Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SA110310884B1 - مركبات مبيدة للحشرات معتمدة على مشتقات أيزوكسازولين - Google Patents

مركبات مبيدة للحشرات معتمدة على مشتقات أيزوكسازولين Download PDF

Info

Publication number
SA110310884B1
SA110310884B1 SA110310884A SA110310884A SA110310884B1 SA 110310884 B1 SA110310884 B1 SA 110310884B1 SA 110310884 A SA110310884 A SA 110310884A SA 110310884 A SA110310884 A SA 110310884A SA 110310884 B1 SA110310884 B1 SA 110310884B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
phenyl
methyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SA110310884A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome Yves Cassayre
Peter Renold
Myriem El Qacemi
Thimas Pitterna
Julie Clementine Toueg
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations Ag filed Critical Syngenta Participations Ag
Publication of SA110310884B1 publication Critical patent/SA110310884B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):حيث تكون A1 و A2و A3 و A4 و G1و L و Y1 و Y2و Y3 و Y4 و R1 و R2 و R3 و R4 كما هو محدد في عنصر الحماية (1)؛ أو ملح أو N-oxide منه. كذلك، يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وسيطة لتحضير مركبات لها الصيغة (I)، وبتركيبات تشتمل عليها، وبطرق لاستخدامها في مكافحة والسيطرة على الحشرات insect والعناكب acarine والديدان الخيطية nematode والقواقع الضارة mollusc pests .

Description

‎ov -‏ _ مركبات مبيدة للحشرات معتمدة على مشتقات أيزوكسازولين ‎Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الا اختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎benzamide isoxazolines‏ معينة؛ وبعمليات ومركبات وسيطة لتحضير هذه المشتقات؛ وبتركيبات مبيدات حشرية ‎insecticidal‏ ومبيدات عناكب ‎acaricidal‏ ‏ومبيدات ديدان خيطية ‎nematicidal‏ ومبيدات قواقع ‎molluscicidal‏ تشتمل على هذه المشتقاتء © وبطرق لاستخدام هذه المشتقات في السيطرة على الحشرات ‎insect‏ ؛ والعناكب ‎acarine‏ » والديدان الخيطية ‎nematode‏ » والقواقع الضارة ‎mollusc pests‏ . يتم الكشف عن مشتقات ‎isoxazoline‏ معينة ذات خواص مبيدة للحشرات في البراءة الاوروبية رقم 7307 » و الامريكية ‎YY TTY‏ والبراءات اليابانية 44 ‎7٠٠١/٠‏ و 7009/0160 » و الطلب الدولي رقم 07/077478 ؛ و البراءات اليابانية رقم ‎0٠‏ 20/137010 و الطلبات الدولية 097/0505//ا و 49/84ل/ا0/لاء و 464 8لاء/لا. على سبيل المثال . لقد أكتشف على نحو غير متوقع أن مشتقات معينة جديدة من ‎isoxazoline‏ تتسم بخواص مبيدة للحشرات. الوصف العام للاختراع يوفر هذا الاختراع مركب له الصيغة )1( ‎R? oN , ,‏ ‎A R WY, 0‏ ‎Bu No or‏ ‎G' R Vo‏
تمثل لهم ‎ASA SATS‏ بصورة مستقلة عن بعضها البعض ‎C-H‏ أو نع 5 ‎nitrogen‏ ¢ ا تمثل ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ ؛ آ تمثل رابطة أحادية ‎sf‏ م0-ر ‎alkylene‏ ¢ ‎hydrogen Ji R! ©‏ ¢ 0 وحن ‎alkylcarbonyl C;-Cs 0 « alkyl‏ « أو ما-رن ‎Ci- 0 « alkoxy‏ ‎alkoxy Cg‏ ص يان ‎alkoxycarbonyl C;-Csg 0 ¢« alkyl‏ ¢ ‎rR?‏ تمثل ‎alkyl C;-Cg 0 ¢ hydrogen‏ ¢ أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ ¢ ‎R’‏ تمثل ‎haloalkyl C,-Cs‏ ¢ ‎«aryl Jus RY‏ أو ‎aryl‏ 40 استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RE‏ أو ‎RY‏ تمثل سيكليل ‎٠‏ غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى 7 مجموعات ‎«RS‏ ‏كل #7 تمثل على حدة ‎halogen‏ ؛ أو ‎sf ¢ nitro sf « cyano‏ ين ‎alkyl‏ « أو ‎Ci-Cg‏ ‎cycloalkyl‏ ؛ أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ « أو ‎alkenyl C,-Cg‏ ¢ أو ‎haloalkenyl C,-Cg‏ ¢ أو وى-من ‎i « alkynyl‏ يبص ‎sl ¢ haloalkynyl‏ يعن ‎sl « alkoxy‏ ين ‎ol « haloalkoxy‏ 0-0 ‎alkoxycarbonyl Vo‏ —« أو ‎OSG‏ مجموعتا ‎R®‏ على ذرات كربون متجاورة ‎Lae‏ جسر ‎-CH=CH-‏ ‎«CH=CH-‏ أو جسر ‎¢-N=CH-CH=CH-‏
— $ _ كل كع ‎J Ad‏ على حدة ‎cyano sl « hydrogen‏ + أو ‎i ¢ nitro‏ بن ‎alkyl‏ « أن يو ‎sl « alkoxy C1-Cy sl « haloalkyl‏ مح ‎haloalkoxy‏ ؛ و الا تمثل ثمتعن أر ‎«c=0‏ ‏تمثل ل ولا و14 كل على حدة ‎«CR'R®‏ أر ‎«C=0‏ أر ‎of (N-R®‏ ف 5 قي أر ‎(SO, SO‏ حيث تمثل ذرتان حلقيتان متجاورتان على الأقل في الحلقة المتشكلة بواسطة !97 و72 و ‎YY‏ ‏© | ذرات غير متجانسة؛ تمثل ‎Ry RT‏ كل على حدة ‎hydrogen‏ « أو ‎halogen‏ « أو من ‎alkyl‏ « أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ تمثل ‎JSR’‏ على ‎cyano sl ¢ hydrogen sas‏ « أو ‎sl « alkyl C;-Cs— cyano‏ ين ‎alkyl‏ ¢ أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ « أو ‎cycloalkyl C3-Cg‏ « أو ‎cycloalkyl C3-Cs‏ حيث تُشستبدل ذرة كربون واحدة بذرة ف ‎sl‏ ي ‎¢S(0) sf‏ يوي ‎cycloalkyl C3-Cs sl‏ دع ‎alkyl‏ أن ‎C3-Cs‏ ‎alkyl C,-Cg— cycloalkyl ٠‏ . حيث تشتبدل ذرة كربون واحدة في مجموعة ‎cycloalkyl‏ بذرة 0» أو 8» أو ‎SO; ¢S(0)‏ أو ‎Cr‏ ‎haloalkyl 0-0: cycloalkyl Cg‏ ¢ أو ما-رن ‎alkoxy C;-Cs 0 « hydroxyalkyl‏ 0 ‎sl ¢ Caalkyl‏ يعض ‎si « haloalkenyl Co-Cs sf « alkenyl‏ تن ‎«alkynyl‏ أن يون ‎phenyl sl » haloalkynyl‏ » أو ‎phenyl‏ به استبدال بمجموعة إلى ¥ مجموعات "لين أى ‎phenyl‏ ‏6 يعر الله ؛ أو ‎Cy-Caalkyl— phenyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎phenyld)‏ بما يتراوح من ‎١‏ ‏إلى ؟ مجموعات "اي أو ‎aryl‏ غير متجانس به 0 أو 1 ذرات - ابولادمين-رن ء أو ‎aryl‏ غير متجانس به © أو 1 ذرات-1والوين-, ؛ حيث يوجد استبدال بشق ‎aryl‏ غير المتجانس بما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎rR! ile gana Y‏ 6 أو ‎¢—CH,~C(=N-0O- C-Caalkyl)- alkyl 0-0‏
_ م _ كل "لج تمثل على حدة ‎halogen‏ » أو ‎cyano‏ + أو ‎nitro‏ ¢ أ تحن ‎alkyl‏ « أو ون ‎alkoxy C;-Cg 0 « haloalkyl‏ «¢ أو ‎haloalkoxy C;-Cs‏ ؛ 0 ملح أو ‎N-oxide‏ منه. قد توجد المركبات التي لها الصيغة )1( في صورة أيزومرات هندسية أو ضوئية مختلفة؛ أو صور صنوية. يتناول هذا الاختراع جميع هذه الصور الأيزومرية والصنوية وخلائط منها بجميع النسب؛ © وكذلك الصور النظيرة المشعة كالمركبات المعالجة ‎deuterated‏ . قد تحتوي مركبات هذا الاختراع على ذرة كربون لاتناظرية واحدة أو أكثر؛ على سبيل المثال؛ في مجموعة ‎CRPR*‏ أو عند كربون ‎LRPY'Y!‏ وقد توجد كمتشاكلات (أو أزواج من مزدوجات التجاسم) أو كخلائط منها. كذلك؛ أية مجموعة لا تمثل 80؛ تتمثل مركبات الاختراع في سلفوكسيدات قد توجد في صورتين من الصور التشاكلية. alkylcarbonyl sf « alkoxy ‏إما وحده أو كجزء من مجموعة أكبر (مثل‎ alkyl ‏شق‎ JS ‏قد يتخذ‎ ٠ ‏صورة سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ وتكون- على سبيل المثال- عبارة عن‎ ) alkoxycarbonyl ‏أو‎ ٠» methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, but-2-yl, 2-methyl-prop-1-yl or 2-methyl- ‏ومن الأفضل أن تكون‎ ¢ alkyl ‏عبارة عن م©-.©‎ alkyl ‏تفضل أن تكون مجموعات‎ .prop-2-yl . alkyl C1-C; ‏بت-رت؛ والأفضل أن تكون‎
E)- ‏صورةٍ سلاسل مستقيمة أو متفرعة؛ وتتخذ- حيثما يتناسب- إما بنية(‎ alkenyl ‏.قد تتخذ شقوق‎ VO ‏م,©-:0؛ ومن‎ + alkenyl ‏و1زالة . يفضل أن تكون مجموعات‎ vinyl ‏تتضمن الأمثلة‎ .Z)-) ‏أو‎ ‎. alkenyl Cp-Cs ‏والأفضل أن تكون‎ «Cp-Cy ‏الأفضل أن تكون‎ propargyl ‏و‎ ethynyl ‏صورة سلاسل مستقيمة أو متفرعة. تتضمن الأمثلة‎ alkynyl ‏قد تتخذ شقوق‎ ‏,©-:0؛ ومن الأفضل أن تكون ب©-ج؛ والأفضل أن‎ ¢ alkynyl ‏يفضل أن تكون مجموعات‎ .
تكون رل-ين ‎halogen . alkynyl‏ يمثل ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ أو ‎iodine‏ . تمثل مجموعات ‎haloalkyl‏ (إما بصورة مستفلة أو كجزءء من مجموعة أكبر « ‎(haloalkoxy Jia‏ مجموعات ‎alkyl‏ بها استبدال بواحدة أو أكثر من نفس ذرات ‎halogen‏ أو ذرات ‎halogen‏ ‏مختلفة وتكون — على سبيبيل المثتقال- عبارة عن أو ‎trifluoromethyl‏ « أو
‎2,2,2-trifluoro-ethyl 0 ¢ chlorodifluoromethyl ©‏ و ‎.2.2-difluoro-ethyl‏ ‏مجموعات ‎haloalkenyl‏ هي عبارة عن مجموعات ‎alkenyl‏ بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات ‎halogen‏ نفسها أو ذرات ‎halogen‏ مختلفة وتكونء على سبيل المثال « عبارة عن -2,2 ‎difluorovinyl or 1,2-dichloro-2-fluoro-vinyl‏ . مجموعات ‎haloalkynyl‏ هي عبارة عن مجموعات ‎alkynyl‏ بها استبدال بواحدة أو أكثر من ‎٠‏ 0 ذرات ‎halogen‏ نفسها أو ذرات ‎halogen‏ مختلفة ‎.1-chloro-prop-2-ynyl Jie‏ في سياق هذه المواصفة؛ يشير مصطلح ‎aryl’‏ نظام حلقة قد يوجد في صورة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقة. تتضمن الأمثلة على هذه الحلقات ‎phenyl‏ « أو ‎phenyl, naphthalenyl,‏ ‎anthracenyl, indenyl or phenanthrenyl‏ . تتمتل مجموعة ‎aryl‏ المفضلة في ‎phenyl‏ . يشير مصطلح ‎aryl de gens‏ غير متجانسة" إلى نظام حلقة عطرية يحتوي على لأقل على ذرة ‎٠‏ واحدة غير متجانسة ويتكون إما من حلقة واحدة أو من حلقتين مندمجتين أو أكثر. يفضل أن تحتوي الحلقات الواحدة على ما يصل إلى ذرات غير متجانسة؛ وأن تحتوي النظم ثنائية الحلقة على ما يصل إلى ؛ ذرات غير متجانسة يتم اختيارها على نحو مفضل من ‎nitrogen‏ ؛ و ‎oxygen‏ ¢ والكبريت ‎sulfur‏ .
‎VY —‏ _ تتضمن الأمثلة على المجموعات أحادية الحلقة (ذات © أو 6 ذرات) : ‎pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl,‏ ‎tetrazolyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl,‏ ‎and thiadiazolyl.
Examples of bicyclic groups include quinolinyl, cinnolinyl,‏ ‎quinoxalinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, and benzothiadiazolyl. 8‏ تفضل مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة أحادية الحلقة؛ ومن الأفضل الحلقات الأحادية المحتوية على ‎١‏ إلى ؟ ذرات غير متجانسة المنتقاة من © أو 17 أو 8 مثل : ‎pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl,‏ ‎isoxazolyl, thiazolyl‏ ‎١‏ وتفضل ‎pyridyl, pyrazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl le gana‏ « وأفضلها مجموعة ‎pyridyl‏ . تُعرف ‎de gens’‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ة" بأنها مجموعة تتضمن مجموعات ‎aryl‏ ‏غير متجانسة؛ بالإضافة إلى نظائرها غير المشبعة أو غير المشبعة ‎Ais‏ ‏فيما يلي القيم المفضلة لكل من احم ‎R% RL Gl A% Ak‏ نورك مستا اط تل ا ‎Yo‏ نع انث تال في أية توليفة. يفضل ألا تكون أكثر من اثنتين من ‎A% AYALA!‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ . يفضل أن ألم تمثل ‎C-H‏ أو 0-85؛ ومن الأفضل أن ‎CRS Jia‏
‎A —‏ _ يفضل أن ‎A”‏ تمثل ‎CH‏ أو ‎«C-R®‏ ومن الأفضل أن تمثل ‎C-H‏ ‏يفضل أن ‎A®‏ تمثل 11-© ‎Nf‏ ومن الأفضل أن تمثل ‎CoH‏ ‏يفضل أن ‎Af‏ تمثل 0-11 أو ‎١‏ ومن الأفضل أن ‎Judi‏ 0-11. يفضل أن ‎G‏ تمثل ‎oxygen‏ ‏يفضل أن بآ تمثل رابطة مفردة؛ أو ‎alkylene Ci-Cy‏ . من الأفضل أن تمثل .1 رابطة مفردة أو ‎«CH, ©‏ والأفضل أن تمثل رابطة مفردة. ‎R!‏ تمثل ‎hydrogen‏ + أو ‎methyl‏ « أو ‎ethyl‏ + أو ‎—“methylcarbonyl‏ « أو ‎methoxycarbonyl‏ - على نحو مفضل؛ ومن الأفضل أن ‎Jia‏ ‎hydrogen‏ « أو ‎methyl‏ « أو ‎ethyl‏ ؛ والأفضل أن تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ؛ والأفضل من ذلك أن تمثل ‎hydrogen‏ . يفضل أن ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎methyl‏ « والأفضل أن تمثل ‎hydrogen‏ . ‎٠‏ يفضل أن ‎R?‏ تمثل ‎chlorodifluoromethyl‏ » أو ‎trifluoromethyl‏ ؛ ومن الأفضل أن ‎Jas‏ ‎trifluoromethyl‏ . يفضل أن ‎RY‏ تمثل ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ بها استبدال بما يتراوح من ‎TU)‏ مجموعات ‎RE‏ ومن الأفضل أن ‎RY‏ تمثل ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ 43 استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ مجموعات ‎RE‏ ‏ومن الأفضل أن تمثل ‎phenyl‏ 42 استبدال ‎Lay‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ مجموعات ‎(RE‏ والأفضل أن ‎a RY Vo‏ : ‎3,5-bis-(trifluoromethyl)-phenyl, 3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl, 3-bromo-5-‏ ‎trifluoromethyl-phenyl, 3,5-dibromo-phenyl, 3,5 -dichloro-phenyl, 3,4-dichloro-phenyl,‏ ‎3-trifluoromethyl-phenyl, 4-bromo-3,5-dichlorophenyl, 4-fluoro-3,5 -dichlorophenyl or‏ ‎3,4,5-trichloro-phenyl‏
ومن الأفضل أن ‎RY‏ تمثل : ‎3,5-dibromo-phenyl, 3,5 -dichloro-phenyl, 3,5 -bis-(trifluoromethyl)-phenyl, 4-bromo-‏ ‎3,5-dichlorophenyl, or 3,4,5 -trichloro-phenyl‏ ومن الأفضل أن ‎R*‏ تمثل ‎.3,5-dichloro-phenyl‏ ‏© يفضل أن تمثل كل ‎RS‏ على حدة ‎si « nitro sf « cyano si « halogen‏ ين ‎of ¢ alkyl‏ يي ‎٠ cycloalkyl‏ أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ « أو ‎alkenyl C-Cs‏ « أو تكوّن مجموعتا 185 على ذرات كربون متجاورة ‎Las‏ جسر -011-011-011-011-؛ ومن الأفضل أن تمثل ‎cyano sl « halogen‏ ؛ ‎sl «nitro sf‏ يت ‎alkyl‏ أو ‎sl ¢ cycloalkyl C3-Cs‏ يعسن ‎haloalkyl‏ « أن يعن ‎alkenyl‏ + والأفضل أن تمثل ‎bromine‏ « أو ‎chlorine‏ « أو ‎fluorine‏ + أو ‎nitro sl « cyano‏ ¢ ‎٠‏ أو ‎methyl of » ethyl‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ « أو ‎cyclopropyl‏ + أو ‎vinyl‏ ؛ والأفضل من ذلك أن تمثل ‎bromine‏ ¢ أو ‎chlorine‏ ¢ أو ‎fluorine‏ ؛ أو ‎cyclopropyl‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎vinyl‏ « أو ‎methyl‏ » والأفضل على الإطلاق أن تمتل ‎chlorine‏ ؛ أو ‎methyl sl « fluorine‏ . يفضل أن كل ‎Ji RS‏ على حدة ‎bromine‏ « أو ‎chlorine‏ « أو ‎fluorine‏ ¢ أو ‎nitro sl ¢ cyano‏ أو ‎methyl 0 « ethyl‏ »> أو ‎trifluoromethyl‏ + أو ‎methoxy‏ + أو ‎trifluoromethyl‏ + أو ‎trifluoromethoxy | ٠‏ ؛ ومن الأفضل أن ‎fluorine sl » chlorine Jaci‏ « أو ‎cyano‏ « أو ‎nitro‏ « أو ‎ethyl‏ ¢ أو ‎methyl‏ « أو ‎trifluoromethoxy 0 « methoxy 0 ¢ trifluoromethyl‏ + والأفضسل أن تمثل ‎bromine‏ ¢ أو ‎chlorine‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ . يفضل أن ‎.CR'R® Jia Y!'‏
- ١. ‏أو -8-80-) أو‎ -8-8- ae -1772-73-5774- ‏يفضل أن تمثل اثنتان من و3 و*7؟ في المجموعة‎ 0 ‏أو -0-8- أو -0-80- أو‎ zO-NER’)- ‏أو -,80-80- أو -802-802- أو‎ 80-50- ‏أو -,21)8-80» ومن‎ » -N(R)-S(0)- ‏أو‎ « -N(-R)-S- ‏أر‎ eN(RO)-N(-RY- ‏وق أر‎ - ‏أى‎ NCRO)-S ‏تدقعت أر‎ Sf ‏الأفضل -8-8- ؛ أو تاجو ار مقف‎
N(-R%)-SO, sl (N(-R’)-S(O)- ©
CRHRYNERY- 5 -CRNBEYNER)NR)- ‏من‎ YY? ‏يمكن انتقاء المجموعة‎ « -CRNRY)-N(R?)-80,- sf ¢« -CRNRY)-N(-R)-SO- ‏أو‎ -CRHRYN(ERY)-S- ‏أو‎ <O-
CRHRY- ‏أى‎ ¢ -CRHRY-0-50- 3} ١ -CRNR)-O-S- ‏؛ أو‎ -CR)RY-O-NER)- sl
Jo -CRHRY-S-S- ‏أر‎ ¢ -CRNRH-S-0- 3 « -CRN(R?)-S-N(-RY)- sl ‏دوقم‎ ‎CRHRY- sf « -CRVRY-SO-N(R’)- sl « -CRNR?)-S-S02- ‏أو‎ -CRNRYH-S-80- 0٠ ‏أو‎ ١-77-5080, ‏أ‎ « -CRHR®)-SO-SO- ‏أو‎ -00709-80-8- ‏أو‎ 80-0- ‏بتعتدره؟- ربتعت أر -0807007-80-0- © أو -00709-80-8- ءأو-‎ - ‏أ‎ ١ ‏أر ضع تدرفبتدروص-‎ ١ - 07-30-80: ‏؛ أو‎ 0707-80-80 _C(=0)-N(-R%- sl ١ -C(=0)-N(-R")-SO- Jl ١ -C(=0)-N(-R")-S- 3} «C(=0)-N(-R")-O- -C(=0)-0-S0;- 3} ¢ -C(=0)-0-SO- sl ¢ -C(=0)-O-S- ‏أو‎ -C(=0)-O-N(-R%)- sl 80,- 5 ‏أو‎ ¢ -C(=0)-5-S0- ‏أ‎ ¢ -C(=0)-8-S- sl ¢ -C(=0)-S-O- sl ¢ -C(=0)-S-N(-R’)- ‏أو‎ » ‏كيد‎ of ١ NERO)N(R)-C(=0) ‏أ‎ ١ N(R)-N(R)-CRHR®) ‏أو‎ «-C(=0)-S-SO,- ‏ار مضع‎ ١ ‏ءار ميقس تدقع‎ -N(-R’)-N(-R’)-SO- ‏أو‎ N(-R%)-S- 21-١ ‏ار مقع‎ NERH-O-N(R’)- ‏أر «رمج--هد-تضن ءار‎ «CRHRY
Sf ¢ N(ER)-5-C(=0)- ‏أى‎ ¢ N(-R%)-S-CR)R®) sl « -N(-R’)-0-S0,- ol (R)-0-SO- ‏د‎
- ١١ - ‏أل‎ ¢ NER%-S-80- sf ¢ N(R%)-S-S- ‏ار‎ ١ -N(-R%)-S-O- ‏أو‎ -N(-R%)-S-N(-R”)- ‏أو‎ ¢ NER%)-80-0- sl « -N(-R%)-SO-N(-R*)- ‏أو‎ ¢ N(R?)-SO-CRNRY) sf R%)-S-SO,- ‏ءأو‎ 0 N(ER%-SO»N(ER’)- ‏أو‎ ٠» -11)-5 0-070 ‏أن‎ « -N(-R%)-8O-S- _O-N(R)-C(=0)- sl ١ -O-N(-R)-CRNR®- sl ¢ -N(-R*)-80,-S- ‏أو‎ «-N(-R%)-S0,-0-
J ¢« NERH-O-N(R®)- ‏أر‎ « -O-N(-R%)-SOz- 3} ¢ -0-N(-R*)-SO- ‏؛ أو‎ -O-N(R)-S- ‏أو‎ ١ ©
J ‏-خعراتع_ يعات‎ sf ¢ -N(-R®)-0-80- 5 « N(-R%-0-80- 3} ¢ -N(-R’)-0-5-
NC ‏أ‎ ¢ -NERO)-S-8- sf ¢ ‏ار ميقي‎ « -N(R)-S-N(R’)- ‏أر‎ ¢-N(-R*)-8-C(=0)- ¢ N(-R%-SON(R%)- ‏أر‎ ١ -N(-R*)-SO-CRR?)- ‏أو‎ N(R%-S-80;- ‏أو‎ R%)-S-SO-
N(R%-S0»- sl ¢ N(R?)-S0,-CRNRY)- sf « N(-R?)-S0-8- ‏أر‎ « -N(-R*)-S0-O- ‏أو‎
SNC of ¢ -SNERH-CRNRE)- sf ‏-قمة-قعاات‎ sf « N(-R?)-80,-0- ‏تقال أر‎ ٠
SNERY- ‏أر‎ ١ -SN(ERO)-S- ‏أر‎ ١ -S-N(R%)-O- sf « -S-N(-R’)-N(-R’)- ‏أو‎ (R%)-C(=0)-
J ¢ -8-O-N(R%- sl ¢ -8-0-C(=0)- sl ¢ -8-O-CR)R®- sl ¢ -S-N(-R*)-80,- ‏-580؛ أو‎
Jo -SSO-CRNRY- ‏أو -(8-5-0-0- ء أو -8-8-8 + أو‎ -8-S-CRNR)- ¢ -SO-N(-R)-CRN(RY- sl « -S-S0,-C(=0)- sl 0-0070 ‏أو‎ ¢-S-SO-C(=0)-
SON(-R%- ‏أر‎ ١ -SO-N(-RH-O- ‏أر‎ ١ -SON(-R)-N(-R?)- sf ¢ -SON(R’)-C(=0)- ‏م أي‎
SO-S- J ¢ -80-0-C(=0)- sl ١ -SO-O-CRMNR®)- sl ¢ -SO-N(-R*)-SO- sf ‏عي‎ ‏أو‎ SO, NER)-CRH)RY- sl ١ -SO-S-N(-R%)- ‏أر‎ ١ -SO-8-C(=0)- ‏أ‎ «CRR- -SO,-N(-R%)- sl ١ -SO-N(-R)-0- sl ١ -80,-N(-R®}-N(-R%)- ‏أر‎ ¢-80,-N(-R®)-C(=0)- -80,-0-C(=0)- ‏أ‎ « -S0,-0-CRNRY- ‏أن‎ ¢ -S0,-N(-R*)-SO,- ‏حي أر‎
CRHRYHNC ‏أى‎ + CRHRY-N(R)-N(R)- ‏من‎ -Y2Y-YE ‏يفضل انتقاء المجموعة‎ ٠
- ١١ ‏ع7 ع7 أر‎ sf ¢ -CRNHR®)-N(R)-S- ‏أو‎ R%)-0-
CR)RY- ‏أى‎ ¢ -CRNRY-0-50- sf ١ -07007-0-50- ‏أو‎ -CRRY-O-N(-R’)-
J ١ -CRHRY-SO-N(-RY)- ‏أن عمو يعارت » أى‎ « -CRHR®)-S-S- ‏أو‎ «S-N(-RY)- ‏-رمه-‎ 5 ¢ -)-0()7-0- J ¢ -CE=0)NER)-N(RY)- sf ¢ -CRMR)-502-0- ‏جرم أ تدج‎ of ¢ -C(=0)-ONCR')- ‏أر‎ NER)S- ‏مقع‎ of ١ NERH-0-CRNRY- ‏أر‎ ١ -NER)-NER)-C(=0)- ‏أو‎ CRNHRY)-
N(R%)-S0s- ‏أ‎ ١ -N(R)-SON(-R)- sl « N(ER%)-S-CRHRY- ‏أر‎ «C(=0)- . ONCR)-CRNRY- 5 ١ N(R)-50,-0- 5 « N(-R%-SON(-R%)- 5 «CRR®-
NERS ‏ار‎ ١ ‏ميقع دم‎ sf ¢ -O-N(R)-80- sf « _O-N(-R%-C(=0)- ‏أ‎ ‏أو‎ CRHRY- 0٠ ‏ميقي‎ sf ¢ -N(-R%-80-0- si ¢ -N(-R%)-SO-N(-R")- ‏أو‎ N(-R%)-SO-C(RH(R®)-
J ¢ SNERH-CRHRY sf ¢ N(-R?)-80,-0- sf ٠ N(-R%)-SO-N(-R)- 5 «CRNR®-
J ¢ SON(R) NERY) sf ¢ -8-S-CRNRY- sl « -S-N(-R")-C(=0)-
SO ‏أن‎ ¢ SON(RINCRY)- ‏أر‎ « -SON(ERH-CRNRY- i 0-0-0005
ONG ‏الأفضل انتقاء المجموعة -72-73-74- من‎ gay -S0,-0-CRNRY)- SN(R%-0- Ve - J -ONERY-RD)RY- ‏أن‎ « -8-80-CRNRY- sf « -8-S-CRNRY)- ‏أو‎ (R%)-C(=0)-
J ١ -CRNRY-NERD-0- ‏أر‎ ١ -SON(R)- CRHRY- ‏أر‎ NER®)-N(R’)-C(=0)- ‏أ -0--20-80 أو‎ ¢ -C(=0)-NR)-0- 3} ¢ -C(=0)-N(-R")-O- ‏أر‎ -CRNRY-N(-R?)-0-
N(RY-SO- sf ١ -80-0-CRNRY- ‏أ‎ N(R’)-50,-0- ‏أر‎ ¢ -CR)R®)-N(-R")-50,
دس - ‎<O-‏ والأفضل انتقاؤها من ‎sl ¢ -S-S-CRNHERY)- sl ¢ -O-N(-R’)-C(=0)-‏ روي تنعت أر ‎ CRNRHNER)-0-‏ أ ‎SO- J ¢ -CEOIN(RDO-‏ ‎-C(=0)-N(-R)-0- sl O-C(R")(R)-‏ ¢ والأفضل ‎-$0-0-C(RT)(RY)- 5 -O-N(-R%)-C(=0)-‏ في أحد النماذج» “لا أو “لا تمثل 6878 أو ‎.C=0‏ وفقًا لهذا النموذج؛ يفضل انتقاء المجموعة - ‎YEYHYS ©‏ من ‎of «CRNR)NCR)-NCR)-‏ هنع رطعت - ‎١‏ أر ‎CRNRY-‏ ‎N(R)-S-‏ أر «موقعندطعتع- ‎-CRNRY-O-N(-R®)- Se‏ ¢ أر -ممطعررتع. -80؛ أو ‎-CRMHRY-SNER)- sl ١-7-0-0‏ ار ليميفعوتع- ‎Jo‏ ‎-CRT)(R)-S0-O-‏ أر تعن ة-رنثعاتعاه أن ‎-CRNRY-S02-0-‏ أ ‎¢-C(=0)-N(-R’)-N(-R’)-‏ أر مقف تدرم- ‎١‏ أر ‎C(=0)-0- 5 ١ -C(=0)N(R%)-8-‏ ‎٠‏ -قععته أر ‎-C=0)-8-N(R)-‏ ¢ أر -جعوتع - كع دقعي أر تحدقعيد ‎NR)-0-CRNR®)-51 «C(=O)-‏ ¢ أن ‎of « N(R)-0-C(=0)-‏ لعورتع-وقعا أر ‎-O-N(R)-CRHRY- 5 -N(-R’)-SO-CR)(R")-‏ « أ ‎CONERO)-C(=0)-‏ ¢ أر ‎NER)-80-CRNRY- sl «N(-R)-S-CR)R-‏ أر ‎eNER)-S0,-CRNRY-‏ أر ‎¢-8-N(-R*)-C(=0) sl «-S-N(-R’)-CRN)(R?)‏ أر ‎-5-S-CRNRY-‏ أر ‎-SO-0-CRNRY-‏ ¢ ‎Ve‏ أو ‎-S0N(-RH)-CRHRY-‏ « أو ‎-SO3-0-CRN)RY-‏ ومن الأفضل انتقاء المجموعة -72-73- ا من ‎١ -O-N(-R)-C(=0)- sl ¢ -S-S-CRNR®)-‏ أ مقع ترمص- ‎١‏ أو ‎-CRRY-N(-R)-0-‏ أر قت عا تع ‎١‏ أو ‎Jo CONER)-CRHRY-‏ ‎«-N(-R’)-0-C(R")R®-‏ أ -و.قى)تدطع )27 - ‎-SO-0-CRNRY-‏ ومن الأفضل انتقاء المجموعة ‎-Y-Y-Yh‏ من -رنعاتئعت-5- ‎١‏ أ 7-0 <0- ؛أو
- ١ ‏ومن الأفضل أن‎ -SO-0-C(R)(R®)- and CRNRY-NGR)-0-. ‏أ‎ -C(=0)-N(-R")-O- -S0-0-CRNRY)- s-O-N(-R*)-C(=0)- «-Y2-Y-Y* ‏تمثل المجموعة‎
YY ‏لهذا النموذج؛ يفضل انتقاء المجموعة‎ Gy .C=0 Jus Y ‏في أحد النماذج» 72 أو‎ - ١ ‏أر لقع درم-‎ ١ -CE0)-N(R)-0- ‏أر‎ -CEONCRNCR)- ‏من‎ ‏أر -رمصع-قع دقعي‎ -C=0)-S-N(-CEOINCR)NR)- ‏أر‎ «C(=0)-O-NCR)- © ‏أو -(0-1)80-060- أو .(0-)5-4)2-0- .ومن الأفضل انتقاء‎ ¢ N(R%-0-C(=0)- ‏أو‎ » . -C(=0)-N(-R)-0- I -O-N(-R*)-C(=0)- ‏من‎ YEYRYA ‏المجموعة‎ ‎VY ‏تمثل *0878. وفقًا لهذا النموذج؛ يفضل انتقاء المجموعة‎ YH ‏في أحد النماذج؛ “لا أو‎ ‏من‎ YH - ١ ‏أ -0-00ع7-‎ ١ -707-0-50- ‏أو‎ CRHRYH-ONRY- ‏أو‎ ٠ - 07 -80- ‏أ‎ « -C(RT)R?)-SO-O- ‏أو‎ - ‏ع7‎ 78-5- 5 CRNRY)-S-N(-R”)- ‏تله أر ممق ثعوتعه- 5 -خعرتعا فق دقعلا أر‎
J NERY)-SOCRNRY- ‏أ‎ «N(R)-S-CRHRY- ‏أى‎ -N(-R%)-0-C(R"RY- ‏أر‎ N(RO)-SO-CRTRY- 5! -N(-R%)-S-CRTRY)- sf ¢-O-N(-R®)-CR")R)-
SO-0- sl ¢ -SS-CRHERY- 5 -S-N(R)-CRHRY J «N(-R)-S0,-CRHRYH- Ve ‏الأفضل انتقاء‎ pay -SO-N(-R)-CRHRY- and -80,-0-CRNRY)-. ‏أر‎ CRHRY-
CRNRY- ‏أ‎ « -CRHRY-N(R)-0- ‏أن‎ ¢ -S-S-CRNRY)- ‏من‎ -Y2-Y>-Y- ‏المجموعة‎ ‏أر‎ -S0-0-CRNRY- ‏أ‎ « N(R?-0-CRNRE)- sf ¢ -O-N-RH-CRNR®- sl ‏وق‎ ‏؛ أو‎ SS-CRMDRY- ‏من‎ YYP-Y ‏ومن الأفضل انتقاء المجموعة‎ -C(RTRY)-N(-R”)-O-
‎Vo -‏ - ‎-C(RT)R®-N(-R%-0- 4-S0-0-CRNR)-‏ . في أحد النماذج؛ 72 و74 تمثل كل على حدة ‎NR”‏ أو 0 أو 8 » أو ‎«SO‏ أو ‎Udy .SO;‏ لهذا النموذج؛ يفضل انتقاء المجموعة -72-73-74 من ‎N(-R%-SO;- sl ¢-N(-R%)-SO-N(-R*)-‏ ‎N(R?-S0,-0- 5 N(-R%)-‏ ؛ أو ‎sl ¢ -O-N(-R’)-SO-‏ «ميتعاجفت ‎N(-R-S0- sl‏ ‎N(-R%)-SON(-R%)- sl ¢ N(-R")-S0-O- oS N(R%)- ©‏ ¢ 5 رمتعا ¢ أى ‎SO-‏ ‎NER)-NERY)-‏ أ ‎-SO,-N(-R%)-O- 4 SO, N(RHNERY)-‏ .+ ومن الأفضل انتقاء المجموعة ‎-Y2-Y3-Y'-‏ من ‎N(R?)-S0,-0-‏ أو -0-,0-80- ¢ أو ‎N(R%-S0,-N(-R%)-‏ ؛ أو ‎-0-SO,-N(-R%)-‏ أو ‎-N(R®)-80,-0-‏ ؛ ومن الأفضل انتقاء المجموعة -1772-73-574- من -) 17 0ف أر -0-,0-50- ¢ ‎N(R®)-SO,N(-R%)- sf‏ ¢ أن ‎N(-R%-‏ ,0-80 ‎٠‏ في أحد النماذج؛ ألا تمثل 8787© أو 0-©؛ تمثل “77 و13 كل على حدة ‎CRIR®‏ أو ‎JC=0‏ ‏للك أو ‎sesso‏ 80 أو :0؟؛ الا تمثل ‎«CR'R*‏ أر ‎«c=0‏ أ ‎SO‏ أ ‎(SO,‏ ‏ويفضل أن تمثل “لا ولا كل على حدة ‎NR?‏ أو ©؛ أو 8. ويفضل أن “7 تمثل 0. أو 5. والأفضل أن ‎Y?‏ تمثل 0 والأفضل أن لا تمثل ‎NR?‏ والأفضل أن 74 تمثل ‎.C=0‏ يفضل أن ‎Y‏ تمثل ©؛ وأن ‎YP‏ تمثل 00-87 و25 تمثل ‎.C=0‏ يفضل أن 7 تمثل *0878؛ و72 تمثل ‎Vo‏ 0 ودلا تمثل ‎Y's NR‏ تمتل ‎.C=0‏ ‏في أحد النماذج» الا تمثل 0878؛ وتمثل 17 و13 كل على حدة ئعتن 5 0 أو قو أو ‎(SO‏ ‎Jf‏ ,50؛ ولا تمثل ‎«CR'R®‏ أو ‎«C=0‏ أو 80 أو 80. في أحد النماذج؛ ألا تمثل ‎«CRR®‏ رار تمثل كته ‎J‏ ف أرق أن فو أر ‎Y35480,‏
— \ A — تمثل ‎v4 5 (N-R®‏ تمثل ‎«CRR®‏ أو ‎«c=0‏ أو 80 ؛ أو ‎SO;‏ ويفضل أن ألا تمخل ‎CRR®‏ ولا تمثل ©0؛ أو 8 )و73 تمثل 04-87 ولا تمثل ‎«C=0‏ ويفضل أن ألا تمثل م087 ‎YZ,‏
C=0 ‏©0؛ أو 5؛ و73 تمثل 013 و14 تمثتل‎ Jaci في أحد النماذج؛ ‎Y!‏ تمثل ‎Ys (CR'R®‏ تمثل ‎SF NR”‏ ف ‎sl S sl‏ مق ‎sl‏ يمو ث7 © تمثل ©؛ أو 5؛ و71 تمثل 0 أو ‎«SO‏ أو ‎SO,‏ في أحد النماذج؛ !27 تمتل 0-©؛ و لا تمثل 0-87 أو 0< 5 ‎YP‏ تمثل 00-8 ولا تمثل ‎C=0‏ أو 0 ؛ أو ,80. في أحد النماذج؛ ‎Y!‏ تمثل 0878 أو 0-©؛ و لا تمثل 0878 أو ‎YP 5 «C=0‏ تمثل 07-8 أو 0« أو 5 و75 تمثل ‎«SO‏ أو ‎.SO,‏
Y2Y3-Y de gana ‏تمثل رابطة مزدوجة؛ فتمثل‎ L Lexie 0-0 ‏يفضل أن “7 تمثل 878 أو‎ ٠ ‏أو -(0ح0-1)2-0- ومن‎ -80-0-CRTR?)- ‏على سبيل المثال -8-98-0)87089؛ أو‎ ~O-N(-R:-C(=0)- ‏الأفضل أن تمثل -70897ع50-0-00- أى‎ . alkylene ‏تمثل بت‎ L ‏ذرة غير متجانسة؛ وأن‎ aa Y* ‏يفضل أن‎ ‏؛ وفي هذه الحالة يفضل أن 73 تمثل‎ alkylene 0-0 ‏تمثل 0083 وأن آ تمثل‎ Y* ‏يفضل أن‎ .SO, ‏أو 58 أو وق أو‎ «QO 0 NR’ Yo ‏وفي هذه الحالة يفضل أن 773 تمثل‎ ¢ alkylene C-Cy ‏تمثل‎ L ‏تمثل 0 أن‎ 7*4 Laie ‏يفضل‎ ‎NR’ ‏في جميع النماذج» تكون على الأقل ذرتان حلقيتان متجاورتان في الحلقة متشكلتان بالمجموعات‎
‎١١ -‏ - الاول ودلا ولا عبارة عن ذرات غير متجانسة. يفضل ألا تحتوي الحلقة المتشكلة بالمجموعات أ1ول1و173و74” على ذرتّي ‎oxygen‏ متجاورتين. في بعض الحالات؛ قد لا يوجد أكثر من ذرة ‎oxygen‏ حلقية واحدة في الحلقة متشكلة بالمجموعات أ7ا و72 ‎Ys Ys‏ يمكن الجمع بين النماذج التي توفر قيم !7 ‎YY SY‏ بأي قيم؛ وتشمل القيم المفضلة لكل من ‎A‏ ‏© حاتم ثفن لاقع ات تع ‎Le‏ لتاقن ‎ROY!‏ كر ‎RR RY RT‏ يفضل أن تمثل كل 17 على ‎halogen as‏ » أو ‎alkyl Ci-Cy‏ ¢ ومن الأفضل أن تمثل ‎hydrogen‏ ‏يفضل أن تمثل كل ‎R®‏ على حدة أو م©-ر6 ‎alkyl‏ ¢ ومن الأفضل أن تمثل ‎hydrogen‏ . يفضل أن كل من ‎REG RT‏ يمثتل ‎hydrogen‏ . يفضل أن تمثل كل ‎R®‏ على حدة ‎hydrogen‏ « أى ‎alkyl C-Cg= cyano‏ » أو ير ‎alkyl‏ » أو ‎٠‏ .عي ‎cycloalkyl‏ + أو 0-0 ‎cycloalkyl‏ حيث تُستبدل ذرة كربون واحدة في مجموعة ‎cycloalkyl‏ بذرة 0« أو ي ‎¢S(0) sl‏ يروف ‎cycloalkyl Cs-Cy sf‏ عن ‎Cy 5 alkyl‏ بن ‎alkyl C-Cs— cycloalkyl‏ حيث تُشستبدل ذرة كربون واحدة في ‎cycloalkyl de sana‏ بذرة ‎«S(0) 0 5 0 0‏ أو ‎«SO;‏ أو ‎haloalkyl Ci-Cs‏ ¢ أو وحن ‎hydroxyalkyl‏ ¢ 0 ينين ‎alkenyl‏ « أو تي ‎alkynyl‏ « أو ‎alkyl C;-C4— phenyl‏ ؛» حيث يوجد استبدال في جزء ‎٠‏ ال 1تودعطعم بما يتراوح من مجموعة إلى ؟ مجموعات "!8 أو ‎aryl‏ غير متجانس به 0 أو + ذرات-ي0-,0 ‎alkyl‏ » أو ‎aryl‏ غير متجانس به 0 أو 1 ذرات-ي0-© لاله » حيث يوجد استبدال في جزء ‎aryl‏ غير المتجانس بما يتراوح من مجموعة إلى ¥ مجموعات ‎(RY‏ ويفضل أن تمثل كل 3ع على حدة ‎hydrogen‏ « أو ‎cyano‏ -ي-ن ‎alkyl‏ ¢ أو يعن ‎alkyl‏ ¢ أو ‎C3-Cy‏ ‎cycloalkyl‏ « أو ‎cycloalkyl C3-Cg‏ حيث تُستبدل ذرة كربون واحدة بذرة 0؛ أو 8؛ أو (5)0؛ ‎«SO, AR‏ أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ « 0 ماحرن ‎hydroxyalkyl‏ ¢ أو ‎alkenyl C,-Cy‏ « أو ‎Cy-Cg‏
م١‏ - ‎C;-Cjalkyl— phenyl 0 ¢ alkynyl‏ « أو ‎phenyl‏ “يمحر ‎alkyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎phenyl!‏ بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RY‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس به * أو 6 ذرات- ‎C-Caalkyl‏ ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس به ‎1١ So‏ ذرات-1بوالمي0-,© ¢ حيث يوجد استبدال بشق ‎aryl‏ غير المتجانس ‎Lay‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎(RY‏ والأفضل أن كل 8 تمثل على حدة ‎hydrogen ©‏ ¢ أو ‎alkyl C-C¢— cyano‏ ¢ 0 ما-رنل ‎alkyl‏ ¢ أو ‎cycloalkyl C3-Cs‏ «¢ أو منا-منل ‎cycloalkyl‏ حيث تُستبدل ذرة كربون واحدة بذرة ف أي أن ‎(S(O)‏ يوي }5 ‎CoCo‏ ‎haloalkyl‏ ؛ أو ‎hydroxyalkyl C;-Ce‏ « أو ‎alkoxy Ci-Ce‏ معن اولاق أو ‎alkenyl C,-Cs‏ ‎alkynyl © 0‏ « أو ‎—CHy~ phenyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎phenyl‏ بما يتراوح من ‎١‏ ‏إلى ؟ مجموعات ‎R'‏ أو ‎furanyl‏ ؛ أو ‎furanyl‏ 4 استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RV‏ أو ‎triazolyl‏ » أو ‎triazolyl‏ به استبدال اختياري بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RY‏ ‏ويفضل أن كل ثم تمثل على حدة ‎hydrogen‏ « أو ‎alkyl C-Cq‏ ¢ أو ‎cycloalkyl C3-Ce‏ + أو بحن ‎ol « haloalkyl‏ بحن ‎hydroxyalkyl‏ « أن ‎alkoxy C1-Cq‏ حيس ‎phenyl sl ¢ alkyl‏ ‎alkyl=CH,~‏ « أو ‎«—CH,~ phenyl‏ حيث يوجد استبدال في جزء ‎phenyl‏ بما يتراوح من من ‎١‏ ‏إلى ¥ مجموعات ‎«RY‏ أو ‎furanyl‏ ؛ أو ‎uranyl‏ به استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎Vo‏ "لعل أو ‎thietanyl‏ « أو ‎oxo-thietanyl ol « oxetanyl‏ « أو ‎dioxo-thietanyl‏ ؛ ومن الأفضل أن كل ‎R®‏ تمثل على ‎methyl sas‏ » أو ‎ethyl‏ « أو ‎cyclopropyl‏ « أو ‎oxetanyl sl « cyclobutyl‏ ‘ أو ‎thietanyl‏ ¢ أو ‎trifluoroethyl‏ ¢ أو ‎allyl 0 ¢ difluoroethyl‏ ¢ أو ‎cyano 0 « propargyl‏ ‎methyl‏ » أو ‎benzyl‏ » أو ‎benzyl‏ به استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ مجموعات ‎oR‏ ‎pyridine-methyl‏ » أو ‎pyridine-methyl‏ به استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RY‏ ‎٠‏ | يفضل على وجه التحديد ‎trifluoroethyl 5 ethyl‏ . يفضل أن تشير مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة إلى ‎pyridazinyl «pyridyl‏ » أو ‎pyrimidinyl‏
- و١‏ - ‎pyrazolyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl 0 pyrazinyl 0‏ » ومن الأفضل أن تشير إلى ‎pyridyl, pyrazolyl, furanyl, thiophenyl or thiazolyl‏ ؛ والأفضل أن تشير إلى ‎pyridyl‏ . يفضل أن تمثل كل ‎RY‏ على حدة ‎halogen‏ « أو ‎sl ¢ haloalkyl C;-Cs ol « cyano‏ ون ‎alkoxy ©‏ ؛ أو ‎haloalkoxy Ci-Cs‏ ¢ ومن الأفضل أن تمثل ‎fluorine‏ « أو ‎chlorine‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎strifluoromethoxy‏ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎methoxy‏ . في أحد نماذج المركبات المفضلة التي لها الصيغة (1)؛ تمثل ألم وم وم وم بصورة مستقلة عن بعضها البعض ‎C-H‏ أو ‎«C-R’‏ أو ‎nitrogen‏ ؛ © تمثل ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ ¢ ‎٠‏ 11 تمثل رابطة أحادية أو ‎alkylene Ci-Cg‏ ؛ ‎hydrogen Ji R'‏ « أو ‎alkyl C;-Cs‏ ¢ أو محر ‎alkoxycarbonyl C;-Cs 0 ¢ alkylcarbonyl‏ ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎alkyl C\-Cg‏ ¢ ‎R®‏ تمثل ‎haloalkyl C;-Cs‏ ¢ ‎aryl Js RY‏ ؛ أو ‎aryl‏ 43 استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RS‏ أو ‎RY‏ تمثل سيكليل ‎٠‏ غير متجانس ‎heterocyclyl‏ « أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال ‎La‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١‏ مجموعات ‎(RO‏ ‏كلئّع تمثل على حدة ‎cyano sl « halogen‏ « أو ‎nitro‏ « أب كن لوال أر يعن ‎haloalkyl C;-Cg sf « cycloalkyl‏ « أو ‎i « alkenyl Co-Cy‏ تن ‎sl « haloalkenyl‏ ون ‎alkynyl‏ « أو ‎haloalkynyl C,-Cs‏ ¢ أو ‎alkoxy Ci-Cg‏ ؛ أو ‎haloalkoxy C;-Cs‏ ¢ أو رن ‎alkoxycarbonyl ~~ ٠‏ ¢ أو تكوّن مجموعتا 18 على ذرات كربون متجاورة ‎Lia‏ جسر ‎\CH=CH-‏ ‎«CH=CH-‏ كل ‎R®‏ تمثل على ‎hydrogen sas‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أى ‎nitro‏ « أن يت ‎alkyl‏ + أو oy. ¢ haloalkoxy C;-Cs ‏أو‎ ¢ alkoxy C;-Cs ‏أو‎ « haloalkyl ‏ماحرن‎ ‎«c=0 ‏أر‎ CR'R® ‏الا تمتل‎ (SO, «SO ‏أر ف أر ي أى‎ NR’ ‏أر دحب أر‎ «CR'R® ‏كل على حدة‎ YY? ‏تمثل‎ ‎(SO, SO ‏أر‎ «C=0 of «CR'R® ‏تمثل 1*4 كل على حدة‎
Vv ‏و12‎ Y! ‏حيث تمتل ذرتان حلقيتان متجاورتان على الأقل في الحلقة المتشكلة بواسطة‎ © ‏ذرات غير متجانسة؛‎ haloalkyl ‏يمن‎ sl ¢ alkyl ‏يعن‎ sl ¢ halogen ‏أو‎ » hydrogen ‏على حدة‎ JS ‏تمثل 187 و85‎ « alkyl C;-Cs ‏أو‎ ¢ alkyl C;-Cs— cyano ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏على حدة‎ JSR ‏تمثل‎ ‎: ‏حيث‎ cycloalkyl ‏تن‎ sf ١ cycloalkyl C5-Cy sl « haloalkyl C1-Cs 0 alkyl C1-Cy— cycloalkyl ‏روي أر يتن‎ ¢S(0) sf ‏ي‎ 5} <O ‏ذرة كربون واحدة بذرة‎ dad Ve cycloalkyl ‏حيث تُتبدل ذرة كربون واحدة في مجموعة‎ alkyl Ci-Cg— cycloalkyl C3-Cs ‏أو‎ » ‏ىن‎ 5) « haloalkyl ‏جيعد‎ cycloalkyl C3-Cs ‏وق أر‎ «S(0) ‏8؛ أو‎ Jo ‏بذرة‎ cycloalkyl ‏شستبدل ذرة كربون واحدة في مجموعة‎ ua haloalkyl ‏-يع-ر‎ cycloalkyl
C1-Cs ‏أن‎ « hydroxyalkyl ‏يعن‎ sl « hydroxyalkyl ‏ين‎ sl SO; ¢S(O) ‏8؛ أو‎ Jo Ne ‏أو‎ » alkynyl Co-Cy si « haloalkenyl ‏يي‎ sl « alkenyl ‏يحي‎ sl « alkyl ‏يعن‎ alkoxy
J¢ Ci-Cyalkyl~ phenyl sf « alkynyl ‏وحن‎ sf « alkenyl ‏أن يي‎ « haloalkynyl C2-Cs ‏إلى ؟ مجموعات‎ ١ ‏بما يتراوح من‎ phenyl ‏حيث يوجد استبدال بشق‎ Ci-Caalkyl™ phenyl aryl of « alkyl ©: ‏غير متجانس به 0 أو 6 ذرات-ت-‎ aryl ‏تمثل على حدة‎ R® ‏وكل‎ RY ‏غير المتجانس بما‎ aryl ‏يوجد استبدال بشق‎ Camo ‏غير متجانس به 0 أو 1 ذرات-انوالهه©-,©‎ ¥ (RO ‏إلى ؟ مجموعات‎ ١ ‏يتراوح من‎
‎oY -‏ - كل قلع تمثل على حدة ‎halogen‏ + أو ‎cyano‏ « أو ‎nitro‏ » أو من ‎sl « alkyl‏ يون ‎haloalkyl‏ « أن يعن ‎alkoxy‏ » أو ‎haloalkoxy Ci-Cs‏ ¢ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ منه. في هذا النموذج» يفضل أن ‎JS Jia‏ 187 على حدة ‎hydrogen‏ « أو ‎alkyl C;-Cy— cyano‏ « أو ‎«cycloalkyl C3-Cg‏ أو ‎alkyl C;-Cg— cycloalkyl C3-Cy‏ ¢ أو ‎haloalkyl C;-Cs‏ ¢ أو ‎Ci-Cs‏ ‎hydroxyalkyl ©‏ ¢ أو ‎alkenyl C,-Cg 0 ¢ alkyl alkoxy Ci-Cg‏ ¢ أو ‎alkynyl C,-Cs‏ ¢ أو ‎ C;-Caalkyl— phenyl‏ « أو ‎alkyl C1-C4~ phenyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎Las phenyl‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RY‏ أو تمثل كل 8 على حدة مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة بها © أو 7 ذرات-1بوللقي0-© ‎aryl Jo‏ غير متجانسة بها 0 أو 6 ذرات-1ولله0- ‎Ciao‏ ‏يوجد استبدال بشق ‎aryl‏ غير المتجانس بما يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ مجموعات ‎RY‏ والأفضل أن كل ‎0٠‏ 0 لم تمثل على حدة ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎alkyl 0-0 cyano‏ © أو تن ‎of « alkyl‏ وى ‎cycloalkyl‏ ¢ أو يتن ‎haloalkyl‏ « أن ‎alkyl alkoxy Ci-Cs‏ « أو ين ‎C,-Cs 5 alkenyl‏ ‎alkynyl‏ + أو ‎phenyl‏ -1وللقنت- © ‎١‏ أو ‎Cp-Caalkyl— phenyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎phenyld)‏ بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎RY‏ أو تمثل كل ‎RY‏ على حدة ‎aryl‏ غير متجانسة-ب0-,© ‎alkyl‏ ¢ أو ‎aryl‏ غير متجانسة 0-0 ‎alkyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎aryl‏ ‎٠‏ غير المتجانس بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎(RO‏ ومن الأفضل أن تمثل كل 8 على حدة ‎hydrogen‏ + أو ‎methyl‏ « أو ‎ethyl‏ ¢ أو ‎cyclopropyl‏ ¢ أو ‎cyclobutyl‏ « أو ‎oxetanyl‏ « أو ‎thietanyl‏ ¢ أو ‎trifluoroethyl‏ ¢ أو ‎difluoroethyl‏ ¢ أو ‎allyl‏ ¢ أو ‎propargyl‏ ء 0 ‎cyano‏ ‎methyl‏ » أو ‎benzyl‏ » أو ‎benzyl‏ 45 استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ مجموعات ‎RY‏ أو تمثل كل ‎rR’‏ على حدة ‎pyridine-methyl‏ ¢ أو ‎pyridine-methyl‏ به استبدال ‎Le‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ ‎٠‏ مجموعات ‎RY‏ في هذا النموذج؛ تكون القيم المفضلة لكل من ‎YAY!‏ لخ كي ان عنس لسع نع تع ‎RE‏ لو "ل كما سبق تحديدها.
يوفر نموذج مفضل مركبات لها الصيغة (هه1)؛ حيث لم تمثل ‎A 3A 5A2 5 (CRS‏ تمثل ‎Co‏ ‏تل و تمثل ‎3,5-dichloro-phenyl‏ و ‎phenyl‏ » وآ تمثل رابطة؛ وتكون كل من ‎«G!‏ 2 73 0 نون 272 ‎٠ v3‏ 7 كما هو معرف لمركب له الصيغة ‎¢(I)‏ أو ملح أو ‎N-‏ ‎OXIDE‏ 4 © _يوفر نموذج مفضل مركبات لها الصيغة ‎((laB)‏ حيث ‎A!‏ تمثل ‎«CMe‏ وم وتم وم تمثل ‎C-‏ ‏11 و27 تمثل ‎3,5-dichloro-phenyl‏ ؛ وآ تمثل رابطة؛ وتكون كل من لو تونق تئج الاب قي 74 كما هو معرف لمركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ منه. يوفر نموذج مفضل مركبات لها الصيغة ‎(Ia.C)‏ ¢ 2 ‎Rr 0 WY‏ م ‎Cr‏ ‎RS \ 7 2 a.‏ ‎ALA 0 NR‏ > ‎R‏ ‎٠‏ حيث : ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ «¢ أو تن ‎alkyl‏ ¢ ‎R’‏ تمثل ‎haloalkyl C;-C4‏ ¢ ع تمثل ‎phenyl‏ » أو ‎phenyl‏ 43 استبدال بما يتراوح من ‎Tol) ١‏ مجموعات ‎RE‏ ‎R’‏ تمنل ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎alkyl C;-C4‏ ¢ أو نحن ‎cycloalkyl‏ ؛ أو ‎C-Cq4‏ ‎alkenyl C;-C4 sl « haloalkyl‏ ¢ ‎Jia Ve‏ له ‎Ats‏ كل على ‎C-H saa‏ أو ‎¢N‏ ‎L‏ تمثل رابطة أى ‎methylene‏ ¢ تكون ‎٠+ Yi YZ YRS R!‏ 7 كما هو معرف لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ¢
‎Y Y —‏ __ حيث تمثل ‎ld‏ حلقيتان متجاورتان على الأقل في الحلقة المتشكلة بواسطة ‎YY? YY!‏ ذرات غير متجانسة؛ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ _منه. تكون القيم المفضلة لكل من اث 7362 ‎(R? (R! A* AY?‏ قل ‎(R*R*‏ كع كما هو محدد للصيغة ‎(I)‏ ‏© يوفر نموذج مفضل مركبات لها الصيغة ‎(Ia.D)‏ ‎cl‏ ‎(la.D)‏ > ل ‎R® 1-Y?‏ وري الا ‎Cl F,C‏ 7 ‎CL wi,‏ 0 تكرن تن اح ‎YoY YR‏ وقيمها المفضلة كما هو محدد للصيغة ([)؛ حيث تمثل ذرتان حلقيتان متجاورتان على ا لأقل في الحلقة المتشكلة بواسطة ‎Y2 Y!‏ و73 ‎Yi‏ ‏ذرات غير متجانسة؛ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ منه. ‎٠‏ ا يوفر نموذج مفضل مركبات لها الصيغة ‎(Ia)‏ ‏3 ‎R* | AZ 1 0‏ مر ل ارح ‎N (la.E)‏ مار ‎o 0‏ حيث :
تكون ‎A? Al‏ و ‎A’‏ و ‎A?‏ و ‎rR?‏ روئع وئع وقيمها المفضلة كما هو محدد لمركب له الصيغة 0 ¢ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ _منه. هناك مركبات وسيطة معينة جديدة؛ وبالتالي فإنها تشكل جانبًا آخر للاختراع. يوفر نموذج مفضل مركبات لها الصيغة ‎(la.
F)‏ 3 ‎RN O- N‏ ‎R* | Al 0‏ - + \ 1 >< مع نعم ‎N (1a.F)‏ لمر ° 0 حيث تكون ‎Al‏ و ‎A’‏ و ‎A‏ و ته و ‎rR}‏ وتع وقيمها المفضلة كما هو محدد لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ¢ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ منه. هناك مركبات وسيطة معينة جديدة؛ وبالتالي فإنها تشكل جانبًا ‎AT‏ للاختراع. ‎Jia‏ إحدى مجموعات المركبات الوسيطة الجديدة في مركبات لها الصيغة ‎(Int-])‏ ‏في ‎x2 AZ, 1 Yi‏ ‎RT‏ المح ‎p= (Int-1)‏ 7 ‎A N‏ ‎Se SL 2‏ ‎R‏ ‏و ‎G'‏ ‏حيث تكون ‎AT‏ وله وله وا6 و1 ‎R's‏ وهر وت و7 ‎YY?‏ و75 كما هو محدد لمركب له الصيغة (1)» و9 تمثل مجموعة تاركة؛ كذرة ‎halogen‏ ¢ مثل ‎bromine‏ و» أو ‎XB‏ تمثل ‎cyano‏ ¢ أو ‎formyl‏ « أو ‎«CH=N-OH‏ أو ‎acetyl‏ ؛ أو ملح أو ‎N-OXIDE‏ منه. تكون تفضيلات ‎Gly A's AP SATs Al‏ وآ ‎Ry‏ و82 وال72ا ولا و73 ‎Y's‏ هي نفسها التفضيلات ‎٠‏ المذكورة لمجموعات الاستبدال المناظرة لمركب له الصيغة (1). على سبيل المثال؛ قد تكون له و
_ Y ‏م‎ — ‎A’ A‏ وله و6 وآ ولج ‎Y's RZ;‏ و لا و73 ‎Y's‏ هي نفسها التفضيلات المذكورة للصيغة ‎(1aF) sl (1aE) sl «(laD) ‏أو تعمل أن‎ (1aB) ‏أو‎ «(la.A) ‏تتمتل مجموعة أخرى من المركبات الوسيطة الجديدة في مركبات لها الصيغة ‎(Int-11)‏ ‎0 ‎Cc AL 1 1 Yip
X 2 A R 1 ًِ 3 ‏الها‎ ‎AX 4 N ~ 1 ( )
A ‏مانا‎ ‎6 R ‏© حيث تكون ‎AY‏ وله وثه ولهدو60 وآ ول ول82اوالا و لا و73 ‎Y's‏ كما هو محدد لمركب ‏له الصيغة (1)؛ ‎XC‏ تمثل ‎halogen—CHa‏ ؛ حيث يكون ‎halogen‏ — على سببيل المثقال- ‎bromine‏ و أو ‎chlorine‏ ى أو ‎«CH=C(R)R*‏ أو لع (1:0)011؛ حيث تكون ‎RP‏ و87 كما ‏هو محدد لمركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ‎Ase N-OXIDE‏ تكون تفضيلات ‎Al‏ وه وتهرو ‏أهو ان وآ و اج رع و ‎Y!‏ و7 و ‎Ys Y?‏ هي نفسها التفضيلات المذكورة لمجموعات ‎J Yo‏ لاستبدال المناظرة لمركب له الصيغة ‎(I)‏ على سبيل المثال قد تكون ‎G's A Als A? Al‏ و ‎YIsR?y RSL‏ و72و73 ‎Ys‏ هي نفسها التفضيلات المذكورة للصيغة ‎(Ta.A)‏ أو ‎«(Ia.B)‏ أو ‎(1a.F) ‏عمل أر‎ sl ((laD) sl ‏عمل‎ ‏تمثل المركبات في جدولي ‎(Y) 5 )١(‏ التاليين مركبات الاختراع.
‎Y 2 —‏ _ يعرض جدول ‎(V)‏ مركبات لها الصيغة (ه1)؛ حيث ‎R?‏ تمثل ‎RY 5 « hydrogen‏ عبارة عن ‎methyl‏ ‎Ys Y's‏ تمثلان ‎«CH‏ ويكون لكل من 182 و12 و73 نفس القيم المذكورة في الجدول التالي. ‎cl‏ ‎(la)‏ 0 . )7 ‎R® Y?‏ فا ‎yl—‏ 1 لح ‎Cl F.C‏ فلم 2 0 م ريات
يعرض جدول (7) مركبات لها الصيغة (15)؛ حيث !6 تمثل ‎oxygen‏ ؛ وتتخذ 187 5 ‎R®‏ نفس القيم © المذكورة في الجدول التالي. ‎Cl‏ ‎(Ib)‏ 7 > 0 مج ‎rR?‏ هل 1 لح ‎cl F.C‏ ‎N‏ ‏0 0 م مركب
‎Tas‏ ا ‎ee ew |‏ ا |[ اللا -
- ١م‎ ‏ا ا‎ [sas ewes ‏ل‎ |e wes ee [ve mew ‏الس‎ ve
Tew ee |e ‏تشمل المركبات التي لها الصيغة )1( مركز كيرالي واحد على الأقل؛ وقد توجد كمركبات لها‎ ‏الصيغة (*1)؛ أو مركبات لها الصيغة (**1). تمثل المركبات التي لها الصيغتين (*1) و(**1)‎ متشاكلات في حالة عدم وجود مركز كيرالي آخر أو مصاوغات صنوية.
‎Y 4 —‏ _ ‎YZ. 3 Ry A? Yi,‏ 2 | 5 م 7 لبي اج ارخا 8 7 ‎rR" ASQ R' yV‏ 4 "ل لا 4 نكم > ‎IN |, | N_‏ مانا م ,1 ا م ‎R 1 8‏ 1 6 6 ‎(I) (1)‏ بصورة عامة؛ تتسم المركبات التي لها الصيغة (**]) بأنها أكثر نشاطّءًا بيولوجيًا من المركبات التي لها الصيغة ‎(IF)‏ ‏يشمل الاختراع خلائط من المركبات التي لها الصيغتين (*1) و(**1) بأية نسبة؛ كنسبة مولارية © تتراوح من ‎:١‏ 44 إلى 34: ‎١‏ كأن تتراوح من ‎١ :٠١‏ إلى ‎٠١ :١‏ وكأن تبلغ فعليًا 0:56 00 في خليط غني تشاكليًا (أو ‎Je‏ بالمصاوغات الصنوية) من الصيغة (**1)؛ تكون النسبة المولارية للمركب **1 مقارنة بإجمالي كمية المتشاكلين أكبر من 756 على سبيل المثال؛ فتبلغ على الأقل © أو 0 أو 15 أو ‎٠‏ أو 2لا أو 60 أو 5ه أو 0 أو ‎Jan fae‏ 97 أو 38 أو ‎Jaa‏ ‏كذلك؛ في الخليط الغني تشاكليًا (أو غني بالمصاوغات الصنوية) من الصيغة (*1)؛ تكون النسبة ‎٠‏ المولارية للمركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ مقارنة بإجمالي كمية المتشاكلين (أو المصاوغات الصنوية) أكبر من ‎720٠‏ على سبيل المثال؛ فتبلغ على الأقل 55 أو ‎٠١‏ أرى ‎vo Jv. ste‏ أو 86 أو 45 أو 0 أو © أو ‎Sav Jan‏ 4 أو 7244. تفضل الخلائط الغنية تشاكليًا ‎Sf)‏ ‏الغنية بالمصاوغات الصنوية) من الصيغة )* ‎(I*‏ . يمكن الحصول على مركبات الاختراع بعدة طرق موضحة في المخططين ‎)١(‏ و(7). ‎yo‏ مخطط ( 0(
.“© ‎v2 a I CR‏ ‎R' 24 Y R vA Ly‏ 0 ‎RC HN > HN SY ro ON‏ ‎~L‏ ~ 2 ‎ge (In ALA‏ )0( ولا ‎AA‏ ‎AN AN co ARS‏ قا صر ‎(an A 1 catalyst Ww)‏ ثم في ‎A? Yi‏ | 4 ‎id Y‏ أ ‎R ~ ~al‏ ‎A JN Dr‏ ‎ST‏ ‎G' R‏ 0 ‎)١(‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎Cus oT)‏ 6 تمثل ‎oxygen‏ ؛ بتفاعل مركب له الصيغة ([)؛ حيث '6 تمثل ‎oxygen‏ ؛ و8 تمثل 011؛ أو مر ‎alkoxy‏ » أو ‎«Cl‏ أو ‎F‏ أو ‎Br‏ مع أمين له الصيغة ‎(II)‏ » كما هو موضح في مخطط ) ‎١‏ ( . عندما ‎R‏ تمثل ‎OH‏ تُجرى هذه © التفاعلات عادة في وجود عامل إقران» مثل : ‎N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (“DCC”), 1 -ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)-‏ ‎carbodiimide hydrochloride (“EDC”) or bis(2-ox0-3-oxazolidinyl)phosphonic chloride‏ ‎(“BOP-CI”),‏ ‏في وجود قاعدة؛ واختياريًا في وجود محفز أليف للنواة مثل ‎.("HOBT')‏ عندما ‏ تمثل ‎«Cl‏ ‎٠‏ تُجرى هذه التفاعلات عادة في وجود قاعدة؛ واختياريًا في وجود محفز ‎Call‏ للنواة. بدلاً من ذلك؛ يمكن إجراء التفاعل في نظام ثنائي الطور يشتمل على مذيب عضوي؛ يفضل ‎ethyl acetate‏ ؛ ومذيب مائي يفضل محلول من ‎sodium hydrogenocarbonate‏ . عندما ‎R‏ تمثل ‎alkoxy C1-C¢‏ ؛ فإنه يمكن أحيانًا تحويل الإستر مباشرة إلى أميد بتسخين الإستر ‎Lee amines‏ في عملية
‎Y \ —‏ — حرارية. تشمل القواعد المناسبة : ‎pyridine, triethylamine, 4-(dimethylamino)-pyridine (“DMAP”) or diisopropyl-‏ ‎ethylamine (Hunig’s base).‏ تتمثل المذييات المفضلة في : ‎N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate 8‏ ‎and toluene.‏ يُجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ‎cp ٠٠١‏ ويفضل أن تتراوح من ١٠م‏ إلى 7 م» وعلى ‎any‏ التحديد عند درجة الحرارة المحيطة. تكون ‎amine‏ التي لها الصيغة (111) إما معروفة في هذا المجال أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة للمتمرس في هذا المجال. يأتي وصف ‎٠‏ بعض هذه الطرق في أمثلة طرق التحضير. (7) يمكن الحصول على هاليدات الحمض التي لها الصيغة (11)؛ حيث 6 تمثل ‎Rs « oxygen‏ تمتل ‎«Cl‏ أو ‎oF‏ أو ‎Br‏ من أحماض كربوكسيلية لها الصيغة ‎oll)‏ حيث ‎G'‏ تمثل ‎oxygen‏ + و8 تمثل ‎«OH‏ تحت ظروف قياسية؛ كما هو مذكور في براءة الاختراع الدولية 6400607868 على سبيل المثال. ‎VO‏ (؟) يمكن الحصول على أحماض كربوكسيلية لها الصيغة ‎oI)‏ حيث 61 تمثل ‎oxygen‏ « و8 تمثل ‎«OH‏ من إسترات لها الصيغة ‎(IT)‏ حيث ‎G'‏ تمثل ‎oxygen‏ ¢ وج تمثل ‎alkoxy C;-Cg‏ ؛ كما هو مذكور في براءة الاختراع الدولية ‎١90867836‏ على سبيل المثال. ) ¢ ( يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ حيث ا ‎oxygen Jia‏ « بتفاعل مركب له الصيغة
‎XB Cua (IV)‏ تمثل مجموعة تاركة؛ ‎bromine Jie halogen‏ و؛ مع أول أكسيد الكربون وأمين له الصيغة ‎(Ir)‏ ‘ في وجود محفز مثل : ‎palladium(Il) acetate or bis—(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride‏ ؛ في وجود عامل ترابطي ‎triphenylphosphine Jie (Wis)‏ ¢ وقاعدة ‎Jie‏ : ‎sodium carbonate, pyridine, triethylamine, 4-(dimethylamino)-pyridine (“DMAP”) or ©‏ ‎diisopropylethylamine (Hunig’s base),‏ في مذيب كماء؛ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ » أو ‎tetrahydrofuran‏ . يُجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ‎9٠‏ م إلى ‎ca ٠٠١‏ والأفضل أن تتراوح من ‎٠٠١‏ م إلى ‎٠5٠‏ م. يُجرى التفاعل عند ضغط يتراوح من ‎٠٠‏ إلى ‎7٠0٠0‏ بارء والأفضل أن يتراوح من ‎٠٠١‏ إلى ‎١5١‏ بار. ‎0٠‏ )¢( يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة (17)» حيث ‎XB‏ تمثل مجموعة تاركة؛ ‎halogen‏ ‎bromine Jia‏ 5 ¢ بعدة طرق كتلك المذكورة في براءة ‎١‏ لاختراع الدولية 7675756 . )7( يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة ‎oI)‏ حيث ‎G‏ تمثل كبريت ‎sulfur‏ ؛ بمعالجة مركب له الصيغة (1)؛ حيث 6 تمثل كبريت ‎Rs » sulfur‏ تمثل ‎OH‏ أو م©-ر© ‎alkoxy‏ » أو © » أو أو ‎«Br‏ مع عامل نقل- ‎thio‏ مثل عامل ‎(Lawesson‏ أو 010106 ‎phosphorus‏ قبل ‎Yo‏ الحصو ‎Jd‏ على مركبات لها الصيغة (1)؛ كما هو مذكور تحت ) \ ( . ‎Y | ] .‏
‎WY‏ أ فيكلا تم لكلا “د ‎XE A HN‏ م 1 1 ~ ~ ‎Nal‏ ‎amy hg f R™ vi be‏ علا ‎he ft‏ ‎AX 4 N ~‏ "سسا ‎AX 4 R‏ مل ا ‎A A‏ ‎(VI) G' 0/0 G'‏ ض ‎re ON‏ ‎AZ v2. 3‏ 4 ‎vv 7‏ م ‎R ZS‏ ‎Y*‏ إ ‎AX ps Nr N_ . 2‏ ‎G'‏ 0 ‎Ya (v)‏ من ذلك؛ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎oI)‏ حيث ‎G'‏ تمثل ‎oxygen‏ ¢ بطرق عديدة من مركب وسيط له الصيغة (17)؛ كما هو موضح في مخطط ‎oY)‏ حيث 01 تمثل ‎oxygen‏ ؛ و ‎XB o‏ تمثل مجموعة تاركة؛ ‎bromine Jie halogen‏ و» أو ‎XP‏ تمثل ‎cyano‏ » أو ‎١ formyl‏ أو ‎Gy acetyl‏ لطرق مماثلة لتلك المذكورة في براءة الاختراع الدولية 08572860 . يمكن تحضير مركب وسيط له الصيغة ‎(V)‏ من مركب وسيط له الصيغة (71)- على سبيل
‎Y $ —‏ — ‎vy? 0 AZ v2 3‏ ثلا 1 1 ‎J AZ‏ م ‎vV‏ 8 و ‎R oy op‏ 0 9 ‎N or‏ ااا مر - ‎AS N ~L I.‏ ‎(Va) G' Vi) G' R‏ ‎R® oN 2 | 2‏ 3 لا ا فى 1 ‎Aa ~A 1 R‏ الا ‎~L I,‏ مار ‎G'‏ )1( 0 بد 0 من ذلك؛ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎٠» (I)‏ حيث ‎Gl‏ تمثل ‎oxygen‏ ¢ بطرق عديدة من مركب وسيط له الصيغة ‎(VID)‏ كما هو موضح في مخطط )7( ‎٠‏ حيث !6 تمثل ‎XC 5 ¢ oxygen‏ تمثل ‎«CH=C(R)R*‏ أو ‎Cus «CHLCOHRIR!‏ تكون 183 و87 كما هو محدد © لمركب له الصيغة )1( ‎iy‏ لطرق ممائلة لتلك المذكورة في براءة الاختراع الدولية 08607560 . (9) يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(VI)‏ حيث 61 تمقل ‎oxygen‏ ؛ ‎Jia XC‏ ‎«CH,C(OH)RHR* 5 CH=C(R)R*‏ من مركب له الصيغة ‎(Va)‏ حيث 6 ‎oxygen Ji‏ ؛ أو من مركب له الصيغة ‎(VID)‏ حيث ‎G'‏ تمثل ‎XC 5 + oxygen‏ تمثل ‎halogen—CH,‏ باستخدام طرق مماظة لتلك المذكورة في براءة الاختراع الدولية 086756 .
‎“CH, ‏تمثل‎ XC + oxygen ‏حيث !0 تمثل‎ (VID) ‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة‎ )٠١( 0٠ ‏حيث !0 تمثل‎ (Va) ‏له الصيغة‎ methyl ‏وء بتفاعل‎ chlorine ‏و أو‎ bromine © halogen ‏في مذيب كحمض أسيتيك ؛» عند درجة‎ ¢ chlorine ‏أو‎ bromine ‏؛ مع عامل هلجنة؛‎ oxygen ‏ويفضل أن تتراوح من درجة الحرارة المحيطة إلى 40 أم.‎ cp © ٠ ‏حرارة تتراوح من صفر إلى‎ ‏إما مركبات معروفة؛ أو يمكن تحضيرها بطرق‎ (I) ‏تكون المركبات التي لها الصيغة‎ (VY)
‎VO‏ معروفة للمتمرس في هذا المجال. تتناول الأمثلة التالية بعض هذه الطرق.
دوس - يمكن استخدام المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ للسيطرة على غزو الحشرات ‎insect‏ الضارة ‎Jie‏ ‏حرشفيات الأجنحة؛ وذوات الجناحين ؛» ونصفيات الجناح؛ رتبة هدبيات الأجنحة؛ ومستقيمات الأجنحة؛ وشبكيات الأجنحة؛ ومغمدات ‎aia)‏ والبرغوثقيات؛ غشائيات الأجنحة؛ متماثلات ‎aia)‏ وغيرها من الآفات اللافقارية؛ مثل العناكب ‎acarine‏ ¢ والديدان الخيطية ‎nematode‏ ؛ © والقواقع الضارة ‎mollusc pests‏ . يشار إلى الحشرات ‎insect‏ والعناكب ‎acarine‏ والديدان الخيطية ‎nematode‏ ولقواقع فيما بعد باسم الآفات. تتضمن الآفات التي يمكن السيطرة عليها باستخدام مركبات الاختراع تلك المرتبطة بالزراعة (ويتضمن مصطح الزراعة زرع المحاصيل للحصول منها على الطعام وتصنيع منتجات ليفية)؛ والبستنة؛ والحيوانات الداجنة؛ والحيوانات الأليفة» والغابات وتخزين المنتجات ذات الأصل النباتي (كالفاكهة؛ والحبوب؛ والأخشاب)؛ والآفات المرتبطة بتلف ‎Oe‏ الأبنية التي ينشأها البشرء وكذلك انتقال الأمراض بين الإنسان والحيوان؛ وكذلك الحشرات ‎insect‏ ‏المزعجة (كالذباب). قد تكون مركبات الاختراع مفيدة للاستخدام على الأعشاب؛ ونباتات الزينة كالزهور؛ والشجيرات؛ والأشجار ذات الأوراق العريضة أو دائمة الخضرة؛ مثل الصنوبر؛ وكذلك لحقن الأشجارء والسيطرة على الآفات؛ وما إلى ذلك. ‎٠‏ تتضمن الأمثلة على أنواع الآفات التي يمكن السيطرة عليها بمركبات لها الصيغة )1( ‎Myzus‏ ‎persicae‏ (المن)؛ ‎Aphis gossypii‏ (المن)؛ ‎Aphis fabae‏ (المن)؛ ‎Lygus spp.‏ (القفيصة)ء ‎Dysdercus spp.‏ (القفيصة)ء ‎Nilaparvata lugens‏ (الحشرات ‎insect‏ الزرقاء والسوداء)؛ ‎Nephotettixe incticeps‏ (حشرة نطاطة) « ‎Nezara spp.‏ (البقة المنتنة)؛» ‎Euschistus spp.‏ (البقة المنتنة)» ‎Leptocorisa spp.‏ (البقة المنتنة) ‎Frankliniella occidentalis‏ (تريس ).زم ‎Thrips‏ ‎Leptinotarsa decemlineata ¢ (bd) ٠٠٠‏ (خنفساء بطاطس كولورادو) ‎Anthonomus grandis‏
- ‏وم‎ ‎Trialeurodes ‏القرمزية)‎ insect ‏(الحشرات‎ Aonidiella spp. ‏(سوسة القطن والذرة وغيرهما)؛‎ ‏(ثاقب الذرة‎ Ostrinia nubilalis ‏(الذبابة البيضاء)؛‎ Bemisia tabaci ‏لأبيض)؛‎ ١ ‏(الذباب‎ spp. ‏(دودة براعم التبغ)؛‎ Heliothis virescens ‏(دودة الورقة)؛‎ Spodoptera littoralis ‏لأوروبي)؛‎
Sylepta derogata ‏القطن)‎ 3343) Helicoverpa zea ‏القطن)؛‎ 5393) Helicoverpa armigera
Plutella ‏البيضاء)‎ Chilo suppressalis ‏(الفراشة‎ Pieris brassicae «(cotton leaf roller) ©
Chilo ‏(مقصف السويقات)‎ Agrotis spp. ‏(الفراشة ذات الظهر الماسي)؛‎ xylostella
Chortiocetes terminifera ‏(الجراد)»‎ Locusta migratoria ‏(حفاز جذع الأرز)؛‎ suppressalis ‏(السوس الأحمر | لأوروبي)؛‎ Panonychus ulmi ‏(ديدان الجذور)؛‎ Diabrotica spp. ‏(الجراد)؛‎ ‏(سوس‎ Tetranychus ‏(السوس الأحمر الذي يصيب الليمون) ¢ 11686تنا‎ Panonychus citri acarine ‏منتطعيصد10 (سوس العناكب‎ cinnabarinus ٠٠؛ ‏البقع)‎ ALD acarine ‏العناكب‎ ٠
Polyphagotarsonemus latus ‏الليمون))‎ fara ‏(عثة‎ Phyllocoptruta oleivora ‏القرمزي)؛‎ ‏(قراد‎ Boophilus ‏(البرغوث المسطح)؛ منسلم عند‎ Brevipalpus spp. ‏(عنكبوت التشوه)؛‎
Case y)Ctenocephalides felis ‏(قراد الكلب الأمريكي)؛‎ Dermacentor variabilis ‏الماشية)؛‎ ‎Aedes aegypti ‏(ذبابة المنزل)‎ 8 domestica«(leafminer) Liriomyza spp. ‏القطط)؛‎ ‏(الذبابة‎ Lucillia spp. ‏(البعوض)؛‎ Culex spp. ‏(البعوض)؛‎ Anopheles spp. (asad) ٠
Blatta ‏(الصرصور)‎ Periplaneta americana ‏(الصرصور)‎ Blattella germanica ‏السروء)؛‎ ‎«((Mastotermes spp. Jia) Mastotermitidae ‏(الصرصور)؛ النمل الأبيض ل‎ orientalis «Coptotermes formosanus (fie) Rhinotermitidae «(Neotermes spp. Jie) Kalotermitidae (R. santonensis <R. hesperus «R. virginicus «R. speratu «Reticulitermes flavipes ‏(نمل النار)؛‎ Solenopsis geminata ¢(Globitermes sulfureus ‏(مثل‎ Termitidae | ٠ ‏(القمل‎ Linognathus spp. s Damalinia spp. ٠+ ‏(نمل فرعوني)‎ Monomorium pharaonis
الا
Heterodera ‏و‎ Globodera spp. «(root knot nematodes) Meloidogyne spp. ¢ (Lally ‏العاض‎ ‎Rhodopholus « ‏(ديدان خيطية مسببة للآفات)‎ Pratylenchus spp. ‏(ديدان خيطية كييسة) و‎ spp. ‎Oh) spp.‏ خيطية ناقبة للموز) ‎Tylenchulus spp. s‏ (ديدان خيطية تصيب الليمون)؛ ‎Haemonchus contortus‏ (دودة قطب الحلاق)»؛ و ‎la) Caenorhabditis elegans‏ خيطية تصيب ‏© الخل) ‎Trichostrongylus spp.‏ (ديدان خيطية تصيب القناة الهضمية)؛ ‎Deroceras reticulatum‏ ‎(6b) ‏لذلك» يوفر هذا الاختراع طريقة لمقاومة/السيطرة على آفة حيوانية؛ كآفة حيوانية لافقارية؛ تتضمن ‏تطبيق كمية فعالة كمبيد للآفات ‎pesticidally‏ من مركب له الصيغة ‎(I)‏ على الآفة؛ أو موضع ‎Saal‏ نبات عرضة لهجوم الآفة. على وجه التحديد؛ يوفر الاختراع طريقة لمقاومة/السيطرة ‎٠‏ على الحشرات ‎insect‏ ؛ والعناكب ‎acarine‏ ¢ والديدان الخيطية ‎nematode‏ « والقواقع الضارة ‎mollusc pests‏ تتألف من تطبيق كمية فعالة كمبيد حشري أو مبيد للعناكب؛ أو الديدان الخيطية ‎nematode‏ » أو القواقع الضارة ‎mollusc pests‏ من مركب له الصيغة (]آ)؛ أو تركيبة تشتمل على ‏مركب له الصيغة (1)؛ على الآفة؛ أو موضع الآفة؛ يفضل نبات؛ أو نبات عرضة لهجوم الآفة. ‏يفضل استخدام المركبات التي لها الصيغة (1) في مقاومة الحشرات ‎insect‏ أو العناكب ‎acarine‏ ‎. nematode ‏أو الديدان الخيطية‎ ٠ ‏في هذه الوثيقة؛ شتلات وشجيرات وأشجار.‎ ly ‏يتضمن مصطلح‎ ‏ينبغي العلم بأن مصطلح محاصيل يتضمن المحاصيل المقاومة لمبيدات الأعشاب أو فئات من مبيدات الأعشاب (مثل مثبطات ‎~ALS‏ 08-؛ ‎«PPO « ~EPSPS‏ 11000-) بطرق تقليدية ‎Alicia‏ في التريبة أو الهندسة الوراثية. يعد اللفت الصيفي ‎Clearfield®‏ مثالا على محصول مقاوم
الم - لمركبات إيميدازولينون» ‎Jie‏ إيمازاموكس» بطرق تريبة تقليدية (كانولا). تعد أنواع الذرة المقاومة لجليوفوسات وجلوفوسينات أمثلة على المحاصيل المقاومة لمبيدات الأعشاب بطرق هندسة وراثية؛ وتتاح تجاريًا تحت الأسماء التجارية ‎RoundupReady®‏ و ‎.LibertyLink®‏ ‏ينبغي العلم بأن مصطلح محاصيل يتضمن المحاصيل التي تم إكسابها سمة مقاومة الحشرات ‎insect ©‏ الضارة بطرق هندسة وراثية؛ مثل ذرة ‎Bt‏ (مقاومة لحشرة ثاقب الذرة الأوروبي)؛ وقطن ‎Bt‏
(مقاوم لسوسة القطن)؛ وكذلك بطاطس ‎Bt‏ (مقاومة لخنفساء كولورادو). فيما يلي الأمثلة على ذرة +: هجائن ذرة 176 ‎Bt‏ الخاصة ب ‎Leg (Syngenta Seeds) NK®‏ يلي أمثلة على النباتات المحورة وراثيًا المشتملة على جين واحد أو أكثر يقوم بعملية تشفير لمقاومة المبيدات الحشرية والتعبير عن سم واحد أو أكثر : ‎KnockOut®‏ (الذرة) »و ‎sad) Yield Gard®‏
‎NuCOTIN33B® | ٠‏ (القطن)؛ ‎Bollgard®‏ (القطن)؛ ‎NewLeaf®‏ (البطاطصس)ء ‎NatureGard®‏ و ‎.Protexcta®‏ ‏قد تكون المحاصيل النباتية؛ أو مادة البذرة منهاء مقاومة لمبيدات الأعشاب ولتغذية الحشرات ‎insect‏ في الوقت نفسه (أحداث ‎"rans‏ محورة وراثيًا). على سبيل المثال؛ يمكن للبذور التعبير عن بروتين ‎Cry3‏ المبيد للحشرات؛ مع مقاومة جليوفوسفات في الوقت نفسه. ينبغي العلم بأن
‎V0‏ مصطلح محاصيل يشير إلى تلك التي يتم الحصول عليها بطرق تريبة تقليدية أو بالمعالجة الوراثية؛ وتحتوي على ما يُعرف باسم مميزات المحصول (كثبات جيد عند التخزين؛ وقيمة غذائية مرتفعة؛ ونكهة جيدة). وبغرض وضع مركب له الصيغة (1) ‎ane‏ حشرات أو عناكب أو ديدان خيطية أو قواقع على آفات أو موضع آفات أو نبات عرضة للإصابة بالآفات؛ ‎Bale‏ ما تتم صياغة مركب له الصيغة
وم - ‎(I)‏ في تركيبة تتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الصيغة (1)؛ مادة حاملة أو مخففة ساكنة مناسبة وبشكل اختياري عامل مخفض للتوتر السطحي ‎(SFA)‏ وتكون عوامل ‎SFA‏ عبارة عن مواد كيميائية يمكنها تعديل خواص السطح البيني (مثل أسطح بينية سائلة/صلبة؛ أو سائلة/هوائية؛ أو سائلة/سائلة) من خلال تقليل التوتر البيني ومن ثم إحداث تغييرات في الخواص (مثل تشتيت © واستحلاب وترطيب). يفضل أن تشتمل جميع التركيبات ‎JS)‏ من الصياغات الصلبة والسائلة) على ما يتراوح بين 0009 و7959 بالوزن؛ ويفضل بصورة أكثر أن تشتمل على ما يتراوح بين ‎١‏ ‎ZAC‏ بالوزن؛ ‎Jie‏ ما يتراوح بين © و7760 بالوزن» من مركب له الصيغة (1). بشكل عام؛ يتم استخدام التركيبة لمكافحة الآفات؛ بحيث يتم وضع مركب له الصيغة (1) بمعدل يتراوح بين ‎٠,١‏ ‏جم و١٠‏ كجم في ‎SUSE‏ ويفضل أن يتراوح بين ‎١‏ جم و١‏ كجم في الهكتار؛ ويفضل بصورة ‎٠‏ أكثر أن يتراوح بين ‎١‏ جم و١‏ كجم في الهكتار. عند استخدامه في تطهير البذور؛ يتم استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ بمعدل يتراوح بين ‎ven)‏ ‏جم و١٠‏ جم (كأن يبلغ على سبيل المثال 0.001 جم أو 0.05 ‎(pa‏ ويفضل أن يتراوح بين 000+ جم و١٠ ‎can‏ ويفضل بصورة أكثر أن يتراوح بين 0.0609 جم ‎fg‏ جم؛ لكل كجم من البذور. في جانب آخرء يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎VO‏ () كمبيد؛ خاصة تركيبة مبيدة للحشرات أو العناكب ‎acarine‏ أو الديدان أو القواقع تشتمل على كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( في إبادة الحشرات ‎insect‏ أو العناكب ‎acarine‏ أو الديدان أو القواقع ومادة حاملة أو مخففة مناسبة. يفضل أن تكون التركيبة عبارة عن تركيبة مبيدة للحشرات أو العناكب ‎acarine‏ أو الديدان أو القواقع. يمكن اختيار التركيبات من بين العديد من أنواع الصياغات؛ بما في ذلك مساحيق قابلة للتعفير ‎(DP) Ve‏ ومساحيق ‎ALE‏ للذوبان ‎(SP)‏ وحبيبات قابلة للذوبان في الماء ‎(SG)‏ وحبيبات ‎ALE‏
.و ل للتشتيت في ‎(WG) sll‏ ومساحيق ‎ALE‏ للترطيب (170)؛ وحبيبات ‎(GR)‏ (إطلاق سريع أو ‎os oh‏ ونواتج تركيز ‎ALE‏ للذوبان (1آ5)؛ وسوائل قابلة للامتزاج في الزيت ‎(OL)‏ وسوائل بأحجام شديدة الانخفاض ‎(UL)‏ ونواتج تركيز قابلة للاستحلاب ‎(BC)‏ ونواتج تركيز قابلة للتشتيت ‎«(DC)‏ ومستحلبات (زيت في ماء ‎slay (EW)‏ في زيت ‎(EO)‏ ومستحلبات دقيقة ‎(ME) ©‏ ونواتج تركيز معلقات (50)؛ وايروسولات» وصياغات ضبابية/دخانية؛ ومعلقات كبسولية (05)؛ وصياغات علاج البذور. يعتمد نوع الصياغة التي يتم اختيارها في أية ‎dlls‏ على الغرض المحدد للاستخدام والخواص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية للمركب ذي الصيغة )1( يمكن تحضير المساحيق القابلة للتعفير ‎(DP)‏ من خلال خلط مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع مادة مخففة صلبة واحدة أو أكثر ‎Ji)‏ طين ‎(anh‏ وكاولين» وبيروفيليت؛ وبنتونيت؛ وألوميناء ‎٠١‏ ومونتموريلونيت؛ وتراب نقاعي؛ وطباشير؛ وتراب دياتومي؛ وفوسفات كالسيوم؛ وكربونات كالسيوم وماغنسيوم؛ وكبريت ‎sulfur‏ ؛ وجير؛ ودقيق؛ وتلك وغير ذلك من المواد الحاملة الصلبة العضوية وغير العضوية) والطحن الميكانيكي للخليط حتى يصبح عبارة عن مسحوق ناعم. يمكن تحضير المساحيق القابلة للذوبان ‎(SP)‏ من خلال خلط مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع ملح غير عضوي ‎Ql‏ ‏للذوبان في الماء واحد أو أكثر ‎sodium sulphate J)‏ » أو كربونات صوديوم؛ أو ‎magnesium‏ ‎(sulfate ٠‏ أو مادة صلبة عضوية قابلة للذوبان في الماء واحدة أو أكثر ‎Ji)‏ بولي سكاريد)؛ واختياريًا عامل ترطيب واحد أو أكثرء أو عامل تشتيت واحد أو أكثرء أو خليط من العوامل المذكورة لتحسين القابلية للذوبان/التشتيت في الماء. بعد ذلك» يتم طحن الخليط حتى يصبح عبارة عن مسحوق دقيق. يمكن تحبيب تركيبات مماثلة لتشكيل حبيبات ‎ALE‏ للذوبان في الماء ‎(SG)‏ ‎Ye‏ يمكن تحضير المساحيق القابلة للترطيب ‎(WP)‏ من خلال خلط مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع مادة حاملة أو مخففة صلبة واحدة أو أكثر؛ وعامل ترطيب واحد أو أكثر؛ ويفضل عامل تشتيت واحد
- ogy ‏أو أكثرء واختياريًا عامل تعليق واحد أو أكثر لتسهيل عملية التشتت في السوائل.‎ ‏بعد ذلك؛ يتم طحن الخليط حتى يصبح عبارة عن مسحوق دقيق. يمكن تحبيب تركيبات مماثلة‎ (WG) ‏لتكوين حبيبات قابلة للتشتيت في الماء‎ ‏عن طريق تحبيب خليط يتكون من مركب له الصيغة )1( ومادة‎ Lf (GR) ‏يمكن تكوين الحبيبات‎ ‏أو من حبيبات فارغة مشكلة مسبقًا عن‎ JST ‏حاملة أو مخففة صلبة في صورة مسحوق واحدة أو‎ © ‏طريق امتصاص مركب له الصيغة (1) (أو محلول منه؛ في عامل مناسب) في مادة حبيبية‎ ‏خفاف؛ أو طين أتابولجيت؛ أو تراب القصار» أو تراب نقاعي» أو تراب دياتومي؛ أو‎ Ji) ‏مسامية‎ ‏(أو محلول منه في عامل مناسب) على مادة‎ (I) ‏كيزان ذرة مطحونة) أو بامتزاز مركب له الصيغة‎ ‏ات أو الفوسفات المعدنية)‎ sulfur ‏ذات قلب صلد (الرمال أو السيليكات أو الكربونات أو الكبريت‎ ‏والتجفيف عند الضرورة. تتضمن العوامل التي يشيع استخدامها للمساعدة في الامتصاص أو‎ ٠ ‏الامتزاز المذيبات (مثل المذيبات البترولية العطرية والأليفاتية» والكحولات؛ والإيثرات؛ والكيتونات؛‎ ‏ودكسترين؛‎ ¢ vinyl ‏؛ وكحولات بولي‎ polyvinyl acetate ‏والإسترات)؛ وعوامل الالتصاق (مثل‎ ‏وسكريات؛ وزيوت نباتية). يمكن كذلك تضمين مادة إضافة أخرى واحدة أو أكثر في الحبيبات‎ ‏عامل استحلاب؛ أو عامل ترطيب؛ أو عامل تشتيت).‎ Jia) ‏في الماء أو مذيب‎ (I) ‏بإذابة مركب له الصيغة‎ (DC) ‏يمكن تحضير نواتج التركيز القابلة للتشتيت‎ VO ‏كيتون أو كحول أو إيثر جليكول. قد تشتمل هذه المحاليل على عامل نشط سطحيًا‎ Jie ‏عضوي؛‎ ‏(مثلاً لتحسين التخفيف بالماء أو منع تكون البلورات في خزان الرش).‎ ‏بإذابة‎ (BW) ‏أو مستحلبات الزيت في الماء‎ (EC) ‏يمكن تحضير نواتج التركيز القابلة للاستحلاب‎
SS ‏مركب له الصيغة (1) في مذيب عضوي (يحتوي بشكل اختياري على عامل ترطيب واحد أو‎
دج -
أو عامل استحلاب واحد أو أكثرء أو خليط من العوامل المذكورة). وتتضمن المذيبات العضوية المناسبة للاستخدام في ‎EC‏ الهيدروكربونات العطرية ‎Jia)‏ مركبات ‎alkylbenzenes‏ أو ‎alkylnaphthalenes‏ « مثل 100 ‎«SOLVESSO‏ و150 ‎SOLVESSO‏ « و200 ‎SOLVESSO‏ ؛ ويعتبر ‎idle SOLVESSO‏ تجارية مسجلة)؛ وكيتونات ‎oscyclohexane Ji)‏ أو ‎methyl‏ ‏© عصه«عطما»رعون) وكحولات ‎Jie)‏ كحول ‎benzyl‏ ؛ أو كحول فيرفيوريل» أو بيوتانول)؛ ومركبات ‎Osan alkyl -2١‏ (مثل 6071-27 بيروليدون أو 17- أوكتيل بيروليدون)؛ وأميدات داي ‎methyl‏ للأحماض الدهنية ‎Jia)‏ أميد داي مثيل للحمض الدهني ‎(Co-Cro‏ وهيدروكربونات معالجة بال010:06» . قد يستحلب منتج ‎BC‏ بشكل تلقائي عند إضافته إلى ‎eld)‏ لإنتاج مستحلب ذي ثبات كافٍ ‎La‏ يسمح باستخدام في الرش من خلال جهاز مناسب. ينطوي تحضير ‎EW‏ على ‎٠‏ الحصول على مركب له الصيغة (1) إما في صورة سائل (إذا لم يكن ‎Nila‏ في درجة حرارة الغرفة؛ ‎(Sa‏ صهره عند درجة حرارة مناسبة؛ نمطيًا أقل من 70م) أو في صورة محلول (بإذابته في مذيب مناسب) ثم استحلاب السائل أو المحلول الناتج في ماء يحتوي على عامل ‎SFA‏ واحد أو أكثر ؛ تحت قص ‎cand‏ لإنتاج مستحلب. وتتضمن المذيبات المناسبة للاستخدام في ‎EW‏ الزيوت النباتية؛ والهيدروكربونات المعالجة بال ‎Jie) chlorine‏ مركبات ‎chlorine‏ و بنزين)؛ والمذيبات ‎٠‏ العطرية ‎Ji)‏ مركبات ‎alkylbenzenes‏ أو ‎alkylnaphthalenes‏ )؛ ومذيبات عضوية مناسبة
أخرى لها قابلية ضعيفة للذوبان في الماء. يمكن تحضير المستحلبات الدقيقة ‎Microemulsions (ME)‏ من خلال خلط الماء مع مزيج يتكون من مذيب واحد أو ‎JST‏ وعامل ‎SFA‏ واحد أو ‎«JST‏ لإنتاج صياغة سائلة موحدة الخواص وثابتة ديناميًا وحراريًا بشكل تلقائي. ‎ang Bane‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ إما في الماء أو في مزيج ‎Yo‏ المذيب/57/8. تتضمن المذيبات المناسبة للاستخدام في مستحلبات ‎ME‏ تلك الموضحة فيما سبق
اس - للاستخدام في نواتج ‎EC‏ أو مستحلبات ‎EW‏ ‏قد يكون مستحلب 148 عبارة عن نظام زيت في ماء أو ماء في زيت (ويتحدد استخدام أي النظامين بواسطة قياسات متعلقة بالموصلية) وقد يكون مناسبًا لخلط المبيدات الحشرية القابلة للذوبان في الماء والقابلة للذوبان في الزيت في نفس الصياغة. © يكون مستحلب ‎ME‏ مناسبًا لتخفيفه في ‎cold)‏ ويظل إما في صورة مستحلب دقيق أو يكوّن مستحلب زيت في ماء تقليدي. يمكن أن تشتمل نواتج تركيز المعلقات ‎Suspension concentrates (SC)‏ على معلقات مائية أو غير مائية تتكون من جسيمات صلبة غير ‎ALE‏ للذوبان ومقسمة إلى أجزاء ناعمة من مركب الصيغة ‎(I)‏ . يمكن تحضير نواتج ‎SC‏ من خلال الطحن بالكريات أو الخرزات للمركب الصلب ذي ‎٠١‏ الصيغة (1) في وسط مناسب؛ ‎pe WES)‏ عامل تشتيت واحد أو أكثرء لإنتاج معلق دقيق الجسيمات من المركب. يمكن تضمين عامل ترطيب واحد أو أكثر في التركيب؛ كما يمكن تضمين عامل تعليق لتقليل معدل ترسب الجسيمات. وبشكل بديل» يمكن إجراء طحن جاف لمركب له الصيغة (1) وإضافته إلى ماء؛ يحتوي على عوامل سبق وصفهاء لإنتاج المنتج النهائي المرجو. تشتمل صياغات الإيروسول على مركب له الصيغة ‎(I)‏ ومادة دافعة مناسبة ‎n-butane Jie)‏ ). ‎VO‏ يمكن كذلك إذابة مركب له الصيغة (1) أو تشتيته في وسط مناسب (مثل ماء أو سائل قابل للامتزاج في ‎Jie celal‏ 0001م« ) لتوفير تركيبات يمكن استخدامها في مضخات رش غير مكيفة الضغط وتعمل باليد. يمكن خلط مركب له الصيغة ‎(I)‏ في حالة جافة مع خليط باعث للدخان لتكوين تركيبة مناسبة لإطلاق دخان يحتوي على المركب في مساحة مغلقة.
- oss ‏بطريقة مشابهة لتحضير صياغات‎ Capsule suspensions (CS) ‏تحضير المعلقات الكبسولية‎ (Sa ‏حيث‎ cull ‏ولكن مع مرحلة بلمرة إضافية بحيث يتم الحصول على تشتيت مائي لقطيرات‎ EW ‏تتم كبسلة كل قطيرة زيت بواسطة غلاف بوليمري وتحتوي على مركب له الصيغة (1)؛ واختياربًا‎ ‏مادة حاملة أو مخففة منه. يمكن إنتاج الغلاف البوليمري إما من خلال تفاعل تكثيف متعدد بيني‎ ‏للمركب ذي الصيغة (1) ويمكن استخدامها‎ lie BU) ‏أو إجراء تقوصر. قد توفر التركيبات‎ ‏لعلاج البذور. يمكن كذلك صياغة مركب له الصيغة (1) في قالب بوليمري قابل للتحلل الحيوي‎ ‏لتوفير إطلاق مقنن وبطيء للمركب.‎ (J ‏قد تتضمن التركيبة مادة إضافة واحدة أو أكثر لتحسين الأداء الحيوي للتركيبة (على سبيل‎ ‏بتحسين الترطيب أو الاحتجاز أو التوزيع على الأسطح؛ أو مقاومة الأمطار على الأسطح‎ ‏المعالجة؛ أو إمكانية امتصاص أو حركية مركب له الصيغة (1)). تتضمن مواد الإضافة المذكورة‎ ٠ ‏زيوت معدنية معينة‎ Jie ‏عوامل مخفضة للتوتر السطحي؛ ومواد إضافة للرش تقوم على الزيوت؛‎ ‏زيت فول الصويا وزيت بذور اللفت)؛ ومخاليط من هذه المواد مع‎ Jie) ‏أو زيوت نباتية طبيعية‎ ‏مواد مساعدة معززة للخواص الحيوية (أي مكونات قد تساعد أو تعدل من نشاط مركب له الصيغة‎ (0) ‏يمكن كذلك صياغة مركب له الصيغة )1( للاستخدام كعلاج للبذور؛ على سبيل المثال في صورة‎ VO ‏أو مسحوق‎ «dry seed treatment (DS) ‏تركيبة مسحوق؛ تتضمن مسحوق للعلاج الجاف للبذور‎ ‏أو في‎ (WS) ‏أو مسحوق قابل للتشتيت في الماء للعلاج بالملاط‎ (SS) ‏قابل للذوبان في الماء‎ ‏أو معلق‎ (LS) ‏أو معلق محاليل‎ (FS) ‏صورة تركيبة سائلة؛ تتضمن ناتج تركيز قابل للتدفق‎ ‏و15 و15 مشابهة تمامًا لتلك‎ WSs ‏و55‎ DS ‏كبسولي (05). وتكون طرق تحضير تركيبات‎ ‏و©©؛ على التوالي؛ الموضحة أعلاه.‎ SCs ‏و80 و1770‎ DP ‏الموضحة بالنسبة لتركيبات‎ ٠ ‏قد تتضمن التركيبات المستخدمة لعلاج البذور أحد العوامل التي تساعد على التصاق التركيبة‎
ان
بالبذور ‎Jia)‏ زيت معدني أو حاجز يشكل طبقة رقيقة).
يمكن أن تكون عوامل الترطيب والتشتيت والاستحلاب عبارة عن عوامل ‎SFA‏ من النوع الكاتيوني
أو الأنيوني أو الحمضي القلوي أو غير الأيوني.
تتضمن عوامل ‎SFA‏ المناسبة من النوع الكاتيوني مركبات أمونيوم ‎Ji) Lely‏ سيتيل تراي
‎methyl ©‏ أمونيوم ‎bromine‏ يد)؛ ومركبات إيميدازولين» وأملاح أمين.
‏تتضمن عوامل ‎SFA‏ المناسبة من النوع الأنيوني أملاح فلزية قلوية للأأحماض الدهنية؛ وأملاح
‏إسترات أحادية أليفاتية لحمض ‎sulfuric‏ (مثل ‎sodium lauryl sulfate‏ (« وأملاح مركبات عطرية
‎sodium dodecylbenzenesulfonate, calcium dodecylbenzenesulfonate, ‏مسلفنة (مثل‎
‎butylnaphthalene sulfonate and mixtures of sodium di-isopropyl- and tri-isopropyl- sodium laureth-3- Ji) ether sulfates, alcohol ether sulfates 5 ٠ (naphthalene sulfonates Ye
‎phosphate esters 5 «(sodium laureth-3-carboxylate fis) ether carboxylates s ¢ (sulfate
‏(منتجات ناتجة عن التفاعل بين كحول دهني واحد أو أكثر وحمض فوسفوريك (إسترات أحادية
‏بشكل سائد) أو ‎di-esters) phosphorus pentoxide‏ بشكل سائد)؛ متل :
‎ethoxylated ‏؛ ويمكن إدخال مجموعة‎ lauryl alcohol and tetraphosphoric acid ‏بين‎ Je lal) sulfosuccinamates, paraffin or olefine ‏هذه المنتجات بشكل إضافي)» ومركبات‎ Je Vo
‎.sulfonates, taurates and lignosulfonates
‏تتضمن عوامل ‎SFA‏ المناسبة من النوع الحمضي القولي مركبات ‎betaines, propionates and‏
‎.glycinates
‏تتضمن عوامل ‎SFA‏ المناسبة من النوع غير ‎١‏ لأيوني نواتج تكثيف لأكسيدات ‎Jie ¢ alkylene‏
0 - ‎ethylene oxide, propylene oxide, butylene oxide‏ أو مخاليط منها ؛ مع كحولات دهنية (مثل ‎(oleyl alcohol or cetyl alcohol‏ أو مع مركبات ‎ octylphenol‏ (مثل ‎octylphenol,‏ ‎(nonylphenol or octylcresol‏ ؛ واسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية طويلة السلسلة أو أنهيدريدات هكسيتول؛ ونواتج تكثيف للإسترات الجزئية المذكورة مع ‎tethylene oxide‏ وبوليمرات © كتلية (تشمل ‎oxide and propylene oxide‏ عدءارطا»)؛ وأميدات ألكانول ؛ واسترات بسيطة ‎Jia)‏ ‎polyethylene glycol esters‏ للأحماض الدهنية)؛ وأكسيدات أمين (مثل ‎lauryl dimethyl amine‏ ‎¢(oxide‏ ومركبات ‎lecithins‏ . تتضمن عوامل التعليق المناسبة المواد الغروانية الآليفة ‎polysaccharides, Jia) slall‏ ‎(polyvinylpyrrolidone or sodium carboxymethylcellulose‏ وأنوا ع طين ‎Jie) lay)‏ ‎.(bentonite or attapulgite | ٠‏
يمكن وضع مركب الصيغة )1( باستخدام أي من السبل المعروفة لوضع المركبات المبيدة للآفات. على سبيل ‎JB‏ يمكن وضعه - إما في صورة مصاغة أو غير مصاغة - على الآفات أو موضع الآفات (مثل موئل الآفات؛ أو نبات ينمو عرضة للإصابة بالآفات) أو على أي جزء آخر من النبات؛ بما في ذلك الأوراق أو الجذوع أو الفروع أو الجذور؛ ويمكن وضعه على البذور قبل ‎٠‏ زاعتها أو في أي وسط تنمو فيه النباتات أو من المقرر زراعتها فيه (مثل التربة المحيطة بالجذور؛ أو التربة بوجه عام؛ أو ‎din‏ به ‎cele‏ أو أي من نظم الزراعة فوق ‎(sll‏ مباشرةٌ أو يمكن رشه أو تعفيره على؛ أو وضعه بالغمر؛ أو كصياغة في شكل كريم أو معجون؛ أو وضعه كبخار أو من خلال توزيع أو إدماج تركيبة ‎Ji)‏ تركيبة حبيبية أو تركيبة معبأة في حقيبة قابلة
للذوبان في الماء) في التربة أو بيئة مائية.
- ov
يمكن كذلك حقن مركب له الصيغة (1) في النباتات أو رشه ‎Lede‏ باستخدام أساليب رش كهربائية
ديناميكية أو طرق أخرى تستخدم كميات منخفضة الحجم؛ أو وضعه من خلال طرق ري الأراضي
أو طرق الري الهوائية.
بوجه ‎cole‏ يتم توفير المركبات التي يتم استخدامها كمستحضرات مائية (محاليل أو مشتتات مائية)
© في صورة ناتج تركيز يحتوي على نسبة ‎Ale‏ من المكون الفعال؛ وتتم إضافة ناتج التركيز إلى
الماء قبل الاستعمال. وعادة ما تكون نواتج التركيز المذكورة؛ التي قد تتضمن ‎ECs SCs DC‏
‎EW‏ و1420 و56 و50 و1770 و1776 ‎«CS‏ تتحمل التخزين لفترات طويلة؛ ويمكن بعد التخزين
‏إضافتها إلى الماء لتكوين مستحضرات مائية تظل متجانسة لفترة زمنية كافية لكي ‎Kai‏ من
‏استخدامها بواسطة جهاز رش تقليدي. يمكن أن تحتوي المستحضرات المائية المذكورة على كميات ‎٠‏ متغايرة من مركب له الصيغة (1) (على سبيل المثال بكمية تتراوح بين ‎ZV es vores)‏ بالوزن)
‎sly‏ على الغرض من استخدامها.
‏يمكن استخدام مركب له الصيغة (1آ) في مخاليط مع أسمدة ‎Jie)‏ أسمدة تحتوي على ‎nitrogen‏ أو
‏بوتاسيوم أو فسفوروز). وتتضمن أنواع الصياغات المناسبة حبيبات من الأسمدة. يفضل أن
‏تحتوي المخاليط على ما يصل إلى 775 بالوزن من المركب ذي الصيغة (1). ومن ثم؛ يقدم ‎Ne‏ الاختراع كذلك تركيبة أسمدة تشتمل على سماد ومركب له الصيغة (1). قد تتضمن تركيبات
‏الاختراع الحالي مركبات أخرى لها نشاط حيوي؛ مثل مواد مغذية دقيقة أو مركبات لها فعالية ضد
‏الفطريات أو لديها فعالية في تنظيم نمو النبات أو إبادة العناكب ‎acarine‏ أو الديدان الخيطية
‎nematode‏ أو الحشرات ‎insect‏ أو الأعشاب.
‏قد يمتل المركب ذي الصيغة )1( المكون الفعال الوحيد في التركيبة أو يمكن خلطه مع مكون فعال
8+ - إضافي واحد أو أكثرء مثل مبيد آفات أو فطريات؛ أو مكون تآزري؛ أو مبيد أعشاب؛ أو منظم لنمو النبات؛ حسبما يكون ملائمًا. قد يقوم أحد المكونات الفعالة الإضافية: بتوفير تركيبة لها طيف أوسع من الفعالية أو مداومة متزايدة عند أحد المواضع؛ أو يعمل على مؤازرة أو اكتمال فعالية (على سبيل المثال من خلال زيادة سرعة التأثير أو التغلب على المقاومة) المركب ذي الصيغة ‎eo‏ ()؛ أو يساعد في التغلب على أو منع ظهور مقاومة للمكونات الفردية. يعتمد المكون الفعال الإضافي المحدد على الغرض من استخدام التركيبة. ‎lady‏ يلي أمثلة على مبيدات الآفات المناسبة:
: Jie ‏مركبات بيرثرويد؛‎ )١( permethrin, cypermethrin, fenvalerate, esfenvalerate, deltamethrin, cyhalothrin (in particular lambda-cyhalothrin and gamma cyhalothrin), bifenthrin, fenpropathrin, Ve cyfluthrin, tefluthrin, fish safe pyrethroids (for example ethofenprox), natural pyrethrin, tetramethrin, S-bioallethrin, fenfluthrin, prallethrin or 5-benzyl-3-furylmethyl-(E)-(1R,3S)-2,2-dimethyl- 3-(2-oxothiolan-3-ylidenemethyl)cyclopropane carboxylate;
: Jie ‏؛‎ organophosphates ‏مركبات فوسفات عضوي‎ (Y) ٠ profenofos, sulprofos, acephate, methyl parathion, azinphos-methyl, demeton-s-methyl, heptenophos, thiometon, fenamiphos, monocrotophos, profenofos, triazophos, methamidophos, dimethoate, phosphamidon, malathion, chlorpyrifos, phosalone, terbufos, fensulfothion, fonofos, phorate, phoxim, pirimiphos-methyl, pirimiphos-ethyl, fenitrothion, fosthiazate or diazinon; ٠
: ‏مثل‎ «(aryl carbamates ‏(تتضمن‎ Carbamates ‏مركبات‎ (1)
pirimicarb, triazamate, cloethocarb, carbofuran, furathiocarb, ethiofencarb, aldicarb, thiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, methomyl or oxamyl; : Jie » Benzoyl ureas ‏(؛) مركبات يوريا بنزويل‎ diflubenzuron, triflumuron, hexaflumuron, flufenoxuron, lufeneron or chlorfluazuron cyhexatin, fenbutatin oxide or azocyclotin Jie «Organic tin ‏قصدير عضوية‎ GUS ( © ) ° ¢ tebufenpyrad and fenpyroximate Jie ¢ Pyrazoles ‏مركبات‎ (1) : Jie ‏؛‎ Macrolides ‏مركبات‎ (V) avermectins or milbemycins, for example abamectin, emamectin benzoate, ivermectin, milbemycin, spinosad, azadirachtin or spinetoram; ‏هرمونات أو فيرومونات؛‎ (A) ٠ benzene ‏أى‎ » (alpha-endosulfan ‏(وخاصة‎ endosulfan fie ¢« Organochlorine ‏مركبات‎ (9) hexachloride, DDT, chlordane or dieldrin; ¢ chlordimeform or amitraz Jis « Amidines ‏مركبات‎ (V+) chloropicrin, dichloropropane, methyl bromide or metam ‏عوامل مستدخنة؛ مثل‎ )١١ ) imidacloprid, thiacloprid, acetamiprid, nitenpyram, ‏مثل‎ <Neonicotinoid ‏مركبات‎ (VY) ٠ dinotefuran, thiamethoxam, clothianidin, nithiazine or flonicamid, : Jie » Diacylhydrazines ‏مركبات‎ (VY) tebufenozide, chromafenozide or methoxyfenozide; ‏دايوفينولان أو بيريبروكسفين؛‎ Jie ‏؛‎ Diphenyl ethers ( ١ ) ¢ Indoxacarb (V0) 0 ٠
¢ Chlorfenapyr (11)
¢ Pymetrozine (VY)
¢ Spirotetramat, spirodiclofen or spiromesifen (YA)
flubendiamide, chlorantraniliprole (Rynaxypyr®) or Jie ¢ Diamides ( V4 )
cyantraniliprole; © ¢ Sulfoxaflor (Y +)
‎Metaflumizone )7١(‏ ؛
‎Fipronil and Ethiprole (YY)‏ ؛ أو
‎Pyrifluginazon (YY) ‏أو‎ ¢ buprofezin (Y£) ٠
‎4-[(6-Chloro-pyridin-3-ylmethyl)-(2,2-difluoro-ethyl)-amino] -5H-furan-2-one (DE ( Yo )
‏)102006015467 « بالإضافة إلى المجموعات الكيميائية الرئيسية لمبيدات الآفات المذكورة أعلاه؛
‏يمكن تضمين مبيدات آفات أخرى لها أهداف محددة في التركيبة؛ إذا كانت تتلاءم مع الغرض
‏المحدد من استخدام التركيبة. على سبيل المثال» يمكن استخدام مبيدات حشرية ‎insecticidal‏ ‏- انتقائية لمحاصيل معينة؛ ‎Jie‏ مبيدات حشرية ‎insecticidal‏ تناسب حفار الجذع ‎Jie)‏ كارتاب) أو
‏مبيدات حشرية ‎insecticidal‏ تناسب النطاطات ‎buprofezin Ji)‏ ) للاستخدام في محاصيل
‏الأرز.
‏وبشكل بديل؛ يمكن تضمين مبيدات حشرات أو عناكب مناسبة لمرحلة/لفصيلة معينة من الحشرات
‎acaricidal ovo-larvicides, Jie ‏مبيدات يرقات البويضات العنكبوتية‎ Jia) ‏في التركيبات‎ 1 ‏؛ أو مبيدات موتيليسيد‎ such as clofentezine, flubenzimine, hexythiazox or tetradifon ٠
‎acarine ‏؛ أو مبيدات العناكب‎ dicofol or propargite Jie (acaricidal motilicides) ‏للعناكب‎
- ه١‎ hydramethylnon, (Jie ‏أو منظمات النمو‎ ¢ bromopropylate or chlorobenzilate (fe . (cyromazine, methoprene, chlorfluazuron or diflubenzuron : ‏ومن أمثلة المركبات المبيدة للفطريات التي يمكن تضمينها في تركيبة الاختراع الحالي‎ (E)-N-methyl-2-[2-(2,5-dimethylphenoxymethyl)phenyl]-2-methoxy- iminoacetamide (SSF-129), 4-bromo-2-cyano-N,N-dimethyl-6-trifluoromethylbenzimidazole- 8 -butyrolactone, 4-y-[N-(3-chloro-2,6-xylyl)-2-methoxyacetamido}-o. -sulfonamide, chloro-2-cyano-N,N-dimethyl-5-p-tolylimidazole-1-sulfonamide (IKF-916, cyamidazosulfamid), 3-5-dichloro-N-(3-chloro-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4- methylbenzamide (RH-7281, zoxamide), N-allyl-4,5,-dimethyl-2- trimethylsilylthiophene-3-carboxamide (MON65500), N-(1-cyano-1,2-dimethylpropyl)- Ve 2-(2,4-dichlorophenoxy)propionamide (AC382042),
N-(2-methoxy-5-pyridyl)-cyclopropane carboxamide, acibenzolar (CGA245704) (e.g. acibenzolar-S-methyl), alanycarb, aldimorph, anilazine, azaconazole, azoxystrobin, benalaxyl, benomyl, benthiavalicarb, biloxazol, bitertanol, bixafen, blasticidin 5, boscalid, bromuconazole, bupirimate, captafol, captan, carbendazim, carbendazim Vo chlorhydrate, carboxin, carpropamid, carvone, CGA41396, CGA41397, chinomethionate, chlorothalonil, chlorozolinate, clozylacon, copper oxychloride, copper oxyquinolate, copper sulfate, ‏ومركبات تحتوي على نحاس مثل‎ copper tallate and Bordeaux mixture, cyclufenamid, cymoxanil, cyproconazole,
— oY —
cyprodinil, debacarb, di-2-pyridyl disulfide 1,1 "dioxide, dichlofluanid, diclomezine, dicloran, diethofencarb, difenoconazole, difenzoquat, diflumetorim, 0,0-di-iso-propyl-S-benzyl thiophosphate, dimefluazole, dimetconazole,
dimethomorph, dimethirimol, diniconazole, dinocap, dithianon, dodecyl dimethyl ammonium chloride, dodemorph, dodine, doguadine, edifenphos, epoxiconazole, © ethirimol, ethyl-(Z)-N-benzyl-N-([methyl(methyl-thioethylidencamino-
-alaninate, etridiazole, famoxadone, fenamidone Boxycarbonyl)amino]thio)-
(RPA407213), fenarimol, fenbuconazole, fenfuram, fenhexamid (KBR2738),
fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorph, fentin acetate, fentin hydroxide, ferbam,
ferimzone, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluopyram, fluoxastrobin, fluoroimide, ٠١ fluquinconazole, flusilazole, flutolanil, flutriafol, fluxapyroxad, folpet, fuberidazole,
furalaxyl, furametpyr, guazatine, hexaconazole, hydroxyisoxazole, hymexazole,
imazalil, imibenconazole, iminoctadine, iminoctadine triacetate, ipconazole, iprobenfos, iprodione, iprovalicarb (SZX0722), isopropanyl butyl carbamate, isoprothiolane,
isopyrazam, kasugamycin, kresoxim-methyl, LY186054, LY211795, LY?248908, \o mancozeb, mandipropamid, maneb, mefenoxam, metalaxyl, mepanipyrim, mepronil, metalaxyl, metconazole, metiram, metiram-zinc, metominostrobin, myclobutanil,
neoasozin, nickel dimethyldithiocarbamate, nitrothal-isopropyl, nuarimol, ofurace, organomercury compounds, oxadixyl, oxasulfuron, oxolinic acid, oxpoconazole,
oxycarboxin, pefurazoate, penconazole, pencycuron, penflufen, penthiopyrad, phenazin Ye oxide, phosetyl-Al, phosphorus acids, phthalide, picoxystrobin (ZA1963), polyoxinD,
— of — polyram, probenazole, prochloraz, procymidone, propamocarb, propiconazole, propineb, propionic acid, prothioconazole, pyrazophos, pyrifenox, pyrimethanil, pyraclostrobin, pyroquilon, pyroxyfur, pyrrolnitrin, quaternary ammonium compounds, quinomethionate, quinoxyfen, quintozene, sedaxane, sipconazole (F-155), sodium pentachlorophenate, spiroxamine, streptomycin, sulfur, tebuconazole, tecloftalam, © tecnazene, tetraconazole, thiabendazole, thifluzamid, 2-(thiocyanomethylthio)benzothiazole, thiophanate-methyl, thiram, timibenconazole, tolclofos-methyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazoxide, tricyclazole, tridemorph, trifloxystrobin (CGA279202), triforine, triflumizole, triticonazole, validamycin A, vapam, vinclozolin, zineb and ziram, 1,3-Dimethyl-1H- ٠١ pyrazole-4-carboxylic acid (4'-methylsulfanyl-biphenyl-2-yl)-amide, 1,3-Dimethyl-1H- pyrazole-4-carboxylic acid (2-dichloromethylene-3-ethyl-1 -methyl-indan-4-yl)-amide, and 1,3-Dimethyl-4H-pyrazole-4-carboxylic acid [2-(2,4-dichloro-phenyl)-2-methoxy-1- methyl-ethyl]-amide. ‏يمكن خلط مركبات الصيغة )1( مع التربة أو الخث أو أي وسط غرس لحماية النباتات ضد‎ NO ‏الأمراض الفطرية التي تصيب الأوراق أو التربة أو البذور.‎ piperonyl butoxide, sesamex, ‏تتضمن أمثلة المكونات التآزرية المناسبة للاستخدام في التركيبات‎ .safroxan and dodecyl imidazole ‏تعتمد مبيدات الأعشاب ومنظمات نمو النبات المناسبة للتضمين في التركيبات على الغرض من‎ Ye
وه -
الاستخدام والتأثير المرجو.
ويعتبر بروبانيل مثالاً على مبيدات الأعشاب الخاصة بمحاصيل الأرز. أما 7016 فيعتبر مثالاً
على منظم نمو النبات للاستخدام في محاصيل القطن.
قد تشتمل بعض المخاليط على مكونات فعالة؛ والتي يكون لها خواص بيولوجية أو كيميائية أو
© فيزيائية مختلفة بشكل كبير بحيث إنها لا تتماشي بسهولة مع نفس نوع الصياغة التقليدي. في هذه
الظروف؛ يمكن تحضير أنواع أخرى من الصياغات.
على سبيل ‎Laie (Jd‏ يكون أحد المكونات الفعالة عبارة عن مادة صلبة غير قابلة للذوبان في
الماء والمكون الفعال الآخر عبارة عن سائل غير قابل للذويان في الماء؛ قد يمكن على الرغم من
ذلك تشتيت كل مكون فعال في نفس الطور المائي المستمر من خلال تشتيت المكون الفعال ‎٠‏ الصلب في ‎pa‏ معلق (باستخدام طريقة تحضير مشابهة لطريقة تحضير ‎(SC‏ مع تشتيت
المكون الفعال السائل في صورة مستحلب (باستخدام طريقة تحضير مشابهة لطريقة تحضير
(SE) ‏وتكون التركيبة الناتجة عبارة عن صياغة مستحلب معلق‎ (EW
تتسم مركبات هذا الاختراع كذلك بفائدتها في مجال الصحة الحيوانية؛ فيمكن استخدامها لمقاومة
الآفات اللافقارية الطفيلية ؛ ويفضل استخدامها لمقاومة الآفات اللافقارية الطفيلية ‏ في أو على ‎٠‏ حيوان. تشمل الأمثلة على الحشرات ‎insect‏ الديدان الخيطية ‎nematode‏ ؛ والديدان المفاطحة؛
والديدان الشريطية»؛ والذباب» ‎(Cally‏ والقرادء والقمل؛ والبراغيث؛ والبق الحقيقي» واليرقات. قد يكون
الكائن غير بشري؛ كحيوان مرتبط بالزراعة؛ كالبقر والخنازير والخراف والماعز والخيل والحمير؛ أو
حيوان أليف كالقطط أو الكلاب. في جانب ‎OAT‏ يوفر الاختراع مركب للاستخدام في طريقة ‎Ye‏ في جانب ‎al‏ يتعلق الاختراع بطريقة للسيطرة على الآفات اللافقارية ‎Adah‏ في أو على
حيوان» تشمل إعطاء كمية فعالة في إبادة الحشرات ‎insect‏ من مركب الاختراع. قد يتم الإعطاء عن طريق الفم - على سبيل المثال- أو عن ‎Gob‏ غير معوي أو قد يكون إعطاءً ‎lala‏ على سطح جسم الحيوان على سبيل المثال. في جانب آخر؛ يتعلق الاختراع بمركب للسيطرة على الآفات اللافقارية الطفيلية ‏ في أو على حيوان. في جانب ‎OAT‏ يتعلق الاختراع باستخدام مركب © الاختراع في تصنيع دواء للسيطرة على الحشرات ‎insect‏ اللافقارية الطفيلية في أو على حيوان. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بطريقة للسيطرة على الآفات اللافقارية الطفيلية تشمل تطبيق كمية فعالة في إبادة الحشرات ‎insect‏ من مركب الاختراع على البيئة التي يقيم فيها الحيوان. في جانب ‎OAT‏ يتعلق الاختراع بطريقة لحماية حيوان من الآفات اللافقارية الطفيلية تشمل إعطاء كمية فعالة في إبادة الآفات من مركب الاختراع إلى الحيوان. في جانب ‎al‏ يتعلق الاختراع ‎Ve‏ بمركب الاختراع لاستخدامه في حماية حيوان من آفة لافقارية طفيلية. في جانب ‎AT‏ يتعلق الاختراع باستخدام مركب الاختراع في تصنيع دواء لحماية حيوان من آفة لافقارية طفيلية. في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لعلاج حيوان يعاني من آفة لافقارية طفيلية تشمل إعطاء كمية فعالة في إبادة الآفات من مركب الاختراع إلى الحيوان. في جانب آخر » يتعلق الاختراع بمركب الاختراع لاستخدامه في علاج حيوان يعاني من آفة لافقارية طفيلية. في جانب ‎CAT‏ ‎Yo‏ يتعلق الاختراع باستخدام مركب الاختراع في تصنيع دواء لعلاج حيوان يعاني من آفة لافقارية في جانب ‎OAT‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع وسواغ مقبول ‎Gay Ala‏ . يمكن استخدام مركبات الاختراع وحدها أو مع مكون فعال بيؤلوجيًا واحد أو أكثر.
-_ 4 م — في جانب آخر ؛ يوفر الاختراع منتج تركيبي يشتمل على كمية فعالة في إبادة الآفات من مكون (أ)؛ وكمية فعالة في إبادة الآفات من مكون (ب)؛ حيث يمثل المكون (أ) مركب الاختراع؛ ويمتل المكون (ب) مركبًا مذكور فيما يلي. قد تُشستخدم مركبات الاختراع في توليفة مع عوامل طاردة للديدان. تشمل هذه العوامل الطاردة © للديدان مركبات منتقاة من فئة اللاكتونات الحلقية الكبيرة من المركبات ‎Jie‏ : ‎ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinomectin, doramectin, selamectin,‏ ‎moxidectin, nemadectin and milbemycin derivatives‏ المذكورة في البراءات الاوروبية ارقام ‎VoVET.‏ و 44974و 2447951. تشمل عوامل إضافية طاردة للديدان مشتقات ‎avermectin/milbemycin‏ شبه المخلقة والمخلقة بيولوجيًا؛ كتلك المذكورة ‎Ye‏ في البراءة الاوروبية رقم ‎01977٠‏ 5 و البراءات الدولية ارقام 441854844 و ‎AoYYooY‏ ‏تشمل عوامل إضافية طاردة للديدان مركبات ‎Jie benzimidazoles‏ : ‎albendazole, cambendazole, fenbendazole, flubendazole, mebendazole, oxfendazole,‏ ‎oxibendazole, parbendazole‏ ؛ وغيرها من المركبات المندرجة تحت هذه الفئة. تشمل عوامل ‎٠‏ إضافية طاردة للديدان مركبات ‎tetramisole, levamisole, pyrantel pamoate, oxantel or‏ ‎.morantel‏ تشمل المزيد من العوامل الطاردة للديدان مبيدات الديدانء مثل ‎triclabendazole and‏ 0 ؛ ومبيدات الشراطيات ‎cestocides‏ مثل ‎praziquantel and epsiprantel‏ . يمكن استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع مشتقات ونظائر فئة :
‎ov -‏ - ‎paraherquamide/marcfortine‏ من العوامل الطاردة للديدان» وكذلك مركبات ‎oxazolines‏ ‏المضادة للطفيليات؛ كتلك المذكورة في البراءات الامريكية ارقام 84978888 و 51799791 و البراءة الالمانية رقم ‎N30Y ATT‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع مشتقات ونظائر الفئة العامة لعوامل داي أوكسو © مورفولين المضادة للطفيليات»؛ كتلك المذكورة في البراءة الدولية ‎961917١‏ ؛ ومع ديبسي ببتيدات ‎(depsipeptides)‏ حلقية فعالة طاردة للديدان» كتلك المذكورة ‏ في الطلبات الدولية ارقام و 916587 و 43185847 و -4414334 و الطلبات الاوروبية ارقام تلت ىا ‎FAYIVY‏ و لماي يمكن استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع مضادات طفيليات برانية ‎ fipronil Jie «sal‏ ‎«pyrethroids Ve‏ وفوسفات عضوي ‎organophosphates‏ ¢ ومع منظمات ‎gail‏ الحشرة ‎Jie‏ ‎lufenuron‏ ¢ ومساعدات ‎ly tebufenozide Ji ecdysone‏ إلى ذلك؛ والمبيدات الحشرية نيو ‎imidacloprid Ji neonicotinoids‏ وما إلى ذلك. يمكن استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع أشباه قلويات تربين ‎terpene alkaloids‏ ؛ كتلك ‎Ve‏ المذكورة في نشرة طلب براءة الاختراع الدولية رقم 19739/95. أو 77085/04 على ‎day‏ ‏التحديد المركبات المذكورة في هذه الوثيقة. يمكن استخدام أمثلة أخرى على هذه المركبات النشطة بيولوجيًا ومركبات الاختراع في توليفة مما يلي؛ على سبيل المثال لا الحصر:
مه - مركبات الفوسفات العضوية:
acephate, azamethiphos, azinphos-ethyl, azinphos- methyl, bromophos, bromophos- ethyl, cadusafos, chlorethoxyphos, chlorpyrifos, chlorfenvinphos, chlormephos, demeton, demeton-S-methyl, demeton-S-methyl sulphone, dialifos, diazinon, dichlorvos, dicrotophos, dimethoate, disulfoton, ethion, ethoprophos, etrimfos, famphur, © fenamiphos, fenitrothion, fensulfothion, fenthion, flupyrazofos, fonofos, formothion, fosthiazate, heptenophos, isazophos, isothioate, isoxathion, malathion, methacriphos, methamidophos, methidathion, methyl- parathion, mevinphos, monocrotophos, naled, omethoate, oxydemeton-methyl, paraoxon, parathion, parathion-methyl, phenthoate, phosalone, phosfolan, phosphocarb, phosmet, phosphamidon, phorate, phoxim, ٠١ pirimiphos, pirimiphos- methyl, profenofos, propaphos, proetamphos, prothiofos, pyraclofos, pyridapenthion, quinalphos, sulprophos, temephos, terbufos, tebupirimfos, tetrachlorvinphos, thimeton, triazophos, trichlorfon, vamidothion.
: Carbamates Vo alanycarb, aldicarb, 2-sec-butylphenyl methylcarbamate, benfuracarb, carbaryl, carbofuran, carbosulfan, cloethocarb, ethiofencarb, fenoxycarb, fenthiocarb, furathiocarb, HCN-801, isoprocarb, indoxacarb, methiocarb, methomyl, 5-methyl-m-
cumenylbutyryl(methyl)carbamate, oxamyl, pirimicarb, propoxur, thiodicarb, thiofanox, triazamate, UC-51717. : Pyrethroids acrinathin, allethrin, alphametrin, 5-benzyl-3-furylmethyl (E) - (1 R)-cis-2,2-dimethyl-3 -(2-oxothiolan-3-ylidenemethyl)cyclopropanecarboxylate, © bifenthrin, beta -cyfluthrin, cyfluthrin, a-cypermethrin, beta -cypermethrin, bioallethrin, bioallethrin((S)-cyclopentylisomer), bioresmethrin, bifenthrin, NCI-851 93, cycloprothrin, cyhalothrin, cythithrin, cyphenothrin, deltamethrin, empenthrin, esfenvalerate, ethofenprox, fenfluthrin, fenpropathrin, fenvalerate, flucythrinate, flumethrin, fluvalinate (D isomer), imiprothrin, cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, ٠١ permethrin, phenothrin, prallethrin, pyrethrins (natural products), resmethrin, tetramethrin, transfluthrin, theta-cypermethrin, silafluofen, t-fluvalinate, tefluthrin, tralomethrin, Zeta-cypermethrin. chitin ‏مثبطات تخليق شيتين‎ (00 : Arthropod growth regulators ‏منظمات نمو المفصليات‎ :synthesis inhibitors ~~ ٠ : Benzoylureas chlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, teflubenzuron, triflumuron, buprofezin, diofenolan, hexythiazox, etoxazole, chlorfentazine; b) ecdysone antagonists: halofenozide, methoxyfenozide,
- .و tebufenozide; ‏ن‎ juvenoids: pyriproxyfen, methoprene (including S-methoprene), fenoxycarb )9( مثبطات التخليق الحيوي 3 للاجسام الدهنية ‎lipid biosynthesis inhibitors‏ ¢ و ‎.spirodiclofen‏ ‏© مضادات طفيليات أخرى: acequinocyl, amitraz, AKD-1022, ANS-118, azadirachtin, Bacillus thuringiensis, bensultap, bifenazate, binapacryl, bromopropylate, BTG-504, BTG-505, camphechlor, cartap, chlorobenzilate, chlordimeform, chlorfenapyr, chromafenozide, clothianidine, cyromazine, diacloden, diafenthiuron, DBI-3204, dinactin, dihydroxymethyldihydroxypyrrolidine, dinobuton, dinocap, endosulfan, ethiprole, ٠١ ethofenprox, fenazaquin, flumite, MTI- 800, fenpyroximate, fluacrypyrim, flubenzimine, flubrocythrinate, flufenzine, flufenprox, fluproxyfen, halofenprox, hydramethylnon, IKI-220, kanemite, NC-196, neem guard, nidinorterfuran, nitenpyram,
SD-35651, WL-108477, pirydaryl, propargite, protrifenbute, pymethrozine, pyridaben, pyrimidifen, NC-1111, R-195,RH-0345, RH-2485, RYI-210, S-1283, S-1833, SI-8601, Yo silafluofen, silomadine, spinosad, tebufenpyrad, tetradifon, tetranactin, thiacloprid, thiocyclam, thiamethoxam, tolfenpyrad, triazamate, triethoxyspinosyn, trinactin, verbutin, vertalec, YI-5301. مبيدات الفطريات:
- +4١ - acibenzolar, aldimorph, ampropylfos, andoprim, azaconazole, azoxystrobin, benalaxyl, benomyl, bialaphos, blasticidin-S, Bordeaux mixture, bromuconazole, bupirimate, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, chlorfenazole, chloroneb, chloropicrin, chlorothalonil, chlozolinate, copper oxychloride, copper salts, cyflufenamid, cymoxanil, cyproconazole, cyprodinil, cyprofuram, RH-7281, diclocymet, diclobutrazole, © diclomezine, dicloran, difenoconazole, RP-407213, dimethomorph, domoxystrobin, diniconazole, diniconazole-M, dodine, edifenphos, epoxiconazole, famoxadone, fenamidone, fenarimol, fenbuconazole, fencaramid, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorph, fentin acetate, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorf/flumorlin, fentin hydroxide, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flutolanil, flutriafol, folpet, ٠١ fosetyl- aluminium, furalaxyl, furametapyr, hexaconazole, ipconazole, iprobenfos, iprodione, isoprothiolane, kasugamycin, krsoxim-methyl, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxyl, metconazole, metominostrobin/fenominostrobin, metrafenone, myclobutanil, neo-asozin, nicobifen, orysastrobin, oxadixyl, penconazole, pencycuron, probenazole, prochloraz, propamocarb, propioconazole, proquinazid, Vo prothioconazole, pyrifenox, pyraclostrobin, pyrimethanil, pyroquilon, quinoxyfen, spiroxamine, sulfur, tebuconazole, tetrconazole, thiabendazole, thifluzamide, thiophanate-methyl, thiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, tricyclazole, trifloxystrobin, triticonazole, validamycin, vinclozin.
Bacillus thuringiensis ssp aizawai, kurstaki, Bacillus thuringiensis delta ‏عوامل بيولوجية:‎ Yo
- ‏لا‎ ‏والبكتريا المسببة لأمراض الحشرات‎ oo baculovirus ‏والفيروسات العصوية‎ endotoxin fungi ‏والفطريات‎ cvirus ‏والفيروسات‎ « entomopathogenic bacteria .chlortetracycline, oxytetracycline, streptomycin : ‏مبيدات البكتريا‎ ‏عوامل بيولوجية أخرى:‎ enrofloxacin, febantel, penethamate, moloxicam, cefalexin, kanamycin, 8 pimobendan, clenbuterol, omeprazole, tiamulin, benazepril, pyriprole, cefquinome, florfenicol, buserelin, cefovecin, tulathromycin, ceftiour, carprofen, metaflumizone, praziquarantel, triclabendazole. ‏عند استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع مكونات فعالة أخرى؛ فإنه يُفضل استخدامها في‎ : ‏توليفة مع‎ ٠ imidacloprid, enrofloxacin, praziquantel, pyrantel embonate, febantel, penethamate, moloxicam, cefalexin, kanamycin, pimobendan, clenbuterol, fipronil, ivermectin, omeprazole, tiamulin, benazepril, milbemycin, cyromazine, thiamethoxam, pyriprole, deltamethrin, cefquinome, florfenicol, buserelin, cefovecin, tulathromycin, ceftiour, selamectin, carprofen, metaflumizone, moxidectin, methoprene (including S- \o methoprene), clorsulon, pyrantel, amitraz, triclabendazole, avermectin, abamectin, emamectin, eprinomectin, doramectin, selamectin, nemadectin, albendazole, cambendazole, fenbendazole, flubendazole, mebendazole, oxfendazole, oxibendazole, parbendazole, tetramisole, levamisole, pyrantel pamoate, oxantel, morantel,
اس triclabendazole, epsiprantel, fipronil, lufenuron, ecdysone or tebufenozide; more preferably, enrofloxacin, praziquantel, pyrantel embonate, febantel, penethamate, moloxicam, cefalexin, kanamycin, pimobendan, clenbuterol, omeprazole, tiamulin,
benazepril, pyriprole, cefquinome, florfenicol, buserelin, cefovecin, tulathromycin,
ceftiour, selamectin, carprofen, moxidectin, clorsulon, pyrantel, eprinomectin, © doramectin, selamectin, nemadectin, albendazole, cambendazole, fenbendazole,
flubendazole, mebendazole, oxfendazole, oxibendazole, parbendazole, tetramisole,
levamisole, pyrantel pamoate, oxantel, morantel, triclabendazole, epsiprantel, lufenuron or ecdysone; even more preferably, enrofloxacin, praziquantel, pyrantel embonate,
febantel, penethamate, moloxicam, cefalexin, kanamycin, pimobendan, clenbuterol, ٠١ omeprazole, tiamulin, benazepril, pyriprole, cefquinome, florfenicol, buserelin,
cefovecin, tulathromycin, ceftiour, selamectin, carprofen, moxidectin, clorsulon or pyrantel.
تُجدر الإشارة إلى توليفة يكون للمكون الفعال الإضافي فيها موضع تأثير مختلف عنه للمركب
‎VO‏ الذي له الصيغة (1). في أمثلة معينة؛ تكون التركيبة التي تشتمل على مكون فعال آخر واحد على الأقل للسيطرة على الآفات اللافقارية الطفيلية بنطاق تحكم ممائل وموضع تأثير مختلف مفيدة لوضع المقاومة تحت السيطرة. بذلك؛ قد يشتمل منتج الاختراع التوليفي على كمية فعالة في إبادة الآفات من مركب له الصيغة ‎(I)‏ وكمية فعالة في إبادة ‎YY‏ من مكون فعال آخر واحد على
‏الأقل للسيطرة على الآفات اللافقارية الطفيلية بنطاق تحكم مماتل وموضع تأثير مختلف. ‎Ye‏ يدرك المتمرس في هذا المجال أنه نظرًا لتعادل أملاح المركبات الكيميائية مع صورها المناظرة عدا
‎Nf -‏ - الأملاح في البيئة وتحت الظروف الفسيولوجية؛ فإن الأملاح تشترك مع الصور الأخرى خلاف الأملاح في الفائدة البيولوجية. بذلك؛ هناك عدد كبير من أملاح مركبات الاختراع (والمكونات الفعالة المستخدمة في توليفة مع مكونات الاختراع الفعالة) مفيد في السيطرة على الآفات اللافقارية والطفيليات الحيوانية. تشمل هذه الأملاح أملاح الإضافة الحمضية المتكونة مع أحماض غير © عضوية أو عضوية مثل : ‎hydrobromic, hydrochloric, nitric, phosphoric, sulfuric, acetic, butyric, fumaric, lactic,‏ ‎maleic, malonic, oxalic, propionic, salicylic, tartaric, 4-toluenesulfonic or valeric acids.‏ تضم مركبات الاختراع الحالي ‎N-OXIDES‏ . وفقًا ‎oll‏ يشمل الاختراع توليفات من مركبات الاختراع تتضمن ‎N-OXIDES‏ وأملاح ‎cle‏ ومكون ‎Jad‏ إضافي يشمل ‎Nooxides‏ وأملاح ‎Ve‏ منها. قد تشتمل التركيبات المستخدمة لحماية صحة الحيوان كذلك مواد مساعدة للصياغة ومواد إضافة؛ تُعرف للمتمرس في هذا المجال باسم مساعدات صياغة (يعمل بعضها كذلك كمواد مخففة صلبة؛ أو مواد مخففة سائلة؛ أو مخفضات توتر سطحي). قد تتحكم المواد المساعدة للصياغة ومواد الإضافة المذكورة في: الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ (محاليل منظمة)؛ تكوين الرغوة خلال المعالجة ‎٠‏ (مضادات تكون الرغوة ‎polyorganosiloxanes Jie‏ (« ترسب المكونات الفعالة (عوامل تعليق)؛ اللزوجة (مكثفات متميعة بالهز)؛ نمو الميكروبات داخل الحاويات (المواد المضادة للميكروبات)؛ تجمد المنتج (مواد مضادة للتجمد)؛ اللون ‎of al)‏ مشتتات للصبغات)؛ الانجراف (عوامل مكونة للطبقات أو مواد لاصقة) وغيرها من خصائص الصياغة. تشمل العوامل المكونة للطبقات؛ على سبيل المثال» ‎١ polyvinyl acetate‏ أو بوليمرات ‎polyvinyl acetate‏ مشتركة؛ أو بوليمر
و -
‎vinyl acetate - polyvinylpyrrolidone‏ مشترك؛ أو كحولات بولي ‎vinyl‏ ¢ أو بوليمرات ‎polyvinyl alcohols‏ مشتركة وأشماع. تشمل الأمثلة على المواد المساعدة للصياغة ومواد
‏الإضافة تلك المذكورة في : ‎McCutcheon 's Volume 2: Functional Materials, annual International and North‏ ‎American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing 8‏ ‎Confectioner Publishing Co.; and PCT Publication 03/024222‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع دون مواد مساعدة أخرى؛ ولكن يتم عادة استخدام صيغة تشتمل على مكون فعال واحد أو أكثر مع مواد ‎Ada‏ مناسبة؛ ومواد مخففة؛ ومخفضات توتر سطحي؛ ويمكن استخدامها مع غذاء بناء على الاستخدام النهائي المرغوب. تتألف إحدى طرق الاستخدام ‎٠‏ في رش مشتت مائي أو محلول زيت مكرر من منتجات التوليفة. تعمل التركيبات المزودة بزيوت رش» وتركيزات من زيت ‎(gill‏ ولواصق ناشرة؛ ومساعدات؛ ومذيبات ‎al‏ وحافزات معاونة متل ‎piperonyl butoxide‏ ¢ على تحسين فعالية المركب. يمكن استخدام هذه الرشاشات من حاويات رش كعبوة أو زجاجة أو غيرها من أنواع الحاويات؛ إما بواسطة مضخة أو بإطلاقها من حاوية مكيفة الضغط» كعبوة رش أيروسول مكيفة الضغط. قد تتخذ تركيبات الرش المذكورة عدة صورء ‎١٠‏ كرشاشات؛ أو رذاذء أو رغوة؛ أو أدخنة؛ أو ضباب. قد تشتمل تركيبات الرش هذه على مواد دفعية؛ أو مواد تكوين رغوة» أو ما إلى ذلك. تفضل تركيبة رش تشتمل على كمية فعالة في إبادة الآفات من مركب الاختراع ومادة حاملة. يشمل أحد نماذج هذه التركيبة كمية ‎Aled‏ في إيادة الآفات من مركب الاختراع ومادة دفعية. تشمل المواد الدفعية التمثيلية؛» على سبيل المثال لا الحصر ¢ ‎methane, ethane, propane, butane, isobutane, butene, pentane, isopentane,‏ ‎neopentane, pentene, hydrofluorocarbons, chlorofluorocarbons, dimethyl ether, Ye‏ وخلائط
و - منها. تجدر الإشارة على وجه التحديد إلى تركيبة رش (وطريقة تستخدم هذه التركيبة مشتتة من حاوية رش) مستخدمة للسيطرة على آفة لافقارية طفيلية واحدة على الأقل منتقاة من المجموعة المكونة من بعوض» وذباب أسود؛ وذباب الأسطبل» وذباب الغزلان» وذباب الخيل؛ والدبابيرء والزنابير» وزنابير السترة الصفراء؛ والعناكب ‎acarine‏ ؛ والقرادء والنمل؛ والقرسة؛ وما إلى ذلك كل © على حدة أو في توليفات. تشمل السيطرة على الطفيليات الحيوانية السيطرة على الطفيليات الخارجية التي تتطفل على سطح جسم الحيوان العائل (كالكتف؛ والإبط» والبطن» والأفخاذ من الداخل) والطفيليات الداخلية التي تتطفل على جسم الحيوان العائل من الداخل (كالمعدة؛ والأمعاء؛» والرئتين؛ والأوردة؛ وتحت الجلد؛ والنسيج اللمفاوي). تشمل الآفات الطفيلية الخارجية أو الناقلة للأمراض؛ على سبيل ‎Ed‏ ‎٠‏ اليساريع؛ والقرادء والقمل؛ والبعوض»؛ والذباب؛ والبراغيث؛ والعث. تشمل الطفيليات الداخلية ديدان القلب؛ والديدان الخطافية؛ والديدان. تتسم مركبات الاختراع بفائدتها على وجه التحديد في مكافحة الآفات الطفيلية الخارجية. قد تكون مركبات الاختراع مناسبة للسيطرة الجهازية و/أو غير الجهازية على غزو أو عدوى الطفيليات للحيوانات. قد تكون مركبات الاختراع مناسبة لمكافحة الآفات اللافقارية الطفيلية التي تغزو الحيوانات ومنها ‎٠‏ الحيوانات البرية؛ والمواشي؛ والحيوانات العاملة في الحقل. يشير مصطلح "مواشي" (سواء أكان مفرد 'ماشية" أو جمع 'مواشي") إلى حيوان أليف يُربى خصيصًا في بيئة زراعية للحصول منه على الغذاء أو ‎cally]‏ أو لكي تعمل في الحقل؛ تشمل المواشي؛ على سبيل المثال؛ ‎all‏ ‏والخراف؛ والماعز؛ والخيل؛ والخنازير؛ والحمير؛ والجمال؛ والجاموس» ‎culls‏ والدجاج؛ والديك الرومي؛ والبط» والأوز (التي ‎afi‏ للحومها؛ أو للحصول على اللبن أو الزبد أو البيض أو الفرو أو ‎٠‏ الجلد أو الريش أو الصوف). بمكافحة الطفيليات يتم الحد من الوفيات وانخفاض الأداء (من حيث
VE
‏إنتاج اللحم واللبن والصوف والجلود والبيض وما إلى غيره)؛ وبالتالي يسمح استخدام مركبات‎ ‏الاختراع بتربية بسيطة واقتصادية للحيوانات.‎ ‏قد تكون مركبات الاختراع مناسبة لمكافحة الآفات اللافقارية الطفيلية التي تغزو الحيوانات الأليفة‎ ‏والمدللة (كالكلاب والقطط والعصافير الزينة والأسماك الزينة)؛ وكذلك حيوانات الأبحاث والتجارب‎ ‏في أو لنقلها إلى حدائق‎ af ‏وكذلك الحيوانات التي‎ (oll ‏(همستر وخنازير غينيا والجرذان‎ © ‏الحيوانات و/أو المواطن البرية و/أو السيرك.‎ ‏ومن الأفضل أن يكون تدييًاء أو‎ (GE ‏في أحد نماذج هذا الاختراع» يفضل أن يكون الحيوان‎ ‏ويشمل‎ pull ‏(ويشمل القرود‎ Gath ‏طيراء أو سمكَءًا. في نموذج معين؛ يكون الكائن المقصود‎ ‏كذلك الإنسان). تشمل الكائنات الثديية الأخرى الرئيسات (كالقردة)؛ والأبقار (كالمواشي أو أبقار‎ ‏والغنم (كالماعز أو الخراف)؛ والخيول‎ (Gnd) ‏أو الخنازير‎ hog ‏خنزير‎ die) ‏الألبان)؛ والخنازير‎ ٠ ‏(كالأحصنة)؛ وذوات الأنياب(كالكلاب)؛ والسنوريات (كقطط الخيل)؛ والجمال؛ والغزلان؛ والحمير؛‎ ‏واليربوع؛‎ coldly ‏والجاموس» والظبية؛ والأرانب؛ والقوارض (كخنازير غينيا» والسناجب؛ والجرذان»‎ ‏(كالأوز_العراقي؛ والبطء والأوز)ء وعائلة‎ Anatidae Able ‏وهمستر). تشمل الدواجن‎ ‏والديوك‎ (gill ‏(كطيور الحجل؛ والدجاج‎ Phasianidac ‏(كاليمام والحمام)؛ وعائلة‎ Columbidae ‏والمقو؛‎ «yall ‏(كالببغاء‎ Psittacines ‏(كالدجاج الأليف)؛ وعائلة‎ Thesienidae ‏الرومي)» وعائلة‎ ٠ ‏(كالنعام). ترتبط الطيور التي يتم علاجها أو وقايتها‎ ratites ‏والببغاء)؛ وطيور الصيد؛ ومجموعة‎ ‏بمركبات الاختراع بنظام تربية الطيور لأغراض تجارية أو غير تجارية. تشمل هذه الطيورء على‎ ‏كاليمام‎ Columbidae ‏كالأوز العراقي» والبطء والأوزء وعائلة‎ Anatidae ‏سبيل المثال» عائلة‎ ‏والديوك الرومي؛ وعائلة‎ cord) ‏كطيور الحجل؛ والدجاج‎ Phasianidae ‏والحمام المستأنس؛ وعائلة‎ ‏كالببغاء الصغير؛ والمقو؛ والببغاء؛ التي يتم‎ Psittacines ‏كالدجاج الأليف؛ وعائلة‎ Thesienidae | ٠٠
- A -
تربيتها كطيور أليفة أو لبيعها في السوق.
في الاختراع ‎(Jal‏ يضم مصطلح "أسماك"؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ مجموعة أسماك
»1 أي الأسماك الغضروفية. تضم مجموعة الأسماك الغضروفية ‎JS‏ من ‎Gia‏
‎(sills) Salmoniformes‏ يضم عائلة ‎«(Salmonidae‏ وصنف ‎Perciformes‏ (والذي يضم عائلة ‎.(Centrarchidae ~~ ©‏ تضمن الأمثلة على أنواع الأسماك المحتملة ‎Sparidaes Salmonidae‏ و
‎Centrarchidae y Cichlidae‏ من بين أنوا ع أخرى.
‏يمكن تطبيق طرق الاختراع كذلك على حيوانات أخرى مثل الجرابيات (كالكنجارو) والزواحف
‏(كسلاحف المزارع)؛ وغيرها من الحيوانات الأليفة ذات الأهمية الاقتصادية التي يمكن معالجتها أو
‏وقايتها من عدوى أو غزو الطفيليات بطرق الاختراع بأمان وفعالية.
‎Ve‏ تشمل الأمثلة على اللآفات اللافقارية الطفيلية التي يتم السيطرة عليها بإعطاء كمية فعالة في إبادة الآفات من مركبات الاختراع إلى حيوان لحمايته طفيليات خارجية (كالمفصليات؛ والعناكب ‎acarine‏ .وما إلى ذلك)؛ والطفيليات الداخلية (كالطفيليات الطبية ‎Jie‏ الديدان الخيطية ‎nematode‏ ‏والديدان المفلطحة؛ والديدان الشريطية» ومشوكات الرأس وما إلى ذلك).
‎٠‏ يرجع المرض أو مجموعة الأمراض الموصوفة بصورة عامة باسم الأمراض الديدانية إلى عدوى حيوان عائل بديدان طفيلية تُعرف باسم "الديدان الطبية". يشمل مصطلح "الديدان الطبية" الديدان الخيطية ‎nematode‏ والمفلطحة والشريطية ومشوكات الرأس. يشيع انتشار الأمراض الديدانية ‎JS,‏ مشكلة اقتصادية خطيرة في الحيوانات الأليفة كالماعز والخيول والأبقار والخراف والقطط والكلاب والخنازير والطيور الداجنة.
4+ - من بين الديدان الطبية؛ تتسبب المجموعة المعروفة باسم الديدان الخيطية ‎nematode‏ في عدوى سريعة الانتشار قد تصل إلى درجات خطيرة في بعض الأحيان في أنواع عديدة من الحيوانات. تشمل الديدان الخيطية 56 التي يمكن مقاومتها بمركبات الاختراع» على سبيل المثال لا ‎aa)‏ الأجناس التالية: ‎٠ (Acanthocheilonema) Adpgudall‏ وايلوروسترونجلوس ‎(elurostrongylus) ~~ ©‏ ؛ والأنكلستوما ‎«(Ancylostoma)‏ وا ‎(Angiostrongylus) Lally‏ « والصَقَرانيّة «(Bunostomum) ‏ومُدَمْلَكَةُ الرأس‎ «(Brugia) ‏والبزوجيّة‎ ¢(Ascaris) ‏والصَفْرَة‎ «(Ascaridia)
GEN) ‏والقرضاء‎ ¢(Cooperia) Sly «(Chabertia) Lyall «(Capillaria) ‏والشُعَارِيَّة‎ ‏وذاث الوْرَيقَتين‎ (Dioctophyme) ‏والمُنْتَِجَة‎ «(Dictyocaulus) ‏الجذّع‎ Lay «(Crenosoma) aE, «(Dirofilaria) ‏والخيطاء‎ «(Diphyllobothrium) ‏والوساء‎ «(Dipetalonema) ‏والمِحْجَنِيَّة‎ ¢(Filaroides) ‏والفيلاريّات‎ ¢(Enterobius) ‏والسْزمِيّة‎ ¢(Dracunculus) ٠ «(Loa) ‏واللُوا‎ «(Lagochilascaris) ARAN «(Heterakis) ‏ودودة هيتيراكيس‎ «(Haemonchus) ‏والمُسَيْدَةِ‎ ¢(Necator) ASG, «(Muellerius) ‏والمولَربَّة‎ «(Mansonella) aly nial 550i ‏وا‎ «(Ostertagia) ‏وا لأوسُتيرتاغيَّة‎ «(Oesophagostomum) ‏والمُخَلْقَمَة‎ «(Nematodirus) «(Physaloptera) ‏والخَوْجَنِيَّة‎ «(Parascaris) Jilall ‏ونَظيرَةٌ‎ «(Parafilaria) ‏والفيلارية‎ «(Oxyuris)
NG ‏والخَيطِيَّةٌ‎ «(Spirocerca) Jal FFA «(Setaria) Gly «(Protostrongylu) ada, ٠ ‏والحُلَيْماء‎ ¢(Strongylu) ‏والأنطونيَّة‎ «(Strongyloides) ‏والأُسْطُوانيّات‎ «(Stephanofilaria) «(Trichinella) ‏والشعْرِية‎ «(Toxocara) ‏والسَهْمِيَّة‎ ¢(Toxascaris) ‏والصنَفرٌ السهْمِيَ‎ «(Thelazia) aia, «(Trichostrongylus) Gall Bald), ¢(Trichonema) ‏تريكونيما‎ 33935 -(Wuchereria) Ad, «(Uncinaria) ail ‏؛‎ (Trichuris) ‏المسببة لعدوى الحيوانات‎ nematode ‏.من بين ما سبق؛ تتمثل أكثر أجناس الديدان الخيطية‎ ٠١
.ل - المذكورة أعلاه شيوعًا في المِحْجَنِيَّة ‎«(Haemonchus)‏ والشتحْرِيتَة ‎¢(Trichinella)‏ وا ‎eli‏ ‎¢(Ostertagia)‏ والمُسَيْدَة ‎«(Nematodirus)‏ والكوبّريَّة ‎¢(Cooperia)‏ والصَفرَة ‎FAA «(Ascaris)‏ الرأس ‎«(Bunostomum)‏ والمُخَلْقَمَة ‎¢«(Chabertia) Lalas «(Oesophagostomum)‏ 83535 تريكونيما ‎«(Trichonema)‏ وشابِكَةٌ الجذّع ‎«(Dictyocaulus)‏ والتُعَارِيَّة ‎¢(Capillaria)‏ ودودة © ميتيراكيس ‎55a ly «(Ascaridia) ulilally ¢(Toxocara) Lagially ¢(Heterakis)‏ ‎¢(Oxyuris)‏ والأنكلستوما ‎(mend) Jalal «(Uncinaria) alll «(Ancylostoma)‏ ‎¢(Toxascaris)‏ ونَظيرَةٌ ‎.(Parascaris) alall‏ بعض هذه الأجناس » مثل ‎(Nematodirus) sud)‏ والكوبريَّة ‎«(Cooperia)‏ والمُخَلْقَمَة ‎¢(Oesophagostomum)‏ تهاجم بصورة أساسية القناة المعوية؛ بينما يشيع وجود أجناس أخرى ‎«(Haemonchus) nda Jie‏ وا ‎¢(Ostertagia) Lely‏ في ‎٠‏ المعدة؛ وتوجد غيرها ‎Ks Jie‏ الجذّع ‎(Dictyocaulus)‏ في الرئتين. قد توجد طفيليات أخرى في أنسجة ‎og AT‏ كالقلب والأوعية الدموية؛ وتحت الجلد والأنسجة اللمفية ما إلى ذلك. تشمل الديدان المفلطحة التي يتناولها الاختراع وطرقه ‎all‏ على سبيل المثال لا الحصرء الأجناس التالية: دودة ألاريا ‎ALE, «(Fasciola) 48)5idly «(Alaria)‏ السَلْمُونِيَّة ‎«(Nanophyetus)‏ ‎Lola «(Opisthorchis) Glad alia‏ المناسِل ‎«(Paragonimus)‏ والبلهارسيَّة ‎.(Schistosoma) ~~ ٠‏ تشمل الديدان الشريطية التي يتناولها الاختراع وطرقه بالعلاج؛ على سبيل المثال لا الحصرء الأجناس التالية: العوساء ‎«(Diphyllobothrium)‏ ودودة ‎«(Diplydium)asdus‏ ولَولَِيَّةُ النّحم ‎«(Spirometra)‏ و ‎.(Taenia) Lay yall‏ تتمتل الأجناس الأكثر شيوعًا من طفيليات القناة ‎Geng‏ في البشر ‏ في الأنكلستوما ‎«(Necator) ASG, (Ancylostoma) | ٠‏ والصَفْرَة ‎«(Ascaris)‏ وسترونجي ‎«(Strongy hide) ula‏ ‎ALA «(Capillaria) Gal, «(Trichinella) Ay tly‏ (متسطءن1)» والسْرْميَّة
‎١ -‏ - ‎(Enterobius)‏ . تتمثل أجناس ‎gal‏ ذات أهمية طبية توجد في الدم أو في أنسجة وأعضاء أخرى خارج القناة الهضمية ديدان فيلاري ‎Jie‏ الفُخَرِيَّة ‎«(Wuchereria)‏ والبزوجيَّة ‎«(Brugia)‏ ,28 ‎«(Onchocerca) CA)‏ والأوا ‎¢(Dracunculus) aad, «(Loa)‏ والمراحل المعوية الإضافية للديدان المعوية ‎.(Trichinella) 4g pall (Strongyloides) allan‏ © تعرف العديد من أجناس وأنواع الديدان الطبية في هذا المجال؛ ويمكن معالجتها بمركبات الاختراع. يتم سرد هذه الأجناس والأنواع بالتفصيل في : ‎Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volume 1, Helminths, E.
J.
L.
Soulsby,‏ ‎«F.
A.
Davis Co., Philadelphia, Pa.‏ و ‎Helminths, Arthropods and Protozoa, (6"Edition‏ ‎of Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology), E.
J.
L.
Soulsby, Williams and‏ ‎.Wilkins Co., Baltimore, Md ٠١‏ قد تكون مركبات الاختراع فعالة في مقاومة عدد من الطفيليات الخارجية الحيوانية ‎Jie)‏ الطفيليات الخارجية من المفصليات التي تتطفل على الثدييات والطيور). تشمل الحشرات ‎insect‏ وآفات العناكب ‎acarine‏ ؛ على سبيل ‎(Jal‏ الحشرات ‎insect‏ اللادغة كالذباب والبعوض والعث والقراد والقمل» والبراغيث؛ والبق ‎«ial‏ واليرقات الطفيلية وما إلى ذلك. ‎Vo‏ يشمل الذباب البالغ» على سبيل ‎Ja‏ ذبابة القرن ‎¢(Haematobia irritans)‏ وذبابة الخيل ‎«(Tabanus spp.)‏ وذبابة الأسطبل ‎«(Stomoxys calcitrans)‏ والذبابة السوداء ‎«(Simulium spp.)‏ وذبابة الغزلان ‎«(Chrysops spp.)‏ وذبابة القمل ‎¢(Melophagus ovinus)‏ وذبابة تسي تسي ‎(Glossina spp.)‏ تشمل يرقات الذباب الطفيلية؛ على سبيل المثال؛ ذباب المواشي ‎Oestrus ovis)‏ ‎«(Cochliomyia hominivorax) 5d 55a » (Phaenicia spp.) a=3ally «(Cuterebra spp. 5‏ ‎٠٠‏ ,4830 الماشية ‎«(Hypoderma spp.)‏ ودودة الصوف»؛ ونبراء الخيول. يشمل البعوض؛ على سبيل
Mesostigmalphatalpha ‏يشمل العث‎ . Aedes spp. s Anopheles spp.s Culex spp. «Jbl ‏كعث الدجاج؛ و‎ mesostigmatids Jie : ‏وسوس الحكة أو سوس جرب الماشية متل‎ « Dermalphanyssus galphallinalphae
Jie ‏على سبيل المثال؛ وسوس الجرب‎ Salpharcoptes scalphabiei ‏ومنه‎ ¢Sarcoptidae spp.
Trombiculidae Jie ‏والقذذ‎ ¢Psoroptes ovisy Chorioptes bovis ‏ويشمل‎ Psoroptidae spp ~~ © ‏يشمل القرادء على سبيل‎ . Trombiculalpha alphalfreddugesi ‏ومنه 338 أمريكا الشمالية و‎ spp. ‏والقراد ذي الجسم‎ « Ornithodoros spp. 5 Argalphas spp. ‏المثال القراد ذي الجسم الرخو ومنه‎
Dermacentor variabilis ‏و‎ Rhipicephalphalus sanguineus ‏مثل‎ «Ixodidae spp. ‏الصلب ومنه‎ ‏و‎ Ixodes scapularis ‏و‎ Amblyomma americanum s Dermacentor andersoni .(Boophilus ‏أخرى (تشمل جنس‎ Rhipicephalus ‏.صم‎ 0٠ ‏والقمل‎ ¢Bovicola ‏و.0م»‎ «Menopon spp. Jie ‏يشمل القمل على سبيل المثال القمل الماص‎ . Solenopotes spp. s « Linognathus spp. s <Haematopinus spp. fie ‏اللادغ‎ ‎Ctenocephalides ( ‏كبرغوث الكلاب‎ «Ctenocephalides spp. ‏تشمل البراغيث على سبيل المثال‎ ‏برغوث الفأر الشرقي‎ Jie Xenopsylla spp. ‏و‎ ¢(Ctenocephalides felis) ‏وبرغوث القطط‎ «(canis .(Pulex irritans) ‏برغوث البشر‎ Jia Pulex spp. ‏و‎ ¢«(Xenopsylla cheopis) ٠ ¢(Cimex lectularius) ‏أو بق الفراش المعتاد‎ «Cimicidae ‏يشمل البق الحقيقي على سبيل المثال‎
Rhodnius Jie ‏ويشمل البق ثلاثي القطع المعروف كذلك باسم البق المقبل؛‎ Triatominae spp. . Triatoma spp. s prolixus
EV
بصورة عامة؛ يتسبب الذباب والبراغيث والقمل والبعوض والقرسة والعث والقراد والديدان الطبية في خسائر جسيمة في قطاعي الماشية والحيوانات الأليفة. تزعج كذلك الطفيليات المفصلية البشر وقد تنقل كائنات دقيقة مسببة للأمراض إلى البشر والحيوانات. تُعرف آفات لافقارية طفيلية أخرى عديدة في هذا المجال؛ ويمكن كذلك معالجتها بمركبات : ‏الاختراع. يأتي سرد هذه الآفات بالتفصيل في‎ ©
Medical and Veterinary Entomology, D. 5. Kettle, John Wiley AND Sons, New York
Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. O. ‏و‎ and Toronto
Drummand, J. E. George, and S. E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, Fla قد تكون مركبات الاختراع فعالة كذلك ضد الطفيليات الخارجية وتشمل: الذباب ‎Haematobia (fie‏ ‎Simulium spp. 5 «(call 4:L3)(Lyperosia) irritans ٠٠١‏ (الذبابة السوداء)» و ‎Glossina spp.‏ (ذبابة تسي تسي))؛ و ‎Hydrotaea irritans‏ (ذبابة الرأس) ‎autumnalis «‏ 0568 (ذبابة الوجه)ء و ‎Musca‏ ‎4LAldomestica‏ المنزلية)» و ‎Morellia simplex‏ (ذبابة ‎Tabanus spp. 5 «(dal‏ (ذبابة ‎Lucilia ‏و‎ <Lucilia sericatas «Hypoderma lineatums ¢« Hypoderma bovis ‏الخيل)ء‎ ‎Oestrus ovis ‏ى‎ Protophormia spp. ‏(الخومع) و‎ Calliphora spp. « ‏لأخضر)‎ ١ ‏8ص (الخومع‎
Gastrophilus ‏و‎ «Hippobosca equines ‏(القمع)‎ Culicoides spp. ‏(نبر الأنف)ء و‎ ٠ ‎«Bovicola (Damalinia) bovis Jie ‏والقمل‎ ¢Gastrophilus nasalis 5 c<haemorrhoidalis ‎«Heterodoxus spiniger § «Felicola subrostratus ‏و‎ «<Haematopinus asini 3 <Bovicola equi y ‎¢Trichodectes canis 3 « Lignonathus setosus s‏ والطبوع ‎«Melophagus ovinus Jie‏ والعث ‎Chorioptes bovis ¢Sarcoptes scabeis «Psoroptes spp. Jie‏ » رمسو ‎Demodex‏ « و
‎VY $ —‏ — ‎dae) Otodectes cyanotis 3 «Trombicula spp.s ¢ Notoedres catiy «Cheyletiella spp.‏ الأذن). يتم العلاج وفقًا للاختراع بطرق تقليدية كالإعطاء المعوي في صورة ‎Jalil‏ أو كبسولات أو شراب أو مستحضرات سكوب أو حبيبات أو معاجين أو بولي أو إعطائها في الطعام أو تحاميل على © سبيل المثال؛ أو بالإعطاء غير المعوي كالحقن (ويشمل الحقن في العضل؛ أو تحت الجلد؛ أو في
‏الوريد؛ أو في الغشاء البريتوني) أو الغرز؛ أو بالإعطاء في الأنف. عند استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع مكون إضافي فعال بيولوجيًا؛ فإنه يمكن إعطاؤها بصورة منفصلة؛ كتركيبات منفصلة. في هذه الحالة؛ يمكن إعطاء المكونات الفعالة ‎Unley‏ في نفس الوقت أو تتابعيًا. على نحو بديل؛ قد تكون المكونات الفعالة مكونات تركيبة واحدة.
‎ye. ‏أو عن‎ Aall ‏لاختراع في صورة مقننة الانبعاث؛ كصيغ للإعطا ء تحت‎ ١ ‏يمكن إعطا ء مركبات‎ ‏طريق الفم بطيئة الانبعاث.‎ ‏للاختراع الحالي على مركب الاختراع؛ في توليفة مع‎ Gy ‏نمطيًا؛ تشتمل التركيبة المبيدة للطفيليات‎ ‏أو أملاح منهاء أو مع مادة حاملة واحدة‎ N-OXIDES ‏مكون فعال بيولوجيًا إضافي اختياريًا؛ أو‎
‎Vo‏ أو أكثر مقبولة صيدلانيًا أو بيطريًا وتشمل السواغات ومواد مساعدة منتقاة وفقًا لطريقة الإعطاء المرغوبة (عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي كالحقن؛ على سبيل المثال) ووفقًا للممارسات القياسية. بالإضافة إلى ذلك؛ ثنتقى المادة الحاملة المناسبة على أساس توافقها مع المكون الفعال الواحد أو الأكثر في التركيبة؛ وتضم اعتبارات كالثبات بالنسبة للرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ومحتوى الرطوبة. لذلك؛ ‎aad‏ لإشارة إلى مركبات ‎١‏ لاختراع المستخدمة لحماية حيوان من آفة لافقارية
- vo -
طفيلية المشتملة على كمية فعالة في إبادة الآفات من مركب الاختراع؛ في توليفة مع مكون فعال
بيولوجيًا إضافي اختياريًا ومادة حاملة واحدة على الأقل.
للإعطاء عن طريق غير معوي كالتسريب في الوريدء والحقن في العضل وتحت الجلد؛ يمكن
صياغة مركبات الاختراع في معلق أو محلول أو مستحلب في نواقل زيتية أو مائية؛ وقد تحتوي
© على مساعدات كعوامل تعليق و/أو تثبيت و/أو تشتيت.
يمكن صياغة مركبات الاختراع كذلك لحقنها في دفعة كبيرة أو بالتسريب المتواصل. تشمل
التركيبات الصيدلانية للحقن محاليل مائية من صور قابلة للذوبان في الماء من المكونات الفعالة
(كملح المركب الفعال)؛ ويفضل في محاليل منظمة متوافقة فسيولوجيًا تحتوي على سواغات أو
مواد مساعدة ‎gal‏ معروفة في مجال الصياغة الصيدلانية. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير ‎Ve‏ معلقات المركبات الفعالة في سواغ ‎Call‏ للدهون. تشمل السواغات الأليفة للدهون المناسبة زيوت
دهنية؛ كزيت السمسم؛ واسترات حمض دهني تخليقي مثل :
‎ethyl oleate and triglycerides‏ ؛ أو مواد كالأجسام الدهنية.
‏قد تحتوي معلقات الحقن المائية على مواد تزيد من لزوجة المعلقء؛ ‎sodium carboxymethyl Jie‏
‎cellulose, sorbitol, or dextran‏ . يمكن طرح الصيغ للحقن في صورة ‎Bang‏ جرعة؛ في أمبولات ‎٠‏ أو حاويات متعددة الجرعة. على نحو بديل؛ قد يتخذ المكون الفعال صورة مسحوق لتركيبه مع
‏ناقل مناسب؛ كماء معقم؛ أو خالي من مسببات الحمة؛ قبل الاستخدام. بالإضافة إلى الصيغ
‏السابق ذكرهاء يمكن صياغة مركبات الاختراع كمستحضر مختزن. يمكن إعطاء هذه الصيغ
‏ممتدة المفعول بالغرز (تحت الجلد أو في العضل على سبيل المثال) أو بالحقن في العضل أو
‏تحت الجلد. يمكن صياغة مركبات الاختراع لطريقة الإعطاء المذكورة مع مواد بوليمرية أو غير
ل -
أليفة ‎cll‏ مناسبة (في مستحلب مع زيت مقبول صيدلانيًا)؛ أو مع ‎lath‏ تبادل أيوني؛ أو
كمشتق ضعيف الذوبان في الماء للذوبان؛ كملح ضعيف الذوبان في الماء على سبيل المثال لا
الحصر.
للإعطاء بالاستنشاق؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع في صورة رشاش أيروسول باستخدام عبوة
© مكيفة الضغط أو بخاخة ومادة دفعية مناسبة ‎Jie‏ :
dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or carbon
6 على سبيل المثال لا الحصر. في حالة الأيروسول مكيف الضغط؛ يمكن التحكم في
وحدة الجرعة بتوفير صمام لإعطاء كمية مقاسة. يمكن صياغة الكبسولات والخراطيش؛ كالجيلاتين
للاستخدام ‎CHRIS‏ استنشاق أو مسحوق للنفخ؛ بحيث تحتوي على خليط مسحوق من المركب ‎٠‏ وقاعدة مسحوق مناسبة ‎Jie‏ لاكتوز أو نشا.
قد تتسم مركبات الاختراع بخواص حركية وخواص ديناميكية مفضلة للدواء توفر إتاحة جهازية من
الإعطاء عن طريق الفم والهضم. لذلك؛ بعد حدوث الهضم في الحيوان المراد حمايته؛ قد تحمي
التركيزات الفعالة في إبادة الآفات من مركب الاختراع في الدورة الدموية الحيوان المعالج من
الآفات الماصة للدم كالبراغيث والقراد والقمل. لذلك؛ تجدر الإشارة إلى تركيبة لحماية حيوان من ‎Vo‏ آفة لافقارية متطفلة في صورة للإعطاء عن طريق الفم (أي تشتمل بالإضافة إلى الكمية الفعالة في
إبادة الآفات من مركب الاختراع على مادة حاملة واحدة أو أكثر منتقاة من مواد رابطة ومواد مالئة
مناسبة للإعطاء عن طريق الفم ومواد حاملة للأغذية المركزة).
للإعطاء عن طريق الفم في صورة محاليل (أسهل الصور المتاحة للامتصاص)؛ أو مستحلبات؛
أو معلقات؛ أو معاجين؛ أو جلات؛ أو كبسولات؛ أو أقراص؛ أو حبوب ‎pS‏ أو مساحيق؛ أو
لا حبيبات» أو وحدات محتجزة في الكرش ووحدات غذائية/مائية/وحدات للعلق؛ تتم صياغة مركبات الاختراع مع مواد رابطة/مالئة معروفة في المجال بمناسبتها للتركيبات المعطاة عن طريق ‎ll‏ ‏كالسكريات ومشتقات السكريات ‎(lactose, sucrose, mannitol, sorbitol)‏ والنشا (كنشا الذرة؛ ونشا ‎oped)‏ ونشا الأرزء ونشا البطاطس)؛ والسليلوز ومشتقاته ( ‎methylcellulose,‏ ‎¢(carboxymethylcellulose, ethylhydroxycellulose ©‏ ومشتقات البروتين ‎(zein, gelatin Ji)‏ وبوليمرات تخليقية ‎polyvinylpyrrolidone 5 « polyvinyl alcohols Jie)‏ ). حين الرغبة؛ يمكن إضافة مزلقات ‎«(magnesium stearate Jie)‏ وعوامل مفككة ‎polyvinylpyrrolidone is)‏ مرتبط ‎(Gals‏ وآجار» ‎alginic acids‏ ) وأصباغ. تحتوي المعاجين والجلات كذلك على لواصق ‎Jiu)‏ ‎acacia, alginic acid, bentonite, cellulose, xanthan gum, colloidal magnesium aluminum‏ ‎(silicate ٠‏ للمساعدة في الاحتفاظ ‎ApS ally‏ ملامسة للتجويف الفمي دون لفظها بسهولة. في أحد النماذج؛ تصاغ تركيبة الاختراع الحالي في منتج قابل للمضغ و/أو صالح للأكل (أو دواء قابل للمضغ أو قرص صالح للأكل). يتسم هذا المنتج نموذجيًا بمذاق و/أو ملمس و/أو رائحة مفضلة للحيوان المراد حمايته لتسهيل إعطاء مركبات الاختراع عن طريق الفم. إذا اتخذت التركيبات المضادة للآفات صورة أغذية مركزة فإن المادة الحاملة تُنتقى نمطيًا من غذاء ‎Vo‏ الأداء المرتفع» أو حبوب غذائية؛ أو بروتين مركز. تشمل هذه التركيبات المحتوية على أغذية ‎ae‏ بالإضافة إلى المكونات الفعالة في إبادة الآفات؛ مواد إضافة محسنة لصحة الحيوان أو نموه؛ أو محسنة لجودة اللحم من الحيوانات المعدة ‎ill‏ أو مفيدة في تربية الحيوانات. قد تحتوي مواد الإضافة هذه على فيتامينات» ومضادات حيوية؛ ومواد علاجية كيميائية؛ وكوابح للبكترياء وكوابح للفطريات؛ وكوابح للأكريات؛ وهرمونات.
إلا - : يمكن صياغة مركب الاختراع في تركيبات للإعطاء في المستقيم كتحاميل أو ‎Alia‏ شرجية احتجازية؛ كقواعد تحاميل تقليدية مثل زبدة الكاكاو أو جليسيريدات أخرى. قد تحتوي الصيغ المستخدمة في طريقة الاختراع على ‎alias‏ أكسدة ‎BHT (ie‏ (هيدروكسي تولين معالج ببيوتيل ‎«(butylated hydroxytoluene‏ يوجد ‎alias‏ الأكسدة بصورة عامة بكميات تتراوح من ‎٠,١ ©‏ إلى 78 (وزن/حجم). تتطلب بعض الصيغ عامل ‎Ald‏ كحمض أولييك» لإذابة المكون الفعال» خاصة إذا اشتملت الصيغة على ©901001112. تشمل عوامل النشر الشائعة المستخدمة في هذه الصيغ المصبوبة ‎isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic/capric acid esters‏ لكحولات ‎Cpp-Cig‏ دهنية مشبعة؛ و ‎oleic acid, oleyl ester, ethyl oleate, triglycerides, silicone oils and dipropylene glycol‏ ‎methyl ether.
Ye‏ يتم تحضير الصيغ المصبوبة وفقًا لطريقة الاختراع ‎a‏ لتقنيات معروفة. ‎Laie‏ تكون الصيغة المصبوبة محلولاً؛ يتم خلط مبيد الآفات/مبيد الحشرات ‎insect‏ مع المادة الحاملة أو الناقل بالحرارة والتقليب إذا تطلب الأمر. يمكن إضافة مكونات إضافية أو مساعدة إلى خليط العامل الفعال والمادة الحاملة؛ أو يمكن خلطها مع العامل الفعال قبل إضافة المادة الحاملة. يتم تحضير الصيغة ‎٠‏ المصبوبة في صورةٍ مستحلبات أو معلقات بالمثل بتقنيات معروفة. يمكن استخدام نظم إعطاء أخرى لمركبات صيدلانية أليفة للماء نسبيًا. ‎ad‏ الأجسام الدهنية ض والمستحلبات أمثلة معروفة على سواغات الإعطاء أو المواد الحاملة المستخدمة في عقاقير أليفة للماء. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام مذيبات عضوية_مثل ‎dimethylsulfoxide‏ إذا لزم الأمر.
ول -
يعتمد معدل التطبيق المطلوب للسيطرة الفعالة على الآفات اللافقارية الطفيلية (كمية فعالة في إبادة
الآفات) على عوامل كأنواع الآفات اللافقارية الطفيلية المراد السيطرة ‎clade‏ ودورة حياة الآفة؛
ومرحلة الحياة؛ وحجمها؛ وموضعهاء؛ والتوقيت من العام؛ والمحصول أو الحيوان العائل؛ وأداء
التغذية؛ وأداء التزاوج؛ والرطوبة المحيطة؛ ودرجة الحرارة» وما إلى ذلك. يمكن للمتمرس في هذا © المجال تحديد الكمية الفعالة في السيطرة على الآفات ‎Gy‏ للمستوى المرغوب من السيطرة على
الآفات اللافقارية الطفيلية.
بصورة عامة؛ في الاستخدام البيطري؛ تُعطى مركبات الاختراع بكمية فعالة لإبادة الآفات إلى
حيوان» خاصة حيوان يتسم بثبات درجة الحرارة؛ لحمايته من الآفات اللافقارية الطفيلية.
‎Jia‏ الكمية الفعالة ‎aly‏ الآفات كمية المكون الفعال المطلوبة للحصول على تأثير ملحوظ يُحد
‎٠‏ من وجود أو نشاط الآفة اللافقارية الطفيلية المستهدفة. يدرك المتمرس في هذا المجال إمكانية تفاوت الجرعة الفعالة في إبادة الآفات لكل من المركبات والتركيبات العديدة المفيدة في طريقة الاختراع الحالي؛ والتأثير المرغوب المبيد للآفات ‎pesticidally‏ ومدته» وأنواع الآفات اللافقارية الطفيلية المستهدفة؛ والحيوان المراد حمايته؛ وطريقة الإعطاء وما إلى ذلك؛ ويمكن تحديد الكمية المطلوبة للحصول على نتيجة معينة بالتجربة البسيطة.
‎٠‏ للإعطاء عن ‎Guba‏ الفم أو عن طريق غير معوي؛ تتراوح جرعة تركيبات الاختراع ‎Mall‏ المعطاة على فواصل مرغوبة نمطيًا من حوالي ‎١0٠1‏ مجم/كجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/كجم؛ ويفضل أن تتراوح من حوالي ‎0.0٠‏ مجم/كجم إلى حوالي ‎7١‏ مجم/كجم من وزن جسم الحيوان. تتفاوت الفواصل المناسبة لإعطاء تركيبات الاختراع الحالي للحيوانات من حوالي يوميًا إلى حوالي سنويًا. تُجدر الإشارة إلى فواصل الإعطاء المتراوحة من حوالي أسبوعيًا إلى حوالي مرة كل ستة أشهر.
— .م - تُجدر الإشارة على وجه التحديد إلى فواصل الإعطاء الشهرية (أي إعطاء المركبات للحيوان مرة كل شهر). توضح الأمثلة التالية الاختراع؛ ولا تمثل أي قيدًا عليه. © تم استخدام الاختصارات التالية في هذا القسم: و = مفردة؛ ‎bs‏ = مفردة عريضة؛ ‎d‏ = ثنائية؛ ‎dd‏ ‏= ثنائية الازدواج؛ ‎dt‏ = ثلاثية مزدوجة؛ ‎t‏ = ثلاثية؛ © = ثلاثيات ثلاثية؛ و = رباعية؛ ‎sept‏ = سباعية؛ ‎m‏ = متعدد؛ ‎methyl = Me‏ ؛ ‎ethyl = Et‏ ؛ ‎Pr‏ = بروبيل؛ ‎Bu‏ = بيوتيل؛ ‎Mp.‏ = نقطة الانصهار؛ ‎RT‏ = زمن الاحتجاز؛ ‎[M+H]™‏ = الكتلة الجزيئية للكاتيون الجزيئي؛ ‎[M-HJ‏ = الكتلة الجزيئية للأنيون الجزيئي. ‎٠‏ تم استخدام طرق ‎LC-MS‏ التالية لتحديد سمات المركبات: الطريقة (أ): ‎١ 5‏ مقياس الطيف الكتلي ‎ZQ‏ من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي مفرد رباعي ‎١‏ لأقطاب) طريقة التأين: الرش الكهربي؛ القطبية: تأين موجب؛ شعيري (كيلو فولت) © مخروط ‎٠ (p>)‏ درجة حرارة المصدر (م ‎٠٠‏ درجة حرارة إزالة المذيب (م ‎Yo‏ تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ‎cor‏ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) ‎fv‏ نطاق الكتلة: ‎١5١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ دالتون. مج | ‎HP 1100 HPLC‏ من ادعانهه: نازع غاز بالمذيبات» ومضخة رباعية؛ وغرفة عمود مسخن؛ وكاشف مجموعة الصمام الثنائي. عمود: ‎(Phenomenex Gemini C18‏ الطول ‎Fe (as)‏ القطر الداخلي (مم) ؛
- AN - حجم الجسيمات (ميكرو متر) "» درجة الحرارة (*م) 0٠؛‏ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ ‏(نانو متر): من ‎٠00‏ إلى 00 تدرج المذيب: ‎=A‏ 70.05 حجم/حجم ‎formic‏ ‏في ماء و3- 70.04 حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎methanol/ acetonitrile‏
A) 18)
Co ee Le ow ee Le الطريقة (ب): | مقياس الطيف الكتلي ‎ZMD‏ من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي مفرد رباعي الأقطاب)؛ طريقة التأين: الرش الكهربيء القطبية: تأين موجب؛ شعيري (كيلو فولت) ‎oF‏ مخروط (حجم) ‎٠١‏ جهاز الاستخلاص ‎oF (pas)‏ درجة حرارة المصدر (*م) 1560؛ درجة حرارة إزالة المذيب (*م) ‎YY‏ تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ٠*؛‏ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) 400؛ نطاق الكتلة: ‎١٠١‏ إلى 800 دالتون. } وكاشف مجموعة الصمام الثنائي.
عمود: 0618 ‎(Waters Atlantis‏ الطول (مم) ‎٠١‏ القطر الداخلي (مم) 7؛ حجم الجسيمات (ميكرو متر) 7 درجة الحرارة ‎(a7)‏ 460؛ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ (نانو متر): من ‎Yer‏ إلى ‎Ove‏ تدرج المذيب: ‎=A‏ 7001 حجم/حجم ‎formic acid‏ في ماء و5- ‎/١.١‏ حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎acetonitrile‏ . الزمن (دقيقة) تدفق (مل/دقيقة) ان لان نا الطريقة )©( :
‎١ 5‏ مقياس الطيف الكتلي 0 من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي مفرد رباعي ‎١‏ لأقطاب) طريقة التأين: الرش الكهربي؛ القطبية: تأين موجب؛ شعيري (كيلو فولت) ‎oF‏ مخروط (حجم) ‎(Fe‏ جهاز الاستخلاص (حجم) ؛ درجة حرارة المصدر )2°( ‎٠‏ درجة حرارة إزالة المذيب (م ‎(Yee‏ تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ‎٠‏ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) ‎(Yoo‏ نطاق الكتلة: ‎١٠5١‏ إلى ‎Ave‏ دالتون.
‏م7 | ‎1100er Series HPLC‏ من ‎tAgilent‏ مضخة رباعية؛ وغرفة عمود مسخن؛ وكاشف مجموعة الصمام الثنائي.
دسجي - عمود: 0018 ‎«Waters Atlantis‏ الطول ‎٠١ (as)‏ القطر الداخلي (مم) ؛ حجم الجسيمات (ميكرو متر) 7 درجة الحرارة )7( 460؛ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ (نانو متر): من ‎٠090‏ إلى ‎one‏ تدرج المذيب: ‎Tod =A‏ حجم/حجم ‎formic acid‏ في ماء ‎7١,١ =Bs‏ حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎acetonitrile‏ . ‎[ee‏ سر ا ‎we‏ ‏الطريقة (د): | مقياس الطيف الكتلي ‎ZMD‏ من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي مفرد رباعي الأقطاب)؛ طريقة التأين: الرش الكهربي؛ القطبية: تأين موجب؛ شعيري (كيلو فولت) ‎oF‏ مخروط (حجم) ‎«Ve‏ جهاز الاستخلاص (حجم) ‎VF‏ درجة حرارة المصدر ("م) ‎Von‏ درجة حرارة إزالة المذيب ("م) ‎FY.‏ تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ‎co‏ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) ‎of vv‏ نطاق الكتلة: ‎١5١‏ إلى ‎Ave‏ ‏دالتون.
عم - وكاشف مجموعة الصمام الثنائي. عمود: 18ل ‎«Waters Atlantis‏ الطول (مم) ‎hall Ye‏ الداخلي (مم) ‎aaa oF‏ الجسيمات (ميكرو ‎oF (Jie‏ درجة الحرارة (”م) 46؛ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ ‏(نانو متر): من ‎٠٠0١0‏ إلى 00 تدرج المذيب: ‎=A‏ 70/1 حجم/حجم ‎formic‏ ‎ele acid‏ و3- ‎70,١‏ حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎acetonitrile‏ . الطريقة (ه):
م | مقياس الطيف الكتلي ‎ZQ‏ من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي مفرد رباعي الأقطاب)؛ طريقة التأين: الرش الكهربي؛ القطبية: تأين موجب؛ شعيري (كيلو فولت) ‎oF‏ مخروط (حجم) ‎Fe‏ جهاز الاستخلاص (حجم) ‎oF‏ درجة حرارة المصدر )07( ‎٠٠0٠0‏ درجة حرارة إزالة المذيب )2°( ‎Yeo‏ تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ‎Yeo‏ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) ‎You‏ ‏نطاق الكتلة: ‎Yo‏ إلى 800 دالتون.
‎Ao —‏ - ‎1100er Series HPLC LC‏ من ‎Agilent‏ مضخة رباعية» وغرفة عمود مسخنء وكاشف مجموعة الصمام الثنائي. عمود: 0618 ‎«Waters Atlantis‏ الطول (مم) ‎٠١‏ القطر الداخلي (مم) ؛ حجم الجسيمات (ميكرو متر) ‎oF‏ درجة الحرارة )2°( 460؛ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ ‏(نانو متر): من ‎٠٠0١0‏ إلى 0٠50؛‏ تدرج المذيب: ‎=A‏ 70/1 حجم/حجم ‎formic‏ ‏40 في ماء ‎76,١ =By‏ حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎acetonitrile‏ . الطريقة (و): م | مقياس الطيف الكتلي ‎ZQ‏ من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي مفرد رباعي الأقطاب)؛ ي | طريقة التأين: الرش الكهربيء القطبية: تأين سالبء شعيري (كيلو فولت) ‎oF‏ مخروط ‎Bla Za (£0 (p=)‏ (م) ‎٠٠١‏ درجة حرارة إزالة المذيب (م) ‎(You‏ ‏تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ‎٠‏ *؛ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) ‎vs‏ ؛ نطاق الكتلة: ‎١5١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ دالتون.
مسخن؛ وكاشف مجموعة الصمام الثنائي . عمود: 018 ‎Phenomenex Gemini‏ الطول (مم) ‎١‏ القطر الداخلي ‎F(a)‏ ‏حجم الجسيمات (ميكرو متر) ‎oF‏ درجة الحرارة (”م) ‎«Te‏ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ ‏(نانو متر) : من ‎Yoo‏ إلى ‎(Ove‏ تدرج المذيب : ‎=A‏ 5 “ 7 حجم/حجم ‎formic‏ ‏10 في ‎٠.054 =By cla‏ حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎methanol/ acetonitrile‏ ‎A) :5(‏ الزمن (دقيقة) ‎A‏ )7( 018 تدفق (مل/دقيقة) فر مدا اغا ا ااا اه ‎Cw‏ ‎ee‏ اه ‎Cw‏ ‏الطريقة (ز): وي | ماسح ‎Thermo Finnigan‏ من نوع ‎MSQ PLUS‏ (مقياس طيف كتلي ‎Vie‏ رباعي الأقطاب)؛ طريقة التأين: التأين الكيميائي؛ القطبية: تأين سالب وموجب آني؛ شعيري (كيلو فولت) ‎ot‏ مخروط ‎«On (p>)‏ درجة حرارة المصدر 0 ‎You‏ ‏نطاق الكتلة: ‎١٠٠١١‏ إلى يي دالتون. م ‎١‏ ماسح ‎Thermo Finnigan‏ من نوع 1.0: نازع غاز بالمذيبات» مضخة رباعية؛ وغرفة عمود مسخن ‘ وكاشف مجموعة الصمام الثنائي .
عمود: ‎XTerra RP18‏ الطول (مم) ‎con‏ القطر الداخلي (مم) ‎of,‏ حجم الجسيمات (ميكرو متر) 5,» درجة الحرارة ‎«Fe (a7)‏ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ ‏(نانو متر) : من ‎Yoo‏ إلى ف ‎Zo‏ المذيب : ‎=A‏ 0« ,« 7 حجم/حجم ‎formic‏ ‎acid‏ في ماء و5- 7/0.00 حجم/حجم ‎formic acid‏ في ‎acetonitrile‏ . لما ‎Te‏ ‏الطريقة )2( : ‎Alliance 2695 HPLC | HPLC‏ من 188ة17: نازع غاز بالمذيبات؛ مضخة ثنائية؛ وغرفة كيرالي عمود مسخن ¢ وكاشف مجموعة الصمام الثنائي . عمود: ‎«Chiralpak IC‏ الطول ‎Yoo (as)‏ القطر الداخلي (مم) 4,1 حجم الجسيمات (ميكرو متر) 0 طول الموجة (نانو متر): ‎77١0‏ نانو ‎(jie‏ درجة الحرارة (”م) ‎(Fe‏ المذيب: ‎ude‏ متساوي التأثير يتكون من ‎:isopropyl alcohol‏ ‎heptane‏ بنسبة ‎0:٠0‏ 060 حجم الحقن: ‎٠‏ 5 ميكرو لترء التدفق (مل/دقيقة) ‎A‏ ‏الطريقة (ي): مقياس الطيف الكتلي 50 ‎Waters ACQUITY‏ من ‎Waters‏ (مقياس طيف كتلي
‎AA -‏ - مفرد رباعي الأقطاب) طريقة التأين: الرش الكهربي القطبية: أيونات موجبة شعيري (كيلو فولت) ‎oF‏ مخروط ‎(aaa)‏ ١٠؛‏ جهاز الاستخلاص (حجم) ‎oF‏ درجة ‎Bla‏ المصدر )27( ‎Vou‏ درجة ‎Bla‏ إزالة المذيب )2°( ‎fee‏ تدفق الغاز في المخروط (لتر/ساعة) ‎Te‏ تدفق الغاز عند إزالة المذيب (لتر/ساعة) 700 نطاق الكتلة: ‎٠٠١‏ إلى ‎Osha Ave‏ نطاق طول الموجة ‎DAD‏ (نانو متر): من ‎7٠١‏ إلى ‎foe‏ ‏ا | ‎Waters ACQUITY UPLC‏ مزود بظروف تدرج ‎HPLC‏ التالية: (المذيب ه: ‎formic acid 6.1 ٠ :% dui methanol/sle‏ والمذيب 85: ‎70٠ 866006‏ حمض فورميك) نوع العمود: 13 ‎«Waters ACQUITY UPLC HSS‏ طول العمود: ‎7١‏ مم؛ القطر الداخلي للعمود: ‎7,١‏ مم؛ حجم الجسيمات: ‎VA‏ ميكرون؛ درجة الحرارة ‎٠١‏ "م. مثال ) ‎١‏ ): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-‏ ‎[1,2]dithiolan-4-yl-2-methyl-benzamide‏ ‏(المركب ‎(Al‏ ‎Cl H 5‏ ام 0 ‎oN,‏ ‏بن مض ‎CF LF .‏
الخطوة (أ): ‎Thioacetic acid S-(3-acetylsulfanyl-2-tert-butoxycarbonylamino-propyl) ester‏ ل ‎H 5‏ ملكا صل 0 0 0 ‎i‏ . يذ ‎sill‏ ل : ‎Methanesulfonic acid 2-tert-butoxycarbonylamino-3-methanesulfonyloxy-propyl ester ©‏ ‎(Synthesis (1998), (8), 1113-1118)‏ في ‎thio (Je ©) dimethylformamide‏ أسيتات بوتاسيوم ‎TA®)‏ مجم) في ‎dimethylformamide‏ )© مل). تم تقليب التفاعل طوال ‎Gd‏ ‏درجة حرارة الغرفة ليتم بعد ذلك صبه في الماء. ترسبت ‎Ala sale‏ ذات لون بني مائثل إلى الإصفرار والتي تم ترشيحها وغسلها بالماء للحصول على ‎7٠١‏ مجم من المنتج المذكور في ‎٠‏ العنوان. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎diethyl ether‏ ¢ وتجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‎phase‏ على ‎sodium sulfate‏ ¢ وترشيحه؛ وتبخيره في وسط مفرغ الهواء للحصول على ‎٠١١‏ مجم أخرى من المنتج المذكور في العنوان. ‎MHz): 4.80 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 6H),‏ 400 ,ريلط) ‎"H-NMR‏ ‎(s, 9H).‏ 1.40 ‎٠‏ الخطوة (ب): ‎[1,2]Dithiolan-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester‏
0 ‎N 5‏ ‎o=(‏ ‏5 ‏تمت معالجة محلول يحتوي على : ‎YY. ) thioacetic acid S-(3-acetylsulfanyl-2-tert-butoxycarbonylamino-propyl) ester‏ مجم) في ‎(Je ©) ethanol‏ باستخدام 0,¥ مل من ‎١( sodium hydroxide‏ عياري) لمدة ساعة في © درجة حرارة الغرفة. تحولت المادة الصلبة الصفراء إلى لون بني مائل إلى الأخضر. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Ja YO) dichloromethane‏ ليضاف بعد ذلك بالتقطير محلول مائي يحتوي على ‎١,١‏ مولار 06نهه ‎٠١(‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وتم إخماده بإضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎sodium bisulfite‏ . تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بالماء؛ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ ؛ وتبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء للحصول ‎٠١‏ على المنتج المذكور في العنوان ) .احا مجم).
'H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.00 (br s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.40 (s, 9H).
[1,2]Dithiolan-4-ylamine :(z) ‏الخطوة‎
رن ‎.CF,COOH Yo‏
تمت إزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ كما هو موضح في المثال (؟) ‎٠‏ الخطوة (ب) ‎»٠‏ للحصول على
‎q ١ _‏ _ المركب المذكور في العنوان (ملح ‎«(trifluoroacetic acid salt‏ والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. الخطوة (د): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-‏ ‎[1,2]dithiolan-4-yl-2-methyl-benzamide ©‏ 0 مكل 0 ‎Cl‏ ‎FF‏ ‏تم إجراء الإقران ‎amide‏ كما هو موضح في المثال (7)؛ الخطوة (ج)؛ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة )£1 مجم). درجة حرارة الانصهار: ‎¢2°VYY‏ 1.0145 (الطريقة و) ‎M-H 519/521 «4883 7,٠١‏ ‎"H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.50-7.30 (m, 6H), 6.20 (m, 1 H), 5.35 (m, 1H), 4.00 (d, Yo‏ ‎1H), 3.60 (d, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).‏ مثال )7( ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((R)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‎٠‏ (المركب ١ب)‏
‎cl 1) (COCI), DMF J 0‏ ‎D-cycloseri we‏ )2 لوبق مط ‎CTE‏ ‏0 0 0 ‎Cl Cl‏ ا ‎Fo LF‏ أضيف ‎(Je ١177( Oxalyl chloride‏ إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎(p> 4.0) o‏ (تم تحضيره ‎Gy‏ للطلب الدولي ‎«A+Yo./Y rq‏ ( في ‎Y) dichloromethane‏ مل). بعد إضافة قطرتين من ‎(DMF) NN-dimethylformamide‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على ‎chloride‏ 8610 في صورة مادة صلبة صفراء اللون؛ والتي تم استخدامها في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. أضيف ‎(ans YY) D-cycloserine‏ إلى محلول يحتوي على ‎acid chloride‏ )°€ مجم) ‎triethylamine ٠‏ )),+ مل) في ‎Y) toluene‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ ٠م‏ لمدة ‎١6‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الأطوار. غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ مرتين ‎coldly‏ وجفف على ‎sodium sulfate‏ وتم تركيزه. تمت تنقية المادة المتبقية كروماتوجرافيًا ‏ على جل ‎Wha‏ (باستخدام ناتج التصفية التتابعية: ‎methanol / dichloromethane‏ بنسبة 75) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎YA)‏ ‎٠‏ مجم) فى صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎"H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.60 (s, br., 1H), 7.60-7.45 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 5.05 (m,‏ ‎1H), 4.85 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm.‏
:)7( ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- ‎((R)-2-methyl-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide
(المركب ‎(QF‏ ‏© الخطوة 0( : ‎((R)-2-Methyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎+H‏ ‎Ne N‏ ~ 0 4 3 أذيب ‎can), + V) (3-Oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ تم تحضيره من ‎WS (D)-cycloserine‏ هو موضح في 554—557 )50(4 ,2002 ‎(Chem.
Pharm.
Bull.‏ في ‎«(Je ©) dimethylformamide‏ وتم تبريد المحلول حتى درجة الحرارة صفر"م؛ وأضيف على ‎٠‏ أجزاء 17 مجم من ‎potassium t-butoxide‏ تم تقليب خليط التفاعل عند صفرام لمدة ساعة؛ ثم أضيف ‎٠‏ مجم من ‎methylene iodide‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات في ‎dan‏ ‏حرارة الغرفة. تم صب خليط التفاعل في الماء واستخلاصه باستخدام ‎diethyl ether‏ . بعد ذلك؛ تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ عدة مرات بالماء» وتجفيفه على ‎ably ¢ sodium sulfate‏ المذيب في وسط مفرغ الهواء. تم الحصول على : ‎((R)-2-methyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester ©‏ خام ‎V£+)‏ مجم) فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون. 10148 (الطريقة أ) ‎MH 217 dada ١١‏ ‎"H-NMR (CDCl, 400 MHz): 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H),‏
3.20 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). (R)-4-Amino-2-methyl-isoxazolidin-3-one ‏الخطوة (ب):‎ 9
HN LA - .CF,COOH 0 أذيب ‎٠١ A) ((R)-2-methyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ مجم) الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) في ‎dichloromethane‏ )© مل)؛ وتمت معالجته باستخدام ‎Y) trifluoroacetic acid‏ ,+ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وتمت ‏إزالة المذيب في وسط ‎Erie‏ الهوا ع للحصول على : ‎(trifluoroacetic acid salt)‏ عده-3-صنلنا160:220-ألبطا«-2-مصنصهخ-4-(8)_والذي تم استخدامه ‏مباشرةٌ في الخطوة التالية. ‎٠‏ الخطوة (ج): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((R)-2-methyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‎Cl H 0 ‏وبل ضبم‎
Cl
FF
‏إلى معلق يحتوي‎ dimethylformamide ‏ثم قطرة واحدة من‎ (Ja +, + ©) oxalyl chloride Canal : ‏على‎ VO
‎o —‏ 5 _ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-benzoic acid‏ ‎YVO)‏ مجم) (تم تحضيره ‎Gy‏ للطلب الدولي ‎+A+Yo /Y eq‏ ( في ‎dichloromethane‏ )© ‎(Ja‏ . ثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎Vg‏ دقيقة وثم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء للحصول على مادة صلبة وردية اللون ‎acid chloride)‏ ؛ ‎١7١0‏ مجم) ‎٠‏ أذيب ‎acid chloride ©‏ الذي تم الحصول عليه في ‎(Je ¥) dichloromethane‏ وأضيف المحلول الناتج بالتقطير إلى محلول يحتوي على ‎(Je +,Y0) triethylamine‏ و ‎(R)-4-Amino-2-methyl-isoxazolidin-3-one‏ (الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب) في ‎dichloromethane‏ (؟ ‎(Je‏ في درجة حرارة الغرفة في جو من ‎argon‏ . تم تقليب التفاعل ‎lsh‏ ‏اليل في درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه بالماء؛ واستخلاصه باستخدام ‎Jue . ethyl acetate‏ ‎٠‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ مرتين بالماء» وجفف على ‎sodium sulfate‏ لامائي؛ وتم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ناتج تصفية تتابعية: ‎(ethyl acetate / cyclohexane‏ الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ‎Vo)‏ مجم). درجة حرارة الانصهار: 897/*م؛ 10145 (الطريقة أ) 1,99 دقيقة؛ ‎-MH" 516/518‏ ‎"H-NMR (CDCl;, 400 MHz): 7.60-7.40 (m, 6H), 6.45 (m, 1H), 5.00 ) 1H), 4.87 (m, Vo‏ ‎1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).‏ تم تحضير المركبات التالية باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال (7): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -2-methyl-N-‏ ‎((R)-2-propargyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏
(المركب ‎(QF‏ (باستخدام ‎propargyl bromide‏ كعامل ألكلة في الخطوة أ( ¢ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((R)-2-benzyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‏(المركب ‎(B4‏ (باستخدام ‎benzyl bromide‏ كعامل ‎ASH‏ في الخطوة أ)؛ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- | ©‏ ‎((R)-2-(2,2,2-trifluoroethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‏(المركب ‎(BS‏ (باستخدام ‎2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate‏ كعامل ألكلة في الخطوة أ)؛ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((S)-2-methyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide Yo‏ (المركب )2( (بدءًا من ‎((S)-cycloserine‏ ‏مثال (4): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((R)-2-ethyl-3-ox0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide | ٠‏ (المركب ‎(ST‏
و - الخطوة 00( : ‎((R)-2-ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ 9 ري ‎of J‏ ‎—A‏ ‏أذيب ‎can 7 ) (3-Oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ تم تحضيره من ‎cycloserine =(D)‏ كما هو موضح في 554-7 )50(4 ,2002 ‎(Chem.
Pharm.
Bull.‏ في ‎«(Je ٠١( acetonitrile ©‏ ثم أضيف ‎potassium iodide 5 (a> +,14) potassium carbonate‏ (175, جم) 5 ‎١1( bromoethane‏ جم). تم تسخين التفاعل تحت أشعة موجات دقيقة لمدة ساعة عند درجة حرارة تبلغ £ م. تمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ والماء. غسلت الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي ثم جففت على ‎sodium sulfate‏ أزيل المذيب في وسط مفرغ الهواء وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ناتج تصفية تتابعية: ‎(ethyl acetate / cyclohexane ٠‏ للحصول على : ‎((R)-2-ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون. 1.0148 (الطريقة أ) ‎٠,74‏ دقيقة:131 ‎MH'(-BOC)‏ . ‎MHz): 5.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),‏ 400 ,يل 00) ‎"H-NMR‏ ‎(m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (m, 3H). yo‏ 3.60 الخطوة (ب): ‎(R)-4-Amino-2-ethyl-isoxazolidin-3-one‏
‎H,N LA‏ ‎.CF,COOH‏ ‏0 ‏تمت إزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ كما هو موضح في المثال )7( الخطوة (ب) ¢ للحصول على ‎(trifluoroacetic acid salt)‏ عده-3-صنلنا20ه*1-180نيطا©-4-200100-2-(8)_والذي .تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. © الخطوة ‎(z)‏ : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((R)-2-ethyl-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‎Cl H 0‏ ‎CO‏ ‎O‏ 0 ‎Cl‏ ‎FF‏ ‏ثم إجراء الإقران ‎amide‏ كما هو موضح في المثال ()؛ الخطوة ‎(z)‏ للحصول على المركب ‎٠١‏ المذكور في العنوان في صورة مادة ‎"٠ ) ila‏ مجم) . درجة حرارة ‎J‏ لانصهار : ‎LCMS ¢ a ٠٠‏ (الطريقة أ) ‎7,٠5‏ دقيقة؛ 528/530 1-11. ‎"H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.60-7.40 (m, 6H), 6.45 (br s, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.85 (dt,‏ ‎1H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (m, 3H).‏ ثم تحضير المركبات التالية باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال ‎:)١(‏ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- Vo‏ ‎((R)-2-(2-methoxyethyl)-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏
(المركب ‎(QV‏ (باستخدام ‎2-bromo-1-methoxy-ethane‏ كعامل ألكلة في الخطوة أ( ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-‏ ‎((R)-2-butyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ f { ‏كعامل ألكلة في الخطوة‎ butyl bromide ‏(باستخدام‎ (A ‏(المركب‎ ‎4-[5-(3,4,5-Trichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- © ((R)-2-ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide ؛)ج١ ‏(المركب‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-4-bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2- ‎methyl-N-((R)-2-ethyl-3-ox0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide ‏(المركب "ج)؛‎ ٠ 4-[5-(3,5-Dichloro-4-bromo-phenyl)-5-trifluoromethy!-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2- methyl-N-((R)-2-ethyl-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide
Heb ‏(المركب‎ ‎4-[5-(3,5-trifluoromethyl-4-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3- ‎yl]-2-methyl-N-((R)-2-ethyl-3-o0xo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide Yo (C4 ‏(المركب‎ ‎4-[5-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -2-methyl-
- ١١...
N-((R)-2-ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide (C5 ‏(المركب‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- ‎((S)-2-ethyl-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide ‎(S)-cycloserine ‏(بدءًا من‎ (E2 ‏(المركب‎ ° :)*( ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- ‎((R)-2-(2-hydroxy-ethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide ‎(«1 ‏(المركب‎ ‏الخطوة (أ):‎ ٠ ((R)-2-(hydroxy-ethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester 9 ‏لم‎ ‏ا‎ Shan o 0 ‏تم تحضيره من‎ cea 7 ) (3-Oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏أذيب‎ ‏في‎ (Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4) 554—557 ‏كما هو موضح في‎ cycloserine =(D) potassium iodide s (a> +,714) potassium carbonate ‏ثم أضيف‎ «(ds ٠١( acetonitrile ٠ ‏جم). ثم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة‎ ٠,١ ١/( bromoethanol —Y ‏فل جم) و‎ 5( ‏والماء. غسلت الطبقة العضوية بالماء‎ ethyl acetate ‏لمدة ساعة. تمت تجزئة خليط التفاعل بين‎
A ‏أزيل المذيب في وسط مفرغ الهواء وتمت‎ . sodium sulfate ‏ومحلول ملحي ثم جففت على‎ ethyl / cyclohexane ‏المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ناتج تصفية تتابعية:‎
— \ ٠ \ — : ‏للحصول على‎ ( acetate ‏في صورةٌ‎ ((R)-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester . 1111 259 «digs ٠١5 (1 ‏مادة صلبة صفراء اللون. 10145 (الطريقة‎ 'H-NMR (CDCls, 400 MHz): 5.55 (br s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.20 (brs, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (m, 3H). © (R)-4-Amino-2-(2-hydroxyethyl)-isoxazolidin-3-one ‏الخطوة (ب):‎
Q
H, Nw Non .CF,COOH 0 : ‏الخطوة (ب) ‘ للحصول على‎ ‘ (Y) ‏كما هو موضح في المثال‎ BOC ‏تمت إزالة مجموعة الحماية‎ ‏والذي ثم‎ ¢ (R)-4-amino-2-(2-hydroxyethyl)-isoxazolidin-3-one (trifluoroacetic acid salt) ‏استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية.‎ | ٠ : (z) ‏الخطوة‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -2-methyl-N- ((R)-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide ‏ب‎ 7 ‏)م تل‎ I 0 0
Cl
FF
‎٠ 7 _‏ \ ب تم إجراء الإقران ‎amide‏ كما هو موضح في المثال ()؛ الخطوة (ج)؛ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ) ‎Y¢‏ مجم). درجة حرارة الانصهار : ‎LCMS ta” VA‏ (الطريقة أ) ‎«aia ٠,94‏ 544/550 1-11. مثال (1): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- ©‏ ‎((R)-2-(thietan-3-yl)-3-o0x0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‏(المركب ‎(B10‏ ‏الخطوة 0 ‎((R)-2-(thietan-3yl)-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎H 0‏ ‎Hoh‏ ‏0 ‎Cr‏ ‏أ ‎١‏ ‏تم تبريد محلول يحتوي على ‎(a> +,V4) triphenylphosphine‏ في ‎YY) THF‏ مل) في جو من ‎argon‏ إلى درجة حرارة تبلغ -١٠"م ‎٠‏ أضيف بالتقطير ‎DEAD) Diethylazodicarboxylate‏ © جم) متبوعًا بإضافة ثيتان -؟- ول )¢,+ ‎(3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic 5 (a>‏ ‎can +,YV) acid tert-butyl ester‏ تم تحضيره من (0)- ‎cycloserine‏ كما تم وصفه في ‎Chem.‏ ‎Bull. 2002, 50(4) 554-557 Vo‏ .«0ه). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ‎del‏ ثم تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ناتج تصفية تتابعية من ‎(ethyl acetate | cyclohexane‏ للحصول على المنتج
— ١. . ‏المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون ) ١ت مجم)‎ "H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.45 (q, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.50 ) 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). (R)-4-Amino-2-(thietan-3-yl)-isoxazolidin-3-one ‏الخطوة (ب):‎ 0
H , Ne N .CF,COOH Uk 0 0 ‏باستخدام المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) (7؛ مجم)؛ تمت إزالة مجموعة الحماية‎ ‏كما هو موضح في المثال ()؛ الخطوة )=( للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ BOC
M-H 175 dada ١.1١ ‏والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. 10745 (الطريقة أ)‎ ‏الخطوة (ج):‎ 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- Yo ((R)-2-(thietan-3-yl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide
Ci 1 9
Cy
CIT
Cl
FF
‏للحصول على المركب‎ ¢ (z) ‏كما هو موضح في المثال )7( ‘ الخطوة‎ amide ‏ثم إجراء إقران‎ ‏(الطريقة أ) 7,17 دقيقة؛‎ LOMS ‏مجم).‎ ٠١( ‏المذكور في العنوان في صورة راتنج أصفر اللون‎ -M-H 573/574 Yo
_ \ ٠ $ —
تم تحضير المركبات التالية باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال )7(
4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-
¢(B11 ‏(المركب‎ ((R)-2-(cyclobutyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide
4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- (B12 ‏(المركب‎ ((R)-2-(oxetan-3-yl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide ~~ ©
مثال (7) : طريقة عامة لتحضير المركبات التي يتناولها الاختراع على نحو متواز
‎oN‏ بم ‎ci \ cl \‏ 0 0 ‎Cl F OC 1 RX C F C 1‏ ‎FF N—R‏ اااغغ ا ‎FF NH‏ ‎cl 0 o KoCO,4 cl 6 0‏
‏إلى محلول يحتوي على :
‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N- ‎(DMF) ((R)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide (30 pmol) in N,N-dimethylformamide | ٠
‎٠ (Je +,0)‏ أضيف محلول يحتوي على ‎halogen alkyl‏ يد له الصيغة ‎YY) R-X‏ ميكرو ‎(Use‏
‎potassium carbonate ‏متبوعًا بإضافة‎ (Je +,¥) (DMF) dimethylformamide —N «N ‏في‎
‎٠ )‏ ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة؛ ليتبع ذلك
‏فصل خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ ثم استخدام هذه الطريقة لتحضير ‎de‏ من المركبات ‎Yo‏ (المركبات أرقام )3 1 ‎(B‏ إلى ‎(B29)‏ الواردة في الجدول (ب)) على نحو متواز .
‎(A) ‏مثال‎
‎4-[5-(3.5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -2-methyl-N-(2-
— 0« \ — ‎oxo-2lambda*4*-[1,2]oxathiolan-4-yl)-benzamide‏ ‏(المركب ‎(A2‏ . الخطوة 00( : ‎(R)-2-Oxo-2lambda*4*-[1,2]oxathiolan-4-ylamine trifluoroacetic acid salt‏ 0
ارا ‎CF,CO,H‏ ‏© أذيب ‎(2-Ox0-2lambda*4*-[1,2]oxathiolan-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ (تم تحضيره على ¥ خطوات من ‎Gy L-CYSTINE‏ ل 5408-5413 ,46 ,1981 ‎(J.
Org.
Chem.‏ ‎YEO)‏ مجم) في ‎dichloromethane‏ (8,/ مل) ومعالجته ب ‎trifluoroacetic acid‏ )¥1,+ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال اليل مع إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء للحصول على : ‎gills «(R)-2-Oxo-2lambda*4*-[1,2]oxathiolan-4-ylamine (trifluoroacetic acid salt) ٠‏ تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. ‎LCMS‏ (الطريقة ه) ‎١,٠١0‏ دقيقة؛ 122 ‎MAH‏ ‏الخطوة (ب): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -2-methyl-N-(2-‏ ‎oxo-2lambda*4*-[1,2]oxathiolan-4-yl)-benzamide‏ ‏0 ‎Cl 3‏ ‎Fy‏ ‏0 ‎FTF‏ 0 ‎F yo‏
‎١٠١.1 =‏ - أضيف ‎(Je +, + YY) oxalyl chloride‏ إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎Yau )‏ مجم) (تم تحضيره ‎Ga,‏ للطلب الدولي § ‎‘AYO /X ve‏ ( في ‎dichloromethane‏ ) ¥,\ © مل). بعد إضافة قطرتين من ل ‎(DMF) dimethylformamide —N‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على ‎acid chloride‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون؛ والتي تم استخدامها في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. إلى المحلول المحتوي على ‎dichloromethane acid chloride‏ © أضيف ‎triethylamine‏ ‎(Jo +, 0 VE)‏ متبوعًا بإضافة : ‎(R)-2-Oxo0-2lambda*4*-[1,2]oxathiolan-4-ylamine (trifluoroacetic acid salt) ٠‏ )24 مجم). تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافة الماء واستخلاص الخليط ‎clad ٠.‏ الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحى ¢ وثم تجفيفها (ه50:ة21) وتبخيرها. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عكسي الطور إلى الحصول على ‎١7‏ ‏مجم من خليط أول يتكون من مزدوجي تجاسم في صورة زيت؛ متبوعًا بالحصول على ‎YY‏ مجم ‎ge ٠5‏ خليط ثان يتكون من مزدوجي تجاسم آخرين في صورة زيت. الجزء ‎LEMS :)١(‏ (الطريقة و) ¢ + دقيقة؛ 519/521 ‎M-H‏ ‎"H-NMR (CDCls, 400 MHz): 7.56-7.47 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.99 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.70‏ 6.24-6.04 ‎(d, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.09 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 2.50 (s, 3H).‏
‎٠ 7 —‏ \ _— الجزء (7): ‎LCMS‏ (الطريقة) دقيقة؛ 519/521 ‎M-H‏ ‎"H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.58-7.39 (m, 6H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.62‏ ‎(d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).‏ مثال (5): ‎]-N-(2-ethyl-1,1- 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl ~~ ©‏ ‎dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-ylmethyl)-2-methyl-benzamide‏ ‏(المركب ‎(D1‏ ‏الخطوة 0( : ‎N-(3-Benzyloxy-2-hydroxy-propyl)-N-ethyl-methanesulfonamide‏ ‎OH‏ ‎°C‏ و ‎—S—N‏ ‏1 ‏0ن ‎٠‏ أضيف ‎١0 47( triethylamine‏ مل؛ ‎١.١‏ مكافئ) إلى خليط يتكون من (41 مجم؛ ‎٠,١‏ ‏مكافئ) و ‎cana 044) 2-benzyloxymethyloxirane‏ ؛ ‎٠,٠‏ ملي ‎(Use‏ تم تحضيره ‎Gy‏ ل ( .1 ‎(Am.
Chem.
Soc., 1996, 118, 7094-0‏ في ‎dioxane‏ لامائي ) ‎١‏ مل). تبع ذلك تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة تبلغ ‎fo‏ طوال اليل . ‎Bs‏ لأن التفاعل لم يكن ‎Safe‏ تم تسخينه إلى درجة حرارة تبلغ ١٠٠”م‏ لمدة © ساعات أخرى ‎Jal) ٠‏ التفاعل ‎(TLCY Gy‏ تم بعد ذلك إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate / cyclohexane‏ (بنسبة 7 ثم ‎)١/١‏ إلى
‎٠ A —_‏ \ — الحصول على ‎ATT‏ مجم ‎Y,3Y)‏ ملي مولء £37( 10145 (الطريقة ه) ‎٠,44‏ دقيقة؛ ‎M+H‏ ‏288. ‎'H-NMR (CDCl;, 400 MHz): 7.43-7.27 (m, SH), 4.57 (s, 2H), 4.11-3.90 (m, 1H), 3.62-‏ ‎(m, 2H), 3.43-3.20 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.14-1.33 (m, 3H).‏ 3.44 © الخطوة (ب): ‎4-Benzyloxymethyl-2-ethyl-isothiazolidine 1,1-dioxide‏ ‎a‏ ‏وح ‏ا 6 أضيف ‎٠١١ «a »4١( Benzenesulfonyl chloride‏ مكافئ) إلى محلول يحتوي على : ‎AYR ) N-(3-Benzyloxy-2-hydroxy-propyl)-N-ethyl-methanesulfonamide‏ مجم ‎7,١١‏ ‏ملي مول) في ‎«(Je ©,A) pyridine‏ ‎00٠‏ تبع ذلك تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة تبلغ 2°00 لمدة ‎Y¢‏ ساعة. أضيف ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وتكونت مادة مترسبة (ملح ‎pyridinium hydrochloride‏ ). تم ترشيح هذه المادة وتخفيف المادة المتبقية في ‎٠ ethyl acetate‏ بعد ذلك غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎١‏ مولار من 1101 مائي وماء ومحلول ‎CuSO,‏ ماني ومحلول ‎NaHCO;‏ مائي مشبع. تم بعد ذلك تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‎(NaSO4) phase ٠‏ وتبخيره. إلى محلول يحتوى على المادة المتبقية سابقة الذكر (7,11 ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏
‎١٠١.8! =‏ - لامائي في درجة حرارة تبلغ 78م أضيف ‎n-BuLi‏ )0,8 مل ‎Y,0‏ مكافئ). تبع ذلك السماح لخليط التفاعل بأن ‎lay‏ حتى يصل إلى صفرم وتم تقليبه لمدة ساعتين في درجة الحرارة المذكورة. تم إخماده بإضافة 111,01 مائي مشبع. تم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . غسلت ‎١‏ لأطوار العضوية المجمعة بمحلول ملحي ؛ وتم تجفيفها ‎(Na;S04)‏ وتبخيرها . © أدت النتقية بواسطة كروماتوجراف ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl / cyclohexane‏ ‎acetate‏ (بنسبة ‎(Y/Y‏ إلى الحصول على ‎YVE‏ مجم ‎٠,017(‏ ملي مولء 7240). ‎LCMS‏ ‏(الطريقة ه) 1,04 دقيقة؛ 270 11+11. ‎'H-NMR (CDCls, 400 MHz): 7.40-7.27 (m, SH), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.54 (dd, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.17-2.85 (m, SH), 1.22 (t, 3H).‏ 3.37-3.20 ‎Yo‏ ‏الخطوة (ج): ‎(2-Ethyl-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-yl)-methanol‏ ‏س0 ‏0 ‏تم تطهير خليط يتكون من ‎Yo) 4-Benzyloxymethyl-2-ethyl-isothiazolidine 1,1-dioxide‏ ‎\o‏ مجم) ‎٠١ A) Pd/C‏ مجم ‎٠,١‏ مكافئ) في ‎methanol‏ باستخدام ‎H,‏ وتم تركه تحت التقليب في جو من ‎H,‏ لمدة ‎Ye‏ ساعة.
‎١ . —‏ \ _— بعد أن أشار ‎LeMS‏ إلى اكتمال التفاعل؛ تم ترشيح خليط التفاعل خلال حشوة من السيليكا (مع الشطف باستخدام ‎(MeOH‏ تم تبخير ناتج الترشيح والحصول على ‎VY‏ مجم من الكحول المتوقع. كان الكحول ‎as‏ بما يكفي لاستخدامه كما هو في الخطوة التالية. ‎LCMS‏ (الطريقة 2( ‎M+H 170 «dads +,Y0‏ ‎'H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.8-3.70 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 4H), ©‏ ‎(m, 1H), 1.24 (t, 3H).‏ 2.94-2.78 الخطوة (د): ‎2-(2-Ethyl-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-ylmethyl)-isoindole-1,3-dione‏ ‏( ‎oN‏ ‏نود 02 0 ‎٠‏ إلى محلول خاضع للتقليب يحتوي على ‎VY) phthalimide‏ مجم؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎tetrahydrofuran‏ (5.5 مل) « أضيف ‎YYV) triphenylphosphine‏ مجم؛ ‎١‏ مكافئ) و ‎(2-Ethyl-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-yl)-methanol‏ ) 60 ملي مول). تم تبريد هذا المحلول حتى درجة الحرارة صفر"م لتتم إضافة ‎VA) diisopropylazodicarboxylate‏ ,+ مل؛ ‎١‏ مكافئ) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال عطلة نهاية ‎١ Ve‏ لأسبوع. بعد ذلك؛ تم تركيزه وتقليبه في ‎diethyl ether‏ )304 © ساعات. أزيلت المواد المتطايرة في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate | cyclohexane‏ (بنسبة ‎/١‏ ؟) إلى الحصول على ‎7١١‏ مجم ‎١88(‏ ملي مول؛
M+H 309 «dada ٠,40 ‏(الطريقة ه)‎ ©2415 .)4 "H-NMR ‏,بل20ط)‎ 400 MHz): 7.93-7.84 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.41-3.23 (m, 2H), 3.17-2.98 (m, 5H), 1.22 (t, 3H).
C-(2-Ethyl-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-yl)-methylamine :() ‏الخطوة‎ ‎0: N 07 ‏لل‎ ° : ‏إلى محلول يحتوي على‎ 2-(2-Ethyl-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-ylmethyl)-isoindole-1,3-dione +,¥10) hydrazine monohydrate ‏أضيف‎ « (Je £) EtOH ‏ملي مول) في‎ ١,85 cana YY) ‏صمغية بيضاء اللون. تم‎ sale ‏خليط التفاعل طوال اليل وتكونت‎ gla) ‏مكافئ). تم‎ Ea ‏ناتج الترشيح للحصول‎ pads (EtOH ‏ترشيح خليط التفاعل (مع الشطف عدة مرات باستخدام‎ ٠ .2,3-Dihydro-phthalazine-1,4-dione ‏من‎ 7٠١ ‏المتوقع ملوثًا بنسبة‎ amine ‏مجم من‎ AY ‏على‎ ‏تم استخدامه كما هو في الخطوة التالية.‎ "H-NMR (MeOD, 400 MHz): 3.52-3.36 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.26 (t, 3H). ‏الخطوة (و):‎ ١٠ 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3 -yl]-N-(2-ethyl-1,1- dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-ylmethyl)-2-methyl-benzamide
‎١١١ -‏ - 270 ‎F NH‏ ‎F‏ ‏رصنا © ‎F‏ ‎Cl Cl 0‏ أضيف ‎(de +, + YY) oxalyl chloride‏ إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ هه ) ‎Yeo‏ مجم) (تم تحضيره ‎Gig‏ للطلب الدولي ‎“AYO /¥ «ed‏ ( في ‎dichloromethane‏ ) يل مل). بعد إضافة قطرتين من ‎(DMF) dimethylformamide —N N‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على ‎acid chloride‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون؛ والتي تم استخدامها في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. إلى المحلول المحتوي على ‎dichloromethane acid chloride‏ ¢ أضيف ‎triethylamine‏ ‎٠‏ (037, مل) متبوعًا بإضافة : ‎(C-(2-Ethyl-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-4-yl)-methylamine‏ )£0 مجم). تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافة الماء واستخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ . عُسلت الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي وتم تجفيفها (ه18:50) وتبخيرها. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عكسي الطور إلى الحصول ‎Vo‏ على ‎VA‏ مجم من خليط يتكون من مزدوجي تجاسم في صورة زيت. ‎LCMS‏ (الطريقة د) ‎7,7١‏ ‎«dis‏ 578/580 11-11. ‎"H-NMR (CDCls, 400 MHz): 7.56-7.49 (m, 4 H), 7.47-7.40 (m, 2H), 6.23-6.32 (m, 1H),‏
= ١١٠١7 - 4.09 (d, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, SH), 2.47 (s, 3H), 1.23 (t, 3H). :)٠١( ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]- N-(2-ethyl- ¢ isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide ° (A3 ‏(المركب‎ : (0 ‏الخطوة‎ ‎2-[4-(2-Nitro-benzenesulfonylamino)-isoxazolidine-2-carbonyl]-benzoic acid methyl Ye ester 0 [l
AL
Ao 0
N—O 0 0 ae ‏مكافئ) إلى خليط يتكون من ؟١- هيدروكسي‎ +) da ١١ ) triethylamine ‏أضيف‎ ‎2-Bromomethyl-1-(2-nitro-benzenesulfonyl)- ‏جمء 1,5 ملي مول) و‎ ١ ¥) phthalimide
‎١١٠6 -‏ - ‎V7) aziridine‏ ملي مول؛ ‎١٠,١‏ مكافئ) (تم تحضيرزة ‎Gig‏ ل ,6 ,2008 ‎Org.
Biomol.
Chem.‏ 1902-1904( في ‎dioxane‏ لامائي )0,£ مل). تبع ذلك تسخين ‎bis‏ التفاعل حتى ‎dap‏ حرارة تبلغ ‎٠‏ "م طوال ‎Alle‏ نهاية الأسبوع. أضيف بعد ذلك ‎٠١١( triethylamine 5 (Je ¥,©) methanol‏ مل؛ ‎١‏ مكافئ) وتم تسخين خليط © التفاعل عند ٠*"م‏ لمدة ؛ ساعات أخرى. ‎cl]‏ المواد المتطايرة في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate | cyclohexane‏ (بنسبة ‎١/١‏ ثم 7/7) إلى الحصول على 7,47 مجم من المركب المذكور في العنوان (5,17 ملي مول» 7974). 10145 (الطريقة ه) ‎٠,05‏ دقيقة 435 ‎M+H‏ ‎"H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8.21-8.11 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.67 (m, 3H), 7.63- Yo‏ ‎(m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87-6.73 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H),‏ 7.56 ‎(m, 5H), 3.93-3.75 (m, 2H).‏ 4.22-3.95 الخطوة (ب) : ‎2-(4-Amino-isoxazolidine-2-carbonyl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎A‏ ‎N—O‏ ‏0 ‏0 ‏0 ‎Vo‏ .تمت معالجة محلول يحتوي على : ‎2-[4-(2-Nitro-benzenesulfonylamino)-isoxazolidine-2-carbonyl]-benzoic acid methyl‏
— مج \ \ — ‎ester‏ ‎cana You)‏ 67 ,+ ملي مول) 5 ‎٠,١ «Ja +, YO) PhSH‏ مكافئ) في ‎(Je Y,Y) acetonitrile‏ في جو من ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة بواسطة م12:00 ) 0 ‎٠,9 cana‏ مكافئ) . تحول خليط التفاعل إلى اللون الأصفر اللامع. تم ترك التفاعل تحت التقليب طوال اليل . عندما أشار ‎TLC‏ ‏© إلى استهلاك ‎sald)‏ البادئة بشكل تام؛ أزيلت المواد المتطايرة في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎dichloromethane‏ : ‎methanol‏ (بنسبة 4/) إلى الحصول على 85 مجم من ‎VE) dgidl amine‏ ,+ ملي مول؛ ‎LCMS .)4‏ (الطريقة ‎(a‏ 00,+ و ‎M+H 251 «Aida ٠,4١‏ ‎'H-NMR (CDCls, 400 MHz): 7.95 (d, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 4.17- Vo‏ ‎(m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.55 (m, 2H), 2.04-1.75 (m, 2H).‏ 3.92 الخطوة (ج): ‎2-(4-{4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3 -yl]-2-‏ ‎methyl-benzoylamino } -isoxazolidine-2-carbonyl)-benzoic acid methyl ester‏ 7-7 > 0 ‎F NH‏ 2 2 7 ‎F‏ ‎A, fe‏ ‎cl clo‏
‎1١١ -‏ - أضيف ‎(Je +, + TY) oxalyl chloride‏ إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎YY0)‏ مجم) (تم تحضيره ‎Gy‏ للطلب الدولي ‎+A+Yo./Y ed‏ ) في ‎V,1) dichloromethane‏ © مل). بعد إضافة قطرتين من ‎(DMF) dimethylformamide —N «(N‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على ‎acid chloride‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون؛ والتي تم استخدامها في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. إلى المحلول المحتوي على ‎acid chloride‏ في ‎٠ (Je ¥,Y) dichloromethane‏ أضيف : ‎(Jo +, +94) triethylamine ٠‏ متبوعًا بإضافة : ‎A °) 2-(4-Amino-isoxazolidine-2-carbonyl)-benzoic acid methyl ester‏ مجم) ‎٠‏ ثم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم ‎ales)‏ التفاعل بإضافة الماء واستخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ . عُسلت الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي؛ وتم تجفيفها (,118:50) وتبخيرها. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي مع التصفية ‎٠‏ التتابعية باستخدام ‎EtOAc / cyclohexane‏ (بنسبة ‎)١/١‏ إلى الحصول على ‎YAY‏ مجم من ‎amine‏ المتوقع في صورة خليط مزدوجات تجاسم (قابلة للفصل) ) اك ملي مول 6+ ‎Qe‏ %( . ‎LCMS‏ (الطريقة و ١١,؟‏ 4 ‎Y,V0‏ دقيقة 648/650 ‎-M-H‏ ‎"H-NMR (CDCl;, 400 MHz): 7.96 (d, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.60-‏
‎١١١ -‏ - ‎(m, 8H), 5.39-5.42 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.08 (d, 1H),‏ 7.42 ‎(m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).‏ 4.01-3.88 الخطوة (د): ‎4-(2-Nitro-benzenesulfonylamino)-isoxazolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ 0 0 ‎A‏ و لا ‎ol‏ ‏0 ‎N—O‏ ‎o=(‏ ‏0 ‏: 7 تم تعليق : ‎2-[4-(2-Nitro-benzenesulfonylamino)-isoxazolidine-2-carbonyl]-benzoic acid methyl‏ ‎ester‏ ‏(لا 1 جم؛ ¢ 11 ملي مول) في ‎٠١‏ مل ‎HCl‏ مائي 7 مولار) وثم إرجاع الخليط لمدة ‎EA‏ ‏ساعة. بعد ذلك؛ تم ترشيح الخليط وغسل المواد الصلبة بالماء. تبع ذلك تبخير ناتج الترشيح وتجفيفه تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية في 1-0:011. تم ترشيح المادة الصلبة وتبخير ناتج الترشيح. أستخدم ناتج الترشيح المذكور ‎IVY)‏ مجم) كما هو دون تنقية إضافية. 65 (الطريقة ‎٠,487 (a‏ و10 دقيقة؛ 274 11+11. تمت معالجة معلق يحتوي على المادة المتبقية سالفة الذكر في ‎Ye. ) MeCN‏ مل) بواسطة ‎Et;N‏ ‎£,Y Ja ©,17( ٠‏ مكافئ) وتحول خليط التفاعل إلى اللون الصافي. أضيف بعد ذلك 300:0
‎١١٠ -‏ - ‎aa 7,0(‏ 0,) مكافئ) وتم ترك خليط التفاعل تحت التقليب في جو من ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بإضافة الماء واستخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ ‏جففت نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (,50:ه21) وتم تبخيرها. ‎col‏ التنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate / cyclohexane‏ بنسبة )7/£( © إلى الحصول على 1,19 جم )07,£ ملي مولء 77/4). 10145 (الطريقة د) 1,156 دقيقة؛ ‎.M+Na 6‏ ‎"H-NMR (CDCl;, 400 MHz): 8.18-8.13 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 8.85-7.74 (m, 2H),‏ ‎(d, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.49 (dd, 1H), 1.49‏ 5.78 ‎(s, OH).‏ ‎٠‏ الخطوة )4(: ‎4-Amino-isoxazolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎NH,‏ ‎A‏ ‏— ‏تمت معالجة محلول يحتوي على : ‎4-(2-Nitro-benzenesulfonylamino)-isoxazolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ (144 ‎cane‏ 1,85 ملي مول) 5 ‎£Y) PRSH‏ ),+ ملء ‎١١‏ مكافئ) في ‎٠١( MeCN‏ مل) في جو من ‎argon | ٠‏ عند درجة حرارة الغرفة بواسطة ‎TAT ( K2CO3‏ مجمء؛ 1,0 مكافئ). تحول خليط التفاعل إلى اللون الأصفر اللامع. تم ترك التفاعل تحت التقليب طوال اليل . عندما أشار ‎TLC‏ إلى استهلاك المادة البادئة بشكل تام؛ أزيلت المواد المتطايرة في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية
- ١١ - : dichloromethane ‏بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام‎ ‏المذكور في‎ amine ‏مجم من‎ YY ‏ثم 7/4 ( إلى الحصول على‎ Saf Ye ‏(بنسبة‎ methanol .)797 ‏ملي مولء‎ VA) ‏العنوان‎ ‎"H-NMR (CDCl;, 400 MHz): 4.03-3.92 (m, 3H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 1.51 (s, 9H). © ‏الخطوة (و):‎ 4-{4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoylamino}-isoxazlidine-2-carboxylic acid tert-buty ester
S04
Oo N
F NH
F
LQ
Cl Cl ‏ب‎ ‎0 ‎= ‎: ‏إلى محلول يحتوي على‎ (Je +,Y +) oxalyl chloride ‏أضيف‎ ٠ 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3 -yl]-2-methyl- benzoic acid 1) dichloromethane ‏للطلب الدولي 4 ) في‎ Gy ‏مجم) (تم تحضيره‎ 4 ) ‏تم تقليب خليط التفاعل‎ (DMF) dimethylformamide —N «(N ‏مل). بعد إضافة قطرتين من‎ ‏ساعة.‎ YA ‏فى درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ٠
د ‎Y‏ \ — تم تركيز خليط التفاعل للحصول على ‎chloride‏ 8660 في صورةٍ مادة صلبة صفراء اللون؛ والتي تم استخدامها في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. إلى المحلول المحتوي ‎acid chloride‏ في ‎(Je VA) dichloromethane‏ أضيف ‎triethylamine‏ ‎(Jo +74)‏ متبوعًا بإضافة ‎4-Amino-isoxazolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎YY) ©‏ مجم). تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافة الماء واستخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ . غُسلت الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي؛ وتم تجفيفها (,118:50) وتبخيرها. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAc / cyclohexane‏ (بنسبة ‎)١/١‏ إلى الحصول على ‎VAY‏ مجم من ‎amine‏ المتوقع في صورة خليط من مزدوجات التجاسم. ‎(CDCl, 400 MHz): 7.60-7.48 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.23.6.15 (m, 1H), V+‏ 11-111 ‎(m, 1H), 4.20-3.94 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.48 (s, 3H),‏ 5.08-4.98 ‎(s, 9H).‏ 1.50 الخطوة (ز): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-‏ ‎isoxazolidin-4-yl-2-methyl-benzamide trifluoroacetic acid salt Yo‏ ‎N 0‏ ‎FAX,‏ ‎F‏ ‎A 5.‏ ف مله ‎cl cl H‏ 0 ‎F‏ ‎ot‏ ‎F‏
- ١17١ - إلى محلول يحتوي على : ‎4-{4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoylamino }-isoxazlidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎14M)‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول) في ‎«(ds V,V) dichloromethane‏ أضيف ‎trifluoroacetic acid‏ ‎Ja ١ 5( 8‏ 5 مكافئ). تحول خليط التفاعل في الحال إلى اللون الأسود ‎٠‏ تم ترك خليط التفاعل تحت التقليب لمدة 1 ساعات. أزيلت المواد المتطايرة في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol / ethyl acetate‏ (بنسبة ٠/صفر‏ ثم ‎)١/9‏ إلى الحصول على 47 مجم من المركب المتوقع في صورة خليط من مزدوجات التجاسم. ‎LCMS‏ (الطريقة ه) ‎«Aids ٠,57‏ 488/490 11+/1. : (2) ‏الخطوة‎ ٠ 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(2-ethyl- isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide
SO oN
F NH
= i A ©
Cl Cl ‏بم‎ ‎: ‏أذيب‎ ‎4-[5-(3 ,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N- Vo
‎١77 -‏ - ‎isoxazolidin-4-yl-2-methyl-benzamide trifluoroacetic acid‏ خام ‎VT)‏ ملي مول) في ‎+,A) MeOH‏ مل) ‎٠‏ أضيف بعد ذلك ‎«Jo +,+ 4+) acetaldehyde‏ ‎٠‏ مكافئ) عند درجة حرارة تبلغ صفرم في جو من ‎argon‏ ‏بعد التقليب لمدة ساعة عند صفر"م؛ أضيف ‎٠١( NaBH;ON‏ مجم؛ ¥ مكافئ). © ثم ترك خليط التفاعل تحت التقليب طوال عطلة نهاية ‎١‏ لأسبوع؛ ثم تم تبخيره. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎methanol‏ (بنسبة ١٠/صفر‏ إلى ‎)١/9‏ إلى الحصول على ‎Vio‏ مجم من المركب المتوقع في صورة خليط من مزدوجات التجاسم. ‎LCMS‏ (الطريقة »( ‎١7‏ دقيقة 516/518 ‎M+H‏ ‎"H-NMR (MeOD, 400 MHz): 7.70-7.53 (m, 5H), 7.52-7.37 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.83-3.62 (m, 1H), 3.29-2.52 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), Ye‏ 4.40-4.22 ‎(t, 3H).‏ 1.16
‎: ( ١١ ) ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[(2-oxido- ‎1,3,2-dioxathiolan-2-ium-4-yl)methyl]benzamide
‎(F5 ‏(المركب‎ ٠ : ‏الخطوة 0( : تحضير‎
- \YY - 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(2,3-dihydroxy- propyl)-2-methylbenzamide
OH cl , OH -N N
CIT
0 0 fF
F
: ‏مل) و‎ ٠,١ ) sulfuric acid ٠ ‏ثم تقليب محلول يحتوي على‎ 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(2,2-dimethyl- © [1,3]dioxolane-4-ylmethyl)-2-methylbenzamide ‏عند درجة حرارة تبلغ 76م لمدة ؛ ساعات. تم‎ (Ja 5 ١( methanol ‏جم؛ 1,9 ملي مول) في‎ ١( ‏مل)؛ ثم تم غسله بمحلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏تبخير المذيب وتخفيف الخليط الخام باستخدام‎ ‏مل مرتين) ثم بالماء )© مل). تم تجفيف‎ Y+)sodium hydrogencarbonate ‏مائي مشبع من‎ ‏وتركيزها في وسط مفرغ الهواء‎ sodium sulfate ‏نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة على‎ ٠ ‏حرارة‎ Aap ‏جم).‎ 6,70( Ala ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة‎
MH" 491 ‏(الطريقة ز) 7,15 دقيقة؛‎ LCMS ‏الانصهار: 448-/4"م.‎ "HNMR )00 400 MHz): 7.37-7.49 (m, 6H), 6.59 (t, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H). ‏الخطوة (ب): تحضير‎ Ve
- ١75 7- 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl}-2-methyl-N-[(2-oxido- 1,3,2-dioxathiolan-2-ium-4-yl)methyl]benzamide
0+ 5 0 ‎-N N‏ + 7( 0 ‎oF‏ كه ثم تبريد محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(2,3-dihydroxy- °‏ ‎propyl)-2-methylbenzamide‏ ‎١7 aaa ٠٠١(‏ ملي مول) في ‎(Ja ٠١( dichloromethane‏ حتى درجة ‎Shall‏ صفرام؛ وتمت معالجته باستخدام ‎+A) pyridine‏ ,+ مل ‎١‏ ملي مول) و ‎dichloromethane‏ )¥+,+ مل ‎٠,4‏ ‎٠‏ .ملي مول) وتقليبه لمدة 7 ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎«(Je ©+) dichloromethane‏ ومعادلته بواسطة ‎whe ١‏ من ‎hydrochloric acid‏ وغسله بالماء )+0 مل). تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها للحصول على المركب المذكور في العنوان ) “> مجم) فى صورة خليط من مزدوجات التجاسم . أدت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري إلى الحصول على مزدوج التجاسم ‎A) ١‏ ¥ مجم) ومزدوج التجاسم ¥ ‎١ A)‏ مجم) ¢ ‎Vo‏ مزدوج التجاسم ‎LCMS :١‏ (الطريقة ز) 5.07 دقيقة؛ 536 ‎MH"‏ ‎"HNMR (CDCls, 400 MHz): 7.37-7.50 (m, 6H), 6.26 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.79 (m,‏
- \Yo - 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
MH" 536 ‏دقيقة؛‎ £,)V ‏(الطريقة ز)‎ LEMS :Y ‏مزدوج التجاسم‎ "HNMR (CDCls, 400 MHz): 7.47-7.52 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). (VY) ‏مثال‎ 5
N-(2-Benzyl-isoxazolidin-5-ylmethyl)-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5- dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzamide (المركب ‎(F1‏ ‎٠‏ الخطوة 0( : ‎(2-Benzyl-isoxazolidin-5-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ 0 ‎N 0,‏ لا باتباع الطريقة الموضحة في 4685-4698 ,1999 ,55 ‎N-BOC- «ul (Tetrahedron‏ ‎ALLYLAMINE‏ ) ¥ جم) في ‎(Ja ١١٠ ) toluene‏ و ‎ethanol‏ )° ¢ مل)؛ ثم ‎Canal‏ ‎Y.V1) paraformaldehyde 5 «(a> Y,+©) benzylhydroxylamine hydrochloride‏ >( ‎V,4Y) triethylamine ys ٠‏ جم). تم ترك خليط التفاعل تحت التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم تم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء. خففت المادة المتبقية الناتجة في ‎ethyl‏
‎١77١ -‏ - ‎acetate‏ وتم فصل ملح ‎hydrochloride salt of triethylamine‏ بالترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ الهوا ء مع تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود ‎ethyl acetate)‏ ‎cyclohexane‏ بنسبة ‎)١ :١‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون ‎£,YY)‏ جم). 10148 (الطريقة و) ‎٠,57‏ دقيقة؛ 293 ‎MHH‏ ‏© الخطوة (ب): ‎C-(2-Benzyl-isoxazolidin-5-yl)-methylamine‏ ‎HN al‏ ‎N‏ ‎.CF3COOH‏ ‏تمت معالجة محلول يحتوي على ‎(2-benzyl-isoxazolidin-5-ylmethyl)-carbamic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ (الخطوة أ « © جم) في ‎V+) dichloromethane‏ مل) باستخدام ‎trifluoroacetic‏ ‎acid‏ )1,30 جم). تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة § ساعات ثم تم تركيزه في وسط ‎٠‏ - مفرغ الهواء للحصول على المنتج الخام المذكور في العنوان؛ والذي تم استخدامه ‎Bale‏ في الخطوة التالية. ‎LCMS‏ (الطريقة و) + ‎+,Y‏ دقيقة؛ 194 14111. الخطوة ‎(z)‏ : ‎N-(2-Benzyl-isoxazolidin-5-ylmethyl)-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-‏ ‎dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzamide‏ ‎Cl H‏ ‎-N N‏ ذل + ‎(AIH‏ ‎Cl © 0 N‏ ‎FE‏ ‎F ©‏
- ١١7 -
إلى محلول خاضع للتقليب يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎VV 0)‏ جم) (تم تحضيره ‎Ga,‏ للطلب الدولي ‎«AYO /X «ed‏ ( في ‎(Jae Y 0) acetonitrile‏
‎«(Je ٠.١ 4( triethylamine; ©‏ أضيف في جو من ‎«(a> ),1Y) nitrogen TBTU‏ و ‎C-(2-Benzyl-isoxazolidin-5-yl)-methylamine 5 (a> +,7A) AZAHOBT‏ (الخطوة بء ‎1١١‏ جم) . تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات؛ ثم تم إخماده بإضافة محلول ‎(Ale ammonium chloride‏ مشبع. تبع ذلك استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎٠»‏ وتجفيفه على ‎sodium sulfate‏ ؛ وترشيحه ثم تركيزه في وسط مفرغ الهواء. تمت تنقية المادة ‎٠‏ المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود ‎cyclohexane | ethyl acetate)‏ بنسبة ‎)١ :١‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ‎Te ) c‏ مجم) في صورة خليط من
‏مزدوجات التجاسم. 10148 (الطريقة و) ‎7,7١‏ دقيقة؛ 636/638 11+11.
‏تم تحضير المركب التالي باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال ) ‎(VY‏
‎N-(2-methyl-isoxazolidin-5-ylmethyl)-4-[ 5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5- dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzamide ١
‎(F2 ‏(المركب‎
‎¢ :) ١ 9 ‏مثال‎
‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[ 3-
‎YA -‏ - ‎oxo-2-ethyl-isoxazolidin-5-ylmethyl]-benzamide‏ ‏المركب ‎(F3)‏ . الخطوة 0 : ‎(3-Bromo-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎Br‏ ‏سس ‎N‏ ‎H 0‏ ‎N~( ~~‏ 0 © باتباع الطريقة الموضحة في 1975-1986 ,1990 ,46 ‎«Tetrahedron‏ أذيب ‎N-BOC-allylamine‏ ‎(p> VA)‏ في ‎ethyl acetate‏ وتمت معالجته باستخدام ‎¢,YA) sodium hydrogenocarbonate‏ ‎ dibromoformaldoxime 5 (aa‏ )00,¥ جم). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات 6 ثم تم صبه في ماء؛ واستخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ ¢ وتجفيف الطبقة العضوية على ‎sodium sulfate‏ وإزالة المذيب في وسط مفرغ الهوا ء. وهكذاء تم الحصول على المنتج الخام ‎٠‏ المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون ‎YT)‏ جم). ‎LEMS‏ (الطريقة 5( ‎٠,58‏ دقيقة؛ ‎.(M-BOC) M+H 179/181‏ الخطوة )<(: ‎(3-Oxo-isoxazolidin-5-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ 0 7" ب ‎o—{‏ ‏جه ‎N‏ ‏1 ‏باتباع الطريقة الموضحة في 1975-1986 ,1990 ,46 ‎(Tetrahedron‏ أذيب المنتج الخام الذي تم ‎٠‏ الحصول عليه في الخطوة (أ) )1,0 جم) في ‎THF‏ وتمت معالجته باستخدام ‎١‏ عياري من
-؟؟١‏ - ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎(de YO)‏ في وجود ‎tetrabutyl ammonium sulfate‏ (4 9 جم). بعد مضي ‎YE‏ ساعة من التقليب في درجة حرارة الغرفة؛ أضيف ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎١(‏ ‏عياري» ‎Bye (do © ٠‏ أخرى وتم تقليب خليط التفاعل لمدة £4 ساعة أخرى عند درجة حرارة تبلغ ٠م.‏ بعد ذلك؛ تم تبريد خليط التفاعل حتى اكتساب درجة حرارة الغرفة؛ وتم استخلاصه ° باستخدام ‎diethyl ether‏ » وضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للطبقة المائية إلى ‎١‏ بإضافة ؟ عياري من 1101. تبع ذلك استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎١ ethyl acetate‏ وتجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ ؛ وازالة المذيبات في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ‎cyclohexane [ethyl acetate‏ بنسبة ‎)١ :١‏ إلى الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون ) ‎YY.‏ مجم). ‎LCMS | ٠‏ (الطريقة و) ‎٠0١‏ دقيقة؛ 217 ‎MFH‏ ‎"HNMR (CDCls, 400 MHz): 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 1.50 (s, 9H).‏ 2.60 الخطوة ‎(2-Ethyl-3-oxo-isoxazolidin-5-ylmethyl)-carbamic acid tert-butyl ester : (z)‏ مر 2 ‎x‏ ‏~ "0 ‎H N H‏ ‎o + _‏ قب ‎pf‏ ‎N / N‏ ‎K,CO,, Ki N o‏ 2 ‎DMF, rt 0 ) >‏ 0 ‎Yo‏ ‏تمت ألكلة المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ب) )),+ جم) باستخدام ‎bromoethane‏ ؛
- ١. «(pe \ A) 0 ‏كما هو موضح في المثال ) ¢ 1ل الخطوة (أ)؛ للحصول على المنتج المؤلكل عند‎ "HNMR ‏,ريل02)‎ 400 MHz): 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.00 . ‏مجم)‎ 1 9 N ‏والمنتج المؤلكل عند‎ «(dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (t, 3H); "HNMR (CDCl, 400 MHz): 4.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, 3H). © 5-Aminomethyl-2-ethyl-isoxazolidin-3-one ‏الخطوة (د):‎
ON a N .CF3COOH 0 ‏تمت معالجة محلول يحتوي على المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ج) في‎ ‏جم). تم تقليب المحلول في‎ +, 0) trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ (Je Y) dichloromethane ‏الهواء للحصول على المنتج الخام‎ Erie ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم تم تركيزه في وسط‎ ٠
CIA ‏(الطريقة و)‎ 10145 Al ‏المذكور في العنوان» والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة‎ .11111 145 ‏دقيقة؛‎ ‏الخطوة (ه):‎ 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[3- oxo-2-ethyl-isoxazolidin-5-ylmethyl]-benzamide yo
Cl H ‏ل 676 10 بن ضبن‎ 0 O. 0
N
Cl
FTF J
‎١7١ -‏ - تم إقران : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎(a> +.)‏ (تم تحضيره ‎Gy‏ للطلب الدولي ‎+AYO [Yer‏ ) مع ‎amine‏ الذي تم الحصول © عليه في الخطوة )3( ) 0 جم) » كما ثم توضيحه في المثال ) ‎VY‏ ( الخطوة ‎(z)‏ ¢ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون بيج ) + مجم؛ خليط من مزدوجات التجاسم) ‎٠.‏ 10145 (الطريقة و) 1,7 دقيقة؛ 542/544 ‎MAH‏ تم تحضير المركب التالي باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال 9 ‎١‏ ( : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[ 3-‏ ‎oxo-2-(1,1,1-trifluoroethyl)-isoxazolidin-5-ylmethyl]-benzamide ٠١‏ (المركب ‎(F4‏ .
‎:)١٠( ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-[2-(4- ‎methoxy-phenyl)-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-5-ylmethyl]-2-methyl- ‎benzamide Vo
‎(Fé ‏(المركب‎ ‎2-Nitrilo-ethanesulfonic acid (4-methoxy-phenyl)-amid : (0 ‏الخطوة‎
‎١١7 -‏ - ‎of‏ ‏7/ ‏0 ‏© > إلى محلول يحتوي على ‎V,40) para-anisidine‏ جم) في ‎(Je YO) acetonitrile‏ في درجة حرارة تبلغ ١1م‏ في جو من ‎argon‏ ¢ أضيف ‎(a> V,Y©) pyridine‏ ثم ‎cyanomethanesulfonyl‏ ‎Y) chloride‏ جم) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم صب خليط © التفاعل في ‎5٠0‏ مل ماء وتم تحويل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى قاعدي بإضافة ‎١‏ عياري من ‎sodium hydroxide‏ مائي. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎«ethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎sodium sulfate‏ ؛ ثم تم تركيزها في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ‎cyclohexane / ethyl acetate‏ بنسبة ‎)١ :١‏ إلى الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة برتقالية اللون )090 مجم). ‎'HNMR (CDCls, 400 MHz): 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.70 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 ٠ |‏ ‎(s, 3H).‏ الخطوة (ب): ‎2-(4-Methoxy-phenyl)-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidine-5-carbonitrile‏ ‏\ ‎ZN‏ بل - ‎a‏ ‎٠‏ إلى محلول يحتوي على المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة )1( )009 جم) في ‎٠ (Je €+) dimethylformamide‏ أضيف ‎١١( potassium carbonate‏ جم). تبع ذلك إضافة محلول يحتوي على ‎(aa +,09 ) 1,2-dibromoethane‏ في ‎(Je YO) dimethylformamide‏ قطرة
- ١ قطرة عند درجة حرارة تبلغ ©#"م. تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ £00 لمدة ساعتين؛ ثم تم تبريده حتى اكتساب درجة حرارة ‎Abad)‏ وصبه في ‎١5‏ مل ‎cole‏ واضافة ؟ عياري من ‎hydrochloric acid‏ مائي إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ الحمضي. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ ؛ وغسل الطبقات العضوية المجمعة مرتين باستخدام ‎LY‏ من ‎Sle hydrochloric acid ©‏ ¢ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ ¢ وتركيزها في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ‎cyclohexane | ethyl acetate‏ بنسبة ‎:١‏ ؟) إلى . (pe 7٠ ) ‏الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون بيج‎ "HNMR (CDCls, 400 MHz): 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), (m, 1H), 3.70- 3.90 (m, SH), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H).
Ye
H(z) ‏الخطوة‎ ‎[2-(4-Methoxy-phenyl)-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-5-ylmethyl]-carbamic acid tert-butyl ester
A
‏مر مي رصا‎
Ss 0-7
Yo إلى محلول تبلغ درجة حرارته صفرأم يحتوي على المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ب)
‎١74 -‏ - )+ © مجم) في ‎Yo) methanol‏ مل) ¢ أضيف ‎A+Y) di-tert-butyldicarbonate‏ مجم) ‎chloride‏ ‎hexahydrate‏ )+4 مجم). أضيف ‎Sodium borohydride‏ )£94 مجم) على أجزاء. تم ترك خليط التفاعل تحت التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. أضيف داي ‎ethyl‏ ين تراي أمين ) ‎٠٠‏ مجم)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 70 دقيقة في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت ‎aly)‏ ‏© المذيب في وسط مفرغ الهواء.
‏تم تخفيف المادة المتبقية الصلبة الأرجوانية في ‎ethyl acetate‏ ثم ‎clue‏ باستخدام بيكرونات ‎hydrogen‏ مشبعة مائية. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ © وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ الهواء. أدت التنقية باستخدام ‎Combi Flash200‏ إلى الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت بني
‎٠‏ غير نقي ‎Av)‏ مجم)؛ والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية.
‏الخطوة (د):
‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-[2-(4- ‎methoxy-phenyl)-1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-5-ylmethyl]-2-methyl- Yo benzamide
‎Yo -‏ - ‎Ci‏ ‎N‏ - ‎Pe‏ ‏25 © ا 070 ‎Cl 0‏ ‎a 0‏ _ 0 تم نزع حماية المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ‎q¢ ) (z)‏ مجم) واقرانه مع : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎(an +,VY¥0) ©‏ (تم تحضيره ‎ly‏ للطلب الدولي ‎AYO [Trad‏ )؛ كما هو موضح في المثال ()؛ الخطوتين (ب) و(ج)؛ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بنية اللون (5 1 مجم) ‎LCMS ٠‏ (الخطوة و ‎7,١7‏ دقيقة 654/655 ‎.M-H‏ ‏تم تحضير المركب التالي باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال ‎:)١4(‏ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid Ve‏ (المركب ‎(F7‏
‏مثال ‎(Veo)‏ : تحضير أيزومرات نقية تشاكليًا من : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-(2-‏ ‎ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏
‎: ‏تم فصل‎ Yo
‎١71 -‏ - ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid‏ ‎YO)‏ ,+ جم) (تم تحضيره وفقًا للطلب الدولي ‎(+A Yo [Yee dq‏ من خلال ‎HPLC‏ تحضيري كيرالي الطور (عمود ‎«CHIRALPAK® AD-H‏ © ميكرو_متر؛ الطور المتحرك: ‎٠١/8١‏ ‎Diethylamine ZY + Carbon Dioxide/Ethanol ©‏ ؛ معدل التدفق: ‎٠١١‏ مل/دقيقة؛ الرصد: ‎YY‏ نانو ‎jie‏ ¢ درجة الحرارة: ‎¢7Y0‏ ضغط الخروج: ‎١5٠١‏ بار) للحصول على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(S)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoic acid (op +51.43°) and 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(R)-trifluoromethyl-4,5-‏ ‎dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic‏ ‎٠‏ (ده - 40 ‎(C0),‏ أدى إقران الأميد مع : ‎¢«(R)-4-Amino-2-ethyl-isoxazolidin-3-one and (S)-4-Amino-2-ethyl-isoxazolidin-3-one‏ باستخدام الطريقة الموضحة في المثال ("١)؛‏ الخطوة (ج)؛ إلى الحصول على ؛ أيزومرات من ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-(2- Yo‏ ‎ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(S)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎N-((R)-2-ethyl-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‏(المركب 61): ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة ح)؛ زمن الاحتجاز: ‎7٠,٠١‏ دقيقة؛ النقاء: ‎JAY‏ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(R)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- |. ٠‏
- YY -
N-((R)-2-ethyl-3-oxo0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide(Compound G2):
JAY ‏دقيقة؛ النقاء:‎ ١5,79 ‏كيرالي (الطريقة ح)؛ زمن الاحتجاز:‎ HPLC 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(S)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-
N-((S)-2-ethyl-3-ox0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide © (المركب ‎HPLC (G3‏ كيرالي (الطريقة ح)؛ زمن الاحتجاز: ‎٠,١١‏ ؟ دقيقة؛ النقاء: ‎JAY‏ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(R)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎N-((S)-2-ethyl-3-0x0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ (المركب ‎HPLC (G4‏ كيرالي (الطريقة ح)؛ زمن الاحتجاز: ‎١7,097‏ دقيقة؛ النقاء: ‎JA‏ :) ١ 1) ‏مثال‎ ‎4-[(S)-5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-[(R)-2- Ve (2,2-difluoro-ethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl]-2-methyl-benzamide (G6 ‏(المركب‎ ‎Cl 0 0 (OA I : 0 ٍِ 0 2 58 07 'N F
Ci
F T F ‏نما‎ ‎F ‏الخطوة (أ):‎
- AYA - [(R)-2-(2,2-Difluoro-ethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl]-carbamic acid tert-butyl ester 0 F
N LA A o=( F o © : ‏تمت ألكلة‎ off) ‏كما تم توضيحه في المثال (؛)؛ الخطوة‎ : ‏جم) باستخدام‎ ٠ ) (3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏جم) للحصول على المنتج المذكور في‎ +,¥0) 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate © 'H-NMR (CDCls, 400 MHz): 6.05 ‏مجم)؛‎ Y¥A) ‏العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏,1)؛ مع المنتج‎ 1H), 5.10 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.35 (dt, 2H), 4.20 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H) 'H-NMR (CDCls, 400 MHz): 5.95 (tt, 1H), 4.80 (m, 1H), : ‏مجم)‎ VV) O ‏المؤلكل عند‎ .4.60 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 3H), 1.50 (s, 9H) (R)-4-Amino-2-(2,2-difluoroethyl)-isoxazolidin-3-one ‏الخطوة (ب):‎ ٠ 0 F
HN NA
.CF,COOH 0 ‏كما هو موضح في المثال (4)؛ الخطوة (ب)؛ للحصول على‎ BOC ‏الحماية‎ de gana ‏تمت إزالة‎ ‏والذي‎ «( trifluoroacetic acid ‏(ملح‎ (R)-4-amino-2-(2,2-difluoroethyl)-isoxazolidin-3-one ‏في الخطوة التالية.‎ pale ‏تم استخدامه‎ : (z) ‏الخطوة‎ ٠
- Ya - 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-(S)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-
N-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide
Cl 0 F _ N N [TIE \ ‏مول حب‎ : o 0
Cl FTE
F
: ‏باستخدام‎ amide ‏تم إجراء الإقران‎ 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-(S)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- © benzoic acid ‏ثم‎ (z) ‏الخطوة‎ 1 ١" ) ‏كما هو موضح في المثال‎ 10 ١ 5( ‏للمثال‎ Ga, ‏و6 جم ثم تحضيره‎ Y ‏(لا‎ ‏مجم) . درجة‎ Yo A) ‏الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎
M+H 564/566 «aida 7,٠5 ‏(الطريقة و)‎ LCMS ay A=VYY : ‏حرارة الاتصهار‎ (0) ‏تم تحضير المركب التالي باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال‎ Ye 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-(S)-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-2-methyl-
N-((R)-2-(2,2-difluoroethyl)-3-ox0-isoxazolidin-4-yl)-benzamide (G5 ‏(المركب‎ ‎:) ١ ‏مثال (لا‎ 6-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-4-methyl-N- Vo [(R)-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-isoxazolidin-4-yl]-nicotinamide (06 ‏(المركب‎ iE 5-Bromo-2-iodo-4-methyl-pyridine :(f) ‏الخطوة‎ ‎I Nx (Je £4) acetonitrile ‏في‎ (aa Y) 2,5-dibromo-4-methylpyridine ‏إلى محلول يحتوي على‎ acetyl ‏جم) ثم‎ ,8( sodium iodide ‏؛ أضيف‎ argon ‏في درجة حرارة الغرفة في جو من‎ ‏جم). بعد ؟ ساعات من التقليب في درجة حرارة الغرفة؛ تم فصل المادة الصلبة‎ +E) chloride ©
البيضاء بالترشيح وتمت معادلة ناتج الترشيح باستخدام محلول مشبع مائي من ‎sodium‏ sodium sulfate ‏على‎ organic phase ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ . hydrogenocarbonate
وتركيزه في وسط مفرغ الهواء. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام
‎(cyclohexane / ethyl acetate‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ‎Ve‏ بنية اللون (4 ‎Yoo‏ جم).
‎"H-NMR (CDCls, 400 MHz): 8.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
‏الخطرة (ب): ‎5-Bromo-4-methyl-pyridine-2-carbaldehyde‏
‎0 ‎H | NS 2 Br
‏في دورق مجفف بالفرن؛ أذيب المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة )7( (197,؛ جم) في ‎YY) tetrahydrofuran VO‏ مل). تم تبريد المحلول حتى درجة ‎Bla‏ تبلغ -5٠”م؛‏ ثم ‎Canal‏
‎١٠١ (Ja ١7 ) isopropyl magnesium bromide‏ محلول في ‎(THF‏ بالتقطير بمعدل يحافظ
‏على درجة الحرارة الداخلية بين 0 2% و١٠”م.‏ تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المذكورة لمدة
‏ساعة؛ ثم أضيف ‎dimethylformamide‏ لامائي ‎(do V,A)‏ بمعدل يحافظ على الحرارة الداخلية
‏أقل من صفر"م. تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعة؛ ثم تم صبه في ماء
‎١61 -‏ - واستخلاصه باستخدام ‎diethyl ether‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرخ الهواء. تم استخدام منتج ع2106:70_الخام المذكور في العنوان (7,4 جم؛ في صورة مادة صلبة بنية اللون) كما هو في الخطوة التالية. الخطوة (ج): ‎5-Bromo-4-methyl-pyridine-2-carbaldehyde oxime‏ ‎HO.‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎H | ~~‏ ‎ge )‏ © إلى محلول يحتوي على المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة (ب) ) رضي جم) في ‎EtOH‏ ‎(Jeo EV,0)‏ وماء ‎(de YY)‏ أضيف ‎(a ٠4( hydroxylamine hydrochloride‏ وأسيتات صوديوم (1,5 جم). تم تقليب التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة. تم فصل المادة الصلبة البيضاء بالترشيح وتركيز المحلول في وسط مفرغ الهوا ء للحصول على المنتج الخام ‎Yo‏ المذكور في العنوان ‎,١(‏ جم؛ في صورة مادة صلبة بيضاء)؛ والذي ثم استخدامه مباشرةٌ في الخطوة التالية. ‎LCMS‏ (الطريقة و) 4+ ,¥ ‎MH 564/566 «aida‏ الطريقة )3( : ‎5-Bromo-2-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-4-‏ ‎methyl-pyridine‏ ‎N=—‏ لان ‎F‏ ‎F > Br‏ ‎Cl Cl Vo‏
‎١67 -‏ - إلى محلول يحتوي على المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ج) ‎YY)‏ جم) في ‎«(Je 7 4( dimethylformamide‏ أضيف ‎(aa 1,4( N-chlorosuccinimide‏ على ثلاث دفعات في درجة حرارة الغرفة في جو من ‎argon‏ . تم ترك خليط التفاعل تحت التقليب طوال اليل في درجة حرارة الغرفة ثم أضيف محلول يحتوي على ) ‎can Y,V‏ ثم تحضيره كما هو موضح في © الطلب الدولي رقم ‎)٠٠٠8/080786‏ في ‎DMF‏ )1 مل) متبوعًا بإضافة ‎1,£Y) triethylamine‏ ‎(Ja‏ في ‎٠( DMF‏ مل). تم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تم صبه في ‎slo‏ ‏مثلج . ترسبثت مادة صلبة بيضا ع اللون ثم ترشيحها وغسلها بالما ع وتجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المذكور في العنوان (54,1 جم). ‎"H-NMR (CDCl, 400 MHz): 8.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.20‏ ‎(d, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), Ve‏ الخطوة (ه): ‎6-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-4-methyl-‏ ‎nicotinic acid‏ ‎F —N N— OH‏ ‎Fd " “ ©‏ 0 ‎Cl Cl‏ ‎Yo‏ في دورق سعة ‎٠٠١‏ مل + ثم شحن ‎YA) palladium acetate 4 « (Ja qe ) n-butanol‏ مجم) 6و ‎n-butyl-diadamantylphosphine‏ ) 746" مجم) ‎٠‏ تبع ذلك إضافة ‎tetramethylendiamine‏ ‎(Je ,57(‏ 3
- VEY - 5-bromo-2-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-4- methyl-pyridine
) د إلا جم؛ ثم الحصول عليه كما هو موضح في الخطوة د( . تم إجراء التفاعل في جو من أول أكسيد الكربون عند ضغط يبلغ 10 بار في درجة حرارة الغرفة © لمدة ‎٠0‏ دقيقة. بعد ذلك؛ تم تخفيف خليط التفاعل في ‎toluene‏ وترشيح المعلق على سيلايت وغسله باستخدام ‎toluene‏ . أزيل المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على زيت أحمر اللون. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام ‎(cyclohexane 5 ethyl acetate‏ للحصول على ‎butyl ester‏ الخاص بالمنتج المذكور في العنوان في صورة سائل (7,40 جم). ‎MHz): 9.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.35‏ 400 ,يل20ط) ‎"H-NMR‏ ‎(t, 2H), 4.25 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.80 (q, 2H9, 1.50 (q, 2H), 1.00 (t, 3H). Ve‏ تمت إذابة الإستر المذكور في ‎٠» (Je A) tetrahydrofuran‏ وأضيف ‎+,0A) sodium hydroxide‏ جم) في ‎(do A) methanol‏ وماء )171 مل) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتحميضه باستخدام ‎١‏ عياري من ‎hydrochloric acid‏ . ‎Ye‏ ثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎sodium sulfate‏ ثم تركيزه في وسط مفرغ الهواء. ثم سحق المادة المتبقية في ‎heptane‏ وترشيحها للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون بيج )¥ جم). ‎LCMS‏ ‏(الطريقة و) ‎7,١7‏ دقيقة؛ 419/421 ‎-M+H‏
‎١46 -‏ - الخطوة )3( : ‎6-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -4-methyl-N-‏ ‎[(R)-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-isoxazolidin-4-yl]-nicotinamide‏ ‎Cl‏ ‎H‏ ‏سل ب ‎N,‏ 7 0 ‎“٠ To‏ ع يركو ‎N‏ 0 ‎FF LF‏ ‎F‏ ‏© تم الحصول على المركب المذكور في العنوان عن طريق إقران الحمض الكربوكسيلي ‎carboxylic‏ ‏420 الذي تم الحصول عليه في الخطوة )4( (5 ‎٠,١‏ جم) مع : ‎(R)-4-Amino-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-isoxazolidin-3-one‏ )+ )+ جمء_ تم الحصول عليه كما هو موضح في المثال )9( لتحضير المركب ‎((BS)‏ كما هو موضح في المثال ) ‎١"‏ 1 الخطوة )2( ‎٠٠١‏ ثم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضا عِ اللون ‎A)‏ $ مجم) . درجة حرارة الانصهار: ‎LCMS .p°00-0Y‏ (الطريقة و) ‎M+H 583/585 «dada 7,١١‏ تم تحضير المركب التالي باستخدام طريقة مماثلة ‎SM‏ الموضحة في المثال ‎(VY)‏ ‎6-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-4-methyl-N-‏ ‎[(R)-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-isoxazolidin-4-yl]-nicotinamide (compound C7).‏ ‎١‏ (المركب ‎(C7‏ .
دم $ \ _— ‎ON‏ ج 2 تي ‎Re‏ ‎Apt + HN Cl BOP-CI AAR‏ - ‎SP 0 “RE Hunig's base R a A pe‏ .م ‎A‏ 0 0 ‎(11h) (11h) (Ih) 0‏ إلى محلول يحتوي على ‎benzoic acid‏ له الصيغة ‎٠١( (Ih)‏ ميكرو مول) في : ‎(de +, 8) (DMA) N,N-dimethylacetamide‏ أضيف على نحو متتابع محلول أمين له الصيغة (ط1) ‎Y1)‏ ميكرو مول) في ‎«(Je +t) (DMA) NN-dimethylacetamide‏ وداي أيزو بروبيل ‎ethyl ©‏ أمين (قاعدة ‎+,+Y) (Hunig‏ مل) ومحلول ‎diisopropylethylamine (Hunig's Base)‏ ‎٠١7(‏ مجم) في ‎+,Y) NN-dimethylacetamide‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ 0٠م‏ لمدة ‎١‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل واعادة إذابة الخليط الخام في ‎acetonitrile‏ ‎NN-dimethylacetamide‏ (بنسبة 4: ‎(Je +A) )١‏ وتنقيته بواسطة ©1101.0. تم استخدام هذه الطريقة لتحضير عدد من المركبات (المركبات من رقم (111) إلى ‎(H26)‏ الواردة في الجدول (ح)) ‎٠‏ على نحو متواز. تم الحصول على الأحماض الكربوكسيلية البادئة المستخدمة لتحضير مركبات الجدول (ح) كما هو موضح في الأمثلة من ‎)١9(‏ إلى ‎(TY)‏ ‏مثال ) 5 ( : ‎2-Methyl-4-[5-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-‏ ‎yl]-benzoic acid yo‏
‎Ven -‏ - ‎F —N OH‏ 330 ‎F 0‏ 0 ‎F‏ ل ‎F‏ ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال ) ‎(V4‏ ‏مثال ‎:)٠١(‏ ‎6-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎nicotinic acid ©‏ ‎oN N= OH‏ ع ‎F >‏ 34 ‎Cl Cl‏ تم تحضير هذا المركب من ‎2,5-dibromo-6-methyl-pyridine‏ باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال (7١)؛‏ الخطوات من (أ) إلى (ه). مثال ) ‎١‏ ز): ‎8-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-quinoline-5- Vo‏ ‎carboxylic acid‏ ‎N‏ ‏/_\ ‎SC‏ ‎F 0‏ ‎Cl‏ © 0
‎١4 -‏ - تم تحضير المنتج المذكور في العنوان من ‎5-bromo-quinoline-8-carbaldehyde‏ باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال (7١)؛‏ الخطوات من (ج) إلى (ه). تم تحضير ‎5-Bromo-quinoline-8-carbaldehyde‏ كما يلي : الخطوة 0 : ‎5-Bromo-8-methyl-quinoline‏ ‏{ ‎Br‏ ‎o‏ ‏تم تسخين محلول يحتوي على ‎(a> V,£¢) 5-Bromo-2-methylaniline‏ و ‎glycerol‏ (4 ,ا ‎«(ax‏ ‎nitro‏ بنزين )9,£ ‎(a‏ في 7975 ‎Yo) sulfuric acid‏ مل) عند درجة حرارة تبلغ ١95٠م‏ لمدة ؟ ساعات. تم تبريد المحلول حتى درجة الحرارة صفر"م ثم تمت معادلته بحرص باستخدام ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ مائي. تحول خليط التفاعل إلى مادة صمغية داكنة اللون وتم تخفيفها بالماء ‎٠‏ واستخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي؛ ليعقب ذلك تجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ ؛ ثم إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود (باستخدام 0100100060806 ) للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة )1 جم). ‎"H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.91 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.4‏ ‎(m, 1H), 2.72 (s, 3H). Vo‏ الخطوة (ب) ‎5-Bromo-8-dibromomethyl-quinoline‏
- م40١‏ - ‎N‏ ‏\ ‎Br‏ 1 ‎Br‏ ‎Br‏ ‏تم ‎cha)‏ معالجة شقية باستخدام طريقة قياسية من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة )7( (4,؛ ‎(pa‏ و ‎(a> ,1( N-bromo-succinimide‏ في ‎(de Ye +) tetrachloromethane‏ عند درجة حرارة الإرجاع ‎١١ Bad‏ ساعة في وجود فوق ‎Y £0) dibenzoyl peroxide‏ مجم). في نهاية © التفاعل؛ تم فصل سكسينيميد بالترشيح؛ وازالة المذيب في وسط مفرغ الهواء» واستخدام المنتج الخام كما هو في الخطوة التالية. 'H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.90 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.106, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45(m, 1H).
S-Bromo-quinoline-8-carbaldehyde © : (z) ‏الخطوة‎
N
‏أل‎ ‎Br ‎0 ١ تم إجراء ‎Jad‏ مائي لمركب ‎dibromo‏ و الذي تم الحصول عليه باستخدام الطريقة الموضحة في الخطوة (ب) (9 جم) في ‎(Je VTA) acetone‏ وماء ‎(de YY)‏ في وجود نيترات الفضة (49,97 جم) في الظلام عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم فصل أملاح الفضة بالترشيح من خلال وسادة سيلايت. تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام ‎You) ethyl acetate‏ مل)؛ ونقله إلى قمع ‎VO‏ فصل؛ وغسله على نحو متتابع باستخدام ‎Sle sodium sulphate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ مل)؛ وماء )¥ ‎x‏ ‎٠‏ مل) ومحلول ملحي )04 ‎(Je‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎sodium sulfate‏ ¢
‎١28 -‏ - وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المذكور في العنوان (760,؟ جم) في صورة مادة صلبة صفراء اللون . ‎'{-NMR (CDCls, 400 MHz) 11.4 (s, 1H, CHO) 9.05 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.15 (d,‏ ‎1H), 8.0 (d, 1H), 7.60 (m, 1H)‏ ‎(YY) Jie © 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-pyridine-2- carboxylic acid ‎F —N —N OH ‏رهز لك‎
F 0
Cl Cl ‏باستخدام‎ 5-formyl-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester ‏تم تحضير هذا المركب من‎ : ‏تخليق‎ LY eed eA Yo ‏التخليق القياسي الموضح في الطلب الدولي رقم‎ ٠ ‎formyl ‏من خلال إجراء معالجة اختزالية ب‎ 5-Formyl-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester ‏باستخدام الظروف الموضحة في‎ S-bromo-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester ‏ل‎ ‎.Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(1), 154-158 :) 9 ‏مثال‎
‎OF —‏ \ — ‎2-Cyclopropyl-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-‏ ‎yl]-benzoic acid‏ > ‎OH‏ لام ع ‎FO‏ ‎F 0‏ ‎cl‏ ل ‎cl‏ ‏تم تحضير هذا الحمض من : ‎methyl ester of 2-bromo-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- °‏ ‎isoxazol-3-yl]-benzoic acid‏ (مثال ل ‎(Y‏ كما يلي: أضيف بالتتابع محلول يحتوي على ‎+,1Y) cyclopropyl boronic acid‏ جم)؛ و ‎2-bromo-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-‏ ‎benzoic acid methyl ester ٠١‏ ‎YY +) Bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride 5 «(aa ¥)‏ مجم) إلى ‎toluene‏ منزوع الغاز ‎FA)‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 70 دقيقة في درجة حرارة الغرفة ثم أضيف ‎Y‏ ‏عياري من محلول ‎potassium phosphate‏ مائي منزوع الغاز ‎(Ja V)‏ وتم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة تبلغ ١٠٠"م‏ طوال اليل . تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Hyflo‏ وتركيز المحلول ‎Yo‏ الناتج فى وسط مفرغ الهوا ع للحصول على زيث أصفر اللون ¢ والذي ثم صبه في ‎ethyl acetate‏ . ‎Jud‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ بالماء؛ وجفف على ‎sodium sulfate‏ ؛ وتم تبخير المذيبات
—_ \ 0 \ — في وسط مفرغ الهواء. تم استخدام المنتج كما هو لخطوة التصبين؛ الموضحة في المثال ‎(VV)‏ الخطوة )2( للحصول على المركب الحمضي المذكور في العنوان )0 ‎XY,‏ جم) في صورة مادة صلبة صفراء اللون . ‎LCMS‏ (الطريقة و) ‎7,١١‏ دقيقة؛ 442/444 ‎M-H‏ : (Y ¢ ) ‏مثال‎ ‎2-Methyl-4-[5-(4-cyano-3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3- © yl]-benzoic acid ‏لاسن ع‎ ‏من يل‎
F 0 cl ‏ب‎ cl lil
N
: Preparation of 2,6-Dichloro-4-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzonitrile : ‏الخطوات (أ-ج)‎ ‏جلا‎ (I(COD)(OMe),), Ng : 1. NalO,, HCI ‏جلا‎ I
B,Pin, .0 2. Pd cat, K,CO, Cl 0 dtbbpy © 2 Br r £ XL FF
FF
‏أ‎ الخطوة 0( : أضيف تحت جو من ‎argon‏ و ‎١١١( 4-Di-tert-butyl-2,2"-bipyridine‏ مجم) إلى محلول يحتوي على ‎Bis(1,5-cyclooctadiene)dimethoxydiiridium‏ )© مجم) في ‎V+) hexane‏ مل).
‎o Y —‏ \ — أضيف إلى هذا المعلق ذي اللون البني الداكن ‎(an Y,YY) pinacol diborane‏ وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 0 دقائق. أضيف إلى هذا المحلول ‎2,6-Dichloro-‏ ‎١ ) benzonitrile‏ جم) وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة تبلغ ‎on‏ مم لمدة ‎YY‏ ساعة. تبع ذلك ترشيح المحلول على وسادة سيلايت وتركيز ناتج الترشيح. بعد ذلك؛ أذيبت المادة المتبقية © باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاصها باستخدام ‎ammonium chloride‏ مشبع. غسلت الطبقة العضوية بالماء؛ وجففت على ‎sodium sulfate‏ وركزت. تم استخدام ‎sald)‏ المتبقية كما هي في التفاعل التالي. الخطوة (ب): إلى محلول يحتوي على : ‎Y,YY) ola 2.6-dichloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzonitrile | ٠‏ جم) في خليط ‎HHO[THF‏ بنسبة 4؛: ‎(Jo 17) ١‏ أضيف فوق ‎iodine‏ ات الصوديوم )0,41 جم). تم تقليب المحلول لمدة ‎7٠‏ دقيقة. أضيف ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎(Je 0,0 «le ١(‏ في درجة حرارة الغرفة إلى المعلق. تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعات؛ ثم أضيف الماء و«عطا» ‎diethyl‏ وتم فصل الأطوار. غسلت الطبقة العضوية بالماء؛ وجففت على ‎sodium sulfate | ٠‏ وركزت. تم استخدام المادة المتبقية كما هي في التفاعل التالي. الخطوة (ج): إلى محلول يحتوي على ‎2,6-dichloro-4-(boronic acid)-benzonitrile‏ خام ‎(aa ),Y)‏ في خليط
‎١8 - |ّ‏ - 7 بنسبة ؟: ‎«(Je YV) ١‏ أضيف ‎¢(J= ٠١١( 2-Bromo-3,3,3-trifluoro-propene Y‏ ‎٠,9 4( potassium carbonate‏ جم)؛ ثم : ‎1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-ylidene(1,4-naphthoquinone)palladium‏ ‎YA)‏ ¢ مجم). ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ ‎٠‏ م لمدة ‎١‏ ساعات. ثم السماح © للمحلول ليبرد ويكتسب درجة حرارة الغرفة ثم تم ترشيحه على وسادة سيلايت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ الهوا ع ثم أذيبت المادة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ 4 واستخلصت بالماء» وجففت على ‎magnesium sulfate‏ وركزت. تمت تنقية المادة المتبقية كروماتوجرافيًا على جيل سيليكا للحصول على : ‎},¥V) 2,6-Dichloro-4-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzonitrile‏ جم). ‎٠‏ مسوم 64.65- ‎F-NMR (CDCl3, 75 MHz):‏ وبالمتل؛ ثم الحصول على : ‎.1-Chloro-3-trifluoromethyl-5-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzene‏ ‎F.NMR (CDCls, 75 MHz): -63.00 and -65.04 ppm.‏ وبالمتل؛ تم الحصول على ‎.1-Bromo-3-chloro-5-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzen‏ ‎MHz): -64.95 ppm. ٠‏ 75 ,ي020) ‎F.NMR‏ ‏الخطوة (د): تحضير ‎1-Trifluoromethoxy-3-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzene‏
_ $ 0 \ _ ‎Pd cat., K,CO,‏ ل ‎Fon we‏ ‎F‏ ‎Yo g-OH Br £0‏ ‎F OH F F‏ ‎FF F‏ إلى محلول يحتوي على ‎(a Y,0) 3-Trifluoromethoxy-benzeneboronic acid‏ في خليط 07 بنسبة 7: ‎١‏ (1+؟ ‎«(de‏ أضيف ‎«(Je ١١( 2-Bromo-3,3,3-trifluoro-propene‏ ‎¥,Y©) potassium carbonate 5‏ جم)ء ثم ‎Bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride‏ ‎١115( 0‏ مجم). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ ١٠”م‏ لمدة ‎١‏ ساعات. تم السماح للمحلول ليبرد ويكتسب درجة حرارة الغرفة ثم تم ترشيحه على وسادة سيلايت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ الهواء ثم أذيبت المادة المتبقية باستخدام ‎ethyl acetate‏ ؛ واستخلصت بالماء؛ وجففت على ‎magnesium sulfate‏ وركزت. تمت تنقية المادة المتبقية كروماتوجرافيًا على جيل سيليكا للحصول على ‎},YY¥)1-Trifluoromethoxy-3-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzene‏ ‎٠‏ جم). مسوم 64.94- ‎F.NMR (CDCl3, 75 MHz): - 57.87 ppm and‏ الخطوة )4( تحضير : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-4-cyano-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-‏ ‎methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ ‎cl‏ ‎HO. 1. NCS O—‏ ‎Sn‏ ‏مب 77 اريف ‎Clay‏ ‎F‏ اه 1 0 ‎o A JU, o‏ ‎FF‏ ‎VO‏ إلى محلول يحتوي على ‎4-(hydroxyimino-methyl)-2-methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ ‎(ax ),£V)‏ في آل ‎«(de VY) dimethylformamide =N‏ أضيف ‎N-chlorosuccinimide‏ ‎ATY) (NSC)‏ مجم). تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. أضيف
- وه - المزيد من ‎Ao ١( (NSC) N-chlorosuccinimide‏ مجم) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. أضيف بالتقطير إلى خليط التفاعل محلول يحتوي على : ‎+,YY) triethylamine 5 (a> Y,YV)2,6-Dichloro-4-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzonitrile‏ ‎VT) dimethylformamide —-N Nb (Je‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎Shall‏ ‏© المحيطة لمدة ‎VY‏ ساعة. أضيف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الأطوار. غسلت الطبقة العضوية ‎olay‏ وجففت على ‎sodium sulfate‏ وركزت. تمت تنقية المادة المتبقية كروماتوجرافيًا على جيل سيليكا للحصول على : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-4-cyano-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-‏ ‎methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ ‎0٠‏ )807 جم). ‎F-NMR (CDCl3, 75 MHz): -78.93 ppm.‏
: ‏وبالمتل؛ تم الحصول على‎ 4-]5-(3-Bromo-5-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoic acid tert-butyl ester
: ‏عندما استخدم‎ Yo ‏كمادة تفاعل.‎ 1-Bromo-3-chloro-5-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzene 77-111 (CDCl3, 75 MHz): -79.49 ppm. ‏كمادة‎ 1-Bromo-3-chloro-5-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzene ‏وبالمتل» تم الحصول على‎ ‏تفاعل.‎ ‎Yo ‎F-NMR (CDCl;, 75 MHz): -62.83 and -79.59 ppm.
_- \ o 4 —
وبالمتلء ثم الحصول على : ‎4-[5-(3-Chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-‏ ‎2-methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ عندما استخدم ‎1-Chloro-3-trifluoromethyl-5-(1-trifluoromethyl-vinyl)-benzene‏ كمادة
© تفاعل. ‎F-NMR (CDCl3, 75 MHz): - 57.87 ppm and -79.85 ppm.‏ الخطوة )5 ‎i‏ تحضير ‎4-[5-(3,5-dichloro-4-cyano-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-2-‏ ‎methyl-benzoic acid‏ ‎Cl‏ ‎O-N‏ ‎A —‏ ‎TFA‏ ل ‎NT‏ ‎o EF A‏ 0 ‎Cl‏ ‎O-N‏ ‏~= ‎co FFF ® OH‏ ‎١‏ 0 إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-4-cyano-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-2-‏ ‎methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ ‎VY)‏ مجم) في ‎«(Je 4) dichloromethane‏ أضيف ‎(TFA) trifluoromethyl acetic acid‏
الاج \ — (59 مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎7١‏ ساعة. أضيف ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وتم ‎Jue‏ الخليط ‎coldly‏ وتجفيفه على ‎sodium sulfate‏ وتركيزه للحصول على : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-4-cyano-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-‏ ‎methyl-benzoic acid‏ ‎PF.NMR (CDCls, 75 MHz): -78.91 ppm. ©‏
: ‏وبالمتلء تم الحصول على‎ 4-[5-(3-Bromo-5-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoic acid was obtained when 4-[5-(3-Bromo-5-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5- dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid tert-butyl ester
‎Ye‏ كمادة بادئة. ‎PE.NMR (CDCl, 75 MHz): -79.46 ppm.‏
‏وبالمتلء ثم الحصول على : ‎4-[5-(3-Chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-‏ ‎2-methyl-benzoic acid‏
‎: ‏عندما أسدٌ ستخدم‎ Yo
— \ ‏م‎ A — 4-[5-(3-Chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]- 2-methyl-benzoic acid tert-butyl ester
كمادة بادئثة. ‎(CDCl3, 75 MHz): -62.84 and -79.56 ppm.‏ 191111
وبالمتل ¢ ثم الحصول على : ‎2-Methyl-4-[5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-‏ ‎yl]-benzoic acid‏
: ‏عندما استخدم‎ 2-Methyl-4-[ 5-trifluoromethyl-5-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3- yl]-benzoic acid tert-butyl ester ٠١
كمادة بادئة. ‎EF-NMR (CDCl, 75 MHz): - 57.87 ppm and -79.83 ppm.‏ مثال ‎:(Yo)‏ ‎1-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl}-isoquinoline-4-‏ ‎carboxylic acid ١‏
‎q —‏ 0 \ — م ‎C$‏ ‎F >‏ 8 ‎tH‏ ‎of‏ ل ‎ci‏ ‏تم تحضير المنتج المذكور في العنوان من ‎4-bromo-1-methyl-isoquinoline‏ باستخدام طريقة مماظة لتلك ‎dain gall‏ في المثال ) ‎(Y ١‏ مثال (77): ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-benzoic acid ©‏ ‎F F oN ٠" OH‏ ‎F 0‏ ‎Cl © Cl‏ تم تحضير هذا المركب كما هو مذكور في الطلب الدولي ‎SAY Y evo‏ مثال ‎(YY)‏ ‎2-Bromo-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-‏ ‎benzoic acid Ye‏ ‎Br‏ ‎SOC‏ ‎F 0‏ ‎Cl‏ ل ‎Cl‏ ‏تم تحضير هذا المركب كما هو مذكور في الطلب الدولي ‎SEY CALEY ARERR‏
‎١1. =‏ - مثال ‎(Y A)‏ : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-naphthalene-1-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎SC‏ ‎F 0‏ ‎cl‏ ل ‎Ci‏ ‏© تم تحضير هذا المركب كما هو مذكور في الطلب الدولي ‎Yo AA YY‏ مثال ) ‎Y4‏ ( : ‎2-Methyl-4-[5-(3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-‏ ‎isoxazol-3-yl]-benzoic acid‏ من ص ‎F 0‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎٠‏ تتم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال ‎(YE)‏ ‏مثال ) ‎٠‏ أ( : ‎2-Methyl-4-[5-(3-chloro-5-bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-‏ ‎benzoic acid‏
- ١5١ - 1 F oN ٠5 OH
F 0
Cl © Br (V4) ‏ثم تحضير هذا المركب باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في المثال‎ :)7١( ‏مثال‎ ‎2-Methyl-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-chlorodifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3- ‎yl]-benzoic acid ©
F oN
SO
F 0
Cl ‏لح‎ Cl : ‏الخطوة (أ): تحضير‎ 4-[5-(Chloro-difluoro-methyl)-5-(3,5-dichloro-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2- methyl-benzoic acid tert-butyl ester 1 ‏م ا بل‎ oN 0 07<+ ‏هه = — م‎ J ‏هه ل‎ ‏جام‎ CH,Cl, OO) F cl 0 Fc
Cl 1. : ‏مل) إلى محلول يحتوي على‎ ),9) triethylamine ‏أضيف‎ ‏(تم‎ benzoic acid 4-[chloro(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluoromethyl) tert-butyl ester ‏جم) و‎ VY) ) +80 780/7004 ‏تحضيره وفقًا للطلب الدولي‎
‎١67 -‏ - ‎(p> VY) 1,3-dichloro-5-[1-(chloro-difluoro-methyl)-vinyl]-benzene‏ (تم تحضيره ‎Gy‏ ‏للطلب الدولي 88711/7065») في ‎Yo) dichloromethane‏ مل). تم ترشيح خليط التفاعل على سدادة سيليكا وتركيزه للحصول على )90,) جم) : ‎4-[5-(Chloro-difluoro-methyl)-5-(3,5-dichloro-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-‏ ‎methyl-benzoic acid tert-butyl ester °‏ ‎(ax 1,19)‏ والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. الخطوة (ب): تحضير : ‎4-[5-(chloro-difluoro-methyl)-5-(3,5-dichloro-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-‏ ‎methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ ‎cl‏ ‎O=N cl‏ ‎TFA O~N‏ ا 8 ‎Lo, — ON‏ ر] ‎of Tar A de‏ ‎cl af OH‏ 5 ‎Vo‏ 0 أضيف ‎(de 1) trifluoromethyl acetic acid‏ إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(chloro-difluoro-methyl)-5-(3,5-dichloro-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-‏ ‎methyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ ‎(ax 1,40)‏ في ‎Y +) dichloromethane‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة ‎٠‏ المدة ‎١١‏ ساعة.
- AY - ‏بالتقطير . تمت تنقية المادة المتبقية على جل سيليكا (باستخدام ناتج‎ dichloromethane ‏تمت إزالة‎ ‏للحصول على‎ (Lia :١ ‏إلى‎ ١ :١ ‏بتدرج من‎ heptane / ethyl acetate ‏تصفية تتابعية من‎ 4-[5-(Chloro-difluoro-methyl)-5-(3,5-dichloro-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2- methyl-benzoic acid . ‏جم)‎ \, YV) © "H-NMR (CDCl, 400 MHz): 8.10 (d, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.70 (s, 3H). : ‏تحضير‎ (YY) ‏مثال‎ ‎(5{4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- ‎benzoylamino }-methyl-2-o0x0-[1,2,3]oxathiazolidine-3-carboxylic acid carbamic acid ٠١ ter-butyl ester (F8 ‏(المركب‎ ‎: ‏الخطوة (أ): تحضير‎ (3{4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoylamino}-2-hydroxy-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester ١
0 ~
NH cl ‏ل‎ OH (0-76 \
Ct FTF
F
: ‏بالتقطير إلى محلول يحتوي على‎ (Je +, 9) oxalyl chloride ‏أضيف‎ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid dimethylformamide —N «(N ‏وقطرة واحدة من‎ (Jo Y+) dichloromethane ‏في‎ (a> +,9) ‏لمدة 1 ساعات. تم تركيز الخليط‎ nitrogen ‏وتم التقليب في درجة حرارة الغرفة تحت جو من‎ © : ‏ومعالجتها بمحلول يحتوي على‎ «(Je © ١( acetonitrile ‏واذابة المادة المتبقية في‎
J. Med. Chem. ) PEN ٠ A) (3-amino-2-hydroxy-propyl)-carbamic acid ter-butyl ester ©.) acetonitrile ‏في‎ (Jo +,9) triethylamine ‏ومحلول يحتوي على‎ (1998, 41, 236-246 ‏تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته‎ . nitrogen ‏ساعة تحت اجو من‎ ١١ ‏مع التقليب لمدة‎ (Ja ‏بنسبة‎ ethyl acetate / hexane ‏كروماتوجرافيًا على جل سيليكا (باستخدام ناتج تصفية تتابعية من‎ ٠ ‏(الطريقة ز) ؛‎ LCMS (aa 0,51١( ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ (00 :*٠
MH" 590 ‏دقائقء‎ ‎"HNMR (CDCls, 400 MHz): 7.42-7.51 (m, 6H), 6.77 (m, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). yo
- ١8 -
: ‏الخطوة (ب): تحضير‎ (5{4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoylamino }-methyl-2-0x0-[1,2,3]oxathiazolidine-3-carboxylic acid carbamic acid tert-butyl ester
0 0 ‎ad o‏ + 8 ~ 0 ل ‎Cl‏ ‏ننجب ‏0 ‎fF‏ 0 ‎F 2‏ تم تبريد محلول يحتوي على : ‎(3{4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-‏ ‎benzoylamino}-2-hydroxy-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎YO)‏ مجم) في ‎(Je V+) dichloromethane‏ حتى درجة ‎Hall‏ صفر"م؛ ومعالجته باستخدام ‎pyridine ٠‏ (131.» مل) ‎dichloromethane s‏ (4 + ,+ مل) وتقليبه لمدة ساعتين. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎«(Js ©+) dichloromethane‏ ومعادلته باستخدام ‎١‏ عياري من ‎hydrochloric acid‏ وغسله بالماء )04 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها. أدت التنقية كروماتوجرافيًا على جل سيليكا (باستخدام ناتج تصفية تتابعية من ‎ethyl / hexane‏ ‎acetate‏ بنسبة 06: ‎٠‏ 1( إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ) ‎On‏ مجم) ‎LCMS ٠.‏ ‎٠‏ (الطريقة ز) 4,79 ‎MH" 636 «dads‏
- ١17 - "HNMR (CDCl3, 400 MHz): 7.13-7.59 (m, 6H), 5.15 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.94-4.23 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). : ‏تحضير‎ (YY) ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-(2- ‎oxo0-[1,2,3]oxathiazolidin-5-ylmethyl)-benzamide © (Fo ‏(المركب‎ : ‏الخطوة 00( : تحضير‎
N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5- dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzamide
NH, : So -N N (ITO 0 ‏د‎ ‎F ‏أ‎ ‎: ‏تم تبريد محلول يحتوي على‎ (3{4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl- benzoylamino}-2-hydroxy-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏صفر"م؛ ومعالجته باستخدام‎ shall ‏حتى درجة‎ (Je V+) dichloromethane ‏في‎ (aa +,Y) ‏ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ‎ ٠١ ‏وتقليبه لمدة‎ (Ja +,0) trifluoroacetic acid ٠
- ١7 - sodium ‏مشبع من‎ Sle ‏مل) وغسله بمحلول‎ ٠ ) dichloromethane ‏الهواء وتخفيفه باستخدام‎ ‏مل). تم فصل الطبقة العضوية؛‎ ٠١ x 7( ‏بالماء‎ aly (Je ٠١( hydrogenocarbonate
CAT) ‏وتركيزها للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ ¢ sodium sulfate ‏وتجفيفها على‎
MH" 490 ‏جم). 10145 (الطريقة ز) 7,84 دقيقة؛‎ 'HNMR (CDCls, 400 MHz): 8.05 (t, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.80 (brs, 2H), 7.59 (m, 4H), © 7.48 (d, 1H), 4.36 (dd, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H). : ‏الخطوة (ب): تحضير‎ 4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-(2- ox0-[1,2,3Joxathiazolidin-5-ylmethyl)-benzamide
H 0
N. 5 + cl ‏ل‎ 0 ‏بل خم‎ 0
CG Fr
F ١ : ‏تم تبريد محلول يحتوي على‎
N-(3-amino-2-hdroxy-propyl)-4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzamide ‏ومعالجته باستخدام‎ 2° ja Ball ‏حتى درجة‎ (Je V+) dichloromethane ‏جم) في‎ +,Y) ‏وتقليبه لمدة § ساعات. تم تخفيف‎ (Ja +,+1) dichloromethane s (Je «YY ) pyridine © hydrochloric ‏ومعادلته باستخدام ¥ عياري من‎ (Je ©+) dichloromethane ‏الخليط باستخدام‎
‎١١8 -‏ - ‎acid‏ وغسله بالماء )+0 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها. أدت التنقية كروماتوجرافيًا على جل سيليكا (باستخدام ناتج تصفية تتابعية من ‎hexane‏ / ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎fe‏ 10) إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎Yo)‏ مجم). 38 (لطريقة ز) ‎¥,AA‏ دقيقة؛ 534 ‎(MH)‏ ‎'HNMR (CDCl, 400 MHz): 7.45-7.52 (m, 6H), 6.50 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.98 (m, °‏ ‎1H), 3.72 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 2.46 (s, 3H).‏ مثال ‎(VE)‏ تحضير : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(1-methyl-3-oxo-‏ ‎pyrazolodin-4-yl)-benzamide‏ ‎٠‏ (المركب ‎(Ad‏ ‏الخطوة 0( : تحضير ‎4-amino-1-methyl-pyrazolidin-3-one‏ ‎ine‏ ‏/ ‎N‏ ‏\ ‏تمت معالجة محلول يحتوي على ‎4-benzyloxycarbonylamino-1-methyl-pyrazolidin-3-one‏ ‎١ cane 74٠(‏ ملي مول) )3231-3240 ,)44(1 ,1998 ‎(Tetrahedron‏ في ‎(Je ©+) methanol‏ ‎Yo‏ با 3 ستخدام ‎Yo‏ / من ‎Y¢ ) Pd/C‏ مجم) وهدرجته عند ضغط يبلغ ‎Y‏ بار لمدة ؟ ساعات. ثم ترشيح المعلق عبر سيلاي ‎du‏ وتركيز ناتج الترشيح ‎aad‏ ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور
‎١9 -‏ - في العنوان ‎٠١١(‏ مجم). 10145 (الطريقة ز) ‎١.47‏ دقيقةء 116 ‎(M-H)"‏ ‎"HNMR (MeOD, 400 MHz): 2.96 (t, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (t,‏ ‎1H),3.85(bs,2H).‏ ‏الخطوة (ب): تحضير ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(1-methyl-3-oxo- ©‏ ‎pyrazolodin-4-yl)-benzamide‏ ‏0 ‏ا ٍّ “امل صم 0 ‎Cc FF‏ ‎F‏ ‏أضيف ‎(Je +, VA) oxalyl chloride‏ بالتقطير إلى محلول يحتوي على : ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid‏ ‎(p> +, Y9A) ٠١‏ في ‎(Ja V+) dichloromethane‏ وقطرة واحدة من : ‎dimethylformamide —N «N‏ وتم التقليب في درجة حرارة الغرفة تحت جو من ‎nitrogen‏ لمدة 1 ساعات. تم تركيز الخليط واذابة المادة المتبقية في ‎«(Je ¥+) dichloromethane‏ ومعالجتها بمحلول يحتوي على ‎(p> +) )) 4-amino-1-methyl-pyrazolidin-3-one‏ ومحلول يحتوي على ‎(Je +,0) triethylamine‏ في ‎(Je ٠١( tetrahydrofuran‏ مع التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جو ‎٠‏ من ‎nitrogen‏ . تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته كروماتوجافيًا على جل سيليكا (باستخدام ناتج تصفية تتابعية من ‎ethyl acetate / hexane‏ بنسبة ‎:١0‏ £4( للحصول على :
- ١١. — 4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-N-(1-methyl-3-oxo- pyrazolodin-4-yl)-benzamide
في صورة مركب صلب عبارة عن خليط من مزدوجات التجاسم )© مجم). ‎"HNMR (CDCl): 2.42 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.55 (t, 1H), 3.71 (dd, 2H), 3.86 (m, 1H),‏ ‎4.08(dd,1H), 5.13(m,1H), 6.29 (br. d, 1H), 7.4-7.6(m, 6H). ©‏ مثال ‎(Yo)‏ : تحضير المركبات التي يتناولها الاختراع على نحو متواز ‎O—‏ 3 مر ‎R i “ َ RL‏ ‎SK + HN 7 BOP-CI AA‏ ّ م ‎N= Lo Rf |‏ 27 3 ‎A AN OH 0 Hunig's base SPN H 7‏ ‎Sy‏ 0 0 0 باتباع الطريقة العامة الموضحة في المثال ‎١ A)‏ 1 تم تحضير العديد من المركبات ذات الصيغة )0 على نحو متواز (المركبات 132-11 في الجدول ي . ثم فصل مزدوجي تجاسم في كل ‎Alla‏ ‎٠‏ يسميان 8 و3 في الجدول ي. مثال ‎(TY)‏ تحضير : ‎4-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoyl]-N-((R)-2-ethyl-3-oxo-‏ ‎isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide‏ ‏الخطوة 0( : ‎4-Acetyl-N-((R)-2-ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide‏ ‎Ned 9‏ 0 ‎Ne ~‏ ‎oO‏ 0
‎١١١ -‏ - أضيف ‎(Ja ١,07( oxalyl chloride‏ بالتقطير إلى معلق يحتوي على : ‎١ ) 4-acetyl-2-methyl-benzoic acid‏ جم؛ تم تحضيره كما هو موضح في الطلب الدولي ‎(YerdaoNagy‏ في ‎(de +,Y) dimethylformamides (Je Y+ +) dichloromethane‏ تحت جو من ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة في درجة حرارة © الغرفة حتى أذيبت المادة الصلبة. أزيل المذيب في وسط مفرغ الهواء للحصول على -4-80601-2 ‎methyl-benzoic acid chloride‏ خام. أضيف ‎(Je ©) triethylamine‏ بالتقطير إلى محلول يحتوي على ‎(R)-4-amino-2-ethyl-isoxazolidin-3-one‏ (14, جم؛ المثال 4؛ الخطوة ب) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎(Ja V+)‏ في درجة حرارة الغرفة. أضيف محلول ‎acid chloride‏ في ‎(Je *( dichloromethane‏ بالتقطير في درجة حرارة الغرفة. تم ترك الخليط الناتج تحت التقليب ‎Ye‏ لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة؛ ليتبع ذلك إخماده بالماء. تم غسل الطور العضوي ‎organic‏ ‎phase‏ باستخدام ‎١‏ عياري من محلول ‎hydrochloric acid‏ مائي. جففت الطبقة العضوية على ‎sodium sulfate‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية؛ والتي تمت تنقيتها بالتبلور من ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة لونها بيج ‎V)‏ جم). ‎LCMS‏ (الطريقة أ) 1,77 دقيقة؛ 291 ‎HPLC (MH)‏ كيرالي (الطريقة ح) 018 ؟ دقيقة )744,49( تح ‎Ve‏ دقيقة (71,01). ‎IHNMR ))010013, 400 MHz): 1.20 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.05‏ ‎(m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 6.45 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 2H).‏ الخطوة (ب): -2-211-3-0<0-())-11-[4,4,4-1111111010-111-2-01071- ( الإ 3,5-0161010-01)-3]-4 ‎isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide Ye.‏
‎١١7 -‏ - 07 و أي ار ‎HO‏ ‎oO‏ 0 — بن ‎Cl‏ ‏إلى محلول يحتوي على : ‎١ ) 4-Acetyl-N-((R)-2-ethyl-3-ox0-isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide‏ جم) في : ‎«(Js ©) 1,2-dichloroethane‏ أضيف ‎«(a> +,3Y) 3,5 dichloro 2,2,2 trifuloroacetophenon‏ ‎YO) triethylamine 5 «(p> +, £A) potassium carbonates ©‏ مجم). تم تسخين الخليط عند درجة حرارة تبلغ ١٠٠”م‏ طوال اليل + وتبريده حتى اكتساب درجة حرارة الغرفة» ثم تجزئته بين ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وماء. استخلصت الطبقة المائية مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎sodium sulfate‏ مع إزالة المذيبات في وسط مفرغ الهواء. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود ‎(cyclohexane | ethyl acetate)‏ للحصول على ‎٠‏ المركب المذكور في العنوان في صورةٍ مادة صلبة صفراء اللون ‎١(‏ جم). ‎LEMS‏ (الطريقة أ) ‎7,١7‏ دقيقةء 515/517 ‎L(M+H)"‏ ‎("HNMR (CDCls, 400 MHz‏ خليط من مزدوجات التجاسم ((8) و(2)) بنسبة ‎AY AY‏ الأيزومر الرئيسي: ‎(t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H),‏ 1.25 ‎(t, 1H), 6.35 (bd, 1H), 7.15-7.65 (m, 6H)‏ 65.0 الأيزومر الثانوي: ‎(t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 6.40 Yo‏ 1.25 ‎(bd, 1H), 7.15-7.65 (m, 6H)‏
- ١7/7 - : ‏تحضير غير متماثئل ل‎ :(YV) ‏مثال‎ ‎4-[5-(3,5-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl] -2-methyl-N- ((R)-2-ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide 2.3,4,5,6-pentafluorophenyl-methyl quininium bromide ‏الخطوة 00( : تحضير المحفز:‎ ‏حم‎ | 0 ‏ل‎ ‎F ° ‏جم) و‎ +,0Y) 1-bromomethyl-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene ‏تم تسخين محلول يحتوي على‎ ‏ساعة. تم صب‎ VA ‏لمدة‎ WPA ‏عند درجة حرارة تبلغ‎ (Je 9) toluene ‏في‎ (a +,©) quinine ‏ثم ترشيحه للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة‎ diethyl ether ‏خليط التفاعل في‎
LCMS ‏بيضاء اللون (0,90 جم). درجة حرارة الانصهار: 159-157٠”م (محللة).‎ Ada ‏مادة‎ ‎.11 505 aida ٠,١86 ‏(الطريقة ز)‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 8.78 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.04(d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.98 (s, 3H),3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.41 (m, 1H). "°F NMR (376 MHz,
CDCls)-132.67 (5, 1F), -146.60(s, 2F), -158.28(s, 2F). Vo
- ١76 -
: ‏وبطريقة مماثلة تم تحضير المحفزين‎ 3,4,5-trimethoxybenzyl quininium bromide and anthracenyl-methyl dihydroquininium bromide.
الخطوة (ب) : ‎4-[5-(3,5-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-(2-‏ ‎ethyl-3-oxo-isoxazolidin-4-yl)-benzamide‏ ‎FEN 1 Q‏ تومن قز 0 0 * بن ‎Cl‏ ‏أضيف محلول مبرد مسبقًا يحتوي على © مولار ‎(Je +,+ 9) sodium hydroxide‏ إلى محلول ‎hydroxylamine‏ (0 75 في ‎YE ele‏ ,+ مل) عند درجة حرارة تبلغ "م (حمام تلج). تم تقليب ‎٠‏ المحلول لمدة ‎١5‏ دقيقة عند "م لتتم إضافته بعد ذلك إلى محلول مقلب بشدة يحتوي على ‎4-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoyl]-N-((R)-2-ethyl-3-0xo0-‏ ‎isoxazolidin-4-yl)-2-methyl-benzamide‏ ‎Y+) anthracenyl-methyl quininium bromides (ase ٠٠١(‏ مجم) (الخطوة 1 في ‎(Je V) dichloroethane‏ مبرد في حمام ‎acetone‏ مثلج. تم تقليب الخليط ‎de pun‏ عند درجة حرارة ‎Yo‏ تبلغ صفرام لمدة ؛ ساعات.
‎\vo -‏ - تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ » وإمراره عبر خرطوشة فاصلة ‎leh‏ ‏وتركيزه في وسط مفرغ الهواء للحصول على زيت أصفر اللون. تمت تنقية هذه المادة المتبقية كروماتوجرافيًا على جل سيليكا (باستخدام ناتج تصفية تتابعية من ‎ethyl acetate | heptane‏ بنسبة 70( للحصول على المركب المذكور في العنوان (9 مجم). تم تحليل المنتج بواسطة ‎HPLC‏ ‏© كيرالي (الطريقة ح): ‎VAY‏ دقيقة (747,5)» 19,1 دقيقة ‎7٠,4 (YET)‏ دقيقة (د,ر78) ‎(ZY £,A) dada YY,A‏ وبالمتل» وباستخدام ‎3,4,5-trimethoxybenzyl quininium bromide‏ كمحفز» تم الحصول على النسبة التالية من الأيزومرات ‎TA)‏ مجم): ‎١8,5‏ دقيقة )71,9( 19,0 دقيقة (5ر176) ‎YAY‏ ‏دقيقة (717,5/)؛ 77,7 دقيقة (17ر77). ‎«Jills ٠١‏ وباستخدام ‎2,3,4,5,6-pentafluorophenyl-methyl quininium bromide‏ كمحفز» & الحصول على النسبة التالية من الأيزومرات ‎YT)‏ مجم): ‎VAT‏ دقيقة ‎VT (VTA)‏ دقيقة ‎1١7 )77(‏ دقيقة (74,7) 1,7 دقيقة ‎(AF)‏
- ١١16 - (la) ‏جدول (أ): المركبات ذات الصيغة‎
Cl
Ce a a ‏ا نج‎
F.C ‏و‎ ‎cl 8 ‏م ان لح‎
N vt
R? 0 mass RT LCMS R? 1 Y? Y: | Y! R’ ‏مركب‎ ‎spectrum (min) Method ] ‏رقم‎ ‏ن‎ ‎2 ‎0 le 0 2 0 ‏اس‎ fe] ‏ماع عا‎ 2 ‏ات"‎ 0
= ١/97 - : (Ib) ‏جدول (ب): المركبات ذات الصيغة‎
Cl 2 i 0 cl F.C R® o 3 ‏لح‎ H ‏ل‎ —R
N Td
G' 0 a ‏سس"‎ a ‏اا‎ ‎spectrum Method No. 00502 | 199 | fF | H | O | Me | Bl siesi8 | 199 | A [cH | O | Me | 82 538/540 | 206 | A | propargyl | © | Me | 83 5905592 | 217 | F | benzyl | © | Me | B4 582/584 | 201 | F | 2202-wifluorcethyl | © | Me | BS 5285530 | 205 | F | ~~ CHCH, | O | Me | 86 558/560 | 202 | F | 2-methoxyethyl | © | Me | 87 556/558 | 204 | FF | nbuyl | © | Me | 88 544/546 | 194 | F | 2-hydroxyethyl | O | Me | 89 572/574 | 213 | F | thitan3yl | O | Me | 810 554/556 | 216 | FF | cyclobuyl | O | Me | BIl 556/558 | 206 | F | oxetan3yl | O | Me | 812 57029 | 204 | J | 3-methylbut2enyl | © | Me |BI3 63728 | 190 [| J | 4nitro-benzyl [| © | Me | 814
CE eR TT 3-yl 61027 [| 204 | J | 4floro-benzyl | © | Me | 816
CRTC iE ET 1 55524 | 180 | 10| 2cyamoethyl | © | Me | BIS 62829 | 204 [| J | 26-difluoro-benzyl | O | Me | 819 5563 | 195 | J | cyclopropylmethyl | O | Me | B20 ‏ا ا د سا الا‎ 6 ethyl
LT TEE ‏ا‎ ‎furan-2-y ‎Imethyl ‎CUT ERs” [1,2,3]triazol-4-y methyl 7 57029 | 205 | J | cyclobutylmethyl | © | Me | 824 56927 | 182 | J | 3-cyamopropyl | © | Me | B25
CRE ‏اا‎ ‎Imethyl 76 62033 | 214 | 1 | 3-phenylpropyl | O | Me | 827 ss425 | 192 | 10| bu2ynyl | © | Me | 828 59834 | 218 | J | cyclohexylmethyl [| O | Me | B29
LEE TRE
O-methyl-oxime)-1-yi EE
- ١/8 - :)16( ‏جدول (ج): المركبات ذات الصيغة‎ rR 0- N o (Ic)
F.C > 3 7 | H N— Rr
AR [NI 0 0 mass RT LCMS A3 R4 ‏مركب‎ ‎spectrum (min) Method . ‏رقم‎ ‎505/607/609 3,5-dichloro-4-bromo-phenyl 630/632 2.15 F ethyl CH 3,5-trifluoromethyl-4-chloro- C4 phenyl ” | oo ‏م‎ ‎583/585 2.13 F 2,2,2- N 3,5-dichlorophenyl 06 rifluor bethyl : (1d) ‏جدول )3 : المركبات ذات الصيغة‎ 0- 4 N
R | ‏و م“‎
F.C 5 3 > 9
H N—R
N
0 mass spectrum RT LCMS Method RY R4 ‏مركب‎ ‎(min) ١ ‏رقم‎
- ١79 - :(Ie) ‏جدول (ه): المركبات ذات الصيغة‎
Cl (le) cl F.C R Oe 3 H N— R
N a 0 ‏مركب‎ ‎mass RT (min) LCMS R9 G1 RS spectrum Method ev si4/516 | 198 | F ‏ا‎ cH3 | 0 [Me | El 528/530 CHCH3 | 0 [Me | E2 :)10 ‏جدول (و): المركبات ذات الصيغة‎
Cl ‏)م‎ © (0 (If) cl F,C I 3 3 H Y
N 74 0 mass RT (min) LCMS Y4 Y3 Y2 Yl RS ‏مركب‎ ‎spectrum Method ٍ ‏رقم‎ ‎590/591 | 220 | F | 0 + 514/516 | 180 | F | O | N-CH3 542/544 | 202 | F [ O N-CHXCH3 |C(0) 596/508 | 211 | F | O N-CHXCF3 [C(O) 536 | 407 | Go [so | © [cH [Me | Fs 654/655 2.02 F SO2 N-(4- CH2 CH2 Me 16 methoxy- phenyl) 630/632 2.41 F 502 |N-(2,2,2- CH2 CH2 | Me F7 ifluoroethyl ) 4.29 G S(O) N- CH2 |Me F8 0OO0OtBu ‏ا‎ 534 [38 | 06 |0 | 80
- YA — (Ig) ‏جدول (ز): المركبات ذات الصيغة‎
Cl . 0- N | ‏(وا)‎ ‎cl F.C o 3 H 4 N— R
N * 0 0 mass RT HPLCM Stereochemistr | Stereochemistry | ‏مركب‎ ‎spectrum (min) ethod ‏لا‎ at C-4’ at C-5 . ‏رثم‎ : ‏ذأ نانس‎
CL ‏اها »ا سا‎
LL le le Le
Ll ls Le ‏ل‎ ‎582/584 2.25 F 2,22 - (R) S) GS trifluoroethyl 564/566 2.09 F 2,2 - (R) (S) G6 difluoroethyl
- ١81 - : (Ih) ‏جدول )©( : المركبات ذات الصيغة‎ 3 © oN (th) rR? AS 0, 0
Lo HLL NTR sett 0
LCMS A ‏مركب‎ ‎MH RT | Metho | R° R® R* hg (min) d ‏رقم | كه‎ 546.31 | 1.78 Si ١ | CECH; | CF A Cr | ‏نو‎ ‎530.64 | 1.85 J 9 ‏اف“‎ ‎CHCH; | CF; 0. CI | mw 567.25 1.92 J 1 -
CH,CH; | CF, Bel ‏ب‎ H3 517.24 | 1.85 J 0
CH,CH; | CF; 0. Tr ‏سا‎ ‎556.27 | 1.94 J fo
CH,CH; | CFs Bel or H5 555.26 | 1.75 J «
CH,CH; | CF; pel Tr H6 567.25 2 J 1
CH,CH; | CFs 2. ‏نر‎ HY
Ny Aol 516.26 1.82 J f
CH,CH; | CF; 0. TC). ‏قت‎
- VAY -
LCMS AL, ‏مركب‎ ‏ل | كع‎ | Metho | ‏ثم‎ R’ R' | C1 (min) d ‏كي‎ ١ ‏رقم‎ ‎594.14 1.9 J 1 ‏بت‎ Br
CH,CH; | CF; 0. Cr | ‏مو‎ ‎56627 | 7 J a
CH,CH; CF; 0. & 1110 564.28 1.89 J 6
CH,CH, | CF; 0 Tr H11 574.19 1.89 J Tr
CH,CH; | CF; el CI ‏مسا‎ ‎546.23 1.9 J 7
CCIF Je ‏ب‎ ‏فس‎ | OF ‏لل‎ ١ ‏ف ل‎ 677.26 | 1.95 J oF
CH,CF; | CF 6 ‏فس ل‎ 600.28 1.88 J 9 ... ‏ال‎ ‎CH,CF; | CFs 0. CI | His 585.24 | 1.95 J 1 i”
CH,CF; | CFs Jel ‏ب‎ HI6 621.25 2.02 J 7
CH,CF; | CF 1. Tr ‏د‎ ‎57122 | 5 J "
CH,CF; | CF; 0. ‏و2‎ H18
- VAY -
LCMS AL ‏مركب‎ ‏ل | عع‎ Metho | R R’ ‏ع‎ | CF (min) d AY ‏رقم‎ ‎61025 2.03 J ©
CH,CF; | CF; ‏ون ل ل‎ 0 609.21 | 1.85 J
CH,CF; CF; 0. & H20
No Ae. 569.83 ١ 3 J 1
CH,CF; | CF; 0. ‏نمسا ل‎ 648.15 | 9 1 1 ‏ب‎ Br
CH,CF; | CF, 0. Cr ‏فس‎ ‎620.25 | 2.05 J f
CH,CF; | CF; 0. & H23 618.26 | 1.98 J Fs
CH.CF; | CFs |, c Lo ‏نم‎ | ed 6282 | 1.98 J 1
CH,CF; | CFs 0. CI | 5 600.22 2 J 1
CCIF Je ~ ‏لل اس‎ ١ ‏له‎ 6
- VAS - : 0 ‏جدول (ي) : المركبات ذات الصيغة‎ 3
R on 0
Rr A Oo, , _ ‏ب‎ | 4.5
A
‏بطر‎ ‎0 ‎LCMS ‏مركب‎ ‎RT Diatereo ‏رخ‎ ‎MH" Metho R R* Ah 5 (min) isomer d
Cl 537.23 | 1.82 J CCIF 0. or
A ~ ١ 1 2
Cl 537.14 | 1.88 J CCIF 0. .
Ir 12 2
Cl 0 or 555.13 1.9 J A]
A CF; - | 3
Cl 0 - 555.1 1. 95 J A
CF; ‏ب‎ 14
CF, 555.22 | 1.82 J 0 cl ‏ب‎ Tr
A CF; | 5
— \ AO —
LCMS ‏مركب‎ ‎RT Diatereo A ©"
MH" Metho ‏3ج‎ R* ‏ابره‎ ٍ : : ‏رقم‎ ‎(min) isomer d
CF, 555.22 | 1.86 J Bel 2
CF; ~ | 6
Cl “0 599.13 1.91 J 3 5 or
A CF; ~ ١ 7
Cl 0 ~ 599.17 | 1. 95 J 3 lo
CF; ~ | 8
Cl 647.07 1.9 J 7 cl - Tr
A CF; ~ | ‏ول‎ ‎Cl ‎ ‎647.09 | 1.95 J 7
Cl ‏ب‎ Tr
CF; ~ | J10
Br 565.14 | 1.82 ] ‏ص‎ ‎cl ‏ب‎ Tr
A CF; ~ | 1
- ١31 -
LCMS ‏مركب‎ ‎RT Diatereo ‏برخ‎ ‎MH" Metho R? R* Ao . 2) (min) isomer d
Br 565.14 | 1.86 I Bel oY
CF; ~ | 2
Cl 0 539.19 | 1.82 J KR oY
A CF; ~ | 3
Cl 200. oy 539.16 | 1.86 J A]
CF; ~ | 4
Cl 522.19 | 1.75 J Jo! oo
Cl °
A CF; gd 15
Cl 522.19 | 1.78 J 0 ‏حي‎ ‎Cl :
CF; ge 16
Ci 585.12 | 1.82 J ‏ص‎ ‎Cl ‏ب‎ cr
A CF; ~ | n7
- VAY -
LCMS ‏مركب‎ ‎RT Diatereo Raa
MH" Metho R3 R Ah . . ‏رقم‎ ‎(min) isomer d
Cl 585.09 | 1.87 J Jel _
CF; I. 18
Cl 557.15 | 1.9 J 0. "©
A CF; CT 19 0 7.2 1.94 0 9 J ‏ذلك‎ | 9
CF; Cr J20
Ci 54721 | 186 | J Jo! or
Cl , "
A CF; 121
Cl 547.2 1.92 J Jo! or
Cl " ‏ب‎ ‎CF, 122 x 546.18 | 1.68 J “A ‏ارصن‎ or
A CF; ~ | 3
- YAA -
LCMS ‏مركب‎ ‎RT Diatereo SP
MH" Metho R3 R* A . 2) (min) isomer d
Cl ‏الكل‎ | ey 54618 | 1.72 J A
CF; - | 4
Cl 507.16 | 1.77 J Bel 0)
A CF; ~ | 5
Cl 507.15 | 1.81 J 0. 0
CF; ~ | 6 521.26 | 1.66 J LL or
A CF, ~ | 7 520.72 | 1.71 J LL oY
CF; - | 128
CF, 589.24 | 1.85 J ‏ب‎ 3
A CF; I 129
‎VAY -‏ - مركب ‎LCMS‏ ‏برخ ‎RT Diatereo‏ ‎MH" Metho R’ R* Apt :‏ ‎(min) isomer ’‏ ‎d‏ ‎Fs‏ ‎J a 0‏ 1.89 | 589.23 ‎CF; 0. 130‏ ‎Ct‏ ‏08 ب" ‎J Jo! ga‏ 1.86 | 575.16 ‎Cl .‏ ‎A CF; 131‏ 0 ‎CF,‏ 0 ‎J Jo! ©.‏ 1.91 | 575.15 ‎Cl )‏ ‎CF; J32‏ أمثلة حيوية: يوضح هذا المثال الخواص المبيدة للآفات/الحشرات ‎insect‏ للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ تم إجراء هذه الاختبارات كما يلي: ‎Spodoptera littoralis ©‏ (دودة ورق القطن الكبرى) تم وضع طبقات مسطحة من أوراق القطن على آجار في طبق عيار دقيق به ‎YE‏ عين وتم رشها بمحاليل الاختبار بمعدل وضع يبلغ ‎٠٠١‏ جزء في المليون. بعد التجفيف؛ نقل إلى طبقات الأوراق لتر يرقات. ثم فحص العينات لتحديد الوفيات؛ وسلوك التغذية وانتظام النمو وذلك بعد العلاج بثلاثة أيام ‎(DAT)‏
‎V4. —‏ - أظهرت المركبات ‎dul‏ مكافحة بنسبة ‎ZA‏ على الأقل ‎Al : Spodoptera littoralis]‏ و81 و32 و53 و34 و35 و36 ‎B75‏ و18 و89 و1310 و811 01812 22ر03 ر4 روي ‎C65‏ ‏و07جطو11و12و11و12و13و14و01©و63 و65. ‎Heliothis virescens‏ (دودة برعم التبغ) © تم وضع بيض (يبلغ من العمر من صفر إلى ‎YE‏ ساعة) في طبق عيار دقيق به ‎YE‏ عين وتم وضع نظام غذائي صناعي له ومعالجته بمحاليل الاختبار بمعدل وضع يبلغ ‎٠‏ جزء في المليون (بتركيز يبلغ ‎VA‏ جزءٍ في المليون لكل عين) بواسطة الامتصاص. بعد فترة حضانة تبلغ ؛ أيام؛ تم فحص العينات لتحديد وفيات البيضء ووفيات اليرقات؛ وانتظام نمو البيض. أظهرت المركبات التالية مكافحة بنسبة 77860 على الأقل ‎Al : Heliothis virescens)‏ و31 و82 ‎٠١‏ و83 و14 ‎B55‏ و16 ‎B83 B75‏ و19 و3510 و812 و01 و02 و03 و4 وكين و06 و0317 و1(1و11و12و11و12و13و14و01 و03 و65. ‎Plutella xylostella‏ (الفراشة ذات الظهر الماسي) تمت معالجة طبق عيار دقيق به ‎YE‏ عين ‎(MTP)‏ وبه نظام غذائي صناعي بمحاليل الاختبار بمعدل وضع يبلغ ‎Yoo‏ جزءِ في المليون (بتركيز يبلغ ‎VA‏ جزء في المليون لكل عين) بواسطة ‎V0‏ الامتصاص. بعد التجفيف؛ نقل إلى ‎MTP‏ ؟ لتر من اليرقات (بمعدل من إلى ‎١١‏ يرقة في كل عين). بعد فترة حضانة تبلغ ‎calf ١‏ تم فحص العينات لتحديد وفيات اليرقات وانتظام نمو النبات. أظهرت المركبات التالية مكافحة بنسبة 77860 على الأقل ‎Al : Plutella xylostellad‏ و31 و32
- ١9١ -
و13 و54 و15 و16 ‎B75‏ و58 و19 و13510و1311و812 و01 و02 و03 و4 وذ و06
و7©و101و11و12و11و12و13و14و01)و03 و05.
‎Diabrotica balteata‏ (دودة جذور الذرة)
‏تمت معالجة ‎Gib‏ عيار دقيق به ‎YE‏ عين ‎(MTP)‏ وبه نظام غذائي صناعي بمحاليل الاختبار
‏© بمعدل وضع يبلغ ‎Yoo‏ جزء في المليون (بتركيز يبلغ ‎en ١4‏ في المليون لكل عين) بواسطة
‏الامتصاص. بعد التجفيف؛ نقل إلى ‎١ MTP‏ لتر من اليرقات (بمعدل من + إلى ‎٠١‏ يرقات في
‏كل عين). بعد فترة حضانة تبلغ © أيام؛ تم فحص العينات لتحديد وفيات اليرقات وانتظام نمو
‏النبات.
‏أظهرت المركبات التالية مكافحة بنسبة 77860 على الأقل ‎Al : Diabrotica balteatal‏ و32 ‎B3‏ ‎Vo‏ و54 ‎B55‏ و36 ‎B75‏ و88 و39 و10 و1011 و112و01 و02 و03 و04 و05 و06 و07
‏و1(01و11و12و11و12و13و14و0©01)و03و65.
‎Myzus persicae‏ (أرقة الخوخ ‎١‏ لأخضر) » اختبار شامل:
‏تم وضع جذور من شتلات البازلاء؛ والتي تم نقل مجموعة من الأرقات إليها ذات أعمار مختلفة؛
‏مباشرةً في محاليل الاختبار بمعدل وضع يبلغ ‎٠,2‏ جزء في المليون ‎٠‏ ثم فحص العينات بعد 6+ ‎ve‏ أيام من وضعها في المحاليل لتحديد الوفيات والآثار الخاصة التي ظهرت على النبات. أظهرت
‏المركبات التالية مكافحة بنسبة 77860 على الأقل ‎B2 :Myzus persicaed‏ و33 و35 و36 و37
‏و38 و11و312و01©و02©و03©و04©و05©و06©و07و1[1و12و0©01©و03©و05.
‎Thrips tabaci‏ (تربس البصل)
‎١7 -‏ - تم وضع طبقات مسطحة من أوراق دوار الشمس على آجار في طبق عيار دقيق به ‎YE‏ عين وتم رشها بمحاليل الاختبار بمعدل وضع يبلغ ‎٠٠١0‏ جزء في المليون. بعد التجفيف؛ نقلت إلى طبقات الأوراق مجموعة من الأرقات ذات أعمار مختلفة. بعد فترة حضانة تبلغ ‎call ١7‏ تم فحص العينات لتحديد الوفيات. © أظهرت المركبات التالية مكافحة بنسبة 77850 على الأقل ل ‎Al : Thrips tabaci‏ و32 و33 و34 و85 و6 و87 و08 و09 و510 و1811 و812[و001©)و02) و03 و04 و05 و06 و07 و01 و11و12و11و12و13و14و01©و03©و05. ‎Tetranychus urticae‏ ) لعنكبوت الأحمر العادي) تم وضع طبقات مسطحة من أوراق الفول على آجار في طبق عيار دقيق به ‎YE‏ عين وتم رشها ‎٠‏ - بمحاليل الاختبار بمعدل وضع يبلغ ‎Yeo‏ جزء في المليون. بعد التجفيف؛ نقلت إلى طبقات الأوراق مجموعة من العناكب ‎acarine‏ ذات أعمار مختلفة. بعد فترة حضانة تبلغ ‎A‏ أيام؛ تم فحص الطبقات لتحديد وفيات البيض» ووفيات اليرقات»؛ ووفيات الأوراق البالغة. أظهرت المركبات التالية مكافحة بنسبة 77860 على الأقل ‎Bl : Tetranychus urticaed‏ و32 و33 و54 ‎B54‏ و36 و1357 ‎B8s‏ و89 و510 و8611 و1812و001©و02) و05 و4 و5 و6 و0 ‎Ye‏ و11و12و11و12و13و14و01و03و05.

Claims (1)

  1. ‎Vay -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة (1): ‎Yi,‏ رلب ' لكو ليه - ما ا م ‎G‏ ‎yp‏ حيث ؛ تمثل ‎A2 5 Al‏ و3ه و4ه بصورة مستقلة عن بعضها البعض ‎C-H‏ أو ‎(nitrogen sl C-R5‏ م 01 تمثل ‎oxygen‏ أر كبريت ‎sulfur‏ ¢ 11 تمثل رابطة مفردة أو 01-08 ‎alkylene‏ ؛ ‎hydrogen Ji 1 7‏ ¢ أو 01-8 ‎alkyl‏ « أو 01-8 ‎alkylcarbonyl‏ ¢ أو 01-8 ‎alkoxy‏ « 0 ‎alkoxy 01-68 A‏ حا ‎alkyl C8—‏ « أو 01-08 ‎alkoxycarbonyl‏ -؛ ‎R2 4‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أرى ‎haloalkyl C1-C8 i « alkyl C1-C8‏ ¢ ‎R3 ٠‏ تمثل ‎haloalkyl C1-C8‏ ¢ ‎yy‏ 84 تمثل ‎aryl‏ » أو ‎aryl‏ به استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ مجموعات ‎RE‏ أو 84 تمثل سيكليل ‎١+‏ غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ¢ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بما يتراوح من ‎١‏ ‎١+‏ إلى ؟ مجموعات 86؛ ‎yg‏ كل ‎RS‏ تمتل على حدة ‎halogen‏ ؛ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو 01-8 ‎alkyl‏ ¢ أو 03-6 ‎cycloalkyl‏ ‎yo‏ + أو ‎haloalkyl C1-C8‏ » أو 02-08 ‎alkenyl‏ « أو 02-08 ‎haloalkenyl‏ » أو ‎«alkynyl C2-C8‏ أو ‎haloalkynyl C2-C8 yx‏ » أو ‎«alkoxy CI-C8‏ أو ‎haloalkoxy C1-C8‏ « أو 01-68 ‎alkoxycarbonyl yy‏ -» أو تُكوّن مجموعتا ‎RS‏ على ذرات كربون متجاورة ‎las‏ جسر ‎-CH=CH-CH=CH-‏ ‏+ أو ‎¢-N=CH-CH=CH- jus‏ ‎va‏ كل 86 تمثل على ‎halogen saa‏ ¢ أى ‎alkyl 01-08 i « nitro sf ¢ cyano‏ « أى 01-08 ‎haloalkyl‏
    - Vag - ¢ haloalkoxy 01-08 ‏أو‎ » alkoxy C1-C8 ‏أو‎ 0٠ ¢C=0 ‏؛ 72 تمتل 1189 و74 تمثل‎ CR7R8 ‏تمثل‎ Yl 7١ ¢ haloalkyl 01-08 ‏أى‎ « alkyl 01-08 ‏أى‎ « halogen sf « hydrogen ‏و2848كل على حدة‎ 127 Jaci YY ‏أو‎ » alkyl C1-C8 ‏أو‎ » alkyl C1-C8— cyano sl » cyano ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏تمثل وع كل على حدة‎ YY ‏حيث تُستبدل ذرة كربون واحدة‎ cycloalkyl 03-8 0 ‏؛‎ cycloalkyl 03-8 ‏أو‎ ¢ haloalkyl 01-08 4 - cycloalkyl 03-08 sl « alkyl 01-08- cycloalkyl C3-C8 sl <SO2 S(O) ‏قف أر‎ sl ‏بذرة ف‎ Yo S(O) ‏بذرة 0< أو 8؛ أو‎ cycloalkyl de sana ‏ذرة كربون واحدة في‎ Jud ‏حيث‎ alkyl 01-08 1 alkoxy 01-08 ‏أو‎ » hydroxyalkyl C1-C8 sl ¢ haloalkyl 01-08- cycloalkyl C3-C8 sl <SO2 ١ C2- ‏أو‎ » alkynyl C2-C8 ‏أو‎ « haloalkenyl C2-C8 ‏أو‎ » alkenyl C2-C8 ‏أو‎ » alkyl C1-C8— YA ‏أو‎ (R10 ‏و مجموعات‎ ١ ‏يتراوح بين‎ La ‏به استبدال‎ phenyl ‏أو‎ « phenyl » haloalkynyl C8 4 ‏بما يتراوح‎ phenyl ‏حيث يوجد استبدال بشق‎ C1-Cdalkyl= phenyl ‏أو‎ » alkyl C1-C4— phenyl ٠ ‏غير‎ aryl ‏؛» أو‎ Cl-Cdalkyl—<ihd + ‏متجانس به 0 أو‎ aryl ‏أو‎ (R10 ‏إلى ¥ مجموعات‎ ١ ‏من‎ ١ ‏غير المتجانس بما يتراوح‎ aryl ‏متجانس به 0 أو 1 ذرات-91له01-04 ؛ حيث يوجد استبدال بشق‎ TY ‏-0112-0)24-0-؛‎ Cl1-Cdalkyl)~ alkyl C1-C4 5 ¢RI0 ‏إلى ؟ مجموعات‎ ١ ‏من‎ TY ؛؟ كل 810 تمثل على حدة ‎halogen‏ ¢ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو 01-8 ‎alkyl‏ « أو 01-8 ‎haloalkyl‏ ‎Yo‏ ¢ أو 01-08 ‎alkoxy‏ « أو 01-8 ‎haloalkoxy‏ ¢
    .4i N-oxide ‏أو ملح أو‎ ١
    (I.E) ‏لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة‎ Gy ‏؟- مركب‎ ١ RY on : XE 1 Loe Apt N (la.E) 0 0 y
    ‎١ 9 o —‏ _ ‎=F)‏ مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو عنصر الحماية ‎oY)‏ حيث ‎C-H a A2 « C-R52A1‏ « كذ
    ‎.C-H2A4 CHa 7‏ ‎١‏ 4- مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من ‎(V)‏ إلى (؟)؛ حيث ‎R3‏ هي ‎chlorodifluoromethyl‏ ‎ Y‏ أو ‎trifluoromethyl‏ . ‎١‏ #- مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )£( حيث ‎R4‏ هي ‎leaphenyl‏ استبدال ‎Y=)‏ ‎١‏ 6 ‎-١ ١‏ مركب ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )0( حيث ‎RS‏ هي :
    ‎.bromo, chloro, fluoro, cyclopropyl, vinyl, or methyl Y‏ ‎١‏ 7#- مركب وففقًا لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )1( حيث كل 186 هي كل على حدة : ‎-chloro, fluoro, cyano, nitro, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, or trifluoromethoxy 7‏ ‎١‏ +- مركب ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(V)‏ « حيث تمخثل ‎hydrogen R9‏ « أر ‎cyano‏ - ‎alkyl C1-C8 sf « alkyl 1-08 "‏ » أو 03-08 ‎cycloalkyl‏ » أو 03-08 ‎cycloalkyl‏ حيث ‎Jai ui‏ " ذرة كربون واحدة في مجموعة ‎cycloalkyl‏ بذرة م أى 8 ‎¢S(0) sl‏ 02ي؛ ‎haloalkyl 01-08 sf‏ ¢ ‎ ¢‏ أر 01-08 ‎hydroxyalkyl‏ « أن 02-08 ‎alkyl 01-04- phenyl sl « alkynyl C2-C8 sf « alkenyl‏ © + أو ‎C1-Cdalkyl— phenyl‏ حيث يوجد استبدال بشق ‎phenyl‏ بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ مجموعات
    = ١٠971 -
    1 810 أو ‎aryl‏ غير متجانس به 0 أو + ذرات-91واله1-04© ‎aryl of‏ غير متجانس به © أو + ‎١‏ ذرات-1ولله01-04 ‎Sno‏ يوجد استبدال بشق ‎aryl‏ غير المتجانس بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ ‎A‏ مجموعات ‎«RIO‏ وحيث يكون ‎aryl‏ غير المتجانس عبارة عن :
    pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, 1 . isoxazolyl or thiazolyl ٠
    : ‏إلى (7)؛ حيث 109 هي‎ )١( ‏لأي من عناصر الحماية من‎ By ‏مركب‎ - ١ hydrogen, C;-Cyalkyl, C3-Cecycloalkyl, ‏,انكللةملقطين- رن‎ C-Cshydroxyalkyl, C;-Calkoxy- y C1-Cyalkyl, phenyl-CH,-alkyl- or phenyl-CH,- wherein the phenyl moiety is substituted by one to ~~ © three R'’, furanyl or furanyl substituted by one to three ‏كلقا‎ thietanyl, oxetanyl, oxo-thietanyl, or ¢ dioxo-thietanyl. 8 : ‏إلى (7)؛ حيث 189 هي‎ )١( ‏مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من‎ -٠١ ١ methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, thietanyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, y pyridine- ‏أو‎ R10 ¥ ‏إلى‎ ١ ‏استبدال ب‎ 4 benzyl ‏و‎ allyl, propargyl, cyanomethyl, benzyl, Y R10 ‏إلى ؟‎ ١ ‏به استبدال ب‎ methyl- or pyridine-methyl - 3
    : ‏هي‎ RI Cun ‏إلى (7)؛‎ )١( ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gy ‏مركب‎ -١١ ١
    -ethyl or trifluoroethyl Y
    ‎١‏ ؟١-‏ مركب ‎Gg‏ لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث:
    ‎Al Y‏ هي 0-55 م هي 0-11 قذ هي ‎A4C-H‏ هي 11؛
    - Vay - ¢ chlorodifluoromethyl or trifluoromethyl ‏في‎ R3 3 R6 ¥ ‏إلى‎ ١ ‏استبدال ب‎ 44 phenyl ‏4ق هي‎ ؛‎ ¢ bromo, chloro, fluoro, cyclopropyl, vinyl, or methyl ‏هي‎ RS ° : ‏كل 266 على حدة هي‎ 7 ¢ chloro, fluoro, cyano, nitro, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, or trifluoromethoxy ‏لا‎ ‎-ethyl or trifluoroethyl ‏هي‎ R9 A (Io): small ‏مركب له‎ — VY ١ 0 Se 4 N R | oo ‏سس نامع‎ | H N _ R® Y AX Ne 0 0 ‏طريقة | 87(دقيقة | الطيف الكتلي‎ A3 Ra | | 7 (| Lems ¢ ethyl 3.,4,5-trichloro- 562/564/566 | 1 F CH phenyl| ‏انع‎ ° ethyl 3,5-dichloro-4- 605/607/609 | 5 F CH| bromo-phenyl | ‏الى‎ ‎ethyl 3,5-dichloro-4- 546/548 AFER: F CH | fluoro-phenyl C3 v ethyl 3,5- 630/632 | T° F cH | trifluoromethyl | ‏اجيم‎ A -4-chloro- phenyl 1 22,2 - 3-chloro-5- 512/514 | 4 F trifluoro ‏اسن‎ fluoro-phenyl| ‏الى‎ ٠ 22 3,4,5-trichloro- 616/618/620 | ‏ا‎ paws) cop phenyl | cg | ١ ethyl 3,5-dichloro-4- 600/602 | ٠ F ‏ابن‎ fluoro-phenyl | ‏لوم‎ yy
    - ١8 -
    (Intl) ‏مركب له الصيغة‎ -١4 ١ x2 AZ Yi, POA Ry 1 (Int-I) Y ALL | N Peat Sa ‏بلك“‎ ‎G' R ‏لمركب‎ Mae ‏و72 و73 و74 كما هو‎ YIsR25A45 Rly ‏و2و3 و61 وآ‎ Al ‏حيث تكون‎ \y XB ‏مجموعة تاركة؛ أو‎ Jic XB (VY) ‏إلى‎ )١( ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gay (1) ‏الصيغة‎ 4 ‏أو‎ tai N-OXIDE ‏؛ أو ملح أو‎ acetyl ‏أو‎ «CH=N-OH ‏أو‎ « formyl ‏أو‎ » cyano ‏م تمثل‎ : (Int-IT) ‏مركب له الصيغة‎ 1 0 A? Yi, ‏ل‎ ‎0 1 1 ‏أرم‎ 7 x > I RY 7” 0 ‏ال‎ ‏ار حم‎ (nt)
    A ‏مانا‎
    ‎R‏ د ‎A‏ 8
    ‏حيث تكون ‎Al‏ و2 وقد و4دو61وآ ‎YIsR25 Rls‏ و72 و73 و74 كما هو محدد لمركب
    ‏4 اله الصيغة ‎Gy (I)‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛ ‎halogen—CH2 Jici XC‏ » أو ‎«CH=C(R3)R4 ٠‏ أو ‎«CH2C(OHYR3)R4‏ حيث تكون83 ‎R45‏ كما هو محدد لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎Gay yy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١)؛‏ أو ملح أو ‎4k N-OXIDE‏ ‎-١١ ١‏ طريقة للسيطرة على و/أو مكافحة آفة حيوانية لافقارية تشتمل على وضع كمية فعالة مبيدة للآفات ‎Y‏ من مركب له الصيغة (1) كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VF)‏ على آفة؛ أو " موضع آفة؛ أو نبات عرضة لهجوم الآفات. ‎-١١ ١‏ تركيبة تشتمل على كمية فعالة مبيدة للآفات من مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما هو محدد في أي من
    " عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VF)‏ تشتمل بشكل اختياري على مكون فعال إضافي مبيد للآفات. ‎-١١7 ١‏ منتج توليفي يشتمل على كمية فعالة مبيدة للآفات من مكون م وكمية فعالة مبيدة للآفات من
    ". مكون © حيث يكون المكون ‎Ble A‏ عن مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما هو محدد في أي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(OF)‏ ويكون المكون ‎B‏ عبارة عن : ‎imidacloprid, enrofloxacin, praziquantel, pyrantel embonate, febantel, penethamate, ¢ moloxicam, cefalexin, kanamycin, pimobendan, clenbuterol, fipronil, ivermectin, 5 omeprazole, tiamulin, benazepril, milbemycin, cyromazine, thiamethoxam, pyriprole, 1 deltamethrin, cefquinome, florfenicol, buserelin, cefovecin, tulathromycin, ceftiour, ‏ل‎ ‎selamectin, carprofen, metaflumizone, moxidectin, methoprene (including S-methoprene), A clorsulon, pyrantel, amitraz, triclabendazole, avermectin, abamectin, emamectin, 1 eprinomectin, doramectin, selamectin, nemadectin, albendazole, cambendazole, ٠١ fenbendazole, flubendazole, mebendazole, oxfendazole, oxibendazole, parbendazole, ١ tetramisole, levamisole, pyrantel pamoate, oxantel, morantel, triclabendazole, epsiprantel, ١" fipronil, lufenuron, ecdysone or tebufenozide ‏ل‎
SA110310884A 2009-12-01 2010-11-30 مركبات مبيدة للحشرات معتمدة على مشتقات أيزوكسازولين SA110310884B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177640 2009-12-01
EP10186537 2010-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310884B1 true SA110310884B1 (ar) 2014-11-03

Family

ID=43447698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA110310884A SA110310884B1 (ar) 2009-12-01 2010-11-30 مركبات مبيدة للحشرات معتمدة على مشتقات أيزوكسازولين

Country Status (35)

Country Link
US (5) US8735362B2 (ar)
EP (1) EP2507230B1 (ar)
JP (1) JP5980119B2 (ar)
KR (1) KR101771199B1 (ar)
CN (1) CN102639529B (ar)
AP (1) AP2012006285A0 (ar)
AR (2) AR079224A1 (ar)
AU (1) AU2010326766C1 (ar)
BR (1) BR112012013085B1 (ar)
CA (1) CA2780522C (ar)
CL (1) CL2012001430A1 (ar)
CO (1) CO6541622A2 (ar)
CR (1) CR20120299A (ar)
DK (1) DK2507230T3 (ar)
EA (1) EA022114B1 (ar)
EC (1) ECSP12011940A (ar)
ES (1) ES2666415T3 (ar)
GE (1) GEP20146161B (ar)
HU (1) HUE036528T2 (ar)
IL (1) IL219912A (ar)
LT (1) LT2507230T (ar)
MA (1) MA33782B1 (ar)
MX (1) MX2012006171A (ar)
MY (1) MY157849A (ar)
NI (1) NI201200098A (ar)
NZ (1) NZ600036A (ar)
PH (1) PH12012500937A1 (ar)
PL (1) PL2507230T3 (ar)
PT (1) PT2507230T (ar)
SA (1) SA110310884B1 (ar)
TN (1) TN2012000276A1 (ar)
TW (1) TWI487486B (ar)
UY (1) UY33070A (ar)
WO (1) WO2011067272A1 (ar)
ZA (1) ZA201203587B (ar)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120133401A (ko) * 2010-02-25 2012-12-10 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체의 제조 방법
JP2014028758A (ja) * 2010-11-19 2014-02-13 Nissan Chem Ind Ltd 寄生虫及び衛生害虫防除剤
AR086113A1 (es) * 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
WO2012163945A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
AR086587A1 (es) 2011-05-31 2014-01-08 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
WO2012163948A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
TWI555471B (zh) * 2011-05-31 2016-11-01 先正達合夥公司 包含異唑啉衍生物之殺有害生物混合物
CN103764643B (zh) 2011-08-25 2016-05-25 先正达参股股份有限公司 用于制备硫杂环丁烷衍生物的方法
US20140194480A1 (en) * 2011-08-25 2014-07-10 Syngenta Participations Ag Methods for the control of termites and ants
LT3172964T (lt) 2011-09-12 2020-12-10 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Paraziticidinės kompozicijos, apimančios izoksazolino veiklųjį agentą, būdas ir jų panaudojimas
JP2014534182A (ja) * 2011-10-03 2014-12-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体
US9126995B2 (en) 2011-11-08 2015-09-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound
US9732051B2 (en) * 2011-12-23 2017-08-15 Basf Se Isothiazoline compounds for combating invertebrate pests
HU231098B1 (hu) 2012-02-06 2020-08-28 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Szisztémás hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes hatású, orális állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
BR122019010639B1 (pt) 2012-02-27 2020-12-22 Bayer Intellectual Property Gmbh combinação, método para controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais e uso da referida combinação
RU2646483C2 (ru) 2012-04-04 2018-03-05 Интервет Интернэшнл Б.В. Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений
WO2014019950A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Syngenta Participations Ag Methods of pest control in soybean
US9474279B2 (en) 2012-08-24 2016-10-25 Syngenta Participations Ag Methods of controlling insects
BR112015003630A2 (pt) * 2012-08-24 2017-07-04 Syngenta Participations Ag métodos de controle de insetos
WO2014029639A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Syngenta Participations Ag Methods of soil pest control
MX2015006222A (es) 2012-11-19 2015-12-09 Arch Wood Protection Inc Composiciones que contienen inhibidores de succinato deshidrogenasa.
AU2014342241B2 (en) 2013-11-01 2017-09-14 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
WO2015084842A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Chemocentryx, Inc. Ccr6 compounds
WO2015115488A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 日産化学工業株式会社 液状農薬組成物
PE20161068A1 (es) 2014-02-26 2016-10-21 Basf Se Compuestos de azolina
JP6682719B2 (ja) 2014-04-17 2020-04-15 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 寄生生物から動物を保護するためのマロノニトリル化合物の使用
BR112016025076B1 (pt) * 2014-04-30 2022-03-03 Syngenta Participations Ag Processo para a preparação de ciclosserinas substituídas e seus compostos
EP3178322B1 (en) * 2014-07-28 2021-11-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound and use of same for noxious arthropod control
TWI664905B (zh) * 2014-07-29 2019-07-11 日商住友化學股份有限公司 含有醯胺化合物之有害節肢動物控制劑
WO2016023787A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of optically active isoxazoline compounds
WO2016102488A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Basf Se Azoline compounds substituted by a carbocyclic condensed ring system
BR112017013268B1 (pt) 2014-12-22 2021-11-03 Basf Se Compostos de azolina, composto, composição agrícola ou veterinária, uso de um composto, e, método de proteção de material de propagação de plantas e/ou das plantas que crescem a partir das mesmas do ataque ou infestação por pragas invertebradas
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
RS62130B1 (sr) 2015-05-20 2021-08-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Antihelmintička depsipeptidna jedinjenja
UY36910A (es) * 2015-09-23 2017-04-28 Syngenta Participations Ag Benzamidas de bis isoxazolinas como compuestos insecticidas
AR106070A1 (es) 2015-09-23 2017-12-06 Syngenta Participations Ag Benzamidas sustituidas con isoxazolina como insecticidas
CN108368099B (zh) 2015-12-17 2021-11-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2017140614A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Basf Se Method for controlling pests of soybean, corn, and cotton plants
NZ747676A (en) 2016-04-06 2023-05-26 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Process for the preparation of isoxazoline compounds
AU2017287716B2 (en) * 2016-06-27 2019-08-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyridine-based compound including isoxazoline ring, and use thereof as herbicide
WO2018039508A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
US10959431B2 (en) * 2016-10-10 2021-03-30 Basf Se Pesticidal mixtures
CA3040278A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
EP3336087A1 (en) 2016-12-19 2018-06-20 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azetidine sulfone amide isoxazoline derivatives
EP3336086A1 (en) 2016-12-19 2018-06-20 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azetidine sulfone amide isoxazoline derivatives
CA3050864A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
TW201840542A (zh) 2017-03-22 2018-11-16 瑞士商先正達合夥公司 殺有害生物活性環丙基甲基醯胺衍生物
EP3601280A1 (en) 2017-03-23 2020-02-05 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
EP3601275A1 (en) 2017-03-23 2020-02-05 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
EP3611166B1 (en) 2017-04-10 2022-09-21 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compound, and agricultural and horticultural fungicide having this as active component
US11147272B2 (en) 2017-04-10 2021-10-19 Mitsui Chemicals Argro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides comprising the same as active ingredients
CA3056055A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
WO2018225829A1 (ja) 2017-06-08 2018-12-13 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
AU2018287131B2 (en) * 2017-06-23 2023-10-12 Basf Se Pesticidal mixtures comprising a pyrazole compound
EP3668866B1 (en) 2017-08-14 2023-01-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
PE20201150A1 (es) 2017-11-07 2020-10-26 Intervet Int Bv Composiciones farmaceuticas inyectables de isoxazolina y usos de las mismas
CN111295375A (zh) 2017-11-07 2020-06-16 英特维特国际股份有限公司 制备大尺寸异噁唑啉粒子的方法
WO2019105871A1 (de) 2017-11-29 2019-06-06 Bayer Aktiengesellschaft Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
GB201721235D0 (en) * 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
AU2019229521A1 (en) 2018-03-08 2020-09-03 Bayer Aktiengesellschaft Use of heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides in plant protection
EP3774778B1 (en) 2018-04-12 2023-01-18 Bayer Aktiengesellschaft N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]ethyl}benzamide derivatives and the corresponding pyridine-carboxamide derivatives as pesticides
AU2019260016B2 (en) 2018-04-25 2022-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
EP3801026B1 (en) 2018-06-08 2022-06-22 Corteva Agriscience LLC Molecule having pesticidal utility, and compositions, and processes, related thereto
EP3810603A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active isoxazoline derivatives containing an amide group and an azetidine sulfone group
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US20210163459A1 (en) 2018-06-19 2021-06-03 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azetidine sulfones amide isoxazoline derivatives
EP3810604A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active isoxazoline derivatives containing an amide group and an azetidine sulfone group
EP3586630A1 (en) 2018-06-28 2020-01-01 Bayer AG Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
CN112996788B (zh) 2018-07-09 2024-07-16 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫的杂环化合物
AR115844A1 (es) 2018-07-25 2021-03-03 Mitsui Chemicals Agro Inc Compuestos de piridona y fungicidas agrícolas y hortícolas que los contienen como ingredientes activos
WO2020043650A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
CN112752506A (zh) * 2018-09-26 2021-05-04 先正达农作物保护股份公司 杀昆虫化合物
AU2019348400A1 (en) 2018-09-26 2021-04-01 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active cyclopropyl methyl amide derivatives
MX2021003385A (es) 2018-09-26 2021-05-27 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos insecticidas.
WO2020064564A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP3636644A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
WO2020078839A1 (de) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
CA3113874A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
MX2021005343A (es) 2018-11-06 2021-06-30 Basf Se Proceso para la preparacion de isoxazolinas opticamente enriquecidas.
WO2020112374A1 (en) 2018-11-20 2020-06-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN113166004B (zh) * 2018-12-04 2024-11-29 巴斯夫欧洲公司 制备5-溴-1,3-二氯-2-氟苯的方法
MX2021006668A (es) 2018-12-07 2021-07-07 Bayer Ag Composiciones herbicidas.
US20220053762A1 (en) 2018-12-07 2022-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
JP2022514305A (ja) * 2018-12-21 2022-02-10 インターベット インターナショナル ベー． フェー． （５ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法
CN113242854B (zh) * 2018-12-21 2024-09-24 英特维特国际股份有限公司 (5s)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h-异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸的制备方法
EP3696177A1 (en) 2019-02-12 2020-08-19 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
EP3545764A1 (en) 2019-02-12 2019-10-02 Bayer AG Crystal form of 2-({2-fluoro-4-methyl-5-[(r)-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2- trifluoroethyl)-1,3-thiazolidin-4-one
CN113727983A (zh) 2019-02-26 2021-11-30 拜耳公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
BR112021010430A2 (pt) 2019-02-26 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico fundido como pesticidas
AR118435A1 (es) 2019-03-19 2021-10-06 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelmínticos
EP3564225A1 (en) 2019-03-21 2019-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form of spiromesifen
EP3725788A1 (en) 2019-04-15 2020-10-21 Bayer AG Novel heteroaryl-substituted aminoalkyl azole compounds as pesticides
US20220296564A1 (en) 2019-05-03 2022-09-22 Intervet Inc. Injectable pharmaceutical compositions and uses thereof
CN114025608A (zh) 2019-05-08 2022-02-08 拜耳公司 高铺展和吸收的ulv制剂
BR112021022124A2 (pt) 2019-05-08 2022-01-04 Bayer Ag Combinação de compostos ativos
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3750888A1 (en) 2019-06-12 2020-12-16 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form a of 1,4-dimethyl-2-[2-(pyridin-3-yl)-2h-indazol-5-yl]-1,2,4-triazolidine-3,5-dione
BR112021026165A2 (pt) 2019-06-24 2022-02-15 Univ Auburn Cepa bacillus e métodos de seu uso para promoção do crescimento de planta
EP3608311A1 (en) 2019-06-28 2020-02-12 Bayer AG Crystalline form a of n-[4-chloro-3-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]phenyl]-2-methyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxamide
BR112021026487A2 (pt) * 2019-07-01 2022-04-12 Univ Shenyang Chemical Tech Composto de isoxazolina e aplicação do mesmo
PH12022550017A1 (en) 2019-07-04 2022-10-17 Bayer Ag Herbicidal compositions
EP3771714A1 (de) 2019-07-30 2021-02-03 Bayer AG Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3701796A1 (en) 2019-08-08 2020-09-02 Bayer AG Active compound combinations
EP4034656A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Rnai-mediated pest control
TW202128650A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 德商拜耳動物保健有限公司 作為殺蟲劑之新穎的雜芳基取代之吡𠯤衍生物
US20220380318A1 (en) 2019-11-07 2022-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests
WO2021097162A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with paenibacillus
JP2023507117A (ja) * 2019-12-18 2023-02-21 エランコ・ティアゲゾンタイト・アーゲー 農薬としてのイソオキサゾリン誘導体
EP3845304A1 (en) 2019-12-30 2021-07-07 Bayer AG Capsule suspension concentrates based on polyisocyanates and biodegradable amine based cross-linker
US20220159955A1 (en) * 2020-02-12 2022-05-26 Upl Ltd Method of improving plant growth
CN115551839B (zh) 2020-02-18 2024-06-04 拜耳公司 作为农药的杂芳基-三唑化合物
EP3868207A1 (de) 2020-02-24 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Verkapselte pyrethroide mit verbesserter wirksamkeit bei boden- und blattanwendungen
ES2969653T3 (es) 2020-05-20 2024-05-21 Intervet Int Bv Composiciones farmacéuticas inyectables y usos de las mismas
PH12022553222A1 (en) 2020-05-29 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic heterocyclic compounds
AU2021298129A1 (en) 2020-06-26 2023-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Aqueous capsule suspension concentrates comprising biodegradable ester groups
CN111909143B (zh) 2020-07-30 2021-10-29 山东省联合农药工业有限公司 一种异噁唑啉取代的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与用途
CN114315747A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 山东润博生物科技有限公司 一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法
EP3994995A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994986A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift and spreading properties
EP3994985A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift properties
EP3994987A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift and uptake properties
EP3994990A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and uptake properties
EP3994992A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Low drift, rainfastness, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994989A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, rainfastness and uptake properties
EP3994991A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift, spreading, uptake and rainfastness properties
EP3994988A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and rainfastness properties
EP3994993A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994994A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
WO2022152728A1 (de) 2021-01-15 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
US20240116854A1 (en) 2021-01-27 2024-04-11 Intervet Inc. Cyclopropylamide compounds against parasites in fish
JP2024511258A (ja) 2021-01-27 2024-03-13 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 魚における寄生生物に対するシクロプロピルアミド化合物
EP4291551A1 (en) 2021-02-11 2023-12-20 Basf Se Substituted isoxazoline derivatives
EP4043444A1 (en) 2021-02-11 2022-08-17 Basf Se Substituted isoxazoline derivatives
AR125244A1 (es) 2021-03-31 2023-06-28 Syngenta Crop Protection Ag Composición de cebo para plagas de insectos que contiene derivados de isoxazolina y método para controlarlas
EP4337017A1 (de) 2021-05-10 2024-03-20 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren sowie deren salze
BR112023023856A2 (pt) 2021-05-14 2024-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Controle de pragas de insetos, ácaros e nematódeos
EP4337016A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Syngenta Crop Protection AG Seed treatment compositions
KR20240051920A (ko) * 2021-06-25 2024-04-22 인 더 보울 애니멀 헬스, 인크. 고양잇과의 진드기 감염을 구제하기 위한 경구용 고양잇과 사료 및 방법
US20240351991A1 (en) 2021-08-30 2024-10-24 Syngenta Crop Protection Ag Process for the preparation of an optically active isoxazoline compound
CN118368983A (zh) * 2021-12-16 2024-07-19 住友化学株式会社 有害节肢动物的防除方法
CN118715163A (zh) 2022-02-17 2024-09-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 用于提供流体制品邮寄封的方法和系统
EP4265110A1 (en) 2022-04-20 2023-10-25 Bayer AG Water dispersible granules with low melting active ingredients prepared by extrusion
WO2023202966A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidal compositions including an isoxazoline compound
WO2023217619A1 (en) 2022-05-07 2023-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Low drift aqueous liquid formulations for low, medium, and high spray volume application
CN119212555A (zh) 2022-05-16 2024-12-27 先正达农作物保护股份公司 蚊控制方法
CN117126116A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其应用
IL317108A (en) 2022-05-30 2025-01-01 Syngenta Crop Protection Ag Process for preparing 4-SUBSTITUTED 2-OXAZOLIDINONES
CN115073369A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法
WO2024013015A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024013016A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024068473A1 (de) 2022-09-27 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren sowie deren salze
EP4353082A1 (en) 2022-10-14 2024-04-17 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides
WO2024170472A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal mixtures
CN116375556B (zh) * 2023-03-14 2025-01-28 昆明理工大学 一种α-氯二氟甲基苯乙烯衍生物及其制备方法
KR102559251B1 (ko) * 2023-05-19 2023-07-24 전준형 해충 방제용 조성물을 이용한 방제방법

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840565A (en) * 1954-12-23 1958-06-24 Merck & Co Inc Optical isomers of 4-amino-3-isoxazolidone
US2845432A (en) * 1954-12-23 1958-07-29 Merck & Co Inc Benzamido and acetamido 4-amino-3-isoxazolidones and alkylated derivatives
US2929836A (en) * 1956-07-13 1960-03-22 Piero M Carrara Preparation of certain hydroxamic acids
JPS61107392A (ja) 1984-10-31 1986-05-26 株式会社東芝 画像処理システム
AU613521B2 (en) 1988-09-02 1991-08-01 Sankyo Company Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
US5015630A (en) 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
NO176766C (no) 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
JPH085894B2 (ja) 1990-03-01 1996-01-24 三共株式会社 ミルベマイシンエーテル誘導体
JPH0570366A (ja) 1991-03-08 1993-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd 薬用組成物
US5153193A (en) * 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
AU669883B2 (en) 1992-03-17 1996-06-27 Astellas Pharma Inc. Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
WO1993022297A1 (en) 1992-04-28 1993-11-11 Yashima Chemical Industrial Co., Ltd. 2-(2,6-difluorophenyl)-4-(2-ethoxy-4-tert-butylphenyl)-2-oxazoline
DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2654337B2 (ja) 1992-09-01 1997-09-17 三共株式会社 １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
KR100309091B1 (ko) 1993-02-19 2001-12-28 이치로 키타사토 환상 데프시펩티드 pf 1022의 유도체
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
WO1995019363A1 (en) 1994-01-14 1995-07-20 Pfizer Inc. Antiparasitic pyrrolobenzoxazine compounds
GB9402916D0 (en) 1994-02-16 1994-04-06 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
DE4437198A1 (de) 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
DE4440193A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Bayer Ag Verwendung von Dioxomorpholinen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue Dioxomorpholine und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE19520936A1 (de) 1995-06-08 1996-12-12 Bayer Ag Ektoparasitizide Mittel
TWI283164B (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
ES2526614T3 (es) * 2004-03-05 2015-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos
JP2007008914A (ja) 2004-10-27 2007-01-18 Nissan Chem Ind Ltd 置換ジアミン化合物および農園芸用殺菌剤
JP5007788B2 (ja) 2005-05-16 2012-08-22 日産化学工業株式会社 ジヒドロアゾール置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP5051340B2 (ja) 2005-06-06 2012-10-17 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
US20070015949A1 (en) 2005-06-28 2007-01-18 Kaiser Daniel E Selective destruction of cancerous cellular tissue
BRPI0617076B1 (pt) 2005-09-02 2021-07-06 Nissan Chemical Corporation Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1) ou sal do mesmo; composto benzamida substituido por 4-hidroxiiminametila da fórmula (2) ou sal do mesmo; pesticida; agente agroquímico; parasiticida interno ou externo para mamíferos ou aves; inseticida ou acaricida
JP4479917B2 (ja) * 2005-09-02 2010-06-09 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP2007106756A (ja) 2005-09-14 2007-04-26 Nissan Chem Ind Ltd 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2007074789A1 (ja) 2005-12-26 2007-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. １，３－ビス（置換フェニル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オンおよび２－プロペン－１－オン化合物およびその塩
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0707091B8 (pt) 2006-03-10 2018-02-14 Nissan Chemical Ind Ltd composto de isoxalina e benzaldoxima substituído ou um sal do mesmo; pesticida, agroquímico, endo- ou ecto-parasiticidapara mamíferos ou pássaros, inseticida e acaricida contendo como um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do composto de isoxalina substituído e o sal do mesmo
DE102006015467A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
KR20090005201A (ko) 2006-04-20 2009-01-12 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 피라졸린
BRPI0710380A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Du Pont composto, composição, composição de controle de pragas, invertebradas, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada e composição de proteção
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
WO2008033562A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
JP5164510B2 (ja) 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
JPWO2008053942A1 (ja) 2006-10-31 2010-02-25 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 咽喉用組成物
JP5164525B2 (ja) 2006-11-01 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素へテロ環化合物および有害生物防除剤
JP2008239611A (ja) 2007-02-27 2008-10-09 Nissan Chem Ind Ltd イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2008108448A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
RU2009141185A (ru) 2007-04-10 2011-05-20 Байер КропСайенс АГ (DE) Инсектицидные производные арилизоксазолина
WO2008130651A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Dow Agrosciences Llc Diarylisoxazolines
JP2008266230A (ja) 2007-04-23 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
TW200900398A (en) 2007-05-31 2009-01-01 Du Pont 3-cyano-4-triazolyl phenylisoxazoline invertebrate pest control agents
EP2166857A4 (en) * 2007-06-06 2011-03-30 Xcovery Inc KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
WO2008154528A2 (en) 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
US8952175B2 (en) 2007-06-27 2015-02-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for production of 3-hydroxypropan-1-one compound, method for production of 2-propen-1-one compound and method for production of isoxazoline compound
CA2971008A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Animal pest control method
US8288393B2 (en) 2007-08-10 2012-10-16 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pest control agent
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
KR20100064382A (ko) 2007-09-10 2010-06-14 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 치환 이속사졸린 화합물 및 유해생물 방제제
BRPI0816564B8 (pt) 2007-10-03 2022-12-06 Du Pont Composto, composição para proteger um animal de uma praga parasita invertebrada e método para proteger um animal de uma praga parasita invertebrada
JP2009108046A (ja) * 2007-10-10 2009-05-21 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア組成物及び病害虫の防除方法
GB0720232D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2009051956A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole-substituted isoxazoline insecticides
US8268754B2 (en) 2007-12-07 2012-09-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted dihydroazole compound and pest control agent
CA2707612A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
TWI411395B (zh) * 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
AU2009211909A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
DE102008001932A1 (de) 2008-05-21 2009-11-26 Bayer Cropscience Ag Substiuierte Spiroisoxazoline
EP2317856A1 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
JP2011527307A (ja) 2008-07-09 2011-10-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア イソオキサゾリン化合物ｉを含む殺有害生物活性混合物
BRPI0917369A2 (pt) 2008-08-22 2015-08-04 Syngenta Participations Ag Compostos inseticidas
JP2012500782A (ja) 2008-08-22 2012-01-12 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物類
KR20110050659A (ko) 2008-09-04 2011-05-16 신젠타 파티서페이션즈 아게 살충성 화합물
JP2010083883A (ja) 2008-09-08 2010-04-15 Nissan Chem Ind Ltd イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
KR101430891B1 (ko) 2008-09-18 2014-08-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 복소 고리 화합물 및 유해 생물 방제제
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
TWI454472B (zh) 2008-12-19 2014-10-01 Novartis Ag 有機化合物
CN102325758A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的亚胺化合物
BRPI0918305A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Basf Se Compostos de amidina substituídos da fórmula (i), composto de amidina substituído da fórmula (i-5), composto de amidina substituído de 4-hidróximinometil da fórmula geral (ii-a), composto de amidina substituído de 4-hidróximinometil da fórmula geral (ii-b), composição agrícola, composição veterinária, uso de um composto, método para controlar pragas de invertebrados, método para proteger culturas ou plantas de ataque ou infestação por pragas de invertebrados, método para proteger material de propagação da planta e/ou as plantas, material de propagação da planta, método para tratar ou proteger um animal de infestação ou infecção por pragas de invertebrados e uso de um composto da fórmula i
CN102292331A (zh) 2009-01-22 2011-12-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
BRPI1007878A2 (pt) 2009-01-29 2015-09-01 Syngenta Participations Ag "compostos inseticidas"
JP2010235590A (ja) 2009-03-09 2010-10-21 Nissan Chem Ind Ltd 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
JP2010254629A (ja) 2009-04-27 2010-11-11 Bayer Cropscience Ag 光学活性アゾリン誘導体
CN102414175A (zh) 2009-04-30 2012-04-11 拜耳作物科学公司 杀虫的芳基吡咯烷
CN102438984A (zh) 2009-05-19 2012-05-02 拜耳作物科学公司 杀虫用芳基吡咯啉
CN102803257B (zh) 2009-06-22 2015-10-14 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
JP2011037817A (ja) 2009-07-16 2011-02-24 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア剤組成物及び病害虫の防除方法
ES2524544T3 (es) 2009-09-25 2014-12-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Dispositivos para aproximar tejido
JP2011093855A (ja) 2009-10-30 2011-05-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性オキサゾリジノン誘導体
EP2563779A1 (en) 2009-11-06 2013-03-06 Bayer CropScience AG Insecticidal arylpyrroline compounds
ES2727588T3 (es) 2009-12-17 2019-10-17 Merial Inc Composiciones de dihidroazol antiparasitarias
WO2011073444A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Basf Se Azoline compounds for combating invertebrate pests
WO2011092287A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
US8754053B2 (en) 2010-02-17 2014-06-17 Syngenta Crop Protection Llc Isoxazoline derivatives as insecticides
CN102770419A (zh) 2010-02-22 2012-11-07 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的二氢呋喃衍生物
KR20120133401A (ko) 2010-02-25 2012-12-10 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체의 제조 방법
BR112012021238A2 (pt) 2010-02-25 2016-06-21 Syngenta Ltd misturas pesticidas contendo derivados de isoxazolina e um fungicida
US20130085064A1 (en) 2010-02-25 2013-04-04 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2011178673A (ja) 2010-02-26 2011-09-15 Nissan Chem Ind Ltd 非農園芸害虫の防除方法
CA2794428A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
JP2011219431A (ja) 2010-04-13 2011-11-04 Bayer Cropscience Ag 新規アリールニトロアルカン誘導体
MA34247B1 (fr) 2010-05-27 2013-05-02 Du Pont Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
AR081843A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
WO2011154494A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
JP2012031148A (ja) 2010-06-28 2012-02-16 Nissan Chem Ind Ltd 動物の寄生虫防除剤
JP2012017289A (ja) 2010-07-08 2012-01-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリン誘導体
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
JP2012046485A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012046486A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012031093A (ja) 2010-07-30 2012-02-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012031094A (ja) 2010-07-30 2012-02-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012046488A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012031095A (ja) 2010-07-30 2012-02-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012046487A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
KR101508862B1 (ko) 2010-08-05 2015-04-07 조에티스 엘엘씨 구충제로서 이속사졸린 유도체
WO2012026403A1 (ja) 2010-08-23 2012-03-01 日本曹達株式会社 縮合環化合物
JP2012051843A (ja) 2010-09-02 2012-03-15 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア剤組成物及び病害虫の防除方法
JP2012062267A (ja) 2010-09-15 2012-03-29 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリンｎ−オキサイド誘導体
JP2012082186A (ja) 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
EP2625165B1 (en) 2010-10-05 2018-07-04 Syngenta Participations AG Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
JP2014015397A (ja) 2010-11-04 2014-01-30 Nippon Soda Co Ltd 動物用外部寄生虫防除剤
JP2014028758A (ja) 2010-11-19 2014-02-13 Nissan Chem Ind Ltd 寄生虫及び衛生害虫防除剤

Also Published As

Publication number Publication date
MY157849A (en) 2016-07-29
US20120238517A1 (en) 2012-09-20
NZ600036A (en) 2013-05-31
MX2012006171A (es) 2012-06-19
US20190166842A1 (en) 2019-06-06
CA2780522C (en) 2018-01-09
AU2010326766A1 (en) 2012-06-07
PH12012500937A1 (en) 2012-11-26
NI201200098A (es) 2012-08-13
BR112012013085B1 (pt) 2020-02-18
TW201130417A (en) 2011-09-16
HUE036528T2 (hu) 2018-07-30
TWI487486B (zh) 2015-06-11
US10750745B2 (en) 2020-08-25
JP2013512274A (ja) 2013-04-11
TN2012000276A1 (en) 2013-12-12
CA2780522A1 (en) 2011-06-09
DK2507230T3 (en) 2018-04-30
UY33070A (es) 2011-07-29
EA201200826A1 (ru) 2013-01-30
US9609869B2 (en) 2017-04-04
US20140228577A1 (en) 2014-08-14
US10206400B2 (en) 2019-02-19
ES2666415T3 (es) 2018-05-04
IL219912A0 (en) 2012-07-31
ECSP12011940A (es) 2012-07-31
PL2507230T3 (pl) 2018-07-31
JP5980119B2 (ja) 2016-08-31
WO2011067272A1 (en) 2011-06-09
AU2010326766B2 (en) 2014-07-10
IL219912A (en) 2016-09-29
PT2507230T (pt) 2018-04-23
US20170152250A1 (en) 2017-06-01
CL2012001430A1 (es) 2012-11-05
EA022114B1 (ru) 2015-11-30
AP2012006285A0 (en) 2012-06-30
AR114064A2 (es) 2020-07-15
US20200383330A1 (en) 2020-12-10
CR20120299A (es) 2012-07-04
LT2507230T (lt) 2018-05-10
GEP20146161B (en) 2014-09-10
ZA201203587B (en) 2014-10-29
EP2507230A1 (en) 2012-10-10
AR079224A1 (es) 2012-01-04
CN102639529B (zh) 2015-08-19
US8735362B2 (en) 2014-05-27
MA33782B1 (ar) 2012-11-01
KR20120102066A (ko) 2012-09-17
EP2507230B1 (en) 2018-01-17
US11357231B2 (en) 2022-06-14
KR101771199B1 (ko) 2017-09-05
CN102639529A (zh) 2012-08-15
BR112012013085A2 (pt) 2015-09-08
AU2010326766C1 (en) 2015-01-29
CO6541622A2 (es) 2012-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11357231B2 (en) Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives
US9714228B2 (en) Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
US10155730B2 (en) Isoxazoline derivatives as insecticides
TW201528952A (zh) 以異唑啉衍生物爲主之殺蟲化合物