Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SA110310070B1 - تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على أملوديبين ولوسارتان ذات ثبات محسن - Google Patents

تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على أملوديبين ولوسارتان ذات ثبات محسن Download PDF

Info

Publication number
SA110310070B1
SA110310070B1 SA110310070A SA110310070A SA110310070B1 SA 110310070 B1 SA110310070 B1 SA 110310070B1 SA 110310070 A SA110310070 A SA 110310070A SA 110310070 A SA110310070 A SA 110310070A SA 110310070 B1 SA110310070 B1 SA 110310070B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amlodipine
losartan
stabilizing agent
formulation
weight
Prior art date
Application number
SA110310070A
Other languages
English (en)
Inventor
Jae Hyun Park
Kyeong Soo Kim
Ho Taek Yim
Ji Hyun Im
Original Assignee
Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42306870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA110310070(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Pharm Ind Co Ltd filed Critical Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Publication of SA110310070B1 publication Critical patent/SA110310070B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية صلبة لمنع أو علاج الاضطرابات القلبية الوعائية treating cardiovascular disorders المشتملة على صور حبيبية من amlodipine و losartan والذي يتم فصلهما عن بعضهما البعض، وعامل تثبيت، والذي له ثبات محسن عند التخزين نتيجة للتفاعل القليل بين amlodipine و losartan .

Description

‎y —‏ — تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على أملوديبين ولوسارتان ذات ثبات محسن ‎Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with‏ ‎improved stability‏ الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع ‏يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صلبة لمنع أو علاج الاضطرابات وتشتمل على ‎amlodipine‏ و ‎. ‏والذي له ثبات محسن عند التخزين‎ ¢ losartan ‏عند معالجة ارتفاع ضغط الدم ‎QE treatment of hypertension‏ مخاطر الأعراض ‎Jie‏ أمراض © القلب التاجية ‎coronary heart diseases‏ والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ « ‏مثلاً السكتة ‎stroke‏ ¢ وفشل القلب ‎heart failure‏ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « ‎ay‏ المهم المحافظة على ضغط الدم ليكون في المدى الطبيعي على أساس متسق ‎Yar‏ من القيام ‏ببساطة بخفض مستوى ضغط الدم نفسه. بالتالي؛ يلزم استخدام عوامل مضادة لارتفاع ضغط الدم ‎treatment of hypertension ‏لتكون فعالة في علاج ارتقفاع ضغط الدم‎ antihypertensive agents
Led ‏لفترة طويلة. علاوة على ذلك؛ يمكن العلاج المتقدم باستخدام توليفة من عقارين أو أكثر‎ ٠ ‏تأثيرات صيدلانية مختلفة من تحسين التأثيرات الوقائية أو العلاجية مع تقليل التأثيرات الجانبية التي ‎Lam‏ عن إعطاء عقار واحد لفترة طويلة. ‏تشتمل العقاقير المعروفة المضادة لارتفاع الضغط؛ العوامل المدرة للبول والعوامل الحالة للدي ‏وموسعات الأوعية. يتم على نطاق كبير وصف العقاقير المضادة لارتفاع الضغط؛ ويتم تقسيمها ‎vo‏ إلى عدة مجموعات وفقاً لتأثيراتها الصيدلانية والتي ‎dads‏ على ‎ACE‏ مثبطات (الإنزيم المحول
‎y _‏ - للموتر الوعائي)» ومضادات مستقبل الموتر الوعائي ‎angiotensin II receptor antagonists‏ ؛ وعوامل سد قناة الكالسيوم ‎calcium channel blockers‏ . يمتل ‎amlodipine‏ الاسم العام ل: ‎3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxy-methyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-‏ ‎dihydro-3,5-pyridine dicarboxylate °‏ يتم حالياً تسويق بيسيلات ‎amlodipine‏ على هيئة ‎Novas‏ (علامة مسجلة). يمثل ‎amlodipine‏ ‏عامل سد قناة الكالسيوم ‎calcium channel blocker‏ والذي ‎ad)‏ في علاج الاضطرابات القلبية ‎treating cardiovascular disorders agile slg‏ مثل الذبحة ‎agina‏ ¢ ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب الاحتقاني ‎-congestive heart failure‏ ٍ ‎٠‏ - يمثل ‎losartan‏ التسمية العامة ل : ‎2-butyl-4-chloro-1-[[2'<(1H-tetrazol-5-y1)[ 1,1'-biphenyl] -4-yllmethyl]-1H-‏ ‎imidazol-5-methanol‏ ‏» والتي تم الكشف عنها في براءة الاختراع الأمريكية ‎VOTVAY 5 01 TATA 5 £01 AYO‏ ‎Losartan potassium Ui‏ تجارياً على هيئة ‎Cozaar‏ (علامة مسجلة). يوقف ‎losartan‏ التفاعل ‎\o‏ بين ]1 ‎angiotensin‏ ومستقبله؛ ويُستخدم بصفة عامة في علاج ارتفا ع ضغط الدم ‎treatment of‏ ‎hypertension‏ « وفشل القلب ‎heart failure‏ ¢ واضطراب الدورة المحيطية الإقفارية ‎ischemic‏ ‎Lal « peripheral circulatory disorder‏ عضلة القلب ‎myocardial ischemia‏ (الذبحة الصدرية
‎og -‏ - ‎«(angina pectoris‏ والاعتلال العصبي السكري ‎glaucoma diabetic neuropathy‏ ¢ وللقيام أيضاً بمنع تفاقم الفشل القلبي ‎heart failure‏ بعد احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ . اكتشف المخترعون الحاليون أن الصيغة المجمعة والتي تشتمل على ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ ‏والتي لها أنشطة دوائية مختلفة تفيد في علاج أو منع الاضطرابات القلبية الوعائية؛ ولقد قاموا 0 بدراسات مكثفة على تلك الصيغة المجمعة. على الرغم من ذلك كانت هناك صعوبة لتحقيق تطوير الصيغة المجمعة الثابتة من ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ على نحو قابل للإنتاج ويمكن تحضيرها بسهولة وذلك بسبب الصعوبات في التعامل مع العقارين. يُستخدم ‎amlodipine‏ بصفة عامة في صيغة في ‎Bsa‏ ملح إضافة حمض مع حمض مقبول صيدلانياً والذي يكون أكثر ثباتاً ويظهر قابلية أعلى للإذابة في الماء من صورة القاعدة الحرة لل ‎amlodipine ٠‏ . اتضح أن ‎amlodipine malate‏ ؛ وهو عبارة عن أحد أملاح إضافة الحمض ‎amlodipine‏ يميل إلى التفكك تدريجياً بمرور الوقت بعد الصياغة على هيئة ‎amlodipine aspartate‏ 41 الصيغة ‎(I)‏ ‏أو ‎amlo-pyridine‏ له الصيغة ‎«(II)‏ وهو يقلل من كفاءة التركيبة الصيدلانية المشتملة على نفس المواد (براءة الاختراع الأمريكية 1914677). ثم ‎Hage‏ وضع ‎amlodipine besylate‏ المتاح ‎ve‏ تجارياً والذي تم الكشف عنه في البراءة الاوروبية 744946 (تناظر براءة الاختراع الأمريكية ‎(FAVAYLY‏ للاستخدام بصفة عامة؛ ولكنه يتعرض أيضاً للمشكلات سابقة الذكر مثل التفكك والثبات الضعيف عند التخزين.
— ‏زم‎ —
H
Hat he N hi aN 1 Q0H ‏ص مور‎ NC Chath, DOH oe = 0)
HaC N NH 3 hi NTT 2 +006 ‏ب‎ OOCH,CH,
Cl 1) طور المخترعون الحاليون ملح ‎camsylate‏ من ‎amlodipine‏ الذي يظهر خواص محسنة من حيث القابلية للذويان والثبات مقارنة ‎amlodipine besylate‏ « ويتم حالياً تسويق ملح ‎camsylate‏ على ‎o‏ هيئة ‎amodipine‏ (علامة مسجلة). اتضح أيضاً أنه على الرغم من ذلك؛ عند صياغته بواسطة التقليب البسيط من ‎losartan‏ » و ‎amlodipine camsylate‏ 438 يظهر ثبات تخزين ضعيف جداً ويُفترض أنه يرجع إلى التفاعلات الكيميائية غير المطلوبة بين ‎amlodipine‏ © و ‎losartan‏ ؛ ‎. excipients ‏والسواغات‎ ‏إ: من المعروف جيداً أنه عند تسخين ‎Losartan potassium‏ 4 ظروف حمضية؛ فإنه يتفكك أيضاً ‎daly.‏ منتجات تتم الإشارة إليها بناتج التفكك ‎BE‏ أو ‎[Z. Zhao et al, J. Pharm. kl) F‏ ‎(Biomed. Anal, 20 : 129-136, 1999]‏ علاوة على ذلك في ‎Ala‏ صياغة ‎losartan‏ صورة
الصييغة المجمعة من خلال الخلط البسيط مع ملح الإضافة الحمضي من ‎amlodipine‏ ؛ فإن المكون الحمضي من ملح ‎amlodipine‏ يقوم بعدم تثبيت ‎losartan‏ + الوصف العام للاختراع بالتالي ‎icy‏ هدف الاختراع الحالي في توفير تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على ‎amlodipine‏ و ‎losartan ©‏ ؛ والذي له ثبات محسن عند التخزين نتيجة لأدنى تفاعل بين مكوني العقار ‎amlodipine‏ ‏و ‎losartan‏ . وفقاً لأحد جوانب الاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية صلبة لمعالجة الاضطرابات القلبية الوعائية المشتملة على الصور الحبيبية من ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ ؛ ويتم فصلهما عن بعضهما البعض؛ وعامل التقبيت ‎stabilizing agent‏ . ‎٠‏ ويُفضل أن يكون عامل التثبيت عبارة عن مضاد الأكسدة ‎٠ anti-oxidant‏ ‎das‏ التركيبة الصيدلانية الصلبة وفقاً للاختراع الحالي على صور حبيبية منفصلة من ‎amlodipine‏ وكذلك عامل تثبيت له سمة تقليل التفاعل بين عقارين؛ ويؤدي إلى ثبات محسن للتخزين ملحوظ بدرجة كبيرة. ‎Vo‏ يمكن أن يكون ‎amlodipine‏ الاختراع الحالي عبارة عن إحدى صور الأملاح المقبولة صيدلانياً. تشتمل ‎١‏ لأملاح المقبولة صيدلانياً من ‎amlodipine‏ على : ‎hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, lactate,‏ ‎tartrate, citrate, gluconate, besylate‏
وأملاح ‎camsylate‏ ¢ ولكن لا تتقيد ‎Glee‏ من بين تلك الأملاح؛ تُفضل ‎amlodipine besylate‏ ‎camsylate 5‏ + ومن الأفضل أن يكون ‎Ble‏ عن ‎amlodipine camsylate‏ . ويمكن أن يكون أيضاً ‎amlodipine‏ المستخدم في الاختراع الحالي ‎Ble‏ عن ‎amlodipine‏ راسيمي ‎amlodipine sf‏ ‎S‏ ‎٠‏ يمكن أن يكون ‎losartan‏ المستخدم في الاختراع الحالي عبارة عن إحدى صور الأملاح المقبولة صيدلانياً. ويتمثل الملح المفضل المقبول صيدلانياً ‎losartan‏ في ‎Losartan potassium‏ . في التركيبة المبتكرة؛ يمكن استخدام ‎losartan 5 amlodipine‏ بمقادير تناظر نسبة الوزن في المدى من ‎١ :١‏ إلى ‎:١‏ 560؛ ومن المفضل من ‎:١‏ ؟ إلى ‎.٠١ :١‏ عند تحضير الصيغة المجمعة من ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ من خلال خلط عقارين ‎dea‏ فإنه يحدث تكوين جل غير مرغوب فيه من ‎losartan‏ ؛ و يمكن أن يتم احتجاز ‎amlodipine‏ داخل ‎«Jal!‏ ويجعل إطلاق ‎amlodipine‏ صعباً. للتغلب على مشكلة تكوين جل من ‎losartan‏ ؛ يتم الكشف عن طريقة تستخدم طبقة فاصلة بين ‎amlodipine‏ و ‎Josartan‏ في نشرة طلب البراءة الكورية رقم 7/87-75567*. ‎٠‏ . على الرغم من ذلك؛ لا تقوم الطبقة الفاصلة المتشكلة بهذه الطريقة بصورة مميزة بتحسين الثبات عند التخزين ‎vo |‏ بسبب التفكك السريع نسبياً ل ‎amlodipine‏ نتيجة للمنع غير المكتمل للتفاعل الكيميائي بين ‎amlodipine‏ أو ملح إضافة الحمض منه و ‎losartan‏ . في الواقع؛ تقوم الصيغ المجمعة من مثالي المقارنة ؟ و4؛؛ والمحضرة مادياً من خلال فصل ‎amlodipine‏ عن ‎losartan‏ وتحبيبهما بصورة منفصلة؛ بتوليد شوائب ترتبط بتفكك ‎amlodipine‏ بمقادير تصل إلى أكبر من ‎٠١‏ أضعاف من تلك التي تمت ملاحظتها بالنسبة لصيغ ‎amlodipine‏ 8500 مثالي المقارنة ‎١‏ و7.
- A= ‏المجمعة؛ فإن هناك طريقة يتم‎ losartan — amlodipine ‏لتحقيق غرض تعزيز ثبات صيغة‎ ‏للتركيبة باستخدام عامل تحميض أو‎ pH ‏اقتراحها للوصول إلى المستوى المثالي للرقم الهيدروجيني‎
PH ‏ألكلة. على الرغم من ذلك؛ تتعرض هذه الطريقة لمشكلة تتمثل في أن الرقم الهيدروجيني‎ ‏.في حين أنه يؤدي الرقم‎ amlodipine ‏الإستر في‎ Gal SW ‏العالي يؤدي إلى التحلل‎ ‏تكشف براءة‎ (JB ‏على سبيل‎ . losartan ‏المنخفض إلى التفكك السريع‎ pH ‏الهيدروجيني‎ ٠ ‏المجمعة التي لها رقم‎ losartan — amlodipine ‏الاختراع الأمريكية 1914 عن أن صيغة‎ ‏تم ضبطه من 0,5 إلى 7,0 لا تظهر ثباتاً كافياً.‎ pH ‏هيدروجيني‎ ‏مجمعة في تغليف المكون الفعال‎ losartan — amlodipine ‏إحدى طرق تعزيز ثبات صيغة‎ Jia ‏ولكن هذه الطريقة تتطلب عملية تغليف إضافية واستخدام آلة تحبيب طبقة مميعة.‎ cada ‏بمادة‎ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ ووفقاً للطريقة» من الصعب أن يتم على نحو قابل للإنتاج تحضير صيغة‎ ٠ ‏مجمعة متماسكة.‎ ‏للتركيبة المبتكرة داخل‎ stabilizing agent ‏وفقاً لأحد النماذج المفضلة؛ يتم احتجاز عامل التثبيت‎ ‏يعمل عامل التثبيت المُستخدم في الاختراع الحالي على تعزيز تثبيت‎ «amlodipine ‏حبيبات‎ ‏المقبولة‎ excipients ‏أو السواغات‎ losartan ‏مقابل التفاعل غير المطلوب مع‎ amlodipine ‏بالضوء؛ أو الحرارة أو الرطوبة‎ amlodipine ‏صيدلانياً أثناء عملية الخلط» وحمايته من تغير شكل‎ 10 . losartan ‏بمرور الوقت. من المتوقع أيضاً استخدام عامل التثبيت الذي يؤدي إلى تعزيز ثبات‎ ‏عن مضاد‎ le ‏المستخدم في الاختراع الحالي‎ stabilizing agent ‏يُفضل أن يكون عامل التثبيت‎ ‏عن مواد تعمل على‎ Ble ‏وتتم الإشارة إليه ب "مضاد الأكسدة " وهي‎ . anti-oxidant ‏الأكسدة‎ ‏وتفكك فوق الأكسيد أو تثبط تأثير إسراع الأكسدة بواسطة‎ Ag ‏تثبيط تفاعل السلسلة للأكسدة‎
المعادن.من المذهل أنه تم تأكيد أن استخدام مضاد الأكسدة يؤدي إلى زيادة في الثبات عند التخزين للصيغة المجمعة من ‎losartan amlodipine‏ (أنظر الجدول رقم ‎(Y‏ وذلك لأن مضاد الأكسدة يؤدي إلى تأثيرات على تثبيط تعزيز تفكك ‎amlodipine‏ ب ‎losartan‏ وتقليل توليد الشوائب غير المعروفة المرتبطة ب ‎٠ amlodipine‏ 6 تشتمل الأمثلة التوضيحية لمضاد الأكسدة ‎anti-oxidant‏ في الاختراع الحالي على : ‎butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), tocopherol,‏ ‎ascorbic acid, erythorbic acid, citric acid, ascorbyl palmitic acid, ethylene diamine‏ ‎tetracetic acid (EDTA), sodium pyrosulfite‏ وخليط منها. من بين ما سبق تُفضل في الاختراع الحالي مضادات الأكسدة؛ ومضادات الأكسدة ‎٠‏ المتعادلة ‎-butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole and tocopherol Jie‏ يمكن أن تكون مضادات الأكسدة الحمضية والقاعدية أقل ‎Sa‏ ضرراً على حالة ثبات ‎losartan‏ ‎amlodipine‏ أو أكثرها ضرراً على التوالي. يمكن استخدام عامل التثبيت ‎stabilizing agent‏ بمقدار يتراوح بصورة مفضلة من حوالي ‎٠,006‏ ‏إلى ‎Zo‏ بالوزن» ومن المفضل من ‎١,١٠‏ إلى ‎7١‏ بالوزن؛ ومن الأكثر تفضيلاً من 0.07 إلى ‎٠,5‏ ‎ve‏ 7 بالوزن» بناء على الوزن الكلي للتركيبة. يمكن أن تشتمل التركيبة المبتكرة على المواد الحاملة أو السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانياً في كل من حبيبات ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ . ويمكن أن تشتمل المواد الحاملة أو السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانياً على السيلولوز دقيق ‎lactose 5 » microcrystalline cellulose Lill‏ « و ‎glycine s » calcium phosphate s « sodium citrate y « mannitol‏ ¢ والنشاء والمواد المفككة ‎disintegrants ~~ Y.‏ (مثلاً: ‎sodium starch glycolate sodium starch glycolate‏ ؛ و
- ١. ‏)؛‎ crosspovidone 5 composite silicate ‏والسيليكات المركبة‎ « croscarmellose sodium hydroxypropylmethylcellulose ‏وى‎ « polyvinylpyrrolidone ‏والمواد الرابطة المحببة (مثلا:‎ ‏وصمغ السنط).‎ « hydroxypropylcellulose (HPC), sucrose, gelatine ‏و‎ « (HPMC) : Jie ‏يمكن أن تشتمل أيضاً التركيبة المبتكرة على مواد مزلقة‎
-magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate and talc ~~ o ‏تأثيرات وقائية أو‎ losartan ‏و‎ amlodipine ‏يمكن أن توفر التركيبة المبتكرة المحتوية على‎ ‏وارتفاع ضغط‎ cangina pectoris ‏الذبحة الصدرية‎ Jie ‏علاجية محسنة للاضطرابات القلبية الوعائية‎ ‏والضمور الفائق للقلب‎ ¢ deep vein ‏؛ والوريد العميق‎ artery vasospasm ‏وتشنج الشرايين‎ coal ‏واحتشاء عضلة القلب‎ congestive heart failure ‏وفشل القلب الاحتقاني‎ « cardiac hypertrophy
‎٠ myocardial infarction ٠‏ ض وفقاً لأحد النماذج المفضلة؛ لجعل عامل التثبيت ‎stabilizing agent‏ محتجزاً في حبيبات ‎amlodipine‏ ¢ عند تصنيع حبيبات ‎amlodipine‏ بطريقة التحبيب وتجفيف خليط من ‎amlodipine‏ ‏وسواغ مقبول صيدلانياًء فإن عامل التثبيت ‎stabilizing agent‏ يمكن إضافته الخليط في ‎Spa‏ ‏مسحوق أو محلول مذاب في مذيب. بديلاً لذلك؛ قبل عملية التحببء يمكن تحضير مسحوق ‎yo‏ مختلط من ‎amlodipine‏ وعامل التثبيت من خلال إذابتها معاً في مذيب وبعد ذلك تجفيف المحلول
‏الناتج بالرش.
‏في عملية التحبيب لكل من حبيبات ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ ¢ يمكن استخدام طريقة التحبيب بالبثق التقليدي» والتحبيب بالسحقء والتحبيب في الحالة الجافة؛ وتحبيب الطبقة المائعة؛ والتحبيب بحركة الإلكترونات؛ وتقنيات التحبيب بالطبقة المائعة التي تتحرك بالإلكترونات؛ أو تقنيات التحبيب
‎١١ -‏ - بالتقليب عند سرعة عالية. ومن بينها يُفضل التحبيب في الحالة الجافة؛ والتحبيب بالطبقة المائعة؛ وتقنيات التحبيب عند التقليب بسرعة عالية. يمكن إعطاء تركيبة الاختراع الحالي في صورةٍ قرص؛ أو كبسول؛ أو جسيمات متعددة من خلال العديد من الطرق بواسطة الإعطاء عن طريق الفم ‎Ley‏ في ذلك التجويف الفموي. والفم؛ والأعصاب ‎٠‏ تحت اللسان. على الرغم من ذلك؛ يتم إدراك أن طريقة إعطاء التركيبة الابتكارية ينبغي أن يتحدد بواسطة الطبيب المسئول بناء على أعراض المريض والمتطلبات. يمكن أن تتم صياغة التركيبة المبتكرة بصورة مفضلة على هيئة صورة قرص. ومن المفضل أن أن يشتمل القرص الذي يتم الحصول عليه من التركيبة المبتكرة على طبقة غلاف خارجية؛ ويمكن أن تتكون طبقة الغلاف من أي من المركبات ذات الوزن الجزيئي العالي والتي تكون مقبولة لتشكيل ‎٠‏ غلاف غشائي. ويمكن أن يتم تقليل وزن الغلاف حتى أدنى مقدار لسهولة الإعطاء وتحقيق كفاءة التصنيع» يمكن أن يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى ‎7٠١0‏ بالوزن؛ ويُفضل من حوالي © إلى 75 بالوزن بناء على الوزن الكلي للصيغة. يمكن أن يتم تصنيع الغلاف وفقاً لأي من الطرق التقليدية لتغليف القرص. يكون القرص الذي له التركيبة السابقة والذي تم تحضيره بواسطة الطريقة السابقة ثابتاً جداً عند ظروف التخزين ومقابل الضوء والرطوبة. ‎ve‏ إن الأمثلة التالية هي لتوضيح الاختراع ‎all‏ بصورة إضافية دون تقيد مجاله. المثال رقم ‎:)١(‏ مستحضر القرص المجمع - )1( ‎١‏ - حبيبات ‎amlodipine‏ - ‎amlodipine camsylate‏ 4 مجم ) ‎amlodipine‏ © مجم) ‎butylated hydroxytoluene‏ 7 مجم ض
- ١
السيلولوز دقيق التبلر ‎٠ microcrystalline cellulose‏ مجم ‎mannitol‏ 6 مجم ‎VV, sodium starch glycolate‏ مجم ‎polyvinylpyrrolidone‏ 8 مجم
- losartan ‏حبيبات‎ - © ‏مجم‎ ٠ Losartan potassium ‏مجم‎ ١٠6 microcrystalline cellulose ‏مجم‎ ٠١ crosspovidone - ‏مادة مزلقة‎ -
‎magnesium stearate ٠‏ 6 مجم تم تمرير كل من ‎amlodipine camsylate‏ ؛ والسيلولوز دقيق ‎microcrystalline cellulose Jill‏ ؛ و ‎mannitol‏ ؛ و ‎sodium starch glycolate‏ ؛ عبر مصفاة ‎١١‏ مش وتم خلطهم في وسيلة تقليب ذات سرعة عالية لثلاث دقائق » وتمت إضافة محلول يحتوي على ‎hydroxytoluene‏ المعالج بالبيوتيل ‎butylated hydroxytoluene‏ و ‎polyvinylpyrrolidone‏ في خليط من الماء المنقى و
‎ethanol ٠‏ ؛ وتم تقليبه ل © دقائق . تم كشط المادة المترسبة على الجدار الداخلي لوسيلة التقليب ذات السرعة العالية وتم أيضاً تقليب الخليط الناتج لمدة دقيقتين؛ وتم تجفيفه عند 160 م وتم تحبيبه
‏لتحضير حبيبات ‎amlodipine‏ لها مقادير محددة من المكونات. من جهة أخرى؛ تم خلط ‎Losartan potassium‏ ¢ و السيلولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline‏ ‎cellulose‏ + و ‎crosspovidone‏ وتم عمل حبيبات منها في الحالة الجافة باستخدام وسيلة ضغط
‎٠‏ دوارةٍ لتحضير حبيبات ‎losartan‏ ولها مقادير محددة من المكونات.
دسج - تم خلط حبيبات ‎ae amlodipine‏ حبيبات ‎losartan‏ باستخدام خلاط ل ‎"٠‏ دقيقة. بالتالي؛ تمت إضافة مقدار مناسب من ‎magnesium stearate‏ (مادة مزلقة) إليه؛ وتم خلطها ل © دقائق؛ وتمت صياغة الخليط الناتج على هيئة صورة قرص مجمع. المثال ؟ : تحضير القرص المجمع ‎ID)‏ ‎٠‏ "تم تحضير قرص مجمع من خلال استخدام ‎shal‏ المثال رقم ‎lad )١(‏ عدا استخدام ‎=llall hydroxytoluene‏ بالبيوتيل ‎butylated hydroxytoluene‏ بمقدار ).+ مجم. المثال ؟ : تحضير القرص المجمع ‎(II)‏ ‏تم تحضير قرص مجمع من خلال استخدام إجراء المثال رقم ‎Led )١(‏ عدا استخدام 94.7 مجم من ‎amlodipine ) amlodipine besylate‏ © مجم) بدلاً من 04.7 مجم من ‎camsylate‏ ‎amlodipine . 0 ٠‏ المثال 4 : تحضير القرص المجمع ‎(IV)‏ ‏تم تحضير قرص مجمع من خلال تكرار إجراء المثال ؟ ‎lad‏ عدا استخدام ‎hydroxytoluene‏ ‏المعالج بالبيوتيل ‎butylated hydroxytoluene‏ بمقدار ).+ مجم. ‎ve‏ المثال © : تحضير القرص المجمع ‎—(V)‏ ‏تم تحضير قرص مجمع من خلال استخدام إجراء المثال رقم ‎)١(‏ فيما عدا استخدام ‎©.٠‏ مجم من ‎hydroxyanisole‏ المعالج ب ‎Ya butylated‏ من ‎7.٠‏ مجم ‎hydroxytoluene‏ المعالج ب ‎butylated‏ ‏ْ المثال 6 : تحضير القرص المجمع ‎(VI)‏
‎ys —‏ - تم تحضير قرص ‎gene‏ من خلال استخدام إجراء المثال رقم ‎Led )١(‏ عدا استخدام ‎١-7‏ مجم من ‎tocopherol‏ بدلاً من ‎7.٠‏ مجم من المعالج بالبيوتيل . ‎butylated hydroxytoluene‏ المثال ‎١‏ : تحضير القرص المجمع ‎(VID)‏ ‏تم تحضير قرص مجمع _ من خلال استخدام إجراء المثال رقم ‎Led )١(‏ عدا استخدام ‎١7‏ مجم من ‎erythorbic acid °‏ بدلا من ‎٠.١‏ مجم من ‎hydroxytoluene‏ المعالج بالبيوتيل ‎butylated.‏ ‏المثال 6 : تحضير القرص المجمع ‎(VII)‏ ‏تم تحضير قرص مجمع مغلف بواسطة تغليف محلول قرص مجمع يتم الحصول عليه في المثال ‎١‏ بمحلول ‎Opadry Y-‏ 7000-1 (علامة مسجلة). تحضير المثال المقارن ‎yap amlodipine : ١‏ واحد(0)- ‎ye‏ - حبيبات ‎amlodipine‏ - ‎ALY amlodipine camsylate‏ مجم ) ‎amlodipine‏ مجم) السيلولوز دقيق التبلر ‎٠‏ مجم ‎sn mannitol‏ مجم ‎NY sodium starch glycolate‏ 0 مجم ‎polyvinylpyrrolidone ٠٠‏ © مجم ض - مادة مزلقة - ‎magnesium stearate‏ 7< مجم ثم تمرير كل من ‎amlodipine camsylate‏ ¢ والسيلولوز 3:83( التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ‎mannitol ¢‏ ¢ و ‎sodium starch glycolate‏ ؛ عبر مصفاة ‎١7‏ مش وتم خلطهم في وسيلة
‎yo -‏ - تقليب ذات سرعة عالية لثلاث دقائق؛ وتمت إضافة محلول يحتوي على ‎polyvinylpyrrolidone‏ ‏في خليط من الماء المنقى 5 ‎ethanol‏ ؛ وتم تقليبه ل © دقائق. تم كشط المادة المترسبة على الجدار الداخلي لوسيلة التقليب ذات السرعة العالية وتم أيضاً تقليب الخليط الناتج لمدة دقيقتين» وتم تجفيفه عند 230 ‎cp‏ وتم تحبيبه لتحضير حبيبات ‎amlodipine‏ لها مقادير محددة من المكونات. وبعد ذلك تم خلط مقدار مناسب من ‎magnesium stearate‏ (المادة المزلقة) مع حبيبات ‎amlodipine‏ ‏لخمس دقائق؛ وتمت صياغة الخليط الناتج في صورة قرص. المثال المقارن ‎iY‏ تحضير قرص ‎daly‏ من ‎amlodipine‏ ‏ثم تحضير قرص .من خلال تكرار إجراء المثال المقارن ‎Led)‏ عدا استخدام 954.6 مجم من ‎amlodipine besylate‏ )© مجم من ‎Ya ( amlodipine‏ من ‎ALY‏ مجم من ‎camsylate‏ ‎amlodipine ٠‏ . المثال المقارن ؟ : تحضير القرص المجمع ‎(IX)‏ ‏- حبيبات ‎amlodipine‏ - 6 0ه ‎amlodipine‏ 4.1 / مجم ) ‎amlodipine‏ © مجم) السيلولوز دقيق التبلر ‎A‏ مجم ‎mannitol Vo‏ 8 مجم ‎١1 sodium starch glycolate‏ مجم ‎polyvinylpyrrolidone‏ 0.0 مجم -حبيبات - ‎losartan‏ ‎٠ Losartan potassium‏ مجم ‎٠‏ السيلولوز دقيق التبلر مجم ‎NY crosspovidone‏ مجم
‎١١ -‏ - - مادة مزلقة- ‎magnesium stearate‏ 0.8 مجم تم تحضير قرص مجمع من خلال استخدام إجراء المثال رقم ‎(V)‏ فيما عدا عدم استخدام ‎hydroxytoluene‏ المعالج بالبيوتيل ‎.butylated hydroxytoluene‏ ‎٠‏ المثال المقارن ؛: تحضير القرص المجمع ‎~(X)‏ ‏تم تحضير قرص مجمع من خلال تكرار إجراء المثال المقارن ؟ ‎Led‏ عدا استخدام ‎VET‏ مجم من ‎amlodipine ) amlodipine besylate‏ © مجم) ‎Yay‏ من ‎ALY‏ مجم من ‎amlodipine camsylate‏ المثال المقارن © : تحضير القرص المجمع ‎~(XD)‏ ‎٠‏ -- - حبيبات - ‎A£.Y amlodipine camsylate‏ مجم ) ‎amlodipine‏ © مجم) ‎٠ Losartan potassium‏ مجم ‎Yoo butylated hydroxytoluene‏ مجم السيلولوز دقيق التبلر ‎١‏ مجم ‎mannitol Vo‏ 5< مجم ‎NY sodium starch glycolate‏ 0 مجم ‎polyvinylpyrrolidone‏ 8 مجم -مادة مزلقة- ‎t magnesium stearate‏ مجم ‎٠‏ تم تمرير كل من ‎amlodipine camsylate‏ ¢ و ‎hydroxytoluene 5 ¢« Losartan potassium‏ المعالج بالبيوتيل ‎butylated hydroxytoluene‏ « والسيلولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline‏
‎cellulose‏ » و ‎mannitol‏ « و ‎sodium starch glycolate‏ « عبر مصفاة 1 مش وتم خلطهم في وسيلة تقليب ذات سرعة عالية لثلاث دقائق + وثمت إضافة محلول يحتوي على ‎polyvinylpyrrolidone‏ في خليط من الماء المنقى و ‎ethanol‏ ؛ وتم تقليبه ل © دقائق. تم كشط المادة المترسبة على الجدار الداخلي لوسيلة التقليب ذات السرعة العالية وتم أيضاً تقليب الخليط الناتج لمدة دقيقتين» وتم تجفيفه عند ‎2١‏ م؛ وتم تحبيبه لتحضير حبيبات ‎amlodipine‏ لها ‎lia‏ ‏محددة من المكونات. وبعد ذلك تم خلط مقدار مناسب من ‎magnesium stearate‏ (المادة المزلقة) مع حبيبات ‎amlodipine‏ لخمس دقائق » وتمت صياغة الخليط الناتج في صورة قرص. يتم في الطلب الحالي فيما يلي؛ توضيح تركيبات الصيغ التي يتم الحصول عليها في الأمثلة من ‎١‏ ‎٠‏ إلى ‎A‏ والمثال المقارن من ‎١‏ إلى © في الجدول رقم ‎.)١(‏ ‏الجدول رقم ‎)١(‏ ‏مثال | مثال مثال | ‎de‏ | مثال | مثال | مثال مقارن ‎Y ١‏ مثال | مثال | مثال | مثال | مثال | مثال | مقارن | مقارن | مقارن | مقارن ° ‎x‏ | له أذ ل لم ‎Y ١‏ ¥ ‎gsi‏ حبيبات مجمعة منفصلة صيغة مفردة حبيبات مجمعة لا توجد منفصلة حبيبات مجمعة نفصلة (أ) | كخلا | مل ‎YA‏ | رلا | ‎VAL | YA VA‏ كلا كلا ¢ ¢ 4 |« | ؛ ‎1a | va (=)‏ 1,44 1,44 ¢ | ؛ ‎fee ele ae one‏ ‎ere Lf Le‏ ‎rere ol‏ ‎ee EL ol‏ ام ‎Co Jefe efelelololelelolale]‏
ا ‎ele eee lee‏ ةا ما اها ع نالا نس قا ا اا هرا ااه عر عر اها ما ‎ele‏ ‏اا | اءاءاء ا ءا اها عا :| قا ءا ا ‎Tel‏ ااال[ اما ا ا ل ‎amlodipine camsylate (0)‏ (ب) ‎amlodipine camsylate‏ ‎microcrystalline cellulose (=)‏ ‎hydroxytoluene (8) |‏ المعالج ب ‎butylated‏ ‎hydroxyanisole (2)‏ معالج ب ‎butylated‏ ‎tocopherol( s)‏ (ز) ‎erythorbic acid‏ ‎mannitol (=)‏ ‎sodium starch glycolate (4) ٠‏ ‎polyvinylpyrrolidone (cs)‏ (ك) ‎Losartan potassium‏ (ل) السيلولوز دقيق التبلر (م) ‎crosspovidone‏ ‎٠‏ | (ن) ‎magnesium stearate‏ : (س) 57-1-7000 ‎Opadry‏ ‏مثال لاختبار ‎A‏ اختبار الثبات عند التعرض للضوء تم إجراء اختبار الثبات للضوء للأقراص التي تم الحصول عليها في المثال من ‎١‏ إلى ‎A‏ والأمثلة المقارنة من ‎١‏ إلى © من خلال قياس مقادير الشوائب التي يتم الحصول عليها في الظروف ‎٠‏ - التالية.
‎١١ -‏ - يتم توضيح النتائج في الجدول رقم (3) - ظروف الحجيرة جهاز: ‎Xe-3-HC‏ متاحة من ‎Q-Lab Company‏ ‎dan‏ الحرارة والرطوية: ‎YO‏ م + 7 ‎fa‏ 260 + عند رطوبة الغرفة ‎oo‏ التألق: ‎oA‏ وزن/ ‎[Yo‏ نانو متر ‎lux VY oven)‏ - إرشادات 1011)؛ 4,44 ساعة تخزين العينة: في طبق بتري -نقطة الاختبار - قبل الاختبار وبعد التعرض لشدة ضوء ‎17٠0٠٠١‏ شمعة - الظروف التحليلية (الشوائب المرتبطة ب ‎amlodipine‏ )- ‎٠‏ العمود: عمود فولاذ لا يصداً (القطر الداخلي: 4,1 ‎cpa‏ بطول 10 سم) مملوء ‎gel‏ 1:08ذوالمعالج 410 0 عمود كروماتوجراف سائل 0 ميكرو متر ‎shall‏ المتحرك: المحلول المنظم بالفوسفات ‎¢¢Y :0A) acetonitrile : phosphate buffer‏ حجم/ حجم). الكاشف: مقياس طيفي بالأشعة فوق البنفسجية ‎YYV)‏ نانو متر) ‎vo‏ معدل التدفق: ‎[de ١,7‏ دقيقة درجة الحرارة: 46 مم حجم الحقن: ‎٠١‏ ميكرو لتر محلول الاستخلاص: الطور المتحرك - الظروف التحليلية (الشوائب المرتبطة ب ‎losartan‏ )- ‎٠‏ العمود: عمود من فولاذ لا يصداً (القطر الداخلي: 76,؛ ‎can‏ الطول: 10 سم) مملوء ‎silica gel‏ المعالج ‎octadecylsilanized‏ لعمود كروماتوجراف سائل 0 ميكرو متر
- ٠“. (san ‏حجم/‎ 1٠0 :850( acetonitrile : phosphate ‏المحلول المنظم‎ A ‏الطور المتحرك‎ acetonitrile :B ‏الطور المتحرك‎ ‏تركيز نظام التدريج‎
Le ‏اا‎ ‎(Jie ‏نانو‎ You) ‏الكاشف: مقياس طيفي بالأشعة فوق البنفسجية‎ ٠ ‏دقيقة‎ [da V,0 ‏معدل التدفق:‎ ‏درجة الحرارة: 46 م‎ ‏ميكرو لتر‎ ٠١ ‏حجم الحقن:‎ ‏محلول الاستخلاص: الطور المتحرك‎ ‏الاختبار ؟: اختبار الثبات المُسرّع‎ Jie ٠ ‏والأمثلة‎ A ‏إلى‎ ١ ‏التي تم الحصول عليها في الأمثلة من‎ Gali gill ‏تم اختبار الثبات‎ ‏إلى © من خلال قياس مقادير من الشوائب المتولدة عند الظروف التالية. يتم‎ ١ ‏المقارنة من‎
AY) ‏توضيح النتائج في الجدول رقم‎ - ‏ظروف الحجيرة‎ - ‏درجة الحرارة: - مم + 7 مم‎ Ve
‎Y \ —‏ ب تخزين العينة: زجاجة ‎HDPE‏ ‏- نقطة الاختبار- قبل الاختبار وبعد التخزين ‎YA‏ يوم - الظروف التحليلية - ° تتشابه مع تلك التي في مثال الاختبار رقم ) ‎١‏ ‏الجدول رقم (7) بعد التعرض للاختبار بالضوء مثال | بعد التعرض للاختيار بالضوء ‎hd‏ ‏١(النسبة‏ المثوية بالوزن) يوم مثال ¥ (النسبة المئوية بالوزن) مثال ‎١‏ غير ‎“ed “oY‏ ل ‎Ye GAY ev oA LY‏ محدد مثال ؟ غير 0“ ‎“ed “eA oY oe Ne NY‏ محدد مثال ؛ غير ‎“Ye YA‏ لا م ‎oe Se‏ محدد مثال © غير ‎oY oe ev‏ ل أ ‎eV ef‏ 4 محدد مثال + غير ‎CY a.‏ اد ل ل ل محدد ‎Jha‏ لا غير ‎et AE 1a VE oY‏ يل م محدد محدد مثال غير ل 1 د غير ‎oN “et‏ مقارن ‎١‏ محدد محدد 7 7 ل مقارن ‎١‏ محدد محدد
‎Y Y —‏ — مثال غير ‎AT oe‏ ,ا ‎YY OTA “Ye NER‏ مقارن ؟ محدد ‎Jia‏ غير ا 1705 ‎ie RY GY $Y‏ 4" مقارن 4 محدد مثال ‎OY YA‏ 7.4 لال افد ‎"١.84‏ لال ‎AY‏ ‏مقارن ‎o‏ ‏(أ) ‎amlo-pyridine‏ ‏(ب) الشوائب المرتبطة ب ‎amlodipine‏ ‏(ج) الشوائب المرتبطة ب ‎losartan‏ ‏على النحو الموضح من الجدول رقم (7)؛ أدت الأقراص المجمعة التي تم تحضيرها باستخدام ‎٠‏ عامل تثبيت وكذلك حبيبات منفصلة من ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ وفقاً للأمثلة من ‎١‏ إلى 8 إلى مقادير أصغر من ‎amlo-pyridine‏ » والشوائب المرتبطة ب ‎amlodipine‏ و ‎losartan‏ عند التعرض للضوء أو ظروف التخزين الشديدة؛ وبالتالي تظهر ثبات أعلى للتخزين؛ مقارنة ‎Galil‏ المجمعة التي يتم الحصول عليها في الأمثلة من 9 إلى ‎co‏ بالإضافة إلى ذلك؛ أدت بعض الأقراص المحضرة في الأمثلة إلى مقادير أصغر من الشوائب؛ وبالتالي تظهر ثبات أعلى للتخزين؛ حتى ‎٠‏ مقارنة بصيغ ‎amlodipine‏ منفردة يتم الحصول عليها في الأمثلة المقارنة ‎١‏ و7. بصفة ‎dials‏ يتم التأكد من أن الأقراص التي تم تحضيرها في الأمثلة المقارنة من 9 إلى ‎Yo‏ ‏تحقق معيار الثبات المطلوب في معايير ‎ICH‏ أي توليد 70,5 بالوزن أو أقل من الشوائب المرتبطة ب ‎amlodipine‏ عند ظروف التخزين حتى لو كانت بنيات الشوائب معروفة جيداً.
سر - في حين أنه تم وصف الاختراع من خلال النماذج المحددة؛ فإنه ينبغي التأكد من أنه يمكن لأصحاب المهارة في المجال إدخال تلك التعديلات العديدة والتغيرات على الاختراع وهي تدخل ضمن الاختراع المحدد على النحو المبين في عناصر الحماية اللاحقة.

Claims (1)

  1. دل
    عناصر الحماية ‎١ ١‏ - تركيبة صيدلانية لمنع أو علاج الاضطرابات القلبية الوعائية ‎treating cardiovascular‏ ‎disorders Y‏ وتشتمل على الصور الحبيبية ل ‎amlodipine‏ و ‎Allg losartan‏ يتم فصلها عن " بعضها البعض» وعامل التثبيت ‎Cus ¢ stabilizing agent‏ ان عامل التقبيت ‎stabilizing agent‏ ؛ مضاد الأكسدة 200-071 .يتم اختياره من المجموعة المتكونة من ‎hydroxytoluene‏ مدخل © عليه ‎butylated‏ ¢ وهيدروكسي أنيسول معالج بالبيوتيل ‎butylated hydroxyanisole‏ « ‎ascorbyl palmitic acid ¢ citric acids » erythorbic acid s « ascorbic acid § « tocopherol s 1‏ ‎ethylene diamine tetracetic acid y + ١‏ ¢ و ‎sodium pyrosulfite‏ ¢ وخلائط ‎lee‏ ويتم استخدامه ‎A‏ بمقدار يتراوح من ‎١005‏ إلى ‎Zo‏ بالوزن بناء على الوزن الكلي للتركيبة. ‎١‏ 7 - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية ‎©)١(‏ حيث يكون مضاد الأكسدة ‎anti-oxidant‏ عبارة عن " مضاد أكسدة متعادل ‎.neutral anti-oxidant‏ ‎١‏ © - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oY)‏ حيث يكون مضاد الأكسدة ‎anti-oxidant‏ المتعادل ‎Ble ¥‏ عن معالج بالبيوتيل ‎butylated hydroxyanisole‏ « أو هيدروكسي أنيسول معالج بالبيوتيل ‎tocopherol 0 « butylated hydroxyanisole ٠‏ . ‎١‏ 4 - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث يوجد عامل التثبيت ‎stabilizing agent‏ داخل حبيبات ‎amlodipine‏ . )0 - التركيبة ‎Wy‏ لعنصر الحماية رقم ‎Cus o£)‏ يُستخدم عامل التثبيت ‎stabilizing agent‏ ‎Y‏ بمقدار يتراوح من ‎0٠‏ ,» إلى )7 بالوزن بناء على الوزن الكلي للتركيبة.
    ‎Yo -‏ - ‎١‏ + - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم )0(¢ ‎Cus‏ يُستخدم عامل التثبيت ‎stabilizing agent‏ 7 بمقدار يتراوح من ‎0.٠١7‏ إلى 70,5 بالوزن بناء على الوزن الكلي للتركيبة. ‎١‏ 7 - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎»)١(‏ حيث يتم اختيار الاضطرابات القلبية الوعائية من ‎ Y‏ المجموعة المتكونة من الذبحة الصدرية ‎angina pectoris‏ وارتفاع ضغط الدم؛ والتشنج الوعائي الشرياني؛ والوريد العميق ‎deep vein‏ » والضمور الفائق للقلب ‎cardiac hypertrophy‏ ؛ والاحتشاء ؛ الدماغي؛ وفشل القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial‏ ‎infarction ©‏ . ‎A ١‏ - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎¢(V)‏ حيث يُستخدم ‎losartan 5 amlodipine‏ بنسبة وزنية ‎Y‏ من ‎١:١‏ إلى ‎Ae‏
SA110310070A 2009-01-23 2010-01-20 تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على أملوديبين ولوسارتان ذات ثبات محسن SA110310070B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090005840 2009-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310070B1 true SA110310070B1 (ar) 2014-09-02

Family

ID=42306870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA110310070A SA110310070B1 (ar) 2009-01-23 2010-01-20 تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على أملوديبين ولوسارتان ذات ثبات محسن

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9161933B2 (ar)
EP (3) EP2413931B1 (ar)
JP (3) JP5658172B2 (ar)
KR (2) KR101232296B1 (ar)
CN (4) CN102292085B (ar)
AR (3) AR070897A1 (ar)
AU (3) AU2009338267B2 (ar)
BR (3) BRPI0924136B8 (ar)
CA (3) CA2749903C (ar)
CL (1) CL2011001781A1 (ar)
CO (3) CO6361905A2 (ar)
CR (3) CR20110448A (ar)
DO (3) DOP2011000231A (ar)
EA (3) EA020103B1 (ar)
EC (1) ECSP11011253A (ar)
ES (3) ES2580777T3 (ar)
HK (1) HK1163539A1 (ar)
HN (2) HN2011002022A (ar)
IL (3) IL214147A (ar)
JO (2) JO2981B1 (ar)
MA (3) MA33056B1 (ar)
MX (3) MX349221B (ar)
MY (3) MY173823A (ar)
NI (3) NI201100145A (ar)
NZ (3) NZ594738A (ar)
PE (4) PE20100559A1 (ar)
SA (1) SA110310070B1 (ar)
SG (3) SG173044A1 (ar)
TW (3) TWI404534B (ar)
UA (3) UA102721C2 (ar)
UY (2) UY32388A (ar)
WO (3) WO2010085014A1 (ar)
ZA (3) ZA201106162B (ar)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2413931B1 (en) 2009-01-23 2016-06-01 Hanmi Science Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
JP6106359B2 (ja) * 2010-12-13 2017-03-29 第一三共ヘルスケア株式会社 ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
KR101861307B1 (ko) * 2011-10-13 2018-07-06 한미약품 주식회사 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형
KR101907881B1 (ko) * 2011-12-30 2018-12-11 한미약품 주식회사 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형
CN102600146B (zh) * 2012-04-11 2014-10-08 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
KR101392364B1 (ko) * 2012-04-17 2014-05-07 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물
JP6160263B2 (ja) * 2012-06-07 2017-07-12 大正製薬株式会社 ロキソプロフェン含有医薬組成物
KR101506148B1 (ko) * 2013-09-24 2015-03-26 대봉엘에스 주식회사 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제
WO2015072700A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine
KR20150056443A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합제제
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR102369607B1 (ko) 2014-09-30 2022-03-03 한미약품 주식회사 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
CN104610130A (zh) * 2015-01-22 2015-05-13 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途
KR101914930B1 (ko) 2015-03-31 2018-11-05 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20170003459A (ko) * 2015-06-30 2017-01-09 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제
CN115887460A (zh) * 2017-05-27 2023-04-04 青岛海蓝医药有限公司 川芎嗪硝酮衍生物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用
CN107260735A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
CN107308158A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物
CN107308159A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高伊拉地平生物利用度药物组合物
JP7166754B2 (ja) * 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN108542891A (zh) * 2018-06-07 2018-09-18 董贵雨 一种含有替格瑞洛的固体药物组合物
JP2020090471A (ja) * 2018-12-07 2020-06-11 ニプロ株式会社 アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
KR102233986B1 (ko) * 2019-06-25 2021-03-30 경남과학기술대학교 산학협력단 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20210074428A (ko) 2019-12-11 2021-06-22 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN115666564B (zh) 2020-06-09 2024-07-16 韩美药品株式会社 在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂
CN112274490B (zh) * 2020-11-19 2022-11-22 四川尚锐生物医药有限公司 一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JPH09507075A (ja) 1993-12-23 1997-07-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ロサルタンの多形とロサルタン▲ｉｉ▼形調製のための方法
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
WO2001013900A2 (en) * 1999-08-24 2001-03-01 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
EP1106210A3 (en) * 1999-12-07 2003-12-03 Pfizer Products Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
WO2002002081A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
CA2420844A1 (en) 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
JP2005509631A (ja) 2001-10-18 2005-04-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩
US7332612B2 (en) 2001-11-14 2008-02-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
EP1587792B1 (en) 2003-01-27 2014-08-27 Hanmi Science Co., Ltd. Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof
US7591797B2 (en) * 2003-07-18 2009-09-22 Pneu Medex Inc. Fluid operated actuators and pneumatic unloading orthoses
JP2007500684A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ニコックス エス エイ 心臓血管疾患治療用のアンギオテンシン−ｉｉ受容体遮断薬としてのロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンおよびオルメサルタンのニトロオキシ誘導体
US20050187262A1 (en) 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
PL1814527T5 (pl) * 2004-11-05 2021-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dwuwarstwowa tabletka zawierająca telmisartan i amlodypinę
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
WO2007001065A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for the preparation of a wet granulated drug product
JP5110697B2 (ja) * 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
WO2007049292A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lupin Limited Pharmaceutical formulation of losartan
CA2626682A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin ii receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
US8071130B2 (en) * 2005-12-22 2011-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
KR100742432B1 (ko) * 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
KR100913791B1 (ko) 2006-07-21 2009-08-26 한미약품 주식회사 (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물
US20080051438A1 (en) 2006-08-11 2008-02-28 Shinobu Nagahama Preventive/Therapeutic Compositions Useful for Treating Cardiovascular Diseases
US20080241240A1 (en) 2006-08-24 2008-10-02 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008023958A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008023869A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
EP2413931B1 (en) 2009-01-23 2016-06-01 Hanmi Science Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same

Also Published As

Publication number Publication date
PE20100739A1 (es) 2010-11-19
CA2749955C (en) 2016-07-26
WO2010085014A1 (en) 2010-07-29
AU2009338251B2 (en) 2014-03-13
CN102292070A (zh) 2011-12-21
CN102292084A (zh) 2011-12-21
CN102292084B (zh) 2014-01-29
IL214147A (en) 2016-08-31
AU2009338251A1 (en) 2011-09-15
JP2012515767A (ja) 2012-07-12
WO2010085047A2 (en) 2010-07-29
EP2413931A1 (en) 2012-02-08
JO2981B1 (ar) 2016-09-05
AR075028A1 (es) 2011-03-02
SG173045A1 (en) 2011-08-29
TWI404534B (zh) 2013-08-11
IL214147A0 (en) 2011-08-31
CA2749955A1 (en) 2010-07-29
JO3328B1 (ar) 2019-03-13
MY173823A (en) 2020-02-24
AU2009338280A1 (en) 2011-09-15
NI201100143A (es) 2012-08-17
EP2391348A1 (en) 2011-12-07
WO2010085047A3 (en) 2010-11-04
CR20110449A (es) 2011-11-10
SG173046A1 (en) 2011-08-29
CA2749903C (en) 2016-09-06
TW201031404A (en) 2010-09-01
DOP2011000229A (es) 2011-10-15
EP2391348B1 (en) 2014-08-27
IL214145A0 (en) 2011-08-31
KR20100086913A (ko) 2010-08-02
HK1163539A1 (en) 2012-09-14
UY32388A (es) 2010-02-26
ES2580777T8 (es) 2016-09-22
CR20110448A (es) 2011-11-10
US20110245301A1 (en) 2011-10-06
EP2391365A2 (en) 2011-12-07
US8673945B2 (en) 2014-03-18
ECSP11011253A (es) 2011-09-30
ES2580777T3 (es) 2016-08-26
CL2011001781A1 (es) 2012-03-23
CN102292085B (zh) 2017-01-18
ZA201106162B (en) 2012-10-31
MA33057B1 (ar) 2012-02-01
NI201100145A (es) 2012-08-17
EA201170959A1 (ru) 2011-12-30
EP2391348A4 (en) 2012-07-25
MX2011006009A (es) 2011-06-28
CN105998017A (zh) 2016-10-12
KR101232296B1 (ko) 2013-02-13
MA33056B1 (ar) 2012-02-01
JP2012515768A (ja) 2012-07-12
MY151550A (en) 2014-06-13
US20110245302A1 (en) 2011-10-06
EA021763B1 (ru) 2015-08-31
CO6361905A2 (es) 2012-01-20
IL214146A0 (en) 2011-08-31
US9161933B2 (en) 2015-10-20
BRPI0924136A2 (pt) 2017-06-13
HN2011002022A (es) 2014-02-03
EA201170958A1 (ru) 2012-01-30
WO2010085027A1 (en) 2010-07-29
JP5466716B2 (ja) 2014-04-09
CA2749957C (en) 2016-07-26
UA102720C2 (ru) 2013-08-12
ES2526606T3 (es) 2015-01-13
CN102292085A (zh) 2011-12-21
EP2413931B1 (en) 2016-06-01
EP2413931A4 (en) 2012-08-08
PE20120428A1 (es) 2012-05-17
PE20100559A1 (es) 2010-09-12
BRPI0924135A2 (pt) 2016-02-10
MX345956B (es) 2017-02-28
TWI395583B (zh) 2013-05-11
TW201028151A (en) 2010-08-01
AR070897A1 (es) 2010-05-12
ZA201106161B (en) 2012-10-31
KR20100086921A (ko) 2010-08-02
AU2009338267A1 (en) 2011-09-15
JP2012515770A (ja) 2012-07-12
ZA201106160B (en) 2012-10-31
CO6361914A2 (es) 2012-01-20
AU2009338267B2 (en) 2014-09-18
HN2011002020A (es) 2014-02-03
BRPI0924137A2 (pt) 2019-09-24
US8673944B2 (en) 2014-03-18
MX349221B (es) 2017-07-19
CR20110450A (es) 2011-11-10
EA201170960A1 (ru) 2012-01-30
JP5660544B2 (ja) 2015-01-28
MX2011006008A (es) 2011-06-28
NZ594740A (en) 2013-11-29
BRPI0924136B1 (pt) 2019-10-15
CA2749903A1 (en) 2010-07-29
AR075027A1 (es) 2011-03-02
JP5658172B2 (ja) 2015-01-21
AU2009338280B2 (en) 2014-05-01
UY32389A (es) 2010-02-26
MX345868B (es) 2017-02-21
NI201100144A (es) 2012-11-06
KR101160151B1 (ko) 2012-06-27
MY150974A (en) 2014-03-31
CA2749957A1 (en) 2010-07-29
EA019471B1 (ru) 2014-03-31
UA105203C2 (ru) 2014-04-25
BRPI0924136A8 (pt) 2017-10-03
PE20140978A1 (es) 2014-08-16
UA102721C2 (uk) 2013-08-12
NZ594738A (en) 2013-11-29
EP2391365B1 (en) 2014-11-26
DOP2011000230A (es) 2011-10-15
US20110251245A1 (en) 2011-10-13
ES2505116T3 (es) 2014-10-09
AU2009338267A2 (en) 2011-09-29
EA020103B1 (ru) 2014-08-29
NZ594739A (en) 2013-11-29
SG173044A1 (en) 2011-08-29
EP2391365A4 (en) 2012-07-25
MX2011006061A (es) 2011-06-24
MA33058B1 (ar) 2012-02-01
CO6361915A2 (es) 2012-01-20
BRPI0924136B8 (pt) 2021-05-25
DOP2011000231A (es) 2011-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310070B1 (ar) تركيبة صيدلانية صلبة تشتمل على أملوديبين ولوسارتان ذات ثبات محسن
CA2338256C (en) Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
CA2592605C (en) Method for stabilizing anti-dementia drug
CA2654054C (en) Pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan
WO2010128525A2 (en) A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
EP2676660A1 (en) Compositions preventing hypertension comprising soluplus
JP2009521526A (ja) カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法
JP2021038218A (ja) リバーロキサバン含有錠剤
CA2299470C (en) Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation
EP3911305B1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
EP3236950A1 (en) Pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof and amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof
US20120058185A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of olanzapine and process for their preparation
KR20120110163A (ko) 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물
KR102146724B1 (ko) 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR100689862B1 (ko) 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법
KR20240115574A (ko) 라모세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약학 조성물
KR20150078215A (ko) 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법
KR20100106145A (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물 및 제형
KR100514590B1 (ko) 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물