الصيغة ‎M‏ مع مركب الصيغة 5: [صيغة 4[ 0 0 ‎Y 10‏ في الصيغة؛ 7 تساوي 1 أو 2؛ ويمثل كل من ‎X‏ و7 بشكل مستقل هالوجين. وبشكل أكثر تحديداً؛ يمكن إجراء تفاعل إضافة الألدهيد بواسطة اختزال مركب الصيغة 4 للحصول على مركب الصيغة 4ج التالية؛ متبوعاً بتفاعل مركب الصيغة 4 مع كلوروكرومات بيربدينيوم ‎(PCC)‏ 6 داي أكسيد ماغنسيوم؛ معقفد تراي أكسيد ‎Cups‏ بيريدين؛ أو ما شابه ذلك. ‎(day‏ ‏15 يمكن الحصول على مركب الصيغة 14 [صيغة 4ج] 0 ‎OH‏ 0 في الصيغة؛ 7 تساوي 1 أو 2؛ ويمثل كل من ‎X‏ و7 بشكل مستقل هالوجين. في هذا الوقت؛ يمكن استخدام عامل اختزال ‎Jie‏ 1188114 و ‎NaBH4‏ في وقت اختزال مركب 0 الصيغة 4. بالإضافة إلى ذلك ؛ فى وقت ‎١‏ لاختزال ؛ يمكن استخدام كحول » تيتراهيد روفيوران
— 3 0 —
‎(THF)‏ أو خليط منها كمذيب. وكمثال مفضل؛ في وقت الاختزال؛ يمكن استخدام مذيب مختلط من إيثانول 5 ‎(THF‏ وقد تكون نسبة حجم الخلط 1:1 إلى 3:1. بالإضافة إلى ذلك؛ في وقت الاختزال؛ يمكن ‎Lad‏ استخدام حمض ‎ug)‏ وتتضمن أمثلة حمض لويس التي يمكن استخدامها ‎.CaCl2 LiCl‏
‎Ba 5‏ يتفاعل مركب الصيغة 4 مع مركب الصيغة 5 للحصول على مركب الصيغة 16 التالية: [صيغة 16[
‏0 ‏لل ‏7 ‏بان ‏في الصيغة؛ ‎٠‏ تساوي 1 أو 2؛ ويمثل كل من ‎X‏ و7 بشكل مستقل هالوجين؛ وتكون 8 كما هو معرف سابقاً فى صيغة 1. 10 يمكن اختزال مركب الصيغة 16 للحصول على مركب الصيغة 6. وكمثال ‎«AT‏ قد تتضمن ‎shall‏ )2( إخضاع مركب الصيغة 4 إلى تفاعل إضافة الأميد؛ للحصول على مركب الصيغة 4ب التالية؛ ثم تفاعل مركب الصيغة 4ب مع مركب الصيغة 5: [صيغة ‎[A‏ ‏0 ‎Qr AX‏ ملا 7 0 في الصيغة؛ ‎n‏ تساوي 1 أو 2؛ ويمثل كل من ‎X‏ و7 بشكل مستقل هالوجين. ‎day eg‏ التحديد؛ يمكن إجراء تفاعل إضافة الأميد بواسطة إخضاع مركب الصيغة 4 إلى ‎dias‏ ‏مائي؛ متبوعاً بتفاعل الناتج مع ‎“NO‏ داي ميثيل هيدروكسي أمين هيدروكلوريد ‎(MeO(Me)NH-HCI)‏ أو ما شابه ذلك. ونتيجة لذلك؛ يمكن الحصول على شكل أميد وينريب ‎Jie‏ الصيغة ‎od‏
— 1 3 — ثم » قد يتفاعل مركب الصيغة كب مع مركب الصيغة 5 للحصول على مركب الصيغة 6ب التالية: [صيغة 6[ 0 ‎rE‏ ‏7 ‏0 ‏5 في ‎canal)‏ تساوي 1 أو 2؛ يمثل كل من ل و7 بشكل مستقل هالوجين؛ وتكون 8 كما هو
محدد سابقاً فى صيغة 1 . ثم؛ يمكن اختزال مركب الصيغة 6ب للحصول على مركب الصيغة 6. قد يكون مركب الصيغة 5 كاشف جربجنارد. وفقاً لطريقة ‎dale‏ لإنتاج كاشف جريجنارد؛ يمكن تفاعل مركب الصيغة 5اً التالية مع فلز
‎ale 10‏ غنسيوم ‎(Mg)‏ لإنتاج مركب الصيغة 5 [صيغة 15[ ©" فى الصيغة تكون 8 كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1 وا ‎Ha‏ تمثل هالوجين . وكما هو موصوف سابقاً؛ وفقاً للاختراع الحالي؛ يمكن إدخال المجموعة 8 للمركب النهائي (مركب
‏5 الصيغة 11( بسهولة مقدماً وفقاً لطريقة إنتاج كاشف جريجنارد قبل اقتران مجموعة الجزءٍ اللاسكري مع مجموعة الجلوكوز؛ والذي لا يسمح فقط باشتقاق مختلف ولكنه يسمح أيضاً بتحسين الإنتاجية النهائية. من ناحية ‎«gal‏ ووفقاً لوثيقة التقنية الصناعية السابقة (منشور براءة الاختراع الأمريكي المكشوف رقم 2015/0152075 أ1)؛ لاستكمال المجموعة 8 للمركب النهائي؛ بعد اقترانه ‎de ganar‏
— 2 3 — الجلوكوز» يكون هناك حاجة لعملية تخليق معقدة في نهاية مسار التخليق؛ وبالتالي هناك مشكلة تتمثل في إن إنتاجية التفاعل والقدرة على إعادة الإنتاج تختلفان بشكل كبير بسبب العملية الطويلة. خطوة (3) في الخطوة )3( » يتفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 ؛ ثم يتم ‎shal‏ نزع لمجموعة الحماية واختزال. -566 ‏إجراء تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود 7- بيوتيل ليثيوم»‎ Sa ‏ذلك.‎ ald ‏أو ما‎ (i-PrMgCl) ‏ماغنسيوم كلوريد‎ Jog =i ‏بيوتيل ليثيوم؛ ]- بيوتيل ليثيوم؛‎ ‏يمكن لمركب الصيغة 6 التفاعل مع مركب الصيغة 7 للحصول على مركب الصيغة 17 التالية:‎ [17 ‏[صيغة‎ 0 {Qn X wesO
PG-O “on ‎NY “O-PG‏ “مهم ‎O-PG 10‏ فى الصيغة؛ ‎A‏ تمثل أكسجين أو كبريت؛ ‎N‏ تساوي 1 أو 2؛ ‎X‏ تمثل هالوجين؛ ‎PG‏ تمثل مجموعة حماية ¢ وتكون 8 كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1 . قد تكون مجموعة الحماية؛ على سبيل المثال ¢ مجموعة تراي ميثيل سيليل ‎(TM S)‏ ¢ مجموعة بنزيل» أو مجموعة أسيتيل. ‏5 ثم؛ يمكن نزع حماية مركب الصيغة 17 للحصول على مركب الصيغة 1أ. على سبيل المثال؛ في الحالة حيث تكون مجموعة الحماية مجموعة تراي ميثيل سيليل (11/5)؛ يتم إجراء نزع مجموعة الحماية بواسطة إضافة حمض ميثان سلفونيك ‎(CH3SO3H)‏ أو تراي ميثيل سيليل تراي فلوروميثان سلفونات ‎(TMSOTH)‏ إلى مركب الصيغة ‎IT‏ بحيث يمكن الحصول على مركب الصيغة 1أ.
— 3 3 —
بالإضافة إلى ذلك؛ بعد نزع مجموعة الحماية؛ يمكن كذلك إجراء اختزال للحصول على مركب
الصيغة 1أ. في هذا الوقت؛ يمكن استخدام داي كلوروميثان ‎(CH2CI2)‏ وأسيتونيتريل
‎(CH3CN)‏ في توليفة كمذيب.
‏قد يكون مركب الصيغة ‎TT‏ الذي تم الحصول عليه من خلال الخطوات السابقة مركب والذي به يتم خلط ‎oma‏ وشكل-8 للجلوكوز.
‏وبالتالي؛ يمكن إجراء مزيد من العزل للحصول على شكل-» أو شكل-8 المطلوب فقط. أي؛ بعد
‏أو أثناء عملية نزع مجموعة الحماية والاختزال» من الممكن إجراء المزيد من العزل للمركب الذي
‏يكون فيه الجلوكوز في شكل-8م فقط.
‏0 مجموعة الحماية والاختزال. ‎al‏ يتم تسخين الناتج في ‎(Jas‏ أسيتات إيثيل» أو داي كلوروميثان» ودتم عزل الراسب الناتج ثم نزع مجموعة الحماية ‎(dia‏ بحيث يمكن الحصول على الشكل - ‎B‏ فقط. وعلى وجه التحديد؛ يتم حماية مجموعة الهيدروكسي للجلوكوز في المركب الذي يتم الحصول عليه بواسطة نزع مجموعة الحماية والاختزال بواسطة مجموعة أسيتيل أو ما شابه ذلك. ثم؛ يتم تسخين الناتج ومزجه في مذيب 61-6 كحول (إيثانول؛ أيزوبروبانول؛ أو ما شابه ذلك)؛ ويتم عزل
‏5 الراسب الناتج؛ بحيث يتم الحصول مركب الصيغة 7ب التالية والذي به يكون الجلوكوز في شكل- 8 فقط. [صيغة 7ب]
‏0 ‎JE‏ ‎PG-O A‏ 0-06 “ووم 0-06 فى الصيغة؛ ‎A‏ تمثل أكسجين أو كبريت؛ 7 تساوي 1 أو 2؛ ‎X‏ تمثل هالوجين؛ ‎PG‏ تمثل مجموعة حماية وتكون 8 كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1
— 3 4 — ثم» يمكن نزع مجموعة الحماية لمركب الصيغة 7ب للحصول أخيراً على الشكل-8 فقط والذي يمكن تمثيله بواسطة الصيغة 7ج التالية: [صيغة 7ج] 0
TE
HOY “OH
OH
1 ‏كما هو محدد سابقاً فى صيغة‎ Xs; ‏فى الصيغة؛ تكون حل ق ص‎ 5 ‏الخطوة (3) بواسطة الطريقة التي تشتمل على الخطوات:‎ ela) ‏وفقاً لمثال مفضل؛ يمكن‎ ‏بيوتيل‎ —sec ‏بيوتيل ليثيوم؛‎ —N ‏تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود‎ ( 1 -13) ‏ماغنسيوم كلوريد؛ للحصول على مركب الصيغة 17 التالية؛‎ dug yp ‏بيوتيل ليثيوم؛ أو أ-‎ —t ‏ليثيوم؛‎ ‏إخضاع مركب الصيغة 17 إلى تفاعلات نزع مجموعة الحماية والمثيلة في ظروف‎ )2-13( ‏حمضية فى وجود ميثانول 13 للحصول على مركب الصيغة 7د التالية؛‎ 1 0 (3ب) اختزال مركب الصيغة 7ب للحصول على مركب الصيغة 7ه التالية؛ و (3ج) إدخال مجموعة حماية في مركب الصيغة 7ه؛ تسخين الناتج في كحول؛ أسيتات إيثيل؛ أو داي كلوروميثان 3 وعزل ونزع مجموعة الحماية الراسب ‎«alll‏ للحصول على شكل ‎B-‏ فقط: [صيغة 7ه] [صيغة 7د] [صيغة 17[
Fa 4 0 ااا ا م 5 ‎Pasi Fn 8 Xx‏ الل ‎Hp‏ ‏قل اللي 6س" ننم لل ‎a nt? HON Foor. Hy SED 3 .‏ لنت طاسب وير ‎on‏ سي ويم ‎PEG fas‏ ‎aH OH 15‏ اط في الصيغة + ‎PG‏ تمثل مجموعة حماية 3 وتكون ‎Xs «nh B A‏ كما هو محدد سابقاً في صيغة 1
— 3 5 — بعد التفاعل في الخطوة )1-13( من المفضل أن يتم الحصول على مركب الصيغة 17 بواسطة إجراء المزيد من التبخير؛ الاستخلاص؛ التجفيف»؛ الترشيح؛ أو ما شابه ذلك؛ ثم يتم استخدام في الخطوة التالية (2-13). قد يكون الحمض المستخدم في الخطوة )2-13( حمض هيدروكلوريك؛ حمض كبريتيك» حمض أسيتيك» حمض تراي فلورو أسيتيك» حمض ميثان سلفونيك» حمض تراي فلوروميثان سلفونيك؛ حمض بارا-طولوين سلفونيك؛ غاز كلوريد هيدروجين؛ أو ما شابه ذلك. وفقاً لمثال مفضل آخرء يمكن إجراء الخطوة )3( بواسطة الطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية: )713( تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم؛ بيوتيل ليثيوم 0 ثانوي؛ بيوتيل ليثيوم ثلاثي؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم؛ وإخضاع الناتج لتفاعلات نزع مجموعة حماية ومثيلة في ظروف حمضية في وجود ميثانول بدون تنقية منفصلة؛ للحصول على مركب الصيغة 7د التالية؛ )3( اختزال مركب الصيغة 7د للحصول على مركب الصيغة 7ه التالية؛ و ‎z3)‏ ( إدخال مجموعة حماية في مركب الصيغة ‎a7‏ لعزل شكل ‎B-‏ فقط واجراء نزع مجموعة 5 الحماية؛ ‎[37 ‏[صيغة 7ه] [صيغة‎ 3 5 ‏رك‎ (2) { EY)
Non, ‏ليمي‎ Ho Ny Ng ‏بيو ص “يع‎ N a 2 ET ‏فى الصيغ؛ تكون حل ق ص ‎Xs‏ كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1 ‏في الخطوة (73)» أولاً؛ يتم إجراء تفاعل ارتباط وفي هذا الوقت؛ يمكن استخدام كل من مركب ‏الصيغة 7 وكاشف التفاعل (أي « ‎—Nn‏ بيوتيل ليثيوم؛ - بيوتيل ليثيوم ‎-t«‏ بيوتيل ليثيوم؛ أو ‎=i‏ ‏0 بروبيل ماغنسيوم كلوريد) للتفاعل بكمية من 1.5 إلى 2.5 مكافئ؛ المفضل أكثر 1.7 إلى 2.3
مكافئ؛ ‎leg‏ وجه الخصوص حوالي 2.0 مكافئ؛ بالنسبة ل 1 مكافئ من مركب الصيغة 6. يمكن إجراء التفاعل في هذا الوقت عند درجة حرارة في المدى من -80 درجة مثوية إلى -10 درجة مئوية والمفضل أكثر -70 درجة مئوية إلى -60 درجة مئوية؛ لمدة 1 إلى 12 ساعة؛ أو لمدة 1 إلى 3 ساعات. بالإضافة إلى ذلك؛ كمذيب للتفاعل؛ يمكن استخدام مذيب واحد من تيتراهيدروفيوران أو إثير» مذيب مختلط من تيتراهيدروفيوران/طولوين (1:1)؛ أو ما شابه ذلك.
بالإضافة إلى ذلك»؛ في الخطوة )713( يتم إجراء تفاعلات نزع مجموعة الحماية والمثيلة في ظروف حمضية. تتضمن أمثلة الحمض المستخدم في هذا الوقت حمض هيدروكلوريك» حمض كبريتيك» حمض أسيتيك»؛ حمض تراي فلوروأسيتيك» حمض ميثان سلفونيك» حمض تراي فلوروميثان سلفونيك» حمض بارا- طولوين سلفونيك؛ وغاز كلوريد هيدروجين. يمكن استخدام
0 الحمض بكمية من 2 إلى 5 مكافئ والمفضل أكثر 3 مكافئ. بالنسبة ل 1 مكافئ من مركب الصيغة 6. يمكن إجراء التفاعل في هذا الوقت عند درجة حرارة في المدى من صفر درجة مئوية إلى 40 درجة مئوية والمفضل أكثر 20 درجة مئوية إلى 30 درجة مئوية؛ لمدة 6 إلى 24 ساعة؛ أو لمدة 6 إلى 12 ساعة. وكمذيب للتفاعل» يمكن استخدام ميثانول أو ما شابه ذلك. ثم» يتم إجراء تفاعل الاختزال في الخطوة (3ب”)؛ وفي هذا الوقت؛ يمكن استخدام عامل اختزال
5 وحمض. قد تتضمن أمثلة عامل الاختزال تراي ‎dil‏ سيلان» تراي أيزوبروبيل سيلان؛ ‎—t‏ بيوتيل داي ميثيل سيلان؛ وبوروهيدريد صوديوم. قد تتضمن أمثلة الحمض داي إيثيل إثير ‎(gh‏ فلوريد بورون» تراي فلوروميثان سلفونات تراي ميثيل سيليل؛ كلوريد ألومنيوم. حمض تراي فلورو أسيتيك؛ وحمض تراي فلوروميثان سلفونيك. يمكن استخدام عامل الاختزال بكمية من 2 إلى 5 مكافئ والمفضل أكثر حوالي 3 مكافئ؛ ويمكن استخدام الحمض بكمية من 1.5 إلى 3 مكافئ والمفضل
0 أكثر حوالي 2 مكافئ. يمكن إجراء التفاعل في هذا الوقت عند درجة حرارة في المدى من -50 درجة مئوية إلى صفر درجة مئوية والمفضل أكثر في مدى من -20 درجة مئوية إلى -10 درجة مئوية؛ ‎sad‏ 2 إلى 12 ساعة؛ أو لمدة 2 إلى 5 ساعات. بالإضافة إلى ذلك؛ وكمذيب للتفاعل؛ ‎(Kay‏ استخدام مذيب واحد مثل داي كلوروميثان» 2,1- داي كلورو إيثان؛ أو أسيتونيتريل» أو مذيب مختلط مثل ‎(gla‏ كلوروميثان/أسيتونيتريل (1:1) و2,1- داي كلوروميثان/أسيتونيتريل
(1:1) 5
ثم؛ يتم إدخال مجموعة حماية في الخطوة (3ج”)؛ وفي هذا الوقت؛ يمكن إجراء تفاعل باستخدام عامل أستلة وقاعدة. تتضمن أمثلة عامل الأستلة كلوريد أسيتيل» بروميد أسيتيل؛ وأنهيدريد أسيتيك؛ وتتضمن أمثلة القاعدة هيدروكسيد صوديوم؛ كريونات صوديوم؛ تراي إيثيل ‎cual‏ داي أيزوبروبيل إيثيل أمين؛ بيربدين؛ لوتيدين» و4-داي ميثيل أمينوبيريدين. يمكن استخدام عامل الأستلة بكمية من 4 إلى 12 مكافئ والمفضل أكثر حوالي 8 مكافئ؛ ويمكن استخدام القاعدة بكمية من 1 إلى 4
مكافئ والمفضل أكثر حوالي 1.5 مكافئ. يمكن إجراء التفاعل في هذا الوقت عند درجة حرارة في مدى من صفر درجة مئوية إلى 50 درجة مئوية والمفضل أكثر 20 درجة مئوية إلى 30 درجة مئوية؛ لمدة 1 إلى 12 ساعة؛ أو لمدة 1 إلى 3 ساعات. وكمذيب للتفاعل؛ يمكن استخدام أسيتون؛ أسيتات إيثيل؛ تيتراهيدروفيوران؛ داي ميثيل فورماميد؛ داي ميثيل أسيتاميد؛ داي
0 كلوروميثان» 2,1-داي كلوروإيثان» كلوروفورم؛ أو ما شابه ذلك. أخيراً؛ يتم إجراء تفاعل نزع مجموعة الحماية في الخطوة (3ج”)؛ وفي هذا الوقت؛ يمكن استخدام كاشف مثل هيدروكسيد ليثيوم؛ هيدروكسيد صوديوم؛ هيدروكسيد بوتاسيوم؛ ميثوكسيد صوديوم؛ وإيثوكسيد صوديوم بكمية من 2 إلى 12 مكافئ والمفضل أكثر حوالي 5 مكافئ. يمكن إجراء التفاعل في هذا الوقت عند درجة حرارة تتراوح ما بين صفر درجة مثئوية إلى 50 درجة مئوية
5 والمفضل أكثر 20 درجة مئوية إلى 30 درجة مئوية؛ لمدة 1 إلى 12 ساعة؛ أو لمدة 1 إلى 3 ساعات. وكمذيب للتفاعل؛ يمكن استخدام ميثانول/ماء (1:1 إلى 1:3( داي كلوروميثان/ميثانول (1:1 إلى 2:1( داي كلوروميثان/إيثانول (1:1 إلى 2:1(« تيتراهيدروفيوران/ميثانول (1:1 إلى 1) تيتراهيدروفيوران/إيثانول (1:1 إلى 2:1)؛ تيتراهيدروفيوران/ميثانول/ماء (3:1:1 إلى 2 :) تيتراهيدروفيوران/إيثانول/ماء (3:1:1 إلى 3:1:2)؛ أو ما شابه ذلك.
0 وقفقاً لمثال مفضل ‎bad AT‏ يمكن إجراء الخطوة (3) بواسطة الطريقة التي تشتمل على الخطوات: )713( تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود 7- بيوتيل ليثيوم؛ بيوتيل ليثيوم ثانوي؛ بيوتيل ليثيوم ثلاثي؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم؛ وإخضاع الناتج لتفاعلات نزع مجموعة الحماية والمثيلة في ظروف حمضية في وجود ميثانول بدون تنقية منفصلة؛ للحصول
5 على مركب الصيغة 7د التالية؛
— 8 3 — )3< ’ ( إدخال مجموعة حماية فى مركب الصيغة 7د للحصول على مركب الصيغة أو التالية ¢ و (3ج””) عزل شكل-8 فقط لمركب الصيغة 7و وإجراء إختزال» ثم إجراء نزع لمجموعة الحماية: [صيغة 57[ [صيغة 7[ ‎Ta‏ 59 بيصي ‎AS WAR‏ ‎ee SORIING ¢ $0.‏ ‎oor, ar‏ م مجع ‎oY Foch,‏ مض ب ‎MOT YT OH POOP‏ 0م ‎OH‏ ‏5 في الصيغ؛ ‎PG‏ تمثل مجموعة حماية؛ وتكون ‎BA‏ و كما هو محدد سابقاً في صيغة 1أ. في الخطوة (3أ””)» يتم إجراء تفاعل الارتباط» نزع مجموعة الحماية؛ والمثيلة. الظروف المفضلة في هذا الوقت مثل النسبة ‎AISA‏ درجة حرارة التفاعل؛ والمذيب تكون كما هو ممثل في الخطوة )13( ثم؛ يتم إدخال مجموعة حماية في الخطوة (3ب””)؛ وفي هذا الوقت؛ يمكن إجراء تفاعل باستخدام 0 عامل أستلة وقاعدة. الظروف المفضلة مثل نوع عامل الأستلة؛ نوع القاعدة؛ نسبة ‎BN‏ ¢ درجة حرارة التفاعل؛ والمذيب كما هي ممثلة سابقاً في الخطوة (3ج). ثم؛ يتم إجراء تفاعل اختزال في الخطوة (3ج””). في هذا الوقت؛ يمكن استخدام عامل اختزال ‎(aang‏ وتكون الظروف المفضلة مثل نوع عامل ‎١‏ لاختزال ‘ نوع الحمض « نسبة التكافق درجة حرارة التفاعل؛ والمذيب كما هي ممثلة في الخطوة )3( 1 بالإضافة إلى ذلك ¢ يتم إجراء تفاعل نزع مجموعة الحماية في الخطوة ‎'z3)‏ ( ¢ وتكون الظروف المفضلة في هذا الوقت مثل نوع الكاشف؛ نسبة التكافوء درجة حرارة التفاعل؛ والمذيب كما هي ممثلة سابقاً في الخطوة )23( وكما هو مبين في التمثيلات المفضلة المذكورة ‎libs‏ يمكن إجراء عملية الحصول على مركب الصيغة 7د في ‎(pasha‏ أو يمكن إجراؤها في خطوة واحدة كتفاعل في الموقع بحيث يتم تحسين 0 الإنتاجية بشكل أكبر. بالإضافة إلى ‎cally‏ في ‎Alla‏ الإجراء في خطوة واحدة كتفاعل في الموقع؛
— 9 3 — يمكن الحصول على مادة متبغية مركزة خام تحتوي على مركب الصيغة أب أو يمكن الحصول على مركب الصيغة 7د منه في شكل ‎(grin‏ صلب عن طريق البلورة وتُستخدم في الخطوة التالية. في الحالة الأخيرة؛ من الممكن بسهولة تحقيق تحسن في جودة وضبط محتوى الرطوية من خلال إزالة المنتجات الثانوية للتفاعل.
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام مركب الصيغة 7د في الخطوة التالية من خلال التنقية بعد تخليقه. على سبيل ‎(Jl)‏ (1) بعد تخليقه؛ يمكن إنتاج مركب الصيغة 7د لتشكيل خليط ثابت عند الغليان مع مذيب عضوي ‎Jie‏ طولوين 3 ‎(Sag‏ استخدام المادة المتبقية التي يتم الحصول عليها بواسطة تكرار عملية التركيز لإزالة الرطوية المتبقية في الخطوة التالية؛ أو (2) بعد تخليقه؛ يمكن إخضاع مركب الصيغة 7د للبلورة؛ ويمكن استخدام المحتوى الصلب الذي يتم الحصول عليه
0 بواسطة إزالة الرطوية المتبقية من خلال تجفيف بالتفريغ في الخطوة التالية. خطوة الألكلة بالإضافة إلى ذلك؛ وفقاً للاختراع الحالي؛ من الممكن أيضاً تضمين تفاعل ألكلة بعد الخطوة (3)؛ وكنتيجة لذلك؛ فقد يكون ل فى الصيغة 1 61-7 ألكيل. على سبيل المثال» يمكن للمنتج بعد خطوة )4( التفاعل مع حمض ميثيل بورونيك للحصول على 5 مركب الصيغة 11 والذي به ل يكون بها استبدال بميثيل. خطوة التبلوو يمكن إنتاج مركب الصيغة 1 في شكل بلوري؛ شكل غير بلوري؛ أو خليط منهما. ومع ذلك؛ يفضل مركب الصيغة ‎AT]‏ شكل بلوري من وجهة نظر كونه ‎Slee‏ في الثبات وعدم الاسترطابية وبالتالي امتلاكه خصائص فيزبوكيميائية والتي تسهل الصياغة. 0 لذلك؛ قد تشتمل طريقة الاختراع الحالي أيضاً على بلورة مركب الصيغة 11 بعد الخطوة (3). يمكن إجراء التبلور باستخدام مذيبات مختلفة؛ وبالتالي يمكن الحصول على أشكال بلورية مختلفة.
— 0 4 — وكمثال؛ يمكن اختيار المذيب المستخدم للتبلور من طولوين؛ أسيتات إيثيل؛ داي كلوروميثان؛ أسيتون؛ أسيتونيتريل؛ خليط من 2- بروبانول» تيتراهيدروفيوران» وداي كلوروميثان؛ وخليط من تيتراهيدروفيوران و١-‏ هكسان؛ وكنتيجة؛ يمكن إنتاج الشكل البلوري ‎A‏ ‏وكمثال آخرء يمكن اختيار المذيب المستخدم للتبلور من خليط من ميثانول وماء مقطر؛ خليط من ميثانول و7١-‏ هكسان؛ وخليط من ميثانول» داي كلوروميثان» و١-‏ هكسان؛ وكنتيجة؛ يمكن إنتاج الشكل البلووري ‎.B‏ ‏كمثال ‎lad AT‏ يمكن اختيار المذيب المستخدم للتبلور من خليط من إيثانول؛ ماء مقطر؛ و0- هكسان؛ وخليط من تيتراهيدروفيوران وطولوين؛ وكنتيجة؛ يمكن إنتاج الشكل البلوري . ‎AT JUS‏ بعد؛ قد يكون المذيب المستخدم للتبلور خليط من إيثانول و١-‏ هكسان؛ وكنتيجة؛ يمكن ‎.D rn 1 I< J z wl‏ وكمثال مفضل؛ يمكن اختيار المذيب المستخدم للتبلور من المجموعة التي تتكون من طولوين؛ أسيتات إيثيل» داي كلوروميثان» خليط من تيتراهيد روفيوران وداي كلوروميثان» وخليط من تيتراهيدروفيوران و١-‏ هكسان. طريقة لإنتاج مركب الصيغة 1ب (الصيغة 1 التي بها ‎R‏ = ألكيل ثيو ‎Ay‏ = أكسجين) 5 وفقاً لجانب آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لإنتاج مركب الصيغة 1ب (صيغة 1 والتي بها ‎R‏ = 61-7 ألكيل ثيو ‎A‏ = أكسجين)؛ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية: (1)تفاعل مركب الصيغة 2 التالية مع مركب الصيغة 3 التالية وإخضاع الناتج لتفاعل تحويل إلى مركب حلقى؛ للحصول على مركب الصيغة 4 التالية؛ (2)إخضاع مركب الصيغة 4 لتفاعل إضافة ألدهيد أو إضافة أميد؛ متبوعاً بتفاعل الناتج مع 0 مركب الصيغة 5 وإجراء ‎(Jal‏ للحصول على مركب الصيغة 6 التالية؛ (3)تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 8 التالية ثم إجراء ‎(Jia‏ للحصول على مركب الصيغة 9 التالية؛
٠ 4 1 ٠ ‏(4)تشكيل حلقة فورانوز لمركب الصيغة 9 في حلقة بيرانوز في ظروف حمضية ثم إدخال مجموعة‎ ‏حماية فيهاء للحصول على مركب الصيغة 10 التالية؛ و‎ shal ‏(5)معالجة مركب الصيغة 10 بواسطة ثيويوريا؛ تفاعل الناتج مع هاليد 61-7 ألكيل» ثم‎ ‏اختزال.‎ ‏[صيغة 3[ [صيغة 2[ [صيغة 1[ب]‎ ‏سم‎ ‎{in A x > fA
SXO Pr, ‏ا - قي‎ ‏بيو لب “وير‎ a
OH 5 [4 ‏[صيغة 6[ [صيغة 5[ [صيغة‎ 3 3 ay ‏سم‎ ‎Wp 2 a ‏ص‎ in SUX ‏سر‎ ‏ياي‎ PEN Hal ~ig ©. | ‏رق‎ ‎8 ‏[صيغة 10] [صيغة 9] [صيغة‎
Q H+ OH {dw : 0
HA DIA ALN (dn dX ‏نس‎ ‎SEY CT oo LX)
Or ‏يسا‎ I a ‏القدحة‎ PG-O,, OL LAR ‏“و‎ A rai PN 0 7( ‏صب “مو‎ ORG 0-3 ‏لصيغ‎ i! ‏في ا‎ ‏تمثل 61-7 ألكيل ثيو؛‎ 2 ‏تساوي 1 أو‎ n 10 ‏مجموعة حماية؛‎ Jia PG ‏تمثل هالوجين أو 61-7 ألكيل؛‎ X' ‏كل منها بشكل مستقل هالوجين؛ و‎ Jia ‏كل لا وا18ا‎
— 2 4 — 8 تكون كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1 . في الخطوات السابقة؛ يمكن إجراء الخطوات ) 0 و(2) بنفس الطريقة كما في الخطوات ) 1 ( و(2) من الطريقة لإنتاج مركب الصيغة 1ب (صيغة 1 التي بها ‎R‏ = هيدروكسي ميثيل). سيتم وصف الخطوات )3( إلى )5( بالتفصيل أدناه . خطوة (3) في الخطوة )3( » يتفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 8 للحصول على مركب الصيغة 9. يمكن إنتاج مركب الصيغة 8 وفقاً لطريقة معروفة؛ على سبيل المثال؛ الطريقة المبينة في الطلب الدولي 2009/014970. وعلى وجه ‎call‏ يمكن إنتاج مركب الصيغة 8 وفقاً للطريقة المبينة في الطلب الدولي 2009/014970 بداية من ا- زايلوز. 0 وفقاً لأحد الأمثلة؛ قد ‎Jolin‏ مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 8 للحصول على مركب الصيغة وا التالية. [صيغة 9[ 0 0 0
SCC
‏بج‎ OH X فى الصيغة تكون 8 ‎Xs «nh‏ كما هو محدد سابقاً فى صيغة 1 ثم؛ يمكن اختزال مركب الصيغة 19 للحصول على مركب صيغة 9. خطوة (4) في الخطوة )4( يتم تشكيل حلقة فيورانوز لمركب الصيغة 9 في حلقة بيرانوز في ظروف حمضية 3 ثم يتم إدخال مجموعة حماية فيها للحصول على مركب الصيغة 10 ‎٠‏ من خلال هذه الخطوة؛ يمكن استكمال حلقة البيرانوز المكونة لمجموعة الجلوكوز.
— 3 4 — قد تكون مجموعة الحماية؛ على سبيل ‎JU‏ مجموعة أسيتيل . خطوة (5) فى الخطوة )5(« يتم معالجة مركب الصيغة 10 بواسطة ‎Lge‏ يتفاعل مع هاليد ‎C1-7‏ الكيل؛ ثم يتم اختزاله. ومن خلال هذه الخطوة؛ يمكن إدخال مجموعة ألكيل ثيو في المركب النهائي (مركب الصيغة 1<( . قد يكون هاليد 61-7 ‎(SH‏ على سبيل المثال» يوديد 61-7 الكيل. بالإضافة إلى ذلك؛ بعد الخطوة (5)؛ قد يكون تفاعل الألكلة مشتمل أيضاً؛ ونتيجة لذلك» يمكن الحصول على مركب الصيغة 1ب والذي ‎Xap‏ تمثل 61-7 ألكيل. 0 وفقاً لجانب آخر أيضاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير شكل بلوري من المركب الناتج وفقاً لطريقة الإنتاج الموصوفة سابقاً. وكمثال؛ يوفر الاختراع الحالي شكل بلوري من مركب الصيغة 1أ. وكمثال خاص؛ يوفر الاختراع ‎all‏ شكل بلوري من مركب الصيغة 11 والذي به ‎A‏ تمثل 0؛ 8 تمثل سيكلويروييل فينيل ‎"١‏ تساوي 1 ‎Cl Jia Xs;‏ والذي يكون في شكل-] . 5 أي؛ يوفر الاختراع الحالي شكل بلوري من مركب الصيغة 28 التالية. [صيغة ‎[c28‏ ‏0 ‎A‏ ‎OH Cl‏ ‎o JL‏ ‎HO™ "OH‏ ‎OH‏ ‏يمكن إنتاج مركب الصيغة 028 بواسطة طريقة الإنتاج الموصوفة سابقاً للصيغة 1أ.
وفقا للاختراع الحالي؛ من الممكن أن يكون مركب الصيغة 028 في أشكال بلورية مختلفة؛ وسيتم
وصف الأشكال البلورية المعنية بالتفصيل أدناه.
‎Lad‏ يلي؛ قد يعني المصطلح "حوالي” أن يكون ضمن 165 والمفضل ضمن 962؛ من قيمة أو
‏مدى محددين سابقاً. على سبيل المثال؛ قد تعني "حوالي 9610" 169.5 إلى 9610.5؛ والمفضل
‏5 969.8 إلى 9610.2. وكمثال ‎AT‏ قد تعني "حوالي 100 درجة ‎"gic‏ 95 درجة مئوية إلى
‏5 درجة مثئوية؛ والمفضل 98 درجة مثوية إلى 102 درجة مثوية.
‏أولاً» يوفر الاختراع الحالي شكل بلوري ‎A‏ من مركب الصيغة 028. للشكل البلوري ‎A‏ طيف ‎XRD‏
‏والذي يتضمن قمم عند زوايا الحيود )20( 6.2 +0.2 , 7.2 +0.2 , 8.8 0.2 ,
‏6 +2 , 19.0 +0.2 , 22.5 0.2 , و 25.1 0.2" في حالة التعرض للإشعاع 0 باستخدام مصدر ضوء ‎.CU-Kt‏ قد تكون هذه القمم قمم بشدة نسبية )1/10( تكون حوالي 965 أو
‏أعلى والمفضل حوالي 9610 أو أعلى.
‏قد يتضمن طيف الشكل البلوري ‎A‏ أيضاً قمم عند زوايا الحيود )20( 0.2+15.4",
‎°0.2+°23.8,5,°0.24°21.6 , 2 6
‏بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون للشكل البلوري ‎dad‏ ماصة للحرارة والتى بها تكون نقطة البداية حوالى 7 درجة مثوية وأدنى نقطة حوالي 9 درجة مثوية؛ عند ‎DSC‏ (10 درجة مثوية/دقيقة).
‏بالإضافة إلى ذلك»؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ شكل بلوري 8 لمركب الصيغة 028. للشكل البلوري 8
‏طيف ‎XRD‏ والذي يتضمن قمم عند ‎Ug)‏ الحيود (20) 0.2277.0", 0.2214.9",
‏17 +2 , 18.8 +0.2 , 20.6 0.2 , 21.8 0.2 , و23.5 0.2" في ‎da‏
‏التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوء ‎.Cu-Ko‏ قد تكون هذه القمم قمم بشدة نسبية )1/10( 0 تكون حوالي 965 أو أعلى والمفضل حوالي 1610 أو أعلى.
‏قد يتضمن طيف الشكل البلوري 8 أيضاً قمم عند زوايا الحيود )20( °0.2£°5.6, 0.29.4 ',
‏و11.0 +0.2"
بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون للشكل البلوري ‎dad‏ ماصة للحرارة والتى بها تكون نقطة البداية حوالى 9 درجة مئوية وأدنى نقطة حوالي 88 درجة مئوية؛ وقمة ماصة للحرارة والتي بها تكون نقطة البداية حوالي 103 درجة ‎Augie‏ وأدنى نقطة حوالي 111 درجة مئوية؛ عند ‎DSC‏ )10 درجة مئوية/دقيقة). بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي شكل بلوري © لمركب الصيغة 028. للشكل البلوري ‎C‏
طيف ‎XRD‏ والذي يتضمن قمم عند زوايا الحيود (20) 0.245.6", 0.2477.3"', 17 +2 , 17.2 +0.2 , 18.9 +0.2 , 21.2 0.2" , و21.9 0.2" في ‎da‏ ‏التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوء ‎.Cu-Ko‏ قد تكون هذه القمم قمم بشدة نسبية )1/10( تكون حوالي 965 أو أعلى والمفضل حوالي 1610 أو أعلى.
0 قد يتضمن طيف الشكل البلوري © أيضاً قمم عند زوايا الحيود )20( 0.2+719.9" و23.1*+0.24" بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون للشكل البلوري ‎dad‏ ماصة للحرارة والتى بها تكون نقطة البداية حوالى 7 درجة مئوية وأدنى نقطة حوالي 159 درجة مثوية؛ عند ‎DSC‏ )10 درجة مثوية/دقيقة). بالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي شكل بلوري ‎D‏ لمركب الصيغة 028. للشكل البلوري ‎D‏
5 طيف ‎XRD‏ والذي يتضمن قمم عند زوايا الحيود (20) 0.245.5", 0.2477.2"', 3 +0.2 , 17.2 +0.2 , 17.6 +0.2 , 18.9 +0.2 , و 21.1 0.2" في ‎da‏ ‏التعرض للإشعاع باستخدام مصدر ضوء ‎.Cu-Ko‏ قد تكون هذه القمم قمم بشدة نسبية )1/10( تكون حوالي 965 أو أعلى. قد يتضمن طيف الشكل البلوري 00 أيضاً قمم عند زوايا الحيود )20( 0.2+720.0"
22.5 +0.2 و25.1 +0.2" بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون للشكل البلوري ‎dad‏ ماصة للحرارة والتى بها تكون نقطة البداية حوالى 7 درجة مئوية وأدنى نقطة حوالي 160 درجة مثوية؛ عند ‎DSC‏ )10 درجة مثوية/دقيقة).
هذه الأشكال البلورية لمركب الصيغة 028 تكون ممتازة في الخصائص الفيزيوكيميائية (على سبيل المثال» الاسترطابية والثبات الكيميائي)؛ وبالتالي يمكن التعامل معها بسهولة في مجالات مختلفة (على سبيل المثال؛ إنتاج المستحضرات الصيدلانية). طريقة لتنفيذ الاختراع فيما يلي؛ سيتم وصف الاختراع ‎Jal‏ بمزيد من التفصيل بالإشارة إلى الأمثلة. ومع ذلك فإن
الغرض من الأمثلة التالية هو توضيح الاختراع الحالي ‎chad‏ ولا يقتصر نطاق الاختراع الحالي على هذه الأمثلة. ترد فيما يلي معاني الاختصارات المشار إليها في الأمثلة التالية. ‎ACOH -‏ حمض خليك
‎:ACN - 0‏ أسيتونيتريل - 8020: أنهيدريد أسيتيك ‎:BF3.0EL2 -‏ بورون تراي فلوريد إثيرات ‎:DIPEA -‏ ل8,!- داي أيزويروبيل إيثيل أمين ‎:DCM -‏ داي كلوروميثان
‎gla -4 :DMAP - 5‏ ميثيل أمينوبيريدين ‎(sla N,N :DMF -‏ ميثيل فورماميد - 0/86ا: أسيتات إيثيل ‎:EtOH-‏ إيثانول ‎:Et3SiH -‏ تراي إيثيل سيلان
‎:HBTU - 0‏ 11-2 - بنزوترايازول-1- يل)-3,3,1,1- تيتراميثيل يورونيوم هكسافلوروفوسفات
- *«©١اا:‏ هكسان - 1ا1-020: كحول أيزويروييل ‎:Mel -‏ يودوميثان ‎:MeOH -‏ ميثانول - :050: كلوريد ميسيل ‎:NaOMe -‏ ميثوكسيد صوديوم ‎NBS -‏ ل١ا-‏ برومو سأكسينيميد - 000: بيريدينيوم كلوروكرومات ‎:PA(PPh3)4 -‏ تيتراكيس(تراي فينيل فوسفين) بلاديوم(0) ‎TEA - 0‏ تراي ‎di)‏ أمين - 1//00: (6,6,2,2- تيتراميثيل بيبيريدينذ-1- يل) أوكسادينيل ‎THF -‏ : تيتراهيد روفيوران - 10/5011 : تراي ميثيل سيليل تراي فلوروميثان سلفونات ‎RT -‏ أو ‎art‏ درجة حرارة الغرفة 5 مثال مقارن 1: تخليق ‎~7)-2~(2S,3R,4R,5S,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروييل بنزيل)- 2- داي هيدر وبنزوفيورادذ-4- يل)--6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايول تم إنتاج المركب المعنون بواسطة الطريقة التي تم الكشف عنها في منشور براءة الاختراع الأمريكي المكشوف رقم 2015/0152075. وللخطوات التخليقية المحددة للمثال المقارن 1؛ يشار إلى 0 المخطط 1 كما تم وصفه سابقاً في قسم الخلفية التقنية.
— 8 4 — خطوة 1: ميثيل 3- ميثوكسي-2- نيتروبنزوات (مركب ‎(C2‏ ‏إلى خليط من 3- ميثوكسي-2- نيترو حمض بنزوبك (0. 25 جم؛ 6 مل مول) 4 ‎K2CO3‏ ‏)35.0 جم؛ 253 مل مول) في ‎(Je 126( DMF‏ تمت إضافة ‎«Je 15.8) Mel‏ 253 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم صب ماء ‎(Je 200( 5‏ على الخليط ثم تم تقليبه عند 5 درجات مئوية لمدة 30 دقيقة. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ تم غسلها بماء وهكسان. تم تجفيف المادة الصلبة تحت ضغط منخفض لتعطي المركب المعنون في شكل خام )26.2 ‎(aa‏ 9698) في شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء . ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.60 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);‏ 8.2 ‎[M+Na]+ 235. 0‏ خطوة 2: ميثيل 2- أمينو-3- ميثوكسي بنزوات (مركب ‎(C3‏ ‏تم تقليب معلق من ميثيل 3- ميثوكسي-2- نيتروينزوات )26.2 ‎pn‏ 124 مل مول) وبلاديوم/كربون )%10 بالوزن» 6.0 جم) في ‎(Je 400) THE‏ وتم تقليب ميثانول (200 ‎(de‏ ‏في جو من الهيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة أسيتات إيثيل (300 مل) إلى الخليط وتم ترشيحه خلال حشوة سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون (22.4 ‎aa‏ 7699) في شكل زيت بلا لون. ‎NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.47 (dd, J = 58.2, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J‏ 11 ‎Hz, 1H), 6.58 ) J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H);‏ 1.2 ,8.2 = ‎[M+H]+ 182.‏ خطوة 3: ميثيل 2- أمينو-5- برومو-3- ميثوكسي بنزوات (مركب ‎(C4‏ ‏إلى محلول من ميثيل 2- أمينو -3- ‎oS gaa‏ بنزوات (22.4 جم 23 1 مل مول) في ‎DMF‏ ‎(de 250)‏ تمت إضافة لاا- برومو ساكسينيميد )21.9 ‎can‏ 123 مل مول) على أجزاء عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية لمدة 5 . 0 ساعة. تمت إضافة ماء إلى
— 4 9 — الخليط وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل )500 مل 2%( 54 تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا لتعطي المركب المعنون (27.5 جم؛ %86( في شكل مادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 5‏ ‎Hz, 1H), 6.03 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H); [M+H]+ 260.‏ خطوة 4: ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- ميثوكسي بنزوات (مركب ‎(C5‏ ‏إلى محلول من ميثيل 2- أمينو-5- برومو-3- ميثوكسي بنزوات )27.0 جم؛ 103 مل مول) في ماء (70 مل) وحمض هيد روكلوريك مركز (70 مل) تمت إضافة محلول من 2ل ‏0 (21.5 جم؛ 311 مل مول) في ماء (50 ‎(Je‏ عند صفر درجة ‎dade‏ بالتنقيط. بعد التقليب لمدة ساعة؛ تمت إضافة محلول من ا0)1(0© في حمض هيدروكلوريك مركز )80 ‎(Jo‏ إلى خليط التفاعل بالتنقيط عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ماء (300 مل) إلى الخليط وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل (500 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تم تجفيف المركب ‏5 المعنون الخام في فراغ ‎Me‏ وتم استخدامه للخطوة التالية بدون مزيد من التنقية )29.0 جم؛ ‏100 %( في شكل مادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 3.93 (s, 36H), 3.92(s, 3H); [M+H]+ 278 ‏خطوة 5: 5- برومو-2- كلورو-3- ميتوكسي حمض بنزويك (مركب ‎(CO‏ ‏0 إلى محلول من ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- ميثوكسي بنزوات )25.0 ‎can‏ 89.4 مل مول) في ‎THF‏ )100 مل)؛ ماء )100 ‎(de‏ وميثانول (100 ‎(Je‏ تمت إضافة محلول هيدروكسيد صوديوم مائي 5 عياري بالتنقيط عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تمت إضافة حمض هيد روكلوريك مركز إلى الخليط لتحميضه وتم استخلاص الخليط بأسيتات ‎di)‏ )500 مل 2%( تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم؛ تم
— 0 5 — ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون )22.6 جم؛ %96( في شكل ‎sale‏ ‏صلبة برتقالية اللون. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.55 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H);‏ ‎[M+H]+ 265.‏ خطوة 6: 5- برومو-2- كلورو-3- ميثوكسي بنزويل كلوريد (مركب ‎(CT‏
إلى معلق من 5- برومو-2- كلورو-3- ميثوكسي حمض ‎‘a> 6.0) lig‏ 22.6 مل مول) في 2 (100 مل) تمت إضافة كلوريد أوكساليل (2.4 ‎Je‏ 27.1 مل مول) وكميات تحفيزية من ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط في وسط مفرغ وتجفيفه في وسط عالي التفريغ للحصول على المركب المعنون
0 - الخام. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4‏ ‎Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).‏ خطوة 7: (5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي فينيل)(فينيل) ميثانون (مركب ‎(C8‏ ‏تمت إذابة المركب الخام 5- برومو-2- كلورو-3- ميثوكسي بنزويل كلوريد بواسطة بنزين
‎(Je 100( 5‏ وتم تبريده إلى صفر درجة مئوية. إلى خليط التفاعل تمت إضافة 1013 (6.9 جم 0 مل ‎(Use‏ على أجزاء عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة 5 ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتبخيره في وسط مفرغ. تم تبريد المادة المتبقية إلى صفر درجة مئوية وتمت إضافة محلول حمض هيدروكلوريك مائي 1 عياري. تم استخلاص الخليط بأسيتات إيثيل )150 مل 1%( تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم
‏20 ترشيحها ¢ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا ليعطي المركب المعنون (7.33 جم إنتاج كمي).
— 5 1 — 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.85-7.82 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H). (CO ‏خطوة 8: 3- بنزيل-5- برومو-2- كلوروفينول (مركب‎
إلى خليط من (5- برومو-2- كلورو -3- هيدروكسي فينيل) (فينيل) ميثانون )362 مجم 1.16 مل مول) في حمض تراي فلوروخليك )3 ‎(do‏ تمت إضافة تراي إيثيل سيلان (0.37 مل؛ 2.32 مل مول) وحمض ترايفليك تحفيزي عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 1 ساعة . تم إخماد الخليط الناتج بواسطة محلول بيكريونات صوديوم مشبع عند صفر درجة مئوية وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم
0 1 ترشيحها ‘ وتركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage Isolera™ FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون (267 مجم ‎(NTT‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H),‏ 7.22-7.19
‎(s, 2H). [M+H]+ 297. 15‏ 4.07 خطوة 9: 1-(أليلوكسي)-3- بنزيل-5- برومو-2- كلوروبنزين (مركب ‎(C10‏ ‏إلى خليط من 3- بنزيل-5- برومو-2- كلوروفينول (72. 1 جم؛ 5.78 ‎Je‏ مول) و2003 )1.6 جم؛ 11.56 مل مول) في أسيتون (35 مل) تمت إضافة بروميد أليل )0.73 مل 8.67 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند 65 درجة متوية. تم
‏0 ترشيح الخليط الناتج لإزالة المواد غير العضوية. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎Biotage Isolera™‏ ‎(FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون (1.96 جم %100( ‎(m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H),‏ 7.32-7.27ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H),‏ 7.21-7.17
‎(m, 1H), 5.48 (dq, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dq, J =‏ 6.10-6.00 ‎Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H).‏ 1.6 ,12.4 ‎[M+H]+ 337.‏ خطوة 10: ‎-3)-2-(3R,4S,5S,6R)‏ (أليلوكسي)-5- بنزيل-4- كلوروفينيل)-6-(هيدروكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول (مركب 612) إلى محلول من 1-(أليلوكسي)-3- بنزيل-5- برومو-2- كلوروينزين (1.96 ‎con‏ 5.82 مل مول) في تيترا هيدروفيوران )5.5 مل)/طولوين (11 ‎(de‏ تمت إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسانات؛ 2.6 ‎Jo‏ 6.41 مل مول) بالتنقيط عند -78 درجة مئوية في جو من النيتروجين. بعد التقليب لمدة ساعة؛ تمت إضافة محلول من ‎=5,4,3-(3R,4S,5R,6R)‏ ثلاثي 0 ((تراي ميثيل سيليل) أوكسي)-6- (((تراي ‎ie‏ سيليل) أوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -201- بيراد- 2- ون (0611؛ 3.54 ‎can‏ 7.58 مل مول) في تيترا هيدروفيوران (6.6 ‎(Je‏ بالتنقيط إلى الخليط بواسطة قنية لمدة 20 دقيقة عند -78 درجة متوية. تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 3 ساعات عند - 8 درجة مئوية. تمت إضافة 011350311 )0.6 ‎«Ja‏ 9.25 مل مول) في ميثانول (15 ‎(de‏ ‏بالتنقيط إلى الخليط عند صفر درجة مئوية. تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال 18 ‎dels 5‏ ثم تم إخماده بواسطة بيكريونات صوديوم مشبع عند صفر درجة مئوية. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض لإزالة المواد الطيارة. تم استخلاص المادة المتبقية المائية بأسيتات إيثيل )100 مل 27#). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المنتج المعنون الخام في شكل مادة صلبة صفراء. ‎.[IM+Na]+473‏ ‏0 خطوة 11: ‎-3)-2-(3R,4R,58,6R)‏ (أليلوكسي)-5- بنزيل-4- كلوروفينيل)-6-(هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول (مركب 613) إلى خليط من (314,45,55,65)-2-(3-(أليلوكسي)-5- بنزيل-4- كلو روفينيل)-6- (هيدروكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول )2.55 ‎can‏ 5.65 مل مول) في ‎(Je 30) CH3CN 5 (Je 30( CH2CI2‏ تمت إضافة ‎Et3SiH‏ )1.82 مل؛
3 مل مول) و 853-2120 )1.07 مل 8.48 مل مول) بالتنقيط عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بواسطة محلول بيكربونات صوديوم مشبع وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل وتجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تم استخدام المنتج الخام للخطوة التالية بدون مزبد من التنقية. خطوة 12: (25,3,48,55,68)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(3- (أليلوكسي)-5- بنزيل-4- كلوروفينيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب 614) إلى خليط من (38,4,55,68)-2-(3- (أليلوكسي)-5- بنزيل-4- كلوروفينيل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول )613( في ‎(Je 12) CH2CI2‏ 0 تمت إضافة ‎«Je 4.7( Ac20‏ 49.72 مل مول)؛ بيريدين (4.0 ‎«Je‏ 49.45 مل ‎«(dss‏ ‎cane 35) DMAP,‏ 0.28 مل مول) عند ‎days‏ حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط الناتج بأسيتات إيثيل وغسله بمحلول حمض هيدروكلوريك 1 عياري. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها» وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎Isolera™ FLASH 5‏ 85101896؛ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون (1.55 جم؛ %47( ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.21 (m,‏ ‎1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz,‏ ‎1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.47 (dq, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 9.6‏ ‎Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06 0‏ ‎(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m,3H), 4.13-4.03 (m, 5H), 2.04 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.70 (s, 3H); [M+Na]+ 611.‏ 2.03 خطوة 13: ‎~3)-2-(28,3R,4R,55,6R)‏ (أليلوكسي)-5- بنزيل -4- كلو روفينيل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول (مركب ‎(C15‏
إلى خليط من (24,31/4,414,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(3- (أليلوكسي)-5- بنزيل- 4- كلو روفينيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات (1.55 جم 2.63 مل مول) في ميثانول )50 مل) تمت إضافة ‎NaOMe‏ )%25 بالوزن في ميثانول» 2.34 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تمت معادلة الخليط الناتج بواسطة ‎ACOH‏ جليدي. تم تخفيف الخليط بأسيتات إيثيل وغسله بمحلول بيكريونات صوديوم مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرغ. تم استخدام المنتج الخام للخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. 443 +[118+/1]. خطوة 14: ‎-3)-2-(28,38,4R,5R,6R)‏ (اليلوكسي)-5- بنزيل -4- كلو روفينيل)-5,4,3- ثلاثي (بنزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو-211- بيران (مركب 616( 0 إلى خليط من ‎-3)-2-(28,3R 4R,58,6R)‏ (أليلوكسي)-5- بنزيل-4- كلو روفينيل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول في ‎(de 26) DMF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ (9660 تشتت في زبت معدني؛ 842 ‎cane‏ 21.0 مل مول) عند صفر درجة مئوية وتم تقليبه لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة بروميد بنزيل (2.5 مل» 21.0 مل مول) بالتنقيط إلى خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة 12 ساعة عند درجة 5 حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بماء وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎Isolera™ FLASH‏ ©810189؛ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون )1.80 جم 9688). ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.36-7.31 (m, 13H), 7.26-7.19 (m, 10H),‏ 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 2H), 6.10-6.00 (m, 0 1H), 5.46 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (ABq, JAB = 15.2 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 2H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.46 (d, J = 10.8
Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.8
‎Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H);‏ ‎[M+Na]+ 803.‏ خطوة 15: 3- بنزيل-2- كلورو ‎-5,4,3-(28,35,4R,5R,6R))=5-‏ ثلاثي (بنزيلوكسي)- 6-((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو-211- بيرانذ-2- يل) فينول (مركب 617( إلى خليط من ((25,35,44,5.67)-2-(3- (اليلوكسي)-5- بنزيل -4- كلو روفينيل)- 3- ثلاثي (بنزيلوكسي)-6- ( (بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيران )1.80 ‎«pa‏ 2.30 مل مول) في ‎(Ue 25) THF‏ تمت إضافة ‎NaBH4‏ (700 مجم 18.4 مل مول) ‎cane 266( Pd(PPh3)4 4‏ 0.23 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بمحلول بيكريونات صوديوم مشبع 0 وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. ثمت تنفية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage Isolera™ FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون (1.62 ‎p>‏ 1695). ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.37-7.31 (m, 13H), 7.27-7.21 (m, 8H),‏ ‎(m, 2H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 5‏ 7.18-7.16 ‎2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93 (ABq, JAB = 16.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57‏ 10.8 = ‎(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 4.03‏ ‎(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 4H),‏ ‎(m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H); [M+Na]+ 763. 0‏ 3.61-3.57 خطوة 16: 3- بنزيل-6- برومو-2- كلورو ‎=5,4,3-(28,38,4R,5R,0R))=5-‏ ثلاثي (ينزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تبتراهيدرو -211- بيراذ-2- يل) فينول (مركب ‎(C18‏ ‏إلى خليط من 3- بنزيل-2- كلورو ‎=5,4,3-(28,3S,4R,5R,6R))=5=‏ ثلاثي (بنزيلوكسي)- 6-((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيراذ-2- يل) فينول )1.62 ‎aa‏ 2.18 مل مول) في
‎(Je 11) AcOH‏ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.46 مل» 3.27 مل مول) وبروم (0.11 ‎(de‏ ‏8 مل مول) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة ‎Bla‏ ‏الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بمحلول بيكريونات صوديوم مشبع وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎Biotage Isolera™‏
[M+Nal+ .)9658 can 1.04) ‏أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون‎ (FLASH .841 ‏ثلاثي‎ =5,4,3-(28,38,4R,5R,6R))=5- ‏خطوة 17: 3-(3- بنزيل-6- برومو -2- كلورو‎ ‏(ينزيلوكسي)-6- ((ينزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو-211- بيراذ-2- يل) فينوكسي) بروياد-1- ول‎
0 (مركب ‎(c19‏ ‏إلى خليط من 3- بنزيل-6- برومو-2- كلورو ‎=5,4,3(28,35,4R,5R,6R))=5-‏ ثلاني (بنزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيراد-2- ‎(Us‏ فينول )1.04 جم 1.27 مل ‎K2CO3 5 (Use‏ )0.35 جم؛ 2.54 مل مول) في أسيتون )13 ‎(Je‏ تمت إضافة 2- برومو إيثانول )0.14 مل» 1.90 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12
5 ساعة عند 50 درجة مئوية. تم ترشيح الخليط الناتج لإزالة المواد غير العضوية. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage Isolera™ FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب 619 )1.10 جم ‎.[M+Nal+ 899 .(%100‏ خطوة 18: ‎=5)-2-(28,35,4R,5R,6R)‏ بنزيل-2- برومو-4- كلورو -3- (2- كلورو
‎(Si 0‏ فينيل)-5,4,3- ثلاثي (ينزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو-201- بيران (مركب 620) إلى خليط من 3-(3- بنزيل-6- برومو-2- كلورو-5-((28,38,414,5,65)-5,4,3- ثلاثي (بنزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو-211- بيراد-2- يل) فينوكسي) برويان- 1- ول (1.09 جم؛ 1.25 مل مول) وتراي فينيل فوسفين )1.64 ‎can‏ 6.28 مل مول) في
— 5 7 —
‎(Je 12) CH3CN‏ تمت إضافة تيتراكلوريد كريون )12 ‎cde‏ 134 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند 55 درجة مثوية. تم تبخير الخليط الناتج لإزالة المذيبات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎Biotage‏ ‎FLASH‏ "1501687 أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون )0.61 جم %55(
‎[M+Na]+ 903 5‏ خطوة 19: 9- بنزيل-7- كلورو ‎-5,4,3-(28,35,4R,5R,6R))=4~‏ ثلاثي (بنزيلوكسي)- 6-((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيراذ-2- يل)-3,2- داي هيدروينزوفيوران (مركب ‎(c21‏ ‏إلى خليط من ‎=5)-2-(28,35,4R,5R,6R)‏ بنزيل-2- برومو-4- كلورو-3-(2- كلورو
‏0 إيثوكسي) فينيل)-5,4,3- ثلاثي (بنزيلوكسي)-6- ((ينزيلوكسي) ميثيل) تبتراهيدرو-201- بيران )10.02 جم؛ 11.4 مل مول) في ‎(Je 114) THE‏ تمت إضافة 7- بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسانات؛ 6.8 مل؛ 17.0 مل مول) بالتنقيط عند -78 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند -78 درجة مثئوية. تم إخماد الخليط الناتج بواسطة محلول حمض هيدروكلوربك 1 عياري (100 ‎(de‏ وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية
‏5 على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage Isolera™ FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون )6.0 جم 9669). 789 ‎[M+Na]+‏ ‏خطوة 20: ‎—6)-2-(28,3R,4R,58,6R)‏ بنزيل-7- كلورو -3,2- داي هيدر وننزوفيوراة-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو-211- بيران-5,4,3- ترايول (مركب 622(
‏0 تتم تقليب خليط من 9- بنزيل -7- كلورو -4-((25,35,414,514,614)-5,4,3- ‎HN‏ ‏(ينزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيراد-2- يل)-3,2- داي هيدروبنزوفيوران (6.0 جم» 7.82 مل مول) وبلاديوم/كربون (0.35 ‎pa‏ 2.54 مل مول) في ميثانول )220 مل)/1 (220 مل) لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين. تم ترشيح الخليط الناتج لإزالة المواد غير العضوية خلال سيليت. تم تركيز ناتج
الترشيح في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون (مقدار كمي). تم استخدام المنتج الخام للخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D) § 7.28-7.14 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 4.65 (t,‏ ‎J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), ), 4.07 (ABq, AVAB = 18.0 Hz,‏ ‎JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 5‏ ‎(m, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H); [M+Na]+ 507.‏ 3.53-3.42 خطوة 21: (24,34,44,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(6- بنزيل-7- كلورو-3,2- ‎gh‏ هيدر وينزوفيوران-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب ‎(c23‏ ‏10 إلى خليط من ‎—6)-2-(28,3R,4R,5S8,6R)‏ بنزيل-7- كلورو -3,2- داي هيد روبنزوفيوراة- 4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو-211- بيران-5,4,3- ترايول في ‎CH2CI2‏ (78 ‎(de‏ تمت إضافة ‎Ac20‏ )5.9 مل؛ 62.6 مل مول)؛ بيريدين )5.0 ‎«Je‏ 62.6 مل ‎(Je‏ ‎cane 48) DMAP‏ 0.39 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط الناتج بأسيتات إيثيل وتم غسله بمحلول حمض هيدروكلوريك 1 عياري. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage Isolera™ FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون (4.54 جم %100( ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H),‏ ‎(s, 1H), 5.30 ) J = 9.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77- 0‏ 6.59 ‎(m, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.21-4.14 (m,‏ 4.68 ‎1H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.42‏ ‎(td, , J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.70‏ ‎(s, 3H); [M+Na]+ 597.‏
خطوة 22: (254,34,454,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(6-(4- أسيتيل بنزيل)-7-
كلورو -3,2- ‎(gla‏ هيد روبنزوفيورانذ-4- يل) تيتراهيدرو-211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات
(c24 ‏(مركب‎
إلى ‎Lada‏ من (258,354,44,55,658)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(6- بنزيل-7- كلورو-3,2-
داي هيدروبنزوفيوراة-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات )3.75 ‎cox‏
2 مل مول) في 2 (78 ‎(Je‏ تمت إضافة كلوريد أسيتيل (3.71 ‎«Je‏ 52.16 مل
‎(Use‏ وكلوريد ألومنيوم (6.95 ‎cane‏ 52.16 مل مول) بالتنقيط عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب
‏خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بواسطة ثلج-ماء وتم
‏استخلاصه بواسطة 0112012. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء 0 وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام
‎3.73( ‏أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون‎ (Biotage Isolera™ FLASH dx
‎.)9693 «pa
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.92-7.89 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 2H),
‎6.63 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 4.78-4.68 (m, 2H), 4.37-4.27 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.84-3.77 15
‎(m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H),
‎2.03 (s, 3H), 1.70 (s, 3H); [M+Na]+ 639.
‏خطوة 23: ‎-2-(2R,3R 4R,58,68)‏ (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4-(1-
‏هيدروكسي ‎(di)‏ بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورازذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- 0 ترايل تراي أسيتات (مركب 625)
‏إلى خليط من (274,354,454,55,68)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(6-(4- أسيتيل بنزيل)-7-
‏كلورو -3,2- ‎(gla‏ هيد روبنزوفيورانذ-4- يل) تيتراهيدرو-211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات
‏)1.0 جم؛ 1.62 مل مول) في ‎(Jo 7) THF‏ تمت إضافة بوروهيدريد صوديوم (0.12 جم؛
‏4 مل مول) ببطء عند -20 درجة مئوية؛ ثم تمت إضافة ميثانول (0.24 مل) بالتنقيط إلى
الخليط. تم تقليب الخليط لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بواسطة بيكريونات صوديوم مشبع وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها» وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام ‎(Biotage Isolera™ FLASH dx‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون )0.52 ‎cpa‏ %52(
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏7.29-7.27ة‎ (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.89- 4.84 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.40-
3.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.47 10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); [M+Na]+ 641. ‏خطوة 24: (24,314,414,55,65)-2-(أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- قينيل‎ ‏هيدر وبنزوفيوران-4-يل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات‎ gh ‏بنزيل)-3,2-‎ ‎)626 ‏(مركب‎
5 تتم تقليب خليط من )58,68 ‎Ssud)-2-(2R,3R 4R‏ ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4-(1- هيدروكسي ‎(di)‏ بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورازذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات )520 مجم 0.84 مل مول) وم- طولوين حمض سلفونيك مونوهيدرات (16 ‎ane‏ 0.084 مل مول) في طولوين (10 ‎(de‏ لمدة ساعتين عند 120 درجة مئوية. تم تخفيف الخليط الناتج بأسيتات إيثيل وتم غسله بماء. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم
0 تشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage Isolera™ FLASH‏ أسيتات إيثيل/هكسان) ليعطي المركب المعنون (407 مجم %81( ‎(m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H),‏ 7.32-7.30ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H),‏ 6.71-6.63
5.25-5.13 (m, 3H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); [M+Nal]+ 623. ‏خطوة 25: (2/4,3/4,4/4,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4-‎ 5
سيكلوبروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب 627) إلى محلول من داي إيثيل زنك (1.1 مولار في طولوين» 1.74 ‎«de‏ 1.91 مل مول) في ‎(Je 3( 2‏ تمت إضافة حمض تراي فلوروخليك )0.15 ‎«Je‏ 1.91 مل مول) في
‎(Je 1.5) CH2CI2 0‏ بالتنقيط عند صفر درجة مئوية. بعد ساعة؛ تمت إضافة داي يودوميثان ‎«de 0.16)‏ 1.91 مل مول) في 0112012 )1.5 ‎(Je‏ بالتنقيط إلى الخليط عند صفر درجة مئوية. بعد ساعة؛ تمت إضافة المركب (24,3/4,454,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو -6-(4- قينيل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4-يل) تيترا هيدرو -211- بيران- 3- ترايل تراي أسيتات )460 ‎cane‏ 0.77 مل ‎(se‏ في ‎(de 3( CH2CI2‏ ببطء إلى
‏5 الخليط عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بمحلول كلوريد أمونيوم مشبع وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎Isolera™ FLASH‏ ©810189؛ أسيتات إيثيل/هكسان) ‎and‏ المركب المعنون )285 مجم 9660).
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 0 6.53 (s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H),
‎0.66-0.61 (m, 2H); [M+Na]+ 637. 5
-2 6 — خطوة 26: ‎=7)-2-(2S,3R,4R,5S,6R)‏ كلورو-6-(4- ‎Jug pen‏ بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيورازذ-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايول (مركب ‎(c28‏ ‏تم تقليب خليط من ‎-2-(2R,3R 4R,58,68)‏ (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- سيكلويروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات )298 مجم؛ 8 مل مول) 4 ‎K2CO3‏ (536 مجم؛ 8 مل مول) في ميثانول )20 ‎(Je‏ لمدة 12 ساعة. تم ترشيح الخليط الناتج لإزالة المواد غير العضوية. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرية (نظام ‎(Gilson‏ ‎(CH3CN/H20‏ ليعطي المركب المعنون (101 مجم 9647). 0 تم حساب الإنتاج الإجمالي للمركب النهائي من المثال المقارن 1 وفقاً للمسار التخليقي للخطوات السابقة 1 إلى 26 بنسبة 961 أو أقل. 1H NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (ABq, AvAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.35-3.33 (m, 3H), 1.85-1.79 15 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); [M+Na]+ 469. ‎Jia‏ 1: تخليق ‎=7)-2-(25,3R,4R,5S,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- ‎(gh‏ هيدر وينزوفيوراة-4- يل)-6-(هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو -211- ‎ha‏ -5,4,3- ترايول
٠ 6 3 ٠ + ‏و‎ 0 ay - NO, OH 00, Ny Ny BC He JRA H NES © NH; ee ll | ow TT | = ‏الى‎ ‏قن تي‎ [RMF ‏اناس بي]‎ THE ‏بي صما‎ 1 5 pwrecc ‏ب با يع‎ 0 O o i 1 2 3 od ~n OH ry
Nati: ‏توراه‎ Ao BBE, CHE, 870 Ayo AINIBE, ¥oUU, A ‏إ موي‎ 0 ١ ‏ل‎ 0 [LL ~ conc HO, HO pe TR MeOH, Con ‏تاي ضع‎ Coded ‏السقوعه‎ ge re 0 < O ‏5ج‎ oy £30
Cd ve af By © ‏يهم‎ HG. 1 ‏وبدوتيل الومتيوم‎ ut ‏داي‎ 0 TH ~~ ert hai 1 38 ‏بتصوية‎ 1 0 - ‏ب‎ sy, Nail ‏ل‎ LO TERT 1 hl _—— 0 5 2 ‏.هت هب‎ | .
CH, 89°C pro ps THE RG gov LA a THE, 090 gro oe ‏اناي‎ ‎& 1 0 Ti ‏ُو 34ج‎ 82 83 ded ‏سم 8 كاف‎ -0 x Ngee NaBH, ‏ا‎ POC ‏ال‎ ‎' - I x 8 TUT CHO 1 ; yr FY 0 25
TRF, Dior Br” ‏اشججدا‎ 3 > THF, ‏ا ني بج باط‎ LHC 8 ‏ا “بي اي‎ & 8 8 asd ‏كي‎ £38
Pra PAN gj . rs si}
Ara ‏ما‎ Fm ke ‏ب‎ ~~ A
Brig 5 i, Bi £4 oo rN ‏لقي‎ 4 BF, DEL ~~ 9 ! A _— ‏لد لل 1 ) | ل‎ RU Ao T
THE, 07°C 8 A id ‏مره مصيبج‎ BT ‏حك حا ا‎ oH £38 40 0
TA
0 00 Cl 0 A ‏اوه‎ nBuLi c ® © : ‏يإ‎ ‏م‎ 7 ™ . © + 0 OTMS no SO OH
B Sms THF, -78°C RP r TMSO OTMS
OTMS c40 cit 01 0 0 cl A ol A
CH4SO4H EtsSiH, ‏و0 :و57‎ / HO 017 HO 60١١ ‏,دا20ا© 8 لا‎ CHsCN LJ
HO OH HO OH
OH OH
02 c43 0 0 cl A ol A 1) Ac,0, DMAP © © NaOH © ©
AcO 0 — 0 0
PET ‏ل‎ THF, MeOH ) Et ‏“وعم‎ NY “OAc HO" NY” “OH
OAc c27 OH c28
— 6 4- خطوة 1: ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات (مركب 629) إلى محلول من ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- ميثوكسي بنزوات (مركب 65؛ 30.0 جم؛ 3 مل مول) في ‎(de 300) CH2CI2‏ تمت إضافة 88:63 )25.9 ‎«Je‏ 268.3 مل مول) ببطء عند صفر درجة مئوية في جو من النيتروجين. تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ببطء وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة ميثانول ‎(Je 100)‏ عند صفر درجة مثوية. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض لإزالة ‎«CH2CI2‏ ثم تم تزويده بميثانول (150 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ليعطي المركب المعنون )29.4 ‎can‏ 110.8 مل مول؛ %103( 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 0
Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.94 (s, 1H); [M+H]+ 265. خطوة 2: ميثيل 3- (أليلوكسي)-5- برومو-2- كلوروبنزوات (مركب ‎(C30‏ إلى محلول من ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات )2 38 ‎FEN‏ 9 مل مول) في أسيتون (700 مل) تمت إضافة بروميد أليل )14.9 ‎Je‏ 172.7 مل مول) و ‎aa 29.8(62003 5‏ 215.9 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60 درجة مئوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تم السماح بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ترشيح الملح غير القابل للذويان خلال سيليت؛ تم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض وإذابة المادة المتبقية في أسيتات إيثيل (500 مل). تم غسل المحلول العضوي بمحلول ملحي؛ تم تجفيفه على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحه» وتركيزه في وسط مفرغ )1 .44 جم؛ 3 مل مول؛ 100 %( تم ‎Ja‏ ‏0 المادة المتبقية الخام إلى الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 6.09-6.00 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 10.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); [M+H]+ 305.
— 5 6 — خطوة 3: ميثيل 4- أليل-5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات (مركب ‎(C31‏ ‏إلى محلول من ميثيل 3-(أليلوكسي)-5- برومو-2- كلوروينزوات )10.0 جم؛ 32.7 مل مول) في 2 (150 مل) تمت إضافة كلوريد داي أيزوبيوتيل ألومنيوم )%25 في هكسان؛ 0 مل) بالتنقيط (0.5 إلى 1 ساعة) عند صفر درجة مئوية في جو من النيتروجين. تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ببطء وتم تقليبه ‎Lilia)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مثئوية وتم إخماده بواسطه 1 مولار حمض هيدروكلوريك (50 مل)؛ متبوعاً بالاستخلاص بأسيتات إيثيل )150 مل 2#). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم ؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ )9 .9 جم ‎+٠‏ 32.3 مل ‎«Je‏ 9699). تم نقل المادة المتبقية الخام إلى الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية ليعطى 0 المركب المعنون. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.96-5.86 (m,‏ ‎1H), 5.11-5.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (dt, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz, 2H);‏ ‎[M+H]+ 305.‏ خطوة 4: ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي-4-(2- هيدروكسي إيثيل) بنزوات (مركب ‎(c33‏ ‏طريقة أ) التخليق من خلال اختزال الالدهيد إلى خليط من ميثيل 4- أليل-5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات )9.9 جم؛ 32.3 مل مول) في 1117/1120 )100 مل/100 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NalO4‏ )20.8 جم 97.0 مل مول) و0504 )82 مجم؛ 2 مل مول) عند صفر درجة مثوية. بعد التقليب عند صفر درجة 0 مثوية ‎sad‏ ساعة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح الخليط لإزالة المواد غير القابلة للذويان. تم صب ناتج الترشيح في محلول مشبع من 11825203 )100 ‎(de‏ وتم استخلاص الخليط بأسيتات إيثيل )200 مل*2). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ (9.0 جم 4 مل مول» 9691). تم نقل المادة المتبقية الخام إلى الخطوة التالية بدون مزبد من التنقية
— 6 6 — لتعطي المركب ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي-4-(2- أوكسو إيثيل) بنزوات (مركب ‎[M+H]+ 307 .(c32‏ إلى محلول من ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي-4-(2- أوكسو إيثيل) بنزوات ‎cpa 20.1)‏ 65.3 مل مول) في ‎(Je 200) THF‏ تمت إضافة ‎NaBH4‏ )2.72 جم؛ 71.8 مل مول) عند صفر درجة مثئوية في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة
مثوية لمدة ساعتين . تم إخماد الخليط بكلوريد أمونيوم مشبع (00 1 مل) وتم استخلاصه بأسيتات ‎Ji‏ )100 مل ‎(2X‏ [قد يكون الاستخلاص لمرة واحدة غير كافي]. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ (19.9 جم). إلى معلق من المادة المتبقية في أسيتات إيثيل (20 مل) تمت إضافة هكسان (10 إلى 20 مل). تم تجميع
0 الراسب الناتج بالترشيح وغسله بهكسان (50 مل). تم تجفيف الراسب في فراغ عالي ليعطي المركب المعنون (14.3 ‎can‏ 9672). ‎1H NMR(400 MHz, CDCI3) § 7.68(s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.97-3.93 (m,‏ ‎2H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H); [M+H]+ 309.‏ طريقة ب) التخليق من خلال الأوزنة متبوعة بالاختزال
5 .تم نفخ غاز أوزون خلال المركب ميثيل 4- أليل-5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات ‎pa 10.2)‏ 33.4 مل مول؛ 9680 نقاء) في ١ا1/80‏ / ‎CH2CI2‏ )150 مل/35 مل) عند - 8 درجة ‎Ligh‏ لمدة 4 ساعات (تغير لون المحلول من اللون الأصفر إلى الأخضر الباهت). بعد التوقف عن إضافة الأوزون؛ تم تطهير محلول التفاعل بواسطة نيتروجين حتى تم التخلص من اللون الأخضر (تحول لون المحلول إلى الأصفر). تمت إضافة بوروهيدريد صوديوم (2.5 جم؛
0 66.8 مل مول) على أجزاء عند -78 درجة مئوية. تمت تدفئة الخليط الناتج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» تم تركيزه؛ تعليقه في أسيتات ‎cil‏ وتركيزه. إلى المادة المتبقية؛ تمت إضافة محلول حمض هيدروكلوريك مائي 1 عياري )200 مل)؛ والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم تجميع الراسب بالترشيح (مقدار كمي» 9680 نقاء). تم تعليق الراسب في أسيتات إيثيل وتقليبه.
إلى الخليط الناتج» تمت إضافة هكسان ببطء. تم الحصول على الراسب بالترشيح لتعطي المركب المعنون (7.9 جم؛ 4 %92 نقاء ). ‎1H NMR(400 MHz, MeOD) § 7.57(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.76), J = 7.24‏ ‎Hz, 2H), 3.20(t, J = 7.28 Hz, 2H); [M+H}+ 309.‏ خطوة 5: ميثيل 4- برومو -7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوران-6- كريوكسيلات (مركب
(c34 ‏داي ميثيل فورماميد )7.9 مل؛ 102.2 مل‎ “N,N ‏تحضير كاشف فلسماير؛ إلى محلول من‎ ‏مول) تمت إضافة 50012 )7.5 مل؛ 102.2 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط‎ ‏تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ ليعطي مادة‎ dog ‏التفاعل لمدة ساعتين عند 40 درجة‎
0 صلبة بيضاء ماصة للرطوية. إلى خليط من كاشف فلسماير (13.08 جم» 102.2 مل مول) في ‎(Je 100) DMF‏ تمت إضافة ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي-4-(2- هيدروكسي إيثيل) بنزوات )21.08 جم؛ 10 .68 ‎Je‏ مول) في ‎DMF‏ (130 مل) ببطء عند صفر درجة ‎EP‏ تم تقليب الخليط لمدة ساعة عند صفر درجة مئوية إلى 15 درجة مئوية (تمت تدفئته بالتدريج). تم إخماد خليط التفاعل
5 بواسطة تراي إيثيل أمين (38 ‎«Ja‏ 272.4 مل مول) في ‎(Je 38) DMF‏ عند صفر درجة مئوية. بعد التقليب لمدة 10 دقائق؛ تم صب الخليط في ماء )1400 ‎(do‏ عند صفر درجة مئوية وتم تقليبه لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع الراسب الناتجة بالترشيح؛ غسله بماء وتركيزه بالتجفيف في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون )13.0 ‎can‏ 44.6 مل مول؛ 9665) في شكل مادة صلبة بلون أصفر باهت.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.53 (s, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 0 3.91 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+H]+ 291. (C35 ‏خطوة 6: (4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوراذ 6- يل) ميثانول (مركب‎
— 8 6 — إلى خليط من ميثيل 4- برومو-7- كلورو -3,2- داي ‎ne‏ وينزوفيوران -6- كريوكسيلات ‎«an 13.0)‏ 44.7 مل ‎(Use‏ في 7117/6101 (150 مل/75 مل) تمت إضافة بوروهيدريد صوديوم (5.07 جم؛ 133.98 ‎Je‏ مول) ببطء عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط الناتج بواسطة كلوريد أمونيوم مشبع عند صفر درجة مئوية وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل (رقم هيدروجيني مائي -7.0). تم تجفيف الطبقة
العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون ‎con 11.7)‏ 44.4 مل ‎Use‏ 9699) في شكل مادة صلبة بيضاء . تم استخدام المنتج الخام للخطوة التالية بدون مزيد من ‎AE‏ ‎(s, 1H), 4.73 (m, 4H), 3.29 (t, J =‏ 7.15 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏
‎Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H); [M-H20]+ 245. 0‏ 8.8 خطوة 7: 4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوران-6- كربالدهيد (مركب ‎(C30‏ ‏إلى محلول من (4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوراذ-6- يل) ميثانول (11.7 ‎can‏ 44.4 مل ‎(Use‏ في 0112012 )450 مل) تمت إضافة ‎PCC‏ )14.4 جم؛ 66.6 مل ‎(Joe‏ بيربدينيوم كلوروكرومات) ببطء عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب لمدة 8 ساعات؛ تم
‏5 ترشيح الرسابات باستخدام حشوة جل سيليكا وتم غسلها بواسطة ‎CH2CI2‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون )0.4 ‎pal‏ 48 مل مولء %90( في شكل مادة صلبة بيضاء . تم استخدام المنتج الخام للخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 10.33 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.79 (t, J =‏ ‎Hz, 2H), 3.35 ) J = 8.8 Hz, 2H); [M+H]+ 261.‏ 8.8
‏20 خطوة 8: (4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيد روينزوفيوراد-6-يل) (4- ‎Jag plan‏ فينيل) ميثانول (مركب 639) تحضير المركب (4- سيكلوبروبيل فينيل) ماغنسيوم بروميد (مركب 638)؛ تم تجفيف دورق ‎ES‏ ‏الرقبة سعته 250 مل يحتوي على ماغنسيوم (مع التقليب؛ 1.1 جم؛ 6 مل مول) بلهب. تم تزويد الدورق بمكثف وقمع إضافة في جو من النيتروجين. تم نقل 4- سيكلوبروبيل فينيل بروميد
‎«Js 6.0( (PepTech, USA)‏ 42.4 مل ‎(Use‏ في ‎THF‏ لامائي (32.4 مل) إلى قمع الإضافة. تم بدء تفاعل ‎lings‏ بواسطة 5 مل تقريباً من محلول 4- سيكلوبروبيل فينيل بروميد. وتمت إضافة محلول البروميد المتبقي عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم استخدام المحلول الناتج للخطوة التالية مباشرة.
إلى محلول من 4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيدر وينزوفيوران -6- كربالدهيد (4.6 جم؛ 6 مل مول) في ‎THF‏ لامائي (170 ‎(do‏ تمت إضافة محلول تم تحضيره حديثاً من (4- سيكلوبروبيل فينيل) ماغنسيوم بروميد (مركب ‎(C38‏ )30.0 مل من 0.85 مولار في ‎THF‏ ‏4 مل مول) عند صفر درجة مثئوية في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل ‎(Je 100( slay‏ وتم استخلاصه بأسيتات
‎JE) 0‏ )100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المنتج المعنون الخام )7.6 ‎can‏ 20.0 مل مول 96114). تم نقل المادة المتبقية الخام إلى الخطوة التالية بدون مزيد من التثقية ليعطي المركب المعنون الخام. -/1]
‏1 +[120. خطوة 9: 4- برومو-7- كلورو -6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- داي هيدروبينزوفيوران
‏5 (مركب ‎(c40‏ ‏إلى محلول من (4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-6-يل) (4- سيكلوبروبيل فينيل) ميثانول )7.6 ‎con‏ 20.0 مل ‎(Use‏ في ‎CH2CI2/CH3CN‏ )100 مل/100 مل) تمت إضافة تراي إيثيل سيلان )4.6 ‎ce‏ 40 مل مول) وبورون تراي فلوريد داي إيثيل إثيرات )3.8 مل؛ 30 مل ‎(se‏ عند -20 درجة مئوية في جو من النيتروجين. تمت تدفئة الخليط تدريجياً إلى
‏0 درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه إضافياً عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل عن طريق إضافة محلول بيكريونات صوديوم مشبع )200 مل) ببطء وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل )100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا ليعطي المنتج المعنون (4.4 ‎con‏ 12.1 مل مول؛ خطوتين 9685).
— 7 0 — 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.70 ) J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H). ‏سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي‎ -4(-6- 5,9 =7)=2-(3R,48,5R,6R) :10 ‏خطوة‎ ‏هيدر وينزوفيوراةذ-4- يل)-5,4,3- ثلاثي (تراي ميثيل سيليلوكسي)-6- ((تراي ميثيل سيليلوكسي)‎ 5 ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيراذ-2- ول (مركب 641) إلى محلول من 4- برومو-7- كلورو -6-(4- ‎dug nolan‏ بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوران )5.16 جم؛ 14.2 مل ‎(se‏ في تيترا هيدروفيوران )80 مل) تمت إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسانات» 7.38 مل؛ 18.4 مل مول) بالتنقيط عند -78 درجة مئوية في جو من 0 النيتروجين. بعد التقليب لمدة 40 إلى 60 دقيقة عند نفس درجة الحرارة (محلول بلون مائل إلى الصفرة)؛ تمت إضافة محلول مبرد مسبقاً ‎die)‏ -78 درجة مئوية) من (34,45,55,6)- 3- ثلاثي ((تراي ميثيل سيليل) أوكسي)-6-(((تراي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيرادذ-2- ون (مركب ‎can 8.6 (C11‏ 18.4 مل مول) في تيترا هيدروفيوران (20 مل) بالتنقيط إلى الخليط بواسطة قنية لمدة 20 دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 إلى 3 ساعات عند نفس درجة الحرارة (محلول بلون مائل إلى الصفرة). تم إخماد خليط التفاعل بواسطة 961 حمض أسيتيك )20 ‎(Ue‏ عند -78 درجة مئوية؛ ثم تم تبخيره تحت ضغط منخفض لإزالة المواد الطيارة. تم استخلاص المادة المتبقية المائية بأسيتات ‎Jal‏ (50 1 مل*2) ‎٠‏ ثم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون الخام )11.8 جم؛ مقدار كمي) في شكل ‎cu)‏ 0 أصفر باهت. تم نقل المادة المتبقية الخام إلى الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. خطوة 11: ‎~7)=2-(3R,4S,58,6R)‏ كلورو -6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيورازذ-4- يل)-6--(هيدروكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران- 3- ترايول (مركب 642)
إلى محلول من ‎~7)-2-(3R,48,5R,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روبتزوفيورا-4- يل)-5,4,3- ثلاثي (تراي ميثيل سيليلوكسي)-6- ((تراي ميثيل سيليلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيرازذ-2- ول؛ )11.8 جم) في ميثانول (150 ‎(de‏ تمت إضافة ‎Je 1.5) CH3SO3H‏ 23.5 مل مول) عند صفر درجة ‎gis‏ بالتنقيط. تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال 18 ساعة؛ ثم تم إخماده بواسطة بيكريونات صوديوم مشبع عند صفر درجة مثئوية. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض لإزالة المواد الطيارة. تم استخلاص المادة المتبقية المائية بأسيتات إيثيل (100 مل *2). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم»؛ تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون الخام )6.0 جم؛ %88 خطوتين) في شكل مادة ‎dla‏ صفراء. ‎[M+Na]+499‏ و445 ‎.[M-OMe]+‏ ‏0 خطوة 12: ‎~7)-2-(3R,4R,5S8,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيورادذ-4- يل)-6-(هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول (مركب 643) إلى محلول ممزوج من ‎=7)-2-(3R,48,58,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورازذز-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران- 5 5,4,3- ترايول )6.0 جم؛ 12.6 مل مول) في ‎CH2CI2/CH3CN‏ (حجم:حجم-1:1؛ 120 مل) تمت إضافة 13511 )6.0 مل» 37.8 مل مول) متبوعاً ب ‎«Je 3.2( BF3.0E2‏ 25.2 مل مول) عند -50 إلى -45 درجة مئوية بالتنقيط. تمت تدفئة خليط التفاعل إلى -10 إلى صفر درجة مئوية خلال 3 إلى 3.5 ساعة قبل إخماده بواسطة بيكريونات صوديوم مشبع )130 مل). تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض لإزالة المواد الطيارة وتم استخلاص المادة المتبقية الناتجة 0 بأسيتات ‎di)‏ )150 مل 2#). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المركب المعنون الخام (5.8 ‎cpa‏ 12.9 مل مول؛ 2 ) في شكل مادة صلبة صفراء. 469 +[112+/1]. خطوة 13: (2/4,354,4/4,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- سيكلوبروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- 5 تاريل تراي أسيتات (مركب 627)
إلى محلول من ‎~7)-2-(3R,4R,55,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوراةذ-4- يل)-6-(هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول )5.8 جم» 12.9 مل مول) في 0112012 )120 ‎(de‏ تمت إضافة ‎DMAP‏ )1.9 جم؛ 15.5 مل مول) و8020 )9.7 مل؛ 103.76 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب لمدة 18
ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد التفاعل بماء (120 مل). تم استخلاص الخليط الناتج بواسطة ‎CH2CI2‏ )100 مل *2). بعد الغسل بواسطة 1 مولار حمض هيدروكلوريك ومحلول ‎«ale‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض (7.0 جم؛ مادة خام). تم تسخين المادة المتبقية الملاطية في إيثانول (45 ‎(de‏ ‏عند 80 درجة مئوية حتى الارتجاع لمدة ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة مع تقليبه
0 لمدة 18 ساعة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ غسله بإيثانول وتجفيفه في وسط مفرغ ليعطي المركب المعنون )4.7 ‎can‏ 7.6 مل مول؛ %59( في شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H),‏ 6.53 ‎(m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-3.91‏ 4.31-4.26 ‎(m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 5‏ ‎3H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H); [M+Na]+ 637.‏ 0.66-0.61 خطوة 14: ‎=7)-2-(2S,3R,4R,55,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيورازذ-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايول (مركب ‎(c28 0‏ إلى محلول من (24,3/4,454,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- سيكلوبروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات )1.5 ‎can‏ 2.44 مل مول) في ‎THF/MeOH‏ )5.4 مل/10.8 مل؛ 0.15 مولار) تمت إضافة 4 مولار محلول هيدروكسيد صوديوم مائي (2.8 مل). تم تقليب خليط التفاعل 5 عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد المحلول إلى صفر درجة مئوية قبل معادلته
— 3 7- بواسطة حمض هيدروكلوريك 1 عياري. تم تخفيف محلول التفاعل بأسيتات إيثيل وماء. تم فصل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية مرتين بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي ‎Call‏ المعنون الخام. تم تسخين معلق من المركب المعنون الخام في طولوين )8 ‎(Je‏ عند 40 درجة ‎Ligh‏ لمدة 30 دقيقة (محلول لزج-> محلول رائق-> توليد مادة صلبة بيضاء) وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الملاط في قمع ترشيح؛ وتم غسل القالب بواسطة 2 من حجم القالب طولوين. تم تجفيف القالب الرطب في فراغ ليعطي 1.0 جم (2.24 مل مول؛ مقدار كمي) من المركب المعنون. تم حساب الإنتاج الإجمالي للمركب النهائي من مثال 1 وفقاً للمسار التخليقي للخطوات السابقة 1 .7012 ‏إلى 14 بحوالي‎ 0 1H NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 0
Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (ABg, AVAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.35-3.33 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); [M+Na]+ 469. 5 ‏كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2-‎ =7)-2-(25,3R,4R,5S,6R) ‏تخليق‎ :2 Jia ‏هيد روبنزوفيوراذ-4- يل)-6-(هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايول‎ (gla coos y 4 do SJ A
ST ‏ري اس نا‎
DCL ١ ‏ينا م كد‎ mee ©
Be ‏ا ا 188 ري عي ا‎ 6 “4 7
— 4 7 — اإعادة تبلور ‎Aug, BRIAR‏ § م .> "0 ‎BOW TMS‏ ‎CHC RY REPO‏ ] ا يا ‎LHL REN,‏ يي 0 88 شر مل ميم ‎J‏ مسي سيم “وول حي بيو صب ‎HOT‏ موس “ومة ‎Sle L3H‏ 28 87 خطوة 1: (4ا314,45,514,6)-2-(7- كلورو-6-(4- ‎Jus nol‏ بنزيل)-3,2- داي هيدروبنزوفيورا-4- يل)-5,4,3- ثلاثي (تراي ميثيل سيليلوكسي)-6- ((تراي ميثيل سيليلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيراذ-2- ول (مركب 641)
إلى محلول من 4- برومو-7- كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيدروبنزوفيوران (مركب 40« 5.00 ‎aa‏ 13.8 مل مول) في تيترا هيدروفيوران (140 ‎(de‏ تمت إضافة 0- بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسان؛ 8.28 مل؛ 20.7 مل مول) بالتنقيط عند -78 درجة مثوية في جو من النيتروجين. وبعد التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة 5 دقائق؛ تمت إضافة محلول من لاكتون محمي ب ‎TMS‏ (مركب 1 ؛ 7.70 جم؛ 6 مل مول) في تيترا
0 هيدروفيوران بالتتقيط لمدة 30 دقيقة إلى الخليط. تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة ‎Shall‏ ‏لمدة ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بمحلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع (300 مل) عند صفر درجة مئوية؛ وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم؛ تم ترشيحها» وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المعنون الخام (10.3 جم؛ مقدار كمي) في شكل ‎cay‏ أصفر. تم استخدام المادة المتبقية الخام في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. 5 خطوة 2: (4ا314,4/4,55,6)-2-(7- كلورو-6-(4- ‎dug pela‏ بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوراد-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو ‎2H‏ بيران-5,4,3- ترايول (مركب ‎(c43‏
إلى المركب الخام ‎=7)=2-(3R,48,5R,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوران-4- يل)-5,4,3- ثلاثي (تراي ميثيل سيليلوكسي)-6-((تراي ميثيل سيليلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيراذ-2- ول )10.3 جم) في ‎CH2CI2‏ )70 مل) ول11300© )70 مل) تمت إضافة تراي إيثيل سيلان (8.8 مل» 55.2 مل مول) 5 ‎«Je 10) TMSOTf‏ 55.2
مل مول) عند -78 درجة مئوية. بعد التقليب عند -78 درجة مئوية لمدة ساعة؛ تم إخماد خليط التفاعل بماء )200 ‎(Je‏ عند صفر درجة مئوية؛ وتم استخلاصه بواسطة ‎CH2CI2‏ )300 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم»؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المعنون الخام )6.3 جم؛ مقدار كمي) في شكل ‎cu)‏ أصفر. تم استخدام المادة المتبقية الخام في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية.
0 خطوة 3: (2/4,34,44,55,69)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيدروينزوفيورانذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب 627) إلى محلول من ‎~7)-2-(3R,4R,55,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيورازذ-4- يل)-6-- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول (6.3
5 جم؛ 13.8 مل مول) في ‎(Je 140) CH2CL2‏ تمت إضافة ‎DMAP‏ )0.84 جم؛ 6.9 مل مول) و8020 )13.0 مل؛ 13.8 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة؛ تم إخماد خليط التفاعل بماء )120 مل)؛ واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ ‏)200 مل). تم غسل الطبقة العضوية بمحلول بيكريونات صوديوم مائي (100 مل)؛ تم تجفيفها على سلفات صوديوم» تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرغ. تم تسخين المادة المتبقية الملاطية
0 في كحول أيزوبروبيل (20 مل) عند 80 درجة مئوية لمدة 10 دقائق وتم تبريدها إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك»؛ تم ترشيح الراسب الناتجة وتركيزها في وسط مفرغٌ للحصول على المركب المعنون )4.52 جم؛ 7.35 مل مولء %53( في ‎BUSS‏ كمادة صلبة ‎Osh‏ أبيض. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H),‏ 6.53
4.31-4.26 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-3.91 5
-7 6 — (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s. 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H); [M+Na]+ 637. ‏كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي‎ =7)=2-(28,3R4R 55 6R) :4 ‏خطوة‎ ‏هيدروبنزوفيورادذ-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول‎ 5
(مركب ‎(c28‏ ‏إلى محلول من ‎=2-(2R,3R,4R,55,68)‏ (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- سيكلوبروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات )4.52 ‎pn‏ 7.35 مل مول) في ميثانول )70 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏
0 )%25 بالوزن» 0.35 مل). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 18 ساعة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ؛ تم تخفيفه بماء (200 مل)؛ واستخلاصه بأسيتات إيثيل (300 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية من خلال إعادة التبلور في طولوين للحصول على المركب المعنون (3.16 جم؛ %96( في شكل-م كمادة صلبة بلون أصفر .
1H NMR (400 MHz, CD30D) § 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (ABq, AVAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.35-3.33 (m, 3H), 1.85- 1.79 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); [M+Nal+ 469.
0 مثال 3: تخليق ‎=7)-2-(28,3R4R,58,6R)‏ كلورو-6-(4- ميثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- ثيوبيران -5,4,3- ترايول
— 7 7 — 0 0 Brig ‏تا‎ LO. BSH BF,O 7 ‏ا‎ ee ‏ا‎ na XEON
Br AO 1506 Br CHCl ‏مع الول‎ ©. J
OH c36 c49 c50 0 0 5.0 0 0 0 oN 800 ] nBuli 8 ® © . © + 00 ‏وصور عي 080 و‎ Bro OH
Br OBn ‏“ومع‎ NY” 0 c50 051 on c52
Q 0 0 0 cl 0
Et;SiH, BF; OE, 80 > ‏رصع‎ ® J ° Ho NS © ©
CHCl, ‏ومع 01و01‎ CHCl, 0°C nO 088 22 HO™ “OH
OBn o53 OH ‏7خ‎ ‏خطوة 1: (4ا314,45,55,6)-5,4,3- ثلاثي (بنزيلوكسي)-6- ((بنزبلوكسي) ميثيل)-2-(7-‎ -211- ‏كلورو -6-(4- ميثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورانذ-4- يل) تيترا هيدرو‎ (€52 ‏ثيوبيراة-2- ول (مركب‎ تم تكرار الطريقة التخليقية وفقاً لخطوة 8 في مثال 4 باستثناء استخدام المركب 4- برومو-7- كلورو-3,2- داي هيدروبنزوفيوران-6- كربالدهيد كمادة بداية واستخدام (4- ميثوكسي فينيل) ماغنسيوم بروميد (مركب 648) ككاشف ‎Hla‏ ليعطي (4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيد روينزوفيوراة-6- يل)(4- ميتوكسي فينيل) ميثانول (مركب 649). ثم تم تكرار الطريقة التخليقية وفقاً لخطوة 9 في مثال 4 باستثناء استخدام (4- برومو-7- كلورو-3,2- داي 0 هيدروينزوفيوراةذ-6- يل)(4- ميثوكسي فينيل) ميثانول (مركب 649) كمادة بداية لتعطي 4- برومو-7- كلورو -6-(4- ميثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدروبنزوفيوران (مركب 650). إلى محلول من 4- برومو-7- كلورو -6-(4- ميثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوران (مركب 050» 859 مجم» 2.43 مل مول) في تيترا هيدروفيوران )8 ‎(Je‏ عند -78 درجة مئوية في جو من النيتروجين تمت إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم )2.5 مولار في هكسان» 1.3 ‎(Je‏ 3.24 5 .مل مول) بالتنقيط وتم تقليب الخليط لمدة 1.5 ساعة عند نفس درجة الحرارة. ثم تمت إضافة
محلول من ‎—5,4,3-(3R,48,58,6R)‏ ثلاثي (بنزبلوكسي)-6- ((بنزبلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- ثيوبيران-2- ون (مركب ‎cana 898 C51‏ 1.62 مل مول؛ وتم تخليق هذا المركب بالإشارة إلى ,22 ,1981 ‎H.
Driguez and 8. Henrissat, Tetrahedron Lett.‏ ‎Kakinuma, H., et al., J.
Med.
Chem. 2010, 53, 3247-3261‏ ,5061-5062( في رابع هيدروفيوران )4 ‎(Je‏ بالتنقيط وتم تقليب الخليط لمدة 1.5 ساعة عند نفس درجة الحرارة.
تم إخماد خليط التفاعل عن طريق إضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع. وبعد اكتمال الإضافة؛ تم رفع درجة حرارة المحلول تدريجياً إلى درجة حرارة الغرفة. تم فصل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي؛ تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي المركب الخام ‎—(3R,48,5S,6R)‏
0 5,4,3” ثلاثي (ينزيلوكسي) 6- ((بنزبلوكسي) ميثيل)-2-(7- كلورو 6 (4- ميثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدروينزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- ثيوبيراذ-2- ول (إنتاج كمي). خطوة 2: 7- كلورو-6-(4- ميتوكسي بنزيل)-4-((4ا25,314,414,55,6)-5,4,3- ثلاني (بنزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -201- ثيوبيران-2- يل)-3,2- داي هيدروينزوفيوران (مركب 653)
5 إلى محلول ممزوج عند -20 درجة ‎dasha‏ من لاكتول (652) في داي كلوروميثان )16 ‎(de‏ تمت إضافة تراي إيثيل سيلان )1.6 ‎cde‏ 9.72 مل مول) متبوع بالمركب بورون تراي فلوريد داي إيثيل إثيرات )0.8 ‎ce‏ 6.48 مل ‎(Use‏ بمعدل بحيث يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل بين -20 وصفر درجة مئوية. تم السماح بتدفئة المحلول إلى صفر درجة مئوية خلال 1.5 ساعة قبل إخماده بواسطة محلول بيكريونات صوديوم مشبع. بعد إزالة المواد الطيارة العضوية تحت ضغط
0 منخفض؛ تمت تجزئة المادة المتبقية بين أسيتات إيثيل وماء. وبعد استخلاص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل؛ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجرافيا جل سيليكا ‎da)‏ سيليكاء 3 إلى 9625 أسيتات إيثيل في هكسان) لتعطي المركب الخام 7- كلورو-6-(4- ميثوكسي بنزيل)-4-((25,314,414,55,614)-5,4,3- ثلاني
— 9 7- (بنزيلوكسي)-6- ((بنزيلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- ‎Ds‏ يل)-3,2- داي هيدر ويتزوفيوران (603 مجم؛ %46« خطوتين) في شكل مادة صلبة بيضاء. 835 ‎JIM+Nal+‏ ‏خطوة 3: (4,4/4,55,614ا25,3)-2-(7- كلورو -6-(4- ميتوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراذ-4- يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- ثيوبيران-5,4,3- ترايول (مركب ‎(c47‏ ‏إلى محلول من 7- كلورو -6-(4- ميثوكسي ‎=5,4,3-(28,3R,4R,5S,6R))-4~ (Jd‏ ثلاثي (بنزيلوكسي)-6- ((ينزيلوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو-211- ثيوبيرا-2- يل)-3,2- داي هيدروينزوفيوران (053» 570 ‎cane‏ 0.70 مل مول) في داي كلوروميثان (8 ‎(de‏ تمت إضافة ‎BCI3‏ )1.0 مولار في داي كلوروميثان» 2.8 ‎(de‏ عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة. بعد إخماد التفاعل بميثانول ؛ تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. أعطت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيربة الطبقة العكسية ( ‎Gilson,‏ ‎«SunFire™ Prep‏ تدريج 5 إلى 9650 أسيتونيتريل في ماء) المركب المعنون )18 ‎cane‏ 966) في شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء . ‎1H NMR (400 MHz, CD30D) 67.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8‏ ‎Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.63 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.92 5‏ ‎(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (d, J = 6.4‏ ‎Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.24-3.20‏ ‎(m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 475.‏ مثال 4: إنتاج ‎—7)-2-(28,3R,4R,58,6R)‏ كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي 0 هيدر وبنزوفيورا-4- يل)-6- (ميثيل ثيو) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايول
— 8 0 —
Fahy Fie my
NE NE IE Wy ; 1 ‏م “ان‎ ‏ممه ابل م ل‎ Je
Cs Bre % es? gt ‏ب ا‎ i Cel ERS dy gS » § 6 ee eke TT am we TB 4 Ny 438 | T 8 : 0 ١ oN i! 5 8 &
A No oF Eg ‏ان‎ ‘ « LY SCL 0 ‏اد د د 0م606 اننا‎ eer
BAGO, Lode JUTE Ng 2) het, ‏مظع‎ rho ‎She cbt‏ 44 عقت ‎So‏ ‎LQ,‏ مي ‎atid hy LA‏ ‎Mel‏ ‎HOO ese‏ 1 خطوة 1: ((385,55,65,689)-5-(هيدروكسي ميثيل)-2,2- داي ميثيل ‎Las‏ هيدروفيورو ‎[3.1][d-2,3]‏ داي أوكسول-6- ول إلى معلق من ا-(-)- زايلوز )19.15 جم» 127.5 مل مول) وسلفات ماغنسيوم )30.72 جم؛ 255.0 مل مول) في أسيتون )190 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎١12504‏ مركز )1.9 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد 12 ساعة؛ تم ترشيح خليط التفاعل (والذي فيه تم استهلاك ا-(-)- زايلوز كله) وتم غسل المادة الصلبة المجمعة مرتين بأسيتون )20 مل لكل غسلة). تمت معادلة ناتج الترشيح الأصفر إلى حوالي رقم هيدروجيني 9 بواسطة محلول هيدروكسيد أمونيوم مع التقليب. أزيلت المادة الصلبة المعلقة بالترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على متوسط 0 ثنائي- أسيتونيد في شكل ‎uy‏ أصفر. تم تعليق الزيت الأصفر في ماء (5 مل)؛ ثم تم ضبط الرقم الهيدروجيني من 9 إلى 2 بواسطة محلول حمض هيدروكلوريك 1 عياري في ماء. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تمت معادلة الخليط الناتج من خلال إضافة 7625 (وزن/وزن) ‎K3PO4‏ في ماء حتى أصبح الرقم الهيدروجيني حوالي 7. تم استخلاص الخليط بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم»؛ تم ترشيحها؛ وتركيزها فى وسط 5 مفرخ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا للحصول على المركب المعنون )12.63 ‎can‏ 9652) في شكل زيت أصفر.
— 1 8 — ‎1H NMR (400 MHz, CD30D) § 5.88(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.47(d, J = 4.0‏ ‎Hz, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 4.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.71(m, 2H),‏ ‎1.45(s, 3H), 1.29(s, 3H).‏ خطوة 2: ‎—-6-(3aS,5R,6S,6aS)‏ هيدروكسي -2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيورو [2,3- ‎[3,1]d 5‏ داي أوكسول-5- حمض كريوكسيلك إلى محلول من ((385,55,614,685)-5-(هيدروكسي ميثيل)-2,2- داي ميقل تيترا هيدروفيورو ‎[3,1][d=2,3]‏ داي أوكسول-6- ول (14.6 جم؛ 7 مل مول)؛ بيكريونات صوديوم (19.3 جم 3 مل مول)؛ ‎NaBr‏ (6. 1 جم 4 مل مول) في أسيتون/ماء )120 مل/40 ‎(de‏ تمت إضافة ‎TEMPO‏ )0.24 جم 1.5 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. 0 تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية؛ ثم تمت إضافة حمض تراي كلورو أيزوسياتوربك (17.8 جم» 76.7 مل ‎(Use‏ في أجزاء صغيرة. تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تمت إضافة ميثانول (2.0 مل) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح الخليط وغسله بأسيتون (مرتين» 20 مل لكل غسلة). أزيل المذيب العضوي في وسط مفرغ؛ تم استخلاص الطبقة المائية بأسيتات ‎ci)‏ وتم تركيز الطبقة العضوية في وسط مفرغ. تمت إضافة أسيتون وترشيح الخليط. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على الحمض المطلوب )9.0 جم؛ 8) في شكل ‎sale‏ صلبة بلون أصفر فاتح. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D) § 5.98(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71(d, J = 3.2‏ ‎Hz, 1H), 4.51(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.36(d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.45(s, 3H),‏ ‎1.31(s, 3H).‏ خطوة 3: ((385,514,65,685)-6- هيدروكسي -2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيورو [2,3- 080 داي أوكسول-2- يل)(مورفولينو) ميثانون (مركب ‎(C56‏ ‏إلى معلق من (385,514,65,685)-6- هيدروكسي -2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيورو [2.3-][3,1] داي أوكسول-5- حمض كربوكسيلك )9.0 جم 44.2 مل ‎HBTU 5 (Use‏ )25.1 جم؛ 66.3 مل مول 'لا,'لا,ل],- تيترا ميثيل-0-(114- بنزو ترايازول-1- ‎(ds‏
يورونيوم هكسا فلوروفوسفات) في تيترا هيدروفيوران تمت إضافة 4- ميثيل مورفولين (7.3 ‎(da‏ ‏3 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة؛ تمت إضافة مورفولين )5.8 مل» 66.3 مل مول) إلى الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد 12 ساعة؛ تم ترشيح الخليط الناتج وغسل قالب الترشيح بتيتراهيدروفيوران. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا للحصول على المركب المعنون (5.8 جم؛ %48( في شكل مادة صلبة صفاء . ‎6.01(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10(s, 1H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CD30D)‏ ‎4.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.47(d, J = 2.4 Hz,‏ ‎1H), 3.85-3.62(m, 6H), 3.53-3.49(m, 2H), 1.49(s, 3H), 1.33(s, 3H). [M‏ 10 .274 + + خطوة 4: (7- كلورو-6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدر وبنزوفيورادة-4- يل)((385,514,65,685)-6- هيدروكسي-2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيورو ‎[3,11[d=3,2]‏ ‏داي أوكسول-5- ‎(dr‏ ميثانون (مركب 658) إلى محلول من 4- برومو-7- كلورو-6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدرو بنزوفيوران 5 (مركب 057؛ 0.7 جم؛ 1.90 مل مول) في ‎(Je 17.5) THF‏ تمت إضافة ‎n-BuLi‏ )2.5 مولار محلول في هكسان» 0.9 ‎«de‏ 2.28 مل مول) عند -78 درجة مئوية. بعد ساعة؛ تمت إضافة ((385,514,65,685)-6- هيدروكسي-2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيورو[2,3- 0 داي أوكسول-5- يل)(مورفولينو) ميثانون (مركب 056« 0.17 ‎can‏ 0.63 مل مول) في ‎(Ue 8.0) THF‏ بالتنقيط عند -78 درجة ‎Lge‏ إلى الخليط. بعد 4 ساعات؛ تم إخماد الخليط 0 الناتج بواسطة محلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ وتم استخلاصه بأسيتات إيثيل. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها» وتركيزها في وسط ‎he‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا (نظام تنقية ‎(Biotage IsoleraTM FLASH‏ للحصول على المركب المعنون )0.13 ‎aa‏ 9643)؛ 475 ‎IM + HI+‏
خطوة 5: (385,55,614,685)-5-((5)-(7- كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزبل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورازذز-4- يل)(هيدروكسيل) ميثيل)-2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيورو [3,1[]4-3,2] داي أوكسول-6- ول (مركب 659) إلى محلول من (7- كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيوراذ-4-
يل)((385,54,65,685)-6- هيدروكسي -2,2- داي ميثيل تيترا هيدروفيوران ‎[3,11[d=3,2]‏ ‏داي أوكسول-5- يل) ميثانون (0.13 ‎can‏ 0.27 مل مول) في ميثانول (18 ‎(de‏ تمت إضافة ‎can 0.12) CeCI3.7H20‏ 0.32 مل ‎(Use‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى تمت إذابة جميع المواد الصلبة. بعد ذلك؛ تم تبريد الخليط إلى -78 درجة مئوية وتمت إضافة ‎con 0.012) NaBH4‏ 0.32 مل ‎(Use‏ في أجزاء صغيرة. تم تقليب الخليط عند -78 درجة
مثوية لمدة ساعتين؛ تمت تدفئته ببطء إلى صفر درجة مئوية؛ وتم إخماده بمحلول كلوريد أمونيوم مشبع. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض لإزالة ١1١01130؛‏ تم استخلاصه بأسيتات إيثيل» وغسله بمحلول كلوريد صوديوم مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم؛ تم ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تم تجفيف المركب المعنون الخام في فراغ عالي وتم استخدامه في الخطوة التالية في شكل مادة صلبة بيضاء )0.13 جم) بدون تنقية. 499 ‎JM + Na]+‏
5 خطوة 6: (35,4.55,65)-6-(7- كلورو-6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3,2- تيترايل تيترا أسيتات (مركب ‎(C60‏
تم تقليب محلول من (385,55,654,685)-5-((5)-(7- كلورو-6-(4- إيثوكسي بنزيل)- 2- داي هيدروينزوفيورادذ-4- ‎(dr‏ (هيدروكسيل) ميثيل)-2,2- داي ميثيل ‎Lin‏ هيدروفيورو ‎[3,1][d-3,2]‏ داي أوكسول-6- ول )0.13 ‎can‏ 0.27 مل مول) في ‎¢L/ACOH‏ (2.5/4.0
0 مل) عند 100 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه تحت ضغط منخفض. تمت ‎cul) dallas‏ الخام بانهيدريد أسيتيك (0.2 ‎Je‏ 2.16 مل مول) في بيريدين (0.7 ‎(de‏ عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات. تم إخماد الخليط الناتج ‎cola‏ تم استخلاصه بأسيتات إيثيل؛ وغسله بمحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرخغ. تمت تنقية
المادة المتبقية بواسطة كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا للحصول على المركب المعنون (0.16 ‎(oa‏ %96( في شكل مادة صلبة بيضاء. 627 ‎JM + Na]t‏ خطوة 7: (25,35,44,55,614)-2-(7-(كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوراد-4- يل)-6- (ميثيل ثيو) تيترا هيدرو ‎—2H‏ بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب 661) إلى محلول من (353,414,55,65)-6-(7- كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوراذ-4- يل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3,2- تيترايل تيترا أسيتات (160 مجم؛ 6 مل مول) وثيويوريا (39 ‎cane‏ 0.52 مل مول) في 4,1- داي أوكسان (3.1 ‎(Je‏ تمت إضافة 11/5011 (70 ميكرولتر» 0.39 مل مول)؛ وتم تسخين خليط التفاعل عند 80 درجة 0 مثوية ‎sad‏ 4 ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎Mel‏ )40 ميكرولترء 5 مل مول) 5 ‎DIPEA‏ )452 ميكرولترء؛ 2.60 مل مول) إلى الخليط؛ وتم تقليبه لمدة 3 ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج بأسيتات إيثيل وغسله بماء . تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم» تم ترشيحها» وتركيزها في وسط مفرخ. تم تجفيف المركب المعنون ‎lal)‏ في فراغ ‎Me‏ وتم استخدامه في الخطوة التالية في شكل ‎sale‏ صلبة ‎slay‏ (150 مجم؛ %48( بدون 5 تثقية. 615 +[فل ‎[M+‏ ‏خطوة 8: (4,414,55,614ا25,3)-2-(7- كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيد رويتزوفيوراة-4- يل)-6-(ميثيل ثيو) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول (مركب 654) إلى معلق من (4٠25,35,414,55,6)-2-(7-(كلورو-6-(4-‏ إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدر وبنزوفيوراة-4- يل)-6- (ميثيل ثيو) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات 0 (150 مجم؛ 0.25 مل مول) في ‎(Je 0.7) 011301١‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ (كمية تحفيزية؛ 5 محلول في ‎(CH3OH‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد 20 ساعة؛ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرخ. تم تخفيف المنتج الخام بأسيتات إيثيل وتم ترشيحه خلال غشاء. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرية (نظام ‎(CH3CN/H20 (Gilson‏ للحصول على المركب المعنون (41 ‎cane‏ %35(
— 8 5 — 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.8
Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.35(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02-3.88(m, 4H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.61- 3.58(m, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.42-3.40(m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 489. 5 مثال 5: إنتاج ‎~7)-2—(28,3R4R,58,6R)‏ كلورو-6-(4- إيثيل بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيوراذ-4- يل)-6- (ميثيل ثيو) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول تم الحصول على المركب المعنون من خلال تكرار الطريقة التخليقية وفقاً لمثال 4 باستثناء استخدام المركب 4- برومو-7- كلورو-6-(4- إيثيل بنزيل)-3,2- داي هيدروينزوفيوران ‎Yar‏ ‏0 .من المركب 4- برومو-7- كلورو -6-(4- إيثوكسي بنزيل)-3,2- داي هيدروينزوفيوران في الخطوة 4. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.10-7.90(m, 4H), 6.71(s, 1H), 4.68- 4.62 (m, 2H), 4.33(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07- 4.00(m, 2H), 3.63-3.57(m, 3H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.39-3.37(m, 2H), 3.27-3.25(m, 2H), 2.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.20(, J = 7.6 5
Hz, 3H); [M+Na]+ 473. مثال 6: إنتاج ‎~7)-2-(25,3R 4R,55,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- ‎(gla‏ هيد روبنزوفيوراذ-4- يل)-6-(هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايول
— 6 8 — 0 \/ ‎OTMS on Cl‏ 2 0 ‎C cl © O° n-BuLi, THF; o @ ©‏ —_— + ‎Con MeOH Ho” —‏ ورون” “معي ‎Br‏ ‎OTMS Ly c42‏ 11 40 0 0 ‎OH 0 2 OAc cl A‏ ‎DMAP 0 C ©‏ ,معط © | ‎BF,OEt, o‏ الماح ‎CH,CI/ACN CH,Cl,‏ ‎HOW “10H AcO™ “OAc‏ ‎OH 3 OAc c27‏ 0 ‎OH Cl A‏ ‎wo CCD‏ ‎THFMeOH‏ ‎HOW “OH‏ ‎OH c28‏ خطوة 1: ‎=7]-2-(3R,4S,5S,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيوراةذ-4- .يل])-6-(هيدروكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران- 3- ترايول (مركب ‎(C42‏ ‏5 تم تخليق المركب المعنون عبر المسار التالي وفقاً ل 1أ أو ‎col‏ ‏)11( إلى وعاء تفاعل تمت إضافة المركب 4-برومو-7- كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)- 2- داي هيدروبنزوفيوران (250 جم» 0.687 ‎=5,4,3-(3R,48,5R,6R) «(Use‏ ثلاثي ((تراي ميثيل سيليل) أوكسي)-6- (((تراي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيراذن- 2- ون (642 جم؛ 1.38 مول) وتيترا هيد روفيوران لا ‎le‏ )2.00 لتر) بالتنقيط عند درجة 0 حرزارة الغرفة فى جو من النيتروجين؛ وتمت إذابة الخليط تماماً. بعد تبريد وعاء التفاعل إلى -78 درجة مئوية؛ تمت إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم )550 مل؛ 2.0 مولار في هكسان؛ 1.38 مول) ‎al‏ ‏بالتنقيط لمدة ساعة مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند -60 درجة مئوية أو أقل. بمجرد اكتمال إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم بالتنقيط» تم تقليب الخليط أيضاً عند -78 درجة مئوية لمدة 40 دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول حمض هيدروكلوريك مركز/ميثانول (152 مل/لترء ‎(Je 750 5‏ بالتنقيط ‎sad‏ 20 دقيقة مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند -30 درجة مئوية أو أقل. بمجرد اكتمال الإضافة بالتنقيط» تم رفع درجة حرارة وعاء التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم
تقليبه لمدة 18 ساعة. بعد التأكد من اكتمال التفاعل؛ تم ‎ayn‏ وعاء التفاعل إلى صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع (2.5 ‎ad) (A‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 9 إلى 10 باستخدام مقياس رقم هيدروجيني؛ ثم أزيل مذيب التفاعل باستخدام وحدة تركيز فراغية. تم تخفيف الركازة بأسيتات إيثيل (2.5 لتر)؛ ماء مقطر (1.25 لتر)؛ ومحلول ملحي (1.25 لتر)؛ وتم فصلها إلى طبقات. بعد ذلك؛ تم تجميع الطبقات العضوية واستخلاص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل (1.25*2 لتر). تم الجمع بين الطبقات العضوية وشطفها بماء مقطر (2.5 لتر) ومحلول ملحي (2.5 لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم (50 جم) وتم ترشيحها. بعد ذلك؛ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإزالة المذيب. تم تكرار عملية تخفيف المادة المتبقية بطولوين )500 ‎(Je‏ وإزالتها بالتقطير تحت ضغط منخفض 0 _مرتين للحصول على المركب المعنون (328 جم) في شكل سائل أصفر. تم استخدام المادة المتبقية الخام في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. (1[ب) إلى وعاء تفاعل تمت إضافة المركب 4-برومو-7- كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- ‎(sha‏ هيدروبنزوفيوران )10.0 ‎-5,4,3-(3R,4S8,5R,6R) «(Use 27.5 can‏ ثلاثي )89( ميثيل سيليل) أوكسي)-6- (((تراي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل) تيترا هيدرو -211- 5 بيراذ-2- ون )25.7 ‎pa‏ 54.9 مول) وتيترا هيدروفيوران لا مائي )80 ‎(de‏ بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة في جو من النيتروجين؛ وتمت إذابة الخليط تماماً. بعد تبريد وعاء التفاعل إلى -78 درجة مثوية؛ تمت إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم )22.1 ‎«de‏ 2.5 مولار في هكسانء 54.9 مول) ‎ad)‏ ‏بالتنقيط لمدة 15 دقيقة مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند -60 درجة مئوية أو أقل. بمجرد اكتمال إضافة ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم ‎calls‏ تم تقليب الخليط أيضاً عند -78 درجة مئوية لمدة 30 0 دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول حمض هيدروكلوريك مركز /ميثانول (7.01 مل/70 مل) بالتنقيط لمدة 10 دقائق مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند -30 درجة مثوية أو أقل. بمجرد اكتمال الإضافة بالتنقيط تم رفع درجة حرارة وعاء التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه ‎sad‏ 18 ساعة. بعد التأكد من اكتمال التفاعل؛ تم تبريد وعاء التفاعل إلى صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع (60 ‎cad) (Je‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 9 5 إلى 10 باستخدام مقياس رقم هيدروجيني» ثم ‎Jl‏ مذيب التفاعل باستخدام وحدة تركيز فراغية. تم
تخفيف الركازة بأسيتات إيثيل )60 مل)؛ ماء مقطر )60 مل)؛ ومحلول ملحي )60 ‎(de‏ وتم فصلها إلى طبقات. بعد ذلك؛ تم تجميع الطبقات العضوية واستخلاص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل )30%2 مل). تم الجمع بين الطبقات العضوية وشطفها بماء مقطر (60 ‎(do‏ ومحلول ملحي (60 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم (5 جم)؛ تم ترشيحهاء وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإزالة المذيب. تم تخفيف المادة المتبقية بطولوين (50 مل)؛ ثم تمت إضافة محلول الطولوين بالتنقيط ببطء إلى هكسان (200 مل) عند درجة حرارة الغرفة مع تقليب الهكسان. تم تقليب المعلق الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة ثم تم ترشيحه في وسط مفرغ. تم غسل ناتج الترشيح الناتج بهكسان )10 ‎(de‏ ثم تم تجفيفه في فرن فراغي (40 درجة مئوية) حتى أصبح محتوى الرطوية له 961 أو أقل من خلال تحليل كارل-فيشر؛ للحصول على 0 المركب المعنون (12.6 جم؛ %96( في شكل مادة صلبة صفراء. ‎(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J =‏ 7.02 ة ‎1H NMR (500 MHz, CDCI3):‏ ‎Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.05 (d, J = 15.0‏ 8.0 ‎Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.87‏ ‎(m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 )5‏ ‎3H), 1.83 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC-MS: [M-OMe]+ 445. 5‏ خطوة 2: ‎=7]-2-(3R,4R,5S,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- داي هيد روبنزوفيوراذ-4- يل]-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو ‎—2H=‏ بيران-5,4,3- ترايول (مركب 643) في وعاء تفاعل؛ تمت إذابة محلول ‎CH2CI2/CH3CN‏ )= حجم/حجم؛ 1:1؛ 5.00 لتر) من 0 المادة المتبقية الخام (328 ‎can‏ 0.687 مول) تم الحصول عليها وفقاً لمسار التفاعل ل 1آ في الخطوة 1 تماماً مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة في جو من النيتروجين. تم تبريد وعاء التفاعل إلى -50 درجة مئوية؛ ثم تمت إضافة 13511 )329 مل»؛ 2.08 مول) 5 ‎BF3-OEt2‏ )170 ‎cde‏ 1.37 مول) بالتنقيط لمدة 10 دقائق مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند -45 درجة مئوية أو أقل. تمت تدفئة خليط التفاعل ‎shan‏ إلى -10 درجات مئوية لمدة ساعة وتمت تدفئة 5 الخليط الناتج إلى صفر درجة مثئوية. بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند صفر درجة مئوية؛ تمت
إضافة محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع (5.5 لتر) إلى خليط ‎Jeli)‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7.0 إلى 7.5 باستخدام مقياس رقم هيدروجيني. أزيل المذيب العضوي من الخليط باستخدام وحدة تركيز فراغية؛ وتم تخفيف الركازة بأسيتات إيثيل (2.5 لتر). بعد ذلك؛ تم عزل الطبقة العضوية. تم تخفيف الطبقة المائية بأسيتات إيثيل (125*2 لتر) وتم استخلاصها. تم الجمع بين جميع الطبقات العضوية؛ تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم لا مائي (50 جم)؛ تم ترشيحهاء ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإزالة المذيب. تم تجفيف المادة المتبقية في فراغ للحصول على المركب المعنون (307 جم) في شكل سائل أصفر. تم استخدام المادة المتبقية الخام الناتجة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR (500 MHz, CD30D): § 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J =‏ ‎Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.61 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.0 Hz, 0‏ 8.0 ‎1H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.36‏ 12.0 ‎(m, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC~‏ ‎MS: [M+Nal+ 469.‏ خطوة 3: (2/4,3/4,44,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-[7- كلورو-6-(4- سيكلوبروييل بنزيل)-3,2- داي هيدروبنزوفيوراد-4- يل] تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب 627) إلى وعاء تفاعل أضيف بالتتابع ‎«Je 520) Ac20 5 (Use 0.825 «an 101) DMAP‏ 5.50 مول) بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة مع تقليب محلول ‎CH2CI2‏ )5.00 لتر) من المادة المتبقية 0 الخام )307 جم؛ 0.687 مول) في الخطوة 2. تم تقليب خليط التفاعل الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل بماء مقطر (500 مل). تم فصل الخليط إلى طبقات. تم تخزين الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎(gly‏ كلوروميثان )1.25%2 لتر). تم الجمع بين جميع الطبقات العضوية وشطفها بمحلول حمض هيدروكلوربك مائي 1 عياري (2.5 لتر) ومحلول ملحي (2.5 لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم (50 جم)؛ تم ترشيحهاء؛ ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية بميثانول
(2.5 لتر) وتقليبها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط منخفض وتم شطف ناتج الترشيح بميثانول (500 مل). تم تجفيف المادة الصلبة المرشحة للحصول على المركب المعنون )357 ‎can‏ إنتاجية: 9684؛ نقاء: > %97.6( في شكل مادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR (500 MHz, CDCI3): 6 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5‏ 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.24 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); 0
LC-MS: [M+Na]+ 637. ‏كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- داي‎ —T7]-2-(2S,3R,4R,5S,6R) :4 ‏خطوة‎ ‏(هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول‎ -6- [ds ‏هيدر وبنزوفيوراذ-4-‎ )628 ‏(مركب‎ إلى معلق ‎THF/MeOH‏ )= حجم/حجم؛ 2:1؛ 4.28 لتر) من المركب ‎-2-(2R,3R,4R, 58,68)‏ (أسيتوكسي ميثيل)-6-(7- كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)- 2- داي هيدروبنزوفيوراد-4- يل) تيترا هيدرو ‎—2H‏ بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات )357 جم؛ 0.580 ‎(Use‏ تمت إضافة 4 مولار محلول هيدروكسيد صوديوم مائي )668 ‎cde‏ 2.67 ‎(Use‏ بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة مع تقليب المعلق. تم أيضاً تقليب المعلق 0 الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد تبريد وعاء التفاعل إلى صفر درجة مثوية؛ تمت إضافة محلول حمض هيدروكلوريك مائي 1 عياري (1.18 لتر) بالتنقيط ببطء إلى خليط ‎deli)‏ ‏وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 6.5 إلى 7.0 باستخدام مقياس رقم هيدروجيني. أزيل مذيب التفاعل باستخدام وحدة تركيز فراغية وتم تخفيف الركازة بأسيتات إيثيل (5.36 لتر) وماء مقطر (5.36 لتر). تم فصل الخليط إلى طبقات. تم تخزين الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية 5 بأسيتات إيثيل (1.79*2 لتر). تم الجمع بين جميع الطبقات العضوية وشطفها بماء مقطر
)1.79 لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم (710 جم)؛ تم ترشيحها؛ ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المعنون الخام. تم تخفيف المركب المعنون الخام بأسيتات إيثيل (3.89 لتر) ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 30 دقيقة لإذابة المادة الصلبة تماماً. بعد ذلك؛ تم تبريد المادة الناتجة إلى درجة حرارة الغرفة. ‎Mg‏ المعلق الناتج تمت إضافة أيزوبروبيل إثير (1.29 لتر) بالتنقيط لمدة 10 دقائق وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة (متضمنة زمن الإضافة بالتنقيط). تم تكرار عملية إضافة أيزوبروبيل الإثير مرتين. بعد ذلك؛ تم تبريد وعاء التفاعل إلى صفر درجة ‎Augie‏ وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط منخفض وتم شطف ناتج الترشيح بسائل مختلط من أسيتات إيثيل/أيزوبروبيل إثير )= حجم/حجم؛ 1:1« 357 مل). تم تجفيف المادة الصلبة المرشحة 0 في فرن فراغي )40 درجة مئوية؛ 18 ساعة) للحصول على المركب المعنون (236 جم؛ إنتاجية: %92« نقاء: > 9699.7) في شكل مادة صلبة بيضاء. بالإضافة إلى ذلك؛ تم حساب إجمالي إنتاجية المركب النهائي لمثال 6 وفقاً للمسار التخليقي للخطوات السابقة 1 إلى 4 حوالي 9677. ‎1H NMR (500 MHz, CD30D): § 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J =‏ ‎Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.61 ) J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.0 Hz,‏ 8.0 ‎1H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5‏ ‎Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.36‏ 12.0 ‎(m, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.63 (m, 2H); LC~‏ ‎MS: [M+Na]+ 469.‏ مثال 7: إنتاج ‎=7)-2-(28,3R4R,5S,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- 0 داي هيدروينزوفيورازذ-4- يل)-6-- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول
— 9 2 — 0 /\ 0 OTMS Cl 8 ‏عمسا‎ 9 0 O° 1. n-BuLi, THF : + Xr 2. 0-01, MeOH
Br MSO 01/5 - 0 c40 11 OTMS He 3 Hen 0 0: /\ /\ 0 0
Ac,0, DMAP T° o @® © ‏وققوعة ,قو‎ | ° © © 000 OMe H;0, CH,ClL/ACN ‏لومم مم0 “جوم‎ “onc
OAc oad Sac 027 0
OH 0 A
RIS ode
THFMeOH
HOY “oH 3. c28 ‏كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي‎ ~T1-2-(3R,48,55,6R) :1 ‏خطوة‎ ‏هيد روينزوفيورازذز-4- يل]-6- (هيدروكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران-‎ )642 ‏ترايول (مركب‎ - 3 وفقاً لمسار التفاعل لذ 1ب في الخطوة 1 من مثال 6؛ تم استخدام المركب 4- برومو-7- كلورو-6-(4- سيكلويروبيل بنزيل)-3,2- داي هيدروبنزوفيوران )21.6 جم) للحصول على المركب المعنون (26.2 ‎can‏ 9693) في شكل ‎sale‏ صلبة بلون أصفر فاتح. خطوة 2: (314,45,58,65)-6- (أسيتوكسي ميثيل)-2-[7- كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيدروينزوفيوراد-4- يل]-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- 0 ترايل تراي أسيتات (مركب ‎(C44‏ ‏إلى وعاء تفاعل أضيف بالتتابع ‎DMAP‏ (06. 8 جم؛ 66.0 مل مول) ‎(Uw 51. 8) Ac20;‏ 550 مول) بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة مع تقليب محلول ‎CH2CI2‏ (65.5 لتر) من (314,45,55,64)-71-2- كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)-3,2- داي هيدر وبنزوفيوران- 4- يل]-6- (هيد روكسي ميثيل)-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول )26.2 5 جم؛ 55.0 مل مول). تم تقليب خليط التفاعل الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات. تم إخماد خليط التفاعل ‎sla‏ مقطر )50 مل). تم فصل الخليط إلى طبقات. تم تخزين
الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎CH2CI2‏ )30%2 مل). تم الجمع بين جميع الطبقات العضوية وشطفها بمحلول حمض هيدروكلوريك مائي 1 عياري (50 مل) ومحلول ملحي )30 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على سلفات ماغنسيوم )6 جم)؛ تم ترشيحهاء ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية بميثانول (100 مل) وتقليبها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط منخفض وتم شطف ناتج الترشيح بميثانول (30 مل). تم تجفيف المادة الصلبة المرشحة للحصول على المركب المعنون (29.2 ‎pa‏ 9671 خلال خطوتين في الإجمالي) في شكل مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR (500 MHz, CDCI3): § 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J =‏ ‎Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J =‏ 8.5 ‎Hz, 1H), 4.99 (d, j = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 0‏ 9.5 ,10.0 ‎Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.5 Hz,‏ 4.5 ,12.0 ‎1H), 4.01 (m, 1H), 3.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.33 (m,‏ ‎1H), 3.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).‏ 1.61 خطوة 3: (24,34,4,55,69)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-[7- كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورانذ-4- يل] تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات (مركب 627) في وعاء تفاعل؛ تمت إذابة محلول ‎CH2CI2/CH3CN‏ )= حجم/حجم؛ ¢10:1 550 ‎(Je‏ من المركب (314,45,554,65)-6- (أسيتوكسي ميثيل)-7[1-2- كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل 0 بنزيل)-3,2- داي هيدر وينزوفيورازذ-4- يل]-2- ميثوكسي تيترا هيدرو -211- بيران -5,4,3- ترايل تراي أسيتات (5.00 ‎can‏ 7.75 مل مول) تماماً مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة. بعد تبربد ‎slog‏ التفاعل إلى صفر درجة متوية؛ تمت إضافة 135111 )9.89 مل» 62.0 مل مول) ‎«Je 4.96) BF3-OEt2‏ 40.3 مل مول) بشكل متتابع بالتنقيط لمدة 10 دقائق مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند 5 درجات مئوية أو أقل. تم تقليب خليط التفاعل عند 5 درجات مئوية 5 أو أقل لمدة ساعة. بعد ذلك؛ تمت تدفئة خليط التفاعل إلى 10 درجات مئوية وتقليبه أيضاً لمدة
ساعتين. تمت إضافة محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع إلى خليط التفاعل؛ وتم التأكيد على ما إذا كان الرقم الهيدروجيني يساوي 7.0 إلى 7.5 باستخدام مقياس رقم هيدروجيني. بعد ذلك؛ أزيل المذيب العضوي باستخدام وحدة تركيز فراغية. تم تخفيف الركازة بأسيتات إيثيل (50 مل) وتم عزل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل )30%2 مل). تم الجمع بين جميع الطبقات العضوية؛ تم تجفيفها على سلفات ماغنسيوم (5 جم)؛ تم ترشيحهاء ثم تركيز ناتج
الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في 0112012 )5 مل)؛ وتمت إضافة هكسان (10 مل) إليهاء والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق. تمت إضافة ‎Garg gil‏ إثير )20 مل) إلى الخليط وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تمت أيضاً إضافة أيزويروبيل إثير (20 مل) إلى المعلق الناتج. تم تبريد وعاء التفاعل إلى صفر درجة ‎Augie‏ وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم ترشيح
0 المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط منخفض وتم شطف ناتج الترشيح بأيزوبروبيل إثير (10 مل). تم تجفيف المادة الصلبة المرشحة في فراغ للحصول على المركب المعنون )4.38 ‎(aa‏ %92( في شكل مادة صلبة بيضاء. خطوة 4: ‎~7]-2-(28,3R 4R,58,6R)‏ كلورو-6-(4- سيكلوبروبيل بنزيل)-3,2- داي هيد روينزوفيورازذ-4- يل]-6- (هيدروكسي ميثيل) تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايول
5 (مركب 628) وفقاً للطريقة التخليقية الموصوفة في خطوة 4 من مثال 1 كما ذُكر أعلاه؛ تم استخدام المركب (24,354,44,55,65)-2- (أسيتوكسي ميثيل)-6-[7- كلورو-6-(4- سيكلويروييل بنزيل)- 32- داي هيدروبنزوفيوراة-4- يل] تيترا هيدرو -211- بيران-5,4,3- ترايل تراي أسيتات )4.38 جم؛ 7.12 مل مول) للحصول على المركب المعنون الخام. تم تخفيف المادة المتبقية
0 بأسيتات إيثيل )45.3 ‎(Je‏ ثم التقليب عند درجة حرارة الارتجاع ‎sad‏ 10 دقائق لإذابة المادة الصلبة تماماً. تم تبريد المادة الناتجة إلى درجة حرارة الغرفة. إلى المعلق الناتج تمت إضافة أيزوبروبيل إثير (15.1 مل) بالتنقيط لمدة 10 دقائق وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة (متضمنة زمن الإضافة بالتنقيط). تم تكرار عملية إضافة أيزوبروبيل الإثير مرتين. وبعد ذلك؛ تم تبريد وعاء التفاعل إلى صفر درجة مثوية وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة تحت
5 ضغط منخفض وتم شطف ناتج الترشيح بأيزوبروييل إثير (10 مل). تم تجفيف المادة الصلبة
— 5 9 — المرشحة في فرن فراغي )40 درجة مئوية؛ 18 ساعة) للحصول على المركب المعنون )2.93 جم؛ إنتاجية: 92 ثقام: > 5 .%99( فى شكل مادة صلبة بيضاء . تم حساب إجمالى إنتاجية المركب النهائى لمثال 2 وفقاً للمسار التخليقى للخطوات السابقة 1 إلى 4 حوالى 9660. مثال تجريبي 1: تقييم الإنتاجية تبعاً لإعادة ترتيب ظروف ‎Jeli)‏ ‎Xo OH‏ ‎cl 2 Cl‏ ‎LE —————————‏ ‎Br 0 160°C Br ~‏ ‎lo] 0‏ ‎c30 c31 5‏ )1( التفاعل باستخدام مذيب قائم على الأمين أو بدون استخدام مذيب تم إخضاع ميثيل 3- (أليلوكسي)-5- برومو-2- كلوروينزوات (مركب 630) كمادة بداية لتفاعل ‎sale)‏ ترتيب عند 160 درجة مئوية؛ بحيث تم الحصول على ميثيل 4- أليل-5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات (مركب ‎(C31‏ وتم حساب الإنتاجية منه. في هذا الوقت؛ تم ضبط كمية مادة البداية وظروف التفاعل كما هو مبين فى جدول 1 أدناه. تم استخدام 5 مولار داي إيثيل أمين ‎(DEA)‏ كمذيب تفاعل؛ أو تم إجراء التفاعل بدون أي مذيب. وكنتيجة لذلك؛ كان الحد الأقصى للإنتاجية 9667 ولم توجد بها أي زيادة أخرى. [جدول 1] درجة حرارة رقم كمية مادة زمن 0 كمية تنقية مادة التفاعل الإنتاجية الاختبا ‎dla‏ أمذيب التفاعل التفاعل المنتج البداية (درجة )%( 0 (جم) "0 (ساعة) )=( مئوية) ‎DEA‏ )5 1 اخام 5 160 2.0 40 مولار)
— 6 9 — ‎DEA‏ )5 ‎aa 2‏ 11.2 160 13 6.4 57 مولار) ‎DEA‏ )5 ‎aa 3‏ 10.6 160 18 1 67 مولار) خام ‎DEA‏ )5 4 5.4 160 24 3.4 63 مولار) خام ‎DEA‏ )5 160 13 7 57 مولار) 3 هه #ا 0 ©«دة ا ”ا 8 هم #ا - 0 © كل كة ا عم نما - - © تا 7 »ا ام #ا - - © كا ل 8 ‎EEEEEEELEE‏ ‎EEEEEEESE‏ ‏)2( التفاعل مع إضافة حمض لويس تمت إذابة ميثيل 3- (أليلوكسي)-5- برومو-2- كلوروبنزوات (مركب ‎(C30‏ كمادة بداية في مذيب»؛ وتم إخضاعه لتفاعل إعادة ترتيب. بعد ذلك؛ تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة
— 7 9 — كروماتوجرافيا العمود جل سيليكا للحصول على ميثيل 4- أليل-5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي بنزوات (مركب 631)؛ وتم حساب الإنتاجية منه. في هذا الوقت؛ تم ضبط مذيب التفاعل» درجة حرارة ‎Je tal)‏ ¢ وحمض لويس كما هو مبين في جدول 2 أدناه ¢ وتم إجراء التفاعل مع أو بدون إضافة حمض لويس .
وكنتيجة لذلك»؛ ازدادت الإنتاجية لتصل إلى 9680 في حالة إضافة كلوريد داي أيزوبيوتيل ألومنيوم ‎((i-BU)2AICI)‏ أو كلوريد داي إيثيل ألومنيوم (ا12810)؛ والذي يمثل حمض لوس. [جدول 2]
رقم درجة حرارة حمض لوس ‎Codd‏ التفاعل الإنتاجية الاختبار 7 التفاعل -25 درجة مئوية ‎BCI3 1‏ 0602 إلى درجة حرارة 9617 الغرفة صفر درجة مثوية ‎(i-Bu)2AICH 2‏ اهكسان/2ا1120© . إلى درجة حرارة 9671 الغرفة ‎٠‏ ا ‎I ha I‏ صفر درجة مثوية ‎CH2CI2| 8.082‏ إلى درجة حرارة ‏ اغير متفاعل الغرفة
— 8 9 — صفر درجة مئوية ‎CH2CI2 AICI3 7‏ إلى درجة ‎sha‏ 97635 الغرفة صفر درجة مئوية ‎CH2CI2/ L&al (i-Bu)2AICI‏ إلى درجة حرارة 7680 الغرفة صفر درجة مئوية ‎CH2CI2/ LS Et2AICI‏ إلى درجة حرارة 9672 الغرفة مثال تجريبي 2: تقييم الإنتاجية تبعاً لظروف تفاعل تكوين الحلقة (1) تكوين الحلقة باستخدام كاشف فلسماير ‎“bu CS‏ ‎i‏ ™ 1 كاشف فلسماير )1 ‎Lot‏ )0 = لس ل آي الال لنت الت ‎Bn‏ ‎Be‏ يوريو مصاع ِ . ب نت 33 إنتاج كاشف فلسماير (كاشف إنتاج ‎(A‏ محلول من ‎“N,N‏ داي ميثيل فورماميد )5.6 مل؛
74.24 مل مول) تمت إضافة 5002 )5.3 مل» 72.24 مل ‎(ge‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 40 درجة مثوية لمدة ساعتين ‘ ثم تم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على كاشف فلسماير والذي يمثل مادة صلبة بيضاء مسترطبة. إنتاج كاشف فلسماير (كاشف إنتاج 8)؛ إلى محلول من ‎“NIN‏ داي ميثيل فورماميد (2.9 مل؛ 7 مل مول) تمت إضافة ‎«de 2.7( SOCI2‏ 37.07 مل مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم
0 تقليب الخليط عند 40 درجة مئوية لمدة ساعتين» ثم تم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على كاشف فلسماير والذي يمثل مادة صلبة بيضاء مسترطبة.
— 9 9 — بعد ذلك؛ إلى خليط من كاشف فلسماير في ‎ci DMF‏ إضافة ميثيل 5- برومو-2- 558 -3- هيدروكسي-4-(2- هيدروكسي إيثيل) بنزوات (مركب ‎(C33‏ في ‎DMF‏ ببطء. تم إخضاع الخليط لتفاعل تكوين حلقة مع التقليب لمدة ساعة؛ للحصول على ميثيل 4- برومو-7- كلورو- 2- داي هيدروبنزوفيوران-6- كربوكسيلات (مركب 034))؛ وتم حساب الإنتاجية منه. فى هذا الوقت ؛ تم ضبط ‎sole‏ البداية» درجة حرارة التفاعل»؛ وما شابه ذلك كما هو مبين فى جدول 3 أدناه» وتم إجراء التفاعل. وكنتيجة لذلك؛ تم الحصول على منتج حلقي بإنتاجية عالية بشكل عام. ومع ذلك؛ في حالة أن تكون ‎sole‏ البداية غير نقية؛ يتم استخراج المنتج بإنتاجية منخفضة. [جدول 3] رقم كمية كمية خواص مادة درجة حرارة .لون الاختبا مادة كاشف فلسماير المن ‎alii]‏ ‏البداية التفاعل المنتج ‎J‏ البداية تج كاشف تم تصنيعه من قبل ) 0.3 مادة صلبة بنية -20 درجة أصغر 1 5 جم شركة ‎Sigma-‏ 1 .90666 اللون ‎Saad‏ ‎Aldrich Co.‏ جم ‎LLC‏ ‏) 0.6 مادة صلبة بنية -20 درجة أصغر 2 0 جم كاشف إنتاج م 6 9670 اللون مئوية ‎CI‏ ‏جم
3.5 مادة صلبة بنية - 20 درجة أصغر 3 4 جم لكاشف إنتاج ‎A‏ 7 9670 اللون مئوية ‎SEC I‏ جم صفر درجة 07 مادة صلبة ‎CEP‏ إلى أصغر 4 0 جم ‎Cale‏ إنتاج ‎A‏ 5 |%80 بيضاء 15 درجة فاتح ‎“oe‏ جم مئوية صفر درجة 0.1 مادة صلبة لزجة مئوية ‎Sia‏ ‏5 0 جم كاشف إنتاج ‎A‏ 2 613 بنية اللون 15 درجة فاتح ‎“oe‏ جم مئوية صفر درجة 5.8 مادة صلبة بنية ‎EEE‏ ‏6 جم كاشف إنتاج 8 6 9681 اللون 5 درجة فاتح ‎“oe‏ جم مئوية ‎OH ol} MsO.
Ofte‏ ا - انر جل ءا ‎Ms Cl a | , . 3‏ § كميدن ‎y‏ . ‎a Sans #3 1 § 1‏ 2 1 “ ب ’ 1 >( : 8 ‎hr 1 Fe Ng‏ م8 بيربدين ‎DCM‏ ل 1 ‎Be > (> Re,‏ 3 ايض 1 ‎C34‏ 1 £33 إلى ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي-4-(2- هيدروكسي إيثيل) بنزوات (مركب 3) كمادة بداية تمت إضافة كلوريد ميسيل ‎Lin (MSCI)‏ إلى جنب مع مذيب. تم ‎Load)‏ ‏2 ) بد ميسد ) مع مديب. لم ! 2 الخليط ‎Je lal‏ تكوين حلقة للحصول على ميثيل 4- برومو-7- كلورو-2, 3- داي هيد روينزوفيوران -6- كريوكسيلات (مركب ‎(c34‏ ؛ وتم حساب الإنتاجية منه.
في هذا الوقت ؛ تم ضبط الكمية المستخدمة كمادة متفاعلة؛ طريقة الإضافة وظروف التفاعل كما هو مبين في جدول 4 أدناه؛ وتم إجراء التفاعل. وكنتيجة لذلك؛ تم الحصول على المركب المطلوب أحياناً بإنتاجية عالية. ومع ذلك؛ كانت هناك عدم ملائمة بسبب التحكم المكافئ ل ‎MSC‏ والإضافة بالتنقيط. [جدول 4[ إنتاجية رقم زمن ‎Lali)‏ ‏المادة طريقة درجة حرارة المنتج الاختب المذيب ‎١‏ التفاع المنتج المتفاعلة الإضافة التفاعل الثانوي ار ‎(c3 4) J‏ (634-1) ‎MsCI‏ 1.1 بيريدين/ثانا -18 درجةاطوال 1 إضافة 2 9634 ‎Mos‏ مئوية ‏ الليل الإضافة | درجة ‎١/50‏ 3.3 بيريدين/ثانا طوال 2 بالتنقيط لمدة احرارة 9 |%35 مكافئ ‎M‏ الليل ساعتين الغرفة الإضافة ‎MsCl‏ 3.3 بيريدين/نانا درجة حرارة 3 بالتنقيط لمدة ساعة 9646 9647 مكافئ ‎M‏ الغرفة ساعتين الإضافة ‎MsCl‏ 1.2 بيريدين/نانا صفر درجة 4 بالتنقيط لمدة ساعة 90651 ,9646 ‎sis Mos‏ ساعتين
الإضافة ‎MsCI‏ 1.2 بيريدين/ثانا 5 درجة بالتنقيط لمدة ساعة |9686 |%9 ‎Mos‏ مئوية ساعتين ‎MsCI‏ 1.1 بيريدين/©0 إضافة كمية 55 درجة ‎١‏ ساعة |9671 مكافئ ا ‎Ls Ali‏ ‎MsCI‏ 1.1 بيريدين/©0 إضافة كمية |55 درجة 7 ساعة |9656 مكافئ ا ‎Ls Ali‏ الإضافة ‎MsCl‏ 1.1 بيريدين/نانا 0 درجة بالتنقيط لمدة ساعة 9690 مكافئ ‎M‏ مئودة ساعتين (3) تكوين الحلقة باستخدام هاليد أو تفاعل متسونويو تم إخضاع ميثيل 5- برومو-2- كلورو-3- هيدروكسي-4-(2- هيدروكسي إيثيل) بنزوات (مركب 3 ‎(c3‏ كمادة بداية لتفاعل تكوين حلقة من خلال هاليد أو تفاعل متسونوب'وء؛ للحصول على ميثيل 4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوران-6- كربوكسيلات (مركب 634)؛ وتم 5 حساب الإنتاجية منه. فى هذا الوقت؛ تم استخدام كاشف يجتمع فيه كل من تراي فينيل فوسفين ‎«(PPh3)‏ إيميدازول يود )12(¢ وطولوين لتفاعل تكوين الحلقة باستخدام هاليد؛ وتم استخدام كاشف يجتمع فيه ترايفينيل فوسفين ‎«(PPh3)‏ داي أيزوبروييل أزو داي كربوكسيلات ‎«(DIAD)‏ وتيتراهيد روفيوران ‎(THF)‏ ‏لتفاعل متسونويو.
0 وكنتيجة لذلك؛ تم الحصول على إنتاجية تصل إلى حوالي 9660. ومع ذلك؛ كانت هناك عدم ملائمة بسبب الحاجة إلى إزالة أكسيد تراي فينيل فوسفين» والذي يمثل منتج ثانوي مولد بعد التفاعل.
مثال تجريبي 3: تقييم الإنتاجية على أساس ظروف تفاعل الاختزال ‎SA‏ نا اختزال ‎ci‏ 5 ؤ : 1 4 1 1 الس ‎aaa‏ , 1 ‎Bre Es Ny‏ * م ‎i)‏ 8 ادا 1 ‎ar Nas‏ و ‎i‏ ‏1 35 4 إلى ميثيل 4- برومو-7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوران -6- كريوكسيلات (مركب ‎(C34‏ ‎sal‏ بداية تم إضافة ‎NaBH4‏ (3 مكافئ) وتم أيضاً إضافة أو عدم إضافة حمض لويس. ثم؛ تم 5 إخضاع الخليط إلى تفاعل اختزال في مذيب عند درجة حرارة ‎cial)‏ للحصول على (4- برومو- 7- كلورو -3,2- داي هيدروينزوفيوران -6- يل) ميثانول (مركب 635)؛ وتم حساب إنتاجيته. بالإضافة إلى ذلك؛ تم أيضاً قياس كمية المنتج الثانوي 1 (مركب 635-1). (1)تم ضبط مذيب التفاعل والكمية المضافة من حمض لوبس كما هو مبين في جدول 5 أدناه؛ وتم إجراء التفاعل. ونتيجة ‎(lI‏ كان من الممكن الحصول على المنتج بأعلى إنتاجية في الحالة 0 حيث تم استخدام ‎THF/ETOH‏ )1:1( كمذيب تفاعل؛ وتم الحصول على إنتاجية جيدة 9695 حتى في حالة حيث تم استخدام 8188114 فقط بدون حمض لوس. [جدول 5] رقم ‎NaBH4‏ نتيجة التفاعل (نسبة الوزن) (مادة الاختب مذيب التفاعل حمض لوس (مكافئ) البداية: المنتج: المنتج الثانوي 1) ّ ‎J‏ ‎Jsitiaef THF‏ 3 3.0 43:52:— )1:1(
‎BREE (1:1) sL/THF‏ 48:50:~ داي أوكسان/ماء 3.0 2 (1:1) ‎THF‏ /ميثانول ‎LiCl‏ )1.5 7 3.0 43:52:— (1:1) مكافئ) ‎LiCl‏ )1.5 ‎Js) THF‏ )1:1( ,3.0 -:6:93 مكافئ) (2)بدون إضافة حمض لويس؛ تم ضبط مذيب التفاعل والكمية المضافة من 188114 كما هو مبين في جدول 6 أدناه؛ وتم إجراء التفاعل. ونتيجة ‎cll‏ في الحالة حيث تم إضافة ‎NaBH4‏ ‏بكمية 3 مكافئ في ظروف ‎THT/EtOH‏ )1:1( أو ‎THF/EtOH‏ (1:2) كمذيب تفاعل كمذيب تفاعل؛ تم الحصول على إنتاجية جيدة 9095 بدون منتج ثانوي. [جدول 6] نتيجة التفاعل (نسبة الوزن) (مادة رقم ‎NaBH4‏ ‏المادة المتفاعلة البداية: المنتج: المنتج الثانوي 1: الاختبار (مكافئ) المنتج الثانوي 1) ا )1:1( فاك ‎MS‏ )1:1( 30 50
[ed
I Ec
I Ec ‏اا‎ (3)مذيب التفاعل؛ تم ضبط الكمية المضافة من ‎(NaBH4‏ الكمية المضافة من حمض لوس كما هو مبين في جدول 7 أدناه؛ وتم إجراء التفاعل. ونتيجة لذلك؛ لم يستمر التفاعل في الحالة حيث تم استخدام ‎THF‏ فقط أو تم استخدام ‎(THF /i-PrOH‏ كمذيب للتفاعل. من ناحية أخرى؛ في الحالة حيث تم استخدام 1115/إيثانول كمذيب للتفاعل؛ تم الحصول على إنتاجية جيدة 9695 أو أعلى حتى باستخدام ‎NaBH4‏ فقط بدون حمض لوس. [جدول 7]
نتيجة التفاعل (نسبة رقم ‎NaBH4‏ ‏المادة المتفاعلة حمض لوبس الوزن) ‎sale)‏ البداية: الاختبار (مكافئ) المنتج: المنتج الثانوي 1( ‎EEE‏ ‎CaClI2‏ )1.0 2 إيتانول/ماء )1:4( 2.0 —:40:60 مكافئ) 2" )1.5 3 117/ميثانول )1:1( 3.0 30:70:— مكافئ) 2 (1.2 ‎Js THF] 4‏ (1:1) )2.4 -:100:- مكافئ) 2" )1.5 117 /إيثاتول (1:1) 3.00 إ: -:100:- مكافئ) ‎THF‏ أيزوبروبانول ‎CaCl2‏ )1.5 7 3.0 100:=:— )1:1( مكافئ) مثال تجرببي 4: إنتاج وتحليل الشكل البلووري من مركب تم إنتاجة وفقاً لطريقة الاختراع الحالي؛ علي وجه التحديد» ‎~2-(28,3R4R,58,6R)‏ ‏)5,557 -6-(4- سيكلوبروييل بنزيل)-3,2-داي هيدر وينزوفيوران -4-يل)-6- (هيدروكسي ميثيل) تيتراهيدرو-211-بيران -5.4:3-ترايول (مركب ‎(C28‏ خام والذي تم الحصول عليها وفقاً 5 للخطوات 1 إلي 14 في مثال 1 ؛ تم إنتاج بلورات من خلال عملية بلورة في مذيبات مختلفة وتحليلها.
بالنسبة لطيف ‎XRD‏ تم قياس حيود المسحوق بالأشعة السينية باستخدام مقياس حيود الأشعة
السينية بواسطة الإشعاع بأشعة ‎Cu—Kq‏ (الطول الموجي؛ ‎ry‏ = 54056. 1 انجستروم) وفقاً
لطريقة عادية.
لمسعر المسح التبايني ‎(DSC)‏ 13 تم إجراء القياس بمعدل +1 درجة مثوية/دقيقة باستخدام مسعر
المسح التبايني.
(4) إنتاج بلورة باستخدام مذيب طولوين
التبلور باستخدام الطولوين مماثل لما تم وصفه في جزءٍ لاحق من إجراء الخطوة 14 في مثال 1.
وعلى ‎dag‏ التحديد؛ تمت إذابة محلول طولوين (8 أضعاف بالنسبة لوزن €28( من المركب الخام
8 عن طريق تسخينه عند 40 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة؛ ثم تبريده إلي درجة حرارة الغرفة. 0 بعد تكوين المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم أيضاً إجراء تقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب
الناتج » وغسلة بالطولوين (ضعفين حجم ناتج الترشيح) ¢ ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة
مثوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 8. 691).
أوضح طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة شكل بلورى (شكل بلورى ‎(A‏ كما هو مبين في شكل 1» وزوايا
الحيود (20)؛ المسافات البينية (0)؛ والكثافة النسبية )1/10 ‎Xx‏ 100( للقمم المميزة ملخصة في جدول 8
[جدول 8[
‎d +) 20 d +) 20‏ 6) مار ‎Iflo (%)‏ ّ : 58 0.2( (أنجستروم) 0.2"( (أنجستروم)
‎Tw] me es) am) ad‏ وكما هو مبين في شكل 2( أتاح طيف ‎DSC‏ تأكيد قمة ذويان ماصة للحرارة للبلورة. (5)إنتاج بلورة باستخدام مذيب أسيتات إيثيل التبلور باستخدام أسيتات الإيثيل مماثل لما تم وصفه في ‎gia‏ لاحق من الخطوة 4 في مثال 6. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ تمت إذابة محلول أسيتات الإيثيل (15 ضعف بالنسبة لوزن €28( للمركب الخام 628 عن طريق إجراء التقليب عند الارتجاع» ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. بعد تكوين المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم أيضاً إجراء التقليب لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة أيزوبروبيل إثير (15 ضعف بالنسبة لوزن 228) بالتقطير إلى الخليط الناتج خلال 30 دقيقة؛ والتقليب إضافياً عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب ‎ill)‏ وغسله بأسيتات إيثيل عند صفر درجة مثوية (ضعفين بالنسبة لوزن 628)»؛ ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مثوية؛ 12 ساعة) 0 للحصول على بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9688.3). أظهر ‎(las‏ طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى ‎(A‏ كما في (1) من المثال التجرببي 4. (6)إنتاج بلورة باستخدام مذيب داي كلوروميثان تمت إذابة محلول داي كلوروميثان (170 ضعف بالنسبة لوزن ‎(c28‏ للمركب الخام ‎(c28‏ عن طريق تسخينه عند 40 درجة مثوية؛ ثم تبريده إلي درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند درجة 5 حزرة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة مركب ‎C28‏ (10 مجم؛ مادة نشطة) الذي تم الحصول عليه في خطوة 4 من مثال 6 إلى خليط التفاعل ¢ ثم تم إجراء التقليب ‎sad‏ 12 ساعة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسلة بداي كلوروميثان (ضعفين بالنسبة لوزن 628)؛ ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة مثوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 1 .%50( . أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل ‎(A lad)‏ كما في (1) من المثال 0 التجريبي 4.
(7) إنتاج بلورة باستخدام مذيب أسيتون تمت إذابة محلول أسيتون (35 ضعف بالنسبة لوزن 028) من المركب الخام €28 عن ‎Gib‏ ‏إجراء تسخين عند الارتجاع؛ ثم تبريده إلي درجة حرارة الغرفة. بعد تكوين المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ‎Lead‏ إجراء التقليب لمدة 3 ساعات. تم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسلة بالأسيتون (ضعفين حجم ناتج الترشيح)» ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول
على بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9638.2). أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى ‎(A‏ كما في (1) من المثال التجرببي 4. (8)إنتاج بلورة باستخدام مذيب أسيتونتريل تمت إذابة محلول أسيتونيتريل (10 أضعاف بالنسبة لوزن €28( من المركب الخام 628 عن
0 طريق تسخينه عند 60 درجة مئوية؛ ثم تبريده إلي درجة حرارة الغرفة. بعد تكوين المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم أيضاً إجراء التقليب لمدة ساعة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ غسله بالأسيتونتريل (إضعفين حجم ناتج الترشيح)» ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول على بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9639.4). أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى ‎(A‏ كما في (1) من المثال التجرببي 4.
5 (0)إنتاج بلورة باستخدام مذيب 2-بروبانول تمت إذابة محلول 2-بروبانول (10 أضعاف بالنسبة لوزن €28( من المركب الخام 628 عن طريق تسخينه عند 60 درجة مئوية؛ ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. بعد تكوين المعلق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ‎Load‏ إجراء التقليب لمدة 30 دقيقة. إلى الخليط الناتج تمت إضافة 2- برويانول (5 أضعاف بالنسبة لوزن 228) بالتنقيط؛» ثم التقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب
0 الناتج» غسله بواسطة 2-برويانول (إضعف حجم ناتج الترشيح)» ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول على بلورة بيضاء (الإنتاجية: 969.5). أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى ‎(A‏ كما في (1) من المثال التجرببي 4. (10)إنتاج بلورة باستخدام مذيب تيتراهيدروفيوران/داي كلوروميثان
تمت إذابة محلول تيتراهيدروفيوران (5 أضعاف بالنسبة لوزن €28( من المركب الخام 628 عن طريق إجراء التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ ثم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض لإزالة المذيب العضوى. تم تخفيف المادة المتبقية المركزة باستخدام داي كلوروميثان (30 ضعف بالنسبة لوزن 628( والتقليب عند درجة حرارة الغرفة. بعد أن تم تكوين المعلق؛ تم أيضاً إجراء التقليب لمدة 30 ‎dada‏ . تم ترشيح الراسب الناتج » غسله بداي كلوروميثان (ضعفين حجم
ناتج الترشيح) ‘ ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة مثوية « 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9665.3). أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلوورى ‎(A‏ كما في (1) من المثال التجرببي 4. )11( إنتاج بلورة باستخدام مذيب تيتراهيدروفيوران/١-هكسان‏
0 تمت إذابة محلول تيتراهيدروفيوران (5 أضعاف بالنسبة لوزن €28( من المركب الخام 0628 عن طريق إجراء التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة ١-هكسان‏ (10 أضعاف بالنسبة لوزن ‎(C28‏ بالتنقيط إلى الخليط الناتج؛ والتقليب لمدة ساعة. تمت إضافة المزيد من 0©- هكسان (10 أضعاف بالنسبة لوزن ‎(C28‏ بالتنقيط ‎J)‏ المعلق الناتج؛ ثم التقليب لمدة 30 دقيقة. إلى معلق التفاعل تمت إضافة ١-هكسان‏ (5 أضعاف بالنسبة لوزن 028) بشكل متكرر بالتنقيط
5 والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب ‎lll‏ غسله ب ١-هكسان‏ (5 أضعاف حجم ناتج الترشيح) ‘ ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة مثوية « 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9699.6). أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلوورى ‎(A‏ كما في (1) من المثال التجرببي 4. )2 1 )إنتاج بلورة باستخدام مذيب ميثانول/ماء مقطر
تمت إذابة محلول ميثانول (5 أضعاف بالنسبة لوزن 628( من المركب الخام €28 عن ‎Gib‏ ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ تمت إضافة ماء مقطر (10 أضعاف بالنسبة لوزن 8) بالتنقيط إلى خليط التفاعل؛ ثم التقليب لمدة 30 دقيقة. إلى المعلق الناتج تمت إضافة المزيد من الماء المقطر (10 أضعاف بالنسبة لوزن 628)؛ ثم التقليب ‎Baal‏ ساعة. تم ترشيح الراسب
‎lil‏ غسله بماء مقطر (ضعفين حجم ناتج الترشيح)؛ ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة مثوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 96100). أظهر طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى 8) كما هو مبين في شكل 3< وزوايا الحيود (20)؛ المسافات البينية ‎¢(d)‏ والكثافة النسبية )1/10 ‎x‏ 100( للقمم المميزة ملخصة في جدول 9. [جدول 9] ‎l/lo (% d +) 20 d +) 20‏ وم م ‎flo (%) | ١20١‏ 0.2( (أنجستروم) 0.2( (أنجستروم) ‎EEE‏ ‏وكما هو مبين في شكل 4 أتاح طيف ‎DSC‏ تأكيد قمة ذوبان ماصة للحرارة للبلورة. (13)إنتاج بلورة باستخدام مذيب ميثانول/١-هكسان‏ تمت إذابة محلول ميثانول (5 أضعاف بالنسبة لوزن 628( من المركب الخام €28 عن ‎Gib‏ ‏0 التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ إلى خليط التفاعل تمت إضافة ١-هكسان‏ (15 ضعف بالنسبة لوزن 228) بالتنقيط؛ والتقليب لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة المزيد من ١-هكسان‏ )10 أضعاف بالنسبة لوزن €28( إلى المعلق الناتج بالتنقيط» والتقليب لمدة ساعة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ غسله بواسطة ١-هكسان‏ (5 أضعاف حجم ناتج الترشيح)؛ ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9697.1). أظهر
‎alas‏ طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى 8) كما في (9) من المثال
‏التجريبي 4.
‏(14)إنتاج بلورة باستخدام مذيب ميثانول/داى كلوروميثان/١-هكسان‏
‏تمت إذابة محلول داي كلوروميثان (1:20- ضعف بالنسبة لوزن ‎(C28‏ من المركب الخام ‎C28‏ ‏5 عن طريق إجراء التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ إلى خليط التفاعل تمت إضافة
‏١-هكسان‏ (10 أضعاف بالنسبة لوزن 028) بالتنقيط؛ والتقليب لمدة ساعة. تمت إضافة المزيد
‏من ١-هكسان‏ (10 أضعاف بالنسبة لوزن 628( إلى المعلق الناتج بالتنقيط» والتقليب لمدة 30
‏دقيقة. إلى معلق التفاعل تمت إضافة ‎lan‏ (5 أضعاف بالنسبة لوزن 028) بشكل متكرر
‏بالتنقيط» والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ غسله ب -هكسان (5 أضعاف حجم
‏10 ناتج الترشيح) ثم تجفيفه في فرن فراغي (50 درجة مثوية « 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9699.2). أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل ‎gol‏ 8) كما في (9) من المثال التجريبي 4. (15)إنتاج بلورة باستخدام مذيب تيتراهيد روفيوران/طولوين تمت إذابة محلول تيتراهيدروفيوران (5 أضعاف بالنسبة لوزن €28( من المركب الخام 628 عن
‏5 طريق إجراء التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض لإزالة المذيب العضوى. تم تخفيف المادة المتبقية المركزة باستخدام طولوين (30 ضعف بالنسبة لوزن 628) ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ غسله بطولوين (إضعفين حجم ناتج الترشيح)؛ ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 1 .%76( .
‏0 أظهر طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل ‎(shill‏ ©) كما هو مبين في شكل 5» وزوايا الحيود (20)؛ المسافات البينية (0)؛ والكثافة النسبية )1/10 ‎x‏ 100( للقمم المميزة ملخصة في جدول 0 1 . [جدول 10]
‎d +) 20 ] +) 26‏ 0 0 (أنجستروم) | )%( 10 0-2( 02( | لنجستروم) | )%( ’ | . ا 77 اق وكما هو مبين في شكل 6( أتاح طيف ‎DSC‏ تأكيد قمة ذويان ماصة للحرارة للبلورة. (16)إنتاج بلورة باستخدام مذيب إيثانول/ماء ‎Osan hie‏ تمت إذابة محلول إيثانول (5 أضعاف بالنسبة لوزن ‎(C28‏ من المركب الخام €28 عن طريق تسخينه عند 50 درجة مئوية؛ ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء مقطر )10 أضعاف بالنسبة لوزن ‎(C28‏ بالتنقيط والتقليب ‎sad‏ ساعة. إلى المعلق الناتج تمت إضافة المزيد من ماء مقطر (10 أضعاف بالنسبة لوزن 028) بالتنقيط» والتقليب لمدة 30 دقيقة. إلى معلق التفاعل تمت إضافة -هكسان (ضعف بالنسبة لوزن 228) بالتنقيط» والتقليب لمدة ساعة. تم ترشيح الراسب ‎(El‏ غسله بماء مقطر (ضعفين حجم ناتج الترشيح)»؛ ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء (الإنتاجية: 9695.8). 0 أظهر تحليل طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى ©) كما في )12( من المثال التجريبي 4. (17)إنتاج بلورة باستخدام ‎cule‏ إيثانول/١-هكسان‏ تمت إذابة محلول إيثانول (5 أضعاف بالنسبة لوزن ‎(C28‏ من المركب الخام €28 عن طريق تسخينه عند 50 درجة مثوية؛ ثم تبريده إلي درجة حرارة الغرفة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎—N‏ ‏5 هكسان )5 أضعاف بالنسبة لوزن €28( بالتنقيط؛ والتقليب لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة المزيد من
١-هكسان‏ (10 أضعاف بالنسبة لوزن 228) إلى المعلق الناتج بالتنقيط» والتقليب لمدة 30 دقيقة. إلي معلق التفاعل تمت إضافة ١-هكسان‏ (5 أضعاف بالنسبة لوزن 028( بشكل متكرر بالتنقيط والتقليب لمدة 30 دقيقة. تم ترشيح الراسب الناتج» غسله ب ١-هكسان‏ (5 أضعاف حجم ناتج الترشيح)» ثم تجفيفه في فرن فراغي )50 درجة مئوية؛ 12 ساعة) للحصول علي بلورة بيضاء ‎daly) 5‏ %96.5( أظهر طيف ‎XRD‏ للبلورة الناتجة نفس الشكل البلورى (الشكل البلورى ‎(D‏ كما هو مبين في شكل 7» وزوايا الحيود (20)؛ المسافات البينية (0)؛ والكثافة النسبية )1/10 ‎x‏ 100( للقمم المميزة ملخصة في جدول 11. [جدول 11] ‎Ilo d +) 26 flo d +) 26‏ 0:2( (نجستروم) |)%( )02( (نجستروم) | (96)
EERE
EEE
EERE
0 وكما هو مبين في شكل 8( أتاح طيف ‎DSC‏ تأكيد قمة ذوبان ‎dale‏ للحرارة للبلورة. مثال تجريبي 5: تأكيد ثبات الشكل البلوري باستخدام الشكل البلورى الناتج في (2) من المثال التجريبي 4؛ تم إجراء اختبارات تأكيد الثبات فيما يتعلق بالخصائتص؛ اختبار التطابق؛ محتوى الرطويةء الدوران النوعي؛ المواد ذات الصلة؛ تم تنفيذ المحتوى لمدة 3 أشهر مع ظروف اختبار متسارعة ‎day)‏ الحرارة: 2+40 درجة مئوية؛
الرطوية النسبية: 9652+75) وطويلة المدى (درجة الحرارة: 2+25 درجة مثئوية؛ الرطوية النسبية: 1650). نتائج اختبارات تأكيد الثبات موضحة فى جدول 12. [جدول 12] المادة المعيار الفترة تسارع؛ في تسارع؛ في مدى طويل؛ الأولية | شهر 3 أشهر | في 3 أشهر الخصائص مسحوق أبيض | مسحوق | مسحوق مسحوق | ‎١‏ مسحوق أو مبيض أبيض أبيض أبيض أبيض التطابق ‎EEE a a‏ الرطوية | 0.5 أو ]0.19 0.20 0.14 0.18 0.19 )%( أأقل المواد ذات الصلة | المواد ‎AY‏ | 0.05 0.05 0.05 0.05 )%( ذات صلة فردية >0.1 ‎gyal‏ (96) إجمالي المواد | 0.15 0.16 0.16 0.16 ذات الصلة >1.0 98.0 ~ 99.50 | 99.60 100.97 | 100.20 102.0
(1)أكد اختبار الخصائص أنه ليس هناك تغيير في خصائص الشكل البلوري في ظل ظروف
التسارع والمدى الطويل.
(2)تم إجراء اختبار التطابق باستخدام القياس الطيفى بالأشعة تحت الحمراء وفصل السائل
الكروماتوجرافي بين طرق الاختبار العامة الموصوفة فى دستور الأدوية الكورى؛ وأكدت أن الشكل
<الشروط التحليلية>
- العمود: ‎x 250 «Capcdell-pak C18 MG (USPL1)‏ 4.6 مم؛ 5 ميكرومتر
- درجة الحرارة: 35 درجة مئوية
- الكاشف: كاشف مجموعة الصمام الثنائي الضوئي ‎(PDA)‏ (الطول الموجي للقياس: 225 0 نانومتر)
- معدل التدفق: 1.0 مل/دقيقة
- الطبقة المتحركة: مادة منظمة/ميثانول (75:25)
- المادة المنظمة: يتم الحصول علي المادة المنظمة بواسطة إذابة 1.36 جم بوتاسيوم داى
هيدروجين فوسفات في 1,000 مل من الماء المقطر ثم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 3.0 بواسطة حمض فوسفوربك.
(3) في حالة الطيف ‎XRD‏ يمكن التأكيد على أنه ليس هناك أي تغيير في الشكل البلوري في
ظل ظروف التسارع والمدى الطويل.
(4) في ‎dlls‏ القياس وفقاً لطريقة قباس الرطوبة بين طرق الاختبار العامة الموصوفة في دستور
الأدوية الكورى؛ يمكن لاختبار محتوى الرطوية التأكيد على النتائج التي لا يُظهرها الشكل البلورى 0 الخاصية المحتوية على الرطوية في ظل ظروف التسارع والمدى الطويل.
‎(Sa )5(‏ لاختبار تأكيد الدوران النوعي التأكيد على الثبات البنيوي للشكل ‎oll‏ في ظل ظروف
‏التسارع والمدى الطويل.
(6) تم إجراء اختبار تأكيد الثبات ‎Lad‏ يتعلق بالمواد ذات الصلة بواسطة طريقة فصل السائل الكروماتوجرافي فيما بين طرق الاختبار العامة الموصوفة في دستور الأدوية الكورى. كان الوقت التحليلي لمحلول العينة بحيث تم إجراء القياس ‎ia‏ ثلاثة أضعاف زمن حفظ القمة الرئيسية. تم جميع القمم التي تظهر في محلول الاختبار الفارغ؛ وفقاً للتعبير عن الحساب. ونتيجة ‎(ll‏ يمكن تأكيد ثبات الشكل البلورى فيما يتعلق بالمواد ذات الصلة في ظل ظروف التسارع والمدى الطويل. - الظروف التحليلية: الظروف التحليلية لفصل السائل الكروماتوجرافي لاختبار التأكيد في )2( من المثال التجريبي 5 - التعبير عن الحساب: المواد الأخرى ذات الصلة الفردية (96) - (منطقة القمة لكل مادة ذات 0 صلة في عينة الاختبار * الكمية المستخدمة للمنتج القياسي ‎X‏ نقاء المنتج القياسي)/(منطقة القمة للقمة الرئيسية للمحلول القياسي ‎X‏ الكمية المستخدمة من العينة ‎X‏ عامل التخفيف) )7( بالنسبة لاختبار المحتوى؛ تم استخدام محلول ميثانول للمنتج القياسي كمحلول قياسي )0.2 مجم/مل)؛ وتم استخدام محلول ميثانول للشكل البلووى كمحلول العينة (1 مجم/مل). تم اختبار محلول العينة والمحلول القياسي بواسطة طريقة فصل السائل الكروماتوجرافي في طرق الاختبار 5 العامة الموصوفة في دستور الأدوية الكوري؛ وتم استخدام مناطق القمة للمحلول القياسي ومحلول العينة لإجراء الحساب بواسطة التعبير التالى للحساب. ونتيجة لذلك؛ يمكن التأكيد على ‎ald‏ ‏الشكل البلورى الذى لا يظهر أى تغيير تقريباً في المحتوى في ظل ظروف التسارع والمدى الطويل. - الظروف التحليلية: الظروف التحليلية لفصل السائل الكروماتوجرافي لاختبار التأكيد في (2) من ‎all Jadi 0‏ 5 - التعبير عن الحساب: المواد الأخرى ذات الصلة )%( = (منطقة القمة للقمة الرئيسية لعينة الاختبار * الكمية المستخدمة من المنتج القياسي * نقاء المنتج القياسي) /[منطقة القمة للقمة الرئيسية للمحلول القياسي ‎X‏ الكمية المستخدمة من العينة * (100 - محتوى الرطوية للعينة)]

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- طريقة لإنتاج مركب الصيغة ]1 التالية؛ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية: (1) تفاعل مركب الصيغة 2 التالية مع مركب الصيغة 3 التالية وإخضاع الناتج لتفاعل تحويل إلى مركب حلقي؛ للحصول على مركب الصيغة 4 التالية؛ )2( إخضاع مركب الصيغة 4 لإضافة مجموعة ألدهيد ‎aldehydation‏ أو مجموعة أميد ‎amidation 5‏ ؛ متبوعاً بتفاعل الناتج مع مركب الصيغة 5 التالية وإجراء ‎(Jia)‏ للحصول على مركب الصيغة 6 التالية؛ و )3( تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 التالية؛ وإجراء نزع مجموعة الحماية والاختزال» [صيغة 3[ [صيغة 2[ [صيغة 11] بيد 0 ‎SA 0 pi or SAE‏ ‎Hud‏ ملع ‎Ho Ny NEN‏ ‎on vo rr‏ وير 4 0 (صيغة 7[ [صيغة 6] [صيغة 5[ [صيغة 4[ قث جوع ‎a God x nN‏ "0 3 ‎Xl Loe‏ )=( أسا ‎Haitig™‏ ملل ‎LPG‏ آ 0 في الصيغ؛ ‎Jia A‏ أكسجين ‎oxygen‏ (0)؛ تساوي 1 أو 2؛ 06 تمثل مجموعة حماية؛ »*' تمثل هالوجين ‎halogen‏ أو 61-7 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ اء 5 ‎Jia Hal‏ كل منها بشكل مستقل هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎Re Ra‏ 8 تمثل ‎LL, (B-1)‏ أو ‎AL, (B-2)‏ والتي بها ‎Re (Rb (Ra‏ و ‎Rd‏ يمثل كل منها بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ هالوجين ‎halogen 0‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ « ميركابتو ‎mercapto‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ « نيترو 000
    ‏ألكيل ثيو‎ 01-7 « alkyl ‏ألكيل‎ 01-7 ¢ 0X0 ‏أوكسو‎ « carboxy ‏؛ كريوكسي‎ amino ‏أمينو‎ ‎alkoxy ‏ألكوكسي‎ 61-7 » alkynyl ‏ألكاينيل‎ 62-7 « alkenyl ‏ألكينيل‎ C2-7 « alkylthio C1- - alkenyl ‏ألكينيل‎ C2-7 « alkyl ‏ألكيل‎ C1-7 alkoxy ‏الكوكسي‎ - 01-7 « C3-10 « alkyloxy ‏الكيلوكسي‎ 61-7 - alkynyl ‏ألكاينيل‎ C2-7 « alkyloxy .SsLsif7 ‏سيكلواًلكينيل‎ C5-10 « cycloalkylthio ‏سيكلو ألكيل شيو‎ C3-7 (cycloalkyl ‏ألكيل‎ Kus 5 ‏سيكلو ألكيلوكسي‎ 03-10 « cycloalkyloxy ‏سيكلو الكيلوكسي‎ 3-10 « cycloalkenyl C1-7 « alkyl ‏ألكيل‎ 61-7 - phenyl ‏فينيل‎ « alkoxy ‏الكوكسي‎ 61-7 - cycloalkyloxy ‏؛ مونو‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ 61-7 - phenyl ‏فينيل‎ « phenyl ‏-فينيل‎ alkylthio ‏ألكيل ثيو‎ - di ‏أو داي‎ - mono ‏مونو‎ « alkylamino ‏ألكيل أمينو‎ 61-7 - - di la ‏أو‎ - 0
    0 <- 01-7 ألكيل ‎alkylamino suf‏ - 01-7 ألكيل ‎alkyl‏ « 61-7 ألكانويل ‎alkylamino‏ « 61-7 ألكانويل أمينو ‎alkanoylamino‏ » 61-7 ألكيل كريونيل ‎C1-7 « alkylcarbonyl‏ ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ ¢ كاريامويل ‎carbarmoyl‏ ؛ مونو ‎MONO‏ - أو داي ‎di‏
    - - 01-7 ألكيل كاربامويل ‎alkyl carbamoyl‏ « 01-7 ألكيل سلفونيل أمينو ‎alkylsulfonylamino‏ ؛ فينيل سلفونيل أمينو ‎phenylsulfonylamino‏ « 01-7 ألكيل سلفينيل ‎alkylsulfinyl 5‏ » 66-14 أريل ‎arylsulfanyl (sila‏ » 66-14 أريل سلفونيل ‎arylsulfonyl‏ ‏« 66-4 أريل ‎«aryl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات- 61-7 ألكيل ‎alkyl‏ أو سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات- 01-7 ألكوكسي ‎alkoxy 20‏ ؛ ‎C3-10 Jiai © dala‏ سيكلى ألكيل ‎C5-10 cycloalkyl‏ سيكلى ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ « 66-4 أريل ‎«aryl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحتوي على 5- إلى 13- ذرة؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوي على 5- إلى 10- ذرات؛ مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ « الألكينيل ‎alkenyl‏ « الألكاينيل ‎alkynyl‏ ؛ والألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏5 يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو أكثر مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ ؛ نيترو
    ‎nitro‏ ؛ أمينو ‎amino‏ « ميركابتو ‎mercapto‏ « 61-7 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ 5 ‎C2-7‏ ألكاينيل ‎alkynyl‏ ¢ مجموعات السيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ السيكلو ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ « أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ والسيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس يكون كل منها بشكل مستقل ليس به استبدال؛ أو يحتوي على بديل أو ‎ST‏ مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ « سيانو ‎cyano‏ « نيترو ‎gud ¢ Nitro‏ 807100 ميركابتو ‎C1-4 « mercapto‏ ألكيل ‎alkyl‏ « و61-4 الكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ و مجموعات الأريل غير المتجانس والسيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس يحتوي كل منها بشكل مستقل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة التي تتكون من 0 تيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ » كبريت ‎٠ )5( sulfur‏ و اوكسجين ‎oxygen‏ (0) . 2- طريقة إنتاج مركب الصيغة 1آ وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تتضمن الخطوة (1) الخطوات التالية: ‎deli (1)‏ مركب الصيغة 2 مع مركب الصيغة 3 للحصول على مركب الصيغة 13 التالية؛ 5 (2) إخضاع مجموعة أليل مركب الصيغة 13 لتفاعل ‎sale)‏ ترتيب وإخضاع الناتج لتفاعل أكسدة أو أوزنة متبوعاً بإجراء إختزال؛ للحصول على مركب الصيغة 3د التالية؛ و (3) إخضاع مركب الصيغة 3د لتفاعل تحويل إلى مركب حلقي؛ للحصول على مركب الصيغة 4 ‎dad]‏ 3[ (صيغة 3[ ‎Soh HQ. oH‏ يقالي حي 2 يل يجاني 0 في الصيغ؛ ‎XN‏ وا تكون كما هو محدد في عنصر الحماية 1.
    3- طريقة إنتاج مركب الصيغة 1آ وفقاً لعنصر الحماية 2؛ حيث يكون تفاعل التحويل إلى مركب ‎ila‏ هو تفاعل تحويل إلى مركب حلقي باستخدام كاشف فلسماير؛ تفاعل تحويل إلى مركب حلقي باستخدام مجموعة تاركة؛ تفاعل تحويل إلى مركب حلقي باستخدام هاليد ‎halide‏ ؛ أو تفاعل تحويل إلى مركب ‎als‏ باستخدام تفاعل متسونويو ‎-Mitsunobu reaction‏
    4- طريقة إنتاج مركب الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تتضمن الخطوة )2( إخضاع مركب الصيغة 4 إلى تفاعل إضافة ألدهيد؛ للحصول على مركب الصيغة 14 التالية؛ ثم تفاعل مركب الصيغة 4 مع مركب الصيغة 5؛ [صيغة 4أ] 0 ‎Yr‏ ‏0 ‎Y ET‏ فى الصيغة؛ ‎Xn‏ ولا تكون كما هو محدد فى عنصر الحماية 1 5- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ ‎Cua‏ تتضمن ‎shall‏ )2( إخضاع مركب الصيغة 4 إلى تفاعل إضافة ‎amidation sul‏ « 5 للحصول على مركب الصيغة 4جب التالية؛ ثم تفاعل مركب الصيغة 4ب مع مركب الصيغة 5؛ [صيغة ‎[A‏ ‏6 ‎Qn X‏ 0 7 0 حيث كل ولا تكون كما هو محدد فى عنصر الحماية 1 . 0 6- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الطريقة أيضاً على تفاعل ألكلة ‎alkylation reaction‏ بعد الخطوة )3( « 5 ‎'X‏ ‏تمثل 61-7 ألكيل ‎alkyl‏ .
    7- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تتضمن الخطوة )3( ‎Jie Lad‏ المركب الذي يكون به الجلوكوز في شكل-م ‎Lai‏ بعد أو أثناء نزع مجموعة الحماية وعملية الاختزال. 8- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم إجراء الخطوة (3) بواسطة الطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية: ‎Jeli (1-13)‏ مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎<butyllithium‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ « بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t=butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم ‎i-propylmagnesium chloride‏ ؛ للحصول على مركب 0 الصيغة 17 التالية؛ )2-13( إخضاع مركب الصيغة 17 لتفاعلات نزع مجموعة الحماية والمثيلة ‎methylation‏ في ظروف حمضية في وجود ميثانول ‎methanol‏ ؛ للحصول على مركب الصيغة 7د التالية؛ )23( اختزال مركب الصيغة 7د للحصول على مركب الصيغة 7ه التالية؛ و (3ج) إدخال مجموعة حماية في مركب الصيغة 7ه؛ تسخين الناتج في كحول ‎alcohol‏ ؛ 5 أسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ » أو داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ؛ وعزل ونزع مجموعة حماية الراسب الناتج؛ للحصول على شكل-] فقط [صيغة 7ه] [صيغة 37[ [صيغة 17[ ‎X pm‏ رم حص ل م حسم ملا ‎BS esON Sa NEO‏ ‎RC J Fon HG 1 Foor He XJ‏ يبوه “ب “وير بيو حب ‎HO"‏ ومن“ ص #موع ‎OPG OH aH‏ في الصيغ؛ ‎PG‏ تمثل مجموعة حماية؛ وتكون ‎BA‏ و7 كما هو محدد في عنصر الحماية
    1. 9- طريقة إنتاج مركب الصيغة 1آ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم إجراء الخطوة (3) بواسطة الطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية:
    (3ا:) تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود 7- بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎<butyllithium‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ « بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t=butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم ‎i-propylmagnesium chloride‏ » وإخضاع الناتج لتفاعلات نزع مجموعة الحماية والمثيلة ‎methylation‏ في ظروف حمضية في وجود ميثانول ‎methanol‏ ‏5 بدون تنقية منفصلة؛ للحصول على مركب الصيغة 7د التالية؛ (3ب”) اختزال مركب الصيغة 7د للحصول على مركب الصيغة 7ه التالية؛ و )23( إدخال مجموعة حماية في مركب الصيغة 7ه لعزل ‎dS‏ فقط» وإجراء نزع مجموعة الحماية؛ [صيغة 7ه] [صيغة 37[
    مم. مب ‎HSN PS rt ISN NPE NPN‏ م ام © ‎OH OH‏ 0 في الصيغ؛ تكون ‎BA‏ وك كما هو محدد في عنصر الحماية 1. 0- طريقة إنتاج مركب الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم إجراء الخطوة (3) بواسطة الطريقة التي تشتمل على الخطوات التالية: )7°13( تفاعل مركب الصيغة 6 مع مركب الصيغة 7 في وجود ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم ‎N=‏ ‎cbutyllithium 5‏ بيوتيل ليثيوم ثانوي ‎sec—butyllithium‏ ؛ بيوتيل ليثيوم ثلاثي ‎t=butyllithium‏ ‏؛ أو كلوريد أ- بروييل ماغنسيوم ‎i-propylmagnesium chloride‏ » وإخضاع الناتج لتفاعلات نزع مجموعة الحماية والمثيلة ‎methylation‏ في ظروف حمضية في وجود ميثانول ‎methanol‏ ‏بدون تنقية منفصلة؛ للحصول على مركب الصيغة 7د التالية؛ ‎(U3)‏ إدخال مجموعة حماية في مركب الصيغة 7د للحصول على مركب الصيغة 7و التالية؛ و ‎Jie (73)‏ شكل-8 لمركب الصيغة 7و وإجراء إختزال» ثم ‎shal‏ نزع لمجموعة الحماية؛ [صيغة 7و] [صيغة 7د]
    ‎{Formula 7d] {Formula 71]‏ حصي أل ‎dod‏ امي لي 54 { ‎NSeE0‏ " © 2 ا ا ‎HO XY Fock, PEST Foor,‏ عت 1 ‎HO" yo PaO‏ ‎OH PG‏ في الصيغ؛ ‎PG‏ تمثل مجموعة حماية؛ وتكون ‎BA‏ و7 كما هو محدد في عنصر الحماية 1 11- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 9( حيث يتم استخدام كل من مركب الصيغة 7 5 ‎—n‏ بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ بكمية 1.5 إلى 2.5 مكافئ بالنسبة ل 1 مكافئ من مركب الصيغة 6. 2- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 1؛
    0 حيث تشتمل الطريقة كذلك على خطوة إجراء بلورة باستخدام مذيب مختار من المجموعة التي تتكون من طولوين ‎toluene‏ ؛ أسيتات إيثيل ‎(gla ¢ ethyl acetate‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ؛ خليط من تيتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ وداي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ » وخليط من تيتراهيدروفيوران ‎—n 4 tetrahydrofuran‏ هكسان ‎n—‏ ‎hexane‏ ؛ بعد الخطوة (3) .
    3- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 ‎dy‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث 0# تساوي 1.
    4- طريقة إنتاج مركب الصيغة 1آ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎fic A‏ أكسجين ‎oxygen‏ ؛ 0 ©« تساوي 1؛ ‎'X‏ تمثل هالوجين ‎halogen‏ ؛ و 8 تمثل ‎phenyl Jad‏ والذي يكون ليس به استبدال أو به استبدال بواسطة بديل أو اثنين مختارين من المجموعة التي تتكون من هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ سيانو
    ‎cyano‏ » نيترو ‎Nitro‏ » أمينو ‎amino‏ » ميركابتو ‎mercapto‏ « 61-7 ألكيل ‎C3- « alkyl‏ 10 سيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ و61-7 ألكوكسى ‎alkoxy‏ . 5- طريقة إنتاج مركب الصيغة 11 وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يتم استخدام كل من مركب الصيغة 7 ‎ny‏ بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ بكمية 1.5 إلى 2.5 مكافئ بالنسبة ل 1 مكافئ من مركب الصيغة 6.
    «ICs 1 0 Je 3 iL Co & # fd faders k I 8 ‏م لا‎ 42 3 owed ‏لمعيف ل‎ p - Fob swear 1 0 S £7 iy Ld (sare A DEIR 4 Fe finesse > re ‏ب‎ CEA MERRY ‏أ‎ ‎byes : fol 021 ‏الم‎ ْ Ey Cees = FO {ed es pref SEES rae 0 EEL . ; NS TERT I ‏ل لاه وو ل‎ ‏ا‎ ‎0 ‏يمو ياي يد‎ 1 ‏لس 69و( ل‎ ‏لجع وربلا ل‎ i ‏ويد‎ [ HE ‏سي‎ ‎fed Wee, 3 { 0 ‏ال و سوه رجي‎ 0 ‏ال‎ ; Lgmers 5 ON ‏اتسين سسسصتا سس سق ولو‎ ; ‏ان‎ Kk - * * = ‏ب‎ ‎8 * 1 ‏عد‎ ‏الب بيع‎ {sandy ‏الكنافة‎
    9 ْ 34 0 X 1 : 4 ‏م‎ ‎1 ‏ا‎ ‎N Ne : ‏ب‎ ‎N ‎8 Ny i Ny i Ny H Ny H Ny i Ny H “8 i 8 i Ny H Ny H Ny i N H 3 Yo. N i 3 Le 3 NE i Ny { 1 + 1 : Ny H Ny i N i § 3 N 3 N i N N i NN H NE i NES H NE i Ny i 1 i 1 i i 0 i : § i N i ‏ع‎ ‎i Ny RN Ny 8 Ny i N 1 7 1 Ps i Rd i Np § va : NE i N i N i Ny 1 N N 3 N Te 1 N 0 is
    RN. ] 0 ‏ف‎ ‏مإ تست ا ا الفا ال‎ A AA REA ‏حب‎ ‎: AAA AAA RA A PER § ER A ‏م‎ 1 1 RR AR FERRE 1 ‏م‎ \ RS i ¥ 1 ٍ { wa ‏ا‎ ‎; Ny ; Ny { Ny 0 8 ‏ا‎ ‎§ Soi N Po N 1 N i 1 + 1 8 : 1 ¥ ‏1ب‎ ‎0 ‎N Pa N N Pi i N H Ny bh H i oe 5 i $e 2 0 Ny 1 Ny N 1 i. ! N a i by ar N W fa] i { ' ; N AN H i d ; N Ao ; NI ‏يحب‎ ‎i [SEY : va H ‏ف‎ ‎0 ‎0 : i : 0 i i : § Ny y 1 1 N : N 8 : Ny 3 Ny 3 Ny i Ny { NE 0 We i Po 0 Ny : Ny i Ny 8 Ny 8 Ny 1 Ny 1 Ny i 8 i 1 i 3 > 8 ‏ع‎ ‎: Ny 8 Ny i Ny ‏ا‎ N i ‏ع‎ ‎8 Ya 3 hs 3 ia { N N Ny 8 Ny N Ny 8 8 i ‏ع‎ ‎i 8 i 3 i N i Ny 1 Ny i N \ N 1 8 ٍْ ‏م‎ ‎| NE i ye ‏ا‎ N { N N Ny 1 1 i by N N H Ny i Ny 1 N i N i Ny i NE i Wo N NOE i N i Ny 1 i Ny IN i { i Ny t N i N 1 N ) 1 8 RE i : : N 1 ; N Ny § N N 3 RAR AR a RUSS ARERR CA 8 ‏مسد لجس ميت لدي اد لدي جحت تددر لمت لحا لتحي الاي نا‎ SEARS ‏جا جدود ججن يديت‎ 3 x RTs ‏ا‎ op SN ? > 2> : i ! er “ Py 5 ‏ل‎ a ¥ * ١ 1 ‏ب اجر‎ a ‏الس‎ ‏د شي ابي ءا لاه‎ J CR REN 0 8 were ner E ‏اي‎ fe Ryo ee § ‏و ام‎
    ‎E‏ ,5 3 | ب ال ‎EJ‏ ‏-— ا ‎a‏ ‎at‏ ‎ARN 8‏ ‎A]‏ ‎EY‏ ‏= ‎PE TTA SN‏ ‎RET E34 =‏ ‎eB‏ ‎on‏ ‎pec. i}‏ ‎ow‏ ألم سح ‎SOD‏ ‎oe‏ ؟ سو ‎BO agi po‏ ‎bod BRT eels i‏ بن لل ‎TTR‏ ‏اب ‎The‏ لا ا ال الفا ‎H‏ لل ا ‎a i‏ ‎Sma Be‏ ‎H‏ يديد ‎٠٠٠٠١‏ ‎Por fin. 1 H‏ ‎na Si H‏ ‎ia ho‏ مس ا حم ‎[EL‏ ‎fd BE TTT — 7 1‏ ‎Rae SS b }‏ ال 8 ‎a‏ ‎oa i. 3‏ اججههون جح ‎VU Ene‏ { ‎H I‏ . اا اا جا ‎wb‏ ‏م : ٍ ام ‎®E #1 5 A FECT‏
    8 ."0 > : سيا 1 ‎ERY oy ¥ -‏ ا ا ‎OR‏ ‎L007 gee CL Se‏ د حم ‎v‏ ‏ل ‎Pe‏ ال وي ‎rm H‏ 3 ا ‎Ew I 7 L‏ سسا ‎١ Ao H‏ م الالدوو ل . ‎ow‏ : إْ حي تحت اس £ ¥ % 3 ‎i A‏ ‎a a‏ > 3 ا ب ٍ يورق لما ; : 8 ‎wn 3 ;‏ ‎gsy ami 3‏ ليا 1 اا ‎fof $3LD ka o‏ اليب م ‎xe ws oe‏ = ‎poss‏ ‏د التي = ل 0 م ‎of‏ 0 1 لمحب ‎oe 3 g H a‏ خا 802 ‎Pol SHEEN 8 Poe‏ ‎N a]‏ حٍّ يت ‎is os‏ ‎RAISIEE Raps 1‏ ا ‎H‏ جين ~ اج ‎RET ES mn .‏ ‎i‏ س0 ‎RE EEN‏ ‎eS‏ ام 03ج : اا ‎Tob BEL Sel‏ ا الما 1 0 ا ‎fo SO‏ 1 1 1 ‎Ed‏ 2 " 0 = ا : ‎if SEY RNY iat‏ ‎SE EE) * ٍ‏
    > 3 ¥ & i 2 5 1 5 0 1 3 ‏بن‎ § 1 4 ِ ‏م ل‎ 1 9 Lo ; ; vi 3 ; 1 3 8 3 N i 8 ‏م‎ > & 8 :ّ 8 8 ‏؟.‎ ‎0 ‏حل مخ‎ 9 ‏ع ؟‎ 8 § i 0 hl ; 1 8 2 1 0 4 i = ‏لد‎ ‎3 Yee ! 0 ٍْ 1 8 8 J \ § 8 $ N 8 8 ‏و‎ ‎¥ RN N = ¥* 0 NES 8 N ¥ 8 0 0 0 3 § d 8
    RN. Ny RE H oe 0 § = $ 8 § N 08 8 1 8 & N 3 8 3 3
    0 1. ‏ا م‎ ¥ 0 ‏جعي‎ ‎0 8 98 8 { N 2 8 { i § HE 2 ‏خا‎ £y § Bo RN ‏ب‎ Vi ‏اج‎ ‎N 0 1 0 17 N N 5 0 ¥ ed 3 § Fe ¥ 3 4 \ HN ~ 1 Lose aw N dow Bo 3 Us a § i 59 N as § Nd IN] 8 0 8 A 3 NE at EY } 8 Rs Nl ¥ AN ‏يا ؟‎ ‏الحا‎ 0 8 Sains { ‏نح‎ 1 1 ae i § rote N 3 REESE N
    3 J. N ¥ JC 1 8 ‏لعي‎ NE ‏من‎ NN Fol NES ‏مد‎ 08 8 ve 8 ‏الما‎ N bs ‏امتح‎ 5 \ TX i 3 ta N 3 x 3 Ye & 7 Na Fo Li 08 i N 3 8 & of 3 0 RY $ 8 0 - 0 ‏ب‎ N tal N & Le & 3 ‏ا‎ ‎> 8 5 0 > 8 7 0 ‏ب‎ 0 ‏ب‎ N 3 0 o 0 3 3 5 ww 5 0 ‏ل‎ N > 8 ‏م‎ N ‏بت‎ RS al Ry : 8 31 8 i 8 # 3 & N 5 ‏؟.‎ a + RS oF REN Ra N 2 8 & N Kk 3 S + & 8 ‏و‎ i & N ‏ع‎ N ) Lo & 0 * & 3 ‏ب‎ N 1 1 So ns 5 a oe as nas npg AAA AA ? LIN J ‏اا‎ 7 ١ 8 i 1 1 f 1 1 0 J A 8 A : bi] ‏أن‎ Li 4 5 % 6 - - o - o 5 - ‏حي‎ = ) a : = FE ‏ان ايم الى‎ 3 ; 2 ‏د‎ a Lh 0 3 HEY £43 ie Pa ‏الوا انا‎
    8 ~~ 5 : ] 2 J ou 3184188 ّ 0 % : ; ‏ل‎ 4 1 CY em EL rar x ‏ب ل‎ IRIE XT it iS [EE 1 ‏ال ل‎ ‏م 6668686 ل‎ 1 + ‏با‎ ‎8 73 Ei Fg srg gr awe Wye 0 He ‏اب‎ : ‏امي ااا‎ ‏الل وروي لا‎ © Eg Ad 48 # 0 1 ‏م‎ ‏ماك :5 وام لا‎ ‏يرح‎ ‎§ "de ‏الجا‎ a a ‏لتك ممصا لما‎ : 8 ‏سب الس ال‎ RE LR. ol as Soe, . ‏موويلا‎ =o dL 4 ١ 1 1 " ‏ححا‎ y E Pt 2 ae LE RESET ‏لت‎ My Re IEE FE SRI RE Fe the 3 2 NEEL ‏مخ‎ ‏ل‎ ‏للستت ور الو اا‎ 1 ‏تن‎ ‎3 ‎fer oad seme” ١ i 8 oF a Sa ٠ : SNL SER Y ‏تع‎ ‎L BA wi daar ‏الب‎ ‎EER Sy a PARR of Ld rsswey 5 Ld eraiy =F Eo ear ‏ص‎ JV 8 ‏لل ا‎ bef ‏ع ب‎ ‏اما‎ ‎; ‎Bessy ‏“الع‎ ‎Td gbig's TEE % Ud wes al ‏5و1‎ ema} VE ur » a * ES a. - EN > - - - hod ‏اليا اا م‎ Be ‏اح وحم‎
    . NN k a \ i ki 2 § a § i * 8 : Ny 5 N 3 a § > i 3 § 8 ty ~ ! 6 # i » § ¥ } H 3 8 H i
    } . 1 ‏الاي‎ ‎§ = ! El 8 ‏سس‎ : 3 RAR ‏الات لايك الحلا رد اد اد لبان‎ AAA LS AAA LAA ‏تحت تاياي‎ AA A SAAR ‏د‎ CAAA ‏حلت‎ os BY 1 = BN eR Serres RR ese - 3 AER fae fo by 8 ‏حا‎ ًٍ § ‏ا‎ 8 3 ‏أن ع‎ : 4 i +4 0 Fes { A N 0 0 1 ‏ا‎ i x ey 8 1 ‏ربا‎ ‎i ‎; ~~ i IN : Mp » 3 ‏ا ات‎ ‏أ‎ 27 BS 0 3 i i : 8 » a § i x i a H : FH 1 H + ‏لف ؟:‎ i § : i {
    i 8. 1 ‏نج‎ ‎: ‎§ 5 + BN H § 3 8 ‏بط‎ ‎8 ‎8 ‎! ‏لا‎ EE RE EE ‏لاا لاتتقا اللا‎ EE RA SN, : 8 i i 1 1 J ] i 0 i 1 ‏لبلا‎ wn & + hl I we ra ‏لب‎ ِ ‏ار اب‎ = = a pa ay! ‏ا ا ره‎ 8 3 HEE RSS ty ‏وعد‎
    ل شكا ‎٠“‏ ‏5 ل ‎Yo.‏ ‏1 ا 4# ا ا انه ‎al‏ د ألو ‎FE‏ ‏او £ 8 8 & 0 ‎bd‏ ‏5 ل £ 52 لا ا ‎ide EE‏ ‎ey‏ 2122م لأا ال سل ري 516322 1 ‎yo PD TR at al i p83‏ 0 + ل ‎of RELY A‏ 1 من ب ‎ok Cr Uy‏ ¥ ب ا امس ع 2100 لما ‎bse‏ وروي ‎Vo‏ ‎Tn 1‏ د ل : سسا 8 ألا ‎I Ca i‏ . ا اع حاجن ‎LE‏ ‏اللا د ل ‎SE‏ ل اماس لخر اا
    اي . الا ا ا كر 27 939 ليا ا 4 لا ‎Gir rit 5‏ ب 7 اا > ‎sy‏ 0 ‎og‏ ل كسما ا سداد ل 124 ب ‎wen‏ 88829 يا لسن يان حي ‎[EEE‏ ‎S wa‏ ووو ‎Lod‏ ‎FE te, Ns‏ ويه تس ‎BX ea e————————‏ ‎Eh Re‏ ‎hd )‏ 0 ب - ‎oy FE)‏ برخ ‎Ee‏ ‎wv {imp‏ اليرت ‎NERNEY‏
    NI . . 0 ' ِ Ye , : | wR : hE yw N ‏ا ب‎ ] ‏ض‎ N one { 8 ha H N N § fo FE 3 Le N 3 N N & § 3 N By 3 By HN BN . 3 3 0 5 N N N N N N N 3 8 N N N RES ¥ 0 ow ya i $ N N N N N 8 ‏ا > ل‎ ' 8 N a N N Hees N ‏احجد< حي‎ RELY xm N Pian SN ns ee be NEA NARA A NAA NA ARRAS a = ov =~ 8 at NN mm Cee SEU RRR ‏للحت ب يديب وجح ححا جتحت‎ SS 4 1 ‏و‎ ‎y EEEFECPOSIERIREERY SEEN ‏د‎ ‏اح جب‎ 1 ‏سح جا‎ 0 ‏إ حاتجا اجا ااا‎ ‏احج‎ / Yee? a ro i : N : N N 3 J 1 ‏تاد‎ 5 ‏اب‎ ٍ 1 Nk Fa N N by : ] N N N * L) NS ) 3 N ein N Jr N N 3 88 © : ‏لج‎ ‎| ie = N FER 3 S Ey 3 i 0 N
    N L. X | « ye et N ‏ماخ‎ ‎| Ye N N N N N N N N N N i 1 Bs ’ N N N i N N N RS N 3 N N N N ‏اا‎ ‎& ! . 3 N N N N ] N 8 ٍِ RS ] § N N N N 8 N 3 N Y we N 0 ِ N N N N N ¥ 2 ‏إ ؟:‎ ِ N 3 N & N N : 3 NN NR N N H N N ha 8 N N N N N 3 H y 3 Ry N Mies caseates | N N 8 § 0 : ¥ ¥ 7 ‏حي‎ : 3 ¥ 8 J ‏د‎ ّ ِ J ® 1 . : ; ‏ل لج‎ 0 ٍ ‏ا الاي الى يد‎ 5 * 2 B Reena 5 { Pe £ g% Lg) : 1 - 1 B : ‏موسر‎ ‎EE ES :
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518400666A 2016-06-17 2018-12-15 طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان SA518400666B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160075910 2016-06-17
PCT/KR2017/006271 WO2017217792A1 (ko) 2016-06-17 2017-06-15 다이페닐메탄 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518400666B1 true SA518400666B1 (ar) 2021-11-30

Family

ID=60664449

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518400666A SA518400666B1 (ar) 2016-06-17 2018-12-15 طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان
SA521422474A SA521422474B1 (ar) 2016-06-17 2018-12-15 طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA521422474A SA521422474B1 (ar) 2016-06-17 2018-12-15 طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10640496B2 (ar)
EP (2) EP3663292B1 (ar)
JP (4) JP6763978B2 (ar)
KR (2) KR102233229B1 (ar)
CN (2) CN109311861B (ar)
AU (1) AU2017285813B2 (ar)
BR (1) BR112018076243A2 (ar)
CA (2) CA3081033C (ar)
CL (1) CL2018003645A1 (ar)
CO (1) CO2018014018A2 (ar)
DK (2) DK3663292T3 (ar)
DO (1) DOP2018000287A (ar)
EC (1) ECSP19000185A (ar)
ES (2) ES2891825T3 (ar)
HR (1) HRP20211670T8 (ar)
HU (1) HUE056428T2 (ar)
MA (2) MA44545B2 (ar)
MX (2) MX392177B (ar)
MY (1) MY203941A (ar)
NZ (1) NZ749398A (ar)
PE (2) PE20240590A1 (ar)
PH (1) PH12018550206A1 (ar)
PL (2) PL3663292T3 (ar)
PT (2) PT3663292T (ar)
RS (1) RS62550B1 (ar)
SA (2) SA518400666B1 (ar)
SG (2) SG10201911782RA (ar)
SI (1) SI3663292T1 (ar)
TN (1) TN2018000437A1 (ar)
WO (1) WO2017217792A1 (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011054773A1 (de) 2011-10-25 2013-04-25 Vb Autobatterie Gmbh & Co. Kgaa Anschlusspol für einen Akkumulator, Akkumulatorgehäuse und Maschine zur Herstellung eines Anschlusspols
WO2020036382A1 (ko) * 2018-08-13 2020-02-20 주식회사 대웅제약 Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
CN112341416A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 天津津艺医药科技发展有限责任公司 一种制备苯并含氧脂杂环衍生物的方法
KR102572714B1 (ko) * 2020-02-27 2023-08-31 주식회사 대웅제약 Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 sglt 저해제의 제조 방법
CN112094253B (zh) * 2020-09-10 2023-01-10 株式会社大熊制药 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法
JP7527478B2 (ja) 2020-09-10 2024-08-02 デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｓｇｌｔ阻害剤中間体の合成方法
CN113200860B (zh) * 2021-04-29 2024-07-30 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种sglt2抑制剂中间体的制备方法
KR20230046784A (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물
CN113801010A (zh) * 2021-11-18 2021-12-17 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法
CN113912487B (zh) * 2021-11-23 2024-05-28 山东研峰新材料科技有限公司 一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法
KR20230110001A (ko) 2022-01-14 2023-07-21 주식회사 대웅제약 Ssglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법
KR20240044194A (ko) 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 공결정
KR20240044190A (ko) 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
WO2024072079A1 (ko) 2022-09-29 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20240047952A (ko) 2022-10-05 2024-04-12 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
AU2023412900A1 (en) 2022-12-21 2025-06-12 Daewoong Therapeutics Inc. Eye drop-type pharmaceutical composition containing envogliflozin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966907A (en) * 1988-08-12 1990-10-30 Merck & Co., Inc. 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
KR100778988B1 (ko) * 2003-08-01 2007-11-28 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤 나트륨-의존성 수송체에 대해 저해 활성을 갖는 신규화합물
DK2183263T3 (da) 2007-07-26 2012-01-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer
TW201018695A (en) * 2008-07-30 2010-05-16 Ferrer Int 1,6-dihydro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
TR201903445T4 (tr) 2011-06-01 2019-03-21 Green Cross Corp Sglt2 i̇nhi̇bi̇törleri̇ olarak yeni̇ di̇feni̇lmetan türevleri̇
US9340521B2 (en) 2013-03-18 2016-05-17 Green Cross Corporation Method for dual inhibition of SGLT1 and SGLT2 using diphenylmethane derivatives
FR3017868A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EP3663292B1 (en) 2021-09-01
CA3026756A1 (en) 2017-12-21
JP2019521985A (ja) 2019-08-08
DK3663292T3 (da) 2021-10-25
BR112018076243A2 (pt) 2019-03-26
ES2891825T3 (es) 2022-01-31
PE20240590A1 (es) 2024-03-21
EP3663292A1 (en) 2020-06-10
EP3473621B1 (en) 2021-08-04
MY203941A (en) 2024-07-25
CA3081033C (en) 2022-04-12
MX385640B (es) 2025-03-18
JP2023145481A (ja) 2023-10-11
SA521422474B1 (ar) 2023-11-02
SG11201811154QA (en) 2019-01-30
PT3473621T (pt) 2021-10-04
KR102233229B1 (ko) 2021-03-29
TN2018000437A1 (en) 2020-06-15
US10640496B2 (en) 2020-05-05
KR20210036892A (ko) 2021-04-05
MX2018015647A (es) 2019-04-11
PE20190467A1 (es) 2019-04-04
HRP20211670T1 (hr) 2022-02-18
US20190382390A1 (en) 2019-12-19
DOP2018000287A (es) 2019-03-31
SG10201911782RA (en) 2020-02-27
PL3473621T3 (pl) 2022-01-10
JP7352509B2 (ja) 2023-09-28
MA44545B2 (fr) 2020-11-30
AU2017285813A1 (en) 2019-01-17
JP7669206B2 (ja) 2025-04-28
NZ749398A (en) 2020-01-31
JP2020117528A (ja) 2020-08-06
HUE056428T2 (hu) 2022-02-28
MA50774B1 (fr) 2022-02-28
CN113651803A (zh) 2021-11-16
ES2898336T3 (es) 2022-03-07
PH12018550206A1 (en) 2019-09-30
CO2018014018A2 (es) 2019-03-08
US10889574B2 (en) 2021-01-12
CN109311861B (zh) 2021-08-24
KR20170142904A (ko) 2017-12-28
US20190169174A1 (en) 2019-06-06
SI3663292T1 (sl) 2022-01-31
EP3473621A1 (en) 2019-04-24
CL2018003645A1 (es) 2019-03-22
MX2021008988A (es) 2022-05-05
MX392177B (es) 2025-03-19
RS62550B1 (sr) 2021-12-31
CA3081033A1 (en) 2017-12-21
WO2017217792A1 (ko) 2017-12-21
JP2021152054A (ja) 2021-09-30
HRP20211670T8 (hr) 2022-03-18
MA44545B1 (fr) 2020-05-29
RU2019101056A (ru) 2020-07-17
CA3026756C (en) 2021-03-02
AU2017285813B2 (en) 2020-02-06
RU2019101056A3 (ar) 2020-07-17
EP3473621A4 (en) 2020-03-11
MA44545A1 (fr) 2019-10-31
ECSP19000185A (es) 2019-01-31
RU2021129636A (ru) 2021-11-22
MA50774A1 (fr) 2021-03-31
DK3473621T3 (da) 2021-09-06
PT3663292T (pt) 2021-11-08
JP6763978B2 (ja) 2020-09-30
KR102379584B1 (ko) 2022-03-29
CN109311861A (zh) 2019-02-05
PL3663292T3 (pl) 2022-01-17
CN113651803B (zh) 2022-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518400666B1 (ar) طريقة لإنتاج مشتق داي فينيل ميثان
JP5485237B2 (ja) スピロケタール誘導体の結晶およびその製造方法
BR112021010927A2 (pt) Sais de amônio quaternário como inibidores da produção de trimetilamina
KR102307475B1 (ko) Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
KR20090101453A (ko) 2-니트로이미다졸 유도체의 제조법
CN104725447A (zh) 一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物
RU2814846C1 (ru) Способ получения производного дифенилметана
RU2774998C2 (ru) Способ получения производного дифенилметана
RU2797392C2 (ru) Способ получения производного дифенилметана
CN101684133B (zh) 合成甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物及其制备方法
HK40002293A (en) Method for producing diphenylmethane derivative
HK40002293B (zh) 用於製備二苯基甲烷衍生物的方法